JP7430263B2

JP7430263B2 - フェニルイソキサゾリルメチレン－ナフタレン－エーテル誘導体の使用、及び医薬組成物

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Publication number: JP7430263B2
Application number: JP2022533383A
Authority: JP
Inventors: ヤン，バイリン; クリスチャン，グドムンドソン; ドン，リウユイ; チェン，ジェームス
Original assignee: ガンネックスファーマカンパニーリミテッド
Priority date: 2019-12-03
Filing date: 2020-10-12
Publication date: 2024-02-09
Anticipated expiration: 2040-10-12
Also published as: CA3159899A1; CO2022008701A2; JP7611916B2; CO2022008719A2; WO2021108974A1; KR20220101697A; CN112898289A; MX2022006742A; AU2020395393A1; PE20230235A1; PE20230182A1; US20230165843A1; EP4073070B1; US12600716B2; AU2020395393B2; JP2023505205A; CA3163779A1; IL293507A; EP4073070C0; EP4073070A4

Description

本発明は、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染を治療又は予防する薬物の分野に関する。具体的には、本発明は、ＨＢＶ感染の治療又は予防におけるフェニルイソキサゾリルメチレン－ナフタレン－エーテル誘導体の使用に関し、フェニルイソキサゾリルメチレン－ナフタレン－エーテル誘導体と他の抗ＨＢＶ剤との医薬組成物、及びフェニルイソキサゾリルメチレン－ナフタレン－エーテル誘導体の製薬への使用を含む。

Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）は、肝臓指向性で、一部の二本鎖を持つＤＮＡエンベロープウイルスである。通常は出生時に母子間で伝播するが（周産期に伝播する）、血液や体液を介して伝播することもある。

ＨＢＶは共有結合的に閉じた環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）を生成し、免疫系を抑制するためにＨＢＶ表面抗原を分泌し、根絶が困難な持続的（慢性的）感染を引き起こす。ＨＢＶ感染は世界の主要な公衆衛生上の脅威であり、毎年２．５７億人以上が慢性的に感染し、８８７,０００人以上が死亡している（Revill, P.A.ら, Lancet Gastroenterol.Hepatol, 2019, 4(7), 545‐558）。アジア太平洋地域では、慢性Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染によるこの地域での死亡の半分以上が肝硬変によるものであり、約半分がこの地域での肝細胞がんによるものである（Sarin, SKら,『ランセット胃腸病学』,Hepatol, 2020, 5(2): 167‐228）。２７個の研究をまとめて分析した結果、２０１３年から２０１７年までの中国の一般集団におけるＨＢＶ感染の推定合計罹患率は６．８９％であることが報告されている（Wang, H. et al BMC Infect Dis, 2019, 19(1),811）。

現在、ＨＢＶ感染に対する治療は非常に限られている。承認された治療法には、例えば、テノホビルジソプロキシル（Ｖｉｒｅａｄ）、テノホビルアラフェナミド（Ｖｅｍｌｉｄｙ）、エンテカビル（Ｂａｒａｃｌｕｄｅ）、テルビブジン（Ｔｙｚｅｋａ又はＳｅｂｉｖｏ）、ラミブジン（Ｅｐｉｖｉｒ－ＨＢＶ、Ｚｅｆｆｉｘ又はＨｅｐｔｏｄｉｎ）、及び免疫調節剤（ポリエチレングリコール化インターフェロンα－２ａ（Ｐｅｇａｓｙｓ）など）などのヌクレオチド阻害剤が含まれる。そのため、新しい治療法が急務となっている（Fanning, G.C, Nat. Rev. Drug Discov, 2019, 18(11), 827‐844）。

ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）は、ステロイド受容体、レチノイド受容体、甲状腺ホルモン受容体（Radreau P, Porcherot M, Ramiere C, et al. Reciprocal regulation of farnesoid X receptor α activity and hepatitis B virus replication in differentiated HepaRG cells and primary human hepatocytes. FASEB J. 2016;30(9):3146‐54）を含む核受容体ファミリーの一員である。ＦＸＲは主に肝臓、腎臓、小腸及び副腎に発現する。ＨＢＶが細胞に感染した後、ＨＢＶｃｃｃＤＮＡは細胞核に入り多種のＨＢＶＲＮＡの転写を開始する。前ゲノムＲＮＡは逆転写されてＨＢＶＤＮＡになり、残りのＲＮＡは翻訳されてＨＢｓＡｇ、ＨＢｅＡｇ、ＨＢｃＡｇ、ＨＢｘなどになる。これらのウイルスタンパク質と核酸は小胞体で組み立てられ、その後ウイルス粒子を形成し、細胞から放出する。ＨＢＶの生存周期において、ＨＢＶｃｃｃＤＮＡの転写は、ＨＮＦ－４α及びＦＸＲのような核受容体によって制御され得る。インビトロ実験により、ＦＸＲアゴニストはＦＸＲの活性化を通じて、ｃｃｃＤＮＡとＨＢｘが安定な転写複合体を形成することを抑制し、さらにｃｃｃＤＮＡの安定性に影響し、ｃｃｃＤＮＡの転写活性を抑制し、ウイルスＤＮＡとＨＢｓＡｇを低下させる目的を達成することが証明された（Mouzannar K, Fusil F, Lacombe B, et al. Farnesoid X receptor‐α is a proviral host factor for hepatitis B virus that is inhibited by ligands in vitro and in vivo. FASEB J. 2019;33(2):2472‐2483）。

本発明の発明者らは、式（Ｉ）で示されるフェニルイソキサゾリルメチレン－ナフタレン－エーテル誘導体は、高性能小分子ＦＸＲアゴニストとして、抗ＨＢＶ活性を有することを見出した。インビトロ初代ヒト肝細胞感染試験の結果、式（Ｉ）で示されるフェニルイソキサゾリルメチレン－ナフタレン－エーテル誘導体は、ＨＢＶＤＮＡ、ＨＢＶＲＮＡ及びＨＢｓＡｇを効果的に阻害できることが分かった。

したがって、本発明は、ＨＢＶ感染の治療又は予防におけるフェニルイソキサゾリルメチレン－ナフタレン－エーテル誘導体の使用に関し、フェニルイソキサゾリルメチレン－ナフタレン－エーテル誘導体と他の抗ＨＢＶ剤との医薬組成物、及びフェニルイソキサゾリルメチレン－ナフタレン－エーテル誘導体の製薬への使用を含む。

定義
本明細書の目的を解釈するために以下のように定義され、かつ適切な場合、単数形の用語は複数形も含み、逆もまた同様である。

本明細書で使用される場合、「Ｃ_１～６アルキル」という用語は、１～６個、特に最高で４個の炭素原子を有するアルキル基を指し、前記基は直鎖又は１つ又は複数の分岐鎖を有するものであり、例えばブチル、例えばｎ－ブチル、ｓ－ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル；プロピル、例えばｎ－プロピル又はイソプロピル；エチル又はメチルであり、特に、メチル、イソプロピル又はｔ－ブチルである。

本明細書で使用される場合、「Ｃ_１～６アルコキシ」とは、「Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－」を指し、特にメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ又はｔ－ブトキシである。

本明細書で使用される場合、「Ｃ_３～６シクロアルキル」という用語は、３～６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を指し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。Ｃ_３～６シクロアルキルは、Ｃ_１～６アルキル、及び／又はハロゲンによって置換されてもよい。

本明細書で使用される場合、「Ｃ_４～７アルキルシクロアルキル」という用語は、アルキルとシクロアルキル基との組み合わせを指し、総炭素原子が４～７である。例えば、Ｃ_４アルキルシクロアルキルはメチレンシクロプロピルを含む。

本明細書で使用される場合、「５～１０員アリール」という用語は、５～１０員単環、二環又は三環芳環系を指す。通常、アリールは５又は６員環系である。

本明細書で使用される場合、「５～１０員ヘテロアリール」という用語とは、１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員単環、二環又は三環芳環系を指す。通常、ヘテロアリールは５又は６員環系である。さらに、本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、１価又は２価ヘテロアリールを含んでもよい。

本明細書で使用される場合、「ハロゲン」又は「ハロ」という用語とは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素のうちの１種又は複数種、特にフッ素又は塩素を指す。

本明細書で使用される場合、「Ｃ_１～６ハロアルキル」という用語は、１つ又は複数のハロゲン原子によって置換されたアルキル基、特にＣ_１～６フルオロアルキル又はＣ_１～６クロロアルキル、例えばトリフルオロメチル及び２,２,２－トリフルオロエチルを指す。

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語とは、生物学的な点又は他の点が好ましくない塩ではないことを指す。薬学的に許容される塩は、酸付加塩及びアルカリ付加塩を含む。

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される補助材料」という用語は、当業者に公知のいずれか又は全ての溶媒、分散媒、コート剤、界面活性剤、抗酸化剤、防腐剤（例えば、抗菌剤や抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、薬物安定化剤、バインダ、賦形剤、崩壊剤、潤滑剤、甘味剤、調味剤、顔料など、及びこれらの組み合わせを含んでもよい。いずれかの一般的な担体が前記活性成分と適合する限り、前記治療組成物又は医薬組成物への使用が考えられる。

本明細書で使用される場合、「Ｂ型肝炎ウイルス」又は「ＨＢＶ」という用語とは、約３,２００個の塩基対の小さな二本鎖ＤＮＡゲノムと肝細胞向性を有するヘペウイルス科のメンバーを指す。「ＨＢＶ」は、各種の哺乳類（例えばヒト、非ヒト霊長類など）や鳥類（アヒルなど）宿主に感染するいずれかのＢ型肝炎ウイルスを含む。「ＨＢＶ」は、既知の任意のＨＢＶ遺伝子型、例えば血清型Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ及びＧ；任意のＨＢＶ血清型又はＨＢＶサブタイプ；任意のＨＢＶ分離株；ＨＢＶ変異体、例えば、ＨＢｅＡｇ陰性変異体、薬剤耐性ＨＢＶ変異体（例えば、ラミブジン耐性変異体、アデホビル耐性変異体、テノホビル耐性変異体、エンテカビル耐性変異体等）；等を含む。

本明細書で使用される場合、「治療有効量」という用語とは、被検者に投与されると、（ｉ）特定の疾患、病症又は状態を治療又は予防する、（ｉｉ）特定の疾患、病症又は障害の１種又は複数種の症状を軽減、改善又は解消する、又は（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患、病症又は障害の１種又は複数種の症状の発作を予防又は遅延する本発明の化合物又は分子の量を指す。治療有効量は、化合物、治療される疾患の状態、治療される疾患の重篤度、被検者の年齢や健康状況、投与経路や形態、医師や獣医の判断及び他の因素によって変わる。本発明は、薬学的に許容される担体にＨＢｓＡｇ阻害剤とヌクレオチド（ヌクレオシド）類似体を含む医薬組成物に関する。

特に断らない限り、「式（Ｉ）化合物」という用語は、式（Ｉ）構造を有するフェニルイソキサゾリルメチレン－ナフタレン－エーテル誘導体、そのプロドラッグ、該化合物の塩及び／又は該化合物プロドラッグの塩、該化合物の水和物又は溶媒和物、並びに該化合物の立体異性体（ジアステレオマーとエナンチオマーを含む）、互変異性体、同位体で標識された化合物（重水素置換を含む）及び多結晶形化合物を含む。

式（Ｉ）の化合物の塩は当業者に公知の方法によって製造されてもよい。例えば、適切な溶媒にて適切なアルカリ又は酸を用いて式（Ｉ）化合物を処理することで、対応する塩が得られる。

「薬学的に許容される塩」という用語に含まれる塩は、式（Ｉ）の化合物の無毒な塩を指す。好ましくはカルボン酸のアルカリ金属塩、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、亜鉛、Ｎ,Ｎ′－ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ－メチルグルカミン及びプロカイン塩である。他の薬学的に許容されない塩も、式（Ｉ）化合物の製造に適用でき、かつこれらは本発明の別の態様となるとみなすべきである。

式（Ｉ）化合物を合成するための全ての出発原料、試薬、酸、アルカリ、溶媒及び触媒は市販品として入手するか、又は当業者に公知の有機合成方法によって製造されてもよい。本明細書において別に明示されていない又は文脈とは明らかに矛盾しない限り、本明細書に記載の全ての方法は任意の適切な順番で行われてもよい。本明細書で提供されるいずれか又は全ての例又は例示的な表現（例えば、「のような」）の使用は、本発明をよりよく説明するためであり、かつ他の形態で保護しようとする本発明の範囲を限定するものではない。

一態様では、本発明は、式（Ｉ）構造を有するフェニルイソキサゾリルメチレン－ナフタレン－エーテル誘導体、その薬学的に許容される塩、エステル又は立体異性体をこれを必要とするヒト又は動物に治療有効量で投与することを含む、ヒト又は動物Ｂ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防方法を提供する。

（式中、
Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、及び非置換又はハロゲン置換Ｃ_１～６アルキル、及び非置換又はハロゲン置換Ｃ_１～６アルコキシから選択され、条件としては、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３のうちの少なくとも１つは水素ではなく、Ｒ^０は非置換又はハロゲン置換Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、及びＣ_４～７アルキルシクロアルキルから選択され、
Ｘ^１及びＸ^２は、独立に、Ｈ及びハロゲンから選択され、
－Ｏ－Ｚ（酸素原子を介してナフタレン環に連結された残基Ｚ）基はナフタレン環に連結され、ここで、Ｚは残基であり、５～１０員アリール又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールから選択され、前記５～１０員アリール又は５～１０員ヘテロアリールはＲ^４によって置換されておりかつ任意にさらにＲ^５によって置換され、
Ｒ^４は－ＣＯＯＨ、－ＣＨ_２ＣＯＯＨ、－ＮＨＳＯ_２ＣＦ_３、－ＳＯ_２ＮＨ－Ｃ_１～６アルキル、－ＳＯ_３Ｈ、－ＣＯＮＨＳＯ_２－Ｃ_１～６アルキル、－ＣＯＮＨＳＯ_２－Ｃ_３～６シクロアルキル、－ＣＯＮＨＳＯ_２－５～１０員アリール、及びアリールをＣ_１～６アルキルで置換した－ＣＯＮＨＳＯ_２－５～１０員アリールから選択され、かつＲ^５はＨ、Ｃ_１～６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１～６ハロアルキル、－Ｏ－（Ｃ_１～６アルキル）、及び－ＮＨ－（Ｃ_１～６アルキル）から選択される。）
本発明の好ましい実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、及びＣ_１～３ペルフルオロアルコキシから選択され、例えばＨ、Ｃｌ、Ｆ及び－Ｏ－ＣＦ_３である。本発明の１つの実施形態では、Ｒ^１及びＲ^２は全てＣｌであり、かつＲ^３はＨである。本発明の別の実施形態では、Ｒ^１及びＲ^２は全てＣｌであり、かつＲ^３はＦである。本発明のさらなる実施形態では、Ｒ^１及びＲ^２は全てＣｌであり、かつＲ^３は－Ｏ－ＣＨ_３である。本発明のまた別の実施形態では、Ｒ^１は－Ｏ－ＣＦ_３であり、かつＲ^２及びＲ^３は全てＨである。本発明のまた別の実施形態では、Ｒ^０はイソプロピル又はシクロプロピルである。

本発明の１つの実施形態では、Ｚは任意に１～５個のハロゲン原子によって置換されてもよいフェニルである。本発明の別の実施形態では、ＺはＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリールである。本発明の１つの好ましい実施形態では、Ｚは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリールである。本発明の別の実施形態では、ＺはＲ^４及び任意にＲ^５によって置換されるピリジルである。

本発明の好ましい実施形態では、Ｒ^４は－ＣＯＯＨ、－ＣＨ_２ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨＳＯ_２－Ｃ_１～６アルキル、及び－ＣＯＮＨＳＯ_２－Ｃ_３～６シクロアルキルから選択される１種である。本発明のより好ましい実施形態では、Ｒ^４は－ＣＯＯＨ又は－ＣＨ_２ＣＯＯＨである。本発明の最も好ましい実施形態では、Ｒ^４は－ＣＯＯＨである。

好ましくは、Ｒ^５はＨ、Ｃ_１～３アルキル、及びハロゲンから選択される１種である。

本発明の好ましい実施形態では、Ｚはピリジルであり、Ｒ^４は－ＣＯＯＨであり、かつＲ^５はＨ又はハロゲンである。

好ましくは、上記の置換基中のハロゲンはフッ素又は塩素である。

具体的には、本発明の好ましい実施形態では、式（Ｉ）を有する化合物は以下の構造のうちの１種を有する。

式（Ｉ）化合物の製造方法は以下の４つの一般的なスキームを有してもよい（スキームＡ、スキームＢ、スキームＣ及びスキームＤ）。

スキームＡ：

スキームＢ：

スキームＣ：

スキームＤ：

以下、上記４つの一般的なスキームを詳細に説明する。

スキームＡ：
（ａ）式（Ａ１）のハロゲン化合物とジナフトールを反応させ、式（Ａ２）のエーテルを得る。反応は、極性溶媒にてアルカリと反応し、好ましくはＤＭＦ又はアセトニトリル等にて炭酸セシウム又は炭酸カリウム又は類似のアルカリと反応し、
ここで、
Ｘはハロゲンであり、
Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、独立に、Ｈ、ハロゲン、非置換又はハロゲン置換Ｃ_１～６アルキル、及び非置換又はハロゲン置換Ｃ_１～６アルコキシから選択され、条件としては、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３のうちの少なくとも１つは水素ではなく、Ｒ^０は非置換又はハロゲン置換Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｃ_４～７アルキルシクロアルキルから選択される。

（ｂ）得られた式（Ａ２）のエーテルをハロゲン化合物Ｘ－Ｚと反応させ、式（Ｉ）化合物を得る。

ここで、Ｘはハロゲンであり、Ｚは残基であり、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリールから選択され、残基ＺはＲ^４によって置換されておりかつ任意にさらにＲ^５によって置換され、
Ｒ^４は－ＣＯＯＨ、－ＣＨ_２ＣＯＯＨ、－ＮＨＳＯ_２ＣＦ_３、－ＳＯ_２ＮＨ－Ｃ_１～６アルキル、－ＳＯ_３Ｈ、－ＣＯＮＨＳＯ_２－Ｃ_１～６アルキル、－ＣＯＮＨＳＯ_２－Ｃ_３～６シクロアルキル、－ＣＯＮＨＳＯ_２－５～１０員アリール、及びアリールをＣ_１～６アルキルで置換した－ＣＯＮＨＳＯ_２－５～１０員アリールから選択され、かつＲ^５はＨ、Ｃ_１～６アルキル、ハロゲン、及びＣ_１～６ハロアルキルから選択され、任意により、
（ｃ）－ＣＯＯＨ置換基を含有する式（Ｉ）化合物をアミド化合物と反応させ、式（Ｉ）化合物のアミド化合物を得る。及び、任意により
（ｄ）Ｚが－ＣＯＯＨ及び－ＣＨ_２ＣＯＯＨから選択されるＲ^４によって置換された場合、当業者に公知の条件下で加水分解によりエステル前駆体を遊離酸に転化する。

ここで、式（Ｉ）化合物は以上で定義したとおりである。

本発明で提供される製造方法によれば、Ｘは好ましくは臭素又はヨウ素であり、かつより好ましくは臭素である。

スキームＢ：
（ａ）式（Ａ１）ハロゲン化合物を置換ナフトール（Ｂ１）と反応させ、式（Ｂ２）のエーテルを得る。反応は極性溶媒にてアルカリと反応し、好ましくはＤＭＦ又はアセトニトリル等にて炭酸セシウム又は炭酸カリウム又は類似のアルカリと反応する。

（ｂ）好ましくはＰｄ触媒条件下で、化合物（Ｂ２）を式（Ｂ３）のホウ酸エステルに転化する。

（ｃ）酸化剤例えばＮａＣｌＯ_２又はＨ_２Ｏ_２を用いて化合物（Ｂ３）をナフトール（Ａ２）に転化する。

（ｄ）スキームＡに記載の条件下で、化合物（Ａ２）を化合物（Ｉ）に転化し、
ここで、Ｘ^３はハロゲン、好ましくは臭素又はヨウ素、より好ましくは臭素である。

スキームＣ：
（ａ）置換ナフトール（Ｃ１）をハロゲン化合物Ｘ－Ｚと反応させ、式（Ｃ２）のエーテルを得て、ここで、反応は極性溶媒にてアルカリと反応し、好ましくはＤＭＦ又はアセトニトリル等にて炭酸セシウム又は炭酸カリウム又は類似のアルカリと反応する。

（ｂ）好ましくはＰｄ触媒条件下で、化合物（Ｃ２）をホウ酸エステル（Ｃ３）に転化する。

（ｃ）酸化剤例えばＮａＣｌＯ_２又はＨ_２Ｏ_２を用いて化合物（Ｃ３）をナフトール（Ｃ４）に転化する。

（ｄ）スキームＡにおける記載と類似の条件下で、化合物（Ｃ４）を化合物（Ｉ）に転化し、
ここで、Ｘ^４はハロゲン、好ましくは臭素又はヨウ素、より好ましくは臭素である。

スキームＤ：
（ａ）スキームＣにおける記載と類似の条件下で、ジナフトールをハロゲン化合物Ｘ－Ｚと反応させ、式（Ｃ４）のエーテルを得る。

（ｂ）スキームＣにおける記載と類似の条件下で、化合物（Ｃ４）を化合物（Ｉ）に転化する。

ヒト又は動物Ｂ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防方法によれば、前記式（Ｉ）構造を有するフェニルイソキサゾリルメチレン－ナフタレン－エーテル誘導体、又はその薬学的に許容される塩、エステル又は立体異性体（略語：式（Ｉ）化合物）は、治療対象病症に適している任意の経路によって投与されてもよい。適切な経路は経口、直腸投与、経鼻投与、局所（頬側投与及び舌下）投与、経皮投与、膣内投与や非経口投与（皮下投与、筋内投与、静脈内投与、皮内投与、髄腔内投与及び硬膜外投与を含む）などを含む。なお、好ましい経路は例えば被検者の状況に応じて変化してもよい。

本発明の方法によれば、任意の用量の式（Ｉ）化合物は任意の用量の１種又は複数種の別の治療剤と組み合わせてもよい。一実施形態では、式（Ｉ）化合物は他の抗ＨＢＶ剤とともに投与され、同一医薬組成物の一部として、又は単独の医薬組成物に用いられる。これらの薬剤は個別のスケジュールや経路によって投与されてもよい。同時投与は、単位用量の１種又は複数種の他の抗ＨＢＶ剤を投与する前又は投与した後に単位用量の式（Ｉ）化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）化合物は、１種又は複数種の他の抗ＨＢＶ剤を投与してから数秒、数分間又は数時間内に投与されてもよい。別のいくつかの実施形態では、まず、単位用量の式（Ｉ）化合物を投与し、次に、数秒、数分間又は数時間内に１種又は複数種の他の抗ＨＢＶ剤を投与する。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）化合物が本明細書に記載の１種又は複数種の別の治療剤と組み合わせられる場合、同時又は順番に組成物の成分を投与する。順番に投与される場合、この組み合わせは、２回以上に分けて投与してもよい。

本発明の好ましい実施形態では、ヒト又は動物Ｂ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防方法は、式（Ｉ）構造を有するフェニルイソキサゾリルメチレン－ナフタレン－エーテル誘導体、その薬学的に許容される塩、及びエステル又は立体異性体と、１種又は複数種の他の抗ＨＢＶ剤との組み合わせを投与することを含む。

上記実施形態では、前記他の抗ＨＢＶ剤は、ウイルスｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）、短い干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、Ｂ及びＴリンパ球弱毒化剤阻害剤、ＣＣＲ２ケモカイン拮抗剤、ＨＢｃＡｇを標的とした化合物、Ｂ型肝炎コア抗原（ＨＢｃＡｇ）を標的とした化合物、共有結合的に閉じた環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）阻害剤、脂肪酸シンターゼ（ｆａｔｔｙａｃｉｄｓｙｎｔｈａｓｅ）阻害剤、シクロフィリン（ｃｙｃｌｏｐｈｉｌｉｎ）阻害剤、サイトカイン、エンドヌクレアーゼ調節剤、エピジェネティック修飾剤、遺伝子修飾剤又は編集剤、ＨＢｓＡｇ阻害剤、ＨＢｓＡｇ分泌又は組立阻害剤、ＨＢＶ抗体、ＨＢＶＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、ＨＢＶ複製阻害剤、ＨＢＶＲＮＡｓｅ阻害剤、ＨＢＶワクチン、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、Ｂ型肝炎構造タンパク質モジュレータ、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）阻害剤、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）分泌又は組立阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスＥ抗原阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルス複製阻害剤、肝炎ウイルス構造タンパク質阻害剤、ＩＬ－２アゴニスト、ＩＬ－７アゴニスト、免疫調節剤、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、インターフェロンアゴニスト、インターフェロンα１リガンド、インターフェロンα２リガンド、インターフェロンα５リガンド調節剤、インターフェロンαリガンド、インターフェロンαリガンド調節剤、インターフェロンα受容体リガンド、インターフェロンβリガンド、インターフェロンリガンド、インターフェロン受容体調節剤、インターロイキン２リガンド、ｉｐｉ４阻害剤、リシンデメチラーゼ阻害剤、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）遺伝子治療剤、Ｂ７－Ｈ３調節剤、Ｂ７－Ｈ４調節剤、ＣＤ１６０調節剤、ＣＤ１６１調節剤、ＣＤ２７調節剤、ＣＤ４７調節剤、ＣＤ７０調節剤、ＧＩＴＲ調節剤、ＴＩＧＩＴ調節剤、Ｔｉｍ－４調節剤、タウロコール酸塩共輸送ポリペプチド（ＮＴＣＰ）阻害剤、ナチュラルキラー細胞受容体２Ｂ４阻害剤、ＮＯＤ２遺伝子刺激剤、核タンパク質阻害剤、核タンパク質調節剤、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＰＥＧ－インターフェロンλ、ペプチジルプロリルイソメラーゼ阻害剤、レチノイン酸誘導性遺伝子１アゴニスト、逆転写酵素阻害剤、リボ核酸阻害剤、ＲＮＡＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、短い合成ヘアピンＲＮＡ（ｓｓｈＲＮＡ）、インターフェロン遺伝子アゴニスト（ＳＴＩＮＧ）刺激剤、ＮＯＤ１刺激剤、Ｔ細胞表面糖タンパク質ＣＤ２８阻害剤、ＴＬＲ－３アゴニスト、ＴＬＲ－７アゴニスト、ＴＬＲ－８アゴニスト、ＴＬＲ－９アゴニスト、ＴＬＲ９遺伝子刺激剤、ＴＯＬＬ様受容体（ＴＬＲ）調節剤、ウイルスリボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、ジンクフィンガーヌクレアーゼ又は合成ヌクレアーゼ（ＴＡＬＥＮ）から選択されてもよい。

本発明の好ましい形態では、前記他の抗ＨＢＶ剤は、ＨＢＶワクチン、ＨＢＶＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、免疫調節剤、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）調節剤、インターフェロンα受容体リガンド、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）阻害剤、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ウイルスｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、短い干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）及びｄｄＲＮＡｉエンドヌクレアーゼ調節剤、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、ＨＢＶＥ抗原阻害剤、共有結合的に閉じた環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）阻害剤、脂肪酸シンターゼ阻害剤、ＨＢＶ抗体、ＣＣＲ２ケモカイン拮抗剤、レチノイン酸誘導性遺伝子１刺激剤、ＮＯＤ２刺激剤、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＫＤＭ阻害剤、及びＨＢＶ複製阻害剤から選択される１種又は複数種である。

一実施形態では、前記他の抗ＨＢＶ剤はヌクレオチドである。ＨＢＶＤＮＡポリメラーゼ阻害剤の例には、アデホビル（ＨＥＰＳＥＲＡ＊）、エムトリシタビン（ＥＭＴＲＩＶＡ）、フマル酸テノホビルジソプロキシル（ＶＩＲＥＡＤ^{（登録商標）}）、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシルエステル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テノホビルジピボキシル（ｔｅｎｏｆｏｖｉｒｄｉｐｉｖｏｘｉｌ）、テノホビルジピボキシルフマル酸塩、テノホビルオクタデシルオキシエチルエステル、ＣＭＸ－１５７、ベシフォビル（ｂｅｓｉｆｏｖｉｒ）、エンテカビル（ＢＡＲＡＣＬＵＤＥ^{（登録商標）}）、マレイン酸エンテカビル、テルビブジン（ＴＹＺＥＫＡ）、パラデホビル、デブジン（ｄｅｖｕｄｉｎｅ）、リバビリン、ラミブジン（ＥＰＩＶＲ－Ｖ^{（登録商標）}）、ホスファチド（ｐｈｏｓｐｈａｚｉｄｅ）、ファムシクロビル、フゾリン、メタキャビル、ＳＮＣ－０１９７５４、ＦＭＣＡ、ＡＧＸ－１００９、ＡＲ－ＩＩ－０４－２６、ＨＩＰ－１３０２、アスパラギン酸テノホビルジソプロキシル、オロト酸テノホビルジソプロキシル、及びＨＳ－１０２３４が含まれる。ＨＢＶＤＮＡポリメラーゼ阻害剤のさらなる例には、フィロシクロビル（ｆｉｌｏｃｉｌｏｖｉｒ）が含まれる。

特定の実施形態では、式（Ｉ）化合物とエンテカビル又はテノホビルとを組み合わせて投与する。

一実施形態では、前記他の抗ＨＢＶ剤は免疫調節剤である。免疫調節剤の例には、ＴＬＲアゴニストＲＯ７０２０５３１、ＧＳ－９６２０、ＧＳ－９６８８が含まれる。免疫調節剤の例には、ＰＤ－１阻害剤、例えばニボルマブ（ｎｉｖｏｌｕｍａｂ）、ペムブロリズマブ（ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、ピジリズマブ（ｐｉｄｉｌｉｚｕｍａｂ）、ＢＧＢ－１０８、カムレリズマブ（ＳＨＲ－１２１０）、ＰＤＲ－００１、ＰＦ－０６８０１５９１、ＩＢＩ－３０８、セミプリマブ（ｃｅｍｉｐｌｉｍａｂ）、カムレリズマブ（ｃａｍｒｅｌｉｚｕｍａｂ）、シンチリマブ（ｓｉｎｔｉｌｉｍａｂ）、ティスレリズマブ（ｔｉｓｌｅｌｉｚｕｍａｂ）（ＢＧＢ－Ａ３１７）、ＢＣＤ－１００、ＪＮＪ－６３７２３２８３、Ｚｉｍｂｅｒｅｌｉｍａｂ（ＧＬＳ－０１０、ＷＢＰ－３０５５）、バルスティリマブ（Ｂａｌｓｔｉｌｉｍａｂ）（ＡＧＥＮ２０３４）、及びドスタルリマブ（ｄｏｓｔａｒｌｉｍａｂ）（ＴＳＲ－０４２）がさらに含まれる。

免疫調節剤の例には、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、例えばアテゾリズマブ（ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ）（ＲＧ－７４４６）、アベルマブ（ａｖｅｌｕｍａｂ）、ＢＧＢ－Ａ３３３、ＢＭＳ－９３６５５９（ＭＤＸ－１１０５）、デュルバルマブ（ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ）、ＣＸ－０７２、ＧＸ－Ｐ２及びエンバフォリマブ（ＫＮ０３５、ＡＳＣ０２２）が含まれる。ＰＤ－Ｌ１阻害剤は小分子阻害剤、例えばＧＳ－４２２４、ＩＮＣＢ０８６５５０を含む。

特定の実施形態では、式（Ｉ）化合物とＫＮ０３５（ＡＳＣ０２２）を組み合わせて投与する。

一実施形態では、前記他の抗ＨＢＶ剤はＨＢＶワクチンである。ＨＢＶワクチンは予防及び治療用のワクチンを含む。ＨＢＶ予防的ワクチンの例には、Ｖａｘｅｌｉｓ、Ｈｅｘａｘｉｍ、Ｈｅｐｌｉｓａｖ、Ｍｏｓｑｕｉｒｉｘ、ＤＴｗＰ－ＨＢＶワクチン、Ｂｉｏ－Ｈｅｐ－Ｂ、Ｄ／Ｔ／Ｐ／Ｆ１ＢＶ７Ｍ（ＬＢＶＰ－０１０１；ＬＢＶＷ－０１０１）、ＤＴｗＰ－Ｈｅｐｂ－ＦＩｉｂ－ＩＰＶワクチン、ＨｅｂｅｒｐｅｎｔａＬ、ＤＴｗＰ－ＨｅｐＢ－Ｈｉｂ、Ｖ－４１９、ＣＶＩ－ＨＢＶ－００１、Ｔｅｔｒａｂｈａｙ、Ｂ型肝炎予防的ワクチン（ＡｄｖａｘＳｕｐｅｒＤ）、Ｈｅｐａｔｒｏｌ－０７、ＧＳＫ－２２３１９２Ａ、ＥＮＧＥＲＩＸＢ（登録商標）、組換えＢ型肝炎ワクチン（筋肉内注射、康泰生物製品社製）、組換えＢ型肝炎ワクチン（ハンセヌラポリモルファ酵母、筋肉内注射、華蘭生物工程社製）、組換えＢ型肝炎表面抗原ワクチン、Ｂｉｍｍｕｇｅｎ、Ｅｕｆｏｒａｖａｃ、Ｅｕｔｒａｖａｃ、ａｎｒｉｘ－ＤＴａＰ－ＩＰＶ－ＨｅｐＢ、ＨＢＡＩ－２０、Ｉｎｆａｎｒｉｘ－ＤＴａＰ－ＩＰＶ－ＨｅｐＢ－Ｈｉｂ、ＰｅｎｔａｂｉｏＶａｋｓｉｎＤＴＰ－ＨＢ－Ｈｉｂ、Ｃｏｍｖａｃ４、Ｔｗｉｎｒｉｘ、Ｅｕｖａｘ－Ｂ、ＴｒｉｔａｎｒｉｘＨＢ、ＩｎｆａｎｒｉｘＨｅｂＢ、Ｃｏｍｖａｘ、ＤＴＰ－Ｈｉｂ－ＨＢＶワクチン、ＤＴＰ－ＨＢＶワクチン、ＹｉＴａｉ、ＨｅｂｅｒｂｉｏｖａｃＨＢ、ＴｒｉｖａｃＨＢ、ＧｅｒＶａｘ、ＤＴｗＰ－ＨｅｐＢ－Ｈｉｂワクチン、バイライフ（Ｂｉｌｉｖｅ）、ＨｅｐａｖａｘＧｅｎｅ、ＳＵＰＥＲＶＡＸ、Ｃｏｍｖａｃ５、Ｓｈａｎｖａｃ－Ｂ、Ｈｅｂｓｕｌｉｎ、ＲｅｃｏｍｂｉｖａｘＨＢ、ＲｅｖａｃＢｍｃｆ、ＲｅｖａｃＢ＋、Ｆｅｎｄｒｉｘ、ＤＴｗＰ－ＨｅｐＢ－Ｈｉｂ、ＤＮＡ－００１、Ｓｈａｎ５、Ｓｈａｎ６、ｒｈＨＢｓＡＧワクチン、ＨＢＩ５価ワクチン、ＬＢＶＤ、ＩｎｆａｎｒｉｘＨｅＸａ、及びＤＴａＰ－ｒＨＢ－Ｈｉｂワクチンが含まれる。

特定の実施形態では、本発明の式（Ｉ）化合物をＡＢＸ２０３、ＡＩＣ６４９、ＩＮＯ－１８００、ＨＢ－１１０、ＴＧ１０５０、ＨｅｐＴｃｅｌｌ、ＶＲ－ＣＨＢ０１、ＶＢＩ－２６０１又はＣＡＧ－２０１と組み合わせて投与する。

一実施形態では、前記他の抗ＨＢＶ剤はウイルスｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）である。アンチセンスオリゴヌクレオチドの例には、Ｉｏｎｉｓ－ＨＢＶＲｘ及びＩｏｎｉｓ－ＨＢＶ－ＬＲｘが含まれる。

一実施形態では、前記他の抗ＨＢＶ剤は短い干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）である。短い干渉ＲＮＡの例には、ＪＮＪ－３９８９（ＡＲＯ－ＨＢＶ）、Ｖｉｒ－２２１８（ＡＬＮ－ＨＢＶ０２）、及びＤＣＲ－ＨＢＶＳが含まれる。

一実施形態では、前記他の抗ＨＢＶ剤は肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）阻害剤である。ＨＢｓＡｇ阻害剤の例には、ＨＢＦ－０２５９、ＰＢＨＢＶ－００１、ＰＢＨＢＶ－２－１５、ＰＢＨＢＶ－２－１、ＲＥＰ－９ＡＣ、ＲＥＰ－９Ｃ、ＲＥＰ－９、ＲＥＰ－２１３９、ＲＥＰ－２ｌ３９－Ｃａ、ＲＥＰ－２１６５、ＲＥＰ－２０５５、ＲＥＰ－２１６３、ＲＥＰ－２１６５、ＲＥＰ－２０５３、ＲＥＰ－２０３及びＲＥＰ－００６、ＲＥＰ－９ＡＣ及びＰＡＰＤ５７を標的とした阻害剤が含まれる。

一実施形態では、前記他の抗ＨＢＶ剤は、ＨＢウイルス侵入阻害剤、例えばＭｙｒｃｌｕｄｅｘＢ、又はｐｒｅＳを標的とした抗体である。

一実施形態では、前記他の抗ＨＢＶ剤は脂肪酸シンターゼ阻害剤、例えばＴＶＢ－２６４０、ＴＶＢ－３１５０、ＴＶＢ－３１９９、ＴＶＢ－３１６６、ＴＶＢ－３５６７、及びＴＶＢ－３６６４である。

一実施形態では、前記他の抗ＨＢＶ剤はカプシド阻害剤である。ＨＢｓＡｇ阻害剤の例には、ＡＢＩ－Ｈ０７３１、ＡＢＩ－Ｈ２１５８、ＡＢＩ－Ｈ３７３３、ＣＢ－ＨＢＶ－００１、ＪＮＪ－６３７９、ＪＮＪ－０４４０、ＱＬ－００７、ＲＧ－７９０７及びＲＯ７０４９３８９が含まれる。

また別の実施形態では、前記他の抗ＨＢＶ剤は、一般的なインターフェロン又は長時間作用型インターフェロンである。例としては、Ｐｅｇａｓｙｓ及びペグイントロン（ＰＥＧ－ＩＮＴＲＯＮ）が含まれる。

特定の実施形態では、本発明の式（Ｉ）化合物をＰｅｇａｓｙｓと組み合わせる。

別の態様では、本発明は、また、抗ＨＢＶ薬物の製造における、式（Ｉ）構造を有するフェニルイソキサゾリルメチレン－ナフタレン－エーテル誘導体、又はその薬学的に許容される塩、エステル又は立体異性体の使用を提供する。このような実施形態では、前記式（Ｉ）構造を有するフェニルイソキサゾリルメチレン－ナフタレン－エーテル誘導体、又はその薬学的に許容される塩、エステル又は立体異性体は以上で定義したとおりである。

本発明の使用によれば、前記抗ＨＢＶ医薬組成物は、活性成分である式（Ｉ）構造を有するフェニルイソキサゾリルメチレン－ナフタレン－エーテル誘導体、その薬学的に許容される塩、エステル又は立体異性体及び１種又は複数種の他の抗ＨＢＶ剤を含む。このような実施形態では、前記他の抗ＨＢＶ剤は以上で定義したとおりである。

さらなる態様では、本発明は抗ＨＢＶ医薬組成物を提供し、前記医薬組成物は、治療有効量の式（Ｉ）構造を有するフェニルイソキサゾリルメチレン－ナフタレン－エーテル誘導体、その薬学的に許容される塩、エステル又は立体異性体と、１種又は複数種の他の抗ＨＢＶ剤と、薬学的に許容される補助材料とを含む。この実施形態では、前記式（Ｉ）構造を有するフェニルイソキサゾリルメチレン－ナフタレン－エーテル誘導体、又はその薬学的に許容される塩、エステル又は立体異性体は以上で定義したとおりであり、かつ前記他の抗ＨＢＶ剤は以上で定義したとおりである。

本発明の医薬組成物は、経口、直腸投与、経鼻投与、局所（頬側投与及び舌下）投与、経皮投与、膣内投与や非経口投与（皮下投与、筋内投与、静脈内投与、皮内投与、髄腔内投与及び硬膜外投与を含む）などの投与方式に適しており、ただし、所定の場合は、最適な経路は治療対象疾患の性質や重篤度、及び活性成分の性質によるものである。前記医薬組成物は、単位剤形として存在しやすく、かつ薬学分野の当業者に公知の任意の方法によって製造されてもよい。

組成物は、経口投与を含め、各種の投与経路に適している任意の組成物を含む。前記組成物は単位剤形として存在してもよく、かつ薬学分野に公知の任意の方法によって製造されてもよい。このような方法は、活性成分（例えば、本発明の式（Ｉ）化合物又はその薬用塩）と１種又は複数種の薬学的に許容される賦形剤とを結合させるステップを含む。活性成分と液体賦形剤又は粉砕された固体賦形剤又は両方とを均一かつ緊密に結合させた後に、必要に応じて、製品を成形することにより組成物を製造してもよい。本明細書に記載の経口投与に適して言える組成物は分散単位（単位剤形）の形態で存在してもよいが、それぞれ所定量の活性成分を含むカプセル、扁嚢剤（ｃａｃｈｅｔ）又は錠剤を含むが、これらに限定されるものではない。一実施形態では、医薬組成物は錠剤である。

前記化合物は有効量で個体に投与されてもよい。非活性成分と組み合わせて製造された剤形の活性成分の量は、期待される治療対象や特定の投与方式によって変化してもよい。例えば、いくつかの実施形態では、ヒトに経口投与するための剤形は、約１～１０００ｍｇの活性材料を含んでもよく、適切かつ便利な量の薬学的に許容される賦形剤とともに調製される。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は組成物全体に対して約５％～約９５％の間で変化する。

投与する医者の判断に基づいて、治療中に本開示の化合物の用量又は投与頻度が調整されてもよい。本開示の化合物の用量や頻度はそれぞれの患者のニーズに応じて決定され、かつ例えば１日に、１回、２回以上であってもよい。化合物は、ＨＢＶ感染の治療に必要な時間だけ持続して投与される。

本発明の実施形態又は従来技術の技術方案をより明確に説明するために、以下、本発明の実施形態を説明する図面を簡単に説明する。明らかに、以下の説明における図面は本発明の実施形態の一部に過ぎない。
ＰＨＨ細胞におけるＨＢＶＤＮＡ阻害のＥＣ５０曲線である。ＰＨＨ細胞におけるＨＢｓＡｇ阻害のＥＣ５０曲線である。ＰＨＨ細胞におけるＨＢＶＲＮＡ阻害のＥＣ５０曲線である。化合物３３処理前後のＡＡＶ／ＨＢＶマウス血清中のＨＢＶＤＮＡレベルである。化合物３３処理前後のＡＡＶ／ＨＢＶマウス血清中のＨＢＶＲＮＡレベルである。化合物３３処理前後のＡＡＶ／ＨＢＶマウス血清中のＨＢｓＡｇレベルである。

以下の実施例を参照して本発明をさらに説明する。なお、以下の実施例は例示的な説明に過ぎず、本発明を限定するものではない。当業者が本発明に基づいて行った各種の変化は本発明の特許請求の範囲により保護しようとする範囲に属する。

実施例１
６－（（６－（（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ナフタレン－２－イル）オキシ）ニコチン酸（化合物１）の製造

（ａ）以下の反応方程式（スキームＡ）を参照して、化合物１Ａ－１（１．０ｇ、２．８８ｍｍｏｌ、１当量）、化合物１Ａ－２（０．４６ｇ、２．８８ｍｍｏｌ、１当量）及び炭酸セシウム（１．８８ｇ、５．７６ｍｍｏｌ、２当量）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解した。６５℃で２時間反応させた。冷却後、水１０ｍｌ及びＥＡ（酢酸エチル）１０ｍｌを加えて抽出し、有機相を水で洗浄して乾固するまで濃縮させ、化合物１Ａである６－（（（５－シクロプロピル－３－（２,６）－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ナフタレン－２－オール（０．８ｇ、収率：６５．０％）を得た。LCMS(ESI):計算した結果、C₂₃H₁₇C_l2NO₃である;[M+H]⁺:426.1で、実測値:426.1である。

（ｂ）以下の反応方程式を参照して、化合物１Ａ（０．２ｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１当量）、６－ブロモニコチン酸メチル（０．１ｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１当量）及び炭酸セシウム（０．３０６ｇ、０．９４ｍｍｏｌ、２当量）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解した。６５℃で２時間反応させた。冷却後、水１０ｍｌ及びＥＡ１０ｍｌを加えて抽出し、有機相を水で洗浄して乾固するまで濃縮させ、化合物１Ｂとして、メチル６－（（６－（（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ナフタレン－２－イル）オキシ）ニコチン酸エステル（０．２１ｇ、収率：８０．０％）を得た。LCMS(ESI):計算した結果、C₃₀H₂₂C_l2N₂O₅である;[M+H]⁺:561.1で、実測値:561.1である。

（ｃ）以下の反応方程式を参照して、化合物１Ｂ（１００ｍｇ）をメタノール（２ｍｌ）に溶解し、その後、１０％ＮａＯＨ水溶液（１ｍｌ）を加えて、温度を６０℃に昇温し、１時間反応させた。１ＮＨＣｌ溶液を加えて反応溶液のｐＨを２～４に調整し、ＥＡ（酢酸エチル）１０ｍｌを加えて抽出した。有機相を濃縮させて、カラム（ＰＥ／ＥＡ／ＡｃＯＨ＝１／１／０．０１に従って溶出し、ここでＰＥは石油エーテルである）により精製し、表題化合物１（３６ｍｇ、収率：３７．０％）を得た。

¹H NMR (400 MHz, DMSO‐d₆) δ 8.57 (s, 1H), 8.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 8.8, 7.2 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 2.57‐2.50 (m, 1H), 1.19‐1.11 (m, 4H)。LCMS(ESI): 計算した結果、C₂₉H₂₀Cl₂N₂O₅である; [M+H]⁺: 547.1で、実測値: 547.1である。¹³C NMR(400 MHz, DMSO‐d₆)δ 7.79, 8.87, 8.87, 59.31, 107.74, 110.05, 110.97, 117.64, 119.43, 122.52, 127.55, 128.64, 128.89, 128.89, 129.18, 129.67, 131.73, 131.79, 132.94, 135.10, 135.10, 141.20, 149.11, 150.73, 155.79, 159.68, 163.82, 167.81, 172.61。IR(cm^‐1): 主な伸長(伸縮、stretch)1591.94(C=O伸長), 1412.27, 1556.70(C‐C伸長), 1364.37, 1389.89(C‐H変形), 1218.41, 1250.94(C=N伸長), 791.88(C‐Cl伸長)。

実施例２
６－（（６－（（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ナフタレン－２－イル）オキシ）ピリダジン－３－カルボン酸（化合物２）の製造

実施例１のステップに従って、６－ブロモニコチン酸メチルを６－ブロモピリダジン－３－カルボン酸メチルに変更して、表題化合物２を得た。

¹H NMR(400 MHz, DMSO‐d₆)δ 8.52 (s, 1H), 8.25 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.52 (dd, J = 8.8, 7.2 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 2.59‐2.50 (m, 1H), 1.21‐1.11 (m, 4H)。LCMS(ESI): 計算した結果、C₂₈H₁₉Cl₂N₃O₅である; [M+H]⁺: 548.1で、実測値: 548.1である。

実施例３
５－クロロ－６－（（６－（（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ナフタレン－２－イル）オキシ）ニコチン酸（化合物３）の製造

実施例１のステップに従って、６－ブロモニコチン酸メチルを５,６－ジクロロニコチン酸メチルに変更して、表題化合物３を得た。

¹H NMR(400 MHz, DMSO‐d₆)δ 8.60 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.51 (dd, J = 8.8, 7.2 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 1.26‐1.12 (m, 5H)。LCMS(ESI): 計算した結果、C₂₉H₁₉Cl₃N₂O₅である; [M+H]⁺: 581.0で、実測値: 581.0である。

実施例４
２－（（６－（（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ナフタレン－２－イル）オキシ）チアゾール－５－カルボン酸（化合物４）の製造

実施例１のステップに従って、６－ブロモニコチン酸メチルを２－ブロモチアゾール－５－カルボン酸メチルに変更して、表題化合物４を得る。

¹H NMR(400 MHz, DMSO‐d₆)δ 8.80 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz,2H), 7.59 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.53 (dd, J = 8.8, 7.2 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 1.25‐1.12 (m, 5H)。LCMS(ESI): 計算した結果、C₂₇H₁₈Cl₂N₂O₅Sである; [M+H]⁺: 553.0で、実測値: 553.0である。

実施例５
６－（（６－（（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ナフタレン－２－イル）オキシ）－５－メチルニコチン酸（化合物５）の製造

実施例１のステップに従って、６－ブロモニコチン酸メチルを６－ブロモ－５－メチルニコチン酸メチルに変更して、表題化合物５を得た。

¹H NMR(400 MHz, DMSO‐d₆)δ 12.78 (s, 1H), 8.35 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.12‐7.90 (m, 1H), 7.72‐7.61 (m, 2H), 7.54 (s, 3H), 7.28 (m, 2H), 7.15‐7.10 (m, 1H), 7.07 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 2.99‐2.70 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.12‐1.56 (m, 4H)。LCMS(ESI): 計算した結果、C₃₀H₂₂Cl₂N₂O₅である; [M+H]⁺: 561.1で、実測値: 561.1である。

実施例６
６－（（６－（（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ナフタレン－２－イル）オキシ）－Ｎ－（シクロプロピルスルホニル）ニコチンアミド（化合物６）の製造

実施例１で製造された化合物１（７０ｍｇ）及びシクロプロピルスルホンアミド（２３ｍｇ）をＤＣＭ（ジクロロメタン）２ｍｌに溶解し、その後、ＥＤＣＩ（１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩）４０ｍｇ及びＤＭＡＰ（ジメチルアミノピリジン）２６ｍｇを加えた。反応完了後、ＤＣＭ１０ｍｌ及び水１０ｍｌを加えて抽出した。有機相を水で洗浄して乾固するまで濃縮させた。粗製品をカラム（ＰＥ／ＥＡ／ＡｃＯＨ＝２／１／０．０１）により精製し、表題化合物６（８ｍｇ、収率：９．６％）を得た。

¹H NMR(400 MHz, DMSO‐d₆)δ 8.63 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59‐7.62 (m, 3H), 7.49‐7.53(m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.26‐7.29 (m, 1H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.93‐6.96 (m, 1H), 4.98 (s, 2H), 1.02‐1.20 (m, 10H)。LCMS(ESI): 計算した結果、C₃₂H₂₅Cl₂N₃O₆Sである; [M+H]⁺: 650.1で、実測値: 650.1である。

実施例７
５－（（６－（（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ナフタレン－２－イル）オキシ）ピラジン－２－カルボン酸（化合物７）の製造

実施例１のステップに従って、６－ブロモニコチン酸メチルを５－クロロ－ピリジン－２－カルボン酸メチルに変更して、表題化合物７を得た。

¹H NMR(400 MHz, DMSO‐d₆)δ 8.63 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.58‐7.63 (m, 4H), 7.49‐7.53 (m, 1H), 7.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 1.11‐1.22 (m, 5H)。LCMS(ESI): 計算した結果、C₂₈H₁₉Cl₂N₃O₅である; [M+H]⁺: 548.1で、実測値: 548.1である。

実施例８
２－クロロ－６－（（６－（（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ナフタレン－２－イル）オキシ）ニコチン酸（化合物８）の製造

実施例１のステップに従って、６－ブロモニコチン酸メチルを２,６－ジクロロニコチン酸メチルに変更して、表題化合物８を得た。

¹H NMR(400 MHz, DMSO‐d₆)δ 7.98 (br s, 1H), 7.70‐7.79 (m, 2H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.47‐7.55 (m, 2H), 7.18‐7.33 (m, 2H), 6.90‐6.95 (m, 2H), 4.98 (s, 2H), 1.11‐1.22 (m, 5H)。LCMS(ESI): 計算した結果、C₂₉H₁₉Cl₃N₂O₅である; [M+H]⁺: 581.0で、実測値: 581.0である。

実施例９
５－（（６－（（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ナフタレン－２－イル）オキシ）ピコリン酸（化合物９）の製造

実施例１のステップに従って、６－ブロモニコチン酸メチルを５－ブロモピコリン酸メチルに変更して、表題化合物９を得た。

¹H NMR(400 MHz, DMSO‐d₆)δ 8.46 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.55 (dt, J = 28.7, 8.3 Hz, 4H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.39 － 7.24 (m, 2H), 6.95 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 1.23 － 1.02 (m, 5H)。LCMS(ESI): 計算した結果、C₂₉H₂₀Cl₂N₂O₅である; [M+H]⁺: 547.1で、実測値: 547.1である。

実施例１０
６－（（６－（（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ナフタレン－２－イル）オキシ）－２－メチルニコチン酸（化合物１０）の製造

実施例１のステップに従って、６－ブロモニコチン酸メチルを６－クロロ－２－メチルニコチン酸メチルに変更して、表題化合物１０を得た。

¹H NMR(400 MHz, DMSO‐d₆)δ 8.21 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.62 － 7.55 (m, 3H), 7.51 (dd, J = 9.0, 7.1 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.24 － 1.07 (m, 5H)。LCMS(ESI): 計算した結果、C₃₀H₂₂Cl₂N₂O₅である; [M+H]⁺: 561.1で、実測値: 561.1である。

実施例１１
６－（（６－（（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ナフタレン－２－イル）オキシ）ピコリン酸（化合物１１）の製造

実施例１のステップに従って、６－ブロモニコチン酸メチルを２,６－ジクロロニコチン酸メチルに変更して、表題化合物１１を得た。

¹H NMR(400 MHz, DMSO‐d₆)δ 7.99 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.63 － 7.45 (m, 4H), 7.33 (s, 1H), 7.29 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 1.26 － 1.01 (m, 5H)。LCMS(ESI): 計算した結果、C₂₉H₂₀Cl₂N₂O₅である; [M+H]⁺: 547.1で、実測値: 547.1である。

実施例１２
２－（（６－（（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ナフタレン－２－イル）オキシ）イソニコチン酸（化合物１２）の製造

実施例１のステップに従って、６－ブロモニコチン酸メチルを２－フルオロイソニコチン酸メチルに変更して、表題化合物１２を得た。

¹H NMR(400 MHz, DMSO‐d₆)δ 8.29 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.7 Hz, 3H), 7.52 (m, 2H), 7.34 (s, 2H), 7.29 (s, 1H), 4.98 (s, 2H), 1.31‐1.06 (m, 5H)。LCMS(ESI): 計算した結果、C₂₉H₂₀Cl₂N₂O₅である; [M+H]⁺: 547.1で、実測値: 547.1である。

実施例１３
３－（（６－（（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ナフタレン－２－イル）オキシ）ピコリン酸（化合物１３）の製造

実施例１のステップに従って、６－ブロモニコチン酸メチルを３－フルオロピコリン酸メチルに変更して、表題化合物１３を得た。

¹H NMR(400 MHz, DMSO‐d₆)δ 8.39 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.54 － 7.43 (m, 3H), 7.30 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 7.26 － 7.16 (m, 1H), 6.95 － 6.85 (m, 1H), 4.95 (s, 2H), 1.24 － 1.06 (m, 5H)。LCMS(ESI): 計算した結果、C₂₉H₂₀Cl₂N₂O₅である; [M+H]⁺: 547.1で、実測値: 547.1である。

実施例１４
２－（（６－（（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ナフタレン－２－イル）オキシ）安息香酸（化合物１４）の製造

実施例１のステップに従って、６－ブロモニコチン酸メチルを２－フルオロ安息香酸メチルに変更して、表題化合物１４を得た。

¹H NMR(400 MHz, DMSO‐d₆)δ 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.66 － 7.57 (m, 3H), 7.55 － 7.45 (m, 2H), 7.26 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 7.21 － 7.11 (m, 2H), 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 1.27 － 1.06 (m, 5H)。LCMS(ESI): 計算した結果、C₃₀H₂₁Cl₂NO₅である; [M+H]⁺: 546.1で、実測値: 546.1である。

実施例１５
２－（（６－（（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ナフタレン－２－イル）オキシ）ニコチン酸（化合物１５）の製造

実施例１のステップに従って、６－ブロモニコチン酸メチルを２－クロロニコチン酸メチルに変更して、表題化合物１５を得た。

¹H NMR(400 MHz, DMSO‐d₆)δ 8.30 － 8.19 (m, 2H), 7.73 (dd, J = 19.2, 9.0 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.55 － 7.47 (m, 2H), 7.32 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.26 － 7.18 (m, 2H), 6.92 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 1.23 － 1.10 (m, 5H)。LCMS(ESI): 計算した結果、C₂₉H₂₀Cl₂N₂O₅である; [M+H]⁺: 547.1で,実測値: 547.1である。

実施例１６
３－（（６－（（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ナフタレン－２－イル）オキシ）イソニコチン酸（化合物１６）の製造

実施例１のステップに従って、６－ブロモニコチン酸メチルを３－フルオロイソニコチン酸メチルに変更して、表題化合物１６を得た。

¹H NMR(400 MHz, DMSO‐d₆)δ 8.52 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.50 (dd, J = 9.0, 7.0 Hz, 1H), 7.32 － 7.15 (m, 4H), 6.89 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 1.27 － 1.09 (m, 5H)。LCMS(ESI): 計算した結果、C₂₉H₂₀Cl₂N₂O₅である; [M+H]⁺: 547.1で、実測値: 547.1である。

実施例１７
６－（（６－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ナフタレン－２－イル）オキシ）ニコチン酸（化合物１７）の製造

実施例１のステップに従って、１Ａ－１を４－（クロロメチル）－５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾールに変更して、表題化合物１７を得た。

¹H NMR(400 MHz, DMSO‐d₆)δ 8.62 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.75 (dt, J = 31.9, 15.9 Hz, 2H), 7.61 (s, 2H), 7.56‐7.43 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 2.44‐2.37 (m, 1H), 1.20‐1.05 (m, 4H)。LCMS(ESI): 計算した結果、C₃₀H₂₁F₃N₂O₆である; [M+H]⁺: 563.1で、実測値: 563.1である。

実施例１８
６－（（６－（（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ナフタレン－２－イル）オキシ）ニコチン酸（化合物１８）の製造

実施例１のステップに従って、１Ａ－１を４－（クロロメチル）－５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）イソオキサゾールに変更して、表題化合物１８を得た。

¹H NMR(400 MHz, DMSO‐d₆)δ 8.63 (s, 1H), 8.27 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.87‐7.63 (m, 4H), 7.60 (s, 1H), 7.40‐7.24 (m, 2H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 2.47‐2.40 (m, 1H), 1.23‐1.08 (m, 4H)。LCMS (ESI): 計算した結果、C₂₉H₁₉Cl₂FN₂O₅である; [M+H]⁺: 565.1で、実測値: 565.1である。

実施例１９
６－（（６－（（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロ－４－メトキシフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ナフタレン－２－イル）オキシ）ニコチン酸（化合物１９）の製造

実施例１のステップに従って、１Ａ－１を４－（クロロメチル）－５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロ－４－メトキシフェニル）イソオキサゾールに変更して、表題化合物１９を得た。

LCMS(ESI): 計算した結果、C₃₀H₂₂C_l2N₂O₆である; [M+H]+: 577.1で、実測値: 577.1である。

実施例２０
６－（（６－（（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－１－フルオロナフタレン－２－イル）オキシ）ニコチン酸（化合物２０）の製造

（ａ）以下の反応方程式（スキームＣ）を参照して、化合物２０Ａ－１（１．０ｇ、４．１５ｍｍｏｌ、１当量）、化合物２０Ａ－２（０．９０ｇ、４．１５ｍｍｏｌ、１当量）及び炭酸セシウム（２．７０ｇ、８．３０ｍｍｏｌ、２当量）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解した。６５℃で２時間反応させた。冷却後、水１０ｍｌ及びＥＡ（酢酸エチル）１０ｍｌを加えて抽出し、有機相を水で洗浄して乾固するまで濃縮させ、化合物２０Ａとして、メチル６－（（（６－ブロモ－１－フルオロナフタレン－２－イル）オキシ）ニコチン酸エステル（１．２ｇ、収率：７７．０％）を得た。LCMS(ESI): 計算した結果、C₁₇H₁₁BrFNO₃である; [M+H]⁺: 376.0で、実測値: 376.0である。

（ｂ）以下の反応方程式を参照して、化合物２０Ａ（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１当量）を無水ＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解し、その後、Ｎ_２雰囲気でＫＯＡｃ（１０４ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、２当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２（３９ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、０．１当量）及びビス（ピナコラート）ジボロン（１３５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、反応混合物を加熱して２ｈ還流した。冷却後、水１０ｍｌ及びＥｔＯＡｃ１０ｍｌを加えて抽出し、有機相を水で洗浄して乾固するまで濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製し、化合物２０Ｂである６－（（１－フルオロ－６－（４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－２－イル）オキシ）ニコチン酸メチル（１５１ｍｇ、収率：６７．１％）を得た。LCMS(ESI): 計算した結果、C₂₃H₂₃BFNO₅である; [M+H]⁺: 424.2で、実測値: 424.2である。

（ｃ）以下の反応方程式を参照して、化合物２０Ｂ（１００ｍｇ）をＥｔＯＨ（２ｍｌ）に溶解し、その後、３０％Ｈ_２Ｏ_２水溶液（１ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で１ｈ撹拌し、飽和Ｎａ_２ＳＯ_３水溶液でクエンチングし、ＥＡで抽出した。有機相を濃縮させて、カラム（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）により精製し、化合物２０Ｃ（３６ｍｇ、収率：３７．０％）を得た。LCMS(ESI): 計算した結果、C₁₇H₁₂FNO₄である; [M+H]⁺: 314.1で、実測値: 314.1である。

（ｄ）以下の反応方程式を参照して、化合物２０Ｃ（０．２ｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１当量）、１Ａ－１（０．１ｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１当量）及び炭酸セシウム（０．３０６ｇ、０．９４ｍｍｏｌ、２当量）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解して反応させた。６５℃で２時間反応させた。冷却後、水１０ｍｌ及びＥｔＯＡｃ１０ｍｌを加えて抽出し、有機相を水で洗浄して乾固するまで濃縮させ、化合物２０Ｄ（０．２１ｇ、収率：８０．０％）を得た。LCMS(ESI): 計算した結果、C₃₀H₂₁Cl₂FN₂O₅である; [M+H]⁺: 579.1で、実測値: 579.1である。

（ｅ）以下の反応方程式を参照して、化合物２０Ｄ（１００ｍｇ）を無水ＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解し、その後、Ｎ_２雰囲気で１０％ＮａＯＨ水溶液（１ｍｌ）を添加し、反応混合物を加熱して１時間還流した。１ＮＨＣｌ溶液を添加して反応溶液のｐＨを３～４に調整し、ＥＡを１０ｍｌ添加して抽出した。有機相を濃縮させて、カラム（ＰＥ／ＥＡ／ＡｃＯＨ＝１／１／０．０１に従って溶出する。）により精製し、表題化合物２０（３６ｍｇ、収率：３７．０％）を得た。

¹H NMR(400 MHz, DMSO‐d₆)δ 8.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.64 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 7.42‐7.36 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 1.22 － 1.06 (m, 5H)。LCMS(ESI): 計算した結果、C₂₉H₁₉Cl₂FN₂O₅である; [M+H]⁺: 565.1で、実測値: 565.1である。

実施例２１
６－（（１－クロロ－６－（（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ナフタレン－２－イル）オキシ）ニコチン酸（化合物２１）の製造

実施例２０のステップに従って、２０Ａ－１を６－ブロモ－１－クロロナフタレン－２－オールに変更して、表題化合物２１を得た。

¹H NMR(400 MHz, DMSO‐d₆)δ 8.63 (s, 1H), 8.27 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.87‐7.63 (m, 4H), 7.60 (s, 1H), 7.40‐7.24 (m, 2H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 2.47‐2.40 (m, 1H), 1.23‐1.08 (m, 4H)。LCMS(ESI): 計算した結果、C₂₉H₁₉Cl₃N₂O₅である; [M+H]⁺: 581.0で、実測値: 581.0である。

実施例２２
６－（（６－（（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ナフタレン－１－イル）オキシ）ニコチン酸（化合物２２）の製造

（ａ）以下の反応方程式（スキームＤ）を参照して、化合物２２Ａ－１（２．０ｇ、１２．４９ｍｍｏｌ、１当量）、化合物２２Ａ－２（１．７１ｇ、９．９９ｍｍｏｌ、０．８当量）及び炭酸セシウム（６．０９ｇ、１８．７４ｍｍｏｌ、１．５当量）をＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解して反応させた。６５℃で３時間反応させた。冷却後、水３０ｍｌ及びＥＡ（酢酸エチル）３０ｍｌを加えて抽出し、有機相を水で洗浄して乾固するまで濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油：ＡｃＯＥｔ＝５：１）により精製し、化合物２２Ａである６－（（６－ヒドロキシナフタレン－１－イル）オキシ）ニコチン酸メチル（１．１ｇ、収率：３７．３％）を得た。LCMS(ESI): 計算した結果、C₁₇H₁₃NO₄である; [M+H]⁺: 296.1で、実測値: 296.1である。

（ｂ）以下の反応方程式を参照して、化合物２２Ａ（０．２ｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１当量）、２２Ａ－３（０．２ｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１当量）及び炭酸セシウム（０．４４ｇ、１．３６ｍｍｏｌ、２当量）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解して反応させた。反応を４０℃で２時間行った。冷却後、水１０ｍｌ及びＥＡ１０ｍｌを加えて抽出し、有機相を水で洗浄して乾固するまで濃縮させ、化合物２２Ｂである６－（（６－（（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ナフタレン－１－イル）オキシ）ニコチン酸メチル（０．３１ｇ、収率：８１．２％）を得た。LCMS(ESI): 計算した結果、C₃₀H₂₂Cl₂N₂O₅である; [M+H]⁺: 561.1で、実測値: 561.1である。

（ｃ）以下の反応方程式を参照して、化合物２２Ｂ（１００ｍｇ）をメタノール（２ｍｌ）に溶解し、その後、１０％ＮａＯＨ水溶液（１ｍｌ）を加えて、温度を６０℃に上昇し、０．５時間反応させた。１ＮＨＣｌ溶液を加えて反応溶液のｐＨを２～４に調整し、ＥＡ１０ｍｌを加えて抽出した。有機相をカラム（ＰＥ／ＥＡ／ＡｃＯＨ＝１／１／０．０１に従って溶出する）により濃縮させ、表題化合物２２（４２ｍｇ、収率：４３．２％）を得た。

¹H NMR(400 MHz, DMSO‐d₆)δ 13.11 (br s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.66 (d. J = 8.3 Hz, 1H), 7.56‐7.61 (m, 3H), 7.45‐7.53 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.15 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 6.9 (d, J =9.2 Hz, 2H), 4.98 (s, 2H), 1.09‐1.28 (m, 5H)。LCMS(ESI): 計算した結果、C₂₉H₂₀Cl₂N₂O₅である; [M+H]⁺: 547.1で、実測値: 547.1である。

実施例２３
６－（（６－（（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ナフタレン－１－イル）オキシ）ピコリン酸（化合物２３）の製造

実施例２２のステップに従って、２２Ａ－２を６－フルオロピコリン酸メチルに変更して、表題化合物２３を得た。

¹H NMR(400 MHz, DMSO‐d₆)δ7.99 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.60 － 7.55 (m, 2H), 7.52 － 7.44 (m, 2H), 7.40 － 7.37 (m, 1H), 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.94 － 6.90 (m, 1H), 4.99 (s, 2H), 1.23 － 1.09 (m, 5H)。LCMS(ESI): 計算した結果、C₂₉H₂₀Cl₂N₂O₅である; [M+H]⁺: 547.1で、実測値: 547.1である。

実施例２４
２－（（６－（（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ナフタレン－１－イル）オキシ）イソニコチン酸（化合物２４）の製造

実施例２２のステップに従って、２２Ａ－２を２－フルオロイソニコチン酸メチルに変更して、表題化合物２４を得た。

¹H NMR(400 MHz, DMSO‐d₆)δ 8.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.67 － 7.62 (m, 2H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.53 － 7.42 (m, 3H), 7.38 (s, 2H), 7.11 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 1.22 － 1.07 (m, 5H)。LCMS(ESI): 計算した結果、C₂₉H₂₀Cl₂N₂O₅である; [M+H]⁺: 547.1で、実測値: 547.1である。

実施例２５
３－（（６－（（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ナフタレン－１－イル）オキシ）ピコリン酸（化合物２５）の製造

実施例２２のステップに従って、２２Ａ－２を３－フルオロピコリン酸メチルに変更して、表題化合物２５を得た。

¹H NMR(400 MHz, DMSO‐d₆)δ 8.41 － 8.37 (m, 1H), 7.90 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.62 － 7.54 (m, 3H), 7.53 － 7.47 (m, 2H), 7.43 － 7.35 (m, 2H), 7.35 － 7.30 (m, 1H), 6.99 － 6.94 (m, 1H), 6.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 1.21 － 1.10 (m, 5H)。LCMS(ESI): 計算した結果、C₂₉H₂₀Cl₂N₂O₅である; [M+H]⁺: 547.1で、実測値: 547.1である。

実施例２６
２－（（６－（（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ナフタレン－１－イル）オキシ）－４－フルオロ安息香酸（化合物２６）の製造

実施例２２のステップに従って、２２Ａ－２を２,４－二フルオロ安息香酸メチルに変更して、表題化合物２６を得た。

¹H NMR(400 MHz, DMSO‐d₆)δ 8.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.67 － 7.61 (m, 2H), 7.57 (s, 2H), 7.52 － 7.43 (m, 3H), 7.38 (s, 2H), 7.11 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.90 (s, 0H), 4.98 (s, 2H), 1.20 － 1.06 (m, 5H)。LCMS(ESI): 計算した結果、C₃₀H₂₀Cl₂FNO₅である; [M+H]⁺: 564.1で、実測値: 564.1である。

実施例２７
６－（（６－（（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ナフタレン－１－イル）オキシ）－２－メチルニコチン酸（化合物２７）の製造

実施例２２のステップに従って、２２Ａ－２を６－クロロ－２－メチルニコチン酸メチルに変更して、表題化合物２７を得た。

¹H NMR(400 MHz, DMSO‐d₆)δ 8.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.8, 4.5 Hz, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.52 － 7.43 (m, 1H), 7.38 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 9.2, 2.5 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.23 － 1.00 (m, 5H)。LCMS(ESI): 計算した結果、C₃₀H₂₂Cl₂N₂O₅である; [M+H]⁺: 561.1で、実測値: 561.1である。

実施例２８
６－（（６－（（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ナフタレン－１－イル）オキシ）－５－メチルニコチン酸（化合物２８）の製造

実施例２２のステップに従って、２２Ａ－２を６－クロロ－５－メチルニコチン酸メチルに変更して、表題化合物２８を得た。

¹H NMR(400 MHz, DMSO‐d₆)δ 8.31 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.61 － 7.55 (m, 3H), 7.53 － 7.44 (m, 2H), 7.38 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.20 － 1.08 (m, 5H)。LCMS(ESI): 計算した結果、C₃₀H₂₂Cl₂N₂O₅である; [M+H]⁺: 561.1で、実測値: 561.1である。

実施例２９
６－（（５－クロロ－６－（（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）－イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ナフタレン－２－イル）オキシ）ニコチン酸（化合物２９）の製造

実施例３２のステップに従って、３２Ａ－１を６－ブロモ－１－クロロナフタレン－２－オールに変更して、表題化合物２９を得た。

¹H NMR(400 MHz, DMSO‐d₆)δ 8.63 (s, 1H), 8.29 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.65 － 7.46 (m, 4H), 7.38 (s, 2H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 1.21 － 1.02 (m, 5H)。LCMS(ESI): 計算した結果、C₂₉H₁₉Cl₃N₂O₅である; [M+H]⁺: 581.0で、実測値: 581.0である。

実施例３０
６－（（６－（（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－フルオロナフタレン－１－イル）オキシ）ニコチン酸（化合物３０）の製造

実施例２０のステップに従って、２０Ａ－１を６－ブロモ－２－フルオロナフタレン－１－オールに変更して、表題化合物３０を得た。

¹H NMR(400 MHz, DMSO‐d₆)δ 8.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 5.7, 3.3 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 9.0, 7.1 Hz, 1H), 7.46 － 7.39 (m, 2H), 7.25 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 1.28 － 1.08 (m, 5H)。LCMS(ESI): 計算した結果、C₂₉H₁₉Cl₂FN₂O₅である; [M+H]⁺: 565.1で、実測値: 565.1である。

実施例３１
６－（（７－（（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ナフタレン－２－イル）オキシ）ニコチン酸（化合物３１）の製造

実施例１のステップに従って、１Ａ－２をナフタレン－２,７－ジオールに変更して、表題化合物３１を得た。

¹H NMR(400 MHz, DMSO‐d₆)δ 8.64 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.55 － 7.43 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.13 (t, J = 9.9 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 1.29 － 1.06 (m, 5H)。LCMS(ESI): 計算した結果、C₂₉H₂₀Cl₂N₂O₅である; [M+H]⁺: 547.1で、実測値: 547.1である。

実施例３２
６－（（６－（（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－５－フルオロナフタレン－２－イル）オキシ）ニコチン酸（化合物３２）の製造

（ａ）以下の反応方程式（スキームＢ）を参照して、化合物３２Ａ－１（１．０ｇ、４．１５ｍｍｏｌ、１当量）、化合物１Ａ－１（１．４４ｇ、４．１５ｍｍｏｌ、１当量）及び炭酸セシウム（２．７０ｇ、８．３０ｍｍｏｌ、２当量）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解して反応させた。６５℃で２時間反応させた。冷却後、水１０ｍｌ及びＥＡ（酢酸エチル）１０ｍｌを加えて抽出し、有機相を水で洗浄して乾固するまで濃縮させ、化合物３２Ａである４－（（（６－ブロモ－１－フルオロナフタレン－２－イル）オキシ）メチル）－５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール（１．５１ｇ、収率：７１．９％）を得た。LCMS(ESI): 計算した結果、C₂₃H₁₅BrCl₂FNO₂である; [M+H]⁺: 506.0で、実測値: 506.0である。

（ｂ）以下の反応方程式を参照して、化合物３２Ａ（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１当量）を無水ＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解し、その後、Ｎ_２雰囲気でＫＯＡｃ（７６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、２当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２（２８ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、０．１当量）及びビス（ピナコラート）ジボロン（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、反応混合物を加熱して２ｈ還流した。冷却後、水１０ｍｌ及びＥＡ１０ｍｌを加えて抽出し、有機相を水で洗浄して乾固するまで濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油：ＡｃＯＥｔ＝３：１）により精製し、化合物３２Ｂである５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）－４－（（（１－フルオロ－６－（４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボリナン－２－イル）ナフタレン－２－イル）オキシ）メチル）イソオキサゾール（１３７ｍｇ、収率：６２．８％）を得た。LCMS(ESI): 計算した結果、C₂₉H₂₇BCl₂FNO₄である; [M+H]⁺: 554.1で、実測値: 554.1である。

（ｃ）以下の反応方程式を参照して、化合物３２Ｂ（１００ｍｇ）をＥｔＯＨ（２ｍｌ）に溶解し、その後、３０％Ｈ_２Ｏ_２水溶液（１ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で１ｈ撹拌し、飽和Ｎａ_２ＳＯ_３水溶液でクエンチングし、ＥＡで抽出した。有機相を濃縮させて、カラム（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）により精製し、化合物３２Ｃ（６１ｍｇ、収率：７６．２％）を得た。LCMS(ESI): 計算した結果、C₂₃H₁₆Cl₂FNO₃である; [M+H]⁺: 444.1で、実測値: 444.1である。

（ｄ）以下の反応方程式を参照して、化合物３２Ｃ（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１当量）、１Ａ－３（２４．３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１当量）及び炭酸セシウム（７１．５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、２当量）をＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解して反応させた。６５℃で２時間反応させた。冷却後、水５ｍｌ及びＥＡ５ｍｌを加えて抽出し、有機相を水で洗浄して乾固するまで濃縮させ、化合物３２Ｄ（４０ｍｇ、収率：６１．５％）を得た。LCMS(ESI): 計算した結果、C₃₀H₂₁Cl₂FN₂O₅である; [M+H]⁺: 579.1で、実測値: 579.1である。

（ｅ）以下の反応方程式を参照して、化合物３２Ｄ（３０ｍｇ）をＭｅＯＨ（１ｍｌ）に溶解し、その後、Ｎ_２雰囲気で１０％ＮａＯＨ水溶液（０．５ｍｌ）を加えて、反応混合物を加熱して１時間還流した。１ＮＨＣｌ溶液を加えて反応溶液のｐＨを３～４に調整し、ＥＡ５ｍｌを加えて抽出した。有機相を濃縮させて、カラム（ＰＥ／ＥＡ／ＡｃＯＨ＝１／１／０．０１に従って溶出する。）により精製し、表題化合物３２（２１ｍｇ、収率：７１．７％）を得た。

¹H NMR(400 MHz, DMSO‐d₆)δ 8.59 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 5.7, 3.3 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 9.0, 7.1 Hz, 1H), 7.46 － 7.40 (m, 2H), 7.25 (d, J = 8.6 Hz, 1H),7.06 (dd, J = 5.7, 4.3 Hz, 1H) ,5.02 (s, 2H), 1.26 － 1.09 (m, 5H)。LCMS(ESI): 計算した結果、C₂₉H₁₉Cl₂FN₂O₅である; [M+H]⁺: 565.1で、実測値: 565.1である。

実施例３３
６－（（６－（（５－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ナフタレン－２－イル）オキシ）ニコチン酸ナトリウムの製造

室温で、ＮａＯＨ水溶液（３０％、１．４４ｇ、１．２当量）を化合物１（４．９９ｇ、９．１２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液に加えた。反応混合物を加熱して６時間還流後、室温に冷却させた。ろ過により固体を収集し、ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて灰色固体（４．０７ｇ、収率：７８．３％）を得た。

実施例３４
６－（（６－（（５－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ナフタレン－２－イル）オキシ）ニコチン酸カルシウムの製造

化合物３５（１．００ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の水（１０ｍｌ）溶液にＣａＣｌ_２（１．０ｇ、２０％）の水溶液を加えて、白色沈殿を形成した。反応混合物を室温で４時間撹拌した後、ろ過により固体を収集し、水（２．０ｍｌ）で洗浄し、白色固体産物（０．８０ｇ、７６．７％）を得た。

実施例３５
２－（（６－（（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ナフタレン－１－イル）オキシ）ニコチン酸の製造

実施例２２のステップに従って、スキームＤによって表題化合物３５を製造した。¹H NMR(400 MHz, DMSO‐d₆)δ 13.31 (s, 1H), 8.29－ 8.24 (m, 1H), 8.15－8.10 (m, 1H), 7.67 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.64－7.56 (m, 3H), 7.53－7.47 (m, 1H), 7.47－7.42 (m, 1H), 7.36 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.22－7.17 (m, 1H), 7.06 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.92－6.87 (m, 1H), 4.98 (s, 2H), 1.24－1.08 (m, 5H)。LCMS(ESI): 計算した結果、C₂₉H₂₀Cl₂N₂O₅である; [M+H]⁺: 547.1で、実測値: 547.1である。

実施例３６
６－（（５－（（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ナフタレン－２－イル）オキシ）ニコチン酸の製造

実施例３２のステップに従って、スキームＢによって表題化合物３６を製造した。¹H NMR(400 MHz, DMSO‐d₆)δ 13.19 (s, 1H), 8.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.65－7.54 (m, 3H), 7.51－7.44 (m, 1H), 7.44－7.34 (m, 2H), 7.19 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 1.31－1.07 (m, 6H)。LCMS(ESI): 計算した結果、C₂₉H₂₀Cl₂N₂O₅である; [M+H]⁺: 547.1で、実測値: 547.1である。

実施例３７
６－（（６－（（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－５－フルオロナフタレン－２－イル）オキシ）－２－メチルニコチン酸の製造

実施例３２のステップに従って、スキームＢによって表題化合物３７を製造した。¹H NMR(400 MHz, DMSO‐d₆)δ 13.01 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.62 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.55－7.51 (m, 1H), 7.43‐7.34 (m, 2H), 6.92 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.19 － 1.08 (m, 4H)。LCMS(ESI): 計算した結果、C₃₀H₂₁Cl₂FN₂O₅である; [M+H]⁺: 579.1で、実測値: 579.1である。

実施例３８
６－（（（７－（（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－フルオロナフタレン－２－イル）オキシ）ニコチン酸の製造

実施例３２のステップに従って、スキームＢによって表題化合物３８を製造した。¹H NMR(400 MHz, DMSO‐d₆)δ 8.64 (s, 1H), 8.30 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.64－7.48 (m, 3H), 7.37 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 2.07－1.89 (m, 1H), 0.94－0.76 (m, 4H)。LCMS(ESI): 計算した結果、C₂₉H₁₉Cl₂FN₂O₅である; [M+H]⁺: 565.1で、実測値: 565.1である。

実施例３９
６－（（６－（（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－５－フルオロナフタレン－１－イル）オキシ）－２－メチルニコチン酸の製造

実施例３２のステップに従って、スキームＢによって表題化合物３９を製造した。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ 7.94 (dd, J = 7.9, 5.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.72－7.59 (m, 2H), 7.58－7.49 (m, 2H), 7.49－7.38 (m, 2H), 7.25－6.97 (m, 1H), 6.67 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 2.70‐2.96 (M, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.05－0.89 (m, 4H)。LCMS(ESI): 計算した結果、C₃₀H₂₁Cl₂FN₂O₅である; [M+H]⁺: 579.1で、実測値: 579.1である。

実施例４０
６－（（６－（（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ナフタレン－１－イル）オキシ）－５－メチルピコリン酸の製造

実施例２２のステップに従って、スキームＤによって表題化合物４０を製造した。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ 8.34 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.65－7.55 (m, 2H), 7.54－7.49 (m, 2H), 7.50－7.40 (m, 2H), 7.22 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 7.03－6.93 (m, 2H), 5.44 (s, 2H), 2.95－2.58 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.01 (m, 4H)。LCMS(ESI): 計算した結果、C₃₀H₂₂Cl₂N₂O₅である; [M+H]⁺: 561.1で、実測値: 561.1である。

実施例４１
６－（（２,４－ジクロロ－６－（（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ナフタレン－１－イル）オキシ）ニコチン酸の製造

実施例２０のステップに従って、スキームＣによって表題化合物４１を製造した。¹H NMR(400 MHz, DMSO‐d₆)δ 13.17 (s, 1H), 8.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.84－7.78 (m, 2H), 7.70－7.65 (m, 2H), 7.64－7.56 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 2.45－2.41 (m, 1H), 1.22－1.10 (m, 4H)。LCMS(ESI): 計算した結果、C₂₉H₁₈Cl₄N₂O₅である; [M+H]⁺: 615.0で、実測値: 615.0である。

実施例４２
６－（（２－クロロ－６－（（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ナフタレン－１－イル）オキシ）ニコチン酸の製造

実施例２０のステップに従って、スキームＣによって表題化合物４２を製造した。¹H NMR(400 MHz, DMSO‐d₆)δ 13.15 (s, 1H), 8.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 7.66－7.59 (m, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 2.46‐2.40 (m, 1H), 1.30－1.09 (m, 4H)。LCMS(ESI): 計算した結果、C₂₉H₁₉Cl₃N₂O₅である; [M+H]⁺: 581.0で、実測値: 581.0である。

実施例４３
６－（（１－クロロ－６－（（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ナフタレン－２－イル）オキシ）－２－メチルニコチン酸の製造

実施例２０のステップに従って、スキームＣによって表題化合物４３を製造した。¹H NMR(400 MHz, DMSO‐d₆)δ 12.97 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.55－7.49 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 9.2, 2.5 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.23－1.11 (m, 5H)。LCMS(ESI): 計算した結果、C₃₀H₂₁Cl₃N₂O₅である; [M+H]⁺: 595.1で、実測値: 595.1である。

実施例４４
２－（（６－（（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－フルオロナフタレン－１－イル）オキシ）－４－フルオロ安息香酸の製造

実施例２０のステップに従って、スキームＣによって表題化合物４４を製造した。¹H NMR(400 MHz, DMSO‐d₆)δ 13.04 (s, 1H), 7.82 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.52－7.46 (m, 1H), 7.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.37－7.31 (m, 1H), 7.15‐7.10 (m, 1H), 7.01 (dd, J = 9.3, 2.4 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 12.3, 2.4 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 1.28－1.05 (m, 4H)。LCMS(ESI): 計算した結果、C₃₀H₁₉Cl₂F₂NO₅である; [M+H]⁺: 582.1で、実測値: 582.1である。

実施例４５
６－（（６－（（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－フルオロナフタレン－１－イル）オキシ）－２－メチルニコチン酸の製造

実施例２０のステップに従って、スキームＣによって表題化合物４５を製造した。¹H NMR(400 MHz, DMSO‐d₆)δ 12.98 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 9.3, 1.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.51－7.44 (m, 1H), 7.37 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.35－7.29 (m, 1H), 7.16－7.11 (m, 1H), 6.98 (dd, J = 9.2, 2.5 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 1.22－1.09 (m, 4H)。LCMS(ESI): 計算した結果、C₃₀H₂₁Cl₂FN₂O₅である; [M+H]⁺: 579.1で、実測値: 579.1である。

実施例４６
６－（（２－クロロ－６－（（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ナフタレン－１－イル）オキシ）－２－メチルニコチン酸の製造

実施例２０のステップに従って、スキームＣによって表題化合物４６を製造した。¹H NMR(400 MHz, DMSO‐d₆)δ 13.03 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.49－7.44 (m, 1H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 2.59‐2.54 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.27－1.15 (m, 4H)。LCMS(ESI): 計算した結果、C₃₀H₂₁Cl₃N₂O₅である; [M+H]⁺: 595.1で、実測値: 595.1である。

実施例４７
６－（（６－（（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－フルオロナフタレン－１－イル）オキシ）－５－メチルニコチン酸の製造

実施例２０のステップに従って、スキームＣによって表題化合物４７を製造した。¹H NMR(400 MHz, DMSO‐d₆)δ 13.09 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.67－7.55 (m, 3H), 7.55－7.45 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.37－7.30 (m, 1H), 7.20－7.09 (m, 1H), 7.03－6.93 (m, 1H), 5.09 (s, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.41－1.00 (m, 5H)。LCMS(ESI): 計算した結果、C₃₀H₂₁Cl₂FN₂O₅である; [M+H]⁺: 579.1で、実測値: 579.1である。

実施例４８
２－（（６－（（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－フルオロナフタレン－１－イル）オキシ）ニコチン酸の製造

実施例２０のステップに従って、スキームＣによって表題化合物４８を製造した。¹H NMR(400 MHz, DMSO‐d₆)δ 8.29－8.27 (m, 1H), 8.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.09－8.06 (m, 1H), 7.53－7.47 (m, 3H), 7.46－7.42 (m, 1H), 7.30－7.25 (m, 2H), 7.08－7.05 (m, 1H), 6.96 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 2.79 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 1.20－1.09 (m, 5H)。LCMS(ESI): 計算した結果、C₂₉H₁₉C_l2FN₂O₅である; [M+H]⁺: 565.1で、実測値: 565.1である。

実施例４９
２－（（６－（（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－フルオロナフタレン－１－イル）オキシ）－４－フルオロ安息香酸の製造

実施例２２のステップに従って、スキームＤによって表題化合物４９を製造した。¹H NMR(400 MHz, DMSO‐d₆)δ 13.62 (s, 1H), 7.84 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.63－7.55 (m, 3H), 7.54－7.49 (m, 1H), 7.42 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.40‐7.32 (m, 2H), 7.06 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 1.23－1.09 (m, 4H)。LCMS(ESI): 計算した結果、C₃₀H₂₀Cl₂FN₂O₅である; [M+H]⁺: 564.1で、実測値: 564.1である。

生物学的実施例
ＨＢＶ細胞における式（Ｉ）化合物の測定
ＰＨＨ（初代ヒト肝細胞）測定：細胞系及び化合物による治療
ＰＨＨ細胞を１．３２×１０^５細胞／ウェルの密度で４８ウェルプレートに接種した。ＰＨＨ細胞の接種日を０日目とした。１日目に１６００ＧＥ／細胞のＨＢＶ（Ｄ型）でＰＨＨ細胞を感染させた。２日目、４日目、６日目、及び８日目に化合物を含む培地を交換した。９日目に、細胞をＣＣＫ８で処理し、培養上澄み液及び細胞を収集した。

１００００．０、３０００．０、１０００．０、３００．０、１００．０、３０．０及び１０．０ｎＭでＦＸＲ化合物をテストし、かつ０．２０００、０．０６６７、０．０２２２、０．００７４、０．００２５、０．０００８及び０．０００３ｎＭでエンテカビル（ＥＴＶ）をテストした。１％ＤＭＳＯを非治療対照とした。９日目の上澄み液を収集し、ｑＰＣＲによってＨＢＶＤＮＡを分析し、ＲＴ－ｑＰＣＲによってＨＢＶＲＮＡを分析し、ＥＬＩＳＡによってＨＢｓＡｇ及びＨＢｅＡを分析した。

ＨＢＶＤＮＡ、ＲＮＡ及び抗原の測定
マニュアルに従い、ＱＩＡａｍｐ９６ＤＮＡ血液キットを用いて培養上澄み液中のＤＮＡを分離し、ｑＰＣＲによって定量した。８０μｌの培養上澄み液サンプルを用いてＤＮＡを抽出した。溶出体積を１２０μｌとした。ＰＣＲ混合物（８μｌ／ウェル）及びサンプル（２μｌ／ウェル）又はプラスミド標準品（２μｌ／ウェル）を３８４ウェル光学反応プレートに添加し、以下のプログラムを用いた：９５℃で１０分間、その後、９５℃で１５秒、６０℃で１分間、４０サイクル。

マニュアルに従い、ＰｕｒｅＬｉｎｋ（商標）Ｐｒｏ９６ウイルスＲＮＡキットを用いて培養上澄み液中のＲＮＡを分離した。３５μｌの培養上澄み液サンプルを用いてＲＮＡを抽出した。溶出体積を１００μｌとした。ＲＴ－ｑＰＣＲによってＨＢＶＲＮＡを定量した。

ＨｅｐＧ２－ＮＴＣＰ測定については、マニュアルに従い、ＨＢｓＡｇＥＬＩＳＡキット（Ａｕｔｏｂｉｏ）及びＨＢｅＡｇＥＬＩＳＡキット（Ａｕｔｏｂｉｏ）によって、９日目に得られたサンプル中のＨＢｓＡｇ及びＨＢｅＡｇを測定した。ＰＨＨ分析には、ＡｎｔｕＨＢｓＡｇＥＬＩＳＡキットのマニュアルに従い、化学発光装置を用いてＨＢｓＡｇを測定した。

最終日にプレートごとに培養上澄み液を収集した後、ＣＣＫ－８作動溶液（新鮮な培地を用いて１：９の割合で希釈されたもの）を細胞プレートに加えた。プレートを３７℃、５％ＣＯ_２のインキュベータにて約３０分間インキュベーションした。マイクロプレートリーダー（ＯＤ４５０ｎｍ／ＯＤ６３０ｎｍ）によってＯＤを測定した。

用量反応曲線
ＨＢＶＤＮＡ阻害百分率＝（１－テストサンプルのＨＢＶＤＮＡコピー数／１％ＤＭＳＯ対照の平均ＨＢＶＤＮＡコピー数）×１００％
ＨＢＶＲＮＡ阻害百分率＝（１－テストサンプルのＨＢＶＲＮＡコピー数／１％ＤＭＳＯ対照の平均ＨＢＶＲＮＡコピー数）×１００％
ＨＢｓＡｇ阻害百分率＝（１－サンプルのＨＢｓＡｇ数／１％ＤＭＳＯ対照のＨＢｓＡｇ数）×１００％
ＨＢｅＡｇ阻害百分率＝（１－サンプルのＨＢｅＡｇ数／１％ＤＭＳＯ対照のＨＢｅＡｇ数）×１００％
細胞活性％＝サンプル値／１％ＤＭＳＯ値×１００％。

ＥＣ５０及びＣＣ５０値はＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍによって「対数（アゴニスト）ｖｓ．応答－可変勾配」を用いてフィッティングされた用量－応答曲線を用いて決定された。

結果
図１、２、３に示すように、ＰＨＨ測定では、化合物１、２２及び２７は細胞外ＨＢＶＤＮＡＨＢｓＡｇ及びＨＢＶＲＮＡに対して用量依存的阻害作用を有する。対照としてのＥＴＶはＨＢＶＤＮＡを顕著に阻害したが、ＨＢＶＨＢｓＡｇ及びＨＢＶＲＮＡに対して顕著な阻害が見られなかった。

ＡＡＶ／ＨＢＶ動物モデルにおける式（Ｉ）化合物
ＡＡＶ／ＨＢＶマウスモデル及び化合物による治療
－２８日目に尾静脈を介して５週齢雄Ｃ５７ＢＬ／６マウス（上海吉輝実験動物飼育有限公司より購入）にｒＡＡＶ８－１．３ＨＢＶ（１×１０１１ｖ．ｇ．）を投与して感染させた。１４日間、２１日間後、すなわち－４日目に、顎下静脈から採血してＨＢＶＤＮＡ及びＨＢｓＡｇレベルを決定した。－４日目に、ＨＢＶＤＮＡ及びＨＢｓＡｇ結果に基づいてマウス４０匹を選択して、５群にランダムに分けた。マウスをＨＢＶウイルスで感染させてから２８日間後、毎日経口投与により１回治療し、４週間持続した。群１には溶媒（０．５％ＣＭＣ－Ｎａ、１０ｍｌ／ｋｇ）、群２には陽性対照ＥＴＶ（０．１ｍｇ／ｋｇ）を投与した。群３、群４及び群５には化合物３３をそれぞれ１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ及び６０ｍｇ／ｋｇ投与した。毎週顎下静脈から採血してＨＢＶＤＮＡ、ＨＢＶＲＮＡ及びＨＢｓＡｇの濃度を決定した。２８日目に、心臓から採血した。

血液サンプルの分析
ｑＰＣＲによってＨＢＶＤＮＡを測定した。ＱＩＡａｍｐ９６ＤＮＡ血液キットの取扱書に従ってマウス血漿中のＤＮＡを分離し、ｑＰＣＲによって以下のプログラムに従って定量した：９５℃で１０分間、その後、９５℃で１５秒、６０℃で１分間、４０サイクル。

ｑＰＣＲによってＨＢＶＲＮＡを測定した。マニュアルに従い、ＰｕｒｅＬｉｎｋ（商標）Ｐｒｏ９６ウイルスＲＮＡ／ＤＮＡキットを用いてマウス血漿中のＲＮＡを分離した。血漿２０μｌを用いてＲＮＡを抽出した。

ＥＬＩＳＡによってＨＢｓＡｇを測定した。マニュアルに従い、ＨＢｓＡｇＥＬＩＳＡキット（Ａｕｔｏｂｉｏ）によってサンプル中のＨＢｓＡｇを測定した。簡単に言えば、血漿をプレートに被覆して１２００倍希釈した後、酵素コンジュゲートとともに（３７℃、６０分間）インキュベーションし、プレートを５回繰り返して洗浄した。基質を加えて、室温で１０分間遮光し、マイクロプレートリーダーによって強度を測定した。

データ分析
各群の平均値±標準差を計算し、Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓｔ－ｔｅｓｔによって分析した。

結果
図４に示すように、化合物３３をマウスに投与してから２８日間後、高用量群（６０ｍｇ／ｋｇ）では、ＨＢＶＤＮＡは溶媒群のＨＢＶＤＮＡよりも明らかに低い。平均には、高用量群のｌｏｇ１０［ＤＮＡコヒー／ｕＬ］は溶媒群のｌｏｇ１０［ＤＮＡコヒー／ｕＬ］よりも０．７７～１．１２（ｐ＜０．０５）低い。

図５に示すように、化合物３３をマウスに投与してから２８日間後、高用量群（６０ｍｇ／ｋｇ）では、ＨＢＶＲＮＡは溶媒群のＨＢＶＲＮＡよりも明らかに低い。平均には、高用量群のｌｏｇ１０［ＲＮＡコヒー／ｕＬ］は溶媒群のｌｏｇ１０［ＲＮＡコヒー／ｕＬ］よりも０．６０～０．６６（ｐ＜０．０１）低い。一方、溶媒群に比べて、ＥＴＶ治療は、ＨＢＶＲＮＡには明らかな影響が認められなかった。

図６に示すように、化合物３３をマウスに投与してから２８日間後、高用量群（６０ｍｇ／ｋｇ）では、ＨＢｓＡｇは溶媒群のＨＢｓＡｇよりも０．３８ｌｏｇ１０［ＩＵ／ｍｌ］低下した。一方、溶媒群に比べて、ＥＴＶ治療は、ＨＢｓＡｇには明らかな影響が認められなかった。

Claims

ヒト又は動物Ｂ型肝炎ウイルス感染を治療又は予防するための薬物の製造における、式（Ｉ）構造を有するフェニルイソキサゾリルメチレン－ナフタレン－エーテル誘導体、又はその薬学的に許容される塩、エステル又は立体異性体の使用。

（式中、
Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、非置換又はハロゲン置換Ｃ_１～６アルキル、及び非置換又はハロゲン置換Ｃ_１～６アルコキシから選択され、条件としては、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３のうちの少なくとも１つは水素ではなく、Ｒ^０は非置換又はハロゲン置換Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、及びＣ_４～７アルキルシクロアルキルから選択され、
Ｘ^１及びＸ^２は、独立に、Ｈ及びハロゲンから選択され、
－Ｏ－Ｚ基はナフタレン環に連結され、ここで、Ｚは残基であり、フェニル又はピリジルから選択され、前記フェニル又はピリジルはＲ^４によって置換されており、かつ任意にさらにＲ^５によって置換され、かつ
Ｒ^４は－ＣＯＯＨ、－ＣＨ_２ＣＯＯＨ、－ＮＨＳＯ_２ＣＦ_３、－ＳＯ_２ＮＨ－Ｃ_１～６アルキル、－ＳＯ_３Ｈ、－ＣＯＮＨＳＯ_２－Ｃ_１～６アルキル、－ＣＯＮＨＳＯ_２－Ｃ_３～６シクロアルキル、－ＣＯＮＨＳＯ_２－５～１０員アリール、及びアリールをＣ_１～６アルキルで置換した－ＣＯＮＨＳＯ_２－５～１０員アリールから選択され、かつ、Ｒ^５はＨ、Ｃ_１～６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１～６ハロアルキル、－Ｏ－（Ｃ_１～６アルキル）、及び－ＮＨ－（Ｃ_１～６アルキル）から選択される。）
Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、及びＣ_１～３ペルフルオロアルコキシから選択され、かつ、Ｒ^０はイソプロピル又はシクロプロピルから選択され、
前記ハロゲンはフッ素又は塩素である、請求項１に記載の使用。
Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及び‐Ｏ‐ＣＦ_３から選択され、かつ
Ｚは、Ｒ^４によって置換されておりかつ任意にＲ^５によって置換されるピリジルであり、Ｒ^４は－ＣＯＯＨ、－ＣＨ_２ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨＳＯ_２－Ｃ_１～６アルキル、及び－ＣＯＮＨＳＯ_２－Ｃ_３～６シクロアルキルから選択される１種であり、Ｒ^５はＨ、Ｃ_１～３アルキル、及びハロゲンから選択される１種である、請求項１に記載の使用。
Ｚはピリジルであり、Ｒ^４は－ＣＯＯＨであり、かつ、Ｒ^５はＨ又はハロゲンである、請求項１に記載の使用。
前記フェニルイソキサゾリルメチレン－ナフタレン－エーテル誘導体は以下の構造のうちの１種を有する、

請求項１に記載の使用。
前記フェニルイソキサゾリルメチレン－ナフタレン－エーテル誘導体は以下の構造を有する、

請求項１に記載の使用。
前記式（Ｉ）構造を有するフェニルイソキサゾリルメチレン－ナフタレン－エーテル誘導体、又はその薬学的に許容される塩、エステル又は立体異性体は、１種又は複数種の他の抗－ＨＢＶ剤と組み合わせられる、請求項１に記載の使用。
前記他の抗－ＨＢＶ剤は、ＨＢＶワクチン、ＨＢＶＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、免疫調節剤、ＴＯＬＬ様受容体（ＴＬＲ）調節剤、インターフェロンα受容体リガンド、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）阻害剤、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ウイルスｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、短い干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）及びｄｄＲＮＡｉエンドヌクレアーゼ調節剤、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、ＨＢＶＥ抗原阻害剤、共有結合的に閉じた環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）阻害剤、脂肪酸シンターゼ阻害剤、ＨＢＶ抗体、ＣＣＲ２ケモカイン拮抗剤、レチノイン酸誘導性遺伝子１刺激剤、ＮＯＤ２刺激剤、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＫＤＭ阻害剤、及びＨＢＶ複製阻害剤から選択される１種又は複数種である、請求項７に記載の使用。
前記ＨＢＶＤＮＡポリメラーゼ阻害剤はエンテカビル又はテノホビルであり、
前記ＰＤ－１阻害剤は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピジリズマブ、ＢＧＢ－１０８、ＳＨＲ－１２１０、ＰＤＲ－００１、ＰＦ－０６８０１５９１、ＩＢＩ－３０８、セミプリマブ、カムレリズマブ、シンチリマブ、ティスレリズマブ（ＢＧＢ－Ａ３１７）、ＢＣＤ－１００、ＪＮＪ－６３７２３２８３、Ｚｉｍｂｅｒｅｌｉｍａｂ（ＧＬＳ－０１０、ＷＢＰ－３０５５）、Ｂａｌｓｔｉｌｉｍａｂ（ＡＧＥＮ２０３４）及びドスタルリマブ（ＴＳＲ－０４２）から選択される１種又は複数種であり、
前記ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブ（ＲＧ－７４４６）、アベルマブ、ＢＧＢ－Ａ３３３、ＢＭＳ－９３６５５９（ＭＤＸ－１１０５）、デュルバルマブ、ＣＸ－０７２、ＧＸ－Ｐ２、ＫＮ０３５（ＡＳＣ０２２）、ＧＳ－４２２４、及びＩＮＣＢ０８６５５０から選択される１種又は複数種であり、
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドはＩｏｎｉｓ－ＨＢＶＲｘ又はＩｏｎｉｓ－ＨＢＶ－ＬＲｘであり、
前記短い干渉ＲＮＡはＪＮＪ－３９８９、又はＶｉｒ－２２１８、又はＤＣＲ－ＨＢＶＳであり、
前記脂肪酸シンターゼ阻害剤はＴＶＢ－２６４０及び／又はＴＶＢ－３５６７であり、
前記インターフェロンはＰｅｇａｓｙｓであり、かつ
前記カプシド阻害剤は、ＡＢＩ－Ｈ０７３１、ＡＢＩ－Ｈ２１５８、ＡＢＩ－Ｈ３７３３、ＣＢ－ＨＢＶ－００１、ＪＮＪ－６３７９、ＪＮＪ－０４４０、ＱＬ－００７、ＲＧ－７９０７及びＲＯ７０４９３８９から選択される１種又は複数種である、請求項８に記載の使用。
抗Ｂ型肝炎ウイルス医薬組成物の製造における、式（Ｉ）構造を有するフェニルイソキサゾリルメチレン－ナフタレン－エーテル誘導体、又はその薬学的に許容される塩、エステル又は立体異性体の使用。

（式中、
Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、非置換又はハロゲン置換Ｃ_１～６アルキル、及び非置換又はハロゲン置換Ｃ_１～６アルコキシから選択され、条件としては、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３のうちの少なくとも１つは水素ではなく、Ｒ^０は非置換又はハロゲン置換Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、及びＣ_４～７アルキルシクロアルキルから選択され、
Ｘ^１及びＸ^２は、独立に、Ｈ及びハロゲンから選択され、
－Ｏ－Ｚ基はナフタレン環に連結され、ここで、Ｚは残基であり、フェニル又はピリジルから選択され、前記フェニル又はピリジルはＲ^４によって置換されておりかつ任意にさらにＲ^５によって置換され、かつ
Ｒ^４は、－ＣＯＯＨ、－ＣＨ_２ＣＯＯＨ、－ＮＨＳＯ_２ＣＦ_３、－ＳＯ_２ＮＨ－Ｃ_１～６アルキル、－ＳＯ_３Ｈ、－ＣＯＮＨＳＯ_２－Ｃ_１～６アルキル、－ＣＯＮＨＳＯ_２－Ｃ_３～６シクロアルキル、－ＣＯＮＨＳＯ_２－５～１０員アリール、及びアリールをＣ_１～６アルキルで置換した－ＣＯＮＨＳＯ_２－５～１０員アリールから選択され、かつＲ^５はＨ、Ｃ_１～６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１～６ハロアルキル、－Ｏ－（Ｃ_１～６アルキル）、及び－ＮＨ－（Ｃ_１～６アルキル）から選択される。）
Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、及びＣ_１～３ペルフルオロアルコキシから選択され、かつＲ^０はイソプロピル又はシクロプロピルから選択され、かつ
前記ハロゲンはフッ素又は塩素である、請求項１０に記載の使用。
Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及び‐Ｏ‐ＣＦ_３から選択され、かつ
Ｚは、Ｒ^４によって置換されておりかつ任意にＲ^５によって置換されるピリジルであり、ここで、Ｒ^４は－ＣＯＯＨ、－ＣＨ_２ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨＳＯ_２－Ｃ_１～６アルキル、及び－ＣＯＮＨＳＯ_２－Ｃ_３～６シクロアルキルから選択される１種であり、Ｒ^５はＨ、Ｃ_１～３アルキル、及びハロゲンから選択される１種である、請求項１０に記載の使用。
Ｚはピリジルであり、Ｒ^４は－ＣＯＯＨであり、かつＲ^５はＨ又はハロゲンである、請求項１０に記載の使用。
前記フェニルイソキサゾリルメチレン－ナフタレン－エーテル誘導体は以下の構造のうちの１種を有する、

請求項１０に記載の使用。
前記フェニルイソキサゾリルメチレン－ナフタレン－エーテル誘導体は、

という構造を有する、請求項１０に記載の使用。
治療有効量の式（Ｉ）構造を有するフェニルイソキサゾリルメチレン－ナフタレン－エーテル誘導体、又はその薬学的に許容される塩、エステル又は立体異性体と、１種又は複数種の他の抗－ＨＢＶ剤と、薬学的に許容される補助材料とを含む、抗Ｂ型肝炎ウイルス医薬組成物。

（式中、
Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、非置換又はハロゲン置換Ｃ_１～６アルキル、及び非置換又はハロゲン置換Ｃ_１～６アルコキシから選択され、条件としては、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３のうちの少なくとも１つは水素ではなく、Ｒ^０は非置換又はハロゲン置換Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、及びＣ_４～７アルキルシクロアルキルから選択され、
Ｘ^１及びＸ^２は、独立に、Ｈ及びハロゲンから選択され、
－Ｏ－Ｚ基はナフタレン環に連結され、ここで、Ｚは残基であり、フェニル又はピリジルから選択され、前記フェニル又はピリジルはＲ^４によって置換されておりかつ任意にさらにＲ^５によって置換され、かつ
Ｒ^４は－ＣＯＯＨ、－ＣＨ_２ＣＯＯＨ、－ＮＨＳＯ_２ＣＦ_３、－ＳＯ_２ＮＨ－Ｃ_１～６アルキル、－ＳＯ_３Ｈ、－ＣＯＮＨＳＯ_２－Ｃ_１～６アルキル、－ＣＯＮＨＳＯ_２－Ｃ_３～６シクロアルキル、－ＣＯＮＨＳＯ_２－５～１０員アリール、及びアリールをＣ_１～６アルキルで置換した－ＣＯＮＨＳＯ_２－５～１０員アリールから選択され、かつＲ^５はＨ、Ｃ_１～６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１～６ハロアルキル、－Ｏ－（Ｃ_１～６アルキル）、及び－ＮＨ－（Ｃ_１～６アルキル）から選択される。）
Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、及びＣ_１～３ペルフルオロアルコキシから選択され、かつＲ^０はイソプロピル又はシクロプロピルから選択され、
前記ハロゲンはフッ素又は塩素である、請求項１６に記載の医薬組成物。
Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及び－Ｏ－ＣＦ_３から選択され、かつ
Ｚは、Ｒ^４によって置換されておりかつ任意にＲ^５によって置換されるピリジルであり、ここで、Ｒ^４は－ＣＯＯＨ、－ＣＨ_２ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨＳＯ_２－Ｃ_１～６アルキル、及び－ＣＯＮＨＳＯ_２－Ｃ_３～６シクロアルキルから選択され、Ｒ^５はＨ、Ｃ_１～３アルキル、及びハロゲンから選択される、請求項１６に記載の医薬組成物。
Ｚはピリジルであり、Ｒ^４は－ＣＯＯＨであり、かつＲ^５はＨ又はハロゲンである、請求項１６に記載の医薬組成物。
前記フェニルイソキサゾリルメチレン－ナフタレン－エーテル誘導体は、

という構造のうちの１種を有する、請求項１６に記載の医薬組成物。
前記フェニルイソキサゾリルメチレン－ナフタレン－エーテル誘導体は以下の構造を有する、請求項１６に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物は、前記式（Ｉ）構造を有するフェニルイソキサゾリルメチレン－ナフタレン－エーテル誘導体、又はその薬学的に許容される塩、エステル又は立体異性体と、１種又は複数種の他の抗－ＨＢＶ剤とを含む、請求項１６に記載の医薬組成物。
前記他の抗－ＨＢＶ剤は、ＨＢＶワクチン、ＨＢＶＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、免疫調節剤、ＴＯＬＬ様受容体（ＴＬＲ）調節剤、インターフェロンα受容体リガンド、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）阻害剤、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ウイルスｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、短い干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）及びｄｄＲＮＡｉエンドヌクレアーゼ調節剤、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、ＨＢＶＥ抗原阻害剤、共有結合的に閉じた環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）阻害剤、脂肪酸シンターゼ阻害剤、ＨＢＶ抗体、ＣＣＲ２ケモカイン拮抗剤、レチノイン酸誘導性遺伝子１刺激剤、ＮＯＤ２刺激剤、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＫＤＭ阻害剤、及びＨＢＶ複製阻害剤から選択される、請求項２２に記載の医薬組成物。
前記ＨＢＶＤＮＡポリメラーゼ阻害剤はエンテカビル又はテノホビルであり、
前記ＰＤ－１阻害剤は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピジリズマブ、ＢＧＢ－１０８、ＳＨＲ－１２１０、ＰＤＲ－００１、ＰＦ－０６８０１５９１、ＩＢＩ－３０８、セミプリマブ、カムレリズマブ、シンチリマブ、ティスレリズマブ（ＢＧＢ－Ａ３１７）、ＢＣＤ－１００、ＪＮＪ－６３７２３２８３、Ｚｉｍｂｅｒｅｌｉｍａｂ（ＧＬＳ－０１０、ＷＢＰ－３０５５）、Ｂａｌｓｔｉｌｉｍａｂ（ＡＧＥＮ２０３４）及びドスタルリマブ（ＴＳＲ－０４２）から選択される１種又は複数種であり、
前記ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブ（ＲＧ－７４４６）、アベルマブ、ＢＧＢ－Ａ３３３、ＢＭＳ－９３６５５９（ＭＤＸ－１１０５）、デュルバルマブ、ＣＸ－０７２、ＧＸ－Ｐ２、ＫＮ０３５（ＡＳＣ０２２）、ＧＳ－４２２４、及びＩＮＣＢ０８６５５０から選択される１種又は複数種であり、
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドはＩｏｎｉｓ－ＨＢＶＲｘ又はＩｏｎｉｓ－ＨＢＶ－ＬＲｘであり、
前記短い干渉ＲＮＡはＪＮＪ－３９８９、Ｖｉｒ－２２１８又はＤＣＲ－ＨＢＶＳであり、
前記脂肪酸シンターゼ阻害剤はＴＶＢ－２６４０及び／又はＴＶＢ－３５６７であり、
前記インターフェロンはＰｅｇａｓｙｓであり、かつ
前記カプシド阻害剤はＡＢＩ－Ｈ０７３１、ＡＢＩ－Ｈ２１５８、ＡＢＩ－Ｈ３７３３、ＣＢ－ＨＢＶ－００１、ＪＮＪ－６３７９、ＪＮＪ－０４４０、ＱＬ－００７、ＲＧ－７９０７及びＲＯ７０４９３８９から選択される１種又は複数種である、請求項２３に記載の医薬組成物。