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JP7399085B2 - 農薬としてのベンゾイミダゾール化合物 - Google Patents
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JP7399085B2 - 農薬としてのベンゾイミダゾール化合物 - Google Patents

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Description

本発明は、農業分野で殺菌剤（fungicide）として有用なベンゾイミダゾールエーテルおよび関連化合物に関する。
世界的な食料需要の増加に鑑みて、病気や、昆虫、雑草による食料作物の損失を減らすための新たな措置が国際的に必要とされている。世界規模で、作物の40%以上が収穫前に失われ、10%が収穫後に失われている。作物の損失は1990年代半ば以降、確実に増加している。
上記原因となる新たな脅威は、化学的耐性生物、例えば、米国におけるグリホサート耐性雑草や、セプトリア菌（septoriafungal）種のストロビルリン耐性株の出現である。
近年の調査でも、おそらく地球温暖化の結果、多くの作物害虫や病気が地理的に益々拡大していることが示唆されている。
特許文献１および２は、殺菌剤として活性があることが判明した、一連のテトラゾール含有化合物を提供する。
国際公開第2012/136581号 国際公開第2016/055802号
本発明の所定の実施形態の目的は、非選択的（すなわち、広域スペクトル活性を有する）であるか、または、選択した標的生物に対して特異的に活性な殺虫剤（pesticide）（例えば、殺菌剤）を提供することである。
本発明の所定の実施形態の目的は、従来技術の化合物よりも、使用後に環境中での持続性が低い化合物を提供することである。代替的にまたは追加的に、本発明の化合物は、一旦食物連鎖に入った際に従来技術の化合物よりも生体内蓄積しにくい場合がある。
本発明の所定の実施形態の別の目的は、従来技術の化合物よりもヒトに対して害が少ない化合物を提供することである。
代替的にまたは追加的に、本発明の化合物は、従来技術の化合物よりも、両生類、魚類、哺乳類（イヌ、ネコ、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギなどの家畜動物を含む）、爬虫類、鳥類、および有益な無脊椎動物（例えば、ミツバチおよび他の昆虫や、蠕虫（worm））、有益な線形動物、有益な真菌、および窒素固定細菌のグループの１つ以上に対して害が少ない場合がある。
本発明の所定の化合物は、従来技術の化合物と同程度に活性であるかそれよりも活性であり得る。また本発明の特定の化合物は、従来技術の化合物に対する耐性を獲得した生物に対して活性を有し得る。しかし、本発明の所定の実施形態はまた、従来技術の化合物と比べて活性レベルが低い化合物に関し得る。これらの低活性化合物は依然として殺菌剤として有効であるが、現存する化合物と比較して他の利点(例えば、環境への負荷が小さいこと)を有し得る。
本発明の所定の化合物は、従来化合物よりも選択的であり得る。すなわち、標的種に対して従来化合物よりも良好な活性、類似の活性、またはわずかに低い活性を有し得るが、非標的種(例えば、保護対象の作物)に対して有意に低い活性を有し得る。
本発明の所定の実施形態は、上記目的の1つ以上を達成する化合物を提供する。該化合物は、それ自体で活性であっても、水系媒体中で代謝または反応して活性化合物を生じてもよい。
本発明の第1の態様では、式(I)の化合物
（式中、-L1-は、独立して、-（CR4R4）n-O-C（R4R4）n-であり；
X1、X2、X3およびX4は、それぞれ炭素および窒素から選択され、X1、X2、X3およびX4のうちの3つ以下は窒素であり；
は二重結合および単結合から選択され；
X6は、独立して、NおよびCから選択され、X6がNである場合、X6が結合する
結合は単結合であって、X5が結合する
結合は二重結合であって、X5はNおよびCR5aから選択され；あるいは、X6がCである場合、X6が結合する
結合は二重結合であって、X5が結合する
は単結合であって、X5はNR5bであり；
R1は、独立して、チアゾール、および6、9、または10員ヘテロアリール基から選択されるヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリール基は、単一のR6基および/または1～4個のR7基によって任意に置換され、R1は、R1が化合物の分子の残部に結合する環内の窒素原子を有し、前記窒素原子は、R1が化合物の分子の残部（すなわち、L1）に結合する環内の炭素原子に直接結合し、
R2は、独立して、1～4個のR8基で置換されていてもよい5または6員ヘテロアリールから選択され；
R3、R7およびR8は、各存在においてそれぞれ独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、NR9R10、OR11、SR10、S(O)R10、OS(O)2R10、S(O)2R10、S(O)2NR10R10、CO2R10、C(O)R10、CONR10R10、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C1-C6-ハロアルキル、フェニル、C3-C6-シクロアルキル、3～6員ヘテロシクロアルキル、5または6員ヘテロアリール、および-O-C1-C6-ハロアルキルから選択され；
R4は、独立して、H、F、C1-C4-アルキル、およびC1-C4-ハロアルキルから選択され；
あるいは、同じ炭素に結合している2つのR4基は、当該炭素と一緒になって、C3-C5-シクロアルキル基を形成し；
R5aは、独立して、H、ハロ、およびC1-C4-アルキルから選択され；
R5bは、独立して、H、およびC1-C4-アルキルから選択され；
R6は、独立して、HおよびNHR13から選択され;
R9は、各存在において独立して、H、C3-C6-シクロアルキル、C1-C6-アルキル、C(O)-C1-C6-アルキル、C(O)O-C1-C6-アルキル、C(O)NR10R10、およびS(O)2-C1-C6-アルキルから選択され；
R10、R15、およびR19は、各存在においてそれぞれ独立して、H、C1-C6-アルキル、およびC3-C6-シクロアルキルから選択され；
または、2つのR10基が同じ窒素原子に結合している場合、当該2つのR10基は、当該窒素原子と一緒になって、4～7員ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく；
または、R9およびR10は、それが結合している窒素と一緒になって、4～7員ヘテロシクロアルキル環を形成し；
R11は、各存在において独立して、H、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C6-アルケニル、C3-C6-アルキニル、およびC0-C3-アルキレン-R11aから選択され、ここで、R11aは、C3-C6-シクロアルキルおよび3～6員ヘテロシクロアルキルから選択され；
R13は、独立して、H、S(O)2-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキル、C3-C7-シクロアルキル、C1-C4-アルキレン-R13a、フェニル、4～7員ヘテロシクロアルキル、5、6、9または10員ヘテロアリール、C(S)-L2-R14、およびC(O)-L2-R14から選択され、ここで、R13aは、独立して、C3-C6-シクロアルキル、4～7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、5または6員ヘテロアリール、-O-C0-C3-アルキレン-C3-C6-シクロアルキル、-O-C0-C3-アルキレン-フェニル、および-O-C1-C4-アルキルから選択され；
-L2-は非存在であるか、独立して、-O-、-S-、および-NR15-から選択され；
R14は、独立して、C1-C8-アルキル、C1-C8-ハロアルキル、C3-C8-アルケニル、C3-C8-アルキニル、C0-C3-アルキレン-R16、および-CR17R17L3R18から選択され；
-L3-は、独立して、-O-、-S-、および-NR19-から選択され；
R17は、各存在において独立して、F、H、およびC1-C4-アルキルから選択され；
R18は、独立して、H、C1-C8-アルキル、C1-C8-ハロアルキル、C3-C8-アルケニル、C3-C8-アルキニル、およびC0-C3-アルキレン-R20から選択され;
R16およびR20は、各存在においてそれぞれ独立して、C3-C6-シクロアルキル、3～6員ヘテロシクロアルキル、5または6員ヘテロアリール、およびフェニルから選択され；
yは、0、1、2、3、4から選択される整数であり；
nは、各存在において独立して、0、1、2、3から選択され；
ただし、-L1-が-O-（CR4R4）-である場合、R13はC（S）-L2-R14およびC（O）-L2-R14から選択されず、R7は、各存在において独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、NR10R10、NR10S（O）2R10、OR11、SR10、S（O）R10、OS（O）2R10、S（O）2R10、S（O）2NR10R10、CO2R10、C（O）R10、CONR10R10、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C1-C6-ハロアルキル、フェニル、C3-C6-シクロアルキル、3～6員ヘテロシクロアルキル、5または6員ヘテロアリール、および-O-C1-C6-ハロアルキルから選択され；
任意のR1～R20基がアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、フェニル基、またはヘテロアリール基である場合、当該アルキル基、当該ハロアルキル基、当該シクロアルキル基、当該ヘテロシクロアルキル基、当該フェニル基、または当該ヘテロアリール基は、化学的に可能な場合は、1～5個の置換基により任意に置換され、該置換基は、各存在においてそれぞれ独立して、オキソ、=NRa、=NORa、ハロ、ニトロ、シアノ、NRaRb、NRaS（O）2Ra、NRaC（O）Ra、NRaCONRaRa、NRaCO2Ra、ORa、SRa、S（O）Ra、S（O）2Ra、S（O）2NRaRa、CO2Ra、C（O）Ra、CONRaRa、C1-C4-アルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-アルキニル、C3-C6-シクロアルキル、およびC1-C4-ハロアルキルから選択され、ここで、Raは、各存在において独立して、H、C1-C4-アルキル、およびC1-C4ハロアルキルから選択され、Rbは、各存在において独立して、H、C3-C6-シクロアルキル、C1-C4-アルキル、C（O）-C1-C4-アルキル、およびS（O）2-C1-C4-アルキルから選択される）、または農学的に許容されるその塩もしくはN-オキシドであって、
前記化合物は、
からは選択されない、式(I)の化合物または農学的に許容されるその塩もしくはN-オキシドが提供される。
一実施形態では、式(I)の化合物は下記式(II)の化合物である。
（式中、X1、X2、X3、X4、R1、R2、R3、R4、およびyは、式（I）の化合物と同様である）
一実施形態では、式(I)の化合物は下記式(III)の化合物である。
（式中、X1、X2、X3、X4、R1、R3、R4、およびyは、式（I）の化合物と同様であり、R8aは、独立して、C1-C4-アルキル、C3-C4-アルケニル、C3-C4-アルキニル、フェニル、C3-C6-シクロアルキル、3～6員ヘテロシクロアルキル、5または6員ヘテロアリール、およびC1-C4-ハロアルキルから選択される）
R8aは、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、およびC3-C6-シクロアルキルから選択されてもよい。
一実施形態では、式Iの化合物は下記式(IV)の化合物である。
（式中、R1、R3、R4、およびyは、式（I）の化合物と同様であり、R8aは、独立して、C1-C4-アルキル、C3-C4-アルケニル、C3-C4-アルキニル、フェニル、C3-C6-シクロアルキル、3～6員ヘテロシクロアルキル、5または6員ヘテロアリール、およびC1-C4-ハロアルキルから選択される）
R8aは、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、およびC3-C6-シクロアルキルから選択されてもよい
一実施形態では、式(I)の化合物は下記式(V)の化合物である:
（式中、X1、X2、X3、X4、R3、R4、R6、R7、およびyは、式（I）の化合物と同様であり、R8aは、独立して、C1-C4-アルキル、C3-C4-アルケニル、C3-C4-アルキニル、フェニル、C3-C6-シクロアルキル、3～6員ヘテロシクロアルキル、5または6員ヘテロアリール、およびC1-C4-ハロアルキルから選択され、xは、独立して、0、1、2、3から選択される整数である）
R8aは、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、およびC3-C6-シクロアルキルから選択されてもよい
一実施形態では、式(I)の化合物は下記式(VI)の化合物である。
（式中、R3、R4、R6、R7、およびyは、式（I）の化合物と同様であり、R8aは、独立して、C1-C4-アルキル、C3-C4-アルケニル、C3-C4-アルキニル、フェニル、C3-C6-シクロアルキル、3～6員ヘテロシクロアルキル、5または6員ヘテロアリール、およびC1-C4-ハロアルキルから選択され、xは、独立して、0、1、2、3から択される整数である）
R8aは、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、およびC3-C6-シクロアルキルから選択されてもよい
一実施形態では、式(I)の化合物は下記式(VII)の化合物である。
（式中、X1、X2、X3、X4、R2、R3、R4、R6、R7、およびyは、式（I）の化合物と同様であり、xは、独立して、0、1、2、3から選択される整数である）
一実施形態では、式Iの化合物は下記式(VIII)の化合物である。
（式中、R2、R3、R4、R6、R7、およびyは、式（I）の化合物と同様であり、xは、独立して、0、1、2、3から選択される整数である）
一実施形態では、式(I)の化合物は下記式(IX)の化合物である。
（式中、X1、X2、X3、X4、R3、R4、R7、およびyは、式（I）の化合物と同様であり、R8aは、独立して、C1-C4-アルキル、C3-C4-アルケニル、C3-C4-アルキニル、フェニル、C3-C6-シクロアルキル、3～6員ヘテロシクロアルキル、5または6員ヘテロアリール、およびC1-C4-ハロアルキルから選択され、wは、独立して、0、1、2から選択される整数である）
R8aは、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、およびC3-C6-シクロアルキルから選択されてもよい
一実施形態では、式(I)の化合物は下記式(X)の化合物である。
（式中、R3、R4、R7、およびyは、式（I）の化合物と同様であり、R8aは、独立して、C1-C4-アルキル、C3-C4-アルケニル、C3-C4-アルキニル、フェニル、C3-C6-シクロアルキル、3～6員ヘテロシクロアルキル、5または6員ヘテロアリール、およびC1-C4-ハロアルキルから選択され、wは、独立して、0、1、2から選択される整数である）
R8aは、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、およびC3-C6-シクロアルキルから選択されてもよい
一実施形態では、式(I)の化合物は下記式(XI)の化合物である。
（式中、X1、X2、X3、X4、R2、R3、R4、R7、およびyは、式（I）の化合物と同様であり、wは、独立して、0、1、2から選択される整数である）
一実施形態では、式(I)の化合物は下記式(XII)の化合物である。
（式中、R2、R3、R4、R7、およびyは、式（I）の化合物と同様であり、wは、独立して、0、1、2から選択される整数である）
以下の実施形態は、式(I)～(XII)のいずれの化合物にも適用される。これらの実施形態は独立しており、かつ、相互に互換性がある。任意の1つの実施形態は、化学的に許容される場合、任意の他の実施形態と組み合わせることができる。換言すると、以下の実施形態で説明される特徴のいずれも、化学的に許容される場合、1つまたは複数の他の実施形態で説明される特徴と組み合わせることができる。特に、ある一つの化合物が本明細書において例示または図示される場合、当該化合物を包含する、任意のレベルの一般性で表される、以下に列挙される任意の2つ以上の実施形態は、本発明の一部を形成する更なる実施形態を提供するために組み合わされ得る。
-L1-は-O-であり得る。-L1-は-（CR4R4）-O-であり得る。-L1-は-O-（CR4R4）-、例えば-O-CH2-であり得る。
X1は窒素であり得る。X1は炭素であり得る。X2は窒素であり得る。X2は炭素であり得る。X3は窒素であり得る。X3は炭素であり得る。X4は窒素であり得る。X4は炭素であり得る。X1、X2、X3、X4のうちの2つ以下が窒素であり得る。X1、X2、X3、X4のうちの1つ以下が窒素であり得る。X1、X2、X3、X4のいずれか1つが窒素であり得る。X1、X2、X3、X4のそれぞれが炭素であり得る。
R1は、独立して、チアゾール、および6員ヘテロアリール基から選択されるヘテロアリール基であり得る。当該ヘテロアリール基は、単一のR6基および/または1～4個のR7基によって任意に置換される。R1は、環内に窒素原子を有し、当該窒素原子は、R1が化合物の分子の残部に（すなわち、L1に）結合する環内の炭素原子に直接結合している。
R1は、6員ヘテロアリール基であり得る。またR1は、6員ヘテロアリール基であって、環内の窒素原子が、R1が化合物の分子の残部に（すなわち、L1に）結合する環内の炭素原子に直接結合しているものであり得る。
R1は、環内に少なくとも2個の窒素原子を有する6員ヘテロアリール基であり得る。またR1は、環内に少なくとも2個の窒素原子を有する6員ヘテロアリール基であって、環内の少なくとも1個の窒素原子が、R1が化合物の分子の残部に（すなわち、L1に）結合する環内の炭素原子に直接結合しているものであり得る。R1は、ピリダジン、例えば3-ピリダジンであり得る。R1はピラジン、例えば2-ピラジンであり得る。R1はピリミジン、例えば2-ピリミジンであり得る。
R1は2-ピリジンであり得る。
R1は下記の構造を有し得る。
（式中、X7、X8およびX9は、それぞれ、炭素および窒素から選択され、X10は、独立して、窒素およびCR6から選択され（ただし、X7、X8、X9、およびX10のうちの1つ以下が窒素である）、xは0、1、2、3から選択される整数である）
X7が窒素、X8とX9が両方とも炭素、X10がCR6であり得る。X7とX8が両方とも炭素、X9が窒素、X10がCR6であり得る。X7とX9が両方とも炭素、X8が窒素、X10がCR6であり得る。X7、X8およびX9がそれぞれ炭素、X10が窒素であり得る。X7、X8およびX9がそれぞれ炭素、X10がCR6であり得る。
R1は以下の構造を有し得る：
またR1は以下の構造を有し得る：
所定の実施形態では、R1は下記構造を有する：
R6はHであり得る。したがって、R1は下記構造を有し得る：
所定の実施形態では、R1は下記構造を有する。
（式中、R11aは、独立して、H、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、およびC3-C6-シクロアルキルから選択され、ｚは、0、1、2から選択される整数である）
R11aは、独立して、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、およびC3-C6-シクロアルキルから選択され得る。R11aは、独立して、C1-C6-アルキルおよびC1-C6-ハロアルキルから選択され得る。R6はHであり得る。
R1は下記構造を有し得る。
例示的な例では、R1は以下から選択され得る。
所定の実施形態では、R1は以下の構造を有する。
（式中、wは0、1、2から選択される整数である）
所定の実施形態では、R1は以下の構造を有する。
（式中、R7aは、独立して、H、ハロ、ニトロ、シアノ、NR10R10、OR11、SR10、S(O)R10、S(O)2R10、OS(O)2OR10、S（O）2NR10R10、CO2R10、C（O）R10、CONR10R10、C1-C4-アルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-アルキニル、およびC1-C4-ハロアルキルから選択される）
所定の実施形態では、R1は以下の構造を有する。
（式中、R7aは、独立して、H、ハロ、ニトロ、シアノ、NR10R10、OR11、SR10、S(O)R10、S(O)2R10、OS(O)2OR10、S（O）2NR10R10、CO2R10、C（O）R10、CONR10R10、C1-C4-アルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-アルキニル、およびC1-C4-ハロアルキルから選択される）
例示的な例では、R1は以下であり得る。
R7は、各存在において独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、NR10R10、OR11、SR10、S(O)R10、S(O)2R10、OS(O)2OR10、S（O）2NR10R10、CO2R10、C（O）R10、CONR10R10、C1-C4-アルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-アルキニル、およびC1-C4-ハロアルキルから選択され得る。R7は、各存在において独立して、ハロ、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、S-C1-C4-アルキル、O-C1-C4-アルキル、およびO-C1-C4-ハロアルキルから選択され得る。
R7aは、各存在において独立して、ハロ、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、S-C1-C4-アルキル、O-C1-C4-アルキル、およびO-C1-C4-ハロアルキルから選択され得る。R7aは、各存在において独立して、ハロ、C1-C4-アルキル、およびC1-C4-ハロアルキルから選択され得る。
xは0～1の整数であり得る。xは1～2の整数であり得る。xは1であり得る。xは0であり得る。
zは1～2の整数であり得る。zは1であり得る。zは0であり得る。
wは1であり得る。wは0であり得る。
所定の実施形態では、R1は9または10員ヘテロアリールである。例示的な例では、R1は下記から選択され得る：
R6はHであり得る
R6はNHR13であり得る。
R13は、独立して、HおよびC1-C6-アルキルから選択され得る。
R13は未置換であり得る。R13は、炭素および水素のみを含む基から選択され得る。
R13は、独立して、C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、およびC1-C4-アルキレン-R13aから選択され得る。R13aは、独立して、C3-C6-シクロアルキル、フェニル、および5または6員ヘテロアリールから選択され得る。R13aは、独立して、C3-C6-シクロアルキルおよびフェニルから選択され得る。R13aは、5員または6員ヘテロアリール、例えば環内に少なくとも1つの窒素原子を有する5員または6員ヘテロアリール基であり得る。
例示的なR6基は、下記のものが含まれる。
R13は、独立して、フェニル、4～7員ヘテロシクロアルキル、および5、6、9または10員ヘテロアリールから選択され得る。R13は、独立して、4～7員ヘテロシクロアルキル、および5、6、9または10員ヘテロアリールから選択され得る。R13は、独立して、4～7員ヘテロシクロアルキルおよび5または6員ヘテロアリールから選択され得る。
好ましくは、R13は、C（S）-L2-R14およびC（O）-L2-R14から選択される。R13はC（O）-L2-R14であり得る。
-L2-は非存在であり得る。これらの実施形態では、R14は、独立して、C1-C8-アルキル、C2-C8-アルケニル、C2-C8-アルキニル、およびC0-C3-アルキレン-R16から選択され得る。R16は、C3-C6-シクロアルキルおよびフェニルから選択され得る。R16はフェニルであり得る。R16はC3-C6-シクロアルキルであり得る。R14は、独立して、C1-C8-アルキルおよびC0-C3-アルキレン-R16から選択され得、ここで、R16は、フェニルおよびC3-C6-シクロアルキルから選択される。R14は、独立して、C1-C8-アルキルおよびC0-C3-アルキレン-R16から選択され得、ここで、R16はC3-C6-シクロアルキルである。前記R14基およびR16基は未置換でもよい。
-L2-は非存在であり得る。これらの実施形態では、R14は、独立して、3～6員ヘテロシクロアルキル、5または6員ヘテロアリール、および-CR17R17L3R18から選択され得る。R14は、独立して、3～6員ヘテロシクロアルキル、および5または6員ヘテロアリールから選択され得る。R14はCR17R17L3R18であり得る。
R17は、好ましくは、全ての存在において独立して、F、HおよびMeから選択される。R17は、全ての存在において、FおよびHから選択され得る。R17は、全ての存在において、Hであり得る。R17は、全ての存在において、Fであり得る。
-L3-は、-NR19-、例えばNHであり得る。-L3-は-S-であり得る。-L3-は-O-であり得る。
R14はCR17R17OR18またはCR17R17SR18であり得る。ここで、R18は、独立して、C1-C8-アルキル、C1-C8-ハロアルキル、C3-C8-アルケニル、C3-C8-アルキニル、およびC0-C3-アルキレン-R20から選択され、ここで、R20は、各存在において独立して、C3-C6-シクロアルキル、3～6員ヘテロシクロアルキル、5または6員ヘテロアリール、およびフェニルから選択される。R18は、独立して、C1-C8-アルキル、C3-C8-アルケニル、C3-C8-アルキニル、およびC0-C3-アルキレン-R20から選択され得る。R20は、C3-C6-シクロアルキルおよびフェニルから選択され得る。R20はフェニルであり得る。R20はC3-C6-シクロアルキルであり得る。R18は、独立して、C1-C8-アルキルおよびC0-C3-アルキレン-R20から選択され得、ここで、R20は、フェニルおよびC3-C6-シクロアルキルから選択される。前記R18基およびR20基は未置換でもよい。
-L2-は、独立して、-O-、-S-、および-NR15-から選択され得る。-L2-は-O-であり得る。これらの実施形態では、R14は、独立して、C1-C8-アルキル、C3-C8-アルケニル、C3-C8-アルキニル、およびC0-C3-アルキレン-R16から選択され得る。R16は、C3-C6-シクロアルキルおよびフェニルから選択され得る。R16はフェニルであり得る。R16はC3-C6-シクロアルキルであり得る。R14は、C1-C8-アルキルおよびC0-C3-アルキレン-R16から選択され得、ここで、R16はフェニルおよびC3-C6-シクロアルキルから選択される。R14は、独立して、C1-C8-アルキルおよびC0-C3-アルキレン-R16から選択され得、ここで、R16はC3-C6-シクロアルキルである。前記R14基およびR16基は未置換でもよい。R14はC1-C8-アルキルであり得る。R14はC3-C8-アルキルであり得る。
R4は、各存在において独立して、H、F、C1-C4アルキル、およびC1-C4-ハロアルキルから選択され得る。R4は、各存在において独立して、H、F、Me、CF3、およびEtから選択され得る。R4は、各存在においてそれぞれ独立して、HおよびMeから選択され得る。R4は、各存在においてHであり得る。
R14が-CR17R17L3R18である場合、-L2-は非存在であり得る。
R2は、環中に1、2、3または4個の窒素原子を有する5または6員ヘテロアリール基であり得る。R2は、環中に1、2、3または4個の窒素原子を有する5員ヘテロアリール基であり得る。R2は、環中に1または2個の窒素原子を有する6員ヘテロアリール基であり得る。
R2は、化合物の分子の残部にR2が結合する点に隣接する位置で、R8b基で置換され得る。R8bは、クロロ、ブロモ、C1-C4-アルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-アルキニル、フェニル、C3-C6-シクロアルキル、3～6員ヘテロシクロアルキル、5または6員ヘテロアリール、およびC1-C4-ハロアルキルから選択される。R2は、環中に1、2、3または4個の窒素原子を有する5または6員ヘテロアリール基であって、ここで、前記ヘテロアリール基は、化合物の分子の残部にR3が結合する点に隣接する位置で、R11b基で置換されているものであり得る。また、R2は、環中に1、2、3または4個の窒素原子を有する5員ヘテロアリール基であって、前記ヘテロアリール基は、化合物の分子の残部にR2が接合する点に隣接する位置で、R8b基で置換されているものであり得る。また、R2は、環中に1または2個の窒素原子を有する6員ヘテロアリール基であって、前記ヘテロアリール基は、化合物の分子の残部にR2が結合する点に対してオルト位で、R8bで置換されているものであり得る。
また、R2は、テトラゾール環であり得る。前記テトラゾール環は、単一のR8a基で置換されている。R8bは、独立して、H、C1-C4-アルキル、C3-C4-アルケニル、C3-C4-アルキニル、フェニル、C3-C6-シクロアルキル、3～6員ヘテロシクロアルキル、5または6員ヘテロアリール、およびC1-C4-ハロアルキルから選択される。前記テトラゾールは、典型的には、テトラゾール環の炭素原子を介して、化合物の分子の残部に結合される。R8aは、前記炭素原子に隣接する窒素原子に結合され得る。したがって、R2は:
であり得る。
R8aは、好ましくは、独立して、C1-C4-アルキル、C3-C4-アルケニル、C3-C4-アルキニル、フェニル、C3-C6-シクロアルキル、3～6員ヘテロシクロアルキル、5または6員ヘテロアリール、およびC1-C4-ハロアルキルから選択される。R8aは、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、およびC3-C6-シクロアルキルから選択され得る。R8aは、C1-C4-アルキル、例えばメチルであり得る。
したがって、R2は:
であり得る。
R2は、イソキサゾール、ピラゾール、およびイソチアゾールから選択され得る。したがって、R2は：
であり得る。式中、Z1はO、SおよびNR8aから選択され、ここで、R8aは、独立して、H、C1-C4-アルキル、C3-C4-アルケニル、C3-C4-アルキニル、フェニル、C3-C6-シクロアルキル、3～6員ヘテロシクロアルキル、5または6員ヘテロアリール、およびC1-C4-ハロアルキルから選択され、R8cはHおよびR8から選択される。
また、R2は:
であり得る。式中、R8bは、クロロ、ブロモ、C1-C4-アルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-アルキニル、フェニル、C3-C6-シクロアルキル、3～6員ヘテロシクロアルキル、5または6員ヘテロアリール、およびC1-C4-ハロアルキルから選択され、ここで、R8cはHおよびR8から選択される。Z1はSであり得る。Z1はOであり得る。Z1はNR8aであり得る。
あるいはR2は:
であり得る。式中、Z2は、O、S、およびNR8aから選択され、R8aは、独立して、H、C1-C4-アルキル、C3-C4-アルケニル、C3-C4-アルキニル、フェニル、C3-C6-シクロアルキル、3～6員ヘテロシクロアルキル、5または6員ヘテロアリール、およびC1-C4-ハロアルキルから選択され、R8cはHおよびR8から選択される。
また、R2は:
であり得る。式中、R8bは、クロロ、ブロモ、C1-C4-アルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-アルキニル、フェニル、C3-C6-シクロアルキル、3～6員ヘテロシクロアルキル、5または6員ヘテロアリール、およびC1-C4-ハロアルキルから選択され、ここで、R8cはHおよびR8から選択される。Z2はSであり得る。Z2はOであり得る。Z2はNR8aであり得る。
R2の例には以下のものが含まれる：
また、R2は、6員ヘテロ芳香族環であり得る。R2はピリジンであり得る。R2は2-ピリジンであり得る。R2はピラジンであり得る。R2はピリダジンであり得る。
また、R2は:
であり得る。式中、Z3およびZ4は、それぞれ独立して、窒素および炭素から選択され、uは0～4の整数である。なお、Z3および／またはZ4が炭素である場合、前記炭素はR8基で置換され得る。
また、R2は：
であり得る。式中、R8bは、クロロ、ブロモ、C1-C4-アルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-アルキニル、フェニル、C3-C6-シクロアルキル、3～6員ヘテロシクロアルキル、5または6員ヘテロアリール、およびC1-C4-ハロアルキルから選択され、uは0～4の整数である。
Z3は炭素であり得る。Z3は窒素であり得る。Z4は炭素であり得る。Z4は窒素であり得る。Z3とZ4のいずれか1つが窒素であり得る。Z3とZ4がそれぞれ炭素であり得る。Z3が炭素で、Z4が窒素であり得る。Z4が炭素で、Z3が窒素であり得る。
R3の例には以下のものが含まれる：
R8aは、独立して、H、C1-C4-アルキル、C3-C4-アルケニル、およびC3-C4-アルキニルから選択され得る。R8aは、独立して、HおよびC1-C4-アルキルから選択され得る。R8aは、独立して、C1-C4-アルキル、C3-C4-アルケニル、およびC3-C4-アルキニルから選択され得る。R8aはHであり得る。R8aはC1-C4-アルキル、例えば、メチルであり得る。
R8bは、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、およびC3-C6-シクロアルキルから選択され得る。R8bはC1-C4-アルキル、例えば、メチルであり得る。
R8cは、全ての存在において、Hであり得る。
uは1または2であり得る。uは0であり得る。
R8は、各存在において独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、NR9R10、OR11、SR10、S(O)R10、S(O)2R10、S(O)2NR10R10、OS(O)2OR10、CO2R10、C(O)R10、CONR10R10、C1-C4-アルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-アルキニル、フェニル、C3-C6-シクロアルキル、3～6員ヘテロシクロアルキル、5または6員ヘテロアリール、C1-C4-ハロアルキル、およびO-C1-C4-ハロアルキルから選択される。R8は、各存在において独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、NR9R10、OR11、SR10、S(O)R10、S(O)2R10、S(O)2NR10R10、OS(O)2OR10、CO2R10、C(O)R10、CONR10R10、C1-C4-アルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-アルキニル、C1-C4-ハロアルキル、およびO-C1-C4-ハロアルキルから選択され得る。R8は、各存在において独立して、ハロ、シアノ、C1-C4-アルキル、およびC1-C4-ハロアルキルから選択され得る。R8は、各存在において独立して、ハロ、シアノ、C1-C4-アルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-アルキニル、フェニル、C3-C6-シクロアルキル、3～6員ヘテロシクロアルキル、5または6員ヘテロアリール、およびC1-C4-ハロアルキルから選択され得る。
yは0であり得る。あるいは、yは1または2であり得る。R3は、各存在において独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、O-C1-C4-アルキル、およびO-C1-C4-ハロアルキルから選択され得る。
X1はCR3aであり得る。ここで、R3aは、ハロ、シアノ、ニトロ、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、O-C1-C4-アルキル、およびO-C1-C4-ハロアルキルから選択される。
したがって、
は、
であり得る。式中、R3aは、ハロ、シアノ、ニトロ、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、O-C1-C4-アルキル、およびO-C1-C4-ハロアルキルから選択され、y2は、独立して、0、1、2、3から選択される整数である。
は、
であり得る。式中、R3aは、ハロ、シアノ、ニトロ、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、O-C1-C4-アルキル、およびO-C1-C4-ハロアルキルから選択され、y2は、独立して、0、1、2、3から選択される整数である。
R3aは、フルオロ、クロロ、ブロモ、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、フェニル、O-C1-C4-アルキル、およびO-C1-C4-ハロアルキルから選択され得る。R3aは、フルオロ、クロロ、ブロモ、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、O-C1-C4-アルキル、およびO-C1-C4-ハロアルキルから選択され得る。R3aは、クロロ、ブロモ、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、O-C1-C4-アルキル、およびO-C1-C4-ハロアルキルから選択され得る。R3aは、クロロまたはブロモであり得る。R3aはクロロであり得る。R3aはブロモであり得る。R3aはフルオロであり得る。R11は、各存在において独立して、H、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C6-アルケニル、C3-C6-アルキニルから選択され得る。R11は、各存在において独立して、H、C1-C6-アルキル、およびC1-C6-ハロアルキルから選択され得る。R11は、各存在において独立して、H、およびC1-C6-アルキルから選択され得る。
式(I)の化合物は、以下から選択される化合物であり得る。
式(I)の化合物は、下記項目に記載されたとおりのものであり得る。
[1]下記式（I）の化合物
（式中、-L1-は、独立して、-（CR4R4）n-O-C（R4R4）n-であり；
X1、X2、X3およびX4は、それぞれ炭素および窒素から選択され、X1、X2、X3およびX4のうちの3つ以下は窒素であり；
は二重結合および単結合から選択され；
X6は、独立して、NおよびCから選択され、X6がNである場合、X6が結合する
結合は単結合であって、X5が結合する
結合は二重結合であって、X5はNおよびCR5aから選択され；あるいは、X6がCである場合、X6が結合する
結合は二重結合であって、X5が結合する
は単結合であって、X5はNR5bであり；
R1は、独立して、チアゾールおよび6員ヘテロアリール基から選択されるヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリール基は、単一のR6基および/または1～4個のR7基によって任意に置換され、
R2は、独立して、1～4個のR8基で置換されていてもよい5または6員ヘテロアリールから選択され；
R3、R7およびR8は、各存在においてそれぞれ独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、NR9R10、OR11、SR10、S(O)R10、OS(O)2R10、S(O)2R10、S(O)2NR10R10、CO2R10、C(O)R10、CONR10R10、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C1-C6-ハロアルキル、フェニル、C3-C6-シクロアルキル、3～6員ヘテロシクロアルキル、5または6員ヘテロアリール、および-O-C1-C4-ハロアルキルから選択され；
R4は、独立して、H、F、C1-C4-アルキル、およびC1-C4-ハロアルキルから選択され；
または、同じ炭素に結合している2つのR4基は、当該炭素と一緒になって、C3-C5-シクロアルキル基を形成し；
R5aは、独立して、H、ハロ、およびC1-C4-アルキルから選択され；
R5bは、独立して、HおよびC1-C4-アルキルから選択され；
R6は、NR12R13であり;
R9は、各存在において独立して、H、C3-C6-シクロアルキル、C1-C6-アルキル、C(O)-C1-C6-アルキル、C(O)O-C1-C6-アルキル、C(O)NR10R10、およびS(O)2-C1-C6-アルキルから選択され；
R10、R12、R15、およびR19は、各存在においてそれぞれ独立して、H、C1-C6-アルキル、およびC3-C6-シクロアルキルから選択され；
または、2つのR10基が同じ窒素原子に結合している場合、当該2つのR10基は、当該窒素原子と一緒になって、4～7員ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく；
または、R9およびR10は、それらが結合している窒素と一緒になって、4～7員ヘテロシクロアルキル環を形成し；
R11は、各存在において独立して、H、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C6-アルケニル、C3-C6-アルキニル、およびC0-C3-アルキレン-R11aから選択され、ここで、R11aは、独立して、C3-C6-シクロアルキルおよび3～6員ヘテロシクロアルキルから選択され；
R13は、独立して、H、C1-C6-アルキル、フェニル、4～7員ヘテロシクロアルキル、5、6、9または10員ヘテロアリール、C(S)-L2-R14、およびC(O)-L2-R14から選択され、
-L2-は非存在であるか、独立して、-O-、-S-、および-NR15-から選択され；
R14は、独立して、C1-C8-アルキル、C1-C8-ハロアルキル、C3-C8-アルケニル、C3-C8-アルキニル、C0-C3-アルキレン-R16、および-CR17R17L3R18から選択され；
-L3-は、独立して、-O-、-S-、および-NR19-から選択され；
R17は、各存在において独立して、F、H、およびC1-C4-アルキルから選択され；
R18は、独立して、H、C1-C8-アルキル、C1-C8-ハロアルキル、C3-C8-アルケニル、C3-C8-アルキニル、およびC0-C3-アルキレン-R20から選択され;
R16およびR20は、各存在においてそれぞれ独立して、C3-C6-シクロアルキル、3～6員ヘテロシクロアルキル、5または6員ヘテロアリール、およびフェニルから選択され；
yは、0、1、2、3、4から選択される整数であり；
nは、各存在において独立して、0、1、2、3から選択され；
ただし、-L1-が-O-（CR4R4）-である場合、R1はR6で置換されず、R7は、各存在において独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、NR10R10、NR10S（O）2R10OR11、SR10、S（O）R10、OS（O）2R10、S（O）2R10、S（O）2NR10R10、CO2R10、C（O）R10、CONR10R10、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C1-C6-ハロアルキル、フェニル、C3-C6-シクロアルキル、3～6員ヘテロシクロアルキル、5または6員ヘテロアリール、および-O-C1-C4-ハロアルキルから選択され；
任意のR1～R20基がアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、フェニル基、またはヘテロアリール基である場合、当該アルキル基、当該ハロアルキル基、当該シクロアルキル基、当該ヘテロシクロアルキル基、当該フェニル基、または当該ヘテロアリール基は、化学的に可能な場合は、1～5個の置換基により任意に置換され、該置換基は、各存在においてそれぞれ独立して、オキソ、=NRa、=NORa、ハロ、ニトロ、シアノ、NRaRb、NRaS（O）2Ra、NRaC（O）Ra、NRaCONRaRa、NRaCO2Ra、ORa、SRa、S（O）Ra、S（O）2Ra、S（O）2NRaRa、CO2Ra C（O）Ra、CONRaRa、C1-C4-アルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-アルキニル、およびC1-C4-ハロアルキルから選択され、ここで、Rａは、各存在において独立して、HおよびC1-C4-アルキルから選択され、Rbは、各存在において独立して、H、C3-C6-シクロアルキル、C1-C4-アルキル、C（O）-C1-C4-アルキル、およびS（O）2-C1-C4-アルキルから選択される）、または農学的に許容されるその塩もしくはN-オキシドであって
前記化合物は、
ではない、式（I）の化合物、または農学的に許容されるその塩もしくはN-オキシド。
[2]X5およびX6は、それぞれNである、[1]に記載の化合物。
[3]X1、X2、X3およびX4は、それぞれ炭素である、［1］または［2］に記載の化合物。
[4]L1は-O-CR4R4-である、[1]～[3]のいずれかに記載の化合物。
[5]-L1-は-O-CH2-である、[4]に記載の化合物。
[6]R1は、R1が化合物の分子の残部に結合する炭素に直接結合する環内の窒素原子を有する、[1]～[5]のいずれかに記載の化合物。
[7]R1は6員ヘテロアリール基である、[6]に記載の化合物。
[8]R1は以下の構造を有する、[7]に記載の化合物。
（式中、xは0、1、2、3、4から選択される整数である）
[9]R1は以下の構造を有する、[8]に記載の化合物。
（式中、R11aは、独立して、H、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C6-シクロアルキルから選択され、zは0、1、2、3から選択される整数である）
[10]R1は、以下の構造を有する、[6]に記載の化合物。
（式中、wは0、1、2から選択される整数である）
[11]R2は、化合物の分子の残部にR2が結合する点に隣接する位置で、R8b基で置換され、R8bは、クロロ、ブロモ、C1-C4-アルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-アルキニル、フェニル、C3-C6-シクロアルキル、3～6員ヘテロシクロアルキル、5または6員ヘテロアリール、およびC1-C4-ハロアルキルから選択される、[1]～[10]のいずれかに記載の化合物。
[12]R1は、以下の構造を有する、[1]～[11]のいずれかに記載の化合物。
（式中、R8aは、独立して、C1-C4-アルキル、C3-C4-アルケニル、C3-C4-アルキニル、フェニル、C3-C6-シクロアルキル、3～6員ヘテロシクロアルキル、5または6員ヘテロアリール、およびC1-C4-ハロアルキルから選択される）
[13]下記式（Ib）の化合物
（式中、-L1-は、独立して、-（CR4R4）n-O-C（R4R4）n-であり；
X1、X2、X3およびX4は、それぞれ炭素および窒素から選択され、X1、X2、X3およびX4のうちの3つ以下は窒素であり；
は二重結合および単結合から選択され；
X6は、独立して、NおよびCから選択され、X6がNである場合、X6が結合する
結合は単結合であって、X5が結合する
結合は二重結合であって、X5はNおよびCR5aから選択され；あるいは、X6がCである場合、X6が結合する
結合は二重結合であって、X5が結合する
は単結合であって、X5はNR5bであり；
R1は、独立して、チアゾールおよび6員ヘテロアリール基から選択されるヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリール基は、単一のR6基および/または1～4個のR7基によって任意に置換され、R1は、R1が化合物の分子の残部に結合する炭素原子に直接結合する環内の窒素原子を有し、
R2は、独立して、1～4個のR8基で置換されていてもよい5または6員ヘテロアリールから選択され；
R3、R7およびR8は、各存在においてそれぞれ独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、NR9R10、OR11、SR10、S(O)R10、OS(O)2R10、S(O)2R10、S(O)2NR10R10、CO2R10、C(O)R10、CONR10R10、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C1-C6-ハロアルキル、フェニル、C3-C6-シクロアルキル、3～6員ヘテロシクロアルキル、5または6員ヘテロアリール、および-O-C1-C6-ハロアルキルから選択され；
R4は、独立して、H、F、C1-C4-アルキル、およびC1-C4-ハロアルキルから選択され；
または、同じ炭素に結合している2つのR4基は、当該炭素と一緒になって、C3-C5-シクロアルキル基を形成し；
R5aは、独立して、H、ハロ、およびC1-C4-アルキルから選択され；
R5bは、独立して、HおよびC1-C4-アルキルから選択され；
R6は、独立して、HおよびNHR13から選択され；
R9は、各存在において独立して、H、C3-C6-シクロアルキル、C1-C6-アルキル、C(O)-C1-C6-アルキル、C(O)O-C1-C6-アルキル、C(O)NR10R10、およびS(O)2-C1-C6-アルキルから選択され；
R10、R15、およびR19は、各存在においてそれぞれ独立して、H、C1-C6-アルキル、およびC3-C6-シクロアルキルから選択され；
または、2つのR10基が同じ窒素原子に結合している場合、当該2つのR10基は、当該窒素原子と一緒になって、4～7員ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく；
または、R9およびR10は、それらが結合している窒素と一緒になって、4～7員ヘテロシクロアルキル環を形成し；
R11は、各存在において独立して、H、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C6-アルケニル、C3-C6-アルキニル、およびC0-C3-アルキレン-R11aから選択され、ここで、R11aは、独立して、C3-C6-シクロアルキルおよび3～6員ヘテロシクロアルキルから選択され；
R13は、独立して、H、S（O）2-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキル、C3-C7-シクロアルキル、C1-C4-アルキレン-R13a、フェニル、4～7員ヘテロシクロアルキル、5、6、9または10員ヘテロアリール、C(S)-L2-R14、およびC(O)-L2-R14から選択され、ここで、R13aは、独立して、C3-C6-シクロアルキル、4～7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、5または6員ヘテロアリール、-O-C0-C3-アルキレン-C3-C6-シクロアルキル、および-O-C1-C4-アルキルから選択され;
-L2-は非存在であるか、独立して、-O-、-S-、および-NR15-から選択され；
R14は、独立して、C1-C8-アルキル、C1-C8-ハロアルキル、C3-C8-アルケニル、C3-C8-アルキニル、C0-C3-アルキレン-R16、および-CR17R17L3R18から選択され；
-L3-は、-独立して、-O-、-S-、および-NR19-から選択され；
R17は、各存在において独立して、F、H、およびC1-C4-アルキルから選択され；
R18は、独立して、H、C1-C8-アルキル、C1-C8-ハロアルキル、C3-C8-アルケニル、C3-C8-アルキニル、およびC0-C3-アルキレン-R20から選択され;
R16およびR20は、各存在においてそれぞれ独立して、C3-C6-シクロアルキル、3～6員ヘテロシクロアルキル、5または6員ヘテロアリール、およびフェニルから選択され；
yは、0、1、2、3、4から選択される整数であり；
nは、各存在において独立して、0、1、2、3から選択され；
ただし、-L1-が-O-（CR4R4）-である場合、R1はR6で置換されず、R7は、各存在において独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、NR10R10、NR10S（O）2R10OR11、SR10、S（O）R10、OS（O）2R10、S（O）2R10、S（O）2NR10R10、CO2R10、C（O）R10、CONR10R10、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C1-C6-ハロアルキル、フェニル、C3-C6-シクロアルキル、3～6員ヘテロシクロアルキル、5または6員ヘテロアリール、および-O-C1-C6-ハロアルキルから選択され；
任意のR1～R20基がアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、フェニル基、またはヘテロアリール基である場合、当該アルキル基、当該ハロアルキル基、当該シクロアルキル基、当該ヘテロシクロアルキル基、当該フェニル基、または当該ヘテロアリール基は、化学的に可能な場合は、1～5個の置換基により任意に置換され、該置換基は、各存在においてそれぞれ独立して、オキソ、=NRa、=NORa、ハロ、ニトロ、シアノ、NRaRb、NRaS（O）2Ra、NRaC（O）Ra、NRaCONRaRa、NRaCO2Ra、ORa、SRa、S（O）Ra、S（O）2Ra、S（O）2NRaRa、CO2Ra、C（O）Ra、CONRaRa、C1-C4-アルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-アルキニル、C3-C6-シクロアルキル、およびC1-C4-ハロアルキルから選択され、ここで、Rａは、各存在において独立して、HおよびC1-C4-アルキルから選択され、Rbは、各存在において独立して、H、C3-C6-シクロアルキル、C1-C4-アルキル、C（O）-C1-C4-アルキル、およびS（O）2-C1-C4-アルキルから選択される）、または農学的に許容されるその塩もしくはN-オキシドであって、
前記化合物は、
ではない、式（Ib）の化合物、または農学的に許容されるその塩もしくはN-オキシド。
[14]X5およびX6は、それぞれNである、[13]に記載の化合物。
[15]X1、X2、X3およびX4は、それぞれ炭素である、［13］または［14］に記載の化合物。
[16]L1は-O-CR4R4-である、[13]～[15]のいずれかに記載の化合物。
[17]-L1-は-O-CH2-である、[16]に記載の化合物。
[18]R1は以下の構造を有する、[13]～[17]のいずれかに記載の化合物。
（式中、X7、X8およびX9は、それぞれ、炭素および窒素から選択され、X10は、独立して、窒素およびCR6から選択され（ただし、X7、X8、X9、およびX10のうちの１つ以下が窒素である）、xは0、1、2および3から選択される整数である）
[19]R1は以下の構造を有する、[18]に記載の化合物。
[20]R1は以下の構造を有する、[19]に記載の化合物。
（式中、R11aは、独立して、H、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、およびC3-C6-シクロアルキルから選択され、zは0、1、2から選択される整数である）
[21]R1は以下の構造を有する、[13]～[17]のいずれかに記載の化合物。
（式中、wは0、1、2から選択される整数である）
[22]R6はHである、[13]～[21]のいずれかに記載の化合物。
[23]R6はNHR13である、[13]～[21]のいずれかに記載の化合物。
[24]R13は、独立して、C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、およびC1-C4-アルキレン-R13aから選択されてもよい、[23]に記載の化合物。
[25]R2は、化合物の分子の残部にR2が結合する点に隣接する位置で、R8b基で置換され、R8bは、クロロ、ブロモ、C1-C4-アルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-アルキニル、フェニル、C3-C6-シクロアルキル、3～6員ヘテロシクロアルキル、5または6員ヘテロアリール、およびC1-C4-ハロアルキルから選択される、[13]～[24]のいずれかに記載の化合物。
[26]R2は以下の構造を有する、[13]～[25]のいずれかに記載の化合物。
（式中、R8aは、独立して、C1-C4-アルキル、C3-C4-アルケニル、C3-C4-アルキニル、フェニル、C3-C6-シクロアルキル、3～6員ヘテロシクロアルキル、5または6員ヘテロアリール、およびC1-C4-ハロアルキルから選択される）
[27]植物の種子、植物自体、または植物の成長が意図される領域に、農学的に有効かつ実質的に非植物毒性な量の化合物を適用することを含む、真菌病を抑制するための方法であって、前記化合物は、[1]～[26]のいずれか１つ、および、
から選択される化合物、またはその農学的に許容される塩もしくなN-オキシドである、方法。
[28]真菌病を抑制するための化合物の使用であって、前記化合物は、[1]～[26]のいずれか１つ、および、
から選択される化合物、またはその農学的に許容される塩もしくなN-オキシドである、使用。
[29]有効かつ非植物毒性な量の化合物を含む殺菌組成物であって、前記化合物は、[1]～[26]のいずれか１つ、および、
から選択される化合物、またはその農学的に許容される塩もしくなN-オキシドである、殺菌組成物。
[30]下記式（Ic）の化合物
（式中、-L1-は、独立して、-（CR4R4）n-O-C（R4R4）n-であり；
X1、X2、X3およびX4は、それぞれ炭素および窒素から選択され、X1、X2、X3およびX4のうちの3つ以下は窒素であり；
は二重結合および単結合から選択され；
X6は、独立して、NおよびCから選択され、X6がNである場合、X6が結合する
結合は単結合であって、X5が結合する
結合は二重結合であって、X5はNおよびCR5aから選択され；あるいは、X6がCである場合、X6が結合する
結合は二重結合であって、X5が結合する
は単結合であって、X5はNR5bであり；
R1は、独立して、チアゾールおよび6、9、または10員ヘテロアリール基から選択されるヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリール基は、単一のR6基および/または1～4個のR7基によって任意に置換され、R1は、R1が化合物の分子の残部に結合する環内の窒素原子を有し、前記窒素原子は、R1が化合物の分子の残部に結合する炭素原子に直接結合し、
R2は、独立して、1～4個のR8基で置換されていてもよい5または6員ヘテロアリールから選択され；
R3、R7およびR8は、各存在においてそれぞれ独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、NR9R10、OR11、SR10、S(O)R10、OS(O)2R10、S(O)2R10、S(O)2NR10R10、CO2R10、C(O)R10、CONR10R10、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C1-C6-ハロアルキル、フェニル、C3-C6-シクロアルキル、3～6員ヘテロシクロアルキル、5または6員ヘテロアリール、および-O-C1-C6-ハロアルキルから選択され；
R4は、独立して、H、F、C1-C4-アルキル、およびC1-C4-ハロアルキルから選択され；
または、同じ炭素に結合している2つのR4基は、当該炭素と一緒になって、C3-C5-シクロアルキル基を形成し；
R5aは、独立して、H、ハロ、およびC1-C4-アルキルから選択され；
R5bは、独立して、HおよびC1-C4-アルキルから選択され；
R6は、独立して、HおよびNHR13から選択され;
R9は、各存在において独立して、H、C3-C6-シクロアルキル、C1-C6-アルキル、C(O)-C1-C6-アルキル、C(O)O-C1-C6-アルキル、C(O)NR10R10、およびS(O)2-C1-C6-アルキルから選択され；
R10、R15、およびR19は、各存在においてそれぞれ独立して、H、C1-C6-アルキル、およびC3-C6-シクロアルキルから選択され；
または、2つのR10基が同じ窒素原子に結合している場合、当該2つのR10基は、当該窒素原子と一緒になって、4～7員ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく；
または、R9およびR10は、それらが結合している窒素と一緒になって、4～7員ヘテロシクロアルキル環を形成し；
R11は、各存在において独立して、H、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C6-アルケニル、C3-C6-アルキニル、およびC0-C3-アルキレン-R11aから選択され、ここで、R11aは、独立して、C3-C6-シクロアルキルおよび3～6員ヘテロシクロアルキルから選択され；
R13は、独立して、H、S(O)2-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキル、C3-C7-シクロアルキル、C1-C4-アルキレン-R13a、フェニル、4～7員ヘテロシクロアルキル、5、6、9または10員ヘテロアリール、C(S)-L2-R14、およびC(O)-L2-R14から選択され、ここで、R13aは、独立して、C3-C6-シクロアルキル、4～7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、5または6員ヘテロアリール、-O-C0-C3-アルキレン-C3-C6-シクロアルキル、-O-C0-C3-アルキレン-フェニル、および-O-C1-C4-アルキルから選択され；
-L2-は非存在であるか、独立して、-O-、-S-、および-NR15-から選択され；
R14は、独立して、C1-C8-アルキル、C1-C8-ハロアルキル、C3-C8-アルケニル、C3-C8-アルキニル、C0-C3-アルキレン-R16、および-CR17R17L3R18から選択され；
-L3-は、独立して、-O-、-S-、および-NR19-から選択され；
R17は、各存在において独立して、F、H、およびC1-C4-アルキルから選択され；
R18は、独立して、H、C1-C8-アルキル、C1-C8-ハロアルキル、C3-C8-アルケニル、C3-C8-アルキニル、およびC0-C3-アルキレン-R20から選択され;
R16およびR20は、各存在においてそれぞれ独立して、C3-C6-シクロアルキル、3～6員ヘテロシクロアルキル、5または6員ヘテロアリール、およびフェニルから選択され；
yは、0、1、2、3、4から選択される整数であり；
nは、各存在において独立して、0、1、2、3から選択され；
ただし、-L1-が-O-（CR4R4）-である場合、R13はC（S）-L2-R14およびC（O）-L2-R14から選択されず、R7は、各存在において独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、NR10R10、NR10S（O）2R10 OR11、SR10、S（O）R10、OS（O）2R10、S（O）2R10、S（O）2NR10R10、CO2R10、C（O）R10、CONR10R10、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C1-C6-ハロアルキル、フェニル、C3-C6-シクロアルキル、3～6員ヘテロシクロアルキル、5または6員ヘテロアリール、および-O-C1-C6-ハロアルキルから選択され；
任意のR1～R20基がアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、フェニル基、またはヘテロアリール基である場合、当該アルキル基、当該ハロアルキル基、当該シクロアルキル基、当該ヘテロシクロアルキル基、当該フェニル基、または当該ヘテロアリール基は、化学的に可能な場合は、1～5個の置換基により任意に置換され、該置換基は、各存在においてそれぞれ独立して、オキソ、=NRa、=NORa、ハロ、ニトロ、シアノ、NRaRb、NRaS（O）2Ra、NRaC（O）Ra、NRaCONRaRa、NRaCO2Ra、ORa、SRa、S（O）Ra、S（O）2Ra、S（O）2NRaRa、CO2Ra、C（O）Ra、CONRaRa、C1-C4-アルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-アルキニル、C3-C6-シクロアルキル、およびC1-C4-ハロアルキルから選択され、ここで、Rａは、各存在において独立して、HおよびC1-C4-アルキルから選択され、Rbは、各存在において独立して、H、C3-C6-シクロアルキル、C1-C4-アルキル、C（O）-C1-C4-アルキル、およびS（O）2-C1-C4-アルキルから選択される）
または農学的に許容されるその塩もしくはN-オキシドであって、
前記化合物は、
からは選択されない、式（Ic）の化合物、または農学的に許容されるその塩もしくはN-オキシド。
[31]X5およびX6は、それぞれNである、[30]に記載の化合物。
[32]X1、X2、X3およびX4は、それぞれ炭素である、［30］または［31］に記載の化合物。
[33]L1は-O-CR4R4-である、[30]～[32]のいずれかに記載の化合物。
[34]-L1-は-O-CH2-である、[33]に記載の化合物。
[35]R1は以下の構造を有する、[30]～[34]のいずれかに記載の化合物。
（式中、X7、X8およびX9は、それぞれ、炭素および窒素から選択され、X10は、独立して、窒素およびCR6から選択され（ただし、X7、X8、X9、およびX10のうちの１つ以下が窒素である）、xは0、1、2および3から選択される整数である）
[36]R1は以下の構造を有する、[35]に記載の化合物。
[37]R1は以下の構造を有する、[36]に記載の化合物。
（式中、R11aは、独立して、H、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、およびC3-C6-シクロアルキルから選択され、zは0、1、2から選択される整数である）
[38]R1は以下の構造を有する、[30]～[34]のいずれかに記載の化合物：
（式中、wは0、1、2から選択される整数である）
[39]R6はHである、[30]～[37]のいずれかに記載の化合物。
[40]R6はNHR13である、[30]～[39]のいずれかに記載の化合物。
[41]R13は、独立して、C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、およびC1-C4-アルキレン-R13aから選択されてもよい、[40]に記載の化合物。
[42]R2は、化合物の分子の残部にR2が結合する点に隣接する位置で、R8b基で置換され、R8bは、クロロ、ブロモ、C1-C4-アルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-アルキニル、フェニル、C3-C6-シクロアルキル、3～6員ヘテロシクロアルキル、5または6員ヘテロアリール、およびC1-C4-ハロアルキルから選択される、[30]～[41]のいずれかに記載の化合物。
[43]R2は以下の構造を有する、[30]～[42]のいずれかに記載の化合物。
（式中、R8aは、独立して、C1-C4-アルキル、C3-C4-アルケニル、C3-C4-アルキニル、フェニル、C3-C6-シクロアルキル、3～6員ヘテロシクロアルキル、5または6員ヘテロアリール、およびC1-C4-ハロアルキルから選択される）
[44]植物の種子、植物自体、または植物の成長が意図される領域に、農学的に有効かつ実質的に非植物毒性な量の化合物を適用することを含む、真菌病を抑制するための方法であって、前記化合物は、[30]～[43]のいずれか１つ、
から選択される化合物、またはその農学的に許容される塩もしくなN-オキシドである、方法。
[45]真菌病を抑制するための化合物の使用であって、前記化合物は、[30]～[43]のいずれか１つ、
から選択される化合物、またはその農学的に許容される塩もしくなN-オキシドである、使用。
[46]有効かつ非植物毒性な量の化合物を含む殺菌組成物であって、前記化合物は、[30]～[43]のいずれか１つ、
から選択される化合物、またはその農学的に許容される塩もしくなN-オキシドである、殺菌組成物。
Cm-Cnは、m～n個の炭素原子を有する基を意味する。
「アルキル」は、一価の直鎖状または分岐した飽和炭化水素鎖を意味する。例えば、「C1-C6-アルキル」は、メタル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシルを意味し得る。アルキル基は、未置換でもよいし、1個以上の置換基で置換されていてもよい。各アルキル基の具体的な置換基は、独立して、フッ素、ORa、またはNHRaであり得る。
「アルキレン」は、2価の直鎖状飽和炭化水素鎖を意味する。例えば、「C1-C3-アルキレン」は、メチレン、エチレン、またはプロピレンを意味し得る。アルキレン基は、未置換でもよいし、1個以上の置換基で置換されていてもよい。各アルキレン基の具体的な置換基は、独立して、メチル、フッ素、ORa、またはNHRaであり得る。
「ハロアルキル」、はフッ素、塩素、臭素、およびヨウ素から各存在において独立して選択される少なくとも1つのハロゲン原子で置換された炭化水素鎖を意味する。ハロゲン原子は炭化水素鎖上の任意の位置に存在し得る。例えば、「C1-C6-ハロアルキル」は、クロロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロエチル、例えば1-クロロメチルおよび2-クロロエチル、トリクロロエチル、例えば1,2,2-トリクロロエチル、2,2,2-トリクロロエチル、フルオロエチル、例えば1-フルオロエチルおよび2-フルオロエチル、トリフルオロエチル、例えば1,2,2-トリフルオロエチルおよび2,2,2-トリフルオロエチル、クロロプロピル、トリクロロプロピル、フルオロプロピル、トリフルオロプロピル、トリフルオロプロピルを意味し得る。ハロアルキル基は、フルオロアルキル基、すなわち、少なくとも1つのフッ素原子で置換された炭化水素鎖であり得る。したがって、ハロアルキル基は、任意の量のハロゲン置換基を有し得る。当該基は、単一のハロゲン置換基を含んでいてもよいし、2または3個のハロゲン置換基を有していてもよいし、ハロゲン置換基で飽和されていてもよい。
「アルケニル」は、少なくとも1つの二重結合を有する、分岐または直鎖状の炭化水素鎖を意味する。１つ以上の二重結合はEまたはZ異性体として存在し得る。二重結合は炭化水素鎖の任意の位置に存在し得る。例えば、「C2-C6-アルケニル」は、エテニル、プロペニル、ブテニル、ブタジエニル、ペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、ヘキサジエニルを意味し得る。アルケニル基は未置換でもよいし、1個以上の置換基で置換されていてもよい。各アルケニル基における任意の飽和炭素原子の具体的な置換基は、独立して、フッ素、ORa、またはNHRaであり得る。
「アルキニル」は、少なくとも1個の三重結合を有する、分岐または直鎖状の炭化水素鎖を意味する。三重結合は、炭化水素鎖の任意の位置に存在し得る。例えば、「C2-C6-アルキニル」は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルを意味し得る。アルキニル基は未置換でもよいし、1個以上の置換基で置換されていてもよい。各アルキニル基における任意の飽和炭素原子の具体的な置換基は、独立して、フッ素、ORaまたはNHRaであり得る。
「シクロアルキル」は、3個、4個、5個または6個の炭素原子を含む飽和炭化水素環系を意味する。例えば、「C3-C6-シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを意味し得る。シクロアルキル基は未置換でもよいし、1個以上の置換基で置換されていてもよい。各シクロアルキル基の具体的な置換基は、独立して、フッ素、ORaまたはNHRaであり得る。
「y～z員ヘテロシクロアルキル」は、環系中にy～z個の原子を有し、かつ、環系中にO、SおよびNから独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含む(換言すれば、環系を形成する原子の1個または2個がO、SおよびNから選択される)単環式または二環式の飽和または部分飽和基を意味し得る。「部分飽和」とは、環が1個または2個の二重結合を含み得ることを意味する。これは特に、5～6員の単環式環に当てはまる。二重結合は典型的には2個の炭素原子の間に存在するが、炭素原子と窒素原子との間に存在してもよい。ヘテロシクロアルキル基は、飽和ヘテロシクロアルキル基を意味し得る。ヘテロシクロアルキル基の例には、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、ジオキサン、アゼピンが含まれる。ヘテロシクロアルキル基は未置換でもよいし、1個以上の置換基で置換されていてもよい。各ヘテロシクロアルキル基における任意の飽和炭素原子の具体的な置換基は、独立して、フッ素、ORaまたはNHRaであり得る。
「オキソ」は、示された当該基における炭素原子に二重結合を介して結合した酸素原子を意味する。
アリール基は、任意の芳香族炭素環系(すなわち、2(2n+1)個のπ電子を含む環系)であり得る。アリール基は、環系中に6～12個の炭素原子を有し得る。アリール基は、典型的にはフェニル基である。アリール基は、ナフチル基またはビフェニル基であり得る。
上述した態様および実施形態のいずれにおいて、ヘテロアリール基は、O、SおよびNから、独立して選択される1～4個のヘテロ原子を含む(換言すれば、環系を形成する原子の1～4個は、O、SおよびNから選択される)任意の芳香族(すなわち、2(2n+1)個のπ電子を含む環系)の5または6員環系であり得る。よって、任意のヘテロアリール基は、ヘテロ芳香環がO、SおよびNから独立して選択される1～4個のヘテロ原子で置換された5員ヘテロアリール基;および、ヘテロ芳香環が1～3個(例えば、1～2個)の窒素原子で置換された6員ヘテロアリール基から、独立して選択され得る。具体的には、ヘテロアリール基は、独立して、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジンから選択され得る。
アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、フェニル基、またはヘテロアリール基である任意のR1～R20基において、当該アルキル基、当該ハロアルキル基、当該シクロアルキル基、当該ヘテロシクロアルキル基、当該フェニル基、または当該ヘテロアリール基は、化学的に可能な場合は、1～5個の置換基により任意に置換される。該置換基は、各存在においてそれぞれ独立して、オキソ、=NRa、=NORa、ハロ、ニトロ、シアノ、NRaRb、NRaS（O）2Ra、NRaC（O）Ra、NRaCONRaRa、NRaCO2Ra、ORa、SRa、S（O）Ra、S（O）2Ra、S（O）2NRaRa、CO2Ra C（O）Ra、CONRaRa、C1-C4-アルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-アルキニル、およびC1-C4-ハロアルキルから選択され、ここで、Raは、各存在において独立して、H、C1-C4-アルキル、およびC1-C4ハロアルキルから選択され、Rbは、各存在において独立して、H、C3-C6-シクロアルキル、C1-C4-アルキル、C（O）-C1-C4-アルキル、およびS（O）2-C1-C4-アルキルから選択される。
1個以上の不斉炭素原子を含む本発明の化合物は、2つ以上の立体異性体として存在することができる。本発明の化合物がC=CまたはC=N基などの二重結合を含む場合、幾何学的なシス/トランス(またはZ/E)異性体が可能である。構造異性体が低エネルギー障壁を介して相互変換可能である場合、互変異(tautomerism)が起こり得る。これは、イミノ基、ケト基、またはオキシム基等を含有する本発明の化合物におけるプロトン互変異(proton tautomerism)の形、または、芳香族部分構造(aromatic moiety)を含有する化合物におけるいわゆる原子価互変異(valence tautomerism)の形をとり得る。その結果、単一の化合物は、2種以上の異性(isomerism)を示し得ることになる。
本発明の範囲には、本発明の化合物の全ての立体異性体、幾何異性体、および互変異性体が包含され、2種以上の異性を示す化合物、および、それらの1種以上の混合物を含む。また、対イオンが光学活性な酸付加塩または塩基性塩、例えば、d-乳酸塩またはl-リジン、またはラセミ体、例えば、dl-酒石酸塩またはdl-アルギニンも含まれる。
本発明の化合物は、農学的に許容される塩の形態で得られ、貯蔵され、かつ/または使用され得る。好適な塩としては、限定されないが、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、炭酸、ホウ酸、スルファミン酸、および臭化水素酸などの許容可能な無機酸の塩；酢酸、プロピオン酸、酪酸、酒石酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、クエン酸、乳酸、粘液酸、グルコン酸、安息香酸、コハク酸、シュウ酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、サリチル酸、スルファニル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、エデト酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ラウリン酸、パントテン酸、タンニン酸、アスコルビン酸、および吉草酸などの農業的に許容可能な有機酸の塩が挙げられる。好適な塩としては、無機塩基および有機塩基、例えば、Na、Ca、K、Li、Mg、アンモニウム、トリメチルスルホニウムなどの対イオンの塩も挙げられる。本発明の化合物はまた、N-オキシドの形態で得られ、貯蔵され、かつ/または使用され得る。
シス/トランス異性体は、当業者に知られている従来の技術、例えば、クロマトグラフィーや分別結晶化によって分離することができる。
個々の鏡像異性体（enantiomer）を必要に応じて調製/単離するための従来技術は、好適な光学的に純粋な前駆物質からのキラル合成や、キラル高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)などを用いたラセミ体(または、塩もしくは誘導体のラセミ体)の分割を含む。よって、本発明のキラル化合物(およびそのキラル前駆体)は、0～50体積%（典型的には2～20体積%）のイソプロパノールと、具体例では0～5体積%のアルキルアミン（例えば0.1体積%のジエチルアミン）とを含む炭化水素、典型的にはヘプタンまたはヘキサンからなる移動相を含む非対称樹脂上で、クロマトグラフィー、典型的にはHPLCを用いて、鏡像異性体が濃縮された形態で得られ得る。溶出液を濃縮すると濃縮混合物が得られる。
あるいは、ラセミ体（またはラセミ前駆体）は、適当な光学活性化合物（例えばアルコール）と、または本発明の化合物が酸性部分またはアルカリ性部分を含む場合は酒石酸または1-フェニルエチルアミンなどの塩基または酸と、反応させてもよい。そして、得られたジアステレオマー混合物をクロマトグラフィーおよび／または分別結晶によって分離し、一方または両方のジアステレオマーを当業者によく知られた手段により対応する純粋な鏡像異性体に転換してもよい。
任意のラセミ体が結晶化する場合、2種類の結晶が可能である。第1は、上述のラセミ化合物(真のラセミ体)であり、両方の鏡像異性体を等モル量で含む1つの均質な形態の結晶が生成される。第2は、ラセミ混合物またはコングロメート（conglomerate）であり、単一の鏡像異性体をそれぞれ含む２つの形態の結晶が等モル量で生成される。
ラセミ混合物中に存在する両方の結晶形態は同一の物理的性質を有するが、真のラセミ体とは異なる物理的性質を有し得る。ラセミ混合物は当業者に知られている従来技術によって分離され得る（例えば、E.L.ElielおよびS.H.Wilenによる「Stereochemistry of Organic Compounds」(Wiley,1994)を参照のこと）。
本発明の化合物の活性は、様々なin silicoアッセイ、in vitroアッセイ、およびin vivoアッセイによって評価することができる。様々な化合物のin silico分析は、最終的なin vitro活性だけでなく、最終的なin vivo活性をも予測できることが実証されている。
本発明はまた、式(I)～(XII)のすべての環境的に許容される同位体標識化合物およびそれらの合成を含むものであり、ここで、1つ以上の原子は、同じ原子番号を有するが、自然界で通常見出される原子質量または質量番号とは異なる原子質量または質量番号を有する原子によって置換される。
本発明の化合物への導入に適した同位体の例には、水素の同位体、例えば2Hおよび3H；炭素の同位体、例えば11C、13Cおよび14C；塩素の同位体、例えば36Cl；フッ素の同位体、例えば18F；ヨウ素の同位体、例えば123Iおよび125I；窒素の同位体、例えば13Nおよび15N；酸素の同位体、例えば15O、17Oおよび18O；リンの同位体、例えば32P；および、硫黄の同位体、例えば35Sが含まれる。
同位体標識化合物は、一般的に、当業者に知られている従来技術によって、または、従前から使用されている非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用したプロセスと類似のプロセスによって、調製され得る。
本明細書および特許請求の範囲を通じて、「含む（comprise, contain）」という語、および、その変形、例えば「含む（comprising, comprises）」は、「含むが限定されない」を意味するものであり、他の部分構造（moiety）、添加剤、成分、整数または工程（ステップ）を排除することを意図しない（排除しない）。
本明細書および特許請求の範囲を通して、単数形はその状況が他のことを要求していない限り、複数形を含む。特に、不定冠詞が使用される場合、文脈がそうでないことを要求していない限り、単数だけでなく複数も意図していると理解されたい。
本発明の特定の態様、実施形態または実施例と結び付けて記載される特徴、整数、特性、化合物、化学的部分構造または化学基は、矛盾していない限り、本明細書に記載された任意の他の態様、実施形態または実施例に適用できると理解されたい。
適切な場合、本発明の化合物は、特定の濃度または適用割合で、殺菌剤として使用できる。
本発明の別の態様によれば、植物、作物または種子の真菌病（fungal disease）を抑制（control）するための方法であって、農学的に有効かつ実質的に非植物毒性な量の化合物を植物の種子、植物自体、または植物の成長が意図される領域に適用することを含み、前記化合物は、第1の態様の化合物、
、および

から選択される化合物、またはその農学的に許容可能な塩もしくはN-オキシドである、方法が提供される。
本発明の別の態様によれば、植物、作物または種子の真菌病を抑制するための化合物の使用であって、前記化合物は、第1の態様の化合物、
、および
から選択される化合物、またはその農学的に許容可能な塩もしくはN-オキシドである、使用が提供される。
上記殺虫剤は、種子処理、葉面適用、茎適用、浸漬または滴下適用(化学溶液灌漑（chemigation）)として、種子、植物、植物の果実、土壌、不活性基材(例えば、砂、ロックウール、ガラスウールのような無機基材;パーライト、バーミキュライト、ゼオライトまたは膨張クレーのような膨張ミネラル)、パンベ（Pumbe）、火砕物質または火砕物、合成有機基材（例えば、ポリウレタン）、有機基材（例えば、ピート、堆肥（コンポスト）や、コイア、木材繊維、木材チップ、樹皮などの木材廃棄物）、または液体基材（例えば、浮遊水耕システム（floating hydroponic system）、薄膜水耕（Nutrient Film Technique）、エアロポニックス）に適用され得る。
更なる一態様において、本発明はまた、有効かつ非植物毒性な量の化合物を含む殺菌組成物であって、前記化合物は、第1の態様の化合物、

、および
から選択される化合物、またはその農学的に許容可能な塩もしくはN-オキシドである、殺菌組成物が提供される。
上記組成物は、1つ以上の追加の殺菌剤を更に含んでいてもよい。
「有効かつ非植物毒性な量」という語は、作物上に存在するかまたは出現しやすい任意の標的害虫を抑制または破壊するのに充分であり、かつ、標的生物の非存在下で作物に顕著な有害作用を及ぼさないかまたは植物の活力および収率に実際に好影響を与える、本発明に係る殺虫剤の量を意味する。該量は、抑制対象の害虫、作物の種類、気候条件、および殺虫剤組成物に含まれる化合物に依存して変化する。また、該量は、系統的な野外試験によって決定することができ、これは、当業者の能力の範囲内である。
その特定の物理的および/または化学的特性に応じて、本発明の活性化合物は、溶液、乳濁液、懸濁液、紛体、発泡体、ペースト、顆粒、エアロゾル、ポリマー物質中および種子用コーティング材中のマイクロカプセルとして、ならびに、超微量（ULV）冷噴霧用配合物（cold fogging formulation）および超微量（ULV）暖噴霧用配合物（warm fogging formulation）として、製剤化することができる。
上記活性化合物は、そのままで、または配合物の形態、例えば、すぐに使用できる溶液、乳濁液、水性または油性懸濁液、紛体、湿潤性紛体、ペースト、可溶性紛体、ダスト、可溶性顆粒、散布用顆粒、サスポエマルジョン濃縮物、活性化合物を含浸させた天然物質、活性化合物を含浸させた合成物質、肥料、およびポリマー物質中のマイクロカプセルの形態で使用することができる。適用（施用）は、例えば、散水（watering）、吹き付け（spraying）、噴霧（atomizing）、散布（broadcasting）、散粉（dusting）、発泡（foaming）、拡散（spreading）などによって行うことができる。また、超低容量法により活性化合物を適用することや、活性化合物の調製物または活性化合物自体を土壌に注入することも可能である。植物の種子を処置することも可能である。
本発明の化合物を含む配合物は公知の方法で製造される。配合物は、例えば、該化合物と増量剤（extender）(例えば、液体溶媒および/または固形担体)とを、界面活性剤(例えば、乳化剤および/または分散剤および/または発泡剤)を任意に使用して混合することによって製造される。配合物は、工場/製造プラントにおいて、あるいは、適用前または適用中に調製される。
補助剤は、組成物自体および/または組成物に由来する調製物(例えば、スプレー液（spray liquor）、種子粉衣（seed dressing）)に、特定の特性(例えば、所定の技術的特性および/または特定の生物学的特性)を付与するのに適した物質である。典型的な好適な補助剤は、増量剤、溶媒、および担体である。
好適な増量剤は、例えば、水や、極性および非極性の有機化学液体、例えば芳香族および非芳香族炭化水素(例えば、パラフィン、アルキルベンゼン、アルキルナフタレン、クロロベンゼン)、アルコールおよびポリオール(適切な場合、置換、エーテル化および/またはエステル化されていてもよい)、ケトン(例えば、アセトン、シクロヘキサノン)、エステル(脂肪および油を含む)、(ポリ)エーテル、無置換アミンおよび置換アミン、アミド、ラクタム(例えば、N-アルキルピロリドン)、ラクトン、スルホン、およびスルホキシド(例えば、ジメチルスルホキシド)のクラスからのものである。
使用される増量剤が水である場合には、例えば有機溶媒を助溶媒として使用することもできる。基本的に、好適な液体溶媒は、芳香族化合物、例えば、キシレン、トルエンまたはアルキルナフタレン；塩素化芳香族化合物および塩素化脂肪族炭化水素、例えば、クロロベンゼン、クロロエチレンまたは塩化メチレン；脂肪族炭化水素、例えば、シクロヘキサンまたはパラフィン、例えば石油留分；アルコール、例えば、ブタノールまたはエチレングリコール、ならびにそれらのエーテルおよびエステル；ケトン、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンまたはシクロヘキサノン；強極性溶媒、例えば、ジメチルホルムアミドおよびジメチルスルホキシド、である。
好適な固体担体は、例えば、アンモニウム塩；カオリン、クレー、タルク、チョーク、石英、アタパルガイト、モンモリロナイトまたは珪藻土などの粉砕天然鉱物；細かく分割された、シリカ、アルミナおよびシリケートなどの粉砕合成鉱物である。顆粒用の好適な固体担体は、例えば、方解石、大理石、軽石、セピオライトおよびドロマイトなどの粉砕・断片化された天然岩；無機および有機ミールの合成顆粒；紙、おがくず、ココナッツの殻、トウモロコシの穂軸、タバコの茎などの有機材料の顆粒である。好適な乳化剤および/または発泡剤は、例えば、非イオン性乳化剤およびアニオン性乳化剤、例えば、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、例えばアルキルアリールポリグリコールエーテルや、アルキルスルホネート、アルキルサルフェート、アリールスルホネート、およびタンパク質加水分解物である。好適な分散剤は、非イオン性および/またはイオン性物質、例えば、アルコール-POEおよび/または-POPエーテル、酸および/またはPOP-POEエステル、アルキルアリールおよび/またはPOP-POEエーテル、脂肪および/またはPOP-POE付加物、POEおよび/またはPOP-ポリオール誘導体、POE-および/またはPOP-ソルビタンまたは糖付加物、アルキルまたはアリールサルフェート、アルキルまたはアリールスルフォネート、およびアルキルまたはアリールホスフェート、または対応するPO-エーテル付加物のクラスからのものである。さらに、好適なオリゴマーまたはポリマーは、例えば、ビニルモノマー、アクリル酸、EOおよび/またはPOから単独で、または、例えば(ポリ)アルコールまたは(ポリ)アミンと組合せて誘導されるものである。また、リグニンおよびそのスルホン酸誘導体、未変性および変性セルロース、芳香族および/または脂肪族スルホン酸、ならびにホルムアルデヒドとそれらとの付加物を使用することもできる。
粘着付与剤として、例えば、粉末、顆粒またはラテックス状のカルボキシメチルセルロース、天然および合成ポリマー（例えば、アラビアゴム、ポリビニルアルコールおよびポリ酢酸ビニル）、ならびに、セファリンおよびレシチンなどの天然リン脂質や合成リン脂質を配合物に使用することができる。
さらなる添加剤は、鉱物油および植物油であり得る。また、酸化鉄、酸化チタン、プルシアンブルーなどの無機顔料、アリザリン染料、アゾ染料、金属フタロシアニン染料などの有機染料などの着色剤；および、鉄、マンガン、ホウ素、銅、コバルト、モリブデン、亜鉛の塩などの微量栄養素を添加することもできる。他の可能な添加剤は、香料、鉱物または植物、任意に変性された油およびワックスである。
配合物はまた、安定剤、例えば、低温安定剤、防腐剤、酸化防止剤、光安定剤、または化学的および/または物理的な安定性を改善する他の薬剤を含んでもよい。
配合物は、一般的に、0.01～98重量%、好ましくは0.1～95重量%、特に好ましくは0.5～90重量%の活性化合物を含む。
本発明に係る活性化合物はまた、例えば、活性スペクトルを改善するために、または耐性の発現を低減もしくは遅延させるために、他の公知の殺菌剤との混合物として使用することができる。
殺線虫剤、ダニ駆除剤、除草剤、昆虫殺虫剤（insecticide）、バクテリア殺菌剤（bactericide）または他の殺菌剤のような他の公知の活性化合物との混合物、あるいは、肥料および成長調節剤、セーフナー（safener）またはセミオケミカル（semiochemical）との混合物も考えられる。
本発明に係る活性化合物の例示的な適用割合は、葉を処置する場合、0.1～10000g/ha、好ましくは10～1000g/ha、特に好ましくは50～300g/ha(散水や滴下による場合、特にロックウールやパーライトなどの不活性基材を使用するときは、適用量は更に減らすことができる)であり；種子を処置する場合、種子100kg当たり2～200g、好ましくは種子100kg当たり2.5～150g、特に好ましくは種子100kg当たり2.5～25g、非常に特に好ましくは種子100kg当たり2.5～12.5gであり；土壌を処置する場合、0.1～10000g/ha、好ましくは1～5000g/haである。
本発明に係る組成物は、農業、温室、森林または園芸において採用される任意の植物品種、特には、穀類(例えば、コムギ、オオムギ、ライムギ、キビ、エンバク)、トウモロコシ、コットン、ダイズ、イネ、ジャガイモ、ヒマワリ、マメ、コーヒー、ビート(例えば、サトウダイコンおよび飼料ビート)、ピーナッツ、野菜(例えば、トマト、キュウリ、タマネギ、レタス)、芝生、フルーツ、ナッツの木(例えば、りんご、梨、桃、ネクタリン、アプリコット、ヘーゼルナッツ、ピーカン、マカダミア、ピスタチオ)、ソフトフルーツ(例えば、イチゴ、ラズベリー、ブラックカラント、レドカラント)、ブドウ、バナナ、ココア、および装飾植物の保護に適している。
本発明の活性化合物は、良好な植物耐性、温血動物に対する好ましい毒性、および、良好な環境許容性と組み合わされて、植物や植物の器官の保護；収穫量の増加；収穫物の質の改善；農業、園芸、畜産、森林、庭園、レジャー施設で遭遇する害虫、特に真菌病の抑制；貯蔵製品や材料の保護；および、衛生セクターにおいて適している。本発明の活性化合物は、好ましくは作物保護剤として使用され得る。
殺菌剤としての使用
本発明の化合物は殺菌剤としての活性を有する。
殺菌性化合物によって抑制され得る農業疫病の例示的な例は、以下のとおりである：
アルブゴ・カンジダ（Albugo Candida）などによって引き起こされるアルブゴ病；ブレミア・ラクトゥカエ（Bremia lactucae）などによって引き起こされるブレミア病；ペロノスポラ・ピシ（Peronospora pisi）またはペロノスポラ・ブラシカエ（P. brassicae）によって引き起こされるペロノスポラ病；フィトフトラ・インフェスタンス（Phytophthora infestans）などによって引き起こされるフィトフトラ病；プラズモパラ・ビチコラ（Plasmopara viticola）などによって引き起こされるプラズモパラ病；シュードペロノスポラ・フムリ（Pseudoperonospora humuli）またはシュードペロノスポラ・キュベンシス（Pseudoperonospora cubensis）などによって引き起こされるシュードペロノスポラ病；および、ピシウム・アルティマム（Pythium ultimum）などによって引き起こされるピシウム病。
本発明の化合物は、広範囲の卵菌真菌病に対して活性であり得る。あるいは、本発明の化合物は、所定の卵菌病に対して特異的に活性であるが、他のものに対しては非活性であり得る。
注目すべき卵菌真菌病は以下のとおりである:
プラズモパラ・ビチコラ（Plasmopara viticola）
フィトフトラ・インフェスタンス（Phytophthora infestans）
ピシウム・アルティマム（Pythium ultimum）
ブレミア・ラクトゥカ（Bremia lactuca）
ペロノスポラ属種（Peronospora spp）
その殺菌活性に加えて、本発明の化合物はまた、他の微生物(例えば、バクテリア)に対して活性を有し得る。
本発明の殺菌化合物はまた、ヒトおよび動物(例えば、哺乳動物)の真菌病の治療に使用され得る。同様に、本発明のバクテリア殺菌化合物は、ヒトおよび動物のバクテリア病（bacterial disease）の治療に使用することができる。したがって、本発明は、真菌病またはバクテリア病を治療する方法であって、治療量の本発明の抗真菌剤を、それを必要とする被検者(例えば、ヒト被検者)に投与することを含む方法を包含する。該化合物は、身体の感染領域への局所投与のために製剤化されてもよく、または経口または非経口投与のために製剤化されてもよい。
合成
当業者は、当技術分野で公知の方法を本発明の化合物の製造に適応できることを理解する。
例えば、当業者は、指針として、例えば以下の標準的なテキストブックにすぐに精通することができる："Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Transformations", RC Larock, Wiley-VCH (1999年版以降)；"March's Advanced Organic Chemistry - Reactions, Mechanisms and Structure”, MB Smith, J. March, Wiley, (5版以降)；“Advanced Organic Chemistry, Part B, Reactions and Synthesis”, FA Carey, RJ Sundberg, Kluwer Academic/Plenum Publications, (2001年版以降)；"Organic Synthesis - The Disconnection Approach", S Warren (Wiley), (1982年版以降)；"Designing Organic Syntheses" S Warren (Wiley) (1983年版以降)；“Heterocyclic Chemistry”, J. Joule (Wiley 2010年版以降)；("Guidebook To Organic Synthesis" RK Mackie and DM Smith (Longman)(1982年版以降)、および、これらのテキストブックに記載された参考文献。
当業者は、有機分子、特に複素環分子を合成するための一連の戦略に精通しており、これらの戦略は、Warrenの“Organic Synthesis: The Disconnection Approach”；MackieおよびSmithの“Guidebook to Organic Chemistry”；Clayden, Greeves, Warrenおよび Wothersの“Organic Chemistry”などのテキストブックに記載されているように一般技術常識である。
熟練化学者は、所与の標的化合物の合成反応の最も効率的な順序に関して、その判断および技能を発揮し、必要に応じて保護基を使用する。これは、特に、特定の基質に存在する他の官能基の性質などの要因に依存する。関わる化学反応（chemistry）の種類は、合成工程で使用する試薬の選択、使用する保護基の必要性および種類、ならびに、保護/脱保護工程を達成するための順序に影響を及ぼすことは明らかである。これらのおよび他の反応パラメータは、標準的なテキストブックや本明細書中に記載の実施例を参照することによって、当業者に明らかである。
反応性の高い官能基は、本発明の化合物の合成中に保護・脱保護する必要がある場合がある。これは、例えば、TW GreeneおよびPGM Wutsによる“Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley & Sons Inc. (1999)や該文献に記載されている参考文献に記載されているように常法によって行うことができる。
本明細書において、下記略語の意味は次のとおりである：
CDI：カルボニルジイミダゾール DCM：ジクロロメタン
DDQ：2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン DIPEA：ジイソプロピルエチルアミン
DMAP：N,N-ジメチル-4-アミノピリジン DMF：N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO：ジメチルスルホキシド Im：イミダゾール
LDA：リチウムジイソプロピルアミド mCPBA：m-クロロ過安息香酸
NBS：N-ブロモサクシンイミド PE：石油エーテル
PMB：パラメトキシベンジル RT：室温
TBAF：テトラブチルアンモニウムフルオリド Tf：トリフルオロメチルスルホニル
THF：テトラヒドロフラン TMS：トリメチルシリルTCDI：チオカルボニルジイミダゾール TBSO：t-ブチルジメチルシリルオキシ
HATU：1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート LHMDS：リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
本発明の所定の化合物は、以下の一般的な合成スキームに従って製造することができる。本発明の所定の化合物は、実施例1～109に記載された方法に従って、またはそれに類似する方法によって製造することができる。
一般合成スキーム

スキームA
本発明の所定の化合物は、オルトフルオロニトロベンゼンaから出発して製造することができる。塩基(例えば、DMF中のNaH)の存在下でアミンbにより処理すると、式cのニトロアニリンが得られる。ニトロ基をアミンへ還元(例えば、エタノール中のギ酸アンモニウムおよびパラジウム炭素を使用する)すると、ジアミンdが得られる。式eの化合物は、(例えば、RTでTHF中のカルボニルジイミダゾールで処理することによって)形成することができる。オキシ塩化リンで処理(例えば、還流で)すると、式fのクロロベンズイミダゾールが得られる。式fの化合物をナトリウムアルコキシドgと反応(例えばDMF中、室温)させると、本発明の化合物のサブセットである、式hの化合物が得られる(スキームA)。
スキームB
あるいは、本発明の所定の化合物は、ジアミンdから出発して製造することができる。式iの化合物は(例えば、THF中のTCDIで処理して)形成することができる。求電子剤j(LGは脱離基、例えば、OTf、Cl、Br、Iであり、Rxは任意の便利な基とすることができる)と反応させると、式kの化合物が得られる。mCPBAで処理(例えば、DCM中、室温)すると、式1のスルホンが得られる。ナトリウムアルコキサイドmと反応(例えば、DMF中、室温)させると、本発明の化合物のサブセットである、式hの化合物が得られる(スキームB)。
スキームC
あるいは、式nの化合物を式oの複素環(LGは脱離基、例えば、F、Cl、Br、OTf、SO2Rx)で処理(例えば、DMFなどの適当な溶媒中のNaHなどの塩基の存在下、100℃)すると、本発明の化合物のサブセットである、式hの化合物が得られる（スキームC）。
スキームD
さらなる代替として、式nの化合物を臭化シアン(例えば、アセトン中、0oC)で処理すると、式pの化合物を形成することができる。塩化アンモニウム、続いてアジ化ナトリウムと反応(例えば、DMF中、室温)させると、式qのテトラゾールが得られる。R8-LG(LGは、Cl、Br、I、OTfなどの脱離基)でアルキル化(例えば、DMFなどの溶媒中のK2CO3などの塩基の存在下、40℃)すると、本発明の化合物のサブセットである、式hの化合物が得られる（スキームD）。
スキームE
本発明の所定の化合物は、式ｓの化合物から出発して、クロロアセチルクロリドと反応（例えば、DCM中のトリエチルアミンの存在下、室温）させて式ｔの化合物を製造することにより得ることができる。三塩化アルミニウムで処理（例えば、NaClの存在下、120℃）すると、式uの化合物が得られる。そして、求電子試薬v（LGはCl、Br、I、OTfなどの脱離基）と反応（例えば、室温で、DMF中のCs2CO3と反応）させると、本発明の化合物のサブセットである式wの化合物が得られる（スキームE）。
スキームF
本発明の所定の化合物は、式xの化合物から出発して、クロロアセチルクロリドと反応（例えば、DCM中のトリエチルアミンの存在下、室温）させて式ｙのアミドを製造することにより得ることができる。式zのチオレトラゾールと反応（例えば、MeOH中のKOHと室温で）させると、式aaの化合物が得られる。最初にmCPBA（例えば、DCM中、室温）で処理した後、水酸化カリウムと反応（例えば、エタノール中、一晩還流）させると、式bbの化合物が得られる。そして、アミド形成反応（例えば、HCl水溶液、50°C）により式uの化合物が得られる（スキームF）。スキームＥと同様に式uの化合物を反応させると、本発明の化合物のサブセットである式wの化合物が得られる。
分析手順
フラッシュクロマトグラフィーは、500m2/gの表面積を有する50μmのシリカ粒子を充填したBiotage(R)SNAPKP-Silカートリッジ、または、別のカートリッジ(例えば、Interchim社製のPuriflash；Agela Technologies社製のClaricep)を用いたBiotage Isolera 4を用いて行った。可視化は、紫外光(254nm)を用い、過マンガン酸塩カリウム溶液、リンモリブデン酸(PMA)溶液またはニンヒドリン溶液のいずれかで染色することによって行った。
全ての1HNMRスペクトルは、5mmQNPを有するBruker AVIII 400、5mmQNPを有するBruker AVI 500、またはBruker DPX 300で得た。化学シフトは、百万分率(δ)で表され、溶媒を基準とする。結合定数Jはヘルツ(Hz)で表される。
MSは、以下の方法の1つを使用して、Waters Alliance ZQMS(方法A～Dの場合)またはWaters Acquity UPLC-QDA UV-MS(方法E～Fの場合)で実施した。
方法A(5分、塩基性pH)
カラム：YMC-Triart C1850×2mm、5μm 流速：0.8mL/min 注入量：5μL
移動相A H2O
移動相B CH3CN
移動相C 50％H2O/50％CH3CN + 1.0％アンモニア（35％水溶液）
方法B(5分、酸性pH)
カラム:YMC-Triart C18 50×2mm、5μm 流速：0.8mL/min 注入量：5μL
移動相A H2O
移動相B CH3CN
移動相C 50％H2O/50％CH3CN + 1.0％ギ酸
方法D(15分、酸性pH)
カラム:YMC-Triart C18 50×2mm、5μm 流速：0.8mL/min 注入量：5μL
移動相A H2O
移動相B CH3CN
移動相C 50％H2O/50％CH3CN + 1.0％ギ酸
方法E(3.5分、塩基性pH)
移動相：水(A)/アセトニトリル(B)（双方、0.1%(v/v)アンモニア含有）
方法F(3.5分、酸性pH)
移動相：水(A)/アセトニトリル(B)（双方、0.1%(v/v)蟻酸含有）
全ての試薬は、商業供給業者から入手し、特に明記しない限り供給されたままの状態で使用した。
全ての例は、ChemBioDraw Ultra14.0を使用して命名した。
反応は、特に明記しない限り周囲温度(RT)で行った。
合成中間体
1-メチル-N-（2-ニトロフェニル）-1H-テトラゾール-5-アミンA
乾燥DMF(50mL)中で5‐アミノ‐1‐メチルテトラゾール(6.09g、61.5mmol)撹拌・氷冷してなる懸濁液を水素化ナトリウム(5.04g、126mmol)で処理し、さらに10分間撹拌した後、内部温度を約15～20℃に維持されるように1‐フルオロ‐2‐ニトロベンゼン(6.48mL、61.5mmol)を約25分間かけて滴下した。次いで、冷浴を除去し、暗赤色溶液をRTに1時間かけて温めながら撹拌し、次いで水(250mL)で慎重に希釈し、Et2O(250mL)で洗浄した。水層を5M HCl水溶液(22mL)で酸性化した。固体を回収し、水(約3×20mL)で洗浄し、真空乾燥させて、1-メチル-N-(2-ニトロフェニル)-1H-テトラゾール-5-アミンA(11.7g、86%)を黄色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.59 (s, 1H), 8.76 (dd, J = 8.6, 1.2 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.06 (s, 3H); LCMS (方法B): 2.21 min (221, MH+).
合成中間体Aと同様の手法に従って、1-フルオロ-2-ニトロベンゼンおよび/または5-アミノ-1-メチルテトラゾールを必要なo-フルオロニトロベンゼン(任意に(R3)yで置換)および/またはアミノ複素環(R2-NH2)で置換し、かつ、酸性化しても固体が得られない場合に抽出ワークアップ(EtOAc)を使用し、続いて必要に応じてシリカクロマトグラフィーを行って、以下の中間体を得た:
N1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)ベンゼン-1,2-ジアミンB
エタノール(400mL)中の1‐メチル‐N‐(2‐ニトロフェニル)‐1H‐テトラゾール‐5‐アミンA(11.1g、50.4mmol)の撹拌懸濁液を10%パラジウム活性炭(0.4g)、次いでギ酸アンモニウム(12.7g、201mmol)で処理し、混合物を3.5時間加熱還流した。混合物をわずかに冷却し、まだ暖かい間にセライト（Celite）を通して濾過した。ろ物をEtOAcで洗浄し、濾液を蒸発乾固させて、粗アニリンとしてN1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)ベンゼン-1,2-ジアミンB(9.95g、収率100%)をあずき色固体として得て、次工程に直接使用した。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.15 (br s, 1H), 7.19 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 6.96-6.89 (m, 1H), 6.74 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 6.56 (td, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.84 (s, 3H); LCMS (方法A): 1.38 min (191, MH+).
合成中間体Bと同様の手順に従って、出発材料であるニトロアリールAを必要なニトロアリールで置換し、以下のアニリン中間体を得た:
5-ブロモ-N1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)ベンゼン-1,2-ジアミンB4
1,2-ジクロロエタン(48mL)中のN-(5-ブロモ-2-ニトロフェニル)-1-メチル-1H-テトラゾール-5-アミン(500mg、1.67mmol)および1,1'-ジ-n-オクチル-4,4'-ビピリジニウムジブロミド(32mg、0.084mmol)の混合物に、水(6mL)中の炭酸カリウム(1.39g、10.0mmol)およびハイドロサルファイトナトリウム(1.75g、10.0mmol)の混合物を滴下した。混合物を60℃で40時間撹拌した。THF(10mL)を添加し、混合物を60℃でさらに24時間撹拌した。水(50mL)を加え、混合物をクエン酸で中和し、DCM(2×50mL)中に抽出した。１つに合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、シリカ(25gのPuriflashカートリッジ)でクロマトグラフし、0～10%MeOH/DCMで溶出させ、5ブロモ-N1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)ベンゼン-1,2-ジアミンB4(432mg,96%)をオレンジ色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.27 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H); LCMS (方法B): 1.79 min (271.1, MH+).
3-クロロ-N1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)ベンゼン-1,2-ジアミンB5
N-(3--2-ニトロフェニル)-1-メチル-1H-テトラゾール-5-アミンA5(2.00g、7.85mmol)のMeOH(150ml)溶液を、水(50ml)、鉄粉(1.76g、32mmol)および塩化アンモニウム(2.5g、47mmol)で処理し、次いで20時間加熱還流した。冷却し、セライトで濾過し(フィルタを水酸化混合物で洗浄した)、濃縮した。固体をEtOAc(100mL;完全には溶解しない)と水(100mL)との間で分配し、有機物を水(100mL)およびブラインでさらに洗浄し、次いで乾燥させて(MgSO4)、あずき色固体(0.98g)を得た。EtOAc溶液のデカンテーション後に分液ロートに残った残留固体を約20% MeOH / DCMに溶解し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮して、オフホワイト色の固体(0.74g)を得た。これを合わせて、3-クロロ-N 1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)ベンゼン-1,2-ジアミンB5(1.72g、97%)を得た;両方の試料は、NMRによって同一であった。
1 H NMR (500MHz、DMSO)δ8.37(s、1H)、7.19(dd、J = 7.9、1.4Hz、1H)、7.12(dd、J = 8.0、1.4Hz、1H)、6.58(t、J = 8.0Hz、1H)、5.27(s、2H)、3.86(s、3H); LCMS(方法A):1.86分(225.1、MH+)。
次の実験では、抽出ワークアップをより単純な方法で置き換えた。すなわち、実質的にMeOHを含まない部分濃縮濾液を濾過し、固体を水洗し、乾燥させて、少量の鉄塩を含む(NMRシグナルがブロードになった)が次の工程に供するには十分に純粋であるBを得た（収率90%）。
1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-チオンC
乾燥THF(25ml)中のN1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)ベンゼン-1,2-ジアミンB(923mg、4.85mmol)の懸濁液をTCDI(1.30g、7.29mmol)で処理し、室温で、75分間窒素下で撹拌し、次いで水(100ml)で希釈し、氷/水で冷却した。固体を集め、水で洗浄し、真空乾燥して、1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-チオンC(962mg、85%)を淡ピンク色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.66 (s, 1H), 7.36-7.29 (m, 2H), 7.29-7.20 (m, 1H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H); LCMS (方法B): 1.96 min (233.1, MH+).
N1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)ベンゼン-1,2-ジアミンBの代わりに適切なアニリン出発材料を用い、水で希釈して固形物が得られなかった場合に抽出ワークアップを行い次いでシリカクロマトグラフィーを行った以外は、合成中間体Cと同様の手順に従って、以下の中間体を得た:
6-ブロモ-1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-チオンC4
エチルキサンチン酸カリウム塩(953mg、5.91mmol)を、EtOH(8mL)および水(0.4mL)中の5-ブロモ-N1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)ベンゼン-1,2-ジアミンB4(530mg、1.97mmol)の溶液に添加し、混合物を還流下で60時間加熱し、次いで水で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、EtOAc(2×100mL)で抽出した。有機層を合わせ、水(3×20mL)およびブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮して、6-ブロモ-1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-チオンC4(493mg、80%)をピンク色の固形物として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.21 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 6.97-6.95 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 3.95 (s, 3H); LCMS (方法B): 2.52 min (313.0, MH+).
1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-2-(メチルチオ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールD
乾燥DMF(3mL)中の1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-チオンC(373mg、1.61mmol)の溶液をヨードメタン(0.113mL、1.82mmol)、次いで炭酸セシウム(740mg、2.27mmol)で処理し、混合物を窒素下で周囲温度で40分間撹拌した。溶液を水(20mL)で希釈し、EtOAc(25mL)で抽出した。有機物を水(2×25mL)およびブラインでさらに洗浄し、乾燥(MgSO4)し、シリカ(25g Biotage KP-Silカートリッジ)でクロマトグラフし、0～1%MeOH/DCMで溶出させ、1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-2-(メチルチオ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールD(341mg、86%)を赤色固体として得た
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39-7.32 (m, 1H), 7.30-7.21 (m, 1H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.81 (s, 3H); LCMS (方法B) 2.35 min (247.1, MH+)
合成中間体Dと同様の手順に従って、1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-チオンCの代わりに適切な出発物質を用いて、以下の中間体を得た。
あるいは、中間体Dは、ワンポットの環化-アルキル化手順で中間体Bから以下のように調製した。
N1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)ベンゼン-1,2-ジアミンB(9.98g、52.5mmol)のDMF(100mL)溶液をチオカルボニルジイミダゾール(10.6g、59.5mmol)で処理し、RTで1時間撹拌した。溶液を氷水で冷却し、次いで炭酸セシウム(22.2g、68.2mmol)を添加した。さらに10分後、ヨードメタン(4.08ml、65.6mmol)を慎重に加えた。冷却浴を除去し、撹拌を35分間続けた。水(250mL)を加え、混合物を15分間撹拌し、次いでEtOAc(750mL)で希釈した。有機物を水(3×750mL)およびブラインで洗浄し、水層をEtOAc(750mL)で逆抽出した。有機物を１つに合わせ、乾燥させ(MgSO4)、濃縮して、粗生成物12.6gを赤色固体として得た。シリカ(220gのPuriflashカラム)でクロマトグラフし、40～60%EtOAc/PEで溶出させ、オフホワイト色の固体として1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-2-(メチルチオ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールD(11.2g、86%)を得た。
1-(5-クロロピリミジン-4-イル)-2-(メチルチオ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールD6
乾燥DMF(1.5mL)中の4,5-ジクロロピリミジン(206mg、1.38mmol)および2-メチルチオベンズイミダゾール(227mg、1.38mmol)の撹拌溶液を、カリウムtert-ブトキシド(155mg、1.38mmol)で処理して、橙色溶液を得、次いでこれを50℃で8時間加熱した。溶液を冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液(pH6～7)でクエンチし、水(30mL)で希釈し、EtOAc(40mL)で抽出した。有機物を水(2×30mL)およびブラインで洗浄し、次いで１つに合わせ、乾燥させ(MgSO4)、DCMでトリチュレートし、溶液をクロマトグラフィーにかけ、20～50%EtOAc/PEで溶出させ、1-(5-クロロピリミジン-4-イル)-2-(メチルチオ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールD6(193mg、50%)を無色ガムとして得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.20 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 7.78-7.71 (m, 1H), 7.30 (ddd, J = 8.1, 7.4, 1.1 Hz, 1H), 7.22 (ddd, J = 8.4, 7.4, 1.1 Hz, 1H), 7.08-7.01 (m, 1H), 2.79 (s, 3H); LCMS (方法B): 2.58 min (277.0, MH+).
1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-2-(メチルスルホニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールE
DCM(100ml)中の1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-2-(メチルチオ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールD(4.55g、18.5mmol)の氷冷溶液を75%m-クロロ過安息香酸(10.6g、46.2mmol)で処理し、10分間撹拌した後、冷浴を除去した。さらに4時間後、混合物を濾過し、固体を少量のDCMで洗浄した。濾液を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2×100mL)およびブラインで洗浄し、水層をDCM(100mL)で逆抽出した。有機抽出物を１つに合わせ、乾燥させ(MgSO4)、シリカ(80gのClaricepカートリッジ)でクロマトグラフし、25～50%EtOAc/PEで溶出させ、1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-2-(メチルスルホニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールE(4.39g、85%)を白色固体として得た。
合成中間体Eと同じ手順に従って、1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-2-(メチルチオ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールDの代わりに適切な出発物質を用いて、以下の中間体を得た:
1-(5-クロロピリミジン-4-イル)-2-(フェニルチオ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールF
1-(5-クロロピリミジン-4-イル)-2-(メチルスルホニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールE6(49.5mg、0.16mmol)の乾燥DMF(1mL)溶液を90%チオフェノール酸ナトリウム(24mg、0.16mmol)で処理し、RTで90分間撹拌し、次いで水(3×20mL)およびブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、シリカ(12gのPuriflashカートリッジ)でクロマトグラフし、20-50% EtOAc/PEで溶出させ、1-(5-クロロピリミジン-4-イル)-2-(フェニルチオ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールF(43mg、79%)を無色ガムとして得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.14 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.41-7.18 (m, 7H), 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H); LCMS (方法B): 2.9 min (339.1 and 341.0, MH+)
合成中間体Fと同じ手順に従って、1-(5-クロロピリミジン-4-イル)-2-(メチルスルホニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールE6の代わりに適切な出発物質を用いて、以下の中間体F1を得た。
あるいは、中間体Fは以下のように調製してもよい。
乾燥DMF(2mL)中の2-(フェニルチオ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(378mg、1.67mmol、Tetrahedron, 2006, 62, 4306に記載のワンステップ調製)の撹拌溶液を、水素化ナトリウム(75mg、1.9mmol)の60%鉱物油分散液で処理し、次いで5分後に、4,5-ジクロロピリミジン(274mg、1.84mmol)の乾燥DMF(2mL)溶液で処理し、次いで2時間75℃に加熱した。混合物を冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液(1mL、pH7～8)でクエンチし、EtOAc(50mL)で抽出し、水(3×50mL)およびブラインで洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。シリカ(12gのClaricepカートリッジ)でクロマトグラフし、0.5～1%MeOH/DCMで溶出させ、1-(5-クロロピリミジン-4-イル)-2-(フェニルチオ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールF(420mg、74%)を白色固体として得た。
合成中間体Eと同様の手順に従って、1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-2-(メチルチオ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールDの代わりに適切なPhS置換出発材料を用いて、以下のPhSO2置換中間体G-G1を得た。
1-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールH
オルトギ酸トリメチル(15mL、137mmol)中のN1‐(1‐メチル‐1H‐テトラゾール‐5‐イル)ベンゼン‐1,2‐ジアミンB(1.72g、9.04mmol)の懸濁液を濃塩酸(0.04ml、0.5mmol)で処理し、還流下で60分間加熱撹拌し、冷却し、次いで蒸発乾固させて赤色固体を得た。シリカ(25gのBiotage Snap Ultraカラム)でクロマトグラフし、40～80% EtOAc/PEで溶出させ、1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールH(1.43g、79%)を淡ピンク色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.27 (s, 1H), 7.97-7.92 (m, 1H), 7.63-7.57 (m, 1H), 7.48 (ddd, J = 4.7, 2.1, 0.9 Hz, 2H), 4.17 (s, 3H); LCMS (方法B): 1.67 min (201.1, MH+).
2-ブロモ-1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールI
1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールH(0.131g、0.654mmol)の乾燥DMF(4ml)溶液をN-ブロモスクシンイミド(0.40g、2.2mmol)で処理し、窒素下90℃で55分間撹拌した。混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、水(3×20mL)およびブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、シリカ(12gのPuriflashカラム)でクロマトグラフし、12～100% EtOAc/PEで溶出させ、2-ブロモ-1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールI(0.208g、60%)を淡ピンク色の固形物として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.85-7.81 (m, 1H), 7.40 (dtd, J = 16.7, 7.5, 1.2 Hz, 2H), 7.12-7.09 (m, 1H), 4.02 (s, 3H); LCMS (方法A): 2.37 min (281.0, MH+).
N‐(6‐(((1‐(1‐メチル‐1H‐テトラゾール‐5‐イル)‐1H‐ベンゾ[d]イミダゾール‐2‐イル)オキシ)メチル)ピリジン‐2‐イル)‐N‐(メチルスルホニル)メタンスルホンアミドJ
塩化メタンスルホニル(0.026mL、0.34mmol)を、DCM(2mL)中の6-(((1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)オキシ)メチル)ピリジン-2-アミン1(50mg、0.16mmol)およびトリエチルアミン(0.050mL、0.34mmol)の撹拌液に0℃で加えた。反応混合物を16時間かけて室温に温め、次いでシリカ上で直接蒸発させ、シリカ(10gのBiotage KP-silカートリッジ)でクロマトグラフし、50～100% EtOAc/PEで溶出させ、N-(6-(((1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)-N-(メチルスルホニル)メタンスルホンアミドJ(61mg、82%)を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.93 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.36-7.23 (m, 4H), 5.76 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.45 (s, 6H). LCMS (方法A): 2.59 min (479.0, MH+).
3-(5-クロロピリミジン-4-イル)インドリン-2-オンK
乾燥DMF(2mL)中の60%水素化ナトリウム(118mg、2.95mmol)鉱物油の氷冷懸濁液を2-オキシインドール(190mg、1.43mmol)で処理し、窒素下で5分間撹拌して橙色溶液を得、次いで4,5-ジクロロピリミジン(204mg、1.37mmol)を乾燥DMF(1mL)中に添加した。20分後、混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、pH7とした。生成物をEtOAc(50ml)中に抽出し、有機物を水(3x50mL)およびブラインで洗浄し、乾燥させて(MgSO4)、シリカ(2g)に載せ、シリカ(12gのClaricep i-Seriesカートリッジ)でクロマトグラフし、1.5～5%MeOH/DCMで溶出させた。DCMでトリチュレートし、3-（5-クロロピリミジン-4-イル）インドリン-2-オンK(183mg、54%)を固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.02 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.28 (ddd, J = 7.8, 4.4, 3.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.01 (td, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.33 (s, 1H); LCMS (方法B): 1.82 min (246.0, MH+).
2-クロロ-N-(2-((1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)アミノ)フェニル)アセトアミドL
N1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)ベンゼン-1,2-ジアミンB(100mg、0.53mmol)の乾燥THF(3mL)溶液を、トリエチルアミン(0.08mL、0.6mmol)およびクロロアセチルクロリド(0.05mL、0.6mmol)で処理し、RTで3時間撹拌した。真空蒸発させて、2-クロロ-N-(2-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)アミノ)フェニル)アセトアミドL(140mg、10%)をピンク色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, d4-MeOH) δ 7.55 (td, J = 8.2, 1.4 Hz, 2H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.22 (td, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.90 (s, 3H); LCMS (方法B): 1.82min (267.1, MH+).
2-(クロロメチル)-1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールM
2-クロロ-N-(2-((1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)アミノ)フェニル)アセトアミドL(140mg、0.53mmol)およびp-トルエンスルホン酸一水和物(100mg、0.53mmol)のMeOH(3ml)溶液を5時間加熱還流した後、蒸発乾固した。残渣をEtOAcに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、およびブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、シリカ(12gのClaricepカートリッジ)でクロマトグラフし、0～100%EtOAc/PEで溶出させ、2-(クロロメチル)-1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールM(30mg、23%)を無色油状物として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.93-7.88 (m, 1H), 7.49-7.40 (m, 2H), 7.08-7.04 (m, 1H), 4.89 (s, 2H), 3.97 (s, 3H); LCMS (方法B): 2.45 min (249.1, MH+).
N-(6-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)-4-メチルペンタンアミドN
6-[(tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシメチル]ピリジン-2-アミン(400mg、1.68mmol)、4-メチル吉草酸(0.253mL、2.01mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.15mL、6.71mmol)のDMF(5mL)溶液をHATU(957mg、2.52mmol)で処理した。反応混合物をRTで一晩撹拌した。次に、水で希釈し、EtOAc(2×30mL)中に抽出した。有機物を水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮した。残渣をシリカ(40gのClaricepカートリッジ)でクロマトグラフし、20～60% EtOAc/PEで溶出させ、N-(6-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)-4-メチルペンタンアミドN(500mg、89%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.71 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 2.43 - 2.30 (m, 2H), 1.62 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 1.28 - 1.14 (m, 1H), 0.95 (s, 9H), 0.92 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 0.11 (s, 6H); LCMS (方法A) 4.32 min (338.6, MH+).
N-(6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)-4-メチルペンタンアミドO
THF（6mL）中のN-（6-（（（tert-ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリジン-2-イル）-4-メチルペンタンアミドN（500mg、1.49mmol）の氷冷溶液をTHF（1.49 mL、1.49 mmol）中の1M TBAF溶液で処理し、0℃で1時間撹拌した。混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、水(40mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮し、次いで、シリカ(25gのClaricepカートリッジ)でクロマトグラフし、50～100%EtOAc/PEで溶出させ、N-(6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)-4-メチルペンタンアミドO(255mg、77%)を淡黄色ガムとして得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.70 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.39 (s, 1H), 2.47 - 2.37 (m, 2H), 1.68 - 1.60 (m, 3H), 0.94 (d, J = 6.3 Hz, 6H); LCMS (方法A) 2.26 min (223.4, MH+).
(6-((4-メチルペンチル)アミノ)ピリジン-2-イル)メタノールP
乾燥THF(2mL)中の1M水素化アルミニウムリチウム(2.70mL、2.70mmol)の氷冷溶液を、N-(6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)-4-メチルペンタンアミドO(200mg、0.90mmol)の乾燥THF(2mL)溶液に滴下処理し、0℃で1時間撹拌し、RTに2時間温め、次いで0℃に冷却し、EtOAc(5mL)およびロッシェル塩水溶液(5mL)で処理した。混合物をRTで1時間撹拌し、層を分離した。水層をさらにEtOAc(15ml)で抽出し、有機物を１つに合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮し、(6-(4-(エチルペンチル)アミノピリジン2-イル)メタノールP(187mg、100%)を黄色油状物として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.41 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 7.3, 0.4 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.68 (br s, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.25 (dd, J = 12.9, 7.1 Hz, 2H), 1.66 - 1.55 (m, 3H), 1.31 - 1.25 (m, 2H), 0.90 (d, J = 6.6 Hz, 6H); LCMS (方法B): 2.21 min (209.6, MH+).
6-(イソペンチルオキシ)ピコリン酸Q
乾燥THF(3mL)中の6-ブロモピリジン-2-カルボン酸(100mg、0.50mmol)および3-メチル-1-ブタノール(0.054mL、0.50mmol)の撹拌懸濁液を、水素化ナトリウム(60mg、1.5mmol)の60%鉱物油分散液で処理し、60℃に18時間加熱し、次いで水でクエンチし、1M HCl水溶液で酸性化し、EtOAc(20mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残渣を1,4-ジオキサン(3ml)に溶解し、カリウムtert-ブトキシド(111mg、0.10ミリモル)で処理し、70℃に18時間加熱した。水を加え、混合物を1M HCl水溶液で酸性化し、EtOAc(20mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させて(MgSO4)、6‐(イソペンチルオキシ)ピコリン酸Q(100mg、96%)を得、これをさらに精製することなく次段階で使用した。
1H NMR (500 MHz, d4-MeOH) δ 7.78 (dd, J = 8.2, 7.3 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 7.3, 0.7 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.3, 0.8 Hz, 1H), 4.39 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.80 (tt, J = 13.3, 6.6 Hz, 1H), 1.65 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 0.96 (d, J = 6.7 Hz, 6H); LCMS (方法B): 3.22 min (210.1, MH+).
(6-(イソペンチルオキシ)ピリジン-2-イル)メタノールR
粗6-(イソペンチロキシ)ピコリン酸(100mg、0.478mmol)のTHF(1mL)溶液を、THF(1mL)中のリチウムアルミニウム水素化物(THF中1M)(0.478mL、0.478mmol)の氷冷溶液に添加し、0℃で1.5時間撹拌した。ロッシェル塩(5mL)およびEtOAc(5mL)の水溶液を加え、混合物をRTで1時間撹拌した。層を分離し、水層をEtOAc(5ml)でさらに抽出した。有機層を１つに合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、(6-(イソペンチロキシ)ピリジン-2-イル)メタノールR(28mg、30%)を緑色ガムとして得、さらに精製することなく次工程で使用した。
LCMS (方法B): 3.30 min (196.2, MH+).
6-(メチルチオ)ピコリン酸メチルS
6-クロロ-ピリジン-2-カルボン酸メチル(100mg、0.58mmol)のDMF(2ml)溶液をメタンチオラートナトリウム(41mg、0.58mmol)で処理した。混合物をRTで30分間撹拌し、次いでEtOAc(20mL)で希釈し、水(3×10mL)およびブラインで洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO4)、無色油状物として6-(メチルチオ)ピコリン酸メチルS(110mg、72%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.79 (dd, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 1H), 7.34 (dd, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.63 (s, 3H); LCMS (方法B): 2.45 min (184.4, MH+).
(6-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)メタノールT
乾燥THF(3ml)中の6-(エチオチオ)ピコリン酸メチルS(150mg、0.82mmol)の攪拌液を水素化ホウ素リチウム(0.61ml、1.2mmol)で処理し、１時間40℃に加熱し、次いで水(15ml)を添加し、混合物をEtOAc(2x10ml)で抽出した。有機層を１つに合わせ、水(10ml)とブラインで洗浄し、その後乾燥させ(MgSO4)、(6-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)メタノールT
(108mg、85%)を無色油状物として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.50 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 2.59 (s, 3H); LCMS (方法B): 1.64 min (156.1, MH+).
合成中間体Aと同様の手順に従って、1-フルオロ-2-ニトロベンゼンおよび/または5-アミノ-1-メチルテトラゾールを必要なo-フルオロニトロベンゼン(任意に(R3)yで置換)および/またはアミノ複素環(R2-NH2)で置換し、かつ、酸性化して固形物が得られない場合抽出ワークアップ(EtOAc)を行い、続いて必要に応じてシリカクロマトグラフィーを行って、以下の中間体を得た。
合成中間体Bと同様の手順に従って、ニトロアリール出発材料Aを必要なニトロアリールで置換し、以下のアニリン中間体（B6～B7)を得た。
3-ブロモ-N1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)ベンゼン-1,2-ジアミンB8
N-(3-ブロモ-2-ニトロフェニル)-1-メチル-1H-テトラゾール-5-アミンA8(4.4g、15mmol)のメタノール(300mL)溶液を、水(75mL)、鉄粉(3.3g、59mmol)および塩化アンモニウム(4.7g、88mmol)の水(25mL)溶液で処理し、次いで激しく撹拌しながら6時間加熱還流し、次いで(短時間冷却後)さらに鉄粉(2g、36mmol)および固形塩化アンモニウム(3g、56mmol)を加えた。さらに16時間加熱した後、わずかに冷却し、次いでまだ熱い間(約50o℃)に珪藻土を通して濾過し、濾物をを熱いMeOH(45～50o℃)で洗浄した。濾液物を約100mlに濃縮し、次いで氷水中で冷却した。固体を濾取し、水(3×20mL)およびEtOAc(2×15mL、濃赤色濾液が得られ、廃棄した)で洗浄し、次いで真空乾燥させて、3-ブロモ-N1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)ベンゼン-1,2-ジアミンB8(2.35g、59%)を固体として得た。NMRスペクトルでは少量の残留鉄塩のためにピークが広がったが、その後の反応に供するのに十分に純粋であった。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (s, 1H), 7.27 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.86 (s, 3H); LCMS (方法B): 2.21 min (271.1 (MH+, Br同位体ピークの一方)).
6-フルオロ-4-メトキシ-1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-チオンC6
5-フルオロ-3-メトキシ-N1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)ベンゼン-1,2-ジアミンB7(830mg、3.48mmol)の乾燥DMF(5mL)溶液をチオカルボニルジイミダゾール(807mg、4.5mmol)で処理し、窒素下、90℃で2時間撹拌し、次いでEtOAc(75mL)で希釈し、水(3×75mL)およびブラインで洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO4)、6-フルオロ-4-メトキシ-1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-チオンC6(884mg、91%)を橙褐色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.93 (s, 1H), 6.98 (dd, J = 11.9, 2.2 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.95 (s, 3H); LCMS (方法B): 2.42 min (281.1, MH+).
合成中間体Dと同様の手順に従って、1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-チオンCの代わりにC6を出発材料として、以下の中間体(D7)を得た。
合成中間体Dと同様の代替方法に従って、N1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)ベンゼン-1,2-ジアミンBの代わりに適切な出発物質を用いて、以下の中間体(D8-D9)を得た。
合成中間体Eと同様の手順に従って、1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-2-(メチルチオ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールDの代わりに適切な出発物質を用いて、以下の中間体を得た。
(6-(フェネチルアミノ)ピリジン-2-イル)メタノールU
(6-アミノピリジン-2-イル)メタノール(200mg、1.6mmol)のDCM(8ml)溶液をトリエチルアミン(0.51ml、3.6mmol)で処理し、次いでフェネルセチル塩化物(0.47ml、3.5mmol)で処理した。反応混合物をRTで24時間撹拌し、次いで真空中で蒸発乾固させて、粗(6-(2-フェニルアセトアミド)ピリジン-2-イル)メチル2-フェニルアセテートを得、精製せずに直接使用した。LCMS (方法B):3.74分(361.3、MH+)。乾燥THF（5mL）中の1M水素化アルミニウムリチウム（THF中、8.05mL、8.05mmol）の氷冷溶液を粗(6-(2-フェニルアセトアミド)ピリジン-2-イル)メチル2-フェニルアセテート(1.6mmol、定量転化率を仮定)に滴下処理し、0℃で1時間撹拌し、RTに2時間温め、次いで0℃に冷却し、EtOAc(15mL)およびロッシェル塩水溶液(15mL)で処理した。混合物をRTで1時間撹拌し、層を分離した。水層をさらにEtOAc(30ml)で抽出し、有機物を１つに合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮して黄色油状物を得た。シリカ(20gのClaricepカートリッジ)でクロマトグラフして0～100% EtOAc/PEで溶出させ、(6-(フェネチルアミノ)ピリジン-2-イル)メタノールU(257mg、70%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.45 - 7.40 (m, 1H), 7.35 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.28 - 7.24 (m, 3H), 6.50 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.69 (br s, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.60 (dd, J = 13.1, 7.0 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 7.1 Hz, 2H); LCMS (方法B): 2.27 min (229.4, MH+).
6-((2-フェノキシエチル)アミノ)ピリジン-2-イル)メタノールU1
乾燥THF(1mL)中の1M水素化アルミニウムリチウム(1.10mL、1.10mmol)の氷冷溶液を、乾燥THF(1mL)中のN-(6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)-2-フェノキシアセトアミド(CAS148167-30-0)(95mg、0.37mmol)の溶液に滴下処理し、0℃で1時間撹拌し、RTに2時間温め、次いで0℃に冷却し、EtOAc(5mL)およびロッシェル塩水溶液(5mL)で処理した。混合物を室温で1時間撹拌し、層を分離した。水層をさらにEtOAc(15ml)で抽出し、有機物を１つに合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮して、濃黄色油状物を得た。残渣をシリカ(4gのClaricepカートリッジ)でクロマトグラフし、0～100% EtOAc/PEで溶出させ、(6-((2-フェノキシエチル)アミノ)ピリジン-2-イル)メタノールU1(40mg、45%)を黄色油状物として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.42 (dd, J = 8.2, 7.4 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.7, 7.4 Hz, 2H), 6.97 (tt, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.8, 1.0 Hz, 2H), 6.50 (dd, J = 7.3, 0.6 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.09 (br s, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.17 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.78 (q, J = 5.5 Hz, 2H); LCMS (方法B): 2.45 min (245.3, MH+).
(4-モルホリノピリジン-2-イル)メタノールV
モルホリン(0.6mL、7.0mmol)中の(4-クロロピリジン-2-イル)メタノール(200mg、1.4mmol)およびp-トルエンスルホン酸一水和物(27mg、0.14mmol)の撹拌混合物にマイクロ波を150o℃で45分間照射し、次いでEtOAc(10mL)で希釈し、水(3×10mL)およびブラインで洗浄した。水層をさらにEtOAc(10mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を廃棄した(不純物質、35mg)。水層を１つに合わせ、1M NaOH水溶液でpH14に塩基性化し、EtOAc(2×40mL)でさらに抽出した。これらの有機抽出物をpH14で水およびブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮し、(4-モルノピリン-2-イル)メタノールV(76mg、28%)を無色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.21 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 6.0, 2.5 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.92 - 3.75 (m, 5H), 3.34 - 3.23 (m, 4H); LCMS (方法B): 1.21 min (195.1, MH+).
(4-エトキシピリジン-2-イル)メタノールW
(4-ニトロピリジン-2-イル)メタノール(100mg、0.65mmol)のエタノール(4mL)溶液を、ナトリウムエトキシドのエタノール溶液(21質量%、0.31mL、0.83mmol)で処理し、反応混合物物を48時間加熱還流した。水(10ml)を加え、濃塩酸水溶液で中和し、エタノールを減圧留去した。さらに水(20mL)を加え、混合物をDCM(4×30mL)で抽出した。抽出物を乾燥させて(MgSO4)、(4-エトキシピリジン-2-イル)メタノールW(73mg、73%)を赤色油状物として得て、これを精製せずに使用した。
LCMS (方法A):2.07(154.1, MH+)
(4-プロポキシピリジン-2-イル)メタノールW1
エタノール性ナトリウムエトキシドの代わりにナトリウムプロポキシドの6倍過剰2M 1-プロパノール溶液(NaHを過剰1-プロパノールと室温で2時間攪拌して調製)を出発材料として使用した以外は、中間体Wの手順に従って、化合物W1を黄色油状物として収率73% (粗)で得た。
LCMS (方法A): 2.43 min (168.1, MH+)
N-(2-(((1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)オキシ)メチル)ピリジン-4-イル)ヒドロキシルアミンX
1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-2-((4-ニトロピリジン-2-イル)メトキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール68(153mg、0.43mmol)および1,1'-ジ-n-オクチル-4,4'-ビピリジニウムジブロミド(8mg、0.02mmol)のDCM(6mL)溶液に、炭酸カリウム(360mg、2.6mmol)およびハイドロサルファイトナトリウム(454mg、2.6mmol)の水溶液(6mL)を加え、混合物を39℃で24時間撹拌した。水(50mL)を加え、混合物をEtOAc(2×50mL)で抽出した。有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、N-(2-((1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)オキシ)メチル)ピリジン-4-イル)ヒドロキシルアミンX(146mg、99%)をガムとして得た。
LCMS (方法B): 2.78 min (339.1, MH+)
例示化合物
実施例1
6-(((1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)オキシ)メチル)ピリジン-2-アミン1
乾燥DMF(20ml)冷却(6-アミノピリジン-2-イル)メタノール(2.05g、16.5mmol)の氷冷溶液を、水素化ナトリウム(678mg、17.0mmol)の60%鉱物油分散液で処理し、混合物を0℃で15分間撹拌した。乾燥DMF(12ml)中の1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-2-(メチルスルホニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールE(4.71g、16.9mmol)の氷冷溶液を添加し、撹拌を0℃で30分間続けた。この混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL、pH7)で処理し、EtOAc(80mL)で希釈し、水(3×120mL)およびブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、次いで濃縮して、6-(((1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)オキシ)メチル)ピリジン-2-アミン1(4.0g、75%)を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.61 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.45-7.39 (m, 1H), 7.33-7.29 (m, 2H), 7.27-7.22 (m, 1H), 6.72 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.06 (s, 3H); LCMS (方法B): 1.68 min (323.2, MH+).
実施例1の方法に従って、適切な出発物質(Xはハロ、メチルスルホニル、アリールスルホニルなどの脱離基)を使用し、また通常は再結晶に代えて精製のためにシリカクロマトグラフィーを用いて、以下の実施例(実施例2～30)の化合物を得た。
aRT：示した方法（A-F）を使用した分単位のLCMS保持時間（retention time）
b：クロマトグラフィー用の溶出液は0-10%MeOH/DCMとした
c：水素化ナトリウムをAr-XおよびRCH2OHの氷冷DMF溶液に添加した
d：カリウムt-ブトキシドをAr-XおよびRCH2OHのTHF溶液に添加し、混合物を50℃で16時間撹拌した
e：クロマトグラフィーは0-100%EtOAc/PEで溶出させる塩基性シリカカラムで行った
実施例31
N-(6-((1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)メタンスルホンアミド31
N-（6-（（（1-（1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル）-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル）オキシ）メチル）ピリジン-2-イル）-N-（メチルスルホニル）メタンスルホンアミドJ(40mg、0.084mmol)のTHF(2mL)溶液を、RTで1M水酸化ナトリウム水溶液(0.084mL、0.084mmol)で処理した。反応混合物を16時間撹拌し、次いでクエン酸でpH4に酸性化し、酢酸エチル(2×20ml)で抽出した。有機層を水(3×20mL)およびブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、シリカ(12gのPuriflashカートリッジ)でクロマトグラフして10～100%EtOAc/PEで溶出させ、N-(6-(((1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)メタンスルホンアミド31(12mg、36%)を濁った白色ガムとして得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.71 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.27 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.10 (dd, J = 13.5, 7.9 Hz, 2H), 5.65 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.13 (s, 3H). LCMS (方法B): 2.19 min (401.1, MH+).
実施例32
1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-2-((6-フェニルピリジン-2-イル)メトキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール32
2-（（6-ブロモピリジン-2-イル）メトキシ）-1-（1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル）-1H-ベンゾ[d]イミダゾール17(45.0mg、0.117mmol)およびフェニルボロン酸(17.1mg、0.140mmol)の1,4-ジオキサン(1mL)溶液を炭酸ナトリウム(2M、0.233mL、0.466mmol)溶液で処理し、窒素流で5分間脱酸素した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(14mg、0.012ミリモル)を加え、80℃に4.5時間加熱した。反応混合物はDCMと水の間で分断した。水層をジクロロメタンで抽出し、１つに合わせた有機物を乾燥させ(MgSO4)し、真空濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(Puriflash 20g、0～40%酢酸エチル/石油エーテル)によって精製し、生成物として1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-2-((6-フェニルピリジン-2-イル)メトキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール32(7.5mg、17%)を黄色ガムとして単離した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.96-7.92 (m, 2H), 7.81 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.50-7.42 (m, 4H), 7.37-7.34 (m, 1H), 7.32 (d, J = 7.3Hz, 2H), 5.80 (s, 2H), 4.05 (s, 3H). LCMS (方法B): 3.40 min (384.3, MH+).
実施例33
3-(5-クロロピリミジン-4-イル)-2-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール33
3-(5-クロロピリミジン-4-イル)インドリン-2-オンK(74mg、0.30mmol)の乾燥DMF(1ml)溶液を、2-(クロロメチル)ピリジン塩酸塩(54mg、0.33mmol)および炭酸セシウム(260mg、0.80mmol)で処理し、RTで2時間、次いで80℃で90分間、窒素下で撹拌した。混合物を冷却し、飽和NH4Cl水溶液(pH7)でクエンチし、水(30mL)で希釈し、EtOAc(30mL)で抽出した。有機物を水(3×30mL)とブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、シリカ(12gのPuriflashカートリッジ)でクロマトグラフし、50～100% EtOAc/PEで溶出させ、淡オレンジ色固体として3‐(5‐クロロピリミジン‐4‐イル)‐2‐(ピリジン‐2‐イルメトキシ)‐1H‐インドール33(6.5mg、6%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.27 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.74 (ddd, J = 4.9, 1.6, 0.9 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.81 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 6.0, 3.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.38 (ddd, J = 5.8, 5.1, 1.9 Hz, 2H), 7.21-7.15 (m, 2H), 5.39 (s, 2H); LCMS (方法A): 2.43 min (337.1, MH+).
実施例34
1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-2-((ピリジン-2-イルオキシ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール34
ピリジン-2-オール(11mg、0.11mmol)の乾燥DMF(0.5mL)溶液を、炭酸セシウム(36mg、0.11mmol)で処理し、RTで5分間撹拌し、次いで、2-(クロロメチル)-1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールM(25mg、0.10mmol)の乾燥DMF(0.5mL)溶液を添加した。反応混合物を1時間撹拌し、次いで水(10mL)でクエンチし、EtOAc(2×10mL)で抽出した。有機抽出物を１つに合わせ、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、シリカ(4gがClaricepカートリッジ)でクロマトグラフし、0～100%EtOAc:PEで溶出させて、黄色ガムとして1‐(1‐メチル‐1H‐テトラゾール‐5‐イル)‐2‐((ピリジン‐2‐イルオキシ)メチル)‐1H‐ベンゾ[d]イミダゾール34(4mg、13%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.98 (ddd, J = 5.0, 1.9, 0.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.55 (ddd, J = 8.3, 7.1, 1.9 Hz, 1H), 7.43 (td, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.38 (td, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.88 (ddd, J = 7.0, 5.1, 0.8 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 8.4, 0.7 Hz, 1H), 5.66 (s, 2H), 3.86 (s, 3H); LCMS (方法B): 2.69 min (308.2, MH+).
実施例35
N-ベンジル-6-(((1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)オキシ)メチル)ピリジン-2-アミン35
実施例1(50mg、0.16mmol)およびベンズアルデヒド(0.016mL、0.16mmol)のMeOH(2mL)溶液を、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(24mg、0.39mmol)および酢酸(1滴)で処理した。混合物をRTで18時間撹拌し、次いで飽和NH4Cl水溶液を添加し、生成物をDCM(15mL)中に抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、シリカ(4gのClaricepカートリッジ)でクロマトグラフし、0～100%EtOAc/PEで溶出させ、次いでDCM/PEでトリチュレートして、N-ベンジル-6-(((1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)オキシ)メチル)ピリジン-2-アミン35(28mg、44%)を白色発泡体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 7H), 7.25 - 7.23 (m, 1H), 6.68 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.50 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H); LCMS (方法 B): 3.27 min (413.3, MH+).
実施例35と同様の手順に従って、ベンズアルデヒドの代わりに適切なアルデヒド出発物質を用いて、以下の実施例36～47の化合物を得た。
aRT：示した方法（A-F）を使用した分単位のLCMS保持時間（retention time）
実施例48
N-メチル-6-(((1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)オキシ)メチル)ピリジン-2-アミン48
実施例49
N,N-ジメチル-6-(((1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)オキシ)メチル)ピリジン-2-アミン49
実施例1(80mg、0.25mmol)およびホルムアルデヒド(37%水溶液)(41μL、0.56mmol)のMeOH(2ml)溶液を、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(39mg、0.62mmol)および酢酸(1滴)で処理した。反応混合物をRTで18時間撹拌した。飽和NH4Cl水溶液を添加し、生成物をDCM(20mL)に抽出し、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、シリカ(4gのClaricepカートリッジ)でクロマトグラフし、0～100%EtOAc/PEで溶出させ、N-メチル-6(-(((1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)オキシ)メチル)ピリジン-2-アミン48(24mg、23%)を白色の発泡体として、N,N-ジメチル-6-((((1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)オキシ)メチル)ピリジン-2-アミン49(36mg、41%)を淡黄色のガムとして、それぞれ得た。
実施例48: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.62 (dd, J = 7.9, 0.7 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32 (ddd, J = 7.9, 7.1, 1.6 Hz, 1H), 7.29 - 7.27 (m, 1H), 7.24 (dd, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.12 (s, 3H), 2.92 (d, J = 5.2 Hz, 3H); LCMS (方法B): 2.21min (337.3, MH+)
実施例49: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 14.4, 7.8 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.05 (s, 6H); LCMS (方法B): 2.38min (351.3, MH+).
実施例50
N-イソプロピル-6-(((1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)オキシ)メチル)ピリジン-2-アミン50
実施例1(50mg、0.16mmol)およびアセトン(14μL、0.19mmol)のMeOH(2ml)溶液を、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(24mg、0.39mmol)および酢酸(1滴)で処理した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。さらなるアセトン(14μL、0.19mmol)と少量の無水MgSO4を加え、反応物をRTでさらに60時間攪拌し、次に飽和NH4Cl水溶液を加え、DCM(20ml)で混合物を抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、シリカ(4gのClaricepカートリッジ)でクロマトグラフし、0～100%EtOAc/PEで溶出させ、N-イソプロピル-6-(((1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)オキシ)メチル)ピリジン-2-アミン50(32mg、57%)を白色ガムとして得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.64 - 7.59 (m, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 7.25 - 7.22 (m, 1H), 6.62 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.38 (br s, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.83 (dq, J = 12.9, 6.5 Hz, 1H), 1.22 (d, J = 6.3 Hz, 6H); LCMS (方法B): 2.29 min (365.1, MH+).
実施例51
6-（（（1-（1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル）-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル）オキシ）メチル）-N-（4-メチルペンチル）ピリジン-2-アミン51
実施例1に記載の方法に従い、(6-アミノピリジン-2-イル)メタノールの代わりに中間体Pを使用して、標記化合物を粘稠な黄色油状物として収量18%で得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.63 - 7.60 (m, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 1H), 7.31 (dd, J = 7.4, 6.9 Hz, 2H), 7.24 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.20 (dd, J = 12.8, 7.1 Hz, 2H), 1.64 - 1.52 (m, 3H), 1.25 (dd, J = 15.9, 6.9 Hz, 2H), 0.89 (d, J = 6.6 Hz, 6H); LCMS (方法B): 3.67 min (407.3, MH+).
実施例1の方法に従って、適切な出発物質(Xはハロ、メチルスルホニル、アリールスルホニルのような脱離基)を用いるが水素化ナトリウムを室温で2つの試薬のDMF溶液に添加し、かつ、再結晶の代わりにシリカクロマトグラフィーによる精製を行って、以下の実施例(実施例52～57)の化合物を得た。
aRT：示した方法（A-F）を使用した分単位のLCMS保持時間（retention time）
b：J. Med. Chem., 1998, 41(11), 1777に記載の通りに調製した
c：試薬は0℃で混合した
d：水素化ナトリウムをRCH2OHの溶液に加え、15分後にAr-Xを加えた
実施例58
1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-2-((6-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル)メトキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール58
合成中間体Eと同様の方法に従うが、硫化物Dの代わりに実施例54の化合物を使用し、かつ、0～20%MeOH/DCMで溶出させるシリカで精製し、続いてDCM/PEでトリチュレートすることにより、1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-2-((6-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル)メトキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール58を黄色固体として100%の収率で得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.08 (dd, J = 7.7, 0.9 Hz, 1H), 8.04 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 7.6, 0.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35 - 7.31 (m, 1H), 7.28 (dd, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H), 7.25 - 7.23 (m, 1H), 5.82 (s, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.12 (s, 3H); LCMS (方法B): 2.53 min (386.2, MH+).
実施例59～79
実施例1の方法に従って、適切な出発物質(Xはハロ、メチルスルホニル、アリールスルホニルなどの脱離基)を使用するが、多くの場合ナトリウムアルコキサイドを添加して次いでAr-Xを添加する代わりに、Ar-XおよびRCH2OHの氷冷DMF混合溶液に水素化ナトリウムを添加し、そして通常、再結晶の代わりに精製のためにシリカクロマトグラフィーを用いて、以下の実施例(実施例59～79)の化合物を得た。
aRT：示した方法（A-D）を使用した分単位のLCMS保持時間（retention time）
b：精製は不要
c：7倍過剰のジオールとNaHを使用
d：CAS登録番号であり、化合物は市販品であるか、Tetrahedron：Asymmetry 1999、10、243（J. You et al）に記載されているように調製可能
e：CAS登録番号であり、フェニルスルホンは国際公開第2017/178819号に記載されているように調製した
実施例80～103
実施例35と同様の手順に従って、ベンズアルデヒドの代わりに適切なアルデヒドまたはケトンを用い、実施例1の代わりに適切な出発物質を用いて、以下の実施例80～103の化合物を得た。
aRT：示した方法（A-F）を使用した分単位のLCMS保持時間（retention time）
b：1.3当量のアルデヒドおよび0.5当量のAcOH、55℃で1時間加熱し、次いでRTで18時間加熱した
c：過剰アセトン、AcOHの更なるアリコートを使用し、反応は50℃で実施した
実施例104～106
実施例1の方法に従って、適切な出発物質(Xはハロ、メチルスルホニル、アリールスルホニルなどの脱離基)を使用するが、多くの場合ナトリウムアルコキサイドを添加して次いでAr-Xを添加する代わりに、Ar-XおよびRCH2OHの氷冷DMF混合溶液に水素化ナトリウムを添加し、そして通常、再結晶の代わりに精製のためにシリカクロマトグラフィーを用いて、以下の実施例(実施例104～106)の化合物を得た。
aRT：示した方法（A-F）を使用した分単位のLCMS保持時間（retention time）
b：NaHの代わりにLHMDS（１M THF溶液）を使用した
実施例108
2-(((1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)オキシ)メチル)ピリジン-4-アミン108
N-(2-(((1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)オキシ)メチル)ピリジン-4-イル)ヒドロキシルアミンX(40mg、0.12mmol)のメタノール(3mL)溶液を、鉄粉(20mg、0.35mmol)、塩化アンモニウム(29mg、0.53mmol)および水(1mL)で処理し、2時間加熱還流しながら撹拌した後、珪藻土で濾過した。濾物をさらにMeOHおよびDCM/MeOHで洗浄した。濾液を真空濃縮し、EtOAc(25mL)と水(25mL)との間で分配し、水層をさらにEtOAc(25mL)で抽出した。有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、不純な生成物(14mg、廃棄した)を得た。合わせた水層を1M水酸化ナトリウム水溶液でpH>10に塩基性化し、従来のとおりEtOAc(2×40mL)でさらに抽出し、次いでエーテルでトリチュレートして、2-(((1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)オキシ)メチル)ピリジン-4-アミン108(29mg、76%)をベージュ色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.95 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 7.9, 0.6 Hz, 1H), 7.30 (td, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 6.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 5.6, 2.2 Hz, 1H), 6.20 (s, 2H), 5.48 (s, 2H), 4.11 (s, 3H); LCMS (方法B): 2.70 min (323.1, MH+)
実施例109
2-((1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メトキシ)-1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-4-フェニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール109
4‐ブロモ‐2‐(((1‐メチル‐1H‐ベンゾ[d]イミダゾール‐2‐イル)メトキシ)‐1‐(1‐メチル‐1H‐テトラゾール‐5‐イル)‐1H‐ベンゾ[d]イミダゾール(53mg、0.12mmol)とフェニルボロン酸(29mg、0.24mmol)の1,4‐ジオキサン(2mL)溶液を炭酸カリウム(50mg、0.36mmol)と水(0.5mL)で処理し、窒素気流で5分間脱酸素し、[1,1'‐ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体(10mg、0.012mmol)で処理し、窒素中で、マイクロ波を100o℃で30分間照射した。混合物を水(15mL)で希釈し、EtOAc(2×15mL)で抽出した。有機物を水(2×15mL)およびブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、シリカ(12gのClaricepカートリッジ)でクロマトグラフし20～35%EtOAc/DCMで溶出させ、2-((1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メトキシ)-1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-4-フェニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール109(15mg、29%))を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.90 - 7.83 (m, 2H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.46 (dd, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.40 - 7.36 (m, 2H), 7.35 - 7.30 (m, 2H), 7.21 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 5.91 (s, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.86 (s, 3H); LCMS (方法B): 2.88 min (437.2, MH+).
実施例110
本発明の化合物の生物活性試験
本発明の化合物の活性を、所定の卵菌植物病原体に対する試験によって評価した。代表的なデータを表1に示す。
改良寒天アッセイ
試験は、通常20ppmまたは2ppmの試験濃度で各化合物により改変したジャガイモデキストロース寒天(potato dextrose agar；PDA)上で行った。改変寒天を3つの9cm複製シャーレに注いだ。2～7日培養物の先端から採取した5mm寒天栓を各複製シャーレの中心に接種した。培養物の培養期間は、試験対象の病原体の成長速度に依存した。試験病原体はピシウム・アルティマム（Pythium ultimum）およびフィトフトラ・キンナモミ（Phytophthora cinnamomi）とした。プレートを18oCでインキュベートし、成長が最も早いプレートの増殖がプレートの縁に到達する前に、各コロニーの直径を測定した。これは、試験病原体の成長速度に依存して2～7日の間で変化した。対照プレートと比較したコロニー増殖の減少率（％）を各病原体について算出した。結果を表1に示す。表１中、Dは当該濃度では抑制が検出されなかったことを、Cは最大50%抑制されたことを、Bは50～99%抑制されたことを、Aは99%超抑制されたこと（すなわち、コロニー増殖が検出できなかったこと）を、それぞれ示す。
代替的にまたは追加的に、5倍希釈の降順テスト濃度（通常0.032ppmまで、場合により0.00026ppmの低濃度まで）で同じアッセイを実施し、EC50（50％の抑制が達成される濃度）を決定した。結果を表1に示す。表中、Gは20ppmで抑制が検出されなかったことを、FはEC50が20ppm以上であったことを、EはEC50が20ppm未満であったことを、それぞれ示す。
96ウェルプレート試験
化合物を、1プレートあたり10個の化合物を用いて96ウェルプレートでスクリーニングした。濃度を20ppm、2ppm、0.2ppm、および0.02ppmとし、かつ、50ppmおよび10ppmのプロリンと0.2%DMSOを対照とした寒天を用いて、各化合物をスクリーニングした。各試験濃度および標準はプレート上で2つ複製した。化合物はフィトフトラ・カクトラム（Phytophthora cactorum）に対してスクリーニングした。試験で使用した寒天は、1%ジャガイモデキストロース寒天である。胞子1000個/mL寒天となるように寒天に添加した。
2%DMSO中のx10ストック溶液を、各用量（すなわち、200ppm、20ppm、2ppm、および0.2ppm）用に作り、10μlをプレート上の適切なウェルに添加した。対照として、等量の2%DMSOとプロリンストック溶液（500ppm、100ppm）をウェルに添加した。そして、90μlの適切な寒天胞子懸濁液を各ウェルに添加して、必要な最終ウェル濃度とした。プレートをRT(18oC)でインキュベートし、2～3日後に評価した。各ウェルにおける病原体増殖の量をDMSO対照と比較し、EC50濃度を算出した。その結果を表1に示す。表1中、Hは20ppmで抑制が検出できなかったことを、Gは2ppmで抑制が検出できなかったことを（アッセイ中最も高いテスト濃度は2ppmであった）、FはEC50が20ppm以上であったことを、EはEC50が20ppm未満であったことを、それぞれ表す。
化合物は、96ウェルプレートアッセイでフィトフトラ・カクトラムを対象に試験し、*で示される場合は、改良寒天アッセイ中でフィトフトラ・キンナモミを対象に試験した
このように、本発明の化合物の多くは、試験した病原体に対して良好な抑制を示した(例えば、実施例1、3、4、7、11、12、13、14、20、24、28、29、30、35-40、42-45、47、48、50、51、55、59-64、66、70、73、74、77、79-106)。

Claims (18)

  1. 下記式（I）の化合物
    （式中、-L1-は、独立して、-（CR4R4）n-O-C（R4R4）n-であり；
    X1、X2、X3およびX4は、それぞれ炭素および窒素から選択され、X1、X2、X3およびX4のうちの3つ以下は窒素であり；
    は二重結合および単結合から選択され；
    X6は、独立して、NおよびCから選択され、X6がNである場合、X6が結合する
    結合は単結合であって、X5が結合する
    結合は二重結合であって、X5はNおよびCR5aから選択され；あるいは、X6がCである場合、X6が結合する
    結合は二重結合であって、X5が結合する
    は単結合であって、X5はNR5bであり；
    R1は、独立して、チアゾールおよび6、9、または10員ヘテロアリール基から選択されるヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリール基は、単一のR6基および/または1～4個のR7基によって任意に置換され、R1は、-L 1 に直接結合する前記ヘテロアリール基の環内に窒素原子を有し、前記窒素原子は、-L 1 に直接結合する前記ヘテロアリール基の環内の炭素原子に直接結合し、
    R2は、独立して、1～4個のR8基で置換されていてもよい5または6員ヘテロアリールから選択され；
    R3およびR8は、各存在においてそれぞれ独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、NR9R10、OR11、SR10、S(O)R10、OS(O)2R10、S(O)2R10、S(O)2NR10R10、CO2R10、C(O)R10、CONR10R10、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C1-C6-ハロアルキル、フェニル、C3-C6-シクロアルキル、3～6員ヘテロシクロアルキル、5または6員ヘテロアリール、および-O-C1-C6-ハロアルキルから選択され；
    R7は、-L1-が-O-（CR4R4）-でなければ、各存在においてそれぞれ独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、NR9R10、OR11、SR10、S(O)R10、OS(O)2R10、S(O)2R10、S(O)2NR10R10、CO2R10、C(O)R10、CONR10R10、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C1-C6-ハロアルキル、フェニル、C3-C6-シクロアルキル、3～6員ヘテロシクロアルキル、5または6員ヘテロアリール、および-O-C1-C6-ハロアルキルから選択され；
    R4は、独立して、H、F、C1-C4-アルキル、およびC1-C4-ハロアルキルから選択され；
    あるいは、同じ炭素に結合している2つのR4基は、当該炭素と一緒になって、C3-C5-シクロアルキル基を形成し；
    R5aは、独立して、H、ハロ、およびC1-C4-アルキルから選択され；
    R5bは、独立して、H、およびC1-C4-アルキルから選択され；
    R6は、独立して、HおよびNHR13から選択され;
    R9は、各存在において独立して、H、C3-C6-シクロアルキル、C1-C6-アルキル、C(O)-C1-C6-アルキル、C(O)O-C1-C6-アルキル、C(O)NR10R10、およびS(O)2-C1-C6-アルキルから選択され；
    R10、R15、およびR19は、各存在においてそれぞれ独立して、H、C1-C6-アルキル、およびC3-C6-シクロアルキルから選択され；
    または、2つのR10基が同じ窒素原子に結合している場合、当該2つのR10基は、当該窒素原子と一緒になって、4～7員ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく；
    または、R9およびR10は、それらが結合している窒素と一緒になって、4～7員ヘテロシクロアルキル環を形成し；
    R11は、各存在において独立して、H、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C6-アルケニル、C3-C6-アルキニル、およびC0-C3-アルキレン-R11aから選択され、ここで、R11aは、独立して、C3-C6-シクロアルキルおよび3～6員ヘテロシクロアルキルから選択され；
    R13は、独立して、H、S(O)2-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキル、C3-C7-シクロアルキル、C1-C4-アルキレン-R13a、フェニル、4～7員ヘテロシクロアルキル、5、6、9または10員ヘテロアリール、C(S)-L2-R14、およびC(O)-L2-R14から選択され、ここで、R13aは、独立して、C3-C6-シクロアルキル、4～7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、5または6員ヘテロアリール、-O-C0-C3-アルキレン-C3-C6-シクロアルキル、-O-C0-C3-アルキレン-フェニル、および-O-C1-C4-アルキルから選択され；
    -L2-は非存在であるか、独立して、-O-、-S-、および-NR15-から選択され；
    R14は、独立して、C1-C8-アルキル、C1-C8-ハロアルキル、C3-C8-アルケニル、C3-C8-アルキニル、C0-C3-アルキレン-R16、および-CR17R17L3R18から選択され；
    -L3-は、独立して、-O-、-S-、および-NR19-から選択され；
    R17は、各存在において独立して、F、H、およびC1-C4-アルキルから選択され；
    R18は、独立して、H、C1-C8-アルキル、C1-C8-ハロアルキル、C3-C8-アルケニル、C3-C8-アルキニル、およびC0-C3-アルキレン-R20から選択され;
    R16およびR20は、各存在においてそれぞれ独立して、C3-C6-シクロアルキル、3～6員ヘテロシクロアルキル、5または6員ヘテロアリール、およびフェニルから選択され；
    yは、0、1、2、3、4から選択される整数であり；
    nは、各存在において独立して、0、1、2、3から選択され；
    ただし、-L1-が-O-（CR4R4）-である場合、R13はC（S）-L2-R14およびC（O）-L2-R14から選択されず、R7は、各存在において独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、NR10R10、NR10S（O）2R10OR11、SR10、S（O）R10、OS（O）2R10、S（O）2R10、S（O）2NR10R10、CO2R10、C（O）R10、CONR10R10、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C1-C6-ハロアルキル、フェニル、C3-C6-シクロアルキル、3～6員ヘテロシクロアルキル、5または6員ヘテロアリール、および-O-C1-C6-ハロアルキルから選択され；
    任意のR1～R20基がアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、フェニル基、またはヘテロアリール基である場合、当該アルキル基、当該ハロアルキル基、当該シクロアルキル基、当該ヘテロシクロアルキル基、当該フェニル基、または当該ヘテロアリール基は、化学的に可能な場合は、1～5個の置換基により任意に置換され、該置換基は、各存在においてそれぞれ独立して、オキソ、=NRa、=NORa、ハロ、ニトロ、シアノ、NRaRb、NRaS（O）2Ra、NRaC（O）Ra、NRaCONRaRa、NRaCO2Ra、ORa、SRa、S（O）Ra、S（O）2Ra、S（O）2NRaRa、CO2Ra、C（O）Ra、CONRaRa、C1-C4-アルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-アルキニル、C3-C6-シクロアルキル、およびC1-C4-ハロアルキルから選択され、ここで、Rａは、各存在において独立して、H、C1-C4-アルキル、およびC1-C4ハロアルキルから選択され、Rbは、各存在において独立して、H、C3-C6-シクロアルキル、C1-C4-アルキル、C（O）-C1-C4-アルキル、およびS（O）2-C1-C4-アルキルから選択される）、または農学的に許容されるその塩もしくはN-オキシドであって、
    前記化合物は、
    からは選択されない、式（I）の化合物、または農学的に許容されるその塩もしくはN-オキシド。
  2. X5およびX6は、それぞれNである、請求項1に記載の化合物。
  3. X1、X2、X3およびX4は、それぞれ炭素である、請求項1または2に記載の化合物。
  4. L1は-O-CR4R4-である、請求項1～3のいずれか1項に記載の化合物。
  5. -L1-は-O-CH2-である、請求項4に記載の化合物。
  6. R1は以下の構造を有する、請求項1～5のいずれか1項に記載の化合物。
    （式中、R7は請求項１と同義であり、X7、X8およびX9は、それぞれ、炭素および窒素から選択され、X10は、独立して、窒素およびCR6から選択され（ただし、X7、X8、X9およびX10のうちの1つ以下が窒素であり、R6は請求項１と同義である）、xは0、1、2、3から選択される整数である）
  7. R1は、
    （式中、R6およびR7は請求項１と同義であり、ｘは請求項６と同義である）
    の構造を有する、請求項6に記載の化合物。
  8. R1は、以下の構造を有する、請求項7に記載の化合物。
    （式中、R6およびR7は請求項１と同義であり、R11aは、独立して、H、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、およびC3-C6-シクロアルキルから選択され、zは0、1、2から選択される整数である）
  9. R1は、以下の構造を有する、請求項1～5のいずれか1項に記載の化合物。
    （式中、R7aは、独立して、H、ハロ、ニトロ、シアノ、NR10R10、OR11、SR10、S(O)R10、S(O)2R10、OS(O)2OR10、S(O)2NR10R10、CO2R10、C(O)R10、CONR10R10、C1-C4-アルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-アルキニル、およびC1-C4-ハロアルキルから選択され、R6、R10、およびR11は請求項１と同義である）
  10. R6はHである、請求項1～9のいずれか1項に記載の化合物。
  11. R6はNHR13である、請求項1～9のいずれか1項に記載の化合物。
  12. R13は、独立して、C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、およびC1-C4-アルキレン-R13aから選択されてもよい、請求項11に記載の化合物。
  13. R2は、化合物の分子の残部にR2が結合する点に隣接する位置で、R8b基で置換され、R8bは、クロロ、ブロモ、C1-C4-アルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-アルキニル、フェニル、C3-C6-シクロアルキル、3～6員ヘテロシクロアルキル、5または6員ヘテロアリール、およびC1-C4-ハロアルキルから選択される、請求項1～12のいずれか1項に記載の化合物。
  14. R2は以下の構造を有する、請求項1～13のいずれか1項に記載の化合物。
    （式中、R8aは、独立して、C1-C4-アルキル、C3-C4-アルケニル、C3-C4-アルキニル、フェニル、C3-C6-シクロアルキル、3～6員ヘテロシクロアルキル、5または6員ヘテロアリール、およびC1-C4-ハロアルキルから選択される）
  15. 前記式（I）の化合物は以下から選択される、請求項１に記載の化合物。
  16. 植物の種子、植物自体、または植物の成長が意図される領域に、農学的に有効かつ非植物毒性な量の化合物を適用することを含む、真菌病を抑制するための方法であって、前記化合物は、請求項1～15のいずれか1項に記載の化合物、
    から選択される化合物、またはその農学的に許容される塩もしくはN-オキシドである、真菌病を抑制するための方法。
  17. 植物の種子、植物自体、または植物の成長が意図される領域に、農学的に有効かつ非植物毒性な量の化合物を適用することを含む、卵菌病を抑制するための方法であって、前記化合物は、請求項1～15のいずれか1項に記載の化合物、
    から選択される化合物、またはその農学的に許容される塩もしくはN-オキシドである、卵菌病を抑制するための方法。
  18. 有効かつ非植物毒性な量の化合物を含む殺菌組成物であって、前記化合物は、請求項1～15のいずれか1項に記載の化合物、
    から選択される化合物、またはその農学的に許容される塩もしくはN-オキシドである、殺菌組成物。
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