JP7278945B2

JP7278945B2 - 抗癌剤としてのベンゾイミダゾール誘導体

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Publication number: JP7278945B2
Application number: JP2019515523A
Authority: JP
Inventors: トゥフィック、ルノ; イザベル、コスト－インベルニッツィ; ステファヌ、ジロー; セルジュ、ルベック
Original assignee: Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM
Current assignee: Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM
Priority date: 2016-09-20
Filing date: 2017-09-20
Publication date: 2023-05-22
Anticipated expiration: 2037-09-20
Also published as: ES2973850T3; EP3515904A1; JP2019531294A; EP3515904B1; CN110234640A; EP3515904C0; WO2018054989A1; WO2018054989A9; CA3037424A1; CN110234640B; US12509465B2; US20220348587A1; WO2018054989A4; US11384081B2; US20210292328A1

Description

緒言／発明の分野
本発明の技術領域は抗癌薬である。

化学療法は、手術および放射線療法とともに、依然として癌の治療に最もよく使用されるアプローチの一つである。数十の抗癌化合物が臨床使用に承認されているが、より選択性が高く、より有効で、毒性の低い新規な治療薬の絶え間ない需要がなお存在する。よって、当技術分野では抗癌薬を最適化する継続的な必要性がある。

これに関して、本発明は、抗癌特性を有するベンゾイミダゾール誘導体に関する。本発明による化合物は、正常細胞では示されず、特に肺癌、結腸癌、黒色腫、肉腫および膵臓癌細胞株のヒト癌細胞株で示されるように、第一に、ＭＡＰキナーゼＥｒｋのタンパク質／タンパク質相互作用を阻害して増殖の阻害をもたらすことができ、第二に、癌細胞のアポトーシスを誘導することができる。

本発明による化合物は、Ｅｒｋ１／２のＭｙＤ８８との相互作用を阻害することができ、Ｅｒｋは細胞外シグナル調節キナーゼ(Extra cellular signal-regulated kinase)を意味し、ＭｙＤ８８は骨髄分化一次応答遺伝子８８(Myeloid Differentiation primary response gene 88)を意味する。

有利には、本発明の化合物はまた、免疫原性細胞死(immunogenic cell death)（ＩＣＤ）マーカーのようなマーカーの提示を介して免疫原性細胞死を刺激することもできる。また、ＩＣＤの際に起こる活発なプロセスであるＡＴＰの分泌も、特に、マウス肺細胞およびヒト結腸細胞、特に、マウス腫瘍細胞の細胞膜上で、本発明の化合物により誘導された。

有利には、本発明の化合物により誘導される細胞死は一般に、特に、マウス肺細胞およびヒト結腸細胞、およびマウス腫瘍細胞の細胞膜上にカルレティキュリン(calreticulin)（ＣＲＴ）の露出を伴う。実際に、アポトーシス細胞表面のＣＲＴの存在は、マクロファージおよび樹状細胞に「イート・ミー(eat me)」シグナルを提供し、免疫系の活性化をもたらす。

有利には、本発明の化合物は、キナーゼ阻害剤の場合とは異なる機構によってアポトーシスを誘導することができる。

本発明は、下記の特徴のうち１以上を有する新規化合物の提供を意図する：
本発明の化合物は、多くの副作用を生じる複数の分子標的に全般的に影響を及ぼすことが知られるキナーゼ阻害剤ではない；
本発明の化合物は、驚くことに免疫系の誘導因子である；
本発明の化合物は、ｉｎｖｉｖｏにおいて有効用量で安全である；
本発明の化合物は、副作用の少ない従来の化学療法に比べて毒性が低い。

本発明の目的の一つは、特に、癌治療において薬剤として使用するための下記のような式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物、ならびにそれらの薬学上許容可能な塩、それらの立体異性体または任意の割合の立体異性体の混合物、特に、鏡像異性体の混合物、特には、ラセミ混合物を提供することである。

本発明のもう一つの目的は、少なくとも１種類の式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物と薬学上許容可能な担体とを含んでなる医薬組成物を提供することである。

本発明のもう一つの目的は、ＭｙＤ８８／ＥＲＫ細胞経路を介した発癌および／または癌細胞増殖を阻害するため、特に、ＭｙＤ８８／ＥＲＫ相互作用を阻害するため、および／または癌細胞の細胞膜上の免疫原性細胞死（ＩＣＤ）マーカーの提示を刺激するための方法であって、それを必要とするヒトへの有効量の下記のような式（Ａ）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩、その立体異性体もしくは立体異性体の混合物、任意の割合の、特に、鏡像異性体の混合物、特には、ラセミ混合物の投与を含んでなる方法を提供することである。

定義
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、本発明で使用する場合、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。

用語「アミノ基」は、本発明で使用する場合、基ＮＨ_３、ＮＨ_２Ａｌｋ１またはＮＡｌｋ１Ａｌｋ２を指し、ここで、Ａｌｋ１およびＡｌｋ２は、同一または異なり、下記で定義されるような（Ｃ１－Ｃ６）－アルキル基を指す。例えば、アミノ基は、ジメチルアミノ基であり得る。

用語「（Ｃ１－Ｃ６）アルキル」は、本発明で使用する場合、１～６個の炭素原子を含む直鎖または分岐型の一価飽和炭化水素鎖を指し、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシルなどを含む。

用語「（Ｃ１－Ｃ６）アルキルカルボニル」は、本発明で使用する場合、－Ｃ（＝Ｏ）－基を介して分子に結合した上記で定義されるような（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基を指し、限定されるものではないが、アセチル、プロピオニル、ｎ－ブチリル、ｓｅｃ－ブチリル、ｔ－ブチリルまたはイソ－プロピオニルを含む。

用語「オキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキルカルボニル」は、本発明で使用する場合、少なくとも１個の酸素原子で置換され、かつ、－Ｃ（＝Ｏ）－基を介して分子に結合した上記で定義されるような（Ｃ１－Ｃ６）アルキルカルボニル基を指す。

用語「（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル」は、本発明で使用する場合、少なくとも１個のハロゲン原子、好ましくは、少なくとも１個の塩素またはフッ素原子で置換された上記で定義されるような（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基を指す。（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキルは、特に、トリフルオロメチル基であり得る。

用語「（Ｃ１－Ｃ６）アルカン酸アミド」は、本発明で使用する場合、－Ｃ（＝Ｏ）－基に結合し、ＣＯ基の炭素が窒素原子（ＮＨ）に結合し、（Ｃ１－Ｃ６）アルカン酸アミドがアルキル基を介して分子に結合した、上記で定義されるような（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基を指す。

用語「（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ」は、本発明で使用する場合、酸素原子を介して分子に結合した、上記で定義されるような（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基を指し、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔ－ブトキシ、ｎ－ペントキシ、ｎ－ヘキソキシなどを含む。

用語「（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシアルキル」は、本発明で使用する場合、上記で定義されるようなアルキル基を介して分子に結合した上記で定義されるような（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ基を指し、限定されるものではないが、ＣＨ_３－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－を含む。

用語「（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル」は、本発明で使用する場合、３～１０個の炭素原子を有する炭化水素環を指し、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含む。

用語「オキシ（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル」は、本発明で使用する場合、少なくとも１個の酸素原子で置換された上記で定義されるような（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル基を指す。

用語「アリール」は、本発明で使用する場合、好ましくは６～１０個の炭素原子を含んでなり、かつ、例えば、フェニルまたはナフチル基などの１以上の縮合環を含んでなる芳香族炭化水素基を指す。有利には、アリールは、フェニル基である。

用語「アリールオキシ」は、本発明で使用する場合、酸素原子を介して分子に結合した上記で定義されるようなアリール基を指し、限定されるものではないが、フェノキシ（Ｐｈ－Ｏ）を含む。

用語「アリールオキシカルボニル」は、本発明で使用する場合、－Ｃ（＝Ｏ）－基を介して分子に結合した上記で定義されるようなアリールオキシ基を指し、限定されるものではないが、フェニルオキシカルボニルを含む。

用語「アリールカルボニル」は、本発明で使用する場合、－Ｃ（＝Ｏ）－基を介して分子に結合した上記で定義されるようなアリール基を指し、限定されるものではないが、フェニルカルボニルを含む。

用語「アリール－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル」は、本発明で使用する場合、上記で定義されるような（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基を介して分子に結合した上記で定義されるようなアリール基を指す。特に、アリール－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基は、ベンジル基である。

用語「（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシアリール」は、本発明で使用する場合、上記で定義されるようなアリール基を介して分子に結合した上記で定義されるような（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ基を指す。特に、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシアリールは、メトキシフェニル基（ＣＨ_３－Ｏ－Ｐｈ－）であり得る。

用語「アミノアリール」は、本発明で使用する場合、上記で定義されるようなアリール基を介して分子に結合した上記で定義されるようなアミノ基を指す。特に、アミノアリールは、ジメチルアミノフェニル基（（ＣＨ_３）_２Ｎ－Ｐｈ－）であり得る。

用語「ハロアリール」は、本発明で使用する場合、少なくとも１個のハロゲン原子で置換され、かつ、アリール基を介して分子に結合した上記で定義されるようなアリール基を指す。特に、ハロアリールは、クロロフェニル基（Ｃｌ－Ｐｈ－）であり得る。

用語「オキシアリール」は、本発明で使用する場合、少なくとも１個の酸素原子で置換され、かつ、アリール基を介して分子に結合した上記で定義されるようなアリール基を指す。特に、オキシアリールは、オキソフェニル基（Ｏ－Ｐｈ－）であり得る。

用語「ヘテロアリール」は、本発明で使用する場合、１または複数の、特に１または２個の、好ましくは、１個の縮合炭化水素環を含んでなり、１または複数の、特に、１～４個の、有利には、１または２個の炭素原子がそれぞれ、硫黄原子、酸素原子および窒素原子から選択される、好ましくは、酸素原子および窒素原子から選択されるヘテロ原子、特に、窒素原子で置換されている芳香族基を指す。ヘテロアリールは、ベンゾチアゾリル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、キノリル、イソキノリル、キノキサリルまたはインドリルであり得る。

用語「（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシヘテロアリール」は、本発明で使用する場合、上記で定義されるようなヘテロアリール基を介して分子に結合した上記で定義されるような（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ基を指す。特に、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシヘテロアリールは、メトキシピリジル基（ＣＨ３－Ｏ－ピリジル－）であり得る。

用語「（Ｃ１－Ｃ６）アルキルヘテロアリール」は、本発明で使用する場合、上記で定義されるようなヘテロアリール基を介して分子に結合した上記で定義されるような（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基を指す。特に、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルヘテロアリールは、エチルピリジル（Ｃ_２Ｈ_５－ピリジル－）であり得る。

用語「アミノヘテロアリール」は、本発明で使用する場合、上記で定義されるようなヘテロアリール基を介して分子に結合した上記で定義されるようなアミノ基を指す。特に、アミノヘテロアリールは、アミノピリジル基（ＮＨ_２－ピリジル－）であり得る。

用語「ヘテロアリールカルボニル」は、本発明で使用する場合、－Ｃ（＝Ｏ）－基を介して分子に結合した上記で定義されるようなヘテロアリール基を指し、限定されるものではないが、フランを含む。

用語「複素環」は、本発明で使用する場合、飽和、不飽和または芳香族、好ましくは、非芳香族、例えば、各環に好ましくは、５～１０個、特に、５または６個の原子を含んでなり、その環の原子が炭素原子と１以上の、有利には、１～４個、より有利には、１または２個のヘテロ原子、例えば、窒素、酸素または硫黄原子からなり、残りが炭素原子である、飽和単環または多環（縮合環、架橋環またはスピロ環を含んでなる）、好ましくは、単環を指す。複素環は、特に、例えば、チエニル、フラニル、ピロリル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニルまたはピペラジニル、特に、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニルまたはピペラジニルであり得る。

用語「（Ｃ１－Ｃ６）アルキルカルボニル複素環」は、本発明で使用する場合、カルボニル基に結合し、そのカルボニル基が複素環に結合し、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルカルボニル複素環がアルキル基を介して分子に結合した（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基を指す。

「薬学上許容可能な」という表現は、本発明で使用する場合、それが医薬組成物の調製に有用であること、およびそれが一般に医薬用途に安全かつ非毒性であることを意味するものとする。

「薬学上許容可能な塩」という表現は、本発明の枠組みにおいて、上記で定義されるように薬学上許容可能であり、かつ、対応する化合物の薬理活性を有する化合物の塩を意味するものとする。

薬学上許容可能な塩は、
（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸などの無機酸とともに形成される酸付加塩；または酢酸、ベンゼンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２－ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、コハク酸、ジベンゾイル－Ｌ－酒石酸、酒石酸、ｐ－トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸、およびトリフルオロ酢酸などの有機酸とともに形成される酸付加塩、ならびに
（２）化合物中に存在する酸プロトンがアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、もしくはアルミニウムイオンなどの金属イオンで置換されているか；または有機もしくは無機塩基が配位結合する場合に形成される塩
を含んでなる。許容可能な有機塩基は、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ－メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミンなどを含んでなる。許容可能な無機塩基は、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムおよび水酸化ナトリウムを含んでなる。

用語「立体異性体」は、本発明で使用する場合、立体配置立体異性体を指し、幾何異性体および光学異性体を含む。

幾何異性体は、Ｅ／Ｚ異性体またはシス－トランス異性体とも呼ばれ、Ｃ＝Ｃ二重結合上の置換基の位置の違いから生じ、シスまたはトランス立体配置とも呼ばれるＺまたはＥ立体配置を有し得る。

光学異性体は、４つの異なる置換基（孤立電子対を含み得る）を含んでなる置換基の空間、または原子（例えば、炭素または硫黄原子）上の孤立電子対の空間における位置の違いから生じる。よって、この原子は、キラルまたは不斉中心に相当する。よって、互いに鏡像でない光学異性体は「ジアステレオ異性体」と呼ばれ、重ね合わせることができない鏡像である光学異性体は「鏡像異性体」と呼ばれる。

キラル化合物の２つの鏡像異性体の等モル混合物は、ラセミ化合物またはラセミ混合物と呼ばれる。

「式（Ｉ）の化合物」という表現は、本発明で使用する場合、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）の化合物を含む。

「式（Ｉ’）の化合物」という表現は、本発明で使用する場合、式（Ｉ’ａ）、（Ｉ’ｂ）、（Ｉ’ｃ）、（Ｉ’ｄ）または（Ｉ’ｅ）の化合物を含む。

「式（ＩＩ）の化合物」という表現は、本発明で使用する場合、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物を含む。

「式（ＩＩＩ）の化合物」という表現は、本発明で使用する場合、式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物を含む。

図１、２および３は、それぞれ化合物２、６および７で処理したＨＣＴ１１６細胞におけるアポトーシスの誘導を示す。図１は、縦軸にカスパーゼ活性(caspas activity)の誘導倍率を、横軸に左から右へ１μＭ、１．７８μＭ、３．１６μＭ、５，６２μＭ、１０μＭ、１７．８μＭおよび３１．６μＭと、化合物２の濃度をμＭで表す。図１、２および３は、それぞれ化合物２、６および７で処理したＨＣＴ１１６細胞におけるアポトーシスの誘導を示す。図２は、縦軸にカスパーゼ活性の誘導倍率を、横軸に左から右へ１μＭ、１．４５μＭ、２．１１μＭ、３．０８μＭ、４．４７μＭ、６．５μＭ、９．４６μＭ、１３．８μＭおよび２０μＭと、化合物６の濃度をμＭで表す。図１、２および３は、それぞれ化合物２、６および７で処理したＨＣＴ１１６細胞におけるアポトーシスの誘導を示す。図３は、縦軸にカスパーゼ活性の誘導倍率を、横軸に左から右へ１μＭ、５μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３５μＭおよび５０μＭと、化合物７の濃度をμＭで表す。図４は、化合物６またはビヒクルで処置したマウスにおける異種移植結果を示す。図４は、縦軸に腫瘍体積を、左から右へ５０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇおよび１２．５ｍｇ／ｋｇと、化合物６の濃度をｍｇ／ｋｇで表す。

発明の説明
本発明は、癌治療において薬剤として使用するための下式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩、その立体異性体もしくは任意の割合の立体異性体の混合物、特に、鏡像異性体の混合物、特には、ラセミ混合物に関し、

式中、
・Ｘ_１、Ｘ_２およびＸ_３は、互いに独立に、炭素原子または窒素原子を表し；
・ｙは、炭素原子または硫黄原子を表し；
・ｎは、０または１を表し；
ｙが硫黄原子を表す場合、ｎ＝０、かつ、Ｒ^３は存在せず；
・Ｒ^１は、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルまたはハロゲンを表し；
・Ｘ_１が窒素原子を表す場合、Ｒ^２は存在せず；
・Ｘ_１が炭素原子を表す場合、Ｒ^２は、Ｈ、ＣＯＯＨ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、ニトリル（ＣＮ）、アリール、アリールカルボニル、ヘテロアリール、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルまたはＳＯ_２ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＲ１７を表し；ここで、
Ｒ１１は、Ｈまたは（Ｃ１－Ｃ６）アルキルを表し；
Ｒ１２は、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシヘテロアリール、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシアリール、ハロアリール、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルヘテロアリール、アミノアリールまたはアリール－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルを表し；
Ｒ１３は、ＨまたはＣＨ_３を表し；
Ｒ１４は、Ｈ、ＣＨ_３、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルカルボニル、アリールカルボニル、またはヘテロアリールカルボニルを表し；
Ｒ１５は、ＣＨ_３を表し；
Ｒ１６は、ＣＨ_３を表し；
Ｒ１７は、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシヘテロアリール、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシアリール、ハロアリール、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルヘテロアリール、アミノアリール、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシアルキルまたはアリール－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルを表し；
・Ｒ^３は、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルまたはハロゲンを表し；
・Ｒ^４は、Ｈ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＮＨＲ１８またはＯＲ１９を表し、ここで、
Ｒ１８は、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリールまたは（Ｃ１－Ｃ６）アルキルカルボニルを表し；
Ｒ１９は、Ｈまたは（Ｃ１－Ｃ６）アルキルを表し；
・Ｘ_２が窒素原子を表す場合、Ｒ^５は存在せず；
・Ｘ_２が炭素原子を表す場合、Ｒ^５は、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、複素環、アミノヘテロアリール、アミノアリール、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルカルボニル、アリールカルボニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシアリールカルボニル、オキシアリール、ＯＲ２０またはＮＲ２１Ｒ２２を表し、ここで、
Ｒ２０は、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、アリール、複素環、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルカルボニル複素環またはヘテロアリールを表し；
Ｒ２１は、Ｈまたは（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－Ｎ（（Ｃ１－Ｃ６）アルキル）_２、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ヘテロアリールカルボニル、ＣＯＲ２３、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルカルボニル、アリールカルボニルまたはヘテロアリールカルボニルを表し；
Ｒ２２は、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－Ｎ（（Ｃ１－Ｃ６）アルキル）_２、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ヘテロアリールカルボニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルヘテロアリール、ＣＯＲ２３、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルカルボニル、アリールカルボニルまたはヘテロアリールカルボニルを表すか；
あるいはＲ２１およびＲ２２は一緒になって、（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキルまたはオキシ（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキルを表し；
Ｒ２３は、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルヘテロアリール、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシアリールまたは（Ｃ１－Ｃ６）アルキルオキシアリールを表し；
・Ｘ_３が炭素原子を表す場合、Ｒ^６は、Ｈ、ＯＨ、ＣＨ３、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシまたは（Ｃ１－Ｃ６）アルキルを表し；
・Ｘ_３が窒素原子を表し、かつ、Ｘ_２が炭素原子を表し、かつ、Ｘ_２、Ｘ_３およびＲ^９を含む環が非二重結合で飽和している場合、Ｒ^６は、窒素原子がＲ２４およびＲ２５で置換され、Ｒ２４およびＲ２５は、独立に、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシアリール、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシヘテロアリール、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルカルボニルアリールまたは（Ｃ１－Ｃ６）アルキルカルボニルヘテロアリールを表す（Ｃ１－Ｃ６）アルカン酸アミドを表し；
・Ｒ^７は、Ｈ、ＮまたはＣＨ_３を表し；
Ｒ^７がＨまたはＣＨ_３を表す場合、Ｒ^１０およびＲ^８は存在せず；
Ｒ^７がＮを表す場合、Ｒ^１０は存在し、炭素原子を表し、Ｒ^７とＲ^１０の間に二重結合が存在し、Ｒ^１０とＲ^９の間に一重結合が存在し、Ｒ^１０とＲ^８の間に一重結合が存在し、かつ、Ｒ^８は、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ハロゲンを表し；
・Ｒ^９は炭素原子である。

下記の実施形態はいずれも相互に組み合わせること、および上記の式（Ｉ）の化合物と組み合わせることができる。

本発明の式（Ｉ）の化合物の一つの特定の実施形態によれば、式（Ｉ）は下式（Ｉａ）である。

本発明の式（Ｉ）の化合物の一つの特定の実施形態によれば、式（Ｉ）は下式（Ｉｂ）である。

本発明の式（Ｉ）の化合物の一つの特定の実施形態によれば、式（Ｉ）は下式（Ｉｃ）である。

本発明の式（Ｉ）の化合物の一つの特定の実施形態によれば、式（Ｉ）は下式（Ｉｄ）である。

好ましい実施形態によれば、本発明は、癌治療における薬剤として使用するための下式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩、その立体異性体もしくは任意の割合の立体異性体の混合物、特に、鏡像異性体の混合物、特には、ラセミ混合物に関し、

式中、
・Ｘ_１は、ＮまたはＣＲ^２、好ましくは、ＣＲ^２を表し；
・Ｘ_２は、ＮまたはＣＲ^５、好ましくは、ＣＲ^５を表し；
・Ｒ^１は、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルまたはハロゲン、好ましくは、Ｈを表し；
・Ｒ^２は、Ｈ；ＣＮ；１または複数のハロゲン原子（例えば、Ｆ）で場合により置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基；ハロ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ＯＲ３２およびＮＲ３３Ｒ３４から選択される１以上の基で場合により置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール基；ＣＯＮＲ１１Ｒ１２またはＣＯＲ１７を表し；ここで、
Ｒ１１は、Ｈまたは（Ｃ１－Ｃ６）アルキルを表し；
Ｒ１２は、ハロ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ＯＲ３５およびＮＲ３６Ｒ３７から選択される１以上の基で場合により置換されていてもよい、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、アリール、アリール－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルまたは５員もしくは６員ヘテロアリール基を表し；
Ｒ１７は、ハロ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ＯＲ３８およびＮＲ３９Ｒ４０から選択される１以上の基で場合により置換されていてもよい、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、アリール、アリール－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルまたはヘテロアリール基を表し；
Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、およびＲ４０は、互いに独立に、Ｈまたは（Ｃ１－Ｃ６）アルキルを表し；
・Ｒ^３は、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルまたはハロゲン、好ましくは、Ｈを表し；
・Ｒ^４は、Ｈ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＮＨＲ１８またはＯＲ１９、好ましくは、Ｈを表し、ここで、
Ｒ１８は、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリールまたは（Ｃ１－Ｃ６）アルキルカルボニルを表し；
Ｒ１９は、Ｈまたは（Ｃ１－Ｃ６）アルキルを表し；
・Ｒ^５は、ＮＲ２１Ｒ２２を表し、ここで、
Ｒ２１は、Ｈ、Ｒ４１またはＣＯＲ４１を表し；
Ｒ２２は、Ｈ、Ｒ４２またはＣＯＲ４２を表すか；
あるいはＲ２１およびＲ２２は、それらを担持する窒素原子と一緒に、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基で場合により置換されていてもよい複素環、好ましくは、飽和複素環を形成し；
Ｒ４１およびＲ４２は、互いに独立に、ハロ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ＯＲ４３およびＮＲ４４Ｒ４５から選択される１以上の基で場合により置換されていてもよい、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、アリール、アリール－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルまたはヘテロアリール基を表し；
Ｒ４３、Ｒ４４およびＲ４５は、互いに独立に、Ｈまたは（Ｃ１－Ｃ６）アルキルを表し；
・Ｒ^６は、Ｈ、ＯＨ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシまたは（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、好ましくは、Ｈを表し；かつ
・Ｒ^７は、Ｈまたは（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、好ましくは、Ｈを表し；
ただし、Ｒ^２＝Ｈ、場合により置換されていてもよいアリールまたはＣＯＮＲ１１Ｒ１２（Ｒ１２＝場合により置換されていてもよいアリール）である場合、Ｒ２１は、ＨまたはＲ３２を表し、かつ、Ｒ２２は、ＨまたはＲ３３を表すか、あるいはＲ２１およびＲ２２は、それらを担持する窒素原子と一緒に、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基で場合により置換されていてもよい複素環、好ましくは、飽和複素環を形成する。

一つの特定の実施形態によれば、式（Ｉ’）は、下式（Ｉ’ａ）である。

一つの特定の実施形態によれば、式（Ｉ’）は、下式（Ｉ’ｂ）である。

一つの特定の実施形態によれば、式（Ｉ’）は、下式（Ｉ’ｃ）である。

一つの特定の実施形態によれば、式（Ｉ’）は、下式（Ｉ’ｄ）である。

一つの特定の実施形態によれば、式（Ｉ’）は、下式（Ｉ’ｅ）である。

本発明の式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物の一つの特定の実施形態によれば、Ｒ^１は、Ｈまたは（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、例えば、ＨまたはＣＨ_３、好ましくは、Ｈである。

一つの特定の実施形態によれば、Ｘ^１は、式（Ｉ）の化合物では炭素原子であり、または式（Ｉ’）の化合物ではＣＲ^２である。

本発明の式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物の一つの特定の実施形態によれば、Ｒ^２はＣＮである。

本発明の式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物の別の特定の実施形態によれば、Ｒ^２は、Ｈ、または１もしくは複数のハロゲン原子、例えば、Ｆで場合により置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基である。Ｒ^２は、より詳しくは、ＨまたはＣＦ_３であり得る。

本発明の式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物の別の特定の実施形態によれば、Ｒ^２は、ハロ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ＯＲ３２およびＮＲ３３Ｒ３４から選択される１以上の基で場合により置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール基である。有利には、それは、ハロ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ＯＲ３２およびＮＲ３３Ｒ３４から選択される１以上の基で場合により置換されていてもよいヘテロアリール基である。ヘテロアリール基は、好ましくは、５員または６員ヘテロアリール、例えば、６員ヘテロアリール、例えば、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアジニル、より詳しくは、ピリミジニルである。Ｒ^２はピリミジニル基であり得る。

本発明の式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物の別の特定の実施形態によれば、Ｒ^２はＣＯＲ１７である。有利には、Ｒ１７は、ハロ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ＯＲ３８およびＮＲ３９Ｒ４０から選択される１以上の基で場合により置換されていてもよい、アリール、またはヘテロアリール基、好ましくは、アリール基、例えば、フェニルを表す。Ｒ１７はフェニルであり得る。

本発明の式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物の別の好ましい実施形態によれば、Ｒ^２は、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２であり、ここで、特に、
Ｒ１１は、Ｈまたは（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、例えば、ＨまたはＣＨ_３、好ましくは、Ｈを表し；かつ
Ｒ１２は、ハロ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ＯＲ３５およびＮＲ３６Ｒ３７から選択される１以上の基で場合により置換されていてもよい、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、アリール、または５員もしくは６員ヘテロアリール基；例えば、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシヘテロアリール、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシアリール、ハロアリール、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルヘテロアリール、アミノアリールまたはアリール－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルを表す。

有利には、Ｒ^２はＣＯＮＲ１１Ｒ１２であり、ここで、Ｒ１１は、Ｈまたは（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、例えば、ＨまたはＣＨ_３、好ましくは、Ｈを表し、かつ、Ｒ１２は、ハロ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ＯＲ３５およびＮＲ３６Ｒ３７から選択される１以上の基で場合により置換されていてもよいアリール、または５員もしくは６員ヘテロアリール基；例えば、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシヘテロアリール、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシアリール、ハロアリール、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルヘテロアリール、アミノアリールまたはアリール－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルを表す。アリールはフェニルであり得、かつ、５員または６員ヘテロアリール基は、フリル、チエニル、ピロリル、ピリジル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアジニルであり得る。好ましくは、５員または６員ヘテロアリール基は、６員ヘテロアリール基、例えば、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアジニル、好ましくは、ピリジルである。

有利には、Ｒ^２はＣＯＮＲ１１Ｒ１２であり、ここで、Ｒ１１は、Ｈまたは（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、例えば、ＨまたはＣＨ_３、好ましくは、Ｈを表し、かつ、Ｒ１２は、ハロ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ＯＲ３５およびＮＲ３６Ｒ３７から選択される１以上の基で場合により置換されていてもよい、５員または６員ヘテロアリール基；例えば、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシヘテロアリール、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルヘテロアリールまたはヘテロアリールを表す。５員または６員ヘテロアリール基は、フリル、チエニル、ピロリル、ピリジル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアジニルであり得る。好ましくは、５員または６員ヘテロアリール基は、６員ヘテロアリール基、例えば、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアジニル、好ましくは、ピリジルである。

本発明の式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物の一つの特定の実施形態によれば、Ｒ^２はＣＯＮＲ１１Ｒ１２であり、ここで、Ｒ１１は、ＨまたはＣＨ_３を表し、かつ、Ｒ１２は、ピリジル、アルコキシルピリジル基またはエチルピリジルを表す。

本発明の式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物の一つの特定の実施形態によれば、Ｒ^３は、Ｈ、ＣｌまたはＣＨ_３、例えば、ＨまたはＣＨ_３、好ましくは、Ｈである。

本発明の式（Ｉ）の化合物の一つの特定の実施形態によれば、ｙは炭素原子を表し、かつ、ｎは１に相当し、式（Ｉ）の化合物の残りの他の化学基は上記で定義される通りであり、それらの変種を含む。

本発明の式（Ｉ）の化合物の一つの特定の実施形態によれば、Ｘ^３は炭素原子であり、式（Ｉ）の化合物の残りの他の化学基は上記で定義される通りであり、それらの変種を含む。

本発明の式（Ｉ）の化合物の一つの特定の実施形態によれば、Ｘ^２は炭素原子であり、式（Ｉ）の化合物の残りの他の化学基は上記で定義される通りであり、それらの変種を含む。

本発明の式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物の一つの特定の実施形態によれば、Ｒ^５はＮＲ２１Ｒ２２を表し、ここで、
Ｒ２１は、Ｈまたは（Ｃ１－Ｃ６）アルキルを表し；かつ
Ｒ２２は、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－Ｎ（（Ｃ１－Ｃ６）アルキル）_２、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ヘテロアリールカルボニル、ＣＯＲ２３、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルカルボニル、アリールカルボニルまたはヘテロアリールカルボニルを表す。

本発明の式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物の別の好ましい実施形態によれば、Ｒ^５はＮＲ２１Ｒ２２を表し、ここで、Ｒ２１は、Ｈまたは（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、好ましくは、Ｈを表し、かつ、Ｒ２２はＣＯＲ４２を表す。有利には、Ｒ４２は、ハロ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ＯＲ４３およびＮＲ４４Ｒ４５から選択される１以上の基で場合により置換されていてもよい、アリールまたはヘテロアリール基を表す。好ましくは、アリールはフェニルであり、かつ、ヘテロアリールは、５員もしくは６員ヘテロアリール、より詳しくは、５員ヘテロアリール、例えば、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、またはテトラゾリル；特に、フリル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル（例えば、１，３，５－オキサジアゾリル）、トリアゾリル、またはテトラゾリルである。

本発明の式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物の別の好ましい実施形態によれば、Ｒ^５はＮＲ２１Ｒ２２を表し、ここで、Ｒ２１はＨまたはＲ４１を表し、かつ、Ｒ２２はＨまたはＲ４２を表すか、あるいはＲ２１およびＲ２２は、それらを担持する窒素原子と一緒に、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基で場合により置換されていてもよい複素環、好ましくは、飽和複素環を形成する。特に、Ｒ^５はＮＲ２１Ｒ２２を表し、ここで、Ｒ２１はＨまたはＲ４１を表し、かつ、Ｒ２２はＨまたはＲ４２を表す。有利には、Ｒ４１およびＲ４２は、互いに独立に、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基を表す。複素環は有利には、飽和５員もしくは６員複素環、例えば、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニルまたはピペラジニルである。

好ましくは、Ｒ^５はＮＲ２１Ｒ２２を表し、ここで、Ｒ２１およびＲ２２はそれぞれ、互いに独立に、Ｈ、または（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、例えば、ＨまたはＣＨ_３を表す。

本発明の式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物の一つの特定の実施形態によれば、Ｒ^６は、Ｈまたは（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、例えば、ＨまたはＣＨ_３、好ましくは、Ｈを表す。

本発明の式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物の一つの特定の実施形態によれば、Ｒ^４は、Ｈ、または（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、例えば、ＨまたはＣＨ_３、好ましくは、Ｈを表す。

有利には、Ｒ^７は、ＨまたはＣＨ_３、好ましくは、Ｈを表す。

有利には、本発明の式（Ｉ）の化合物に関して、Ｒ^７は、ＨまたはＣＨ_３、特に、Ｈを表し、かつ、Ｒ^１０およびＲ^８は存在せず、式（Ｉ）の化合物の残りの他の化学基は上記で定義される通りであり、それらの変種を含む。

有利には、式（Ｉ）の化合物に関して、Ｒ^７はＨを表し、Ｒ^１０およびＲ^８は存在せず、Ｘ^２およびＸ^３は炭素原子であり、Ｒ^６はＨであり、かつ、Ｒ^５はＮＲ２１Ｒ２２を表し、ここで、
Ｒ２１は、Ｈまたは（Ｃ１－Ｃ６）アルキルを表し；
Ｒ２２は、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－Ｎ（（Ｃ１－Ｃ６）アルキル）_２、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ヘテロアリールカルボニル、ＣＯＲ２３、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルカルボニル、アリールカルボニルまたはヘテロアリールカルボニルを表し；
式（Ｉ）の化合物の残りの他の化学基は上記で定義される通りであり、それらの変種を含む。

有利には、式（Ｉ）の化合物に関して、Ｒ^７はＨを表し、Ｒ^１０およびＲ^８は存在せず、Ｘ^２およびＸ^３は炭素原子であり、Ｒ^６はＨであり、かつ、Ｒ^５は、ＮＲ２１Ｒ２２を表し、ここで、
Ｒ２１は、ＨまたはＣＨ_３を表し；
Ｒ２２は、Ｈ、またはＣＨ_３を表し；
式（Ｉ）の化合物の残りの他の化学基は上記で定義される通りであり、それらの変種を含む。

上記の実施形態はいずれも相互に、リストの別の実施形態のいずれとも組み合わせることができると理解される。例えば、リスト全体からでもリストの一部からでも、Ｒ^２を記載するリストから行った選択を、例えばＲ^５などの別のリストの、Ｒ^５のリスト全体からでもリストの一部からでも、他の実施形態のいずれのものとも組み合わせることが想定できる。

有利には、式（Ｉ）の化合物に関して、Ｒ^１はＨを表し、Ｒ^２はＣＯＮＲ１１Ｒ１２を表し、Ｘ^１は炭素原子であり、ｎは１であり、Ｒ^３はＨを表し、かつ、ｙは炭素原子であり、式（Ｉ）の化合物の残りの他の化学基は上記で定義される通りであり、それらの変種を含む。

本発明の式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物の第一の好ましい実施形態によれば、
Ｒ^２はＣＯＮＲ１１Ｒ１２であり、ここで、Ｒ１１は、Ｈまたは（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、例えば、ＨまたはＣＨ_３、好ましくは、Ｈを表し、かつ、Ｒ１２は、ハロ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ＯＲ３５およびＮＲ３６Ｒ３７から選択される１以上の基で場合により置換されていてもよい５員または６員ヘテロアリール基を表し；かつ
Ｒ^５はＮＲ２１Ｒ２２であり、ここで、Ｒ２１はＨまたはＲ４１を表し、かつ、Ｒ２２はＨまたはＲ４２を表すか、またはＲ２１およびＲ２２は、それらを担持する窒素原子と一緒に、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基で場合により置換されていてもよい、複素環、好ましくは、飽和複素環を形成する。

本発明の式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物の第二の好ましい実施形態によれば、
Ｒ^２はＣＯＮＲ１１Ｒ１２であり、ここで、Ｒ１１は、Ｈまたは（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、例えば、ＨまたはＣＨ_３、好ましくは、Ｈを表し、かつ、Ｒ１２は、ハロ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ＯＲ３５およびＮＲ３６Ｒ３７から選択される１以上の基で場合により置換されていてもよい５員または６員ヘテロアリール基を表し；かつ
Ｒ^５はＮＲ２１Ｒ２２であり、ここで、Ｒ２１はＨまたはＲ４１を表し、かつ、Ｒ２２はＨまたはＲ４２を表す。

本発明の式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物の第三の好ましい実施形態によれば、
Ｒ^２はＣＯＮＲ１１Ｒ１２であり、ここで、Ｒ１１は、Ｈまたは（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、例えば、ＨまたはＣＨ_３、好ましくは、Ｈを表し、かつ、Ｒ１２は、ハロ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ＯＲ３５およびＮＲ３６Ｒ３７から選択される１以上の基で場合により置換されていてもよい５員または６員ヘテロアリール基を表し；かつ
Ｒ^５はＮＲ２１Ｒ２２であり、ここで、Ｒ２１およびＲ２２はそれぞれ、互いに独立に、Ｈ、または（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、例えば、ＨまたはＣＨ_３を表す。

本発明の式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物の第四の好ましい実施形態によれば、
Ｒ^２はＣＯＮＲ１１Ｒ１２であり、ここで、Ｒ１１はＨを表し、かつ、Ｒ１２は、ハロ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ＯＲ３５およびＮＲ３６Ｒ３７から選択される１以上の基で場合により置換されていてもよいピリジル基を表し；かつ
Ｒ^５はＮＲ２１Ｒ２２であり、ここで、Ｒ２１およびＲ２２はそれぞれ、互いに独立に、Ｈ、または（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、例えば、ＨまたはＣＨ_３を表す。

上述の４つの好ましい実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６およびＲ^７はそれぞれ、有利にはＨを表す。

上述の４つの好ましい実施形態では、５員または６員ヘテロアリール基は、フリル、チエニル、ピロリル、ピリジル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアジニルであり得る。好ましくは、５員または６員ヘテロアリール基は、６員ヘテロアリール基、例えば、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアジニル、好ましくは、ピリジルであり得る。

有利には、式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物は、実施例に開示されるような化合物１～４６、好ましくは、化合物１～３、５～１０、１２～１６、１９、２４～２６、２８～３５、３７、３８、４０～４２、４５および４６ならびにそれらの薬学上許容可能な塩から選択される。

好ましくは、式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物は、実施例に開示されるような化合物２、６、および７ならびにそれらの薬学上許容可能な塩から選択される。

本発明はまた、有効量の式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）化合物または上記に開示されるその実施形態のいずれかの、それを必要とするヒトへの投与を含んでなる、癌の治療方法に関する。

本発明はまた、癌の治療用の薬剤の製造のための、式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）化合物または上記に開示されるその実施形態のいずれかの使用に関する。

治療される癌は、有利には、肺癌、結腸癌、結腸直腸癌頭頸部癌、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、白血病、リンパ系癌、皮膚癌、膵臓癌、腸管癌、肝臓癌、膀胱癌、食道癌、胃癌、男性生殖器癌、中皮腫、肉腫または骨癌である。

本発明はまた、ＭｙＤ８８／ＥＲＫ細胞経路を介した発癌および／または癌細胞増殖を阻害するため、特に、ＭｙＤ８８／ＥＲＫ相互作用を阻害するため、および／または癌細胞の細胞膜上の免疫原性細胞死（ＩＣＤ）マーカーの提示を刺激するための方法であって、それを必要とするヒトへの有効量の下式（Ａ）の化合物：

［・結合

は総て一重結合または二重結合を表し（飽和または芳香族６員環を形成するように）；
・Ｘ_１は、ＮまたはＣＲ^２、好ましくは、ＣＲ^２を表し；
・Ｘ_２は、

が二重結合を表す場合には、ＮもしくはＣＲ^５、好ましくは、ＣＲ^５を表し、または

が一重結合を表す場合には、ＣＨＲ^５、好ましくは、ＣＨ_２を表し；
・Ｘ_３は、

が二重結合を表す場合には、ＣＲ^６を表し、または

が一重結合を表す場合には、ＮＲ^６ａを表し；
・Ｒ^１は、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルまたはハロゲン、好ましくは、Ｈを表し；
・Ｒ^２は、Ｈ；ＣＮ；１または複数のハロゲン原子（例えばＦ）で場合により置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基；ハロ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ＯＲ３２およびＮＲ３３Ｒ３４から選択される１以上の基で場合により置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール基；ＣＯＯＲ１１；ＮＲ１１ＣＯＲ１２；ＣＯＮＲ１１Ｒ１２またはＣＯＲ１７を表し；ここで、
Ｒ１１は、Ｈまたは（Ｃ１－Ｃ６）アルキルを表し；
Ｒ１２は、Ｈ、またはハロ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ＯＲ３５およびＮＲ３６Ｒ３７から選択される１以上の基で場合により置換されていてもよい、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、アリール、アリール－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルもしくはヘテロアリール基を表し；
Ｒ１７は、ハロ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ＯＲ３８およびＮＲ３９Ｒ４０から選択される１以上の基で場合により置換されていてもよい、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、アリール、アリール－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルまたはヘテロアリール基を表し；
Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、およびＲ４０は、互いに独立に、Ｈまたは（Ｃ１－Ｃ６）アルキルを表し；
・Ｒ^３は、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルまたはハロゲン、好ましくは、Ｈを表し；
・Ｒ^４は、Ｈ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＮＨＲ１８またはＯＲ１９、好ましくは、Ｈを表し、ここで、
Ｒ１８は、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリールまたは（Ｃ１－Ｃ６）アルキルカルボニルを表し；
Ｒ１９は、Ｈまたは（Ｃ１－Ｃ６）アルキルを表し；
・Ｒ^５は、Ｈ、Ｒ４６、ＣＯＲ４６、ＯＲ２０またはＮＲ２１Ｒ２２、好ましくは、ＮＲ２１Ｒ２２を表し、ここで、
Ｒ２０は、Ｈ、またはハロ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ＯＲ４７、ＮＲ４８Ｒ４９およびＣＯＲ５０から選択される１以上の基で場合により置換されていてもよい、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、アリール、アリール－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルもしくはヘテロアリール基を表し；
Ｒ２１は、Ｈ、Ｒ４１またはＣＯＲ４１を表し；
Ｒ２２は、Ｈ、Ｒ４２またはＣＯＲ４２を表すか；
あるいはＲ２１およびＲ２２は、それらを担持する窒素原子と一緒に、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基で場合により置換されていてもよい複素環、好ましくは、飽和複素環を形成し；
Ｒ４１およびＲ４２は、互いに独立に、ハロ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ＯＲ４３およびＮＲ４４Ｒ４５から選択される１以上の基で場合により置換されていてもよい、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、アリール、アリール－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルまたはヘテロアリール基を表し；
Ｒ４６は、ハロ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ＯＲ５１およびＮＲ５２Ｒ５３から選択される１以上の基で場合により置換されていてもよい、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、アリール、アリール－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルまたはヘテロアリール基、好ましくは、ヘテロアリール基を表し；
Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５１、Ｒ５２およびＲ５３は、互いに独立に、Ｈまたは（Ｃ１－Ｃ６）アルキルを表し；
Ｒ５０は、ハロおよび（Ｃ１－Ｃ６）アルキルから選択される１以上の基で場合により置換されていてもよい、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、アリール、複素環またはヘテロアリール基、好ましくは、複素環基を表し；
・Ｒ^６は、Ｈ、ＯＨ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシまたは（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、好ましくは、Ｈを表し；
・Ｒ^６ａは、１個のＣＯＮＨＲ５４基で置換された（Ｃ１－Ｃ６）アルキルを表し；
Ｒ５４は、ハロ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ＯＲ５５、ＮＲ５６Ｒ５７およびＣＯＲ５８から選択される１以上の基で場合により置換されていてもよい、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、アリール、アリール－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、複素環またはヘテロアリール基、好ましくは、複素環基を表し；
Ｒ５５、Ｒ５６およびＲ５７は、互いに独立に、Ｈまたは（Ｃ１－Ｃ６）アルキルを表し；
Ｒ５８は、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルを表し；かつ
・Ｒ^７は、Ｈまたは（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、好ましくは、Ｈを表す］
、またはその薬学上許容可能な塩、その立体異性体もしくは任意の割合の立体異性体の混合物、特に、鏡像異性体の混合物、特には、ラセミ混合物の投与を含んでなる方法に関する。

本発明の式（Ａ）の化合物の一つの特定の実施形態によれば、Ｒ^１は、Ｈまたは（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、例えば、ＨまたはＣＨ_３、好ましくは、Ｈである。

本発明の式（Ａ）の化合物の一つの特定の実施形態によれば、Ｘ^１はＣＲ^２である。

本発明の式（Ａ）の化合物の一つの特定の実施形態によれば、Ｒ^２はＣＮである。

本発明の式（Ａ）の化合物の別の特定の実施形態によれば、Ｒ^２は、Ｈ、または１または複数のハロゲン原子、例えばＦで場合により置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基である。Ｒ^２はより詳しくは、ＨまたはＣＦ_３であり得る。

本発明の式（Ａ）の化合物の別の特定の実施形態によれば、Ｒ^２はＮＲ１１ＣＯＲ１２である。有利には、Ｒ１１は、Ｈまたは（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、例えば、ＨまたはＣＨ_３、好ましくは、Ｈを表し、かつ、Ｒ１２は、ハロ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ＯＲ３５およびＮＲ３６Ｒ３７から選択される１以上の基で場合により置換されていてもよい、アリールまたはヘテロアリール基、好ましくは、ヘテロアリール基を表す。アリールはフェニルであり得、かつ、ヘテロアリールは、５員または６員ヘテロアリール基、例えば、フリル、チエニル、ピロリル、ピリジル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアジニルであり得る。

本発明の式（Ａ）の化合物の別の特定の実施形態によれば、Ｒ^２は、ハロ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ＯＲ３２およびＮＲ３３Ｒ３４から選択される１以上の基で場合により置換されていてもよい、アリールまたはヘテロアリール基である。有利には、Ｒ^２は、ハロ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ＯＲ３２およびＮＲ３３Ｒ３４から選択される１以上の基で場合により置換されていてもよいヘテロアリール基である。ヘテロアリール基は、好ましくは、５員または６員ヘテロアリール、例えば、６員ヘテロアリール、例えば、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアジニル、より詳しくは、ピリミジニルである。Ｒ^２はピリミジニル基であり得る。

本発明の式（Ａ）の化合物の別の特定の実施形態によれば、Ｒ^２はＣＯＲ１７である。有利には、Ｒ１７は、ハロ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ＯＲ３８およびＮＲ３９Ｒ４０から選択される１以上の基で場合により置換されていてもよい、アリール、またはヘテロアリール基、好ましくは、アリール基、例えばフェニルを表す。Ｒ１７はフェニルであり得る。

本発明の式（Ａ）の化合物の別の好ましい実施形態によれば、Ｒ^２は、ＣＯＯＲ１１またはＣＯＮＲ１１Ｒ１２、好ましくは、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２である。有利には、Ｒ１１は、Ｈまたは（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、例えば、ＨまたはＣＨ_３、好ましくは、Ｈを表し、かつ、Ｒ１２は、ハロ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ＯＲ３５およびＮＲ３６Ｒ３７から選択される１以上の基で場合により置換されていてもよい、アリールまたはヘテロアリール基、好ましくは、ヘテロアリール基を表す。アリールはフェニルであり得、かつ、ヘテロアリールは、５員または６員ヘテロアリール基、例えば、フリル、チエニル、ピロリル、ピリジル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアジニルであり得る。好ましくは、ヘテロアリール基は、６員ヘテロアリール基、例えば、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアジニル、好ましくは、ピリジルである。

本発明の式（Ａ）の化合物の一つの特定の実施形態によれば、Ｒ^３は、Ｈ、ＣｌまたはＣＨ_３、例えば、ＨまたはＣＨ_３、好ましくは、Ｈである。

本発明の式（Ａ）の化合物の一つの特定の実施形態によれば、Ｘ^２はＣＲ^５である。有利には、Ｒ^５は、ＮＲ２１Ｒ２２を表す。

本発明の式（Ａ）の化合物の一つの好ましい実施形態によれば、Ｒ^５はＮＲ２１Ｒ２２を表し、ここで、Ｒ２１は、Ｈまたは（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、好ましくは、Ｈを表し、かつ、Ｒ２２はＣＯＲ４２を表す。有利には、Ｒ４２は、ハロ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ＯＲ４３およびＮＲ４４Ｒ４５から選択される１以上の基で場合により置換されていてもよい、アリールまたはヘテロアリール基を表す。好ましくは、アリールはフェニルであり、かつ、ヘテロアリールは、５員または６員ヘテロアリール、より詳しくは、５員ヘテロアリール、例えば、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、またはテトラゾリル；特に、フリル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル（例えば、１，３，５－オキサジアゾリル）、トリアゾリル、またはテトラゾリルである。

本発明の式（Ａ）の化合物の別の好ましい実施形態によれば、Ｒ^５はＮＲ２１Ｒ２２を表し、ここで、Ｒ２１はＨまたはＲ４１を表し、かつ、Ｒ２２はＨまたはＲ４２を表すか、あるいはＲ２１およびＲ２２は、それらを担持する窒素原子と一緒に、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基で場合により置換されていてもよい、複素環、好ましくは、飽和複素環を形成する。特に、Ｒ^５はＮＲ２１Ｒ２２を表し、ここで、Ｒ２１はＨまたはＲ４１を表し、かつ、Ｒ２２はＨまたはＲ４２を表す。有利には、Ｒ４１およびＲ４２は、互いに独立に、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基を表す。複素環は、有利には、飽和５員または６員複素環、例えば、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニルまたはピペラジニルである。好ましくは、Ｒ^５はＮＲ２１Ｒ２２を表し、ここで、Ｒ２１およびＲ２２はそれぞれ、互いに独立に、Ｈ、または（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、例えば、ＨまたはＣＨ_３を表す。

本発明の式（Ａ）の化合物の一つの特定の実施形態によれば、Ｘ^３はＣＲ^６である。有利には、Ｒ^６は、Ｈまたは（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、例えば、ＨまたはＣＨ_３、好ましくは、Ｈを表す。

本発明の式（Ａ）の化合物の一つの特定の実施形態によれば、Ｒ^７は、ＨまたはＣＨ_３、好ましくは、Ｈを表す。

有利には、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６およびＲ^７はそれぞれ、有利にはＨを表す。

式（Ａ）の化合物は、特に、上記で開示されるその実施形態のいずれかに従い上記で定義されるような式（Ｉ’）の化合物であり得る。

有利には、式（Ａ）の化合物は、実施例に開示されるような化合物１～４６、好ましくは、化合物２、６および７ならびにそれらの薬学上許容可能な塩から選択される。

本発明はまた、それらの実施形態のいずれかに従い上記で定義されるような少なくとも１種類の式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物と薬学上許容可能な担体とを含んでなる医薬組成物に関する。

本発明はまた、それらの実施形態のいずれかに従い下記で定義されるような少なくとも１種類の式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物と薬学上許容可能な担体とを含んでなる医薬組成物に関する。

本発明はまた、それらの実施形態のいずれかに従い上記で定義されるような少なくとも１種類の式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物を含んでなる医薬組成物に関し、前記式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物は、ＡＤＣを形成するために、有利にはリンカーを介して抗体に連結される。

本発明はまた、それらの実施形態のいずれかに従い下記で定義されるような少なくとも１種類の式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物を含んでなる医薬組成物に関し、前記式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物は、ＡＤＣを形成するために、有利にはリンカーを介して抗体に連結される。

本発明による医薬組成物は、ヒトを含む哺乳動物に意図される非経口（例えば、皮下、腹腔内、筋肉内、静脈内、頭蓋内、くも膜下腔内など）、経口、舌下、経皮、局所または直腸投与向けに調剤することができる。用量は治療によって、また、対象とする病態によって異なる。

本発明の医薬組成物では、有効成分は、従来の医薬担体と混合された投与単位の剤形で動物またはヒトに投与することができる。

適当な経口投与単位剤形としては、錠剤、ゲル、散剤、顆粒剤、および経口溶液または懸濁液、および非経口投与形、特に、腹腔内投与形が含まれる。

固形組成物が錠剤の剤形で調製される場合、主要な有効成分がゼラチン、デンプン、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはアラビアガムなどの医薬担体と混合される。これらの錠剤はスクロースまたは他の適当な材料でコーティングすることができ、または長期活性または遅延活性を有するように、また、所定量の有効成分を持続的に放出するように処理することもできる。

カプセル製剤は、有効成分を希釈剤と混合し、得られた混合物を硬カプセルまたは軟カプセル剤に注入することによって得られる。

シロップまたはエリキシル剤形の製剤は、有効成分を甘味剤、防腐剤および適当な調味剤および色素とともに含有し得る。

水に分散可能な散剤または顆粒剤は、有効成分を分散剤または湿潤剤または懸濁化剤と、また、矯味剤または甘味剤と混合して含有し得る。

非経口投与では、薬理学的に適合する分散剤および／または湿潤剤を含有する水性懸濁液、等張性生理食塩水または無菌かつ注射可能な溶液が使用される。

有効成分はまた、１以上の付加的担体を伴い得るマイクロカプセルの剤形で調剤することもできる。

有利には、本発明による医薬組成物は、悪性（癌性）腫瘍などの癌に罹患している哺乳動物、特に、ヒトの治療における同時、個別または逐次使用のための合剤として、式（Ｉ）または（Ｉ’）または（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物とは異なる少なくとも１種類の抗腫瘍薬をさらに含んでなる。

有利には、本発明による医薬組成物は、このリストに限定されるものではないが、下記の抗腫瘍薬および／または標的療法：アブラキサン、アバレリクス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、アテゾリズマブ、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、静注ブスルファン、経口ブスルファン、カルステロン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルテパリンナトリウム、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デニロイキン、デニロイキンディフチトクス、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エクリズマブ、エピルビシン、エルロチニブ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、エキセメスタン、クエン酸フェンタニル、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、５－フルオロウラシル、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ・オゾガマイシン、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、イブリツモマブ・チウキセタン、イダルビシン、イフォスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロンα２ａ、イピリムマブ、イリノテカン、ジトシル酸ラパチニブ、レナリドマイド、レトロゾール、ロイコボリン、酢酸ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、ナンドロロンフェンプロピオナート、ネララビン、ニボルマブ、ノフェツモマブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、パニツムマブ、ペグアスパラガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペンブロリズマブ、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、マレイン酸スニチニブ、タモキシフェン、タキソール、タキソテール、テモゾロミド、テニポシド、テストラクトン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリノスタットおよびゾレドロネート、ならびにＰＤ１（プログラム細胞死(programmed cell death)－１）、ＰＤ－Ｌ１（プログラム細胞死－１－リガンド１）、およびＣＴＬＡ４（細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質(cytotoxic T-lymphocyte-associated protein)４）に対する抗体を含む免疫チェックポイント阻害剤の少なくとも１種類をさらに含んでなる。

本発明による医薬組成物は、特に上記で定義されるような癌の治療において有用である。

本発明はまた、下式（ＩＩ）の化合物に関し、

式中、
・Ｘ_１、Ｘ_２およびＸ_３は、互いに独立に、炭素原子または窒素原子を表し；
・ｙは、炭素原子または硫黄原子を表し；
・ｎは、０または１を表し；
ｙが硫黄原子を表す場合、ｎ＝０かつＲ^３は存在せず；
・Ｒ^１は、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルまたはハロゲンを表し；
・Ｘ_１が窒素原子を表す場合、Ｒ^２は存在せず；
・Ｘ_１が炭素原子を表す場合、Ｒ^２は、Ｈ、ＣＯＯＨ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、ニトリル、アリール、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルまたはＳＯ_２ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＲ１７を表し；ここで、
Ｒ１１は、Ｈまたは（Ｃ１－Ｃ６）アルキルを表し；
Ｒ１２は、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシヘテロアリール、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシアリール、ハロアリール、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルヘテロアリール、アミノアリールまたはアリール－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルを表し；
Ｒ１３は、ＨまたはＣＨ_３を表し；
Ｒ１４は、Ｈ、ＣＨ_３、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルカルボニル、アリールオキシカルボニル、またはヘテロアリールカルボニルを表し；
Ｒ１５は、ＣＨ_３を表し；
Ｒ１６は、ＣＨ_３を表し；
Ｒ１７は、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシヘテロアリール、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシアリール、ハロアリール、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルヘテロアリール、アミノアリール、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシアルキルまたはアリール－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルを表し；
・Ｒ^３は、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルまたはハロゲンを表し；
・Ｒ^４は、Ｈ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＮＨＲ１８またはＯＲ１９を表し、ここで、
Ｒ１８は、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリールまたは（Ｃ１－Ｃ６）アルキルカルボニルを表し；
Ｒ１９は、Ｈまたは（Ｃ１－Ｃ６）アルキルを表し；
・Ｘ_２が窒素原子を表す場合、Ｒ^５は存在せず；
・Ｘ_２が炭素原子を表す場合、Ｒ^５は、アリール、ヘテロアリール、複素環、アミノヘテロアリール、アミノアリール、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルヘテロアリール、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、オキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキルカルボニル、オキシアリール、ＯＲ２０またはＮＲ２１Ｒ２２を表し、ここで、
Ｒ２０は、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、アリール、複素環、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルカルボニル複素環またはヘテロアリールを表し；
Ｒ２１は、Ｈまたは（Ｃ１－Ｃ６）アルキルを表し；
Ｒ２２は、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－Ｎ（（Ｃ１－Ｃ６）アルキル）_２、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－ＮＨ_２、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、ＣＯＲ２３、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルカルボニル、アリールオキシカルボニルまたはヘテロアリールカルボニルを表し；
Ｒ２１およびＲ２２は一緒に、（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキルまたはオキシ（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキルを表し；
Ｒ２３は、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルヘテロアリール、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシアリールまたは（Ｃ１－Ｃ６）アルキルオキシアリールを表し；
・Ｘ_３が炭素原子を表す場合、Ｒ^６は、Ｈ、ＯＨ、ＣＨ_３、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシまたは（Ｃ１－Ｃ６）アルキルを表し；
・Ｘ_３が窒素原子を表し、かつ、Ｘ_２が炭素原子を表し、かつ、Ｘ_２、Ｘ_３およびＲ^９を含む環が非二重結合で飽和している場合、Ｒ^６は、窒素原子がＲ２４およびＲ２５で置換され、Ｒ２４およびＲ２５が独立にＨ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環を表す（Ｃ１－Ｃ６）アルカン酸アミドを表し；
・Ｒ^７は、Ｈ、ＮまたはＣＨ_３を表す。

下記の実施形態はいずれも相互に組み合わせること、および上記の式（ＩＩ）の化合物と組み合わせることができる。

本発明の式（ＩＩ）の化合物の一つの特定の実施形態によれば、式（ＩＩ）は下式（ＩＩａ）である。

本発明の式（ＩＩ）の化合物の一つの特定の実施形態によれば、式（ＩＩ）は下式（ＩＩｂ）である。

本発明の式（ＩＩ）の化合物の一つの特定の実施形態によれば、Ｒ^１はＨまたはＣＨ_３であり、式（ＩＩ）の化合物の残りの他の化学基は上記で定義される通りであり、それらの変種を含む。

本発明の式（ＩＩ）の化合物の一つの特定の実施形態によれば、Ｘ_１は炭素原子であり、式（ＩＩ）の化合物の残りの他の化学基は上記で定義される通りであり、それらの変種を含む。

本発明の式（ＩＩ）の化合物の一つの特定の実施形態によれば、Ｒ^２はＣＯＮＲ１１Ｒ１２であり、ここで、
Ｒ１１は、Ｈまたは（Ｃ１－Ｃ６）アルキルを表し；
Ｒ１２は、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシヘテロアリール、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシアリール、ハロアリール、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルヘテロアリール、アミノアリールまたはアリール－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルを表し；かつ
式（ＩＩ）の化合物の残りの他の化学基は上記で定義される通りであり、それらの変種を含む。

本発明の式（Ｉ）の化合物の一つの特定の実施形態によれば、Ｒ^２はＣＯＮＲ１１Ｒ１２であり、ここで、Ｒ１１は、ＨまたはＣＨ_３を表し、かつ、Ｒ１２は、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシヘテロアリール、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルヘテロアリールまたはヘテロアリールを表し、式（ＩＩ）の化合物の残りの他の化学基は上記で定義される通りであり、それらの変種を含む。

本発明の式（ＩＩ）の化合物の一つの特定の実施形態によれば、Ｒ^２はＣＯＮＲ１１Ｒ１２であり、ここで、Ｒ１１は、ＨまたはＣＨ_３を表し、かつ、Ｒ１２は、ピリジル、アルコキシルピリジル基またはエチルピリジルを表し、式（ＩＩ）の化合物の残りの他の化学基は上記で定義される通りであり、それらの変種を含む。

本発明の式（ＩＩ）の化合物の一つの特定の実施形態によれば、Ｒ^３は、ＨまたはＣＨ_３であり、式（ＩＩ）の化合物の残りの他の化学基は上記で定義される通りであり、それらの変種を含む。

本発明の式（ＩＩ）の化合物の一つの特定の実施形態によれば、ｙは炭素原子を表し、かつ、ｎは１に相当し、式（ＩＩ）の化合物の残りの他の化学基は上記で定義される通りであり、それらの変種を含む。

本発明の式（ＩＩ）の化合物の一つの特定の実施形態によれば、Ｒ^７は、ＨまたはＣＨ_３を表し、式（ＩＩ）の化合物の残りの他の化学基は上記で定義される通りであり、それらの変種を含む。

本発明の式（ＩＩ）の化合物の一つの特定の実施形態によれば、Ｘ_３は炭素原子であり、式（ＩＩ）の化合物の残りの他の化学基は上記で定義される通りであり、それらの変種を含む。

本発明の式（ＩＩ）の化合物の一つの特定の実施形態によれば、Ｘ_２は炭素原子であり、式（ＩＩ）の化合物の残りの他の化学基は上記で定義される通りであり、それらの変種を含む。

本発明の式（ＩＩ）の化合物の一つの特定の実施形態によれば、Ｒ^５はＮＲ２１Ｒ２２を表し、ここで、
Ｒ２１は、Ｈまたは（Ｃ１－Ｃ６）アルキルを表し；
Ｒ２２は、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－Ｎ（（Ｃ１－Ｃ６）アルキル）_２、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ヘテロアリールカルボニル、ＣＯＲ２３、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルカルボニル、アリールオキシカルボニルまたはヘテロアリールカルボニルを表し；かつ
式（ＩＩ）の化合物の残りの他の化学基は上記で定義される通りであり、それらの変種を含む。

本発明の式（ＩＩ）の化合物の一つの特定の実施形態によれば、Ｒ^５はＮＲ２１Ｒ２２を表し、ここで、Ｒ２１およびＲ２２はそれぞれ、互いに独立に、Ｈ、または（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、例えば、ＨまたはＣＨ_３を表し、式（ＩＩ）の化合物の残りの他の化学基は上記で定義される通りであり、それらの変種を含む。

本発明の式（ＩＩ）の化合物の一つの特定の実施形態によれば、Ｒ^６は、Ｈ、または（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、例えば、ＨまたはＣＨ_３を表し、式（ＩＩ）の化合物の残りの他の化学基は上記で定義される通りであり、それらの変種を含む。

本発明の式（ＩＩ）の化合物の一つの特定の実施形態によれば、Ｒ^４は、Ｈ、または（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、例えば、ＨまたはＣＨ_３を表し、式（ＩＩ）の化合物の残りの他の化学基は上記で定義される通りであり、それらの変種を含む。

上記の実施形態はいずれも相互に、リストの別の実施形態のいずれとも組み合わせることができる。

以下に引用される変種はいずれも相互に、また、上記の式（ＩＩ）の化合物と組み合わせることができる。

有利には、式（ＩＩ）の化合物に関して、Ｒ^７はＨを表し、Ｘ^２およびＸ^３は炭素原子であり、Ｒ^６はＨであり、かつ、Ｒ^５はＮＲ２１Ｒ２２を表し、ここで、
Ｒ２１は、Ｈまたは（Ｃ１－Ｃ６）アルキルを表し；
Ｒ２２は、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－Ｎ（（Ｃ１－Ｃ６）アルキル）_２、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ヘテロアリールカルボニル、ＣＯＲ２３、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルカルボニル、アリールオキシカルボニルまたはヘテロアリールカルボニルを表し；かつ
式（ＩＩ）の化合物の残りの他の化学基は上記で定義される通りであり、それらの変種を含む。

有利には、式（ＩＩ）の化合物に関して、Ｒ^７はＨを表し、Ｒ^１０およびＲ^８は存在せず、Ｘ_２およびＸ_３は炭素原子であり、Ｒ^６はＨであり、かつ、Ｒ^５はＮＲ２１Ｒ２２を表し、ここで、
Ｒ２１は、Ｈ、または（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、例えば、ＨまたはＣＨ_３を表し；
Ｒ２２は、Ｈ、または（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、例えば、ＨまたはＣＨ_３を表し；かつ
式（ＩＩ）の化合物の残りの他の化学基は上記で定義される通りであり、それらの変種を含む。

有利には、式（ＩＩ）の化合物は、特に、実施例に開示されるような化合物１～４６、例えば、化合物１～３、５～１０、１２～１６、１９、２４～２６、２８～３５、３７、３８、４０～４２、４５および４６、好ましくは、化合物２、６、および７ならびにそれらの薬学上許容可能な塩から選択され得る。

本発明はまた、下式（ＩＩＩ）の化合物に関し、

式中、
・Ｘ_１、Ｘ_２およびＸ_３は、炭素原子を表し；
・Ｒ^１は、Ｈを表し；
・Ｒ^２は、Ｈ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＣＮ、ＣＯＯＨ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ニトリル、アリール、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ＣＯＮＲ２６Ｒ２７またはＮＲ２８Ｒ２９を表し；ここで、
Ｒ２６は、ＨまたはＣＨ_３を表し；
Ｒ２７は、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシヘテロアリール、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシアリール、ハロアリール、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルヘテロアリール、アミノアリールまたはアリール－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルを表し；
Ｒ２８は、ＨまたはＣＨ_３を表し；
Ｒ２９は、Ｈ、ＣＨ_３、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルカルボニル、アリールオキシカルボニルまたはヘテロアリールカルボニルを表し；
・Ｒ^３は、Ｈを表し；
・Ｒ^４は、Ｈを表し；
・Ｒ^５は、ＮＲ３０Ｒ３１を表し、ここで、Ｒ３０およびＲ３１は、Ｈまたは（Ｃ１－Ｃ６）アルキルを表し；
・Ｒ^６は、ＨまたはＣＨ_３を表す。

下記の実施形態はいずれも相互に組み合わせること、および上記の式（ＩＩＩ）の化合物と組み合わせることができる。

本発明の式（ＩＩＩ）の化合物の一つの特定の実施形態によれば、式（ＩＩＩ）は下式（ＩＩＩａ）である。

本発明の式（ＩＩＩ）の化合物の一つの特定の実施形態によれば、式（ＩＩＩ）は下式（ＩＩＩｂ）である。

本発明の式（ＩＩＩ）の化合物の一つの特定の実施形態によれば、Ｒ^２はＣＯＮＲ２６Ｒ２７を表し、ここで、
Ｒ２６は、ＨまたはＣＨ_３を表し；
Ｒ２７は、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシヘテロアリール、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシアリール、ハロアリール、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルヘテロアリール、アミノアリールまたはアリール－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルを表し；かつ
式（ＩＩＩ）の化合物の残りの他の化学基は上記で定義される通りであり、それらの変種を含む。

本発明の式（ＩＩＩ）の化合物の一つの特定の実施形態によれば、Ｒ^２はＣＯＮＲ２６Ｒ２７を表し、ここで、
Ｒ２６は、Ｈを表し；
Ｒ２７は、ヘテロアリール、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシヘテロアリール、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシアリールを表し；かつ
式（ＩＩＩ）の化合物の残りの他の化学基は上記で定義される通りであり、それらの変種を含む。

本発明はまた、上記に開示されるその実施形態のいずれかに従い上記で定義されるような式（Ｉ’）の化合物に関する。

好ましくは、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物は、特に、実施例に開示されるような化合物１～４４、例えば、化合物１～３、５～１０、１２～１６、１９、２４～２６、２８～３５、３７、３８、および４０～４２、好ましくは、化合物２、６、および７ならびにそれらの薬学上許容可能な塩から選択され得る。

本発明の化合物は、下記のスキーム１、２および３で概略を示した合成経路に従い、また、本明細書に記載の下記の方法により製造することができる。

スキーム１で定義されるような式Ｉのベンゾイミダゾールは、ＮａＨＳＯ_３またはＮａ_２Ｓ_２Ｏ_５などの試薬を用い、また、いくつかの化合物では試薬を用いずに、３，４－ジアミノ－安息香酸エチルエステルｉおよび適宜置換されたアルデヒドｉｉａから多段階手順で製造することができる。あるいは、式ｉｉｉのベンゾイミダゾールは、ポリリン酸などの試薬を用い、３，４－ジアミノ－安息香酸エチルエステルｉおよび適宜置換されたカルボン酸ｉｉｂから製造することができる。ｉｉｉの鹸化および得られたカルボン酸ｉｖの、ＥＤＣＩまたはＨＡＴＵなどのカップリング試薬を用いた、適宜置換されたアミンｖでのアミド化により、式Ｉのベンゾイミダゾールが得られる。

スキーム２で定義されるような式ＩＩのベンゾイミダゾールは、２－（４－ニトロ－フェニル）－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸エチルエステルｉｉｉｂから多段階手順で製造することができる。ニトロ基の還元により、対応する２－（４－アミノ－フェニル）－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸エチルエステルｖｉが得られ、これを適宜置換されたカルボン酸ｖｉｉで置換することができる。次に、アミドｖｉｉｉをカルボン酸ｉｘに加水分解することができ、適宜置換されたアミンｖおよびカップリング試薬と反応させると、式ＩＩのベンゾイミダゾールを得ることができる。あるいは、２－（４－ニトロ－フェニル）－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸エチルエステルｉｉｉｂを対応する２－（４－ニトロ－フェニル）－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸ｉｖｂに加水分解することができ、これを適宜置換されたアミンｖと反応させてアミドｘを得ることができる。ニトロ誘導体ｘの還元および得られたアミンの、適宜置換されたカルボン酸ｖｉｉおよびカップリング試薬を用いたカップリングにより、式ＩＩのベンゾイミダゾールが得られる。

スキーム３で定義されるような式ＩＩＩのベンゾイミダゾールは、ＮａＨＳＯ_３またはＮａ_２Ｓ_２Ｏ_５などの試薬を用い、３，４－ジアミノ－ベンズアミドｘｉｉａ、または（３，４－ジアミノ－フェニル）－フェニル－メタノンｘｉｉｂ、または３，４－ジアミノ－ベンゾニトリルｘｉｉｃ、または３，５－ジメチルベンゼン－１，２－ジアミンｘｉｉｄ、または５－クロロ－３－メチルベンゼン－１，２－ジアミンｘｉｉｅ、または４－ピリミジン－２－イル－ベンゼン－１，２－ジアミンｘｉｉｆ、または４－ニトロ－ベンゼン－１，２－ジアミンｘｉｉｇ、または４－（トリフルオロメチル）ベンゼン－１，２－ジアミンｘｉｉｈ、および適宜置換されたアルデヒドｉｉａから多段階手順で製造することができる。あるいは、式ＩＩＩのベンゾイミダゾールは、ポリリン酸などの試薬を用い、３，４－ジアミノ－ベンズアミドｘｉｉａ、または（３，４－ジアミノ－フェニル）－フェニル－メタノンｘｉｉｂ、または３，４－ジアミノ－ベンゾニトリルｘｉｉｃ、または３，５－ジメチル－ベンゼン－１，２－ジアミンｘｉｉｄ、または５－クロロ－３－メチル－ベンゼン－１，２－ジアミンｘｉｉｅ、または４－ピリミジン－２－イル－ベンゼン－１，２－ジアミンｘｉｉｆ、または４－ニトロ－ベンゼン－１，２－ジアミンｘｉｉｇ、または４－（トリフルオロメチル）ベンゼン－１，２－ジアミンｘｉｉｈ、および適宜置換されたカルボン酸ｉｉｂから製造することができる。

下記の略号を実施例で使用した。
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ：ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＤＣＩ：１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＨＡＴＵ：３－オキシドヘキサフルオロリン酸１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム
ＭＳ：質量スペクトル
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ＰｙＢＯＰ：ヘキサフルオロリン酸（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー

１／化学－合成方法
実施例１
２－（４－ジメチルアミノ－フェニル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸（３－メトキシ－フェニル）－アミド

工程１：３，４－ジアミノ－安息香酸エチルエステルｉの製造
エタノール（２０ｍＬ）中、３，４－ジアミノ－安息香酸（５００ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、濃Ｈ_２ＳＯ_４（２ｍＬ）を０～５℃で滴下し、得られた溶液を８５℃で１８時間加熱還流した。反応をＴＬＣによりモニタリングした。反応の完了後、エタノールを蒸発させ、得られた残渣を飽和重炭酸溶液で塩基性とし、酢酸エチルで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、３，４－ジアミノ－安息香酸エチルエステルｉを得た（５００ｍｇ、収率８４％）。MS m/z (M+H) 181.3。

工程２：２－（４－ジメチルアミノ－フェニル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸エチルエステルの製造
ＤＭＦ（５ｍＬ）中、３，４－ジアミノ－安息香酸エチルエステルｉ（０．３６ｇ、０．００２モル、１当量）および４－ジメチルアミノ－ベンズアルデヒド（０．４５ｇ、０．００３モル）の撹拌溶液に、重亜硫酸ナトリウム（３６０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を１５０℃で３時間加熱した。反応をＴＬＣによりモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を砕氷に加えて粗生成物を淡黄色固体として得、これを温メタノールからの再結晶によりさらに精製し、２－（４－ジメチルアミノ－フェニル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸エチルエステルを灰白色固体として得た（２４７ｍｇ、収率４１％）。MS m/z (M+H) 310.0。

工程３：２－（４－ジメチルアミノ－フェニル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸
２５℃で、メタノール（１０ｍＬ）中、２－（４－ジメチルアミノ－フェニル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸エチルエステル（０．４３ｇ、０．００１４モル）の溶液に、水（５ｍＬ）中ＮａＯＨ（０．５６９ｇ、０．０１４モル）を加え、得られた反応混合物を６０℃で１２時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニタリングした。反応の完了後、得られた反応混合物を減圧下で蒸発させた。得られた残渣を最少量の水に溶かし、１．５ＮＨＣｌを用いてｐＨ３にゆっくり酸性化して粗生成物を淡黄色固体として得、これをメタノール／ＤＣＭ溶媒系中２３０～４００シリカゲルを用いる順相カラムクロマトグラフィーでさらに精製し（生成物はＤＣＭ中５％メタノールで溶出）、２－（４－ジメチルアミノ－フェニル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸を灰白色固体として得た（３００ｍｇ、収率７６％）。MS m/z (M+H) 281.9。

工程４：２－（４－ジメチルアミノ－フェニル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸（３－メトキシ－フェニル）－アミド
２５℃で、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、２－（４－ジメチルアミノ－フェニル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸（１９５ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＥＤＣＩ（２００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１．５当量）、３－メトキシ－フェニルアミン（１２８ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤＭＡＰ（１７ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ、０．２当量）を加えた。得られた反応塊を２５℃に温め、１６時間撹拌し、反応をＴＬＣによりモニタリングした。反応の完了後、上記からの反応混合物を砕氷に加え、濾過した。得られた固体を、ＤＣＭ／メタノール溶媒系中シリカゲル２３０～４００を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた生成物をメタノールからの再結晶によりさらに精製し、２－（４－ジメチルアミノ－フェニル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸（３－メトキシ－フェニル）－アミドを灰白色固体として得た（９２ｍｇ、収率３６％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.82 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 10.17 (d, J = 24.6 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.08 - 7.98 (m, 3H), 7.78 (ddd, J = 8.7, 3.9, 1.7 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.9, 2.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 10.4, 8.1 Hz, 1H), 7.25 (td, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.67 (dt, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.01 (d, J = 1.8 Hz, 6H)。MS m/z (M+H) 387.0。

実施例２
２－（４－ジメチルアミノ－フェニル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸ピリジン－４－イルアミド

２－（４－ジメチルアミノ－フェニル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸ピリジン－４－イルアミドは、２－（４－ジメチルアミノ－フェニル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸およびピリジン－４－イルアミンから実施例１の手順に従って合成した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.87 (s, 1H), 10.60 (d, J = 36.9 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.04 (m, 3H), 7.82 (dd, J = 12.0, 7.1 Hz, 2H), 7.67 - 7.47 (m, 1H), 6.86 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.02 (s, 6H)。MS m/z (M+H) 358.0。

実施例３
２－（４－ジメチルアミノ－フェニル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸（２－メトキシ－エチル）－アミド

２－（４－ジメチルアミノ－フェニル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸（２－メトキシ－エチル）－アミドは、２－（４－ジメチルアミノ－フェニル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸および２－メトキシ－エチルアミンから実施例１の手順に従って合成した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.73 (s, 1H), 8.45 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.13 - 7.91 (m, 3H), 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 43.5, 8.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.46 (qd, J = 8.8, 8.3, 3.3 Hz, 4H), 3.28 (s, 3H), 3.01 (s, 6H)。MS m/z (M+H) 339.1。

実施例４
２－（４－ジメチルアミノ－フェニル）－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸アミド

２－（４－ジメチルアミノ－フェニル）－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸アミドは、３，４－ジアミノベンズアミドおよび４－ジメチルアミノ－ベンズアルデヒドを用い、実施例１の手順に従って製造した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.79 (s, 1H), 8.02-7.93 (m, 4H), 7.71 (dd, J = 8.8, 1.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.84 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.01 (s, 6H)。MS m/z (M+H) 281.0。

実施例５
２－（４－ジメチルアミノ－フェニル）－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸ジメチルアミド

２－（４－ジメチルアミノ－フェニル）－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸ジメチルアミドは、ＴＨＦ中、２－（４－ジメチルアミノ－フェニル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸およびジメチルアミン（２Ｍ）を用い、実施例１の手順に従って製造した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.71 (s, 1H), 8.03 - 7.93 (m, 2H), 7.57 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.29 (s, 1H), 3.00 (d, J = 5.1 Hz, 12H)。MS m/z (M+H) 309.1。

実施例６
２－（４－ジメチルアミノ－フェニル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸（６－メトキシ－ピリジン－３－イル）－アミド

工程１：２－（４－ジメチルアミノ－フェニル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸エチルエステル
１．００ｇ（６．７ｍｍｏｌ、１．００当量）の４－（ジメチルアミノ）－ベンズアルデヒドをエタノールに溶かし、水中、メタ重亜硫酸ナトリウム１．９ｇ（１０ｍｍｏｌ、１．５０当量）を３回に分けて加えた。試薬の添加後、反応混合物を１分間、および最後の添加後にさらに５分間激しく振盪した。その後、１時間放置し（２０分ごとに振盪）、氷浴で冷却した。生じた沈澱を濾過し、２×冷水および２×ＥｔＯＨで洗浄し、真空乾燥させて重亜硫酸ナトリウム付加物を得た。この粗物質（１．１９ｇ、収率７０％）に、実施例１に記載の手順に従って製造した３，４－ジアミノ－安息香酸エチルエステルｉを加え、両方をＤＭＦ（２３ｍｌ）に溶かした。この反応混合物をＡｒ雰囲気下、９０℃で１９時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（７５ｍＬ）に希釈し、水（３×２５ｍＬ）で洗浄した。水層を合わせ、３×１０ｍｌのＡｃＯＥｔで洗浄した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて粗生成物を得た。２－（４－ジメチルアミノ－フェニル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸エチルエステルは、エタノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２からの再結晶後に灰白色固体として得られた（０．９ｇ、収率６９％）。MS m/z (M+H) 310.3。

工程２：２－（４－ジメチルアミノ－フェニル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸
ＴＨＦ（２５ｍｌ）中、２－（４－ジメチルアミノ－フェニル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸エチルエステル（２．４４５ｇ、７．９ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、Ｈ_２Ｏ（１２ｍｌ）中、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１ｇ、２４．５ｍｍｏｌ、３．１２当量）の溶液を加えた。この反応混合物を室温で一晩および８０℃で７時間撹拌した。Ｈ_２Ｏ（１２ｍｌ）中、さらなるＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１ｇ、２４．５ｍｍｏｌ、３．１２当量）を加え、一晩加熱を続けた。この反応混合物を１５０ｍｌの水で希釈し、６ＮＨＣｌでｐＨ＝６まで酸性化した。生じた沈澱を濾取し、水（３×１０ｍｌ）で洗浄し、真空乾燥させ、２－（４－ジメチルアミノ－フェニル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸を得た（２．２ｇ、収率９９％）。MS m/z (M+H) 282.1。

工程３：２－（４－ジメチルアミノ－フェニル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸（６－メトキシ－ピリジン－３－イル）－アミド
２－（４－ジメチルアミノ－フェニル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸（１．２ｇ、４．２５ｍｏｌ、１．００当量）を乾燥ＤＭＦ（１２．５ｍｌ）に溶かした後、ＨＡＴＵ（１．７８ｇ、４．７ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＤＩＰＥＡ（２．２ｍｌ、１２．８ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で加えた。３０分後、この混合物に、乾燥ＤＣＭ（１２．５ｍｌ）中、６－メトキシピリジン－３－アミン（１．０６ｇ、８．５ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を加えた。この反応混合物をＡｒ雰囲気下で３日間撹拌した。その後、水（２０～１００ｍｌ）およびＡｃＯＥｔ（５～７５ｍｌ）を加え、この混合物を共栓フラスコに移した。激しく振盪した後、沈澱が現れる。固体を濾過し、最少量の水（１×）およびＡｃＯＥｔ（２×）で洗浄した。固体を２４時間真空乾燥させ、２－（４－ジメチルアミノ－フェニル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸（６－メトキシ－ピリジン－３－イル）－アミドを灰白色固体として得た（１．２３７ｇ、収率７５％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.93 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 8.55 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.13 - 7.99 (m, 3H), 7.81 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.9, 4.0 Hz, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.02 (s, 6H)。MS m/z (M+H) 387.8。

実施例７
２－（４－ジメチルアミノ－フェニル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸（６－エチルピリジン－３－イル）－アミド

２－（４－ジメチルアミノ－フェニル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸（６－メトキシ－ピリジン－３－イル）－アミドは、ＤＭＦ／ＣＨ_２Ｃｌ_２１：１中、２－（４－ジメチルアミノ－フェニル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸および６－エチルピリジン－３－アミンを用い、実施例６の手順に従って製造した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.83 (s, 1H), 10.31 (m, 1H), 8.85 (d, J = 4 Hz, 1 H), 8.13 (m, 1H), 8.04 (dd, J = 8 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.26 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8 Hz, 2H), 3.02 (s, 6H), 2.73 (q, J = 8 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 8 Hz, 3H)。MS m/z (M+H) 386.3。

実施例８
２－（４－ジメチルアミノ－フェニル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸（６－イソプロピルピリジン－３－イル）－アミド

２－（４－ジメチルアミノ－フェニル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸（６－イソプロピルピリジン－３－イル）－アミドは、ＤＭＦ／ＣＨ_２Ｃｌ_２１：１中、２－（４－ジメチルアミノ－フェニル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸および６－イソプロピルピリジン－３－アミンを用い、実施例６の手順に従って製造した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.82 (d, J = 4 Hz, 1H), 10.32 (d, J = 24 Hz, 1H), 8.85 (dd, J = 4 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.13 (ddd, J = 4 Hz, 1H), 8.04 (dt, J = 4 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 12 Hz, 0.5H), 7.54 (d, J = 12 Hz, 0.5H), 7.27 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8 Hz, 2H), 3.01 (m, 7H), 1.24 (d, J = 8 Hz, 6H)。MS m/z (M+H) 400.3。

実施例９
２－（４－ジメチルアミノ－フェニル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸（４－ジメチルアミノ－フェニル）－アミド

２－（４－ジメチルアミノ－フェニル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸（４－ジメチルアミノ－フェニル）－アミドは、ＤＭＦ／ＣＨ_２Ｃｌ_２１：１中、２－（４－ジメチルアミノ－フェニル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸およびＮ，Ｎ－ジメチルベンゼン－１，４－ジアミンを用い、実施例６の手順に従って製造した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.77 (s, 1H), 9.93 (d, J = 20 Hz, 1H), 8.24 (s, 0.5H), 8.03 (m, 2.5H), 7.78 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.61 (m, 2.5H), 7.51 (d, J = 8 Hz, 0.5H), 6.85 (m, 2H), 6.73 (dd, J = 8 Hz, J = 4 Hz, 2H), 3.01 (s, 6H), 2.87 (s, 6H)。MS m/z (M+H) 400.4。

実施例１０
２－ピリジン－４－イル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸ジメチルアミド

工程１：２－ピリジン－４－イル－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸エチルエステル
２－ピリジン－４－イル－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸エチルエステルは、ＤＭＦ中、３，４－ジアミノ－安息香酸エチルエステルｉおよびピリジン－４－カルバルデヒドを用い、実施例１の手順に従って製造した。MS m/z (M+H) 268.1。

工程２：２－ピリジン－４－イル－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸
２－ピリジン－４－イル－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸は、２－ピリジン－４－イル－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸エチルエステルから、実施例１の手順に従って製造した。MS m/z (M+H) 240.5。

工程３：２－ピリジン－４－イル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸ジメチルアミド
２－ピリジン－４－イル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸ジメチルアミドは、ＴＨＦ（１Ｍ）中、２－ピリジン－４－イル－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸およびＮ，Ｎ－ジメチルアミンから、実施例１の手順に従って製造した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.45 (s, 1H), 8.81 - 8.75 (m, 2H), 8.14 - 8.07 (m, 2H), 7.69 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.00 (s, 6H)。MS m/z (M+H) 267.0。

実施例１１
２－ピリジン－４－イル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸ベンゾチアゾール－５－イルアミド

工程１：２－ピリジン－４－イル－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸
３，４－ジアミノ－安息香酸（０．７６ｇ、５ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶かし、１当量のピリジン－４－カルバルデヒド（０．５４ｇ、５ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を５時間８０℃に加熱し、室温に冷却した。沈澱を濾過し、メタノールで洗浄し、それ以上精製せずに使用した（収率６０％）。

工程２：２－ピリジン－４－イル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸ベンゾチアゾール－５－イルアミド
２当量のジイソプロピルエチルアミンを用い、２－ピリジン－４－イル－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに０．１Ｍ濃度で可溶化した。カップリング試薬テトラフルオロホウ酸Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム（ＴＢＴＵ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに０．１Ｍで可溶化した。１当量を前記酸溶液に加え、この反応混合物を５分間振盪した。ベンゾチアゾール－６－イルアミンをＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに０．１Ｍで可溶化した。１当量を前記活性化酸溶液に加え、この反応混合物を３時間振盪した。この混合物を蒸発させ、残渣をＣ１８にて水／０．１％アンモニア含有メタノールの勾配で精製し、最終化合物を粉末として得た（収率７５％）。MS m/z (M+H) 372.05。

実施例１２
２－ピリジン－４－イル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸メチル－フェニル－アミド

２－ピリジン－４－イル－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸メチル－フェニル－アミドは、２－ピリジン－４－イル－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸およびＮ－メチルアニリンを用い、実施例１の手順に従って製造した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.34 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 8.82 - 8.71 (m, 2H), 8.03 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 2H), 7.60 - 7.50 (m, 1H), 7.50 - 7.39 (m, 2H), 7.30 - 7.14 (m, 5H), 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 3.3 Hz, 3H)。MS m/z (M+H) 329.1。

実施例１３
２－｛４－［（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボニル）－アミノ］－フェニル｝－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸フェニルアミド

工程１：２－（４－ニトロ－フェニル）－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸エチルエステルｉｉｉｂ
２－（４－ニトロ－フェニル）－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸メチルエステルｉｉｉｂは、４－ニトロ－ベンズアルデヒドおよび３，４－ジアミノ－安息香酸エチルエステルｉを用い、実施例１の手順に従って製造した。MS m/z (M+H) 312.3。

工程２：２－（４－アミノ－フェニル）－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸エチルエステルｖｉ
メタノール（５０ｍＬ）中、２－（４－ニトロ－フェニル）－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸エチルエステルｉｉｉｂ（５００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、５０％含水）（２５０ｍｇ）を加え、水素雰囲気（５０ｐｓｉ）下で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニタリングした。反応の完了後、反応塊をセライト（登録商標）ベッドで濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得、これを、フラッシュカラムクロマトグラフィーをシリカ（２３０～４００）および溶出剤としてのメタノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２（２－３％）とともに用いてさらに精製し、純粋な２－（４－アミノ－フェニル）－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸メチルエステルｖｉを得た（２７０ｍｇ、収率５９％）。MS m/z (M+H) 282.4。

工程３：２－｛４－［（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボニル）－アミノ］－フェニル｝－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸エチルエステル
２５℃で、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸（１００ｍｇ、０．８ミリモル）の撹拌溶液に、ＥＤＣＩ（２３０ｍｇ、１．２モル）、２－（４－アミノ－フェニル）－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸エチルエステルｖｉ（３２０ｍｇ、１．２ミリモル）およびＤＭＡＰ（２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を８０℃で５時間加熱した。得られた反応混合物を氷冷水に加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを、酢酸エチル／ヘキサン溶媒中、シリカゲル（２３０～４００）を用いる順相カラムクロマトグラフィーで精製し、２－｛４－［（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボニル）－アミノ］－フェニル｝－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸エチルエステルを得た（１２０ｍｇ、収率３８％）。MS m/z (M+H) 389.6。

工程４：２－｛４－［（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボニル）－アミノ］－フェニル｝－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸
２－｛４－［（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボニル）－アミノ］－フェニル｝－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸は、２－｛４－［（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボニル）－アミノ］－フェニル｝－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸エチルエステルから実施例１の手順に従って製造した。MS m/z (M+H) 361.4。

工程５：２－｛４－［（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボニル）－アミノ］－フェニル｝－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸フェニルアミド
２５℃で、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、２－｛４－［（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボニル）－アミノ］－フェニル｝－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸（２５０ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＥＤＣＩ（２００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１．５当量）、アニリン（１００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤＭＡＰ（１７ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ、０．２当量）を加えた。得られた反応塊を２５℃に温め、１６時間撹拌した（反応はＴＬＣによりモニタリングした）。完了後、上記からの反応混合物を砕氷に加え、濾過し、得られた固体を、ＣＨ_２Ｃｌ_２／メタノール溶媒系中、シリカゲル２３０～４００を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた生成物をメタノールからの再結晶によりさらに精製し、２－｛４－［（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボニル）－アミノ］－フェニル｝－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸フェニルアミドを灰白色固体として得た（１１０ｍｇ、収率３６％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.20 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 8.26 - 8.14 (m, 3H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 7.7 Hz, 3H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.08 (dd, J = 15.9, 7.7 Hz, 3H), 6.13 (s, 1H), 3.91 (s, 3H)。MS m/z (M+H) 436.5。

実施例１４
２－｛４－［（オキサゾール－５－カルボニル）－アミノ］－フェニル｝－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸フェニルアミド

工程１：２－（４－ニトロ－フェニル）－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸エチルエステルｉｉｉｂ
２－（４－ニトロ－フェニル）－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸メチルエステルは、４－ニトロ－ベンズアルデヒドおよび３，４－ジアミノ－安息香酸メチルエステルを用い、実施例１の手順に従って製造した。MS m/z (M+H) 312.3。

工程２：２－（４－ニトロ－フェニル）－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸ｉｖｂ
２－（４－ニトロ－フェニル）－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸ｉｖｂは、２－（４－ニトロ－フェニル）－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸エチルエステルから実施例１の手順に従って製造した。MS m/z (M+H) 312.1。

工程３：２－（４－ニトロ－フェニル）－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸フェニルアミド
２－（４－ニトロ－フェニル）－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸フェニルアミドは、２－（４－ニトロ－フェニル）－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸およびアニリンを用い、実施例１３の手順に従って製造した。MS m/z (M+H) 359.1。

工程４：２－（４－アミノ－フェニル）－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸フェニルアミドは、２－（４－ニトロ－フェニル）－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸フェニルアミドから実施例１３の手順に従って製造した。MS m/z (M+H) 329.4。

工程５：２－｛４－［（オキサゾール－５－カルボニル）－アミノ］－フェニル｝－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸フェニルアミド
２－｛４－［（オキサゾール－２－カルボニル）－アミノ］－フェニル｝－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸フェニルアミドは、実施例１３の手順に従い、２－（４－アミノ－フェニル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸フェニルアミドとオキサゾール－２－カルボン酸の間のカップリングによって製造した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.15 (s, 1H), 11.11 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 8.45 (s, 2H), 8.20 (s, 2H), 8.07 - 8.02 (m, 2H), 7.83 (s, 3H), 7.61 (s, 1H), 7.36 (s, 2H), 7.10 (m, 2H)。MS m/z (M+H) 424.1。

実施例１５
２－｛４－［（フラン－３－カルボニル）－アミノ］－フェニル｝－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸メチル－フェニル－アミド

工程１：２－（４－ニトロ－フェニル）－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸メチル－フェニル－アミド
２－（４－ニトロ－フェニル）－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸メチル－フェニル－アミドは、２－（４－ニトロ－フェニル）－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸ｉｖｂおよびＮ－メチルアニリンを用い、実施例１３の手順に従って合成した。MS m/z (M+H) 373.0。

工程２：２－（４－アミノ－フェニル）－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸メチル－フェニル－アミド
２－（４－アミノ－フェニル）－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸メチル－フェニル－アミドは、２－（４－ニトロ－フェニル）－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸メチル－フェニル－アミドから実施例１３の手順を用いることで製造した。MS m/z (M+H) 343.1。

工程３：２－｛４－［（フラン－３－カルボニル）－アミノ］－フェニル｝－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸メチル－フェニル－アミド
２－｛４－［（フラン－３－カルボニル）－アミノ］－フェニル｝－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸メチル－フェニル－アミドは、実施例１３の手順に従い、２－（４－アミノ－フェニル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸メチル－フェニル－アミドとフラン－２－カルボン酸の間のカップリングによって製造した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.07 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 8.13 - 8.05 (m, 2H), 7.97 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.45 - 7.30 (m, 4H), 7.29 - 7.06 (m, 5H), 6.72 (dd, J = 3.5, 1.7 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H)。MS m/z (M+H) 437.0。

実施例１６
２－（４－アミノ－フェニル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸（３－メトキシ－フェニル）－アミド

工程１：２－（４－ニトロ－フェニル）－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸（３－メトキシ－フェニル）－アミド
２－（４－ニトロ－フェニル）－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸（３－メトキシ－フェニル）－アミドは、２－（４－ニトロ－フェニル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸ｉｖｂおよび３－クロロ－フェニルアミンから実施例１３の手順に従って合成した。MS m/z (M+H) 389.0

工程２：２－（４－アミノ－フェニル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸（３－メトキシ－フェニル）－アミド
２－（４－アミノ－フェニル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸（３－メトキシ－フェニル）－アミドは、２－（４－ニトロ－フェニル）－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸（３－メトキシ－フェニル）－アミドから実施例１３の手順に従って合成した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.71 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 10.16 (d, J = 23.2 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 91.8, 1.6 Hz, 1H), 7.92 - 7.82 (m, 2H), 7.77 (ddd, J = 8.4, 2.8, 1.6 Hz, 1H), 7.65 - 7.49 (m, 2H), 7.46 - 7.33 (m, 1H), 7.25 (td, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 6.74 - 6.52 (m, 3H), 5.69 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H)。MS m/z (M+H) 359.0。

実施例１７
２－（４－アミノ－フェニル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸アミド

工程１：２－（４－ニトロ－フェニル）－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸アミド
２－（４－ニトロ－フェニル）－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸アミドは、３，４－ジアミノ－ベンズアミドｘｉｉａおよび４－ニトロ－ベンズアルデヒドを用い、実施例１の手順に従って合成した。MS m/z (M+H) 283.1。

工程２：２－（４－アミノ－フェニル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸アミド
２－（４－アミノ－フェニル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸アミドは、２－（４－ニトロ－フェニル）－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸アミドから実施例１３の手順に従って合成した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.69 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.90 - 7.83 (m, 2H), 7.69 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.72 - 6.63 (m, 2H), 5.67 (s, 2H)。MS m/z (M+H) 253.0。

実施例１８
２－｛４－［（フラン－３－カルボニル）－アミノ］－フェニル｝－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸アミド

２－｛４－［（フラン－３－カルボニル）－アミノ］－フェニル｝－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸アミドは、２－（４－アミノ－フェニル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸アミドおよびフラン－２－カルボン酸から実施例１３の手順に従って合成した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.01 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 8.21 - 8.11 (m, 3H), 8.01 - 7.92 (m, 4H), 7.76 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.74 (dd, J = 3.5, 1.8 Hz, 1H)。MS m/z (M-H) 344.8。

実施例１９
２－（４－ジメチルアミノ－フェニル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸（４－クロロ－フェニル）－アミド

２－（４－ジメチルアミノ－フェニル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸（４－クロロ－フェニル）－アミドは、２－（４－ジメチルアミノ－フェニル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸および４－クロロアニリンを用い、実施例６の手順に従って製造した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.84 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.07 - 7.99 (m, 2H), 7.92 - 7.83 (m, 2H), 7.79 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.45 - 7.32 (m, 2H), 6.95 - 6.80 (m, 2H), 3.01 (s, 6H)。MS m/z (M+H) 391.2。

実施例２０
２－（４－ジメチルアミノ－フェニル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸ベンゾチアゾール－５－イルアミド

２－（４－ジメチルアミノ－フェニル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸ベンゾチアゾール－５－イルアミドは、２－（４－ジメチルアミノ－フェニル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸および１，３－ベンゾチアゾール－５－アミンを用い、実施例６の手順に従って製造した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.85 (s, 1H), 10.45 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.32 (s, 0.5H), 8.08 (m, 1.5 H), 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.60 (m, 1H), 6.86 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.02 (s, 6H)。MS m/z (M+H) 413.9。

実施例２１
２－（３－ヒドロキシ－フェニル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸フェネチル－アミド

工程１：２－（３－ヒドロキシ－フェニル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸
３，４－ジアミノ－安息香酸（０．７６ｇ、５ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶かし、１当量の３－ヒドロキシ－ベンズアルデヒド（０．６１ｇ、５ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を５時間８０℃に加熱し、室温に冷却した。沈澱を濾過し、メタノールで洗浄し、それ以上精製せずに使用した（収率６０％）。

工程２：２－（３－ヒドロキシ－フェニル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸フェネチル－アミド
２当量のジイソプロピルエチルアミンを用い、２－（３－ヒドロキシ－フェニル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに０．１Ｍ濃度で可溶化した。カップリング試薬テトラフルオロホウ酸Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム（ＴＢＴＵ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに０．１Ｍで可溶化した。１当量を前記酸溶液に加え、この反応混合物を５分間振盪した。フェネチルアミンをＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに０．１Ｍで可溶化した。１当量を前記活性化酸溶液に加え、この反応混合物を３時間振盪した。この混合物を蒸発させ、残渣をＣ１８にて水／０．１％アンモニア含有メタノールの勾配で精製し、最終化合物を粉末として得た（収率７５％）。MS m/z (M+H) 358.12。

実施例２２
２－［４－（５－メチル－［１，３，４］オキサジアゾール－２－イル）－フェニル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸

２－［４－（５－メチル－［１，３，４］オキサジアゾール－２－イル）－フェニル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸は、３，４－ジアミノ－安息香酸エチルエステルｉおよび４－（５－メチル－［１，３，４］オキサジアゾール－２－イル）－安息香酸から実施例２６の手順に従って合成した。この反応過程でカルボキシルエステルの加水分解が起こった。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.18 (t, J = 10.6 Hz, 3H), 7.87 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.23 (s, 1H)。MS m/z (M+H). 321.0。

実施例２３
２－［４－（５－メチル－［１，３，４］オキサジアゾール－２－イル）－フェニル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸フェニルアミド

２－［４－（５－メチル－［１，３，４］オキサジアゾール－２－イル）－フェニル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸フェニルアミドは、実施例１３の手順を用い、２－［４－（５－メチル－［１，３，４］オキサジアゾール－２－イル）－フェニル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸とアニリンの間のカップリングによって合成した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.29 (s, 1H), 8.48 - 8.39 (m, 2H), 8.22 - 8.15 (m, 2H), 7.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.85 - 7.79 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.36 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.10 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H)。MS m/z (M+H). 396.0。

実施例２４
３－メチル－３Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸［４－（５－ベンゾイル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－フェニル］－アミド

工程１：［２－（４－ニトロ－フェニル）－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル］－フェニル－メタノン
［２－（４－ニトロ－フェニル）－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル］－フェニル－メタノンは、（３，４－ジアミノ－フェニル）－フェニル－メタノンｘｉｉｂおよび４－ニトロ－ベンズアルデヒドを用い、実施例１の手順に従って製造した。MS m/z (M+H) 344.0。

工程２：［２－（４－アミノ－フェニル）－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル］－フェニル－メタノン
［２－（４－アミノ－フェニル）－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル］－フェニル－メタノンは、［２－（４－ニトロ－フェニル）－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル］－フェニル－メタノンから実施例１３の手順に従って製造した。MS m/z (M+H) 313.9。

工程３：３－メチル－３Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸［４－（５－ベンゾイル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－フェニル］－アミド
３－メチル－３Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸［４－（５－ベンゾイル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－フェニル］－アミドは、［２－（４－アミノ－フェニル）－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル］－フェニル－メタノンおよび３－メチル－３Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸から実施例１３の手順に従って合成した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.23 (d, J = 22.9 Hz, 1H), 10.30 (s, 1H), 8.21 - 8.11 (m, 2H), 7.93 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.80 - 7.75 (m, 3H), 7.74 - 7.63 (m, 3H), 7.59 (dd, J = 8.2, 6.8 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H)。MS m/z (M-H) 420.1。

実施例２５
オキサゾール－２－カルボン酸［４－（５－ベンゾイル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－フェニル］－アミド

２５℃で、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中、オキサゾール－２－カルボン酸（８１ｍｇ、０．７１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．３５ｍＬ、１．１９ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（３０３ｍｇ、０．７１８ｍｍｏｌ）を連続的に加え、１５分間撹拌した。上記溶液に［２－（４－アミノ－フェニル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル］－フェニル－メタノン（１５０ｍｇ、０．４７９ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、この反応混合物を氷冷水に加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを、酢酸エチル／ヘキサン溶媒中、シリカゲル（２３０～４００）を用いる順相カラムクロマトグラフィーで精製し、オキサゾール－２－カルボン酸［４－（５－ベンゾイル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－フェニル］－アミドを得た（４０ｍｇ、収率２１％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.26 (d, J = 24.2 Hz, 1H), 11.14 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.08 - 7.96 (m, 2H), 7.89 (s, 2H), 7.77 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.73 - 7.64 (m, 2H), 7.64 - 7.48 (m, 3H)。MS m/z (M+H) 409.1。

実施例２６
｛２－［４－（５－メチル－［１，３，４］オキサジアゾール－２－イルアミノ）－フェニル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル｝－フェニル－メタノン

工程１：４－（５－メチル－［１，３，４］オキサジアゾール－２－イルアミノ）－安息香酸エチルエステル
４－（５－メチル－［１，３，４］オキサジアゾール－２－イルアミノ）－安息香酸エチルエステルは、Tetrahedron, 2005, 61(22), 5323-5349を用いて製造した。

工程２：４－（５－メチル－［１，３，４］オキサジアゾール－２－イルアミノ）－安息香酸
４－（５－メチル－［１，３，４］オキサジアゾール－２－イルアミノ）－安息香酸は、実施例１の手順に従って製造した。MS m/z (M+H) 219.9。

工程３：｛２－［４－（５－メチル－［１，３，４］オキサジアゾール－２－イルアミノ）－フェニル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル｝－フェニル－メタノン
窒素下、１１０℃で、ポリリン酸（５ｇ）を含む反応容器に（３，４－ジアミノ－フェニル）－フェニル－メタノンｘｉｉｂ（１７５ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）および４－（５－メチル－［１，３，４］オキサジアゾール－２－イルアミノ）－安息香酸（１８０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた懸濁液を２時間１３０℃に加熱した。反応をＴＬＣによりモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を砕氷に加え、ＮａＨＣＯ_３でｐＨ９に塩基性化した。得られた懸濁液を、ＣＨ_２Ｃｌ_２中２０％メタノールを用いて抽出し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣの助けで精製し、生成物を淡褐色固体として得た３０ｍｇ（収率９．３％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 - 8.14 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.80 - 7.64 (m, 7H), 7.58 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H)。MS m/z (M+H) 395.9。

実施例２７
｛２－［４－（５－メチル－［１，３，４］オキサジアゾール－２－イル）－フェニル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル｝－フェニル－メタノン

｛２－［４－（５－メチル－［１，３，４］オキサジアゾール－２－イル）－フェニル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル｝－フェニル－メタノンは、４－（５－メチル－［１，３，４］オキサジアゾール－２－イル）－安息香酸（ＰＣＴ国際出願第２００９１１７６７６号，２００９年９月２４日）および（３，４－ジアミノ－フェニル）－フェニル－メタノンｘｉｉｂから実施例２６の手順に従って合成した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.63 (s, 1H), 8.45 - 8.38 (m, 2H), 8.25 - 8.12 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.78 (dt, J = 7.0, 1.4 Hz, 3H), 7.75 - 7.66 (m, 2H), 7.64 - 7.51 (m, 2H), 2.62 (s, 3H)。MS m/z (M+H) 281.0。

実施例２８
ジメチル－［４－（５－ピリミジン－２－イル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－フェニル］－アミン

工程１：４－ピリミジン－２－イル－ベンゼン－１，２－ジアミンｘｉｉｆ
４－ピリミジン－２－イル－ベンゼン－１，２－ジアミンｘｉｉｆは、ＰＣＴ国際出願第２０１４１７６２５８号を用いて製造した。

工程２：ジメチル－［４－（５－ピリミジン－２－イル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－フェニル］－アミン
ジメチル－［４－（５－ピリミジン－２－イル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－フェニル］－アミンは、４－ピリミジン－２－イル－ベンゼン－１，２－ジアミンｘｉｉｆおよび４－ジメチルアミノ－ベンズアルデヒドから実施例１の手順に従って合成した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.73 (s, 1H), 8.88 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.52 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.07 - 7.98 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.37 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 6.92 - 6.77 (m, 2H), 3.01 (s, 6H)。MS m/z (M+H) 316.4。

実施例２９
２－ピリジン－４－イル－５－ピリミジン－２－イル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール

２－ピリジン－４－イル－５－ピリミジン－２－イル－１Ｈ－ベンゾイミダゾールは、４－ピリミジン－２－イル－ベンゼン－１，２－ジアミンｘｉｉｆおよびピリジン－４－カルバルデヒドから実施例１の手順に従って合成した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.47 (s, 1H), 8.92 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.83 - 8.76 (m, 2H), 8.69 (s, 1H), 8.39 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 8.19 - 8.09 (m, 2H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 4.8 Hz, 1H)。MS m/z (M+H) 274.1。

実施例３０
２－（４－メチルアミノ－フェニル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボニトリル

２－（４－メチルアミノ－フェニル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボニトリルは、３，４－ジアミノ－ベンゾニトリルｘｉｉｃおよび４－メチルアミノ－ベンズアルデヒドから実施例１の手順に従って製造した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.98 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.99 - 7.85 (m, 1H), 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.38 - 6.30 (m, 1H), 2.75 (d, J = 4.9 Hz, 3H)。MS m/z (M+H) 248.9。

実施例３１
２－（４－ピペリジン－１－イル－フェニル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボニトリル

２－（４－ピペリジン－１－イル－フェニル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボニトリルは、３，４－ジアミノ－ベンゾニトリルｘｉｉｃおよび４－ピペリジン－１－イル－ベンズアルデヒドから実施例１の手順に従って製造した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.11 (s, 1H), 8.10 - 7.97 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.5, 4.0 Hz, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 2H), 3.86 (m, 4H), 1.60 (t, J = 3.2 Hz, 6H)。MS m/z (M+H) 303.4。

実施例３２
２－（４－モルホリン－４－イル－フェニル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボニトリル

２－（４－モルホリン－４－イル－フェニル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボニトリルは、３，４－ジアミノ－ベンゾニトリルｘｉｉｃおよび４－モルホリン－４－イル－ベンズアルデヒドから実施例１の手順に従って製造した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.17 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.7 Hz, 3H), 7.63 (s, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 1H), 7.16 - 7.08 (m, 2H), 3.76 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.27 (t, J = 4.9 Hz, 4H)。MS m/z (M+H) 305.3。

実施例３３
２－［４－（２－ジメチルアミノ－エチルアミノ）－フェニル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボニトリル

２－［４－（２－ジメチルアミノ－エチルアミノ）－フェニル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボニトリルは、３，４－ジアミノ－ベンゾニトリルｘｉｉｃおよび４－（２－ジメチルアミノ－エチルアミノ）－ベンズアルデヒドから実施例１の手順に従って製造した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.11 (s, 1H), 8.08 - 7.86 (m, 3H), 7.64 (dd, J = 38.3, 8.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.32 (s, 1H), 3.34 - 3.24 (m, 2H), 2.79 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.45 (s, 6H)。MS m/z (M+H) 306.2。

実施例３４
１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸［４－（５－シアノ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－フェニル］－アミド

工程１：２－（４－ニトロ－フェニル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボニトリル
２－（４－ニトロ－フェニル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボニトリルは、３，４－ジアミノ－ベンゾニトリルｘｉｉｃおよび４－ニトロ－ベンズアルデヒドから実施例１の手順に従って製造した。MS m/z (M-H) 262.9。

工程２：２－（４－アミノ－フェニル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボニトリル
２５℃で、エタノール（２０ｍＬ）中、２－（４－ニトロ－フェニル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボニトリル（５００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、５ｍＬのＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１．２７ｇ、２２．７２ｍｍｏｌ、１２当量）および鉄粉（６３６ｍｇ、１１．３６ｍｍｏｌ、６当量）を加え、１６時間８０℃に温めた。反応をＴＬＣによりモニタリングした。反応の完了後、反応物をセライト（登録商標）ベッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を褐色固体として得、これをメタノールで洗浄することによりさらに精製し、２－（４－アミノ－フェニル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボニトリルを、赤味を帯びた褐色固体として得た（３２０ｍｇ、収率７２％）。MS m/z (M+H) 234.9。

工程３：１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸［４－（５－シアノ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－フェニル］－アミド
２５℃で、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸（２４０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、ＥＤＣＩ（４８８ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、２－（４－アミノ－フェニル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボニトリル（４００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応塊を１６時間８０℃に温めた。反応をＴＬＣによりモニタリングした。反応の完了後、上記からの反応混合物を砕氷に加え、濾過し、上記から得られた固体を、ＣＨ_２Ｃｌ_２／メタノール溶媒系中、シリカゲル２３０～４００を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた生成物をメタノールからの再結晶によりさらに精製し、１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸［４－（５－シアノ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－フェニル］－アミドを灰白色固体として得た（９５ｍｇ、収率１６％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.36 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 8.16 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.98 - 7.90 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.13 - 7.02 (m, 2H), 6.13 (dd, J = 4.0, 2.5 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H)。MS m/z (M+H) 342.1。

実施例３５
Ｎ－［４－（５－シアノ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－フェニル］－４－メトキシ－ベンズアミド

Ｎ－［４－（５－シアノ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－フェニル］－４－メトキシ－ベンズアミドは、４－メトキシ安息香酸および２－（４－アミノ－フェニル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボニトリルから実施例３４の手順に従って製造した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.23 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H)。MS m/z (M+H) 369.1。

実施例３６
２－［４－（２－モルホリン－４－イル－２－オキソ－エトキシ）－フェニル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボニトリル

２－［４－（２－モルホリン－４－イル－２－オキソ－エトキシ）－フェニル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボニトリルは、４－（２－モルホリン－４－イル－２－オキソ－エトキシ）－ベンズアルデヒド（J. Med. Chem. 2014, 57(13), 5579-5601を用いて製造）および３，４－ジアミノ－ベンゾニトリルｘｉｉｃから実施例１の手順に従って製造した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.30 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 7.72 (d, J = 39.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 - 7.09 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 3.61 (dt, J = 20.9, 4.7 Hz, 4H), 3.48 (dd, J = 9.0, 4.8 Hz, 4H)。MS m/z (M+H) 363.1。

実施例３７
Ｎ，Ｎ－ジメチル－Ｎ’－［４－（５－トリフルオロメチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－フェニル］－エタン－１，２－ジアミン

Ｎ，Ｎ－ジメチル－Ｎ’－［４－（５－トリフルオロメチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－フェニル］－エタン－１，２－ジアミンは、４－（トリフルオロメチル）ベンゼン－１，２－ジアミンｘｉｉｈおよび４－（２－ジメチルアミノ－エチルアミノ）－ベンズアルデヒドから実施例１の手順に従って製造した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.88 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.76 - 7.67 (m, 1H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.14 - 6.03 (m, 1H), 3.19 (q, J = 6.2 Hz, 2H), 2.47 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.21 (s, 6H)。MS m/z (M+H) 349.0。

実施例３８
フラン－３－カルボン酸［４－（５－トリフルオロメチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－フェニル］－アミド

工程１：２－（４－ニトロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール
２－（４－ニトロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾールは、４－（トリフルオロメチル）ベンゼン－１，２－ジアミンｘｉｉｈおよび４－ニトロ－ベンズアルデヒドから実施例１の手順に従って合成した。MS m/z (M+H) 308.0。

工程２：４－［５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル］アニリン
４－［５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル］アニリンは、２－（４－ニトロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾールから実施例３４の手順に従って合成した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.84 (s, 1H), 7.91 - 7.83 (m, 2H), 7.67 (t, J = 19.9 Hz, 2H), 7.43 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 6.74 - 6.64 (m, 2H), 5.72 (s, 2H)。MS m/z (M+H) 278.0。

工程３：フラン－３－カルボン酸［４－（５－トリフルオロメチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－フェニル］－アミド
フラン－３－カルボン酸［４－（５－トリフルオロメチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－フェニル］－アミドは、４－［５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル］アニリンおよびフラン－３－カルボン酸から実施例１３の手順に従って合成した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.45 (s, 1H), 8.52 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.10 - 8.02 (m, 3H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 1.9 Hz, 1H)。MS m/z (M+H) 372.1。

実施例３９
フラン－３－カルボン酸（２－ピリジン－４－イル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル）－アミド

工程１：５－ニトロ－２－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール
５－ニトロ－２－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾールは、４－ニトロ－ベンゼン－１，２－ジアミンｘｉｉｇおよびピリジン－４－カルバルデヒドから実施例１の手順に従って合成した。MS m/z (M+H) 241.0。

工程２：２－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－アミン
２－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－アミンは、５－ニトロ－２－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾールから実施例３４の手順に従って合成した。MS m/z (M+H) 211.1。

工程３：フラン－３－カルボン酸（２－ピリジン－４－イル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル）－アミド
フラン－３－カルボン酸（２－ピリジン－４－イル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル）－アミドは、２－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－アミンおよびフラン－３－カルボン酸を用い、実施例１３の手順に従って合成した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.22 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 10.27 (d, J = 30.2 Hz, 1H), 8.81 - 8.69 (m, 2H), 8.31 - 8.14 (m, 1H), 8.07 (dd, J = 12.4, 5.3 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 15.6, 8.3 Hz, 1H), 7.60 - 7.46 (m, 1H), 7.35 (dd, J = 9.5, 3.5 Hz, 1H), 6.72 (q, J = 2.7 Hz, 1H)。MS m/z (M+H) 305.0。

実施例４０
Ｎ’－［４－（４，６－ジメチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－フェニル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－エタン－１，２－ジアミン

Ｎ’－［４－（４，６－ジメチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－フェニル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－エタン－１，２－ジアミンは、３，５－ジメチル－ベンゼン－１，２－ジアミンｘｉｉｄおよび４－（２－ジメチルアミノ－エチルアミノ）－ベンズアルデヒドから実施例１の手順に従って合成した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.19 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.76 - 6.65 (m, 3H), 5.87 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 3.16 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.51 - 2.42 (m, 5H), 2.35 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 2.20 (s, 6H)。MS m/z (M+H) 309.2。

実施例４１
［４－（６－クロロ－４－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－フェニル］－ジメチル－アミン

［４－（６－クロロ－４－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－フェニル］－ジメチル－アミンは、５－クロロ－３－メチル－ベンゼン－１，２－ジアミンｘｉｉｅおよび４－４－ジメチルアミノ－ベンズアルデヒドから実施例１の手順に従って合成した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.49 (d, J = 90.9 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.55 - 7.19 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.00 (d, J = 1.8 Hz, 6H), 2.55 (s, 3H)。MS m/z (M+H) 286.1。

実施例４２
フラン－３－カルボン酸［４－（６－クロロ－４－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－フェニル］－アミド

工程１：６－クロロ－４－メチル－２－（４－ニトロフェニル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール
６－クロロ－４－メチル－２－（４－ニトロフェニル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾールは、５－クロロ－３－メチル－ベンゼン－１，２－ジアミンｘｉｉｅおよび４－ニトロベンズアルデヒドから実施例１の手順に従って合成した。MS m/z (M+H) 288.1。

工程２：４－（６－クロロ－４－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）アニリン
４－（６－クロロ－４－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）アニリンは、６－クロロ－４－メチル－２－（４－ニトロフェニル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾールから実施例３４の手順に従って合成した。MS m/z (M+H) 258.1。

工程３：フラン－３－カルボン酸［４－（６－クロロ－４－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－フェニル］－アミド
フラン－３－カルボン酸［４－（６－クロロ－４－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－フェニル］－アミドは、４－（６－クロロ－４－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）アニリンおよびフラン－３－カルボン酸から実施例１３の手順に従って合成した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.80 (d, J = 91.6 Hz, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.43 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.83 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.52 - 7.31 (m, 2H), 7.03 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 2.58 - 2.55 (m, 3H)。MS m/z (M+H) 352.1。

実施例４３
フラン－２－イル－［４－（１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－フェニル］－メタノン

工程１：４－（フラン－２－カルボニル）－安息香酸
４－（フラン－２－カルボニル）－安息香酸は、４－（フラン－２－カルボニル）－安息香酸メチルエステル（Eur. J. Org. Chem. 2011, 14, 2662-2667の通りに合成）から実施例１の手順に従って合成した。MS m/z (M-H) 215.1。

工程２：フラン－２－イル－［４－（１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－フェニル］－メタノン
フラン－２－イル－［４－（１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－フェニル］－メタノンは、４－（フラン－２－カルボニル）－安息香酸およびピリジン－３，４－ジアミンから実施例２６の手順に従って合成した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.63 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.44 - 8.31 (m, 3H), 8.20 - 8.06 (m, 3H), 7.65 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 3.6, 1.7 Hz, 1H)。MS m/z (M+H). 290.0。

実施例４４
Ｎ－（６－アセチル－ベンゾ［１，３］ジオキソール－５－イル）－２－［３－（１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－ピペリジン－１－イル］－アセトアミド

工程１：２－ピペリジン－３－イル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール
１当量のトリエチルアミン（０．５０ｇ、５ｍｍｏｌ）を用い、１－（６－アミノ－ベンゾ［１，３］ジオキソール－５－イル）－エタノン（０．９０ｇ、５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶かした。塩化クロロアセチル（０．５６ｇ、５ｍｍｏｌ）を滴下し、この混合物を１時間撹拌し、蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶かし、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて固体を得、これをそれ以上精製せずに使用した（収率９５％）。

工程２：Ｎ－（６－アセチル－ベンゾ［１，３］ジオキソール－５－イル）－２－［３－（１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－ピペリジン－１－イル］－アセトアミド
２当量のジイソプロピルエチルアミンを用い、２－ピペリジン－３－イル－１Ｈ－ベンゾイミダゾールをＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに０．１Ｍ濃度で可溶化した。Ｎ－（６－アセチル－ベンゾ［１，３］ジオキソール－５－イル）－２－クロロ－アセトアミドをＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに０．１Ｍで可溶化した。１当量を前記アミン溶液に加え、反応混合物を８０℃で８時間加熱した。この混合物を蒸発させ、残渣をＣ１８にて水／０．１％アンモニア含有メタノールの勾配で精製し、最終化合物を粉末として得た（収率８０％）。MS m/z (M+H). 421.15。

実施例４５
２－（４－ジメチルアミノ－フェニル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸フェニルアミド

２－（４－ジメチルアミノ－フェニル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸フェニルアミドは、２－（４－ジメチルアミノ－フェニル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸およびアニリンから実施例１の手順に従って合成した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.81 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.08 - 8.00 (m, 2H), 7.86 - 7.77 (m, 3H), 7.59 (d, J = 33.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 2H), 7.13 - 7.03 (m, 1H), 6.90 - 6.82 (m, 2H), 3.02 (s, 6H)。MS m/z (M+H) 357.1。

実施例４６
２－（４－ジメチルアミノ－フェニル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸（３－クロロ－フェニル）－アミド

２－（４－ジメチルアミノ－フェニル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸（３－クロロ－フェニル）－アミドは、２－（４－ジメチルアミノ－フェニル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸および３－クロロ－フェニルアミンから実施例１の手順に従って合成した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.90 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.08 - 7.98 (m, 3H), 7.82 - 7.73 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.15 (ddd, J = 8.0, 2.1, 0.9 Hz, 1H), 6.91 - 6.81 (m, 2H), 3.02 (s, 6H)。MS m/z (M+H) 390.9。

２／生物活性
２－１／ｉｎｖｉｔｒｏにおけるＨＲＴＦアッセイによる化合物活性の決定
原理：
この試験では、Ｎ末端部分にポリヒスチジンストレッチタグを有する組換えＥｒｋ１およびＥｒｋ２を使用した。ＥＲＫ１／２とＭｙｄ８８の間の相互作用を再現するために、Ｍｙｄ８８のアミノ酸２４～４０に相当するペプチドを使用した：ビオチン－Ａｈｘ－ＰＬＡＡＬＮＭＲＶＲＲＲＬＳＬＦＬＮＶＲ（ここで、Ａｈｘはスペーサーとしてのアミノヘキサン酸である（ビオチン－ＭｙＤ８８ペプチド））。このペプチドは、Ｍｙｄ８８とＥＲＫ１／２のＣＤドメインとの相互作用モチーフを包含していた。ＨＴＲＦアッセイを実施するために、このペプチドのＮ末端をビオチンで標識した。このペプチドとＥｒｋ１またはＥｒｋ２の間の相互作用を検出するために、下記の成分を使用した：ドナー蛍光団（ユーロピウムクリプタート）で標識した、Ｈｉｓタグに対する抗体；ビオチンに対するアクセプターＸＬ６６５蛍光団で標識したストレプトアビジンタンパク質。Ｅｒｋ１、Ｅｒｋ２およびペプチド以外の総ての成分はＣｉｓｂｉｏ（コンドレ、フランス）から購入した。

均一時間分解蛍光(Homogeneous Time Resolved Fluorescence)（ＨＴＲＦ）アッセイは、蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）と時間分解（ＴＲ）測定の２つの技術を組み合わせたものである。ＴＲ－ＦＲＥＴでは、ドナー分子とアクセプター分子の間の蛍光の移動がシグナルを発し、次にこれを測定することができる。このエネルギー移動は、両方の蛍光団が互いに十分に近接する場合にのみ可能となる。従って、この方法は、タンパク質－タンパク質相互作用を検出するために使用できる。

試験：
ＭｙＤ８８－ＥＲＫ１相互作用に関して、反応媒体は以下を含んだ：６ｘＨｉｓ－ＥＲＫ１７．５ｎＭ、ビオチン－ＭｙＤ８８ペプチド２５ｎＭ、抗ヒスチジン－クリプタート抗体１．３３２５ｎＭおよびＸＬ６６５標識ストレプトアビジン３．１２５ｎＭ。

ＭｙＤ８８－ＥＲＫ２相互作用に関して、反応媒体は以下を含んだ：ＧＳＴ－ＥＲＫ２５０ｎＭ、ビオチン－ＭｙＤ８８ｐｅｐ５０ｎＭ、抗ＧＳＴ－クリプタート抗体０．８ｎＭおよびＸＬ６６５標識ストレプトアビジン１２．５ｎＭ。

処理される化合物の濃度は、０．１μＭ～１００μＭの範囲であった。本発明による化合物の保存溶液は、ＤＭＳＯ中に１０ｍＭで調製した。化合物保存溶液をそのまま、必要な終濃度となるように、ＨＰＤ３００デジタルディスペンサーにより黒色３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ低容量）のＴｒｉｓ－ＨＣｌ２０ｍＭ、ｐＨ８／０．１％ＢＳＡ／０．０５％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０／１５０ｍＭＮａＣｌ（ＥＲＫ１アッセイ）またはＴｒｉｓ－ＨＣｌ１０ｍＭ、ｐＨ８／０．１％ＢＳＡ／０．０５％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０／１５０ｍＭＮａＣｌ（ＥＲＫ２アッセイ）中に分注した。次に、タンパク質（ＥＲＫ１、ＥＲＫ２）を加え、プレートを室温で３０分間インキュベートした。インキュベーション後、ビオチン－Ｍｙｄ８８ペプチド、抗ｈｉｓ－Ｋ、抗ＧＳＴ－ｋおよびＸＬ６６５－ストレプトアビジンを対応する各ウェルに加えて終容量を２０μＬとした。プレートを室温で２時間インキュベートし、ＴＥＣＡＮＩｎｆｉｎｉｔｅＦ５００リーダー（登録商標）を用いて蛍光を測定した。

結果は、対照とサンプルの間の蛍光の変化量）（ΔＦ）として計算する。ΔＦは、下式：［（サンプルの比率－対照の算術平均の比率）／対照の算術平均の比率］×１００（ここで、比率＝（アクセプター蛍光／ドナー蛍光）×１００００）を用いて計算した。ＩＣ５０は、ＧｒａｐｈＰａｄソフトウエアを用い、この式：ｌｏｇ（阻害剤）、対、応答変動勾配（４パラメーター(jour parameters)）ｙ＝下限＋［（上限－下限）／（１＋１０（（ｌｏｇＩＣ５０－Ｘ）ヒル勾配）］に従って決定した。下限は式により決定し、上限はＤＭＳＯ対照値とした。結果は下記の段落２－５に示す。

２－２／細胞系アッセイ
用語「ＳＲＥプロモーター」は、「血清応答エレメント」、すなわち、リポーター遺伝子の上流で用いられ、ＧｅｎｅＢａｎｋ番号（ＧｅｎｅＩＤ：６７２２、ＮＭ＿００３１３１．２）で識別されるＳＲＦ遺伝子によりコードされるＳＲＦ（血清応答因子）タンパク質の結合部位であることが知られているＤＮＡ配列（ＣＣ（Ａ／Ｔ）６ＧＧ）を指す。

ＥＲＫ１／２に対する化合物の活性を決定するために、血清応答エレメント（ＳＲＥ）の制御下でルシフェラーゼリポーター遺伝子を発現するように安定に形質転換されたヒト結腸腫瘍（ＨＣＴ１１６）ｐ５３＋／＋細胞株を使用した。この細胞株を、１０％ＦＢＳ、２ｍＭグルタミン、１％抗生物質および１μＭのピューロマイシンを添加したマッコイ培地で培養した。

ＨＣＴ１１６ｐ５３＋／＋ＳＲＥルシフェラーゼ細胞を９６ウェル平底プレートに２０，０００／ウェルで播種し、３７℃で３６時間インキュベートした。培地を廃棄し、１００μｌの無血清培地に１６時間置き換えた。次に、細胞を種々の濃度（０．００１μＭ～８０μＭ）の本発明による化合物で２時間前処理した。その後、細胞を１０％ＦＣＳの添加によって刺激し、３７℃でさらに４時間インキュベートし、リポーター遺伝子の発現を、Ｏｎｅ－Ｇｌｏルシフェラーゼ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて評価した。５分後に、ＴＥＣＡＮｉｎｆｉｎｉｔｅＭ２００リーダー（メンネドルフ、スイス）にて発光を定量した。結果は下記の段落２－５に示す。

２－３／アポトーシスアッセイ
細胞アポトーシスは、カスパーゼ－Ｇｌｏ（登録商標）３／７アッセイキット（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて測定した。この試験を実施するために、ＨＣＴ１１６ｐ５３＋／＋細胞を９６ハーフウェルプレートに７，０００細胞／ウェルの密度で播種し、２ｍＭグルタミン、１％ペニシリン、１％のストレプトマイシンおよび１０％ＦＢＳを添加したマッコイ培地で３７℃にて２４時間維持した。次に、細胞を、化合物によって１μＭ～１００μＭの範囲の種々の濃度の化合物で処理した。ＤＭＳＯ濃度は各ウェルで１％に標準化し、細胞を１６時間インキュベートした。カスパーゼ－Ｇｌｏ３／７キットを製造者の説明書に従って用いて、カスパーゼ３／７活性をモニタリングした。簡単に述べれば、５０μＬのカスパーゼ－Ｇｌｏ（登録商標）３／７試薬を各ウェルに加え、プレートを３０秒間穏やかに撹拌し、さらに１時間室温にした。次に、発光をＴＥＣＡＮｉｎｆｉｎｉｔｅ２００マイクロプレートリーダーで測定した。結果は、ＤＭＳＯ処理細胞を対照として用い、カスパーゼ３／７活性化の誘導倍率として表す。結果を図１～３に示す。

２－４／異種移植
ＨＣＴ１１６細胞を６週齢の雌スイスヌードマウス（ＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒ、ＬｅｓＯｎｃｉｎｓ、フランス）の側腹部に皮下注射した。腫瘍が１００ｍｍ^３に達した際に、マウスの腹腔内に毎日、５０、２５、１２．５ｍｇ／ｋｇの化合物６、またはビヒクル処置を行った。腫瘍体積を電子ノギスで週に２回測定した。結果を図４に示す。

ＩＣ５０値が小さいほど阻害作用は強く、化合物の活性が高いことを示す。

Claims

癌を治療するための薬剤の製造における、
下式（Ｉ’）の化合物またはその薬学上許容可能な塩、その立体異性体もしくは任意の割合の立体異性体の混合物：

［式中、
・Ｘ_１は、ＣＲ^２を表し；
・Ｘ_２は、ＣＲ^５を表し；
・Ｒ^１は、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルまたはハロゲンを表し；
・Ｒ^２は、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２を表し；ここで、
Ｒ１１は、Ｈまたは（Ｃ１－Ｃ６）アルキルを表し；
Ｒ１２は、ハロ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ＯＲ３５およびＮＲ３６Ｒ３７から選択される１以上の基で場合により置換されていてもよい、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、アリール、アリール－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルまたは５員もしくは６員ヘテロアリール基を表し；
Ｒ３５、Ｒ３６、およびＲ３７は、互いに独立にＨまたは（Ｃ１－Ｃ６）アルキルを表し；
・Ｒ^３は、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルまたはハロゲンを表し；
・Ｒ^４は、Ｈ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＮＨＲ１８またはＯＲ１９を表し、ここで、
Ｒ１８は、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリールまたは（Ｃ１－Ｃ６）アルキルカルボニルを表し；
Ｒ１９は、Ｈまたは（Ｃ１－Ｃ６）アルキルを表し；
・Ｒ^５は、ＮＲ２１Ｒ２２を表し、ここで、
Ｒ２１は、Ｈ、Ｒ４１またはＣＯＲ４１を表し；
Ｒ２２は、Ｈ、Ｒ４２またはＣＯＲ４２を表すか；
あるいはＲ２１およびＲ２２は、それらを担持する窒素原子と一緒に、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基で場合により置換されていてもよい複素環を形成し；
Ｒ４１およびＲ４２は、互いに独立に、ハロ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ＯＲ４３およびＮＲ４４Ｒ４５から選択される１以上の基で場合により置換されていてもよい、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、アリール、アリール－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルまたはヘテロアリール基を表し；
Ｒ４３、Ｒ４４およびＲ４５は、互いに独立に、Ｈまたは（Ｃ１－Ｃ６）アルキルを表し；
・Ｒ^６は、Ｈ、ＯＨ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシまたは（Ｃ１－Ｃ６）アルキルを表し；かつ
・Ｒ^７は、Ｈまたは（Ｃ１－Ｃ６）アルキルを表し；
ただし、Ｒ１２が、場合により置換されていてもよいアリールである場合、Ｒ２１は、ＨまたはＲ４１を表し、かつ、Ｒ２２は、ＨまたはＲ４２を表すか、あるいはＲ２１およびＲ２２は、それらを担持する窒素原子と一緒に、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基で場合により置換されていてもよい複素環を形成する］、あるいは、
以下の化合物から選択される化合物またはその薬学上許容可能な塩：

の使用。
式（Ｉ’）の化合物またはその薬学上許容可能な塩、その立体異性体もしくは任意の割合の立体異性体の混合物が、下式（Ｉ’ａ）、（Ｉ’ｂ）、（Ｉ’ｃ）、（Ｉ’ｄ）もしくは（Ｉ’ｅ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩、その立体異性体もしくは任意の割合の立体異性体の混合物：

である、請求項１に記載の使用。
Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６およびＲ^７がそれぞれＨを表す、請求項１または２に記載の使用。
Ｒ１１がＨまたはＣＨ_３を表す、請求項１～３のいずれか一項に記載の使用。
Ｒ１２が、ハロ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ＯＲ３５およびＮＲ３６Ｒ３７から選択される１以上の基で場合により置換されていてもよい、アリールまたは５員もしくは６員ヘテロアリール基を表し、ここで、前記アリールはフェニルであり、かつ、前記５員または６員ヘテロアリール基は、フリル、チエニル、ピロリル、ピリジル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアジニルである、請求項１～４のいずれか一項に記載の使用。
Ｒ２１がＨまたはＲ４１を表し、かつ、Ｒ２２がＨまたはＲ４２を表すか、あるいはＲ２１およびＲ２２が、それらを担持する窒素原子と一緒に、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基で場合により置換されていてもよい複素環を形成する、請求項１～５のいずれか一項に記載の使用。
前記複素環が飽和５員または６員複素環である、請求項６に記載の使用。
前記複素環がピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニルまたはピペラジニルである、請求項６に記載の使用。
Ｒ２１がＨまたはＲ４１を表し、かつ、Ｒ２２がＨまたはＲ４２を表し、ここで、Ｒ４１およびＲ４２は互いに独立に（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基を表す、請求項６～８のいずれか一項に記載の使用。
Ｒ２１がＨを表し、かつ、Ｒ２２がＣＯＲ４２を表す、請求項１～５のいずれか一項に記載の使用。
Ｒ４２が、ハロ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ＯＲ４３およびＮＲ４４Ｒ４５から選択される１以上の基で場合により置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール基を表し、ここで、前記アリールはフェニルであり、かつ、前記ヘテロアリールは５員または６員ヘテロアリールである、請求項１０に記載の使用。
Ｒ４２が、ハロ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ＯＲ４３およびＮＲ４４Ｒ４５から選択される１以上の基で場合により置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール基を表し、ここで、前記アリールはフェニルであり、かつ、前記ヘテロアリールはフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、またはテトラゾリルである、請求項１０に記載の使用。
Ｘ_１がＣＲ^２を表し；
Ｒ^２がＣＯＮＲ１１Ｒ１２を表し；
Ｒ１１がＨを表し；
Ｒ１２が、ハロ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ＯＲ３５およびＮＲ３６Ｒ３７から選択される１以上の基で場合により置換されていてもよい６員ヘテロアリール基を表し、ここで、前記６員ヘテロアリール基は、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアジニルであり；かつ
Ｒ２１およびＲ２２が、互いに独立に、Ｈまたは（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基を表す、請求項１～３のいずれか一項に記載の使用。
式（Ｉ’）の化合物またはその薬学上許容可能な塩、その立体異性体もしくは任意の割合の立体異性体の混合物が、下記の化合物およびその薬学上許容可能な塩：

から選択される請求項１～１３のいずれか一項に記載の使用。
前記癌が肺癌、結腸癌、結腸直腸癌、頭頸部癌、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、白血病、リンパ系癌、皮膚癌、膵臓癌、腸管癌、肝臓癌、膀胱癌、食道癌、胃癌、男性生殖器癌、中皮腫、肉腫または骨癌である、請求項１に記載の使用。
下式（Ｉ’）の化合物：

［式中、
・Ｘ_１は、ＣＲ^２を表し；・Ｘ_２は、ＣＲ^５を表し；・Ｒ^１は、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルまたはハロゲンを表し；・Ｒ^２は、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２を表し；ここで、
Ｒ１１は、Ｈまたは（Ｃ１－Ｃ６）アルキルを表し；
Ｒ１２は、ハロ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ＯＲ３５およびＮＲ３６Ｒ３７から選択される１以上の基で場合により置換されていてもよい、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、アリール、アリール－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルまたは５員もしくは６員ヘテロアリール基を表し；
Ｒ３５、Ｒ３６、およびＲ３７は、互いに独立にＨまたは（Ｃ１－Ｃ６）アルキルを表し；
・Ｒ^３は、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルまたはハロゲンを表し；・Ｒ^４は、Ｈ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＮＨＲ１８またはＯＲ１９を表し、ここで、
Ｒ１８は、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリールまたは（Ｃ１－Ｃ６）アルキルカルボニルを表し；
Ｒ１９は、Ｈまたは（Ｃ１－Ｃ６）アルキルを表し；
・Ｒ^５は、ＮＲ２１Ｒ２２を表し、ここで、
・Ｒ２１は、ＨまたはＲ４１を表し、かつ、Ｒ２２は、Ｒ４２ａを表すか、あるいはＲ２１およびＲ２２は、それらを担持する窒素原子と一緒に、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基で場合により置換されていてもよい複素環を形成し、ここで、Ｒ４１およびＲ４２ａは、互いに独立に、ハロ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ＯＲ４３およびＮＲ４４Ｒ４５から選択される１以上の基で場合により置換されていてもよい、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、アリール、アリール－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルまたはヘテロアリール基を表し；あるいは、
・Ｒ２１は、Ｈを表し、かつ、Ｒ２２は、ＣＯＲ４２ｂを表し、ここで、Ｒ４２ｂは、ハロ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ＯＲ４３およびＮＲ４４Ｒ４５から選択される１以上の基で場合により置換されていてもよい、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、アリール－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルまたはヘテロアリール基を表し；
・Ｒ４３、Ｒ４４およびＲ４５は、互いに独立に、Ｈまたは（Ｃ１－Ｃ６）アルキルを表し；
・Ｒ^６は、Ｈ、ＯＨ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシまたは（Ｃ１－Ｃ６）アルキルを表し；かつ
・Ｒ^７は、Ｈまたは（Ｃ１－Ｃ６）アルキルを表し；
ただし、Ｒ１２が、場合により置換されていてもよいアリールである場合、Ｒ２１は、Ｈまたは（Ｃ１－Ｃ６）アルキルを表し、かつ、Ｒ２２は、Ｈまたは（Ｃ１－Ｃ６）アルキルを表すか、あるいはＲ２１およびＲ２２は、それらを担持する窒素原子と一緒に、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基で場合により置換されていてもよい複素環を形成する］またはその薬学上許容可能な塩、あるいは、
以下の化合物から選択される化合物：

またはその薬学上許容可能な塩。
Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６およびＲ^７がそれぞれＨを表す、請求項１６に記載の化合物。
Ｒ１１が、ＨまたはＣＨ_３を表し、かつ、Ｒ１２が、ハロ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ＯＲ３５およびＮＲ３６Ｒ３７から選択される１以上の基で場合により置換されていてもよい、アリールまたは５員もしくは６員ヘテロアリール基を表し、ここで、前記アリールはフェニルであり、かつ、前記５員または６員ヘテロアリール基は、フリル、チエニル、ピロリル、ピリジル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアジニルである、請求項１６または１７に記載の化合物。
Ｒ１１がＨを表し；
Ｒ１２が、ハロ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ＯＲ３５およびＮＲ３６Ｒ３７から選択される１以上の基で場合により置換されていてもよい、６員ヘテロアリール基を表し、ここで、前記６員ヘテロアリール基は、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアジニルであり；
Ｒ２１がＨまたは（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基を表し、かつ、Ｒ２２が（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基を表す、請求項１６～１８のいずれか一項に記載の化合物。
下記の化合物：

から選択される、請求項１６に記載の化合物。
請求項１６～２０のいずれか一項に記載の少なくとも１種類の化合物と薬学上許容可能な担体とを含んでなる医薬組成物。
請求項１～１４のいずれか一項に記載の式（Ｉ’）の化合物から選択される少なくとも１種類の化合物またはその薬学上許容可能な塩、その立体異性体もしくは任意の割合の立体異性体の混合物、あるいは、以下の化合物：

から選択される少なくとも１種類の化合物またはその薬学上許容可能な塩と、薬学上許容可能な担体とを含んでなる、癌を治療するために使用するための医薬組成物。
同時、個別または逐次使用のための合剤としての、少なくとも１種類の別の抗腫瘍薬をさらに含んでなる、請求項２２に記載の医薬組成物。
少なくとも１種類の他の抗腫瘍薬がアブラキサン、アバレリクス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、アテゾリズマブ、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、静注ブスルファン、経口ブスルファン、カルステロン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルテパリンナトリウム、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デニロイキン、デニロイキンディフチトクス、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エクリズマブ、エピルビシン、エルロチニブ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、エキセメスタン、クエン酸フェンタニル、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、５－フルオロウラシル、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ・オゾガマイシン、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、イブリツモマブ・チウキセタン、イダルビシン、イフォスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロンα２ａ、イピリムマブ、イリノテカン、ジトシル酸ラパチニブ、レナリドマイド、レトロゾール、ロイコボリン、酢酸ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、ナンドロロンフェンプロピオナート、ネララビン、ニボルマブ、ノフェツモマブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、パニツムマブ、ペグアスパラガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペンブロリズマブ、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、マレイン酸スニチニブ、タモキシフェン、タキソール、タキソテール、テモゾロミド、テニポシド、テストラクトン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリノスタット、ゾレドロネート、および免疫チェックポイント阻害剤から選択される、請求項２３に記載の医薬組成物。
請求項１～１４のいずれか一項に記載の式（Ｉ’）の化合物から選択される少なくとも１種類の化合物またはその薬学上許容可能な塩、その立体異性体もしくは任意の割合の立体異性体の混合物、あるいは、以下の化合物：

から選択される少なくとも１種類の化合物またはその薬学上許容可能な塩と、薬学上許容可能な担体とを含んでなる、ＭｙＤ８８／ＥＲＫ細胞経路を介した発癌および／または癌細胞増殖を阻害するための医薬組成物。
ＭｙＤ８８／ＥＲＫ相互作用を阻害するための、および／または、癌細胞の細胞膜上の免疫原性細胞死（ＩＣＤ）マーカーを刺激するための、請求項２５に記載の医薬組成物。