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JP7411256B2 - 多置換ベンゼン環化合物、製造方法及びその用途 - Google Patents
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JP7411256B2 - 多置換ベンゼン環化合物、製造方法及びその用途 - Google Patents

多置換ベンゼン環化合物、製造方法及びその用途 Download PDF

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Description

本発明は、新規EZH2阻害剤化合物、及びEZH2を介した疾患の予防又は治療における該阻害剤化合物の用途に関する。
ヒストンメチルトランスフェラーゼ（HMTs）は、ヒストンの特定アミノ酸部位で選択的メチル化を行うような制御を行う酵素ファミリーである。ヒストンの共有結合修飾たとえばメチル化は真核細胞DNAのクロマチンの構造を変えて、遺伝子発現の遺伝的変化を引き起こし得る。これら修飾はエピジェネティック修飾と呼ばれる。ヒストン修飾を行う酵素の異常発現及び/又は過剰活性化は疾患、たとえば癌を引き起こすことがある。したがって、対応する酵素の活性を選択的に阻害することで疾患たとえば癌の治療に影響する。
ヒストン-リジンN-メチルトランスフェラーゼEZH2はポリコーム抑制複合体2（PRC2）の触媒サブユニットであり、特定のヒストンH3の27部位のリジン（H3K27）をメチル化するものであり、癌幹細胞の自己複製に不可欠なものである。EZH2は複数の抗転移遺伝子を沈黙させることができ、細胞侵入や制御されない細胞成長を助長する。たとえば、報告によれば、EZH2の641部位のチロシンの体細胞突然変異は濾胞性リンパ腫とびまん性B細胞リンパ腫に関連している（Nature Genet., 2010,42,2,181-185）。
EZH2発現増加によるトリメチル化H3K27のレベルの上昇は癌（たとえば黒色腫、前立腺癌、乳癌や子宮内膜癌）の侵入、転移、患者の生存時間の短縮、患者の死亡率上昇に繋がる（Bachmannら, Journal of Clinical Oncology, 2006, 24, 4, 268-273）。EZH2の発現増加はまた肺動脈平滑筋増殖を誘導する（PLoS ONE, 2012, 7, 5, e37712）。報告によれば、EZH2の発現増加はまた骨髄線維症（Expert Revieｗ of Hematology, 2012, 5, 3, 313-324）、HIV（WO2012051492A2）、移植片対宿主病（GVHD）（Blood, 2012, 119, 5, 1274-1282）、Weaver症候群（Ameircan Journal of Human Genetics, 2012, 90, 1, 110-118）、乾癬（European Journal of Dermatology, 2011, 21, 4, 552-557）や肝線維症（WO2010090723A2）にも関連している。
WO2011140324A1はEZH2阻害剤としてのインドール化合物及びその癌治療の用途を開示する。WO2012118812A2はEZH2阻害剤としての二環式複素環化合物及びその癌治療の用途を開示する。WO2012142513A1はEZH2阻害剤としての置換ベンゼン化合物及びその癌治療の用途を開示する。
EZH2の活性を阻害することにより細胞の増殖や侵入を効果的に低減させ、それによりEZH2を介した疾患を治療できることが分かる。
新しい薬物の研究開発は急速に発展している分野であり、技術の進歩により候補薬の発見が進んでいる。これら候補薬については、薬力学的に評価する必要があるだけでなく、医薬品の代謝及び動態特性も新薬スクリーニングにとって非常に重要な指標である。理想的な医薬品には長い作用時間及び良好なバイオアベイラビリティが求められる。毎年、大量の候補薬は薬物動態パラメータ及び代謝特徴が不良であることにより排除される。したがって、候補薬の代謝特徴及び薬物動態パラメータは薬物として使用できるか否かの重要な評価指標であり、良好な薬物動態パラメータ及び代謝特徴は将来性が期待されるリード化合物にとって必須なものである。したがって、良好な薬物動態的特徴のあるEZH2阻害剤を提供すると、インビボで薬力学的効果をより効果的に発揮することが期待できる。
本発明の目的は、新規EZH2阻害剤、及びEZH2を介した疾患、たとえば癌の治療における該阻害剤の用途を提供する。
本発明の一態様によれば、本発明は、EZH2活性を阻害可能な式（I）化合物：
Figure 0007411256000001
又はその立体異性体、互変異性体、又はその薬学的に許容される塩を提供し、
ここで、
X及びYは、それぞれ独立して、共有結合、-CH2-、-C（=O）-、-O-、-S-、-S（O）-、-S（O）2-又は-NR9-から選ばれ、ここで前記R9はH、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基から選ばれ、
R1はC1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、C3-C12シクロアルキル基、3員～12員複素環基、6員～10員アリール基、5員～6員ヘテロアリール基から選ばれ、ここで前記C1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、C3-C12シクロアルキル基、3員～12員複素環基、6員～10員アリール基、5員～6員ヘテロアリール基は、C1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、C1-C6ハロアルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6アルキル-S-、C1-C6アルキル-C（=O）-、C1-C6アルキル-S（O）-、C1-C6アルキル-S（O）2-、C1-C6アルキル-OC（=O）-、C1-C6アルキル-OS（O）2-、ハロゲン、-CN、-OH、NR1’R1’’から選ばれる1つ又は複数の基により任意に置換されてもよく、ここで前記R1’とR1’’はそれぞれ独立して、H、C1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基から選ばれ、且つ、ここで前記C1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基は、C1-C6アルコキシ基、ハロゲン、-OH、-CN、-SH、NH2から選ばれる1つ又は複数の基により任意に置換されてもよく、
R2、R3及びR10はそれぞれ独立して、H、ヒドロキシ基、C1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、C1-C6アルコキシ基、ハロゲン、-CNから選ばれ、
R4はC3-C6シクロアルキル基であり、ここで前記C3-C6シクロアルキル基は-Q-Tにより任意に置換されてもよく、ここで前記Qは共有結合、-CH2-、-C（=O）-、-O-、-S-、-S（O）-、-S（O）2-又は-NR9’-から選ばれ、ここで前記R9’はH、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基から選ばれ、前記TはH、ハロゲン、-CN、C1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、C3-C12シクロアルキル基、3員～12員複素環基、6員～10員アリール基、5員～6員ヘテロアリール基から選ばれ、ここで前記C1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、C3-C12シクロアルキル基、3員～12員複素環基、6員～10員アリール基、5員～6員ヘテロアリール基は、-OH、-SH、-NH2、ハロゲン、-CN、C1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6アルキル-S-、C1-C6アルキル-NH-、（C1-C6アルキル）2N-、C1-C6アルキル-C（=O）-、C1-C6アルキル-S（O）-、C1-C6アルキル-S（O）2-、C1-C6アルキル-OC（=O）-、C1-C6アルキル-OS（O）2-から選ばれる1つ又は複数の基により任意に置換されてもよく、
R5はH又はC1-C6アルキル基から選ばれ、
R6、R7、R8はそれぞれ独立して、H、ヒドロキシ基、C1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6アルキル-S-、C1-C6アルキル-NH-、（C1-C6アルキル）2N-、C1-C6アルキル-C（=O）-、C1-C6アルキル-S（O）-、C1-C6アルキル-S（O）2-、C1-C6アルキル-OC（=O）-、C1-C6アルキル-OS（O）2-から選ばれ、ここで前記C1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6アルキル-S-、C1-C6アルキル-NH-、（C1-C6アルキル）2N-、C1-C6アルキル-C（=O）-、C1-C6アルキル-S（O）-、C1-C6アルキル-S（O）2-、C1-C6アルキル-OC（=O）-、C1-C6アルキル-OS（O）2-は、-OH、-SH、-NH2、ハロゲン、-CN、C1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6アルキル-S-、C1-C6アルキル-NH-、（C1-C6アルキル）2N-、C1-C6アルキル-C（=O）-、C1-C6アルキル-S（O）-、C1-C6アルキル-S（O）2-、C1-C6アルキル-OC（=O）-、C1-C6アルキル-OS（O）2-から選ばれる1つ又は複数の基により任意に置換されてもよい。
本発明の別の態様によれば、本発明は、本発明の式（I）化合物又はその立体異性体、互変異性体、及びその薬学的に許容される塩の製造方法を提供する。
本発明のさらなる態様によれば、本発明は本発明の式（I）化合物又はその立体異性体、互変異性体、及びその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
本発明のさらなる態様によれば、本発明は、EZH2を介した疾患の予防又は治療における本発明の式（I）化合物の用途を提供する。
本発明のさらなる態様によれば、本発明は、本発明の式（I）化合物又はその立体異性体、互変異性体、及びその薬学的に許容される塩を必要とされる个体へ治療有効量で投与することを含むEZH2を介した疾患の予防又は治療方法を提供する。
本発明のさらなる態様では、本発明は、本発明の式（I）化合物又はその立体異性体、互変異性体、及びその薬学的に許容される塩と少なくとも1種の別の活性治療薬との併用によるEZH2を介した疾患治療の用途を提供する。
図1A及び1BはヒトBリンパ球Pfeiffer皮下異種移植腫瘍を担癌したマウスの本発明の化合物投薬後の相対体重変化の曲線を示す。 図2A及び図2BはヒトBリンパ球Pfeiffer皮下異種移植腫瘍を担癌したマウスの本発明の化合物投薬後の腫瘍成長の曲線を示す。
本明細書で使用される用語「アルキル基」とは直鎖又は分岐鎖の炭素数1～12の飽和炭化水素基を指す。好ましくは、アルキル基は炭素数1～6のアルキル基である。より好ましくは、アルキル基は炭素数1～4のアルキル基である。アルキル基の例には、メチル基、エチル基、1-プロピル基（n-プロピル基）、2-プロピル基（イソプロピル基）、1-ブチル基（n-ブチル基）、2-メチル-1-プロピル基（イソブチル基）、2-ブチル基（sec-ブチル基）、2-メチル-2-プロピル基（t-ブチル基）、1-アミル基（n-アミル基）、2-アミル基、3-アミル基、2-メチル-2-ブチル基、3-メチル-2-ブチル基、3-メチル-1-ブチル基、2-メチル-1-ブチル基、1-ヘキシル基、2-ヘキシル基、3-ヘキシル基、2-メチル-2-アミル基、3-メチル-2-アミル基、4-メチル-2-アミル基、3-メチル-3-アミル基、2-メチル-3-アミル基、2,3-ジメチル-2-ブチル基、3,3-ジメチル-2-ブチル基、1-ヘプチル基、1-オクチル基、1-ノニル基、1-デシル基などが含まれるが、これらに制限されない。
本明細書で使用される用語「アルケニル基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素数2～12の、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する炭化水素基を指す。好ましくは、アルケニル基とは炭素数2～6のアルケニル基である。より好ましくは、アルケニル基とは炭素数2～4のアルケニル基である。アルケニル基の例には、ビニル基、プロペニル基、アリル基、1-ブテニル基、2-ブテニル基、2-メチルプロペニル基、1-ペンテニル基、1-ヘキセニル基などが含まれるが、これらに制限されない。
本明細書で使用される用語「アルキニル基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素数2～12の、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を有する炭化水素基を指す。好ましくは、アルキニル基は炭素数2～6のアルキニル基である。より好ましくは、アルキニル基は炭素数2～4のアルキニル基である。アルキニル基の例には、エチニル基、プロピニル基、1-ブチニル基、2-ブチニル基、3-ブチニル基、1-ペンチニル基、2-ペンチニル基、3-ペンチニル基、4-ペンチニル基、1-ヘキシニル基、2-ヘキシニル基、3-ヘキシニル基、4-ヘキシニル基及び5-ヘキシニル基などが含まれるが、これらに制限されない。
本明細書で使用される用語「アリール基」とは、6～14個の環炭素原子を有する単環又は多環（たとえば、二環又は三環）の炭素環式芳香族系基（「C6-14アリール基」）を指す。いくつかの実施形態では、アリール基は6個の環炭素原子（「C6アリール基」；たとえば、フェニル基）を有する。いくつかの実施形態では、アリール基は10個の環炭素原子（「C10アリール基」；たとえば、ナフチル基たとえば1-ナフチル基及び2-ナフチル基）を有する。いくつかの実施形態では、アリール基は14個の環炭素原子（「C14アリール基」；たとえば、アントリル基）を有する。「アリール基」は、前記のようなアリール環と1つ又は複数の炭素環基又は複素環基とが縮合した環系をも含み、ここで該基又は連結点はアリール環上にあり、且つ、このような場合、炭素原子の数はまたアリール環系中の炭素原子数を表わす。1つ又は複数の縮合炭素環基又は複素環基は、窒素、酸素、リン、硫黄、ケイ素及びホウ素から独立して選ばれるヘテロ原子を1、2又は3個含有してもよい4～7又は5～7員飽和又は部分不飽和の炭素環基又は複素環基であってもよく、このようにして、たとえば3,4-メチレンジオキシフェニル基が形成される。本明細書で使用される用語「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素である。
本明細書で使用される用語「アルコキシ基」とはアルキル-O-基である。
本明細書で使用される用語「ハロアルキル基」は、1つ又は複数のハロゲン（たとえばF、Cl、Br、又はI）により置換されたアルキル基を含む。ハロアルキル基の代表例には、トリフルオロメチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、及び2,2,2-トリフルオロ-1-（トリフルオロメチル）エチル基などが含まれるが、これらに制限されない。
本明細書で使用される用語「シクロアルキル基」とは、1つ又は複数のC3-C12単環（たとえば、単環、縮合環、架橋環、スピロ環など）を有する飽和の一価炭化水素基を指す。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ビシクロ[2.1.1]ヘキシル基、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル基、ビシクロ[2.2.2]オクチル基、ビシクロ[3.2.1]オクチル基、ビシクロ[4.3.1]デシル基、ビシクロ[3.3.1]ノニル基、ボルニル基、ボルネニル基、ノルボルニル基、ノルボルネニル基、6,6-ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプチル基、トリシクロブチル基及びアダマンチル基などが含まれるが、これらに制限されない。
本明細書で使用される用語「ヘテロアリール基」とは、N、O及びSから選ばれる1つ又は複数のヘテロ原子を含有するアリール環系を指し、ここで環窒素と硫黄原子は酸化されてもよく、且つ窒素原子は四級化されてもよい。ヘテロアリール基は、単環又は多環のものであってもよく、たとえば1つ又は複数の炭素環芳香族基又はほかの単環ヘテロアリール基に縮合した単環ヘテロアリール基である。例には、1～4個の窒素原子を含有する5～6員ヘテロアリール基、たとえばピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、2-ピリジル基、3-ピリジル基、4-ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、トリアゾリル基（たとえば、4H-1,2,4-トリアゾリル基、1H-1,2,3-トリアゾリル基、2H-1,2,3-トリアゾリル基）；酸素原子含有の5～6員ヘテロアリール基、たとえば、ピラニル基、2-フラニル基、3-フラニル基など；硫黄原子含有の5～6員ヘテロアリール基、たとえば、2-チエニル基、3-チエニル基など；1～2個の酸素原子と1～3個の窒素原子を含有する5～6員ヘテロアリール基、たとえば、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基（たとえば、1,2,4-オキサジアゾリル基、1,3,4-オキサジアゾリル基、1,2,5-オキサジアゾリル基）；1～2個の硫黄原子と1～3個の窒素原子を含有する5～6員ヘテロアリール基、たとえば、チアゾリル基、チアジアゾリル基（たとえば、1,2,4-チアジアゾリル基、1,3,4-チアジアゾリル基、1,2,5-チアジアゾリル基）が含まれるが、これらに制限されない。
本明細書で使用される用語「複素環基」とは、完全飽和の又は1つ又は複数の不飽和ユニット（不飽和度により芳族環系が形成されることはない）を含有し、3～12個の環原子を有し且つここで1～4個の環原子がそれぞれ独立して、ヘテロ原子たとえば窒素（アザ）、酸素（オキサ）又は硫黄（チア）である環基を指し、縮合環、架橋環又はスピロ環を含むが、これらに制限されない。上記定義によれば、複素環基は1種又は複数種のヘテロ原子を同時に含むことができ、たとえば窒素複素環基はヘテロ原子として酸素及び/又は硫黄を同時に含んでもよい。複素環基の例には、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、ホモピペラジニル基、テトラヒドロフラニル基、ジオキサニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、ピロリジニル基、キヌクリジニル基、チオモルホリニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロインドリル基、チオモルホリニル基、アザノルボルニル基、キヌクリジニル基、イソキヌクリジニル基、トロピニル基、オキサビシクロ[3.2.1]オクチル基、アザビシクロ[3.2.1]オクチル基、オキサビシクロ[2.2.1]ヘプチル基、アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル基、オキサビシクロ[3.2.1]オクチル基、アザビシクロ[3.2.1]オクチル基、オキサビシクロ[3.2.2]ノニル基、アザビシクロ[3.2.2]ノニル基、オキサビシクロ[3.3.0]ノニル基、アザビシクロ[3.3.0]ノニル基、オキサビシクロ[3.3.1]ノニル基、アザビシクロ[3.3.1]ノニル基、オキサアザビシクロ[3.1.1]ヘプチル基、オキサアザビシクロ[3.2.1]オクチル基などが含まれるが、これらに制限されない。
本明細書で使用される用語「任意に置換されてもよく」とは、所定の構造又は基が置換されておらず、又は所定の構造又は基が1つ又は複数の具体的な置換基により置換されたことを意味する。特に断らない限り、必要に応じて置換は被置換基の任意の位置で任意に置換されてもよい。
本明細書で使用されるときに、
Figure 0007411256000002
 とは、前記置換基の連結部位を意味する。
本明細書で使用される用語「立体異性体」とは、同じ化学組成及び連結性を有するが、その原子が空間的に異なる配向を有する化合物を指し、該配向は一重結合の回転を通じて互いに交換できない。「立体異性体」は「ジアステレオマー」と「エナンチオマー」を含む。「ジアステレオマー」とは、2つ又は複数のキラル中心を有し、且つその分子が互いに鏡像ではない立体異性体である。ジアステレオマーは、異なる物理学的性質、たとえば融点、沸点、スペクトル特性及び反応性を有する。ジアステレオマー混合物は、高解像度分析プロセス（たとえば結晶、電気泳動やクロマトグラフィー）で分離できる。「エナンチオマー」とは、互いに非重畳性鏡像化合物となる2種の立体異性体である。
本明細書で使用される用語「互変異性体」とは、異なるエネルギーを有する構造異性体を指し、低エネルギーバリアを通じて互いに変換可能である。たとえば、プロトン互変異性体（プロトン移動互変異性体とも呼ばれる）は、プロトン移動を通じた相互変換、たとえばケト-エノール及びイミン-エナミンの異性化を含む。原子価互変異性体はいくつかの結合電子の再編成を通じて互いに変換することを含む。
本明細書で使用される用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の薬学的に許容される有機又は無機塩である。例示的な塩には、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩（メチルスルホン酸塩）、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩；又はアンモニウム塩（たとえば第1級アミン塩、第2級アミン塩、第3級アミン塩、第4級アンモニウム塩）、金属塩（たとえばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、リチウム塩、アルミニウム塩）が含まれるが、これらに制限されない。
本明細書で使用される用語「薬学的に許容される」は、該物質又は組成物が、これらを含む製剤及び/又は処理対象となる哺乳動物のほかの成分とは化学及び/又は毒性学的に適合性のあることを意味する。
本明細書で使用される用語「治療」とは、治療的治療及び予防的又は警戒的又は阻止的対策であり、好ましくない病理学的変化又は病症を予防又は緩和（軽減）することを目的とする。本発明の目的、有益な又は期待される臨床的結果には、症状の軽減、疾患程度の低下、疾患進行の遅延又は減速、疾患状態の改善又は緩和、及び寛解（部分的でも全体的でも）が含まれるが、これらに制限さらず、検出可能か検出不能かを問わない。
本明細書で使用される用語「治療有効量」とは、（i）本明細書に記載の疾患又は病症を治療又は予防できる、（ii）本明細書に記載の1種又は複数種の疾患又は病症を改善又は解消できる、又は（iii）本明細書に記載の疾患又は病症の1種又は複数種の症状の発症を予防又は遅延できる本発明の化合物の量を意味する。
一実施形態では、本発明による式（I）化合物又はその立体異性体、互変異性体、又はその薬学的に許容される塩において、
XはNR9であり、ここでR9はH又はC1-C6アルキル基から選ばれ、
Yは共有結合、-O-、-S-、-S（O）-、又は-S（O）2-から選ばれ、
R1はC1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、C3-C12シクロアルキル基、3員～12員複素環基、6員～10員アリール基、5員～6員ヘテロアリール基から選ばれ、ここで前記C1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、C3-C12シクロアルキル基、3員～12員複素環基、6員～10員アリール基、5員～6員ヘテロアリール基は、C1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、C1-C6ハロアルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6アルキル-S-、C1-C6アルキル-C（=O）-、C1-C6アルキル-S（O）-、C1-C6アルキル-S（O）2-、C1-C6アルキル-OC（=O）-、C1-C6アルキル-OS（O）2-、ハロゲン、-CN、-OH、NR1’R1’’から選ばれる1つ又は複数の基により任意に置換されてもよく、ここで前記R1’とR1’’はそれぞれ独立して、H、C1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基から選ばれ、且つ、ここで前記C1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基は、C1-C6アルコキシ基、ハロゲン、-OH、-CN、-SH、NH2から選ばれる1つ又は複数の基により任意に置換されてもよく、
R2、R3及びR10はそれぞれ独立して、H、ヒドロキシ基、C1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、C1-C6アルコキシ基、ハロゲン、-CNから選ばれ、
R4はC3-C6シクロアルキル基であり、ここで前記C3-C6シクロアルキル基は-Q-Tにより任意に置換されてもよく、ここで前記Qは共有結合、-CH2-、-C（=O）-、-O-、-S-、-S（O）-、-S（O）2-又は-NR9’-から選ばれ、ここで前記R9’はH、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基から選ばれ、前記TはH、ハロゲン、-CN、C1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、C3-C12シクロアルキル基、3員～12員複素環基、6員～10員アリール基、5員～6員ヘテロアリール基から選ばれ、ここで前記C1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、C3-C12シクロアルキル基、3員～12員複素環基、6員～10員アリール基、5員～6員ヘテロアリール基は、-OH、-SH、-NH2、ハロゲン、-CN、C1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6アルキル-S-、C1-C6アルキル-NH-、（C1-C6アルキル）2N-、C1-C6アルキル-C（=O）-、C1-C6アルキル-S（O）-、C1-C6アルキル-S（O）2-、C1-C6アルキル-OC（=O）-、C1-C6アルキル-OS（O）2-から選ばれる1つ又は複数の基により任意に置換されてもよく、
R5はH又はC1-C6アルキル基から選ばれ、
R6、R7、R8はそれぞれ独立して、H、ヒドロキシ基、C1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6アルキル-S-、C1-C6アルキル-NH-、（C1-C6アルキル）2N-、C1-C6アルキル-C（=O）-、C1-C6アルキル-S（O）-、C1-C6アルキル-S（O）2-、C1-C6アルキル-OC（=O）-、C1-C6アルキル-OS（O）2-から選ばれ、ここで前記C1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6アルキル-S-、C1-C6アルキル-NH-、（C1-C6アルキル）2N-、C1-C6アルキル-C（=O）-、C1-C6アルキル-S（O）-、C1-C6アルキル-S（O）2-、C1-C6アルキル-OC（=O）-、C1-C6アルキル-OS（O）2-は、-OH、-SH、-NH2、ハロゲン、-CN、C1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6アルキル-S-、C1-C6アルキル-NH-、（C1-C6アルキル）2N-、C1-C6アルキル-C（=O）-、C1-C6アルキル-S（O）-、C1-C6アルキル-S（O）2-、C1-C6アルキル-OC（=O）-、C1-C6アルキル-OS（O）2-から選ばれる1つ又は複数の基により任意に置換されてもよい。
1つの好適な実施形態では、本発明による式（I）化合物又はその立体異性体、互変異性体、又はその薬学的に許容される塩において、
XはNR9であり、ここでR9はH又はC1-C6アルキル基から選ばれ、
Yは共有結合、-O-、-S-、-S（O）-、又は-S（O）2-から選ばれ、
R1はC3-C12シクロアルキル基、3員～12員複素環基から選ばれ、ここで前記C3-C12シクロアルキル基、3員～12員複素環基は、C1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、C1-C6ハロアルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6アルキル-S-、C1-C6アルキル-C（=O）-、C1-C6アルキル-S（O）-、C1-C6アルキル-S（O）2-、C1-C6アルキル-OC（=O）-、C1-C6アルキル-OS（O）2-、ハロゲン、-CN、-OH、NR1’R1’’から選ばれる1つ又は複数の基により任意に置換されてもよく、ここで前記R1’及びR1’’はそれぞれ独立して、H、C1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基から選ばれ、且つ、ここで前記C1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基は、C1-C6アルコキシ基、ハロゲン、-OH、-CN、-SH、NH2から選ばれる1つ又は複数の基により任意に置換されてもよく、
R2、R3及びR10はそれぞれ独立して、H、ヒドロキシ基、C1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、C1-C6アルコキシ基、ハロゲン、-CNから選ばれ、
R4はC3-C6シクロアルキル基であり、ここで前記C3-C6シクロアルキル基は-Q-Tにより任意に置換されてもよく、ここで前記Qは共有結合、-CH2-、-C（=O）-、-O-、-S-、-S（O）-、-S（O）2-又は-NR9’-から選ばれ、ここで前記R9’はH、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基から選ばれ、前記TはH、ハロゲン、-CN、C1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、C3-C12シクロアルキル基、3員～12員複素環基、6員～10員アリール基、5員～6員ヘテロアリール基から選ばれ、ここで前記C1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、C3-C12シクロアルキル基、3員～12員複素環基、6員～10員アリール基、5員～6員ヘテロアリール基は、-OH、-SH、-NH2、ハロゲン、-CN、C1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6アルキル-S-、C1-C6アルキル-NH-、（C1-C6アルキル）2N-、C1-C6アルキル-C（=O）-、C1-C6アルキル-S（O）-、C1-C6アルキル-S（O）2-、C1-C6アルキル-OC（=O）-、C1-C6アルキル-OS（O）2-から選ばれる1つ又は複数の基により任意に置換されてもよく、
R5はH又はC1-C6アルキル基から選ばれ、
R6、R7、R8はそれぞれ独立して、H、ヒドロキシ基、C1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6アルキル-S-、C1-C6アルキル-NH-、（C1-C6アルキル）2N-、C1-C6アルキル-C（=O）-、C1-C6アルキル-S（O）-、C1-C6アルキル-S（O）2-、C1-C6アルキル-OC（=O）-、C1-C6アルキル-OS（O）2-から選ばれ、ここで前記C1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6アルキル-S-、C1-C6アルキル-NH-、（C1-C6アルキル）2N-、C1-C6アルキル-C（=O）-、C1-C6アルキル-S（O）-、C1-C6アルキル-S（O）2-、C1-C6アルキル-OC（=O）-、C1-C6アルキル-OS（O）2-は、-OH、-SH、-NH2、ハロゲン、-CN、C1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6アルキル-S-、C1-C6アルキル-NH-、（C1-C6アルキル）2N-、C1-C6アルキル-C（=O）-、C1-C6アルキル-S（O）-、C1-C6アルキル-S（O）2-、C1-C6アルキル-OC（=O）-、C1-C6アルキル-OS（O）2-から選ばれる1つ又は複数の基により任意に置換されてもよい。
さらに好適な実施形態では、本発明による式（I）化合物又はその立体異性体、互変異性体、又はその薬学的に許容される塩において、
XはNR9であり、ここでR9はH又はC1-C6アルキル基から選ばれ、
Yは共有結合、-O-、-S-、-S（O）-、又は-S（O）2-から選ばれ、
R1はC3-C6シクロアルキル基、3員～12員複素環基から選ばれ、ここで前記C3-C6シクロアルキル基又は3員～12員複素環基は、C1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、C1-C6ハロアルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6アルキル-S-、C1-C6アルキル-C（=O）-、C1-C6アルキル-S（O）-、C1-C6アルキル-S（O）2-、C1-C6アルキル-OC（=O）-、C1-C6アルキル-OS（O）2-、ハロゲン、-CN、-OH、NR1’R1’’から選ばれる1つ又は複数の基により任意に置換されてもよく、ここで前記R1’及びR1’’はそれぞれ独立して、H、C1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基から選ばれ、且つ、ここで前記C1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基は、C1-C6アルコキシ基、ハロゲン、-OH、-CN、-SH、NH2から選ばれる1つ又は複数の基により任意に置換されてもよく、
R2はH、C1-C6アルキル基、ハロゲンから選ばれ、
R3及びR10はHであり、
R4はC3-C6シクロアルキル基であり、ここで前記C3-C6シクロアルキル基は-Q-Tにより任意に置換されてもよく、ここで前記Qは共有結合、-CH2-、-C（=O）-、-O-、-S-、-S（O）-、-S（O）2-又は-NR9’-から選ばれ、ここで前記R9’はH、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基から選ばれ、前記TはH、ハロゲン、-CN、C1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、C3-C12シクロアルキル基、3員～12員複素環基、6員～10員アリール基、5員～6員ヘテロアリール基から選ばれ、ここで前記C1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、C3-C12シクロアルキル基、3員～12員複素環基、6員～10員アリール基、5員～6員ヘテロアリール基は、-OH、-SH、-NH2、ハロゲン、-CN、C1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6アルキル-S-、C1-C6アルキル-NH-、（C1-C6アルキル）2N-、C1-C6アルキル-C（=O）-、C1-C6アルキル-S（O）-、C1-C6アルキル-S（O）2-、C1-C6アルキル-OC（=O）-、C1-C6アルキル-OS（O）2-から選ばれる1つ又は複数の基により任意に置換されてもよく、
R5はH又はC1-C6アルキル基から選ばれ、
R6及びR8はそれぞれ独立して、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基又は-OHから選ばれ、ここで前記C1-C6アルキル基は-OHにより任意に置換されてもよく、
R7はH又はC1-C6アルキル基から選ばれる。
さらに好適な実施形態では、本発明による式（I）化合物又はその立体異性体、互変異性体、又はその薬学的に許容される塩において、
XはNR9であり、ここでR9はエチル基であり、
Yは共有結合、-O-、-S-、-S（O）-、又は-S（O）2-から選ばれ、
R1はC5-C6シクロアルキル基、5員～8員複素環基から選ばれ、ここで前記C5-C6シクロアルキル基又は5員～8員複素環基は、C1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、C1-C6ハロアルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6アルキル-S-、C1-C6アルキル-C（=O）-、C1-C6アルキル-S（O）-、C1-C6アルキル-S（O）2-、C1-C6アルキル-OC（=O）-、C1-C6アルキル-OS（O）2-、ハロゲン、-CN、-OH、NR1’R1’’から選ばれる1つ又は複数の基により任意に置換されてもよく、ここで前記R1’及びR1’’はそれぞれ独立して、H、C1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基から選ばれ、且つ、ここで前記C1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基は、C1-C6アルコキシ基、ハロゲン、-OH、-CN、-SH、NH2から選ばれる1つ又は複数の基により任意に置換されてもよく、
R2はH、C1-C6アルキル基、ハロゲンから選ばれ、
R3及びR10はHであり、
R4はC3-C6シクロアルキル基であり、ここで前記C3-C6シクロアルキル基は-Q-Tにより任意に置換されてもよく、ここで前記Qは共有結合、-CH2-、-C（=O）-、-O-、-S-、-S（O）-、-S（O）2-又は-NR9’-から選ばれ、ここで前記R9’はH、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基から選ばれ、前記TはH、ハロゲン、-CN、C1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、C3-C12シクロアルキル基、3員～12員複素環基、6員～10員アリール基、5員～6員ヘテロアリール基から選ばれ、ここで前記C1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、C3-C12シクロアルキル基、3員～12員複素環基、6員～10員アリール基、5員～6員ヘテロアリール基は、-OH、-SH、-NH2、ハロゲン、-CN、C1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6アルキル-S-、C1-C6アルキル-NH-、（C1-C6アルキル）2N-、C1-C6アルキル-C（=O）-、C1-C6アルキル-S（O）-、C1-C6アルキル-S（O）2-、C1-C6アルキル-OC（=O）-、C1-C6アルキル-OS（O）2-から選ばれる1つ又は複数の基により任意に置換されてもよく、
R5はH又はC1-C6アルキル基から選ばれ、
R6はC1-C6アルキル基であり、
R7はH又はC1-C6アルキル基から選ばれ、
R8はC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基又は-OHから選ばれ、ここで前記C1-C6アルキル基は-OHにより任意に置換されてもよい。
さらに好適な実施形態では、本発明による式（I）化合物又はその立体異性体、互変異性体、又はその薬学的に許容される塩において、
XはNR9であり、ここでR9はエチル基であり、
Yは共有結合、-O-、-S-、-S（O）-、又は-S（O）2-から選ばれ、
R1はC5-C6シクロアルキル基、5員～8員複素環基から選ばれ、ここで前記C5-C6シクロアルキル基又は5員～8員複素環基は、C1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、C1-C6ハロアルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6アルキル-S-、C1-C6アルキル-C（=O）-、C1-C6アルキル-S（O）-、C1-C6アルキル-S（O）2-、C1-C6アルキル-OC（=O）-、C1-C6アルキル-OS（O）2-、ハロゲン、-CN、-OH、NR1’R1’’から選ばれる1つ又は複数の基により任意に置換されてもよく、ここで前記R1’及びR1’’はそれぞれ独立して、H、C1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基から選ばれ、且つ、ここで前記C1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基は、C1-C6アルコキシ基、ハロゲン、-OH、-CN、-SH、NH2から選ばれる1つ又は複数の基により任意に置換されてもよく、
R2はH、C1-C6アルキル基、ハロゲンから選ばれ、
R3及びR10はHであり、
R4はシクロブタン基であり、ここで前記シクロブタン基は-Q-Tにより任意に置換されてもよく、ここで前記Qは共有結合、-CH2-、-C（=O）-、-O-、-S-、-S（O）-、-S（O）2-又は-NR9’Nから選ばれ、ここで前記R9’はH、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基から選ばれ、前記TはH、ハロゲン、-CN、C1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、C3-C12シクロアルキル基、3員～12員複素環基、6員～10員アリール基、5員～6員ヘテロアリール基から選ばれ、ここで前記C1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、C3-C12シクロアルキル基、3員～12員複素環基、6員～10員アリール基、5員～6員ヘテロアリール基は、-OH、-SH、-NH2、ハロゲン、-CN、C1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6アルキル-S-、C1-C6アルキル-NH-、（C1-C6アルキル）2N-、C1-C6アルキル-C（=O）-、C1-C6アルキル-S（O）-、C1-C6アルキル-S（O）2-、C1-C6アルキル-OC（=O）-、C1-C6アルキル-OS（O）2-から選ばれる1つ又は複数の基により任意に置換されてもよく、
R5はH又はC1-C6アルキル基から選ばれ、
R6はC1-C6アルキル基であり、
R7はHであり、
R8はC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基又は-OHから選ばれ、ここで前記C1-C6アルキル基は-OHにより任意に置換されてもよい。
さらに好適な実施形態では、本発明による式（I）化合物又はその立体異性体、互変異性体、又はその薬学的に許容される塩において、
XはNR9であり、ここでR9はエチル基であり、
Yは-O-であり、
R1はC5-C6シクロアルキル基、5員～8員複素環基から選ばれ、ここで前記C5-C6シクロアルキル基又は5員～8員複素環基は、C1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、C1-C6ハロアルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6アルキル-S-、C1-C6アルキル-C（=O）-、C1-C6アルキル-S（O）-、C1-C6アルキル-S（O）2-、C1-C6アルキル-OC（=O）-、C1-C6アルキル-OS（O）2-、ハロゲン、-CN、-OH、NR1’R1’’から選ばれる1つ又は複数の基により任意に置換されてもよく、ここで前記R1’及びR1’’はそれぞれ独立して、H、C1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基から選ばれ、且つ、ここで前記C1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基は、C1-C6アルコキシ基、ハロゲン、-OH、-CN、-SH、NH2から選ばれる1つ又は複数の基により任意に置換されてもよく、
R2はH、C1-C6アルキル基、ハロゲンから選ばれ、
R3及びR10はHであり、
R4は、シクロブタン基であり、ここで前記シクロブタン基は-Q-Tにより任意に置換されてもよく、ここで前記Qは共有結合、-CH2-から選ばれ、前記Tは3～12員複素環基から選ばれ、ここで前記3～12員複素環基は、-OH、-SH、-NH2、ハロゲン、-CN、C1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6アルキル-S-、C1-C6アルキル-NH-、（C1-C6アルキル）2N-、C1-C6アルキル-C（=O）-、C1-C6アルキル-S（O）-、C1-C6アルキル-S（O）2-、C1-C6アルキル-OC（=O）-、C1-C6アルキル-OS（O）2-から選ばれる1つ又は複数の基により任意に置換されてもよく、
R5はH又はC1-C6アルキル基から選ばれ、
R6はC1-C6アルキル基であり、
R7はHであり、
R8はC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基又は-OHから選ばれ、ここで前記C1-C6アルキル基は-OHにより任意に置換されてもよい。
さらに好適な実施形態では、本発明による式（I）化合物又はその立体異性体、互変異性体、又はその薬学的に許容される塩において、
XはNR9であり、ここでR9はエチル基であり、
Yは-O-であり、
R1はC5-C6シクロアルキル基、5員～8員複素環基から選ばれ、ここで前記C5-C6シクロアルキル基又は5員～8員複素環基は、C1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、C1-C6ハロアルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6アルキル-S-、C1-C6アルキル-C（=O）-、C1-C6アルキル-S（O）-、C1-C6アルキル-S（O）2-、C1-C6アルキル-OC（=O）-、C1-C6アルキル-OS（O）2-、ハロゲン、-CN、-OH、NR1’R1’’から選ばれる1つ又は複数の基により任意に置換されてもよく、ここで前記R1’及びR1’’はそれぞれ独立して、H、C1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基から選ばれ、且つ、ここで前記C1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基は、C1-C6アルコキシ基、ハロゲン、-OH、-CN、-SH、NH2から選ばれる1つ又は複数の基により任意に置換されてもよく、
R2はH、C1-C6アルキル基、ハロゲンから選ばれ、
R3及びR10はHであり、
R4はシクロブタン基であり、ここで前記シクロブタン基は-Q-Tにより任意に置換されてもよく、ここで前記Qは共有結合、-CH2-から選ばれ、前記Tは、5員～8員窒素複素環基から選ばれ、ここで前記5員～8員窒素複素環基は、-OH、-SH、-NH2、ハロゲン、-CN、C1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6アルキル-S-、C1-C6アルキル-NH-、（C1-C6アルキル）2N-、C1-C6アルキル-C（=O）-、C1-C6アルキル-S（O）-、C1-C6アルキル-S（O）2-、C1-C6アルキル-OC（=O）-、C1-C6アルキル-OS（O）2-から選ばれる1つ又は複数の基により任意に置換されてもよく、
R5はH又はC1-C6アルキル基から選ばれ、
R6はC1-C6アルキル基であり、
R7はHであり、
R8はC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基又は-OHから選ばれ、ここで前記C1-C6アルキル基は-OHにより任意に置換されてもよい。
さらに好適な実施形態では、本発明による式（I）化合物又はその立体異性体、互変異性体、又はその薬学的に許容される塩において、
R4は
Figure 0007411256000003
 であり、ここで前記Qは共有結合、-CH2-から選ばれ、前記Tは5員～8員窒素複素環基から選ばれ、ここで前記5員～8員窒素複素環基は、-OH、-SH、-NH2、ハロゲン、-CN、C1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6アルキル-S-、C1-C6アルキル-NH-、（C1-C6アルキル）2N-、C1-C6アルキル-C（=O）-、C1-C6アルキル-S（O）-、C1-C6アルキル-S（O）2-、C1-C6アルキル-OC（=O）-、C1-C6アルキル-OS（O）2-から選ばれる1つ又は複数の基により任意に置換されてもよい。
さらに好適な実施形態では、本発明による式（I）化合物又はその立体異性体、互変異性体、又はその薬学的に許容される塩において、
R4は
Figure 0007411256000004
 であり、ここで前記Qは共有結合、-CH2-から選ばれ、前記Tは5員～8員窒素複素環基から選ばれ、ここで前記5員～8員窒素複素環基は、-OH、-SH、-NH2、ハロゲン、-CN、C1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6アルキル-S-、C1-C6アルキル-NH-、（C1-C6アルキル）2N-、C1-C6アルキル-C（=O）-、C1-C6アルキル-S（O）-、C1-C6アルキル-S（O）2-、C1-C6アルキル-OC（=O）-、C1-C6アルキル-OS（O）2-から選ばれる1つ又は複数の基により任意に置換されてもよい。
さらに好適な実施形態では、本発明による式（I）化合物又はその立体異性体、互変異性体、又はその薬学的に許容される塩において、
R4は
Figure 0007411256000005
 であり、ここで前記Qは共有結合、-CH2-から選ばれ、前記Tは5員～8員窒素複素環基から選ばれ、ここで前記5員～8員窒素複素環基は、-OH、-SH、-NH2、ハロゲン、-CN、C1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6アルキル-S-、C1-C6アルキル-NH-、（C1-C6アルキル）2N-、C1-C6アルキル-C（=O）-、C1-C6アルキル-S（O）-、C1-C6アルキル-S（O）2-、C1-C6アルキル-OC（=O）-、C1-C6アルキル-OS（O）2-から選ばれる1つ又は複数の基により任意に置換されてもよく、
さらに好適な実施形態では、本発明による式（I）化合物又はその立体異性体、互変異性体、又はその薬学的に許容される塩において、
R4は
Figure 0007411256000006
 であり、ここで前記Qは共有結合、-CH2-から選ばれ、前記Tは
Figure 0007411256000007
 から選ばれ、ここでRc、Rd及びこれらに連結される窒素原子は一緒に5員～8員窒素複素環基を形成し、ここで前記5員～8員窒素複素環基は、-OH、-SH、-NH2、ハロゲン、-CN、C1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6アルキル-S-、C1-C6アルキル-NH-、（C1-C6アルキル）2N-、C1-C6アルキル-C（=O）-、C1-C6アルキル-S（O）-、C1-C6アルキル-S（O）2-、C1-C6アルキル-OC（=O）-、C1-C6アルキル-OS（O）2-から選ばれる1つ又は複数の基により任意に置換されてもよい。
さらに好適な実施形態では、本発明による式（I）化合物又はその立体異性体、互変異性体、又はその薬学的に許容される塩において、
前記Tは、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクチル基、6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプチル基から選ばれ、ここで前記モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクチル基、6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプチル基は、-OH、-SH、-NH2、ハロゲン、-CN、C1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6アルキル-S-、C1-C6アルキル-NH-、（C1-C6アルキル）2N-、C1-C6アルキル-C（=O）-、C1-C6アルキル-S（O）-、C1-C6アルキル-S（O）2-、C1-C6アルキル-OC（=O）-、C1-C6アルキル-OS（O）2-から選ばれる1つ又は複数の基により任意に置換されてもよい。
さらに好適な実施形態では、本発明による式（I）化合物又はその立体異性体、互変異性体、又はその薬学的に許容される塩において、
XはNR9であり、ここでR9はエチル基であり、
Yは-O-であり、
R1はシクロペンチル基、シクロヘキシル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロピロリル基、ピペリジニル基、8-オキサビシクロ[3.2.1]オクタンから選ばれ、ここで前記シクロペンチル基、シクロヘキシル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロピロリル基、ピペリジニル基、8-オキサビシクロ[3.2.1]オクタンは、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、ハロゲン、-CN、NR1’R1’’から選ばれる1つ又は複数の基により任意に置換されてもよく、ここで前記R1’及びR1’’はそれぞれ独立して、H、C1-C6アルキル基から選ばれ、且つ、ここで前記C1-C6アルキル基は、C1-C6アルコキシ基から選ばれる1つ又は複数の基により任意に置換されてもよく、
R2はメチル基、フッ素又は塩素から選ばれ、
R3及びR10はHであり、
R4は
Figure 0007411256000008
 であり、ここで前記Qは共有結合、-CH2-から選ばれ、前記Tはモルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクチル基、6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプチル基から選ばれ、ここで前記モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクチル基、6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプチル基は、-OH、-SH、-NH2、ハロゲン、-CN、C1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6アルキル-S-、C1-C6アルキル-NH-、（C1-C6アルキル）2N-、C1-C6アルキル-C（=O）-、C1-C6アルキル-S（O）-、C1-C6アルキル-S（O）2-、C1-C6アルキル-OC（=O）-、C1-C6アルキル-OS（O）2-から選ばれる1つ又は複数の基により任意に置換されてもよく、
R5はH又はメチル基から選ばれ、
R6はメチル基であり、
R7はHであり、
R8はメチル基、メトキシ基、-OH又は-CH2OHから選ばれる。
さらに好適な実施形態では、本発明による式（I）化合物又はその立体異性体、互変異性体、又はその薬学的に許容される塩において、
XはNR9であり、ここでR9はエチル基であり、
Yは-O-であり、
R1はシクロペンチル基、シクロヘキシル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロピロリル基、ピペリジニル基、8-オキサビシクロ[3.2.1]オクタンから選ばれ、ここで前記シクロペンチル基、シクロヘキシル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロピロリル基、ピペリジニル基、8-オキサビシクロ[3.2.1]オクタンは、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、ハロゲン、-CN、NR1’R1’’から選ばれる1つ又は複数の基により任意に置換されてもよく、ここで前記R1’及びR1’’はそれぞれ独立して、H、C1-C6アルキル基から選ばれ、且つ、ここで前記C1-C6アルキル基は、C1-C6アルコキシ基から選ばれる1つ又は複数の基により任意に置換されてもよく、
R2はメチル基、フッ素又は塩素から選ばれ、
R3及びR10はHであり、
R4は
Figure 0007411256000009
 であり、ここで前記Qは共有結合、-CH2-から選ばれ、前記Tはモルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクチル基、6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプチル基から選ばれ、ここで前記モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクチル基、6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプチル基は、-OH、-SH、-NH2、ハロゲン、-CN、C1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6アルキル-S-、C1-C6アルキル-NH-、（C1-C6アルキル）2N-、C1-C6アルキル-C（=O）-、C1-C6アルキル-S（O）-、C1-C6アルキル-S（O）2-、C1-C6アルキル-OC（=O）-、C1-C6アルキル-OS（O）2-から選ばれる1つ又は複数の基により任意に置換されてもよく、
R5はH又はメチル基から選ばれ、
R6はメチル基であり、
R7はHであり、
R8はメチル基、メトキシ基、-OH又は-CH2OHから選ばれる。
別の好適な実施形態では、本発明による式（I）化合物又はその立体異性体、互変異性体、又はその薬学的に許容される塩において、
XはNR9であり、ここでR9はエチル基であり、
Yは-O-であり、
R1はシクロペンチル基、シクロヘキシル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロピロリル基、ピペリジニル基、8-オキサビシクロ[3.2.1]オクタンから選ばれ、ここで前記シクロペンチル基、シクロヘキシル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロピロリル基、ピペリジニル基、8-オキサビシクロ[3.2.1]オクタンは、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、ハロゲン、-CN、NR1’R1’’から選ばれる1つ又は複数の基により任意に置換されてもよく、ここで前記R1’及びR1’’はそれぞれ独立して、H、C1-C6アルキル基から選ばれ、且つ、ここで前記C1-C6アルキル基は、C1-C6アルコキシ基から選ばれる1つ又は複数の基により任意に置換されてもよく、
R2はメチル基、フッ素又は塩素から選ばれ、
R3及びR10はHであり、
R4は
Figure 0007411256000010
 であり、ここで前記Qは共有結合、-CH2-から選ばれ、前記Tはモルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクチル基、6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプチル基から選ばれ、ここで前記モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクチル基、6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプチル基は、-OH、-SH、-NH2、ハロゲン、-CN、C1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6アルキル-S-、C1-C6アルキル-NH-、（C1-C6アルキル）2N-、C1-C6アルキル-C（=O）-、C1-C6アルキル-S（O）-、C1-C6アルキル-S（O）2-、C1-C6アルキル-OC（=O）-、C1-C6アルキル-OS（O）2-から選ばれる1つ又は複数の基により任意に置換されてもよく、
R5はH又はメチル基から選ばれ、
R6はメチル基であり、
R7はHであり、
R8はメチル基、メトキシ基、-OH又は-CH2OHから選ばれる。
さらに好適な実施形態では、本発明による式（I）化合物又はその立体異性体、互変異性体、又はその薬学的に許容される塩において、
R1は
Figure 0007411256000011
 から選ばれ、ここで前記
Figure 0007411256000012
 は、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、ハロゲン、-CN、NR1’R1’’から選ばれる1つ又は複数の基により任意に置換されてもよく、ここで前記R1’及びR1’’はそれぞれ独立して、H、C1-C6アルキル基から選ばれ、且つ、ここで前記C1-C6アルキル基はC1-C6アルコキシ基から選ばれる1つ又は複数の基により任意に置換されてもよく、
前記Qは共有結合、-CH2-から選ばれ、前記Tは
Figure 0007411256000013
 から選ばれ、ここで前記
Figure 0007411256000014
 は、-OH、-SH、-NH2、ハロゲン、-CN、C1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6アルキル-S-、C1-C6アルキル-NH-、（C1-C6アルキル）2N-、C1-C6アルキル-C（=O）-、C1-C6アルキル-S（O）-、C1-C6アルキル-S（O）2-、C1-C6アルキル-OC（=O）-、C1-C6アルキル-OS（O）2-から選ばれる1つ又は複数の基により任意に置換されてもよい。
さらに好適な実施形態では、本発明による式（I）化合物又はその立体異性体、互変異性体、又はその薬学的に許容される塩において、
R1は
Figure 0007411256000015
 から選ばれ、
前記Qは共有結合、-CH2-から選ばれ、前記Tは、
Figure 0007411256000016
 から選ばれる。
本発明の好ましい化合物は以下に示される。
5-シクロブトキシ-N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-2-メチルベンズアミド、
N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-2-メチル-5-（3-メチルシクロブトキシ）ベンズアミド、
5-（3,3-ジフルオロシクロブトキシ）-N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-2-メチルベンズアミド、
N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-2-メチル-5-（トランス-3-モルホリニルシクロブトキシ）ベンズアミド、
5-シクロブトキシ-N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-2-メチル-3-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）オキシ）ベンズアミド、
N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-2-メチル-5-（シス-3-（モルホリニルメチル）シクロブトキシ）ベンズアミド、
N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-2-メチル-5-（トランス-3-（モルホリニルメチル）シクロブトキシ）ベンズアミド、
5-（シクロブチルチオ）-N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-2-メチルベンズアミド、
5-（シクロブチルスルフィニル）-N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-2-メチルベンズアミド、
5-（シクロブチルスルホニル）-N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-2-メチルベンズアミド、
2-クロロ-5-シクロブトキシ-N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）ベンズアミド、
N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-5-（3,3-ジメチルシクロブトキシ）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-2-メチルベンズアミド、
N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-2-メチル-5-（3-（モルフォリン-4-カルボニル）シクロブトキシ）ベンズアミド、
5-シクロプロピル-N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-2-メチルベンズアミド、
5-シクロブチル-N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-2-メチルベンズアミド、
N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-2-メチル-5-（3-（モルホリニルメチル）シクロブトキシ）ベンズアミド、
N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-2-メチル-5-（シス-3-（ピペラジン-1-イル）シクロブトキシ）ベンズアミド、
N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-2-メチル-5-（トランス-3-（ピペラジン-1-イル）シクロブトキシ）ベンズアミド、
N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-2-メチル-5-（シス-3-（4-メチルピペラジン-1-イル）シクロブトキシ）ベンズアミド、
N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-2-メチル-5-（トランス-3-（4-メチルピペラジン-1-イル）シクロブトキシ）ベンズアミド、
N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-5-（シス-3-（4-イソプロピルピペラジン-1-イル）シクロブトキシ）-2-メチルベンズアミド、
N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-5-（トランス-3-（4-イソプロピルピペラジン-1-イル）シクロブトキシ）-2-メチルベンズアミド、
N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-5-（シス-3-（4-エチルピペラジン-1-イル）シクロブトキシ）-2-メチルベンズアミド、
N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-5-（トランス-3-（4-エチルピペラジン-1-イル）シクロブトキシ）-2-メチルベンズアミド、
シス-5-（3-（4-アセチルピペラジン-1-イル）シクロブトキシ）-N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-2-メチルベンズアミド、
トランス-5-（3-（4-アセチルピペラジン-1-イル）シクロブトキシ）-N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-2-メチルベンズアミド、
N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-2-メチル-5-（シス-3-（4-（メチルスルホニル）ピペラジン-1-イル）シクロブトキシ）ベンズアミド、
N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-2-メチル-5-（トランス-3-（4-（メチルスルホニル）ピペラジン-1-イル）シクロブトキシ）ベンズアミド、
2-クロロ-N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-5-（トランス-3-（モルホリニルメチル）シクロブトキシ）ベンズアミド、
2-クロロ-N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-5-（トランス-3-（（シス-2,6-ジメチルモルホリニル）メチル）シクロブトキシ）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）ベンズアミド、
N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-5-（トランス-3-（（シス-2,6-ジメチルモルホリニル）メチル）シクロブトキシ）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-2-メチルベンズアミド、
N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（トランス-4-（（2-メトキシエチル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）-2-メチル-5-（トランス-3-（モルホリニルメチル）シクロブトキシ）ベンズアミド、
N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-5-（（シス-3-（シス-2,6-ジメチルモルホリニル）シクロブトキシ）-3-（（シス-2,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）（エチル）アミノ）-2-メチルベンズアミド、
N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（トランス-4-（（2-メトキシエチル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）-2-メチル-5-（3-モルホリニルシクロブトキシ）ベンズアミド、
N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-5-（トランス-3-（シス-2,6-ジメチルモルホリニル）シクロブトキシ）-3-（（シス-2,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）（エチル）アミノ）-2-メチルベンズアミド、
N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-2-メチル-5-（トランス-3-（ピペリジン-1-イルメチル）シクロブトキシ）ベンズアミド、
N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-2-メチル-5-（トランス-3-（4-メチルピペリジン-1-イル）シクロブトキシ）ベンズアミド、
N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-5-（（1S,3S）-3-（（2S,6R）-2,6-ジメチルモルホリニル）シクロブトキシ）-3-（（（2R,4s,6S）-2,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）（エチル）アミノ）-2-メチルベンズアミド、
N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-5-（トランス-3-（シス-2,6-ジメチルモルホリニル）シクロブトキシ）-3-（（トランス-2,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）（エチル）アミノ）-2-メチルベンズアミド、
2-クロロ-N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-5-（シス-3-モルホリニルシクロブトキシ）ベンズアミド、
2-クロロ-N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-5-（トランス-3-モルホリニルシクロブトキシ）ベンズアミド、
2-クロロ-N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-5-（シス-3-（ピペラジン-1-イル）シクロブトキシ）ベンズアミド、
2-クロロ-N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-5-（トランス-3-（ピペラジン-1-イル）シクロブトキシ）ベンズアミド、
N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-5-（トランス-3-（シス-2,6-ジメチルモルホリニル）シクロブトキシ）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-2-メチルベンズアミド、
3-（（4,4-ジフルオロシクロヘキシル）（エチル）アミノ）-N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-5-（トランス-3-（シス-2,6-ジメチルモルホリニル）シクロブトキシ）-2-メチルベンズアミド、
N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-5-（トランス-3-（シス-2,6-ジメチルモルホリニル）シクロブトキシ）-3-（エチル（テトラヒドロフラン-3-イル）アミノ）-2-メチルベンズアミド、
3-（（8-オキサビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル）（エチル）アミノ）-N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-5-（トランス-3-（シス-2,6-ジメチルモルホリニル）シクロブトキシ）-2-メチルベンズアミド、
2-クロロ-N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-5-（トランス-3-（シス-2,6-ジメチルモルホリニル）シクロブトキシ）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）ベンズアミド、
5-（トランス-3-（8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル）シクロブトキシ）-2-クロロ-N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）ベンズアミド、
N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-5-（トランス-3-（シス-2,6-ジメチルモルホリニル）シクロブトキシ）-3-（エチル（1-（2,2,2-トリフルオロエチル）ピペリジン-4-イル）アミノ）-2-メチルベンズアミド、
N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-N,2-ジメチル-5-（トランス-3-モルホリニルシクロブトキシ）ベンズアミド、
N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-5-（トランス-3-（シス-2,6-ジメチルモルホリニル）シクロブトキシ）-3-（エチル（トランス-4-（（2-メトキシエチル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）-2-メチルベンズアミド、
2-クロロ-N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-5-（トランス-3-（（シス-2,6-ジメチルモルホリニル）メチル）シクロブトキシ）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）ベンズアミド、
5-（トランス-3-（6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル）シクロブトキシ）-N-（（4、6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-2-メチルベンズアミド、
5-（トランス-3-（6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル）シクロブトキシ）-N-（（4、6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）ベンズアミド、
N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-2-メチル-5-（シス-3-（4-メチルピペリジン-1-イル）シクロブトキシ）ベンズアミド、
N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-5-（トランス-3-（シス-2,6-ジメチルモルフォリノ）シクロブトキシ）-2-メチル-3-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）ベンズアミド、
N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-5-（トランス-3-（シス-2,6-ジメチルモルフォリノ）シクロブトキシ）-2-メチル-3-（（テトラヒドロフラン-3-イル）アミノ）ベンズアミド、
2-クロロ-N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-5-（トランス-3-（4-メチルピペリジン-1-イル）シクロブトキシ）ベンズアミド、
2-クロロ-N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-5-（トランス-3-（ピペリジン-1-イルメチル）シクロブトキシ）ベンズアミド、
N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-2-フルオロ-5-（トランス-3-（モルフォリノメチル）シクロブトキシ）ベンズアミド、
N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-2-フルオロ-5-（トランス-3-モルフォリノシクロブトキシ）ベンズアミド、
3-（（4,4-ジフルオロシクロヘキシル）（エチル）アミノ）-N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-2-メチル-5-（トランス-3-モルフォリノシクロブトキシ）ベンズアミド、
N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロフラン-3-イル）アミノ）-2-メチル-5-（トランス-3-モルフォリン-4-イルシクロブトキシ）ベンズアミド、
2-クロロ-3-（（4,4-ジフルオロシクロヘキシル）（エチル）アミノ）-N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-5-（トランス-3-（4-メチルピペリジン-1-イル）シクロブトキシ）ベンズアミド、
2-クロロ-N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-5-（トランス-3-（ピペリジン-1-イル）シクロブトキシ）ベンズアミド、
2-クロロ-N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-5-（トランス-3-（4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル）シクロブトキシ）ベンズアミド、
3-（（4,4-ジフルオロシクロヘキシル）（エチル）アミノ）-N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-2-メチル-5-（トランス-3-（ピペリジン-1-イル）シクロブトキシ）ベンズアミド、
2-クロロ-3-（（4,4-ジフルオロシクロヘキシル）（エチル）アミノ）-N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-5-（トランス-3-（シス-2,6-ジメチルモルフォリノ）シクロブトキシ）ベンズアミド、
2-クロロ-3-（（4,4-ジフルオロシクロヘキシル）（エチル）アミノ）-N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-5-（シス-3-（4-メチルピペリジン-1-イル）シクロブトキシ）ベンズアミド、
N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-5-（2-（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）-2-メチルベンズアミド、
N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-yl）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-2-メチル-5-（2-（モルホリニルメチル）シクロプロピル）ベンズアミド、
N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-2-メチル-5-（2-（ピペラジン-1-イルメチル）シクロプロピル）ベンズアミド、
N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-2-メチル-5-（2-（（4-メチルピペラジン-1-イル）メチル）シクロプロピル）ベンズアミド、
N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-5-（2-（（シス-2,6-ジメチルモルホリニル）メチル）シクロプロピル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-2-メチルベンズアミド、
N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-2-メチル-5-（2-（（4-ネオペンチルピペラジン-1-イル）メチル）シクロプロピル）ベンズアミド、
N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-2-メチル-5-（2-（ピペリジン-1-イルメチル）シクロプロピル）ベンズアミド、
5-（2-（（4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル）メチル）シクロプロピル）-N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-2-メチルベンズアミド、
N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-5-（2-（（4-フルオロピペリジン-1-イル）メチル）シクロプロピル）-2-メチルベンズアミド、
4-（（2-（3-（（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）アミノホルミル）-5-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-4-メチルフェニル）シクロプロピル）メチル）ピペラジン-1-メチルフォルメート、
N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（トランス-4-（（2-メトキシエチル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）-2-メチル-5-（2-（（4-メチルピペラジン-1-イル）メチル）シクロプロピル）ベンズアミド、
N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（トランス-4-（（2-メトキシエチル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）-2-メチル-5-（2-（モルホリニルメチル）シクロプロピル）ベンズアミド、
2-クロロ-N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-5-（2-（ピペラジン-1-イルメチル）シクロプロピル）ベンズアミド、
2-クロロ-N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-5-（2-（モルホリニルメチル）シクロプロピル）ベンズアミド、
2-クロロ-N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-5-（2-（（（2S,6R）-2,6-ジメチルモルホリニル）メチル）シクロプロピル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）ベンズアミド、
3-（（8-オキサビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル）（エチル）アミノ）-N-（（4、6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル-2-メチル-5-（トランス-3-モルフォリノシクロブトキシ）ベンズアミド、
3-（（4,4-ジフルオロシクロヘキシル）（エチル）アミノ）-5-（トランス-3-（シス-2,6-ジメチルモルフォリノ）シクロブトキシ）-N-（（4-メトキシ-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-2-メチルベンズアミド、
3-（（8-オキサビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル）（エチル）アミノ）-N-（（4-メトキシ-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-5-（トランス-3-（シス-2,6-ジメチルモルフォリノ）シクロブトキシ）-2-メチルベンズアミド、
2-クロロ-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-N-（（4-メトキシ-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-5-（トランス-3-（4-メチルピペラジン-1-イル）シクロブトキシ）ベンズアミド、
2-クロロ-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-N-（（4-メチル-2-オキソ-6-（トリフルオロメチル）-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-5-（トランス-3-（4-メチルピペラジン-1-イル）シクロブトキシ）ベンズアミド、
3-（（4,4-ジフルオロシクロヘキシル）（エチル）アミノ）-N-（（4-メトキシ-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-2-メチル-5-（トランス-3-（ピペリジン-1-イル）シクロブトキシ）ベンズアミド、
N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-2-メチル-5-（トランス-3（ピペリジン-1-イル）シクロブトキシ）ベンズアミド、
3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-N-（（4-メトキシ-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-2-メチル-5-（トランス-3-（ピペリジン-1-イル）シクロブトキシ）ベンズアミド、
3-（（4,4-ジフルオロシクロヘキシル）（エチル）アミノ）-N-（（4-ヒドロキシ-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-2-メチル-5-（トランス-3-（ピペリジン-1-イル）シクロブトキシ）ベンズアミド、
3-（（4,4-ジフルオロシクロヘキシル）（エチル）アミノ）-N-（（4-ヒドロキシメチル-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-2-メチル-5-（トランス-3-（ピペリジン-1-イル）シクロブトキシ）ベンズアミド。
本発明の別の態様によれば、本発明は、本発明の式（I）化合物の製造方法を提供する。
Figure 0007411256000017
ステップ1：中間体（I-d）をアルカリ性条件下で加水分解し、中間体（I-e）を得る。
ステップ2：中間体（I-e）とピリドン（A）をカップリングし、化合物（I）を得る。
ここで、R11はC1-C6アルキル基であり、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10、X、Yは、上記一般式（I）と同義であり、カップリング試薬には、本分野でよく使用される、カルボン酸とアミンのカップリング又は縮合に一般的に使用されているカップリング試薬、たとえばPyBOP、HATU、HBTU、HCTU、TBTU、TSTU、TNTU、BOP、HMPA、PyAOPなどを含む。
1つの好適な実施形態では、本発明の式（I）化合物の製造方法は以下のステップをさらに含む。
Figure 0007411256000018
ここで、R11はC1-C6アルキル基であり、R1、R2、R3、R4、R9、R10は上記一般式（I）と同義である。
ステップ1：化合物（I-a）とアルコールを縮合反応させて、中間体（I-b）を得て、ここで縮合試薬は本分野で一般的に使用されている縮合試薬、たとえばDEAD/PPh3、DIAD/PPh3などである。
ステップ2：中間体（I-b）を還元反応させ、中間体（I-c）を得て、ここで、還元試薬には、鉄粉末、亜鉛粉末、Pd/C/H2、ラニーニッケルなどが含まれるが、これらに制限されない。
ステップ3：中間体（I-c）とアミン化合物を還元的アミノ化反応させ、中間体（I-d）を得て、ここで、還元的アミノ化試薬には、シアノボロ水素化ナトリウム、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどが含まれるが、これらに制限されない。
1つの好適な実施形態では、本発明の式（I）化合物の製造方法は以下のステップをさらに含む。
Figure 0007411256000019
ここで、R11はC1-C6アルキル基であり、X1はハロゲンから選ばれ、R1、R2、R3、R4、R9、R10は上記一般式（I）と同義であり、
ステップ1：化合物（I-a’）を還元反応させ、中間体（I-b’）を得て、ここで、還元試薬には、鉄粉末、亜鉛粉末、Pd/C/H2、ラニーニッケルなどが含まれるが、これらに制限されない。
ステップ2：中間体（I-b’）とアミン化合物を還元的アミノ化反応させ、中間体（I-c’）を得て、ここで、還元的アミノ化試薬には、シアノボロ水素化ナトリウム、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどが含まれるが、これらに制限されない。
ステップ3：中間体（I-c’）とボラン化合物をカップリング反応させ、中間体（I-d’）を得て、反応に使用されている触媒は本分野で公知のSuzuki反応触媒である。
一実施形態では、本発明はまた、式（I）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を活性成分とする医薬組成物を提供する。該組成物は、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体を含む。薬学的に許容される担体は固体又は液体であってもよい。そのうち、固体担体は賦形剤、希釈剤、甘味剤、可溶化剤、潤滑剤、バインダー、錠剤崩壊剤、安定化剤、防腐剤又は封入材料のうちの1種又は複数種の物質であってもよい。液体担体は溶媒又は液体分散媒体であってもよい。適切な固体担体は、たとえばセルロース、グルコース、乳糖、マンニトール、ステアリン酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、炭酸ナトリウム、サッカリンナトリウム、スクロース、デキストリン、タルク、澱粉、ペクチン、ゼラチン、トラガカントガム、アラビアガム、アルギン酸ナトリウム、パラベン、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、カカオ脂などを含むが、これらに制限されない。適切な液体担体は、水、エタノール、ポリオール（たとえばグリセリン、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等）、植物油（たとえばピーナッツオイル、綿実油、ベニバナ油、胡麻油、オリーブオイル、コーン油や大豆油）、グリセリド、寒天、発熱物質なし水、等張食塩水、リンゲル液及びこれらの混合物を含むが、これらに制限されない。
本発明の医薬組成物の調製方法は一般的に既知のものである。既知の方法で本発明の医薬組成物を調製することは、一般的な混合、造粒、打錠、コーティング、溶解又は凍結乾燥方法を含む。
本発明の前記化合物又はそれを含む医薬組成物の治療的有効量は、一般的な実験により容易に測定でき、最も効果的且つ簡便な投与経路は一般的な実験により測定できる。
本発明の医薬組成物は、任意の適切な投与方式で治療を必要とする患者又は適用者に投薬することができ、経口投与、非経口（皮下、筋肉内、静脈内及び真皮内を含む）投与、噴霧吸入による投与、局所投与、直腸投与、経鼻投与、頬側投与、膣内投与又は埋め込み型リザーバーによる投与を含む。いくつかの実施例では、かかる医薬組成物は静脈内投与及び/又は腹腔内投与のものであってもよい。
ここで使用される用語「非経口」は、皮下、静脈内、筋肉内、眼内、硝子体内、関節内、滑膜内、胸骨内、髄腔内、肝内、腹膜内、病巣内及び頭蓋内の注射又は注入技術を含む。好ましくは、これら医薬組成物を経口投与、皮下投与、腹膜内投与又は静脈内投与する。
本発明に使用される経口投薬に適した組成物は、固体形態、たとえば丸剤、錠剤、カプレット剤、カプセル剤（それぞれ即時放出製剤、徐放性製剤及び持続放出製剤を含む）、顆粒剤及び粉剤；及び液体形態、たとえば溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤及び懸濁剤を含む。眼投薬用形態は、無菌溶液又は眼送達装置を含む。非経口投薬に適用できる形態は、無菌溶液剤、乳剤及び懸濁剤を含む。
本発明の医薬組成物は、通常、約1%～99%、たとえば約5%～70%、又は10%～50%（重量）の本発明の式（I）化合物又はその立体異性体、互変異性体、及びその薬学的に許容される塩を含む。本発明の式（I）化合物又はその立体異性体、互変異性体、及びその薬学的に許容される塩の医薬組成物中の量は5mg～500mgであってもよい。
投与量は、患者の年齢、体重や状態及び投与経路などの各種の要因に依存する。正確な投薬量は治療医者の判断に基づいて決定される。本発明の医薬組成物中の活性成分の実際投与量のレベル及び期間は、具体的な患者、組成物及び投与方式にとって期待される治療応答を効果的に実現できるとともに当該患者にとって毒性がない量の活性成分を得るように、変化可能である。
本発明の医薬組成物は、別の1種又は複数種の活性治療薬をさらに含んでもよい。本明細書では、別の1種又は複数種の活性治療薬は、微小管阻害薬（ジテルペノイド（パクリタキセル、ドセタキセル））、ビンカアルカロイド（ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン）、プラチナ複合体（シスプラチン、カルボプラチン）、アルキル化ベース（窒素マスタード（シクロホスファミド、メルファラン、クロランブシル））、アルキルスルホネート（ブスルファン）、ニトロソ尿素（カルムスチン）、トリアゼン（ダカルバジン）、トポイソメラーゼI阻害剤（イリノテカン、トポテカン）、トポイソメラーゼII阻害剤（エトポシド、テニポシド）、抗代謝腫瘍形成剤（フルオロウラシル、メトトレキサート、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニン、ゲムシタビン）、ヒストン及びヒストン類似体（レチノイン酸、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤）、DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤（アザシチジン、デシタビン）、非受容体チロシンキナーゼ血管新生阻害剤（エンドスタチン、アンギオスタチン）、抗生物質（ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン）、成長因子受容体阻害剤（VEGFR阻害剤（パゾパニブ、ZD6474、AZD2171、バタラニブ、スニチニブ、ソラフェニブ）、トラスツズマブ、セツキシマブ、ベバシズマブ、ラパチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、イブルチニブ、細胞周期シグナル伝達阻害剤（CDK阻害剤（ABT-751、ベリパリブ）、PI3K阻害剤）など、抗CD20抗体薬（たとえば、リツキシマブ、ベンツキシマブ）、抗CD30抗体薬、PD-1抗体、PD-L1抗体、レナリドマイド、ベンダムスチン、BTK阻害剤、Bcl-2阻害剤、CAR-T細胞療法、Aurora-A阻害剤などを含み得る。
本発明の化合物、又はその立体異性体、又はその互変異性体、又はその薬学的に許容される塩、及び本発明の化合物、又はその立体異性体、又はその互変異性体、又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、EZH2を介した疾患の治療及び/又は予防に用いられ得る。一実施形態では、EZH2を介した疾患は、癌、肺動脈性肺高血圧症、骨髄線維症、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）疾患、移植片対宿主病（GVHD）、Weaver症候群、乾癬、肝線維症を含む。
一実施形態では、EZH2を介した疾患は癌である。癌は転移性又は悪性腫瘍である。
一実施形態では、癌には、脳癌、甲状腺癌、心臓肉腫、肺癌、口腔癌、胃癌、肝癌、腎臓癌、膵臓癌、食道癌、鼻咽頭癌、喉頭癌、結腸直腸癌、乳癌、前立腺癌、膀胱癌、卵巣癌、子宮癌、骨癌、黒色腫、神経膠芽細胞腫、リンパ腫、血癌、副腎神経芽細胞腫、皮膚癌、星状細胞腫などが含まれる。
以下、特定実施例にて本発明をさらに説明するが、本発明を制限するものではない。当業者であれば、本発明の精神及び範囲を逸脱することなく、本発明の示唆に基づいて各種の修正又は調整を行うことができる。
実施例1：化合物5-シクロブトキシ-N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-2-メチルベンズアミド（1）の製造
Figure 0007411256000020
中間体1-aの製造：
4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビス（1,3,2-ジオキサボロラン）（18.61 g, 73.26 mmol, 2 eq）、Pd（dppf）Cl2（5.362 g, 7.326 mmol, 0.2 eq）及びKOAc（8.974 g, 91.58 mmol, 2.5 eq）を5-ブロモ-2-メチル-3-ニトロ安息香酸メチル（10 g, 36.64 mmol, 1 eq）の1,4-ジオキサン（500 mL）溶液に添加した。反応混合物をN2雰囲気下、80oCで一晩撹拌した。TLCにより反応終了が示された後、混合物を珪藻土でろ過し、溶媒を減圧除去した。粗生成物をさらに精製せずに、そのまま次のステップに用いた。撹拌しながら、2-メチル-3-ニトロ-5-（4, 4, 5, 5-テトラメチル-1, 3, 2-ジオキサボロラン-2-イル）安息香酸メチルのACN（100 mL）溶液に過硫酸水素カリウム水溶液（100 mL）を添加した。得た反応混合物を室温で3時間撹拌した。NaHSO3水溶液で反応をクエンチした。溶媒を減圧除去した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、ろ過して蒸発させ、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（100～200メッシュのシリカゲル）により精製して、酢酸エチルと石油エーテルで溶出し、表題化合物として5-ヒドロキシ-2-メチル-3-ニトロ安息香酸メチル（8.8 g, 61.5%）の白色固体を得た。1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ 10.54 - 10.49 （s, 1H）, 7.41 - 7.34 （m, 2H）, 3.85 - 3.82 （s, 3H）, 2.35 - 2.30 （s, 3H）.
中間体1-bの製造：
撹拌しながら、5-ヒドロキシ-2-メチル-3-ニトロ安息香酸メチル（1 g, 4.74 mmol, 1 eq）のTHF（15 mL）溶液にシクロブタノール（512 mg, 7.11 mmol, 1.5 eq）及びPPh3（ 2.48 g, 9.48 mmol, 2 eq）を添加した。60oCで0.5時間撹拌後、DIAD（1.91 g, 9.48 mmol, 2 eq）を添加した。反応混合物を60oCで2時間撹拌した。溶媒を減圧除去した。粗生成物をTLC（PE:EA=10:1）により精製して、浅赤色の油状物として目標産物（870mg, 69%）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.55 - 7.51 (m, 1H), 7.47 - 7.43 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 4.90 - 4.74 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 3.89 - 3.87 (s, 3H), 2.49 - 2.40 (m, 2H), 2.39 - 2.35 (d, J = 2.9 Hz, 3H), 2.17 - 1.95 (m, 6H), 1.90 - 1.55 (m, 6H).
中間体1-cの製造：
撹拌しながら、5-シクロブトキシ-2-メチル-3-ニトロ安息香酸メチル（870 mg, 3.28 mmol, 1 eq）のエタノール（10 mL）溶液に塩化アンモニウム（348 mg, 6.56 mmol, 2 eq）水溶液（10 mL）を添加した。撹拌しながら鉄粉末（919 mg, 16.4 mmol, 5 eq）を加えた。得た反応混合物を80oCで2時間加熱した。反応終了後、反応混合物に水を添加し、反応混合物を珪藻土でろ過し、酢酸エチルで褐色ろ過ケーキを洗浄した。ろ液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄して、乾燥させ、減圧濃縮させて、粗生成物を得た。粗生成物をTLC（PE:EA=2:1）により精製し、目標化合物（588 mg, 76.2%）を得た。M/z (ES+), [M+H]+ = 236; HPLC tR = 1.028 min. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.39 - 6.30 (s, 7H), 5.11 - 5.04 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.62 - 4.49 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 3.79 - 3.75 (d, J = 1.6 Hz, 15H), 2.49 - 2.31 (m, 2H), 2.12 - 2.07 (d, J = 5.3 Hz, 3H), 2.06 - 1.92 (s, 2H), 1.82 - 1.70 (q, J = 10.2 Hz, 1H), 1.71 - 1.56 (m, 1H).
中間体1-dの製造：
撹拌しながら、3-アミノ-5-シクロブトキシ-2-メチル安息香酸メチル（588 mg, 2.5 mmol, 1 eq）とジヒドロ-2H-ピラン-4（3H）-オン（750.6 mg, 7.5 mmol, 3 eq）のメタノール溶液（65mL）に酢酸（375 mg, 6.25 mmol, 2.5 eq）を添加し、反応混合物を室温で3時間撹拌した。次に、シアノボロ水素化ナトリウム（473 mg, 7.5 mmol, 3 eq）を添加して撹拌しながら一晩反応させた。反応終了後、溶媒を減圧除去した。Na2CO3水溶液で反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物をさらに精製せずに、そのまま次のステップに用いた。M/z （ES+）, [M+H]+ = 320；HPLC tR = 1.214 min.
中間体1-eの製造：
撹拌しながら、5-シクロブトキシ-2-メチル-3-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）安息香酸メチル（1.22 g, 3.824 mmol, 1 eq）のジクロロエタン（15 mL）溶液にアセトアルデヒド（637.2 mg, 15.3 mmol, 4 eq）と酢酸（1.38 g, 22.94 mmol, 6 eq）を添加した。得た反応混合物を室温で30分間撹拌した。次に、0℃でナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（724.5 mg, 11.5 mmol, 3 eq）を添加し、反応を室温で2時間撹拌した。反応終了後、pH～8となるまで、重炭酸ナトリウム水溶液を反応混合物に加えた。有機相を分離して、酢酸エチルで水相を抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、減圧濃縮させた。粗生成物をTLC（PE:EA=5:1）により精製して、表題化合物として5-シクロブトキシ-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-2-メチル安息香酸メチルの褐色油状物（480mg, 36.1%）を得た。m/z (ES+), [M+H]+ = 348; HPLC tR = 0.851 min.1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.97 - 6.80 (m, 2H), 4.78 - 4.62 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 3.88 - 3.77 (s, 5H), 3.31 - 3.18 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 3.08 - 2.88 (m, 3H), 2.47 - 2.34 (m, 2H), 2.33 - 2.27 (d, J = 3.8 Hz, 27H), 2.12 - 1.94 (m, 6H), 1.83 - 1.39 (m, 6H), 0.84 - 0.73 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
中間体1-fの製造：
LiOH（332 mg, 13.8 mmol, 10 eq）を5-シクロブトキシ-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-2-メチル安息香酸メチル（480 mg, 1.38 mmol, 1 eq）のMeOH/ H2O（6 mL/3mL）溶液に添加した。得た懸濁液を60oCで1時間撹拌した。溶媒を減圧除去した。飽和クエン酸で反応混合物を酸性化した。反応混合物を酢酸エチル（50 mL）で抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、ろ過して蒸発させ、粗生成物の黄色油状物（483 mg,粗）を得た。産物をさらに精製せずに、そのまま次のステップに用いた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.88 - 6.80 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 6.76 - 6.71 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.71 - 4.59 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 3.83 - 3.75 (d, J = 11.6 Hz, 6H), 3.27 - 3.17 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 3.02 - 2.86 (m, 3H), 2.45 - 2.26 (m, 5H), 2.07 - 1.92 (m, 2H), 1.81 - 1.55 (m, 4H), 1.52 - 1.37 (qd, J = 12.1, 4.2 Hz, 2H), 0.80 - 0.72 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
化合物1の製造：
3-（アミノメチル）-4,6-ジメチルピリジン-2（1H）-オン（440.8 mg, 2.9 mmol, 2 eq）、PyBop（2.264 g, 4.35 mmol, 3 eq）、DIEA（750 mg, 5.8 mmol, 4 eq）及び5-シクロブトキシ-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-2-メチル安息香酸（483 mg, 1.45 mmol, 1 eq）のDMSO（5 mL）溶液を30℃で1時間撹拌した。粗生成物を分取型HPLC（XBridge Prep C18 OBDカラム, 5μ シリカゲル, 19 mm 直径, 150 mm 長さ）により精製し、水（10 mmol NH4HCO3含有）とアセトニトリルの極性が逓減した混合物を溶出剤とした。期待化合物を含有する画分を乾固まで蒸発させ、5-シクロブトキシ-N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-2-メチルベンズアミド（26.9 mg, 4%）を得た。m/z (ES+), [M+H]+ = 468; HPLC tR = 1.613 min. 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 6.80 - 6.67 (m, 1H), 6.66 - 6.53 (dd, J = 42.6, 2.6 Hz, 1H), 6.13 - 6.08 (s, 1H), 4.68 - 4.59 (m, 1H), 4.47 - 4.42 (s, 2H), 3.94 - 3.86 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.39 - 3.33 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 3.10 - 2.97 (m, 3H), 2.52 - 2.39 (dd, J = 29.8, 7.4 Hz, 2H), 2.40 - 2.35 (s, 3H), 2.26 - 2.21 (s, 3H), 2.21 - 2.15 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 2.13 - 2.03 (m, 2H), 1.87 - 1.77 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 1.77 - 1.65 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.65 - 1.54 (m, 1H), 0.88 - 0.80 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
実施例2：化合物N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-2-メチル-5-（3-メチルシクロブトキシ）ベンズアミド（2）の製造
Figure 0007411256000021
中間体2-aの製造：
撹拌しながら、3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-5-ヒドロキシ-2-メチル安息香酸メチル（225 mg, 0.768 mmol, 1 eq）のTHF（5 mL）溶液に3-メチルシクロブタン-1-オール（9.072 mg, 1.152 mmol, 1.5 eq）及びPPh3（402.432 mg, 1.536 mmol, 2 eq）を添加した。10分間撹拌後、TMAD（264.2 mg, 1.536 mmol, 2 eq）を加えた。N2雰囲気下、得た反応混合物を60oCで2時間撹拌した。反応終了後、水を加えて、酢酸エチルで反応混合物を抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮させた。粗製化合物をTLC（PE:EA=2:1）により精製し、表題化合物として3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-2-メチル-5-（3-メチルシクロブトキシ）安息香酸メチル（107 mg, 44.13%）を得た。m/z（ES+）, [M+H]+ = 322；HPLC tR = 1.466 min.
中間体2-bの製造：
LiOH（71 mg, 2.96 mmol, 10 eq）を3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-2-メチル-5-（3-メチルシクロブトキシ）安息香酸メチル（107 mg, 0.296 mmol, 1 eq）のMeOH/H2O（4 mL/2 mL）溶液に添加した。得た懸濁液を60oCで1時間撹拌した。飽和クエン酸で反応混合物を酸性化した。反応混合物を酢酸エチル（50 mL）で希釈した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、ろ過して蒸発させ、粗生成物の褐色油状物（55 mg）を得た。産物をさらに分離せずに、そのまま次のステップに用いた。m/z （ES+）, [M+H]+ = 348；HPLC tR = 0.724 min.
化合物2の製造：
3-（アミノメチル）-4,6-ジメチルピリジン-2（1H）-オン（59.6 mg, 0.318 mmol, 2 eq）、PyBop（123.7 mg, 0.2385 mmol, 1.5 eq）、DIEA（81.9 mg, 0.636 mmol, 4 eq）及び3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-2-メチル-5-（3-メチルシクロブトキシ）安息香酸（55 mg, 0.159 mmol, 1 eq）のDMSO（2 mL）溶液を30℃で1時間撹拌した。粗生成物を分取型HPLC（XBridge Prep C18 OBDカラム, 5μシリカゲル, 19 mm直径, 150 mm長さ）により精製し、水（10mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O含有）及びMeCNの極性が逓減した混合物を溶出剤とした。期待化合物を含有する画分を乾固まで蒸発させ、N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-2-メチル-5-（3-メチルシクロブトキシ）ベンズアミド（23.3 mg, 30.6%）を得た。m/z (ES+), [M+H]+ = 481; HPLC tR = 1.604 min. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.55 - 11.43 (s, 1H), 8.08 - 8.00 (s, 1H), 6.65 - 6.58 (m, 1H), 6.45 - 6.39 (dd, J = 11.4, 2.5 Hz, 1H), 5.90 - 5.83 (s, 1H), 4.87 - 4.77 (m, 1H), 4.28 - 4.21 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 3.87 - 3.77 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 3.28 - 3.17 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 3.04 - 2.85 (m, 3H), 2.43 - 2.31 (s, 1H), 2.25 - 2.13 (s, 4H), 2.12 - 1.86 (m, 8H), 1.67 - 1.42 (m, 5H), 1.19 - 1.06 (dd, J = 30.5, 6.8 Hz, 3H), 0.82 - 0.73 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
実施例3：化合物5-（3,3-ジフルオロシクロブトキシ）-N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-2-メチルベンズアミド（3）の製造
Figure 0007411256000022
実施例1を参照して、シクロブタノールを3,3-ジフルオロシクロブタノールに変更し、表題化合物を製造した。
m/z (ES+), [M+H]+ = 504; HPLC tR = 0.936 min.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.55 - 11.39 (s, 1H), 8.11 - 8.04 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 6.72 - 6.66 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.52 - 6.46 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.89 - 5.84 (s, 1H), 4.81 - 4.71 (s, 1H), 4.29 - 4.22 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 3.86 - 3.79 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 3.29 - 3.24 (s, 1H), 3.24 - 3.08 (m, 3H), 3.05 - 2.92 (dd, J = 16.8, 9.7 Hz, 3H), 2.74 - 2.57 (qd, J = 14.4, 4.8 Hz, 2H), 2.23 - 2.18 (s, 3H), 2.14 - 2.09 (s, 6H), 1.65 - 1.57 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 1.56 - 1.43 (m, 2H), 0.83 - 0.75 (t, J = 6.9 Hz, 3H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -81.96 - -83.28 (d, J = 195.4 Hz), -92.75 - -93.77 (d, J = 195.4 Hz).
実施例4：化合物N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-2-メチル-5-（トランス-3-モルホリニルシクロブトキシ）ベンズアミド（4）の製造
Figure 0007411256000023
実施例1を参照して、シクロブタノールをシス-3-モルホリニルシクロブチル-1-オールに変更し、表題化合物を製造した。シス-3-モルホリニルシクロブチル-1-オールの製造方法は以下のとおりである。
3-ベンジルオキシ-シクロブタン-1-オン（3 g, 17 mmol, 1 eq）とモルホリン（2.97 g, 34 mmol, 2 eq）をDCE（30 ml）に溶解し、室温で0.5時間撹拌後、NaBH（OAc）3（7.23 g, 34 mmol, 2 eq）を加え、室温で2時間撹拌した。減圧濃縮により溶媒を除去し、NaHCO3水溶液を加えてアルカリ性に調整し、酢酸エチルで抽出し、有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを乾燥させてろ過し、減圧濃縮させて粗品を得て、相分取カラムにより精製して、4-（3-（ベンジルオキシ）シクロブタン）モルホリン（2.9 g）を得た。M/z （ES+）, [M+H]+= 248。
4-（3-（ベンジルオキシ）シクロブタン）モルホリン（2.9 g,117.4 mmol）とメタンスルホン酸（20 ml）をジクロロメタン（40 ml）に加え、室温で一晩撹拌し、減圧濃縮により溶媒を除去して粗品を得て、分取カラムにより精製し、シス-3-モルホリニルシクロブチル-1-オールを得た。M/z（ES+）, [M+H]+ = 158。該方法により、トランス-3-モルホリニルシクロブチル-1-オールも分離できる。
m/z (ES+), [M+H]+ = 553；HPLC tR = 1.296 min.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.53 - 11.42 (s, 1H), 8.08 - 8.00 (s, 1H), 6.63 - 6.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.44 - 6.38 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.89 - 5.84 (s, 1H), 4.28 - 4.22 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 3.63 - 3.57 (d, J = 4.0 Hz, 4H), 3.29 - 3.17 (t, J = 10.5 Hz, 0H), 3.02 - 2.87 (m, 0H), 2.39 - 2.25 (d, J = 19.9 Hz, 6H), 2.22 - 2.17 (s, 3H), 2.15 - 2.03 (d, J = 2.9 Hz, 8H), 1.67 - 1.57 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 1.53 - 1.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 0.82 - 0.76 (t, J = 6.9 Hz, 3H). キラルHPLCには異性化が認められなかった。
実施例5：化合物5-シクロブトキシ-N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-2-メチル-3-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）オキシ）ベンズアミド（5）の製造
Figure 0007411256000024
実施例1を参照して、まず、化合物1cを製造し、次に、1cから化合物5-bを製造し、さらに、実施例1を参照して表題化合物を製造した。
Figure 0007411256000025
化合物1c（1.27 g, 5.4 mmol, 1 eq）とメタノール（12 ml）の混合液に10%硫酸（17.28 ml, 32.4 mmol, 6 eq）を滴下し、次に、0℃に冷却し、15分間かけて亜硝酸ナトリウム（745.2 mg, 10.8 mmol）と水（17.28 ml）溶液を滴下し、0℃で1時間撹拌した。室温に昇温して、50%硫酸溶液を加え、100℃に昇温して1時間撹拌し、氷水に注入して、ろ過し、水でろ過ケーキを洗浄して、ろ過ケーキを真空乾燥させ、5-a（323 mg,25.4%）を黄色固体として得た。M/z（ES+）, [M+H]+ = 237; acid, HPLC tR = 0.89 min。
化合物5-a（323 mg, 1.37 mmol, 1 eq）、4-ブロモテトラヒドロピラン（1.348 g, 8.22 mmol, 6 eq）、炭酸カリウム（756.24 mg, 5.48 mmol, 4 eq）及びDMF（4 ml）の混合液を100℃に加熱し、2時間撹拌して冷却し、酢酸エチルで抽出して、有機相を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して減圧濃縮させ、分取TLCにより精製し、5-b（275 mg, 62.9%）を褐色から黄色までの油状物として得た。m/z （ES+）,base, [M+H]+ = 321; acid, HPLC tR= 1.299 min。
m/z （ES+）, [M+H]+= 441；HPLC tR = 1.338 min.1H NMR （400 MHz, メタノール-d4） δ 6.54 - 6.49 （d, J = 2.3 Hz, 1H）, 6.40 - 6.34 （d, J = 2.4 Hz, 1H）, 6.15 - 6.10 （s, 1H）, 4.72 - 4.51 （m, 2H）, 4.49 - 4.44 （s, 2H）, 3.99 - 3.89 （ddd, J = 10.7, 6.5, 3.7 Hz, 2H）, 3.67 - 3.57 （ddd, J = 11.4, 7.9, 3.3 Hz, 2H）, 2.50 - 2.36 （m, 5H）, 2.29 - 2.24 （s, 3H）, 2.17 - 1.96 （m, 7H）, 1.91 - 1.64 （m, 4H）.
実施例6：化合物N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-2-メチル-5-（シス-3-（モルホリニルメチル）シクロブトキシ）ベンズアミド（6）の製造
Figure 0007411256000026
実施例2及び4を参照して、表題化合物を製造した。
m/z （ES+）, [M+H]+ = 567；HPLC tR =1.650 min.1H NMR （400 MHz, メタノール-d4） δ 7.13 - 6.95 （s, 2H）, 6.18 - 6.13 （s, 1H）, 4.51 - 4.46 （s, 2H）, 4.17 - 4.04 （d, J = 12.4 Hz, 4H）, 3.77 - 3.72 （s, 2H）, 3.49 - 3.43 （d, J = 12.0 Hz, 3H）, 3.26 - 3.11 （d, J = 9.1 Hz, 2H）, 3.11 - 2.98 （s, 1H）, 2.88 - 2.83 （s, 1H）, 2.70 - 2.65 （s, 11H）, 2.62 - 2.48 （s, 2H）, 2.44 - 2.34 （s, 4H）, 2.35 - 2.31 （d, J = 5.2 Hz, 3H）, 2.29 - 2.21 （s, 4H）, 2.11 - 1.83 （d, J = 41.1 Hz, 3H）, 1.78 - 1.51 （s, 3H）, 1.43 - 1.30 （dd, J = 6.7, 3.2 Hz, 2H）, 1.11 - 0.98 （s, 3H）.
実施例7：化合物N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-2-メチル-5-（トランス-3-（モルホリニルメチル）シクロブトキシ）ベンズアミド（7）の製造
Figure 0007411256000027
実施例2及び4を参照して、表題化合物を製造した。
m/z （ES+）, [M+H]+ = 567；HPLC tR = 0.784 min. 1H NMR （400 MHz, メタノール-d4） δ 7.17 - 7.07 （s, 1H）, 6.95 - 6.85 （s, 1H）, 6.20 - 6.14 （s, 1H）, 4.53 - 4.44 （s, 2H）, 4.16 - 3.96 （s, 5H）, 3.85 - 3.72 （d, J = 12.5 Hz, 3H）, 3.70 - 3.55 （s, 2H）, 3.52 - 3.44 （s, 2H）, 3.43 - 3.34 （d, J = 7.5 Hz, 6H）, 3.23 - 3.13 （m, 2H）, 3.01 - 2.91 （m, 1H）, 2.52 - 2.42 （t, J = 5.2 Hz, 4H）, 2.42 - 2.38 （s, 3H）, 2.34 - 2.23 （d, J = 13.1 Hz, 6H）, 1.89 - 1.65 （s, 3H）, 1.05 - 0.95 （t, J = 6.9 Hz, 3H）.
実施例8：化合物5-（シクロブチルチオ）-N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-2-メチルベンズアミド（8）の製造
Figure 0007411256000028
実施例1を参照して、化合物8-dから表題化合物を製造した。8-d製造は以下のとおりである。
Figure 0007411256000029
化合物8-a（3 g, 8.43 mmol, 1 eq）と1,4-ジオキサン（80 ml）の混合液にチオ酢酸カリウム（1.92g, 16.86 mmol, 2 eq）、Pd2（dba）3（1.156 g, 1.265 mmol, 0.15 eq）, Xantphos（2.4 g, 2.529 mmol, 0.3 eq）とDIEA（3.26 g, 25.29 mmol, 3 eq）を加えた。マイクロ波で160℃に加熱して25分間反応させ、ろ過して、酢酸エチルでろ液を抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して減圧濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色油状物 8-b（805 mg, 27.2）を得た。M/z (ES+) =352, base, HPLC t R = 1.308 min. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.52 - 7.48 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.39 - 7.36 (d, J = 1.7 Hz, 6H), 3.86 - 3.80 (d, J = 9.7 Hz, 9H), 3.31 - 3.21 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 3.16 - 2.93 (m, 3H), 2.46 - 2.42 (d, J = 2.4 Hz, 6H), 1.68 - 1.60 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 1.57 - 1.43 (qd, J = 12.0, 4.4 Hz, 2H), 0.87 - 0.77 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
化合物8-b（805 mg, 2.293 mmol, 1 eq）及びMeOH /H2O（8 ml/4 ml）にNa2CO3（486.12 mg, 4.586 mmol, 2 eq）を加えた。室温で3時間撹拌し、1M塩酸で反応液をpH=7-8に調整して、酢酸エチルで抽出し、有機相を減圧濃縮さえて、粗品8-c（775 mg）を得て、そのまま次のステップの反応に用いた。M /z （ES+）, [M+H]+ =310;アルカリ, HPLC tR = 0.658 min.
化合物8-c（775mg, 2.51 mmol, 1 eq, 粗品）、ブロモシクロブタン（2 g, 15.06 mmol, 6 eq）及びDMF（8 ml）混合物にNa2CO3（797 mg, 7.53 mmol, 3 eq）を加えて、700Cに加熱して2時間撹拌した。冷却して、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて、水洗し、乾燥させて減圧濃縮させ、残留物を分取TLCにより精製して、黄色油状物 8-d（342 mg, 37.6%）を得た。M /z （ES+）, [M+Na]+ =386; 酸, HPLC tR = 1.301 min. 1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ 7.34 - 7.30 （d, J = 1.8 Hz, 1H）, 7.22 - 7.17 （d, J = 1.8 Hz, 1H）, 4.06 - 3.92 （ddt, J = 10.9, 7.7, 4.5 Hz, 1H）, 3.85 - 3.80 （s, 5H）, 3.31 - 3.21 （m, 2H）, 3.09 - 2.89 （m, 3H）, 2.47 - 2.34 （m, 5H）, 2.03 - 1.88 （p, J = 5.1, 4.5 Hz, 4H）, 1.66 - 1.58 （d, J = 10.9 Hz, 2H）, 1.56 - 1.41 （qd, J = 11.9, 4.3 Hz, 2H）, 0.83 - 0.75 （t, J = 7.0 Hz, 3H）.
m/z （ES+）, [M+H]+ = 484；HPLC tR = 2.833 min. 1H NMR （400 MHz, メタノール-d4） δ 7.48 - 7.29 （s, 1H）, 7.28 - 7.14 （s, 1H）, 6.18 - 6.13 （s, 1H）, 4.51 - 4.46 （s, 2H）, 4.12 - 3.91 （d, J = 10.4 Hz, 3H）, 3.85 - 3.46 （s, 3H）, 3.44 - 3.34 （s, 14H）, 2.55 - 2.48 （d, J = 7.3 Hz, 2H）, 2.42 - 2.37 （s, 3H）, 2.36 - 2.31 （s, 3H）, 2.30 - 2.25 （s, 3H）, 2.11 - 2.01 （m, 4H）, 1.95 - 1.62 （s, 4H）, 1.03 - 0.95 （t, J = 6.8 Hz, 3H）.
実施例9：化合物5-（シクロブチルスルフィニル）-N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-2-メチルベンズアミド（9）の製造
Figure 0007411256000030
化合物8（100 mg, 0.207 mmol, 1 eq）とDCM/TEA（6:1, 2 ml）の混合液にNCS（221.2 mg, 0.828 mmol, 4 eq）を加え、室温で5時間撹拌し、減圧濃縮させて、残留物を分取HPLCにより分離して精製し（XBridge Prep C18 OBDカラム, 5μシリカゲル, 直径19 mm, 長さ150 mm）、目標化合物（0.72 mg,0.7%）を黄色油状物として得た。
m/z （ES+）, [M+H] + = 500；HPLC tR =0.933 min. 1H NMR （400 MHz, メタノール-d4） δ 7.62 - 7.55 （s, 1H）, 7.36 - 7.28 （s, 1H）, 6.22 - 6.12 （s, 1H）, 4.52 - 4.47 （s, 2H）, 3.99 - 3.92 （d, J = 11.0 Hz, 2H）, 3.77 - 3.68 （p, J = 8.3 Hz, 1H）, 3.41 - 3.36 （m, 0H）, 3.30 - 3.19 （d, J = 6.9 Hz, 3H）, 2.48 - 2.35 （m, 0H）, 2.29 - 2.23 （s, 0H）, 2.08 - 1.88 （m, 3H）, 1.79 - 1.65 （dd, J = 12.1, 8.7 Hz, 5H）, 0.94 - 0.85 （t, J = 7.0 Hz, 3H）.
実施例10：化合物5-（シクロブチルスルホニル）-N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-2-メチルベンズアミド（10）の製造
Figure 0007411256000031
化合物8（50 mg, 0.104 mmol, 1 eq）とMeOH/H2O（1 ml/0.5 ml）の混合液に過硫酸水素カリウム錯塩（127.3 mg, 0.208 mmol, 2 eq）を加えた。室温で2時間撹拌して、NaHSO3水溶液を加え、酢酸エチルで抽出しEA（50ml×3）、有機相を減圧濃縮させ、残留物を分取HPLC（XBridge Prep C18 OBDカラム, 5μシリカゲル, 直径19 mm, 長さ150 mm）により分離して精製し、表題化合物（10.4 mg,19.5%）を白色固体として得た。
m/z (ES+), [M+H]+ = 516；HPLC tR = 2.650 min. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.55 - 11.50 (s, 1H), 8.43 - 8.38 (s, 1H), 7.54 - 7.49 (s, 1H), 7.37 - 7.32 (s, 1H), 5.91 - 5.86 (s, 1H), 4.33 - 4.26 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.16 - 4.09 (m, 1H), 3.89 - 3.80 (d, J = 11.6 Hz, 0H), 3.31 - 3.24 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 3.12 - 2.97 (m, 0H), 2.37 - 2.26 (m, 0H), 2.24 - 2.19 (s, 3H), 2.15 - 2.04 (s, 0H), 1.96 - 1.83 (dd, J = 14.9, 6.8 Hz, 0H), 1.66 - 1.49 (s, 4H), 0.84 - 0.76 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
実施例11：化合物2-クロロ-5-シクロブトキシ-N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）ベンズアミド（11）の製造
Figure 0007411256000032
実施例2を参照して表題化合物を製造した。
m/z (ES+), [M+H] + = 487；HPLC tR = 1.32 min. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.62 - 11.36 (s,1 H), 8.41 - 8.12 (t,J=8Hz,1 H), 6.87 - 6.62 (d,J=4Hz,1 H), 6.59 - 6.40 (d,J=4Hz,1 H), 6.01 - 5.81 (s,1 H), 4.88 - 4.61 (p, J=9.5Hz ,1 H), 4.40 - 4.16 (d, J=4Hz ,2 H), 4.01 - 3.74 (d, J=6.3Hz ,2 H), 3.32 - 3.20 (t, J=8.5Hz ,2 H), 3.20 - 2.97 (m, J=7.6Hz ,3 H), 2.45 - 2.30 (m, J=5.2Hz ,2 H), 2.28 - 2.17 (s,3 H), 2.16 - 2.08 (s,3 H), 2.07 - 1.93 (m, J=5.8Hz ,2 H), 1.83 - 1.70 (q, J=6.7Hz 1 H), 1.69 - 1.47 (m, J=9.7Hz ,5 H), 0.91 - 0.74 (t, J=7.5Hz,3 H).
実施例12：化合物N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-5-（3,3-ジメチルシクロブトキシ）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-2-メチルベンズアミド（12）の製造
Figure 0007411256000033
実施例2を参照して表題化合物を製造した。
m/z (ES+), [M+H]+ = 496; HPLC tR = 1.679 min. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.49 - 11.44 (s, 1H), 8.07 - 7.99 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 6.63 - 6.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.44 - 6.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.89 - 5.84 (s, 1H), 4.73 - 4.65 (m, 1H), 4.28 - 4.22 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 3.87 - 3.78 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 3.29 - 3.18 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 3.03 - 2.88 (m, 3H), 2.57 - 2.53 (s, 13H), 2.30 - 2.17 (m, 5H), 2.14 - 2.07 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.85 - 1.75 (m, 2H), 1.62 - 1.57 (s, 2H), 1.53 - 1.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 1.19 - 1.11 (d, J = 13.1 Hz, 6H), 0.83 - 0.74 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
実施例13：化合物N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-2-メチル-5-（3-（モルフォリン-4-カルボニル）シクロブトキシ）ベンズアミド（13）の製造
Figure 0007411256000034
実施例2を参照して、まず、化合物13-cを製造し、次に、表題化合物を製造した。13-c製造方法は以下のとおりである。
Figure 0007411256000035
水酸化リチウム（74.5 mg, 0.62 mmol, 2 eq）を化合物13-a（130 mg, 0.31 mmol, 1 eq）とMeOH / H2O（4 ml/2 ml）溶液に加えた。0℃で2時間反応させ、1M塩酸で中和して、酢酸エチル（50 ml）を加えた。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮させて、残留物をC-18高速カラムクロマトグラフィーにより分離して精製し、13-b（100 mg, 82.4%）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.89 - 6.79 (dd, J = 20.2, 2.6 Hz, 2H), 4.88 - 4.77 (p, J = 6.5 Hz, 1H), 3.86 - 3.79 (s, 4H), 3.29 - 3.20 (t, J = 10.9 Hz, 4H), 3.13 - 2.89 (dtt, J = 23.3, 16.2, 7.9 Hz, 5H), 2.67 - 2.56 (ddt, J = 11.1, 7.0, 4.1 Hz, 2H), 2.38 - 2.26 (m, 4H), 1.65 - 1.58 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.55 - 1.40 (qd, J = 12.2, 4.5 Hz, 2H), 1.31 - 1.19 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 0.82 - 0.74 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
化合物13-b（100 mg, 0.256 mmol, 1 eq）とDMF（5 ml）溶液にモルホリン（44.5 mg, 0.512 mmol, 2 eq）、HATU（145.9 mg, 0.384 mmol, 1.5 eq）及びDIEA（99.2 mg, 0.768 mmol, 3 eq）を加え、室温で2時間撹拌し、酢酸エチル（50 ml*3）で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸アンモニウムで乾燥させ、ろ過して減圧濃縮させ、残留物を分取TLCにより分離して精製し、化合物13-c（73 mg, 85%）を黄色油状物として得た。m/z （ES+）, [M+H]+ = 461; 酸, HPLC tR = 0.811min。
m/z (ES+), [M+H]+ = 581；HPLC tR = 0.85 min. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.50 - 11.45 (s, 1H), 8.08 - 8.01 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.63 - 6.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.42 - 6.37 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.89 - 5.84 (s, 1H), 4.69 - 4.63 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.29 - 4.23 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 3.87 - 3.78 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 3.59 - 3.50 (m, 4H), 3.51 - 3.45 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.44 - 3.37 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 3.28 - 3.19 (t, J = 10.7 Hz, 2H), 3.02 - 2.88 (m, 0H), 2.69 - 2.59 (d, J = 25.2 Hz, 2H), 2.35 - 2.24 (d, J = 25.6 Hz, 2H), 2.22 - 2.17 (s, 3H), 2.14 - 2.05 (d, J = 4.1 Hz, 0H), 1.65 - 1.57 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.56 - 1.44 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 0.83 - 0.75 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
実施例14：化合物5-シクロプロピル-N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-2-メチルベンズアミド（14）の製造
Figure 0007411256000036
中間体14-aの製造：
20℃で、5-ブロモ-2-メチル-3-ニトロ安息香酸メチル（10 g, 36.5 mmol）のMeOH/H2O（50 mL）溶液に鉄粉末（10 g, 180 mmol）と塩化アンモニウム（2 g, 72 mmol）を添加した。混合物を100℃で12時間撹拌した。混合物をろ過して濃縮させ、酢酸エチルで抽出した（100 mLx3）。有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて濃縮させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（PE/EA=3/1）により精製し、3-アミノ-5-ブロモ-2-メチル安息香酸メチル黄色油状物（4.4 g, 49.4%）を得た。m/z （ES+）, [M+H]+ =244,246; HPLC tR =1.116 min.
中間体14-bの製造：
0℃で、撹拌中の3-アミノ-5-ブロモ-2-メチル安息香酸メチル（4.4 g, 18 mmol）のMeOH（100 mL）溶液に酢酸（11 g, 180 mmol ）及びテトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン（7.2 g, 72 mmol）を順次添加した。混合物を20℃で3時間撹拌した。次に、0℃でシアノボロ水素化ナトリウム（5.7 g, 90 mmol）を添加した。12時間撹拌後、混合物を濃縮させ、次に、飽和重炭酸ナトリウム溶液でpH=8までアルカリ化し、酢酸エチルで抽出した（100 mLx3）。有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4 で乾燥させて濃縮させ、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（PE/EA=2/1）により精製し、5-ブロモ-2-メチル-3-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）安息香酸メチルを黄色油状物として（2.4 g, 40.5%）を得た。m/z （ES+）, [M+H]+ = 328,330；HPLC tR =1.148 min.
中間体14-cの製造：
0℃で、5-ブロモ-2-メチル-3-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）安息香酸メチル（2.4 g, 7.3 mmol）の1,2-ジクロロエタン（100 mL）溶液に酢酸（2.7 g, 44 mmol）及びアセトアルデヒド（1.3 g, 30 mmol）を順次添加した。混合物を20℃で0.5時間撹拌し、次に、0℃でナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（4.7 g, 24 mmol）を添加した。12時間撹拌後、混合物を濃縮させ、次に、飽和重炭酸ナトリウムでpH=8にアルカリ化し、酢酸エチルで抽出した（50 mL x3）。有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて濃縮させ、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（PE/EA=2/1）により精製し、5-ブロモ-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-2-メチル安息香酸メチルを黄色油状物として（2.3 g, 88.2%）を得た。m/z （ES+）, [M+H]+ = 356,358; 酸, HPLC tR =1.331 min.
中間体14-dの製造：
20℃で、5-ブロモ-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-2-メチル安息香酸メチル（250 mg, 0.7 mmol）の1,4-ジオキサン/H2O（4/1）（20 mL）溶液にCs2CO3（460 mg, 1.4 mmol）、Pd（dppf）Cl2（20 mg）及び2-シクロプロピル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン（180 mg, 1.05 mmol）を順次添加した。混合物を80℃で8時間撹拌した。ろ過して、酢酸エチルで抽出した（50 mLx3）。有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて濃縮させ、シリカゲルクロマトグラフィー（PE/EA=5/1）により精製し、産物の5-シクロプロピル-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-2-メチル安息香酸メチルを黄色油状物として（100 mg, 44.9%）を得た。m/z （ES+）, [M+H]+ = 318；HPLC tR = 0.944 min.
中間体14-eの製造：
20℃で、5-シクロプロピル-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-2-メチル安息香酸メチル（100 mg, 0.3 mmol）のTHF/H2O（4/1）（50 mL）溶液にLiOH（80 mg, 3 mmol）を添加した。混合物を20℃で6時間撹拌した。次に、0℃で混合物をクエン酸でpH=5に酸性化し、酢酸エチルで抽出した（20 mLx3）。有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて濃縮させ、Prep-HPLC（カラム：Xselect CSH OBD カラム30*150mm 5um n; 移動相A：水（0.05%TFA）, 移動相B：ACN; 流速：60 mL/min; 勾配：7分間内で12% B～22% B; 254; 220 nm; Rt：6.37 min）により精製し、化合物5-シクロプロピル-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-2-メチル安息香酸を無色固体として得た（90 mg, 94%）。m/z （ES+）, [M+H]+ =304；HPLC tR = 0.794 min.
化合物14の製造：
20℃で、5-シクロプロピル-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-2-メチル安息香酸（90 mg, 0.3 mmol）のDMSO（20 mL）溶液に3-（アミノメチル）-4,6-ジメチルピリジン-2（1H）-オン塩酸塩（120 mg, 0.6 mmol）、PyBop（470 mg, 0.9 mmol）及びDIEA（200 mg, 1.5 mmol）を順次添加した。混合物を20℃で6時間撹拌した。次に、水を添加して、酢酸エチルで抽出した（10 mL x3）。有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4 で乾燥させて濃縮させた。粗生成物をPrep-HPLC（カラム：XBridge Prep OBD C18カラム 30×150mm 5um; 移動相A：水（10 mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O）, 移動相B：ACN; 流速：60 mL/min; 勾配：8分間内で25% B～54% B; 254/220 nm; Rt：7.40 min）により精製し、5-シクロプロピル-N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-2-メチルベンズアミド（36 mg, 27.7% mg, 94%）を得た。m/z （ES+）, [M+H]+ =438；HPLC tR = 1.928 min.1H NMR （300 MHz, メタノール-d4） δ 6.98 （d, J = 1.9 Hz, 1H）, 6.74 （d, J = 1.8 Hz, 1H）, 6.11 （s, 1H）, 4.45 （s, 2H）, 3.90 （d, J = 11.5 Hz, 2H）, 3.46 - 3.30 （m, 2H）, 3.13 - 2.92 （m, 3H）,2.37 （s, 3H）, 2.23 （d, J = 7.1 Hz, 6H）, 1.85 （ddd, J = 13.5, 8.6, 5.1 Hz, 1H）, 1.75 - 1.48 （m, 4H）, 0.99 - 0.86 （m, 2H）, 0.83 （t, J = 7.0 Hz, 3H）, 0.68 - 0.56 （m, 2H）.
実施例15：化合物5-シクロブチル-N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-2-メチルベンズアミド（15）の製造
Figure 0007411256000037
中間体15-aの製造：
20℃で、撹拌中の5-ブロモ-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-2-メチル安息香酸メチル（300 mg, 0.85 mmol）のTHF（50 mL）溶液にPd2（dba）3（50 mg）, x-phos（50 mg）を添加し、次に、0℃で、N2雰囲気下、シクロブチル亜鉛ブロミド（II）（900 mg, 4.5 mmol）を添加した。混合物を70℃で8時間撹拌した。NH4Cl飽和溶液を加えて混合物をろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出した（50 mLx3）。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて濃縮させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（PE/EA=3/1）により精製し、5-シクロブチル-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-2-メチル安息香酸メチル（272 mg, 97%）を得た。m/z （ES+）, [M+H]+ =332；HPLC tR =1.012 min.
中間体15-bの製造：
20℃で、5-シクロブチル-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-2-メチル安息香酸メチル（272 mg, 0.82 mmol）のTHF/H2O（4/1）（25 mL）溶液にLiOH（200 mg, 8.2 mmol）を加えた。混合物を20℃で6時間撹拌した。次に、0℃で1M HClを用いてpH=5に酸性化し、酢酸エチルで抽出した（20 mLx3）。有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4 で乾燥させて濃縮させ、化合物5-シクロブチル-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-2-メチル安息香酸を黄色固体として得た（176 mg, 67.5%）。m/z （ES+）, [M+H]+ = 318；HPLC tR = 0.867 min.
化合物15の製造：
20℃で、5-シクロブチル-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-2-メチル安息香酸（176 mg, 0.55 mmol）のDMSO（50 mL）溶液に3-（アミノメチル）-4,6-ジメチルピリジン-2（1H）-オン塩酸塩（210 mg, 1.1 mmol）、PyBop（870 mg, 1.6 mmol）及びDIEA（360 mg, 2.8 mmol）を順次添加した。混合物を20℃で6時間撹拌した。次に、水を加えて、酢酸エチルで抽出した（20 mL x3）。有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて濃縮させた。粗生成物を分取型HPLC（カラム：XBridge Prep OBD C18カラム 30×150mm 5um; 移動相A：水（10 mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O）, 移動相B：ACN; 流速：60 mL/min; 254/220 nm; Rt：7.53 min）により精製し、5-シクロブチル-N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-2-メチルベンズアミド（101.2 mg, 40%）を得た。m/z （ES+）, [M+H]+ =452；HPLC tR = 2.184 min. 1H NMR （300 MHz, メタノール-d4） δ 7.08 （s, 1H）, 6.93 （d, J = 1.8 Hz, 1H）, 6.11 （s, 1H）, 4.46 （s, 2H）, 3.90 （d, J = 11.4 Hz, 2H）, 3.49 （d, J = 8.6 Hz, 1H）, 3.40 - 3.32 （m, 2H）, 3.16 -2.94 （m, 3H）, 2.38 （s, 3H）, 2.36 - 2.14 （m, 8H）, 2.14 - 1.95 （m, 3H）, 1.85 （t, J = 7.7 Hz, 1H）, 1.74 - 1.51 （m, 4H）, 0.83 （t, J = 7.0 Hz, 3H）.
実施例16：化合物N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-2-メチル-5-（3-（モルホリニルメチル）シクロブトキシ）ベンズアミド（16）の製造
Figure 0007411256000038
実施例2と実施例4を参照して表題化合物を製造した。
m/z （ES+）, [M+H]+ = 567；HPLC tR = 1.042 min. 1H NMR （400 MHz, メタノール-d4） δ 6.85 - 6.79 （d, J = 2.5 Hz, 1H）, 6.74 - 6.64 （m, 3H）, 6.60 - 6.50 （dd, J = 16.5, 2.6 Hz, 2H）, 6.16 - 6.11 （s, 2H）, 4.80 - 4.72 （m, 2H）, 4.50 - 4.45 （s, 4H）, 3.97 - 3.89 （m, 5H）, 3.75 - 3.68 （m, 8H）, 3.41 - 3.34 （d, J = 10.2 Hz, 5H）, 3.12 - 2.99 （m, 6H）, 2.70 - 2.63 （d, J = 7.1 Hz, 2H）, 2.61 - 2.48 （m, 8H）, 2.42 - 2.37 （s, 7H）, 2.32 - 2.24 （d, J = 4.5 Hz, 11H）, 2.24 - 2.17 （d, J = 5.5 Hz, 6H）, 1.84 - 1.72 （dd, J = 21.1, 8.8 Hz, 5H）, 1.74 - 1.59 （m, 8H）, 0.91 - 0.82 （m, 7H）.
実施例17：化合物N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-2-メチル-5-（シス-3-（ピペラジン-1-イル）シクロブトキシ）ベンズアミド（17）の製造
Figure 0007411256000039
実施例2と実施例4を参照して表題化合物を製造した。
m/z （ES+）；[M+H]+ = 552；HPLC tR = 1.246 min. 1H NMR （300 MHz, メタノール-d4） δ 6.73 - 6.69 （d, J = 2.4 Hz, 1H）, 6.55 - 6.51 （d, J = 2.4 Hz, 1H）, 6.16 - 6.10 （s, 1H）, 4.81 - 4.69 （m, 1H）, 4.50 - 4.44 （s, 2H）, 3.99 - 3.88 （d, J = 11.1 Hz, 2H）, 3.42 - 3.35 （s, 30H）, 3.14 - 2.99 （dd, J = 11.8, 7.4 Hz, 4H）, 2.98 - 2.88 （t, J = 4.8 Hz, 4H）, 2.55 - 2.23 （d, J = 40.1 Hz, 14H）, 2.23 - 2.18 （s, 3H）, 1.78 - 1.58 （m, 3H）, 0.91 - 0.83 （t, J = 7.0 Hz, 3H）.
実施例18：化合物N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-2-メチル-5-（トランス-3-（ピペラジン-1-イル）シクロブトキシ）ベンズアミド（18）の製造
Figure 0007411256000040
実施例2と実施例4を参照して表題化合物を製造した。
m/z （ES+）、[M+H]+ = 552；HPLC tR = 1.221min. 1H NMR （300 MHz, メタノール-d4） δ 6.77 - 6.70 （d, J = 2.5 Hz, 1H）, 6.62 - 6.55 （d, J = 2.5 Hz, 1H）, 6.16 - 6.10 （s, 1H）, 4.53 - 4.42 （d, J = 4.8 Hz, 3H）, 3.98 - 3.88 （d, J = 11.7 Hz, 2H）, 3.42 - 3.35 （d, J = 12.0 Hz, 2H）, 3.14 - 2.99 （dt, J = 12.2, 6.0 Hz, 3H）, 2.95 - 2.85 （t, J = 4.8 Hz, 4H）, 2.77 - 2.65 （m, 2H）, 2.61 - 2.50 （m, 1H）, 2.46 - 2.36 （s, 4H）, 2.30 - 2.17 （d, J = 18.7 Hz, 6H）, 2.04 - 1.89 （q, J = 8.4 Hz, 2H）, 1.78 - 1.56 （m, 1H）, 0.92 - 0.81 （t, J = 7.0 Hz, 3H）.
実施例19：化合物N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-2-メチル-5-（シス-3-（4-メチルピペラジン-1-イル）シクロブトキシ）ベンズアミド（19）の製造
Figure 0007411256000041
実施例2と実施例4を参照して表題化合物を製造した。
m/z （ES+）、[M+H]+ = 566；HPLC tR = 1.238 min. 1H NMR （400 MHz, メタノール-d4） δ 6.74 - 6.68 （d, J = 2.5 Hz, 1H）, 6.55 - 6.50 （d, J = 2.5 Hz, 1H）, 6.15 - 6.10 （s, 1H）, 4.78 - 4.73 （s, 1H）, 4.50 - 4.45 （s, 2H）, 3.41 - 3.35 （d, J = 11.7 Hz, 2H）, 3.13 - 3.00 （m, 4H）, 2.46 - 2.15 （m, 18H）, 1.75 - 1.58 （m, 4H）, 0.91 - 0.83 （t, J = 7.0 Hz, 3H）.
実施例20：化合物N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-2-メチル-5-（トランス-3-（4-メチルピペラジン-1-イル）シクロブトキシ）ベンズアミド（20）の製造
Figure 0007411256000042
実施例2と実施例4を参照して表題化合物を製造した。
m/z （ES+）, [M+H]+ = 566；HPLC tR = 1.213 min. 1H NMR （400 MHz, メタノール-d4） δ 6.76 - 6.71 （s, 1H）, 6.61 - 6.56 （s, 1H）, 6.15 - 6.10 （s, 1H）, 4.65 - 4.57 （s, 2H）, 4.55 - 4.30 （s, 2H）, 3.97 - 3.89 （d, J = 11.0 Hz, 2H）, 3.41 - 3.35 （d, J = 12.0 Hz, 3H）, 3.14 - 2.97 （m, 4H）, 2.77 - 2.65 （d, J = 6.5 Hz, 3H）, 2.61 - 2.52 （m, 2H）, 2.43 - 2.38 （s, 3H）, 2.35 - 2.30 （s, 3H）, 2.28 - 2.24 （s, 3H）, 2.22 - 2.17 （s, 3H）, 2.04 - 1.93 （d, J = 9.4 Hz, 2H）, 1.75 - 1.55 （m, 4H）, 1.37 - 1.25 （s, 1H）, 0.91 - 0.82 （t, J = 6.9 Hz, 3H）.
実施例21：化合物N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-5-（シス-3-（4-イソプロピルピペラジン-1-イル）シクロブトキシ）-2-メチルベンズアミド（21）の製造
Figure 0007411256000043
実施例2と実施例4を参照して表題化合物を製造した。
m/z （ES+）、[M+H]+ = 594；HPLC tR = 1.388 min. 1H NMR （300 MHz, メタノール-d4） δ 6.73 - 6.70 （d, J = 2.5 Hz, 1H）, 6.55 - 6.51 （d, J = 2.5 Hz, 1H）, 6.15 - 6.11 （s, 1H）, 4.82 - 4.72 （m, 1H）, 4.50 - 4.44 （s, 2H）, 3.98 - 3.87 （d, J = 11.2 Hz, 1H）, 3.42 - 3.35 （s, 2H）, 3.14 - 3.01 （q, J = 6.9 Hz, 4H）, 2.92 - 2.53 （s, 7H）, 2.51 - 2.34 （s, 3H）, 2.33 - 2.17 （d, J = 18.5 Hz, 8H）, 1.78 - 1.68 （d, J = 10.3 Hz, 1H）, 1.67 - 1.56 （d, J = 8.5 Hz, 1H）, 1.17 - 1.08 （d, J = 6.5 Hz, 6H）, 0.91 - 0.81 （t, J = 7.0 Hz, 3H）.
実施例22：化合物N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-5-（トランス-3-（4-イソプロピルピペラジン-1-イル）シクロブトキシ）-2-メチルベンズアミド（22）の製造
Figure 0007411256000044
実施例2と実施例4を参照して表題化合物を製造した。
m/z （ES+）、[M+H]+ = 594；HPLC tR = 1.371 min. 1H NMR （400 MHz, メタノール-d4） δ 6.77 - 6.71 （d, J = 2.5 Hz, 1H）, 6.61 - 6.56 （d, J = 2.6 Hz, 1H）, 6.15 - 6.10 （s, 1H）, 4.52 - 4.43 （d, J = 5.4 Hz, 3H）, 3.99 - 3.88 （d, J = 10.5 Hz, 2H）, 3.42 - 3.35 （d, J = 11.8 Hz, 2H）, 3.13 - 2.94 （m, 2H）, 2.77 - 2.46 （m, 10H）, 2.40 - 2.35 （s, 3H）, 2.29 - 2.24 （s, 3H）, 2.23 - 2.18 （s, 3H）, 2.02 - 1.93 （m, 1H）, 1.76 - 1.68 （d, J = 11.3 Hz, 1H）, 1.66 - 1.57 （d, J = 8.3 Hz, 1H）, 1.19 - 1.06 （d, J = 6.5 Hz, 4H）, 0.91 - 0.82 （t, J = 7.0 Hz, 3H）.
実施例23：化合物N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-5-（シス-3-（4-エチルピペラジン-1-イル）シクロブトキシ）-2-メチルベンズアミド（23）の製造
Figure 0007411256000045
実施例2と実施例4を参照して表題化合物を製造した。
m/z （ES+）、[M+H]+ = 580；HPLC tR = 1.304 min. 1H NMR （400 MHz, メタノール-d4） δ 7.13 - 6.98 （s, 1H）, 6.93 - 6.79 （s, 1H）, 6.17 - 6.12 （s, 1H）, 4.51 - 4.46 （s, 2H）, 4.05 - 3.96 （d, J = 10.1 Hz, 1H）, 3.81 - 3.48 （d, J = 20.7 Hz, 4H）, 3.46 - 3.36 （d, J = 11.2 Hz, 3H）, 3.31 - 3.09 （q, J = 7.3 Hz, 3H）, 2.92 - 2.50 （dt, J = 13.0, 6.4 Hz, 2H）, 2.42 - 2.33 （m, 5H）, 2.32 - 2.24 （d, J = 10.8 Hz, 6H）, 1.98 - 1.66 （s, 4H）, 1.41 - 1.33 （t, J = 7.3 Hz, 3H）, 1.04 - 0.95 （t, J = 6.8 Hz, 3H）.
実施例24：化合物N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-5-（トランス-3-（4-エチルピペラジン-1-イル）シクロブトキシ）-2-メチルベンズアミド（24）の製造
Figure 0007411256000046
実施例2と実施例4を参照して表題化合物を製造した。
m/z （ES+）、[M+H]+ = 580；HPLC tR = 1.288 min. 1H NMR （400 MHz, メタノール-d4） δ 6.77 - 6.71 （d, J = 2.5 Hz, 1H）, 6.61 - 6.55 （d, J = 2.5 Hz, 1H）, 6.15 - 6.10 （s, 1H）, 4.52 - 4.43 （d, J = 5.1 Hz, 3H）, 3.99 - 3.89 （d, J = 11.4 Hz, 0H）, 3.41 - 3.35 （d, J = 11.9 Hz, 1H）, 3.18 - 2.96 （m, 0H）, 2.82 - 2.16 （m, 21H）, 2.03 - 1.93 （m, 2H）, 1.75 - 1.56 （m, 4H）, 1.17 - 1.08 （t, J = 7.2 Hz, 3H）, 0.91 - 0.82 （t, J = 7.0 Hz, 3H）.
実施例25：化合物シス-5-（3-（4-アセチルピペラジン-1-イル）シクロブトキシ）-N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-2-メチルベンズアミド（25）の製造
Figure 0007411256000047
実施例2と実施例4を参照して表題化合物を製造した。
m/z （ES+）, [M+H]+ = 594；HPLC tR = 1.221 min. 1H NMR （300 MHz, メタノール-d4） δ 6.74 - 6.69 （d, J = 2.5 Hz, 1H）, 6.55 - 6.51 （d, J = 2.5 Hz, 1H）, 6.15 - 6.12 （s, 1H）, 4.82 - 4.73 （s, 1H）, 4.50 - 4.44 （s, 2H）, 3.99 - 3.88 （d, J = 10.6 Hz, 2H）, 3.68 - 3.54 （m, 4H）, 3.41 - 3.35 （s, 2H）, 3.12 - 3.01 （m, 4H）, 2.52 - 2.34 （d, J = 13.2 Hz, 4H）, 2.33 - 2.16 （d, J = 18.6 Hz, 8H）, 2.15 - 2.08 （s, 3H）, 1.78 - 1.56 （m, 5H）, 0.92 - 0.82 （t, J = 7.0 Hz, 3H）.
実施例26：化合物トランス-5-（3-（4-アセチルピペラジン-1-イル）シクロブトキシ）-N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-2-メチルベンズアミド（26）の製造
Figure 0007411256000048
実施例2と実施例4を参照して表題化合物を製造した。
m/z （ES+）、[M+H]+ = 594；HPLC tR = 1.204 min. 1H NMR （400 MHz, メタノール-d4） δ 6.77 - 6.71 （d, J = 2.5 Hz, 1H）, 6.61 - 6.56 （d, J = 2.5 Hz, 1H）, 6.15 - 6.10 （s, 1H）, 4.92 - 4.87 （s, 22H）, 4.53 - 4.45 （d, J = 11.0 Hz, 2H）, 3.99 - 3.90 （d, J = 11.5 Hz, 2H）, 3.63 - 3.53 （m, 4H）, 3.41 - 3.35 （d, J = 11.4 Hz, 21H）, 3.13 - 3.02 （q, J = 6.9 Hz, 3H）, 2.77 - 2.68 （m, 2H）, 2.61 - 2.54 （d, J = 7.4 Hz, 1H）, 2.49 - 2.35 （s, 5H）, 2.29 - 2.24 （s, 3H）, 2.23 - 2.18 （s, 3H）, 2.14 - 2.09 （s, 3H）, 2.05 - 1.94 （m, 2H）, 1.76 - 1.59 （m, 1H）, 0.91 - 0.82 （t, J = 7.0 Hz, 3H）.
実施例27：化合物N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-2-メチル-5-（シス-3-（4-（メチルスルホニル）ピペラジン-1-イル）シクロブトキシ）ベンズアミド（27）の製造
Figure 0007411256000049
実施例2と実施例4を参照して表題化合物を製造した。
m/z （ES+）, [M+H]+ = 630；HPLC tR = 1.329 min. 1H NMR （400 MHz, メタノール-d4） δ 6.74 - 6.70 （d, J = 2.6 Hz, 1H）, 6.55 - 6.52 （d, J = 2.5 Hz, 1H）, 6.15 - 6.12 （s, 1H）, 4.81 - 4.73 （s, 1H）, 4.50 - 4.45 （s, 2H）, 3.97 - 3.89 （d, J = 10.5 Hz, 2H）, 3.41 - 3.35 （d, J = 11.8 Hz, 1H）, 3.31 - 3.22 （m, 4H）, 3.16 - 3.00 （m, 0H）, 2.90 - 2.85 （s, 3H）, 2.57 - 2.48 （s, 4H）, 2.46 - 2.36 （s, 0H）, 2.33 - 2.24 （m, 0H）, 2.23 - 2.18 （s, 3H）, 1.78 - 1.68 （d, J = 11.4 Hz, 2H）, 1.67 - 1.57 （m, 2H）, 0.91 - 0.83 （t, J = 7.0 Hz, 3H）.
実施例28：化合物N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-2-メチル-5-（トランス-3-（4-（メチルスルホニル）ピペラジン-1-イル）シクロブトキシ）ベンズアミド（28）の製造
Figure 0007411256000050
実施例2と実施例4を参照して表題化合物を製造した。
m/z （ES+）, [M+H]+ = 630；HPLC tR = 1.296 min. 1H NMR （400 MHz, メタノール-d4） δ 6.75 - 6.73 （d, J = 2.4 Hz, 1H）, 6.60 - 6.57 （d, J = 2.3 Hz, 1H）, 6.14 - 6.11 （s, 1H）, 4.48 - 4.45 （s, 1H）, 3.97 - 3.89 （d, J = 10.7 Hz, 2H）, 3.41 - 3.36 （s, 2H）, 3.30 - 3.22 （s, 1H）, 3.11 - 3.02 （dt, J = 16.9, 8.5 Hz, 3H）, 2.89 - 2.84 （s, 3H）, 2.77 - 2.70 （d, J = 6.8 Hz, 2H）, 2.64 - 2.58 （m, 1H）, 2.53 - 2.47 （s, 1H）, 2.42 - 2.37 （s, 3H）, 2.29 - 2.24 （s, 3H）, 2.23 - 2.17 （s, 3H）, 2.01 - 1.93 （m, 1H）, 1.76 - 1.70 （d, J = 11.0 Hz, 2H）, 1.68 - 1.59 （m, 2H）, 0.90 - 0.84 （t, J = 7.0 Hz, 3H）.
実施例29：化合物2-クロロ-N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-5-（トランス-3-（モルホリニルメチル）シクロブトキシ）ベンズアミド（29）の製造
Figure 0007411256000051
実施例2と実施例4を参照して表題化合物を製造した。
m/z (ES+), [M+H]+ = 587; HPLC tR = 0.96 min. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.47 (s, 1H), 8.23 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 4.86 - 4.78 (m, 1H), 4.26 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.85 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 3.60 - 3.52 (m, 4H), 3.24 (t, J = 10.4 Hz, 2H), 3.10 - 3.01 (m, 2H), 2.42 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.15 (d, J = 30.8 Hz, 9H), 1.68 - 1.50 (m, 4H), 0.82 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
実施例30：化合物2-クロロ-N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-5-（トランス-3-（（シス-2,6-ジメチルモルホリニル）メチル）シクロブトキシ）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）ベンズアミド（30）の製造
Figure 0007411256000052
実施例1、2及び4を参照して表題化合物を製造した。
M/z （ES+）、[M+H]+ = 615；HPLC tR = 1.471min. 1H NMR （400 MHz, メタノール-d4） δ 6.76 - 6.72 （d, J = 2.8 Hz, 1H）, 6.59 - 6.55 （d, J = 2.8 Hz, 1H）, 6.16 - 6.11 （s, 1H）, 4.82 - 4.75 （t, J = 5.8 Hz, 1H）, 4.52 - 4.46 （s, 1H）, 4.00 - 3.90 （d, J = 11.6 Hz, 2H）, 3.73 - 3.63 （m, 2H）, 3.41 - 3.35 （m, 2H）, 3.29 - 3.22 （dd, J = 10.0, 4.8 Hz, 1H）, 3.18 - 3.10 （q, J = 7.0 Hz, 2H）, 2.83 - 2.77 （d, J = 11.2 Hz, 1H）, 2.72 - 2.64 （m, 1H）, 2.57 - 2.51 （d, J = 7.4 Hz, 2H）, 2.42 - 2.38 （s, 2H）, 2.34 - 2.21 （m, 6H）, 1.81 - 1.63 （m, 5H）, 1.17 - 1.11 （d, J = 6.3 Hz, 5H）, 0.95 - 0.86 （t, J = 7.0 Hz, 2H）.
実施例31：化合物N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-5-（トランス-3-（（シス-2,6-ジメチルモルホリニル）メチル）シクロブトキシ）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-2-メチルベンズアミド（31）の製造
Figure 0007411256000053
実施例1、2及び4を参照して表題化合物を製造した。
m/z （ES+）、[M+H]+ = 595；HPLC tR = 0.767 min. 1H NMR （400 MHz, メタノール-d4） δ 6.72 - 6.68 （d, J = 2.6 Hz, 1H）, 6.54 - 6.51 （d, J = 2.5 Hz, 1H）, 6.15 - 6.11 （s, 1H）, 4.78 - 4.73 （t, J = 5.9 Hz, 1H）, 4.49 - 4.45 （s, 2H）, 3.98 - 3.90 （d, J = 11.5 Hz, 2H）, 3.73 - 3.66 （d, J = 7.5 Hz, 2H）, 3.41 - 3.35 （d, J = 11.2 Hz, 2H）, 3.11 - 3.01 （q, J = 7.1 Hz, 2H）, 2.81 - 2.74 （d, J = 11.4 Hz, 2H）, 2.69 - 2.62 （m, 1H）, 2.56 - 2.49 （d, J = 7.5 Hz, 2H）, 2.41 - 2.38 （s, 2H）, 2.34 - 2.24 （d, J = 5.6 Hz, 6H）, 2.21 - 2.15 （s, 2H）, 1.78 - 1.69 （m, 3H）, 1.67 - 1.59 （m, 1H）, 1.17 - 1.13 （d, J = 6.3 Hz, 5H）, 0.90 - 0.84 （t, J = 7.0 Hz, 2H）.
実施例32：化合物N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（トランス-4-（（2-メトキシエチル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）-2-メチル-5-（トランス-3-（モルホリニルメチル）シクロブトキシ）ベンズアミド（32）の製造
Figure 0007411256000054
実施例1、2及び4を参照して表題化合物を製造した。
m/z （ES+）、[M+H]+ = 652；HPLC tR = 0.733 min. 1H NMR （400 MHz, メタノール-d4） δ 6.70 - 6.64 （d, J = 2.6 Hz, 1H）, 6.54 - 6.51 （d, J = 2.5 Hz, 1H）, 6.15 - 6.12 （s, 1H）, 4.79 - 4.72 （t, J = 5.8 Hz, 1H）, 4.50 - 4.44 （s, 1H）, 3.75 - 3.60 （dt, J = 35.4, 5.1 Hz, 4H）, 3.55 - 3.48 （t, J = 5.8 Hz, 2H）, 3.47 - 3.40 （s, 1H）, 3.22 - 3.11 （s, 1H）, 3.09 - 2.97 （d, J = 7.0 Hz, 1H）, 2.73 - 2.63 （m, 2H）, 2.58 - 2.51 （d, J = 7.5 Hz, 2H）, 2.51 - 2.44 （d, J = 5.5 Hz, 3H）, 2.43 - 2.38 （s, 2H）, 2.36 - 2.32 （s, 2H）, 2.30 - 2.10 （s, 8H）, 2.04 - 1.94 （s, 1H）, 1.71 - 1.61 （d, J = 13.1 Hz, 1H）, 1.50 - 1.36 （d, J = 12.0 Hz, 3H）, 0.94 - 0.83 （t, J = 7.0 Hz, 2H）.
実施例33：化合物N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-5-（（シス-3-（シス-2,6-ジメチルモルホリニル）シクロブトキシ）-3-（（シス-2,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）（エチル）アミノ）-2-メチルベンズアミド（33）の製造
Figure 0007411256000055
実施例1、2及び4を参照して表題化合物を製造した。
m/z （ES+）, [M+H]+ = 609；HPLC tR = 2.491 min. 1H NMR （400 MHz, メタノール-d4） δ 6.20 - 6.11 （s, 1H）, 4.50 - 4.45 （s, 1H）, 4.05 - 3.97 （d, J = 8.7 Hz, 1H）, 3.91 - 3.82 （s, 2H）, 3.58 - 3.44 （s, 4H）, 2.91 - 2.72 （s, 2H）, 2.68 - 2.54 （t, J = 11.6 Hz, 3H）, 2.45 - 2.37 （s, 3H）, 2.31 - 2.18 （d, J = 14.4 Hz, 5H）, 1.85 - 1.72 （s, 1H）, 1.37 - 1.24 （d, J = 6.2 Hz, 6H）, 1.23 - 1.06 （d, J = 6.1 Hz, 5H）, 0.96 - 0.87 （s, 2H）.
実施例34：化合物N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（トランス-4-（（2-メトキシエチル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）-2-メチル-5-（3-モルホリニルシクロブトキシ）ベンズアミド（34）の製造
Figure 0007411256000056
実施例1、2及び4を参照して表題化合物を製造した。
m/z （ES+）, [M+H]+ = 638.6；HPLC tR = 0.867 min. 1H NMR （400 MHz, メタノール-d4） δ 6.83 - 6.72 （s, 1H）, 6.66 - 6.56 （s, 1H）, 6.20 - 6.12 （s, 1H）, 4.53 - 4.41 （s, 2H）, 4.18 - 3.99 （dq, J = 15.6, 9.0, 7.8 Hz, 3H）, 3.88 - 3.68 （m, 4H）, 3.62 - 3.56 （s, 1H）, 3.55 - 3.46 （s, 2H）, 3.46 - 3.40 （s, 3H）, 3.39 - 3.35 （s, 1H）, 3.28 - 3.21 （m, 1H）, 3.18 - 2.91 （s, 4H）, 2.90 - 2.74 （m, 5H）, 2.64 - 2.51 （ddd, J = 14.2, 8.2, 2.6 Hz, 2H）, 2.48 - 2.15 （m, 9H）, 2.12 - 1.31 （m, 7H）, 0.99 - 0.87 （t, J = 7.0 Hz, 3H）.
実施例35：化合物N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-5-（トランス-3-（シス-2,6-ジメチルモルホリニル）シクロブトキシ）-3-（（シス-2,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）（エチル）アミノ）-2-メチルベンズアミド（35）の製造
Figure 0007411256000057
実施例1、2及び4を参照して表題化合物を製造した。
m/z （ES+）, [M+H]+ = 609；HPLC tR = 1.579 min. 1H NMR （400 MHz, メタノール-d4） δ 7.13 - 6.94 （s, 1H）, 6.89 - 6.74 （s, 1H）, 6.17 - 6.10 （s, 1H）, 4.52 - 4.43 （s, 2H）, 4.09 - 3.94 （t, J = 7.8 Hz, 1H）, 3.94 - 3.79 （q, J = 6.2 Hz, 2H）, 3.78 - 3.34 （d, J = 11.8 Hz, 7H）, 2.89 - 2.76 （s, 2H）, 2.68 - 2.52 （q, J = 11.4, 10.7 Hz, 4H）, 2.45 - 2.35 （s, 3H）, 2.33 - 2.21 （d, J = 3.3 Hz, 5H）, 1.98 - 1.71 （s, 2H）, 1.46 - 1.11 （dd, J = 31.2, 6.2 Hz, 13H）, 1.04 - 0.89 （d, J = 7.2 Hz, 3H）.
実施例36：化合物N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-2-メチル-5-（トランス-3-（ピペリジン-1-イルメチル）シクロブトキシ）ベンズアミド（36）の製造
Figure 0007411256000058
実施例1、2及び4を参照して表題化合物を製造した。
m/z （ES+）、[M+H]+ = 565.6；HPLC tR = 0.834 min. 1H NMR （400 MHz, メタノール-d4） δ 6.74 - 6.67 （d, J = 2.5 Hz, 1H）, 6.57 - 6.52 （d, J = 2.5 Hz, 1H）, 6.16 - 6.12 （s, 1H）, 4.82 - 4.74 （d, J = 7.5 Hz, 1H）, 4.50 - 4.44 （s, 2H）, 3.98 - 3.88 （d, J = 11.2 Hz, 2H）, 3.41 - 3.34 （m, 3H）, 3.11 - 2.98 （dd, J = 16.7, 9.5 Hz, 3H）, 2.96 - 2.73 （d, J = 41.5 Hz, 5H）, 2.42 - 2.37 （s, 3H）, 2.37 - 2.29 （s, 3H）, 2.29 - 2.24 （s, 3H）, 2.22 - 2.16 （s, 2H）, 1.82 - 1.51 （m, 9H）, 0.90 - 0.82 （t, J = 7.1 Hz, 3H）.
実施例37：化合物N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-2-メチル-5-（トランス-3-（4-メチルピペリジン-1-イル）シクロブトキシ）ベンズアミド（37）の製造
Figure 0007411256000059
実施例1、2及び4を参照して表題化合物を製造した。
m/z （ES+）, [M+H]+ = 565；HPLC tR = 2.499/2.424 min. 1H NMR （400 MHz, メタノール-d4） δ 6.77 - 6.70 （dd, J = 6.9, 2.6 Hz, 1H）, 6.61 - 6.52 （dd, J = 23.3, 2.5 Hz, 1H）, 6.15 - 6.11 （s, 1H）, 4.83 - 4.76 （d, J = 7.1 Hz, 1H）, 4.50 - 4.44 （s, 2H）, 3.98 - 3.89 （d, J = 11.4 Hz, 2H）, 3.40 - 3.35 （m, 2H）, 3.25 - 3.14 （s, 2H）, 3.12 - 2.98 （m, 3H）, 2.60 - 2.49 （s, 2H）, 2.46 - 2.15 （m, 12H）, 1.87 - 1.79 （d, J = 13.8 Hz, 2H）, 1.76 - 1.55 （m, 5H）, 1.40 - 1.26 （m, 2H）, 1.04 - 0.99 （dd, J = 6.6, 3.1 Hz, 3H）, 0.91 - 0.83 （t, J = 7.0 Hz, 3H）.
実施例38：化合物N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-5-（（1S,3S）-3-（（2S,6R）-2,6-ジメチルモルホリニル）シクロブトキシ）-3-（（（2R,4s,6S）-2,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）（エチル）アミノ）-2-メチルベンズアミド（38）の製造
Figure 0007411256000060
実施例1、2及び4を参照して表題化合物を製造した。
m/z （ES+）, [M+H]+ = 609；HPLC tR = 1.454 min. 1H NMR （400 MHz, メタノール-d4） δ 6.76 - 6.71 （d, J = 2.6 Hz, 1H）, 6.64 - 6.57 （d, J = 2.5 Hz, 1H）, 6.16 - 6.10 （s, 1H）, 4.53 - 4.42 （d, J = 3.4 Hz, 2H）, 3.95 - 3.61 （m, 3H）, 3.10 - 2.91 （s, 1H）, 2.82 - 2.75 （d, J = 11.2 Hz, 1H）, 2.74 - 2.67 （td, J = 9.9, 6.8 Hz, 1H）, 2.56 - 2.46 （p, J = 8.0 Hz, 1H）, 2.45 - 2.36 （s, 2H）, 2.32 - 2.11 （d, J = 10.7 Hz, 4H）, 2.07 - 1.85 （q, J = 9.0 Hz, 2H）, 1.64 - 1.56 （t, J = 10.8 Hz, 1H）, 1.52 - 0.61 （m, 12H）.
実施例39：化合物N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-5-（トランス-3-（シス-2,6-ジメチルモルホリニル）シクロブトキシ）-3-（（トランス-2,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）（エチル）アミノ）-2-メチルベンズアミド（39）の製造
Figure 0007411256000061
実施例1、2及び4を参照して表題化合物を製造した。
m/z （ES+）, [M+H]+ = 609；HPLC tR = 1.479 min. 1H NMR （400 MHz, メタノール-d4） δ 6.72 - 6.67 （d, J = 2.6 Hz, 1H）, 6.56 - 6.52 （d, J = 2.5 Hz, 1H）, 6.15 - 6.11 （s, 1H）, 4.81 - 4.72 （dt, J = 7.0, 3.7 Hz, 1H）, 4.51 - 4.42 （s, 2H）, 3.96 - 3.65 （ddd, J = 12.1, 5.9, 2.6 Hz, 3H）, 3.10 - 2.95 （p, J = 7.2 Hz, 2H）, 2.89 - 2.78 （d, J = 11.2 Hz, 2H）, 2.48 - 2.36 （s, 4H）, 2.30 - 2.14 （d, J = 10.5 Hz, 7H）, 1.62 - 1.44 （t, J = 10.9 Hz, 2H）, 1.39 - 0.76 （m, 14H）.
実施例40：化合物2-クロロ-N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-5-（シス-3-モルホリニルシクロブトキシ）ベンズアミド（40）の製造
Figure 0007411256000062
m/z （ES+）, [M+H]+ = 573；HPLC tR = 0.842 min. 1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ 11.58 - 11.53 （s, 1H）, 7.80 - 7.72 （t, J = 6.0 Hz, 1H）, 5.90 - 5.85 （s, 1H）, 5.01 - 4.88 （s, 2H）, 4.29 - 4.22 （d, J = 5.9 Hz, 2H）, 3.92 - 3.75 （s, 2H）, 3.29 - 3.02 （m, 5H）, 2.25 - 2.17 （d, J = 14.6 Hz, 6H）, 2.14 - 2.09 （s, 3H）, 1.98 - 1.72 （s, 1H）, 1.50 - 1.15 （s, 3H）, 0.91 - 0.82 （t, J = 7.2 Hz, 3H）.
実施例41：化合物2-クロロ-N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-5-（トランス-3-モルホリニルシクロブトキシ）ベンズアミド（41）の製造
Figure 0007411256000063
実施例1、2及び4を参照して表題化合物を製造した。
m/z （ES+）, [M+H]+ = 573；HPLC tR = 0.842 min. 1H NMR （400 MHz, メタノール-d4） δ 6.78 - 6.72 （d, J = 2.9 Hz, 1H）, 6.60 - 6.55 （d, J = 2.8 Hz, 1H）, 6.17 - 6.11 （s, 1H）, 4.83 - 4.75 （tt, J = 6.8, 3.4 Hz, 1H）, 4.52 - 4.46 （s, 2H）, 3.98 - 3.90 （m, 2H）, 3.79 - 3.69 （t, J = 4.7 Hz, 4H）, 3.42 - 3.35 （dd, J = 11.2, 3.0 Hz, 2H）, 3.32 - 3.22 （dq, J = 9.7, 5.2, 4.8 Hz, 2H）, 3.20 - 3.02 （m, 3H）, 2.52 - 2.36 （d, J = 26.6 Hz, 8H）, 2.31 - 2.22 （m, 5H）, 1.82 - 1.62 （m, 4H）, 0.95 - 0.85 （t, J = 7.0 Hz, 3H）.
実施例42：化合物2-クロロ-N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-5-（シス-3-（ピペラジン-1-イル）シクロブトキシ）ベンズアミド（42）の製造
Figure 0007411256000064
実施例1、2及び4を参照して表題化合物を製造した。
m/z （ES+）, [M+H]+ = 572；HPLC tR = 1.154 min. 1H NMR （400 MHz, メタノール-d4） δ 6.99 - 6.94 （s, 1H）, 6.83 - 6.79 （s, 1H）, 6.20 - 6.16 （s, 1H）, 4.68 - 4.58 （m, 1H）, 4.52 - 4.48 （s, 2H）, 4.01 - 3.94 （d, J = 11.7 Hz, 2H）, 3.55 - 3.36 （m, 8H）, 3.25 - 3.08 （d, J = 28.2 Hz, 5H）, 2.99 - 2.88 （s, 2H）, 2.44 - 2.37 （s, 3H）, 2.32 - 2.20 （s, 4H）, 1.87 - 1.67 （m, 3H）, 1.04 - 0.88 （t, J = 7.0 Hz, 3H）.
実施例43：化合物2-クロロ-N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-5-（トランス-3-（ピペラジン-1-イル）シクロブトキシ）ベンズアミド（43）の製造
Figure 0007411256000065
実施例1、2及び4を参照して表題化合物を製造した。
m/z （ES+）、[M+H]+ = 572；HPLC tR = 0.838 min. 1H NMR （400 MHz, メタノール-d4） δ 6.17 - 6.12 （s, 1H）, 4.52 - 4.46 （s, 1H）, 4.00 - 3.93 （d, J = 11.8 Hz, 1H）, 3.46 - 3.35 （d, J = 11.8 Hz, 3H）, 2.97 - 2.79 （s, 3H）, 2.59 - 2.52 （s, 1H）, 2.46 - 2.33 （s, 3H）, 2.30 - 2.22 （s, 2H）, 1.83 - 1.68 （d, J = 22.1 Hz, 2H）, 0.99 - 0.91 （t, J = 6.9 Hz, 2H）.
実施例44：化合物N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-5-（トランス-3-（シス-2,6-ジメチルモルホリニル）シクロブトキシ）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-2-メチルベンズアミド（44）の製造
Figure 0007411256000066
実施例1、2及び4を参照して表題化合物を製造した。
m/z （ES+）、[M+H]+ = 581；HPLC tR = 1.438 min. 1H NMR （400 MHz, メタノール-d4） δ 6.75 - 6.67 （s, 1H）, 6.56 - 6.52 （d, J = 2.5 Hz, 1H）, 6.15 - 6.10 （s, 1H）, 4.78 - 4.73 （s, 1H）, 4.50 - 4.44 （s, 2H）, 3.99 - 3.89 （d, J = 11.6 Hz, 2H）, 3.77 - 3.66 （m, 2H）, 3.41 - 3.35 （d, J = 11.8 Hz, 2H）, 3.11 - 2.95 （dq, J = 22.1, 6.9 Hz, 4H）, 2.88 - 2.79 （d, J = 11.2 Hz, 2H）, 2.49 - 2.37 （s, 4H）, 2.29 - 2.24 （s, 4H）, 2.23 - 2.17 （s, 3H）, 1.79 - 1.69 （d, J = 12.6 Hz, 2H）, 1.67 - 1.51 （m, 3H）, 1.34 - 1.24 （d, J = 20.0 Hz, 1H）, 1.22 - 1.10 （d, J = 6.2 Hz, 6H）, 0.92 - 0.81 （t, J = 7.0 Hz, 3H）.
実施例45：化合物3-（（4,4-ジフルオロシクロヘキシル）（エチル）アミノ）-N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-5-（トランス-3-（シス-2,6-ジメチルモルホリニル）シクロブトキシ）-2-メチルベンズアミド（45）の製造
Figure 0007411256000067
実施例1を参照して、テトラヒドロピラン-4-オンを4,4-ジフルオロシクロヘキサノン、シクロブタノールを1,3-シス-3-（2,6-シス-2,6-ジメチルモルホリニル）シクロブチル-1-オールに変更し、表題化合物を製造した。実施例4を参照して、1,3-シス-3-（2,6-シス-2,6-ジメチルモルホリニル）シクロブチル-1-オールを製造した。
m/z （ES+）, [M+H]+ = 615；HPLC tR = 1.704 min. 1H NMR （300 MHz, メタノール-d4） δ 6.73 - 6.67 （d, J = 2.4 Hz, 1H）, 6.54 - 6.50 （d, J = 2.5 Hz, 1H）, 6.15 - 6.11 （s, 1H）, 4.80 - 4.72 （s, 1H）, 4.49 - 4.44 （s, 2H）, 3.78 - 3.62 （d, J = 13.4 Hz, 2H）, 3.14 - 2.96 （d, J = 7.2 Hz, 4H）, 2.88 - 2.82 （d, J = 11.3 Hz, 2H）, 2.51 - 2.34 （s, 5H）, 2.33 - 2.22 （s, 5H）, 2.22 - 2.16 （s, 3H）, 2.12 - 1.94 （s, 2H）, 1.88 - 1.66 （d, J = 24.7 Hz, 6H）, 1.63 - 1.51 （t, J = 10.9 Hz, 2H）, 1.21 - 1.12 （d, J = 6.3 Hz, 6H）, 0.92 - 0.82 （t, J = 7.0 Hz, 3H）.
実施例46：化合物N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-5-（トランス-3-（シス-2,6-ジメチルモルホリニル）シクロブトキシ）-3-（エチル（テトラヒドロフラン-3-イル）アミノ）-2-メチルベンズアミド（46）の製造
Figure 0007411256000068
実施例1、2及び4を参照して表題化合物を製造した。
m/z （ES+）, [M+H]+ = 567.5；HPLC tR = 0.883 min. 1H NMR （400 MHz, メタノール-d4） δ 6.78 - 6.73 （d, J = 2.6 Hz, 1H）, 6.57 - 6.53 （d, J = 2.6 Hz, 1H）, 6.14 - 6.12 （s, 1H）, 4.83 - 4.73 （m, 1H）, 4.48 - 4.44 （s, 1H）, 3.94 - 3.83 （m, 2H）, 3.81 - 3.75 （m, 1H）, 3.74 - 3.66 （m, 2H）, 3.57 - 3.50 （m, 1H）, 3.07 - 2.96 （q, J = 7.0 Hz, 2H）, 2.87 - 2.82 （d, J = 11.1 Hz, 2H）, 2.48 - 2.35 （s, 4H）, 2.32 - 2.17 （d, J = 19.5 Hz, 7H）, 2.06 - 1.97 （dt, J = 12.5, 6.2 Hz, 1H）, 1.89 - 1.80 （d, J = 7.0 Hz, 1H）, 1.60 - 1.52 （t, J = 10.9 Hz, 2H）, 1.22 - 1.12 （d, J = 6.3 Hz, 5H）, 0.91 - 0.83 （t, J = 7.1 Hz, 2H）.
実施例47：化合物3-（（8-オキサビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル）（エチル）アミノ）-N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-5-（トランス-3-（シス-2,6-ジメチルモルホリニル）シクロブトキシ）-2-メチルベンズアミド（47）の製造
Figure 0007411256000069
実施例1を参照して、テトラヒドロピラン-4-オンを8-オキサビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オン、シクロブタノールを1,3-シス-3-（2,6-シス-2,6-ジメチルモルホリニル）シクロブチル-1-オールに変更し、表題化合物を製造した。実施例4を参照して、1,3-シス-3-（2,6-シス-2,6-ジメチルモルホリニル）シクロブチル-1-オールを製造した。
m/z （ES+）, [M+H]+ = 607；HPLC tR = 1.471 min. 1H NMR （300 MHz, メタノール-d4） δ 6.58 - 6.55 （d, J = 2.6 Hz, 1H）, 6.53 - 6.49 （d, J = 2.5 Hz, 1H）, 6.14 - 6.12 （s, 1H）, 4.81 - 4.71 （d d, J = 6.7, 3.5 Hz, 1H）, 4.51 - 4.44 （s, 2H）, 4.30 - 4.22 （s, 2H）, 3.76 - 3.62 （m, 3H）, 3.20 - 3.09 （d, J = 7.1 Hz, 2H）, 3.05 - 2.96 （q, J = 7.2 Hz, 1H）, 2.88 - 2.81 （d, J = 11.2 Hz, 2H）, 2.48 - 2.36 （s, 4H）, 2.31 - 2.17 （m, 7H）, 2.11 - 1.95 （d t, J = 20.2, 6.1 Hz, 3H）, 1.89 - 1.75 （t, J = 12.7 Hz, 3H）, 1.62 - 1.52 （t, J = 10.9 Hz, 2H）, 1.19 - 1.14 （d, J = 6.3 Hz, 5H）, 0.86 - 0.77 （t, J = 7.0 Hz, 3H）.
実施例48：化合物2-クロロ-N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-5-（トランス-3-（シス-2,6-ジメチルモルホリニル）シクロブトキシ）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）ベンズアミド（48）の製造
Figure 0007411256000070
実施例1、2及び4を参照して表題化合物を製造した。
m/z （ES+）、[M+H]+ = 601；HPLC tR = 1.411 min. 1H NMR （300 MHz, メタノール-d4） δ 6.75 （d, J = 2.9 Hz, 1H）, 6.58 （d, J = 2.8 Hz, 1H）, 6.13 （s, 1H）, 4.78 （dt, J = 6.9, 3.5 Hz, 1H）, 4.49 （s, 2H）, 3.95 （d, J = 11.3 Hz, 2H）, 3.75 - 3.63 （m, 2H）, 3.39 （d, J = 12.0 Hz, 2H）, 3.31 - 3.09 （m, 3H）, 3.02 （p, J = 7.1 Hz, 1H）, 2.85 （d, J = 11.2 Hz, 2H）, 2.45 -2.40 （3, 5H）, 2.30 （d, J = 3.0 Hz, 1H）, 2.26 （s, 4H）, 1.78 - 1.65 （m, 4H）, 1.57 （t, J = 10.9 Hz, 2H）, 1.17 （d, J = 6.3 Hz, 6H）, 0.91 （t, J = 7.0 Hz, 3H）.
実施例49：化合物5-（トランス-3-（8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル）シクロブトキシ）-2-クロロ-N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）ベンズアミド（49）の製造
Figure 0007411256000071
実施例1、2及び4を参照して表題化合物を製造した。
m/z （ES+）, [M/2+H]+ =300；HPLC tR = 0.988min. 1H NMR （400 MHz, メタノール-d4） δ 0.91 （t, J = 7.0 Hz, 3H）, 1.62 - 1.81 （m, 4H）, 1.86 （dd, J = 8.0, 4.2 Hz, 2H）, 1.95 - 2.03 （m, 2H）, 2.09 （dd, J = 11.4, 2.1 Hz, 2H）, 2.17 （ddd, J = 13.5, 7.6, 3.2 Hz, 2H）, 2.26 （d, J = 0.9 Hz, 3H）, 2.39 （s, 5H）, 2.69 （d, J = 10.8 Hz, 2H）, 3.02 （p, J = 6.6 Hz, 1H）, 3.14 （q, J = 7.0 Hz, 2H）, 3.25 （dq, J = 9.5, 5.1, 4.6 Hz, 1H）, 3.38 （dd, J = 11.0, 3.0 Hz, 2H）, 3.95 （d, J = 11.6 Hz, 2H）, 4.31 （dd, J = 4.8, 2.4 Hz, 2H）, 4.49 （s, 2H）, 4.74 （dt, J = 7.0, 3.5 Hz, 1H）, 6.13 （s, 1H）, 6.57 （d, J = 2.8 Hz, 1H）, 6.74 （d, J = 2.9 Hz, 1H）.
実施例50：化合物N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-5-（トランス-3-（シス-2,6-ジメチルモルホリニル）シクロブトキシ）-3-（エチル（1-（2,2,2-トリフルオロエチル）ピペリジン-4-イル）アミノ）-2-メチルベンズアミド（50）の製造
Figure 0007411256000072
実施例1、2及び4を参照して表題化合物を製造した。
m/z （ES+）, [M+H]+ = 332；HPLC tR = 0.959 min. 1H NMR （300 MHz, メタノール-d4） δ 6.72 - 6.66 （d, J = 2.6 Hz, 1H）, 6.53 - 6.51 （d, J = 2.5 Hz, 1H）, 6.16 - 6.12 （s, 1H）, 4.80 - 4.73 （dd, J = 6.5, 3.4 Hz, 1H）, 4.50 - 4.44 （s, 2H）, 3.76 - 3.64 （q, J = 7.2, 6.0 Hz, 2H）, 3.12 - 2.93 （td, J = 16.8, 15.1, 8.9 Hz, 7H）, 2.90 - 2.74 （t, J = 10.4 Hz, 3H）, 2.47 - 2.22 （d, J = 39.9 Hz, 11H）, 2.21 - 2.16 （s, 3H）, 1.80 - 1.64 （d, J = 21.7 Hz, 4H）, 1.62 - 1.51 （t, J = 10.9 Hz, 2H）, 1.22 - 1.11 （d, J = 6.2 Hz, 5H）, 0.90 - 0.81 （t, J = 6.9 Hz, 3H）. 19 F NMR （282 MHz, メタノール-d4） δ -70.77 - -70.79.
実施例51：化合物N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-N,2-ジメチル-5-（トランス-3-モルホリニルシクロブトキシ）ベンズアミド（51）の製造
Figure 0007411256000073
実施例1、2及び4を参照して表題化合物を製造した。
m/z （ES+）, [M+H]+ =567；HPLC tR = 0.860 min. 1H NMR （300 MHz, メタノール-d4） δ 6.74 （dd, J = 10.0, 2.5 Hz, 1H）, 6.41 （d, J = 2.5 Hz, 1H）, 6.15 （s, 1H）, 4.80 （d, J = 14.0 Hz, 2H）, 4.71 （d, J = 13.8 Hz, 1H）, 3.93 （d, J = 11.1 Hz, 2H）, 3.74 （t, J = 4.6 Hz, 4H）, 3.39 （d, J = 11.7 Hz, 2H）, 3.14 - 3.00 （m, 2H）, 3.00 （s, 1H）, 2.75 （s, 2H）, 2.40 （d, J = 16.0 Hz, 8H）, 2.26 （d, J = 9.7 Hz, 5H）, 2.14 （d, J = 13.7 Hz, 3H）, 1.98 （s, 1H）, 1.74 （s, 3H）, 1.61 （tt, J = 11.8, 5.5 Hz, 2H）, 0.89 （q, J = 7.2 Hz, 3H）.
実施例52：化合物N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-5-（トランス-3-（シス-2,6-ジメチルモルホリニル）シクロブトキシ）-3-（エチル（トランス-4-（（2-メトキシエチル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）-2-メチルベンズアミド（52）の製造
Figure 0007411256000074
実施例1、2及び4を参照して表題化合物を製造した。
m/z （ES+）, [M+H]+ = 666；HPLC tR = 0.844 min. 1H NMR （300 MHz, メタノール-d4） δ 6.67 （d, J = 2.6 Hz, 1H）, 6.52 （d, J = 2.5 Hz, 1H）, 6.11 （s, 1H）, 4.75 （dp, J = 6.9, 3.2 Hz, 1H）, 4.46 （s, 2H）, 3.72 - 3.62 （m, 2H）,3.31 - 3.42 （m, 2H）, 3.49 （t, J = 5.9 Hz, 2H）, 3.41 （s, 1H）, 3.36 （s, 1H）, 3.00 （dd, J = 8.8, 6.2 Hz, 3H）, 2.83 （dt, J = 10.6, 1.8 Hz, 2H）, 2.67 （t, J = 5.9 Hz, 2H）, 2.39 （s, 6H）, 2.31 - 2.23 （m, 11H）, 1.97 （d, J = 11.3 Hz, 2H）, 1.68 - 1.50 （m, 4H）, 1.43 （d, J = 10.6 Hz, 4H）, 1.15 （d, J = 6.3 Hz, 6H）, 0.87 （t, J = 6.9 Hz, 3H）.
実施例53：化合物2-クロロ-N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-5-（トランス-3-（（シス-2,6-ジメチルモルホリニル）メチル）シクロブトキシ）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）ベンズアミド（53）の製造
Figure 0007411256000075
実施例1、2及び4を参照して表題化合物を製造した。
m/z （ES+）, [M+H]+ =615；HPLC tR = 1.061 min. 1H NMR （300 MHz, メタノール-d4） δ 6.73 （d, J = 2.9 Hz, 1H）, 6.57 （d, J = 2.8 Hz, 1H）, 6.12 （s, 1H）, 4.79 （q, J = 5.8 Hz, 1H）, 4.48 （s, 2H）, 3.95 （d, J = 11.4 Hz, 2H）, 3.77 - 3.63 （m, 2H）, 3.44 - 3.34 （m, 2H）, 3.25 （dd, J = 9.9, 4.7 Hz, 1H）, 3.14 （q, J = 7.0 Hz, 2H）, 2.78 （d, J = 11.3 Hz, 2H）, 2.66 （q, J = 7.1 Hz, 1H）, 2.53 （d, J = 7.4 Hz, 2H）, 2.39 （s, 3H）, 2.33 - 2.23 （m, 7H）, 1.83 - 1.59 （m, 6H）, 1.14 （d, J = 6.3 Hz, 6H）, 0.91 （t, J = 7.0 Hz, 3H）.
実施例54：化合物5-（トランス-3-（6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル）シクロブトキシ）-N-（（4、6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-2-メチルベンズアミド（54）の製造
Figure 0007411256000076
実施例1、2及び4を参照して表題化合物を製造した。
m/z （ES+）, [M+H]+ =565；HPLC tR = 1.511 min. 1H NMR （400 MHz, メタノール-d4） δ 0.87 （t, J = 7.0 Hz, 3H）, 1.63 （qd, J = 11.7, 4.3 Hz, 2H）, 1.73 （d, J = 12.6 Hz, 2H）, 2.21 （s, 3H）, 2.23 - 2.31 （m, 4H）, 2.35 （d, J = 8.2 Hz, 1H）, 2.40 （s, 3H）, 2.55 （dt, J = 13.0, 6.4 Hz, 2H）, 2.66 （d, J = 11.6 Hz, 2H）, DE2.97 - 3.13 （m, 3H）, 3.19 （d, J = 11.7 Hz, 2H）, 3.38 （dd, J = 11.6, 2.2 Hz, 2H）, 3.43 - 3.54 （m, 1H）, 3.93 （d, J = 11.6 Hz, 2H）, 4.47 （s, 2H）, 4.57 （d, J = 6.2 Hz, 2H）, 4.80 （dq, J = 7.0, 3.5 Hz, 1H）, 6.13 （s, 1H）, 6.55 （d, J = 2.5 Hz, 1H）, 6.73 （d, J = 2.6 Hz, 1H）.
実施例55：化合物5-（トランス-3-（6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル）シクロブトキシ）-N-（（4、6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）ベンズアミド（55）の製造
Figure 0007411256000077
実施例1、2及び4を参照して表題化合物を製造した。
m/z （ES+）, [M+H]+ =585；HPLC tR = 1.495min. 1H NMR （300 MHz, メタノール-d4） δ 6.74 （d, J = 2.9 Hz, 1H）, 6.59 （d, J = 2.8 Hz, 1H）, 6.11 （s, 1H）, 4.83 - 4.76 （m, 1H）, 4.58 （d, J = 6.2 Hz, 2H）, 4.49 （s, 2H）, 3.96 （d, J = 11.5 Hz, 2H）, 3.48 （t, J = 6.8 Hz, 1H）, 3.44 - 3.34 （m, 2H）, 3.30 - 3.23 （m, 1H）, 3.23 - 3.10 （m, 4H）, 3.05 （q, J = 6.8 Hz, 1H）, 2.67 （d, J = 11.6 Hz, 2H）, 2.56 （dt, J = 12.8, 6.6 Hz, 2H）, 2.40 （s, 3H）, 2.38 - 2.23 （m, 5H）, 1.80 - 1.66 （m, 3H）, 0.91 （t, J = 7.0 Hz, 3H）.
実施例56：化合物N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-2-メチル-5-（シス-3-（4-メチルピペリジン-1-イル）シクロブトキシ）ベンズアミド（56）の製造
Figure 0007411256000078
実施例1、2及び4を参照して表題化合物を製造した。
m/z （ES+）, [M+H]+ =565；HPLC tR = 1.565 min. 1H NMR （400 MHz, メタノール-d4） δ 0.86 （t, J = 6.9 Hz, 2H）, 0.96 （d, J = 6.4 Hz, 2H）, 1.28 （d, J = 22.4 Hz, 2H）, 1.42 （s, 1H）, 1.67 （dt, J = 23.8, 11.2 Hz, 5H）, 1.87 （d, J = 11.9 Hz, 1H）, 1.93 - 2.03 （m, 2H）, 2.39 （s, 2H）, 2.48 - 2.56 （m, 1H）, 2.70 （d, J = 7.0 Hz, 1H）, 2.91 （d, J = 11.4 Hz, 1H）, 3.05 （dd, J = 15.8, 8.9 Hz, 2H）, 3.36 - 3.40 （m, 2H）, 3.93 （d, J = 11.4 Hz, 2H）, 4.46 （d, J = 5.7 Hz, 2H）, 6.13 （s, 1H）, 6.58 （d, J = 2.5 Hz, 1H）, 6.73 （d, J = 2.5 Hz, 1H）.
実施例57：化合物N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-5-（トランス-3-（シス-2,6-ジメチルモルフォリノ）シクロブトキシ）-2-メチル-3-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）ベンズアミド（57）の製造
Figure 0007411256000079
実施例1、2及び4を参照して表題化合物を製造した。
m/z （ES+）, [M+H]+ =553；HPLC tR = 1.213 min. 1H NMR （400 MHz, メタノール-d4） δ 6.24 - 6.21 （d, J = 2.4 Hz, 1H）, 6.14 - 6.11 （s, 1H）, 6.06 - 6.03 （d, J = 2.4 Hz, 1H）, 4.78 - 4.71 （dt, J = 6.8, 3.5 Hz, 1H）, 4.48 - 4.44 （s, 2H）, 4.04 - 3.94 （d, J = 11.0 Hz, 2H）, 3.74 - 3.65 （dt, J = 14.8, 6.5 Hz, 2H）, 3.60 - 3.49 （m, 3H）, 3.03 - 2.96 （q, J = 7.1 Hz, 1H）, 2.87 - 2.81 （d, J = 11.3 Hz, 2H）, 2.43 - 2.35 （s, 5H）, 2.29 - 2.20 （s, 5H）, 2.05 - 1.97 （s, 5H）, 1.63 - 1.51 （t, J = 11.0 Hz, 4H）, 1.20 - 1.14 （d, J = 6.3 Hz, 6H）.
実施例58：化合物N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-5-（トランス-3-（シス-2,6-ジメチルモルフォリノ）シクロブトキシ）-2-メチル-3-（（テトラヒドロフラン-3-イル）アミノ）ベンズアミド（58）の製造
Figure 0007411256000080
実施例1、2及び4を参照して表題化合物を製造した。
m/z （ES+）, [M+H]+ =539；HPLC tR = 1.188 min. 1H NMR （400 MHz, メタノール-d4） δ 6.16 - 6.11 （m, 2H）, 6.09 - 6.07 （d, J = 2.4 Hz, 1H）, 4.79 - 4.71 （dt, J = 7.0, 3.7 Hz, 1H）, 4.48 - 4.45 （s, 2H）, 4.14 - 4.07 （dt, J = 6.5, 3.3 Hz, 1H）, 4.02 - 3.93 （m, 2H）, 3.89 - 3.81 （td, J = 8.2, 5.6 Hz, 1H）, 3.74 - 3.65 （m, 3H）, 3.03 - 2.94 （q, J = 7.1 Hz, 1H）, 2.87 - 2.81 （d, J = 11.2 Hz, 2H）, 2.47 - 2.35 （s, 5H）, 2.35 - 2.20 （m, 6H）, 2.05 - 2.00 （s, 3H）, 1.97 - 1.89 （m, 1H）, 1.60 - 1.52 （t, J = 10.9 Hz, 2H）, 1.19 - 1.12 （d, J = 6.3 Hz, 6H）.
実施例59：化合物2-クロロ-N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-5-（トランス-3-（4-メチルピペリジン-1-イル）シクロブトキシ）ベンズアミド（59）の製造
Figure 0007411256000081
実施例1、2及び4を参照して表題化合物を製造した。
m/z （ES+）, [M+H]+ =585 & [M/2+H]+ = 293；HPLC tR = 1.087 min. 1H NMR （400 MHz, メタノール-d4） δ 6.75 （d, J = 2.9 Hz, 1H）, 6.57 （d, J = 2.8 Hz, 1H）, 6.13 （s, 1H）, 4.77 （t, J = 6.7 Hz, 1H）, 4.49 （s, 2H）, 3.95 （d, J = 11.5 Hz, 2H）, 3.41 - 3.35 （m, 2H）, 3.26 （dq, J = 9.6, 5.2, 4.7 Hz, 1H）, 3.15 （q, J = 7.0 Hz, 2H）, 3.04 （t, J = 7.5 Hz, 1H）, 2.93 （d, J = 11.3 Hz, 2H）, 2.39 （s, 5H）, 2.32 - 2.22 （m, 5H）, 1.89 - 1.64 （m, 8H）, 1.44 （d, J = 11.3 Hz, 1H）, 1.33 - 1.19 （m, 2H）, 0.98 （d, J = 6.5 Hz, 3H）, 0.91 （t, J = 7.0 Hz, 3H）.
実施例60：化合物2-クロロ-N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-5-（トランス-3-（ピペリジン-1-イルメチル）シクロブトキシ）ベンズアミド（60）の製造
Figure 0007411256000082
実施例1、2及び4を参照して表題化合物を製造した。
m/z （ES+）, [M+H]+ = 585；HPLC tR = 1.038 min. 1H NMR （300 MHz, メタノール-d4） δ 6.74 （d, J = 2.8 Hz, 1H）, 6.57 （d, J = 2.8 Hz, 1H）, 6.13 （s, 1H）, 4.82 - 4.72 （m, 1H）, 4.49 （s, 2H）, 3.95 （d, J = 11.4 Hz, 2H）, 3.38 （dd, J = 10.8, 3.1 Hz, 2H）, 3.31 - 3.08 （m, 3H）, 2.70 （p, J = 7.1 Hz, 1H）, 2.56 （d, J = 7.1 Hz, 2H）, 2.47 （s, 4H）, 2.39 （s, 3H）, 2.27 （d, J = 5.6 Hz, 7H）, 1.68 （dq, J = 34.5, 5.3, 4.7 Hz, 8H）, 1.50 （d, J = 7.0 Hz, 2H）, 0.91 （t, J = 7.0 Hz, 3H）.
実施例61：化合物N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-2-フルオロ-5-（トランス-3-（モルフォリノメチル）シクロブトキシ）ベンズアミド（61）の製造
Figure 0007411256000083
実施例1、2及び4を参照して表題化合物を製造した。
m/z （ES+）, [M+H]+ = 571 & [M/2+H]+ =286；HPLC tR = 0.816 min. 1H NMR （300 MHz, メタノール-d4） δ 6.90 （d, J = 5.6 Hz, 2H）, 6.15 （s, 1H）, 4.85 （d, J = 5.7 Hz, 1H）, 4.51 （s, 2H）, 4.03 （dd, J = 27.9, 12.4 Hz, 4H）, 3.78 （t, J = 12.5 Hz, 2H）, 3.51 - 3.35 （m, 9H）, 3.18 （t, J = 11.7 Hz, 2H）, 2.99 - 2.88 （m, 1H）, 2.50 - 2.42 （m, 4H）, 2.39 （s, 3H）, 2.27 （s, 3H）, 1.85 - 1.66 （m, 4H）, 1.02 （t, J = 7.0 Hz, 3H）.
実施例62：化合物N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-2-フルオロ-5-（トランス-3-モルフォリノシクロブトキシ）ベンズアミド（62）の製造
Figure 0007411256000084
実施例1、2及び4を参照して表題化合物を製造した。
m/z （ES+）, [M+H]+ = 557；HPLC tR = 1.426 min. 1H NMR （300 MHz, メタノール-d4） δ 1.05 （t, J = 7.0 Hz, 3H）, 1.75 （td, J = 11.7, 4.2 Hz, 2H）, 1.86 （d, J = 12.1 Hz, 2H）, 2.21 - 2.33 （m, 3H）, 2.40 （s, 3H）, 2.62 （t, J = 10.6 Hz, 2H）, 2.86 （dt, J = 14.4, 7.1 Hz, 2H）, 3.05 （s, 2H）, 3.37 - 3.63 （m, 7H）, 3.73 （dt, J = 24.2, 11.7 Hz, 3H）, 3.94 - 4.22 （m, 5H）, 4.52 （s, 2H）, 6.18 （s, 1H）, 7.05 （ddd, J = 17.7, 5.6, 3.1 Hz, 2H）.
実施例63：化合物3-（（4,4-ジフルオロシクロヘキシル）（エチル）アミノ）-N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-2-メチル-5-（トランス-3-モルフォリノシクロブトキシ）ベンズアミド（63）の製造
Figure 0007411256000085
実施例1を参照して、テトラヒドロピラン-4-オンを4,4-ジフルオロシクロヘキサノンに変更し、また実施例4を参照して、表題化合物を製造した。
m/z （ES+）, [M+H]+ = 587；HPLC tR = 1.412 min. 1H NMR （300 MHz, メタノール-d4） δ 6.71 （d, J = 2.5 Hz, 1H）, 6.53 （d, J = 2.6 Hz, 1H）, 6.13 （s, 1H）, 4.75（s,1H）4.47 （s, 2H）, 3.74 （t, J = 4.7 Hz, 4H）, 3.05 （s, 4H）, 2.41 （d, J = 8.7 Hz, 9H）, 2.23 （d, J = 19.7 Hz, 8H）, 2.01 （s, 2H）, 1.83 - 1.69 （m, 6H）, 0.88 （t, J = 7.0 Hz, 3H）.
実施例64：化合物N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロフラン-3-イル）アミノ）-2-メチル-5-（トランス-3-モルフォリン-4-イルシクロブトキシ）ベンズアミド（64）の製造
Figure 0007411256000086
実施例1、2及び4を参照して表題化合物を製造した。
m/z （ES+）, [M+H]+ = 539；HPLC tR = 1.449 min. 1H NMR （300 MHz, メタノール-d4） δ 6.75 （d, J = 2.6 Hz, 1H）, 6.56 （d, J = 2.5 Hz, 1H）, 6.13 （s, 1H）, 4.77 （dd, J = 6.8, 3.5 Hz, 1H）, 4.47 （s, 2H）, 3.98 - 3.69 （m, 8H）, 3.57 - 3.48 （m, 1H）, 3.02 （p, J = 7.1 Hz, 3H）, 2.39 （m, 4H）, 2.24 （d, J = 14.2 Hz, 8H）, 2.08 - 1.96 （m, 2H）, 0.88 （t, J = 7.1 Hz, 3H）.
実施例65：化合物2-クロロ-3-（（4,4-ジフルオロシクロヘキシル）（エチル）アミノ）-N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-5-（トランス-3-（4-メチルピペリジン-1-イル）シクロブトキシ）ベンズアミド（65）の製造
Figure 0007411256000087
実施例1、2及び4を参照して表題化合物を製造した。
m/z （ES+）, [M+H]+ = 619；HPLC tR = 2.287 min. 1H NMR （300 MHz, メタノール-d4） δ 6.75 （d, J = 2.8 Hz, 1H）, 6.58 （d, J = 2.8 Hz, 1H）, 6.13 （s, 1H）, 4.77 （s, 1H）, 4.49 （s, 1H）, 3.21 - 2.99 （m, 2H）, 2.94 （d, J = 11.2 Hz, 1H）, 2.39 （s, 3H）, 2.26 （s, 4H）, 2.06 （s, 2H）, 1.80 （dq, J = 24.9, 13.8, 13.3 Hz, 7H）, 1.49 - 1.16 （m, 6H）, 1.05 - 0.85 （m, 5H）.
実施例66：化合物2-クロロ-N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-5-（トランス-3-（ピペリジン-1-イル）シクロブトキシ）ベンズアミド（66）の製造
Figure 0007411256000088
実施例1、2及び4を参照して表題化合物を製造した。
m/z (ES+), [M+H]+ =571.31; HPLC tR = 6.501 min. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.45 (s, 1H), 8.21 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.70 (dd, J = 6.7, 3.3 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.84 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.23 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 3.16 (t, J = 6.5 Hz, 3H), 3.06 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.88 - 2.79 (m, 1H), 2.38 - 2.02 (m, 14H), 1.69 - 1.32 (m, 10H), 0.82 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
実施例67：化合物2-クロロ-N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-5-（トランス-3-（4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル）シクロブトキシ）ベンズアミド（67）の製造
Figure 0007411256000089
実施例1、2及び4を参照して表題化合物を製造した。
m/z (ES+), [M+H]+ =607.17; HPLC tR = 7.741 min. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.46 (s, 1H), 8.22 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.73 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 3.84 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.27 - 2.96 (m, 6H), 2.43 - 2.28 (m, 6H), 2.22 - 2.03 (m, 7H), 1.95 (m, 4H), 1.59 (m, 4H), 0.83 (dd, J = 14.2, 7.2 Hz, 3H).
実施例68：化合物3-（（4,4-ジフルオロシクロヘキシル）（エチル）アミノ）-N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-2-メチル-5-（トランス-3-（ピペリジン-1-イル）シクロブトキシ）ベンズアミド（68）の製造
Figure 0007411256000090
実施例1を参照して、テトラヒドロピラン-4-オンを4,4-ジフルオロシクロヘキサノン、シクロブタノールを1,3-シス-3-（ピペリジン-1-イル）シクロブチル-1-オールに変更し、表題化合物を製造した。実施例4を参照して、1,3-シス-3-（ピペリジン-1-イル）シクロブチル-1-オールを製造した。
m/z (ES+), [M+H]+ =585.30; HPLC tR = 4.639 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.17 (s, 1H), 6.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.69 (dd, J = 8.3, 5.5 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.10 - 2.86 (m, 5H), 2.54 (s, 3H), 2.48 - 2.15 (m, 20H), 2.04 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.85 - 1.56 (m, 13H), 0.86 (q, J = 6.7 Hz, 3H).
実施例69：化合物2-クロロ-3-（（4,4-ジフルオロシクロヘキシル）（エチル）アミノ）-N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-5-（トランス-3-（シス-2,6-ジメチルモルフォリノ）シクロブトキシ）ベンズアミド（69）の製造
Figure 0007411256000091
実施例1、2及び4を参照して表題化合物を製造した。
m/z （ES+）, [M+H]+ = 635；HPLC tR = 1.876 min. 1H NMR （400 MHz, メタノール-d4） δ 6.78 （d, J = 2.9 Hz, 1H）, 6.64 （d, J = 2.9 Hz, 1H）, 6.13 （s, 1H）, 4.50 （d, J = 9.9 Hz, 2H）, 3.75 - 3.60 （m, 1H）, 3.12 （t, J = 7.0 Hz, 2H）, 2.79 （d, J = 11.0 Hz, 1H）, 2.71 （ddt, J = 11.5, 8.8, 4.4 Hz, 1H）, 2.52 （p, J = 7.9 Hz, 1H）, 2.39 （s, 2H）, 2.26 （d, J = 0.9 Hz, 2H）, 2.12 - 1.92 （m, 3H）, 1.91 - 1.69 （m, 4H）, 1.60 （t, J = 10.9 Hz, 2H）, 1.15 （d, J = 6.3 Hz, 4H）, 0.91 （t, J = 7.0 Hz, 2H）.
実施例70：化合物2-クロロ-3-（（4,4-ジフルオロシクロヘキシル）（エチル）アミノ）-N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-5-（シス-3-（4-メチルピペリジン-1-イル）シクロブトキシ）ベンズアミド（70）の製造
Figure 0007411256000092
実施例1、2及び4を参照して表題化合物を製造した。
m/z （ES+）, [M+H]+ = 619；HPLC tR = 2.026 min. 1H NMR （300 MHz, メタノール-d4） δ 6.75 （d, J = 2.8 Hz, 1H）, 6.56 （d, J = 2.8 Hz, 1H）, 6.12 （s, 1H）, 4.76 （s, 2H）, 3.22 - 3.01 （m, 2H）, 2.96 - 2.84 （m, 2H）, 2.80 - 2.65 （m, 2H）, 2.36 （s, 3H）, 2.23 （s, 3H）, 2.12 - 1.98 （m, 4H）, 1.86 - 1.55 （m, 8H）, 1.50 - 1.23 （m, 8H）, 1.05 - 0.86 （m, 6H）.
実施例71：化合物N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-5-（2-（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）-2-メチルベンズアミド（71）の製造
Figure 0007411256000093
中間体71-aの製造：
Pd（OAc）2（1.64 g, 7.326 mmol, 0.2 eq）及びp（O-Tol）3（3.34 g, 10.98 mmol, 0.3 eq）を5-ブロモ-2-メチル-3-ニトロ安息香酸メチル（10 g, 36.63 mmol, 1 eq）のDMF（100 mL）溶液に添加した。反応をN2で浄化した。次に、Et3N（18.53 g, 183.15 mmol, 5 eq）及びアリルオキシ-t‐ブチルジメチルシラン（9.37 g, 73.26 mmol, 2 eq）を加えた。反応を88℃に加熱して、88℃で5時間撹拌した。反応を25℃に冷却し、H2Oでクエンチさせた。得た混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル抽出液をNa2SO4で乾燥させて濃縮させ、粗生成物を得た。粗生成物を高速シリカゲルクロマトグラフィー（100:0～100:1 石油エーテル/EtOAc）により精製し、所望の産物を、無色油状物として得た（10.55 g, 88.9%）。1H NMR （300 MHz, クロロホルム-d） δ 8.11 （d, J = 1.9 Hz, 1H）, 7.95 （d, J = 1.9 Hz, 1H）, 7.53 （d, J = 16.0 Hz, 1H）, 6.45 （d, J = 16.0 Hz, 1H）, 3.96 （s, 3H）, 2.63 （s, 3H）, 1.53 （s, 9H）.
中間体71-bの製造：
撹拌しながら、中間体71-a（5.91 g, 18.4 mmol, 1 eq）のエタノール（60 mL）溶液に塩化アンモニウム（3.9 g, 73.6 mmol, 4 eq）水溶液（15 mL）を添加した。撹拌しながら鉄粉末（10.3 g, 184.1 mmol, 10 eq）を加えた。得た反応液を80℃で1時間撹拌した。反応終了後、水を反応混合物に加え、反応混合物を珪藻土でろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥させて減圧濃縮させ、所望の化合物を得た。該化合物をさらに精製せずに、そのまま次のステップに用いた。m/z（ES+）, [M+H]+ = 292；HPLC tR=1.321 min. 1H NMR （300 MHz, クロロホルム-d） δ 7.55 - 7.39 （m, 2H）, 6.97 （s, 1H）, 6.35 （d, J = 16.0 Hz, 1H）, 3.92 （s, 3H）, 2.38 （s, 3H）, 1.55 （s, 9H）.
中間体71-dの製造：
撹拌しながら、中間体71-b（7.08 g, 24.3 mmol, 1 eq）及びテトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン（9.73 g, 97.3 mmol, 4 eq）のメタノール（80 mL）溶液に酢酸（8.76 g, 145.9 mmol, 6 eq）を添加した。反応させて室温で1時間撹拌した。次に、シアノボロ水素化ナトリウム（4.60 g, 72.9 mmol, 3 eq）を加えて、反応を室温で2時間撹拌し続けた。反応終了後、アセトアルデヒド（10.9 ml, 194.6 mmol, 8 eq）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（20.6 g, 97.3 mmol, 4 eq）を添加し、Mitsunobo反応を続けた。反応終了後、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄した。有機相を濃縮させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、中間体71-d（5.07 g, 51.7%）を得た。m/z （ES+）, [M+H]+=404；HPLC tR=1.392 min. 1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ 7.77 - 7.71 （m, 2H）, 7.55 （d, J = 16.0 Hz, 1H）, 6.58 （d, J = 16.0 Hz, 1H）, 3.88 - 3.76 （m, 5H）, 3.24 （dd, J = 11.6, 2.1 Hz, 2H）, 3.12 - 3.00 （m, 3H）, 2.42 （s, 3H）, 1.70 - 1.55 （m, 2H）, 1.49 （s, 11H）, 0.78 （t, J = 6.9 Hz, 3H）.
中間体71-eの製造：
バルーン付き3つ口フラスコに、N2雰囲気下、t-BuOK（4.23 g, 37.71 mmol, 3 eq）をトリメチルスルホニウムヨージド（8.3 g, 37.71 mmol, 3 eq）の無水DMSO（30 mL）に添加した。混合物を室温で30分間撹拌した。次に、中間体77-d（5.07 g, 12.57 mmol, 1 eq）のDMSO（5 mL）溶液を滴下した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、次に、飽和塩化アンモニウム水溶液で加水分解した。水相をエーテルで抽出した。有機相を濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、中間体71-e（3.16 g, 60.3%）を得た。m/z （ES+）, [M+H]+ =418；HPLC tR=0.994 min. 1H NMR （400 MHz, クロロホルム-d） δ 7.25 （d, J = 1.9 Hz, 1H）, 7.05 （d, J = 1.9 Hz, 1H）, 3.97 （d, J = 11.5 Hz, 2H）, 3.90 （s, 3H）, 3.34 （td, J = 11.4, 2.8 Hz, 2H）, 3.07 （d, J = 7.1 Hz, 2H）, 2.92 （d, J = 25.8 Hz, 1H）, 2.51 - 2.37 （m, 4H）, 1.83 （ddd, J = 8.4, 5.3, 4.2 Hz, 1H）, 1.76 - 1.61 （m, 4H）, 1.54 （dd, J = 9.3, 4.7 Hz, 10H）, 1.27 - 1.15 （m, 1H）, 0.87 （t, J = 7.0 Hz, 3H）.
中間体71-fの製造：
中間体77-e（3.16 g, 7.58 mmol）をTFA/DCM（5 ml/30 ml）溶液に溶解した。得た溶液を室温で2時間撹拌し、減圧濃縮させて、所望の化合物71-f（3.5 g,粗）を得て、さらに精製せずに、そのまま次のステップに用いた。m/z （ES+）, [M+H]+= 362；HPLC tR=0.807 min.
中間体71-gの製造：
中間体77-f（3.5 g, 粗）をTHF（30 mL）に溶解し、次に、BH3 .THF（20 mL, 20 mmol）を滴下した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応終了後、混合物を1N HClで慎重に処理してPH～2とした。混合物を室温で1時間撹拌した。次に、溶媒を減圧濃縮させた。水相を酢酸エチルで抽出した（50 mL*3）。有機相を濃縮させて、所望の化合物71-g（7 g, 粗）を得た。該粗生成物を精製せずに、そのまま次のステップに用いた。m/z （ES+）, [M+H]+ =348；HPLC tR=0.675 min. SFC（CHIRALPAK AS-3 3.0*100mm 3um; カラム4-A-10%-50%-6.5min-2ml.lcm; MeOH：20mMNH3）によれば、2種の異性体の割合は（46.2:51.0）であった。
中間体71-hの製造：
LiOH（56 mg, 2.3 mmol, 10 eq）を中間体71-g（80 mg,粗）のMeOH / H2O（10 mL/5 mL）に添加した。得た懸濁液を60oCで1時間撹拌した。1M HClで反応混合物を酸性化した。反応混合物を酢酸エチル（50 mL）で希釈した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、ろ過して蒸発させ、粗生成物を得た。粗生成物を高速C18カラムにより精製し、中間体71-hの無色油状物（44 mg, 57.3%）を得た。M/z （ES+）, [M+H]+ = 334；HPLC tR = 0.634 min.
化合物71の製造：
3-（アミノメチル）-4, 6-ジメチルピリジン-2（1H）-オン（49.68 mg, 0.264 mmol, 2 eq）、PyBop（82.51 mg, 0.158 mmol, 1.2 eq）、DIEA（51.23 mg, 0.396 mmol, 3 eq）及び中間体77-h（44 mg, 0.132 mmol, 1 eq）のDMSO（2 mL）溶液を30℃で1時間撹拌した。粗生成物を分取型HPLC（XBridge Prep C18 OBD カラム, 5μシリカ, 19 mm 直径, 150 mm 長さ）により精製し、水（0.01%FA含有）及びアセトニトリルの極性が逓減した混合物を溶出剤とした。期待化合物を含有する画分を乾固まで蒸発させ、N-（（4, 6-ジメチル-2-オキソ-1, 2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-5-（2-（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）-2-メチルベンズアミド（9.9 mg, 16.2%）を得た。M/z （ES+）, [M+H]+ = 468；HPLC tR =0.739 min. 1H NMR （300 MHz, メタノール-d4） δ 7.02 （s, 1H）, 6.79 （d, J = 1.8 Hz, 1H）, 6.13 （s, 1H）, 4.47 （s, 2H）, 3.93 （d, J = 11.8 Hz, 2H）, 3.62 - 3.44 （m, 2H）, 3.40 （s, 2H）, 3.09 （q, J = 7.1 Hz, 3H）, 2.40 （s, 3H）, 2.25 （d, J = 5.4 Hz, 6H）, 1.71 （t, J = 29.3 Hz, 5H）, 1.34 （d, J = 5.8 Hz, 1H）, 0.87 （dt, J= 14.0, 6.9 Hz, 5H）。SFC（CHIRALPAK AS-3 3.0×100mm 3um; カラム4-A-10%-50%-6.5min-2ml.lcm; MeOH：20mMNH3）によれば、2種類の異性体の割合は（46.2:51.0）であった。
実施例72：化合物N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-yl）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-2-メチル-5-（2-（モルホリニルメチル）シクロプロピル）ベンズアミド（72）の製造
Figure 0007411256000094
中間体72-aの製造：
Dess-Martin高ヨウ化物（3.18 g, 7.49 mmol, 2 eq）を化合物3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-5-（2-（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）-2-メチル安息香酸メチル（1.3 g,粗）のジクロロメタン（60 mL）溶液に添加した。得た懸濁液を0oCで1時間撹拌した。反応終了後、混合物をシリカゲルでろ過し、DCMで洗浄した。ろ液をNa2SO4で乾燥させて濃縮させ、所望の中間体72-a（1.2g）を得た。粗生成物をさらに精製せずに、そのまま次のステップに用いた。m/z （ES+）, [M+H]+=346；HPLC tR=0.716 min.
中間体72-bの製造：
撹拌しながら、中間体78-a（1.2 g,粗）のメタノール（32 mL）溶液にモルフォリン（453 mg, 5.20 mmol, 1.5 eq）を添加した。0.5時間撹拌後、NaBH（OAc）3（1.84 g, 8.67 mmol, 2.5 eq）を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧除去した。混合物をaq.NaHCO3でpH=8にアルカリ化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて濃縮させ、粗生成物を得た。粗生成物を分取型HPLC（XBridge Prep C18 OBDカラム, 5μシリカ, 19 mm直径,150mm長さ）により精製し、水（0.05% TFA含有）及びMeCNの極性が逓減した混合物を溶出剤とした。期待化合物を含有する画分を乾固まで蒸発させ、中間体72-bとしての油状物（290 mg, 三段20%）を得た。m/z （ES+）, [M+H]+=417；HPLC tR=0.503 min.
中間体72-cの製造：
LiOH（167 mg, 6.97 mmol, 10 eq）を中間体72-b（290 mg,粗）のMeOH / H2O（10 mL/5 mL）溶液に添加した。得た懸濁液を60oCで1時間撹拌した。次に、1M HClで反応混合物を酸性化した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した（50 mL）。有機相をNa2SO4で乾燥させて、ろ過して蒸発させ、粗生成物を得た。粗生成物を高速C18 カラムにより精製し、中間体72-cを無色油状物として得た（84 mg, 30%）。M/z （ES+）, [M+H]+ = 403；HPLC tR = 0.488 min.
化合物72の製造：
3-（アミノメチル）-4, 6-ジメチルピリジン-2（1H）-オン（78.57 mg, 0.42 mmol, 2 eq）、PyBop（130.49 mg, 0.25 mmol, 1.2 eq）、DIEA（81.02 mg, 0.63 mmol, 3 eq）及び中間体72-c（84 mg, 0.21 mmol, 1 eq）のDMSO（2 mL）溶液を30℃で1時間撹拌した。粗生成物を分取型HPLC（カラム：Xselect CSH OBD カラム30*150mm 5umn; 移動相A：水（0.05% TFA）, 移動相B：ACN;流速：60 mL/min; 勾配：7分間内で8% B～18% B; 254; 220 nm; Rt：6.53 min）により精製した。期待化合物を含有する画分を乾固まで蒸発させ、N-（（4, 6-ジメチル-2-オキソ-1, 2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-2-メチル-5-（2-（モルホリニルメチル）シクロプロピル）ベンズアミド（62.3 mg, 44%）を得た。M/z （ES+）, [M+H]+ = 537；HPLC tR =0.652 min.1H NMR （300 MHz, メタノール-d4） δ 7.40 （s, 1H）, 7.15 （s, 1H）, 6.16 - 6.09 （m, 1H）, 4.46 （s, 2H）, 4.12 - 3.93 （m, 4H）, 3.78 （t, J = 12.6 Hz, 3H）, 3.65 - 3.49 （m, 4H）, 3.42 - 3.32 （m, 3H）, 3.20 （dd, J = 13.3, 7.5 Hz, 3H）, 2.36 （d, J = 11.2 Hz, 6H）, 2.24 （d, J = 0.9 Hz, 3H）, 2.12 （dt, J = 9.6, 5.0 Hz, 1H）, 1.85 （d, J = 51.8 Hz, 4H）, 1.55 （s, 1H）, 1.31 （dd, J = 9.4, 4.8 Hz, 1H）, 1.19 （dt, J = 10.7, 5.4 Hz, 1H）, 0.96 （t, J = 7.0 Hz, 3H）.
実施例73：化合物N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-2-メチル-5-（2-（ピペラジン-1-イルメチル）シクロプロピル）ベンズアミド（73）の製造
Figure 0007411256000095
実施例71及び72を参照して、表題化合物を製造した。
m/z （ES+）, [M+H]+ =536；HPLC tR=1.141 min.1H NMR （300 MHz, メタノール-d4） δ 7.00 （d, J = 1.8 Hz, 1H）, 6.77 （d, J = 1.7 Hz, 1H）, 6.13 （s, 1H）, 4.47 （s, 2H）, 3.93 （d, J = 11.3 Hz, 2H）, 3.38 （d, J = 10.3 Hz, 2H）, 3.16 - 2.95 （m, 3H）, 2.89 （t, J = 5.0 Hz, 4H）, 2.64 （d, J = 5.7 Hz, 1H）, 2.59 （d, J = 6.0 Hz, 3H）, 2.40 （s, 3H）, 2.34 - 2.21 （m, 7H）, 1.80 - 1.66 （m, 3H）, 1.66 - 1.55 （m, 2H）, 1.15 （s, 1H）, 1.07 - 0.94 （m, 1H）, 0.86 （q, J = 7.1 Hz, 4H）.
実施例74：化合物N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-2-メチル-5-（2-（（4-メチルピペラジン-1-イル）メチル）シクロプロピル）ベンズアミド（74）の製造
Figure 0007411256000096
実施例71及び72を参照して、表題化合物を製造した。
m/z （ES+）, [M+H]+ = 550；HPLC tR =0.981 min.1H NMR （300 MHz, メタノール-d4） δ 6.99 （s, 1H）, 6.77 （s, 1H）, 6.13 （s, 1H）, 4.47 （s, 2H）, 3.93 （d, J = 11.2 Hz, 2H）, 3.40 （s, 3H）, 3.09 （q, J = 7.3 Hz, 3H）, 2.81 - 2.45 （m, 7H）, 2.39 （s, 4H）, 2.30 （s, 4H）, 2.25 （d, J= 5.4 Hz, 6H）, 1.77 - 1.55 （m, 5H）, 1.14 （s, 1H）, 1.07 - 0.95 （m, 1H）, 0.85 （t, J = 6.9 Hz, 4H）.
実施例75：化合物N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-5-（2-（（シス-2,6-ジメチルモルホリニル）メチル）シクロプロピル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-2-メチルベンズアミド（75）の製造
Figure 0007411256000097
実施例71及び72を参照して、表題化合物を製造した。
m/z （ES+）, [M+H]+ = 565.6；HPLC tR = 1.742 min. 1H NMR （400 MHz, メタノール-d4） δ 7.50 - 7.41 （s, 1H）, 7.21 - 7.10 （s, 1H）, 6.19 - 6.12 （s, 1H）, 4.50 - 4.45 （s, 2H）, 4.07 - 3.96 （d, J = 11.5 Hz, 2H）, 3.96 - 3.86 （d, J = 10.3 Hz, 2H）, 3.79 - 3.60 （s, 2H）, 3.59 - 3.49 （m, 2H）, 3.45 - 3.33 （d, J = 11.6 Hz, 5H）, 3.22 - 3.13 （dd, J = 13.2, 7.7 Hz, 1H）, 2.81 - 2.68 （td, J = 11.6, 5.8 Hz, 2H）, 2.43 - 2.38 （s, 3H）, 2.38 - 2.34 （s, 3H）, 2.29 - 2.25 （m, 3H）, 2.17 - 2.10 （m, 1H）, 1.94 - 1.69 （s, 3H）, 1.65 - 1.55 （s, 1H）, 1.37 - 1.29 （q, J = 6.5, 5.5 Hz, 1H）, 1.29 - 1.18 （m, 6H）, 1.05 - 0.94 （t, J = 6.9 Hz, 3H）.
実施例76：化合物N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-2-メチル-5-（2-（（4-ネオペンチルピペラジン-1-イル）メチル）シクロプロピル）ベンズアミド（76）の製造
Figure 0007411256000098
実施例71及び72を参照して、表題化合物を製造した。
m/z （ES+）, [M+H]+ = 606；HPLC tR =0.750 min.1H NMR （300 MHz, メタノール-d4） δ 7.35 （s, 1H）, 7.10 （s, 1H）, 6.12 （s, 1H）, 4.46 （s, 2H）, 3.97 （d, J = 11.5 Hz, 2H）, 3.36 （s, 4H）, 3.30 - 3.20 （m, 3H）, 3.13 （dd, J = 13.3, 7.5 Hz, 1H）, 2.98 （s, 4H）, 2.53 - 2.29 （m, 8H）, 2.24 （d, J = 0.8 Hz, 3H）, 2.08 （dt, J = 9.5, 5.0 Hz, 1H）, 1.84 （d, J = 57.9 Hz, 4H）, 1.51 （s, 1H）, 1.27 （q, J = 5.5 Hz, 1H）, 1.16 （dt, J = 9.1, 5.4 Hz, 1H）, 0.95 （s, 10H）, 0.92 （s, 2H）.
実施例77：化合物N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-2-メチル-5-（2-（ピペリジン-1-イルメチル）シクロプロピル）ベンズアミド（77）の製造
Figure 0007411256000099
実施例71及び72を参照して、表題化合物を製造した。
m/z （ES+）, [M+H]+ = 535；HPLC tR =0.712 min.1H NMR （300 MHz, メタノール-d4） δ 7.43 （s, 1H）, 7.15 （s, 1H）, 6.15 （s, 1H）, 4.49 （s, 2H）, 4.00 （d, J = 11.2 Hz, 2H）, 3.62 （d, J = 12.1 Hz, 4H）, 3.40 （d, J = 12.1 Hz, 2H）, 3.27 （d, J = 6.7 Hz, 1H）, 3.21 - 3.10 （m, 1H）, 2.99 （s, 2H）, 2.38 （d, J = 12.8 Hz, 6H）, 2.27 （d, J = 0.8 Hz, 3H）, 2.12 （s, 1H）, 2.03 - 1.68 （m, 9H）, 1.55 （s, 2H）, 1.32 （d, J = 6.5 Hz, 1H）, 1.20 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 0.98 （t, J = 7.0 Hz, 3H）.
実施例78：化合物5-（2-（（4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル）メチル）シクロプロピル）-N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-2-メチルベンズアミド（78）の製造
Figure 0007411256000100
実施例71及び72を参照して、表題化合物を製造した。
m/z （ES+）, [M+H]+ = 571；HPLC tR =0.721 min. 1H NMR （300 MHz, メタノール-d4） δ 7.34 （s, 1H）, 7.09 （s, 1H）, 6.15 （s, 1H）, 4.49 （s, 2H）, 3.99 （d, J = 11.7 Hz, 2H）, 3.64 - 3.35 （m, 9H）, 3.32 - 3.20 （m, 1H）, 2.52 - 2.22 （m, 15H）, 2.16 （s, 1H）, 1.75 （s, 3H）, 1.56 （s, 1H）, 1.32 （s, 1H）, 1.21 （s, 1H）, 0.96 （t, J = 6.9 Hz, 3H）.
実施例79：化合物N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-5-（2-（（4-フルオロピペリジン-1-イル）メチル）シクロプロピル）-2-メチルベンズアミド（79）の製造
Figure 0007411256000101
実施例71及び72を参照して、表題化合物を製造した。
m/z （ES+）, [M+H]+ = 553；HPLC tR =1.029 min.1H NMR （300 MHz, メタノール-d4） δ 7.43 （s, 1H）, 7.20 （s, 1H）, 6.14 （s, 1H）, 4.49 （s, 2H）, 4.00 （s, 2H）, 4.2-3.8（m, 2H）, 3.8 - 3.49 （m, 5H）, 3.45 -3.37 （m, 3H）, 3.3-3.1（m, 3H）, 2.5 -2.37 （m, 6H）, 2.35 - 1.89 （m, 9H）, 1.89 - 1.45 （m, 4H）, 1.4 - 1.25（m, 1H）, 1.23- 1.1 （m, 1H）, 1.1 - 0.8 （m, 2H）.
実施例80：化合物4-（（2-（3-（（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）アミノホルミル）-5-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-4-メチルフェニル）シクロプロピル）メチル）ピペラジン-1-メチルフォルメート（80）の製造
Figure 0007411256000102
実施例71及び72を参照して、表題化合物を製造した。
m/z （ES+）, [M+H]+ = 594；HPLC tR = 1.354 min. 1H NMR （400 MHz, メタノール-d4） δ 7.48 - 7.34 （s, 1H）, 7.21 - 7.10 （s, 1H）, 6.18 - 6.13 （s, 1H）, 4.54 - 4.45 （s, 2H）, 4.34 - 4.19 （s, 1H）, 4.06 - 3.95 （d, J = 11.1 Hz, 2H）, 3.79 - 3.75 （s, 3H）, 3.73 - 3.49 （s, 4H）, 3.49 - 3.34 （s, 5H）, 3.29 - 3.05 （dd, J = 13.3, 7.6 Hz, 3H）, 2.43 - 2.39 （s, 3H）, 2.38 - 2.32 （d, J = 3.9 Hz, 2H）, 2.29 - 2.23 （s, 3H）, 2.18 - 2.09 （s, 1H）, 1.92 - 1.69 （s, 2H）, 1.63 - 1.51 （s, 1H）, 1.37 - 1.29 （s, 1H）, 1.25 - 1.18 （s, 1H）, 1.04 - 0.91 （s, 3H）.
実施例81：化合物N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（トランス-4-（（2-メトキシエチル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）-2-メチル-5-（2-（（4-メチルピペラジン-1-イル）メチル）シクロプロピル）ベンズアミド（81）の製造
Figure 0007411256000103
実施例71及び72を参照して、表題化合物を製造した。
m/z （ES+）、[M+H]+ = 635.5；HPLC tR = 0.708 min. 1H NMR （400 MHz, メタノール-d4） δ 7.13 - 7.01 （s, 1H）, 6.95 - 6.86 （s, 1H）, 6.20 - 6.14 （s, 1H）, 4.51 - 4.44 （s, 2H）, 3.75 - 3.71 （t, J = 5.0 Hz, 2H）, 3.66 - 3.55 （d, J = 26.7 Hz, 8H）, 3.52 - 3.40 （s, 5H）, 3.30 - 3.16 （m, 3H）, 3.01 - 2.93 （s, 3H）, 2.89 - 2.84 （s, 3H）, 2.44 - 2.39 （s, 3H）, 2.38 - 2.32 （s, 3H）, 2.29 - 2.24 （s, 3H）, 2.11 - 1.99 （m, 2H）, 1.97 - 1.49 （d, J = 142.3 Hz, 6H）, 1.48 - 1.31 （d, J = 45.1 Hz, 2H）, 1.26 - 1.17 （d, J = 6.3 Hz, 1H）, 1.15 - 1.08 （dt, J = 10.1, 5.4 Hz, 1H）, 0.95 - 0.85 （t, J = 6.9 Hz, 3H）.
実施例82：化合物N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（トランス-4-（（2-メトキシエチル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）-2-メチル-5-（2-（モルホリニルメチル）シクロプロピル）ベンズアミド（82）の製造
Figure 0007411256000104
実施例71及び72を参照して、表題化合物を製造した。
m/z （ES+）, [M+H]+ = 622；HPLC tR = 1.308 min. 1H NMR （300 MHz, メタノール-d4） δ 6.97 （d, J = 1.9 Hz, 1H）, 6.76 （d, J = 1.7 Hz, 1H）, 6.13 （s, 1H）, 4.47 （s, 2H）, 3.69 （t, J = 4.7 Hz, 4H）, 3.51 （t, J = 5.7 Hz, 3H）, 3.35 （s, 3H）, 3.02 （d, J = 7.2 Hz, 2H）, 2.74 （s, 2H）, 2.65 （dd, J = 12.7, 5.4 Hz, 1H）, 2.57 （s, 5H）, 2.42 - 2.19 （m, 13H）, 1.96 （s, 2H）, 1.74 （dt, J = 9.2, 4.9 Hz, 1H）, 1.65 （s, 2H）, 1.45 （d, J = 11.8 Hz, 4H）, 1.14 （d, J = 5.0 Hz, 1H）, 1.06 - 0.94 （m, 1H）, 0.87 （t, J = 6.9 Hz, 4H）.
実施例83：化合物2-クロロ-N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-5-（2-（ピペラジン-1-イルメチル）シクロプロピル）ベンズアミド（83）の製造
Figure 0007411256000105
実施例71及び72を参照して、表題化合物を製造した。
m/z （ES+）, [M+H]+ =556；HPLC tR = 1.176 min. 1H NMR （300 MHz, メタノール-d4） δ 8.38 （s, 2H）, 7.05 （dd, J = 9.4, 2.1 Hz, 1H）, 6.84 （d, J = 2.1 Hz, 1H）, 6.14 （s, 1H）, 4.48 （s, 2H）, 3.95 （d, J = 11.2 Hz, 2H）, 3.43 - 3.33 （m, 2H）, 3.19 （dt, J = 22.2, 6.1 Hz, 7H）, 2.81 （d, J = 5.7 Hz, 3H）, 2.67 （dt, J = 12.7, 6.6 Hz, 1H）, 2.48 （dd, J = 12.9, 7.0 Hz, 1H）, 2.40 （s, 3H）, 2.27 （s, 3H）, 1.86 - 1.76 （m, 1H）, 1.74 （d, J = 4.1 Hz, 2H）, 1.75 - 1.64 （m, 2H）, 1.23 （s, 1H）, 1.12 - 1.00 （m, 1H）, 1.00 - 0.84 （m, 3H）.
実施例84：化合物2-クロロ-N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-5-（2-（モルホリニルメチル）シクロプロピル）ベンズアミド（84）の製造
Figure 0007411256000106
実施例71及び72を参照して、表題化合物を製造した。
m/z （ES+）, [M+H]+ = 557；HPLC tR = 0.949 min. 1H NMR （300 MHz, メタノール-d4） δ 7.08 （d, J = 2.2 Hz, 1H）, 6.85 （d, J = 2.1 Hz, 1H）, 6.13 （s, 1H）, 4.48 （s, 2H）, 3.95 （d, J = 11.6 Hz, 2H）, 3.80 （t, J = 4.7 Hz, 4H）, 3.35-3.40 （d, J = 3.2 Hz, 2H）, 3.29 - 3.11 （m, 2H）, 2.91 （s, 5H）, 2.85 （d, J = 6.4 Hz, 1H）, 2.74 （d, J = 13.5 Hz, 1H）, 2.40 （s, 3H）, 2.26 （d, J = 0.8 Hz, 3H）, 1.90 （dt, J = 9.1, 4.9 Hz, 1H）, 1.78 - 1.64 （m, 4H）, 1.31 （s, 1H）, 1.19 - 1.08 （m, 1H）, 1.02 （dt, J = 10.6, 5.3 Hz, 1H）, 0.89 （t, J = 7.0 Hz, 3H）.
実施例85：化合物2-クロロ-N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-5-（2-（（（2S,6R）-2,6-ジメチルモルホリニル）メチル）シクロプロピル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）ベンズアミド（85）の製造
Figure 0007411256000107
実施例71及び72を参照して、表題化合物を製造した。
m/z （ES+）, [M+H]+ =585；HPLC tR = 0.803 min. 1H NMR （300 MHz, メタノール-d4） δ 7.07 （d, J = 2.2 Hz, 1H）, 6.80 （d, J = 2.1 Hz, 1H）, 6.13 （s, 1H）, 4.49 （s, 2H）, 3.95 （d, J = 11.5 Hz, 2H）, 3.44 - 3.33 （m, 1H）, 3.32 - 3.10 （m, 3H）, 2.89 （d, J = 11.4 Hz, 2H）, 2.63 （dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H）, 2.39 （s, 3H）, 2.34 - 2.21 （m, 4H）, 1.77 （dt, J = 18.1, 10.4 Hz, 7H）, 1.01 （dt, J = 69.5, 6.8 Hz, 13H）.
実施例86：化合物3-（（8-オキサビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル）（エチル）アミノ）-N-（（4、6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル-2-メチル-5-（トランス-3-モルフォリノシクロブトキシ）ベンズアミド（86）の製造
Figure 0007411256000108
実施例4を参照して、テトラヒドロピラン-4-オンを8-オキサビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オンに変更し、以下のステップを用いて、表題化合物を製造した。3-アミノメチル-4-メチル-6-メチルピリジン-2（1H）-オン塩酸塩（188 mg, 1 mmol, 1.05 eq）、EDC・ HCl（225 mg, 1.2 mmol, 1.25 eq）、HOBt・H2O（179 mg, 1.2 mmol, 1.25 eq）, 3-（（8-オキサビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル）（エチル）アミノ）-5-（トランス-3-モルフォリノシクロブトキシ）-2-メチル安息香酸（400 mg, 0.9 mmol, 1 eq）のDMF溶液5mlに、DIPEA（364 mg, 2.7 mmol, 3 eq）を室温で加え、反応終了後、50mlの水を加え、2×100mlジクロロメタンで抽出し、有機相を乾固まで蒸発させた後、粗生成物を実施例1及び実施例2と類似した方法で精製し、3-（（8-オキサビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル）（エチル）アミノ）-N-（（4、6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル-2-メチル-5-（トランス-3-モルフォリノシクロブトキシ）ベンズアミド（86）を得た。
m/z (ES+), [M+H]+ = 579.25; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.10 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.49-4.41 (m, 4H), 4.10 (m, 3H), 3.96-3.82 (m, 3H), 3.73-3.56 (m, 4H), 3.05 (m, 2H), 2.88 (m, 3H), 2.56 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.28-2.18 (m,7H), 2.06 (s, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 0.95 (t, J = 10.7 Hz, 3H).
実施例87：化合物3-（（4,4-ジフルオロシクロヘキシル）（エチル）アミノ）-5-（トランス-3-（シス-2,6-ジメチルモルフォリノ）シクロブトキシ）-N-（（4-メトキシ-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-2-メチルベンズアミド（87）の製造
Figure 0007411256000109
実施例45及び以下のステップを参照して、表題化合物を製造した。3-アミノメチル-4-メトキシ-6-メチルピリジン-2（1H）-オン（168 mg, 1 mmol, 1.05 eq）、EDC・ HCl（225 mg, 1.2 mmol, 1.25 eq）、HOBt・H2O（179 mg, 1.2 mmol, 1.25 eq）, 3-（（4,4-ジフルオロシクロヘキシル）（エチル）アミノ）-5-（トランス-3-（シス-2,6-ジメチルモルフォリノ）シクロブチルオキシ）-2-メチル安息香酸（450 mg,0.9 mmol, 1 eq）のDMF溶液5mlに、DIPEA（364 mg, 2.7 mmol, 3 eq）を室温で加え、反応終了後、50mlの水を加え、2×100mlジクロロメタンで抽出し、有機相を乾固まで蒸発させた後、粗生成物を実施例1及び実施例2と類似した方法で精製し、3-（（4,4-ジフルオロシクロヘキシル）（エチル）アミノ）-5-（トランス-3-（シス-2,6-ジメチルモルフォリノ）シクロブトキシ）-N-（（4-メトキシ-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-2-メチルベンズアミド（87）を得た。
m/z (ES+), [M+H]+ = 631.34; HPLC tR = 7.226 min. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.41 (s, 1H), 7.84 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.78-4.66 (m, 1H), 4.21 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.58-3.51 (m, 2H), 3.02-2.95 (m, 3H), 2.88-2.81 (m, 1H), 2.78 (d, 2H), 2.38-2.32 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.12-2.07 (m, 5H), 2.01-1.93 (m, 2H), 1.85-1.72 (m, 4H), 1.64-1.55 (m, 2H), 1.40 (t, J = 10.7 Hz, 2H), 1.06 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 0.80 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
実施例88：化合物3-（（8-オキサビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル）（エチル）アミノ）- 5-（トランス-3-（シス-2,6-ジメチルモルホリニル）シクロブトキシ）-N-（（4-メトキシ-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-2-メチルベンズアミド（88）の製造
Figure 0007411256000110
実施例47及び以下のステップを参照して、表題化合物を製造した。3-アミノメチル-4-メトキシ-6-メチルピリジン-2（1H）-オン（168 mg, 1 mmol, 1.05 eq）、EDC・ HCl（225 mg, 1.2 mmol, 1.25 eq）、HOBt・H2O（179 mg, 1.2 mmol, 1.25 eq）、3-（（8-オキサビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル）（エチル）アミノ）-5-（トランス-3-（シス-2,6-ジメチルモルフォリノ）シクロブトキシ）-2-メチル安息香酸（443 mg, 0.9 mmol, 1 eq）のDMF溶液5mlに、DIPEA（364 mg, 2.7 mmol, 3 eq）を室温で加え、反応終了後、50mlの水を加え、2×100mlジクロロメタンで抽出し、有機相を乾固まで蒸発させた後、粗生成物を実施例1及び実施例2と類似した方法で精製し、3-（（8-オキサビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル）（エチル）アミノ）- 5-（トランス-3-（シス-2,6-ジメチルモルホリニル）シクロブトキシ）-N-（（4-メトキシ-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-2-メチルベンズアミド（88）を得た。
m/z (ES+), [M+H]+ = 623.34; HPLC tR = 7.186 min. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.28 (s, 1H), 6.55 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.80 - 3.68 (m, 2H), 3.61 (s, 1H), 3.41 - 3.33 (m, 1H), 3.13 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.06 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.54 (dt, J = 13.7, 6.7 Hz, 2H), 2.40 - 2.27 (m, 5H), 2.21 (s, 3H), 2.13 - 1.68 (m, 10H), 1.18 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 0.79 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
実施例89：化合物2-クロロ-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-N-（（4-メトキシ-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-5-（トランス-3-（4-メチルピペラジン-1-イル）シクロブトキシ）ベンズアミド（89）の製造
Figure 0007411256000111
実施例1、実施例4及び以下のステップを参照して、表題化合物を製造した。3-アミノメチル-4-メトキシ-6-メチルピリジン-2（1H）-オン（168 mg, 1 mmol, 1.05 eq）、EDC・ HCl（225 mg, 1.2 mmol, 1.25 eq）、HOBt・H2O（179 mg, 1.2 mmol, 1.25 eq）、2-クロロ-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-5-（トランス-3-（4-メチルピペリジン-1-イル）シクロブトキシ）安息香酸（422 mg, 0.9 mmol, 1 eq）のDMF溶液5mlに、DIPEA（364 mg, 2.7 mmol, 3 eq）を室温で加え、反応終了後、50mlの水を加え、2×100mlジクロロメタンで抽出し、有機相を乾固まで蒸発させた後、粗生成物を実施例1及び実施例2と類似した方法で精製し、2-クロロ-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-N-（（4-メトキシ-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-5-（トランス-3-（4-メチルピペラジン-1-イル）シクロブトキシ）ベンズアミドを得た。
m/z (ES+), [M+H]+ = 601.19; HPLC tR = 6.986 min. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ6.72(d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.56(d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.76-4.71(m, 1H), 4.40(s, 2H), 3.97-3.90(m, 5H), 3.38-3.21(m, 4H), 3.15-3.10(m, 2H), 3.05-2.99(m, 1H), 2.92-2.89(d, J = 11.2Hz, 2H), 2.42-2.35(m, 2H), 2.31(s, 3H), 2.28-2.22(m, 2H), 1.85-1.79(t, J = 12.4Hz, 2H), 1.75-1.68(m, 6H),1.41-1.18(m, 3H), 0.96-0.95(d, J = 6.4Hz, 3H), 0.91-0.88(t, J = 6.4Hz, 3 H)
実施例90：化合物2-クロロ-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-N-（（4-メチル-2-オキソ-6-（トリフルオロメチル）-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-5-（トランス-3-（4-メチルピペラジン-1-イル）シクロブトキシ）ベンズアミド（90）の製造
Figure 0007411256000112
実施例1、実施例4及び以下のステップを参照して、表題化合物を製造した。3-アミノメチル-4-メチル-6-（トリフルオロメチル）ピリジン-2（1H）-オン（206 mg, 1 mmol, 1.05 eq）、EDC・ HCl（225 mg, 1.2 mmol, 1.25 eq）、HOBt・H2O（179 mg, 1.2 mmol, 1.25 eq）、2-クロロ-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-5-（トランス-3-（4-メチルピペリジン-1-イル）シクロブトキシ）安息香酸（422 mg, 0.9 mmol, 1 eq）のDMF溶液5mlに、DIPEA（364 mg, 2.7 mmol, 3 eq）を室温で加え、反応終了後、50mlの水を加え、2×100mlジクロロメタンで抽出し、有機相を乾固まで蒸発させた後、粗生成物を実施例1及び実施例2と類似した方法で精製し、2-クロロ-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-N-（（4-メチル-2-オキソ-6-（トリフルオロメチル）-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-5-（トランス-3-（4-メチルピペラジン-1-イル）シクロブトキシ）ベンズアミドを得た。
m/z (ES+), [M+H]+ = 639.18; HPLC tR = 5.950 min. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.41（m, 1H）, 6.86(s, 1H), 6.67(d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.46(d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.25(m, 1H), 4.48(s, 2H), 3.86-3.81(m, 2H), 3.29-3.15(m, 3H), 3.09-3.02(m, 4H), 2.50-2.45(m, 4H), 2.34-2.28(m, 4H), 1.75-1.72(m, 2H), 1.67-1.59(m, 2H), 1.52-1.46 (m, 2H), 1.29-1.21(m, 5H), 0.92(d, J = 8Hz, 3H), 0.81(t, J = 7.2Hz, 3 H)
実施例91：化合物3-（（4,4-ジフルオロシクロヘキシル）（エチル）アミノ）-N-（（4-メトキシ-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-2-メチル-5-（トランス-3-（ピペリジン-1-イル）シクロブトキシ）ベンズアミド（91）の製造
Figure 0007411256000113
実施例68及び以下のステップを参照して、表題化合物を製造した。3-アミノメチル-4-メトキシ-6-メチルピリジン-2（1H）-オン（168 mg, 1 mmol, 1.05 eq）、EDC・ HCl（225 mg, 1.2 mmol, 1.25 eq）、HOBt・H2O（179 mg, 1.2 mmol, 1.25 eq）、3-（（4,4-ジフルオロシクロヘキシル）（エチル）アミノ）-2-メチル-5-（トランス-3-（ピペリジン-1-イル）シクロブトキシ）安息香酸（422 mg, 0.9 mmol, 1 eq）のDMF溶液5mlに、DIPEA（364 mg, 2.7 mmol, 3 eq）を室温で加え、反応終了後、50mlの水を加え、2×100mlジクロロメタンで抽出し、有機相を乾固まで蒸発させた後、粗生成物を実施例1及び実施例2と類似した方法で精製し、3-（（4,4-ジフルオロシクロヘキシル）（エチル）アミノ）-N-（（4-メトキシ-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-2-メチル-5-（トランス-3-（ピペリジン-1-イル）シクロブトキシ）ベンズアミドを得た。
m/z (ES+), [M+H]+ = 601.42; HPLC t R = 8.253 min.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.43 (s, 1H), 7.83 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.72 - 4.57 (m, 1H), 4.19 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.05 - 2.88 (m, 3H), 2.87 - 2.74 (m, 1H), 2.35 - 2.23 (m, 3H), 2.18 - 2.22 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.04 - 2.10 (m, 2H), 1.95 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 1.82 - 1.67 (m, 4H), 1.55 - 1.64 (m, 2H), 1.44 - 1.52(m, 4H), 1.38 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 0.79 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
実施例92：化合物N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-2-メチル-5-（トランス-3（ピペリジン-1-イル）シクロブトキシ）ベンズアミド（92）の製造
Figure 0007411256000114
実施例1を参照して、シクロブタノールを1,3-シス-3-（ピペリジン-1-イル）シクロブチル-1-オールに変更し、以下のステップにより表題化合物を製造した。
室温で、3-アミノメチル-4-メチル-6-メチルピリジン-2（1H）-オン塩酸塩（1 g, 5.3 mmol, 1.05 eq）、EDC・ HCl（1.2 g, 6.6 mmol, 1.25 eq）、HOBt・H2O（0.97 g, 6.6 mmol, 1.25 eq）、3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-2-メチル-5-（トランス-3（ピペリジン-1-イル）シクロブトキシ）安息香酸（2.1 g, 5.0 mmol, 1 eq）のDMF溶液10 mlに、DIPEA（1.9 g, 15.1 mmol, 3 eq）を加え、反応終了後、80 mlの水を加え、ろ過して、ろ過ケーキをベークし、N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-2-メチル-5-（トランス-3（ピペリジン-1-イル）シクロブトキシ）ベンズアミド（1.7 g,白色固体）を得た。
m/z (ES+), [M+H]+ = 551.40; HPLC tR = 6.901 min.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.45 (s, 1H), 8.02 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.70 - 4.63 (m, 1H), 4.25 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.83 (d, J = 12 Hz, 2H), 3.24 (d, J = 8 Hz, 2H), 3.00-2.85 (m, 3H), 2.32 - 2.23 (m, 10H), 2.10 (d, J = 8 Hz, 8H), 1.6-1.59 (m, 2H), 1.50(m, 6H), 1.38 (s, 2H), 0.78 (t, J = 8.0 Hz, 3H)
実施例93：化合物3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-N-（（4-メトキシ-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-2-メチル-5-（トランス-3-（ピペリジン-1-イル）シクロブトキシ）ベンズアミド（93）の製造
Figure 0007411256000115
実施例92及び以下のステップを参照して、表題化合物を製造した。室温で、3-アミノメチル-4-メトキシ-6-メチルピリジン-2（1H）-オン（0.9 g, 5.3 mmol, 1.05 eq）、EDC・ HCl（1.2 g, 6.6 mmol, 1.25 eq）、HOBt・H2O（0.97 g, 6.6 mmol, 1.25 eq）、3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-2-メチル-5-（トランス-3（ピペリジン-1-イル）シクロブトキシ）安息香酸（2.1 g, 5.0 mmol, 1 eq）のDMF溶液10 mlに、DIPEA（1.9 g, 15.1 mmol, 3 eq）を加え、反応終了後、80 mlの水を加え、ろ過して、ろ過ケーキをベークし、3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-N-（（4-メトキシ-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-2-メチル-5-（トランス-3-（ピペリジン-1-イル）シクロブトキシ）ベンズアミド（2.3 g,白色固体）を得た。
m/z (ES+), [M+H]+ = 567.50; HPLC tR = 6.400 min.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.46 (s, 1H), 7.86 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.71 - 4.68 (m, 1H), 4.24 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.96-3.83 (m, 5H), 3.25 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 3.04-2.85 (m, 3H), 2.34 - 2.21 (m, 9H), 2.14-2.10 (m, 6H), 1.65 (d, J = 12.0 Hz ,2H), 1.52-1.50(m, 6H), 1.42-1.41 (m, 2H), 0.78 (t, J = 8.0 Hz, 3H)
実施例94：化合物3-（（4,4-ジフルオロシクロヘキシル）（エチル）アミノ）-N-（（4-ヒドロキシ-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-2-メチル-5-（トランス-3-（ピペリジン-1-イル）シクロブトキシ）ベンズアミド（94）の製造
Figure 0007411256000116
Figure 0007411256000117
3-（（4,4-ジフルオロシクロヘキシル）（エチル）アミノ）-N-（（4-メトキシ-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-2-メチル-5-（トランス-3-（ピペリジン-1-イル）シクロブトキシ）ベンズアミド（200 mg, 0.33 mmol, 1 eq）をN-メチルピロリドン10 mLに溶解し、室温で塩化リチウム（143 mg, 3.3 mmol, 10 eq）、p-トルエンスルホン酸（634 mg, 3.3 mmol, 10 eq）を加えた。120℃で6時間撹拌し、反応終了後、系に水を加えて（100 mL）、ジクロロメタン（50×3 mL）で抽出し、有機相を減圧濃縮させて粗品を得て、高圧逆相カラムクロマトグラフィー法により精製し、凍結乾燥させ、 3-（（4,4-ジフルオロシクロヘキシル）（エチル）アミノ）-N-（（4-ヒドロキシ-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-2-メチル-5-（トランス-3-（ピペリジン-1-イル）シクロブトキシ）ベンズアミド（40 mg,20%,白色固体）を得た。
m/z (ES+), [M+H]+ = 587.34; HPLC tR = 3.789 min. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 8.68 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.22 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.00 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 2.92 - 2.81 (m, 1H), 2.39 -2.15 (m, 6H), 2.14(s, 3H), 2.1(s, 3H), 2.05 - 1.95 (m, 2H), 1.89 - 1.69 (m, 4H), 1.65 - 1.58 (m, 2H), 1.55 - 1.46 (m, 4H), 1.45 - 1.37 (m, 2H), 1.26 (s, 2H), 0.82 (t, J = 6.9 Hz, 3H)
実施例95：化合物3-（（4,4-ジフルオロシクロヘキシル）（エチル）アミノ）-N-（（4-ヒドロキシメチル-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-2-メチル-5-（トランス-3-（ピペリジン-1-イル）シクロブトキシ）ベンズアミド（95）の製造
Figure 0007411256000118
Figure 0007411256000119
中間体95-aの製造
3-（（4,4-ジフルオロシクロヘキシル）（エチル）アミノ）-2-メチル-5-（トランス-3-（ピペリジン-1-イル）シクロブトキシ）安息香酸（100 mg, 0.22 mmol, 1 eq）、3-アミノメチル-4-（（Tert-ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）-6-メチルピリジン-2（1H）-オン（100 mg, 0.35 mmol, 1.4 eq）（文献に記載の方法で製造：J. Med. Chem. 2016, 59, 1556-1564）、EDCI・ HCl（59 mg, 0.31 mmol, 1.4 eq）、HOBt・H2O（48 mg, 0.31 mmol, 1.4 eq）をN,N-ジメチルホルムアミド溶液3 mLに溶解し、室温でN,N-ジイソプロピルエチルアミン（100 mg,0.77 mmol,3.5 eq）を加え、室温一晩撹拌した、反応終了後、系に水を加えて（30 mL）、ジクロロメタン（20×2 mL）で抽出し、有機相を減圧濃縮させ、粗品N-（（4-（（Tert-ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（（4,4-ジフルオロシクロヘキシル）（エチル）アミノ）-2-メチル-5-（トランス-3-（ピペリジン-1-イル）シクロブトキシ）ベンズアミド（100 mg,63%,褐色粘稠物）を得た。LCMS: [M+H]+ = 715.47
化合物95の製造
N-（（4-（（Tert-ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（（4,4-ジフルオロシクロヘキシル）（エチル）アミノ）-2-メチル-5-（トランス-3-（ピペリジン-1-イル）シクロブトキシ）ベンズアミド（100 mg, 0.14 mmol, 1 eq）をジクロロメタン（3 mL）に溶解し、1 mol/L テトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液（0.5 mL）を加え、室温で1.5時間撹拌し、濃縮により溶媒を除去し、高圧逆相カラムクロマトグラフィー法により精製し、凍結乾燥させて、3-（（4,4-ジフルオロシクロヘキシル）（エチル）アミノ）-N-（（4-ヒドロキシメチル-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-2-メチル-5-（トランス-3-（ピペリジン-1-イル）シクロブトキシ）ベンズアミド（13.4 mg,16%,白色固体）を得た。
m/z (ES+), [M+H]+ = 601.42; HPLC tR = 7.670 min. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.72 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.78 - 4.75 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.12 - 3.00 (m, 4H), 2.47 - 2.36 (m, 5H), 2.34 (s, 3H), 2.33 - 2.25 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.10 - 1.98 (m, 2H), 1.89 - 1.80 (m, 2H), 1.80 - 1.71 (m, 3H), 1.71- 1.63 (m, 4H), 1.58 - 1.51 (m, 2H), 1.33 (s, 2H), 0.90 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
生物学的活性の実験
実施例96： EZH2阻害活性テスト
テスト条件
EZH2酵素複合体：25ng/uL
ヒストンH3ペプチド基質：4uM
SAM：2uM
反応時間：300分間
操作ステップ
（１）1×HMT緩衝溶液を用いて本発明の化合物を希釈し、384ウェル測定プレートに移し、1ウェルあたり3uLとした。
（２）1×HMT緩衝溶液を用いてEZH2酵素溶液を調製し、384ウェル測定プレートに移し、1ウェルあたり2uLとした。
（３）上記測定プレートを30分間インキュベートした。
（４）4×HMT緩衝溶液を用いてSAMとヒストンH3ペプチド基質の混合溶液を調製し、濃度を2×とした。
（５）測定プレートのウェルごとに5uLのSAMと基質の混合物溶液を添加し、室温で反応を開始させ、測定プレートをプラスチックでシールした。
（６）5時間後、測定プレートのウェルごとに、Tb標識付き抗体と染料で標識された受容体を含むTR-FRET検出緩衝液10uLを加えた。
（７）室温で1時間インキュベート後、測定プレートを読み取った。
（８）Prizmソフトウェアを用いてデータを処理した。
実験結果を表1に示す。AはIC50<0.01 uMを示し、Bは0.01 uM <IC50<0.1 uMを示し、Cは0.1 uM <IC50<1 uMを示し、DはIC50>1 uMを示す。
Figure 0007411256000120
Figure 0007411256000121
Figure 0007411256000122
実施例97. ELISA法によるヒストン-H3のメチル化リジンの測定
96ウェルプレートにて培養した接着細胞と懸濁細胞については、化合物（4倍希釈20uM-0.009nM、3重複ウェル）で7日間処理後の操作がわずかに異なり、以下のように簡単に説明する。接着細胞を培地から吸い取った後、75uL 1倍の低張溶解緩衝液（10mM Tris-HCl、pH 7.5、haltプロテアーゼ阻害剤と最終濃度1mMのPMSFを含有）を加えた。ウェルプレートを-80℃で少なくとも1時間又は一晩凍結させた。ウェルプレートを-80℃から取り出した直後、120 uL（最終体積が約195 uLとなるまで）の1倍の低張溶解緩衝液（プロテアーゼ阻害剤含有）を加え、室温で解凍し、2分間振動させて混合した。ウェルごとに8uL（最終体積が約203uLとなるまで）の2.5M NaClを加えて、NaClの最終濃度を100mMとし、次に2分間振動させて混合した。
懸濁細胞（培地の最終体積が100uL/ウェルである）については、25 uLの5倍の低張溶解緩衝液（50mM Tris-HCl、pH 7.5、haltプロテアーゼ阻害剤と最終濃度1mMのPSMFを含有）を加え、ウェルプレートを-80℃で少なくとも1時間又は一晩凍結させた。ウェルプレートを-80℃で取り出した直後、ウェルごとに20uLの0.625 M NaClを加えて、NaClの最終濃度を約100mMとし、均一に混合した。
75又は100 uLのサンプル（重複ウェル設置）を2つの96ウェルELISAプレートに加え、（ThermoFisher Scientific; Immulon 4HBX 3885）、総タンパク質溶解物を用いてウェルプレートを被覆し、4℃で一晩放置し、必要に応じて50 uL溶解液を残してタンパク質の定量化を行う。プレートをシールした。ウェルごとに300uLの1xPBST（0.05%Tween20含有PBS）を用いてプレートを2回洗浄した。ウェルごとに300uLの希釈液（PBS+2%BSA+0.05%Tween20）でブロックし、室温で2時間インキュベートし、1xPBSTで2回洗浄した。1%BSA+0.05%Tween20を含有する希釈溶液を用いて一次抗体を希釈した。ウェルごとに75～100uLの抗H3K27Me3（CST; 9733; 50% glycerol stock, 1:1,000）又は抗総ヒストン-3（Abcam; ab1791; 50% glycerol stock, 1:10,000）の抗体を加えた。室温で90分間インキュベートし又は4℃で一晩インキュベートした。1xPBSTで3回洗浄した。ウェルごとに抗-Rb-IgG-HRP二次抗体（Cell Signaling Technology; 7074）75～100uLを加え、抗H3K27Me3プレートについては、1:2000で二次抗体を希釈し、抗ヒストンTotal Histone-3プレートについては、1:6000で二次抗体を希釈した。室温で90分間インキュベートした。抗Histone-3抗体で検出されるウェルプレートは、対応する抗-H3K27me3検出用のウェルプレートに対してデータの標準化を行うことに用いられる。一次抗体又は二次抗体のインキュベート後、1xPBSTを用いてプレートを少なくとも3回洗浄する必要がある。ウェルごとに、75～100uLの3,3’,5,5’-テトラメチルベンジジン基質（CST又はThermoFisher Scientific; TMBS）を加え、37eで遮光下30分間インキュベートし、検出した。ウェルごとに100uLの0.5M H2SO4を加えて反応を停止した。450nmで吸光度を読み取った。Graph padプログラムを用いて曲線フィッティングを行った。
実験結果を表2に示す。AはIC50<0.05 uMを示し、Bは0.05 uM <IC50<0.5 uMを示し、Cは0.5 uM <IC50<1 uMを示し、DはIC50>1 uMを示し、NDは未検出を示す。
Figure 0007411256000123
Figure 0007411256000124
Figure 0007411256000125
実施例98：EZH2（Y641F）及びEZH2（Y641N）阻害活性試験
操作ステップ
各濃度の化合物を100%DMSOで溶解した後、テストプレートに移し、ここでDMSOの最終濃度は1%である。1倍の反応緩衝液（最適化Tris緩衝液）を用いて、酵素溶液と基質SAM溶液を調製した。酵素溶液5uLをテストプレートに加え、一方、反応緩衝液5uLだけを加えたウェルを陰性対照ウェルとした。室温で15minインキュベート後、ウェルごとに基質溶液5uLを加えて反応を開始させ、室温で60minインキュベートした。受容体溶液5uLを加え、室温、遮光下、60minインキュベートした。供与体溶液10uLを加え、室温、遮光下、30minインキュベートした。Envisionで終点値を読み取り、IC50を算出した。
データ計算
GraphPad prism 5ソフトウェアを用いてデータをフィッティングし、方程式（1）により阻害率を算出した。
Inh%=（ Max-Signal）/ （Max-Min）×100 （1）
方程式（2）によりIC50を算出した。
Y=Bottom + （Top-Bottom）/（1+10^（（LogIC50-X）×Hill Slope））
Y：阻害率、X：化合物濃度
結果を下表にまとめて示す。
Figure 0007411256000126
実施例99：EZH2（ｗt）阻害活性テスト
操作ステップ
各濃度の化合物を100%DMSOで溶解した後、テストプレートに移し、ここでDMSOの最終濃度は1%である。1倍の反応緩衝液を用いて酵素溶液、ペプチド及び[3H]-SAMの混合溶液を調製した。酵素溶液10uLをテストプレートに加え、一方、反応緩衝液10uLだけを加えたウェルを陰性対照ウェルとした。室温で15minインキュベート後、ウェルごとに10uLのペプチドと[3H]-SAMの混合溶液を加えて反応を開始させ、室温で60min反応させた。予冷したSAMを1倍の反応緩衝液に加えて、停止液を調製した。ウェルごとに停止液10uLを加えて反応を停止した。反応プレートから25uLの溶液をFlashplateに移し、室温で少なくとも1hインキュベートした。dH2O+0.1% Tween-20を用いてFlashplateプレートを3回洗浄した。Microbetaによりプレートを読み取った。
データ計算
GraphPad prism 5ソフトウェアを用いてデータをフィッティングし、方程式（1）により阻害率を算出した。
Inh%=（ Max-Signal）/ （Max-Min）×100 （1）
方程式（2）によりIC50を算出した。
Y=Bottom + （Top-Bottom）/（1+10^（（LogIC50-X）*Hill Slope））
Y：阻害率、X：化合物濃度
各化合物IC50を下表にまとめて示す。
Figure 0007411256000127
結果から明らかなように、本発明の化合物は対照化合物に比べて類似した活性を有した。
実施例100：細胞増殖試験
WSU-DLCL2細胞増殖試験
WSU-DLCL2細胞をプレートに播種し、96ウェルプレートのウェルごとに密度1×105細胞/mlの細胞100uLと3倍の濃度の化合物50uLを加え、最終体積を150uL/ウェルとした。6日間培養後、7日目に、ウェルプレート中の細胞を均一にピペッティングし、50uLの細胞懸濁液を吸い取り、Calcein-AMを用いて細胞活性をテストした。50uLの細胞懸濁液をpoly-D-Lysineで被覆された96ウェルプレートに加え、2uM Calcein-AM含有のHBSS 50uLを加え、Calcein-AMの最終濃度を1uMとした。細胞を室温で10minインキュベートした後、高速で遠心分離し、細胞をウェルプレートの底部に沈殿させた。インキュベータにて細胞を40min培養し続け、Acumenによりプレートを読み取った。
残りの細胞を希釈後、プレートに播種し、96ウェルプレートのウェルごとに、細胞100uLと3倍の濃度の化合物50uLを加えて、14日目まで培養し続け、上記方法により細胞活性を検出した。IC50を算出した。
pfeiffer細胞増殖試験
pfeiffer細胞のプレートへの播種
96ウェルプレートのウェルごとに、12000細胞/ウェルで細胞90uLを加え、空白対照ウェルに細胞不含の培養液を加えた。培養プレートを37℃、5% CO2、100%相対湿度のインキュベータにて一晩培養した。化合物をDMSOにより最高濃度から最低濃度に勾配希釈し、400倍と10倍の濃度のストック液を調製した。10X化合物の作動液10 μLを細胞培養プレートに加え、化合物の総濃度について10 μMから検出し始め、合計9個の濃度点を検出し、3倍で連続希釈を行った。溶媒対照と空白対照には、DMSO-細胞培養液の混合液を10 μL加えた。DMSO最終濃度を0.25%とした。ウェルプレートをインキュベータに入れて7日間培養した。
細胞の別のプレートへの搬送及び化合物の再処理
7日間培養した細胞培養プレートをインキュベータから取り出し、96ウェルプレート中の懸濁細胞を複数回ピペッティングし、細胞を均一にした。新しい96ウェルプレートに74 μLの新鮮な細胞培地を加え、均一にピペッティングされた96ウェルプレートから体積基準で16 μLの細胞懸濁液を新しい96ウェルプレートに吸い取り、総体積を90 μLとした。新しい96ウェルプレート中の細胞に対して投薬処理を行った。新しい96ウェル細胞プレートをインキュベータに入れて、7日間培養し続けた。次に、そのまま細胞活性検出を行った。
細胞活性検出
細胞培養プレートから84 μLの細胞懸濁液を取り、細胞活性検出を行い、
CellTiter-Glo 発光法による細胞活性検出
CellTiter-Glo緩衝液と基質を溶融して室温で放置した。1本のCellTiter-Glo基質にCellTiter-Glo 緩衝液を加えて基質を溶解することにより、CellTiter-Glo作動液を調製した。緩やかにボルテックス振とうさせて十分に溶解した。細胞培養プレートを取り出して30分間放置し、室温まで平衡化した。ウェルごとに50 μLのCellTiter-Glo 作動液を加えた。遮光のために、アルミホイルで細胞プレートを被覆した。培養プレートをオービタルシェーカーにて2分間振とうし、細胞溶解を促進した。培養プレートを室温で10分間放置し、発光信号を安定化させた。2104 EnVisionプレートリーダーで発光信号を検出した。
データ分析
下記式により被検化合物の阻害率（Inhibition rate、IR）を算出した。IR（%）=（1-（RLU化合物-RLU空白対照）/（RLU溶媒対照 - RLU空白対照））×100%。Excelにおいて各濃度の化合物の阻害率を算出し、次に、GraphPad prismソフトウェアを用いて、阻害曲線図を作成し、最小値（%）、最大値（%）及び絶対IC50を含む関連パラメータを算出した。
WSU-DLCL2及びpfeiffer細胞増殖の結果を下表にまとめて示す。
Figure 0007411256000128
結果から明らかなように、対照化合物EPZ194、EPZ915、EPZ349に比べて、実施例の化合物45、68、87及び91は、ほぼ同等、さらにそれ以上のWSU-DLCL2及びpfeiffer細胞増殖への阻害活性を有する。
実施例101：インビボ薬物動態特性
雄ICRマウス3匹を1群とし、それぞれ単回静脈注射及び胃内投与により投与した。化合物を10%DMSO/90%（20% Captisol）で適切な濃度とし、5mg/kgで静脈内投与した。化合物を0.5%CMC-Na/0.1% Tween 80 pH=3-4で適切な濃度とし、250mg/kgで胃内投与した。それぞれ投与後、5min、15min、30min、1h、2h、4h、6h、8h、24h後に採血し、EDTA-K2で凝固を抑制し、プラズマを取り、LC-MS/MS法によりプラズマ中の化合物の濃度を定量的に検出した。phoenix WinNonlin 7.0により各化合物の薬物動態パラメータを計算し、結果を下表にまとめて示す。
Figure 0007411256000129
結果から明らかなように、対照化合物EPZ194、EPZ195、EPZ349に比べて、実施例の化合物45、68、87、91、4、86、47、59、88及び66の薬物動態特性は明らかに改善され、Cmax及び暴露量はともに明らかに向上した。
実施例102：化合物のヒトBリンパ球pfeiffer皮下異種移植腫瘍モデルのインビボ有効性
試験方法
細胞培養
ヒトBリンパ球株pfeifferをインビトロで単層培養し、培養条件として、RPMI-1640培地に10％胎児ウシ血清、100 U/mLペニシリン及び100 μg/mLストレプトマイシンを加え、温度を37℃として、5% CO2細胞インキュベータにて培養した。1週間あたり2回、通常のように液体交換を行って継代し、対数成長期の細胞を収集し、計数後、腫瘍接種に供した。
試験動物
6～8週齢の雌SCID Beigeマウス、体重18 ～ 22g。動物を入手した後、実験環境で7日間飼育した後、実験を開始させた。
腫瘍細胞接種
各マウスの右側の首の後ろの皮下に10×106個のpfeiffer細胞を、0.2 mLの接種体積で接種し、細胞懸濁液はPBSに基質ゲル（体積比1:1）を加えたものである。腫瘍の平均体積が130 mm3になると、群分けして薬物を投与し、1群をマウス8匹とした。投与体積10uL/gで1日に1回po投与し、特に明記しない限り、用量は100mg/kgであり、連続して21日間投与した。
腫瘍の測定及び実験指標
1週当たり動物の体重を2回測定し、各群の動物の数に基づいてこの群の動物の死亡数及び副作用を記録した。
実験指標とは、腫瘍成長が阻害、遅延又は治癒するかを調べるためのものである。ノギスを用いて腫瘍の直径を1週当たり2回測定した。腫瘍体積の計算式：V = 0.5a × b2、aとbはそれぞれ腫瘍の長径と短径を示す。化合物の抗腫瘍効果（TGI）はT/C（%）で評価される。T/C（%）の百分率は、腫瘍成長への阻害を反映する指標の1つであり、TとCはそれぞれ投与群と対照群のある日の平均腫瘍体積を表す。
腫瘍成長阻害率は下記式により計算される：TGI（%） = [1-（Ti-T0）/（Vi-V0）]×100、ここでTiはある日のある投与群の平均腫瘍体積、T0は当該投与群の投与開始時の平均腫瘍体積であり、Viはある日（Tiと同様）の溶媒対照群の平均腫瘍体積、V0は溶媒対照群の投与開始時の平均腫瘍体積である。
統計分析
それぞれの群の各時点での相対腫瘍体積を統計して分析し、このデータに基づいて統計学的分析を行い、群間の差異を評価した。使用される統計学的方法はone-ｗay ANOVA法により検定することである。
実験結果
死亡率、発症率及び体重の変化
実験動物の体重は、医薬品の毒性を間接的に測定する参照指標とされる。相対体重変化を図1Aと1B、腫瘍成長曲線を図2Aと2Bに示す。
抗腫瘍有効性の評価指標TGIの計算
Figure 0007411256000130
結果及び検討
投与開始後の21日内、各動物は、健康状態が良好であり、体重の平均低価値が<5%であり、投与を止める動物がなく、このことから、全体的には許容性が良好である。溶媒対照群の担癌マウスの腫瘍体積は>2000mm3である。試験医薬品の実施例68群、実施例45群、実施例91群は、全てTGI>60%であり、溶媒対照群に比べて、明らかな抗腫瘍作用を示す。実施例87、実施例88、実施例63の群は、TGI>30%であり、同様に一定の抗腫瘍の傾向を示す。対照化合物EPZ349、EPZ194、EPZ195群は、TGI<25%であり、明らかな抗腫瘍作用がなかった。以上の結果から明らかなように、実施例68、実施例45、実施例91、実施例87は、対照化合物に比べて、腫瘍に対するインビボ阻害作用についてはより有意な利点がある。
引用される全ての参照文献は引用により組み込まれている。以上、本発明の具体的な実施例を説明したが、当業者であれば、添付の特許請求の範囲により限定された本発明の趣旨及び範囲を逸脱することなく、修正、置換や変化を行えることを理解できる。

Claims (19)

  1. 式（I）：
    （式中、
    Xは、-O-又は-NR9-であり、ここで前記R9は、エチル基であり、
    Yは、-O-であり、
    R1は、C 5 -C 6 シクロアルキル基又は5員～8員複素環基であり、ここで前記C 5 -C 6 シクロアルキル基又は5員～8員複素環基は、C1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、C1-C6ハロアルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6アルキル-S-、C1-C6アルキル-C（=O）-、C1-C6アルキル-S（O）-、C1-C6アルキル-S（O）2-、C1-C6アルキル-OC（=O）-、C1-C6アルキル-OS（O）2-、ハロゲン、-CN、-OH及びNR1’R1’’から選ばれる1つ又は複数の基により任意に置換されてもよく、ここで前記R1’とR1’’はそれぞれ独立して、H、C1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル基又はC2-C6アルキニル基であり、且つ、ここで前記C1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル基又はC2-C6アルキニル基は、C1-C6アルコキシ基、ハロゲン、-OH、-CN、-SH及びNH2から選ばれる1つ又は複数の基により任意に置換されてもよく、
    R2 は、H、C 1 -C 6 アルキル基又はハロゲンであり、
    R3及びR10 は、Hであり、
    R4は、
    であり、ここで前記Qは、共有結合又は-CH2-であり、前記Tは、5員～8員窒素複素環基であり、ここで前記5員～8員窒素複素環基は、-OH、-SH、-NH2、ハロゲン、-CN、C1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6アルキル-S-、C1-C6アルキル-NH-、（C1-C6アルキル）2N-、C1-C6アルキル-C（=O）-、C1-C6アルキル-S（O）-、C1-C6アルキル-S（O）2-、C1-C6アルキル-OC（=O）-及びC1-C6アルキル-OS（O）2-から選ばれる1つ又は複数の基により任意に置換されてもよく、
    R5は、H又はC1-C6アルキル基であり、
    R6 は、C 1 -C 6 アルキル基であり、
    R7 は、Hであり、
    R8 は、C1-C6アルキル基、C 1-C6アルコキシ基又は-OHであり、ここで前記C1-C6アルキル基は、-OHにより任意に置換されてもよい）
    で示される化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。
  2. R 4は、
    である、
    請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。
  3. R 4は、
    である、
    請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。
  4. 前記Tは、
    であり、ここでRc、Rd及びこれらに連結される窒素原子は一緒に5員～8員窒素複素環基を形成し、ここで前記5員～8員窒素複素環基は、-OH、-SH、-NH2、ハロゲン、-CN、C1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6アルキル-S-、C1-C6アルキル-NH-、（C1-C6アルキル）2N-、C1-C6アルキル-C（=O）-、C1-C6アルキル-S（O）-、C1-C6アルキル-S（O）2-、C1-C6アルキル-OC（=O）-及びC1-C6アルキル-OS（O）2-から選ばれる1つ又は複数の基により任意に置換されてもよい、
    請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。
  5. 前記Tは、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクチル基又は6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプチル基であり、ここで前記モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクチル基又は6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプチル基は、-OH、-SH、-NH2、ハロゲン、-CN、C1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6アルキル-S-、C1-C6アルキル-NH-、（C1-C6アルキル）2N-、C1-C6アルキル-C（=O）-、C1-C6アルキル-S（O）-、C1-C6アルキル-S（O）2-、C1-C6アルキル-OC（=O）-及びC1-C6アルキル-OS（O）2-から選ばれる1つ又は複数の基により任意に置換されてもよい、
    請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。
  6. Xは、NR9であり、ここでR9は、エチル基であり、
    R1は、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロピロリル基、ピペリジニル基又は8-オキサビシクロ[3.2.1]オクタンであり、ここで前記シクロペンチル基、シクロヘキシル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロピロリル基、ピペリジニル基又は8-オキサビシクロ[3.2.1]オクタンは、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、ハロゲン、-CN及びNR1’R1’’から選ばれる1つ又は複数の基により任意に置換されてもよく、ここで前記R1’及びR1’’はそれぞれ独立して、H又はC1-C6アルキル基であり、且つ、ここで前記C1-C6アルキル基は、1つ又は複数のC 1 -C 6 アルコキシ基により任意に置換されてもよく、
    R2は、メチル基、フッ素又は塩素であり、
    前記Tは、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクチル基又は6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプチル基であり、ここで前記モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクチル基又は6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプチル基は、-OH、-SH、-NH2、ハロゲン、-CN、C1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6アルキル-S-、C1-C6アルキル-NH-、（C1-C6アルキル）2N-、C1-C6アルキル-C（=O）-、C1-C6アルキル-S（O）-、C1-C6アルキル-S（O）2-、C1-C6アルキル-OC（=O）-及びC1-C6アルキル-OS（O）2-から選ばれる1つ又は複数の基により任意に置換されてもよく、
    R5は、H又はメチル基であり、
    R6は、メチル基であり、
    R8は、メチル基、メトキシ基、-OH又は-CH2OHである、
    請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。
  7. R 4は、
    である、
    請求項６に記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。
  8. R 4は、
    である、
    請求項６に記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。
  9. R 1は、
    から選ばれ、ここで前記
    は、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、ハロゲン、-CN及びNR1’R1’’から選ばれる1つ又は複数の基により任意に置換されてもよく、ここで前記R1’及びR1’’はそれぞれ独立して、H又はC1-C6アルキル基であり、且つ、ここで前記C1-C6アルキル基は、1つ又は複数のC 1 -C 6 アルコキシ基により任意に置換されてもよく、
    前記Tは、
    から選ばれ、ここで前記
    は、-OH、-SH、-NH2、ハロゲン、-CN、C1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6アルキル-S-、C1-C6アルキル-NH-、（C1-C6アルキル）2N-、C1-C6アルキル-C（=O）-、C1-C6アルキル-S（O）-、C1-C6アルキル-S（O）2-、C1-C6アルキル-OC（=O）-及びC1-C6アルキル-OS（O）2-から選ばれる1つ又は複数の基により任意に置換されてもよい、
    請求項６～８のいずれか１項に記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。
  10. R 1は、
    から選ばれ、
    前記Tは、
    から選ばれる、
    請求項９に記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。
  11. N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-2-メチル-5-（トランス-3-モルホリニルシクロブトキシ）ベンズアミド、
    N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-2-メチル-5-（シス-3-（モルホリニルメチル）シクロブトキシ）ベンズアミド、
    N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-2-メチル-5-（トランス-3-（モルホリニルメチル）シクロブトキシ）ベンズアミド、
    N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-2-メチル-5-（3-（モルホリニルメチル）シクロブトキシ）ベンズアミド、
    N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-2-メチル-5-（シス-3-（ピペラジン-1-イル）シクロブトキシ）ベンズアミド、
    N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-2-メチル-5-（トランス-3-（ピペラジン-1-イル）シクロブトキシ）ベンズアミド、
    N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-2-メチル-5-（シス-3-（4-メチルピペラジン-1-イル）シクロブトキシ）ベンズアミド、
    N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-2-メチル-5-（トランス-3-（4-メチルピペラジン-1-イル）シクロブトキシ）ベンズアミド、
    N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-5-（シス-3-（4-イソプロピルピペラジン-1-イル）シクロブトキシ）-2-メチルベンズアミド、
    N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-5-（トランス-3-（4-イソプロピルピペラジン-1-イル）シクロブトキシ）-2-メチルベンズアミド、
    N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-5-（シス-3-（4-エチルピペラジン-1-イル）シクロブトキシ）-2-メチルベンズアミド、
    N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-5-（トランス-3-（4-エチルピペラジン-1-イル）シクロブトキシ）-2-メチルベンズアミド、
    シス-5-（3-（4-アセチルピペラジン-1-イル）シクロブトキシ）-N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-2-メチルベンズアミド、
    トランス-5-（3-（4-アセチルピペラジン-1-イル）シクロブトキシ）-N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-2-メチルベンズアミド、
    N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-2-メチル-5-（シス-3-（4-（メチルスルホニル）ピペラジン-1-イル）シクロブトキシ）ベンズアミド、
    N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-2-メチル-5-（トランス-3-（4-（メチルスルホニル）ピペラジン-1-イル）シクロブトキシ）ベンズアミド、
    2-クロロ-N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-5-（トランス-3-（モルホリニルメチル）シクロブトキシ）ベンズアミド、
    2-クロロ-N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-5-（トランス-3-（（シス-2,6-ジメチルモルホリニル）メチル）シクロブトキシ）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）ベンズアミド、
    N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-5-（トランス-3-（（シス-2,6-ジメチルモルホリニル）メチル）シクロブトキシ）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-2-メチルベンズアミド、
    N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（トランス-4-（（2-メトキシエチル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）-2-メチル-5-（トランス-3-（モルホリニルメチル）シクロブトキシ）ベンズアミド、
    N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-5-（（シス-3-（シス-2,6-ジメチルモルホリニル）シクロブトキシ）-3-（（シス-2,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）（エチル）アミノ）-2-メチルベンズアミド、
    N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（トランス-4-（（2-メトキシエチル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）-2-メチル-5-（3-モルホリニルシクロブトキシ）ベンズアミド、
    N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-5-（トランス-3-（シス-2,6-ジメチルモルホリニル）シクロブトキシ）-3-（（シス-2,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）（エチル）アミノ）-2-メチルベンズアミド、
    N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-2-メチル-5-（トランス-3-（ピペリジン-1-イルメチル）シクロブトキシ）ベンズアミド、
    N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-2-メチル-5-（トランス-3-（4-メチルピペリジン-1-イル）シクロブトキシ）ベンズアミド、
    N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-5-（（1S,3S）-3-（（2S,6R）-2,6-ジメチルモルホリニル）シクロブトキシ）-3-（（（2R,4s,6S）-2,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）（エチル）アミノ）-2-メチルベンズアミド、
    N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-5-（トランス-3-（シス-2,6-ジメチルモルホリニル）シクロブトキシ）-3-（（トランス-2,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）（エチル）アミノ）-2-メチルベンズアミド、
    2-クロロ-N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-5-（シス-3-モルホリニルシクロブトキシ）ベンズアミド、
    2-クロロ-N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-5-（トランス-3-モルホリニルシクロブトキシ）ベンズアミド、
    2-クロロ-N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-5-（シス-3-（ピペラジン-1-イル）シクロブトキシ）ベンズアミド、
    2-クロロ-N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-5-（トランス-3-（ピペラジン-1-イル）シクロブトキシ）ベンズアミド、
    N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-5-（トランス-3-（シス-2,6-ジメチルモルホリニル）シクロブトキシ）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-2-メチルベンズアミド、
    3-（（4,4-ジフルオロシクロヘキシル）（エチル）アミノ）-N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-5-（トランス-3-（シス-2,6-ジメチルモルホリニル）シクロブトキシ）-2-メチルベンズアミド、
    N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-5-（トランス-3-（シス-2,6-ジメチルモルホリニル）シクロブトキシ）-3-（エチル（テトラヒドロフラン-3-イル）アミノ）-2-メチルベンズアミド、
    3-（（8-オキサビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル）（エチル）アミノ）-N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-5-（トランス-3-（シス-2,6-ジメチルモルホリニル）シクロブトキシ）-2-メチルベンズアミド、
    2-クロロ-N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-5-（トランス-3-（シス-2,6-ジメチルモルホリニル）シクロブトキシ）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）ベンズアミド、
    5-（トランス-3-（8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル）シクロブトキシ）-2-クロロ-N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）ベンズアミド、
    N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-5-（トランス-3-（シス-2,6-ジメチルモルホリニル）シクロブトキシ）-3-（エチル（1-（2,2,2-トリフルオロエチル）ピペリジン-4-イル）アミノ）-2-メチルベンズアミド、
    N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-N,2-ジメチル-5-（トランス-3-モルホリニルシクロブトキシ）ベンズアミド、
    N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-5-（トランス-3-（シス-2,6-ジメチルモルホリニル）シクロブトキシ）-3-（エチル（トランス-4-（（2-メトキシエチル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）-2-メチルベンズアミド、
    2-クロロ-N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-5-（トランス-3-（（シス-2,6-ジメチルモルホリニル）メチル）シクロブトキシ）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）ベンズアミド、
    5-（トランス-3-（6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル）シクロブトキシ）-N-（（4、6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-2-メチルベンズアミド、
    5-（トランス-3-（6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル）シクロブトキシ）-N-（（4、6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）ベンズアミド、
    N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-2-メチル-5-（シス-3-（4-メチルピペリジン-1-イル）シクロブトキシ）ベンズアミド、
    2-クロロ-N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-5-（トランス-3-（4-メチルピペリジン-1-イル）シクロブトキシ）ベンズアミド、
    2-クロロ-N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-5-（トランス-3-（ピペリジン-1-イルメチル）シクロブトキシ）ベンズアミド、
    N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-2-フルオロ-5-（トランス-3-（モルフォリノメチル）シクロブトキシ）ベンズアミド、
    N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-2-フルオロ-5-（トランス-3-モルフォリノシクロブトキシ）ベンズアミド、
    3-（（4,4-ジフルオロシクロヘキシル）（エチル）アミノ）-N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-2-メチル-5-（トランス-3-モルフォリノシクロブトキシ）ベンズアミド、
    N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロフラン-3-イル）アミノ）-2-メチル-5-（トランス-3-モルフォリン-4-イルシクロブトキシ）ベンズアミド、
    2-クロロ-3-（（4,4-ジフルオロシクロヘキシル）（エチル）アミノ）-N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-5-（トランス-3-（4-メチルピペリジン-1-イル）シクロブトキシ）ベンズアミド、
    2-クロロ-N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-5-（トランス-3-（ピペリジン-1-イル）シクロブトキシ）ベンズアミド、
    2-クロロ-N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-5-（トランス-3-（4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル）シクロブトキシ）ベンズアミド、
    3-（（4,4-ジフルオロシクロヘキシル）（エチル）アミノ）-N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-2-メチル-5-（トランス-3-（ピペリジン-1-イル）シクロブトキシ）ベンズアミド、
    2-クロロ-3-（（4,4-ジフルオロシクロヘキシル）（エチル）アミノ）-N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-5-（トランス-3-（シス-2,6-ジメチルモルフォリノ）シクロブトキシ）ベンズアミド、
    2-クロロ-3-（（4,4-ジフルオロシクロヘキシル）（エチル）アミノ）-N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-5-（シス-3-（4-メチルピペリジン-1-イル）シクロブトキシ）ベンズアミド、
    3-（（8-オキサビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル）（エチル）アミノ）-N-（（4、6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル-2-メチル-5-（トランス-3-モルフォリノシクロブトキシ）ベンズアミド、
    3-（（4,4-ジフルオロシクロヘキシル）（エチル）アミノ）-5-（トランス-3-（シス-2,6-ジメチルモルフォリノ）シクロブトキシ）-N-（（4-メトキシ-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-2-メチルベンズアミド、
    3-（（8-オキサビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル）（エチル）アミノ）-N-（（4-メトキシ-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-5-（トランス-3-（シス-2,6-ジメチルモルフォリノ）シクロブトキシ）-2-メチルベンズアミド、
    2-クロロ-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-N-（（4-メトキシ-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-5-（トランス-3-（4-メチルピペラジン-1-イル）シクロブトキシ）ベンズアミド、
    3-（（4,4-ジフルオロシクロヘキシル）（エチル）アミノ）-N-（（4-メトキシ-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-2-メチル-5-（トランス-3-（ピペリジン-1-イル）シクロブトキシ）ベンズアミド、
    N-（（4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル-3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-2-メチル-5-（トランス-3（ピペリジン-1-イル）シクロブトキシ）ベンズアミド、
    3-（エチル（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）-N-（（4-メトキシ-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-2-メチル-5-（トランス-3-（ピペリジン-1-イル）シクロブトキシ）ベンズアミド、
    3-（（4,4-ジフルオロシクロヘキシル）（エチル）アミノ）-N-（（4-ヒドロキシ-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-2-メチル-5-（トランス-3-（ピペリジン-1-イル）シクロブトキシ）ベンズアミド、及び
    3-（（4,4-ジフルオロシクロヘキシル）（エチル）アミノ）-N-（（4-ヒドロキシメチル-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル）メチル）-2-メチル-5-（トランス-3-（ピペリジン-1-イル）シクロブトキシ）ベンズアミド
    からなる群より選択される請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。
  12. 請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩の製造方法であって、
    中間体（I-d）をアルカリ性条件下で加水分解して中間体（I-e）を得て、ここでR11はC1-C6アルキル基であるステップ1と、
    中間体（I-e）とピリドン（A）をカップリングし、化合物（I）を得るステップ2と、
    を含む、製造方法。
  13. 以下：
    化合物（I-a）とアルコールを縮合反応させて中間体（I-b）を得て、ここでR11はC1-C6アルキル基であるステップ1と、
    中間体（I-b）を還元反応させ、中間体（I-c）を得るステップ2と、
    中間体（I-c）とアミン化合物を還元的アミノ化反応させ、中間体（I-d）を得るステップ3と、
    をさらに含む、請求項１２に記載の製造方法。
  14. 請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
  15. 薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項１４に記載の医薬組成物。
  16. ほかの活性治療薬をさらに含む、請求項１４又は１５に記載の医薬組成物。
  17. EZH2を介した疾患の予防又は治療のための、請求項１４～１６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  18. 前記EZH2を介した疾患が癌を含む、請求項１７に記載の医薬組成物。
  19. 前記癌は、脳癌、甲状腺癌、心臓肉腫、肺癌、口腔癌、胃癌、肝癌、腎臓癌、膵臓癌、食道癌、鼻咽頭癌、喉頭癌、結腸直腸癌、乳癌、前立腺癌、膀胱癌、卵巣癌、子宮癌、骨癌、黒色腫、神経膠芽細胞腫、リンパ腫、血癌、副腎神経芽細胞腫、皮膚癌又は星状細胞腫を含む、請求項１８に記載の医薬組成物。
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