JP7240397B2

JP7240397B2 - ガドリニウム系イオン性造影剤の中間体の調製方法及びその応用

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Publication number: JP7240397B2
Application number: JP2020529184A
Authority: JP
Inventors: チャン，ジファ; リュウ，ユンロン
Original assignee: Hubei Tianshu Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Hubei Tianshu Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2019-01-28
Filing date: 2019-01-29
Publication date: 2023-03-15
Anticipated expiration: 2039-01-29
Also published as: CN109705104A; KR20210074237A; WO2020154892A1; EP3919487A4; JP2021528361A; CN109705104B; EP3919487A1; US20200397924A1

Description

関連出願の相互参照

本出願は、２０１９年０１月２８日に出願された、中国特許出願２０１９１００７８９９１．８に基づく優先権を主張し、その全内容を参照により本出願に援用する。

本発明は、画像診断に用いられる造影剤の技術分野に関するものであり、具体的には、ガドリニウム系イオン性造影剤の中間体の調製方法及びその応用に関するものである。

核磁気共鳴画像法（ＮｕｃｌｅａｒＭａｇｎｅｔｉｃＲｅｓｏｎａｎｃｅＩｍａｇｉｎｇ、ＮＭＲと略称される。）は、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）とも呼ばれ、非侵襲的で、解剖学的画像の解像度が高く、生体に毒性も損傷も与えないといったメリットがあるため、既に臨床医学診断における通常の診断技術となっている。核磁気共鳴画像法では、人体内の水素原子核が外部磁場の条件でエネルギーの高い状態からエネルギーの低い状態に緩和することにより画像が生じる。画像の品質は人体内の水素原子核の密度と分布状況によって影響され、明晰な磁気共鳴画像法による解剖学的画像が得られないことが多く、疾患や損傷を正確に判断することが困難である。造影剤は、その周囲にある水素原子核の緩和時間を変え、検査する標的部位と周囲の背景組織とのコントラストを向上させ、ＮＭＲＩの感度と精度を改善することができる。

今まで、臨床で最も広く使用されているのは、ガドリニウムを中心とする錯体系標的磁気共鳴技術である。ガドリニウム（Ｇｄ）は、外層に七つの不対電子を持つため、強力な常磁性イオンである。結合状態ではないガドリニウムイオンは毒性を有するが、毒性のない有機キレート剤と錯体を形成した後、常磁性作用に顕著な影響を与えることなく、ガドリニウムの毒性作用をほとんど解消することができる。静脈内注射が可能であるガドリニウムのさまざまなキレート剤、例えば、ガドブトロールまたはガドテリドールは、既に磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）技術の不可欠な一部となっている。そのうち、ガドブトロールは、ガドリニウム（ＩＩＩ）と大環状配位子である１０－（２，３－ジヒドロキシ－１－（ヒドロキシメチル）プロピル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７－三酢酸（ブトロール）からなる非イオン性錯体である。ガドテリドール注射剤（ｇａｄｏｔｅｒｉｄｏｌｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）は、ガドリニウムをベースとした非イオン性造影剤であり、静脈内注射して脳、脊髄、肝臓などの核磁気共鳴画像検査に用いられる。その原薬はガドテリドール（別名：１０－（２－ヒドロキシプロピル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７－三酢酸ガドリニウム）である。

先行技術では、ガドブトロール及びガドテリドールの調製方法が複数提供されているが、先行技術における一部の合成経路は実験室の規模のみに適用され、大規模生産には適さず、一部の合成経路では、目的生成物の精製のために大量の樹脂を必要とし、大規模生産ではコストが高く、収率が低く、純度が悪い。

本発明は、第１、反応式は下記の通りであり、一般式（ＩＩ）で表されるものが、アルカリ性触媒の存在下、一般式（ＩＩＩ）で表されるものまたは一般式（ＩＶ）で表されるものと反応し、一般式（Ｉ）または一般式（Ｖ）で表される構造を有するガドリニウム系イオン性造影剤の中間体を生成するステップを含むガドリニウム系イオン性造影剤の中間体の調製方法を提供することを目的とする。

あるいは、

（式中、上記の一般式において、ＲはＣ_１－Ｃ_５のアルキル基、ベンジル基またはベンジル基誘導体、Ｒ_１は－Ｈまたは－ＣＨ_２ＯＨ、Ｒ_２は－ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_３または－ＯＨを示す。）

本発明の好ましい一実施形態では、一般式（Ｉ）において、ＲはＣ_１－Ｃ_５のアルキル基、Ｒ_１は－Ｈまたは－ＣＨ_２ＯＨ、Ｒ_２は－ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_３または－ＯＨを示す。より好ましくは、前記一般式（Ｉ）において、Ｒはｔｅｒｔ－ブチル基、Ｒ_１は－Ｈ、Ｒ_２は－ＣＨ_３を示し、または、Ｒはｔｅｒｔ－ブチル基、Ｒ_１は－ＣＨ_２ＯＨ、Ｒ_２は－ＣＨ_２ＯＨを示す。

本発明の好ましい一実施形態では、一般式（Ｖ）において、ＲはＣ_１－Ｃ_５のアルキル基を示し、ｔｅｒｔ－ブチル基であることが好ましい。

本発明の好ましい一実施形態では、前記アルカリ性触媒は無機アルカリ性触媒または有機アルカリ性触媒であり、前記無機アルカリ性触媒は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素リチウムの一種または複数種であり、前記有機アルカリ性触媒は、有機アミン類触媒であり、前記有機アミン類触媒はトリメチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジメチルアニリン、ジエチルアニリン、ピリジン、ピリジン誘導体及び構造が上記のものと類似する化合物の一種または複数種である。より好ましくは、前記アルカリ性触媒は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウムの一種または複数種であり、炭酸カリウムが好ましい。

本発明の好ましい一実施形態では、前記一般式（ＩＩ）で表されるものと、一般式（ＩＩＩ）で表されるものと、アルカリ性触媒との質量比は（１０～１００）：（１～１０）：１であり、（１１～２０）：（１～１０）：１であることが好ましく、１３：５：１であることが好ましい。

本発明の好ましい一実施形態では、前記反応の温度は４０～１８０℃であり、時間は６～１８ｈであり、好ましくは、前記反応の温度は６０℃であり、時間は１２ｈである。

本発明の好ましい一実施形態では、上記の２つの反応において、溶媒として、トルエンまたはイソプロピルアルコールを使用できる。そのうち、溶媒の添加量は基質を溶解できる量であればよい。そのうち、式（Ｉ）において、Ｒがｔｅｒｔ－ブチル基、Ｒ_１が－Ｈ、Ｒ_２が－ＣＨ_３を示す場合、反応の溶媒としてトルエンを選用してもよい。Ｒがｔｅｒｔ－ブチル基、Ｒ_１が－ＣＨ_２ＯＨ、Ｒ_２が－ＯＨを示す場合、反応の溶媒としてイソプロピルアルコールを選用してもよい。

そのうち、反応が終了した後、水で反応液を洗浄し、乾燥させ、溶媒を除去することにより、純度が高く、一般式（Ｉ）または一般式（Ｖ）で表される構造を有するガドリニウム系イオン性造影剤の中間体が得られる。

本発明の他の目的は、上記の調製方法で得られる一般式（Ｉ）または一般式（Ｖ）で表される構造を有するガドリニウム系イオン性造影剤の中間体を提供することにある。すなわち、提供されるガドリニウム系イオン性造影剤の中間体は一般式（Ｉ）または一般式（Ｖ）で表される構造を有する。

または

。
（式中、Ｒはｔｅｒｔ－ブチル基であることが好ましい。Ｒ_１は－Ｈ、Ｒ_２は－ＣＨ_３を示し、または、Ｒ_１とＲ_２はいずれも－ＣＨ_２ＯＨを示す。）

上記の調製方法で一般式（Ｉ）で表される構造を有するガドリニウム系イオン性造影剤の中間体を調製する場合、収率は９８％以上に達することができ、得られる生成物の純度は９９％を超え、９９．５％を超えることが好ましい。

本発明の更なる目的は、上記の調製方法のガドリニウム系イオン性造影剤の調製における応用を提供することにある。すなわち、前記ガドリニウム系イオン性造影剤の中間体を加水分解し、塩を形成させることで、前記ガドリニウム系イオン性造影剤が得られるステップを含むガドリニウム系イオン性造影剤の調製方法を提供する。

そのうち、加水分解は当分野の常用の酸加水分解であってもよい。好ましくは、触媒を用いて前記ガドリニウム系イオン性造影剤の中間体を加水分解することを含んでもよい。前記触媒の調製方法は、ジルコニアと塩化チタンを、硫酸と水の存在下、固体が溶解するまで６０℃～９０℃で反応させ、シリカを加え、１～５ｈ反応させ、固体を濾取して洗浄した後に焼成するステップを含む。

そのうち、上記のジルコニアと塩化チタンのモル比は、１：（０．１～１）であることが好ましく、１：（０．４～０．５）であることがさらに好ましい。

そのうち、上記の硫酸と水の体積比は、（０．５～３）：１０であることが好ましく、（１～１．５）：１０であることがさらに好ましい。

そのうち、上記のジルコニアとシリカのモル比は、１：（１０～２０）であることが好ましく、１：（１２～１５）であることが好ましい。

そのうち、上記の焼成の温度は、５００℃～７００℃であり、５５０℃～６００℃であることが好ましい。

本発明の好ましい一実施形態では、上記のｔｅｒｔ－ブチルエステルと前記触媒の質量比は、１：（１～１０００）であり、１：（５０～１００）であることが好ましく、１：１００であることがさらに好ましい。

そのうち、加水分解の温度は、７０℃～９０℃であり、時間は８～２４ｈであり、好ましくは、前記加水分解の温度は８５℃～９０℃であり、時間は１２～１５ｈである。

上記の加水分解反応において、水の添加量と前記ｔｅｒｔ－ブチルエステルの重量比は２０：１～２０：５である。

本発明の好ましい一実施形態では、好ましくは、加水分解は具体的に上記のガドリニウム系イオン性造影剤の中間体と水を混合させ、上記の触媒を加え、７０℃～９０℃で８～２４ｈ反応させることを含んでもよい。

加水分解において、加水分解の反応終了後の反応液を濾過し、水で洗浄して濃縮した後に、エタノールおよび／またはアセトンで再結晶させ、得られた生成物で次の塩形成反応を行うことをさらに含んでもよい。

本発明の好ましい一実施形態では、中間体が一般式（Ｉ）で表される構造であって、式（Ｉ）におけるＲがｔｅｒｔ－ブチル基、Ｒ_１が－Ｈ、Ｒ_２が－ＣＨ_３を示す場合、再結晶の溶媒としてエタノールを選用してもよい。Ｒがｔｅｒｔ－ブチル基、Ｒ_１が－ＣＨ_２ＯＨ、Ｒ_２が－ＯＨを示す場合、再結晶の溶媒としてエタノールとアセトンとの混合溶媒を選用してもよく、そのうち、エタノールとアセトンの体積比は（５．５～７）：（３～５）であることが好ましく、６：４であることがさらに好ましい。

当業者は、当分野の常用の塩形成反応でガドリニウム系イオン性造影剤を調製することができる。本発明の実施形態において、塩形成は具体的に下記のステップを含んでもよい：
加水分解後の生成物を水に溶解し、酸化ガドリニウムを加え、清澄になるまで６０～１００℃で反応させ、再結晶させることで、前記ガドテリドールが得られる。

そのうち、加水分解後の生成物と酸化ガドリニウムのモル比は１：１．１～０．９：１であることが好ましく、１：１．０２～０．９５：１であることがさらに好ましい。

そのうち、清澄になるまで８５℃で反応させるのが好ましい。

そのうち、イソプロピルアルコールで再結晶させることが好ましく、前記イソプロピルアルコールとテリドール（ｔｅｒｉｄｏｌ）の質量比は３：１～２０：１であることが好ましい。

上記の調製方法で一般式（Ｉ）または一般式（Ｖ）で表される構造を有するガドリニウム系イオン性造影剤の中間体を調製する場合、反応が簡単で、ステップが少なく、反応の制御が可能であり、収率が９８％以上に達することができ、得られる生成物の純度は９９％を超える。本発明の中間体でガドリニウム系イオン性造影剤を調製する場合、提供される調製方法による収率が高く、生成物の純度が良く、調製過程で生じた排ガス、排水及び残渣が少なく、環境に対する汚染を効率的に低減することができる。

以下、実施例を結合しながら本発明の具体的な実施形態についてさらに詳細に説明する。以下の実施例は、本発明を説明するために記載されたものであり、本発明の範囲を限定するために記載されたものではない。

実施例で使用される技術手段は、特に断りのない限り、当業者が熟知する通常の手段であり、使用される原料はいずれも市販品である。

実施例１
本実施例はガドリニウム系イオン性造影剤の中間体の調製方法を提供し、当該調製方法の反応式は下記の通りである。

調製方法は下記のステップを含む：
１Ｌの反応フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７－三酢酸２６ｇ、炭酸カリウム２ｇ、イソプロピルアルコール３００ｍＬ、４，４－ジメチル－３，５，８－トリオキサビシクロ[５，１，０]オクタン１０ｇを加え、６０℃で１２ｈ反応させ、イソプロピルアルコールを回収し、トルエン３００ｍＬを加え、水で反応液を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、トルエンを減圧回収し、淡黄色の油状物３３ｇが得られ、収率は９９％を超え、純度は９９．８％を超えた。

本実施例で得られた淡黄色の油状物の元素を分析した結果は、Ｃ：６０．１２％、Ｎ：８．４８％、Ｈ：９．４６％（Ｃ_３３Ｈ_６２Ｎ_４Ｏ_９の理論値：Ｃ：６０．１８％、Ｈ：９．４３％、Ｎ：８．５１％）であった。上記のデータより、本実施例で上記の中間体が成功に合成されたことを証明できる。

実施例２
本実施例はガドリニウム系イオン性造影剤の中間体の調製方法を提供し、当該調製方法の反応式は下記の通りである。

調製方法は下記のステップを含む：
１Ｌの反応フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７－三酢酸臭化水素酸塩３０ｇ、炭酸カリウム２０ｇ、トルエン３００ｍＬ、プロピレンオキシド１０ｍＬを加え、６０℃で１２ｈ反応させ、水で反応液を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、トルエンを減圧回収し、淡黄色の油状物２８ｇが得られ、収率は９９％を超え、純度は９９．５％を超えた。

そのうち、本実施例で得られたガドリニウム系イオン性造影剤の中間体（Ｉ）において、Ｒはｔｅｒｔ－ブチル基、Ｒ_１は－Ｈ、Ｒ_２は－ＣＨ_３を示す。

本実施例で得られた淡黄色の油状物の元素を分析した結果は、Ｃ：５９．７６％、Ｎ：９．６２％、Ｈ：９．７９％（Ｃ_２９Ｈ_５６Ｎ_４Ｏ_７の理論値：Ｃ：５９．９７％、Ｎ：９．６５％、Ｈ：９．７２％）であった。上記のデータより、本実施例で上記の中間体が成功に合成されたことを証明できる。

実施例３
本実施例はガドリニウム系イオン性造影剤の中間体の調製方法を提供し、反応式は実施例１と同じである。調製方法は下記のステップを含む：
１Ｌの反応フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７－三酢酸２６ｇ、炭酸ナトリウム２ｇ、イソプロピルアルコール３００ｍＬ、４，４－ジメチル－３，５，８－トリオキサビシクロ[５，１，０]オクタン１０ｇを加え、４０℃で１８ｈ反応させ、イソプロピルアルコールを回収し、トルエン３００ｍＬを加え、水で反応液を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、トルエンを減圧回収し、淡黄色の油状物が得られ、收率は９８．６％を超え、純度は９９．５％を超えた。

本実施例で得られた淡黄色の油状物の元素の分析結果は、実施例１で得られた生成物の元素の分析結果と同じであり、本実施例で上記の中間体が成功に合成されたことを証明できる。

実施例４
本実施例はガドリニウム系イオン性造影剤の中間体の調製方法を提供し、反応式は実施例１と同じである。調製方法は下記のステップを含む：
１Ｌの反応フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７－三酢酸４０ｇ、ジメチルアニリン２ｇ、イソプロピルアルコール３００ｍＬ、４，４－ジメチル－３，５，８－トリオキサビシクロ[５，１，０]オクタン２０ｇを加え、１８０℃で４ｈ反応させ、イソプロピルアルコールを回収し、トルエン３００ｍＬを加え、水で反応液を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、トルエンを減圧回収し、淡黄色の油状物が得られ、收率は９８．２％を超え、純度は９９．３％を超えた。

実施例５
本実施例はガドリニウム系イオン性造影剤の中間体の調製方法を提供し、反応式は実施例１と同じである。調製方法は下記のステップを含む：
１Ｌの反応フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７－三酢酸１００ｇ、炭酸カリウム１ｇ、イソプロピルアルコール３００ｍＬ、４，４－ジメチル－３，５，８－トリオキサビシクロ[５，１，０]オクタン１０ｇを加え、６０℃で１２ｈ反応させ、イソプロピルアルコールを回収し、トルエン３００ｍＬを加え、水で反応液を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、トルエンを減圧回収し、淡黄色の油状物が得られ、收率は９８％を超え、純度は９９％を超えた。

実施例６
本実施例はガドリニウム系イオン性造影剤の中間体の調製方法を提供し、反応式は実施例２と同じである。調製方法は下記のステップを含む：
１Ｌの反応フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７－三酢酸臭化水素酸塩３０ｇ、トリメチルアミン２０ｇ、トルエン３００ｍＬ、プロピレンオキシド１０ｍＬを加え、６０℃で１２ｈ反応させ、水で反応液を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、トルエンを減圧回収し、淡黄色の油状物２８ｇが得られ、收率は９８％を超え、純度は９９％を超えた。

本実施例で得られた淡黄色の油状物の元素の分析結果は、実施例２で得られた生成物の元素の分析結果と同じであり、本実施例で上記の中間体が成功に合成されたことを証明できる。

実施例７
本実施例はガドリニウム系イオン性造影剤の調製方法を提供し、反応式は下記の通りである。

当該調製方法は下記のステップを含む：
１）実施例１で得られたガドリニウム系イオン性造影剤の中間体を、蒸留水が２００ｍＬ入った５００ｍＬの反応フラスコに加え、撹拌しながら触媒０．５ｇを加え、８５－９０℃で１２時間反応させ、濾過し、少量の水で洗浄し、乾固するまで減圧濃縮し、エタノール／アセトン（６：４）で再結晶させ、ブトロールである白色固体２１ｇが得られた（元素の分析結果は、Ｃ：４７．８２％、Ｎ：１２．３２％、Ｈ：７．６４％であり、Ｃ_１８Ｈ_３４Ｎ_４Ｏ_９の理論値は、Ｃ：４７．９７％、Ｎ：１２．４３％、Ｈ：７．６２％である。）。

そのうち、触媒の調製方法は下記の通りである：ＺｒＯ_２５ｇ、ＴｉＣｌ_４３ｇを蒸留水１００ｍＬに加え、硫酸１０ｍＬを加え、固体が完全に溶解するまで８０℃程度で加熱し、ＳｉＯ_２６０ｍlを加えて２時間吸着させ、濾過し、水で二回洗浄し、１０％ＮａＯＨ５０ｍｌで二回洗浄し、中性になるまで蒸留水で洗浄し、５５０℃で焼成して触媒が得られる。

２）上記のブトロールを蒸留水１００ｍＬに溶解し、Ｇｄ_２Ｏ_３９．０ｇを加え、清澄になるまで８５℃で反応させ、濾過、濃縮し、９５％エタノール３００ｍＬで再結晶させ、白色結晶であるガドブトロール２８ｇが得られ、収率は９９％を超え、純度は９９．５％を超えた。

そのうち、白色結晶の赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ、ｃｍ^－１）は、３５６０、３２８０、２９７５、２９４０、２９２０、２８８０、２８７０、１６５０、１６００、１３８０であった。当該白色結晶がガドブトロールであることを証明できる。

実施例８
本実施例はガドリニウム系イオン性造影剤の調製方法を提供し、反応式は下記の通りである。

当該調製方法は下記のステップを含む：
１）実施例２で得られたガドリニウム系イオン性造影剤の中間体を、蒸留水が２００ｍＬ入った５００ｍＬの反応フラスコに加え、撹拌しながら触媒０．５ｇを加え、８５－９０℃で１２時間反応させ、濾過し、少量の水で洗浄し、乾固するまで減圧濃縮し、９５％エタノールで再結晶させ、テリドールである白色固体１７ｇが得られた（元素の分析結果は、Ｃ：５０．３７％、Ｎ：１３．８０％、Ｈ：８．０９％であり、Ｃ_１７Ｈ_３２Ｎ_４Ｏ_７の理論値は、Ｃ：５０．４４％、Ｎ：１３．８５％、Ｈ：８．０１％である。）。

そのうち、触媒の調製方法は下記の通りである：ＺｒＯ_２５ｇ、ＴｉＣｌ_４３ｇを蒸留水１００ｍＬに加え、硫酸１０ｍＬを加え、固体が完全に溶解するまで８０℃程度で加熱し、ＳｉＯ_２６０ｍｌを加えて２時間吸着させ、濾過し、水で二回洗浄し、１０％ＮａＯＨ５０ｍｌで二回洗浄し、中性になるまで蒸留水で洗浄し、５５０℃で焼成して触媒が得られた。

２）上記のテリドールを蒸留水１００ｍＬに溶解し、Ｇｄ_２Ｏ_３９．０ｇを加え、清澄になるまで８５℃で反応させ、濾過、濃縮し、イソプロピルアルコール２００ｍＬで再結晶させ、白色結晶であるガドテリドール２８ｇが得られ、収率は９９％を超え、純度は９９．５％を超えた。

最後に、本発明の方法は好ましい実施案にすぎず、本発明の範囲を限定するためのものではない。本発明の技術的思想および趣旨の範疇内のいかなる修正、同等な置き換え、改善などは、いずれも本発明の保護範囲に包含される。

本発明はガドリニウム系イオン性造影剤の中間体の調製方法及びその応用を提供する。当該調製方法は、一般式（ＩＩ）で表されるものが、アルカリ性触媒の存在下、一般式（ＩＩＩ）で表されるものまたは一般式（ＩＶ）で表されるものと反応し、一般式（Ｉ）または一般式（Ｖ）で表される構造を有するガドリニウム系イオン性造影剤の中間体を生成するステップを含む。そのうち、ＲはＣ１－Ｃ５のアルキル基、ベンジル基またはベンジル基誘導体、Ｒ１は－Ｈまたは－ＣＨ２ＯＨ、Ｒ２は－ＣＨ３または－ＯＨを示す。本発明が提供する調製方法は、工業上、大規模生産することができ、従来の方法が小規模生産のみに適用され、純度が不十分で、収率が低いといった欠点を補う。

Claims

反応式が下記の通りであり、
一般式（ＩＩ）で表されるものが、アルカリ性触媒の存在下、一般式（ＩＶ）で表されるものと反応し、一般式（Ｖ）で表される構造を有するガドリニウム系イオン性造影剤の中間体を生成するステップを含むことを特徴とするガドリニウム系イオン性造影剤の中間体の調製方法。

（式中、ＲはＣ_１－Ｃ_５のアルキル基またはベンジル基を示す。）
ＲはＣ_１－Ｃ_５のアルキル基を示すことを特徴とする請求項１に記載のガドリニウム系イオン性造影剤の中間体の調製方法。
Ｒはｔｅｒｔ－ブチル基を示すことを特徴とする請求項１に記載のガドリニウム系イオン性造影剤の中間体の調製方法。
前記アルカリ性触媒は無機アルカリ性触媒または有機アルカリ性触媒であり、
前記無機アルカリ性触媒は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素リチウムの一種または複数種であり、
前記有機アルカリ性触媒は有機アミン類触媒であり、前記有機アミン類触媒はトリメチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジメチルアニリン、ジエチルアニリン、ピリジン、ピリジン誘導体および構造が上記のものと類似する化合物の一種または複数種であることを特徴とする請求項１～３のいずれか１項に記載の調製方法。
前記一般式（ＩＩ）で表されるものと、一般式（ＩＶ）で表されるものと、アルカリ性触媒との質量比は（１０～１００）：（１～１０）：１であることを特徴とする請求項１～４のいずれか１項に記載の調製方法。
前記反応の温度は４０～１８０℃であり、時間は６～１８ｈであることを特徴とする請求項１～５のいずれか１項に記載の調製方法。
前記反応において、溶媒として、トルエンまたはイソプロピルアルコールを使用することを特徴とする請求項１～６のいずれか１項に記載の調製方法。
請求項１～７のいずれか１項に記載の調製方法で得られるガドリニウム系イオン性造影剤の中間体を加水分解し、塩を形成させることで得られ、
前記加水分解は、触媒を用いて前記ガドリニウム系イオン性造影剤の中間体を加水分解することを含み、
前記触媒は、
ジルコニアと塩化チタンを、硫酸と水の存在下、固体が溶解するまで６０℃～９０℃で反応させること、
シリカを加え、１～５ｈ反応させること、及び
固体を濾取して洗浄した後に焼成するステップを含むことで得られることを特徴とする、ガドリニウム系イオン性造影剤の調製方法。