Deprecated: The each() function is deprecated. This message will be suppressed on further calls in /home/zhenxiangba/zhenxiangba.com/public_html/phproxy-improved-master/index.php on line 456
JP7355394B2 - カロテノイド組成物およびその使用 - Google Patents
[go: Go Back, main page]

JP7355394B2 - カロテノイド組成物およびその使用 - Google Patents

カロテノイド組成物およびその使用 Download PDF

Info

Publication number
JP7355394B2
JP7355394B2 JP2020561734A JP2020561734A JP7355394B2 JP 7355394 B2 JP7355394 B2 JP 7355394B2 JP 2020561734 A JP2020561734 A JP 2020561734A JP 2020561734 A JP2020561734 A JP 2020561734A JP 7355394 B2 JP7355394 B2 JP 7355394B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
liposome
liposomes
pharmaceutical composition
ionizable
carotenoid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2020561734A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2021523119A (ja
JP2021523119A5 (ja
Inventor
ニイキザ，クレト
モヨ，ヴィクター，マンドラ
ゲン，ボリン
シュー，ジェンホン
カリファ，カニズ
キム，グワンソン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
LEAF Holdings Group LLC
Original Assignee
LEAF Holdings Group LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by LEAF Holdings Group LLC filed Critical LEAF Holdings Group LLC
Publication of JP2021523119A publication Critical patent/JP2021523119A/ja
Publication of JP2021523119A5 publication Critical patent/JP2021523119A5/ja
Priority to JP2023148278A priority Critical patent/JP7555630B2/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7355394B2 publication Critical patent/JP7355394B2/ja
Priority to JP2024152342A priority patent/JP2024163254A/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/01—Hydrocarbons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
    • A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes or liposomes coated or grafted with polymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/01—Hydrocarbons
    • A61K31/015—Hydrocarbons carbocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/047—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates having two or more hydroxy groups, e.g. sorbitol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A61K31/202—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having three or more double bonds, e.g. linolenic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A61K31/203—Retinoic acids ; Salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/23—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms
    • A61K31/232—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms having three or more double bonds, e.g. etretinate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/255—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of sulfoxy acids or sulfur analogues thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7024—Esters of saccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
    • A61K9/1277—Preparation processes; Proliposomes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
    • A61K9/1277—Preparation processes; Proliposomes
    • A61K9/1278—Post-loading, e.g. by ion or pH gradient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年５月３日に出願された米国特許仮出願第６２／６６６，６９９号、および２０１９年２月２２日に出願された米国特許仮出願第６２／８０９，１２３号に対する優先権を主張する。このそれぞれの仮出願は、その全体が本明細書に組み込まれる。
通常の条件下では、細菌および関連毒素（内毒血症）は、健全なヒトの血液中で認められないはずである。しかし、腸（漏洩腸症候群）または歯と歯茎界面（主に歯茎の健康が不十分な患者における）などの発生源に由来する特定の条件下で、細菌が血流中に侵入するという認識が増えている。細菌移行として知られるこのプロセスの結果は、血流の慢性菌血症（慢性細菌感染症）の状態である。細菌移行は、慢性の低悪性度の慢性内毒血症を生じる細菌性リポ多糖類（ＬＰＳ）などのエンドトキシンを放出する慢性菌血症およびその結果としての慢性炎症状態に繋がる。細菌移行に関連するこの慢性の低悪性度の炎症は、多くの疾患の病因に関連付けられてきた。
より重症型の内毒血症は、感染症に対する調節不全の宿主炎症応答により引き起こされる命に関わる病状である、敗血症と関連する。敗血症は、毎年世界中で推定３０００万人を襲う世界的な医療問題である。敗血症による死亡率は、成人で約４０％である。敗血症は、身体が感染症と戦おうとすることが、組織および器官に損傷を与える免疫系をもたらす場合に発生する。通常は身体を保護するように設計されているこの無制御応答は、器官損傷をもたらす広範な炎症、漏出性血管および異常な血液凝固を引き起こす。重症例では、血圧が低下し、多臓器不全が続いて起こり、患者は敗血性ショックで急死する場合がある。
敗血症の管理は複雑で、未充足の臨床課題であり、感染症、血行動態上の問題点、ならびに他の臓器不全の早期認識および管理が必要である。敗血症の根底にある感染症は、抗菌剤、最も一般的な広域性の抗菌剤、抗ウイルス薬および抗真菌剤で治療される。敗血症および敗血性ショックに関連する血流力学的問題の管理のガイドラインは、ファーストライン療法としてのノルエピネフィリンと共に、血管収縮薬の使用を推奨している。
これらの上述した手段にも関わらず、敗血症は、主要な死因のままであり、敗血症およびその関連病状のための新規治療に対する強いニーズが残されている。１つの知見は、敗血症に合わせたほとんどの治療は、感染症および個別の不全器官系を治療することに対処する傾向があり、重要な敗血症の根底にある病態生理学的促進要因の治療に対処しない。代わりの手法は、付随する感染症の治療に加えて、敗血症の根底にある機序に対処することであろう。
多くのほかの病状と同様に、敗血症は、酸素欠乏（低酸素）に関連している。死亡の主要な原因は総じて、ある程度の低酸素に関連している。例としては、限定されないが、冠動脈疾患、脳卒中、慢性および急性呼吸器疾患が挙げられる。加えて、低酸素は、多くの癌の共通の特徴であり、放射線療法、化学療法剤および可能性として免疫療法に対する耐性に繋がる。前臨床的には、癌における低酸素の逆転は、治療に対する改善された応答に関連付けられてきた。このことは、医院での低酸素の逆転方策は、癌における改善された成果をもたらす可能性があることを示唆している。
カロテノイドは、主として植物中で見出される天然の脂質可溶性色素の一種であり、植物においては、それらは、補助色素として機能し、一重項酸素およびフリーラジカル種を除去するそれらの能力により組織の保護を付与する。カロテノイドは、抗酸化特性を有し、その結果として、心臓血管疾患、癌の潜在リスクを低減すること、および種々のヒト生理学的作用に対する加齢の退化的な影響を遅らせるおよび／または元に戻すことを含む多数の有益な健康上の効果を提供することが知られている。しかし、カロテノイドは通常、極めて親油性の化合物であり、多くのカロテノイドの臨床使用は、それらの不安定性および低いバイオアベイラビリティにより制限されている。
クロセチンは、抗酸化特性を有し、水にやや溶けにくいカロテノイドである。化学的には、クロセチンは、７個の二重結合および各末端にカルボン酸基を含む、２０炭素アポカロテノイド分子である。トランスクロセチン（遊離酸）およびその塩のナトリウムトランスクロセチネートの遊離型（例えば、封入されていない）医薬製剤の投与は、低酸素、虚血、およびその他の病状により引き起こされる状態の治療に有望であることが報告されている。しかし、どちらも、臨床的治療効力を示さなかった。これは一部には、トランスクロセチンおよびそのナトリウム塩のナトリウムトランスクロセチネートは現在まで、不安定性、低いバイオアベイラビリティおよび短い半減期により制限されてきたという事実が原因である。
カロテノイドによりもたらされる健康上の利益ならびに上述の低いバイオアベイラビリティおよび不安定性を考慮すると、改善されたバイオアベイラビリティおよび安定性を有するカロテノイドを含む医薬組成物を提供する必要性が存在する。提供される組成物および方法は、上述のカロテノイドの欠点に対処する。さらに、これらの組成物および方法は、内毒血症および低酸素ならびに他の未充足の医療ニーズに関連する病状に対する現在の治療手法の制限を克服する助けとなるであろう。この組成物は、単剤としての、およびその他の治療法と組み合わせた用途を有する。
本開示は、クロセチン、トランスノルビキシン、およびそれらの塩などのカロテノイドを封入するリポソームを含む、カロテノイドを含む医薬組成物を提供する。提供される組成物は、限定されないが、感染症、炎症、敗血症、虚血、低酸素、ショック、脳卒中、傷害、心臓血管疾患、腎疾患、肝疾患、炎症性疾患、代謝疾患、肺疾患、神経変性疾患、免疫系の疾患、および癌などの過剰増殖疾患に関連する疾患および障害ならびに状態の治療で使用される。医薬組成物の製造、送達、および使用方法も提供され、この組成物を含むキットも同様に提供される。
開示医薬組成物は、不十分な薬物動態学および体内分布を有するトランスクロセチンなどのイオン化可能ポリエンカロテノイドを含むカロテノイドの強化された送達を提供する。本開示はまた、高封入効率（＞９８％）、高い薬物－対－脂質比率、および／または高められた薬物滞留性を示すリポソーム組成物を提供する。提供される医薬組成物は、限定されないが、感染症、炎症、敗血症、虚血、低酸素、貧血、外傷、傷害、脳卒中、ショック、糖尿病、創傷治癒、傷害（例えば、再潅流傷害、神経損傷、腎損傷、肝傷害および肺損傷）、および癌などの過剰増殖疾患、ならびにこれらの疾患および障害に関連する状態（例えば、貧血、好中球減少症および免疫抑制）に関連する疾患および障害ならびに状態の治療で使用される。組成物の製造、送達および使用方法も提供される。
いくつかの実施形態では、本開示は、下記を提供する。
［１］ 式：ポリエンカロテノイド－Ｑを有するイオンイオン化可能カロテノイド塩を含む医薬組成物であって、
ポリエンカロテノイドが、
（ａ）３、４、５、６、７、８、９、１０、３～５、６～８、９～１０個、または１０個以上の共役二重結合、
（ｂ）メチルまたは低アルキル（Ｃ２－Ｃ３）置換基、および
（ｃ）１、２、３、または４個以上のイオン化可能基
を含み；および
Ｑは、多価対イオンである、医薬組成物；
［２］ 式：
Ｑ－Ｒ１－ポリエンカロテノイド－Ｒ２－Ｑ、を有するカロテノイド塩を含み、式中、
ポリエンカロテノイドが、
（ａ）３、４、５、６、７、８、９、１０、３～５、６～８、９～１０個、または１０個以上の共役二重結合、
（ｂ）メチルまたは低アルキル（Ｃ２－Ｃ３）置換基、および
（ｃ）１、２、３、または４個以上のイオン化可能基
を含み；
Ｒ１およびＲ２は、イオン化可能基、例えば、同じイオン化可能基または異なるイオン化可能基であり、および
Ｑは、多価対イオンである、医薬組成物；
［３］ 項目［１］または項目［２］に記載の医薬組成物であって、ポリエンカロテノイドが、１、２、３、または４個以上のアニオン性イオン化可能基を含む、医薬組成物；
［４］ 項目［３］に記載の医薬組成物であって、ポリエンカロテノイドが、カルボキシル基、スルホネート基、サルフェート基、ホスホネート、リン酸基、およびヒドロキサメート基から選択される少なくとも１個のアニオン性イオン化可能基を含む、医薬組成物；
［５］ 項目［１］または項目［２］に記載の医薬組成物であって、ポリエンカロテノイドが、１、２、３、または４個以上のカチオン性イオン化可能基（例えば、一級、二級、または三級アミン基、四級アンモニウム基、コリン基、グアニジン基、またはイミダゾール基）を含む、医薬組成物；
［６］ 式：Ｑ－トランスクロセチン－Ｑを有するイオン化可能カロテノイド塩を含み、式中、
Ｑは、多価カチオン対イオンである、医薬組成物；
［７］ 式：Ｑ－ノルビキシン－Ｑを有するイオン化可能カロテノイド塩を含み、式中
Ｑは、多価カチオン対イオンである、医薬組成物；
［８］ 項目［１］～［７］のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、多価対イオン（Ｑ）が、多価カチオン（例えば、二価の金属カチオンまたは二価の有機カチオンなどの二価のカチオン、またはＦｅ３＋などの三価のカチオン）である、医薬組成物；
［９］ 項目［８］に記載の医薬組成物であって、多価対イオンが、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、Ｚｎ２＋、Ｃｕ２＋、Ｃｏ２＋、およびＦｅ２＋から選択される少なくとも１つの二価のカチオン、プロトン化ジアミンなどの二価の有機カチオン、またはＦｅ３＋などの三価のカチオンである、医薬組成物；
［１０］ 項目［６］に記載の医薬組成物であって、マグネシウムトランスクロセチネート（ＭＴＣ）またはカルシウムトランスクロセチネート（ＣＴＣ）を含む、医薬組成物；
［１１］ 項目［７］に記載の医薬組成物であって、マグネシウムトランスノルビキシネート（ＭＴＮ）またはカルシウムトランスノルビキシネート（ＣＴＮ）を含む、医薬組成物；
［１２］ 項目［１］～［１１］のいずれか１項に記載の医薬組成物を含む、送達担体；
［１３］［１２］に記載の送達担体であって、リポソームである、送達担体；
［１４］ 式：
ポリエンカロテノイド－Ｑを有するイオン化可能カロテノイド塩を封入するリポソームを含む医薬組成物であって、
ポリエンカロテノイドが、
（ａ）３、４、５、６、７、８、９、１０、３～５、６～８、９～１０個、または１０個以上の共役二重結合、
（ｂ）メチルまたは低アルキル（Ｃ２－Ｃ３）置換基、および
（ｃ）１、２、３、または４個以上のイオン化可能基
を含み；および
Ｑは、（ｉ）多価対イオンまたは（ｉｉ）一価対イオンである、医薬組成物；
［１５］ 式：
Ｑ－Ｒ１－ポリエンカロテノイド－Ｒ２－Ｑを有するカロテノイド塩を封入するリポソーム含む医薬組成物であって、式中、
ポリエンカロテノイドが、
（ａ）３、４、５、６、７、８、９、１０、３～５、６～８、９～１０個、または１０個以上の共役二重結合、
（ｂ）メチルまたは低アルキル（Ｃ２－Ｃ３）置換基、および
（ｃ）１、２、３、または４個以上のイオン化可能基
を含み；
Ｒ１およびＲ２は、イオン化可能基、例えば、同じイオン化可能基または異なるイオン化可能基であり、および
Ｑは、（ｉ）多価対イオンまたは（ｉｉ）一価対イオンである、医薬組成物；
［１６］ 項目［１４］または［１５］に記載の医薬組成物であって、ポリエンカロテノイドが、アニオン性イオン化可能基を含む、医薬組成物；
［１７］ 項目［１６］に記載の医薬組成物であって、ポリエンカロテノイドが、カルボキシル基、スルホネート基、サルフェート基、ホスホネート、リン酸基、およびヒドロキサメート基から選択される少なくとも１個のアニオン性イオン化可能基を含む、医薬組成物；
［１８］ 項目［１４］または項目［１５］に記載の医薬組成物であって、ポリエンカロテノイドが、カチオン性イオン化可能基（例えば、一級、二級、または三級アミン基、四級アンモニウム基、コリン基、グアニジン基、またはイミダゾール基）を含む、医薬組成物；
［１９］ 式：
Ｑ－トランスクロセチン－Ｑを有するイオン化可能カロテノイドを封入するリポソームを含む医薬組成物であって、式中、
Ｑは、（ｉ）多価カチオン対イオンまたは（ｉｉ）一価カチオンである、医薬組成物；
［２０］ 式：Ｑ－トランスノルビキシン－Ｑを有するイオン化可能カロテノイド塩を封入するリポソームを含む医薬組成物であって、
Ｑは、（ｉ）多価カチオン対イオンまたは（ｉｉ）一価カチオンである、医薬組成物；
［２１］ 式：
Ｑ－Ｒ３－ポリエンカロテノイド－Ｒ４－Ｑを有するイオン化可能カロテノイドを封入するリポソームを含む医薬組成物であって、式中、
ポリエンカロテノイドは、３、４、５、６、７、８、９、１０、３～５、６～８、９～１０個、または１０個以上の、１～ｎ個のメチル基または低Ｃ１－Ｃ３アルキル置換基で任意に置換されてもよい共役二重結合を含み、ｎ＝１～４であり；および
Ｒ３および／またはＲ４は、単環式および／または極性基（例えば、同じまたは異なる単環式および／または極性基）であり、および
Ｑは、（ｉ）多価対イオンまたは（ｉｉ）一価対イオンである、医薬組成物；
［２２］ 同じでもまたは異なっていてもよい２個の結合極性基を有し、および式：
ＱＡ－ポリエンカロテノイド－ＡＱを有するカロテノイドを封入するリポソームを含む医薬組成物であって、式中、
ポリエンカロテノイドは、３、４、５、６、７、８、９、１０、３～５、６～８、９～１０個、または１０個以上の、１～ｎ個のメチル基または低Ｃ１－Ｃ３アルキル置換基で任意に置換されてよい共役二重結合を含み、ｎ＝１～４であり；およびＱＡはひとまとめにして、およびＡＱはひとまとめにして単環式官能基（例えば、同じまたは異なる単環式官能基）であり、アスタキサンチン、ルテイン、キサントフィルおよびゼアキサンチン中に存在する単環式官能基から任意に選択されてよい、医薬組成物；

［２３］ 項目［１４］～［２１］のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、Ｑは、多価対イオン（例えば、二価の金属カチオンまたは二価の有機カチオンなどの多価カチオン）である、医薬組成物；
［２４］ 項目［２３］に記載の医薬組成物であって、Ｑは、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、Ｚｎ２＋、Ｃｕ２＋、Ｃｏ２＋、およびＦｅ２＋から選択される少なくとも１つの二価のカチオン、プロトン化ジアミンなどの二価の有機カチオン、またはＦｅ３＋などの三価のカチオンである、医薬組成物；
［２５］ 項目［１４］～［２１］のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、Ｑは、一価対イオン（例えば、一価の金属カチオンまたは一価の有機カチオン）である、医薬組成物；
［２６］ 項目［２５］に記載の医薬組成物であって、Ｑは、ＮＨ４ ＋、Ｎａ＋、Ｌｉ＋、およびＫ＋から選択される少なくとも１つの一価の対イオン、またはプロトン化アミンなどの一価の有機カチオンである、医薬組成物；
［２７］ 項目［１９］に記載の医薬組成物であって、マグネシウムトランスクロセチネート（ＭＴＣ）またはカルシウムトランスクロセチネート（ＣＴＣ）を含む、医薬組成物；
［２８］ 項目［２０］に記載の医薬組成物であって、マグネシウムトランスノルビキシネート（ＭＴＮ）またはカルシウムトランスノルビキシネート（ＣＴＮ）を含む、医薬組成物；
［２９］ 項目［１３］～［２８］のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、イオン化可能カロテノイド／脂質比率が、１～１０００ｇ／モル、約１０～１５０ｇ／モル、約２０～１００ｇ／モル、またはこれらの間の任意の範囲である、医薬組成物；
［３０］ 項目［１３］～［２９］のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、リポソームが、少なくとも０．１重量％～９７重量％（Ｗ／Ｗ）、またはその間の任意の範囲のイオン化可能カロテノイドを含む、医薬組成物；
［３１］ 項目［１３］～［３０］のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、リポソームが、２０ｎｍ～５００ｎｍ、２０ｎｍ～２００ｎｍ、８０ｎｍ～１２０ｎｍの範囲、またはこれらの間の任意の範囲の直径を有する、医薬組成物；
［３２］ 項目［１３］～［３１］のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、リポソームが、リポソーム成分から形成される、組成物；
［３３］ 項目［３２］に記載の医薬組成物であって、リポソーム成分が、アニオン性脂質およびカチオン性脂質および中性脂質の少なくとも１種を含む、組成物；
［３４］ 項目［３２］または［３３］に記載の医薬組成物であって、リポソーム成分が、ＤＳＰＥ；ＤＳＰＥ－ＰＥＧ；ＤＳＰＥ－ＰＥＧ－ＦＩＴＣ；ＤＳＰＥ－ＰＥＧ－マレイミド；ＨＳＰＣ；ＨＳＰＣ－ＰＥＧ；コレステロール；コレステロール－ＰＥＧ；およびコレステロール－マレイミドから選択される少なくとも１種を含む、組成物；
［３５］ 項目［１３］～［３４］のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、リポソームがＯｘＰＡＰＣなどの酸化リン脂質を含む、組成物；
［３６］ 項目［３５］に記載の医薬組成物であって、ＯｘＰＡＰＣが、断片化酸素化ｓｎ－２残基、完全長酸素化ｓｎ－２残基を含む酸化リン脂質、オメガアルデヒドまたは/およびオメガカルボキシル基を有する五炭素ｓｎ－２残基を含む酸化リン脂質を含む酸化リン脂質である、医薬組成物；
［３７］ 項目［３５］に記載の医薬組成物であって、リポソームが、ＨＯｄｉＡ－ＰＣ、ＫＯｄｉＡ－ＰＣ、ＨＯＯＡ－ＰＣおよびＫＯＯＡ－ＰＣ、１－パルミトイル－２－（５，６－エポキシイソプロスタン Ｅ２）－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（５，６ＰＥＩＰＣ）、１－パルミトイル－２－（エポキシシクロペンテノン）－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホリルコリン（ＰＥＣＰＣ）、１－パルミトイル－２－（エポキシイソプロスタン Ｅ２）－ｓｎ－グリセロ－４－ホスホコリン（ＰＥＩＰＣ）、１－パルミトイル－２－グルタロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＰＧＰＣ）；１－パルミトイル－２－（９′オキソ－ノナノイル）－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン；１－パルミトイル－２－アラキノドイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン；１－パルミトイル－２－ミリストイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン；１－パルミトイル－２－ヘキサデシル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン；１－パルミトイル－２－アゼラオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン；および１－パルミトイル－２－アセトイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリンから選択されるＯｘＰＡＰＣを含む；またはＯｘＰＡＰＣが、エポキシイソプロスタン含有リン脂質である、医薬組成物；
［３８］ 項目［３７］に記載の医薬組成物であって、リポソームが、ＰＧＰＣを含む、医薬組成物；
［３９］ 項目［１３］～［３８］のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、リポソームが、０％～１００％、０．１％～３０％、１％～２５％、５％～２０％、または７％～１５％の、またはこれらの間の任意の範囲のＯｘＰＡＰＣ（例えば、約１０％のＯｘＰＡＰＣ）を含む、医薬組成物；
［４０］ 項目［１３］～［３９］のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、リポソームが、ＨＳＰＥ、コレステロール、ＰＥＧ－ＤＳＰＥ－２０００、およびＯｘＰＡＰＣを、２～５：１～４：０．０１～０．３：０．０５～１．５のモル比率で含む、医薬組成物；
［４１］ 項目［１３］～［４０］のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、リポソームが、ペグ化されている、医薬組成物；
［４２］ 項目［１３］～［４１］のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、１種または複数のリポソーム成分が、立体安定剤をさらに含む、医薬組成物；
［４３］ 項目［４２］に記載の医薬組成物であって、立体安定剤が、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；ポリ－Ｌ－リシン（ＰＬＬ）；モノシアロガングリオシド（ＧＭ１）；ポリ（ビニルピロリドン）（ＰＶＰ）；ポリ（アクリルアミド）（ＰＡＡ）；ポリ（２－メチル－２－オキサゾリン）；ポリ（２－エチル－２－オキサゾリン）；ホスファチジルポリグリセロール；ポリ［Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド］；両親媒性ポリ－Ｎ－ビニルピロリドン；Ｌ－アミノ酸ベースポリマー；オリゴグリセリン、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレンオキシド含有コポリマー、ポロキサマー１８８、およびポリビニルアルコールからなる群より選択される少なくとも１種である、医薬組成物；
［４４］ 項目［４３］に記載の医薬組成物であって、立体安定剤が、ＰＥＧであり、ＰＥＧが、２００～５０００ダルトンの数平均分子量（Ｍｎ）を有する、医薬組成物；
［４５］ 項目［１３］～［４４］のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、リポソームが、アニオン性または中性である、医薬組成物；
［４６］ 項目［１３］～［４４］のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、リポソームが、－１５０～１５０ｍＶ、または－５０～５０ｍＶの、またはこれらの間の任意の範囲のゼータ電位を有する、医薬組成物；
［４７］ 項目［１３］～［４５］のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、リポソームが、ゼロ以下（例えば、－１５０～０ｍＶ、または－５０～０ｍＶの、またはこれらの間の任意の範囲）のゼータ電位を有する、医薬組成物；
［４８］ 項目［１３］～［４７］のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、リポソームが、０より大きい（例えば、０．２～１５０ｍＶ、または１～５０ｍＶの、またはこれらの間の任意の範囲の）ゼータ電位を有する、医薬組成物；
［４９］ 項目［１３］～［４５］または［４８］のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、リポソームが、カチオン性である、医薬組成物；
［５０］ 項目［１］～［４９］のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、薬学的に許容可能な担体をさらに含む、医薬組成物；
［５１］ 項目［１］～［５０］のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、デキストロース、マンニトール、グリセロール、塩化カリウム、または塩化ナトリウムなどの等張化剤を、任意選択で、０．１％より大きい濃度で、または０．３％～２．５％の濃度で、またはこれらの間の任意の範囲で含む、医薬組成物；
［５２］ 項目［５１］に記載の医薬組成物であって、トレハロースまたはデキストロースを含む、医薬組成物；
［５３］ 項目［５２］に記載の医薬組成物であって、１％～５０％のトレハロースを含む、医薬組成物；
［５４］ 項目［５１］に記載の医薬組成物であって、デキストロース、任意選択で、１％～５０％のデキストロースを含む、医薬組成物；
［５５］ 項目［１］～［５４］のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、ＨＥＰＥＳ緩衝溶液中の５％のデキストロースを含む、医薬組成物；
［５６］ 項目［１］～［５５］のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、ＨＥＰＥＳ緩衝生理食塩水（ＨＢＳ）、または類似物などの緩衝液を、１～２００ｍＭの濃度、および２～８のｐＨ、またはこれらの間の任意の範囲で含む、医薬組成物；
［５７］ 項目［１］～［５６］のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、薬学的に許容可能な担体が、０．１ｍＭ～２０００ｍＭ、または５０ｍＭ～５００ｍＭ、またはこれらの間の任意の範囲の合計濃度の酢酸マグネシウムまたは酢酸カルシウムなどの多価金属酢酸塩を含む、組成物；
［５８］ 項目［１］～［５７］のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、５～８のｐＨ、または６～７のｐＨ、またはこれらの間の任意の範囲のｐＨを有する、医薬組成物；
［５９］ 項目［１３］～［５８］のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、リポソームが、６，０００，０００個未満、５００，０００個未満、２００，０００個未満、１００，０００個未満、５０，０００個未満、１０，０００個未満、または５，０００個未満のイオン化可能カロテノイド分子を含む、医薬組成物；
［６０］ 項目［１３］～［５９］のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、リポソームが、１０～１００，０００個、１００～１０，０００個、または５００～５，０００個、またはこれらの間の任意の範囲の個数のイオン化可能カロテノイド分子を含む、医薬組成物；
［６１］ 項目［１３］～［６０］のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、リポソームが、ターゲティング部分をさらに含み、ターゲティング部分が目的の標的細胞上の表面抗原に対し特異的親和性を有する、医薬組成物；
［６２］ 項目［６１］に記載の医薬組成物であって、ターゲティング部分が、リポソームのＰＥＧおよび外面の片方または両方に結合され、任意選択で、ターゲティング部分が、リポソームのＰＥＧおよび外面の片方または両方に共有結合により結合される、医薬組成物；
［６３］ 項目［６１］または［６２］に記載の医薬組成物であって、ターゲティング部分が、ポリペプチドである、医薬組成物；
［６４］ 項目［６１］～［６３］のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、ターゲティング部分が、抗体または抗体の抗原結合フラグメントである、医薬組成物；
［６５］ 項目［６１］～［６４］のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、ターゲティング部分が、ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）分析で測定して、５０ｘ１０－１２～１０ｘ１０－６の範囲の平衡解離定数（Ｋｄ）で表面抗原を結合する、医薬組成物；
［６６］ 項目［６１］～［６５］のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、ターゲティング部分が、葉酸受容体アルファ（ＦＲ－α）、葉酸受容体ベータ（ＦＲ－β）、および葉酸受容体デルタ（ＦＲ－δ）から選択される１個または複数の葉酸受容体を特異的に結合する、医薬組成物；
［６７］ 項目［６１］～［６６］のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、ターゲティング部分が、抗体、ヒト化抗体、抗体の抗原結合フラグメント、単鎖抗体、単一ドメイン抗体、二重特異的抗体、合成抗体、ペグ化抗体、および多量体抗体から選択される１種または複数を含む、組成物；
［６８］ 項目［６２］～［６７］のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、各ペグ化リポソームが、１～１０００個、５０～７５０個、１００～５００個、３０～２００個、またはこれらの間の任意の範囲の個数のターゲティング部分を含む、医薬組成物；
［６９］ 項目［１３］～［６７］のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、ＦＡＢＰ、免疫刺激剤、免疫抑制剤、検出可能マーカーおよびマレイミドの１種または複数をさらに含み、ＦＡＢＰ、免疫刺激剤、免疫抑制剤、検出可能マーカーまたはマレイミドが、リポソームの上記ＰＥＧまたは外面に結合される、医薬組成物；
［７０］ 項目［６９］に記載の医薬組成物であって、タンパク質免疫刺激剤、核酸免疫刺激剤、化学的免疫刺激剤、ハプテン、およびアジュバントから選択される少なくとも１種を含む、医薬組成物。
［７１］ 項目［６９］または［６０］に記載の医薬組成物であって、免疫刺激剤が、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート（ＦＩＴＣ）、ＤＮＰ、ベータグルカン、ベータ－１，３－グルカン、ベータ－１，６－グルカン、レゾルビン（例えば、Ｄｎ－６ＤＰＡもしくはＤｎ－３ＤＰＡなどのレゾルビンＤ、レゾルビンＥ、またはＴシリーズレゾルビン）、および酸化型低密度リポタンパク質（例えば、ＯＸＰＡＣ、ＰＧＰＣ）、またはエリトラン様脂質（例えば、Ｅ５５６４）などのトール様受容体（ＴＬＲ）調節薬から選択される少なくとも１種である、医薬組成物；
［７２］ 項目［６９］～［７１］のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、ＦＡＢＰを含む、医薬組成物；
［７３］ 項目［６９］～［７２］のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、ハプテンをさらに含む、医薬組成物；
［７４］ 項目［７３］に記載の医薬組成物であって、ハプテンが、フルオレセインまたはベータ－１，６－グルカンの１種または複数を含む、医薬組成物：
［７５］ 項目［１］～［７４］のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、マンニトール、トレハロース、ソルビトール、およびスクロースからなる群より選択される少なくとも１種の凍結保護物質をさらに含む、医薬組成物；
［７６］ 項目［１］～［７５］のいずれか１項に記載の医薬組成物を含む標的化組成物；
［７７］ 項目［１３］～［６０］または［６９］～［７５］のいずれか１項に記載の医薬組成物を含む非標的化リポソーム組成物；
［７８］ 対象の疾患または状態の治療で使用するための、項目［１］～［７７］のいずれか１項に記載の医薬組成物；
［７９］ 対象の疾患の治療のための薬物の製造における、項目［１］～［７８］のいずれか１項に記載の医薬組成物の使用；
［８０］ 治療または予防を必要としている対象の疾患を治療または予防する方法であって、項目［１］～［７９］のいずれか１項に記載の組成物を対象に投与することを含む、方法；
［８１］ 項目［７８］に記載の医薬組成物、項目［７９］に記載の使用、または項目［８０］に記載の方法であって、疾患または状態が、内毒血症に関連している、医薬組成物、使用、または方法；
［８２］ 項目［７８］に記載の医薬組成物、項目［７９］に記載の使用、または項目［８０］に記載の方法であって、疾患または状態が、敗血症である、医薬組成物、使用、または方法；
［８３］ 項目［７８］に記載の医薬組成物、項目［７９］に記載の使用、または項目［８０］に記載の方法であって、対象が、やけど患者である、医薬組成物、使用、または方法；
［８４］ 項目［７８］に記載の医薬組成物、項目［７９］に記載の使用、または項目［８０］に記載の方法であって、疾患または状態が、感染症（例えば、緑膿菌感染症、黄色ブドウ球菌感染症（例えば、ＭＲＳＡ）などの細菌感染症またはそれに伴う状態、または腸球菌感染症（例えば、ＶＲＥ）、真菌感染症（例えば、カンジダ症感染症（例えば、侵襲的カンジダ症）またはそれに伴う状態）、またはマラリア（または脳マラリア、重度貧血、アシドーシス、急性腎不全およびＡＲＤＳなどの関連状態）、住血吸虫症、およびヒトアフリカトリパノソーマ症などの寄生虫感染症またはそれに伴う状態、およびそれに伴う状態；エボラ、デング熱およびマールブルグ病（またはインフルエンザ、はしか、およびウイルス性出血熱などの関連状態）などのウイルス感染症またはそれに伴う状態である、医薬組成物、使用、または方法
［８５］ 項目［７８］に記載の医薬組成物、項目［７９］に記載の使用、または項目［８０］に記載の方法であって、疾患または状態が、菌血症である、医薬組成物、使用、または方法；
［８６］ 項目［７８］に記載の医薬組成物、項目［７９］に記載の使用、または項目［８０］に記載の方法であって、疾患または状態が、肝臓の疾患または状態（例えば、肝硬変、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性肝疾患、急性肝損傷、および肝硬変）である、医薬組成物、使用、または方法；
［８７］ 項目［７８］に記載の医薬組成物、項目［７９］に記載の使用、または項目［８０］に記載の方法であって、疾患または状態が、肺の疾患または状態（例えば、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、肺線維症、肺出血、肺損傷、肺癌、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）およびその他の呼吸障害）である、医薬組成物、使用、または方法；
［８８］ 項目［７８］に記載の医薬組成物、項目［７９］に記載の使用、または項目［８０］に記載の方法であって、疾患または状態が、腎疾患（例えば、リポ多糖類薬物または毒素誘導急性腎損傷（ＡＫＩ）および末期腎疾患）である、医薬組成物、使用、または方法；
［８９］ 項目［７８］に記載の医薬組成物、項目［７９］に記載の使用、または項目［８０］に記載の方法であって、疾患または状態が、自己免疫疾患（例えば、乾癬、嚢胞性線維症、および関節リウマチ）である、医薬組成物、使用、または方法；
［９０］ 項目［７８］に記載の医薬組成物、項目［７９］に記載の使用、または項目［８０］に記載の方法であって、疾患または状態が、硬化症（例えば、全身性硬化症）である、医薬組成物、使用、または方法；
［９１］ 項目［７８］に記載の医薬組成物、項目［７９］に記載の使用、または項目［８０］に記載の方法であって、対象が、重病の患者である、医薬組成物、使用、または方法；
［９２］ 項目［７８］に記載の医薬組成物、項目［７９］に記載の使用、または項目［８０］に記載の方法であって、対象が、敗血症を発症する危険のある患者である、医薬組成物、使用、または方法；
［93］ 項目［78］に記載の医薬組成物、項目［79］に記載の使用、または項目［80］に記載の方法であって、疾患または状態が、菌血症である、医薬組成物、使用、または方法；
［９４］ 項目［７８］に記載の医薬組成物、項目［７９］に記載の使用、または項目［８０］に記載の方法であって、疾患または状態が、炎症（例えば、全身性炎症、低悪性度炎症、急性炎症、および慢性炎症性疾患）である、医薬組成物、使用、または方法；
［９５］ 項目［７８］に記載の医薬組成物、項目［７９］に記載の使用、または項目［８０］に記載の方法であって、疾患または状態が、炎症性腸疾患（例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎）である、医薬組成物、使用、または方法；
［９６］ 項目［７８］に記載の医薬組成物、項目［７９］に記載の使用、または項目［８０］に記載の方法であって、対象が、免疫無防備状態である、医薬組成物、使用、または方法；
［９７］ 項目［７８］に記載の医薬組成物、項目［７９］に記載の使用、または項目［８０］に記載の方法であって、対象が、化学療法剤を受けている、および／または免疫抑制されている（例えば、発熱性好中球減少症の患者）、医薬組成物、使用、または方法；
［９８］ 項目［７８］に記載の医薬組成物、項目［７９］に記載の使用、または項目［８０］に記載の方法であって、疾患または状態が、代謝疾患である、医薬組成物、使用、または方法；
［９９］ 項目［７８］に記載の医薬組成物、項目［７９］に記載の使用、または項目［８０］に記載の方法であって、疾患または状態が、インスリン抵抗性である、医薬組成物、使用、または方法；
［１００］ 項目［７８］に記載の医薬組成物、項目［７９］に記載の使用、または項目［８０］に記載の方法であって、疾患または状態が、糖尿病または壊疽、糖尿病性壊死、糖尿病性ニューロパチー、糖尿病性血管障害（例えば、網膜症および腎症、および糖尿病性潰瘍などの細小血管障害）などの関連状態である、医薬組成物、使用、または方法；
［１０１］ 項目［７８］に記載の医薬組成物、項目［７９］に記載の使用、または項目［８０］に記載の方法であって、疾患または状態が、２型糖尿病である、医薬組成物、使用、または方法；
［１０２］ 項目［７８］に記載の医薬組成物、項目［７９］に記載の使用、または項目［８０］に記載の方法であって、疾患または状態が、心臓血管疾患（例えば、心筋梗塞、心臓性突然死、心肺停止、高血圧、肺動脈性肺高血圧症、アテローム性動脈硬化症、閉塞性動脈疾患、レイノー病、末梢血管疾患などの冠動脈疾患；バージャー病、高安動脈炎、および蘇生後症候群（ＰＣＡＳ）、慢性静脈不全、心臓疾患、うっ血性心不全、慢性皮膚潰瘍などのその他の血管障害）である、医薬組成物、使用、または方法；
［１０３］ 項目［７８］に記載の医薬組成物、項目［７９］に記載の使用、または項目［８０］に記載の方法であって、疾患または状態が、虚血または低酸素（例えば、虚血再潅流障害、一時的脳虚血、脳虚血再灌流、虚血性脳卒中、出血性脳卒中、外傷性脳損傷、片頭痛（例えば、慢性片頭痛または重度片頭痛）、消化管虚血、周産期併存症を減らすための産科救急事態（例えば、子癇前症／子癇および脳性麻痺に至る状態）、心筋梗塞、急性足または腸間膜虚血、心臓性肝硬変、慢性末梢血管疾患、うっ血性心不全、アテローム硬化性狭窄、貧血、血栓症、塞栓症、黄斑変性症、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ））、睡眠時無呼吸症、および手術または外傷性傷害）を特徴とする、医薬組成物、使用、または方法；
［１０４］ 項目［７８］に記載の医薬組成物、項目［７９］に記載の使用、または項目［８０］に記載の方法であって、疾患または状態が、心臓発作または脳卒中（例えば、虚血性および出血性脳卒中）である、医薬組成物、使用、または方法；
［１０５］ 項目［７８］に記載の医薬組成物、項目［７９］に記載の使用、または項目［８０］に記載の方法であって、疾患または状態が、ショック（例えば、心臓性ショック、血液量減少性ショック、敗血性ショック、神経原性ショック、およびアナフィラキシーショック）である、医薬組成物、使用、または方法；
［１０６］ 項目［７８］に記載の医薬組成物、項目［７９］に記載の使用、または項目［８０］に記載の方法であって、疾患または状態が、一酸化窒素欠損（例えば、鎌状赤血球症、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）、溶血性貧血、地中海貧血症、別の赤血球障害、血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）、特発性血小板減少症（ＩＴＰ）、別の血小板障害などの紫斑病；播種性血管内凝固異常症（ＤＩＣ）、電撃性紫斑病、ヘパリン誘導血小板減少症（ＨＩＴ）、白血球増加症、および過粘稠度症候群などの凝血異常、またはそれに伴う状態）に関連する疾患または状態である、医薬組成物、使用、または方法；
［１０７］ 項目［７８］に記載の医薬組成物、項目［７９］に記載の使用、または項目［８０］に記載の方法であって、疾患または状態が、歯周病様状態に関連する内毒血症（例えば、歯周炎または歯茎の炎症）、慢性アルコール症、慢性喫煙、移植、新生児壊死性腸炎、または新生児耳感染などの内毒血症である、医薬組成物、使用、または方法；
［１０８］ それを必要としている対象においてＬＰＳ、エンドトキシンおよび／または全身性炎症の別のトリガーの全身レベルを減らす方法であって、対象に項目［１］～項目［７８］のいずれか１項に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
［１０９］ 項目［８０］～項目［１０８］のいずれか１項に記載の方法であって、医薬組成物が別の治療薬と共に併用療法で投与される、方法。
［１１０］ 項目［１３］～項目［７７］のいずれか１項に記載のリポソーム組成物を作製する方法であって、溶液中でリポソーム成分を含む混合物を形成すること；溶液中で混合物をホモジナイズしてリポソームを形成すること；および混合物を処理してイオン化可能カロテノイドを含むリポソームを形成すること、を含む方法；
［１１１］ 項目［１１０］に記載の方法であって、処理ステップが、薄膜水和、押し出し、インライン混合、エタノール注入技術、凍結融解法、逆相蒸発法、動的高圧マイクロ流動化、マイクロ流体混合、二重エマルジョン、凍結乾燥二重エマルジョン、３Ｄプリンティング、膜コンタクター法、および撹拌の１つまたは複数のステップを含む、方法；
［１１２］ 項目［１１０］または［１１１］に記載の方法であって、上記処理ステップが、押し出し、高圧マイクロ流動化、および／または超音波処理の１つまたは複数のステップによりリポソームのサイズを変更する１つまたは複数のステップを含む、方法；
［１１３］医薬組成物を作製する方法であって、
（ａ）多価性金属の弱酸塩中でリポソームを含むリポソーム溶液を作製すること；
（ｂ）項目［１］～項目［７］、項目［１０］、または項目［１１］のいずれか１項に記載のイオン化可能カロテノイドを添加すること；および
（ｃ）カロテノイドをリポソーム中に充填するために十分な時間にわたりリポソーム溶液中でイオン化可能カロテノイドを保持すること
を含む、方法；
［１１４］ 項目［１１３］に記載の方法であって、弱酸が、有機酸（例えば、酢酸、グルコン酸、酒石酸、グルタミン酸、クエン酸、ギ酸、およびグリシン酸から選択される有機酸）である、方法；
［１１５］ 項目［１１３］または［１１４］に記載の方法であって、多価金属が、二価金属（例えば、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、Ｚｎ２＋、Ｃｕ２＋、Ｃｏ２＋、およびＦｅ２＋から選択される二価金属）、またはＦｅ３＋などの三価金属である、方法；
［１１６］ 項目［１１３］～［１１５］のいずれか１項に記載の方法であって、弱酸が、酢酸であり、多価金属が、Ｃａ２＋またはＭｇ２＋である（すなわち、多価金属の弱酸塩は、それぞれ、酢酸カルシウムまたは酢酸マグネシウムである）、方法；
［１１７］ 項目［１０９］～［１１５］のいずれか１項に記載の方法により作製される医薬組成物；
［１１８］ トランスクロセチンを封入するリポソームを含む医薬組成物を作製する方法であって、
（ａ）リポソームおよび多価金属の弱酸塩を含むリポソーム溶液を作製すること；
（ｂ）トランスクロセチンをリポソーム溶液に添加すること；および
（ｃ）トランスクロセチンをリポソーム中に充填するために十分な時間にわたりリポソーム溶液中でトランスクロセチンを保持すること
を含む、方法；
［１１９］ 項目［１１８］に記載の方法であって、弱酸が、有機酸（例えば、酢酸、グルコン酸、酒石酸、グルタミン酸、クエン酸、ギ酸、およびグリシン酸）である、方法；
［１２０］ 項目［１１８］または［１１９］に記載の方法であって、多価金属が、二価金属（例えば、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、Ｚｎ２＋、Ｃｕ２＋、Ｃｏ２＋、およびＦｅ２＋から選択される二価金属）、またはＦｅ３＋などの三価金属である、方法；および/または

［１２１］ 項目［１１８］～［１２０］のいずれか１項に記載の方法であって、弱酸が、酢酸であり、多価金属が、Ｃａ２＋またはＭｇ２＋である、方法；および/または

［１２２］ 項目［１１７］～［１２０］のいずれか１項に記載の方法により作製される医薬組成物。
本明細書で記載の組成物および方法のさらなる他の特徴および利点は、添付図面と合わせて理解される際に、次の発明を実施するための形態からさらに明らかになるであろう。
提供される医薬組成物の代表的イオン化可能ポリエンカロテノイドを示す。 提供される医薬組成物の代表的イオン化可能ポリエンカロテノイドを示す。 提供される医薬組成物の代表的イオン化可能ポリエンカロテノイドを示す。 提供される医薬組成物の代表的イオン化可能ポリエンカロテノイドを示す。 ４℃で６ヶ月にわたるカルシウムトランスクロセチネートリポソーム（ＣＴＣ－ＬＰ）の安定性。ＣＴＣ－ＬＰ試験品は、薬物／脂質（Ｄ／Ｌ）比率８０、６０、および４０を含む。各ＣＴＣ－ＬＰ試験品は、６ヶ月にわたる評価期間で無視できる程度の浸出（Ｄ／Ｌ比率の変化）を示した。 リポソームＣＴＣバッチの再現性。４つのリポソームＣＴＣバッチは再現可能であり、４℃で少なくとも７ヶ月まで安定であった。 マグネシウムトランスクロセチネートリポソーム（ＭＴＣ－ＬＰ）の４℃で６ヶ月間にわたる安定性。ＭＴＣ－ＬＰ試験品は、薬物／脂質（Ｄ／Ｌ）比率８０、６０、および４０を含む。各ＭＴＣ－ＬＰ試験品は、２ヶ月にわたる評価期間で無視できる程度の浸出（Ｄ／Ｌ比率の変化）を示した。 生存試験１（ＴＰ－９３６）：マウスＣＬＰ敗血症モデルにおけるＣＴＣ－ＬＰ有効性試験。試験品（ａ）リポソームＣＴＣ（Ｄ／Ｌ８０）＋抗生物質、（ｂ）リポソームＣＴＣ（Ｄ／Ｌ８０）およびＰＧＰＣ＋抗生物質、（ｃ）生理食塩水＋抗生物質、および（ｄ）シャム、で治療したマウスの生存曲線。試験品（ａ）および（ｂ）（イミペネムとの組み合わせ）は、イミペネム治療対照（ｃ）と比較すると、死亡率の低下の傾向を示した。 生存試験２（ＴＰ－９６７）：マウスＣＬＰ敗血症試験。試験品（ａ）リポソームＰＧＰＣ＋抗生物質、（ｂ）リポソーム（ＰＧＰＣおよびＣＴＣ）（Ｄ／Ｌ８０）＋抗生物質、（ｃ）リポソームＣＴＣ（Ｄ／Ｌ８０）＋抗生物質、および（ｄ）生理食塩水＋抗生物質、で治療したマウスの生存曲線。試験品（ｃ）は、イミペネム治療対照（ｄ）と比較すると、死亡率の低下の傾向を示した。 生存試験３（ＴＰ－９８６）：マウスＣＬＰ敗血症試験。試験品（ａ）リポソームＣＴＣ（Ｄ／Ｌ８０）（１ｍｇ／ｋｇ）＋抗生物質、（ｂ）リポソームＣＴＣ（Ｄ／Ｌ８０）（５ｍｇ／ｋｇ）＋抗生物質、（ｃ）リポソームＣＴＣ（Ｄ／Ｌ８０）（２５ｍｇ／ｋｇ）＋抗生物質、（ｄ）リポソームＣＴＣ（Ｄ／Ｌ８０）（５０ｍｇ／ｋｇ）＋抗生物質、および（ｅ）生理食塩水＋抗生物質、で治療したマウスの生存曲線。試験品（ａ）、（ｃ）、および（ｄ）そのそれぞれは、イミペネム治療対照（ｄ）と比較すると、死亡率の低下の傾向を示した。試験品（ｂ）（リポソームＣＴＣ（Ｄ／Ｌ８０）（５ｍｇ／ｋｇ）＋抗生物質）は、イミペネム治療対照（ｄ）と比較すると、統計的に有意な死亡率の低下を示した（Ｐ＝０．０３２１）。
出願者らは意外にも、多価対イオンを含む多価イオン化可能カロテノイド塩を含むリポソームなどの医薬組成物が、例えば、カロテノイド遊離酸および一価対イオンを含むイオン化可能カロテノイド塩に比べて、イオン化可能カロテノイドの徐放により薬物動態学（例えば、半減期、安定性、およびバイオアベイラビリティ）を実質的に改善しかつ薬物暴露を劇的に高めることを見出した。
定義
別に定めのない限り、本明細書で使われる全ての技術および科学用語は、通常、本開示が属する当業者により理解されているものと同じ意味を有する。本明細書記載のものに類似または等価な方法および材料を使って、提供された組成物の実施または試験で使用できるが、適切な方法および材料は、以下に記載される。本明細書で言及されるそれぞれの刊行物、特許出願、特許および他の参考文献は、参照により全体が本開示に含まれる。矛盾がある場合には、定義を含めた本明細書が優先することになる。加えて、材料、方法および実施例は例示にすぎず、限定することは意図されていない。
開示組成物および方法の他の特徴および利点は、以下の開示、図面、および特許請求の範囲から明らかであろう。
実施形態が用語の「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」と共に本明細書で記載される場合は常に、「を含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」および／または「から基本的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」の用語で記載される別の類似の実施形態も同様に提供される。しかし、特許請求の範囲で移行句として使用される場合は、それぞれが別々におよび適切な法的文脈および事実の文脈で解釈されるべきである（例えば、特許請求の範囲中で、移行句「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、より開放型の語句であると見なされ、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」はより排他的であると見なされ、「から基本的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」はこれらの中間的であると見なされる）。
本明細書で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、特に明記しない限り、または文脈より複数形が意図されないことが明確に明らかでない限り、複数形を含む。単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」はまた、粒子集団中の粒子の統計的平均組成、特性、またはサイズも含む（例えば、平均リポソーム直径、平均リポソームゼータ電位、リポソーム溶液中のリポソーム上のターゲティング部分の平均数、封入カロテノイドの平均数）。医薬組成物中のリポソームの平均粒径およびゼータ電位は、動的光散乱などの当該技術分野において既知の方法を使用して定型作業により測定できる。ナノ粒子組成物中の治療薬の平均量は、例えば、吸収分光法（例えば、紫外－可視分光法）を用いて、定型作業により測定され得る。
本明細書で使用される場合、「約（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」および「約（ａｂｏｕｔ）」という用語は、目的の１つまたは複数の値に適用して、示した基準値に類似である値を指す。特定の実施形態では、用語の「約（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」または「約（ａｂｏｕｔ）」は、別に定める場合を除き、または別に文脈から明らかでない限り、示した基準値の両側（より大きいまたはより小さい）で、２５％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、またはそれ未満の範囲の値を指す（このような数字が、可能な値の１００％を超えると思われる場合を除く）。例えば、ナノ粒子の脂質成分中の所与の化合物の量の関連で使用される場合、「約（ａｂｏｕｔ」は、記述値の±１０％を意味し得る。例えば、約（ａｂｏｕｔ）４０％の所与の化合物を有する脂質成分を含むナノ粒子組成物は、３０～５０％の化合物を含む。
「Ａおよび／またはＢ」などの表現で使用される用語の「および／または」は本明細書では、ＡとＢの両方；ＡまたはＢ；Ａ（単独）；およびＢ（単独）を含むことが意図される。同様に、「Ａ、Ｂおよび／またはＣ」などの表現で使用される用語の「および／または」はそれぞれ次の実施形態を包含する：Ａ、Ｂ、およびＣ；Ａ、Ｂ、またはＣ；ＡまたはＣ；ＡまたはＢ；ＢまたはＣ；ＡおよびＣ；ＡおよびＢ；ＢおよびＣ；Ａ（単独）；Ｂ（単独）；およびＣ（単独）。
本開示の実施形態がマーカッシュグループまたは他の代わりのグループ化によって記述される場合、開示組成物または方法は、リストされた全グループを全体としてのみでなく、グループのそれぞれのメンバーを個別に、および主グループの全ての可能なサブグループも、および１つまたは複数のグループメンバーの存在しない主グループも、包含する。開示組成物および方法はまた、開示組成物または方法中の１つまたは複数のいずれかのグループメンバーの明示的排除も想定する。
用語の「リポソーム」は、脂質二重層により囲まれた内相（すなわち、内部空間（内部溶液））を有する密閉小胞を指す。リポソームは、小単層小胞（ＳＵＶ）などの小さい単一膜リポソーム、大型単層小胞（ＬＵＶ）などの大きな単一膜リポソーム、巨大単層小胞（ＧＵＶ）などのさらに大きな単一膜リポソーム、多層小胞（ＭＬＶ）などの複数の同心膜（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０）を有する多層リポソーム、または多胞体小胞（ＭＶＶ）などの不規則で同心でない複数膜を有するリポソームであり得る。リポソームおよびリポソーム製剤は当該技術分野において周知である。リポソームを形成できる脂質は、脂肪または脂肪様性質を有する全ての物質を含む。リポソーム中の脂質を構成できる脂質としては、限定されないが、グリセリド、グリセロリン脂質、グリセロホスフィノ脂質、グリセロホスホノ脂質；スルホ脂質、スフィンゴ脂質、リン脂質、イソプレノリド（ｉｓｏｐｒｅｎｏｌｉｄｅ）、ステロイド、ステアリン、ステロール、アルケオリピド（ａｒｃｈｅｏｌｉｐｉｄ）、合成カチオン性脂質および炭水化物含有脂質が挙げられる。
「リポソーム組成物」は、リポソームおよびリポソーム内の含有物、特に、リポソーム二重層を形成する脂質、リポソームの二重層内の脂質以外の化合物、リポソームの水性内容物中の、およびそれに結合した化合物、ならびにリポソームの外層に結合した、またはそれに組み込まれた化合物を含む、作製された組成物である。従って、リポソームの脂質に加えて、本明細書で記載のリポソーム組成物は、限定されないが、治療薬、免疫刺激剤、ワクチン抗原および補助剤、賦形剤、担体および緩衝剤を適宜含み得る。好ましい実施形態では、このような化合物は、リポソーム組成物の安定性またはＡＧＰ組み込み効率に対し、相補的である、および／または顕著に有害でない。
用語のリポソーム「内相」、「内部空間」、および「内部コア」は、同じ意味で用いられ、リポソームの脂質二重層内に密閉された（すなわち、脂質二重層に封入された）水性領域を指す。リポソーム内相の溶液は、「内部溶液」と呼ばれる。対照的に、用語の「リポソーム外相」は、リポソームの脂質二重層により密閉されない領域、例えば、内相を除く領域およびリポソームが液体中に分散されている場合には脂質二重層を除く領域を指す。
用語の「対イオン」は、アニオン性またはカチオン性対イオンを指す。「カチオン性対イオン」は、電気的中性を維持するために、アニオン性原子または基に結合した正に帯電している原子または基である。代表的カチオン性対イオンとしては、無機カチオン（例えば、金属カチオン（例えば、アルカリ金属カチオン、アルカリ土類金属カチオン、および遷移金属カチオン））および有機カチオン（例えば、アンモニウムカチオン、スルホニウム、ホスホニウムカチオン、およびピリジニウムカチオン）が挙げられる。「アニオン性対イオン」は、電気的中性を維持するために、カチオン性の原子または基に結合した負に帯電している原子または基である。代表的アニオン性対イオンとしては、ハロゲン化物アニオン（例えば、Ｆ－、Ｃｌ－、Br-およびＩ－）、ＮＯ３ －、ＣｌＯ４ －、ＯＨ－、Ｈ２ＰＯ４ －２、ＨＳＯ４ －、スルホネートアニオン（例えば、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、ｐ－トルエンスルホネート、ベンゼンスルホネート、１０－樟脳スルホネート、ナフタレン－２－スルホネート、ナフタレン－１－スルホン酸－５－スルホネート、エタン－１－スルホン酸－２－スルホネート、など）、およびカルボキシレートアニオン（例えば、アセテート、エタノエート、プロパノエート、ベンゾエート、グリセレート、ラクテート、タルトレート、およびグリコレート）が挙げられる。対イオンは、一価または多価（例えば、二価、三価、四価、など）であってよい。
用語の「イオン化可能」は、（ａ）正または負電荷を有し（すなわち、「イオン化」されている）、従って、反対電荷の対イオンにより結合されている、または（ｂ）電気的に中性であるが、より高いまたはより低いｐＨでイオン化される、少なくとも１個の官能基を含む化合物を指す。従って、イオン化可能化合物としては、四級アンモニウム塩ならびに非荷電アミン、およびカルボキシレート部分ならびに非荷電カルボキシル基が挙げられる。
本明細書で使用される場合、用語の「カロテノイド」は、構造的にポリエン炭化水素鎖から構成され、環が末端にある有機色素を指す。カロテノイドは、２つのクラス：キサントフィル（酸素原子を含む）およびカロテン（酸素原子を含まない）に分けられる。提供される組成物および方法の使用に好適するカロテノイドの非限定的例は、図１Ａ～図１Ｄに示されている。イオン化可能官能基を有するカロテノイドは、天然カロテノイドサルフェート、カロテノイドカルボン酸／カルボキシレート、合成ホスフェート、ブルーカルテノイドオキソニウムイオンおよびブルーカルテノタンパク質を含む。
本明細書で使用される場合、用語の「ポリエンカロテノイド」は、３個以上の共役二重結合およびメチルまたは低アルキル（Ｃ２－Ｃ３）置換基を含むカロテノイドを指す。
用語の「天然」は、化合物または組成物が天然源から単離されたか、または化学的に合成されたかにかかわらず、天然に生じる化合物または組成物を指す。天然カロテノイドモノおよびジカルボン酸の例としては、クロセチン、ノルビキシン、アザフリンおよびニューロスポラキサンチンが挙げられる。
「アポカロテノイド」は、カロテノイド分解生成物であり、片方または両端からのフラグメントの除去により、通常の構造体（例えば、Ｃ４０）が短くされている。天然アポカロテノイドの例としては、クロセチン（Ｃ２０）、ビキシン（Ｃ２５）、ビタミンＡ、アブシジン酸、ミコラジシンおよびブルメニンが挙げられる。
本明細書で使用される場合、用語の「ターゲティング部分」は、選択された標的、例えば、細胞、細胞型、組織、臓器、身体の領域、または区画、例えば、細胞、組織または器官の区画に対する高められた親和性をもたらす分子を指す。ターゲティング部分は、多種多様の物質を含み得る。ターゲティング部分は、天然の分子、または組換え、もしくは合成分子を含む。いくつかの実施形態では、ターゲティング部分は、抗体、抗原結合抗体フラグメント、二重特異性抗体またはその他の抗体ベース分子または化合物である。いくつかの実施形態では、ターゲティング部分はアプタマー、アビマー、受容体結合リガンド、核酸、ビオチン－アビジン結合対、ペプチド、タンパク質、炭水化物、脂質、ビタミン、毒素、微生物の成分、ホルモン、受容体リガンドまたはこれらの任意の誘導体である。その他のターゲティング部分は当技術分野において既知であり、本開示に包含される。
用語の「特異的親和性」または「特異的に結合する」は、抗体または抗原結合抗体フラグメントなどのターゲティング部分が、エピトープ、タンパク質、または標的分子に対して、標的エピトープに無関係のタンパク質を含む別の物質に対する場合より高頻度に、より急速に、より長期間、より大きな親和性で、またはこれらのいくつかの組み合わせで、エピトープ、タンパク質、または標的分子に対して反応するまたは結合することを意味する。異なる種での相同タンパク質間の配列同一性のため、特定の親和性は、いくつかの実施形態では、２つ以上の種でのタンパク質または標的を認識する結合物質を含む。同様に、異なるタンパク質のポリペプチド配列の特定の領域内の相同性のため、用語の「特異的親和性」または「特異的結合」は、２種以上のタンパク質または標的を認識する結合物質を含み得る。特定の実施形態では、第１の標的を特異的に結合するターゲティング部分は、第２の標的を特異的に結合しても、またはしなくてもよいと理解される。従って、「特異的親和性」は、排他的な結合、例えば、ただ１つの標的に対する結合を必要とするとは限らない（含んでもよいが）。従って、ターゲティング部分は、特定の実施形態では、２つ以上の標的を特異的に結合し得る。特定の実施形態では、複数標的が、同じターゲティング部分により結合され得る。
用語の「エピトープ」は、抗体などのターゲティング部分（すなわち、結合部分）により認識され、特異的に結合され得る抗原の一部を指す。抗原がポリペプチドの場合、エピトープは、タンパク質の３次フォールディングにより併置される、連続アミノ酸および不連続アミノ酸の両方から形成され得る。連続アミノ酸から形成されるエピトープは通常、タンパク質変性時に保持されるが、３次フォールディングにより形成されるエピトープは通常、タンパク質変性時に失われる。エピトープは通常、特有の空間高次構造中に、少なくとも３個のアミノ酸、より一般的には少なくとも５個または８～１０個のアミノ酸を含む。
当該技術分野において既知の「標的に対する結合親和性」、「標的への結合」のような表現、および類似の表現は、親和定数、例えば、所与の抗原濃度で結合するおよび解離するターゲティング部分の量を決定することにより直接測定され得るターゲティング部分の特性を指す。限定されないが、競合分析、平衡分析およびマイクロ熱量分析、および表面プラズモン共鳴相互作用に基づくリアルタイム相互作用分析（例えば、ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）装置を用いて）などの別の方法を使用して分子間相互作用を特徴付けることができる。これらの方法は、当業者によく知られており、例えば、Ｎｅｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｔｉｂｔｅｃｈ １４：４６５－４７０（１９９６），およびＪａｎｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：８１８９－８１９７（１９９７）に記載されている。
本明細書で使用される場合、「有効量」は、医学的に目的の結果をもたらすのに十分な薬剤の投与量を指す。有効量は、所望の転帰、治療または予防される特定の状態、治療される対象の年齢および健康状態、状態の重症度、治療期間、同時または併用療法（もしあれば）の性質、具体的投与経路および健康開業医の知識と専門的意見の範囲内の類似の因子により変わり得る。「有効量」は、示した目的に関連して、実験的に、定型業務により決定できる。癌の場合、有効量の薬剤は、癌細胞の数を減少させ；腫瘍の大きさを減少させ；癌細胞の周辺器官への浸潤を阻害し（すなわち、ある程度遅くし、好ましくは止める）；腫瘍の転移を阻害し（すなわち、ある程度遅くし、好ましくは止める）；腫瘍の成長をある程度阻害し；および／または障害に関連する症状の１つまたは複数をある程度緩和し得る。薬物が、既存の癌細胞の増殖を防止および／または死滅させ得る程度に応じて、薬物は、細胞増殖抑制性および／または細胞傷害性であり得る。癌療法に対し、インビボ有効性は、例えば、生存期間、無進行生存（ＰＦＳ）期間、応答率（ＲＲ）、反応期間、および／または生活の質を評価することにより測定できる。
用語の「過剰増殖性障害」、「増殖性疾患」、および「増殖性障害」は、本明細書では同じ意味で用いられ、インビトロまたはインビボに関係なく、腫瘍性または過形成性増殖などの望ましくない過剰のまたは異常な細胞の望ましくないまたは無制御の細胞増殖に関する。いくつかの実施形態では、増殖性疾患は、癌、腫瘍および／または腫瘍転移の位置に関係なく、癌または腫瘍疾患（良性または癌性を含む）および／または任意の腫瘍転移である。いくつかの実施形態では、増殖性疾患は、良性のまたは悪性腫瘍である。いくつかの実施形態では、増殖性疾患は、非癌性疾患である。いくつかの実施形態では、増殖性疾患は、過形成、線維症（特に、肺性であるが、腎線維症などの他の型の線維症も）、血管新生、乾癬、アテローム性動脈硬化症および血管形成後の狭窄または再狭窄などの血管中の平滑筋増殖などの過剰増殖状態である。
「癌」、「腫瘍」、または「悪性腫瘍」は、同義の用語として使用され、細胞の無制御な、異常増殖、感染細胞の局所的または血流およびリンパ系を介した身体のその他の部分への拡散（転移）ならびに多数の特徴的構造および／または分子的特色を特徴とする多くの疾患のいずれかを指す。本明細書で使用される場合、「腫瘍」は、悪性または良性に関係なく、全ての新生細胞成長および増殖、ならびに全ての前癌および癌細胞および組織を指す。「癌性腫瘍」、または「悪性細胞」は、特異的構造特性を有し、分化を欠き、浸潤および転移できる細胞と理解される。本明細書で提供されるカロテノイド医薬組成物を用いて治療できる癌としては、限定されないが、例えば、肺癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、頭頸部癌、胃癌、胃腸癌、結腸直腸癌、食道癌、子宮頸癌、肝臓癌、腎臓癌、胆管癌、胆嚢癌、膀胱癌、肉腫（例えば、骨肉腫）、脳癌、中枢神経系癌、および黒色腫などを含む非血液系腫瘍；および、例えば、白血病、リンパ腫およびその他のＢ細胞悪性腫瘍、骨髄腫およびその他の形質細胞異形成症または悪液質などの血液系腫瘍が挙げられる。トランスクロセチン組成物を用いて治療され得る他の型の癌および腫瘍は、本明細書で記載されているか、あるいは、当該技術分野において既知である。用語の「癌」、「癌性」、「細胞増殖性障害」、「増殖性障害」、および「腫瘍」は、本明細書において参照される場合、相互排他的ではない。
「治療すること」、または「治療」、または「治療する」などの用語は、（ａ）診断される病態または障害の症状を治癒させる、遅くする、弱める、症状を小さくする、および／または進行を停止させる治療手段および（ｂ）標的化疾患または状態の発生を防止するおよび／または遅らせる予防または防止手段の両方を指す。従って、治療を必要としている対象は、既にその癌、障害または疾患を有する対象、癌または状態になる危険のある対象、および感染または状態が予防されるべき対象を含む。対象は、よく知られた医学および診断技術を用いて、敗血症、感染性疾患、免疫系障害、代謝障害（例えば、糖尿病）、過剰増殖性疾患、または本明細書で言及される別の疾患または障害「を有するまたは有する危険がある」と特定される。特定の実施形態では、対象が、例えば、疾患または状態（例えば、癌および関節リウマチなどの関節炎）に関連する症状の全体的、部分的、または一時的な寛解または除去を示す場合、対象は、本明細書で提供される方法により成功裏に「治療される」。特定の実施形態では、用語の「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」または「治療する（ｔｒｅａｔ）」は、患者により識別可能とは限らない、腫瘍の成長などの増殖性障害の少なくとも１つの測定可能な物理的パラメーターの改善を指す。他の実施形態では、用語の「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」または「治療する（ｔｒｅａｔ）」は、例えば、識別可能症状の安定化により物理的に、または、例えば、物理的パラメーターの安定化により生理学的に、または両方により、増殖性障害の進行を抑制することを指す。他の実施形態では、用語の「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」または「治療する（ｔｒｅａｔ）」は、サイズ、腫瘍細胞増殖または生存、または癌細胞数の減少または安定化を指す。治療は、本明細書で開示の提供される医薬組成物（例えば、リポソームトランスクロセチネート）を単独でまたは追加の治療薬を伴ってよい。
「対象」、「患者」、および「動物」は、同義に使用され、ヒト患者および非ヒト霊長類などの哺乳動物、ならびにウサギ、ラット、マウスなどの実験動物およびその他の動物を指す。動物は、全ての脊椎動物、例えば、ニワトリ、両生類、および爬虫類などの哺乳動物および非哺乳動物を含む。本明細書で使用される場合、「哺乳動物」は、限定されないが、ヒトおよび非ヒト霊長動物、例えば、チンパンジーおよび他の類人猿ならびにサル種；ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、およびウマなどの家畜動物；イヌおよびネコなどの飼育哺乳動物；マウス、ラット、モルモットなどの齧歯類動物などの実験動物、および当該技術分野において既知のその他の哺乳綱のメンバーを含む、哺乳綱のいずれかのメンバーを指す。特定の実施形態では、患者はヒトである。
用語の「薬学的に許容可能な担体」は、医薬製剤中の、有効成分以外の、対象に対し無毒性の成分を指す。薬学的に許容可能な担体としては、限定されないが、緩衝液、担体、賦形剤、安定化剤、希釈剤、または保存剤が挙げられる。薬学的に許容可能な担体としては、例えば、１つまたは複数の適合性のある、ヒトまたはその他の対象への投与に好適する固体または液体フィラー、希釈剤または被包物質が挙げられる。
「治療薬」：いくつかの実施形態では、提供されるリポソーム組成物およびリポソーム製剤は、リポソームの中、上、または周りのどこかに存在する１種または複数の治療薬を封入する、または別の方法でそれに結合されるリポソームを含む。例えば、治療薬は、リポソームの脂質二重層中に埋め込まれ得る、リポソームの内相中に封入され得る、またはリポソームの外面に係留され得る。治療薬または開示組成物および方法により使用される治療薬は、対象の状態を治療することを目的にする任意の薬剤を含み得る。開示の方法による使用に好適し得る治療薬の例としては、ビタミンＣ、チアミン、ヒドロコルチゾン、ハイドロコルチゾンまたは別の副腎皮質ステロイド（例えば、コルチゾン、エタメタゾン（ｅｔｈａｍｅｔｈａｓｏｎｅｂ）、プレドニゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、デキサメタゾンおよびメチルプレドニゾロンなどのグルココルチコイド；およびフルドロコルチゾンなどのミネラルコルチコイド）、アスタキサンチン、アブシジン酸、ビタミンＡ、アンギオテンシンＩＩ（例えば、ＧＩＡＰＲＥＺＡ（登録商標））、組織プラスミノーゲンアクチベーター（ｔＰＡ）、抗菌剤（例えば、抗生物質）および抗炎症薬が挙げられる。
本開示の方法による使用に好適し得る治療薬のさらなる例としては、限定されないが、抗再狭窄薬、促進性増殖剤または抗増殖剤、抗新生物薬、抗有糸分裂性薬、抗血小板作用薬、抗凝固剤、抗フィブリン薬、抗トロンビン薬、細胞増殖抑制性薬、抗生物質およびその他の抗感染薬、抗酵素薬、抗代謝薬、血管新生薬、細胞保護薬、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗剤および／または心保護薬が挙げられる。一般に、限定されないが、米国薬局方（Ｕ．Ｓ．Ｐ．）、Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１０ｔｈ Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ，２００１；Ｋａｔｚｕｎｇ，Ｅｄ．，Ｂａｓｉｃ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ／Ａｐｐｌｅｔｏｎ ＆ Ｌａｎｇｅ；８ｔｈ ｅｄ．，Ｓｅｐ．２１，２０００；Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（Ｔｈｏｍｓｏｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ）、および／またはＴｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ，１８ｔｈ ｅｄ．，２００６，Ｂｅｅｒｓ ａｎｄ Ｂｅｒｋｏｗ，Ｅｄｓ．，Ｍｅｒｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｇｒｏｕｐに列挙されている薬剤；または動物の場合には、Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｍａｎｕａｌ，９ｔｈ ｅｄ．，Ｋａｈｎ Ｅｄ．，Ｍｅｒｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ，２００５に列挙されている薬剤を含む、当該技術分野において既知の任意の治療薬を使用でき、これらの全てが参照により本明細書組み込まれて、癌細胞または免疫細胞などの過剰増殖細胞と相互作用しそれにより細胞の増殖性状態を低減する、および／または細胞を死滅させることができる薬剤またはこれらの誘導体を指す。治療薬の例としては、限定されないが、化学療法剤、細胞傷害薬、白金系薬剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン）、タキサン（例えば、タキソール）、エトポシド、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、イホスファミド）、代謝拮抗薬（例えば、メトトレキセート（ＭＴＸ））、５－フルオロウラシル、ゲムシタビン、ペメトレキセド、またはその誘導体）、抗腫瘍抗生物質（例えば、マイトマイシン、ドキソルビシン）、植物由来抗腫瘍薬剤（例えば、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール）が挙げられる。このような薬剤としては、限定されないが、抗癌剤トリメトレキサート、テモゾロミド（商標）、ラルチトレキセド（商標）、Ｓ－（４－ニトロベンジル）－６－チオイノシン（ＮＢＭＰＲ）、６－ベンジグアニジン（６－ＢＧ）、ビス－クロロニトロソ尿素（ＢＣＮＵ）およびカンプトテシン（商標）、またはそれらの任意の治療的誘導体がさらに挙げられる。「治療薬」はまた、上記薬剤の塩、酸、および遊離塩基型を指す。
用語の「薬学的に許容可能な担体」は、医薬製剤中の、有効成分以外の、対象に対し無毒性の成分を指す。薬学的に許容可能な担体としては、限定されないが、緩衝液、担体、賦形剤、安定化剤、希釈剤、または保存剤が挙げられる。薬学的に許容可能な担体としては、例えば、１つまたは複数の適合性のある、ヒトまたはその他の対象への投与に好適する固体または液体フィラー、希釈剤または被包物質が挙げられる。
用語の「キット」は、本明細書で提供される方法および組成物を用いるために必要な２種以上の成分のキットを指す。キット成分は、限定されないが、本明細書で開示のリポソーム組成物およびリポソーム製剤、試薬、緩衝剤、容器および／または基材を含み得る。表現「別々に貯蔵される」は、リポソームの最初の集団がリポソームの別の集団と接触するのを避けるためのリポソーム貯蔵方法を指す。
用語の「放射線増感剤」は、腫瘍細胞を放射線療法に対しより高い感受性にする化合物を意味する。放射線増感剤の例としては、ミソニダゾール、メトロニダゾール、チラパザミン、およびトランスクロセチンが挙げられる。
医薬組成物
提供される医薬組成物は、商業的に入手できる出発材料、文献で既知の化合物を用いて、または容易に作製される中間体から、当業者に既知の、または本明細書の教示を考慮すると当業者に明らかである標準的合成方法および手順を採用することにより、様々な方法で作製できる。有機分子および官能基の作製のための標準的合成方法および手順は、この分野の関連科学文献または標準的教科書から得ることができる。いずれか１つまたはいくつかの情報源に限定するものではないが、古典的な教科書、例えば、参照により本明細書に組み込まれる、Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，５ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１；Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９；Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９４）；およびＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，ｅｄ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９５）は、有用であり、当業者既知の有機合成の参考教科書として認められている。次の合成方法の記述は、限定するものではなく、本開示の化合物の作製のための基本手順を例示することが意図される。
いくつかの実施形態では、本開示は、新しい種類の多価イオン化可能カロテノイド（例えば、トランスカロテノイド）塩を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、式：
ポリエンカロテノイド－Ｑであって、式中、
ポリエンカロテノイドが、
（ａ）３、４、５、６、７、８、９、１０、３～５、６～８、９～１０個、または１０個以上の共役二重結合、
（ｂ）メチルまたは低アルキル（Ｃ２－Ｃ３）置換基、および
（ｃ）１、２、３、または４個以上のイオン化可能基
を含み；および
Ｑが多価対イオンである、式を有するイオン化可能カロテノイドを含む医薬組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、ポリエンカロテノイドは、全てトランスの共役二重結合を含む。いくつかの実施形態では、ポリエンカロテノイドは、６～９個の共役二重結合を含む。特定の実施形態では、ポリエンカロテノイドは、７個の共役二重結合を含む。ポリエンカロテノイドは、天然または合成であってよい。いくつかの実施形態では、ポリエンカロテノイドは、天然起源である。他の実施形態では、ポリエンカロテノイドは、合成である。イオン化可能基は、アニオン性および／またはカチオン性であり得る。いくつかの実施形態では、ポリエンカロテノイド－Ｑは、２個以上の同じイオン化可能基を含む。いくつかの実施形態では、ポリエンカロテノイドは、２個以上の異なるイオン化可能基を含む。いくつかの実施形態では、ポリエンカロテノイドは、１個または複数のアニオン性イオン化可能基を含む。いくつかの実施形態では、ポリエンカロテノイドは、カルボキシル基、スルホネート基、サルフェート基、ホスホネート、リン酸基、およびヒドロキサメート部分から選択される少なくとも１個のイオン化可能基を含む。他の実施形態では、ポリエンカロテノイドは、１個または複数のカチオン性イオン化可能基（例えば、一級、二級、または三級アミン基、四級アンモニウム基、コリン基、グアニジン基、またはイミダゾール基）を含む。特定の実施形態では、ポリエンカロテノイドは、１個または複数のカチオン性イオン化可能基を含み、医薬組成物は実質的に核酸不含である。
いくつかの実施形態では、Ｑは多価金属カチオンである。さらなる実施形態では、Ｑは多価遷移金属カチオンである。いくつかの実施形態では、Ｑは二価対イオンである。いくつかの実施形態では、Ｑは二価カチオン対イオンである。いくつかの実施形態では、Ｑは二価金属カチオンである。さらなる実施形態では、Ｑは二価遷移金属カチオンである。いくつかの実施形態では、Ｑは、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、Ｚｎ２＋、Ｃｕ２＋、Ｃｏ２＋、およびＦｅ２＋から選択される少なくとも１つのメンバーである。いくつかの実施形態では、ＱはＣａ２＋またはＭｇ２＋である。いくつかの実施形態では、ＱはＣａ２＋である。さらなる実施形態では、ポリエンカロテノイド－Ｑは、カルシウムトランスクロセチネート（ＣＴＣ）である。いくつかの実施形態では、ＱはＭｇ２＋である。さらなる実施形態では、ポリエンカロテノイド－Ｑは、マグネシウムトランスクロセチネート（ＭＴＣ）である。他の実施形態では、Ｑは、Ｆｅ３＋などの三価カチオン対イオンである。他の実施形態では、Ｑは多価有機対イオンである。いくつかの実施形態では、Ｑは二価有機カチオンである。いくつかの実施形態では、Ｑは、プロトン化ジアミンなどの二価有機カチオンである。ポリエンカロテノイド－Ｑ組成物を含むリポソームおよびリポソームを含む医薬組成物（例えば、リポソーム組成物）も本明細書で提供される。
いくつかの実施形態では、本開示は、式：
Ｑ－Ｒ１－ポリエンカロテノイド－Ｒ２－Ｑであって、式中、
Ｒ１－ポリエンカロテノイド－Ｒ２が、
（ａ）３、４、５、６、７、８、９、１０、３～５、６～８、９～１０個、または１０個以上の共役二重結合、
（ｂ）メチルまたは低アルキル（Ｃ２－Ｃ３）置換基、および
（ｃ）１、２、３、または４個以上のイオン化可能基
を含み；
Ｒ１およびＲ２は、イオン化可能基であり；および
Ｑが多価対イオンである、式を有するイオン化可能カロテノイドを含む医薬組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、Ｑ－Ｒ１－ポリエンカロテノイド－Ｒ２は、全てトランスの共役二重結合を含む。特定の実施形態では、Ｑ－Ｒ１－ポリエンカロテノイド－Ｒ２は、６～９個の共役二重結合を含む。Ｑ－Ｒ１－ポリエンカロテノイド－Ｒ２は、天然または合成であってよい。いくつかの実施形態では、Ｑ－Ｒ１－ポリエンカロテノイド－Ｒ２は、天然起源である。他の実施形態では、Ｑ－Ｒ１－ポリエンカロテノイド－Ｒ２は、合成である。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、同じイオン化可能基である。他の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、異なるイオン化可能基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、同じカチオン性イオン化可能基（例えば、一級、二級、または三級アミン基、四級アンモニウム基、コリン基、グアニジン基、およびイミダゾール基）である。他の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、異なるカチオン基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は同じアニオン性イオン化可能基（例えば、カルボキシル基、スルホネート基、サルフェート基、ホスホネート、リン酸基、およびヒドロキサメート基）である。他の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、異なるアニオン基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、それぞれ、カチオン性イオン化可能基またはアニオン性イオン化可能基であり、Ｒ２は、アニオン性イオン化可能基またはカチオン基である。いくつかの実施形態では、ポリエンカロテノイドは、カルボキシル基、スルホネート基、サルフェート基、ホスホネート、リン酸基、およびヒドロキサメート部分から選択される少なくとも１個のイオン化可能基を含む。いくつかの実施形態では、Ｒ１および／またはＲ２は、カルボキシル基、スルホネート基、サルフェート基、ホスホネート、リン酸基、およびヒドロキサメート部分から選択される少なくとも１個のイオン化可能基である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、カルボキシル基、スルホネート基、サルフェート基、ホスホネート、リン酸基、およびヒドロキサメート部分から選択される少なくとも１個のイオン化可能基である。他の実施形態では、Ｒ１および／またはＲ２は、カチオン性イオン化可能基（例えば、一級、二級、または三級アミン基、四級アンモニウム基、コリン基、グアニジン基、またはイミダゾール基）である。特定の実施形態では、Ｒ１は、カチオン性イオン化可能基であり、医薬組成物は実質的に核酸不含である。
いくつかの実施形態では、Ｑは、多価カチオン対イオンである。いくつかの実施形態では、Ｑは多価金属カチオンである。さらなる実施形態では、Ｑは多価遷移金属対イオンである。いくつかの実施形態では、Ｑは二価対イオンである。いくつかの実施形態では、Ｑは二価カチオン対イオンである。さらなる実施形態では、Ｑは二価金属カチオンである。いくつかの実施形態では、Ｑは、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、Ｚｎ２＋、Ｃｕ２＋、Ｃｏ２＋、およびＦｅ２＋から選択される少なくとも１つのメンバーである。さらなる実施形態では、ＱはＣａ２＋またはＭｇ２＋である。さらなる実施形態では、ＱはＣａ２＋である。いくつかの実施形態では、ＱはＭｇ２＋である。他の実施形態では、Ｑは、Ｆｅ３＋などの三価カチオン対イオンである。他の実施形態では、Ｑは多価有機カチオンである。さらなる実施形態では、Ｑは、プロトン化ジアミンなどの二価有機カチオンである。Ｒ１－ポリエンカロテノイド－Ｒ２組成物を含むリポソームおよびリポソームを含む医薬組成物（例えば、リポソーム組成物）も本明細書で提供される。
いくつかの実施形態では、本開示は、式：
Ｑ－Ｒ１－ポリエンカロテノイド－Ｒ１－Ｑであって、式中、
Ｒ１－ポリエンカロテノイド－Ｒ１－Ｑが、
（ａ）３、４、５、６、７、８、９、１０、３～５、６～８、９～１０個、または１０個以上の共役二重結合、
（ｂ）メチルまたは低アルキル（Ｃ２－Ｃ３）置換基、および
（ｃ）１、２、３、または４個以上のイオン化可能基
を含み；および
Ｒ１がイオン化可能基であり；および
Ｑが多価対イオンである、式を有するイオン化可能ビスアルファオメガカロテノイドを含む医薬組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、ビスアルファオメガカロテノイドは、全てトランスの共役二重結合を含む。いくつかの実施形態では、ビスアルファオメガカロテノイドは、６～９個の共役二重結合を含む。特定の実施形態では、ビスアルファオメガカロテノイドは、７個の共役二重結合を含む。ビスアルファオメガカロテノイドは、天然または合成であってよい。いくつかの実施形態では、ビスアルファオメガカロテノイドは、天然起源である。他の実施形態では、ビスアルファオメガカロテノイドは、合成である。いくつかの実施形態では、Ｒ１はアニオン性イオン化可能基である。いくつかの実施形態では、ビスアルファオメガカロテノイドは、カルボキシル基、スルホネート基、サルフェート基、ホスホネート、リン酸基、およびヒドロキサメート部分から選択されるイオン化可能基を含む。他の実施形態では、Ｒ１は、カチオン性イオン化可能基（例えば、一級、二級、または三級アミン基、四級アンモニウム基、コリン基、グアニジン基、またはイミダゾール基）である。特定の実施形態では、Ｒ１は、カチオン性イオン化可能基であり、医薬組成物は実質的に核酸不含である。
いくつかの実施形態では、Ｑは、多価カチオン対イオンである。さらなる実施形態では、Ｑは多価金属カチオンである。いくつかの実施形態では、Ｑは多価遷移金属対イオンである。いくつかの実施形態では、Ｑは二価対イオンである。いくつかの実施形態では、Ｑは二価カチオン対イオンである。さらなる実施形態では、Ｑは二価金属カチオンである。いくつかの実施形態では、Ｑは、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、Ｚｎ２＋、Ｃｕ２＋、Ｃｏ２＋、およびＦｅ２＋から選択される少なくとも１つのメンバーである。さらなる実施形態では、ＱはＣａ２＋またはＭｇ２＋である。いくつかの実施形態では、ＱはＣａ２＋である。いくつかの実施形態では、ＱはＭｇ２＋である。他の実施形態では、Ｑは、Ｆｅ３＋などの三価カチオン対イオンである。いくつかの実施形態では、Ｑは多価有機カチオンである。さらなる実施形態では、Ｑは、プロトン化ジアミンまたはプロトン化ポリアミンなどの二価有機カチオンである。Ｒ１－ポリエンカロテノイド－Ｒ１組成物を含むリポソームおよびリポソームを含む医薬組成物（例えば、リポソーム組成物）も本明細書で提供される。
いくつかの実施形態では、本開示は、式：Ｒ１－ポリエンカロテノイド－Ｒ１であって、式中、
ビスアルファオメガカロテノイドが、
（ａ）３、４、５、６、７、８、９、１０、３～５、６～８、９～１０個、または１０個以上の共役二重結合、および
（ｂ）１、２、３、または４個以上のイオン化可能基
を含み；および
ビスアルファオメガカロテノイドは、１～ｎ個のメチル基または低Ｃ１－Ｃ３アルキル置換基で任意に置換されてもよく、ｎ＝１～４であり；および
Ｒ１が、極性基および／または単環式官能基である、式を有するイオン化可能ビスアルファオメガカロテノイドを含む医薬組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、ビスアルファオメガカロテノイドは、全てトランスの共役二重結合を含む。いくつかの実施形態では、ビスアルファオメガカロテノイドは、６～９個の共役二重結合を含む。特定の実施形態では、ビスアルファオメガカロテノイドは、７個の共役二重結合を含む。ビスアルファオメガカロテノイドは、天然または合成であってよい。いくつかの実施形態では、ビスアルファオメガカロテノイドは、天然起源である。他の実施形態では、ビスアルファオメガカロテノイドは、合成である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は極性基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は単環式官能基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は極性基であり、単環式官能基である。いくつかの実施形態では、ビスアルファオメガカロテノイドは、アスタキサンチン、ルテイン、キサントフィルおよびゼアキサンチン中に存在する官能基から選択される単環式および／または極性官能基を含む。いくつかの実施形態では、ビスアルファオメガカロテノイドは、アスタキサンチン、ルテイン、キサントフィルおよびゼアキサンチン（例えば、以下に示すような）から選択される。
ビスアルファオメガカロテノイド組成物を含むリポソームおよびリポソームを含む医薬組成物（例えば、リポソーム組成物）も本明細書で提供される。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、式：Ｑ－トランスクロセチン－Ｑ
であって、式中、
Ｑが、多価カチオン対イオンである、式を有するトランスクロセチンを含む。
いくつかの実施形態では、Ｑは多価金属カチオンである。さらなる実施形態では、Ｑは多価遷移金属カチオンである。いくつかの実施形態では、Ｑは二価カチオン対イオンである。さらなる実施形態では、Ｑは二価金属カチオンである。いくつかの実施形態では、Ｑは、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、Ｚｎ２＋、Ｃｕ２＋、Ｃｏ２＋、およびＦｅ２＋から選択される少なくとも１つのメンバーである。さらなる実施形態では、ＱはＣａ２＋またはＭｇ２＋である。いくつかの実施形態では、ＱはＣａ２＋である。いくつかの実施形態では、ＱはＭｇ２＋である。他の実施形態では、Ｑは、Ｆｅ３＋などの三価カチオン対イオンである。いくつかの実施形態では、Ｑは多価有機カチオンである。さらなる実施形態では、Ｑは、プロトン化ジアミンなどの二価有機カチオンである。トランスクロセチン組成物を含むリポソームおよびリポソームを含む医薬組成物（例えば、リポソーム組成物）も本明細書で提供される。
いくつかの実施形態では、本開示は、カルシウムトランスクロセチン（ＣＴＣ）を含む医薬組成物を提供する。ＣＴＣは、直鎖および／または環型（以下に示す）で存在できる。
ＣＴＣ組成物を含むリポソームおよびリポソームを含む医薬組成物（例えば、リポソーム組成物）も本明細書で提供される。
いくつかの実施形態では、本開示は、マグネシウムトランスクロセチン（ＭＴＣ）を含む医薬組成物を提供する。ＭＴＣは、直鎖および／または環型（以下に示す）で存在できる。
ＭＴＣ組成物を含むリポソームおよびリポソームを含む医薬組成物（例えば、リポソーム組成物）も本明細書で提供される。
いくつかの実施形態では、本開示は、式：Ｑ－ノルビキシン－Ｑ
であって、式中、
Ｑが、多価カチオン対イオンである、式を有するトランスノルビキシンを含む医薬組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、Ｑは、多価カチオン対イオンである。いくつかの実施形態では、Ｑは多価金属カチオンである。さらなる実施形態では、Ｑは多価遷移金属カチオンである。いくつかの実施形態では、Ｑは二価カチオン対イオンである。さらなる実施形態では、Ｑは二価金属カチオンである。いくつかの実施形態では、Ｑは、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、Ｚｎ２＋、Ｃｕ２＋、Ｃｏ２＋、およびＦｅ２＋から選択される少なくとも１つのメンバーである。さらなる実施形態では、ＱはＣａ２＋またはＭｇ２＋である。いくつかの実施形態では、ＱはＣａ２＋である。いくつかの実施形態では、ＱはＭｇ２＋である。他の実施形態では、Ｑは、Ｆｅ３＋などの三価カチオン対イオンである。いくつかの実施形態では、Ｑは多価有機カチオンである。さらなる実施形態では、Ｑは、プロトン化ジアミンなどの二価有機カチオンである。トランスノルビキシン組成物を含むリポソームおよびリポソームを含む医薬組成物（例えば、リポソーム組成物）も本明細書で提供される。
いくつかの実施形態では、本開示は、カルシウムトランスノルビキシン（ＣＴＮ）を含む医薬組成物を提供する。ＣＴＮは、直鎖および／または環型（以下に示す）で存在できる。
ＣＴＮを含むリポソームおよびリポソームを含む医薬組成物（例えば、リポソーム組成物）も本明細書で提供される。
いくつかの実施形態では、本開示は、マグネシウムトランスノルビキシン（ＭＴＮ）を含む医薬組成物を提供する。ＭＴＮは、直鎖および／または環型（以下に示す）で存在できる。
ＭＴＮを含むリポソームおよびリポソームを含む医薬組成物（例えば、リポソーム組成物）も本明細書で提供される。
リポソーム組成物中に含まれるリポソームの脂質およびその他の成分は、任意の脂質、脂質の組み合わせおよび比率、または脂質およびその他のリポソーム成分の組み合わせおよび当該技術分野において既知のそれらそれぞれの比率であってよい。しかし、限定されないが、本明細書で考察のカロテノイド組成物などの任意の特定の薬物のリポソーム被包は、有用で機能的なリポソーム製剤を得るための実質的に定型的な実験を伴い得ることは、当業者には理解されよう。一般に、提供されるリポソームは、任意のリポソーム構造、例えば、１つまたは複数の脂質二重層により外側媒体から隔離された内側の空間を有する構造、または膜が内部を隔離する親油性の中心部分を備えた半透膜を有する任意のマイクロカプセル構造を有し得る。脂質二重層は、親水性部（親水性部分）および疎水性部（疎水性部分）を特徴とする任意の構造の両親媒性分子であり得る。通常、二重層中の両親媒性分子は、２次元シートに配置され、そこで、疎水性部分は、シートの内側に向き、一方、親水性部分は外側を向く。提供されるリポソームを形成する両親媒性分子は、任意の既知の、または今後発見される両親媒性分子（例えば、合成または天然起源の脂質または生体適合性脂質）であり得る。リポソームは、両親媒性ポリマーおよび界面活性剤、例えば、ポリマーソームおよびニオソームにより形成されてもよい。本開示においては、限定されないが、これらのリポソーム形成材料もまた、「脂質」と呼ばれる。
本明細書で提供されるリポソーム組成物製剤は、液体または乾燥粉末もしくは乾燥ケーキなどの乾燥型であり得る。乾燥粉末または乾燥ケーキは、例えば、凍結乾燥条件下で一次乾燥を受け得る、または一次乾燥のみもしくは一次乾燥と二次乾燥の両方を受け得る。乾燥型では、粉末またはケーキは、例えば、１％～６％の水分、例えば、２％～５％の水分または２％～４％の水分を有し得る。乾燥法の一例は、凍結乾燥（凍結乾燥（ｆｒｅｅｚｅ－ｄｒｙｉｎｇ）または凍結乾燥（ｃｒｙｏｄｅｓｓｉｃａｔｉｏｎ）とも呼ばれる）である。本開示のいずれかの組成物および方法は、リポソーム、凍結乾燥リポソームまたは凍結乾燥リポソームから再構成したリポソームを含み得る。いくつかの実施形態では、組成物および方法は、１種または複数の凍結乾燥保護剤または凍結保護物質を含む。これらの保護剤は通常、糖類（単糖、二糖、および多糖類）、多価アルコール、およびこれらの誘導体、グリセロールもしくはポリエチレングリコール、トレハロース、マルトース、スクロース、グルコース、ラクトース、デキストラン、グリセロール、またはアミノグリコシドなどのポリヒドロキシ化合物である。さらなる実施形態では、凍結乾燥保護剤または凍結保護物質は、リポソームの外側、リポソームの内側、またはリポソームの外側および内側の溶液の最大１０％または最大２０％を構成する。
リポソームの特性は、リポソームを作製するために使用される脂質の性質により影響を受ける。多種多様な脂質がリポソームを作製するために使用されてきた。これらは、カチオン性、アニオン性および中性脂質を含む。いくつかの実施形態では、カロテノイド組成物（例えば、ＣＴＣおよびＭＴＣ）を含むリポソームは、アニオン性または中性である。他の実施形態では、提供されるリポソームはカチオン性である。電荷（例えば、アニオン性、中性のまたはカチオン性）の決定は、リポソームのゼータ電位を測定することにより定型作業で決定できる。リポソームのゼータ電位は、プラス、ゼロまたはマイナスであり得る。いくつかの実施形態では、リポソームのゼータ電位は、－１５０～１５０ｍＶ、または－５０～５０ｍＶ、またはこれらの間の任意の範囲のゼータ電位である。いくつかの実施形態では、リポソームのゼータ電位は、ゼロ以下である。いくつかの実施形態では、リポソームのゼータ電位は、－１５０～０、－５０～０ｍＶ、－４０～０ｍＶ、－３０～０ｍＶ、－２５～０ｍＶ、－２０～０ｍＶ、－１０～０ｍＶ、－９～０ｍＶ、－８～０ｍＶ、－７～０ｍＶ、－６～０ｍＶ、－５～０ｍＶ、－４～０ｍＶ、－３～０ｍＶ、－２～０ｍＶ、－１～０ｍＶ、または－８～２ｍＶ、またはこれらの間の任意の範囲のゼータ電位である。別の実施形態では、リポソームのゼータ電位は、ゼロより大きい。いくつかの実施形態では、リポソームは、０．２～１５０ｍＶ、１～５０ｍＶ、１～４０ｍＶ、１～３０ｍＶ、１～２５ｍＶ、１～２０ｍＶ、１～１５ｍＶ、１～１０ｍＶ、１～５ｍＶ、２～１０ｍＶ、３～１０ｍＶ、４～１０ｍＶ、または５～１０ｍＶ、またはこれらの間の任意の範囲であるゼータ電位を有する。
いくつかの実施形態では、カチオン性脂質を用いて、遺伝子導入剤としてよく使われるカチオン性リポソームを作製する。カチオン性リポソーム上の正電荷が細胞表面上の負電荷との相互作用を可能にする。カチオン性リポソームの細胞への結合後に、リポソームは、エンドサイトーシスにより細胞の内部に輸送される。
いくつかの好ましい実施形態では、中性～アニオン性リポソームが使用される。好ましい実施形態では、アニオン性リポソームが使用される。例えば、ＨＳＰＣなどの中性脂質およびＰＥＧ－ＤＳＰＥなどのアニオン性脂質の混合物の使用により、アニオン性リポソームが形成され、これは、正常細胞に非特異的に結合する可能性が低い。腫瘍細胞に対する特異的結合は、例えば、葉酸受容体アルファ抗体、葉酸受容体ベータ抗体および／または葉酸受容体葉酸受容体デルタ抗体を含む葉酸受容体抗体などの腫瘍標的化抗体を用いて実現できる。
一例として、少なくとも１種の（またはいくつかの）脂質は、親水性および疎水性部分（通常、親水性頭部および疎水性尾部）を有すると定義される、両親媒性脂質である。疎水性部分は通常、疎水性相中（例えば、二重層内）に向き、一方、親水性部分は通常、水相（例えば、二重層の外側）に向く。親水性部分は、炭水化物、ホスフェート、カルボン酸、サルフェート、アミノ、スルフヒドリル、ニトロ、ヒドロキシおよびその他の類似の基などの極性基または荷電基を含み得る。疎水性部分は、限定されないが、長鎖飽和および不飽和の脂肪族炭化水素基および１種または複数の芳香族、脂環式または複素環基により置換された基を含む無極性基を含み得る。両親媒性化合物の例としては、リン脂質、アミノ脂質およびスフィンゴ脂質が挙げられるが、これらに限定されない。
典型的には、例えば、脂質はリン脂質である。リン脂質としては、限定されないが、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、などが挙げられる。コレステロール、スフィンゴミエリン、およびカルジオリピンなどの他の脂質膜成分も使用できることを理解されたい。
本明細書で提供されるリポソームを含む脂質は、アニオン性および中性のリン脂質を含む、アニオン性および中性（双性イオン性および極性を含む）脂質であり得る。中性脂質は、選択ｐＨで、非荷電または中性の双性イオン性型で存在する。生理学的ｐＨでの、このような脂質としては、例えば、ジオレオイルホスファチジルグリセロール（ＤＯＰＧ）、ジアシルホスファチジルコリン、ジアシルホスファチジルエタノールアミン、セラミド、スフィンゴミエリン、ケファリン、コレステロール、セレブロシドおよびジアシルグリセロールが挙げられる。双性イオン性脂質の例としては、限定されないが、ジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）、ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、およびジオレオイルホスファチジルセリン（ＤＯＰＳ）が挙げられる。アニオン性脂質は、生理学的ｐＨで負に帯電している。これらの脂質としては、限定されないが、ホスファチジルグリセロール、カルジオリピン、ジアシルホスファチジルセリン、ジアシルホスファチジン酸、Ｎ－ドデカノイルホスファチジルエタノールアミン、Ｎ－スクシニルホスファチジルエタノールアミン、Ｎ－グルタリルホスファチジルエタノールアミン、リシルホスファチジルグリセロール、パルミトイルオレオイルホスファチジルグリセロール（ＰＯＰＧ）、および他の中性脂質に結合したアニオン性修飾基が挙げられる。
本明細書においては、アニオン性および中性脂質は、一括して、非カチオン性脂質と称される。このような脂質は、リンを含み得るが、それらは、そのように限定されない。非カチオン性脂質の例としては、レシチン、リゾレシチン、ホスファチジルエタノールアミン、リゾホスファチジルエタノールアミン、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＰＰＥ）、ジミリストイルホスホエタノールアミン（ＤＭＰＥ）、ジステアロイルホスファチジ １－エタノールアミン（ＤＳＰＥ）、パルミトイルオレオイルホスファチジルエタノールアミン（ＰＯＰＥ）、パルミトイルオレオイルホスファチジルコリン（ＰＯＰＣ）、卵ホスファチジルコリン（ＥＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、ジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジオレオイルホスファチジルグリセリン（ＤＯＰＧ）、ジパルミトイルホスファチジルグリセリン（ＤＰＰＧ）、パルミトイルオレヨールホスファチジルグリセリン（ＰＯＰＧ）、１６－０－モノメチルＰＥ、１６－０－ジメチル ＰＥ、１８－１－ｔｒａｎｓ－ＰＥ、パルミトイルオレオイルホスファチジルエタノールアミン（ＰＯＰＥ）、１－ステアロイル－２－オレオイルホスファチジエタノールアミン（ＳＯＰＥ）、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、スフィンゴミエリン、セファリン、カルジオリピン、ホスファチジン酸、セレブロシド、ジセチルホスフェート、およびコレステロールが挙げられる。
リポソームは、任意のリポソーム構築方法を用いて、当該技術分野において既知のリポソーム（ｌｉｐｏｓｏｍａｌ）成分（リポソーム（ｌｉｐｏｓｏｍｅ）成分とも呼ばれる）を使って構築され得る。リポソーム成分としては、例えば、ＤＳＰＥ、ＨＳＰＣ、コレステロールなどの脂質、およびこれらの成分の誘導体が挙げられる。他の好適な脂質は、例えば、Ａｖａｎｔｉ Ｐｏｌａｒ Ｌｉｐｉｄｓ，Ｉｎｃ．（Ａｌａｂａｓｔｅｒ，Ａｌａｂａｍａ，ＵＳＡ）から商業的に入手できる。アニオン性リポソームの作製に好適する入手可能な負電荷または中性電荷の脂質の一部のリストは、例えば、次記の少なくとも１種であり得る：ＤＬＰＣ、ＤＭＰＣ、ＤＰＰＣ、ＤＳＰＣ、ＤＯＰＣ、ＤＭＰＥ、ＤＰＰＥ、ＤＯＰＥ、ＤＭＰＡ・Ｎａ、ＤＰＰＡ・Ｎａ、ＤＯＰＡ・Ｎａ、ＤＭＰＧ・Ｎａ、ＤＰＰＧ・Ｎａ、ＤＯＰＧ・Ｎａ、ＤＭＰＳ・Ｎａ、ＤＰＰＳ・Ｎａ、ＤＯＰＳ・Ｎａ、ＤＯＰＥ－グルタリル・（Ｎａ）２、テトラミリストイルカルディオリピン・（Ｎａ）２、ＤＳＰＥ－ｍＰＥＧ－２０００・Ｎａ、ＤＳＰＥ－ｍＰＥＧ－５０００・Ｎａ、およびＤＳＰＥ－マレイミドＰＥＧ－２０００・Ｎａ。
いくつかの実施形態では、提供される組成物は、カチオン性脂質を含むリポソーム中に配合される。一実施形態では、カチオン性脂質は、限定されないが、国際公開第２０１２／０４０１８４号、同第２０１１／１５３１２０号、同第２０１１／１４９７３３号、同第２０１１／０９０９６５号、同第２０１１／０４３９１３号、同第２０１１／０２２４６０号、同第２０１２／０６１２５９号、同第２０１２／０５４３６５号、同第２０１２／０４４６３８号、同第２０１０／０８０７２４号、同第２０１０／２１８６５号および同第２００８／１０３２７６号、米国特許第７，８９３，３０２号、同第７，４０４，９６９号、同第８，２８３，３３３号、米国特許出願公開第２０１０００３６１１５号、および同第２０１２０２０２８７１号に記載のカチオン性脂質から選択される。これらの特許文献のそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。別の実施形態では、カチオン性脂質は、限定されないが、国際公開第２０１２／０４０１８４号、同第２０１１／１５３１２０号、同第２０１／１１４９７３３号、同第２０１１／０９０９６５号、同第２０１１／０４３９１３号、同第２０１１／０２２４６０号、同第２０１２／０６１２５９号、同第２０１２／０５４３６５号および同２０１２／０４４６３８号に記載の式Ａから選択され得る。これらの特許文献のそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。さらに別の実施形態では、カチオン性脂質は、限定されないが、国際公開第２００８１０３２７６号の式ＣＬＩ～ＣＬＸＸＩＸ、米国特許第７，８９３，３０２号の式ＣＬＩ～ＣＬＸＸＩＸ、米国特許第７，４０４，９６９号の式ＣＬＩ～ＣＬＸＸＸＸＩＩおよび米国特許出願公開第２０１０００３６１１５号の式Ｉ～ＶＩから選択され得る。これらのそれぞれの特許文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。非限定的例として、カチオン性脂質は、次記から選択され得る：（２０Ｚ，２３Ｚ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルノナコサ－２０，２３－ジエン－１０－アミン、（１７Ｚ，２０Ｚ）－Ｎ，Ｎ－ジメミル－ヘキサコサ－１７，２０－ジエン－９－アミン、（１Ｚ，１９Ｚ）－Ｎ５Ｎ－ジメチルペンタコサ－１６、１９－ジエン－８－アミン、（１３Ｚ，１６Ｚ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルドコサ－１３，１６－ジエン－５－アミン、（１２Ｚ，１５Ｚ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルヘンイコサ－１２，１５－ジエン－４－アミン、（１４Ｚ，１７Ｚ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルトリコサ－１４，１７－ジエン－６－アミン、（１５Ｚ，１８Ｚ）－Ｎ、Ｎ－ジメチルテトラコサ－１５，１８－ジエン－７－アミン、（１８Ｚ，２１Ｚ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルヘプタコサ－１８，２１－ジエン－１０－アミン、（１５Ｚ，１８Ｚ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルテトラコサ－１５，１８－ジエン－５－アミン、（１４Ｚ，１７Ｚ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－トリコサ－１４，１７－ジエン－４－アミン、（１９Ｚ，２２Ｚ）－Ｎ，Ｎ－ジメイヒルオクタコサ－１９，２２－ジエン－９－アミン、（１８Ｚ，２１Ｚ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルヘプタコサ－１８，２１－ジエン－８－アミン、（１７Ｚ，２０Ｚ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルヘキサ－コサ－１７，２０－ジエン－７－アミン、（１６Ｚ，１９Ｚ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルペンタコサ－１６，１９－ジエン－６－アミン、（２２Ｚ，２５Ｚ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルヘントリアコンタ－２２，２５－ジエン－１０－アミン、（２１Ｚ，２４Ｚ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－トリアコンタ－２１，２４－ジエン－９－アミン、（１８Ｚ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルヘプタコサ－１８－エン－１０－アミン、（１７Ｚ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルヘキサコサ－１７－エン－９－アミン、（１９Ｚ，２２Ｚ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルオクタコサ－１９，２２－ジエン－７－アミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルヘプタコサン－１０－アミン、（２０Ｚ，２３Ｚ）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルノナコサ－２０，２３－ジエン－１０－アミン、１－［（１１Ｚ，１４Ｚ）－１－ノニルイコサ－１１，１４－ジエン－１－イル］ピロリジン、（２０Ｚ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－ヘプタコサ－２０－エン－１０－アミン、（１５Ｚ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルエプタコサ－１５－エン－１０－アミン、（１４Ｚ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルノナコサ－１４－エン－１０－アミン、（１７Ｚ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルノナコサ－１７－エン－１０－アミン、（２４Ｚ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルトリトリアコンタ－２４－エン－１０－アミン、（２０Ｚ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルノナコサ－２０－エン－１０－アミン、（２２Ｚ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルヘントリアコンタ－２２－エン－１０－アミン、（１６Ｚ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルペンタコサ－１６－エン－８－アミン、（１２Ｚ，１５Ｚ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－ノニルヘンイコサ－１２，１５－ジエン－１－アミン、（１３Ｚ，１６Ｚ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－ノニルドコサ－１３，１６－ジエン－１－アミン、Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－［（１Ｓ，２Ｒ）－２－オクチルシクロプロピル］エプタデカン－８－アミン、１－［（１Ｓ，２Ｒ）－２－ヘキシルシクロプロピル］－Ｎ，Ｎ－ジメチルノナデカン－１０－アミン、Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－［（１Ｓ，２Ｒ）－２－オクチルシクロプロピル］ノナデカン－１０－アミン、Ｎ，Ｎ－ジメチル－２１－［Ｒ１Ｓ，２Ｒ）－２－オクチルシクロプロピル］ヘンイコサン－１０－アミン，Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－［（１Ｓ，２Ｓ）－２－｛［（１Ｒ，２Ｒ）－２－ペンチルシクロプロピル］メチル｝シクロプロピル］ノナデカン－－１０－アミン，Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－［（１Ｓ，２Ｒ）－２－オクチルシクロプロピル］ヘキサデカン－８－アミン、Ｎ，Ｎ－ジメチル－［（１Ｒ，２Ｓ）－２－ウンデシル－シクロプロピル］テトラデカン－５－アミン、Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－｛７－［（１Ｓ、２Ｒ）－２－オクチルシクロプロピル］ヘプチル｝ドデカン－１－アミン、１－［（１Ｒ，２Ｓ）－２－ヘプチルシクロプロピル］－Ｎ，Ｎ－ジメチルオクタデカン－９－アミン、１－［（１Ｓ，２Ｒ）－２－デシルシクロプロピル］－Ｎ，Ｎ－ジメチルペンタデカン－６－アミン、Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－［（１Ｓ，２Ｒ）－２－オクチルシクロプロピル］ペンタデカン－８－アミン、Ｒ－－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－［（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエン－１－イルオキシ］－３－（オクチルオキシ）プロパ－２－アミン、Ｓ－－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－［（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエン－１－イルオキシ］－３－（オクチルオキシ）プロパン－２－アミン、１－｛２－［（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエン－１－イルオキシ］－１－［（オクチルオキシ）メチル］エチル｝ピロリジン、（２Ｓ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－［（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエン－１－イルオキシ］－３－［（５Ｚ－）－オクタ－５－エン－１－イルオキシ］プロパン－２－アミン、１－｛２－［（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエン－１－イルオキシ］－１－［（オクチルオキシ）メチル］エチル｝アゼチジン、（２Ｓ）－１－（ヘキシルオキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－［（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエン－１－イルオキシ］プロパン－２－アミン、（２Ｓ）－１－（ヘプチルオキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－［（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエン－１－イルオキシ］プロパン－２－アミン、Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－（ノニルオキシ）－３－［（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエン－１－イルオキシ］プロパン－２－アミン、Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－［（９Ｚ）－オクタデカ－９－エン－１－イルオキシ］－３－（オクチルオキシ）プロパン－２－アミン；（２Ｓ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－［（６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－６，９，１２－トリエン－１－イルオキシ］－３－（オクチルオキシ）プロパン－２－アミン、（２Ｓ）－１－［（１１Ｚ，１４Ｚ）－イコサ－１１，１４－ジエン－１－イルオキシ］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－（ペンチルオキシ）プロパン－２－アミン、（２Ｓ）－１－（ヘキシルオキシ）－３－［（１１Ｚ，１４Ｚ）－イコサ－１１，１４－ジエン－１－イルオキシ］－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパン－２－アミン、１－［（１１Ｚ，１４Ｚ）－イコサ－１１，１４－ジエン－１－イルオキシ］－Ｎ，Ｎ－ジメチル１－３－（オクチルオキシ）プロパン－２－アミン、１－［（１３Ｚ，１６Ｚ）－ドコサ－１３，１６－ジエン－１－イルオキシ］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－（オクチルオキシ）プロパン－２－アミン、（２Ｓ）－１－［（１３Ｚ，１６Ｚ）－ドコサ－１３，１６－ジエン－１－イルオキシ］－３－（ヘキシルオキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－プロパン－２－アミン、（２Ｓ）－１－［（１３Ｚ）－ドコサ－１３－エン－１－イルオキシ］－３－（ヘキシルオキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパン－２－アミン、１－［（１３Ｚ）－ドコサ－１３－エン－１－イルオキシ］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－（オクチルオキシ）プロパン－２－アミン、１－［（９Ｚ）－ヘキサデカ－９－エン－１－イルオキシ］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－（オクチルオキシ）プロパン－２－アミン、（２Ｒ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－Ｈ（１－メチルオクチル）オキシ］－３－［（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエン－１－イルオキシ］プロパン－２－アミン、（２Ｒ）－１－［（３，７－ジメチルオクチル）オキシ］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－Ｒ９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエン－ｎ－１－イロキシルプロパン－２－アミン、Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－（オクチルオキシ）－３－（｛８－［（１Ｓ，２Ｓ）－２－｛［（１Ｒ，２Ｒ）－２－ペンチルシクロプロピル］－メチル｝シクロプロピル］オクチル｝オキシ）プロパン－２－アミン、Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－｛［－（２－オクリルシクロプロピル）オクチル］オキシ｝－３－（オクチルオキシ）プロパン－２－アミンおよび（１１Ｅ，２０Ｚ，２３Ｚ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルノナコサ－１１，２０，２－トリエン－１０－アミンまたは薬学的に許容可能なこれらの塩もしくは酸または立体異性体。
一実施形態では、脂質は、国際公開第２０１２／１７０８８９号に記載のものなどの切断可能な脂質であり得る。この特許は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
カチオン性脂質は、当該技術分野において既知の方法（例えば、国際公開第２０１２／０４０１８４号、同第２０１１／１５３１２０号、同第２０１１／１４９７３３号、同第２０１１／０９０９６５号、同第２０１／１０４３９１３号、同第２０１１／０２２４６０号、同第２０１２／０６１２５９号、同第２０１２／０５４３６５号、同第２０１２／０４４６３８号、同第２０１０／０８０７２４号および同第２０１０／２１８６５号を参照されたい。これら特許文献は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）を用いて、定型作業により合成できる。
脂質誘導体は、例えば、少なくとも、１種または複数の立体安定剤および／または官能基のリポソーム成分への結合（好ましくは共有結合）（この結合の後で、立体安定剤および／または官能基は、リポソーム成分の一部と見なされるはずである）を含み得る。官能基は、リポソーム成分を、タンパク質などの別の部分に結合するために使用できる基を含む。このような官能基は、少なくとも、マレイミドを含む。これらの立体安定剤は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；ポリ－Ｌ－リシン（ＰＬＬ）；モノシアロガングリオシド（ＧＭ１）；ポリ（ビニルピロリドン）（ＰＶＰ）；ポリ（アクリルアミド）（ＰＡＡ）；ポリ（２－メチル－２－オキサゾリン）；ポリ（２－エチル－２－オキサゾリン）；ホスファチジルポリグリセロール；ポリ［Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド］；両親媒性ポリ－Ｎ－ビニルピロリドン；Ｌ－アミノ酸ベースポリマー；およびポリビニルアルコールからなる群由来の少なくとも１種を含む。
いくつかの実施形態では、提供されるカロテノイド組成物は、脂質－ポリカチオン複合体中に配合される。脂質－ポリカチオン複合体の形成は、当該技術分野において既知の方法を用いて、および／または米国特許出願公開第２０１２／０１７８７０２号に記載のようにして、実現され得る。この特許は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。非限定的例として、ポリカチオンとしては、限定されないが、ポリリシン、ポリオルニチン、および／またはポリアルギニンなどのカチオン性ペプチドまたはポリペプチド、および国際公開第２０１２／０１３３２６号に記載のカチオン性ペプチドが挙げられる。この特許は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。別の実施形態では、提供されるカロテノイド組成物は、脂質－ポリカチオン複合体中に配合され、これは、限定されないが、コレステロールまたはジオレオイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）などの中性脂質をさらに含む。
リポソームの成分は、それに結合する任意の分子（すなわち、化学薬品／試薬／タンパク質）を含み得るので、いくつかの実施形態では、提供されるリポソームの成分は、少なくとも、ＤＳＰＥ、ＤＳＰＥ－ＰＥＧ、ＤＳＰＥ－マレイミド、ＨＳＰＣ；ＨＳＰＣ－ＰＥＧ；ＨＳＰＣ－マレイミド；コレステロール；コレステロール－ＰＥＧ；およびコレステロール－マレイミドから選択されるメンバーを含む。いくつかの実施形態では、提供されるリポソームの成分は、ＤＳＰＥ、ＤＳＰＥ－ＰＥＧ、ＤＳＰＥ－マレイミド、ＨＳＰＣ；ＨＳＰＣ－ＰＥＧ；ＨＳＰＣ－マレイミド；コレステロール；コレステロール－ＰＥＧ；およびコレステロール－マレイミドを含む。好ましい実施形態では、リポソームを構成するリポソーム成分は、ＤＳＰＥ；ＤＳＰＥ－ＦＩＴＣ；ＤＳＰＥ－マレイミド；コレステロール；およびＨＳＰＣを含む。
さらなる実施形態では、本明細書で提供されるリポソーム組成物のリポソームは、酸化型リン脂質を含む。いくつかの実施形態では、リポソームは、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルコリンおよび１－パルミトイル－２－アラキドノイル－ｓｎ－グリセロ－２－ホスフェートから選択されるメンバーの酸化型リン脂質を含む。いくつかの実施形態では、リン脂質は不飽和結合を有する。いくつかの実施形態では、リン脂質は、リン脂質を含むアラキドン酸である。さらなる実施形態では、リン脂質は、ｓｎ－２－酸素化される。さらなる実施形態では、リン脂質は、断片化されない。
いくつかの実施形態では、開示リポソーム組成物のリポソームは、酸化型１－パルミトイル－２－アラキドノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホリルコリン（ＯｘＰＡＰＣ）を含む。本明細書で使用される場合、用語の「ｏｘＰＡＰＣ」は、１－パルミトイル－２－アラキドニル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホリルコリン（ＰＡＰＣ）の酸化により生成される脂質を指し、これは、断片化または完全長酸素化ｓｎ－２残基を含む酸化型リン脂質の混合物を生じる。よく特徴付けられている酸化的断片化種は、オメガアルデヒドまたはオメガカルボキシル基を有する５－炭素ｓｎ－２残基を含む。アラキドン酸残基の酸化はまた、エステル化イソプロスタンを含むリン脂質を生成する。ｏｘＰＡＰＣは、ｏｘＰＡＰＣとして存在する多くの酸化型生成物の中でも特に、ＨＯｄｉＡ－ＰＣ、ＫＯｄｉＡ－ＰＣ、ＨＯＯＡ－ＰＣおよびＫＯＯＡ－ＰＣ種を含む。さらなる実施形態では、ｏｘＰＡＰＣは、エポキシイソプロスタン含有リン脂質である。さらなる実施形態では、ｏｘＰＡＰＣは、１－パルミトイル－２－（５，６－エポキシイソプロスタン Ｅ２）－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（５，６－ＰＥＩＰＣ）、１－パルミトイル－２－（エポキシシクロペンテノン）－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホリルコリン（ＰＥＣＰＣ）および／または１－パルミトイル－２－（エポキシイソプロスタン Ｅ２）－ｓｎ－グリセロ－４－ホスホコリン（ＰＥＩＰＣ）である。いくつかの実施形態では、リン脂質は不飽和結合を有する。いくつかの実施形態では、リン脂質は、リン脂質を含むアラキドン酸である。さらなる実施形態では、リン脂質は、ｓｎ－２－酸素化される。さらなる実施形態では、リン脂質は、断片化されない。
いくつかの実施形態では、開示リポソーム組成物のリポソームは、次記から選択される脂質を含む：１－パルミトイル－２－グルタロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＰＧＰＣ）；１－パルミトイル－２－（９′オキソ－ノナノイル）－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン；１－パルミトイル－２－アラキノドイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン；１－パルミトイル－２－ミリストイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン；１－パルミトイル－２－ヘキサデシル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン；１－パルミトイル－２－アゼラオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン；および１－パルミトイル－２－アセトイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン。さらなる実施形態では、リポソームは、ＰＧＰＣを含む。
いくつかの実施形態では、リポソーム脂質二重層の少なくとも１種の成分は、官能化される（または反応性である）。本明細書で使用される場合、官能化成分は、試薬および部分を脂質に架橋するために使用できる反応性基を含む成分である。脂質が官能化されると、それが形成するいずれのリポソームも官能化される。いくつかの実施形態では、反応性基は、架橋剤（またはその他の部分）と反応して架橋を形成するものである。リポソーム脂質二重層中の反応性基は、架橋剤と接触して、別の部分（例えば、立体安定剤またはターゲティング部分）との架橋を可能とする脂質のどこかに配置される。いくつかの実施形態では、反応性基は、例えば、リン脂質を含む脂質の先端基中にある。いくつかの実施形態では、反応性基はマレイミド基である。マレイミド基は、限定されないがジチオトレイトール（ＤＴＴ）を含む、ジチオール架橋剤の存在下で相互に架橋できる。
上記のもの以外の官能化脂質、他の反応性基、および他の架橋剤の使用がさらに意図されることを理解されたい。マレイミド基に加えて、意図される反応性基の他の例としては、限定されないが、他のチオール反応性基、１級または２級アミンなどのアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基、アルデヒド基、アルキン基、アジド基、カルボニル基、ハロアセチル（例えば、ヨードアセチル）基、イミドエステル基、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル、スルフヒドリル基、およびピリジルジスルフィド基が挙げられる。
官能化および非官能化脂質は、Ａｖａｎｔｉ Ｐｏｌａｒ Ｌｉｐｉｄｓ（Ａｌａｂａｓｔｅｒ，ＡＬ）およびＬｉｐｏｉｄ ＬＬＣ（Ｎｅｗａｒｋ，ＮＪ）などの多くの市販品入手源から入手できる。
いくつかの実施形態では、リポソームは、循環中でのそれらの寿命を延長する立体安定剤を含む。親水性高分子（ポリエチレングリコール（ＰＥＧ））、糖脂質（モノシアロガングリオシド（ＧＭ１））または他のものなどの１種または複数の立体安定剤は、リポソーム表面に直接隣接した空間を占め、他の高分子をこの空間から排除する。この結果、血漿オプソニンのリポソーム表面へのアクセスと結合が妨害され、従って、マクロファージのこのようなリポソームとの相互作用、またはいずれか他の除去機序が抑制され、循環中のリポソームの寿命が延長される。いくつかの実施形態では、立体安定剤または立体安定剤群は、ＰＥＧまたはＰＥＧを含む組み合わせである。さらなる実施形態では、立体安定剤は、ＰＥＧまたは２００～５０００ダルトンの数平均分子量（Ｍｎ）を有するＰＥＧを含む組み合わせである。これらのＰＥＧは、直鎖、分岐、星形または櫛形構造など任意の構造であり得、商業的に入手できる。
いくつかの実施形態では、提供されるリポソーム組成物のリポソームはペグ化されている（例えば、ペグ化リポソームＣＴＣおよびペグ化リポソームＭＴＣ）。いくつかの実施形態では、ペグ化リポソームは、水溶性である。即ち、ペグ化リポソームは、水溶液の形態である。
提供されるリポソームの直径は、特に制限されない。いくつかの実施形態では、リポソームは、２０ｎｍ～５００ｎｍ（ナノメートル）または２０ｎｍ～２００ｎｍ、またはこれらの間の任意の範囲の平均直径を有する。いくつかの実施形態では、リポソームは、８０ｎｍ～１２０ｎｍ、またはその間の任意の範囲の平均直径を有する。
いくつかの実施形態では、リポソーム組成物を含む溶液のｐＨは、ｐＨ２～８、またはその間の任意の範囲の値である。いくつかの実施形態では、リポソーム組成物を含む溶液のｐＨは、ｐＨ５～８、もしくは６～７、またはこれらの間の任意の範囲の値である。いくつかの実施形態では、リポソーム組成物を含む溶液のｐＨは、ｐＨ６～７、またはその間の任意の範囲の値である。いくつかの実施形態では、リポソーム組成物を含む溶液のｐＨは、６～７．５、６．５～７．５、６．７～７．５、または６．３～７．０、またはこれらの間の任意の範囲の値である。
さらなる実施形態では、提供されるリポソーム組成物は緩衝液を含む。さらなる実施形態では、緩衝液は、ＨＥＰＥＳ、クエン酸塩、またはリン酸ナトリウム（例えば、第一燐酸ナトリウムおよび／または第二リン酸ナトリウム）から選択される。いくつかの実施形態では、緩衝液は、ＨＥＰＥＳである。いくつかの実施形態では、緩衝液は、クエン酸塩である。いくつかの実施形態では、緩衝液は、リン酸ナトリウム（例えば、第一燐酸ナトリウムおよび／または第二リン酸ナトリウム）である。いくつかの実施形態では、緩衝液は、１５～２００ｍＭ、またはその間の任意の範囲の濃度である。またさらなる実施形態では、緩衝液は、５～２００ｍＭ、１５～２００ｍＭ、５～１００ｍＭ、１５～１００ｍＭ、５～５０ｍＭ、１５～５０ｍＭ、５～２５ｍＭ、５～２０ｍＭ、５～１５ｍＭ、またはこれらの間の任意の範囲の濃度である。いくつかの実施形態では、緩衝液は、５～２００ｍＭ、またはその間の任意の範囲の濃度のＨＥＰＥＳである。いくつかの実施形態では、緩衝液は、５～２００ｍＭ、またはその間の任意の範囲の濃度のクエン酸塩である。いくつかの実施形態では、緩衝液は、５～２００ｍＭ、またはその間の任意の範囲の濃度のリン酸ナトリウムである。
いくつかの実施形態では、リポソーム組成物は、１種または複数の凍結乾燥保護剤または凍結保護物質を含む。いくつかの実施形態では、凍結保護物質は、マンニトール、トレハロース、ソルビトール、またはスクロースである。いくつかの実施形態では、凍結乾燥保護剤および／または凍結保護物質は、組成物中に、１～２０重量％、または５～２０重量％、またはこれらの間の任意の範囲の濃度で存在する。
さらなる実施形態では、提供されるリポソーム組成物は等張化剤を含む。いくつかの実施形態では、等張化剤の濃度（重量％）は、０．１～２０％、１～２０％、０．５～１５％、１～１５％または１～５０％、またはこれらの間の任意の範囲の濃度である。いくつかの実施形態では、リポソーム組成物は、糖（例えば、トレハロース、マルトース、スクロース、ラクトース、マンノース、マンニトール、グリセロール、デキストロース、フルクトース、など）を含む。さらなる実施形態では、糖の濃度（重量％）は、０．１～２０％、１～２０％、０．５～１５％、１～１５％または１～５０％、またはこれらの間の任意の範囲の濃度である。
いくつかの実施形態では、提供されるリポソーム組成物はトレハロースを含む。さらなる実施形態では、トレハロースの濃度（重量％）は、０．１～２０％、１～２０％、０．５～１５％、１～１５％、５～２０％または１～５０％、またはこれらの間の任意の範囲である。またさらなる実施形態では、トレハロースの濃度（重量％）は、１～１５％、または、その間の任意の範囲の濃度である。追加の実施形態では、トレハロースは、約５％～２０％（重量％）のトレハロースで存在し、または、１種または複数の凍結乾燥保護剤または凍結保護物質の任意の組み合わせは、合計濃度５％～２０％で存在する。いくつかの実施形態では、リポソーム組成物のｐＨは、６～７．５、６．５～７．５、６．７～７．５、または６．３～７．０、またはこれらの間の任意の範囲の値である。
いくつかの実施形態では、リポソーム組成物は、デキストロースを含む。いくつかの実施形態では、デキストロースの重量％濃度は、０．１～２０％、１～２０％、０．５～１５％、１～１５％、５～２０％または１～５０％、またはこれらの間の任意の範囲の濃度である。特定の実施形態では、デキストロースの濃度（重量％）は、１～２０％、またはこの間の任意の範囲の濃度である。追加の実施形態では、デキストロースは、１％～２０重量％のデキストロース濃度で存在し、または、１種または複数の凍結乾燥保護剤または凍結保護物質の任意の組み合わせは、１％～２０％、または５％～２０％、またはこれらの間の任意の範囲の濃度で存在する。
いくつかの実施形態では、本開示は、イオン化可能カロテノイド塩を封入するリポソームを含むリポソーム組成物を提供する。いくつかの実施形態では、組成物は、項目［１］～［２８］のいずれか１項に記載のイオン化可能カロテノイド塩を封入するリポソームを含む。いくつかの実施形態では、リポソームは、ペグ化される。いくつかの実施形態では、リポソームは、標的化される。いくつかの実施形態では、リポソームは、ペグ化されず、標的化される。いくつかの実施形態では、リポソームは、ペグ化されず、標的化されない。いくつかの実施形態では、リポソームは、６，０００，０００個未満、５００，０００個未満、２００，０００個未満、１００，０００個未満、５０，０００個未満、１０，０００個未満、または５，０００個未満のイオン化可能カロテノイド分子を含む。いくつかの実施形態では、リポソームは、１０～１００，０００個、１００～１０，０００個、または１，０００～５，０００個、またはこれらの間の任意の範囲の個数のイオン化可能カロテノイド分子を含む。さらなる実施形態では、封入されるイオン化可能カロテノイドは、本明細書の項目［１］～［２８］で、および／または図１Ａ～１Ｄで提供されるトランスクロセチン、トランスノルビキシン、またはイオン化可能カロテノイドである。いくつかの実施形態では、リポソームは、複数のカロテノイドを封入する。さらなる実施形態では、リポソームは、複数のイオン化可能カロテノイド（例えば、トランスクロセチン、トランスノルビキシン、および／または本明細書の項目［１］～［２８］で、および／または図１Ａ～１Ｄで提供される１種または複数のイオン化可能カロテノイド）を封入する。
いくつかの実施形態では、本開示は、イオン化可能カロテノイド塩を封入する非ペグ化、非標的化リポソームを含むリポソーム組成物を提供する。いくつかの実施形態では、リポソームは、項目［１］～［２８］のいずれか１項に記載のイオン化可能カロテノイド塩を封入する。いくつかの実施形態では、封入されるイオン化可能カロテノイドは、トランスクロセチンである。いくつかの実施形態では、封入されるイオン化可能カロテノイドは、トランスノルビキシンである。いくつかの実施形態では、封入されるイオン化可能カロテノイドは、本明細書の項目［１］～［２８］で、および／または図１Ａ～１Ｄで提供されるカロテノイドである。いくつかの実施形態では、非ペグ化、非標的化リポソームは、６，０００，０００個未満、５００，０００個未満、２００，０００個未満、１００，０００個未満、５０，０００個未満、１０，０００個未満、または５，０００個未満のカロテノイド分子を含む。いくつかの実施形態では、リポソームは、１０～１００，０００個、１００～１０，０００個、または１，０００～５，０００個、またはこれらの間の任意の範囲の個数のイオン化可能カロテノイド分子を含む。さらなる実施形態では、リポソームは、複数のカロテノイドを封入する。いくつかの実施形態では、リポソームは、複数のイオン化可能カロテノイド（例えば、トランスクロセチン、トランスノルビキシン、および／または本明細書の項目［１］～［２８］で、および／または図１Ａ～１Ｄで提供される１種または複数のイオン化可能カロテノイド）を封入する。
いくつかの実施形態では、本開示は、イオン化可能カロテノイド塩を封入するペグ化リポソームを含むリポソーム組成物を提供する。いくつかの実施形態では、リポソームは、項目［１］～［２８］のいずれか１項に記載のイオン化可能カロテノイド塩を封入する。いくつかの実施形態では、ペグ化リポソームは、６，０００，０００個未満、５００，０００個未満、２００，０００個未満、１００，０００個未満、５０，０００個未満、１０，０００個未満、または５，０００個未満のイオン化可能カロテノイド分子を含む。いくつかの実施形態では、ペグ化リポソームは、１０～１００，０００個、１００～１０，０００個、または１，０００～５，０００個、またはこれらの間の任意の範囲の個数のカロテノイド分子を含む。いくつかの実施形態では、封入されるイオン化可能カロテノイドは、トランスクロセチンである。いくつかの実施形態では、封入されるイオン化可能カロテノイドは、トランスノルビキシンである。いくつかの実施形態では、封入されるイオン化可能カロテノイドは、本明細書の項目［１］～［２８］で、および／または図１Ａ～１Ｄで提供されるカロテノイドである。いくつかの実施形態では、ペグ化リポソームは、複数のカロテノイドを封入する。さらなる実施形態では、リポソームは、複数のイオン化可能カロテノイド（例えば、トランスクロセチン、トランスノルビキシン、および／または本明細書の項目［１］～［２８］で、および／または図１Ａ～１Ｄで提供される１つまたは複数のイオン化可能カロテノイド）を封入する。いくつかの実施形態では、ペグ化リポソームは、標的化される。いくつかの実施形態では、ペグ化リポソームは、標的化されない。
いくつかの実施形態では、本開示は、イオン化可能カロテノイド塩を封入する標的化リポソームを含むリポソーム組成物を提供する。いくつかの実施形態では、リポソームは、項目［１］～［２８］のいずれか１項に記載のイオン化可能カロテノイド塩を封入する。いくつかの実施形態では、標的化リポソームは、目的の標的細胞上の表面抗原に対して特異的親和性を有するターゲティング部分を含む。いくつかの実施形態では、ターゲティング部分は、リポソームのＰＥＧおよび外面の片方または両方に結合される。いくつかの実施形態では、ターゲティング部分はポリペプチドである。さらなる実施形態では、ターゲティング部分は抗体または抗原結合抗体フラグメントである。いくつかの実施形態では、ターゲティング部分は、ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）分析を用いて測定される、５０ｘ１０－１２～１０ｘ１０－６の範囲の平衡解離定数（Ｋｄ）で表面抗原を結合する。さらなる実施形態では、Ｋｄは表面プラズモン共鳴法技術を用いて測定され、この技術では、エピトープ含有抗原が固定化され、ターゲティング部分が分析物として働き、次の条件が使用される：１０ｍＭ ＭＥＳ緩衝液、０．０５％ソルビタンモノラウラート、および１５０ｍＭ ＮａＣｌ、３７℃。いくつかの実施形態では、ターゲティング部分は、葉酸受容体アルファ（ＦＲ－α）、葉酸受容体ベータ（ＦＲ－β）、および葉酸受容体デルタ（ＦＲ－δ）から選択される１種または複数の葉酸受容体に対し特異的親和性を有するタンパク質または葉酸複合体を含む。いくつかの実施形態では、標的化リポソームは、１～１０００、５０～７５０、１００～５００、または３０～２００個、またはこれらの間の任意の範囲のターゲティング部分を含む。標的化リポソームは、ペグ化されても、またはされなくてもよい。
いくつかの実施形態では、標的化リポソームは、ペグ化され、イオン化可能カロテノイド塩を封入する。いくつかの実施形態では、リポソームは、項目［１］～［２８］のいずれか１項に記載のイオン化可能カロテノイド塩を封入する。いくつかの実施形態では、標的化ペグ化リポソームは、１～１０００、５０～７５０、１００～５００、または３０～２００個、またはこれらの間の任意の範囲のターゲティング部分を含む。いくつかの実施形態では、標的化ペグ化リポソームは、１０～１００，０００個、１００～１０，０００個、または１，０００～５，０００個、またはこれらの間の任意の範囲の個数のイオン化可能カロテノイド分子を含む。いくつかの実施形態では、封入されるイオン化可能カロテノイドは、トランスクロセチンである。いくつかの実施形態では、封入されるイオン化可能カロテノイドは、トランスノルビキシンである。いくつかの実施形態では、封入されるイオン化可能カロテノイドは、本明細書の項目［１］～［２８］で、および／または図１Ａ～１Ｄで提供されるカロテノイドである。
いくつかの実施形態では、標的化リポソームは、ペグ化されず、イオン化可能カロテノイド塩を封入する。いくつかの実施形態では、リポソームは、項目［１］～［２８］のいずれか１項に記載のイオン化可能カロテノイド塩を封入する。いくつかの実施形態では、標的化、非ペグ化リポソームは、１～１０００、５０～７５０、１００～５００、または３０～２００個、またはこれらの間の任意の範囲のターゲティング部分を含む。さらなる実施形態では、リポソームは、１０～１００，０００個、１００～１０，０００個、または１，０００～５，０００個、またはこれらの間の任意の範囲の個数のイオン化可能カロテノイド分子を含む。いくつかの実施形態では、封入されるイオン化可能カロテノイドは、トランスクロセチンである。いくつかの実施形態では、封入されるイオン化可能カロテノイドは、トランスノルビキシンである。いくつかの実施形態では、封入されるイオン化可能カロテノイドは、本明細書の項目［１］～［２８］で、および／または図１Ａ～１Ｄで提供されるカロテノイドである。さらなる実施形態では、標的化、非ペグ化リポソームは、複数のカロテノイドを封入する。さらなる実施形態では、リポソームは、複数のイオン化可能カロテノイド（例えば、トランスクロセチン、トランスノルビキシン、および／または本明細書の項目［１］～［２８］で、および／または図１Ａ～１Ｄで提供される１種または複数のイオン化可能カロテノイド）を封入する。
いくつかの実施形態では、本開示は、イオン化可能カロテノイド塩を封入するリポソームを含むペグ化リポソーム組成物を提供する。いくつかの実施形態では、リポソームは、項目［１］～［２８］のいずれか１項に記載のイオン化可能カロテノイド塩を封入する。いくつかの実施形態では、リポソームは、６，０００，０００個未満、５００，０００個未満、２００，０００個未満、１００，０００個未満、５０，０００個未満、１０，０００個未満、または５，０００個未満のイオン化可能カロテノイド分子を含む。いくつかの実施形態では、ペグ化リポソームは、１０～１００，０００個、１００～１０，０００個、または１，０００～５，０００個、またはこれらの間の任意の範囲の個数のイオン化可能カロテノイド分子を含む。さらなる実施形態では、リポソームは、複数のカロテノイドを含む。さらなる実施形態では、リポソームは、本明細書の項目［１］～［２８］で、および／または図１Ａ～１Ｄで提供される２種以上のイオン化可能カロテノイドなどの複数のイオン化可能カロテノイドを含む。
さらなる実施形態では、本開示は、イオン化可能カロテノイド塩を封入するペグ化および標的化リポソームを含むリポソーム組成物を提供する。いくつかの実施形態では、リポソームは、項目［１］～［２８］のいずれか１項に記載のイオン化可能カロテノイド塩を封入する。いくつかの実施形態では、ペグ化および標的化リポソームは、１～１０００、５０～７５０、１００～５００、または３０～２００個、またはこれらの間の任意の範囲のターゲティング部分を含む。いくつかの実施形態では、ペグ化および標的化リポソームは、１０～１００，０００個、１００～１０，０００個、または１，０００～５，０００個、またはこれらの間の任意の範囲の個数のイオン化可能カロテノイド分子を含む。さらなる実施形態では、リポソームは、複数のカロテノイドを含む。さらなる実施形態では、リポソームは、本明細書の項目［１］～［２８］で、および／または図１Ａ～１Ｄで提供される２種以上のイオン化可能カロテノイドなどの複数のイオン化可能カロテノイドを含む。
さらなる実施形態では、本開示は、イオン化可能カロテノイド塩を封入するペグ化および非標的化リポソームを含むリポソーム組成物を提供する。いくつかの実施形態では、リポソームは、項目［１］～［２８］のいずれか１項に記載のイオン化可能カロテノイド塩を封入する。いくつかの実施形態では、ペグ化および非標的化リポソームは、１０～１００，０００個、１００～１０，０００個、または１，０００～５，０００個、またはこれらの間の任意の範囲の個数のイオン化可能カロテノイド分子を含む。さらなる実施形態では、ペグ化および非標的化リポソームは、複数のカロテノイドを含む。さらなる実施形態では、リポソームは、本明細書の項目［１］～［２８］で、および／または図１Ａ～１Ｄで提供される２種以上のイオン化可能カロテノイドなどの１種または複数のイオン化可能カロテノイドなどの複数のイオン化可能カロテノイドを含む。
さらなる実施形態では、本開示は、イオン化可能カロテノイド塩を封入する非ペグ化リポソームを含むリポソーム組成物を提供する。いくつかの実施形態では、リポソームは、項目［１］～［２８］のいずれか１項に記載のイオン化可能カロテノイド塩を封入する。いくつかの実施形態では、リポソームは、６，０００，０００個未満、５００，０００個未満、２００，０００個未満、１００，０００個未満、５０，０００個未満、１０，０００個未満、または５，０００個未満のイオン化可能カロテノイド分子を含む。いくつかの実施形態では、非ペグ化リポソームは、１０～１００，０００個、１００～１０，０００個、または１，０００～５，０００個、またはこれらの間の任意の範囲の個数のイオン化可能カロテノイド分子を含む。さらなる実施形態では、非ペグ化リポソームは、複数のカロテノイドを含む。さらなる実施形態では、リポソームは、本明細書の項目［１］～［２８］で、および／または図１Ａ～１Ｄで提供される２種以上のイオン化可能カロテノイドなどの複数のイオン化可能カロテノイドを含む。
さらなる実施形態では、本開示は、イオン化可能カロテノイド塩を封入する非ペグ化および標的化リポソームを含むリポソーム組成物を提供する。いくつかの実施形態では、リポソームは、項目［１］～［２８］のいずれか１項に記載のイオン化可能カロテノイド塩を封入する。いくつかの実施形態では、非ペグ化および標的化リポソームは、１～１０００、５０～７５０、１００～５００、または３０～２００個、またはこれらの間の任意の範囲のターゲティング部分を含む。いくつかの実施形態では、非ペグ化および標的化リポソームは、１０～１００，０００個、１００～１０，０００個、または１，０００～５，０００個、またはこれらの間の任意の範囲の個数のイオン化可能カロテノイド分子を含む。さらなる実施形態では、非ペグ化および標的化リポソームは、複数のカロテノイドを含む。さらなる実施形態では、リポソームは、本明細書の項目［１］～［２８］で、および／または図１Ａ～１Ｄで提供される２種以上のイオン化可能カロテノイドなどの複数のイオン化可能カロテノイドを含む。
さらなる実施形態では、本開示は、イオン化可能カロテノイド塩を封入する非ペグ化および非標的化リポソームを含むリポソーム組成物を提供する。いくつかの実施形態では、リポソームは、項目［１］～［２８］のいずれか１項に記載のイオン化可能カロテノイド塩を封入する。いくつかの実施形態では、非ペグ化および非標的化リポソームは、１０～１００，０００個、１００～１０，０００個、または１，０００～５，０００個、またはこれらの間の任意の範囲の個数のイオン化可能カロテノイド分子を含む。さらなる実施形態では、非ペグ化および非標的化リポソームは、複数のカロテノイドを含む。さらなる実施形態では、リポソームは、本明細書の項目［１］～［２８］で、および／または図１Ａ～１Ｄで提供される２種以上のイオン化可能カロテノイドなどの複数のイオン化可能カロテノイドを含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、トランスクロセチン塩を封入するリポソームを含むペグ化リポソーム組成物を提供する。いくつかの実施形態では、リポソームは、６，０００，０００個未満、５００，０００個未満、２００，０００個未満、１００，０００個未満、５０，０００個未満、１０，０００個未満、または５，０００個未満のトランスクロセチン分子を含む。いくつかの実施形態では、ペグ化リポソームは、１０～１００，０００個、１００～１０，０００個、または１，０００～５，０００個、またはこれらの間の任意の範囲の個数のトランスクロセチン分子を含む。さらなる実施形態では、リポソームは、複数のカロテノイドを含む。さらなる実施形態では、リポソームは、本明細書の項目［１］～［２８］で、および／または図１Ａ～１Ｄで提供される１種または複数のイオン化可能カロテノイドなどの複数のイオン化可能カロテノイドを含む。
さらなる実施形態では、本開示は、トランスクロセチン塩を封入するペグ化および標的化リポソームを含むリポソーム組成物を提供する。いくつかの実施形態では、ペグ化および標的化リポソームは、１～１０００、５０～７５０、１００～５００、または３０～２００個、またはこれらの間の任意の範囲のターゲティング部分を含む。いくつかの実施形態では、ペグ化および標的化リポソームは、１０～１００，０００個、１００～１０，０００個、または１，０００～５，０００個、またはこれらの間の任意の範囲の個数のトランスクロセチン分子を含む。さらなる実施形態では、ペグ化および標的化リポソームは、複数のカロテノイドを含む。さらなる実施形態では、リポソームは、本明細書の項目［１］～［２８］で、および／または図１Ａ～１Ｄで提供される１種または複数のイオン化可能カロテノイドなどの複数のイオン化可能カロテノイドを含む。
さらなる実施形態では、本開示は、トランスクロセチン塩を封入するペグ化および非標的化リポソームを含むリポソーム組成物を提供する。いくつかの実施形態では、ペグ化および非標的化リポソームは、１０～１００，０００個、１００～１０，０００個、または１，０００～５，０００個、またはこれらの間の任意の範囲の個数のトランスクロセチン分子を含む。さらなる実施形態では、ペグ化および非標的化リポソームは、複数のカロテノイドを含む。さらなる実施形態では、リポソームは、本明細書の項目［１］～［２８］で、および／または図１Ａ～１Ｄで提供される１種または複数のイオン化可能カロテノイドなどの複数のイオン化可能カロテノイドを含む。
さらなる実施形態では、本開示は、トランスクロセチン塩を封入する非ペグ化リポソームを含むリポソーム組成物を提供する。いくつかの実施形態では、リポソームは、６，０００，０００個未満、５００，０００個未満、２００，０００個未満、１００，０００個未満、５０，０００個未満、１０，０００個未満、または５，０００個未満のトランスクロセチン分子を含む。いくつかの実施形態では、非ペグ化リポソームは、１０～１００，０００個、１００～１０，０００個、または１，０００～５，０００個、またはこれらの間の任意の範囲の個数のトランスクロセチン分子を含む。さらなる実施形態では、非ペグ化リポソームは、複数のカロテノイドを含む。さらなる実施形態では、リポソームは、本明細書の項目［１］～［２８］で、および／または図１Ａ～１Ｄで提供される１種または複数のイオン化可能カロテノイドなどの複数のイオン化可能カロテノイドを含む。
さらなる実施形態では、本開示は、トランスクロセチン塩を封入する非ペグ化および標的化リポソームを含むリポソーム組成物を提供する。いくつかの実施形態では、非ペグ化および標的化リポソームは、１～１０００、５０～７５０、１００～５００、または３０～２００個、またはこれらの間の任意の範囲のターゲティング部分を含む。いくつかの実施形態では、非ペグ化および標的化リポソームは、１０～１００，０００個、１００～１０，０００個、または１，０００～５，０００個、またはこれらの間の任意の範囲の個数のトランスクロセチン分子を含む。さらなる実施形態では、非ペグ化および標的化リポソームは、複数のカロテノイドを含む。さらなる実施形態では、リポソームは、本明細書の項目［１］～［２８］で、および／または図１Ａ～１Ｄで提供される１種または複数のカロテノイドなどの複数のイオン化可能カロテノイドを含む。
さらなる実施形態では、本開示は、トランスクロセチン塩を封入する非ペグ化および非標的化リポソームを含むリポソーム組成物を提供する。いくつかの実施形態では、非ペグ化および非標的化リポソームは、１０～１００，０００個、１００～１０，０００個、または１，０００～５，０００個、またはこれらの間の任意の範囲の個数のトランスクロセチン分子を含む。さらなる実施形態では、非ペグ化および非標的化リポソームは、複数のカロテノイドを含む。さらなる実施形態では、リポソームは、本明細書の項目［１］～［２８］で、および／または図１Ａ～１Ｄで提供される１種または複数のカロテノイドなどの複数のイオン化可能カロテノイドを含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、トランスノルビキシン塩を封入するリポソームを含むペグ化リポソーム組成物を提供する。いくつかの実施形態では、リポソームは、６，０００，０００個未満、５００，０００個未満、２００，０００個未満、１００，０００個未満、５０，０００個未満、１０，０００個未満、または５，０００個未満のトランスノルビキシン分子を含む。いくつかの実施形態では、ペグ化リポソームは、１０～１００，０００個、１００～１０，０００個、または１，０００～５，０００個、またはこれらの間の任意の範囲の個数のトランスノルビキシン分子を含む。さらなる実施形態では、リポソームは、複数のカロテノイドを含む。さらなる実施形態では、リポソームは、本明細書の項目［１］～［２８］で、および／または図１Ａ～１Ｄで提供される１種または複数のイオン化可能カロテノイドなどの複数のイオン化可能カロテノイドを含む。
さらなる実施形態では、本開示は、トランスノルビキシン塩を封入するペグ化および標的化リポソームを含むリポソーム組成物を提供する。いくつかの実施形態では、ペグ化および標的化リポソームは、１～１０００、５０～７５０、１００～５００、または３０～２００個、またはこれらの間の任意の範囲のターゲティング部分を含む。いくつかの実施形態では、ペグ化および標的化リポソームは、１０～１００，０００個、１００～１０，０００個、または１，０００～５，０００個、またはこれらの間の任意の範囲の個数のトランスノルビキシン分子を含む。さらなる実施形態では、ペグ化および標的化リポソームは、複数のカロテノイドを含む。さらなる実施形態では、リポソームは、本明細書の項目［１］～［２８］で、および／または図１Ａ～１Ｄで提供される１種または複数のイオン化可能カロテノイドなどの複数のイオン化可能カロテノイドを含む。
さらなる実施形態では、本開示は、トランスノルビキシン塩を封入するペグ化および非標的化リポソームを含むリポソーム組成物を提供する。いくつかの実施形態では、ペグ化および非標的化リポソームは、１０～１００，０００個、１００～１０，０００個、または１，０００～５，０００個、またはこれらの間の任意の範囲の個数のトランスノルビキシン分子を含む。さらなる実施形態では、ペグ化および非標的化リポソームは、複数のカロテノイドを含む。さらなる実施形態では、リポソームは、本明細書の項目［１］～［２８］で、および／または図１Ａ～１Ｄで提供される１種または複数のイオン化可能カロテノイドなどの複数のイオン化可能カロテノイドを含む。
さらなる実施形態では、本開示は、トランスノルビキシン塩を封入する非ペグ化リポソームを含むリポソーム組成物を提供する。いくつかの実施形態では、リポソームは、６，０００，０００個未満、５００，０００個未満、２００，０００個未満、１００，０００個未満、５０，０００個未満、１０，０００個未満、または５，０００個未満のトランスノルビキシン分子を含む。いくつかの実施形態では、非ペグ化リポソームは、１０～１００，０００個、１００～１０，０００個、または１，０００～５，０００個、またはこれらの間の任意の範囲の個数のトランスノルビキシン分子を含む。さらなる実施形態では、非ペグ化リポソームは、複数のカロテノイドを含む。さらなる実施形態では、リポソームは、本明細書の項目［１］～［２８］で、および／または図１Ａ～１Ｄで提供される１種または複数のイオン化可能カロテノイドなどの複数のイオン化可能カロテノイドを含む。
さらなる実施形態では、本開示は、トランスノルビキシン塩を封入する非ペグ化および標的化リポソームを含むリポソーム組成物を提供する。いくつかの実施形態では、非ペグ化および標的化リポソームは、１～１０００、５０～７５０、１００～５００、または３０～２００個、またはこれらの間の任意の範囲のターゲティング部分を含む。いくつかの実施形態では、非ペグ化および標的化リポソームは、１０～１００，０００個、１００～１０，０００個、または１，０００～５，０００個、またはこれらの間の任意の範囲の個数のトランスノルビキシン分子を含む。さらなる実施形態では、非ペグ化および標的化リポソームは、複数のカロテノイドを含む。さらなる実施形態では、リポソームは、本明細書の項目［１］～［２８］で、および／または図１Ａ～１Ｄで提供される１種または複数のカロテノイドなどの複数のイオン化可能カロテノイドを含む。
さらなる実施形態では、本開示は、トランスノルビキシン塩を封入する非ペグ化および非標的化リポソームを含むリポソーム組成物を提供する。いくつかの実施形態では、非ペグ化および非標的化リポソームは、１０～１００，０００個、１００～１０，０００個、または１，０００～５，０００個、またはこれらの間の任意の範囲の個数のトランスノルビキシン分子を含む。さらなる実施形態では、非ペグ化および非標的化リポソームは、複数のカロテノイドを含む。さらなる実施形態では、リポソームは、本明細書の項目［１］～［２８］で、および／または図１Ａ～１Ｄで提供される１種または複数のカロテノイドなどの複数のイオン化可能カロテノイドを含む。
いくつかの実施形態では、提供されるリポソーム組成物は、１種または複数のイオン化可能カロテノイド塩（例えば、項目［１］～［２８］のいずれか１項に記載の、および／または図１Ａ～１Ｄのいずれかのイオン化可能カロテノイドの二価、三価または四価の塩）を封入するリポソームおよび１種または複数の薬学的に許容可能な担体を含む。いくつかの実施形態では、リポソーム組成物は、トレハロースを含む。いくつかの実施形態では、リポソーム組成物は、１％～５０重量％のトレハロースを含む。いくつかの実施形態では、リポソーム組成物は、１～２００ｍＭの濃度および２～８のｐＨでＨＢＳを含む。いくつかの実施形態では、リポソーム組成物は、５～８、またはその間の任意の範囲のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、リポソーム組成物は、６～７、またはその間の任意の範囲のｐＨを有する。
さらなる実施形態では、提供されるリポソーム組成物は、トランスクロセチンを封入するリポソーム、および１種または複数の水性の薬学的に許容可能な担体を含む。いくつかの実施形態では、リポソーム溶液は、トレハロースを含む。いくつかの実施形態では、リポソーム溶液は、１％～５０重量％のトレハロースを含む。いくつかの実施形態では、リポソーム溶液は、１～２００ｍＭの濃度および２～８のｐＨで、またはこれらの間の任意の範囲でＨＢＳを含む。いくつかの実施形態では、リポソーム溶液は、５～８、またはその間の任意の範囲のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、リポソーム溶液は、６～７、またはその間の任意の範囲のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、提供されるトランスクロセチン塩は、多価塩である（例えば、二価、三価、または四価の塩）。いくつかの実施形態では、トランスクロセチン塩はＣＴＣである。いくつかの実施形態では、トランスクロセチン塩はＭＴＣである。
さらなる実施形態では、提供されるリポソーム組成物は、トランスノルビキシン塩を封入するリポソーム、および１種または複数の水性の薬学的に許容可能な担体を含む。いくつかの実施形態では、リポソーム溶液は、トレハロースを含む。いくつかの実施形態では、リポソーム溶液は、１％～５０重量％のトレハロースを含む。いくつかの実施形態では、リポソーム溶液は、１～２００ｍＭの濃度および２～８のｐＨ、またはこれらの間の任意の範囲でＨＢＳを含む。いくつかの実施形態では、リポソーム溶液は、５～８、またはその間の任意の範囲のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、リポソーム溶液は、６～７、またはその間の任意の範囲のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、提供されるトランスノルビキシン塩は、多価塩である（例えば、二価、三価、または四価の塩）。いくつかの実施形態では、トランスノルビキシン塩はＣＴＮである。いくつかの実施形態では、トランスノルビキシン塩はＭＴＮである。
提供されるリポソームは、少なくとも１つの脂質二重層により密閉された水性の区画を含む。親水性頭部基を含む脂質が水中に分散されている場合、それらは、ラメラと呼ばれる二重層膜を自然に形成できる。ラメラは、脂質分子の２つの単層シートから構成され、それらの非極性（疎水性）表面が相互に向かい合い、それらの極性（親水性）表面が水性媒体の方向に向く。用語のリポソームは、単層小胞を含み、これは、単一脂質二重層からなり、通常、約２０～約５００ｎｍ、約５０～約３００ｎｍ、約５０～約１５０ｎｍ、約３０～約１０００ｎｍ、約３０～約１７５ｎｍ、約８０～約４００ｎｍ、または約８０～約１２０ｎｍの範囲の直径を有する。リポソームはまた、多層膜でもあり得、これは通常、０．５～１０ｕｍの範囲の直径を有し、凡そ２～数百の同心脂質二重層が水相の層と交互に現れる。いくつかの実施形態では、リポソームは、多層小胞（ＭＬＶ）、大型単層小胞（ＬＵＶ）、および小単層小胞（ＳＵＶ）を含み得る。リポソームの脂質は、カチオン性、双性イオン性、中性またはアニオン性、またはそれらの任意の混合物であり得る。
脂質の任意の好適な組み合わせを用いて、本明細書で提供されるリポソームおよび脂質ナノ粒子を得ることができる。脂質組成物は、漏出速度、安定性、粒径（例えば、リポソーム直径）、ゼータ電位、タンパク質結合、インビボ循環、および／または組織または器官中の蓄積などの特性に影響を与えるように適合させて作成できる。例えば、ＤＳＰＣおよび／またはコレステロールを用いて、リポソームからの漏出を減らすことができる。ＤＳＰＧおよび／またはＤＯＴＡＰなどの負の電気を帯びたまたは正の電気を帯びた脂質を含めて、リポソームまたは脂質ナノ粒子の表面電荷に影響を与えることができる。いくつかの実施形態では、脂質組成物は、約１０種以下のタイプの脂質、または約５種以下のタイプの脂質、または約３種以下のタイプの脂質を含み得る。いくつかの実施形態では、存在する特定のタイプの脂質のモルパーセント（モル％）は通常、リポソームまたは脂質ナノ粒子中に存在する合計脂質の約０％～約１０％、約１０％～約３０％、約３０％～約５０％、約５０％～約７０％、約７０％～約９０％、約９０％～約１００％を含む。いくつかの実施形態では、治療的リポソームは、４０～８０モル％のＤＳＰＣ、５～５０モル％のコレステロール、０～３０モル％のＤＳＰＧ、および０～１０モル％のＤＳＰＥ－ＰＥＧ（２０００）を含む。いくつかの実施形態では、攻撃（ａｔｔａｃｋｉｎｇ）リポソームは、４０～７０モル％のＤＰＰＣ、５～２０モル％のコレステロール、０～２０モル％のＤＯＴＡＰ、および２０～４０モル％のＴＰＧＳを含む。
所望の用途に応じて、リポソームの粒径（直径）を調節できる。例えば、注射剤などとして血管透過性・滞留性亢進効果（Ｅｎｈａｎｃｅｄ Ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ（ＥＰＲ）ｅｆｆｅｃｔ）によりリポソームを癌性組織または炎症組織に送達することを意図する場合、リポソーム直径は、２０～５００ｎｍ、３０～１７５ｎｍ、または５０～１５０ｎｍ、またはこれらの間の任意の範囲であるのが好ましい。リポソームをマクロファージに送ることを意図する場合、リポソーム直径は、３０～１０００ｎｍ、または８０～４００ｎｍ、またはこれらの間の任意の範囲であるのが好ましい。リポソーム組成物が経口製剤または経皮製剤として使用される場合には、リポソームの粒径を、数ミクロンに設定できる。正常組織では、血管壁はバリアーとして機能し（血管壁は血管内皮細胞により緻密に構成されているため）、特定のサイズの超分子およびリポソームなどの微粒子は、組織内に分配され得ないことに留意されたい。しかし、患部組織では、血管壁は結合が緩く（血管内皮細胞間に隙間が存在するため）、血管透過性が高まり、超分子および微粒子は、血管外組織に分配され得る（高められた透過性）。さらに、リンパ系は正常組織ではよく発達しているが、患部組織中では、リンパ系は発達しておらず、かつ超分子または微粒子は、一旦取り込まれると、全身系を通って再循環せず、患部組織中に保持され（高められた保持）、これがＥＰＲ効果の基盤を形成する（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．６３：１８５－１９８（２０１２）；Ｐｅｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｎａｎｏｔｅｃｈ．２：７５１－７６０（２００７）；Ｇｕｂｅｒｎａｔｏｒ，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．８：５６５－５８０（２０１１）；Ｈｕｗｙｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｎａｎｏｍｅｄ．３：２１－２９（２００８）；Ｍａｒｕｙａｍａ ｅｔ ａｌ．Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．６３：１６１－１６９（２０１１）；Ｍｕｓａｃｃｈｉｏ ａｎｄ Ｔｏｒｃｈｉｌｉｎ Ｆｒｏｎｔ．Ｂｉｏｓｃｉ．１６：１３８８－１４１２（２０１１）；Ｂａｒｙｓｈｎｉｋｏｖ Ｖｅｓｔ．Ｒｏｓｓ．Ａｋａｄ．Ｍｅｄ．Ｎａｕｋ．２３－３１（２０１２）；およびＴｏｒｃｈｉｌｉｎ Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ．４：１４５－１６０（２００５））。従って、リポソーム粒径（直径）を調整することによりリポソーム薬物動態学を制御できる。
提供されるリポソーム組成物中のリポソームのサイズは、リン脂質組成物、それらの作製のための使用される方法、および意図されるリポソームの治療的使用に応じて、例えば、０．５ｎｍ～１０ｕｍ、または２０ｎｍ～５ｕｍの範囲で変動し得る。いくつかの実施形態では、提供されるリポソーム組成物中のリポソームの中央粒径は、２０ｎｍ～５００ｎｍまたは５０ｎｍ～２００ｎｍ、または２０ｎｍ～２００ｎｍ、またはこれらの間の任意の範囲である。いくつかの実施形態では、リポソームの中央粒径は、８０ｎｍ～１２０ｎｍ、またはその間の任意の範囲（例えば、８５ｎｍ～１１５ｎｍ、９０ｎｍ～１１０ｎｍ、９５ｎｍ～１１０ｎｍ、または９５ｎｍ～１０５ｎｍ）である。いくつかの実施形態では、提供されるリポソーム組成物中のリポソームの中央粒径は、１０～２５０ｎｍ、またはその間の任意の範囲（例えば、１０～２２５ｎｍ、１０～２００ｎｍ、１０～１７５ｎｍ、１０～１５０ｎｍ、４０～１５０ｎｍ、５０～１５０ｎｍ、６０～１５０ｎｍ、７０～１５０ｎｍ、８０～１５０ｎｍ、９０～１５０ｎｍ、１００～１５０ｎｍ、１０～１２５ｎｍ、１０～１００ｎｍ、１０～７５ｎｍ、１０～５０ｎｍ、５０～１００ｎｍ、５０～９０ｎｍ、５０～８０ｎｍ、５０～７０ｎｍ、５０～６０ｎｍ、６０～１００ｎｍ、６０～９０ｎｍ、６０～８０ｎｍ、６０～７０ｎｍ、７０～１００ｎｍ、７０～９０ｎｍ、７０～８０ｎｍ、８０～１００ｎｍ、８０～９０ｎｍ、または９０～１００ｎｍ）である。いくつかの実施形態では、提供されるリポソーム組成物中のリポソームの中央粒径は、１００～２５０ｎｍ、またはその間の任意の範囲（例えば、１００～２２５ｎｍ、１００～２００ｎｍ、１００～１７５ｎｍ、または１００～１５０ｎｍ）である。いくつかの実施形態では、提供されるリポソーム組成物中のリポソームの中央粒径は、１０～１００ｎｍ、またはその間の任意の範囲（例えば、約１０～９０ｎｍ、１０～８０ｎｍ、１０～７０ｎｍ、または１０～６０ｎｍ、または１０～５０ｎｍ）である。いくつかの実施形態では、提供されるリポソーム組成物中のリポソームの中央粒径は、約５００ｎｍ、４５０ｎｍ、４００ｎｍ、３５０ｎｍ、３００ｎｍ、２５０ｎｍ、２００ｎｍ、１５０ｎｍ、１４５ｎｍ、１５０ｎｍ、１３５ｎｍ、１３０ｎｍ、１２５ｎｍ、１２０ｎｍ、１１５ｎｍ、１１０ｎｍ、１０５ｎｍ、１００ｎｍ、９５ｎｍ、９０ｎｍ、８５ｎｍ、８０ｎｍ、７５ｎｍ、７０ｎｍ、６５ｎｍ、６０ｎｍ、５５ｎｍ、または５０ｎｍ、４５ｎｍ、または４０ｎｍ未満である。動的レーザー光散乱は、リポソームの直径を測定するために使用される方法であり、当業者にはよく知られている。リポソームの直径（ＤＬＰ）は、例えば、動的レーザー光散乱（Ｃｏｕｌｔｅｒ Ｎ４ ｐａｒｔｉｃｌｅ ｓｉｚｅ ａｎａｌｙｚｅｒ）、Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ Ｎａｎｏ ＺＳＰ（Ｍａｌｖｅｒｎ，ＵＫ）、およびＥＬＳ－８０００（Ｏｔｓｕｋａ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）などの当該技術分野で既知の任意の技術および装置を用いて定型作業により測定できる。
いくつかの実施形態では、提供されるリポソーム組成物は単分散粒度（直径）分布を有する。「単分散」および「均質粒度分布」は、本明細書では同じ意味で用いられ、粒子が同じまたはほぼ同じ直径を有する、複数のリポソームナノ粒子または微粒子を特徴付ける。本明細書で使用される場合、単分散分布は、粒子分布の７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８６％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％またはそれ超が、質量中央径の８５％、８０％、７５％、７０％、６５％、６０％、５５％、５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、または１０％以内にある粒子分布を指す。
いくつかの実施形態では、提供されるリポソーム組成物中のリポソーム集団は、比較的均一である。いくつかの実施形態では、提供されるリポソーム組成物中のリポソーム集団は、不均一である。多分散指数は、ナノ粒子組成物の均一性、例えば、ナノ粒子組成物の粒径（直径）分布の均一性を示すために使用され得る。小さい（例えば、０．３未満の）多分散指数は通常、狭い粒度分布を示す。いくつかの実施形態では、提供されるリポソーム組成物中のリポソーム集団は、０～０．２５、または０．０１～０．１、またはこれらの間の任意の範囲（例えば、０．００１～０．２、０．００５～０．１、０．００５～０、０．００５～０．０９、０．００９～０．０９、０．０１～０．０８、０．０２～０．０９、または０．０２～０．０７、またはこれらの間の任意の範囲）の多分散指数を有する。
いくつかの実施形態では、提供されるリポソーム組成物中のリポソーム集団のリポソームは、それらの脂質組成、脂質成分のモル比、粒径、電荷（ゼータ電位）、標的化リガンドおよび／またはこれらの組み合わせにおいて異なる。
ナノ粒子組成物のゼータ電位は、組成物の界面動電位を示すために使用され得る。例えば、ゼータ電位は、ナノ粒子組成物の表面電荷を表す。比較的低い正または負の電荷を有するナノ粒子組成物が通常、望ましい。理由は、より高い電荷種は、細胞、組織、および体内の他の要素と望ましくない相互作用をする可能性があるためである。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物のゼータ電位は、約－１０ｍＶ～約＋２０ｍＶ、約－１０ｍＶ～約＋１５ｍＶ、約－１０ｍＶ～約＋１０ｍＶ、約－１０ｍＶ～約＋５ｍＶ、約－１０ｍＶ～約０ｍＶ、約－１０ｍＶ～約－５ｍＶ、約－５ｍＶ～約＋２０ｍＶ、約－５ｍＶ～約＋１５ｍＶ、約－５ｍＶ～約＋１０ｍＶ、約－５ｍＶ～約＋５ｍＶ、約－５ｍＶ～約０ｍＶ、約０ｍＶ～約＋２０ｍＶ、約０ｍＶ～約＋１５ｍＶ、約０ｍＶ～約＋１０ｍＶ、約０ｍＶ～約＋５ｍＶ、約＋５ｍＶ～約＋２０ｍＶ、約＋５ｍＶ～約＋１５ｍＶ、または約＋５ｍＶ～約＋１０ｍＶであり得る。リポソームゼータ電位は、例えば、動的光散乱（Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ Ｎａｎｏ ＺＳＰ（Ｍａｌｖｅｒｎ，ＵＫ）、およびレーザードップラー電気泳動法を含む当該技術分野で既知の技術および装置を用いて定型作業により測定できる。
イオン化可能カロテノイド（例えば、トランスクロセチン）などの治療薬および／または予防薬の封入効率は、提供される初期量に対する、作製後にナノ粒子組成物と共に封入されるまたは別の方法で組み込まれる治療薬および／または予防薬の量を表す。封入効率は、高いのが望ましい（例えば、１００％に近い値）。封入効率は、例えば、封入されていない治療薬および／または予防薬を除去する前後で、ナノ粒子組成物を含む溶液中の治療薬および／または予防薬の量を比較することにより測定され得る。本明細書で記載のリポソーム組成物に関しては、イオン化可能カロテノイド（例えば、トランスクロセチン）の封入効率は、少なくとも、５０％、例えば、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％であり得る。いくつかの実施形態では、封入効率は、少なくとも８０％である。特定の実施形態では、封入効率は、少なくとも９０％である。特定の実施形態では、封入効率は、少なくとも９５％である。特定の実施形態では、封入効率は、少なくとも９８％である。
さらなる実施形態では、提供されるリポソーム組成物は、イオン化可能カロテノイドの塩を封入するリポソームを含む。いくつかの実施形態では、提供されるリポソーム組成物のイオン化可能カロテノイド（例えば、トランスクロセチン）／脂質比率は、１～１０００ｇ／モル、またはその間の任意の範囲である。いくつかの実施形態では、リポソーム組成物のイオン化可能カロテノイド／脂質比率は、１０～２００ｇ／モル、１０～１５０ｇ／モル、１０～１００ｇ／モル、２０～２００ｇ／モル、２０～１５０ｇ／モル、２０～１００ｇ／モル、３０～２００ｇ／モル、３０～１５０ｇ／モル、３０～１００ｇ／モル、４０～２００ｇ／モル、４０～１５０ｇ／モル、４０～１００ｇ／モル、５０～２００ｇ／モル、５０～１５０ｇ／モル、または５０～１００ｇ／モル、またはこれらの間の任意の範囲である。いくつかの実施形態では、イオン化可能カロテノイド／脂質比率は、３０～９０ｇ／モル、またはその間の任意の範囲である。いくつかの実施形態では、イオン化可能カロテノイド／脂質比率は、３０～５０ｇ／モル、４０～６０ｇ／モル、５０～７０ｇ／モル、６０～８０ｇ／モル、または７０～９０ｇ／モル、またはこれらの間の任意の範囲である。いくつかの実施形態では、リポソームは、項目［１］～［２７］のいずれか１項に記載のイオン化可能カロテノイド塩を封入する。いくつかの実施形態では、リポソームは、図１Ａ～１Ｄのいずれかに示されるイオン化可能カロテノイド塩を封入する。
いくつかの実施形態では、リポソーム組成物は、トランスクロセチン塩を封入するリポソームを含む。いくつかの実施形態では、提供されるリポソーム組成物のトランスクロセチン／脂質比率は、１～１０００ｇ／モル、またはその間の任意の範囲である。いくつかの実施形態では、リポソーム組成物のトランスクロセチン／脂質比率は、１０～２００ｇ／モル、１０～１５０ｇ／モル、１０～１００ｇ／モル、２０～２００ｇ／モル、２０～１５０ｇ／モル、２０～１００ｇ／モル、３０～２００ｇ／モル、３０～１５０ｇ／モル、３０～１００ｇ／モル、４０～２００ｇ／モル、４０～１５０ｇ／モル、４０～１００ｇ／モル、５０～２００ｇ／モル、５０～１５０ｇ／モル、または５０～１００ｇ／モル、またはこれらの間の任意の範囲である。いくつかの実施形態では、トランスクロセチン／脂質比率は、３０～９０ｇ／モル、またはその間の任意の範囲である。いくつかの実施形態では、トランスクロセチン／脂質比率は、３０～５０ｇ／モル、４０～６０ｇ／モル、５０～７０ｇ／モル、６０～８０ｇ／モル、または７０～９０ｇ／モル、またはこれらの間の任意の範囲である。
いくつかの実施形態では、リポソーム組成物は、トランスノルビキシン塩を封入するリポソームを含む。いくつかの実施形態では、提供されるリポソーム組成物のトランスノルビキシン／脂質比率は、１～１０００ｇ／モル、またはその間の任意の範囲である。いくつかの実施形態では、リポソーム組成物のトランスノルビキシン／脂質比率は、１０～２００ｇ／モル、１０～１５０ｇ／モル、１０～１００ｇ／モル、２０～２００ｇ／モル、２０～１５０ｇ／モル、２０～１００ｇ／モル、３０～２００ｇ／モル、３０～１５０ｇ／モル、３０～１００ｇ／モル、４０～２００ｇ／モル、４０～１５０ｇ／モル、４０～１００ｇ／モル、５０～２００ｇ／モル、５０～１５０ｇ／モル、または５０～１００ｇ／モル、またはこれらの間の任意の範囲である。いくつかの実施形態では、トランスノルビキシン／脂質比率は、３０～９０ｇ／モル、またはその間の任意の範囲である。いくつかの実施形態では、トランスノルビキシン／脂質比率は、３０～５０ｇ／モル、４０～６０ｇ／モル、５０～７０ｇ／モル、６０～８０ｇ／モル、または７０～９０ｇ／モル、またはこれらの間の任意の範囲である。
いくつかの実施形態では、リポソーム組成物は、双性イオン性緩衝液を用いて緩衝される。適切には、双性イオン性緩衝液は、アミノアルカンスルホン酸または好適な塩である。アミノアルカンスルホン酸の例としては、限定されないが、ＨＥＰＥＳ、ＨＥＰＰＳ／ＥＰＰＳ、ＭＯＰＳ、ＭＯＢＳおよびＰＩＰＥＳが挙げられる。好ましくは、緩衝液は、薬学的に許容可能な、人での使用、例えば、市販の注射製品での使用に好適する緩衝液である。最も好ましくは、緩衝液は、ＨＥＰＥＳである。リポソーム組成物は、ＡＧＰを含むのが適切であり得る。
いくつかの実施形態では、リポソーム組成物は、ＨＥＰＥＳを用いて緩衝される。いくつかの実施形態では、リポソーム組成物は、約７のｐＨを有するＨＥＰＥＳを用いて緩衝される。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、カチオン性リポソームを含むリポソーム組成物である。いくつかの実施形態では、リポソーム組成物は、ゼロより大きいゼータ電位を有するリポソームを含む。いくつかの実施形態では、リポソームは、０．２～１５０ｍＶ、１～５０ｍＶ、１～４０ｍＶ、１～３０ｍＶ、１～２５ｍＶ、１～２０ｍＶ、１～１５ｍＶ、１～１０ｍＶ、１～５ｍＶ、２～１０ｍＶ、３～１０ｍＶ、４～１０ｍＶ、または５～１０ｍＶ、またはこれらの間の任意の範囲のゼータ電位を有する。いくつかの実施形態では、リポソームは、２０ｎｍ～５００ｎｍ、２０ｎｍ～２００ｎｍ、３０ｎｍ～１７５ｎｍ、５０ｎｍ～２００ｎｍ、または５０ｎｍ～１５０ｎｍの範囲、またはこれらの間の任意の範囲の直径を有する。いくつかの実施形態では、カチオン性リポソームは、８０ｎｍ～１２０ｎｍ、またはその間の任意の範囲の直径を有する。いくつかの実施形態では、リポソーム組成物は、少なくとも１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％ｗ／ｗの、または７５％ｗ／ｗを超えるイオン化可能カロテノイド（例えば、トランスクロセチン）を含む。いくつかの実施形態では、リポソーム組成物の作製工程中に、少なくとも１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９７％のイオン化可能カロテノイドの出発材料がリポソーム組成物中のリポソーム中に封入（捕捉）される。さらなる実施形態では、リポソームにより封入されるアイオン化可能カロテノイド（例えば、トランスクロセチン）は、リポソーム内のＨＥＰＥＳ緩衝液中に存在する。さらなる実施形態では、リポソームは、少なくとも１種のＯｘＰＡＰＣを含む。
いくつかの実施形態では、提供される医薬組成物は、アニオン性または中性リポソームを含むリポソーム組成物である。いくつかの実施形態では、リポソーム組成物は、ゼロ以下のゼータ電位を有するリポソームを含む。いくつかの実施形態では、リポソームは、－１５０～０ｍＶ、－５０～０ｍＶ、－４０～０ｍＶ、－３０～０ｍＶ、－２５～０ｍＶ、－２０～０ｍＶ、－１０～０ｍＶ、－９～０ｍＶ、－８～０ｍＶ、－７～０ｍＶ、－６～０ｍＶ、－５～０ｍＶ、－４～０ｍＶ、－３～０ｍＶ、－２～０ｍＶ、－１～０ｍＶ、または－８～２ｍＶ、またはこれらの間の任意の範囲のゼータ電位を有する。いくつかの実施形態では、アニオン性または中性リポソームは、２０ｎｍ～５００ｎｍ、２０ｎｍ～２００ｎｍ、３０ｎｍ～１７５ｎｍ、または５０ｎｍ～１５０ｎｍ、またはこれらの間の任意の範囲の直径を有する。他の実施形態では、アニオン性または中性リポソームは、８０ｎｍ～１２０ｎｍ、またはその間の任意の範囲の直径を有する。いくつかの実施形態では、アニオン性リポソームは、２０ｎｍ～５００ｎｍ、２０ｎｍ～２００ｎｍ、３０ｎｍ～１７５ｎｍ、または５０ｎｍ～１５０ｎｍ、またはこれらの間の任意の範囲の直径を有する。さらなる実施形態では、アニオン性リポソームは、８０ｎｍ～１２０ｎｍ、またはその間の任意の範囲の直径を有する。いくつかの実施形態では、中性リポソームは、２０ｎｍ～５００ｎｍ、２０ｎｍ～２００ｎｍ、３０ｎｍ～１７５ｎｍ、または５０ｎｍ～１５０ｎｍ、またはそれらの間の任意の範囲の直径を有する。いくつかの実施形態では、中性リポソームは、８０ｎｍ～１２０ｎｍ、またはその間の任意の範囲の直径を有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、少なくとも１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％ｗ／ｗの、または７５％ｗ／ｗを超えるイオン化可能カロテノイド（例えば、トランスクロセチン）を含む。いくつかの実施形態では、リポソーム組成物の作製工程中に、少なくとも１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％のまたは７５％を超えるイオン化可能カロテノイド（例えば、トランスクロセチン）の出発材料がリポソーム中に封入（捕捉）される。いくつかの実施形態では、リポソーム組成物は、少なくとも１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％ｗ／ｗの、または７５％ｗ／ｗを超えるイオン化可能カロテノイド（例えば、トランスクロセチン）を含む。いくつかの実施形態では、アニオン性または中性リポソーム組成物は、少なくとも１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％ｗ／ｗの、または７５％ｗ／ｗを超えるイオン化可能カロテノイド（例えば、トランスクロセチン）を含む。いくつかの実施形態では、リポソーム組成物は、少なくとも１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％ｗ／ｗの、または７５％ｗ／ｗを超えるイオン化可能カロテノイド（例えば、トランスクロセチン）を含む。さらなる実施形態では、アニオン性または中性リポソームにより封入されるアイオン化可能カロテノイド（例えば、トランスクロセチン）は、リポソーム内のＨＥＰＥＳ緩衝液中に存在する。さらなる実施形態では、リポソームは、少なくとも１種のＯｘＰＡＰＣを含む。
いくつかの実施形態では、提供される医薬組成物は、少なくとも１種のＯｘＰＡＰＣを含むリポソームを含むリポソーム組成物である。いくつかの実施形態では、ＯｘＰＡＰＣは、酸化および／または断片化酸素化ｓｎ－２残基含有リン脂質である。いくつかの実施形態では、ＯｘＰＡＰＣは、オメガアルデヒドまたはオメガカルボキシル基を有する五炭素ｓｎ－２残基含有酸化リン脂質である。いくつかの実施形態では、ＯｘＰＡＰＣは、ＨＯｄｉＡ－ＰＣ、ＫＯｄｉＡ－ＰＣ、ＨＯＯＡ－ＰＣおよびＫＯＯＡ－ＰＣから選択される酸化リン脂質である。いくつかの実施形態では、ＯｘＰＡＰＣは、エポキシイソプロスタン含有リン脂質である。いくつかの実施形態では、ＯｘＰＡＰＣは、ＰＧＰＣである。いくつかの実施形態では、リポソームは、少なくとも０．０１％、０．１％、１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、または少なくとも３０％のＯｘＰＡＰＣを含む。いくつかの実施形態では、リポソーム組成物は、０．０１％～３５％、０．１％～３０％、１％～２５％、３％～２０％、または５％～１５％、またはこれらの間の任意の範囲のＯｘＰＡＰＣを含むカチオン性リポソームを有する。いくつかの実施形態では、リポソーム組成物は、カチオン性リポソームを含む。いくつかの実施形態では、リポソーム組成物は、中性リポソームを含む。いくつかの実施形態では、リポソーム組成物は、アニオン性リポソームを含む。さらなる実施形態では、リポソーム組成物は、２０ｎｍ～５００ｎｍ、２０ｎｍ～２００ｎｍ、３０ｎｍ～１７５ｎｍ、または５０ｎｍ～１５０ｎｍ、またはこれらの間の任意の範囲の直径を有するＯｘＰＡＰＣを含む少なくとも１種のリポソームを含む。さらなる実施形態では、リポソーム組成物は、８０ｎｍ～１２０ｎｍ、またはその間の任意の範囲の直径を有するＯｘＰＡＰＣを含む少なくとも１種のリポソームを含む。
いくつかの実施形態では、提供される医薬組成物は、少なくとも０．０１％、０．１％、１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、または少なくとも３０％のＯｘＰＡＰＣを含むカチオン性リポソームを含むリポソーム組成物である。いくつかの実施形態では、リポソーム組成物は、０．０１％～３５％、０．１％～３０％、１％～２５％、３％～２０％、または５％～１５％、またはこれらの間の任意の範囲のＯｘＰＡＰＣを含むカチオン性リポソームを有する。いくつかの実施形態では、リポソームは、少なくとも０．０１％、０．１％、１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、または少なくとも３０％のＯｘＰＡＰＣを含む。いくつかの実施形態では、リポソーム組成物は、約１０％のＯｘＰＡＰＣを含むカチオン性リポソームを有する。いくつかの実施形態では、リポソーム組成物は、少なくとも０．０１％、０．１％、１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、または少なくとも３０％のＰＧＰＣを含むカチオン性リポソームを有する。いくつかの実施形態では、リポソームは、０．０１％～３５％、０．１％～３０％、１％～２５％、３％～２０％、または５％～１５％、またはこれらの間の任意の範囲のＰＧＰＣを含む。いくつかの実施形態では、リポソーム組成物は、約１０％のＰＧＰＣを含むカチオン性リポソームを有する。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、少なくとも０．０１％、０．１％、１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、または少なくとも３０％のＯｘＰＡＰＣを含むアニオン性または中性リポソームを含むリポソーム組成物である。いくつかの実施形態では、リポソーム組成物は、０．０１％～３５％、０．１％～３０％、１％～２５％、３％～２０％、または５％～１５％、またはこれらの間の任意の範囲のＯｘＰＡＰＣを含むアニオン性または中性リポソームを有する。いくつかの実施形態では、リポソームは、少なくとも０．０１％、０．１％、１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、または少なくとも３０％のＯｘＰＡＰＣを含む。いくつかの実施形態では、リポソーム組成物は、約１０％のＯｘＰＡＰＣを含むアニオン性または中性リポソームを有する。いくつかの実施形態では、リポソーム組成物は、少なくとも０．０１％、０．１％、１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、または少なくとも３０％のＰＧＰＣを含むアニオン性または中性リポソームを有する。いくつかの実施形態では、リポソームは、０．０１％～３５％、０．１％～３０％、１％～２５％、３％～２０％、または５％～１５％、またはこれらの間の任意の範囲のＰＧＰＣを含む。いくつかの実施形態では、リポソーム組成物は、約１０％のＰＧＰＣを含むアニオン性または中性リポソームを有する。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、少なくとも０．０１％、０．１％、１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、または少なくとも３０％のＯｘＰＡＰＣを含む中性リポソームを含むリポソーム組成物である。いくつかの実施形態では、中性ＯｘＰＡＰＣ含有リポソーム組成物は、０．０１％～３５％、０．１％～３０％、１％～２５％、３％～２０％、または５％～１５％、またはこれらの間の任意の範囲のＯｘＰＡＰＣを含む。いくつかの実施形態では、中性ＯｘＰＡＰＣ含有リポソーム組成物は、約１０％のＯｘＰＡＰＣを含む。いくつかの実施形態では、中性ＯｘＰＡＰＣ含有リポソーム組成物は、少なくとも０．０１％、０．１％、１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、または少なくとも３０％のＰＧＰＣを含む。いくつかの実施形態では、中性ＰＧＰＣ含有リポソーム組成物は、０．０１％～３５％、０．１％～３０％、１％～２５％、３％～２０％、または５％～１５％、またはこれらの間の任意の範囲のＰＧＰＣを含む。いくつかの実施形態では、中性ＯｘＰＡＰＣ含有リポソーム組成物は、約１０％のＰＧＰＣを含む。
さらなる実施形態では、リポソーム組成物中のリポソームは、ペグ化される。
いくつかの実施形態では、提供される医薬組成物は、非標的化リポソーム組成物である。即ち、リポソーム組成物中のリポソームは、目的の標的細胞の表面上で発現されるエピトープ（例えば、表面抗原上のエピトープ）に対する特異的親和性をもたない。さらなる実施形態では、非標的化リポソーム組成物は、ペグ化される。
いくつかの事例では、標的部位でのリポソーム蓄積は、癌組織などの特定の組織の血管透過性・滞留性亢進特性に起因し得る。このような方式での蓄積は、１つにはリポソームのサイズの理由で、よく起こり、特殊な標的化機能は必要でない。他の実施形態では、提供されるリポソームは標的化薬剤を含む。通常、標的化薬剤は、器官、組織、細胞、細胞外マトリックスまたは細胞内領域に組み込まれた標的などの任意の着目標的と結合できる。特定の実施形態では、標的は、癌性状態などの特定の病状と関連付けることができる。いくつかの実施形態では、標的化成分は、受容体などの１種のみの標的に特異的であり得る。好適な標的としては、限定されないが、ＤＮＡ、ＲＮＡ、または修飾誘導体などの核酸を挙げることができる。好適な標的としてはまた、限定されないが、細胞外タンパク質、受容体、細胞表面受容体、腫瘍マーカー、膜貫通タンパク質、酵素、または抗体、などのタンパク質が挙げられる。好適な標的としては、例えば、細胞の表面上に存在できる単糖、二糖、または多糖などの炭水化物を挙げることができる。
特定の実施形態では、標的化薬剤は、標的リガンド（例えば、ＲＧＤ含有ペプチド）、標的リガンドの小分子模倣物（例えば、ペプチド模倣体リガンド）、または特定の標的に対し特異的な抗体または抗体フラグメントを含み得る。いくつかの実施形態では、標的化薬剤は、葉酸誘導体、Ｂ－１２誘導体、インテグリンＲＧＤペプチド、ＮＧＲ誘導体、ソマトスタチン誘導体またはソマトスタチン受容体に結合するペプチド、例えば、オクトレオチドおよびオクトレオテート、などをさらに含み得る。いくつかの実施形態では、標的化薬剤はアプタマーを含む。アプタマーは、着目標的に組み込むまたはそれに結合するように設計できる。アプタマーは、例えば、ＤＮＡ、ＲＮＡ、および／またはペプチドから構成でき、アプタマーの特定の態様は、当技術分野において既知である。（例えば、Ｋｌｕｓｓｍａｎ，Ｅｄ．，Ｔｈｅ Ａｐｔａｍｅｒ Ｈａｎｄｂｏｏｋ，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ（２００６）；Ｎｉｓｓｅｎｂａｕｍ，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ．２６（８）：４４２－４４９（２００８）を参照）。
他の実施形態では、リポソーム組成物は、標的化リポソームを含む。即ち、リポソームは、目的の標的細胞上のエピトープ（例えば、表面抗原または他の分子）に対し特異的親和性を有するターゲティング部分を含む。いくつかの実施形態では、リポソームのターゲティング部分は、共有結合を介してリポソームに結合されない。他の実施形態では、リポソームのターゲティング部分は、リポソームのＰＥＧおよび外面の片方または両方に結合される。さらなる実施形態では、標的化リポソームは、ペグ化される。標的化リポソームのターゲティング部分の機能としては、限定されないが、インビボまたはインビトロでリポソームを目的の標的細胞に対し標的化すること；ターゲティング部分が特異的親和性を有する表面抗原と相互作用すること；およびリポソーム搭載物（例えば、トランスクロセチン）を細胞の部位または細胞中に送達すること、を挙げ得る。
好適なターゲティング部分は当技術分野において既知であり、限定されないが、抗体、抗原結合抗体フラグメント、足場タンパク質、ポリペプチド、およびペプチドを含む。いくつかの実施形態では、ターゲティング部分はポリペプチドである。さらなる実施形態では、ターゲティング部分は、少なくとも３、５、１０、１５、２０、３０、４０、５０、または１００個のアミノ酸残基を含むポリペプチドである。いくつかの実施形態では、ターゲティング部分は抗体または抗原結合抗体フラグメントである。さらなる実施形態では、ターゲティング部分は、抗体、ヒト化抗体、抗体の抗原結合フラグメント、単鎖抗体、単一ドメイン抗体、二重特異的抗体、合成抗体、ペグ化抗体、および多量体抗体の１種または複数を含む。いくつかの実施形態では、ターゲティング部分は、正常なまたは非腫瘍細胞に比べて、腫瘍細胞などの標的細胞上で選択的に発現されるエピトープに対し特異的親和性を有する。いくつかの実施形態では、ターゲティング部分は、腫瘍細胞上に存在するが非腫瘍細胞上には存在しないかまたは接近し難い腫瘍細胞表面抗原上のエピトープに対し特異的親和性を有する。いくつかの実施形態では、ターゲティング部分は、ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）分析で測定して、５ｘ１０－１２～１０ｘ１０－６の範囲の平衡解離定数（Ｋｄ）で目的のエピトープを結合する。さらなる実施形態では、Ｋｄは表面プラズモン共鳴法技術を用いて測定され、この技術では、エピトープ含有抗原が固定化され、ターゲティング部分が分析物として働き、次の条件が使用される：１０ｍＭ ＭＥＳ緩衝液、０．０５％ソルビタンモノラウラート、および１５０ｍＭ ＮａＣｌ、３７℃。
特定の実施形態では、ターゲティング部分は、葉酸受容体を特異的に結合するポリペプチドを含む。いくつかの実施形態では、ターゲティング部分は抗体または抗原結合抗体フラグメントである。いくつかの実施形態では、ターゲティング部分は、リポソーム表面結合葉酸（例えば、葉酸－ＰＥＧ複合体）または葉酸誘導体である。いくつかの実施形態では、ターゲティング部分により結合される葉酸受容体は、葉酸受容体アルファ（ＦＲ－α、ＦＯＬＲ１）、葉酸受容体ベータ（ＦＲ－β、ＦＯＬＲ２）、および葉酸受容体デルタ（ＦＲ－δ、ＦＯＬＲ４）から選択される１つまたは複数の葉酸受容体である。いくつかの実施形態では、ターゲティング部分により結合される葉酸受容体は、葉酸受容体アルファ（ＦＲ－α）である。いくつかの実施形態では、ターゲティング部分により結合される葉酸受容体は、葉酸受容体ベータ（ＦＲ－β）である。いくつかの実施形態では、ターゲティング部分はＦＲ－αおよびＦＲ－βを特異的に結合する。
さらなる実施形態では、リポソーム組成物は、リポソームのＰＥＧまたは外面の少なくとも１つに配置された、免疫刺激剤、検出可能マーカーおよびマレイミドの１種または複数を含む。いくつかの実施形態では、リポソーム組成物のリポソームは、カチオン性である。他の実施形態では、リポソーム組成物のリポソームは、アニオン性または中性である。さらなる実施形態では、リポソーム組成物のリポソームは、２０ｎｍ～５００ｎｍ、またはその間の任意の範囲の直径を有する。さらなる実施形態では、リポソーム組成物のリポソームは、８０ｎｍ～１２０ｎｍ、またはその間の任意の範囲の直径を有する。いくつかの実施形態では、リポソーム組成物のリポソームは、ペグ化される。いくつかの実施形態では、リポソーム組成物のリポソームは、標的化される。さらなる実施形態では、リポソーム組成物のリポソームは、ペグ化および標的化される。
いくつかの実施形態では、本開示は、リポソームにより封入される式：
ポリエンカロテノイドポリエンカロテノイド－Ｑであって、式中、
ポリエンカロテノイドが、
（ａ）３、４、５、６、７、８、９、１０、３～５、６～８、９～１０個、または１０個以上の共役二重結合、
（ｂ）メチルまたは低アルキル（Ｃ２－Ｃ３）置換基、および
（ｃ）１、２、３、または４個以上のイオン化可能基
を含み；および
Ｑが、（ａ）多価対イオンまたは（ｂ）一価カチオンである、
式を有するイオン化可能カロテノイドを含む医薬組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、ポリエンカロテノイドは、全てトランスの共役二重結合を含む。いくつかの実施形態では、ポリエンカロテノイドは、６～９個の共役二重結合を含む。特定の実施形態では、ポリエンカロテノイドは、７個の共役二重結合を含む。ポリエンカロテノイドは、天然または合成であってよい。いくつかの実施形態では、ポリエンカロテノイドは、天然起源である。他の実施形態では、ポリエンカロテノイドは、合成である。イオン化可能基は、アニオン性および／またはカチオン性であり得る。いくつかの実施形態では、ポリエンカロテノイド－Ｑは、２個以上の同じイオン化可能基を含む。いくつかの実施形態では、ポリエンカロテノイドは、全てトランスの共役二重結合を含む。いくつかの実施形態では、ポリエンカロテノイドは、６～９個の共役二重結合を含む。いくつかの実施形態では、ポリエンカロテノイドは、２個以上の異なるイオン化可能基を含む。いくつかの実施形態では、ポリエンカロテノイド－Ｑは、１個または複数のアニオン性イオン化可能基を含む。いくつかの実施形態では、ポリエンカロテノイドは、カルボキシル基、スルホネート基、サルフェート基、ホスホネート、リン酸基、およびヒドロキサメート部分から選択される少なくとも１個のイオン化可能基を含む。他の実施形態では、ポリエンカロテノイド－Ｑは、１個または複数のカチオン性イオン化可能基（例えば、一級、二級、または三級アミン基、四級アンモニウム基、コリン基、グアニジン基、またはイミダゾール基）を含む。特定の実施形態では、ポリエンカロテノイドは、少なくとも１個のカチオン性イオン化可能基を含み、医薬組成物は実質的に核酸不含である。
いくつかの実施形態では、Ｑは多価対イオンである。いくつかの実施形態では、Ｑは、多価カチオン対イオンである。いくつかの実施形態では、Ｑは多価金属カチオンである。いくつかの実施形態では、Ｑは多価遷移金属カチオンである。いくつかの実施形態では、Ｑは二価対イオンである。いくつかの実施形態では、Ｑは二価カチオン対イオンである。いくつかの実施形態では、Ｑは二価金属カチオンである。いくつかの実施形態では、Ｑは二価遷移金属カチオンである。いくつかの実施形態では、Ｑは、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、Ｚｎ２＋、Ｃｕ２＋、Ｃｏ２＋、およびＦｅ２＋から選択される少なくとも１つのメンバーである。いくつかの実施形態では、ＱはＣａ２＋またはＭｇ２＋である。いくつかの実施形態では、ＱはＣａ２＋である。さらなる実施形態では、ポリエンカロテノイド－Ｑは、カルシウムトランスクロセチネート（ＣＴＣ）である。いくつかの実施形態では、ＱはＭｇ２＋である。さらなる実施形態では、ポリエンカロテノイド－Ｑは、マグネシウムトランスクロセチネート（ＭＴＣ）である。他の実施形態では、Ｑは、Ｆｅ３＋などの三価カチオン対イオンである。いくつかの実施形態では、Ｑは多価有機対イオンである。いくつかの実施形態では、Ｑは二価有機カチオンである。いくつかの実施形態では、Ｑは、プロトン化ジアミンなどの二価有機カチオンである。
さらなる実施形態では、Ｑは一価対イオンである。いくつかの実施形態では、Ｑは、一価カチオン対イオンである。いくつかの実施形態では、Ｑは、一価金属カチオンである。いくつかの実施形態では、Ｑは、Ｎａ＋、Ｌｉ＋、またはＫ＋から選択される少なくとも１つのメンバーである。いくつかの実施形態では、Ｑは有機カチオンである。いくつかの実施形態では、Ｑは二価有機カチオンである。さらなる実施形態では、Ｑは、プロトン化ジアミンまたはプロトン化ポリアミン（例えば、プロトン化ジアミンまたはプロトン化ポリアミン）などの一価有機カチオンである。さらなる実施形態では、Ｑは、ＮＨ４ ＋、プロトン化ジアミンまたはプロトン化ポリアミンなどの有機カチオンである。
いくつかの実施形態では、リポソームは、６，０００，０００個未満、５００，０００個未満、２００，０００個未満、１００，０００個未満、５０，０００個未満、１０，０００個未満、または５，０００個未満のイオン化可能カロテノイド分子を含む。いくつかの実施形態では、リポソームは、１０～１００，０００個、またはその間の任意の範囲の個数のイオン化可能カロテノイド分子を含む。いくつかの実施形態では、リポソーム組成物のイオン化可能カロテノイド／脂質比率は、１ｇ／モル～１０００ｇ／モル、またはその間の任意の範囲である。いくつかの実施形態では、イオン化可能カロテノイド／脂質比率は、１０～１５０ｇ／モル、１０～１００ｇ／モル、３０～２００ｇ／モル、４０～２００ｇ／モル、または５０～２００ｇ／モル、またはこれらの間の任意の範囲である。いくつかの実施形態では、リポソームは、少なくとも０．１％～９７％のトランスクロセチンを含む。いくつかの実施形態では、リポソームは、２０ｎｍ～５００ｎｍ、２０ｎｍ～２００ｎｍ、または８０ｎｍ～１２０ｎｍ、またはそれらの間の任意の範囲の直径を有する。いくつかの実施形態では、リポソームは、リポソーム成分から形成される。さらなる実施形態では、リポソーム成分は、アニオン性脂質および中性脂質の少なくとも１種を含む。さらなる実施形態では、リポソーム成分は、ＤＳＰＥ；ＤＳＰＥ－ＰＥＧ；ＤＳＰＥ－ＰＥＧ－マレイミド；ＨＳＰＣ；ＨＳＰＣ－ＰＥＧ；コレステロール；コレステロール－ＰＥＧ；およびコレステロール－マレイミドから選択される少なくとも１種を含む。さらなる実施形態では、リポソーム成分は、ＤＳＰＥ；ＤＳＰＥ－ＰＥＧ；ＤＳＰＥ－ＰＥＧ－ＦＩＴＣ；ＤＳＰＥ－ＰＥＧ－マレイミド；コレステロール；およびＨＳＰＣから選択される少なくとも１種を含む。さらなる実施形態では、リポソームは、ＯｘＰＡＰＣなどの酸化リン脂質をさらに含む。いくつかの実施形態では、リポソームは、断片化酸素化ｓｎ－２残基を含む酸化リン脂質、完全長酸素化ｓｎ－２残基を含む酸化リン脂質、および／またはオメガアルデヒドまたはオメガカルボキシル基を有する五炭素ｓｎ－２残基を含む酸化リン脂質である、ＯｘＰＡＰＣを含む。いくつかの実施形態では、リポソームは、ＨＯｄｉＡ－ＰＣ、ＫＯｄｉＡ－ＰＣ、ＨＯＯＡ－ＰＣおよびＫＯＯＡ－ＰＣから選択されるＯｘＰＡＰＣを含むか、またはＯｘＰＡＰＣはエポキシイソプロスタン含有リン脂質である。いくつかの実施形態では、リポソームは、１－パルミトイル－２－（５，６－エポキシイソプロスタン Ｅ２）－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（５，６ＰＥＩＰＣ）、１－パルミトイル－２－（エポキシシクロペンテノン）－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホリルコリン（ＰＥＣＰＣ）、１－パルミトイル－２－（エポキシイソプロスタン Ｅ２）－ｓｎ－グリセロ－４－ホスホコリン（ＰＥＩＰＣ）、１－パルミトイル－２－グルタロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＰＧＰＣ）；１－パルミトイル－２－（９′オキソ－ノナノイル）－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン；１－パルミトイル－２－アラキノドイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン；１－パルミトイル－２－ミリストイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン；１－パルミトイル－２－ヘキサデシル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン；１－パルミトイル－２－アゼラオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン；および１－パルミトイル－２－アセトイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリンから選択されるＯｘＰＡＰＣを含む。いくつかの実施形態では、リポソームは、ＰＧＰＣを含む。いくつかの実施形態では、リポソーム脂質二重層内のＯｘＰＡＰＣは、０％～１００％、またはその間の任意の範囲の合計脂質である。いくつかの実施形態では、リポソームは、目的の標的細胞上の表面抗原または他の分子に対して特異的親和性を有するターゲティング部分を含む。いくつかの実施形態では、ターゲティング部分は、リポソームのＰＥＧおよび外面の片方または両方に結合され、任意選択で、ターゲティング部分は、リポソームのＰＥＧおよび外面の片方または両方に共有結合により結合される。いくつかの実施形態では、ターゲティング部分はポリペプチドである。さらなる実施形態では、ターゲティング部分は抗体または抗原結合抗体フラグメントである。いくつかの実施形態では、リポソームは、１～１０００、５０～７５０、１００～５００、または３０～２００個の、またはこれらの間の任意の範囲のターゲティング部分を含む。いくつかの実施形態では、リポソームは、免疫刺激剤（１，６－ベータグルカンなど）をさらに含む。いくつかの実施形態では、リポソームは立体安定剤を含む。いくつかの実施形態では、立体安定剤は、ポリエチレングリコールである（すなわち、リポソームはペグ化されている）。いくつかの実施形態では、ＰＥＧは、２００～５０００ダルトンの数平均分子量（Ｍｎ）を有する。さらなる実施形態では、リポソームは、アニオン性または中性である。いくつかの実施形態では、リポソームは、ゼロ以下のゼータ電位を有する。いくつかの実施形態では、リポソームは、－１５０～０ｍＶ、－５０～０ｍＶ、－４０～０ｍＶ、－３０～０ｍＶ、－２５～０ｍＶ、－２０～０ｍＶ、－１０～０ｍＶ、－９～０ｍＶ、－８～０ｍＶ、－７～０ｍＶ、－６～０ｍＶ、－５～０ｍＶ、－４～０ｍＶ、－３～０ｍＶ、－２～０ｍＶ、－１～０ｍＶ、または－８～２ｍＶ、またはこれらの間の任意の範囲のゼータ電位を有する。他の実施形態では、リポソームは、カチオン性である。いくつかの実施形態では、リポソーム組成物は、ゼロより大きいゼータ電位を有するリポソームを含む。いくつかの実施形態では、リポソームは、０．２～１５０ｍＶ、１～５０ｍＶ、１～４０ｍＶ、１～３０ｍＶ、１～２５ｍＶ、１～２０ｍＶ、１～１５ｍＶ、１～１０ｍＶ、１～５ｍＶ、２～１０ｍＶ、３～１０ｍＶ、４～１０ｍＶ、または５～１０ｍＶの、またはこれらの間の任意の範囲であるゼータ電位を有する。
いくつかの実施形態では、本開示は、リポソームにより封入される式：
Ｑ－Ｒ１－ポリエンカロテノイド－Ｒ２－Ｑであって、式中、
ポリエンカロテノイドが、
（ａ）３、４、５、６、７、８、９、１０、３～５、６～８、９～１０個、または１０個以上の共役二重結合、
（ｂ）メチルまたは低アルキル（Ｃ２－Ｃ３）置換基、および
（ｃ）１、２、３、または４個以上のイオン化可能基
を含み；
Ｒ１およびＲ２は、イオン化可能基であり；および
Ｑが、（ａ）多価対イオンまたは（ｂ）一価カチオンである、
式を有するイオン化可能カロテノイドを含む医薬組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、ポリエンカロテノイドは、全てトランスの共役二重結合を含む。特定の実施形態では、ポリエンカロテノイドは、６～９個の共役二重結合を含む。ポリエンカロテノイドは、天然または合成であってよい。いくつかの実施形態では、ポリエンカロテノイドは、天然起源である。他の実施形態では、ポリエンカロテノイドは、合成である。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、同じイオン化可能基である。他の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、異なるイオン化可能基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、同じカチオン性イオン化可能基である。他の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、異なるカチオン基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、同じアニオン性イオン化可能基である。他の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、異なるアニオン基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、それぞれ、カチオン性イオン化可能基またはアニオン性イオン化可能基であり、Ｒ２は、アニオン性イオン化可能基またはカチオン基である。いくつかの実施形態では、ポリエンカロテノイドは、少なくとも１個のアニオン性イオン化可能基を含む。いくつかの実施形態では、ポリエンカロテノイドは、カルボキシル基、スルホネート基、サルフェート基、ホスホネート、リン酸基、およびヒドロキサメート部分から選択される少なくとも１個のイオン化可能基を含む。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、カルボキシル基、スルホネート基、サルフェート基、ホスホネート、リン酸基、およびヒドロキサメート部分から選択される少なくとも１個のイオン化可能基である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、カルボキシル基、スルホネート基、サルフェート基、ホスホネート、リン酸基、およびヒドロキサメート部分から選択される少なくとも１個のイオン化可能基である。他の実施形態では、ポリエンカロテノイド－Ｑは、１個または複数のカチオン性イオン化可能基（例えば、一級、二級、または三級アミン基、四級アンモニウム基、コリン基、グアニジン基、またはイミダゾール基）を含む。特定の実施形態では、ポリエンカロテノイドは、少なくとも１個のカチオン性イオン化可能基を含み、医薬組成物は実質的に核酸不含である。
いくつかの実施形態では、Ｑは多価対イオンである。いくつかの実施形態では、Ｑは、多価カチオン対イオンである。さらなる実施形態では、Ｑは多価金属カチオンである。いくつかの実施形態では、Ｑは多価遷移金属対イオンである。いくつかの実施形態では、Ｑは二価対イオンである。いくつかの実施形態では、Ｑは二価カチオン対イオンである。さらなる実施形態では、Ｑは二価金属カチオンである。いくつかの実施形態では、Ｑは、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、Ｚｎ２＋、Ｃｕ２＋、Ｃｏ２＋、およびＦｅ２＋から選択される少なくとも１つのメンバーである。さらなる実施形態では、ＱはＣａ２＋またはＭｇ２＋である。さらなる実施形態では、ＱはＣａ２＋である。いくつかの実施形態では、ＱはＭｇ２＋である。他の実施形態では、Ｑは、Ｆｅ３＋などの三価カチオン対イオンである。他の実施形態では、Ｑは多価有機対イオンである。いくつかの実施形態では、Ｑは二価有機カチオンである。いくつかの実施形態では、Ｑは、プロトン化ジアミンなどの二価有機カチオンである。
いくつかの実施形態では、Ｑは、一価カチオン対イオンである。さらなる実施形態では、Ｑは、Ｎａ＋、またはＬｉ＋、またはＫ＋から選択される少なくとも１つのメンバーである。いくつかの実施形態では、Ｑは有機対イオンである。いくつかの実施形態では、Ｑは多価有機カチオンである。さらなる実施形態では、Ｑは、プロトン化ジアミンまたはプロトン化ポリアミンなどの二価有機カチオンである。他の実施形態では、Ｑは、ＮＨ４ ＋、プロトン化ジアミンまたはプロトン化ポリアミンなどの一価有機カチオンである。
いくつかの実施形態では、リポソームは、６，０００，０００個未満、５００，０００個未満、２００，０００個未満、１００，０００個未満、５０，０００個未満、１０，０００個未満、または５，０００個未満のイオン化可能カロテノイド分子を含む。いくつかの実施形態では、リポソームは、１０～１００，０００個、またはその間の任意の範囲の個数のイオン化可能カロテノイド分子を含む。いくつかの実施形態では、リポソーム組成物のイオン化可能カロテノイド／脂質比率は、１ｇ／モル～１０００ｇ／モル、またはその間の任意の範囲である。いくつかの実施形態では、イオン化可能カロテノイド／脂質比率は、１０～１５０ｇ／モル、１０～１００ｇ／モル、３０～２００ｇ／モル、４０～２００ｇ／モル、または５０～２００ｇ／モル、またはこれらの間の任意の範囲である。いくつかの実施形態では、リポソームは、少なくとも０．１％～９７％のイオン化可能カロテノイドを含む。いくつかの実施形態では、リポソームは、２０ｎｍ～５００ｎｍ、２０ｎｍ～２００ｎｍ、または８０ｎｍ～１２０ｎｍ、またはこれらの間の任意の範囲の直径を有する。いくつかの実施形態では、リポソームは、リポソーム成分から形成される。さらなる実施形態では、リポソーム成分は、アニオン性脂質および中性脂質の少なくとも１種を含む。さらなる実施形態では、リポソーム成分は、ＤＳＰＥ；ＤＳＰＥ－ＰＥＧ；ＤＳＰＥ－ＰＥＧ－マレイミド；ＨＳＰＣ；ＨＳＰＣ－ＰＥＧ；コレステロール；コレステロール－ＰＥＧ；およびコレステロール－マレイミドから選択される少なくとも１種を含む。さらなる実施形態では、リポソーム成分は、ＤＳＰＥ；ＤＳＰＥ－ＰＥＧ；ＤＳＰＥ－ＰＥＧ－ＦＩＴＣ；ＤＳＰＥ－ＰＥＧ－マレイミド；コレステロール；およびＨＳＰＣから選択される少なくとも１種を含む。さらなる実施形態では、リポソームは、ＯｘＰＡＰＣなどの酸化リン脂質をさらに含む。いくつかの実施形態では、リポソームは、断片化酸素化ｓｎ－２残基を含む酸化リン脂質、完全長酸素化ｓｎ－２残基を含む酸化リン脂質、および／またはオメガアルデヒドまたはオメガカルボキシル基を有する五炭素ｓｎ－２残基を含む酸化リン脂質である、ＯｘＰＡＰＣを含む。いくつかの実施形態では、リポソームは、ＨＯｄｉＡ－ＰＣ、ＫＯｄｉＡ－ＰＣ、ＨＯＯＡ－ＰＣおよびＫＯＯＡ－ＰＣから選択されるＯｘＰＡＰＣを含むか、またはＯｘＰＡＰＣはエポキシイソプロスタン含有リン脂質である。いくつかの実施形態では、リポソームは、１－パルミトイル－２－（５，６－エポキシイソプロスタン Ｅ２）－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（５，６ＰＥＩＰＣ）、１－パルミトイル－２－（エポキシシクロペンテノン）－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホリルコリン（ＰＥＣＰＣ）、１－パルミトイル－２－（エポキシイソプロスタン Ｅ２）－ｓｎ－グリセロ－４－ホスホコリン（ＰＥＩＰＣ）、１－パルミトイル－２－グルタロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホリルコリン（ＰＧＰＣ）；１－パルミトイル－２－（９′オキソ－ノナノイル）－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン；１－パルミトイル－２－アラキノドイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン；１－パルミトイル－２－ミリストイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン；１－パルミトイル－２－ヘキサデシル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン；１－パルミトイル－２－アゼラオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン；および１－パルミトイル－２－アセトイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリンから選択されるＯｘＰＡＰＣを含む。いくつかの実施形態では、リポソームは、ＰＧＰＣを含む。いくつかの実施形態では、リポソーム脂質二重層内のＯｘＰＡＰＣは、０％～１００％、またはその間の任意の範囲の合計脂質である。いくつかの実施形態では、リポソームは、目的の標的細胞上の表面抗原に対して特異的親和性を有するターゲティング部分を含む。いくつかの実施形態では、ターゲティング部分は、リポソームのＰＥＧおよび外面の片方または両方に結合され、任意選択で、ターゲティング部分は、リポソームのＰＥＧおよび外面の片方または両方に共有結合により結合される。いくつかの実施形態では、ターゲティング部分はポリペプチドである。さらなる実施形態では、ターゲティング部分は抗体または抗原結合抗体フラグメントである。いくつかの実施形態では、リポソームは、１～１０００、５０～７５０、１００～５００、または３０～２００個の、またはこれらの間の任意の範囲のターゲティング部分を含む。いくつかの実施形態では、リポソームは、免疫刺激剤（１，６－ベータグルカンなど）をさらに含む。いくつかの実施形態では、リポソームは立体安定剤を含む。いくつかの実施形態では、立体安定剤は、ポリエチレングリコールである（すなわち、リポソームはペグ化されている）。いくつかの実施形態では、ＰＥＧは、２００～５０００ダルトンの数平均分子量（Ｍｎ）を有する。いくつかの実施形態では、リポソームのゼータ電位は、－１５０～１５０ｍＶ、または－５０～５０ｍＶの範囲、またはこれらの間の任意の範囲のゼータ電位である。いくつかの実施形態では、リポソームは、カチオン性である。いくつかの実施形態では、リポソーム組成物は、ゼロより大きいゼータ電位を有するリポソームを含む。いくつかの実施形態では、リポソームは、０．２～１５０ｍＶ、１～５０ｍＶ、１～４０ｍＶ、１～３０ｍＶ、１～２５ｍＶ、１～２０ｍＶ、１～１５ｍＶ、１～１０ｍＶ、１～５ｍＶ、２～１０ｍＶ、３～１０ｍＶ、４～１０ｍＶ、または５～１０ｍＶの、またはこれらの間の任意の範囲であるゼータ電位を有する。いくつかの実施形態では、リポソームは、アニオン性または中性である。いくつかの実施形態では、リポソーム組成物は、ゼロ以下のゼータ電位を有するリポソームを含む。いくつかの実施形態では、リポソームは、－１５０～０ｍＶ、－５０～０ｍＶ、－４０～０ｍＶ、－３０～０ｍＶ、－２５～０ｍＶ、－２０～０ｍＶ、－１０～０ｍＶ、－９～０ｍＶ、－８～０ｍＶ、－７～０ｍＶ、－６～０ｍＶ、－５～０ｍＶ、－４～０ｍＶ、－３～０ｍＶ、－２～０ｍＶ、－１～０ｍＶ、または－８～２ｍＶの、またはこれらの間の任意の範囲のゼータ電位を有する。
いくつかの実施形態では、本開示は、リポソームにより封入される式：
Ｑ－Ｒ１－ポリエンカロテノイド－Ｒ１－Ｑであって、式中、ポリエンカロテノイドが、
（ａ）３、４、５、６、７、８、９、１０、３～５、６～８、９～１０個、または１０個以上の共役二重結合、
（ｂ）メチルまたは低アルキル（Ｃ２－Ｃ３）置換基、および
（ｃ）１、２、３、または４個以上のイオン化可能基
を含み；および
Ｒ１がイオン化可能基であり；および
Ｑが、（ａ）多価対イオンまたは（ｂ）一価カチオンである、
式を有するイオン化可能ビスアルファオメガカロテノイドを含む医薬組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、Ｒ１－ポリエンカロテノイド－Ｒ１は、全てトランスの共役二重結合を含む。いくつかの実施形態では、Ｒ１－ポリエンカロテノイド－Ｒ１は、６～９個の共役二重結合を含む。特定の実施形態では、Ｒ１－ポリエンカロテノイド－Ｒ１は、７個の共役二重結合を含む。Ｒ１－ポリエンカロテノイド－Ｒ１は、天然または合成であってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１－ポリエンカロテノイド－Ｒ１は、天然起源である。他の実施形態では、Ｒ１－ポリエンカロテノイド－Ｒ１は、合成である。いくつかの実施形態では、Ｒ１はアニオン性イオン化可能基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１－ポリエンカロテノイド－Ｒ１は、カルボキシル基、スルホネート基、サルフェート基、ホスホネート、リン酸基、およびヒドロキサメート部分から選択されるイオン化可能基を含む。他の実施形態では、Ｒ１は、カチオン性イオン化可能基（例えば、一級、二級、または三級アミン基、四級アンモニウム基、コリン基、グアニジン基、またはイミダゾール基）である。特定の実施形態では、Ｒ１は、カチオン性イオン化可能基であり、医薬組成物は実質的に核酸不含である。
いくつかの実施形態では、Ｑは多価対イオンである。いくつかの実施形態では、Ｑは、多価カチオン対イオンである。さらなる実施形態では、Ｑは多価金属カチオンである。いくつかの実施形態では、Ｑは多価遷移金属対イオンである。いくつかの実施形態では、Ｑは二価対イオンである。いくつかの実施形態では、Ｑは二価カチオン対イオンである。さらなる実施形態では、Ｑは二価金属カチオンである。いくつかの実施形態では、Ｑは、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、Ｚｎ２＋、Ｃｕ２＋、Ｃｏ２＋、およびＦｅ２＋から選択される少なくとも１つのメンバーである。さらなる実施形態では、ＱはＣａ２＋またはＭｇ２＋である。さらなる実施形態では、ＱはＣａ２＋である。いくつかの実施形態では、ＱはＭｇ２＋である。他の実施形態では、Ｑは、Ｆｅ３＋などの三価カチオン対イオンである。他の実施形態では、Ｑは多価有機対イオンである。いくつかの実施形態では、Ｑは二価有機カチオンである。いくつかの実施形態では、Ｑは、プロトン化ジアミンなどの二価有機カチオンである。
いくつかの実施形態では、Ｑは、一価カチオン対イオンである。さらなる実施形態では、Ｑは、Ｎａ＋、またはＬｉ＋、またはＫ＋から選択される少なくとも１つのメンバーである。いくつかの実施形態では、Ｑは有機対イオンである。いくつかの実施形態では、Ｑは多価有機カチオンである。さらなる実施形態では、Ｑは、プロトン化ジアミンまたはプロトン化ポリアミンなどの二価有機カチオンである。他の実施形態では、Ｑは、ＮＨ４ ＋、プロトン化ジアミンまたはプロトン化ポリアミンなどの一価有機カチオンである。
いくつかの実施形態では、リポソームは、６，０００，０００個未満、５００，０００個未満、２００，０００個未満、１００，０００個未満、５０，０００個未満、または１０，０００個未満のイオン化可能カロテノイド分子を含む。いくつかの実施形態では、リポソームは、１０～１００，０００個、１００～１０，０００個、または１，０００～５，０００個、またはこれらの間の任意の範囲の個数のイオン化可能カロテノイド分子を含む。いくつかの実施形態では、リポソーム組成物のイオン化可能カロテノイド／脂質比率は、１ｇ／モル～１０００ｇ／モル、またはその間の任意の範囲である。いくつかの実施形態では、イオン化可能カロテノイド／脂質比率は、１０～１５０ｇ／モル、１０～１００ｇ／モル、３０～２００ｇ／モル、４０～２００ｇ／モル、または５０～２００ｇ／モル、またはこれらの間の任意の範囲である。いくつかの実施形態では、リポソームは、少なくとも０．１％～９７％のイオン化可能カロテノイドを含む。いくつかの実施形態では、リポソームは、２０ｎｍ～５００ｎｍ（ナノメートル）または２０ｎｍ～２００ｎｍの、またはそれらの間の任意の範囲の平均直径を有する。いくつかの実施形態では、リポソームは、８０ｎｍ～１２０ｎｍの、またはその間の任意の範囲の平均直径を有する。いくつかの実施形態では、リポソームは、リポソーム成分から形成される。さらなる実施形態では、リポソーム成分は、アニオン性脂質および中性脂質の少なくとも１種を含む。さらなる実施形態では、リポソーム成分は、ＤＳＰＥ；ＤＳＰＥ－ＰＥＧ；ＤＳＰＥ－ＰＥＧ－マレイミド；ＨＳＰＣ；ＨＳＰＣ－ＰＥＧ；コレステロール；コレステロール－ＰＥＧ；およびコレステロール－マレイミドから選択される少なくとも１種を含む。さらなる実施形態では、リポソーム成分は、ＤＳＰＥ；ＤＳＰＥ－ＰＥＧ；ＤＳＰＥ－ＰＥＧ－ＦＩＴＣ；ＤＳＰＥ－ＰＥＧ－マレイミド；コレステロール；およびＨＳＰＣから選択される少なくとも１種を含む。さらなる実施形態では、リポソームは、ＯｘＰＡＰＣなどの酸化リン脂質をさらに含む。いくつかの実施形態では、リポソームは、断片化酸素化ｓｎ－２残基を含む酸化リン脂質、完全長酸素化ｓｎ－２残基を含む酸化リン脂質、および／またはオメガアルデヒドまたはオメガカルボキシル基を有する五炭素ｓｎ－２残基を含む酸化リン脂質である、ＯｘＰＡＰＣを含む。いくつかの実施形態では、リポソームは、ＨＯｄｉＡ－ＰＣ、ＫＯｄｉＡ－ＰＣ、ＨＯＯＡ－ＰＣおよびＫＯＯＡ－ＰＣから選択されるＯｘＰＡＰＣを含むか、またはＯｘＰＡＰＣは、エポキシイソプロスタン含有リン脂質である。いくつかの実施形態では、リポソームは、１－パルミトイル－２－（５，６－エポキシイソプロスタン Ｅ２）－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（５，６ＰＥＩＰＣ）、１－パルミトイル－２－（エポキシシクロペンテノン）－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホリルコリン（ＰＥＣＰＣ）、１－パルミトイル－２－（エポキシイソプロスタン Ｅ２）－ｓｎ－グリセロ－４－ホスホコリン（ＰＥＩＰＣ）、１－パルミトイル－２－グルタロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＰＧＰＣ）；１－パルミトイル－２－（９′オキソ－ノナノイル）－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン；１－パルミトイル－２－アラキノドイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン；１－パルミトイル－２－ミリストイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン；１－パルミトイル－２－ヘキサデシル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン；１－パルミトイル－２－アゼラオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン；および１－パルミトイル－２－アセトイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリンから選択されるＯｘＰＡＰＣを含む。いくつかの実施形態では、リポソームは、ＰＧＰＣを含む。いくつかの実施形態では、リポソーム脂質二重層内のＯｘＰＡＰＣは、０％～１００％の、またはその間の任意の範囲の合計脂質である。いくつかの実施形態では、リポソームは、目的の標的細胞上の表面抗原に対して特異的親和性を有するターゲティング部分を含む。いくつかの実施形態では、ターゲティング部分は、リポソームのＰＥＧおよび外面の片方または両方に結合され、任意選択で、ターゲティング部分は、リポソームのＰＥＧおよび外面の片方または両方に共有結合により結合される。いくつかの実施形態では、ターゲティング部分はポリペプチドである。さらなる実施形態では、ターゲティング部分は抗体または抗原結合抗体フラグメントである。いくつかの実施形態では、リポソームは、１～１０００、５０～７５０、１００～５００、または３０～２００個の、またはこれらの間の任意の範囲のターゲティング部分を含む。いくつかの実施形態では、リポソームは、免疫刺激剤（１，６－ベータグルカンなど）をさらに含む。いくつかの実施形態では、リポソームは立体安定剤を含む。いくつかの実施形態では、立体安定剤は、ポリエチレングリコールである（すなわち、リポソームはペグ化されている）。いくつかの実施形態では、ＰＥＧは、２００～５０００ダルトンの数平均分子量（Ｍｎ）を有する。さらなる実施形態では、リポソームは、アニオン性または中性である。いくつかの実施形態では、リポソームは、ゼロ以下のゼータ電位を有する。いくつかの実施形態では、リポソームは、－１５０～０ｍＶ、－５０～０ｍＶ、－４０～０ｍＶ、－３０～０ｍＶ、－２５～０ｍＶ、－２０～０ｍＶ、－１０～０ｍＶ、－９～０ｍＶ、－８～０ｍＶ、－７～０ｍＶ、－６～０ｍＶ、－５～０ｍＶ、－４～０ｍＶ、－３～０ｍＶ、－２～０ｍＶ、－１～０ｍＶ、または－８～２ｍＶの、またはこれらの間の任意の範囲のゼータ電位を有する。他の実施形態では、リポソームは、カチオン性である。いくつかの実施形態では、リポソーム組成物は、ゼロより大きいゼータ電位を有するリポソームを含む。いくつかの実施形態では、リポソームは、０．２～１５０ｍＶ、１～５０ｍＶ、１～４０ｍＶ、１～３０ｍＶ、１～２５ｍＶ、１～２０ｍＶ、１～１５ｍＶ、１～１０ｍＶ、１～５ｍＶ、２～１０ｍＶ、３～１０ｍＶ、４～１０ｍＶ、または５～１０ｍＶの、またはこれらの間の任意の範囲であるゼータ電位を有する。
いくつかの実施形態では、本開示は、リポソームにより封入される式：Ｒ１－ポリエンカロテノイド－Ｒ１であって、式中、
ビスアルファオメガカロテノイドが、
（ａ）３、４、５、６、７、８、９、１０、３～５、６～８、９～１０個、または１０個以上の共役二重結合、および
（ｂ）１、２、３、または４個以上のイオン化可能基
を含み；および
ポリエンカロテノイドが、１～ｎ個のメチルまたは低Ｃ１－Ｃ３アルキル置換基で任意に置換されてよく、ｎ＝１～４であり；および
Ｒ１が、極性基および／または単環式官能基である、
式を有するビスアルファオメガカロテノイドを含む医薬組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、ビスアルファオメガカロテノイドは、全てトランスの共役二重結合を含む。いくつかの実施形態では、ビスアルファオメガカロテノイドは、６～９個の共役二重結合を含む。特定の実施形態では、ビスアルファオメガカロテノイドは、７個の共役二重結合を含む。ビスアルファオメガカロテノイドは、天然または合成であってよい。いくつかの実施形態では、ビスアルファオメガカロテノイドは、天然起源である。他の実施形態では、ビスアルファオメガカロテノイドは、合成である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は極性基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は単環式官能基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は極性基であり、単環式官能基である。いくつかの実施形態では、ビスアルファオメガカロテノイドは、アスタキサンチン、ルテイン、キサントフィルおよびゼアキサンチン中に存在する官能基から選択される単環式および／または極性官能基を含む。いくつかの実施形態では、ビスアルファオメガカロテノイドは、アスタキサンチン、ルテイン、キサントフィルおよびゼアキサンチン（例えば、以下に示すような）から選択される。
いくつかの実施形態では、リポソームは、６，０００，０００個未満、５００，０００個未満、２００，０００個未満、１００，０００個未満、５０，０００個未満、または１０，０００個未満のビスアルファオメガカロテノイド分子を含む。いくつかの実施形態では、リポソームは、１０～１００，０００個、１００～１０，０００個、または１，０００～５，０００個、またはこれらの間の任意の範囲の個数のビスアルファオメガカロテノイド分子を含む。いくつかの実施形態では、リポソーム組成物のビスアルファオメガカロテノイド／脂質比率は、１ｇ／モル～１０００ｇ／モル、またはその間の任意の範囲である。いくつかの実施形態では、ビスアルファオメガカロテノイド／脂質比率は、１０～１５０ｇ／モル、１０～１００ｇ／モル、３０～２００ｇ／モル、４０～２００ｇ／モル、または５０～２００ｇ／モル、またはこれらの間の任意の範囲である。いくつかの実施形態では、リポソームは、少なくとも０．１％～９７％のビスアルファオメガカロテノイドを含む。いくつかの実施形態では、リポソームは、２０ｎｍ～５００ｎｍ、または２０ｎｍ～２００ｎｍの、またはこれらの間の任意の範囲の直径を有する。いくつかの実施形態では、リポソームは、８０ｎｍ～１２０ｎｍの、またはその間の任意の範囲の直径を有する。いくつかの実施形態では、リポソームは、リポソーム成分から形成される。さらなる実施形態では、リポソーム成分は、アニオン性脂質および中性脂質の少なくとも１種を含む。さらなる実施形態では、リポソーム成分は、ＤＳＰＥ；ＤＳＰＥ－ＰＥＧ；ＤＳＰＥ－ＰＥＧ－マレイミド；ＨＳＰＣ；ＨＳＰＣ－ＰＥＧ；コレステロール；コレステロール－ＰＥＧ；およびコレステロール－マレイミドから選択される少なくとも１種を含む。さらなる実施形態では、リポソーム成分は、ＤＳＰＥ；ＤＳＰＥ－ＰＥＧ；ＤＳＰＥ－ＰＥＧ－ＦＩＴＣ；ＤＳＰＥ－ＰＥＧ－マレイミド；コレステロール；およびＨＳＰＣから選択される少なくとも１種を含む。さらなる実施形態では、リポソームは、ＯｘＰＡＰＣなどの酸化リン脂質をさらに含む。いくつかの実施形態では、リポソームは、断片化酸素化ｓｎ－２残基を含む酸化リン脂質、完全長酸素化ｓｎ－２残基を含む酸化リン脂質、および／またはオメガアルデヒドまたはオメガカルボキシル基を有する五炭素ｓｎ－２残基を含む酸化リン脂質である、ＯｘＰＡＰＣを含む。いくつかの実施形態では、リポソームは、ＨＯｄｉＡ－ＰＣ、ＫＯｄｉＡ－ＰＣ、ＨＯＯＡ－ＰＣおよびＫＯＯＡ－ＰＣから選択されるＯｘＰＡＰＣを含むか、またはＯｘＰＡＰＣはエポキシイソプロスタン含有リン脂質である。いくつかの実施形態では、リポソームは、１－パルミトイル－２－（５，６－エポキシイソプロスタン Ｅ２）－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（５，６ＰＥＩＰＣ）、１－パルミトイル－２－（エポキシシクロペンテノン）－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホリルコリン（ＰＥＣＰＣ）、１－パルミトイル－２－（エポキシイソプロスタン Ｅ２）－ｓｎ－グリセロ－４－ホスホコリン（ＰＥＩＰＣ）、１－パルミトイル－２－グルタロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＰＧＰＣ）；１－パルミトイル－２－（９′オキソ－ノナノイル）－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン；１－パルミトイル－２－アラキノドイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン；１－パルミトイル－２－ミリストイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン；１－パルミトイル－２－ヘキサデシル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン；１－パルミトイル－２－アゼラオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン；および１－パルミトイル－２－アセトイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリンから選択されるＯｘＰＡＰＣを含む。いくつかの実施形態では、リポソームは、ＰＧＰＣを含む。いくつかの実施形態では、リポソーム脂質二重層内のＯｘＰＡＰＣは、０％～１００％の、またはその間の任意の範囲の合計脂質である。いくつかの実施形態では、リポソームは、目的の標的細胞上の表面抗原に対して特異的親和性を有するターゲティング部分を含む。いくつかの実施形態では、ターゲティング部分は、リポソームのＰＥＧおよび外面の片方または両方に結合され、任意選択で、ターゲティング部分は、リポソームのＰＥＧおよび外面の片方または両方に共有結合により結合される。いくつかの実施形態では、ターゲティング部分はポリペプチドである。さらなる実施形態では、ターゲティング部分は抗体または抗原結合抗体フラグメントである。いくつかの実施形態では、リポソームは、１～１０００、５０～７５０、１００～５００、または３０～２００個の、またはこれらの間の任意の範囲のターゲティング部分を含む。いくつかの実施形態では、リポソームは、免疫刺激剤（１，６－ベータグルカンなど）をさらに含む。いくつかの実施形態では、リポソームは立体安定剤を含む。いくつかの実施形態では、立体安定剤は、ポリエチレングリコールである（すなわち、リポソームはペグ化されている）。いくつかの実施形態では、ＰＥＧは、２００～５０００ダルトンの数平均分子量（Ｍｎ）を有する。さらなる実施形態では、リポソームは、アニオン性または中性である。いくつかの実施形態では、リポソームは、ゼロ以下のゼータ電位を有する。いくつかの実施形態では、リポソームは、－１５０～０ｍＶ、－５０～０ｍＶ、－４０～０ｍＶ、－３０～０ｍＶ、－２５～０ｍＶ、－２０～０ｍＶ、－１０～０ｍＶ、－９～０ｍＶ、－８～０ｍＶ、－７～０ｍＶ、－６～０ｍＶ、－５～０ｍＶ、－４～０ｍＶ、－３～０ｍＶ、－２～０ｍＶ、－１～０ｍＶ、または－８～２ｍＶの、またはこれらの間の任意の範囲のゼータ電位を有する。他の実施形態では、リポソームは、カチオン性である。いくつかの実施形態では、リポソーム組成物は、ゼロより大きいゼータ電位を有するリポソームを含む。いくつかの実施形態では、リポソームは、０．２～１５０ｍＶ、１～５０ｍＶ、１～４０ｍＶ、１～３０ｍＶ、１～２５ｍＶ、１～２０ｍＶ、１～１５ｍＶ、１～１０ｍＶ、１～５ｍＶ、２～１０ｍＶ、３～１０ｍＶ、４～１０ｍＶ、または５～１０ｍＶの、またはこれらの間の任意の範囲であるゼータ電位を有する。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、リポソームにより封入される式：Ｑ－トランスクロセチン－Ｑ
であって、式中、
Ｑが、（ａ）多価対イオンまたは（ｂ）一価カチオンである、式を有するトランスクロセチン塩を含む。
いくつかの実施形態では、Ｑは、多価カチオン対イオンである。いくつかの実施形態では、Ｑは多価金属カチオンである。さらなる実施形態では、Ｑは多価遷移金属カチオンである。いくつかの実施形態では、Ｑは二価カチオン対イオンである。さらなる実施形態では、Ｑは二価金属カチオンである。いくつかの実施形態では、Ｑは、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、Ｚｎ２＋、Ｃｕ２＋、Ｃｏ２＋、およびＦｅ２＋から選択される少なくとも１つのメンバーである。さらなる実施形態では、ＱはＣａ２＋またはＭｇ２＋である。いくつかの実施形態では、ＱはＣａ２＋である。いくつかの実施形態では、ＱはＭｇ２＋である。いくつかの実施形態では、Ｑは二価有機対イオンである。他の実施形態では、Ｑは、Ｆｅ３＋などの三価カチオン対イオンである。他の実施形態では、Ｑは多価有機対イオンである。いくつかの実施形態では、Ｑは二価有機カチオンである。いくつかの実施形態では、Ｑは、プロトン化ジアミンなどの二価有機カチオンである。
さらなる実施形態では、Ｑは一価カチオン対イオンである。いくつかの実施形態では、Ｑは、一価金属カチオンである。いくつかの実施形態では、Ｑは、Ｎａ＋、Ｌｉ＋、またはＫ＋から選択される少なくとも１つのメンバーである。いくつかの実施形態では、Ｑは有機カチオンである。さらなる実施形態では、Ｑは、プロトン化ジアミンまたはプロトン化ポリアミン（例えば、プロトン化ジアミンまたはプロトン化ポリアミン）などの一価有機カチオンである。さらなる実施形態では、Ｑは、ＮＨ４ ＋、プロトン化ジアミンまたはプロトン化ポリアミンなどの有機カチオンである。
いくつかの実施形態では、リポソームは、６，０００，０００個未満、５００，０００個未満、２００，０００個未満、１００，０００個未満、５０，０００個未満、または１０，０００個未満のトランスクロセチン分子を含む。いくつかの実施形態では、リポソームは、１０～１００，０００個、１００～１０，０００個、または１，０００～５，０００個の、またはこれらの間の任意の範囲の個数のトランスクロセチン分子を含む。いくつかの実施形態では、リポソーム組成物のトランスクロセチン／脂質比率は、１ｇ／モル～１０００ｇ／モル、またはその間の任意の範囲である。いくつかの実施形態では、トランスクロセチン／脂質比率は、１０～１５０ｇ／モル、１０～１００ｇ／モル、３０～２００ｇ／モル、４０～２００ｇ／モル、または５０～２００ｇ／モル、またはこれらの間の任意の範囲である。いくつかの実施形態では、リポソームは、少なくとも０．１％～９７％のトランスクロセチンを含む。いくつかの実施形態では、リポソームは、２０ｎｍ～５００ｎｍ、または２０ｎｍ～２００ｎｍの、またはこれらの間の任意の範囲の直径を有する。いくつかの実施形態では、リポソームは、８０ｎｍ～１２０ｎｍの、またはその間の任意の範囲の直径を有する。いくつかの実施形態では、リポソームは、リポソーム成分から形成される。さらなる実施形態では、リポソーム成分は、アニオン性脂質および中性脂質の少なくとも１種を含む。さらなる実施形態では、リポソーム成分は、ＤＳＰＥ；ＤＳＰＥ－ＰＥＧ；ＤＳＰＥ－ＰＥＧ－マレイミド；ＨＳＰＣ；ＨＳＰＣ－ＰＥＧ；コレステロール；コレステロール－ＰＥＧ；およびコレステロール－マレイミドから選択される少なくとも１種を含む。さらなる実施形態では、リポソーム成分は、ＤＳＰＥ；ＤＳＰＥ－ＰＥＧ；ＤＳＰＥ－ＰＥＧ－ＦＩＴＣ；ＤＳＰＥ－ＰＥＧ－マレイミド；コレステロール；およびＨＳＰＣから選択される少なくとも１種を含む。さらなる実施形態では、リポソームは、ＯｘＰＡＰＣなどの酸化リン脂質をさらに含む。いくつかの実施形態では、リポソームは、断片化酸素化ｓｎ－２残基を含む酸化リン脂質、完全長酸素化ｓｎ－２残基を含む酸化リン脂質、および／またはオメガアルデヒドまたはオメガカルボキシル基を有する五炭素ｓｎ－２残基を含む酸化リン脂質である、ＯｘＰＡＰＣを含む。いくつかの実施形態では、リポソームは、ＨＯｄｉＡ－ＰＣ、ＫＯｄｉＡ－ＰＣ、ＨＯＯＡ－ＰＣおよびＫＯＯＡ－ＰＣから選択されるＯｘＰＡＰＣを含むか、またはＯｘＰＡＰＣはエポキシイソプロスタン含有リン脂質である。いくつかの実施形態では、リポソームは、１－パルミトイル－２－（５，６－エポキシイソプロスタン Ｅ２）－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（５，６ＰＥＩＰＣ）、１－パルミトイル－２－（エポキシシクロペンテノン）－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホリルコリン（ＰＥＣＰＣ）、１－パルミトイル－２－（エポキシイソプロスタン Ｅ２）－ｓｎ－グリセロ－４－ホスホコリン（ＰＥＩＰＣ）、１－パルミトイル－２－グルタロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＰＧＰＣ）；１－パルミトイル－２－（９′オキソ－ノナノイル）－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン；１－パルミトイル－２－アラキノドイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン；１－パルミトイル－２－ミリストイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン；１－パルミトイル－２－ヘキサデシル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン；１－パルミトイル－２－アゼラオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン；および１－パルミトイル－２－アセトイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリンから選択されるＯｘＰＡＰＣを含む。いくつかの実施形態では、リポソームは、ＰＧＰＣを含む。いくつかの実施形態では、リポソーム脂質二重層内のＯｘＰＡＰＣは、０％～１００％の、またはその間の任意の範囲の合計脂質である。いくつかの実施形態では、リポソームは、目的の標的細胞上の表面抗原に対して特異的親和性を有するターゲティング部分を含む。いくつかの実施形態では、ターゲティング部分は、リポソームのＰＥＧおよび外面の片方または両方に結合され、任意選択で、ターゲティング部分は、リポソームのＰＥＧおよび外面の片方または両方に共有結合により結合される。いくつかの実施形態では、ターゲティング部分はポリペプチドである。さらなる実施形態では、ターゲティング部分は抗体または抗原結合抗体フラグメントである。いくつかの実施形態では、リポソームは、１～１０００、５０～７５０、１００～５００、または３０～２００個の、またはこれらの間の任意の範囲のターゲティング部分を含む。いくつかの実施形態では、リポソームは、免疫刺激剤（１，６－ベータグルカンなど）をさらに含む。いくつかの実施形態では、リポソームは立体安定剤を含む。いくつかの実施形態では、立体安定剤は、ポリエチレングリコールである（すなわち、リポソームはペグ化されている）。いくつかの実施形態では、ＰＥＧは、２００～５０００ダルトンの数平均分子量（Ｍｎ）を有する。さらなる実施形態では、リポソームは、アニオン性または中性である。いくつかの実施形態では、リポソームは、ゼロ以下のゼータ電位を有する。いくつかの実施形態では、リポソームは、－１５０～０ｍＶ、－５０～０ｍＶ、－４０～０ｍＶ、－３０～０ｍＶ、－２５～０ｍＶ、－２０～０ｍＶ、－１０～０ｍＶ、－９～０ｍＶ、－８～０ｍＶ、－７～０ｍＶ、－６～０ｍＶ、－５～０ｍＶ、－４～０ｍＶ、－３～０ｍＶ、－２～０ｍＶ、－１～０ｍＶ、または－８～２ｍＶの、またはこれらの間の任意の範囲のゼータ電位を有する。他の実施形態では、リポソームは、カチオン性である。いくつかの実施形態では、リポソーム組成物は、ゼロより大きいゼータ電位を有するリポソームを含む。いくつかの実施形態では、リポソームは、０．２～１５０ｍＶ、１～５０ｍＶ、１～４０ｍＶ、１～３０ｍＶ、１～２５ｍＶ、１～２０ｍＶ、１～１５ｍＶ、１～１０ｍＶ、１～５ｍＶ、２～１０ｍＶ、３～１０ｍＶ、４～１０ｍＶ、または５～１０ｍＶの、またはこれらの間の任意の範囲であるゼータ電位を有する。
いくつかの実施形態では、本開示は、リポソームにより封入されるカルシウムトランスクロセチン（ＣＴＣ）を含む医薬組成物を提供する。ＣＴＣは、直鎖および／または環型（以下に示す）で存在できる。
いくつかの実施形態では、リポソームは、６，０００，０００個未満、５００，０００個未満、２００，０００個未満、１００，０００個未満、５０，０００個未満、または１０，０００個未満のトランスクロセチン分子を含む。いくつかの実施形態では、リポソームは、１０～１００，０００個、１００～１０，０００個、または１，０００～５，０００個の、またはこれらの間の任意の範囲の個数のトランスクロセチン分子を含む。いくつかの実施形態では、リポソーム組成物のトランスクロセチン／脂質比率は、１ｇ／モル～１０００ｇ／モル、またはその間の任意の範囲である。いくつかの実施形態では、トランスクロセチン／脂質比率は、１０～１５０ｇ／モル、１０～１００ｇ／モル、３０～２００ｇ／モル、４０～２００ｇ／モル、または５０～２００ｇ／モルの、またはこれらの間の任意の範囲である。いくつかの実施形態では、リポソームは、少なくとも０．１％～９７％のトランスクロセチンを含む。いくつかの実施形態では、リポソームは、２０ｎｍ～５００ｎｍ、または２０ｎｍ～２００ｎｍの、またはこれらの間の任意の範囲の直径を有する。いくつかの実施形態では、リポソームは、８０ｎｍ～１２０ｎｍの、またはその間の任意の範囲の直径を有する。いくつかの実施形態では、リポソームは、リポソーム成分から形成される。さらなる実施形態では、リポソーム成分は、アニオン性脂質および中性脂質の少なくとも１種を含む。さらなる実施形態では、リポソーム成分は、ＤＳＰＥ；ＤＳＰＥ－ＰＥＧ；ＤＳＰＥ－ＰＥＧ－マレイミド；ＨＳＰＣ；ＨＳＰＣ－ＰＥＧ；コレステロール；コレステロール－ＰＥＧ；およびコレステロール－マレイミドから選択される少なくとも１種を含む。さらなる実施形態では、リポソーム成分は、ＤＳＰＥ；ＤＳＰＥ－ＰＥＧ；ＤＳＰＥ－ＰＥＧ－ＦＩＴＣ；ＤＳＰＥ－ＰＥＧ－マレイミド；コレステロール；およびＨＳＰＣから選択される少なくとも１種を含む。さらなる実施形態では、リポソームは、ＯｘＰＡＰＣなどの酸化リン脂質をさらに含む。いくつかの実施形態では、リポソームは、断片化酸素化ｓｎ－２残基を含む酸化リン脂質、完全長酸素化ｓｎ－２残基を含む酸化リン脂質、および／またはオメガアルデヒドまたはオメガカルボキシル基を有する五炭素ｓｎ－２残基を含む酸化リン脂質である、ＯｘＰＡＰＣを含む。いくつかの実施形態では、リポソームは、ＨＯｄｉＡ－ＰＣ、ＫＯｄｉＡ－ＰＣ、ＨＯＯＡ－ＰＣおよびＫＯＯＡ－ＰＣから選択されるＯｘＰＡＰＣを含むか、またはＯｘＰＡＰＣはエポキシイソプロスタン含有リン脂質である。いくつかの実施形態では、リポソームは、１－パルミトイル－２－（５，６－エポキシイソプロスタン Ｅ２）－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（５，６ＰＥＩＰＣ）、１－パルミトイル－２－（エポキシシクロペンテノン）－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホリルコリン（ＰＥＣＰＣ）、１－パルミトイル－２－（エポキシイソプロスタン Ｅ２）－ｓｎ－グリセロ－４－ホスホコリン（ＰＥＩＰＣ）、１－パルミトイル－２－グルタロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＰＧＰＣ）；１－パルミトイル－２－（９′オキソ－ノナノイル）－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン；１－パルミトイル－２－アラキノドイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン；１－パルミトイル－２－ミリストイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン；１－パルミトイル－２－ヘキサデシル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン；１－パルミトイル－２－アゼラオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン；および１－パルミトイル－２－アセトイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリンから選択されるＯｘＰＡＰＣを含む。いくつかの実施形態では、リポソームは、ＰＧＰＣを含む。いくつかの実施形態では、リポソーム脂質二重層内のＯｘＰＡＰＣは、０％～１００％、またはその間の任意の範囲の合計脂質である。いくつかの実施形態では、リポソームは、目的の標的細胞上の表面抗原に対して特異的親和性を有するターゲティング部分を含む。いくつかの実施形態では、ターゲティング部分は、リポソームのＰＥＧおよび外面の片方または両方に結合され、任意選択で、ターゲティング部分は、リポソームのＰＥＧおよび外面の片方または両方に共有結合により結合される。いくつかの実施形態では、ターゲティング部分はポリペプチドである。さらなる実施形態では、ターゲティング部分は抗体または抗原結合抗体フラグメントである。いくつかの実施形態では、リポソームは、１～１０００、５０～７５０、１００～５００、または３０～２００個の、またはこれらの間の任意の範囲のターゲティング部分を含む。いくつかの実施形態では、リポソームは、５００，０００個未満、または２００，０００個未満のトランスクロセチン分子を含む。いくつかの実施形態では、リポソームは、１０～１００，０００個の、またはその間の任意の範囲の個数のトランスクロセチン分子を含む。いくつかの実施形態では、リポソームは、免疫刺激剤（１，６－ベータグルカンなど）をさらに含む。いくつかの実施形態では、リポソームは立体安定剤を含む。いくつかの実施形態では、立体安定剤は、ポリエチレングリコールである（すなわち、リポソームはペグ化されている）。いくつかの実施形態では、ＰＥＧは、２００～５０００ダルトンの数平均分子量（Ｍｎ）を有する。さらなる実施形態では、リポソームは、アニオン性または中性である。いくつかの実施形態では、リポソームは、ゼロ以下のゼータ電位を有する。いくつかの実施形態では、リポソームは、－１５０～０ｍＶ、－５０～０ｍＶ、－４０～０ｍＶ、－３０～０ｍＶ、－２５～０ｍＶ、－２０～０ｍＶ、－１０～０ｍＶ、－９～０ｍＶ、－８～０ｍＶ、－７～０ｍＶ、－６～０ｍＶ、－５～０ｍＶ、－４～０ｍＶ、－３～０ｍＶ、－２～０ｍＶ、－１～０ｍＶ、または－８～２ｍＶの、またはこれらの間の任意の範囲のゼータ電位を有する。他の実施形態では、リポソームは、カチオン性である。いくつかの実施形態では、リポソーム組成物は、ゼロより大きいゼータ電位を有するリポソームを含む。いくつかの実施形態では、リポソームは、０．２～１５０ｍＶ、１～５０ｍＶ、１～４０ｍＶ、１～３０ｍＶ、１～２５ｍＶ、１～２０ｍＶ、１～１５ｍＶ、１～１０ｍＶ、１～５ｍＶ、２～１０ｍＶ、３～１０ｍＶ、４～１０ｍＶ、または５～１０ｍＶの、またはこれらの間の任意の範囲であるゼータ電位を有する。
いくつかの実施形態では、本開示は、リポソームにより封入されるマグネシウムトランスクロセチン（ＭＴＣ）を含む医薬組成物を提供する。ＭＴＣは、直鎖および／または環型（以下に示す）で存在できる。
いくつかの実施形態では、リポソームは、６，０００，０００個未満、５００，０００個未満、２００，０００個未満、１００，０００個未満、５０，０００個未満、または１０，０００個未満のトランスクロセチン分子を含む。いくつかの実施形態では、リポソームは、１０～１００，０００個、１００～１０，０００個、または５００～５，０００個、またはこれらの間の任意の範囲の個数のトランスクロセチン分子を含む。いくつかの実施形態では、トランスクロセチン／脂質比率は、１０～１５０ｇ／モル、１０～１００ｇ／モル、３０～２００ｇ／モル、４０～２００ｇ／モル、または５０～２００ｇ／モル、またはこれらの間の任意の範囲である。いくつかの実施形態では、リポソームは、少なくとも０．１％～９７％のトランスクロセチンを含む。いくつかの実施形態では、リポソームは、２０ｎｍ～５００ｎｍ、または２０ｎｍ～２００ｎｍの、またはこれらの間の任意の範囲の直径を有する。いくつかの実施形態では、リポソームは、８０ｎｍ～１２０ｎｍ、またはその間の任意の範囲の直径を有する。いくつかの実施形態では、リポソームは、リポソーム成分から形成される。さらなる実施形態では、リポソーム成分は、アニオン性脂質および中性脂質の少なくとも１種を含む。さらなる実施形態では、リポソーム成分は、ＤＳＰＥ；ＤＳＰＥ－ＰＥＧ；ＤＳＰＥ－ＰＥＧ－マレイミド；ＨＳＰＣ；ＨＳＰＣ－ＰＥＧ；コレステロール；コレステロール－ＰＥＧ；およびコレステロール－マレイミドから選択される少なくとも１種を含む。さらなる実施形態では、リポソーム成分は、ＤＳＰＥ；ＤＳＰＥ－ＰＥＧ；ＤＳＰＥ－ＰＥＧ－ＦＩＴＣ；ＤＳＰＥ－ＰＥＧ－マレイミド；コレステロール；およびＨＳＰＣから選択される少なくとも１種を含む。さらなる実施形態では、リポソームは、ＯｘＰＡＰＣなどの酸化リン脂質をさらに含む。いくつかの実施形態では、リポソームは、断片化酸素化ｓｎ－２残基を含む酸化リン脂質、完全長酸素化ｓｎ－２残基を含む酸化リン脂質、および／またはオメガアルデヒドまたはオメガカルボキシル基を有する五炭素ｓｎ－２残基を含む酸化リン脂質である、ＯｘＰＡＰＣを含む。いくつかの実施形態では、リポソームは、ＨＯｄｉＡ－ＰＣ、ＫＯｄｉＡ－ＰＣ、ＨＯＯＡ－ＰＣおよびＫＯＯＡ－ＰＣから選択されるＯｘＰＡＰＣを含むか、またはＯｘＰＡＰＣはエポキシイソプロスタン含有リン脂質である。いくつかの実施形態では、リポソームは、１－パルミトイル－２－（５，６－エポキシイソプロスタン Ｅ２）－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（５，６ＰＥＩＰＣ）、１－パルミトイル－２－（エポキシシクロペンテノン）－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホリルコリン（ＰＥＣＰＣ）、１－パルミトイル－２－（エポキシイソプロスタン Ｅ２）－ｓｎ－グリセロ－４－ホスホコリン（ＰＥＩＰＣ）、１－パルミトイル－２－グルタロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＰＧＰＣ）；１－パルミトイル－２－（９′オキソ－ノナノイル）－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン；１－パルミトイル－２－アラキノドイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン；１－パルミトイル－２－ミリストイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン；１－パルミトイル－２－ヘキサデシル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン；１－パルミトイル－２－アゼラオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン；および１－パルミトイル－２－アセトイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリンから選択されるＯｘＰＡＰＣを含む。いくつかの実施形態では、リポソームは、ＰＧＰＣを含む。いくつかの実施形態では、リポソーム脂質二重層内のＯｘＰＡＰＣは、０％～１００％、またはその間の任意の範囲の合計脂質である。いくつかの実施形態では、リポソームは、目的の標的細胞上の表面抗原に対して特異的親和性を有するターゲティング部分を含む。いくつかの実施形態では、ターゲティング部分は、リポソームのＰＥＧおよび外面の片方または両方に結合され、任意選択で、ターゲティング部分は、リポソームのＰＥＧおよび外面の片方または両方に共有結合により結合される。いくつかの実施形態では、ターゲティング部分はポリペプチドである。さらなる実施形態では、ターゲティング部分は抗体または抗原結合抗体フラグメントである。いくつかの実施形態では、リポソームは、１～１０００、５０～７５０、１００～５００、または３０～２００個の、またはこれらの間の任意の範囲のターゲティング部分を含む。いくつかの実施形態では、リポソームは、免疫刺激剤（１，６－ベータグルカンなど）をさらに含む。いくつかの実施形態では、リポソームは立体安定剤を含む。いくつかの実施形態では、立体安定剤は、ポリエチレングリコールである（すなわち、リポソームはペグ化されている）。いくつかの実施形態では、ＰＥＧは、２００～５０００ダルトンの数平均分子量（Ｍｎ）を有する。さらなる実施形態では、リポソームは、アニオン性または中性である。いくつかの実施形態では、リポソームは、ゼロ以下のゼータ電位を有する。いくつかの実施形態では、リポソームは、－１５０～０ｍＶ、－５０～０ｍＶ、－４０～０ｍＶ、－３０～０ｍＶ、－２５～０ｍＶ、－２０～０ｍＶ、－１０～０ｍＶ、－９～０ｍＶ、－８～０ｍＶ、－７～０ｍＶ、－６～０ｍＶ、－５～０ｍＶ、－４～０ｍＶ、－３～０ｍＶ、－２～０ｍＶ、－１～０ｍＶ、または－８～２ｍＶの、またはこれらの間の任意の範囲のゼータ電位を有する。他の実施形態では、リポソームは、カチオン性である。いくつかの実施形態では、リポソーム組成物は、ゼロより大きいゼータ電位を有するリポソームを含む。いくつかの実施形態では、リポソームは、０．２～１５０ｍＶ、１～５０ｍＶ、１～４０ｍＶ、１～３０ｍＶ、１～２５ｍＶ、１～２０ｍＶ、１～１５ｍＶ、１～１０ｍＶ、１～５ｍＶ、２～１０ｍＶ、３～１０ｍＶ、４～１０ｍＶ、または５～１０ｍＶの、またはこれらの間の任意の範囲であるゼータ電位を有する。
いくつかの実施形態では、本開示は、式：Ｑ－ノルビキシン－Ｑ
であって、式中、
Ｑが、多価カチオン対イオンである、式を有するトランスノルビキシンを含む医薬組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、Ｑは、多価カチオン対イオンである。いくつかの実施形態では、Ｑは多価金属カチオンである。さらなる実施形態では、Ｑは多価遷移金属カチオンである。いくつかの実施形態では、Ｑは二価カチオン対イオンである。さらなる実施形態では、Ｑは二価金属カチオンである。いくつかの実施形態では、Ｑは、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、Ｚｎ２＋、Ｃｕ２＋、Ｃｏ２＋、およびＦｅ２＋から選択される少なくとも１つのメンバーである。さらなる実施形態では、ＱはＣａ２＋またはＭｇ２＋である。いくつかの実施形態では、ＱはＣａ２＋である。いくつかの実施形態では、ＱはＭｇ２＋である。いくつかの実施形態では、Ｑは、二価有機対イオンである。
いくつかの実施形態では、Ｑは、一価カチオン対イオンである。いくつかの実施形態では、Ｑは、一価金属カチオンである。いくつかの実施形態では、Ｑは、Ｎａ＋、Ｌｉ＋、またはＫ＋から選択される少なくとも１つのメンバーである。いくつかの実施形態では、Ｑは有機カチオンである。さらなる実施形態では、Ｑは、プロトン化ジアミンまたはプロトン化ポリアミン（例えば、プロトン化ジアミンまたはプロトン化ポリアミン）などの一価有機カチオンである。さらなる実施形態では、Ｑは、ＮＨ４ ＋、プロトン化ジアミンまたはプロトン化ポリアミンなどの有機カチオンである。
いくつかの実施形態では、リポソームは、６，０００，０００個未満、５００，０００個未満、２００，０００個未満、１００，０００個未満、５０，０００個未満、または１０，０００個未満のトランスノルビキシン分子を含む。いくつかの実施形態では、リポソームは、１０～１００，０００個、１００～１０，０００個、または１，０００～５，０００個の、またはこれらの間の任意の範囲の個数のトランスノルビキシン分子を含む。いくつかの実施形態では、リポソーム組成物のトランスノルビキシン／脂質比率は、１ｇ／モル～１０００ｇ／モル、またはその間の任意の範囲である。いくつかの実施形態では、トランスノルビキシン／脂質比率は、１０～１５０ｇ／モル、１０～１００ｇ／モル、３０～２００ｇ／モル、４０～２００ｇ／モル、または５０～２００ｇ／モル、またはこれらの間の任意の範囲である。いくつかの実施形態では、リポソームは、少なくとも０．１％～９７％のＱ－ノルビキシン－Ｑを含む。いくつかの実施形態では、リポソームは、２０ｎｍ～５００ｎｍ、または２０ｎｍ～２００ｎｍの、またはこれらの間の任意の範囲の直径を有する。いくつかの実施形態では、リポソームは、８０ｎｍ～１２０ｎｍの、またはその間の任意の範囲の直径を有する。いくつかの実施形態では、リポソームは、リポソーム成分から形成される。さらなる実施形態では、リポソーム成分は、アニオン性脂質および中性脂質の少なくとも１種を含む。さらなる実施形態では、リポソーム成分は、ＤＳＰＥ；ＤＳＰＥ－ＰＥＧ；ＤＳＰＥ－ＰＥＧ－マレイミド；ＨＳＰＣ；ＨＳＰＣ－ＰＥＧ；コレステロール；コレステロール－ＰＥＧ；およびコレステロール－マレイミドから選択される少なくとも１種を含む。さらなる実施形態では、リポソーム成分は、ＤＳＰＥ；ＤＳＰＥ－ＰＥＧ；ＤＳＰＥ－ＰＥＧ－ＦＩＴＣ；ＤＳＰＥ－ＰＥＧ－マレイミド；コレステロール；およびＨＳＰＣから選択される少なくとも１種を含む。さらなる実施形態では、リポソームは、ＯｘＰＡＰＣなどの酸化リン脂質をさらに含む。いくつかの実施形態では、リポソームは、断片化酸素化ｓｎ－２残基を含む酸化リン脂質、完全長酸素化ｓｎ－２残基を含む酸化リン脂質、および／またはオメガアルデヒドまたはオメガカルボキシル基を有する五炭素ｓｎ－２残基を含む酸化リン脂質である、ＯｘＰＡＰＣを含む。いくつかの実施形態では、リポソームは、ＨＯｄｉＡ－ＰＣ、ＫＯｄｉＡ－ＰＣ、ＨＯＯＡ－ＰＣおよびＫＯＯＡ－ＰＣから選択されるＯｘＰＡＰＣを含むか、またはＯｘＰＡＰＣはエポキシイソプロスタン含有リン脂質である。いくつかの実施形態では、リポソームは、１－パルミトイル－２－（５，６－エポキシイソプロスタン Ｅ２）－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（５，６ＰＥＩＰＣ）、１－パルミトイル－２－（エポキシシクロペンテノン）－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホリルコリン（ＰＥＣＰＣ）、１－パルミトイル－２－（エポキシイソプロスタン Ｅ２）－ｓｎ－グリセロ－４－ホスホコリン（ＰＥＩＰＣ）、１－パルミトイル－２－グルタロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＰＧＰＣ）；１－パルミトイル－２－（９′オキソ－ノナノイル）－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン；１－パルミトイル－２－アラキノドイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン；１－パルミトイル－２－ミリストイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン；１－パルミトイル－２－ヘキサデシル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン；１－パルミトイル－２－アゼラオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン；および１－パルミトイル－２－アセトイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリンから選択されるＯｘＰＡＰＣを含む。いくつかの実施形態では、リポソームは、ＰＧＰＣを含む。いくつかの実施形態では、リポソーム脂質二重層内のＯｘＰＡＰＣは、０％～１００％、またはその間の任意の範囲の合計脂質である。いくつかの実施形態では、リポソームは、目的の標的細胞上の表面抗原に対して特異的親和性を有するターゲティング部分を含む。いくつかの実施形態では、ターゲティング部分は、リポソームのＰＥＧおよび外面の片方または両方に結合され、任意選択で、ターゲティング部分は、リポソームのＰＥＧおよび外面の片方または両方に共有結合により結合される。いくつかの実施形態では、ターゲティング部分はポリペプチドである。さらなる実施形態では、ターゲティング部分は抗体または抗原結合抗体フラグメントである。いくつかの実施形態では、リポソームは、１～１０００、５０～７５０、１００～５００、または３０～２００個の、またはこれらの間の任意の範囲のターゲティング部分を含む。いくつかの実施形態では、リポソームは、免疫刺激剤（１，６－ベータグルカンなど）をさらに含む。いくつかの実施形態では、リポソームは立体安定剤を含む。いくつかの実施形態では、立体安定剤は、ポリエチレングリコールである（すなわち、リポソームはペグ化されている）。いくつかの実施形態では、ＰＥＧは、２００～５０００ダルトンの数平均分子量（Ｍｎ）を有する。さらなる実施形態では、リポソームは、アニオン性または中性である。いくつかの実施形態では、リポソームは、ゼロ以下のゼータ電位を有する。いくつかの実施形態では、リポソームは、－１５０～０ｍＶ、－５０～０ｍＶ、－４０～０ｍＶ、－３０～０ｍＶ、－２５～０ｍＶ、－２０～０ｍＶ、－１０～０ｍＶ、－９～０ｍＶ、－８～０ｍＶ、－７～０ｍＶ、－６～０ｍＶ、－５～０ｍＶ、－４～０ｍＶ、－３～０ｍＶ、－２～０ｍＶ、－１～０ｍＶ、または－８～２ｍＶの、またはこれらの間の任意の範囲のゼータ電位を有する。他の実施形態では、リポソームは、カチオン性である。いくつかの実施形態では、リポソーム組成物は、ゼロより大きいゼータ電位を有するリポソームを含む。いくつかの実施形態では、リポソームは、０．２～１５０ｍＶ、１～５０ｍＶ、１～４０ｍＶ、１～３０ｍＶ、１～２５ｍＶ、１～２０ｍＶ、１～１５ｍＶ、１～１０ｍＶ、１～５ｍＶ、２～１０ｍＶ、３～１０ｍＶ、４～１０ｍＶ、または５～１０ｍＶの、またはこれらの間の任意の範囲であるゼータ電位を有する。
いくつかの実施形態では、本開示は、リポソームにより封入されるカルシウムトランスノルビキシン（ＣＴＮ）を含む医薬組成物を提供する。ＣＴＮは、直鎖および／または環型（以下に示す）で存在できる。
いくつかの実施形態では、リポソームは、６，０００，０００個未満、５００，０００個未満、２００，０００個未満、１００，０００個未満、５０，０００個未満、または１０，０００個未満のトランスノルビキシン分子を含む。いくつかの実施形態では、リポソームは、１０～１００，０００個、１００～１０，０００個、または１，０００～５，０００個、またはこれらの間の任意の範囲の個数のトランスノルビキシン分子を含む。いくつかの実施形態では、リポソーム組成物のトランスノルビキシン／脂質比率は、１ｇ／モル～１０００ｇ／モル、またはその間の任意の範囲である。いくつかの実施形態では、トランスノルビキシン／脂質比率は、１０～１５０ｇ／モル、１０～１００ｇ／モル、３０～２００ｇ／モル、４０～２００ｇ／モル、または５０～２００ｇ／モル、またはこれらの間の任意の範囲である。いくつかの実施形態では、リポソームは、少なくとも０．１％～９７％のトランスノルビキシンを含む。いくつかの実施形態では、リポソームは、２０ｎｍ～５００ｎｍ、または２０ｎｍ～２００ｎｍの、これらの間の任意の範囲の直径を有する。いくつかの実施形態では、リポソームは、８０ｎｍ～１２０ｎｍの、またはこれらの間の任意の範囲の直径を有する。いくつかの実施形態では、リポソームは、リポソーム成分から形成される。さらなる実施形態では、リポソーム成分は、アニオン性脂質および中性脂質の少なくとも１種を含む。さらなる実施形態では、リポソーム成分は、ＤＳＰＥ；ＤＳＰＥ－ＰＥＧ；ＤＳＰＥ－ＰＥＧ－マレイミド；ＨＳＰＣ；ＨＳＰＣ－ＰＥＧ；コレステロール；コレステロール－ＰＥＧ；およびコレステロール－マレイミドから選択される少なくとも１種を含む。さらなる実施形態では、リポソーム成分は、ＤＳＰＥ；ＤＳＰＥ－ＰＥＧ；ＤＳＰＥ－ＰＥＧ－ＦＩＴＣ；ＤＳＰＥ－ＰＥＧ－マレイミド；コレステロール；およびＨＳＰＣから選択される少なくとも１種を含む。さらなる実施形態では、リポソームは、ＯｘＰＡＰＣなどの酸化リン脂質をさらに含む。いくつかの実施形態では、リポソームは、断片化酸素化ｓｎ－２残基を含む酸化リン脂質、完全長酸素化ｓｎ－２残基を含む酸化リン脂質、および／またはオメガアルデヒドまたはオメガカルボキシル基を有する五炭素ｓｎ－２残基を含む酸化リン脂質である、ＯｘＰＡＰＣを含む。いくつかの実施形態では、リポソームは、ＨＯｄｉＡ－ＰＣ、ＫＯｄｉＡ－ＰＣ、ＨＯＯＡ－ＰＣおよびＫＯＯＡ－ＰＣから選択されるＯｘＰＡＰＣを含むか、またはＯｘＰＡＰＣはエポキシイソプロスタン含有リン脂質である。いくつかの実施形態では、リポソームは、１－パルミトイル－２－（５，６－エポキシイソプロスタン Ｅ２）－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（５，６ＰＥＩＰＣ）、１－パルミトイル－２－（エポキシシクロペンテノン）－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホリルコリン（ＰＥＣＰＣ）、１－パルミトイル－２－（エポキシイソプロスタン Ｅ２）－ｓｎ－グリセロ－４－ホスホコリン（ＰＥＩＰＣ）、１－パルミトイル－２－グルタロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＰＧＰＣ）；１－パルミトイル－２－（９′オキソ－ノナノイル）－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン；１－パルミトイル－２－アラキノドイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン；１－パルミトイル－２－ミリストイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン；１－パルミトイル－２－ヘキサデシル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン；１－パルミトイル－２－アゼラオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン；および１－パルミトイル－２－アセトイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリンから選択されるＯｘＰＡＰＣを含む。いくつかの実施形態では、リポソームは、ＰＧＰＣを含む。いくつかの実施形態では、リポソーム脂質二重層内のＯｘＰＡＰＣは、０％～１００％、またはその間の任意の範囲の合計脂質である。いくつかの実施形態では、リポソームは、目的の標的細胞上の表面抗原に対して特異的親和性を有するターゲティング部分を含む。いくつかの実施形態では、ターゲティング部分は、リポソームのＰＥＧおよび外面の片方または両方に結合され、任意選択で、ターゲティング部分は、リポソームのＰＥＧおよび外面の片方または両方に共有結合により結合される。いくつかの実施形態では、ターゲティング部分はポリペプチドである。さらなる実施形態では、ターゲティング部分は抗体または抗原結合抗体フラグメントである。いくつかの実施形態では、リポソームは、１～１０００、５０～７５０、１００～５００、または３０～２００個の、またはこれらの間の任意の範囲のターゲティング部分を含む。いくつかの実施形態では、リポソームは、免疫刺激剤（１，６－ベータグルカンなど）をさらに含む。いくつかの実施形態では、リポソームは立体安定剤を含む。いくつかの実施形態では、立体安定剤は、ポリエチレングリコールである（すなわち、リポソームはペグ化されている）。いくつかの実施形態では、ＰＥＧは、２００～５０００ダルトンの数平均分子量（Ｍｎ）を有する。さらなる実施形態では、リポソームは、アニオン性または中性である。いくつかの実施形態では、リポソームは、ゼロ以下のゼータ電位を有する。いくつかの実施形態では、リポソームは、－１５０～０ｍＶ、－５０～０ｍＶ、－４０～０ｍＶ、－３０～０ｍＶ、－２５～０ｍＶ、－２０～０ｍＶ、－１０～０ｍＶ、－９～０ｍＶ、－８～０ｍＶ、－７～０ｍＶ、－６～０ｍＶ、－５～０ｍＶ、－４～０ｍＶ、－３～０ｍＶ、－２～０ｍＶ、－１～０ｍＶ、または－８～２ｍＶの、またはこれらの間の任意の範囲のゼータ電位を有する。他の実施形態では、リポソームは、カチオン性である。いくつかの実施形態では、リポソーム組成物は、ゼロより大きいゼータ電位を有するリポソームを含む。いくつかの実施形態では、リポソームは、０．２～１５０ｍＶ、１～５０ｍＶ、１～４０ｍＶ、１～３０ｍＶ、１～２５ｍＶ、１～２０ｍＶ、１～１５ｍＶ、１～１０ｍＶ、１～５ｍＶ、２～１０ｍＶ、３～１０ｍＶ、４～１０ｍＶ、または５～１０ｍＶの、またはこれらの間の任意の範囲であるゼータ電位を有する。
いくつかの実施形態では、本開示は、リポソームにより封入されるマグネシウムトランスノルビキシン（ＭＴＮ）を含む医薬組成物を提供する。ＭＴＮは、直鎖および／または環型（以下に示す）で存在できる。
いくつかの実施形態では、リポソームは、６，０００，０００個未満、５００，０００個未満、２００，０００個未満、１００，０００個未満、５０，０００個未満、または１０，０００個未満のトランスノルビキシン分子を含む。いくつかの実施形態では、リポソームは、１０～１００，０００個、１００～１０，０００個、または１，０００～５，０００個、またはこれらの間の任意の範囲の個数のトランスノルビキシン分子を含む。いくつかの実施形態では、リポソーム組成物のトランスノルビキシン／脂質比率は、１ｇ／モル～１０００ｇ／モル、またはその間の任意の範囲である。いくつかの実施形態では、トランスノルビキシン／脂質比率は、１０～１５０ｇ／モル、１０～１００ｇ／モル、３０～２００ｇ／モル、４０～２００ｇ／モル、または５０～２００ｇ／モル、またはこれらの間の任意の範囲である。いくつかの実施形態では、リポソームは、少なくとも０．１％～９７％のトランスノルビキシンを含む。いくつかの実施形態では、リポソームは、２０ｎｍ～５００ｎｍ、または２０ｎｍ～２００ｎｍの、またはこれらの間の任意の範囲の直径を有する。いくつかの実施形態では、リポソームは、８０ｎｍ～１２０ｎｍの、またはその間の任意の範囲の直径を有する。いくつかの実施形態では、リポソームは、リポソーム成分から形成される。さらなる実施形態では、リポソーム成分は、アニオン性脂質および中性脂質の少なくとも１種を含む。さらなる実施形態では、リポソーム成分は、ＤＳＰＥ；ＤＳＰＥ－ＰＥＧ；ＤＳＰＥ－ＰＥＧ－マレイミド；ＨＳＰＣ；ＨＳＰＣ－ＰＥＧ；コレステロール；コレステロール－ＰＥＧ；およびコレステロール－マレイミドから選択される少なくとも１種を含む。さらなる実施形態では、リポソーム成分は、ＤＳＰＥ；ＤＳＰＥ－ＰＥＧ；ＤＳＰＥ－ＰＥＧ－ＦＩＴＣ；ＤＳＰＥ－ＰＥＧ－マレイミド；コレステロール；およびＨＳＰＣから選択される少なくとも１種を含む。さらなる実施形態では、リポソームは、ＯｘＰＡＰＣなどの酸化リン脂質をさらに含む。いくつかの実施形態では、リポソームは、断片化酸素化ｓｎ－２残基を含む酸化リン脂質、完全長酸素化ｓｎ－２残基を含む酸化リン脂質、および／またはオメガアルデヒドまたはオメガカルボキシル基を有する五炭素ｓｎ－２残基を含む酸化リン脂質である、ＯｘＰＡＰＣを含む。いくつかの実施形態では、リポソームは、ＨＯｄｉＡ－ＰＣ、ＫＯｄｉＡ－ＰＣ、ＨＯＯＡ－ＰＣおよびＫＯＯＡ－ＰＣから選択されるＯｘＰＡＰＣを含むか、またはＯｘＰＡＰＣはエポキシイソプロスタン含有リン脂質である。いくつかの実施形態では、リポソームは、１－パルミトイル－２－（５，６－エポキシイソプロスタン Ｅ２）－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（５，６ＰＥＩＰＣ）、１－パルミトイル－２－（エポキシシクロペンテノン）－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホリルコリン（ＰＥＣＰＣ）、１－パルミトイル－２－（エポキシイソプロスタン Ｅ２）－ｓｎ－グリセロ－４－ホスホコリン（ＰＥＩＰＣ）、１－パルミトイル－２－グルタロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＰＧＰＣ）；１－パルミトイル－２－（９′オキソ－ノナノイル）－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン；１－パルミトイル－２－アラキノドイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン；１－パルミトイル－２－ミリストイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン；１－パルミトイル－２－ヘキサデシル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン；１－パルミトイル－２－アゼラオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン；および１－パルミトイル－２－アセトイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリンから選択されるＯｘＰＡＰＣを含む。いくつかの実施形態では、リポソームは、ＰＧＰＣを含む。いくつかの実施形態では、リポソーム脂質二重層内のＯｘＰＡＰＣは、０％～１００％、またはその間の任意の範囲の合計脂質である。いくつかの実施形態では、リポソームは、目的の標的細胞上の表面抗原に対して特異的親和性を有するターゲティング部分を含む。いくつかの実施形態では、ターゲティング部分は、リポソームのＰＥＧおよび外面の片方または両方に結合され、任意選択で、ターゲティング部分は、リポソームのＰＥＧおよび外面の片方または両方に共有結合により結合される。いくつかの実施形態では、ターゲティング部分はポリペプチドである。さらなる実施形態では、ターゲティング部分は抗体または抗原結合抗体フラグメントである。いくつかの実施形態では、リポソームは、１～１０００、５０～７５０、１００～５００、または３０～２００個の、またはこれらの間の任意の範囲のターゲティング部分を含む。いくつかの実施形態では、リポソームは、５００，０００個未満、または２００，０００個未満のトランスノルビキシン分子を含む。いくつかの実施形態では、リポソームは、１０～１００，０００個、またはその間の任意の範囲の個数のトランスノルビキシン分子を含む。いくつかの実施形態では、リポソームは、免疫刺激剤（１，６－ベータグルカンなど）をさらに含む。いくつかの実施形態では、リポソームは立体安定剤を含む。いくつかの実施形態では、立体安定剤は、ポリエチレングリコールである（すなわち、リポソームはペグ化されている）。いくつかの実施形態では、ＰＥＧは、２００～５０００ダルトンの数平均分子量（Ｍｎ）を有する。さらなる実施形態では、リポソームは、アニオン性または中性である。いくつかの実施形態では、リポソームは、ゼロ以下のゼータ電位を有する。いくつかの実施形態では、リポソームは、－１５０～０ｍＶ、－５０～０ｍＶ、－４０～０ｍＶ、－３０～０ｍＶ、－２５～０ｍＶ、－２０～０ｍＶ、－１０～０ｍＶ、－９～０ｍＶ、－８～０ｍＶ、－７～０ｍＶ、－６～０ｍＶ、－５～０ｍＶ、－４～０ｍＶ、－３～０ｍＶ、－２～０ｍＶ、－１～０ｍＶ、または－８～２ｍＶの、またはこれらの間の任意の範囲のゼータ電位を有する。他の実施形態では、リポソームは、カチオン性である。いくつかの実施形態では、リポソーム組成物は、ゼロより大きいゼータ電位を有するリポソームを含む。いくつかの実施形態では、リポソームは、０．２～１５０ｍＶ、１～５０ｍＶ、１～４０ｍＶ、１～３０ｍＶ、１～２５ｍＶ、１～２０ｍＶ、１～１５ｍＶ、１～１０ｍＶ、１～５ｍＶ、２～１０ｍＶ、３～１０ｍＶ、４～１０ｍＶ、または５～１０ｍＶの、またはこれらの間の任意の範囲であるゼータ電位を有する。
製剤および投与
提供される組成物は、全体的にまたは一部を医薬組成物として処方できる。医薬組成物は、１種または複数のナノ粒子組成物を含み得る。例えば、医薬組成物は、１種または複数の異なる治療薬および／または予防薬を含む１種または複数のナノ粒子組成物を含み得る。医薬組成物は、本明細書で記載のものなどの１種または複数種の薬学的に許容可能な賦形剤または補助成分をさらに含み得る。医薬組成物および薬剤の処方および製造のための一般的ガイドラインは、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ；Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍｄ．，２００６中に記載されるものを利用できる。いずれかの従来の賦形剤または補助成分がナノ粒子組成物の１種または複数の成分と適合しない場合を除き、従来の賦形剤および補助成分を、任意の医薬組成物で使用し得る。賦形剤または補助成分は、この成分とのその組み合わせが何らかの望ましくない生物学的作用あるいは有害作用を生じ得る場合、ナノ粒子組成物の成分と適合しない可能性がある。
いくつかの実施形態では、１種または複数の賦形剤または補助成分は、ナノ粒子組成物を含む医薬組成物の合計質量または体積の５０％超を構成し得る。例えば、１種または複数の賦形剤または補助成分は、医薬組成物の、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、またはそれ超を構成する。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な賦形剤は、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％純粋である。いくつかの実施形態では、賦形剤は、ヒトでの使用および獣医学的使用が認可されている。いくつかの実施形態では、賦形剤は、米国食品医薬品局により認可されている。いくつかの実施形態では、賦形剤は医薬品グレードである。いくつかの実施形態では、賦形剤は、米国薬局方（ＵＳＰ）、欧州薬局方（ＥＰ）、英国薬局方、および／または国際薬局方の基準を満たす。
リポソームを製造する標準的方法は、限定されないが、Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ，Ｖ．Ｐ．Ｔｏｒｃｈｉｌｉｎ，Ｖｏｌｋｍａｒ Ｗｅｉｓｓｉｇ Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，２００３で報告された方法を含み、当該技術分野においてよく知られている。
いくつかの実施形態では、本開示は、リポソーム組成物および生理学的に（すなわち、薬学的に）許容可能な担体を提供する。本明細書で使用される場合、「担体」という用語は、治療薬などの薬物のための希釈剤またはビークルとして使われる通常は不活性な物質を指す。この用語はまた、組成物に接着特性を付与する通常は不活性な物質を包含する。通常、生理学的に許容可能な担体は、液体形態で存在する。液体担体の例としては、生理食塩水、リン酸緩衝液、標準緩衝食塩水（１３５～１５０ｍＭ ＮａＣｌ）、水、緩衝水、０．４％生理食塩水、０．３％グリシン、高められた安定性を得るための糖タンパク質（例えば、アルブミン、リポタンパク質、グロブリン、など）、などが挙げられる。生理学的に許容可能な担体は、一部には投与される特定の組成物により、ならびに組成物を投与するのに使われる特定の方法により、決定されるので、本明細書で提供される多種多様な好適な医薬組成物の配合物が存在する（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄ．，１９８９）。
提供される組成物は、従来の既知の滅菌技術で滅菌され得、または無菌条件下で製造され得る。水溶液は、使用のためにパッケージ化され、または無菌条件下で濾過および凍結乾燥されてよく、凍結乾燥製剤は、投与の前に、無菌の水溶液と混合される。組成物は、ｐＨ調整剤および緩衝剤、浸透圧調節剤、湿潤剤など、例えば、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、ソルビタンモノラウラート、およびオレイン酸トリエタノールアミンなどの、おおよその生理的条件に必要とされる薬学的に許容可能な補助物質を含み得る。糖類も、凍結乾燥したリポソーム組成物のための安定化剤として、組成物を安定化するために含めることができる。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、等張化剤を、０．１％より大きい濃度で、または０．３％～２．５％、０．５％～２．０％、０．５％～１．５％、０．５％～１．５％、０．６％～１．１％、またはこれらの間の任意の範囲の濃度で含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、デキストロース、マンニトール、グリセロール、塩化カリウム、または塩化ナトリウムなどの等張化剤を含む。さらなる実施形態では、医薬組成物は、デキストロース、マンニトール、グリセロール、塩化カリウム、または塩化ナトリウムを、０．１％より大きい濃度で、または０．３％～２．５％、０．５％～２．０％、０．５％～１．５％、０．５％～１．５％、０．６％～１．１％、またはこれらの間の任意の範囲の濃度で含む。
非経口投与、例えば関節内（関節中に）、静脈内、筋肉内、腫瘍内、皮内、腹腔内、および皮下経路に適する製剤は、水性および非水性の、等張性無菌注入溶液を含み、これは抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤および製剤を目的のレシピエントの血液と等張にする溶質、および沈殿防止剤、可溶化剤、増粘剤、安定化剤および防腐剤を含み得る水性および非水性の無菌懸濁液を含み得る。注射溶液および懸濁液は、無菌粉末、粒子および錠剤から作製することもできる。いくつかの実施形態では、提供されるリポソーム組成物は、例えば、静脈内注入により、局所に、腹腔内に、膀胱内に、またはくも膜下腔内に投与される。特定の実施形態では、リポソーム組成物は、非経口でまたは静脈内に投与される。好ましくは、医薬リポソーム組成物は、非経口で、すなわち、関節腔内に、静脈内に、皮下に、または筋肉内に投与される。他の実施形態では、医薬製剤は、局所に投与され得る。
いくつかの実施形態では、提供される医薬組成物（例えば、リポソーム組成物）は、アンプルおよびバイアルなどの単位用量または複数用量の密閉容器中で提供できる。
いくつかの実施形態では、医薬製剤は、単位剤形で投与される。このような形態では、製剤は、適切な量の活性成分、例えば、リポソーム組成物、を含む単位用量に分割される。単位剤形は、パッケージ化された製剤であり得、パッケージは、離散量の製剤を含む。組成物はまた、必要に応じ、他の適合性のある治療薬（例えば、本明細書に記載のような）も含み得る。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物中の利用される治療薬および／または診断薬を含むリポソーム組成物は、毎日、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約１０００ｍｇ／ｋｇの初期投与量で投与できる。約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇ、または約０．１ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇ、または約１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、または約１０ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇの１日用量範囲を使用できる。しかし、投薬用量は、患者の必要性、治療する状態の重篤度、および使用する化合物に依存して変動し得る。例えば、投与量は、特定の患者で診断された疾患、障害または状態のタイプおよびステージを考慮して、経験的に決定できる。提供される医薬組成物（例えば、リポソーム組成物）の場合、患者に投与される投与量は、経時的に患者の有益な治療応答に影響を与えるのに十分な量であるべきである。投与量の大きさはまた、存在、性質、および特定の患者における特定のリポソーム組成物の投与に付随する何らかの有害の程度によっても決定される。特定の状況に対する適切な投与量の決定は、開業医の技能の範囲内にある。通常、治療は、リポソーム組成物の最適用量未満のより少ない投与量から開始される。その後、このような状況下で最適効果が得られるまで、投与量を小さい増分で増やす。便宜上、必要に応じ、全１日投与量を分割し、１日の間で少しずつ分けて投与してよい。
リポソーム充填
提供されるカロテノイド組成物は、能動的または受動的充填法を用いてリポソーム中に充填できる。
いくつかの実施形態では、本開示は、イオン化可能クロセチンを含むリポソーム組成物（例えば、項目［１］～［９７］）の作製方法を提供し、
方法は、
（ａ）溶液中でリポソーム成分を含む混合物を形成すること；
（ｂ）溶液中で混合物をホモジナイズしてリポソームを形成すること；および
（ｃ）混合物を処理してイオン化可能カロテノイドを含むリポソームを形成すること、
を含む。
いくつかの実施形態では、処理ステップは、薄膜水和、押し出し、インライン混合、エタノール注入技術、凍結融解法、逆相蒸発法、動的高圧マイクロ流動化、マイクロ流体混合、二重エマルジョン、凍結乾燥二重エマルジョン、３Ｄプリンティング、膜コンタクター法、および撹拌の１つまたは複数のステップを含む。いくつかの実施形態では、処理ステップは、押し出し、高圧マイクロ流動化、および／または超音波処理の１つまたは複数のステップにより上記リポソームのサイズを変更する１つまたは複数のステップを含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、可溶性アセテート金属塩勾配（酢酸カルシウムまたは酢酸マグネシウム）を用いてカロテノイド塩をリポソーム製剤内で生成する能動的充填法を提供する。
本開示に従い用いられる多価対イオンは、本明細書で記載の技術または当該技術分野で既知の別の方法でリポソーム中に封入できる。これは、以下で記載の受動的封入技術または当該技術分野で既知の別の技術を含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、医薬組成物の作製方法を提供し、方法は、
（ａ）多価金属の弱酸塩中でリポソームを含むリポソーム溶液を作製すること；
（ｂ）イオン化可能カロテノイドをリポソーム溶液に添加すること；および
（ｃ）カロテノイドをリポソーム中に充填するために十分な時間にわたりリポソーム溶液中でイオン化可能カロテノイドを保持すること
を含む。
いくつかの実施形態では、イオン化可能カロテノイドは、項目［１］～［２８］のいずれか１項に記載の組成物中のイオン化可能カロテノイドである（例えば、トランスクロセチンおよびトランスノルビキシン）。いくつかの実施形態では、カロテノイドは、図１Ａ～１Ｄのいずれかで開示されるカロテノイドである。いくつかの実施形態では、弱酸は、酢酸、グルコン酸、酒石酸、グルタミン酸、クエン酸、ギ酸、およびグリシン酸から選択される。いくつかの実施形態では、多価金属の弱酸塩は、０ｍＭ～２０００ｍＭ、または５０ｍＭ～５００ｍＭ、またはこれらの間の任意の範囲の濃度で使用される。いくつかの実施形態では、多価金属は、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、Ｚｎ２＋、Ｃｕ２＋、Ｃｏ２＋、およびＦｅ２＋ならびにＦｅ３＋から選択される。いくつかの実施形態では、弱酸は酢酸であり、多価金属はＣａ２＋である（すなわち、多価金属の弱酸塩は、酢酸カルシウムである）。いくつかの実施形態では、弱酸は酢酸であり、多価金属はＭｇ２＋である（すなわち、多価金属の弱酸塩は、酢酸マグネシウムである）。提供される方法により作製される医薬組成物もまた、本開示に包含される。リポソーム溶液は、好ましくは緩衝液である。しかし、任意の好適な溶媒を使用して、提供される組成物を作製および使用し得ると理解される。好ましいリポソーム溶液は、ほぼ生理学的ｐＨでのｐＨを有し、生理学的ｐＨを含む緩衝範囲を有する緩衝液を含む。リポソーム溶液のための好適な緩衝液の非限定的例は、ＨＥＰＥＳ（例えば、５ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝生理食塩水ｐＨ６．５）である。この方法により作製される医薬組成物もまた、本開示に包含される。
提供される方法に従い用いられる多価金属は、当該技術分野で既知の従来技術によりリポソーム中に封入できる。これらの方法は、本明細書で記載の受動的封入技術または当該技術分野で既知の別の技術を含む。トランスクロセチンなどのイオン化可能カロテノイドの充填は、イオン化可能カロテノイドを適切な温度下にて、リポソーム溶液中で適切な時間保持することにより達成され得る。リポソームの組成、および温度、ｐＨ、およびイオン化可能カロテノイドの化学的性質に応じて、イオン化可能カロテノイドの充填は、数分または数時間の時間をかけて起こり得る。いくつかの実施形態では、充填は、例えば、０℃～９５℃、または２０℃～７５℃、またはこれらの間の任意の範囲、好ましくは約４０℃～約８０℃、またはその間の任意の範囲の温度で実施される。
いくつかの実施形態では、本開示は、（ｄ）封入されていないイオン化可能カロテノイドを、（ｃ）により作製されたリポソーム配合物から除去するステップ、をさらに提供する。いくつかの実施形態では、この除去は、リポソーム配合物を、第２の緩衝水溶液で平衡化したゲル濾過カラムを通すこと、遠心分離、または透析、または関連する技術により実施される。封入されていないイオン化可能カロテノイドの除去後に、イオン化可能カロテノイド充填量の程度を、従来技術に従うイオン化可能カロテノイドおよび脂質レベルの測定により決定し得る。脂質および薬物濃度を、シンチレーション測定、分光学的定量法、および高速液体クロマトグラフィーなどの当該技術分野で既知の任意の好適な方法を使用して決定し得る。封入されていないカロテノイドおよび酢酸ナトリウムなどの対イオンを除去するためのリポソーム配合物溶液の置換は、限定されないが、第２の緩衝水溶液と平衡化した拡張ゲル濾過カラムによるリポソーム配合物のクロマトグラフィー、遠心分離、拡張または反復透析、リポソーム配合物の交換、リポソーム配合物のキレート化剤による処理、または関連技術を含む当該技術分野で既知の種々の技術のいずれかを使用して実現できる。提供される方法により作製される医薬組成物もまた、本開示に包含される。
いくつかの実施形態では、本開示は、医薬組成物の作製方法を提供し、方法は、
（ａ）多価金属の弱酸塩中でリポソームを含むリポソーム溶液を作製すること；
（ｂ）トランスクロセチンをリポソーム溶液に添加すること；および
（ｃ）カロテノイドをリポソーム中に充填するために十分な時間にわたりリポソーム溶液中でイオン化可能カロテノイドを保持すること
を含む。
いくつかの実施形態では、弱酸は、酢酸、グルコン酸、酒石酸、グルタミン酸、クエン酸、ギ酸、およびグリシン酸から選択される。いくつかの実施形態では、多価金属の弱酸塩は、０ｍＭ～２０００ｍＭ、または５０ｍＭ～５００ｍＭ、またはこれらの間の任意の範囲の濃度で使用される。いくつかの実施形態では、多価金属は、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、Ｚｎ２＋、Ｃｕ２＋、Ｃｏ２＋、およびＦｅ２＋、およびＦｅ３＋から選択される。いくつかの実施形態では、弱酸は酢酸であり、多価金属はＣａ２＋である（すなわち、多価金属の弱酸塩は、酢酸カルシウムである）。いくつかの実施形態では、弱酸は酢酸であり、多価金属はＭｇ２＋である（すなわち、多価金属の弱酸塩は、酢酸マグネシウムである）。方法により作製される医薬組成物もまた、本開示に包含される。リポソーム溶液は、好ましくは緩衝液である。しかし、任意の好適な溶媒を使用して、提供される組成物および方法を実施し得ると理解される。好ましいリポソーム溶液は、ほぼ生理学的ｐＨでのｐＨを有し、生理学的ｐＨを含む緩衝範囲を有する緩衝液を含む。リポソーム溶液のための好適な緩衝液の非限定的例は、５ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝生理食塩水ｐＨ６．５である。方法により作製される医薬組成物もまた、本開示に包含される。
トランスクロセチンの充填は、トランスクロセチンを適切な温度下にて、リポソーム溶液中で適切な時間保持することにより達成され得る。リポソームの組成、および温度、ｐＨ、およびトランスクロセチンの化学的性質に応じて、トランスクロセチンの充填は、数分または数時間の時間をかけて起こり得る。いくつかの実施形態では、充填は、例えば、０℃～９５℃、または２０℃～７５℃、またはこれらの間の任意の範囲、好ましくは約４０℃～約８０℃の温度で実施される。
いくつかの実施形態では、本開示は、（ｄ）封入されていないトランスクロセチンを、（ｃ）により作製されたリポソーム配合物から除去するステップ、をさらに提供する。いくつかの実施形態では、この除去は、リポソーム配合物を、第２の緩衝水溶液で平衡化したゲル濾過カラムを通過させることにより、または遠心分離、透析、または関連する技術により、実施される。封入されていないトランスクロセチンの除去後に、トランスクロセチン充填量の程度を、従来技術に従うトランスクロセチンおよび脂質レベルの測定により決定し得る。脂質および薬物濃度を、シンチレーション測定、分光学的定量法、および高速液体クロマトグラフィーなどの当該技術分野で既知の任意の好適な方法を採用することにより決定し得る。封入されていないトランスクロセチンおよび酢酸ナトリウムなどの対イオンを除去するためのリポソーム配合物溶液の置換は、限定されないが、第２の緩衝水溶液と平衡化した拡張ゲル濾過カラムによるリポソーム配合物のクロマトグラフィー、遠心分離、拡張または反復透析、リポソーム配合物の交換、リポソーム配合物のキレート化剤による処理、または関連技術を含む当該技術分野で既知の種々の技術のいずれかを使用して実現できる。提供される方法により作製される医薬組成物もまた、本開示に包含される。
提供される方法により作製されるイオン化可能カロテノイド塩を含む医薬組成物もまた、本開示に包含される。いくつかの実施形態では、イオン化可能カロテノイドは、項目［１］～［２８］のいずれか１項に記載の組成物中のイオン化可能カロテノイドである（例えば、トランスクロセチンおよびトランスノルビキシン）。いくつかの実施形態では、イオン化可能カロテノイドは、図１Ａ～１Ｄのいずれかで開示されるカロテノイドである。いくつかの実施形態では、本開示は、イオン化可能カロテノイドを封入するリポソームを含む医薬組成物を提供し、イオン化可能カロテノイドは、リポソーム内多価対イオン（例えば、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、Ｚｎ２＋、Ｃｕ２＋、Ｃｏ２＋、およびＦｅ２＋、ならびにＦｅ３＋）の存在下でリポソーム中に充填される。いくつかの実施形態では、多価対イオンは、Ｃａ２＋を含む。いくつかの実施形態では、多価対イオンは、Ｍｇ２＋を含む。いくつかの実施形態では、多価対イオンは、Ｆｅ３＋を含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、トランスクロセチンを封入するリポソームを含む医薬組成物を提供し、トランスクロセチンは、リポソーム内多価対イオン（例えば、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、Ｚｎ２＋、Ｃｕ２＋、Ｃｏ２＋、およびＦｅ２＋、ならびにＦｅ３＋）の存在下でリポソーム中に充填される。いくつかの実施形態では、多価対イオンは、Ｃａ２＋を含む。いくつかの実施形態では、多価対イオンは、Ｍｇ２＋を含む。いくつかの実施形態では、多価対イオンは、Ｆｅ３＋を含む。
治療および使用の方法
リポソーム組成物などの提供される医薬組成物には、限定されないが、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ：ヒト免疫不全ウイルス１（ＨＩＶ－１）、結核、マラリアなどの感染症および感染性疾患、および脳マラリア、重度貧血、アシドーシス、急性腎不全およびＡＲＤＳなどのその合併症；敗血症、炎症（例えば、慢性炎症性疾患）、虚血（虚血性脳卒中、冠動脈疾患、末梢血管疾患、脳血管疾患、腎臓病態関連虚血、および創傷関連虚血などの虚血状態を含む）；ショック（例えば、出血性ショック）、脳卒中、心臓血管疾患、腎臓病態、創傷治癒、代謝疾患、癌などの過剰増殖性疾患および免疫系、心臓血管系、消化、神経、呼吸および内分泌系の障害を含む疾患および障害の以前の治療を上回る進歩をもたらす用途がある。いくつかの実施形態では、本開示は、治療または予防を必要としている対象において疾患、障害または状態を治療または予防するための方法を提供し、方法は、本明細書で提供される医薬組成物（例えば、項目［１］～［７９］のいずれか１項に記載の医薬組成物）を対象に投与することを含む。対象における疾患、障害または状態の治療のための薬物の製造における、本明細書で提供される医薬組成物（項目［１］～［７９］のいずれか１項に記載の医薬組成物）の使用も本明細書で提供される。同様に、医用薬物として使用するための項目［１］～［７９］のいずれか１項に記載の医薬組成物も本明細書で提供される。
いくつかの実施形態では、本開示は、治療または予防を必要としている対象における内毒血症に関連する疾患、障害または状態を治療または予防するための方法を提供し、方法は、本明細書で提供される医薬組成物（例えば、項目［１］～［７９］のいずれか１項に記載の医薬組成物）を対象に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、治療または予防を必要としている対象における敗血症に関連する疾患、障害または状態を治療または予防するための方法を提供し、方法は、本明細書で提供される医薬組成物（例えば、項目［１］～［７９］のいずれか１項に記載の医薬組成物）を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象は、低悪性度の内毒素血症を有する。
いくつかの実施形態では、本開示は、敗血症を発症する危険のある対象を治療または予防するための方法を提供し、方法は、本明細書で提供される医薬組成物（例えば、項目［１］～［７９］のいずれか１項に記載の医薬組成物）を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象は、免疫無防備状態であるか、または免疫抑制されている。いくつかの実施形態では、対象は、重病である。いくつかの実施形態では、対象は、高齢者または新生児である。いくつかの実施形態では、対象は、発熱性好中球減少症である。いくつかの実施形態では、対象は、感染症を有する。
いくつかの実施形態では、本開示は、火傷患者である対象における火傷に関連する疾患、障害または状態を治療または予防するための方法を提供し、方法は、本明細書で提供される医薬組成物（例えば、項目［１］～［７９］のいずれか１項に記載の医薬組成物）を対象に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、治療または予防を必要としている対象における感染症に関連する疾患、障害または状態を治療または予防するための方法を提供し、方法は、本明細書で提供される医薬組成物（例えば、項目［１］～［７９］のいずれか１項に記載の医薬組成物）を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、感染症は、細菌感染症（例えば、緑膿菌感染症、黄色ブドウ球菌感染症（例えば、ＭＲＳＡ）、結核菌感染症、腸球菌感染症（例えば、ＶＲＥ））、またはそれに関連する状態である。いくつかの実施形態では、感染症は真菌感染症（例えば、侵襲性カンジダ症などのカンジダ症感染症）またはそれに関連する状態である。いくつかの実施形態では、感染症は寄生虫感染症（例えば、住血吸虫症、およびヒトアフリカトリパノソーマ症）またはそれに関連する状態である。いくつかの実施形態では、感染症はマラリア、または脳マラリア、重度貧血、アシドーシス、急性腎不全およびＡＲＤＳなどのそれに関連する状態である。いくつかの実施形態では、感染症は、インフルエンザ、はしか、およびウイルス性出血熱などの、ウイルス感染症（例えば、エボラ、デング熱およびマールブルグ病）、またはそれに関連する状態である。
いくつかの実施形態では、本開示は、治療または予防を必要としている対象における虚血または低酸素症に関連する疾患、障害または状態を治療または予防するための方法を提供し、方法は、本明細書で提供される医薬組成物（例えば、項目［１］～［７９］のいずれか１項に記載の医薬組成物）を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、虚血または低酸素症に関連する疾患または状態は、手術または外傷性傷害に関連する。いくつかの実施形態では、疾患または状態は、虚血再潅流障害、一時的脳虚血、脳虚血再灌流、虚血性脳卒中、出血性脳卒中、外傷性脳損傷、片頭痛（例えば、慢性片頭痛または重度片頭痛障害）、消化管虚血、腎疾患、肺塞栓症、急性呼吸不全、新生児呼吸促迫症候群、周産期併存症を減らすための産科救急事態（例えば、子癇前症／子癇および脳性麻痺に至る状態）、心筋梗塞、急性肢虚血または腸間膜虚血、心臓性肝硬変、慢性末梢血管疾患、うっ血性心不全、アテローム硬化性狭窄、貧血、血栓症、塞栓症、黄斑変性症、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、および筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ））、睡眠時無呼吸症、および手術または外傷性傷害）である。いくつかの実施形態では、虚血または低酸素症に関連する疾患または状態は、心筋梗塞、または心臓性肝硬変を伴うまたは伴わないうっ血性心不全である。いくつかの実施形態では、疾患または状態は、肺塞栓症、急性呼吸不全、末梢血管疾患、アテローム硬化性狭窄、貧血、血栓症、または塞栓症である。いくつかの実施形態では、虚血または低酸素症に関連する疾患または状態は、黄斑変性症または低酸素に関連する腫瘍状態である。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、腎疾患である。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、リポ多糖類薬物または毒素誘導急性腎損傷（ＡＫＩ）または末期腎疾患である。
いくつかの実施形態では、本開示は、治療または予防を必要としている対象におけるショックに関連する疾患、障害または状態を治療または予防するための方法を提供し、方法は、本明細書で提供される医薬組成物（例えば、項目［１］～［７９］のいずれか１項に記載の医薬組成物）を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、心臓性ショックに関連する。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、血液量減少性ショックに関連する。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、敗血性ショックまたは他の形態の血液分布異常性ショックに関連する。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、神経原性ショックに関連する。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、アナフィラキシーショックに関連する。
いくつかの実施形態では、本開示は、治療または予防を必要としている対象における一酸化窒素欠損症に関連する疾患、障害または状態を治療または予防するための方法を提供し、方法は、本明細書で提供される医薬組成物（例えば、項目［１］～［７９］のいずれか１項に記載の医薬組成物）を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、鎌状赤血球症、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）、溶血性貧血、地中海貧血症、別の赤血球障害、またはそれに関連する状態である。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）、特発性血小板減少症（ＩＴＰ）、および別の血小板障害などの紫斑病、またはそれに関連する状態である。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、播種性血管内凝固異常症（ＤＩＣ）、電撃性紫斑病、ヘパリン誘導血小板減少症（ＨＩＴ）、白血球増加症、過粘稠度症候群などの凝血異常、またはそれに関連する状態である。
いくつかの実施形態では、本開示は、治療または予防を必要としている対象における炎症に関連する疾患、障害または状態を治療または予防するための方法を提供し、方法は、本明細書で提供される医薬組成物（例えば、項目［１］～［７９］のいずれか１項に記載の医薬組成物）を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、炎症に関連する疾患または障害は、低悪性度の炎症に関連する。いくつかの実施形態では、炎症に関連する疾患または障害は、全身性炎症に関連する。いくつかの実施形態では、炎症に関連する疾患または障害は、急性炎症または慢性炎症性疾患に関連する。
いくつかの実施形態では、本開示は、治療または予防を必要としている対象における心臓血管の疾患または状態に関連する疾患、障害または状態を治療または予防するための方法を提供し、方法は、本明細書で提供される医薬組成物（例えば、項目［１］～［７９］のいずれか１項に記載の医薬組成物）を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、心臓血管の疾患または障害は、冠動脈疾患である。いくつかの実施形態では、心臓血管の疾患または状態は、心筋梗塞、心臓性突然死、心肺停止、高血圧、肺動脈性肺高血圧症、アテローム性動脈硬化症、閉塞性動脈疾患、レイノー病、末梢血管疾患；バージャー病、高安動脈炎、および蘇生後症候群（ＰＣＡＳ）などの他の血管障害；慢性静脈不全、心臓疾患、うっ血性心不全、または慢性皮膚潰瘍である。
いくつかの実施形態では、本開示は、治療または予防を必要としている対象における肝臓の疾患または状態に関連する疾患、障害または状態を治療または予防するための方法を提供し、方法は、本明細書で提供される医薬組成物（例えば、項目［１］～［７９］のいずれか１項に記載の医薬組成物）を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、肝臓の疾患または障害は、肝硬変である。いくつかの実施形態では、肝臓の疾患または障害は、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である。いくつかの実施形態では、肝臓の疾患または状態は、アルコール性肝疾患である。いくつかの実施形態では、肝臓の疾患または状態は、急性肝損傷である。
いくつかの実施形態では、本開示は、治療または予防を必要としている対象における肺の疾患または状態に関連する疾患、障害または状態を治療または予防するための方法を提供し、方法は、本明細書で提供される医薬組成物（例えば、項目［１］～［７９］のいずれか１項に記載の医薬組成物）を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、肺の疾患または状態は、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）である。いくつかの実施形態では、肺の疾患または状態は、慢性閉塞性肺疾患である。いくつかの実施形態では、肺の疾患または状態は、肺線維症である。いくつかの実施形態では、肺の疾患または状態は、肺出血である。いくつかの実施形態では、肺の疾患または状態は、喘息である。いくつかの実施形態では、肺の疾患または状態は、肺損傷である。いくつかの実施形態では、肺の疾患または状態は、肺癌である。いくつかの実施形態では、状態は嚢胞性線維症である。
いくつかの実施形態では、本開示は、治療または予防を必要としている対象における腎臓の疾患または状態に関連する疾患、障害または状態を治療または予防するための方法を提供し、方法は、本明細書で提供される医薬組成物（例えば、項目［１］～［７９］のいずれか１項に記載の医薬組成物）を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、腎臓の疾患または状態は、リポ多糖類薬物誘導急性腎損傷（ＡＫＩ）である。いくつかの実施形態では、腎臓の疾患または状態は、末期腎疾患を伴うまたは伴わない慢性腎不全である。
いくつかの実施形態では、本開示は、治療または予防を必要としている対象における血管の疾患に関連する疾患、障害または状態を治療または予防するための方法を提供し、方法は、本明細書で提供される医薬組成物（例えば、項目［１］～［７９］のいずれか１項に記載の医薬組成物）を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、疾患または状態は、冠動脈疾患である。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、高血圧である。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、アテローム性動脈硬化症である。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、蘇生後症候群（ＰＣＡＳ）である。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、閉塞性動脈疾患、末梢血管疾患、慢性静脈不全、慢性皮膚潰瘍、またはレイノー病である。いくつかの実施形態では、血管の疾患に関連する疾患、障害または状態は、心臓疾患である。さらなる実施形態では、疾患、障害または状態は、うっ血性心不全である。いくつかの実施形態では、血管の疾患に関連する疾患、障害または状態は、虚血腸管疾患である。
いくつかの実施形態では、本開示は、治療または予防を必要としているおよび／または心臓発作または脳卒中の危険のある対象における心臓発作または脳卒中に関連する疾患、障害または状態を治療または予防するための方法を提供し、方法は、本明細書で提供される医薬組成物（例えば、項目［１］～［７９］のいずれか１項に記載の医薬組成物）を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、疾患、障害または状態は、虚血性脳卒中である。いくつかの実施形態では、疾患、障害または状態は、出血性脳卒中である。
いくつかの実施形態では、本開示は、治療または予防を必要としている対象における神経系に関連する疾患、障害または状態を治療または予防するための方法を提供し、方法は、本明細書で提供される医薬組成物（例えば、項目［１］～［７９］のいずれか１項に記載の医薬組成物）を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、疼痛（例えば、慢性疼痛）である。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病またはパーキンソン病）である。いくつかの実施形態では、神経系に関連する疾患、障害または状態は、神経損傷である。
いくつかの実施形態では、本開示は、治療または予防を必要としている対象における炎症性腸疾患に関連する疾患、障害または状態を治療または予防するための方法を提供し、方法は、本明細書で提供される医薬組成物（例えば、項目［１］～［７９］のいずれか１項に記載の医薬組成物）を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、疾患、障害または状態は、クローン病である。いくつかの実施形態では、疾患、障害または状態は、潰瘍性大腸炎である。
いくつかの実施形態では、本開示は、治療または予防を必要としている対象における２型糖尿病または糖尿病の素因に関連する疾患、障害または状態を治療または予防するための方法を提供し、方法は、本明細書で提供される医薬組成物（例えば、項目［１］～［７９］のいずれか１項に記載の医薬組成物）を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、疾患、障害または状態は、代謝疾患である。いくつかの実施形態では、疾患、障害または状態は、インスリン抵抗性である。いくつかの実施形態では、疾患、障害または状態は、糖尿病性血管障害（例えば、網膜症および腎症などの細小血管障害）である。いくつかの実施形態では、疾患、障害または状態は、糖尿病性ニューロパチーである。いくつかの実施形態では、疾患、障害または状態は、潰瘍、糖尿病性壊死、または壊疽である。
いくつかの実施形態では、本開示は、治療または予防を必要としている対象における自己免疫疾患に関連する疾患、障害または状態を治療または予防するための方法を提供し、方法は、本明細書で提供される医薬組成物（例えば、項目［１］～［７９］のいずれか１項に記載の医薬組成物）を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、自己免疫疾患は、乾癬である。いくつかの実施形態では、自己免疫疾患は、嚢胞性線維症である。いくつかの実施形態では、自己免疫疾患は、関節リウマチである。
いくつかの実施形態では、本開示は、治療または予防を必要としている対象における硬化症に関連する疾患、障害または状態を治療または予防するための方法を提供し、方法は、本明細書で提供される医薬組成物（例えば、項目［１］～［７９］のいずれか１項に記載の医薬組成物）を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、硬化症に関連する疾患、障害または状態は、全身性硬化症である。
いくつかの実施形態では、本開示は、治療を必要としている対象における内毒血症を治療するための方法を提供し、方法は、本明細書で提供される医薬組成物（例えば、項目［１］～［７９］のいずれか１項に記載の医薬組成物）を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、内毒血症は、歯周病（例えば、歯周炎または歯茎の炎症）、慢性アルコール症、慢性喫煙、移植、新生児壊死性腸炎、または新生児耳感染などの状態に関連する。
いくつかの実施形態では、本開示は、それを必要としている対象においてＬＰＳ、エンドトキシンおよび／または全身性炎症の別のトリガーの全身レベルを減らす方法を提供し、方法は、本明細書で提供される医薬組成物（例えば、項目［１］～［７９］のいずれか１項に記載の医薬組成物）を対象に投与することを含む。
併用療法
本明細書で提供される組成物は、単独で、または１種または複数の追加の治療化合物と組み合わせて投与できる。いくつかの実施形態では、組成物は、別の治療薬と組み合わせて投与される。組み合わせた薬剤は、同時に、例えば、同じ送達担体（例えば、リポソーム）中で組み合わせて、混合物として、個別であるが同時に（瞬時に）もしくは同時に（ある継続時間の間に）、または順次に投与され得る。これは、組み合わせた治療薬が治療混合物として一緒に投与される投与法、および組み合わせた薬剤が個別であるが同時に、例えば、別々の静脈ラインにより同じ個体に投与される手順を含む。「組み合わせでの」投与は、１種の治療薬を最初に投与し、続けて２番目の治療薬を投与する、個別の投与をさらに含む。併用療法を用いる治療方法も提供される。
さらなる実施形態では、本明細書で提供される組成物は、別の治療薬と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、項目［１］～［２８］のいずれか１項に記載の組成物は、別の治療薬と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、本明細書の図１Ａ～１Ｄのいずれかで提供されるカロテノイドの塩を含む組成物は、別の治療薬と共に併用療法で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書の図１Ａ～１Ｄのいずれかで提供されるカロテノイドの多価塩（例えば、二価塩または三価塩）を含む組成物は、別の治療薬と共に併用療法で投与される。特定の実施形態では、トランスクロセチンの多価塩（例えば、ＣＴＣまたはＭＴＣ）を含む組成物は、別の治療薬と共に併用療法で投与される。他の特定の実施形態では、トランスノルビキシンの多価塩（例えば、ＣＴＮまたはＭＴＮ）を含む組成物は、別の治療薬と共に併用療法で投与される。
いくつかの実施形態では、１種または複数のイオン化可能カロテノイドの塩を含む医薬組成物は、少なくとも１個の極性基または単環式基を含むカロテノイドと共に併用療法で投与される。いくつかの実施形態では、イオン化可能カロテノイドの塩は、多価塩である（例えば、二価、三価、または四価の対イオンを含む塩）。いくつかの実施形態では、イオン化可能カロテノイドは、項目［１］～［２８］および／または図１Ａ～１Ｄのいずれかのカロテノイドである。一実施形態では、少なくとも１個の極性基または単環式極性基を含むカロテノイドは、対称である。別の実施形態では、二価イオン化可能カロテノイド塩組成物は、ゼアキサンチン、アスタキサンチン、ルテイン、およびキサントフィルから選択される少なくとも１種のカロテノイドと共に併用療法で投与される。別の実施形態では、二価イオン化可能カロテノイド塩組成物は、アスタキサンチンと共に併用療法で投与される。別の実施形態では、少なくとも１個の極性基または単環式極性基を含むカロテノイドは、非対称である。別の実施形態では、本明細書で開示の二価イオン化可能カロテノイド塩組成物は、アブシジン酸（ＡＢＡ）と組み合わせて投与される。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるイオン化可能カロテノイド塩を含む医薬組成物は、治療される疾患、障害、または状態のための標準治療と共に併用療法で投与される。いくつかの実施形態では、イオン化可能カロテノイドの塩は、多価塩である（例えば、二価、三価、または四価）。いくつかの実施形態では、イオン化可能カロテノイドは、項目［１］～［２８］および／または図１Ａ～１Ｄのいずれかのカロテノイドである。特定の実施形態では、イオン化可能カロテノイドはトランスクロセチン（例えば、ＣＴＣおよびＭＴＣ）である。他の特定の実施形態では、イオン化可能カロテノイドはトランスノルビキシン（例えば、ＣＴＮおよびＭＴＮ）である。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるイオン化可能カロテノイド塩を含む医薬組成物は、抗菌薬と共に併用療法で投与される。いくつかの実施形態では、抗菌薬は、抗細菌薬である。いくつかの実施形態では、抗菌薬は、限定されないが、エルタペネム、ピペラシリン－タゾバクタム、セフェピム、アズトレオナム、メトロニダゾール、メロペネム、セフトリアキソン、シプロフロキサシン、バンコマイシン、リネゾリド、トブラマイシン、レボフロキサシン、アジスロマイシン、セファゾリン、およびアンピシリンから選択される。いくつかの実施形態では、抗菌薬は、限定されないが、セフトリアキソン、レボフロキサシン、シプロフロキサシン、セファゾリン、ピペラシリン－タゾバクタム、メロペネム、メトロニダゾール、バンコマイシン、およびアンピシリンから選択される。他の実施形態では、抗菌薬は、抗真菌薬である。さらなる実施形態では、抗真菌薬は、カスポファンギンまたは別の抗真菌薬である。他の実施形態では、抗菌薬は、抗マラリア薬である。さらなる実施形態では、抗マラリア薬は、限定されないが、アルテミシニンおよびその類似体、クロロキンおよびその類似体、アトバクオン、キニーネ誘導体、プログアニルまたは別の抗マラリア薬から選択される。いくつかの実施形態では、イオン化可能カロテノイドの塩は、多価塩である（例えば、二価、三価、または四価）。いくつかの実施形態では、イオン化可能カロテノイドは、項目［１］～［２８］および／または図１Ａ～１Ｄのいずれかのカロテノイドである。特定の実施形態では、イオン化可能カロテノイドはトランスクロセチン（例えば、ＣＴＣおよびＭＴＣ）である。他の特定の実施形態では、イオン化可能カロテノイドはトランスノルビキシン（例えば、ＣＴＮおよびＭＴＮ）である。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるイオン化可能カロテノイド塩を含む医薬組成物は、活性化タンパク質Ｃ（例えば、ｒｈＡＰＣ）またはドロトレコギンアルファ（活性化）(DAA)と共に併用療法で投与される。いくつかの実施形態では、イオン化可能カロテノイドの塩は、多価塩である（例えば、二価、三価、または四価）。いくつかの実施形態では、イオン化可能カロテノイドは、項目［１］～［２８］および／または図１Ａ～１Ｄのいずれかのカロテノイドである。特定の実施形態では、イオン化可能カロテノイドはトランスクロセチン（例えば、ＣＴＣおよびＭＴＣ）である。他の特定の実施形態では、イオン化可能カロテノイドはトランスノルビキシン（例えば、ＣＴＮおよびＭＴＮ）である。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるイオン化可能カロテノイド塩を含む医薬組成物は、副腎皮質ステロイド（例えば、グルココルチコイドまたはフルドロコルチゾンなどのミネラルコルチコイド）と共に併用療法で投与される。いくつかの実施形態では、副腎皮質ステロイドは、グルココルチコイドである。さらなる実施形態では、グルココルチコイドは、コルチゾン、エタメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、デキサメタゾンおよびメチルプレドニゾロンから選択される。いくつかの実施形態では、イオン化可能カロテノイドの塩は、多価塩である（例えば、二価、三価、または四価）。いくつかの実施形態では、イオン化可能カロテノイドは、項目［１］～［２８］および／または図１Ａ～１Ｄのいずれかのカロテノイドである。特定の実施形態では、イオン化可能カロテノイドはトランスクロセチン（例えば、ＣＴＣおよびＭＴＣ）である。他の特定の実施形態では、イオン化可能カロテノイドはトランスノルビキシン（例えば、ＣＴＮおよびＭＴＮ）である。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるイオン化可能カロテノイド塩を含む医薬組成物は、ビタミンの静脈内投与と共に併用療法で投与される。いくつかの実施形態では、ビタミンは、ビタミンＣ（アスコルビン酸）である。いくつかの実施形態では、ビタミンは、ビタミンＡである。いくつかの実施形態では、イオン化可能カロテノイドの塩は、多価塩である（例えば、二価、三価、または四価）。いくつかの実施形態では、イオン化可能カロテノイドは、項目［１］～［２８］および／または図１Ａ～１Ｄのいずれかのカロテノイドである。特定の実施形態では、イオン化可能カロテノイドはトランスクロセチン（例えば、ＣＴＣおよびＭＴＣ）である。他の特定の実施形態では、イオン化可能カロテノイドはトランスノルビキシン（例えば、ＣＴＮおよびＭＴＮ）である。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるイオン化可能カロテノイド塩を含む医薬組成物は、グルココルチコイドおよびビタミンＣ（例えば、静脈内ビタミンＣ投与）と共に併用療法で投与される。いくつかの実施形態では、グルココルチコイドは、コルチゾン、エタメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、デキサメタゾンおよびメチルプレドニゾロンから選択される。さらなる実施形態では、グルココルチコイドは、ヒドロコルチゾンである。さらなる実施形態では、本明細書で提供される少なくとも１種のイオン化可能カロテノイド組成物（例えば、図１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、および／または１Ｄで開示のイオン化可能カロテノイドを含む二価塩組成物）は、グルココルチコイド、ビタミンＣ、およびチアミンと共に併用療法で投与される。いくつかの実施形態では、イオン化可能カロテノイドの塩は、多価塩である（例えば、二価、三価、または四価）。いくつかの実施形態では、イオン化可能カロテノイドは、項目［１］～［２８］および／または図１Ａ～１Ｄのいずれかのカロテノイドである。特定の実施形態では、イオン化可能カロテノイドはトランスクロセチン（例えば、ＣＴＣおよびＭＴＣ）である。他の特定の実施形態では、イオン化可能カロテノイドはトランスノルビキシン（例えば、ＣＴＮおよびＭＴＮ）である。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるイオン化可能カロテノイド塩を含む医薬組成物は、血管収縮剤と共に併用療法で投与される。いくつかの実施形態では、血管収縮治療薬は、ノルエピネフィリンもしくは類似薬物、またはアンギオテンシンＩＩ（例えば、ＧＩＡＰＲＥＺＡ）である。いくつかの実施形態では、血管収縮治療薬は、エピネフィリン、フェニレフリン、ドーパミン、またはバソプレシンである。いくつかの実施形態では、血管収縮治療薬は、エフェドリン、ミルリノン、イソプロテレノール、ドブタミン、イソプロテレノール、またはドーパミンである。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるイオン化可能カロテノイド塩を含む医薬組成物は、血栓溶解治療薬と共に併用療法で投与される。いくつかの実施形態では、血栓溶解治療薬は、組織プラスミノーゲンアクチベーター（ｔＰＡ）である。いくつかの実施形態では、イオン化可能カロテノイドの塩は、多価塩である（例えば、二価、三価、または四価）。いくつかの実施形態では、イオン化可能カロテノイドは、項目［１］～［２８］および／または図１Ａ～１Ｄのいずれかのカロテノイドである。特定の実施形態では、イオン化可能カロテノイドはトランスクロセチン（例えば、ＣＴＣおよびＭＴＣ）である。他の特定の実施形態では、イオン化可能カロテノイドはトランスノルビキシン（例えば、ＣＴＮおよびＭＴＮ）である。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるイオン化可能カロテノイド塩を含む医薬組成物は、治療薬と共に併用療法で投与される。いくつかの実施形態では、項目［１］～［２８］のいずれか１項に記載の組成物は、治療薬と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、本明細書の図１Ａ～１Ｄのいずれかで提供されるカロテノイドの多価塩を含む医薬組成物は、治療薬と共に併用療法で投与される。いくつかの実施形態では、イオン化可能カロテノイドの塩は、多価塩である（例えば、二価、三価、または四価）。いくつかの実施形態では、イオン化可能カロテノイドは、項目［１］～［２８］および／または図１Ａ～１Ｄのいずれかのカロテノイドである。特定の実施形態では、イオン化可能カロテノイドはトランスクロセチン（例えば、ＣＴＣおよびＭＴＣ）である。他の特定の実施形態では、イオン化可能カロテノイドはトランスノルビキシン（例えば、ＣＴＮおよびＭＴＮ）である。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるイオン化可能カロテノイド塩を含む医薬組成物は、ヘパリン、バソプレシン、抗利尿ホルモン（ＡＤＨ）、および３－ヒドロキシ－３－メチルグルタリルコエンザイムＡレダクターゼ阻害剤（スタチン）から選択される治療薬と共に併用療法で投与される。いくつかの実施形態では、イオン化可能カロテノイドの塩は、多価塩である（例えば、二価、三価、または四価）。いくつかの実施形態では、イオン化可能カロテノイドは、項目［１］～［２８］および／または図１Ａ～１Ｄのいずれかのカロテノイドである。特定の実施形態では、イオン化可能カロテノイドはトランスクロセチン（例えば、ＣＴＣおよびＭＴＣ）である。他の特定の実施形態では、イオン化可能カロテノイドはトランスノルビキシン（例えば、ＣＴＮおよびＭＴＮ）である。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるイオン化可能カロテノイド塩を含む医薬組成物は、抗炎症治療薬と共に併用療法で投与される。いくつかの実施形態では、イオン化可能カロテノイドの塩は、多価塩である（例えば、二価、三価、または四価）。いくつかの実施形態では、イオン化可能カロテノイドは、項目［１］～［２８］および／または図１Ａ～１Ｄのいずれかのカロテノイドである。特定の実施形態では、イオン化可能カロテノイドはトランスクロセチン（例えば、ＣＴＣおよびＭＴＣ）である。他の特定の実施形態では、イオン化可能カロテノイドはトランスノルビキシン（例えば、ＣＴＮおよびＭＴＮ）である。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるイオン化可能カロテノイド塩を含む医薬組成物は、血液酸素レベルおよび／または血圧を維持する／高めるための酸素および／または静脈内輸液、または高圧治療と共に併用療法で投与される。いくつかの実施形態では、イオン化可能カロテノイドの塩は、多価塩である（例えば、二価、三価、または四価）。いくつかの実施形態では、イオン化可能カロテノイドは、項目［１］～［２８］および／または図１Ａ～１Ｄのいずれかのカロテノイドである。特定の実施形態では、イオン化可能カロテノイドはトランスクロセチン（例えば、ＣＴＣおよびＭＴＣ）である。他の特定の実施形態では、イオン化可能カロテノイドはトランスノルビキシン（例えば、ＣＴＮおよびＭＴＮ）である。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるイオン化可能カロテノイド塩を含む医薬組成物は、化学療法剤（例えば、癌細胞に対する化学療法剤の効果を強化し、化学療法剤誘導骨髄抑制および貧血の影響を緩和するための）と共に併用療法で投与される。いくつかの実施形態では、イオン化可能カロテノイドの塩は、多価塩である（例えば、二価、三価、または四価）。いくつかの実施形態では、イオン化可能カロテノイドは、項目［１］～［２８］および／または図１Ａ～１Ｄのいずれかのカロテノイドである。特定の実施形態では、イオン化可能カロテノイドはトランスクロセチン（例えば、ＣＴＣおよびＭＴＣ）である。他の特定の実施形態では、イオン化可能カロテノイドはトランスノルビキシン（例えば、ＣＴＮおよびＭＴＮ）である。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるイオン化可能カロテノイド塩を含む医薬組成物は、免疫療法と共に併用療法で投与される。いくつかの実施形態では、イオン化可能カロテノイドの塩は、多価塩である（例えば、二価、三価、または四価）。いくつかの実施形態では、イオン化可能カロテノイドは、項目［１］～［２８］および／または図１Ａ～１Ｄのいずれかのカロテノイドである。特定の実施形態では、イオン化可能カロテノイドはトランスクロセチン（例えば、ＣＴＣおよびＭＴＣ）である。他の特定の実施形態では、イオン化可能カロテノイドはトランスノルビキシン（例えば、ＣＴＮおよびＭＴＮ）である。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるイオン化可能カロテノイド塩を含む医薬組成物は、放射線療法と共に併用療法で投与される。いくつかの実施形態では、イオン化可能カロテノイドの塩は、多価塩である（例えば、二価、三価、または四価）。いくつかの実施形態では、イオン化可能カロテノイドは、項目［１］～［２８］および／または図１Ａ～１Ｄのいずれかのカロテノイドである。特定の実施形態では、イオン化可能カロテノイドはトランスクロセチン（例えば、ＣＴＣおよびＭＴＣ）である。他の特定の実施形態では、イオン化可能カロテノイドはトランスノルビキシン（例えば、ＣＴＮおよびＭＴＮ）である。
活性薬剤の投与のためのキット
別の実施形態では、本開示は、提供されるイオン化可能カロテノイド組成物を、疾患、障害、または状態の治療のために、対象へ投与するためのキットを提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、治療薬を対象に送達するためのキットを提供し、キットは、（ａ）開示イオン化可能カロテノイド組成物（例えば、多価トランスクロセチン塩を含むリポソーム）を含む第１の組成物；および（ｂ）例えば、試薬、緩衝剤、賦形剤、または対象への投与の前に別々に貯蔵される別の治療薬を含む第２の組成物を含む。このようなキットは通常、低酸素または炎症関連状態などの病状を治療するために必要な２種以上の成分を含む。いくつかの実施形態では、キットは、例えば、提供される脂質組成物、試薬、緩衝剤、容器および／または器具を含む。リポソーム組成物および製剤は、凍結乾燥形態であり、その後、投与前に再構成できる。いくつかの実施形態では、キットは、患者の病状の治療に使われる１種または複数の成分を含む梱包アセンブリを含む。例えば、梱包アセンブリは、治療薬リポソームおよびその他の賦形剤または患者への投与の前に組成物と混合され得る治療薬を入れる別々の容器を含み得る。いくつかの実施形態では、医師は、特定の患者に必要な治療または診断に応じて、特定の成分および／または梱包アセンブリを選択および対応させ得る。
実施例
実施例１－カルシウムトランスクロセチンリポソームの製造
２種の異なるトランスクロセチンの変種：すなわち、トランスクロセチン遊離酸（ＴＣ）およびそのナトリウム塩であるナトリウムトランスクロセチン（ＳＴＣ）を、トランスクロセチンリポソームの製造に使用した。以下の手順によりトランスクロセチンをリポソーム中に封入した。
多重二重層（多層）小胞（ＭＬＶ）製造：
最初に、リポソーム脂質膜の脂質成分を秤取し、エタノール中の濃縮液として約６５℃の温度で混合した。この作製では、使用した脂質は、水素添加大豆ホスファチジルコリン、コレステロール、およびＤＳＰＥ－ＰＥＧ－２０００（１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン－Ｎ－［メトキシ（ポリエチレングリコール）－２０００］）であった。ＨＳＰＣ：コレステロール：ＰＥＧ－ＤＳＰＥのモル比は、約３：２：０．１５であった。別の作製では、使用した脂質はＨＳＰＣ、コレステロール、ＰＥＧ－ＤＳＰＥ－２０００、および１－パルミトイル－２－グルタリル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＰＧＰＣ）であった。ＨＳＰＣ：コレステロール：ＰＥＧ－ＤＳＰＥ：ＰＧＰＣのモル比は、約２．７：２：０．１５：０．３であった。次に、酢酸カルシウムを、１２５ｍＭ、または２５０ｍＭの濃度にて、７．０のｐＨで、水性緩衝液中に溶解した。酢酸カルシウム溶液を６５℃に加熱した。
エタノール性脂質溶液を、ピペットを用いて酢酸カルシウム溶液中に加えた。このステップ中に、溶液を、磁気撹拌機を用いて十分に撹拌した。混合を高温で（６３℃～７２℃）で実施して、脂質が液晶状態（脂質遷移温度（Ｔｍ＝５１℃～５４℃）より低い温度で達成され得るゲル状態ではなく）であることを確実にした。その結果、脂質は水和され、内部空間中に酢酸カルシウムを含む多重二重層（多層）小胞（ＭＬＶ）を形成した。
フィルター押出しを使用するＭＬＶのダウンサイズ：
ＭＬＶを、積層（トラックエッチドポリカーボネート）メンブレンを経由する２回の通過を用いる高圧押し出しにより、所望サイズの単層（単一二重層）小胞に細分化した。積層膜は、２００ｎｍの細孔径を有する２つの層および１００ｎｍの細孔径を有する６つの層を有した。押し出しの間、温度をＴｍ超に維持して、脂質膜の可塑性を確保した。押し出しの結果として、サイズおよび層数において大きく不均一なＭＬＶが、それらの内部空間に酢酸カルシウムを隔離した、小型で均一な（１００～１２０ｎｍ）単層小胞（ＵＬＶ）に変化した。後方散乱検出器（９０°）を備えたＭａｌｖｅｒｎ Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ Ｎａｎｏ ＺＳ測定器（Ｓｏｕｔｈｂｏｒｏｕｇｈ，ＭＡ）を、プラスチックマイクロキュベット中にて２５℃で小胞の流体力学的サイズ（直径）を測定するために用いた。試料を、分析の前に処方マトリックス中で５０倍に希釈した。
酢酸カルシウムを含有するＵＬＶを製造後、余分のリポソーム酢酸カルシウムを、ＳＥＣ（ＰＤ－１０カラムを備えたサイズ排除クロマトグラフィー）またはＴＦＦ（タンジェンシャルフロー透析濾過）を用いて除去した。等張化試薬をリポソームに加えて、オスモル濃度の平衡を保った（最終濃度：１２５ｍＭの酢酸カルシウムリポソームの場合５％デキストロース、２５０ｍＭの酢酸カルシウムリポソームの場合１０％デキストロース）。酢酸カルシウム勾配が生成されると、トランスクロセチン充填手順は好ましくは、２４時間以内に実施される。作製したリポソーム溶液の脂質含量を、ホスフェートアッセイにより測定した。
１ｍｇ／ｍＬのトランスクロセチン溶液を、１０％デキストロース中で作製し（２５０ｍＭの酢酸カルシウムリポソームの場合）、ｐＨを８に調節した。トランスクロセチン溶液を、種々の薬物／脂質比率（１００ｇ／ｍＭ、８０ｇ／ｍＭ、６０ｇ／ｍＭまたは４０ｇ／ｍＭ）で、酢酸カルシウムリポソーム溶液と混合した。次に、混合物を十分に撹拌し、６５℃で３０分間加熱し、続いて、氷水浴を用いて室温に急冷した。このステップは、混合物を室温で一晩撹拌することにより、置き換え可能である。
トランスクロセチン分子（電荷なし、中性型）のリポソーム脂質二重層を通る移動を、酢酸カルシウムで生成された勾配により推進した（換言すれば、酢酸が拡散して出て行き、トランスクロセチンが拡散して入る）。トランスクロセチンをその後、イオン化することおよびその後、カルシウムと沈殿物を形成すること（カルシウム塩型（カルシウムトランスクロセチン、ＣＴＣ）として）によりリポソームの内部に捕捉した。
リポソームの精製：
余分のリポソームトランスクロセチンを、ＳＥＣ（ＰＤ－１０カラム）またはＴＦＦを用いて除去した。この実施例では、ＳＥＣで使用した緩衝液は、ＨＢＳ（ＨＥＰＥＳ緩衝生理食塩水、ｐＨ６．５）であった。精製の完了時に、０．２２ミクロンフィルターを使って濾過滅菌を実施した。後方散乱検出器（９０°）を備えたＭａｌｖｅｒｎ Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ Ｎａｎｏ ＺＳ測定器（Ｓｏｕｔｈｂｏｒｏｕｇｈ，ＭＡ）を、プラスチックマイクロキュベット中にて２５℃で小胞の流体力学的サイズ（直径）を測定するために用いた。試料を、分析の前に希釈した。
Figure 0007355394000016
調製例２－Ｎａｎｏａｓｓｅｍｂｌｒ（登録商標）を用いた酢酸カルシウムリポソームの作製
酢酸カルシウム充填リポソームを下記の手順により作製した。最初に、リポソーム脂質膜の脂質成分を秤取し、エタノール中の濃縮液として約６５℃の温度で混合した。一例では、使用した脂質は、水素添加大豆ホスファチジルコリン、コレステロール、およびＤＳＰＥ－ＰＥＧ－２０００（１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン－Ｎ－［メトキシ（ポリエチレングリコール）－２０００］）であった。
ＨＳＰＣ：コレステロール：ＰＥＧ－ＤＳＰＥのモル比は、約３：２：０．１５であった。別の例では、使用した脂質はＨＳＰＣ、コレステロール、ＰＥＧ－ＤＳＰＥ－２０００、および１－パルミトイル－２－グルタリル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＰＧＰＣ）であった。ＨＳＰＣ：コレステロール：ＰＥＧ－ＤＳＰＥ：ＰＧＰＣのモル比は、約２．７：２：０．１５：０．３であった。
次に、酢酸カルシウムを、１２５ｍＭ、または２５０ｍＭの濃度にて、７．０のｐＨで、水性緩衝液中に溶解した。酢酸カルシウム溶液を６５℃に加熱した。エタノール性脂質溶液および酢酸カルシウム溶液を別々に注射器に移した。２つの溶液をマイクロ流体チャネルに注入し、それをＰｒｅｃｉｓｉｏｎ ＮａｎｏＳｙｓｔｅｍｓ’ ＮａｎｏＡｓｓｅｍｂｌｒ（登録商標）装置に通しながら混合した。混合を高温で（６３℃～７２℃）で実施して、脂質が液晶状態（脂質遷移温度（Ｔｍ＝５１℃～５４℃）より低い温度で達成され得るゲル状態ではなく）であることを確実にした。リポソームのサイズは、脂質溶液と水溶液との間の比率、ならびに混合流量により制御できる。
実施例３－ＭＴＣリポソーム生成およびキャラクタリゼーション
酢酸マグネシウム勾配を用いたトランスクロセチンリポソームの製造：
マグネシウムトランスクロセチンリポソームを製造するために、２種の異なるトランスクロセチンの変種の分子：すなわち、トランスクロセチン遊離酸（ＴＣ）およびそのナトリウム塩のナトリウムトランスクロセチン（ＳＴＣ）を使用した。
酢酸マグネシウムを有するリポソームを以下の手順で作製する。最初に、リポソーム膜の脂質成分を秤取し、エタノール中の濃縮液として約６５℃の温度で混合した。一例では、使用した脂質は、水素添加大豆ホスファチジルコリン、コレステロール、およびＤＳＰＥ－ＰＥＧ－２０００（１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン－Ｎ－［メトキシ（ポリエチレングリコール）－２０００］）であった。ＨＳＰＣ：コレステロール：ＰＥＧ－ＤＳＰＥのモル比は、約３：２：０．１５であった。別の例では、使用した脂質は、ＨＳＰＣ、コレステロール、ＰＥＧ－ＤＳＰＥ－２０００、および１－パルミトイル－２－グルタリル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＰＧＰＣ）であった。ＨＳＰＣ：コレステロール：ＰＥＧ－ＤＳＰＥ：ＰＧＰＣのモル比は、約２．７：２：０．１５：０．３であった。次に、酢酸マグネシウムを、１２５ｍＭ、または２５０ｍＭの濃度にて、７．０のｐＨで、水性緩衝液中に溶解した。酢酸マグネシウム溶液を６５℃に加熱した。エタノール性脂質溶液を、ピペットを用いて酢酸マグネシウム溶液に加えた。このステップ中、溶液を、磁気撹拌機を用いて十分に撹拌した。混合を高温で（６３℃～７２℃）で実施して、脂質が液晶状態（脂質遷移温度Ｔｍ＝５１℃～５４℃より低い温度で達成されるゲル状態ではなく）であることを確実にした。その結果、脂質は水和され、それらの内部空間（内部溶液）中に酢酸マグネシウムを含む多層小胞（ＭＬＶ）を形成した。
フィルター押出しを使用するＭＬＶのダウンサイズ：
ＭＬＶを、高圧押し出しを用いて、積層（トラックエッチドポリカーボネート）メンブレンを２回通して、所望サイズの単層（単一二重層）小胞に細分化する。積層膜は、２００ｎｍの細孔径を有する２つの層および１００ｎｍの細孔径を有する６つの層を有する。押し出しの間、温度をＴｍ超に維持した。押し出しの結果として、サイズおよび層数において大きくおよび不均一なＭＬＶが、それらの内部空間に酢酸カルシウムを隔離した、小型で均一な（１００～１２０ｎｍ）単層小胞（ＵＬＶ）に変化した。後方散乱検出器（９０°）を備えたＭａｌｖｅｒｎ Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ Ｎａｎｏ ＺＳ測定器（Ｓｏｕｔｈｂｏｒｏｕｇｈ，ＭＡ）を、プラスチックマイクロキュベット中にて２５℃で小胞の流体力学的サイズ（直径）を測定するために用いた。試料を、分析の前に処方マトリックス中で５０倍に希釈した。
勾配生成：
酢酸マグネシウムを含有するＵＬＶを製造後、余分のリポソーム酢酸マグネシウムを、ＳＥＣ（ＰＤ－１０カラムを備えたサイズ排除クロマトグラフィー）またはＴＦＦ（タンジェンシャルフロー透析濾過）を用いて除去した。等張化試薬溶液（５０％デキストロースなどの）をリポソームに加えて、オスモル濃度の平衡を保った（最終濃度：１２５ｍＭの酢酸マグネシウムリポソームの場合５％デキストロース、２５０ｍＭの酢酸マグネシウムリポソームの場合１０％デキストロース）。作製したリポソーム溶液の脂質含量を、ホスフェートアッセイにより測定した。
酢酸マグネシウムリポソーム中へのトランスクロセチン充填：
１ｍｇ／ｍＬのトランスクロセチンナトリウム溶液を１０％デキストロース中で作製し（２５０ｍＭの酢酸マグネシウムリポソームの場合）、ｐＨを水酸化ナトリウムで８～８．５に調節した。トランスクロセチンナトリウム溶液を、種々の薬物／脂質比率（１００ｇ／モル、８０ｇ／モル、６０ｇ／モルまたは４０ｇ／モル）で酢酸マグネシウムポソーム溶液と混合した。混合物を次に、十分に撹拌し、６５℃で３０分間加熱し、続いて、氷水浴を用いて室温に急冷した。このステップは、混合物を室温で一晩撹拌することにより、置き換え可能である。
リポソームの精製：
余分のリポソームトランスクロセチンを、ＳＥＣ（ＰＤ－１０カラム）またはＴＦＦを用いて除去した。この実施例では、ＳＥＣで使用した緩衝液は、ＨＢＳ（ＨＥＰＥＳ緩衝生理食塩水、ｐＨ６．５）であった。精製の完了時に、濾過滅菌を、０．２～０．２２ミクロンフィルターを使って実施した。後方散乱検出器（９０°）を備えたＭａｌｖｅｒｎ Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ Ｎａｎｏ ＺＳ測定器（Ｓｏｕｔｈｂｏｒｏｕｇｈ，ＭＡ）を、プラスチックマイクロキュベット中にて２５℃で流体力学的サイズ（直径）を測定するために用いた。試料を、分析の前に希釈した。
Figure 0007355394000017
Figure 0007355394000018
Ｂａｌｂ／ｃマウス（３匹のマウス／群）を、２４時間にわたり種々の時点（通常、５分、１時間、２時間、４時間、８時間、および２４時間）で連続的な血液試料を収集するために、緩徐な静脈内ボーラス投与によるＳＴＣ遊離薬物、ＣＴＣ／ＭＴＣ－ＬＰ（Ｄ／Ｌ比率８０、６０、４０）および蛍光染料標識リポソームの単回投与で治療した。
５μＬの各血漿試料を、１％のギ酸を含む３９５μＬのメタノールと共に混合した。試料混合物をボルテックスにより十分に混合した。試料を－２０℃で１時間インキュベートし、その後、室温で１５分間平衡化した。試料をボルテックスした後、室温にて１００００ＲＰＭで１０分間遠心分離した。２００μＬの上清を、ペレットを掻き乱すことなく各試料から取り出し、ＨＰＬＣにより分析した。血漿の量が許す場合は、この分析を２回繰り返した。
ＳＴＣの血漿試料中の濃度を、既知の量のＳＴＣを含有する血漿試料を分析して作製した検量線により定量化した。ＰＫプロファイルを分析した。
Figure 0007355394000019
ＣＴＣリポソーム安定性を、一定の貯蔵期間（最大で６ヶ月）後にサイズ排除カラムにより浸出した可能性のある我々の薬物からリポソームが精製された後で、リポソーム溶液を特徴付けることにより、さらに評価した。キャラクタリゼーション方法は、先に記載したものと同じであった。
ＣＴＣリポソームは、誤差範囲内で、概ね同じ薬物／脂質比率を示した。従って、貯蔵条件（４℃）で６ヶ月にわたり、無視できる程度の薬物浸出が確認された。
Figure 0007355394000020
リポソームバッチ再現性および安定性を、Ｄ／Ｌを特徴付けることにより評価した。
ＣＴＣリポソームは、この評価では無視できる程度の変化を示した。従って、ＣＴＣリポソームは、少なくとも６ヶ月の安定性を示した。
Figure 0007355394000021
測定手順は、先に記載したものと同じであった。
ＭＴＣリポソームは、誤差範囲内で、概ね同じ薬物／脂質比率を示した。従って、リポソームは、貯蔵条件（４℃）で、少なくとも２ヶ月間安定であることが確認された。
実施例４－リポソームＣＴＣ有効性試験プロトコルおよび結果
動物および管理：
Ｅｎｖｉｇｏ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓまたはｔｈｅ Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂ（Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ，Ｍａｉｎｅ）に注文した雄および／または雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスを収容条件に順化させ、動物実験計画書（ＡＵＰ）番号ＴＰ－０５に従って取り扱った。マウスを、試験開始に先立ち約１週間順化させた。健康であると思われる動物のみをこの試験に含めた。動物に、照射したＴｅｋｌａｄ Ｇｌｏｂａｌ Ｒｏｄｅｎｔ Ｄｉｅｔ ２９１８および水を自由に与えた。マウスを、Ｈ．Ｅ．Ｐ．Ａ濾過空気をバブル環境中へ１時間当たり１００回の完全空気交換により空気を供給するｂｉｏＢｕｂｂｌｅ（登録商標）Ｃｌｅａｎ Ｒｏｏｍｓ内の照射したＴｅｋｌａｄの１／８”トウモロコシの穂軸寝具７９０２を備えた固定ケージ中にて、５匹／ケージで集団飼育した。環境を７４°±５°Ｆの温度範囲および３０～７０％の湿度範囲に制御した。治療群をケージカードで特定した。個々のマウスを、尾の付け根上の消えないマーカーで識別した。この実験で実施される全ての手順は、法律、規則、および米国国立衛生研究所のガイドラインに準拠し、ＴｒａｎｓＰｈａｒｍ動物実験委員会の承認により実施した。
盲腸結紮穿刺および術後手順：
－１日目に、雄および／または雌マウスを、イソフルランを使用して麻酔し、手術面に移した。下腹部を、電気トリマーを用いて剪毛した。０日目に、マウスを、イソフルランを使って麻酔し、手術面に移した。剪毛領域を、クロルヘキシジン手術用スクラブおよび７０％のイソプロパノールの３回の交互洗浄により消毒した。腹部長手方向皮膚正中切開を、腹膜腔へ貫通することなく、虹彩はさみを用いて実施した。初期切開後に、腹膜腔へ入るために、小型はさみを使って切開を１．５～２ｃｍ延長した。腹部筋肉系の正中白色筋膜を特定し、筋肉間切開ならびに筋膜および腹膜層の切開のために解剖した。盲腸を、刃先の鈍い解剖ピンセットを使って露出させ、腹膜腔内の小腸および大腸の残部を残し、腸間膜血管に対する穴開けまたは損傷を回避した。盲腸を、指定位置での回盲弁下部で無菌９．５ｍｍステンレス鋼止血鉗子により結紮した（盲腸の約７０％が結紮される）。腸を閉塞させないように注意した。盲腸穿孔の前に、盲腸内容物を遠位の盲腸の方に穏やかに押し込んだ。盲腸をその後、重症グレード敗血症用の１６標準規格注射針を用いて穿孔した。腸間膜－対腸間膜方向で結紮と盲腸の先端の間の中途位置で単一の貫通型穿刺を、実施した。針を除去後、盲腸を、盲腸から腹部壁創縁に糞便を広げることなく腹腔中に再配置し、糞便の小液滴を、腸間膜および対腸間膜侵入孔の両方から押し出した。液滴直径を可能な限り一定であった。腹膜、筋膜、および腹部筋肉系を、単純連続縫合（４－０ ＰＤＳまたはクロム腸外科縫合糸）を適用して閉じ、皮膚切開を、９ｍｍオートクリップまたは外科的粘着剤で閉じた。術後直ちに、マウスに０．５ｍＬの室温０．９％生理食塩水の皮下（ＳＣ）注射を投与した。動物をその後、温かい再循環加温パッド上に置いた清浄ケージ中で、床の上の水および食料ペレットに自由にアクセスさせて、術後回復させた。加温パッドを所定位置に残し、ケージの半分をオンにし、半分をオフにして、必要に応じ、動物がケージの冷却部に移動する機会を与えた。動物を、完全に覚醒し、動けるようになるまでこの環境に置いた。動物が安定すると加温パッドを取り除いた。
動物を、動物が回復し単独で動くことが可能になるまで、約３０分間にわたり２～３分毎に継続して術後に監視した。その後、動物を、少なくとも術後６時間にわたり、１時間毎に観察した。動物をまた、試験期間を通して厳密に監視した（午前７時～午後６時まで毎日観察し、１～３日目には、午前２時と午後１０時の観察を追加した）。Ｒｏｄｅｎｔ Ｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｒｅｃｏｒｄ（げっ歯類術後記録）（動物当たり１記録）を、試験中継続した。異常な臨床的徴候が観察される場合、これを記録した。死亡が迫っている兆候を示す動物を、人道的に安楽死させた。動物を安楽死させた場合、時間と日付を術後記録に残した。
製剤および投与：
マウスに、術後２時間で開始し１日１回を４日目まで継続する（５日間合計投与）腹腔内注入により、試験品を投与した。群１～３のマウスに、マウス１ｇ体重当たり約１０μＬの体積の試験品を投与した（表７に従い；これらの投与用量は、毎日５０ｍｇ／ｋｇマウスを５日間の用量である）。群４中のマウスは、０日目～４日目に、０．９％生理食塩水の０．３ｍＬの体積の腹腔内注入により１日１回の投与を受けた。マウスを毎日秤量し、表７に従い、投与体積を投与した。
Figure 0007355394000022
エンドポイント分析：
試験品の有効性を、ＣＬＰ手術後５日間にわたり検査動物の死亡率を計数することにより評価した。５日目に生き残っている動物を、ＣＯ２過剰暴露により人道的に安楽死させた。
試験結果：
表８は、異なるリポソームＣＴＣ製剤を試験するために用いた４種のＣＬＰ試験を説明する。試験１および２は、雄マウスでのＣＬＰモデルを調べた。試験３および４は、雌マウスでのＣＬＰモデルを調べた。試験品および各試験の結果を以下に記載する。
Figure 0007355394000023
試験１（ＴＰ－９３６）結果：
全ての手術および投与手順を、試験プロトコル（上記）で詳述の通り実施した。シャム動物は、１００％生存を示した。ＣＬＰを受け、生理食塩水およびイミペネムで治療されたマウスは、５０％死亡率を示した。試験品１およびイミペネムまたは試験品２およびイミペネムで治療された動物は、それぞれ３０％おより１０％の死亡を示した。試験中の９匹の死亡のうちの５匹は、脱水および横臥位のため安楽死させた結果であった（図５）。
まとめると、これらのデータは、盲腸結紮および１６標準規格注射針を用いた穿刺が、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスの死亡を引き起こすことを実証する。しかしながら両方の試験品（イミペネムとの組み合わせで）は、イミペネム治療対照と比較すると、死亡率の低下の傾向を示した。
試験２（ＴＰ－９６７）結果：
生理食塩水ビークルおよびイミペネムで治療した動物（群４）は、７０％の死亡を示した（図６）。７匹の死亡のうちの１匹は、安楽死の結果であった。ＰＧＰＣ－ＬＰおよびイミペネムで治療したマウス（群１）は、６０％の死亡率を示し、６匹の死亡のうちの１匹は、安楽死に帰属した。ＣＴＣ－ＬＰ－８０およびイミペネムを投与された群２は、３０％の死亡を示した（図６）。３匹の死亡のうちの２匹は、安楽死が原因であった。ＰＧＰＣ－ＣＴＣ－ＬＰ－８０およびイミペネムを受けたマウス（群３）は、７０％の死亡率を有した（図６）。７匹の死亡のうちの２匹は、安楽死が原因であった。いずれの治療群も、ビークル対照群と比較した場合、死亡率の統計的有意差を示さなかったが、生存の改善効果の強い傾向が観察された。
調査３（ＴＰ－９８６）結果：
ＣＴＣ－ＬＰ－８０（５０ｍｇ／ｋｇ）およびイミペネムで治療されたマウスは、７０％の死亡を示した（図８）。７匹の死亡のうちの３匹は、安楽死が原因であった。ＣＴＣ－ＬＰ－８０（２５ｍｇ／ｋｇ）およびイミペネムを受けたマウスは、４０％の死亡率を有した（図７）。４匹の死亡のうちの２匹は、安楽死が原因であった。ＣＴＣ－ＬＰ－８０（５ｍｇ／ｋｇ）およびイミペネムで治療されたマウスは、２０％の死亡を示した（図７）。この死亡の全ては、安楽死によるものではなかった。この治療は、ビークル対照群と比較すると、統計的に有意な死亡率の低下を示した（Ｐ＝０．０３２１）。ＣＴＣ－ＬＰ－８０（１ｍｇ／ｋｇ）およびイミペネムを受けたマウスは、６０％の死亡率を有した（図７）。この死亡の全ては、安楽死によるものではなかった。図７。
まとめると、これらのデータは、盲腸結紮および１６標準規格注射針を用いた穿刺が、Ｃ５７ＢＬ／６マウスの死亡を引き起こすことを実証する。試験品ＣＴＣ－ＬＰ－８０（５ｍｇ／ｋｇ）およびイミペネムによる治療は、生理食塩水治療対照群と比較すると、統計的に有意な死亡率の低下を示した。
実施例５－受動的充填によるＳＴＣリポソームの作製
押出成形機を用いたナトリウムトランスクロセチンの受動的充填：
トランスクロセチンナトリウムを、所与の水性媒体中のその最大溶解度で、例えば、５％デキストロース中０．７ｍｇ／ｍｌで、水相中に溶解した。ＨＳＰＣ、コレステロール、ＰＥＧ－ＤＳＰＥを含み、ＰＧＰＣを含むまたは含まないエタノール性脂質溶液を、ピペットを用いて水溶液に加えた。このステップ中、磁気撹拌機を用いて、溶液を十分に撹拌した。混合を高温で（６３℃～７２℃）で実施して、脂質が液晶状態（脂質遷移温度（Ｔｍ＝５１℃～５４℃）より低い温度で達成されるゲル状態ではなく）であることを確実にした。その結果、脂質は水和され、水性コア中にトランスクロセチンナトリウムを含む多重二重層（多層）小胞（ＭＬＶ）を形成した。ＭＬＶをその後、以前に記載のように押し出しによりダウンサイズした。
Ｎａｎｏａｓｓｅｍｂｌｒ（登録商標）を用いたトランスクロセチンの受動的充填：
トランスクロセチンナトリウムを、所与の水性媒体中のその最大溶解度で、例えば、５％デキストロース中０．７ｍｇ／ｍｌで、水相中に溶解した。ＨＳＰＣ、コレステロール、ＰＥＧ－ＤＳＰＥを含み、ＰＧＰＣを含むまたは含まないエタノール性脂質溶液およびトランスクロセチンナトリウム水溶液を、別々に注射器に移した。２つの溶液をマイクロ流体チャネルに注入し、それをＰｒｅｃｉｓｉｏｎ ＮａｎｏＳｙｓｔｅｍｓ’ ＮａｎｏＡｓｓｅｍｂｌｒ（登録商標）装置に通しながら混合した。混合を高温で（６３℃～７２℃）で実施して、脂質が液晶状態（脂質遷移温度（Ｔｍ＝５１℃～５４℃）より低い温度で達成されるゲル状態ではなく）であることを確実にした。リポソームのサイズは、脂質溶液と水溶液との間の比率、ならびに混合流量を変えることにより制御できる。
エタノール注入方法によるトランスクロセチンの受動的充填：
トランスクロセチン（遊離酸）を、その最大溶解度でエタノール性脂質混合物中に溶解した。その後、トランスクロセチン含有エタノール性脂質混合物を、水溶液（例えば、緩衝剤、緩衝食塩水、またはデキストロース溶液）と混合し押し出し方法によりダウンサイズするか、またはＮａｎｏＡｓｓｅｍｂｌｒ（登録商標）装置によりマイクロ流体チャネルを通して水溶液と混合した。
薄膜再水和法によるトランスクロセチンの受動的充填：
トランスクロセチン（遊離酸）を、他の脂質：ＨＳＰＣ、コレステロール、ＰＥＧ－ＤＳＰＥ（およびＰＧＰＣを含有／非含有）と共に、揮発性有機溶媒（例えば、エタノール、メタノール、クロロホルム、ジクロロメタン、など）に溶解した。トランスクロセチン－脂質混合物中の有機溶媒を、ウオーターバス中および真空下で高温（例えば、６５℃）によりロータリーエバポレーターを用いて完全に乾燥した。乾燥中、フラスコを回転し、乾燥したトランスクロセチン－脂質の薄膜が丸底フラスコの壁上に形成された。水溶液を薄膜に加え、高温（例えば、６５℃）で回転／撹拌した。水溶液中の薄膜の再水和は、多重二重層（多層）小胞（ＭＬＶ）の脂質二重層中にトランスクロセチンを含むＭＬＶを形成する。ＭＬＶをその後、押し出しにより所望の小単層小胞（ＳＵＶ）にダウンサイズした。
実施例６－標的化トランスクロセチンリポソームの製造：ポスト挿入
抗体またはＦａｂまたはｓｃＦｖなどのそのフラグメントは、Ｃ末端にシステイン残基を含み、「ポスト挿入」法によりトランスクロセチンリポソーム中に複合化される、およびリポソーム中に組み込まれる。チオール反応性リポポリマー（例えば、ＤＳＰＥ－ＰＥＧ－マレイミド）のミセルを、１０ｍｇ／ｍｌで水溶液中に溶解することにより作製する。システイン尾部を有する抗体（またはそのフラグメント）を、溶解し、ｐＨ７未満で１０～２０ｍＭの還元剤（２－メルカプトエチルアミン、システイン、またはジチオエリスリトール）により還元する。過剰の還元試薬を、ＳＥＣ（サイズ排除クロマトグラフィー）または透析により完全に除去する。精製および還元された抗体（またはそのフラグメント）をその後、１：４のモル比のチオール反応性リポポリマーのミセルと共に、インキュベートする。反応の終わりに、過剰のマレイミド基を、少量のシステイン（１ｍＭ）またはメルカプトエタノールによりクエンチする。非結合抗体（またはそのフラグメント）を、ＳＥＣにより除去する。精製複合化ミセルをその後、リポソームと共に３７℃または種々の抗体／脂質比率（この比率は抗体依存性である）で、高温でインキュベートする。
本開示方法は、現時点で最も実用的な好ましい実施形態であると考えられるものに関して記載されてきたが、本開示により包含される方法は、開示実施形態に限定されず、添付特許請求の範囲の趣旨および範囲内に含まれる種々の修正および等価の構成を包含することが意図されていることを理解されたい。
本明細書で引用された、全ての出版物、特許、特許出願、インターネットサイト、および受入番号／データベース配列（ポリヌクレオチドおよびポリペプチド配列の両方を含む）は、あたかも、それぞれ個別の出版物、特許、特許出願、インターネットサイト、または受入番号／データベース配列が具体的に個別に、参照によってそのように本明細書に組み込まれることが示されるのと同程度にその全体が参照によって本明細書に組み込まれる。

Claims (22)

  1. 式：Ｑ－トランスクロセチン－ＱまたはＱ－トランスノルビキシン－Ｑを有するイオン化可能カロテノイド塩を封入するリポソームを含む医薬組成物であって、式中、Ｑが、多価カチオン対イオンである、医薬組成物。
  2. Ｑが、二価の金属カチオン、二価の有機カチオン、もしくはＦｅ３＋などの三価のカチオンである、または、
    Ｑが、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、Ｚｎ２＋、Ｃｕ２＋、Ｃｏ２＋、およびＦｅ２＋から選択される二価のカチオンである、
    請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 前記リポソームが、式：Ｑ－トランスノルビキシン－Ｑを有するイオン化可能カロテノイド塩を封入する、請求項１に記載の医薬組成物。
  4. 前記リポソームが、式：Ｑ－トランスクロセチン－Ｑを有するイオン化可能カロテノイド塩を封入する、請求項１に記載の医薬組成物。
  5. 前記多価カチオン対イオン（Ｑ）が、二価の金属カチオン、二価の有機カチオン、もしくはＦｅ３＋などの三価のカチオンである、または、
    Ｑが、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、Ｚｎ２＋、Ｃｕ２＋、Ｃｏ２＋、およびＦｅ２＋から選択される二価のカチオンである、
    請求項１に記載の医薬組成物。
  6. 前記リポソームが、マグネシウムトランスクロセチネート（ＭＴＣ）を封入する、請求項１に記載の医薬組成物。
  7. 前記リポソームが、カルシウムトランスクロセチネート（ＣＴＣ）を封入する、請求項１に記載の医薬組成物。
  8. 前記リポソームが、マグネシウムトランスノルビキシネート（ＭＴＮ）またはカルシウムトランスノルビキシネート（ＣＴＮ）を封入する、請求項１に記載の医薬組成物。
  9. イオン化可能カロテノイド／脂質比率が、１～１０００ｇ／モル、１０～１５０ｇ／モル、２０～１００ｇ／モル、もしくはこれらの間の任意の範囲である、または、
    前記リポソームが、２０ｎｍ～５００ｎｍ、２０ｎｍ～２００ｎｍ、もしくは８０ｎｍ～１２０ｎｍ、もしくはこれらの間の任意の範囲の直径を有する、
    請求項１に記載の医薬組成物。
  10. 前記リポソームが、リポソーム成分から形成され、前記リポソーム成分が、
    カチオン性脂質、アニオン性脂質および中性脂質の少なくとも１種、
    または、ＤＳＰＥ、ＤＳＰＥ－ＰＥＧ、ＤＳＰＥ－ＰＥＧ－マレイミド、ＨＳＰＣ、ＨＳＰＣ－ＰＥＧ、コレステロール、コレステロール－ＰＥＧ、およびコレステロール－マレイミドから選択される少なくとも１種、
    または、ＯｘＰＡＰＣなどの酸化リン脂質、
    を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
  11. 前記リポソームが、ペグ化されている、請求項１に記載の医薬組成物。
  12. １種または複数のリポソーム成分が、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（例えば、２００～５０００ダルトンの数平均分子量（Ｍｎ）を有するＰＥＧ）、ポリ－Ｌ－リシン（ＰＬＬ）、モノシアロガングリオシド（ＧＭ１）、ポリ（ビニルピロリドン）（ＰＶＰ）、ポリ（アクリルアミド）（ＰＡＡ）、ポリ（２－メチル－２－オキサゾリン）、ポリ（２－エチル－２－オキサゾリン）、ホスファチジルポリグリセロール、ポリ［Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド］、両親媒性ポリ－Ｎ－ビニルピロリドン、Ｌ－アミノ酸ベースポリマー、オリゴグリセリン、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレンオキシド含有コポリマー、ポロキサマー１８８、およびポリビニルアルコールより選択される、少なくとも１種の立体安定剤をさらに含む、請求項１０に記載の医薬組成物。
  13. 前記リポソームが、
    アニオン性、中性、もしくはカチオン性である、または
    －１５０～１５０ｍＶ、もしくは－５０～５０ｍＶ、もしくはこれらの間の任意の範囲のゼータ電位、ゼロ以下である（例えば、－１５０～０ｍＶ、もしくは－５０～０ｍＶ、もしくはこれらの間の任意の範囲の）ゼータ電位、もしくは０より大きい（例えば、０．２～１５０ｍＶ、もしくは１～５０ｍＶ、もしくはこれらの間の任意の範囲の）ゼータ電位を有する、
    請求項１に記載の医薬組成物。
  14. 薬学的に許容可能な担体をさらに含む、請求項１に記載の医薬組成物であって、
    任意選択で、前記薬学的に許容可能な担体は、
    任意選択で、０．１％より大きい濃度、または０．３％～２．５％の濃度、もしくはこれらの間の任意の範囲の濃度で、デキストロース、マンニトール、グリセロール、塩化カリウム、もしくは塩化ナトリウムなどの等張化剤、または１～２００ｍＭの濃度および２～８のｐＨで、もしくはこれらの間の任意の範囲で、ＨＥＰＥＳ緩衝生理食塩水（ＨＢＳ）もしくは類似物などの緩衝液、
    を含んでもよい、医薬組成物。
  15. 前記リポソームが、６，０００，０００個未満、５００，０００個未満、２００，０００個未満、１００，０００個未満、５０，０００個未満、１０，０００個未満、もしくは５，０００個未満、または１０～１００，０００個、１００～１０，０００個、もしくは５００～５，０００個、またはこれらの間の任意の範囲の個数のイオン化可能カロテノイド分子を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
  16. 前記リポソームが、ターゲティング部分をさらに含み、かつ前記ターゲティング部分が目的の標的細胞上の表面抗原に対する特異的親和性を有する、請求項１に記載の医薬組成物であって、任意選択で、前記ターゲティング部分は、ＰＥＧおよびリポソーム外面の片方または両方に結合されていてもよい、医薬組成物。
  17. 前記ターゲティング部分が、ポリペプチド、抗体、ヒト化抗体、抗体の抗原結合フラグメント、単鎖抗体、単一ドメイン抗体、二重特異的抗体、合成抗体、ペグ化抗体、または多量体抗体である、請求項１６に記載の医薬組成物であって、任意選択で、前記ターゲティング部分は、表面プラズモン共鳴分析を用いて測定される５０ｘ１０－１２～１０ｘ１０－６の範囲の平衡解離定数（Ｋｄ）で前記表面抗原に結合してもよい、医薬組成物。
  18. 前記リポソームが、ペグ化されており、１～１０００個、５０～７５０個、１００～５００個、もしくは３０～２００個、またはこれらの間の任意の範囲の個数のターゲティング部分を含む、請求項１６に記載の医薬組成物。
  19. ＦＡＢＰ、免疫刺激剤、免疫抑制剤、検出可能マーカーおよびマレイミドの１種もしくは複数、またはマンニトール、トレハロース、ソルビトール、およびスクロースより選択される少なくとも１種の凍結保護物質をさらに含み、前記ＦＡＢＰ、前記免疫刺激剤、前記免疫抑制剤、前記検出可能マーカーまたは前記マレイミドが、前記ＰＥＧまたはリポソーム外面に結合されている、請求項１に記載の医薬組成物。
  20. 対象における疾患または状態の治療における使用のための、請求項１～１６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  21. 前記疾患または状態が、内毒血症、敗血症、感染症、菌血症、肝臓の疾患もしくは状態、例えば、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、肺線維症、肺出血、肺損傷、肺癌、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの肺の疾患もしくは状態、腎疾患、自己免疫疾患、硬化症、炎症、炎症性腸疾患、代謝疾患、インスリン抵抗性、糖尿病（例えば、２型糖尿病）もしくは関連する状態、心臓血管疾患、虚血もしくは低酸素症により特徴づけられる疾患もしくは状態、心臓発作もしくは脳卒中、ショック、または一酸化窒素欠乏症もしくは関連する状態、に関連している、請求項２０に記載の医薬組成物。
  22. 請求項１～１６のいずれか１項に記載の医薬組成物を作製する方法であって、
    （ａ）多価金属または多価有機カチオンの弱酸塩中でリポソームを含むリポソーム溶液を作製するステップ、
    （ｂ）式：Ｑ－トランスクロセチン－ＱまたはＱ－トランスノルビキシン－Ｑを有し、Ｑが多価カチオン対イオンである、イオン化可能カロテノイド塩を、前記リポソーム溶液に添加するステップ、および
    （ｃ）前記イオン化可能カロテノイド塩を、カロテノイドをリポソーム中に充填するために十分な時間にわたり、前記リポソーム溶液中で保持するステップ、
    を含み、任意選択で、前記弱酸は、例えば、酢酸、グルコン酸、酒石酸、グルタミン酸、クエン酸、ギ酸、およびグリシン酸から選択される有機酸などの有機酸であってもよく、前記多価金属は、例えば、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、Ｚｎ２＋、Ｃｕ２＋、Ｃｏ２＋、およびＦｅ２＋から選択される二価金属などの二価金属、またはＦｅ３＋などの三価金属であってもよい、
    方法。
JP2020561734A 2018-05-03 2019-05-03 カロテノイド組成物およびその使用 Active JP7355394B2 (ja)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2023148278A JP7555630B2 (ja) 2018-05-03 2023-09-13 カロテノイド組成物およびその使用
JP2024152342A JP2024163254A (ja) 2018-05-03 2024-09-04 カロテノイド組成物およびその使用

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862666699P 2018-05-03 2018-05-03
US62/666,699 2018-05-03
US201962809123P 2019-02-22 2019-02-22
US62/809,123 2019-02-22
PCT/US2019/030625 WO2019213538A1 (en) 2018-05-03 2019-05-03 Carotenoid compositions and uses thereof

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2023148278A Division JP7555630B2 (ja) 2018-05-03 2023-09-13 カロテノイド組成物およびその使用

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2021523119A JP2021523119A (ja) 2021-09-02
JP2021523119A5 JP2021523119A5 (ja) 2022-05-13
JP7355394B2 true JP7355394B2 (ja) 2023-10-03

Family

ID=68386961

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2020561734A Active JP7355394B2 (ja) 2018-05-03 2019-05-03 カロテノイド組成物およびその使用
JP2023148278A Active JP7555630B2 (ja) 2018-05-03 2023-09-13 カロテノイド組成物およびその使用
JP2024152342A Pending JP2024163254A (ja) 2018-05-03 2024-09-04 カロテノイド組成物およびその使用

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2023148278A Active JP7555630B2 (ja) 2018-05-03 2023-09-13 カロテノイド組成物およびその使用
JP2024152342A Pending JP2024163254A (ja) 2018-05-03 2024-09-04 カロテノイド組成物およびその使用

Country Status (11)

Country Link
US (2) US12458597B2 (ja)
EP (2) EP4667017A3 (ja)
JP (3) JP7355394B2 (ja)
KR (2) KR102877117B1 (ja)
CN (2) CN119185280A (ja)
AU (2) AU2019262189B2 (ja)
BR (1) BR112020022077A2 (ja)
CA (1) CA3098868A1 (ja)
ES (1) ES3063369T3 (ja)
MX (2) MX2020011662A (ja)
WO (1) WO2019213538A1 (ja)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2018501322A (ja) 2015-01-12 2018-01-18 チルドレンズ メディカル センター コーポレーション トール様受容体４アンタゴニストの炎症促進性およびアジュバント機能
JP7355394B2 (ja) 2018-05-03 2023-10-03 エル．イー．エー．エフ． ホールディングス グループ エルエルシー カロテノイド組成物およびその使用
WO2021091862A1 (en) * 2019-11-06 2021-05-14 L.E.A.F. Holdings Group Llc Carotenoid compositions and uses thereof
CN114980919B (zh) * 2019-11-18 2026-04-14 儿童医学中心公司 过度活化驻留树突状细胞的刺激物用于癌症免疫疗法
EP4125857A4 (en) * 2020-03-31 2024-04-17 Diffusion Pharmaceuticals LLC USE OF DIFFUSION ENHANCEMENT COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF RESPIRATORY DISEASE INDUCED BY VIRUSES AND BACTERIA
WO2021207566A1 (en) * 2020-04-09 2021-10-14 L.E.A.F. Holdings Group Llc Carotenoid solutions and uses thereof
US20230134835A1 (en) * 2020-04-09 2023-05-04 L.E.A.F. Holdings Group Llc Methods of synthesizing carotenoids
WO2021207650A1 (en) * 2020-04-09 2021-10-14 L.E.A.F. Holdings Group Llc Trans-crocetin compositions and treatment regimens
WO2021207690A1 (en) * 2020-04-09 2021-10-14 L.E.A.F. Holdings Group Llc Trans-crocetin compositions and treatment regimens
US20230277494A1 (en) * 2020-07-27 2023-09-07 L.E.A.F. Holdings Group Llc Trans-crocetin compositions and treatment regimens
US20230270706A1 (en) * 2020-07-27 2023-08-31 L.E.A.F. Holdings Group Llc Trans-crocetin compositions and treatment regimens
JP2023169444A (ja) * 2020-10-01 2023-11-30 株式会社Epsilon Molecular Engineering 標的タンパク質と結合し得る架橋ペプチド、当該架橋ペプチドの作製方法、及び当該架橋ペプチドを有効成分とする医薬組成物
WO2022150716A1 (en) * 2021-01-10 2022-07-14 Diffusion Pharmaceuticals Llc Methods of treating wounds and burns
EP4337101A4 (en) * 2021-05-10 2025-06-25 L.E.A.F Holdings Group LLC Methods and compositions for the treatment of aging and chronic diseases
WO2023029041A1 (zh) * 2021-09-06 2023-03-09 北京茵诺医药科技有限公司 靶向动脉粥样硬化脂质体纳米载体递送系统及其制备方法
CN114748461B (zh) * 2022-04-29 2023-03-21 合肥工业大学 一种藏红花酸制剂及其应用
CN114699396A (zh) * 2022-04-29 2022-07-05 合肥工业大学 藏红花酸作为抗疲劳成分在药物和食品方面的应用
US12128019B1 (en) 2023-06-15 2024-10-29 King Faisal University Nanocomposite including abscisic acid-loaded collagen nanoparticles
JP2025052190A (ja) 2023-09-25 2025-04-07 株式会社日立製作所 アンモニア合成触媒及びその製造方法
KR20250173014A (ko) 2024-05-30 2025-12-10 국립부경대학교 산학협력단 카로티노이드를 포함하는 근육 질환의 예방 및 치료용 약학 조성물
CN119081927B (zh) * 2024-08-28 2025-08-22 青岛日晟源作物营养有限公司 一株暹罗芽孢杆菌sl-k1及其菌根素提取物的制备方法和应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070015735A1 (en) 2005-03-23 2007-01-18 Lockwood Samuel F Water-dispersible carotenoids, including analogs and derivatives
JP2009179628A (ja) 2009-01-16 2009-08-13 Tsujido Chemical Corp 養毛・育毛剤
CN101811956A (zh) 2010-04-15 2010-08-25 施冬云 反式西红花酸的制备方法和应用
JP2013527231A (ja) 2010-06-02 2013-06-27 ディフュージョン・ファーマシューティカルズ・エルエルシー 双極性トランスカロテノイドの経口製剤

Family Cites Families (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2840532A (en) * 1953-07-17 1958-06-24 Universal Oil Prod Co Alumina platinum catalyst and preparation thereof
US4699664A (en) * 1985-05-01 1987-10-13 Nestec S.A. Stabilized natural pigment complexes
US5795587A (en) 1995-01-23 1998-08-18 University Of Pittsburgh Stable lipid-comprising drug delivery complexes and methods for their production
US6060511A (en) * 1995-10-05 2000-05-09 Gainer; John L. Trans-sodium crocetinate, methods of making and methods of use thereof
US20030073640A1 (en) 1997-07-23 2003-04-17 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Novel compositions for the delivery of negatively charged molecules
WO2000030444A1 (en) 1998-11-25 2000-06-02 Vanderbilt University Cationic liposomes for gene transfer
IL156976A0 (en) * 2001-02-13 2004-02-08 Yissum Res Dev Co Carotenoid-loaded liposomes
CA2477245A1 (en) 2002-02-25 2003-09-04 Diffusion Pharmaceuticals Llc Bipolar trans carotenoid salts and their uses
US7759506B2 (en) * 2002-02-25 2010-07-20 Diffusion Pharmaceuticals Llc Bipolar trans carotenoid salts and their uses
DE60334295D1 (de) 2002-05-23 2010-11-04 3M Innovative Properties Co Elektronische baugruppe und verfahren zur herstellung einer elektronischen baugruppe
FR2840532B1 (fr) * 2002-06-11 2005-05-06 Ethypharm Sa Nanocapsules lipidiques furtives, procede de preparation et utilisation comme vecteur de principes(s) actif(s)
AU2003256264A1 (en) 2002-06-04 2003-12-19 California Institute Of Technology Carotenoid synthesis
CN101845009B (zh) * 2002-07-29 2012-10-03 卡达克斯药物公司 用于抑制和改善疾病的类胡萝卜素结构类似物
GB0314624D0 (en) * 2003-06-23 2003-07-30 Advanced Bionutrition Europ Lt Inflammatory disease treatment
CA2537210C (en) 2003-08-25 2013-06-04 Diffusion Pharmaceuticals Llc Bipolar trans carotenoid salts and their uses
US20080025929A1 (en) * 2004-02-19 2008-01-31 Chemaphor, Inc. Topical Formulations for the Treatment of Skin Conditions
WO2006074416A1 (en) 2005-01-07 2006-07-13 Health Research Inc. 5-amino-4-imidazolecarboxamide riboside and its nucleobase as potentiators of antifolate transport and metabolism
US7404969B2 (en) 2005-02-14 2008-07-29 Sirna Therapeutics, Inc. Lipid nanoparticle based compositions and methods for the delivery of biologically active molecules
WO2007086881A2 (en) 2005-02-14 2007-08-02 Sirna Therapeutics, Inc. Cationic lipids and formulated molecular compositions containing them
EP2540696B1 (en) 2005-02-24 2020-01-01 Diffusion Pharmaceuticals LLC Trans carotenoids, formulation and uses
ATE492165T1 (de) * 2005-05-23 2011-01-15 Phares Drug Delivery Ag Direkte lösung
WO2007147163A2 (en) 2006-06-16 2007-12-21 Cardax Pharmaceuticals, Inc. Compositions comprising carotenoid analogs or derivatives and methods for synthesis
CA2689042A1 (en) 2007-02-16 2008-08-28 Merck & Co., Inc. Compositions and methods for potentiated activity of biologicaly active molecules
US20080213352A1 (en) * 2007-03-02 2008-09-04 Luna Innovations Incorporated Liposome carriers for in vivo delivery of fullerenes
JP5191764B2 (ja) * 2007-03-30 2013-05-08 理研ビタミン株式会社 睡眠改善剤
WO2010021865A1 (en) 2008-08-18 2010-02-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel lipid nanoparticles and novel components for delivery of nucleic acids
WO2010080724A1 (en) 2009-01-12 2010-07-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel lipid nanoparticles and novel components for delivery of nucleic acids
US8569256B2 (en) 2009-07-01 2013-10-29 Protiva Biotherapeutics, Inc. Cationic lipids and methods for the delivery of therapeutic agents
WO2011000107A1 (en) 2009-07-01 2011-01-06 Protiva Biotherapeutics, Inc. Novel lipid formulations for delivery of therapeutic agents to solid tumors
ES2579936T3 (es) 2009-08-20 2016-08-17 Sirna Therapeutics, Inc. Nuevos lípidos catiónicos con diversos grupos de cabeza para el suministro oligonucleotídico
US20110054543A1 (en) * 2009-08-31 2011-03-03 Warsaw Orthopedic, Inc. Locking mechanism
EP2485770A4 (en) 2009-10-08 2013-04-10 Merck Sharp & Dohme Novel cationic lipids with short lipid chains for oligonucleotide delivery
EP2525781A1 (en) 2010-01-22 2012-11-28 Schering Corporation Novel cationic lipids for oligonucleotide delivery
US8802863B2 (en) 2010-05-24 2014-08-12 Sirna Therapeutics, Inc. Amino alcohol cationic lipids for oligonucleotide delivery
DK2575767T3 (en) 2010-06-04 2017-03-13 Sirna Therapeutics Inc HOWEVER UNKNOWN LOW MOLECULAR CATIONIC LIPIDS TO PROCESS OIGONUCLEOTIDES
KR101761388B1 (ko) 2010-07-30 2017-07-25 큐어백 아게 트랜스펙션 및 면역 자극을 위한 이황화-크로스링크된 양이온 성분 및 핵산의 복합체
CA2809858C (en) 2010-09-20 2019-11-12 Sirna Therapeutics, Inc. Novel low molecular weight cationic lipids for oligonucleotide delivery
CA2811430A1 (en) 2010-09-30 2012-04-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Low molecular weight cationic lipids for oligonucleotide delivery
EP3485913A1 (en) 2010-10-21 2019-05-22 Sirna Therapeutics, Inc. Low molecular weight cationic lipids for oligonucleotide delivery
WO2012061259A2 (en) 2010-11-05 2012-05-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel low molecular weight cyclic amine containing cationic lipids for oligonucleotide delivery
GB201101669D0 (en) 2011-01-31 2011-03-16 Ip Science Ltd Carotenoid particles and uses thereof
ES2795110T3 (es) 2011-06-08 2020-11-20 Translate Bio Inc Lípidos escindibles
CN103183603A (zh) 2011-12-30 2013-07-03 江苏天晟药业有限公司 藏红花酸有机胺盐及其制备方法
CN104684546A (zh) * 2012-06-07 2015-06-03 哈佛大学校长及研究员协会 用于药物靶向的纳米疗法
US9211298B2 (en) 2012-11-16 2015-12-15 Song Gao Compositions containing enriched natural crocin and/or crocetin, and their therapeutic or nutraceutical uses
IL252192B2 (en) 2014-11-10 2024-03-01 Del Mar Pharmaceuticals Dianhydrogalactitol together with radiation to treat non-small-cell carcinoma of the lung and glioblastoma multiforme
FR3035589B1 (fr) 2015-04-30 2019-12-13 Biophytis Composition pour la protection des cellules de l'epithelium pigmentaire retinien
CA3018550A1 (en) * 2016-03-24 2017-09-28 Diffusion Pharmaceuticals Llc Use of bipolar trans carotenoids with chemotherapy and radiotherapy for treatment of cancer
CN105935363B (zh) * 2016-04-29 2017-03-08 暨南大学 组合物、藏红花色素类活性部位及其用途
CN107753427B (zh) * 2016-08-18 2022-01-14 上海交通大学 一种全反式维甲酸脂质体制剂及其制备与应用
JP7355394B2 (ja) 2018-05-03 2023-10-03 エル．イー．エー．エフ． ホールディングス グループ エルエルシー カロテノイド組成物およびその使用
WO2021091862A1 (en) 2019-11-06 2021-05-14 L.E.A.F. Holdings Group Llc Carotenoid compositions and uses thereof
US20230134835A1 (en) 2020-04-09 2023-05-04 L.E.A.F. Holdings Group Llc Methods of synthesizing carotenoids
WO2021207566A1 (en) 2020-04-09 2021-10-14 L.E.A.F. Holdings Group Llc Carotenoid solutions and uses thereof
WO2021207690A1 (en) 2020-04-09 2021-10-14 L.E.A.F. Holdings Group Llc Trans-crocetin compositions and treatment regimens
WO2021207650A1 (en) 2020-04-09 2021-10-14 L.E.A.F. Holdings Group Llc Trans-crocetin compositions and treatment regimens
US20230270706A1 (en) 2020-07-27 2023-08-31 L.E.A.F. Holdings Group Llc Trans-crocetin compositions and treatment regimens
US20230277494A1 (en) 2020-07-27 2023-09-07 L.E.A.F. Holdings Group Llc Trans-crocetin compositions and treatment regimens

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070015735A1 (en) 2005-03-23 2007-01-18 Lockwood Samuel F Water-dispersible carotenoids, including analogs and derivatives
JP2009179628A (ja) 2009-01-16 2009-08-13 Tsujido Chemical Corp 養毛・育毛剤
CN101811956A (zh) 2010-04-15 2010-08-25 施冬云 反式西红花酸的制备方法和应用
JP2013527231A (ja) 2010-06-02 2013-06-27 ディフュージョン・ファーマシューティカルズ・エルエルシー 双極性トランスカロテノイドの経口製剤

Also Published As

Publication number Publication date
CA3098868A1 (en) 2019-11-07
KR20210005244A (ko) 2021-01-13
WO2019213538A1 (en) 2019-11-07
US20260014079A1 (en) 2026-01-15
KR102877117B1 (ko) 2025-10-27
KR20250159271A (ko) 2025-11-10
US12458597B2 (en) 2025-11-04
EP3787607A1 (en) 2021-03-10
US20210283055A1 (en) 2021-09-16
MX2023008708A (es) 2023-08-02
AU2019262189A1 (en) 2020-11-12
BR112020022077A2 (pt) 2021-02-02
JP2023160976A (ja) 2023-11-02
EP3787607B1 (en) 2025-12-10
AU2024204412A1 (en) 2024-07-18
EP4667017A3 (en) 2026-03-25
CN112236134A (zh) 2021-01-15
JP2021523119A (ja) 2021-09-02
MX2020011662A (es) 2021-02-15
JP2024163254A (ja) 2024-11-21
EP3787607C0 (en) 2025-12-10
JP7555630B2 (ja) 2024-09-25
EP4667017A2 (en) 2025-12-24
AU2019262189B2 (en) 2024-08-01
EP3787607A4 (en) 2022-03-09
ES3063369T3 (en) 2026-04-16
CN112236134B (zh) 2024-09-13
CN119185280A (zh) 2024-12-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7555630B2 (ja) カロテノイド組成物およびその使用
JP5871930B2 (ja) ナノ粒子ベースの腫瘍標的化薬剤送達
US20230132805A1 (en) Trans-crocetin compositions and treatment regimens
US20230210803A1 (en) Trans-crocetin compositions and treatment regimens
US20230270706A1 (en) Trans-crocetin compositions and treatment regimens
US20220409565A1 (en) Carotenoid compositions and uses thereof
US20230277494A1 (en) Trans-crocetin compositions and treatment regimens
AU2026202672A1 (en) Carotenoid Compositions and Uses Thereof
US10925831B2 (en) Liposomal formulations of platinum-acridine anticancer agents and methods thereof
WO2022124898A1 (en) Auristatin-loaded liposomes and uses thereof.
EA047345B1 (ru) Композиция каротиноида и способ ее получения
OA20783A (en) Carotenoid compositions and uses thereof
US20250064768A1 (en) Methods and compositions for treating aging and chronic disease

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20220502

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20220502

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20230303

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20230314

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20230609

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20230815

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20230913

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7355394

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150