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JP7433463B2 - ピリミジン含有含窒素二環化合物 - Google Patents
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Description

本発明は新規な含窒素二環化合物、又はそれらを有効成分とする医薬に関する。
インターロイキン１受容体関連キナーゼ４（ＩＲＡＫ－４）は、Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ（ＴＬＲｓ）、インターロイキン１受容体(ＩＬ－１Ｒ)、ＩＬ－１８ＲおよびＩＬ－３３Ｒの下流シグナル伝達において重要な役割を果たすタンパクリン酸化酵素である（非特許文献１）。ＴＬＲｓ／ＩＬ－１受容体ファミリーは炎症や生体防御に重要な働きを担っているため、この下流シグナルは、炎症性疾患や自己免疫疾患を含む多くの疾患において主要な役割を持つと考えられる。
ＴＬＲｓは細菌や真菌、寄生虫、ウイルスなどの感染性微生物由来の病原体関連分子パターン（PAMPｓ）をリガンドとする。さらに、損傷を受けた細胞やアポトーシス細胞から放出される損傷関連分子パターン（DAMPs）も認識し、活性化される。ＴＬＲｓやＩＬ-１受容体ファミリーにリガンドが結合すると、TIR（Ｔｏｌｌ／ＩＬ－１ receptor）領域と呼ばれる、共通の細胞内領域にアダプター分子であるMyD88がリクルートされる。ＩＲＡＫ－４はMyD88と相互作用することで受容体へリクルートされ、下流のシグナル伝達が開始されると考えられている（非特許文献２）。ＩＲＡＫ－４はＩＲＡＫ－１やＩＲＡＫ－２を活性化し、さらに下流のＮＦ－ｋＢやＭＡＰＫなどのシグナル分子の活性化を介して、サイトカインやケモカインなどの炎症性メディエーターの産生を制御する。
ＩＲＡＫ－４遺伝子が欠損したヒト由来の細胞はＴＬＲ３以外のＴＬＲｓアゴニストと、ＩＬ－１β、IL－１８に反応しないことが報告されている（非特許文献３）。また、ＩＲＡＫ－４遺伝子欠損マウスもＴＬＲ３以外のＴＬＲｓアゴニストとＩＬ－１β、ＩＬ－１８には反応しない（非特許文献４）。一方、ＩＲＡＫ－１遺伝子欠損マウスやＩＲＡＫ－２遺伝子欠損マウスではこれらのシグナルは部分的な抑制が認められるのみである（非特許文献５）。このため、ＩＲＡＫファミリーの中でもＩＲＡＫ－４はこれらのシグナル伝達において中心的な役割を担っていると考えられる。キナーゼ活性欠失ＩＲＡＫ－４ノックインマウスでは、関節炎や実験的自己免疫性脳脊髄炎、動脈硬化症モデルの重症度が野生型マウスに比べて抑制されることが報告されている（非特許文献６）。したがってＩＲＡＫ－４のキナーゼ活性は病態に関与するシグナル伝達に必須であり、ＩＲＡＫ－４阻害剤は急性および慢性炎症、関節リウマチや全身性エリテマトーデスなどの自己免疫疾患や、痛風や糖尿病といった代謝性疾患、腫瘍などの疾患の治療に高い有効性を示す可能性がある。
ＩＲＡＫ－４阻害活性を有する化合物としては、例えば特許文献１～６に記載された化合物が知られている。
国際公開第ＷＯ２０１６／１４４８４６号パンフレット 国際公開第ＷＯ２０１６／０５３７７１号パンフレット 国際公開第ＷＯ２０１５／０４８２８１号パンフレット 国際公開第ＷＯ２０１３／０４２１３７号パンフレット 国際公開第ＷＯ２０１２／０６８５４６号パンフレット 国際公開第ＷＯ２０１５／１５０９９５号パンフレット
Flannery S. & Bowie A.G.、Biochemical Pharmacology 80 (2010) 1981-1991 Jain A.ら、Froniters in Immunology 5 (2014) Article 553 Picad C.ら、Science299 (2003) 2076-2079 Suzuki N.ら、Nature 416 (2002) 750-754 Wan Y.ら、J Biol Chem 284 (2009) 10367-10375 Koziczak-Holbro M.ら、Arthritis & Rheumatism 60 (2009) 1661-1671
本発明が解決しようとする課題は、ＩＲＡＫ－４阻害活性を有する新規な化合物を提供することにある。また、別の課題は、ＩＲＡＫ－４阻害に関連する疾患を予防及び／又は治療するための医薬の有効成分として有用な新規な化合物を提供することにある。さらに別の課題は、該化合物を含有する医薬を提供することにある。
上記課題を解決するために本発明者らは鋭意研究を行った結果、下記式（１）で示される本発明の化合物が優れたＩＲＡＫ－４阻害活性を有しており、それら化合物がＩＲＡＫ－４阻害に関連する疾患の予防及び／又は治療に有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明としては以下のものが挙げられる。
〔１〕下記一般式（１）：
Figure 0007433463000001
 ［式（１）中、
Ｒｇは、下記一般式（１－１）：
Figure 0007433463000002
 又は下記一般式（１－２）：
Figure 0007433463000003
 （ａ、ｂは結合向きを示す）であり、
Ｒ１は、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、メチル、又はＣ１－３アルコキシであり、前記Ｃ１－３アルコキシはＧ１群より選択される１～３個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよく；
前記Ｇ１群は、－Ｆ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲノＣ１－６アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、フェニル、５－６員ヘテロアリール、及び３－７員飽和環基からなる群であり、Ｇ１群におけるフェニル又は５－６員ヘテロアリールはＧＡｒ群より選択される１～３個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよく；
前記ＧＡｒ群は、－Ｆ、－Ｃｌ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲノＣ１－６アルキル、及び－ＮＨ２からなる群であり；
Ｒ２は、Ｃ１－６アルキル、ハロゲノＣ１－６アルキル、又は３－７員飽和環基であり、前記Ｒ２はＧ２群より選択される１～３個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよく；
前記Ｇ２群は、－Ｆ、ヒドロキシ、ハロゲノＣ１－３アルキル、及びＣ１－４アルコキシからなる群であり；
Ｃｙは、下記一般式（２－１）：
Figure 0007433463000004
 であり；
式（２－１）中、
ｋは、０又は１の整数であり；
ＲＣｙ１及びＲＣｙ２は、各々独立して、－Ｈ、－Ｆ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲノＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、－ＮＲ１１Ｒ１２、フェニル、５－６員ヘテロアリール、又は３－７員飽和環基であり、ＲＣｙ１とＲＣｙ２におけるフェニル又は５－６員ヘテロアリールは前記ＧＡｒ群より選択される１～３個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよく、前記ＲＣｙ１、ＲＣｙ２は前記Ｇ１群より選択される１～３個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１１及びＲ１２は、各々独立して、－Ｈ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲノＣ１－６アルキル、ヒドロキシＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル、３－７員飽和環基、フェニル、又は５－６員ヘテロアリールであり、Ｒ１１及びＲ１２はＧ１群より選択される１～３個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよく；
又はＲ１１とＲ１２が一緒になって４－１０員飽和環又は７－１１員スピロ環を形成し、前記４－１０員飽和環及び７－１１員スピロ環はＮに加えて、Ｏ及びＮからなる群より選択される１～２個の同一又は異なったヘテロ原子又は－Ｓ（Ｏ２）－を有していてもよく、前記４－１０員飽和環及び７－１１員スピロ環はＧ３群より選択される１～３個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよく；
前記Ｇ３群は、－Ｆ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲノＣ１－６アルキル、ヒドロキシＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキル、ハロゲノＣ１－６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＲ１３Ｓ（Ｏ２）Ｒ１４、－Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｓ（Ｏ２）ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ２）Ｒ１４、フェニル、５－６員ヘテロアリール、及び３－７員飽和環基からなる群であり、前記Ｇ３におけるフェニル又は５－６員ヘテロアリールは前記ＧＡｒ群より選択される１～３個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１３は、－Ｈ、Ｃ１－３アルキル、ハロゲノＣ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシＣ１－３アルキル、ハロゲノＣ１－３アルコキシＣ１－３アルキル、フェニル、５－６員ヘテロアリール、又は３－７員飽和環基であり、前記Ｒ１３におけるフェニル又は５－６員ヘテロアリールは前記ＧＡｒ群より選択される１～３個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１４は、Ｃ１－６アルキル、ハロゲノＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル、ハロゲノＣ１－６アルコキシＣ１－６アルキル、フェニル、５－６員ヘテロアリール、又は３－７員飽和環基であり、前記Ｒ１４におけるフェニル又は５－６員ヘテロアリールは前記ＧＡｒ群より選択される１～３個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよく；
又はＲ１３とＲ１４が一緒になって４－７員飽和環又は７－１１員スピロ環を形成し、前記４－７員飽和環及び７－１１員スピロ環はＮに加えて、Ｏ及びＮからなる群より選択される１～２個の同一又は異なったヘテロ原子又は－Ｓ（Ｏ２）－を有していてもよく；
又は、ＲＣｙ１とＲＣｙ２が一緒になって４－７員飽和環を形成し、前記４－７員飽和環はＯ及びＮからなる群より選択される１－２個の同一又は異なったヘテロ原子又は－Ｓ（Ｏ２）－を有していてもよく、前記４－７員飽和環は前記Ｇ１群より選択される１～３個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよい］
で示される化合物又はその塩。
〔２〕Ｒｇが一般式（１－１）である〔１〕に記載の化合物又はその塩。
〔３〕Ｒ１が－Ｆ、－Ｃｌ、メチル、又はＣ１－３アルコキシである前記〔２〕に記載の化合物又はその塩。
〔４〕Ｒ１がＣ１－３アルコキシである前記〔２〕に記載の化合物又はその塩。
〔４－２〕Ｒ１がエトキシ、メトキシ、又はメトキシエトキシである前記〔２〕に記載の化合物又はその塩。
〔４－３〕Ｒ１がエトキシ、又はメトキシである前記〔２〕に記載の化合物又はその塩。
〔５〕Ｒ１がメトキシである請求項２に記載の化合物又はその塩。
〔６〕Ｒ１が－Ｈであり；
Ｃｙが、下記一般式（２－１－１）：
Figure 0007433463000005
 （Ｒ１１及びＲ１２は前記と同義）である前記〔２〕～〔５〕のいずれかに記載の化合物又はその塩。
〔６－２〕Ｒ１１及びＲ２２が、各々独立して、－Ｈ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲノＣ１－６アルキル、ヒドロキシＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル、３－７員飽和環基、フェニル、又は５－６員ヘテロアリールであり、Ｒ１１及びＲ１２は前記Ｇ１群より選択される１～３個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよい；
前記〔２〕～〔５〕のいずれかに記載の化合物又はその塩。
〔６－３〕Ｒ１１及びＲ２２が、各々独立して、－Ｈ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲノＣ１－６アルキル、３－７員飽和環基、又は５－６員ヘテロアリールであり、Ｒ１１及びＲ１２は前記Ｇ１群より選択される１～３個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよい；
前記〔２〕～〔５〕のいずれかに記載の化合物又はその塩。
〔６－４〕Ｒ１１及びＲ２２が、各々独立して、－Ｈ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲノＣ１－６アルキル、又は３－５員飽和環基であり、Ｒ１１及びＲ１２は前記Ｇ１群より選択される１～３個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよい；
前記〔２〕～〔５〕のいずれかに記載の化合物又はその塩。
〔６－５〕Ｒ１１とＲ１２が一緒になって４－１０員飽和環又は７－１１員スピロ環を形成し、前記４－７員飽和環及び７－１１員スピロ環はＮに加えて、Ｏ及びＮからなる群より選択される１～２個の同一又は異なったヘテロ原子又は－Ｓ（Ｏ２）－を有していてもよく、前記４－７員飽和環及び７－１１員スピロ環は前記Ｇ３群より選択される１～３個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよい；
前記〔２〕～〔５〕のいずれかに記載の化合物又はその塩。
〔６－６〕Ｒ１１とＲ１２が一緒になって４－１０員飽和環又は７－１１員スピロ環を形成し、前記４－７員飽和環及び７－１１員スピロ環はＮに加えて、Ｏ及びＮからなる群より選択される１～２個の同一又は異なったヘテロ原子又は－Ｓ（Ｏ２）－を有していてもよく、前記４－７員飽和環及び７－１１員スピロ環は前記Ｇ３群より選択される１～３個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよい；
前記〔２〕～〔５〕のいずれかに記載の化合物又はその塩。
〔６－７〕Ｒ１１とＲ１２が一緒になって下記一般式（２－１－１－ａ－１）～（２－１－１－ａ－７）：
Figure 0007433463000006
 のいずれかの飽和環を形成し、前記飽和環はＧ３群より選択される１～３個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１５は、－Ｈ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲノＣ１－６アルキル、ヒドロキシＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－Ｓ（Ｏ２）Ｒ１６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、又は３－７員飽和環基であり、前記Ｒ１５はＧ１群より選択される１～３個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１６は、Ｃ１－６アルキル、ハロゲノＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル、ハロゲノＣ１－６アルコキシＣ１－６アルキル、フェニル、５－６員ヘテロアリール、又は３－７員飽和環基であり、前記Ｒ１６におけるフェニル又は５－６員ヘテロアリールは前記ＧＡｒ群より選択される１～３個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１７は、－Ｈ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲノＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル、ハロゲノＣ１－６アルコキシＣ１－６アルキル、フェニル、５－６員ヘテロアリール、又は３－７員飽和環基であり、前記Ｒ１７におけるフェニル又は５－６員ヘテロアリールは前記ＧＡｒ群より選択される１～３個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよく；
又はＲ１６とＲ１７が一緒になって４－７員飽和環又は７－１１員スピロ環を形成し、前記４－７員飽和環及び７－１１員スピロ環はＮに加えて、Ｏ及びＮからなる群より選択される１～２個の同一又は異なったヘテロ原子又は－Ｓ（Ｏ２）－を有していてもよい；
前記〔２〕～〔５〕のいずれかに記載の化合物又はその塩。
〔６－８〕Ｒ１１とＲ１２が一緒になって下記一般式（２－１－１－ｂ－１）：
Figure 0007433463000007
 の飽和環を形成し、前記飽和環はＧ３群より選択される１～３個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよく；
Ｘは、Ｏ又はＮＲ１５（Ｒ１５は前記と同義）である前記〔２〕～〔５〕のいずれかに記載の化合物又はその塩。
〔６－９〕Ｒ１１とＲ１２が一緒になって下記一般式（２－１－１－ｃ－１）～（２－１－１－ｃ－３）：
Figure 0007433463000008
 の飽和環を形成し、前記飽和環はＧ３群より選択される１～３個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよく；
Ｘは、Ｏ又はＮＲ１５（Ｒ１５は前記と同義）である前記〔２〕～〔５〕のいずれかに記載の化合物又はその塩。
〔６－１０〕Ｒ１１とＲ１２が一緒になって下記一般式（２－１－１－ｄ－１）～（２－１－１－ｄ－８）：
Figure 0007433463000009
 の架橋を有する飽和環を形成し、前記架橋を有する飽和環はＧ３群より選択される１～３個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよく；
Ｘは、Ｏ又はＮＲ１５（Ｒ１５は前記と同義）である前記〔２〕～〔５〕のいずれかに記載の化合物又はその塩。
〔６－１１〕Ｒ１１とＲ１２が一緒になって下記一般式（２－１－１－ｅ－１）：
Figure 0007433463000010
 の縮環を有する飽和環を形成し、前記縮環を有する飽和環はＧ３群より選択される１～３個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよく；
Ｘは、Ｏ又はＮＲ１５（Ｒ１５は前記と同義）である前記〔２〕～〔５〕のいずれかに記載の化合物又はその塩。
〔７〕Ｃｙが、下記一般式（２－１－２）：
Figure 0007433463000011
 であり；
［式（２－１－２）中、ＲＣｙ３は、Ｃ１－４アルキル、ハロゲノＣ１－４アルキルであり；
Ｘは、Ｏ又はＮＲ１５であり；
Ｒ１５は、－Ｈ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲノＣ１－６アルキル、ヒドロキシＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－Ｓ（Ｏ２）Ｒ１６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、又は３－７員飽和環基であり、前記Ｒ１５はＧ１群より選択される１～３個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１６は、Ｃ１－６アルキル、ハロゲノＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル、ハロゲノＣ１－６アルコキシＣ１－６アルキル、フェニル、５－６員ヘテロアリール、又は３－７員飽和環基であり、前記Ｒ１６におけるフェニル又は５－６員ヘテロアリールは前記ＧＡｒ群より選択される１～３個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１７は、－Ｈ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲノＣ１－６アルキル、Ｃ１－３アルコキシＣ１－６アルキル、ハロゲノＣ１－６アルコキシＣ１－６アルキル、フェニル、５－６員ヘテロアリール、又は３－７員飽和環基であり、前記Ｒ１７におけるフェニル又は５－６員ヘテロアリールは前記ＧＡｒ群より選択される１～３個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよく；
又はＲ１６とＲ１７が一緒になって４－７員飽和環又は７－１１員スピロ環を形成し、前記４－７員飽和環及び７－１１員スピロ環はＮに加えて、Ｏ及びＮからなる群より選択される１～２個の同一又は異なったヘテロ原子又は－Ｓ（Ｏ２）－を有していてもよい］
で示される〔２〕～〔６－１１〕のいずれかに記載の化合物又はその塩。
なお、前記〔２〕～〔６－１１〕のように引用する項番号が範囲で示され、その範囲内に〔６－６〕等の枝番号を有する項が配置されている場合には、〔６－６〕等の枝番号を有する項も引用されることを意味する。以下においても同様である。
〔８〕ＸがＮＲ１５（Ｒ１５は前記と同義）である前記〔２〕～〔７〕のいずれかに記載の化合物又はその塩。
〔９〕Ｃｙが、下記一般式（２－１－３）：
Figure 0007433463000012
 （ＲＣｙ３、Ｘは前記と同義）である
前記〔２〕～〔８〕のいずれかに記載の化合物又はその塩。
〔１０〕
Ｒ２が、以下の式（３－１）：
Figure 0007433463000013
 又は、ノルマルプロピルである前記〔２〕～〔９〕のいずれかに記載の化合物又はその塩。
〔１１〕
Ｒ２が、以下の式（３－１）：
Figure 0007433463000014
 である前記〔２〕～〔９〕のいずれかに記載の化合物又はその塩。
〔１２〕 以下の式：
Figure 0007433463000015
 で表される化合物又はその塩。
〔１３〕 以下の式：
Figure 0007433463000016
 で表される化合物又はその塩。
〔１４〕 以下の式：
Figure 0007433463000017
 で表される化合物又はその塩。
〔１５〕 以下の式：
Figure 0007433463000018
 で表される化合物又はその塩。
〔１６〕 以下の式：
Figure 0007433463000019
 で表される化合物又はその塩。
〔１７〕以下の式：
Figure 0007433463000020
 で表される化合物又はその塩。
〔１８〕以下の式：
Figure 0007433463000021
 で表される化合物又はその塩。
〔１９〕以下の式：
Figure 0007433463000022
 で表される化合物又はその塩。
〔２０〕 以下の式：
Figure 0007433463000023
 で表される化合物又はその塩。
〔２１〕以下の式：
Figure 0007433463000024
 で表される化合物又はその塩。
〔２２〕Ｒｇが一般式（１－２）である前記〔１〕に記載の化合物又はその塩。
〔２３〕Ｒ１が－Ｈ、又はメトキシである前記〔２２〕に記載の化合物又はその塩。
〔２４〕Ｒ１が－Ｈである前記〔２２〕に記載の化合物又はその塩。
〔２５〕Ｃｙが、一般式（２－１）であり；
［式（２－１）中、
ｋが１の整数であり；
ＲＣｙ１及びＲＣｙ２が、各々独立して、－Ｈ、－Ｆ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲノＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、－ＮＲ１１Ｒ１２、フェニル、５－６員ヘテロアリール、又は３－７員飽和環基であり、ＲＣｙ１とＲＣｙ２におけるフェニル又は５－６員ヘテロアリールは前記ＧＡｒ群より選択される１～３個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよく、前記ＲＣｙ１、ＲＣｙ２は前記Ｇ１群より選択される１～３個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよい（Ｒ１１及びＲ１２は前記と同義）］
で示される〔２２〕～〔２４〕のいずれかに記載の化合物又はその塩。
〔２６〕Ｃｙが、下記一般式（２－１－１）：
Figure 0007433463000025
 （Ｒ１１及びＲ１２は前記と同義）である
前記〔２２〕～〔２５〕のいずれかに記載の化合物又はその塩。
〔２６－２〕Ｒ１１及びＲ２２が、各々独立して、－Ｈ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲノＣ１－６アルキル、ヒドロキシＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル、３－７員飽和環基、フェニル、又は５－６員ヘテロアリールであり、Ｒ１１及びＲ１２は前記Ｇ１群より選択される１～３個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよい；
前記〔２２〕～〔２５〕のいずれかに記載の化合物又はその塩。
〔２６－３〕Ｒ１１及びＲ２２が、各々独立して、－Ｈ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲノＣ１－６アルキル、３－７員飽和環基、又は５－６員ヘテロアリールであり、Ｒ１１及びＲ１２は前記Ｇ１群より選択される１～３個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよい；
前記〔２２〕～〔２５〕のいずれかに記載の化合物又はその塩。
〔２６－４〕Ｒ１１及びＲ２２が、各々独立して、－Ｈ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲノＣ１－６アルキル、又は３－５員飽和環基であり、Ｒ１１及びＲ１２は前記Ｇ１群より選択される１～３個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよい；
前記〔２２〕～〔２５〕のいずれかに記載の化合物又はその塩。
〔２６－５〕Ｒ１１とＲ１２が一緒になって４－１０員飽和環又は７－１１員スピロ環を形成し、前記４－７員飽和環及び７－１１員スピロ環はＮに加えて、Ｏ及びＮからなる群より選択される１～２個の同一又は異なったヘテロ原子又は－Ｓ（Ｏ２）－を有していてもよく、前記４－７員飽和環及び７－１１員スピロ環は前記Ｇ３群より選択される１～３個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよい；
前記〔２２〕～〔２５〕のいずれかに記載の化合物又はその塩。
〔２６－６〕Ｒ１１とＲ１２が一緒になって４－１０員飽和環又は７－１１員スピロ環を形成し、前記４－７員飽和環及び７－１１員スピロ環はＮに加えて、Ｏ及びＮからなる群より選択される１～２個の同一又は異なったヘテロ原子又は－Ｓ（Ｏ２）－を有していてもよく、前記４－７員飽和環及び７－１１員スピロ環は前記Ｇ３群より選択される１～３個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよい；
前記〔２２〕～〔２５〕のいずれかに記載の化合物又はその塩。
〔２６－７〕Ｒ１１とＲ１２が一緒になって下記一般式（２－１－１－ａ－１）～（２－１－１－ａ－７）：
Figure 0007433463000026
 （Ｒ１５は前記と同義）
のいずれかの飽和環を形成し、前記飽和環はＧ３群より選択される１～３個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよい；
前記〔２２〕～〔２５〕のいずれかに記載の化合物又はその塩。
〔２６－８〕Ｒ１１とＲ１２が一緒になって下記一般式（２－１－１－ｂ－１）：
Figure 0007433463000027
 の飽和環を形成し、前記飽和環はＧ３群より選択される１～３個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよく；
Ｘは、Ｏ又はＮＲ１５（Ｒ１５は前記と同義）である前記〔２２〕～〔２５〕のいずれかに記載の化合物又はその塩。
〔２６－９〕Ｒ１１とＲ１２が一緒になって下記一般式（２－１－１－ｃ－１）～（２－１－１－ｃ－３）：
Figure 0007433463000028
 の飽和環を形成し、前記飽和環はＧ３群より選択される１～３個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよく；
Ｘは、Ｏ又はＮＲ１５（Ｒ１５は前記と同義）である前記〔２２〕～〔２５〕のいずれかに記載の化合物又はその塩。
〔２６－１０〕Ｒ１１とＲ１２が一緒になって下記一般式（２－１－１－ｄ－１）～（２－１－１－ｄ－８）：
Figure 0007433463000029
 のスピロ環を形成し、前記スピロ環はＧ３群より選択される１～３個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよく；
Ｘは、Ｏ又はＮＲ１５（Ｒ１５は前記と同義）である前記〔２２〕～〔２５〕のいずれかに記載の化合物又はその塩。
〔２６－１１〕Ｒ１１とＲ１２が一緒になって下記一般式（２－１－１－ｅ－１）：
Figure 0007433463000030
 の縮環を有する飽和環を形成し、前記縮環を有する飽和環はＧ３群より選択される１～３個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよく；
Ｘは、Ｏ又はＮＲ１５（Ｒ１５は前記と同義）である前記〔２２〕～〔２５〕のいずれかに記載の化合物又はその塩。
〔２７〕Ｃｙが、下記一般式（２－１－２）：
Figure 0007433463000031
 （ＲＣｙ３は前記と同義）であり；
Ｘは、Ｏ又はＮＲ１５（Ｒ１５は前記と同義）である
前記〔２２〕～〔２６－１１〕のいずれかに記載の化合物又はその塩。
〔２８〕ＸがＮＲ１５（Ｒ１５は前記と同義）である
前記〔２２〕～〔２７〕のいずれかに記載の化合物又はその塩。
〔２９〕Ｃｙが、下記一般式（２－１－３）：
Figure 0007433463000032
 （ＲＣｙ３、Ｘは前記と同義）である
前記〔２２〕～〔２８〕のいずれかに記載の化合物又はその塩。
〔３０〕Ｒ２が、以下の式（３－１）：
Figure 0007433463000033
 又は、ノルマルプロピルである前記〔２２〕～〔２９〕のいずれかに記載の化合物又はその塩。
〔３１〕Ｒ２が、以下の式（３－１）：
Figure 0007433463000034
 である前記〔２２〕～〔２９〕のいずれかに記載の化合物又はその塩。
〔３２〕以下の式：
Figure 0007433463000035
 で表される化合物又はその塩。
〔３３〕以下の式：
Figure 0007433463000036
 で表される化合物又はその塩。
〔３４〕以下の式：
Figure 0007433463000037
 で表される化合物又はその塩。
〔３５〕以下の式：
Figure 0007433463000038
 で表される化合物又はその塩。
〔３６〕前記〔１〕～〔３５〕のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を有効成分として含む医薬。
〔３５〕ＩＲＡＫ４阻害に関連する疾患の予防及び／又は治療のための前記〔３６〕に記載の医薬。
〔３８〕リウマチの予防及び／又は治療のための前記〔３６〕に記載の医薬。
〔３９〕前記〔１〕～〔３５〕のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を有効成分として含むＩＲＡＫ４阻害剤。
〔４０〕リウマチの予防及び／又は治療のための医薬組成物であって、前記〔１〕～〔３５〕のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
〔４１〕リウマチの予防及び／又は治療のために使用される、前記〔１〕～〔３５〕のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
〔４２〕哺乳動物におけるリウマチを予防及び／又は治療する方法であって、有効量の前記〔１〕～〔３５〕のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を該哺乳動物に投与する工程を含む方法。
「式（１）で示される化合物又はその塩」（以下、単に「本発明の化合物」と記載することがある。）は、優れたＩＲＡＫ－４阻害活性を有する。また、本発明の化合物のある態様は、他のキナーゼ、特にＦＬＴ３に対して高い選択性を示す。さらに、本発明の化合物のある態様は、低い遺伝毒性を示す。さらに、本発明の化合物のある態様は、ＩＲＡＫ－４阻害に関連する疾患の予防及び／又は治療、例えば自己免疫疾患の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として使用できる。さらに、本発明の化合物のある態様は、ＩＲＡＫ－４阻害活性を有する試薬として使用できる。
本発明の化合物の一態様（実施例ｃ－０１－０１）のラット関節炎における腫脹抑制効果を示す図である。
本発明について、以下具体的に説明する。
特に断らない限り、本明細書において、炭素原子を単に“Ｃ”で、水素原子を“Ｈ”で、酸素原子を“Ｏ”で、イオウ原子を“Ｓ”で、また窒素原子を“Ｎ”で表すことがある。またカルボニル基を単に“－Ｃ（Ｏ）－”で、カルボキシル基を“－ＣＯＯ－”で、スルフィニル基を“－Ｓ（Ｏ）－”で、スルホニル基を“－Ｓ（Ｏ）２－で、エーテル結合を“－Ｏ－”で、チオエーテル結合を“－Ｓ－”で表すことがある（この場合の“－”は結合を表す）。
特に断らない限り、本明細書中、アルキルは、直鎖状、分岐状、環状、又はそれらの組み合わせである飽和炭化水素基であればよい。例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、それらの異性体［ノルマル（ｎ）、イソ（ｉｓｏ）、セカンダリー（ｓｅｃ）、ターシャリー（ｔ）など］、又はシクロプロピル若しくはシクロブチル等のシクロアルキルが例示される。アルキルとしては炭素数１～６個のアルキルが例示される。別の態様としては、炭素数１～３個のアルキルが例示される。炭素数１～６個のアルキルをＣ１－６アルキルと記載することがある。
「アルコキシ」は、直鎖状、分岐状、環状、又はそれらの組み合わせであるアルキルオキシであればよい。例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、それらの異性体［ノルマル（ｎ）、イソ（ｉｓｏ）、セカンダリー（ｓｅｃ）、ターシャリー（ｔ）など］、又はシクロプロポキシ若しくはシクロブトキシ等のシクロアルキルオキシが例示される。アルコキシとしては炭素数１～６個のアルコキシが例示される。別の態様としては、炭素数１～３個のアルコキシが例示される。炭素数１～６個のアルコキシをＣ１－６アルコキシと記載することがある。
「アルキレン」は、直鎖状又は分岐状のアルキレンも含む。例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、メチルメチレン、エチルメチレン、メチルエチレン、１，２－ジメチルエチレン、１，１，２，２－テトラメチルエチレン、又は１－メチルブチレンが例示される。アルキレンとしては炭素数１～６個のアルキレンが例示される。別の態様としては、炭素数１～３個のアルキレンが例示される。炭素数１～６個のアルキレンをＣ１－６アルキレンと記載することがある。
「ハロゲン」は、フルオロ（－Ｆ）、クロロ（－Ｃｌ）、ブロモ（－Ｂｒ）、又はヨード（－Ｉ）である。別の態様としては、－Ｆ又は－Ｃｌが例示される。さらに別の態様としては、－Ｆが例示される。「ハロゲノ」とは、同一又は異なった１～７個のハロゲンで置換されていることを意味する。別の態様としては、同一又は異なった１～５個のハロゲンで置換されていることを意味する。さらに別の態様としては、１～３個のハロゲンで置換されていることを意味する。さらに別の態様としては、１個のハロゲンで置換されていることを意味する。－Ｆで置換されていることが例示される。
「芳香環」としては、芳香族性を有する環であれば特に限定されないが、単環から三環の芳香環が例示される。芳香環としては、芳香族炭化水素環又は芳香族ヘテロ環が例示される。具体的には、ベンゼン、ナフタレン、フェナントレン、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピリドン、ピリミジノン、インドール、イソインドール、インダゾール、キノリン、イソキノリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、フタラジン、キノキサリン、ピロロピリジン、又はカルバゾールが例示される。
「芳香環基」としては、芳香環から任意の１個の水素原子を除いてできる１価の基が挙げられる。単環から三環の芳香族環基であればよい。例えば、アリール又はヘテロアリールが例示される。
「アリール」は、単環から三環の芳香族炭化水素環基であればよい。後述する飽和炭化水素環と縮合した芳香族炭化水素環基もアリールに含まれる。６－１４員アリールが例示される。別の態様としては６－１０員アリールが例示される。さらに別の態様としては６員アリールが例示される。具体的には、フェニル、ナフチル、アントラニル、フェナントレニル、フルオレニル、インダニル、又は１，２，３，４－テトラヒドロナフタレニルが例示される。別の態様としてはフェニルであり、さらに別の態様としてはナフチルである。インダニル及び１，２，３，４－テトラヒドロナフタレニルは６－１０員アリールに含まれる。
「ヘテロアリール」は、１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含む単環から三環の芳香族ヘテロ環基であればよい。ヘテロ原子としては、Ｏ，Ｓ，又はＮが例示される。５－１４員ヘテロアリールが例示される。別の態様としては５－１０員ヘテロアリールが例示される。さらに別の態様としては、５－６員ヘテロアリールが例示される。具体的には、チエニル、フラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリドン－イル、ピリミジノン－イル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、フタラジニル、キノキサリニル、ピロロピリジル、又はカルバゾリルが例示される。
「飽和環」としては、飽和炭化水素環又は飽和ヘテロ環が例示される。該飽和環は架橋を有していてもよく、また、前記芳香環と縮合していてもよい。
「飽和炭化水素環」としては、単環から三環の飽和炭化水素環であればよい。３－１０員飽和炭化水素環が例示される。別の態様としては３－７員飽和炭化水素環が例示される。さらに別の態様としては５又は６員飽和炭化水素環が例示される。該飽和炭化水素環は架橋を有していてもよく、また、前記芳香環と縮合していてもよい。具体的には、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、又はアダマンタンが例示される。
「飽和ヘテロ環」としては、１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含む単環から三環の飽和ヘテロ環であればよい。ヘテロ原子としては、Ｏ，Ｓ，又はＮが例示される。３－１０員飽和ヘテロ環が例示される。別の態様としては３－７員飽和ヘテロ環が例示される。さらに別の態様としては５又は６員飽和ヘテロ環が例示される。該飽和ヘテロ環は架橋を有していてもよく、また、前記芳香環と縮合していてもよい。具体的には、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン、オキセタン、アジリジン、オキシラン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロチオフェン、モルホリン、オキサゼパン、又はピペラジンが例示される。
「縮環」としては、２つ以上の環が２つまたはそれ以上の原子を共有して結合した環式化合物であって、該２つ以上の環が各々独立して３－７員飽和環である環式化合物が例示される。縮環は、Ｏ，Ｓ，及びＮから選択される１－３個のヘテロ原子を有することができる。縮環としては、２つの環が、隣接する２つの原子を共有する環式化合物が例示される。
「スピロ環」としては、２つの環に共通な１個の炭素原子を含む環式化合物であって、該２つの環が各々独立して３－７員飽和環である環式化合物が例示される。スピロ環は、Ｏ，Ｓ，及びＮから選択される１－３個のヘテロ原子を有することができる。スピロ環を構成する原子が７から１１個である場合、当該スピロ環を７－１１員スピロ環と呼ぶことがある。スピロ環としては、７－１３員スピロ環が例示される。別の態様としては、７－１１員スピロ環が例示される。さらに別の態様としては、７－９員スピロ環が例示される。
「飽和環基」としては、飽和環から任意の１個の水素原子を除いてできる１価の基、又は飽和環中の異なる２つの環構成原子から各々１個ずつの水素原子を除いてできる２価の基が挙げられる。飽和炭化水素環基又は飽和ヘテロ環基が例示される。３－１０員飽和環基が例示される。別の態様としては３－７員飽和環基が例示される。さらに別の態様としては５又は６員飽和環基が例示される。
「飽和炭化水素環基」としては、飽和炭化水素環から任意の１個の水素原子を除いてできる１価の基、又は飽和炭化水素環中の異なる２つの環構成原子から各々１個ずつの水素原子を除いてできる２価の基が挙げられる。単環から三環の飽和炭化水素環基であればよい。該飽和炭化水素環基は架橋を有していてもよく、また、前記芳香環と縮合していてもよい。３－１０員飽和炭化水素環基が例示される。別の態様としては３－７員飽和炭化水素環基が例示される。さらに別の態様としては５又は６員飽和炭化水素環基が例示される。１価の基としては、具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はアダマンチルが例示される。２価の基としては、具体的には、上記１価の基の具体例のうち、水素原子を除いた環構成原子とは別の環構成原子からさらに水素原子の除いた２価の基が挙げられる。
「飽和ヘテロ環基」としては、飽和ヘテロ環から任意の１個の水素原子を除いてできる１価の基、又は飽和ヘテロ環中の異なる２つの環構成原子から各々１個ずつの水素原子を除いてできる２価の基が挙げられる。１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含む単環から三環の飽和ヘテロ環基であればよい。該飽和ヘテロ環基は架橋を有していてもよく、また、前記芳香環と縮合していてもよい。ヘテロ原子としては、Ｏ，Ｓ，又はＮが例示される。３－１０員ヘテロ環基が例示される。別の態様としては３－７員飽和ヘテロ環基が例示される。さらに別の態様としては５又は６員飽和ヘテロ環基が例示される。１価の基としては、具体的には、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチエニル、モルホリニル、又はピペラジニルが例示される。
「部分不飽和環基」は、飽和環基の一部が不飽和の環であればよく、部分的に不飽和な炭化水素環基（部分不飽和炭化水素環基）又は部分的に不飽和なヘテロ環基（部分不飽和ヘテロ環基）が例示される。３－１０員部分不飽和環基が例示される。別の態様としては３－７員部分不飽和環基が例示される。さらに別の態様としては５又は６員部分不飽和環基が例示される。
「部分不飽和炭化水素環基」は、飽和炭化水素環基の一部が不飽和の基であればよい。具体的にはシクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、又はビシクロオクタトリエニルが例示される。
「部分不飽和ヘテロ環基」は、飽和ヘテロ環基の一部が不飽和の基であればよい。具体的には、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロチオピラニル、ジヒドロチエニル、１，２－ジヒドロキノリル、又は１，２，３，４－テトラヒドロキノリルが例示される。
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキレン、アルケニレン、及びアルキニレンには直鎖状のもの及び分枝鎖状のものが含まれる。さらに、二重結合、環、又は縮合環に基づく異性体（Ｅ又はＺ異性体、あるいはシス又はトランス異性体）、不斉炭素の存在などに基づく異性体（Ｒ－又はＳ－異性体、α－又はβ－配置に基づく異性体、エナンチオマー、あるいはジアステレオマーなど）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ－又はＬ－体、又はｄ－又はｌ－体）、クロマトグラム分離による極性の違いに基づく異性体（高極性体又は低極性体）、平衡化合物、回転異性体、又はこれら任意の割合の混合物、あるいはラセミ混合物はすべて本発明に含まれる。
本明細書においては、特に断らない限り、当業者にとって明らかなように記号：
Figure 0007433463000039
 は紙面の向こう側（すなわちα－配置）に結合していることを表し、記号：
Figure 0007433463000040
 は紙面の手前側（すなわちβ－配置）に結合していることを表し、記号：
Figure 0007433463000041
 はα－配置又はβ－配置のいずれか、あるいはそれらの混合物であることを表す。
以下、式（１）で示される化合物又はその塩について詳細に説明する
Figure 0007433463000042
本明細書において、「置換されていてもよい」とは、特に断らない限り無置換又は同一若しくは異なった１～５個の置換基を有していることを意味する。別の態様としては、無置換又は同一若しくは異なった１～３個の置換基を有していることを意味する。さらに別の態様としては、無置換又は１個の置換基を有していることを意味する。さらに別の態様としては無置換であることを意味する。
Ｒｇとしては、下記一般式（１－１）：
Figure 0007433463000043
 又は下記一般式（１－２）：
Figure 0007433463000044
 （ａ、ｂは結合向きを示す）が例示される。
Ｒ１としては、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、メチル、又はＣ１－３アルコキシが例示される。別の態様としては－Ｈ、又はＣ１－３アルコキシが例示される。さらに別の態様としては、－Ｈ、又はメトキシが例示される。
前記Ｒ１はＧ１群より選択される１～３個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよい。
前記Ｇ１群としては、－Ｆ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲノＣ１－６アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、フェニル、５－６員ヘテロアリール、及び３－７員飽和環基からなる群が例示される。別の態様としては、－Ｆ、ヒドロキシ、ハロゲノＣ１－６アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、５－６員ヘテロアリール、及び３－７員飽和環基からなるＧ１１群が例示される。さらに別の態様としては、－Ｆ、ヒドロキシ、Ｃ１－４アルコキシ、５員ヘテロアリール、及び４－５員飽和環基からなるＧ１２群が例示される。
前記Ｇ１群におけるフェニル又は５－６員ヘテロアリールはＧＡｒ群より選択される１～３個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよい。
前記ＧＡｒ群としては、－Ｆ、－Ｃｌ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲノＣ１－６アルキル、及び－ＮＨ２からなる群が例示される。別の態様としては、－Ｆ、－Ｃｌ、シアノ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲノＣ１－６アルキルからなるＧＡｒ１群が例示される。
Ｒ２としては、Ｃ１－６アルキル、ハロゲノＣ１－６アルキル、又は３－７員飽和環基が例示される。別の態様としては、３－７員飽和環基が例示される。
前記Ｒ２はＧ２群より選択される１～３個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよい。
前記Ｇ２群としては、－Ｆ、ヒドロキシ、ハロゲノＣ１－３アルキル、及びＣ１－４アルコキシからなる群が例示される。別の態様としては、－Ｆ、ヒドロキシからなるＧ２１群が例示される。
前記Ｒ２としては、具体的には以下が例示される。
Figure 0007433463000045
 また前記Ｒ２の別の態様としては、具体的には以下が例示される。
Figure 0007433463000046
また前記Ｒ２のさらなる別の態様としては、具体的には以下が例示される。
Figure 0007433463000047
 また前記Ｒ２のさらなる別の態様としては、具体的には以下が例示される。
Figure 0007433463000048
Ｃｙとしては、下記一般式（２－１）が例示される。
Figure 0007433463000049
ｋとしては、０又は１の整数が例示される。別の態様としては、１の整数が例示される。
ＲＣｙ１及びＲＣｙ２としては、各々独立して、－Ｈ、－Ｆ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲノＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、－ＮＲ１１Ｒ１２、フェニル、５－６員ヘテロアリール、又は３－７員飽和環基が例示される。別の態様としては、－Ｈ、－Ｆ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、－ＮＲ１１Ｒ１２が例示される。さらに別の態様としては、－ＮＲ１１Ｒ１２が例示される。
前記ＲＣｙ１とＲＣｙ２におけるフェニル又は５－６員ヘテロアリールは前記ＧＡｒ群より選択される１～３個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよい。
前記ＧＡｒ群としては、前記ＧＡｒ群の他、前記ＧＡｒ１群の態様が例示される。
前記ＲＣｙ１とＲＣｙ２は前記Ｇ１群より選択される１～３個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよい。
前記Ｇ１群としては、前記Ｇ１群の他、前記Ｇ１１～Ｇ１２群の態様が例示される。
前記Ｒ１１及びＲ１２としては、各々独立して、－Ｈ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲノＣ１－６アルキル、ヒドロキシＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル、３－７員飽和環基、フェニル、又は５－６員ヘテロアリールが例示される。別の態様としては、－Ｈ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲノＣ１－６アルキル、３－７員飽和環基が例示される。前記３－７員飽和環基としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、オキセタン、又はビシクロ［１．１．１］ペンタンが例示される。
前記Ｒ１１及びＲ１２は前記Ｇ１群より選択される１～３個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよい。
前記Ｇ１群としては、前記Ｇ１群の他、前記Ｇ１１～Ｇ１２群の態様が例示される。
前記Ｒ１１とＲ１２は、一緒になって４－１０員飽和環又は７－１１員スピロ環を形成することもできる。前記４－１０員飽和環及び７－１１員スピロ環はＮに加えて、Ｏ及びＮからなる群より選択される１～２個の同一又は異なったヘテロ原子又は－Ｓ（Ｏ２）－を有していてもよい。
前記４－１０員飽和環としては、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、オキサゼパン、ピペラジン、又はホモピペラジンが例示される。別の態様としては、ピペリジン、モルホリン、又はピペラジンが例示される。さらに別の態様としては、モルホリン、又はピペラジンが例示される。
前記Ｒ１１とＲ１２が、一緒になって架橋を含む４－１０員飽和環を形成する場合としては以下が例示される。
Figure 0007433463000050
 （Ｘは前記と同義）
前記Ｒ１１とＲ１２が一緒になって７－１１員スピロ環を形成する場合としては以下が例示される。
Figure 0007433463000051
 （Ｘは前記と同義）
前記Ｒ１１とＲ１２が一緒になって架橋を含む４－１０員飽和環を形成する場合としては以下が例示される。
Figure 0007433463000052
 （Ｘは前記と同義）
前記Ｒ１１とＲ１２が一緒になって形成される４－１０員飽和環又は７－１１員スピロ環は、Ｇ３群より選択される１～３個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよい。
前記Ｇ３群としては、－Ｆ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲノＣ１－６アルキル、ヒドロキシＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキル、ハロゲノＣ１－６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＲ１３Ｓ（Ｏ２）Ｒ１４、－Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｓ（Ｏ２）ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ２）Ｒ１４、フェニル、５－６員ヘテロアリール、及び３－７員飽和環基が例示される。別の態様としては、－Ｆ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲノＣ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４が例示される。
前記Ｇ３群におけるフェニル又は５－６員ヘテロアリールは前記ＧＡｒ群より選択される１～３個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよい。
前記ＧＡｒ群としては、前記ＧＡｒ群の他、前記ＧＡｒ１群の態様が例示される。
前記Ｒ１３はとしては、－Ｈ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲノＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル、ハロゲノＣ１－６アルコキシＣ１－６アルキル、フェニル、５－６員ヘテロアリール、又は３－７員飽和環基が例示される。別の態様としては、－Ｈ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲノＣ１－６アルキルが例示される。さらに別の態様としては、－Ｈが例示される。
前記Ｒ１４としては、Ｃ１－６アルキル、ハロゲノＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル、ハロゲノＣ１－６アルコキシＣ１－６アルキル、フェニル、５－６員ヘテロアリール、又は３－７員飽和環基が例示される。別の態様としては、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル、５－６員ヘテロアリール、又は３－７員飽和環基が例示される。さらに別の態様としては、５－６員ヘテロアリールが例示される。
前記５－６員ヘテロアリールとしては、ピリジン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾールが例示される。別の態様としては、ピリジンが例示される。
前記Ｒ１３及びＲ１４におけるフェニル又は５－６員ヘテロアリールは前記ＧＡｒ群より選択される１～３個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよい。
前記ＧＡｒ群としては、前記ＧＡｒ群の他、前記ＧＡｒ１群の態様が例示される。
前記Ｒ１３とＲ１４は、一緒になって４－７員飽和環又は７－１１員スピロ環を形成することもできる。前記４－７員飽和環及び７－１１員スピロ環はＮに加えて、Ｏ及びＮからなる群より選択される１～２個の同一又は異なったヘテロ原子又は－Ｓ（Ｏ２）－を有していてもよい。
前記４－７員飽和環としては、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、オキサゼパン、又はピペラジンが例示される。別の態様としては、アゼチジン、ピロリジンが例示される。さらに別の態様としては、アゼチジンが例示される。
前記Ｒ１１とＲ１２が、一緒になって４－１０員飽和環を形成し、前記４－１０員飽和環がモルホリン、又はピペラジンである場合の別の態様としては以下が例示される。
Figure 0007433463000053
 Ｘとしては、Ｏ又はＮＲ１５が例示される。別の態様としては、ＮＲ１５が例示される。
ＲＣｙ３としては、Ｃ１－４アルキル、ハロゲノＣ１－４アルキルが例示される。別の態様としては、メチル、エチル、イソプロピルが例示される。さらに別の態様としては、メチルが例示される。
前記Ｒ１５としては、－Ｈ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲノＣ１－６アルキル、ヒドロキシＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－Ｓ（Ｏ２）Ｒ１６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、又は３－７員飽和環基が例示される。別の態様としては、ハロゲノＣ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－Ｓ（Ｏ２）Ｒ１６、又は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７が例示される。さらに別の態様としては、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１６が例示される。
前記Ｒ１６としては、Ｃ１－６アルキル、ハロゲノＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル、ハロゲノＣ１－６アルコキシＣ１－６アルキル、フェニル、５－６員ヘテロアリール、又は３－７員飽和環基が例示される。別の態様としては、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル、５－６員ヘテロアリール、又は３－７員飽和環基が例示される。さらに別の態様としては、５－６員ヘテロアリールが例示される。
前記５－６員ヘテロアリールとしては、ピリジン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾールが例示される。別の態様としては、ピリジンが例示される。
前記Ｒ１７としては、－Ｈ、Ｃ１－３アルキル、ハロゲノＣ１－３アルキル、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル、ハロゲノＣ１－６アルコキシＣ１－３アルキル、フェニル、５－６員ヘテロアリール、又は３－７員飽和環基が例示される。別の態様としては、－Ｈ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲノＣ１－６アルキルが例示される。さらに別の態様としては、－Ｈが例示される。
前記Ｒ１６とＲ１７におけるフェニル又は５－６員ヘテロアリールは前記ＧＡｒ群より選択される１～３個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよい。
前記ＧＡｒ群としては、前記ＧＡｒ群の他、前記ＧＡｒ１群の態様が例示される。
前記Ｒ１６とＲ１７は、一緒になって４－７員飽和環又は７－１１員スピロ環を形成することもできる。前記４－７員飽和環及び７－１１員スピロ環はＮに加えて、Ｏ及びＮからなる群より選択される１～２個の同一又は異なったヘテロ原子又は－Ｓ（Ｏ２）－を有していてもよい。
前記４－７員飽和環としては、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、オキサゼパン、又はピペラジンが例示される。別の態様としては、アゼチジン、ピロリジンが例示される。さらに別の態様としては、アゼチジンが例示される。
前記Ｒ１５は前記Ｇ１群より選択される１～３個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよい。
前記Ｇ１群としては、前記Ｇ１群の他、前記Ｇ１１～Ｇ１２群の態様が例示される。
前記Ｒ１５としては、具体的には以下が例示される。
Figure 0007433463000054
また前記Ｒ１５の別の態様としては、具体的には以下が例示される。
Figure 0007433463000055
前記Ｒ１１とＲ１２が、一緒になって４－１０員飽和環を形成し、前記４－１０員飽和環がモルホリン、又はピペラジンである場合のさらなる別の態様としては以下が例示される。
Figure 0007433463000056
 （ＲＣｙ３、Ｘは前記と同義）
前記ＲＣｙ１とＲＣｙ２は、一緒になって４－７員飽和環又は７－１１員スピロ環を形成することもできる。前記４－７員飽和環及び７－１１員スピロ環はＮに加えて、Ｏ及びＮからなる群より選択される１～２個の同一又は異なったヘテロ原子又は－Ｓ（Ｏ２）－を有していてもよい。
前記ＲＣｙ１とＲＣｙ２が一緒になって形成する４－７員飽和環としては、アゼチジン、ピロリジン、ピぺリジンが例示される。別の態様としては、ピぺリジンが例示される。
前記ＲＣｙ１とＲＣｙ２が一緒になって形成される４－７員飽和環又は７－１１員スピロ環は前記Ｇ１群より選択される１～３個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよい。
前記Ｇ１群としては、前記Ｇ１群の他、前記Ｇ１１～Ｇ１２群の態様が例示される。
本発明に包含される具体的化合物として、以下の化合物が例示されるが、これらに限定されることはない。
Figure 0007433463000057
本明細書において、「式（１）で示される化合物」としては、式（１）で示される遊離状の化合物として一般的には理解される。またその塩としては以下の塩が挙げられる。
すなわち、式（１）で示される化合物の塩としては、その種類は特に限定されず、酸付加塩又は塩基付加塩のいずれであってもよく、分子内対イオンの形態をとっていてもよい。特に医薬の有効成分とする際には、その塩としては薬学的に許容される塩が好ましい。本明細書において、医薬としての使用に関連して開示される場合には、式（１）で示される化合物の塩としては、薬学的に許容される塩であると通常は理解される。酸付加塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、又はリン酸等の無機酸との酸付加塩、或いはギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、マレイン酸、フマル酸、アスパラギン酸、又はグルタミン酸等の有機酸との酸付加塩が含まれる。塩基付加塩としては、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基との塩基付加塩、メチルアミン、２－アミノエタノール、アルギニン、リジン、又はオルニチン等の有機塩基との塩基付加塩などを例示することができる。もっとも、塩の種類はこれらに限定されることはなく、当業者が適宜選択可能であることは言うまでもない。
本発明の化合物は水和物の形態を含む。また、本発明の化合物は無水物の形態も含む。
本発明の化合物は溶媒和物の形態を含む。また、本発明の化合物は無溶媒和物の形態も含む。
本発明の化合物は結晶の形態を含む。また、本発明の化合物は非晶質の形態も含む。
本発明の化合物は種々の放射性又は非放射性同位体でラベルされた形態も含む。
より具体的に記載すると、本発明の化合物は「式（１）で示される化合物」の無水物かつ無溶媒和物、又はその水和物及び／若しくは溶媒和物を含み、或いはさらにそれらの結晶を含む。
また、本発明の化合物は「式（１）で示される化合物の塩」の無水物かつ無溶媒和物、又はその塩の水和物及び／若しくは溶媒和物を含み、或いはさらにそれらの結晶を含む。
本発明の化合物は「式（１）で示される化合物」の薬学的に許容されるプロドラッグも含む場合がある。薬学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解により又は生理学的条件下で、アミノ基、水酸基、カルボキシル基等に変換され得る基を有する化合物である。例えば、水酸基及びアミノ基についてプロドラッグを形成する基としては、例えばアシル基、アルコキシカルボニル基が例示される。また、カルボキシル基についてプロドラッグを形成する基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓ－ブチル基、ｔ－ブチル基、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、又はジエチルアミノ基が例示される。
例えば相当するハロゲン化物等のプロドラッグ化試薬を用いて、本発明の化合物における水酸基及びアミノ基から選択される１以上の任意の基に、常法に従い適宜プロドラッグを形成する基を導入した後、所望に応じ、適宜常法に従い単離精製することにより製造することができる。また、本発明の化合物におけるカルボキシル基に、相当するアルコール又はアミン等のプロドラッグ化試薬を用いて、常法に従い適宜プロドラッグを形成する基を導入することもできる。
一般的製造法
式（１）で表される化合物は、公知の方法、例えば以下に示す方法、これらに準ずる方法または実施例に示す方法に従って製造することができる。なお、以下の各製造方法における原料となる化合物は、商業的に入手可能であるか、例えば「Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｍｅｔｈｏｄｓ， Ｖｏｌ． Ｉ－ＸＩＩ （Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）」に記載された公知の方法を用いて製造することができる。
幾つかの中間体は、公知の方法、例えばＰｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，２０１４」に記載された方法で、保護基を導入、または脱保護して用いることができる。
立体異性体の混合物は、公知の方法、例えば「Ｅ．Ｌ．Ｅｌｏｅｌ，Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９４」に記載された方法、これらに準ずる方法または実施例に示す方法で、分離することができる。コングロメレートもまた、上記の方法によって、分離することができる。
本発明の化合物合成のための反応は、公知の方法に従い選択される適切な溶媒中で行われる。適切な溶媒は、出発原料、中間体、または生成物とは、反応が行われる温度（例えば溶媒の融点から沸点までの範囲の温度）では実質的に反応しない。反応は、単一の溶媒または混合した溶媒中で実施できる。それぞれの反応に適した溶媒が利用される。
反応は、公知の方法に従った適切な方法によって追跡することができる。例えば、生成物は、分光学的な方法、例えば、１Ｈや１３Ｃなどの核磁気共鳴装置（ＮＭＲ）、赤外分光光度計（ＩＲ）、質量分析計（ＭＳ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）などを用いて追跡することができる。
式（１）で示される化合物、およびそれらの中間体は、以下に記載される合成方法によって製造することができる。特に断らない限り、下記の反応式や記載中のＲ１、Ｒ２、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１５、Ｒｃｙ３、Ｃｙは、前記と同義である。本明細書内に記載された方法及び当技術分野における技術常識を適宜活用し、本明細書内に記載された方法以外の方法によっても、本発明の化合物を製造できる場合がある。反応式や実施例などは、例示を目的とし、本発明の範囲を限定するものではない。
以下のスキームで用いられる略号は、一般的に、当技術分野で用いられる略号に従う。本明細書および実施例で用いられる化学的略号は、例えば、下記の通り定義される。ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＤＭＥ＝１，２－ジメトキシエタン、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ｈ＝時間、ｒｔ＝室温、ＲＴ＝保持時間、ＬＧ＝脱離基。
式（１）で示される本発明の化合物は、例えば下記の反応スキームに従って製造することが可能である。下記スキーム中、「ＳＴＥＰ」とは工程を意味し、例えば「ＳＴＥＰ１」とは工程１であることを示している。
Figure 0007433463000058
式（１）で示される化合物は、例えば反応スキーム１（各化合物の式中、Lは、－Ｃｌ、－Ｂｒ、ペンタフルオロフェニル基などの脱離基、又は水酸基などのアミド結合を形成可能な置換基を表す。またｈａｌｏは、－Ｃｌ、－Ｂｒ、又は－Ｉを示す。またＭは、例えばＺｎＩやＭｇＢｒ、ボロン酸、ボロン酸エステルなどの各種カップリングによって反応可能な置換基を示す。）に記載の方法により製造することができる。式（４）－（９）で示される化合物は、商業的に入手可能であるか、公知の方法、例えば以下に示す方法、これらに準ずる方法に従って製造することができる。
ＳＴＥＰ１
式（１）で示される化合物は、式（４）で示される化合物と、式（５）で示される化合物とのアミド化反応や、アシル化反応等により製造することができる。アミド化の縮合剤としては、１－プロパンホスホン酸無水物や、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド、ＨＡＴＵなどを用いることができる。アミド化の求核剤としては、ＨＯＢｔ、ＨＯＡｔなどを用いることができる。塩基としては、ジイソプロピルエチルアミンなどを用いることができる。反応溶媒としては、例えば、ＤＭＦ、ジクロロメタン、ＴＨＦなどを用いることができる。反応温度は、通常、０℃から１５０℃で行うことができる。置換基Ｃｙ、Ｒ１、Ｒ２の置換基は、更なる変換、例えば、脱保護、還元、還元的アミノ化、アルキル化、フッ素化などを実施することで、式（１）で示される化合物を変換することができる。
ＳＴＥＰ２
式（５）で示される化合物は、式（７）で示される化合物との金属触媒を用いたカップリング反応により製造することができる。より具体的には、式（７）で示される化合物と、式（６）で示される試薬との鈴木－宮浦カップリング等によって製造することが出来る。反応触媒としては、例えば、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２やＰｄＡｍｐｈｏｓ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４などを用いることができる。塩基としては、炭酸セシウム、フッ化セシウム、炭酸ナトリウムなどを用いることができる。反応溶媒としては、ＴＨＦ、１，４―ジオキサン、ＤＭＦ、アセトニトリルなどを用いることができる。反応温度は、通常、室温から１８０℃で行うことができる。
ＳＴＥＰ３
式（５）で示される化合物は、式（９）で示される化合物との金属触媒を用いたカップリング反応により製造することができる。より具体的には、式（９）で示される化合物と、式（８）で示される試薬との鈴木－宮浦カップリング等によって製造することが出来る。反応触媒としては、例えば、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２やＰｄＡｍｐｈｏｓ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４などを用いることができる。塩基としては、炭酸セシウム、フッ化セシウム、炭酸ナトリウムなどを用いることができる。反応溶媒としては、ＴＨＦ、１，４―ジオキサン、ＤＭＦ、アセトニトリルなどを用いることができる。反応温度は、通常、室温から１８０℃で行うことができる。
式（９）で示される化合物は、例えば、式（７）で示される化合物との金属触媒を用いたカップリング反応、ハロゲン―メタル交換反応により製造することができる。より具体的には、式（５）で示される化合物と、ビス（ピナコラド）ジボロンなどとの鈴木－宮浦カップリング等によって製造することが出来る。反応触媒としては、例えば、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２などを用いることができる。塩基としては、酢酸カリウムなどを用いることができる。反応溶媒としては、１，４―ジオキサンなどを用いることができる。反応温度は、通常、４０℃から１５０℃で行うことができる。
Figure 0007433463000059
式（１）で示される化合物は、例えば反応スキーム２（各化合物の式中、Lは、－Ｃｌ、－Ｂｒ、ペンタフルオロフェニル基などの脱離基、又は水酸基などのアミド結合を形成可能な置換基を表す。またｈａｌｏは、－Ｃｌ、－Ｂｒ、又は－Ｉを示す。またＭは、例えばＺｎＩやＭｇＢｒ、ボロン酸、ボロン酸エステルなどの各種カップリングによって反応可能な置換基を示す。）に記載の方法により製造することができる。式（４），（６）－（８），（１０），（１１）で示される化合物は、商業的に入手可能であるか、公知の方法、例えば以下に示す方法、これらに準ずる方法に従って製造することができる。
ＳＴＥＰ５
式（１）で示される化合物は、式（１０）で示される化合物との金属触媒を用いたカップリング反応により製造することができる。より具体的には、式（１０）で示される化合物と、式（６）で示される試薬との鈴木－宮浦カップリング等によって製造することが出来る。反応触媒としては、例えば、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２やＰｄＡｍｐｈｏｓ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４などを用いることができる。塩基としては、炭酸セシウム、フッ化セシウム、炭酸ナトリウムなどを用いることができる。反応溶媒としては、ＴＨＦ、１，４―ジオキサン、ＤＭＦ、アセトニトリルなどを用いることができる。反応温度は、通常、室温から１８０℃で行うことができる。置換基Ｃｙ、Ｒ１、Ｒ２の置換基は、更なる変換、例えば、脱保護、還元、還元的アミノ化、アルキル化、フッ素化などを実施することで、式（１）で示される化合物を変換することができる。
ＳＴＥＰ６
式（１０）で示される化合物は、式（４）で示される化合物と、式（７）で示される化合物とのアミド化反応や、アシル化反応等により製造することができる。アミド化の縮合剤としては、１－プロパンホスホン酸無水物や、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド、ＨＡＴＵなどを用いることができる。アミド化の求核剤としては、ＨＯＢｔ、ＨＯＡｔなどを用いることができる。塩基としては、ジイソプロピルエチルアミンなどを用いることができる。反応溶媒としては、例えば、ＤＭＦ、ジクロロメタン、ＴＨＦなどを用いることができる。反応温度は、通常、０℃から１５０℃で行うことができる。
ＳＴＥＰ７
式（１）で示される化合物は、式（１１）で示される化合物との金属触媒を用いたカップリング反応により製造することができる。より具体的には、式（１１）で示される化合物と、式（８）で示される試薬との鈴木－宮浦カップリング等によって製造することが出来る。反応触媒としては、例えば、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２やＰｄＡｍｐｈｏｓ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４などを用いることができる。塩基としては、炭酸セシウム、フッ化セシウム、炭酸ナトリウムなどを用いることができる。反応溶媒としては、ＴＨＦ、１，４―ジオキサン、ＤＭＦ、アセトニトリルなどを用いることができる。反応温度は、通常、室温から１８０℃で行うことができる。
ＳＴＥＰ８
式（９）で示される化合物は、例えば、式（１０）で示される化合物との金属触媒を用いたカップリング反応、ハロゲン―メタル交換反応により製造することができる。より具体的には、式（１０）で示される化合物と、ビス（ピナコラド）ジボロンなどとの鈴木－宮浦カップリング等によって製造することが出来る。反応触媒としては、例えば、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２などを用いることができる。塩基としては、酢酸カリウムなどを用いることができる。反応溶媒としては、１，４―ジオキサンなどを用いることができる。反応温度は、通常、４０℃から１５０℃で行うことができる。
Figure 0007433463000060
式（１）で示される化合物のうち、Ｃｙが式（２－１－１）で示される化合物（１２）は、例えば反応スキーム３（各化合物の式中、Lは、－Ｃｌ、－Ｂｒ、ペンタフルオロフェニル基などの脱離基、又は水酸基などのアミド結合を形成可能な置換基を表す。）に記載の方法により製造することができる。式（５）,（１３）,（１４）で示される化合物は、商業的に入手可能であるか、公知の方法、例えば以下に示す方法、これらに準ずる方法に従って製造することができる。
ＳＴＥＰ９
式（１０）で示される化合物は、式（１４）で示される化合物の還元的アミノ化反応により製造することができる。例えば、Ｒ１１Ｒ１２ＮＨの存在下でイミンを形成し、続くナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを用いたイミンの還元反応によって製造することができる。反応溶媒としては、ＴＨＦ、ジクロロメタンを用いることができる。反応温度は、通常、０℃から８０℃で行うことができる。置換基Ｒ１１Ｒ１２、Ｒ１、Ｒ２の置換基は、更なる変換、例えば、脱保護、還元、アルキル化、フッ素化などを実施することで、式（１２）で示される化合物を変換することができる。
ＳＴＥＰ１０
式（１４）で示される化合物は、式（５）で示される化合物と、式（１５）で示される化合物とのアミド化反応や、アシル化反応等により製造することができる。アミド化の縮合剤としては、１－プロパンホスホン酸無水物や、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド、ＨＡＴＵなどを用いることができる。アミド化の求核剤としては、ＨＯＢｔ、ＨＯＡｔなどを用いることができる。塩基としては、ジイソプロピルエチルアミンなどを用いることができる。反応溶媒としては、例えば、ＤＭＦ、ジクロロメタン、ＴＨＦなどを用いることができる。反応温度は、通常、０℃から１５０℃で行うことができる。
Figure 0007433463000061
式（１）で示される化合物のうち、Ｃｙが式（１－１－２）、式中ＸがＮＲ１５で示される化合物（１６）は、例えば反応スキーム４（各化合物の式中、ＹＣＮは、カルボキシル基、酸クロリド基、ハロアルキル基、イソシアネート基などの、Ｃ－Ｎ結合が形成可能な置換基を表す。）に記載の方法により製造することができる。式（１４）,（１７）－（２０）で示される化合物は、商業的に入手可能であるか、公知の方法、例えば以下に示す方法、これらに準ずる方法に従って製造することができる。
ＳＴＥＰ１１
式（１６）で示される化合物は、式（１８）で示される化合物との、アミド化、アシル化、アルキル化、ウレア化などのＣ－Ｎ結合形成反応により製造することができる。より具体的には、式（１８）で示される化合物と、式（１７）で示される試薬とのアミド化反応等によって製造することが出来る。アミド化の縮合剤としては、１－プロパンホスホン酸無水物や、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド、ＨＡＴＵなどを用いることができる。アミド化の求核剤としては、ＨＯＢｔ、ＨＯＡｔなどを用いることができる。塩基としては、ジイソプロピルエチルアミンなどを用いることができる。反応溶媒としては、例えば、ＤＭＦ、ジクロロメタン、ＴＨＦなどを用いることができる。反応温度は、通常、０℃から１５０℃で行うことができる。置換基Ｒ１５、Ｒ１、Ｒ２の置換基は、更なる変換、例えば、脱保護、還元、還元的アミノ化、アルキル化、フッ素化などを実施することで、式（１６）で示される化合物を変換することができる。
ＳＴＥＰ１２
式（１８）で示される化合物は、式（１９）で示される化合物を脱保護することにより製造することができる。脱保護反応は、公知の方法、例えばＧｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ 刊（２０１４年版）に記載の方法などに準じて行えばよい。
ＳＴＥＰ１３
式（１９）で示される化合物は、式（１４）で示される化合物の還元的アミノ化反応により製造することができる。例えば、式（２０）で示される化合物の存在下でイミンを形成し、続くナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを用いたイミンの還元反応によって製造することができる。反応溶媒としては、ＴＨＦ、ジクロロメタンを用いることができる。反応温度は、通常、０℃から８０℃で行うことができる。
Figure 0007433463000062
式（７）で示される化合物のうち、Ｒｇが般式（１－１）、ｈａｌｏが臭素、Ｒ１が－Ｏ－Ｒａｌ（Ｒａｌは置換、または無置換のＣ１－３アルキル）で示される化合物（２１）は、例えば反応スキーム５（各化合物の式中、ＹＣＯは、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、ＯＴｆ、ＯＭｓ、又はＯＴｓなどの脱離基、又は水酸基などの、Ｃ－Ｏ結合が形成可能な置換基を表す。また、Ｒａｃは、アセチル基、シクロプロピル基などのアシル基を表す。また、Ｌは、－Ｃｌ、－Ｂｒ、ペンタフルオロフェニル基などの脱離基、又は水酸基などのアミド結合を形成可能な置換基を表す。また、ＰＧは、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ 刊（２０１４年版）に掲載されている保護基を示す。）に記載の方法により製造することができる。式（２２）－（３０）で示される化合物は、商業的に入手可能であるか、公知の方法、例えば以下に示す方法、これらに準ずる方法に従って製造することができる。
ＳＴＥＰ１４
式（２１）で示される化合物は、式（１９）で示される化合物を脱保護することにより製造することができる。脱保護反応は、公知の方法、例えばＧｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ 刊（２０１４年版）に記載の方法などに準じて行えばよい。置換基Ｒａｌの置換基は、更なる変換、例えば、脱保護、還元、還元的アミノ化、アルキル化、フッ素化などを実施することで、式（２１）で示される化合物を変換することができる。
ＳＴＥＰ１５
式（２２）で示される化合物は、式（２４）で示される化合物と、式（２３）で示される化合物との、アルキル化、光延反応、などのＣ－Ｏ結合形成反応により製造することができる。より具体的には、式（２４）で示される化合物と、式（２３）で示される試薬とのアルキル化反応等によって製造することが出来る。アルキル化剤としては、ヨードメタンなどを用いることができる。塩基としては、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウムなどを用いることができる。反応溶媒としては、例えば、ＤＭＦ、ジクロロメタン、ＴＨＦなどを用いることができる。反応温度は、通常、－７８℃から１５０℃で行うことができる。
ＳＴＥＰ１６
式（２４）で示される化合物は、式（２５）で示される化合物を保護することにより製造することができる。保護反応は、公知の方法、例えばＧｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ 刊（２０１４年版）に記載の方法などに準じて行えばよい。
ＳＴＥＰ１７
式（２５）で示される化合物は、式（２６）で示される化合物を脱アシル化することにより製造することができる。より具体的には、式（２６）で示される化合物を酸存在下、加水分解することにより製造できる。酸としては、塩酸などを用いることができる。反応溶媒としては、メタノール、水、ＴＨＦなどを用いることができる。反応温度は、通常室温から１００℃で行うことができる。
ＳＴＥＰ１８
式（２６）で示される化合物は、式（２７）で示される化合物を、塩基存在下で芳香化することで製造できる。塩基としては、ＤＢＵなどを用いることができる。反応溶媒としては、ＴＨＦなどを用いることができる。反応温度は、通常－２０℃から８０℃で行うことができる。
ＳＴＥＰ１９
式（２７）で示される化合物は、式（２８）で示される化合物を、塩基存在下で臭素化することで製造できる。臭素化剤としては、臭素、ＮＢＳなどを用いることができる。酸としては、臭化水素酸などを用いることができる。反応溶媒としては、酢酸などを用いることができる。反応温度は、通常室温から６０℃で行うことができる。
ＳＴＥＰ２０
式（２８）で示される化合物は、式（３０）で示される化合物と、式（２９）で示される化合物とのアミド化反応や、アシル化反応等により製造することができる。アシル化剤としては、無水酢酸のような酸無水物などを用いることができる。アミド化の縮合剤としては、１－プロパンホスホン酸無水物や、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド、ＨＡＴＵなどを用いることができる。アミド化の求核剤としては、ＨＯＢｔ、ＨＯＡｔなどを用いることができる。塩基としては、ジイソプロピルエチルアミンなどを用いることができる。反応溶媒としては、例えば、ＤＭＦ、ジクロロメタン、ＴＨＦなどを用いることができる。反応温度は、通常、０℃から１５０℃で行うことができる。
Figure 0007433463000063
式（１０）で示される化合物のうち、Ｒｇが般式（１－１）、Ｒ１が－Ｏ－Ｒａｌ（Ｒａｌは置換、または無置換のＣ１－３アルキル）で示される化合物（３１）は、例えば反応スキーム６（各化合物の式中、ＹＣＯは、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、ＯＴｆ、ＯＭｓ、又はＯＴｓなどの脱離基、又は水酸基などの、Ｃ－Ｏ結合が形成可能な置換基を表す。）に記載の方法により製造することができる。式（３２）で示される化合物は、商業的に入手可能であるか、公知の方法、例えば以下に示す方法、これらに準ずる方法に従って製造することができる。
ＳＴＥＰ２１
式（３１）で示される化合物は、式（３２）で示される化合物と、式（２３）で示される化合物との、アルキル化、光延反応、などのＣ－Ｏ結合形成反応により製造することができる。より具体的には、式（３２）で示される化合物と、式（２３）中、ＹＣＯが水酸基で示される試薬との光延反応等によって製造することが出来る。光延反応の試薬としては、ジエチルアゾカルボキシレート、トリフェニルホスフィンなどを用いることができる。反応溶媒としては、ＴＨＦ、トルエンなどを用いることができる。反応温度は、通常、０℃から１１０℃で行うことができる。
Figure 0007433463000064
式（１）で示される化合物のうち、Ｒｇが般式（１－１）、Ｒ１が－Ｏ－Ｒａｌ（Ｒａｌは置換、または無置換のＣ１－３アルキル）で示される化合物（３３）は、例えば反応スキーム７（各化合物の式中、ＹＣＯは、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、ＯＴｆ、ＯＭｓ、又はＯＴｓなどの脱離基、又は水酸基などの、Ｃ－Ｏ結合が形成可能な置換基を表す。また、ＰＧは、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ 刊（２０１４年版）に掲載されている保護基を示す。）に記載の方法により製造することができる。式（２３）、式（３４）、式（３５）で示される化合物は、商業的に入手可能であるか、公知の方法、例えば以下に示す方法、これらに準ずる方法に従って製造することができる。
ＳＴＥＰ２２
式（３３）で示される化合物は、式（３４）で示される化合物を脱保護することにより製造することができる。脱保護反応は、公知の方法、例えばＧｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ 刊（２０１４年版）に記載の方法などに準じて行えばよい。置換基Ｒａｌの置換基は、更なる変換、例えば、脱保護、還元、還元的アミノ化、アルキル化、フッ素化などを実施することで、式（３３）で示される化合物を変換することができる。
ＳＴＥＰ２３
式（３４）で示される化合物は、式（３５）で示される化合物と、式（２３）で示される化合物との、アルキル化、光延反応、などのＣ－Ｏ結合形成反応により製造することができる。より具体的には、式（３５）で示される化合物と、式（２３）中、ＹＣＯが－Ｂｒ、－Ｉなどのハロゲン基で示される試薬とのアルキル化反応等によって製造することが出来る。塩基としては、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸セシウムなどを用いることができる。反応溶媒としては、例えば、ＤＭＦ、ジクロロメタン、ＴＨＦなどを用いることができる。反応温度は、通常、０℃から１５０℃で行うことができる。
Figure 0007433463000065
式（７）で示される化合物のうち、Ｒｇが般式（１－２）で示される化合物（３６）は、例えば反応スキーム８に記載の方法により製造することができる。式（３７）－（４０）で示される化合物は、商業的に入手可能であるか、公知の方法、例えば以下に示す方法、これらに準ずる方法に従って製造することができる。
ＳＴＥＰ２４
式（３６）で示される化合物は、式（３７）で示される化合物の環化反応により製造することができる。塩基としては、炭酸カリウム、ＤＢＵなどを用いることができる。反応溶媒としては、ＤＭＦなどを用いることができる。反応温度は、通常０℃から１８０℃で行うことができる。置換基Ｒ１の置換基は、更なる変換、例えば、脱保護、還元、還元的アミノ化、アルキル化、フッ素化などを実施することで、式（３６）で示される化合物を変換することができる。
ＳＴＥＰ２５
式（３７）で示される化合物は、式（３８）で示される化合物とＯ－（メシチレンスルホニル）ヒドロキシルアミンと反応させることにより製造することができる。反応溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタンを用いることができる。反応温度は、通常、０℃から５０℃で行うことができる。
ＳＴＥＰ２６
式（３８）で示される化合物は、式（３９）で示される化合物をシアノ化することにより製造することができる。シアノ化剤としては、シアン化ナトリウム、シアン化カリウムなどを用いることができる。反応溶媒としては、エタノール、水、ＤＭＦなどを用いることができる。反応温度は、通常、０℃から１２０℃で行うことができる。
ＳＴＥＰ２７
式（３９）で示される化合物は、式（４０）で示される化合物を臭素化することにより製造することができる。臭素化剤としては、Ｎ－ブロモスクシンイミド、臭素などを用いることができる。反応溶媒としては、エタノール、水、ＤＭＦなどを用いることができる。反応温度は、通常、０℃から１２０℃で行うことができる。
Figure 0007433463000066
式（６）で示される化合物のうち、ＭがＺ（Ｚは、Ｚは、ボロン酸Ｂ（ＯＨ）２又はボロン酸エステルなどのボラン誘導体を示す。）で示される化合物（４１）は、例えば反応スキーム８（各化合物の式中、ＬＧ１は、例えば、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、ＯＴｆ、ＯＭｓ、又はＯＴｓなどの脱離基を示す。）に記載の方法により製造することができる。式（４２）－（４６）で示される化合物は、商業的に入手可能であるか、公知の方法、例えば以下に示す方法、これらに準ずる方法に従って製造することができる。
ＳＴＥＰ２８
式（４１）で示される化合物は、式（４２）で示される化合物を、イリジウム触媒を用いてＣ－Ｈボリル化することで製造することができる。ボラン源としては、例えばビス（ピナコラト）ジボロンを用いることができる。反応溶媒としては、ＴＨＦを用いることができる。反応温度は、通常、２０℃から８０℃で行うことができる。
ＳＴＥＰ２９
式（４２）で示される化合物は、式（４４）で示される化合物と、式（４３）で示される化合物とを、塩基性条件下、エーテル化することにより製造することができる。塩基としては、例えば、水素化ナトリウム又は水酸化ナトリウムを用いることが出来る。触媒としては、例えば、テトラブチルアンモニウムクロライドを用いることができる。反応溶媒としては、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ジクロロメタンを用いることができる。反応温度は、通常、０℃から１５０℃で行うことができる。
ＳＴＥＰ３０
式（４２）で示される化合物は、式（４６）で示される化合物と、式（４５）で示される化合物とを、塩基性条件下、エーテル化することにより製造することができる。塩基としては、例えば、水素化ナトリウム又は水酸化ナトリウムを用いることが出来る。触媒としては、例えば、テトラブチルアンモニウムクロライドを用いることができる。反応溶媒としては、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ジクロロメタンを用いることができる。反応温度は、通常、０℃から１５０℃で行うことができる。
ＳＴＥＰ３１
式（４６）で示される化合物は、式（４４）で示される化合物を、クロロ化を含むハロゲン化を行うことにより製造することができる。クロロ化剤としては、例えば、塩化チオニルを用いることができる。反応溶媒としては、ジクロロメタンを用いることができる。反応温度は、通常、０℃から４０℃で行うことができる。
Figure 0007433463000067
式（６）で示される化合物は、例えば反応スキーム１０（各化合物の式中、ＬＧ１は、例えば、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、ＯＴｆ、ＯＭｓ、又はＯＴｓなどの脱離基を示す。またｈａｌｏは、－Ｃｌ、－Ｂｒ、又は－Ｉを示す。またＭは、例えばＺｎＩやＭｇＢｒ、ボロン酸、ボロン酸エステルなどの各種カップリングによって反応可能な置換基を示す。）に記載の方法により製造することができる。式（８）、（４４）、（４５）、（４７）、（４８）で示される化合物は、商業的に入手可能であるか、公知の方法、例えば以下に示す方法、これらに準ずる方法に従って製造することができる。
ＳＴＥＰ３２
式（６）で示される化合物は、例えば、式（８）で示される化合物との金属触媒を用いたカップリング反応、ハロゲン―メタル交換反応により製造することができる。より具体的には、式（６）で示される化合物と、ビス（ピナコラド）ジボロンなどとの鈴木－宮浦カップリング等によって製造することが出来る。反応触媒としては、例えば、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２などを用いることができる。塩基としては、酢酸カリウムなどを用いることができる。反応溶媒としては、１，４―ジオキサンなどを用いることができる。反応温度は、通常、４０℃から１５０℃で行うことができる。
ＳＴＥＰ３３
式（８）で示される化合物は、式（４７）で示される化合物と、式（４４）で示される化合物とを、塩基性条件下、エーテル化することにより製造することができる。塩基としては、例えば、水素化ナトリウム又は水酸化ナトリウムを用いることが出来る。触媒としては、例えば、テトラブチルアンモニウムクロライドを用いることができる。反応溶媒としては、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ジクロロメタンを用いることができる。反応温度は、通常、０℃から１５０℃で行うことができる。
ＳＴＥＰ３４
式（８）で示される化合物は、式（４８）で示される化合物と、式（４５）で示される化合物とを、塩基性条件下、エーテル化することにより製造することができる。塩基としては、例えば、水素化ナトリウム又は水酸化ナトリウムを用いることが出来る。触媒としては、例えば、テトラブチルアンモニウムクロライドを用いることができる。反応溶媒としては、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ジクロロメタンを用いることができる。反応温度は、通常、０℃から１５０℃で行うことができる。
ＳＴＥＰ３５
式（４８）で示される化合物は、式（４７）で示される化合物を、クロロ化を含むハロゲン化を行うことにより製造することができる。クロロ化剤としては、例えば、塩化チオニルを用いることができる。反応溶媒としては、ジクロロメタンを用いることができる。反応温度は、通常、０℃から４０℃で行うことができる。
本発明の化合物の製造方法はここに記載された方法に限定されるものではない。例えば本発明の化合物は、その前駆体となる化合物の置換基を通常の化学文献等に記載の反応を一つ又は複数を組み合わせ、修飾・変換することにより製造することができる。
本発明の化合物のうち、不斉炭素を含む化合物の製造法の例としては、不斉還元による製造方法、不斉炭素にあたる部分があらかじめ光学活性である市販の（あるいは公知の方法又は公知の方法に準じて調製可能な）原料化合物を用いる方法、酵素によって光学分割、または、光学活性な化合物を製造する方法などが挙げられる。また本発明の化合物又はその前駆体を常法により光学的に活性な異性体として分離する方法もある。その方法としては、例えば光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）や超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）によるもの、光学活性な試薬と塩を形成して分別結晶化等を用いて分離した後、該塩の形成を解除する古典的な光学分別結晶法、又は光学活性な試薬と縮合し生成するジアステレオマーを分離精製した後、再び分解する方法などがある。前駆体を分離し光学活性体とした場合、その後に先に示した製造法を実施することにより光学的に活性な本発明の化合物を製造することができる。
本発明の化合物のうち、化合物中にカルボキシル基、フェノール性水酸基、あるいはテトラゾール環などの酸性官能基を含む場合、公知の手段によって薬学的に許容される塩（例えばナトリウム等との無機塩又はトリエチルアミン等との有機塩）とすることも可能である。例えば、無機塩を得る場合、本発明の化合物を所望の無機塩に対応する水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩などを含有する水中に溶解することが好ましい。該反応には、メタノール、エタノール、アセトン、又はジオキサンなどの水混和性の不活性有機溶媒を混和してもよい。例えば、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム又は重炭酸ナトリウムを用いることによりナトリウム塩の溶液が得られる。
また、本発明の化合物のうち、化合物中に含まれるアミノ基と、あるいはそれ以外に塩基性官能基を含む場合、又はそれ自体塩基性の性質を持つ芳香環（例えばピリジン環など）を含む場合、それらを公知の手段によって薬学的に許容される塩（例えば塩酸等の無機酸との塩又は酢酸等の有機酸との塩）とすることも可能である。例えば、無機酸との塩を得る場合、本発明の化合物を所望の無機酸を含有する水溶液に溶解することが好ましい。該反応には、メタノール、エタノール、アセトン、又はジオキサンなどの水混和性の不活性有機溶媒を混合してもよい。例えば、塩酸を用いることにより塩酸塩の溶液が得られる。
固形塩が所望の場合、該溶液を蒸発させるか、又はさらにｎ－ブタノール、エチルメチルケトンなどのようなある程度極性のある水混和性有機溶媒を加え、その固形塩を得ればよい。
本発明に記載の種々の化合物は、公知の方法、例えば、各種クロマトグラフィー（カラム、フラッシュカラム、薄層、高速液体、超臨界流体）により精製を行うことができる。
本発明の化合物のある態様はＩＲＡＫ－４阻害活性を有しており、ＩＲＡＫ－４阻害剤として使用することができる。つまり、本発明の化合物のある態様は、ＩＲＡＫ－４阻害に関連する疾患の予防及び／又は治療ための医薬として使用することができる。ＩＲＡＫ－４阻害に関連する疾患について詳述すれば、ＩＲＡＫ－４阻害に関連する疾患は、ＩＲＡＫ－４阻害により奏功する疾患であり、より具体的には、TLRｓまたはＩＬ－１ファミリーシグナル伝達系の阻害によるＴＮＦαやIL-6などの炎症性メディエーター産生抑制によって予防及び／又は治療可能な疾患であれば特に限定されない。
ＩＲＡＫ－４阻害活性は、例えば後述する試験例１又は２に示す方法により測定することができる。
ＩＲＡＫ－４阻害に関連する疾患は、ＩＲＡＫ－４阻害により奏功する疾患であれば特に限定されないが、具体的には、例えば急性又は慢性炎症、自己免疫疾患（関節リウマチ、、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎等）、自己炎症性疾患（ＴＮＦ受容体関連周期性症候群(ＴＲＡＰＳ) 、家族性地中海熱、クリオピリン関連周期性発熱症候群、高ＩｇＤ症候群等）、代謝性疾患（痛風等）などが例示される。
本発明の化合物のある態様は、後述する試験例で示される通り、TLR/IL-1βシグナル抑制作用を有しており、医薬の有効成分として有用である。とりわけ、本発明の化合物のある態様は、ＩＲＡＫ－４シグナルが関与する疾患の予防及び／又は治療に使用されることが好ましい。
本発明の化合物のある態様は、他のキナーゼに対して高い選択性を示す。他のキナーゼとしては、ＦＬＴ３、ＩＴＫ、ＣＫ２、ＩＫＫｂ、ＪＡＫ１、Ｓｙｋ、ＰＫＣθ、又はｐ３８が例示される。別の態様としては、とりわけＦＬＴ３が例示される。
本発明の医薬のある態様が、ＩＲＡＫ－４シグナルが関与する疾患の予防及び／又は治療に有用であることは、例えば免疫細胞を用いたサイトカイン産生抑制試験、または、コラーゲン誘発関節炎モデルにより確認することができる。具体的には後述する試験例３に記載の方法が例示される。
本発明の医薬のある態様は、式（１）で示される化合物又は薬学的に許容されるその塩を有効成分として含む医薬として調製することができるが、例えばプロドラッグとして投与された化合物又は薬学的に許容されるその塩が生体内で代謝を受けて式（１）で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩を生成する場合も、本発明の医薬の範囲に包含される。
本発明の医薬のある態様の投与経路は特に限定されないが、例えば、経口投与、皮下投与、皮内投与、筋肉注射、静脈内投与、経鼻投与、経膣内投与、経直腸内投与、又は患部への局所投与などから適宜選択することができる。
本発明の医薬としては、式（１）で示される化合物又は薬学的に許容されるその塩をそのまま用いてもよいが、式（１）で示される化合物又は薬学的に許容されるその塩に１種又は２種以上の薬学的に許容される担体を添加して医薬組成物を調製して投与することが好ましい。また、本発明の医薬の有効成分としては式（１）で示される化合物又は薬学的に許容されるその塩の水和物又は溶媒和物を用いてもよい。
上記医薬組成物の製剤化のための剤形としては、錠剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、懸濁剤、カプセル剤、吸入剤、又は注射剤等が挙げられ、その製造のためには、これらの製剤に応じた各種担体が使用される。例えば、経口剤の担体としては、賦形剤、結合剤、滑沢剤、流動性促進剤、又は着色剤を挙げることができる。吸入剤としては、医薬組成物の粉末又は、医薬組成物を溶剤に溶かし又は懸濁した薬液をそのまま吸入するか、又はアトマイザーやネブライザーと呼ばれる噴霧器を用いて霧状にして吸入する方法などが挙げられる。また、注射剤等とする場合には、希釈剤として一般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、注射用植物油、プロピレングリコール、又はポリエチレングリコール等を使用することができる。さらに必要に応じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤、等張化剤、又は無痛化剤等を加えてもよい。本発明の化合物をシクロデキストリンに包接させた包接化合物を調製して本発明の医薬として用いてもよい。
本発明の医薬のある態様を投与する際には、適切な剤形を適宜選択して、適切な経路で投与すればよい。例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、懸濁剤、又はカプセル剤等の形で経口投与することができる。また、吸入剤の形で経気道的に投与することができる。また、点滴を含む注射剤の形で皮下、皮内、血管内、筋肉内、又は腹腔内に投与することができる。さらには、舌下剤又は坐剤等の形で経粘膜的に投与することができ、ゲル剤、ローション剤、軟膏剤、クリーム、又はスプレー等の形で経皮的に投与することができる。また持続性製剤、例えば徐放性注射剤や埋め込み製剤（例えば、フィルム製剤など）として投与することができる。
本発明の医薬のある態様の投与期間は特に限定されないが、疾患の臨床症状が発現していると判断される期間に投与することを原則とし、数週間から１年間継続することが一般的である。但し、病態に応じてさらに投与期間を延長することも可能であり、あるいは臨床症状の回復後もさらに継続して投与することも可能である。さらに臨床症状が発現していない状態であっても臨床医の判断で予防的に投与することもできる。本発明の医薬のある態様の投与量は特に限定されないが、例えば本発明の医薬を経口投与する場合には、一般的には成人１回あたり０．０１～１０００ｍｇの有効成分を投与することができる。その場合の投与頻度は６ヶ月に１回から連日投与が可能であり、好ましくは１回／１日である。
１日及び／又は１回投与量、投与期間、投与頻度は患者の年齢、体重、身体的健康度、及び治療すべき疾患の種類や重篤度、投与経路、剤型（担体の持つ有効成分の徐放性など）などの条件に応じて適宜増減させてよい。
本発明の医薬のある態様を上記疾患の予防及び／又は治療に用いる場合には、本発明の医薬のある態様を、以下に示す薬剤選ばれる１又は２種以上の薬剤と同時に、又は時間を変えて併用することができる。さらに本発明の医薬のある態様は、上記に例示した薬剤とともにいわゆる合剤として調製して投与することも可能である。該合剤としては、典型的な組成物のように活性成分の完全な混合物としての投与形態のみならず、各活性成分を配した複数の容器から別々に投与する非混合的組み合わせによる投与形態、キット、パッケージングも包含している。
本発明の医薬のある態様と併用できる薬剤としては、例えば、免疫抑制剤（タクロリムス、シクロスポリン、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン製剤、シクロフォスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート等）、抗炎症薬（ステロイド（プレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、コルチゾン）、非ステロイド系抗炎症薬（NSAIDｓ）（イブプロフェン、セレコキシブ）、疾患修飾型抗リウマチ薬（金製剤、メトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジン、ペニシラミン、イグラチモド、クロロキン、トファシチニブ等）、抗マラリア薬（ヒドロキシクロロキン等）、多発性硬化症治療薬（インターフェロン、抗α4インテグリン製剤、フィンゴリモド、ミトキサントロン等）、抗サイトカイン製剤（抗TNFα製剤、抗IL-6製剤、抗IL-12/23製剤等）が挙げられる。その他、自己免疫疾患等の治療薬として使用される生物学的薬剤（抗CD20製剤、CTLA-4-Iｇ等）、尿酸代謝異常に対する薬剤（コルヒチン、プロベネシド、ブコローム、ベンズブロマロン、アロプリノール等）、血糖降下薬（アログリプチン、ナテグリニド、アカルボース、メトホルミン、ピオグリタゾン、インスリン製剤等）、降圧薬（イミダプリル、バルサルタン、カンデサルタン等）、胆汁分泌促進薬（ウルソデオキシコール酸）、気管支拡張剤（アドレナリンβ２作動薬であるサルメテロールやサルブタモール、抗コリン薬であるイプラトロピウム、チオトロピウム等）、アレルギー性疾患治療薬（テオフィリン等）、抗アレルギー薬（フェキソキナジン、エピナスチン、オロパタジン、ロラタジン、セチリジン、ベポタスチン、ケトチフェン、クロモグリク酸ナトリウム、ぺミロラスト、クロルフェニラミン等）、ロイコトリエン拮抗薬（ザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカスト等）、抗高脂血症薬（アトルバスタチン、シンバスタチン、クリノフィブラート、ベザフィブラート、プロブコール、エラスターゼ、イコサペント酸エチル等）、神経伝達物質調整薬（ドネべジル、ガランタミン、メマンチン等）、抗酸化薬（ビタミンE、アセチルシステイン、カルニチン、ベタイン、ペントキシフィリン等）、抗生物質（βラクタム系、マクロライド系、テトラサイクリン系、アミノグリコシド系、キノロン系などの各種製剤、クロラムフェニコール等）が挙げられる。さらに将来的に創製される各種の薬剤と併用することもできる。これらの併用薬は、臨床的に意義のある組み合わせであれば何ら限定されるものではない。
本発明の化合物のある態様は、安全性（各種毒性や安全性薬理）や薬物動態性能等に優れた化合物を含んでおり、例えば以下に示す方法によって医薬の有効成分としての有用性を確認できる。
安全性に関連する試験としては、例えば以下に列記するものを含むが、この例示に限定されるものではない。細胞毒性試験（HL60細胞や肝細胞を使った試験など）、遺伝毒性試験（Ames試験、マウスリンフォーマTK試験、染色体異常試験、小核試験など）、皮膚感作性試験（ビューラー法、GPMT法、APT法、LLNA試験など）、皮膚光感作性試験（Adjuvant and Strip法など）、眼刺激性試験（単回点眼、短期連続点眼、反復点眼など）、心血管系に対する安全性薬理試験（テレメトリー法、APD法、hERG阻害評価法など）、中枢神経系に対する安全性薬理試験（FOB法、Irwinの変法など）、呼吸系に対する安全性薬理試験（呼吸機能測定装置による測定法、血液ガス分析装置による測定法など）、一般毒性試験、生殖発生毒性試験などが含まれる。
また、薬物動態性能に関する試験としては、例えば以下に列記するものを含むが、この例示に限定されるものではない。チトクロームP450酵素の阻害あるいは誘導試験、細胞透過性試験（CaCO-2細胞やMDCK細胞などを使った試験）、薬物トランスポーター ATPase assay、経口吸収性試験、血中濃度推移測定試験、代謝試験（安定性試験、代謝分子種試験、反応性試験など）、溶解性試験（濁度法による溶解度試験など）などが含まれる。
本発明の化合物のある態様が医薬の有効成分として有用であることは、例えば細胞毒性試験を行うことにより確認できる。細胞毒性試験としては、各種培養細胞例えばヒト前白血病細胞であるHL-60細胞、肝臓細胞の初代単離培養細胞やヒト末梢血から調製した好中球画分などを用いる方法が挙げられる。以下に述べる方法により本試験を実施できるが、この記載にのみ限定されるものではない。細胞を105個から107個／ｍｌの細胞懸濁液として調製し、０．０１ｍLから１ｍLの懸濁液をマイクロチューブあるいはマイクロプレートなどに分注する。そこに化合物を溶解させた溶液を細胞懸濁液の1/100倍量から１倍量添加し、化合物の終濃度が例えば０．００１μＭから１０００μＭになるような細胞培養液中で、３７℃、５％ ＣＯ２下で３０分から数日間培養する。培養終了後、細胞の生存率をMTT法あるいはWST-1法(Ishiyama, M., et al., In Vitro Toxicology, 8, p.187, 1995)などを使い評価する。細胞に対する化合物の細胞毒性を測定することで、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。
本発明の化合物のある態様が医薬の有効成分として有用であることは、例えば遺伝毒性試験を行うことにより確認できる。遺伝毒性試験としては、Ames試験、マウスリンフォーマTK試験、染色体異常試験や小核試験などが挙げられる。Ames試験とは、指定された菌種のサルモネラ菌や大腸菌などを用いて、化合物を混入させた培養皿上などで菌を培養することにより、突然復帰変異を判定する方法（１９９９年 医薬審第1604号 「遺伝毒性試験ガイドライン」より II-1.遺伝毒性試験などを参照のこと）である。また、マウスリンフォーマTK試験とは、マウスリンパ種L5178Y細胞のチミジンキナーゼ遺伝子を標的とした遺伝子突然変異能検出試験（１９９９年 医薬審第1604号 「遺伝毒性試験ガイドライン」より II-3. マウスリンフォーマTK試験；Clive, D. et al., Mutat. Res., 31, pp.17-29, 1975；Cole, J., et al., Mutat.Res., 111, pp.371-386, 1983などを参照のこと）である。また、染色体異常試験とは、哺乳類培養細胞と化合物を共存培養したのち、細胞を固定化し、染色体の染色、観察を行うことで、染色体の異常をおこす活性を判定する方法（１９９９年 医薬審第1604号 「遺伝毒性試験ガイドライン」より II-2. ほ乳類培養細胞を用いる染色体異常試験などを参照のこと）である。さらにまた、小核試験とは染色体異常に起因する小核形成能を評価するものであり、げっ歯類を用いる方法（in vivo 試験）（１９９９年 医薬審第1604号 「遺伝毒性試験ガイドライン」より II-4. げっ歯類を用いる小核試験；Hayashi,M. et al., Mutat. Res., 312, pp.293-304, 1994；Hayashi,M. et al., Environ. Mol. Mutagen., 35, pp.234-252, 2000）や培養細胞を用いる方法（in vitro試験）（Fenech, M. et al., Mutat.Res., 147, pp.29-36, 1985；Miller,B., et al., Mutat. Res., 392, pp.45-59, 1997）などがある。これらのいずれか１つ又は２つ以上の方法を用いて、化合物の遺伝毒性を明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。
本発明の化合物のある態様が医薬の有効成分として有用であることは、例えば皮膚感作性試験を行うことにより確認できる。皮膚感作性試験には、モルモットを用いた皮膚感作性試験として、ビューラー法（Buehler, E. V. Arch.Dermatol., 91, pp.171-177, 1965）、GPMT法（マキシマイゼーション法（Magnusson, B. et al., J. Invest. Dermatol., 52, pp.268-276, 1969））あるいはAPT法（アジュバント＆パッチ法（Sato, Y. et al., Contact Dermatitis, 7, pp.225-237, 1981））などがある。さらにまた、マウスを使った皮膚感作性試験としてLLNA（Local Lymph node assay）法（OECD Guideline for the testing of chemicals 429, skin sensitization 2002；Takeyoshi, M. et al., Toxicol. Lett., 119(3), pp.203-8, 2001；Takeyoshi, M. et al., J. Appl. Toxicol., 25(2), pp.129-34, 2005）などがある。これらのいずれか１つ又は２つ以上の方法を用いて、化合物の皮膚感作性を明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。
本発明の化合物のある態様が医薬の有効成分として有用であることは、例えば皮膚光感作性試験を行うことにより確認できる。皮膚光感作性試験としては、モルモットを用いた皮膚光感作性試験（「医薬品 非臨床試験ガイドライン解説 2002」 薬事日報社 ２００２年刊 1-9:皮膚光感作性試験などを参照のこと）などが挙げられ、その方法としてはAdjuvant and Sトリp 法（Ichikawa, H. et al., J. Invest. Dermatol., 76, pp.498-501, 1981）、Harber 法（Harber, L.C., Arch. Dermatol.,96, pp.646-653, 1967）、horio 法（Horio, T., J. Invest. Dermatol., 67, pp.591-593, 1976）、Jordan 法（Jordan, W.P., Contact Dermatitis, 8, pp.109-116, 1982）、Kochever 法（Kochever, I.E. et al., J. Invest. Dermatol., 73, pp.144-146, 1979）、Maurer法（Maurer,T. et al., Br. J. Dermatol., 63, pp.593-605, 1980）、Morikawa 法（Morikawa,F. et al., "Sunlight and man", Tokyo Univ. Press, Tokyo, pp.529-557, 1974）、Vinson 法（Vinson,L.J., J. Soc. Cosm. Chem., 17, pp.123-130, 1966）などが挙げられる。これらのいずれか１つ又は２つ以上の方法を用いて、化合物の皮膚光感作性を明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。
本発明の化合物のある態様が医薬の有効成分として有用であることは、例えば眼刺激性試験を行うことにより確認できる。眼刺激性試験としては、ウサギ眼、サル眼などを用いた単回点眼試験法（１度だけ点眼）、短期連続点眼試験法（短時間に複数回一定間隔で点眼）や反復点眼試験法（数日から数十日間にわたり断続的に繰り返し点眼）などが挙げられ、点眼後の一定時間の眼刺激症状を改良ドレイズスコア（Fukui,N. et al., Gendai no Rinsho, 4 (7), pp.277-289, 1970）などに従い評価する方法がある。これらのいずれか１つ又は２つ以上の方法を用いて、化合物の眼刺激性を明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。
本発明の化合物のある態様が医薬の有効成分として有用であることは、例えば心血管系に対する安全性薬理試験を行うことにより確認できる。心血管系に対する安全性薬理試験としては、テレメトリー法（無麻酔下での化合物投与による心電図、心拍数、血圧、血流量などへの影響を測定する方法（菅野茂、局博一、中田義禮 編 基礎と臨床のための動物の心電図・心エコー・血圧・病理学検査 平成15年刊 丸善（株）））、APD法（心筋細胞活動電位持続時間を測定する方法（Muraki, K. et al., AM. J. Physiol., 269, H524-532,1995；Ducic, I. et al., J. Cardiovasc. Pharmacol., 30(1), pp.42-54, 1997））、hERG阻害評価法（パッチクランプ法（Chachin, M. et al., Nippon Yakurigaku Zasshi, 119, pp.345-351, 2002）、Binding assay 法（Gilbert, J.D. et al., J. Pharm. Tox. Methods, 50, pp.187-199, 2004）、Rb+ efflex assay 法（Cheng, C.S. et al., Drug Develop. Indust. Pharm., 28, pp.177-191, 2002）、Membrane potential assay 法（Dorn, A. et al., J. Biomol. Screen., 10, pp.339-347, 2005）など）などが挙げられる。これらのいずれか１つ又は２つ以上方法を用いて、化合物の心血管系に対する作用を明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。
本発明の化合物のある態様が医薬の有効成分として有用であることは、例えば中枢神経系に対する安全性薬理試験を行うことにより確認できる。中枢神経系に対する安全性薬理試験としては、FOB法（機能観察総合評価法（Mattson,J. L . et al., J. American College of Technology, 15 (3), pp.239-254, 1996））、Irwinの変法（一般症状及び行動観察を評価する方法（Irwin, S. Comprehensive Observational Assessment (Berl.) 13, pp.222-257, 1968）などが挙げられる。これらのいずれか１つ又は２つ以上の方法を用いて、化合物の中枢神経系に対する作用を明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。
本発明の化合物のある態様が医薬の有効成分として有用であることは、例えば呼吸系に対する安全性薬理試験を行うことにより確認できる。呼吸系に対する安全性薬理試験としては、呼吸機能測定装置による測定法（呼吸数、１回換気量、分時換気量等を測定）（Drorbaugh,J.E. et al., Pediatrics, 16, pp.81-87, 1955；Epstein,M.A. et al., Respir.Physiol., 32, pp.105-120, 1978）や血液ガス分析装置による測定法（血液ガス、ヘモグロビン酸素飽和度などを測定）（Matsuo, S. Medicina, 40, pp.188- , 2003）などが挙げられる。これらのいずれか１つ又は２つ以上の方法を用いて、化合物の呼吸系に対する作用を明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。
本発明の化合物のある態様が医薬の有効成分として有用であることは、例えば一般毒性試験を行うことにより確認できる。一般毒性試験とは、ラットやマウスなどのげっ歯類あるいはサル、イヌ等非げっ歯類を用いて、適当な溶媒に溶解あるいは懸濁した化合物を単回あるいは反復（複数日間）で経口投与あるいは静脈内投与などすることにより、投与動物の一般状態の観察、臨床化学的変化や病理学的な組織変化などを評価する方法である。これらの方法を用いて、化合物の一般毒性を明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。
本発明の化合物のある態様が医薬の有効成分として有用であることは、例えば生殖発生毒性試験を行うことにより確認できる。生殖発生毒性試験とは、ラットやマウスなどのげっ歯類あるいはサル、イヌ等非げっ歯類を用いて化合物の生殖発生過程における悪影響の誘発を検討する試験（「医薬品 非臨床試験ガイドライン解説 2002」 薬事日報社 ２００２年刊 1-6:生殖発生毒性試験 などを参照のこと）である。生殖発生毒性試験としては、受胎能及び着床までの初期胚発生に関する試験、出生前及び出世後の発生並びに母体の機能に関する試験、胚・胎児発生に関する試験（２０００年 医薬審第1834号 別添「医薬品毒性試験法ガイドライン」より [３]生殖発生毒性試験）などを参照のこと）などが挙げられる。これらの試験方法を用いて、化合物の生殖発生毒性を明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。
本発明の化合物のある態様が医薬の有効成分として有用であることは、例えばチトクロームP450酵素の阻害あるいは誘導試験（Gomez-Lechon,M.J. et al., Curr. Drug Metab. 5(5), pp.443-462, 2004）を行うことにより確認できる。チトクロームP450酵素の阻害あるいは誘導試験としては、例えば、細胞から精製あるいは遺伝子組み換え体を用いて調製した各分子種のチトクロームP450酵素又はヒトP450発現系ミクロソームを用いて、試験管内でその酵素活性を化合物が阻害するかを測定する方法（Miller, V.P. et al., Ann.N.Y.Acad.Sci., 919, pp.26-32, 2000）、ヒト肝ミクロゾームや細胞破砕液を用いて各分子種のチトクロームP450酵素の発現や酵素活性の変化を測定する方法（Hengstler, J.G. et al., Drug Metab. Rev., 32, pp.81-118, 2000）、あるいは化合物を曝露したヒト肝細胞からRNAを抽出し、mRNA発現量をコントロールと比較して化合物の酵素誘導能を調べる方法（Kato,M. et al., Drug Metab. Pharmacokinet., 20(4), pp.236-243, 2005）などが挙げられる。これらのいずれか１つ又は２つ以上の方法を用いて、化合物のチトクロームP450の酵素阻害や酵素誘導に対する作用を明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。
本発明の化合物のある態様が医薬の有効成分として有用であることは、例えば反応性代謝物生成確認試験を行うことにより確認できる。反応性代謝物生成確認試験としては、例えばヒト肝ミクロゾームと化合物をNADPHおよびダンシル基で蛍光標識したグルタチオン（dGSH）存在下でインキュベートすることで反応性代謝物をdGSH付加体としてトラップし、蛍光強度を指標にdGSH付加体の生成量から反応性代謝物に起因するピークを網羅的に検出する方法（Junping Gan. et al., Chem. Res. Toxicol. 2005, 18, 896-903）や、化合物の14C標識体をヒト肝ミクロゾームとともにNADPH存在下でインキュベートし、タンパク質に共有結合した放射能を測定する方法（Baillie T.A.,Drug Metabolizing Enzymes. Cytochrome P450 and Other Enzymes in Drug Discovery and Development, pp.147-154, 2003）などが挙げられる。これらのいずれか１つ又は２つ以上の方法を用いて、化合物の反応性代謝物生成によって生じる特異体質性薬物毒性の発生に対するリスクを明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。
本発明の化合物のある態様が医薬の有効成分として有用であることは、例えば細胞透過性試験を行うことにより確認できる。細胞透過性試験としては、例えばCaco-2細胞を用いて試験管内細胞培養系で化合物の細胞膜透過能を測定する方法（Delie, F. et al., Crit.Rev.Ther.Drug Carrier Syst., 14,pp. 221-286, 1997；Yamashita, S. et al., Eur. J. Pham. Sci., 10, pp.195-204, 2000；Ingels, F.M. et al., J. Pham. Sci., 92, pp.1545-1558, 2003）、あるいはMDCK細胞を用いて試験管内細胞培養系で化合物の細胞膜透過能を測定する方法（Irvine, J.D. et al., J. Pham. Sci., 88, pp.28-33, 1999）などが挙げられる。これらのいずれか１つ又は２つ以上の方法を用いて、化合物の細胞透過性を明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。
本発明の化合物のある態様が医薬の有効成分として有用であることは、例えばATP-Binding Cassette(ABC)トランスポーターとして薬物トランスポーター ATPase assayを行うことにより確認できる。薬物トランスポーター ATPase assayとしては、P-glycoprotein (P-gp) バキュロウィルス発現系を用いて化合物がP-gpの基質か否かを調べる方法（Germann, U. A., Methods Enzymol., 292, pp.427-41, 1998）などが挙げられる。また、例えばSolute Carrier Transporter(SLC)トランスポーターとしてアフリカツメガエル (Xenopus laevis) より採取した卵母細胞 (Oocytes)を用いた輸送試験を行うことにより確認できる。輸送試験としては、OATP2発現Oocytesを用いて化合物がOATP2の基質か否かを調べる方法（Tamai I. et. al., Pharm Res. 2001 Sep;18(9):1262-1269）などが挙げられる。これらの方法を用いて、化合物のABCトランスポーター又はSLCトランスポーターに対する作用を明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。
本発明の化合物のある態様が医薬の有効成分として有用であることは、例えば経口吸収性試験を行うことにより確認できる。経口吸収性試験としては、げっ歯類、サル、あるいはイヌなどを用い、一定量の化合物を適当な溶媒に溶解あるいは懸濁し、経口投与後の血中濃度を経時的に測定し、化合物の経口投与による血中移行性をＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法（原田健一ら 編 「生命科学のための最新マススペクトロメトリー」 講談社サイエンティフィク 2002年刊など）を使い評価する方法などが挙げられる。これらの方法を用いて、化合物の経口吸収性を明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。
本発明の化合物のある態様が医薬の有効成分として有用であることは、例えば血中濃度推移測定試験を行うことにより確認できる。血中濃度推移測定試験としては、げっ歯類、サル、あるいはイヌなどに化合物を経口的あるいは非経口的（例えば、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、経皮、点眼又は経鼻など）に投与した後の化合物の血中での濃度の推移をＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法（原田健一ら編、「生命科学のための最新マススペクトロメトリー」 講談社サイエンティフィク 2002年刊など）を使い測定する方法などが挙げられる。これらの方法を用いて、化合物の血中濃度推移を明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。
本発明の化合物のある態様が医薬の有効成分として有用であることは、例えば代謝試験を行うことにより確認できる。代謝試験としては、血中安定性試験法（ヒトあるいは他の動物種の肝ミクロソーム中での化合物の代謝速度からin vivo での代謝クリアランスを予測する方法（Shou, W. Z. et al., J. Mass Spectrom., 40(10), pp.1347-1356, 2005；Li, C. et al., Drug Metab. Dispos., 34(6), 901-905, 2006）などを参照のこと）、代謝分子種試験法、反応性代謝物試験法などが挙げられる。これらのいずれか１つ又は２つ以上の方法を用いて、化合物の代謝プロファイルを明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。
本発明の化合物のある態様が医薬の有効成分として有用であることは、例えば溶解性試験を行うことにより確認できる。水に対する溶解性の評価は、酸性条件、中性条件、又は塩基性条件下で確認する方法が例示され、さらに胆汁酸の有無による溶解性の変化を確認することも含まれる。溶解性試験としては、濁度法による溶解度試験法（Lipinski, C.A. et al., Adv.Drug Deliv. Rev., 23, pp.3-26, 1997；Bevan, C.D. et al., Anal.Chem., 72, pp.1781-1787, 2000）などが挙げられる。これらの方法を用いて、化合物の溶解性を明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。
本発明の化合物のある態様が医薬の有効成分として有用であることは、例えば上部消化管障害、腎機能障害等を調べることにより確認できる。上部消化管に対する薬理試験としては、絶食ラット胃粘膜傷害モデルを用いて、胃粘膜に対する作用を調べることができる。腎機能に対する薬理試験としては、腎血流量・糸球体濾過量測定法［生理学 第１８版（分光堂）、１９８６年、第１７章］などが挙げられる。これらのいずれか１つ又は２つ以上方法を用いて、化合物の上部消化管、腎機能に対する作用を明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。
以下、本発明を実施例、及び試験例（以下、「実施例等」と呼ぶことがある。）によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は以下の実施例等に限定されるものではない。
購入したすべての試薬は、更に精製することなく使用した。購入した無水溶媒は、更なる乾燥を行う事なく使用した。カラムクロマトグラフィーには、山善製中圧分取精製システムＳｍａｒｔＦｌａｓｈ、又はＢＩＯＴＡＧＥ社製中圧分取精製システムＩｓｏｌｅｒａ ＯＮＥにＭＳ検出器としてＢＩＯＴＡＧＥ Ｄａｌｔｏｎを接続して用いた。カラムは、Ｂｉｏｔａｇｅ社製ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ、またはＹＭＣ社製ＤｉｓｐｏＰａｃｋ ＡＴのいずれかを用いた。いくつかの場合には、イオン交換樹脂としてＡｇｉｌｅｎｔ社製ＢｏｎｄＥｌｕｔｅ ＳＣＸを用いて精製した。なお、ＢｏｎｄＥｌｕｔｅ ＳＣＸを以下ＳＣＸと略すことがある。ＳＣＸの使用例としては、メタノールおよびジクロロメタンでカートリッジを洗浄後、粗生成物を最小容量の溶媒（たとえばジクロロメタン－メタノールの混合溶媒など）に溶かして吸着させる。その後不純物を、圧力をかけながらメタノールで洗い流し、生成物を２．０Ｍアンモニア－メタノールで溶出させる方法が挙げられる。薄層ク口マトグラフィー （ＴＬＣ） はＰｒｅｃｏａｔｅｄ ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ ６０ Ｆ２５４（メルク社製、製品番号５７１５－１Ｍ） を使用した。クロロホルム：メタノール（１：０～１：１）、又は、酢酸エチル：ヘキサン（１：０～０：１）により展開後、ＵＶ（２５４ｎｍ又は又は３６５ｎｍ）照射、ヨウ素溶液、過マンガン酸カリウム水溶液、リンモリブデン酸（エタノール溶液）等による呈色により確認した。分取薄層クロマトグラフィー（以下、ＰＴＬＣ と呼ぶことがある。）はＰＬＣプレートｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ ６０ Ｆ２５４、２０×２０ｃｍ、層厚２ｍｍ、濃縮ゾーン（４ｃｍ）付（メルク社製、製品番号１３７９３－１Ｍ）を試料の量に応じて１枚又は数枚使用して行った。有機溶媒の乾燥には無水硫酸マグネシウムあるいは無水硫酸ナトリウムを使用した。
ＮＭＲ
１Ｈ（４００ＭＨｘ）核磁気共鳴装置（以下ＮＭＲと略すことがある）分析は、Ｂｒｕｋｅｒ社製ＡＶＡＮＣＥ ＩＩＩ ＨＤ－４００ＭＨｚ又は、Ｂｒｕｋｅｒ社製ＡＶＡＮＣＥ ＩＩＩ ＨＤ－６００ＭＨｚを用いた。
内部標準は使用した溶媒または添加物の既知の値を使用した。１Ｈ ＮＭＲデータは化学シフト、ｐａｒｔｓ ｐｅｒ ｍｉｌｌｉｏｎ（以下ｐｐｍと略す）、積分値（例えば１Ｈと記す）、多重項（ｓ、シングレット；ｄ、ダブレット；ｔ、トリプレット；ｑ、カルテット；ｑｕｉ、クインテット；ｍ、マルチプレット；ｂｒ、ブロード；ｄｄ、ダブルダブレット、など）を記した。
ＬＣＭＳについては液体クロマトグラフ質量分析スペクトル（ＬＣ－ＭＳ）にてマススペクトルを測定した。特に断らない限り、質量分析装置としてシングル四重極型質量分析装置ＳＱＤシステム（Ｗａｔｅｒｓ社製）を用い、エレクトロスプレー（ＥＳＩ）法により測定した。液体クロマトグラフィー装置はＷａｔｅｒｓ社製Ａｃｑｕｉｔｙ ΜLｔｒａ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ＬＣシステムを使用した。分離カラムはＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ ２．１×５０ｍｍ １．７μｍ（Ｗａｔｅｒｓ社製）を用いた。
ＬＣ条件について特に記載のある実施例または参考例については、下記の溶媒条件にて測定されていることを示す。またｍ／ｚはマススペクトルのデータ（ＭＨ＋又はＭＨ－を併せて記載）を示す。
（ＬＣ－１）流速０．６ｍＬ／分、Ａ液＝１０ｍＭ 酢酸アンモニウム水溶液、Ｂ液＝アセトニトリルとして、０分から２．０分までＢ液を５～９０％（ｖ／ｖ）直線グラジェント、２．０分から２．５分までＢ液を９０～９８％（ｖ／ｖ）直線グラジェントで溶出する条件で測定した。
（ＬＣ－６）流速０．６ｍＬ／分、Ａ液＝１０ｍＭ 酢酸アンモニウム水溶液、Ｂ液＝アセトニトリルとして、０分から２．０分までＢ液を７０～９０％（ｖ／ｖ）直線グラジェント、２．０分から２．５分までＢ液を９０～９８％（ｖ／ｖ）直線グラジェントで溶出する条件で測定した。
ＨＰＬＣ精製については、日本Ｗａｔｅｒｓ社製の分取精製装置を用い、カラムはＴｒｉａｒｔ Ｃ１８ ＥｘＲＳ（ワイエムシイ社製）等を、溶出液は１０ｍＭ 酢酸アンモニウム水溶液－アセトニトリル溶液を用いた。
以下の実施例、中間体の合成方法の記載におけるｑｕａｎｔ．との表記は、目的物が定量的に得られたことを意味する。
中間体Ａ－１－１：２－（クロロメチル）ピリミジン
Figure 0007433463000068
ピリミジン－２－イルメタノール（１５０ｇ，１．３６ｍｏｌ）をジクロロメタン（１３５０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、塩化チオニル（１４８．４ｍＬ，２．０４ｍｏｌ）を２０分かけて滴下した。室温で１７時間撹拌した。反応液を０℃に冷却し、水（１５０ｍＬ）を滴下した。次いで５Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液（７８０ｍＬ）を滴下、０℃で撹拌しながらｐＨが７．２－７．５を維持するよう１Ｎ 塩酸水（３０ｍＬ）５Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液（２８０ｍＬ）を添加し、０℃で２時間撹拌した。有機層を分離し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：０－１：２）を用いて精製することにより、２－（クロロメチル）ピリミジン（１１８．０ｇ，収率６７％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）８．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．７６（２Ｈ，ｓ）．
中間体Ａ－１－２－ａ：２－（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン
Figure 0007433463000069
 中間体Ａ－１－２－ｂ：２－（（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン
Figure 0007433463000070
２－（クロロメチル）ピリミジン（中間体Ａ－１－１；１１７．９ｇ，９１７ｍｍｏｌ）とトランス－シクロペンタン－１，２－ジオール（９３．７ｇ，９１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（９２０ｍＬ）に溶解した。溶液を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（６０重量％，流動パラフィンに分散、ＴＣＩ）（４４．０ｇ，９１７ｍｍｏｌ）を５分間隔で６回に分けて加えた。０℃で２０分間撹拌したのち室温で１時間撹拌した。次いで反応液を０℃に冷却しイミダゾール（１５６ｇ，２．２９ｍｏｌ）、ＴＢＳクロリド（２０７ｇ，１．３８ｍｏｌ）を順次添加し、室温で１時間半撹拌した。得られた粗反応混合物を０℃に冷却し、水（５３０ｍＬ）を加えてセライトろ過し、酢酸エチルで抽出したのち有機層を水と飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：０－１：１）を用いて精製することにより、２－（（トランス－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン（９７．９ｇ，収率３５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＬＣ－１）；ＲＴ＝２．１０，ｍ／ｚ３０９［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）８．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．７８（２Ｈ，ｄ、７．３Ｈｚ）、４．２６－４．２３（１Ｈ，ｍ）， ３．８６－３．８３（１Ｈ，ｍ）２．０３－１．８７（２Ｈ，ｍ），１．７５－１．６７（３Ｈ，ｍ），１．５６－１．４９（１Ｈ，ｍ），０．８６（９Ｈ，ｓ），０．０５（６Ｈ，ｓ）．
光学異性体は、次に示すキラルＨＰＬＣの条件で、分離、分析を行なうことで、各光学活性体を光学純度９９．７％ｅｅ以上で得た。
分取条件；カラム：ＣＨＩＲＡＬＡＲＴ ＣｅｌｌｕＬｏｓｅ－ＳＣ（１０ｕｍ）２４５ｘ１５０ｍｍ Ｉ．Ｄ．、溶出液：ヘプタン／２－プロパノール（８０／２０）（ｖ／ｖ）、流速：５１８ｍＬ／ｍｉｎ、温度：２４℃、検出：ＵＶ（２４５ｎｍ）、ロード：１８０ｍＬ（９ｇ）
分析条件；カラム：ＣＨＩＲＡＬＡＲＴ ＣｅｌｌｕＬｏｓｅ－ＳＣ（５ｕｍ）２５０ｘ４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、溶出液 ヘプタン／２－プロパノール（８０／２０）（ｖ／ｖ）、流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ、温度：２５℃、検出：ＵＶ（２４５ｎｍ）、インジェクション：１０μＬ（０．５ｍｇ／ｍＬ）ＲＴ＝１１．６（１Ｓ，２Ｓ体；中間体Ａ－６－２－ａ）、ＲＴ＝１６．５（１Ｒ，２Ｒ体；中間体Ａ－６－２－ｂ）
中間体Ａ－１－３：２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロペンチル）オキシ）メチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラン－２－イル）ピリミジン
Figure 0007433463000071
２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン（中間体Ａ－１－２－ａ；７６．７ｇ，２４９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５００ｍＬ）に溶解し、ビス（ピナコラド）ジボロン（６３．１ｇ，２４９ｍｍｏｌ）、（１，５－シクロオクタジエン）（メトキシ）イリジウム（Ｉ）（ダイマー）（１．６４ｇ，２．４９ｍｍｏｌ）、３，４，７，８－テトラメチル－１，１０－フェナントロリン（１．１７ｇ，４．９７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１５時間撹拌し、得られた粗反応混合物を濃縮することにより、粗生成物の２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロペンチル）オキシ）メチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラン－２－イル）ピリミジンを得た。
ＬＣＭＳ（ＬＣ－１）；ＲＴ＝１．８０，ｍ／ｚ３５３［Ｍ＋Ｈ］＋（ボロン酸として検出）
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）９．００（２Ｈ，ｓ）， ４．７８（２Ｈ，ｄ、６．２Ｈｚ）、４．２５－４．２２（１Ｈ，ｍ）， ３．８４－３．８１（１Ｈ，ｍ）１．９７－１．８７（２Ｈ，ｍ），１．７２－１．６５（３Ｈ，ｍ），１．５５－１．４８（１Ｈ，ｍ），１．３５（１２Ｈ，ｓ），０．８５（９Ｈ，ｓ），０．０５（６Ｈ，ｓ）．
中間体Ａ－１－４：６－（２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン
Figure 0007433463000072
６－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン（１．５０ｇ，６．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、前記粗生成物２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロペンチル）オキシ）メチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラン－２－イル）ピリミジン（中間体Ａ－１－３；４．４ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．３２ｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４．３ｇ，１３．１ｍｍｏｌ）、水（２．９ｍＬ）を加え、その混合物にマイクロ波を１００℃で１．５時間照射した。その粗反応混合物を酢酸エチル（２９ｍＬ）で希釈し、１０％食塩水（１５ｍＬ）で洗浄した。水層を再び酢酸エチルで抽出し、あわせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、セライト濾過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、自動シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝９８：１２－１２：１００）を用いて精製することにより、６－（２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン（１．１３ｇ，収率５７％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＬＣ－１）；ＲＴ＝２．０７，ｍ／ｚ４５７［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）８．９５（２Ｈ，ｓ）， ７．７９（１Ｈ，Ｊ＝２．０），７．７６（１Ｈ，Ｊ＝８．４），７．５１（１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．０），７．２６（２Ｈ，ｓ），５．３３（２Ｈ，ｓ），４．８３－４．７９（２Ｈ，ｍ）， ４．２９－４．２６（１Ｈ，ｍ），３．９０－３．８７（１Ｈ，ｍ），２．０５－１．８９（２Ｈ，ｍ），１．７８－１．６８（３Ｈ，ｍ），１．５８－１．５０（１Ｈ，ｍ）．０．８８（９Ｈ，ｓ），０．０７（６Ｈ，ｓ）．
中間体Ａ－１－５：Ｎ－（６－（２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド
Figure 0007433463000073
６－（２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン（中間体Ａ－１－４；３０ｍｇ，６６μｍｏｌ）をジクロロメタン（６６０μＬ）に溶解し、シクロプロパンカルボン酸（１９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１００μＬ，０．５９ｍｍｏｌ）、１－プロパンホスホン酸無水物（５０重量％酢酸エチル溶液，０．１３ｍＬ，０．２２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。得られた粗反応混合物に飽和重曹水を加え、ジクロロメタンで抽出し、Ｎ－（６－（２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）シクロプロパンカルボキサミドを含む粗反応混合物を得た。
ＬＣＭＳ（ＬＣ－１）；ＲＴ＝２．２７，ｍ／ｚ５２５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例ａ－０１－０１：Ｎ－（６－（２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロシクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド
Figure 0007433463000074
Ｎ－（６－（２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）シクロプロパンカルボキサミドを含む粗反応混合物（中間体Ａ－１－５、２ｍＬ）に塩酸―メタノール溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、２ｍＬ）を氷冷下で滴下し、室温で３０分間攪拌した。得られた粗反応混合物を減圧濃縮し、ＳＣＸ、ＨＰＬＣを用いて精製しＮ－（６－（２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロシクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（１２ｍｇ，収率４４％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＬＣ－１）；ＲＴ＝１．１３，ｍ／ｚ４１１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：δ（ｐｐｍ）９．１７（２Ｈ，ｓ），８．４５（１Ｈ，ｍ），７．８６（２Ｈ，ｍ），４．７１－４．６９（３Ｈ，ｍ），４．０４－４．００（１Ｈ，ｍ），３．８３－３．８０（１Ｈ，ｍ），２．０３－１．４０（７Ｈ，ｍ），０．９８－０．９６（４Ｈ，ｍ）．
同様の方法で、以下の表における以下の化合物を合成した。以下の表中、“Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｍｅｔｈｏｄｓ”は、その製造方法を参照すべき実施例を示す。
Figure 0007433463000075
Figure 0007433463000076
中間体Ａ－２－１：２－（プロポキシメチル）ピリミジン
Figure 0007433463000077
ピリミジン－２－イルメタノール（１０ｇ，９１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３００ｍＬ）に溶解し、氷冷下で水素化ナトリウム（４．８ｇ，５５重量％，１０９ｍｍｏｌ）を加え、１０分撹拌した。反応液に１－ヨードプロパン（１３．２ｍＬ，１３６ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で２時間撹拌後、水素化ナトリウム（４ｇ、５５重量％，９１ｍｍｏｌ）、１－ヨードプロパン（１０ｍＬ，１０３ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに１時間撹拌した。得られた粗反応混合物に水（３００ｍＬ）を加えて反応を停止し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で３回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、自動シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝８８：１２－０：１００）を用いて精製することにより、２－（プロポキシメチル）ピリミジン（１０．１ｇ，収率７３％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）８．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．７５（２Ｈ，ｓ），３．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．７３（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．９，７．４Ｈｚ），０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．
中間体Ａ－２－２：２－（プロポキシメチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラン－２－イル）ピリミジン
Figure 0007433463000078
中間体Ａ－１－３の合成方法に準じ、２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリミジン（中間体Ａ－１－２－ａ）の代わりに２－（プロポキシメチル）ピリミジン（中間体Ａ－２－１；１０．１ｇ）を用いることによって合成し、粗生成物の２－プロポキシメチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラン－２－イル）ピリミジンを得た。
ＬＣＭＳ（ＬＣ－１）；ＲＴ＝０．６２，ｍ／ｚ１９７［Ｍ＋Ｈ］＋（ボロン酸として検出）
中間体Ａ－２－３：Ｎ－（６－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）シクロプロパンカルボアミド
Figure 0007433463000079
２－アミノ－６－ブロモベンゾチアゾール（１ｇ，４．３６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４４ｍＬ）に溶解し、シクロプロパンカルボニルクロリド（０．９１ｇ，８．７３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８８ｇ，８．３７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌し、得られた反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出、有機層を分離して減圧濃縮し、Ｎ－（６－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）シクロプロパンカルボアミドを含む粗反応混合物（７３９ｍｇ、収率５７％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＬＣ－１）；ＲＴ＝１．５８，ｍ／ｚ２９７［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．９５（１Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｍ），７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ），１．９８－１．９１（１Ｈ，ｍ），１．２７－１．２３（４Ｈ，ｍ）．
実施例ａ－０２－０１：Ｎ－（６－（２－（プロポキシメチル）ピリミジン－５－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド
Figure 0007433463000080
中間体Ａ－１－４の合成方法に準じ、６－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンの代わりにＮ－（６－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）シクロプロパンカルボアミド（中間体Ａ－２－３；２０ｍｇ）、２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロペンチル）オキシ）メチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラン－２－イル）ピリミジン（中間体Ａ－１－３）の代わりに２－（プロポキシメチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラン－２－イル）ピリミジン（中間体Ａ－２－２）を用いることによって合成し、Ｎ－（６－（２－（プロポキシメチル）ピリミジン－５－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（１０ｍｇ，収率２０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＬＣ－１）；ＲＴ＝１．３７，ｍ／ｚ３６９［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：δ（ｐｐｍ）９．１７（２Ｈ，ｓ），８．３８（１Ｈ，ｍ），７．８３－７．７７（２Ｈ，ｍ），４．６５（２Ｈ，ｓ），３．５２（２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．９７－１．９１（１Ｈ，ｍ），１．６２－１．５３（２Ｈ，ｍ），０．９３－０．８８（７Ｈ，ｍ）．
中間体Ａ－３－１：５－ブロモ－２－（（（トランス－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－４，４－ジフルオロシクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン
Figure 0007433463000081
５－ブロモ－２－（クロロメチル）ピリミジン（５００ｍｇ，２．４１ｍｍｏｌ）、トランス－４，４－ジフルオロシクロペンタン－１，２－ジオール（５００ｍｇ，３．６２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶液し、テトラブチルアンモニウムクロリド（７０ｍｇ，２４１μｍｏｌ）、２５重量％ 水酸化ナトリウム水溶液（４ｍＬ）を加え加熱還流下１４時間撹拌した。得られた反応混合物の有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。そこにイミダゾール（３３０ｍｇ，４．８２ｍｍｏｌ）、ＴＢＳクロリド（５４５ｍｇ，３．６２ｍｍｏｌ）を加え室温で６時間撹拌した。次いでイミダゾール（３３０ｍｇ，４．８２ｍｍｏｌ）、ＴＢＳクロリド（５４５ｍｇ，３．６２ｍｍｏｌ）を追加し室温で５２時間撹拌した。さらにイミダゾール（３３０ｍｇ，４．８２ｍｍｏｌ）、ＴＢＳクロリド（５４５ｍｇ，３．６２ｍｍｏｌ）を追加し室温で２４時間撹拌した。得られた反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出、有機層を分離して減圧濃縮し自動シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン－酢酸エチル）を用いて精製することにより５－ブロモ－２－（（（トランス－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－４，４－ジフルオロシクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン（１３１ｍｇ、収率１３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＬＣ－１）；ＲＴ＝２．２５，ｍ／ｚ４２４［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）８．７９（２Ｈ，ｓ），４．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）４．３６－４．３１（１Ｈ，ｍ），４．００－３．９６（１Ｈ，ｍ），２．６２－２．４４（２Ｈ，ｍ），２．３２－２．１９（１Ｈ，ｍ），２．１３－２．００（１Ｈ，ｍ），０．８７（９Ｈ，ｓ），０．０７（６Ｈ，ｓ）．
中間体Ａ－３－２：Ｎ－（６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド
Figure 0007433463000082
Ｎ－（６－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）シクロプロパンカルボアミド（中間体Ａ－２－３；４００ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１３ｍＬ）に溶解し、ビス（ピナコラド）ジボロン（５１３ｍｇ，２．０３ｍｍｏｌ），［１、１‘－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）（９８ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ），酢酸カリウム（４００ｍｇ，２．６９ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で３時間撹拌し、室温に冷却したのち溶媒を減圧濃縮しＮ－［６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］シクロプロパンカルボキシアミドを含む粗反応混合物を得た。
ＬＣＭＳ（ＬＣ－１）；ＲＴ＝１．７３，ｍ／ｚ３４６［Ｍ＋２Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）８．２８（２Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１．８０－１．７４（１Ｈ，ｍ），１．３７（１２Ｈ，ｓ），１．２６（４Ｈ，ｓ）．
中間体Ａ－３－３：Ｎ－（６－（２－（（（トランス－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－４，４－ジフルオロシクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド
Figure 0007433463000083
５－ブロモ－２－（（（トランス－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－４，４－ジフルオロシクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン（中間体Ａ－３－１；３０ｍｇ，７１μｍｏｌ）、Ｎ－（６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（中間体Ａ－３－２；３６ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１ｍＬ）に溶解し、水（２００μＬ）、炭酸セシウム（６９ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５．８ｍｇ，７μｍｏｌ）を加え、８０℃で終夜攪拌した。得られた粗反応混合物をセライトろ過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、自動シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール）、ＨＰＬＣを用いて精製することにより、Ｎ－（６－（２－（（（トランス－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－４，４－ジフルオロシクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（１３．７ｍｇ，収率３４％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＬＣ－１）；ＲＴ＝２．１４，ｍ／ｚ５６１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）９．９５（１Ｈ，ｂｒｓ），９．００（２Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ），４．９２－４．８４（２Ｈ，ｍ），４．４０－４．３６（１Ｈ，ｍ），４．０６－４．０２（１Ｈ，ｍ），２．６５－２．４７（２Ｈ，ｍ），２．３７－２．２５（１Ｈ，ｍ），２．１５－２．０３（１Ｈ，ｍ），１．７３－１．６６（１Ｈ，ｍ），１．３０－１．２６（２Ｈ，ｍ），１．０８－１．０４（２Ｈ，ｍ），０．８８（９Ｈ，ｓ），０．０９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）．
実施例ａ－０３－０１：Ｎ－（６－（２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－４，４－ジフルオロ－２－ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド
Figure 0007433463000084
実施例ａ－０１－０１の合成方法に準じ、Ｎ－（６－（２－（（（トランス－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（中間体Ａ－１－５）の代わりにＮ－（６－（２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－４，４－ジフルオロシクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（中間体Ａ－３－５；１３．７ｍｇ）を用いることによって合成し、得られた立体異性体混合物を、ＨＰＬＣ精製、キラルＨＰＬＣ精製（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＢ（ＤＡＩＣＥＬ社製）、移動相：ノルマルヘキサン：エタノール＝３０：７０）で分割することにより、所望のＮ－（６－（２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－４，４－ジフルオロ－２－ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（２．３ｍｇ，収率２１％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＬＣ－１）；ＲＴ＝１．２３，ｍ／ｚ４４７［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：δ（ｐｐｍ）１２．７６（１Ｈ，ｂｒｓ），９．１９（２Ｈ，ｓ），８．４６（１Ｈ，ｍ），７．８９－７．８５（２Ｈ，ｍ），５．３６－５．３５（１Ｈ，ｍ），４．７６（２Ｈ，ｓ），４．１９（１Ｈ，ｍ），４．０３（１Ｈ，ｍ），２．６２－２．４０（２Ｈ，ｍ），２．２６－２．１４（１Ｈ，ｍ），２．０８－１．９７（２Ｈ，ｍ），０．９９－０．９７（４Ｈ，ｍ）．
中間体Ａ－４－１：５－ブロモ－２－（シクロペントキシメチル）ピリミジン
Figure 0007433463000085
５－ブロモ－２－（クロロメチル）ピリミジン（１００ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）、シクロペンタノール（４１ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶液し、テトラブチルアンモニウムクロリド（１１ｍｇ，４０μｍｏｌ）、２５重量％ 水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え６０℃で１４時間撹拌した。得られた反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出、有機層を分離して減圧濃縮し自動シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム－メタノール）を用いて精製することにより５－ブロモ－２－（シクロペントキシメチル）ピリミジン（８７ｍｇ、収率８５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＬＣ－１）；ＲＴ＝１．４１，ｍ／ｚ２５８［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）８．７９（２Ｈ，ｓ），４．６７（２Ｈ，ｓ），４．１５－４．０９（１Ｈ，ｍ），１．８８－１．６８（６Ｈ，ｍ），１．５８－１．５０（２Ｈ，ｍ）．
同様の方法で、以下の表における以下の化合物を合成した。以下の表中、“Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｍｅｔｈｏｄｓ”は、その製造方法を参照すべき実施例を示す。
Figure 0007433463000086
実施例ａ－０４－０１：Ｎ－（６－（２－（シクロペントキシメチル）ピリミジン－５－イル）－１，３－ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド
Figure 0007433463000087
５－ブロモ－２－（シクロペントキシメチル）ピリミジン（Ａ－４－１；４０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（７７８μＬ）に溶解し、Ｎ－［６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］シクロプロパンカルボキシアミド（中間体Ａ－３－２；５３．６ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ），炭酸セシウム（１０１ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ），［１、１‘－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）（１１ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を加え、１５時間過熱還流し、室温に冷却後、溶媒を減圧濃縮し自動シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム－メタノール）を用いて精製することによりＮ－［６－［２－（シクロペントキシメチル）ピリミジン－５－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］シクロプロパンカルボキサミド（４．８ｍｇ、収率８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＬＣ－１）；ＲＴ＝１．５２，ｍ／ｚ３９５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）９．００（２Ｈ，ｓ），８．００（２Ｈ，ｓ），７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．７９（２Ｈ，ｓ），４．２５－４．２２（１Ｈ，ｍ），４．２１－４．１３（１Ｈ，ｍ），１．８４－１．７４（４Ｈ，ｍ），１．７２－１．７０（１Ｈ，ｍ），１．２９－１．２５（２Ｈ，ｍ），１．０９－１．０５（２Ｈ，ｍ）．
同様の方法で、以下の表における以下の化合物を合成した。以下の表中、“Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｍｅｔｈｏｄｓ”は、その製造方法を参照すべき実施例を示す。
Figure 0007433463000088
中間体Ａ－５－１：（Ｓ）－５－ブロモ－２－（（（テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）メチル）ピリミジン
Figure 0007433463000089
５－ブロモ－２－（ブロモメチル）ピリミジン（６．７ｇ，２７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－（テトラヒドロフラン－２－イル）メタノール（２．５ｇ，２４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）に溶解し、３３％水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）、テトラブチルアンモニウムクロリド（６６７ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で終夜攪拌した。得られた粗反応混合物に、水（１００ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）で３回抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過して、濃縮乾燥した。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）を用いて精製することにより、（Ｓ）－５－ブロモ－２－（（（テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）メチル）ピリミジン（２．５５ｇ，収率３９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＬＣ－１）；ＲＴ＝１．０３，ｍ／ｚ２７３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）８．７９（２Ｈ，ｓ），４．８４－４．７５（２Ｈ，ｍ），４．１９－４．１３（１Ｈ，ｍ），３．９２－３．８６（１Ｈ，ｍ），３．８０－３．７５（１Ｈ，ｍ），３．７０－３．６１（２Ｈ，ｍ），２．０３－１．９５（１Ｈ，ｍ），１．９３－１．８４（２Ｈ，ｍ），１．７０－１．６１（１Ｈ，ｍ）．
実施例ａ－０５－０１：（Ｓ）－Ｎ－（６－（２－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド
Figure 0007433463000090
（Ｓ）－５－ブロモ－２－（（（テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）メチル）ピリミジン（中間体Ａ－５－１；１５０ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、Ｎ－（６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（中間体Ａ－３－２；２４６ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（９ｍＬ）に溶解し、水（１ｍＬ）、炭酸カリウム（１５２ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６４ｍｇ，５５μｍｏｌ）を加え、１３０℃で終夜攪拌した。得られた粗反応混合物をセ減圧濃縮し、自動シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；石油エーテル：酢酸エチル＝１：２）、ＨＰＬＣを用いて精製することにより、（Ｓ）－Ｎ－（６－（２－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（４５ｍｇ，収率２０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＬＣ－１）；ＲＴ＝１．２０，ｍ／ｚ４１１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：δ（ｐｐｍ）１２．７６（１Ｈ，ｓ），９．１８（２Ｈ，ｓ），８．４７（１Ｈ，ｓ），７．９０－７．８５（２Ｈ，ｍ），４．７１（２Ｈ，ｓ），４．０３－３．９７（１Ｈ，ｍ），３．７７－３．７１（１Ｈ，ｍ），３．６５－３．６０（１Ｈ，ｍ），３．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），２．０６－１．９９（１Ｈ，ｍ），１．９５－１．７４（３Ｈ，ｍ），１．６５－１．５５（１Ｈ，ｍ），０．９９－０．９７（４Ｈ，ｍ）．
中間体Ｂ－１－１：Ｎ－（６－（２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－３－オキソシクロブタン－１－カルボキサミド
Figure 0007433463000091
６－（２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン（中間体Ａ－１－４；４００ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（８．６ｍＬ）に懸濁し、Ｎ－エチルジイソプロピルアミン（１．３７ｍＬ，７．８８ｍｍｏｌ）、３－オキソシクロブタンカルボキシリックアシッド（０．２３ｍＬ，２．８９ｍｍｏｌ）、１－プロピルホスホン酸無水物（０．７８ｍＬ，２．６３ｍｍｏｌ）を加え室温にて１．５時間撹拌した。得られた反応混合物に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過して濃縮し、自動シリカゲルカラムクロマトグラフィーにてカラム精製（溶出液：クロロホルム－メタノール２％）する事により、Ｎ－（６－（２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－３－オキソシクロブタン－１－カルボキサミド（２９６．９ｍｇ、収率：６１％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＬＣ－１）；ＲＴ＝２．１８，ｍ／ｚ５５３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）１０．４（１Ｈ，ｂｒｓ）９．０２（２Ｈ，ｓ），８．０６（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６９－７．６５（１Ｈ，ｍ），７．５９－７．５５（１Ｈ，ｍ），７．６４－７．５５（１Ｈ，ｍ），４．９８－４．７４（２Ｈ，ｍ），４．３５－４．１８（１Ｈ，ｍ），３．９８－３．８０（１Ｈ，ｍ），３．７１－３．５９（２Ｈ，ｍ），３．４２－３．２８（３Ｈ，ｍ），２．１１－１．８４（２Ｈ，ｍ），１．８０－１．７１（３Ｈ，ｍ），１．６１－１．３７（１Ｈ，ｍ），０．８８（９Ｈ，ｓ），０．０８（３Ｈ，ｓ），０．０７（３Ｈ，ｓ）．
中間体Ｂ－１－２：Ｎ－（６－２－（（（（１１Ｓ，２Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）ベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イル）－３－モルホリノシクロブタン－１－カルボキサミド
Figure 0007433463000092
Ｎ－（６－（２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－３－オキソシクロブタン－１－カルボキサミド（中間体Ｂ－１－１；１００ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（０．９ｍＬ）に溶解し、酢酸（０．１ｍＬ）、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（７７ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、モルホリン（２３．７４μＬ，０．２７ｍｍｏｌ）を加え室温にて１．５時間撹拌した。得られた反応混合物に水、飽和重曹水を加え、クロロホルムにて抽出し、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過して濃縮し、自動シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム－メタノール２％）、ＨＰＬＣ精製にて、目的物：Ｎ－（６－２－（（（（１１Ｓ，２Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）ベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イル）－３－モルホリノシクロブタン－１－カルボキサミド（７３．９ｍｇ、収率６５．８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＬＣ－１）；ＲＴ＝２．１５，ｍ／ｚ６２４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例ｂ－０１－０１：Ｎ－（６－（２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）ベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イル）－３－モルホリノシクロブタン－１－カルボキサミド
Figure 0007433463000093
Ｎ－（６－２－（（（（１１Ｓ，２Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－３－モルホリノシクロブタン－１－カルボキサミド（中間体Ｂ－１－２；４５．５ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）に２Ｎ塩酸／メタノール溶液（５００μＬ）を加え、室温にて撹拌した。１０分後に反応を終了し窒素ブローにて溶媒を飛ばした。一部をＳＣＸ、自動シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム－メタノール２％）にて精製し、Ｎ－（６－（２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－３－モルホリノシクロブタン－１－カルボキサミド：２ｍｇを得た。残りの反応混合物はＨＰＬＣ精製し、Ｎ－（６－（２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－３－モルホリノシクロブタン－１－カルボキサミド（１３．６ｍｇ、収率：３７％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＬＣ－１）；ＲＴ＝１．０１，ｍ／ｚ５１０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）９．００（２Ｈ，ｓ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．９３－７．８７（１Ｈ，ｍ），７．６５－７．５８（１Ｈ，ｍ），５．０９－４．７７（３Ｈ，ｍ），４．３０－４．１９（１Ｈ，ｍ），４．０７－３．９８（３Ｈ，ｍ），３．９７－３．９１（１Ｈ，ｍ），３．９１－３．８４（１Ｈ，ｍ），３．３０－３．１５（２Ｈ，ｍ），３．００－２．８９（１Ｈ，ｍ），２．７６－２．６３（２Ｈ，ｍ），２．３５－２．２２（２Ｈ，ｍ），２．１４－１．９９（２Ｈ，ｍ），１．７７－１．６９（２Ｈ，ｍ），１．２９－１．２３（２Ｈ，ｍ）．
同様の方法で、以下の表における以下の化合物を合成した。以下の表中、“Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｍｅｔｈｏｄｓ”は、その製造方法を参照すべき実施例を示す。
Figure 0007433463000094
中間体Ｂ－２－１：（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（５－（２－アミノベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）ピリミジン－２－イル）メトキシ）シクロペンタン－１－オール
Figure 0007433463000095
６－（２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン（中間体Ａ－１－４；１．５ｇ，３．２８ｍｍｏｌ）に２Ｎ－塩酸／メタノール溶液（６ｍＬ）を加え、室温にて１５分撹拌した。反応混合溶液に飽和重曹水を加え、クロロホルムにて抽出し、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過して濃縮し、自動シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（溶出液：酢酸エチル－メタノール）し、粗生成物の（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（５－２（アミノベンゾ［ｄ］－６－イル）ピリミジン－２－イル）メトキシ）シクロペンタン－１－オール（１．４１ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（ＬＣ－１）；ＲＴ＝０．８９，ｍ／ｚ３４３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）９．９１－９．６５（２Ｈ，ｂｒｓ），９．１２（２Ｈ，ｓ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６０－７．５０（１Ｈ，ｍ），７．５０－７．３２（１Ｈ，ｍ），４．７０－４．６９（２Ｈ，ｍ），４．０２（２Ｈ，ｍ），３．９９－３．７２（３Ｈ，ｍ），１．９７－１．７１（３Ｈ，ｍ），１．６８－１．５２（５Ｈ，ｍ），１．５２－１．３４（２Ｈ，ｍ）．
中間体Ｂ－２－２：Ｎ－（６－（２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）３－オキソシクロブタン－１－カルボキサミド
Figure 0007433463000096
（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（５－（２－アミノベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）ピリミジン－２－イル）メトキシ）シクロペンタン－１－オール（中間体Ｂ－２－１；１．４１ｇ，４．１１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２０．５ｍＬ）に溶解し、３－オキソシクロブタンカルボン酸（７０３ｍｇ，６．１６ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール－１塩酸塩（１．２６ｇ，８．２１ｍｍｏｌ）１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（１．５７ｇ，８，２１ｍｍｏｌ）を加え、６０℃にて終夜にて加熱撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過して濃縮し、自動シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（溶出液：クロロホルム－メタノール）し、Ｎ－（６－（２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）３－オキソシクロブタン－１－カルボキサミド（２６４ｍｇ、収率１５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＬＣ－１）；ＲＴ＝１．０３，ｍ／ｚ４３９［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）９．００（２Ｈ，ｓ），８．０６－８．００（１Ｈ，ｍ），７．８９－７．７７（１Ｈ，ｍ），７．６６－７．５６（１Ｈ，ｍ），４．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），４．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），４．３１－４．１１（１Ｈ，ｍ），３．９２－３．８３（１Ｈ，ｍ），３．７０－３．５６（２Ｈ，ｍ），３．５２－３．３０（３Ｈ，ｍ），２．１７－１．９９（２Ｈ，ｍ），１．８１－１．５０（４Ｈ，ｍ）．
実施例ｂ－０２－０１：３－（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）－Ｎ－６（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール―２－イル）シクロブタン－１－カルボキサミド
Figure 0007433463000097
Ｎ－（６－（２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）３－オキソシクロブタン－１－カルボキサミド（中間体Ｂ－２－２；５３．６ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、（Ｒ）－（－）３－フルオロピロリジン塩酸塩（２３ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（５１．８１ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて撹拌した。１時間後、酢酸（５０μＬ）を加え、１時間撹拌を継続した。反応終了後、反応混合物に水、クロロホルム、飽和重曹水を加え撹拌し、有機層を分離し、窒素ブローにて濃縮し、ＨＰＬＣ精製することにより、３－［（３Ｒ）－３－フルオロピリジン―１－イル］－Ｎ－［６－［２－［［（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペントキシ］メチル］ピリミジン－５－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］シクロブタンカルボキサミド（１０．３ｍｇ、収率１６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＬＣ－１）；ＲＴ＝１．０６，ｍ／ｚ５１２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）９．００（２Ｈ，ｓ），８．０４－７．９２（１Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．６３－７．５３（１Ｈ，ｍ），５．５３－５．１８（２Ｈ，ｍ），５．１０－４．７９（２Ｈ，ｍ），４．３０－４．２０（１Ｈ，ｍ），３．９３－３．８２（１Ｈ，ｍ），３．２８－３．１４（３Ｈ，ｍ），２．７８（５Ｈ，ｂｒｓ），２．３５－２．２３（３Ｈ，ｍ），２．１６－１．９９（３Ｈ，ｍ），１．６２－１．４８（２Ｈ，ｍ）．
同様の方法で、以下の表における以下の化合物を合成した。以下の表中、“Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｍｅｔｈｏｄｓ”は、その製造方法を参照すべき実施例を示す。
Figure 0007433463000098
Figure 0007433463000099
Figure 0007433463000100
Figure 0007433463000101
Figure 0007433463000102
Figure 0007433463000103
Figure 0007433463000104
Figure 0007433463000105
Figure 0007433463000106
Figure 0007433463000107
実施例ｂ－０３－０１：３－（ビシクロ［１，１，１］ペンタン－１－イル（メチル）アミノ）－Ｎ－（６－（２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）シクロブタン－１－カルボキサミド
Figure 0007433463000108
３－（３－ビシクロ［１，１，１］ペンタニルアミノ）－Ｎ－［６－［２－［［（１Ｓ，２Ｓ）］２－ヒドロキシシクロペントキシ］メチル］ピリミジン－５－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］シクロブタンカルボキサミド（実施例ｂ－０２－２９；２９ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．３ｍＬ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、ホルムアルデヒド（１０μＬ）、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（１８．２５ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応終了後、反応混合物に水、クロロホルム、飽和重曹水を加えて抽出し、有機層を窒素ブローにて濃縮し、ＨＰＬＣ精製し、３－（ビシクロ［１，１，１］ペンタン－１－イル（メチル）アミノ）－Ｎ－（６－（２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）シクロブタン－１－カルボキサミド（１２．９ｍｇ、収率４３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＬＣ－１）；ＲＴ＝１．３１，ｍ／ｚ５２０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）９．００（２Ｈ，ｓ），８．０６－７．９９（１Ｈ，ｍ），７．９１－７．８４（１Ｈ，ｍ），７．６７－７．５８（１Ｈ，ｍ），５．０１－４．９０（１Ｈ，ｍ），４．８４－４．７５（１Ｈ，ｍ），４．２６－４．１５（１Ｈ，ｍ），３．９０－３．７９（１Ｈ，ｍ），３．１８－３．０８（１Ｈ，ｍ），３．０８－２．９７（１Ｈ，ｍ），２．５２－２．３４（５Ｈ，ｍ），２．１７（３Ｈ，ｓ），２．１４－２．００（４Ｈ，ｍ），１．７８－１．５０（５Ｈ，ｍ）．
同様の方法で、以下の表における以下の化合物を合成した。以下の表中、“Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｍｅｔｈｏｄｓ”は、その製造方法を参照すべき実施例を示す。
Figure 0007433463000109
中間体Ｂ－４－１：（１Ｓ，２Ｓ）－２－（ピリミジン－２－イルメトキシ）シクロペンチル アセテート
Figure 0007433463000110
（１Ｓ，２Ｓ）－２－（ピリミジン－２－イルメトキシ）シクロペンタノール（３９．０３ｇ、２００．９５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０２ｍＬ）に溶解し、０℃にて冷却撹拌した。トリエチルアミン（５６．０２ｍＬ，４０２ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（１．９６ｇ，１６．０８ｍｍｏｌ）、無水酢酸（３６．０９ｍＬ，３８１．８ｍｍｏｌ）を加え、撹拌した。１０分後に室温にて１時間撹拌した。反応混合液を０℃にて冷却し、水、飽和重曹水を加え撹拌し、ジクロロメタンを追加して抽出した。水層をもう一度ジクロロメタンにて抽出し、有機層を合わせて硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過して濃縮し、自動シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製（溶出液：クロロホルムーメタノール２％）し、目的物［（１Ｓ，２Ｓ）－２－（ピリミジン－２－イルメトキシ）シクロペンチル］アセテート（２２．７３ｇ、収率４８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＬＣ－１）；ＲＴ＝０．９２，ｍ／ｚ２３８［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）８．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，５．０Ｈｚ），４．８５－４．８２（２Ｈ，ｍ），４．３６－４．２４（１Ｈ、ｍ），４．２４－４．１６（１Ｈ，ｍ），４．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，４．０Ｈｚ，），２．１２－１．９５（２Ｈ，ｍ），１．８５－１．６９（４Ｈ，ｍ），１．７５（３Ｈ，ｓ）．
中間体Ｂ－４－２：（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラン－２－イル）ピリミジン－２－イル）メトキシ）シクロペンチル アセテート
Figure 0007433463000111
（１Ｓ，２Ｓ）－２－（ピリミジン－２－イルメトキシ）シクロペンチル アセテート（中間体Ｂ－４－１；４０．１ｇ，１６９．７ｍｍｏｌ）にＴＨＦ（３３９．５ｍＬ）を加え、ビス（ピナコレイト）ジボロン（４７．４１ｇ，１８６．７ｍｍｏｌ）、３，４，７，８－テトラメチル－１，１０－フェナントリン（０．８ｇ，３．３９ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン置換し、さらに（１，５－シクロオクタジエン）メトキシ）イリジウム（Ｉ）ダイマー（１．１３ｇ，１．７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃にて終夜で加熱撹拌した。（１，５－シクロオクタジエン）メトキシ）イリジウム（Ｉ）ダイマー（１．１３ｇ，１．７ｍｍｏｌ）、３，４，７，８－テトラメチル－１，１０－フェナントリン（０．８ｇ，３．３９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコレイト）ジボロン（２．１ｇ，８．５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃にて６．５時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合溶液を濃縮し、真空乾燥し、粗生成物の（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラン－２－イル）ピリミジン－２－イル）メトキシ）シクロペンチル アセテート（９９．２４ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（ＬＣ－１）；ＲＴ＝０．７８，ｍ／ｚ２８１［Ｍ＋Ｈ］＋（ボロン酸として検出）
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）９．０１（２Ｈ，ｓ），４．８９－４．７７（２Ｈ，ｍ），４．０６－４．０２（１Ｈ，ｍ），２．０２－２．０１（３Ｈ，ｓ），１．８８－１．８３（６Ｈ，ｍ），１．３６－１．３５（１２Ｈ，ｓ）．
中間体Ｂ－４－３：（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（５－（２－アミノベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）ピリミジン－２－イル）メトキシ）シクロペンチル アセテート
Figure 0007433463000112
２－アミノ－６－ブロモベンゾチアゾール（２０．３ｍｇ，８８．６１ｍｍｏｌ）に１，４－ジオキサン（２４３．６ｍＬ）を加え溶解し、炭酸セシウム（８８．６１ｇ，２６５．８２ｍｍｏｌ），［１，１‘－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）（６．４８ｇ、８．８６ｍｍｏｌ）、［（１Ｓ，２Ｓ）－２－［［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン－２－イル］メトキシ］シクロペンチル］アセテート（８８．１５ｇ，１５，６３ｍｍｏｌ）、水（６０．９ｍＬ）を加え、８０℃にて終夜加熱撹拌した。［（１Ｓ，２Ｓ）－２－［［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン－２－イル］メトキシ］シクロペンチル］アセテート（２１ｇ，５８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２８．４ｇ，８８．６１ｍｍｏｌ）、［１，１‘－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）（２．１ｇ，２６．６ｍｍｏｌ）を加え、９０℃にて終夜で加熱撹拌した。反応終了後、反応混合物をセライトろ過し、酢酸エチルにて抽出した。水層をもう一度酢酸エチルにて抽出し、有機層を合わせて硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過して濃縮した。得られた粗生成物を自動シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム－メタノール１－２％）にて精製する事により、（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（５－（２－アミノベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）メトキシ）シクロペンチル アセテート（３０．０６ｇ、収率８８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＬＣ－１）；ＲＴ＝１．１６，ｍ／ｚ３８５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）８．９６（２Ｈ，ｓ），７．８４－７．７５（１Ｈ，ｍ），７．７０－７．６２（１Ｈ，ｍ），７．５７－７．４５（１Ｈ，ｍ），５．３４－５．２４（２Ｈ，ｍ），５．２４－５．１２（１Ｈ，ｍ），４．９４－４．８０（２Ｈ，ｍ），４．１３－４．０６（１Ｈ，ｍ），２．２３－２．１１（１Ｈ，ｍ），２．０９－２．００（１Ｈ，ｍ），２．０４（３Ｈ，ｓ），１．８９－１．６３（４Ｈ，ｍ）．
中間体Ｂ－４－４：（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（５－（２－（３－オキソシクロブタン－１－カルボキサミド）ベンゾ［ｄ］チアゾール―６－イル）ピリミジン－２－イル）メトキシ）シクロペンチル アセテート
Figure 0007433463000113
（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（（５－（２－アミノベンゾ［ｄ］チアゾール―６－イル）ピリミジン－２－イル）メトキシ）シクロペンチル アセテート（中間体Ｂ－４－３；１７ｇ，４４．２２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５０ｍＬ）、ＴＨＦ（１３０ｍＬ）にて溶解し、Ｎ－ジイソプロピルアミン（２３．１１ｍＬ，１３２．６６ｍｍｏｌ）、３－オキソシクロブタン－１－カルボン酸（６．０５ｇ、５３．０６ｍｍｏｌ）、１－プロパンホスホン酸無水物（１９．７４ｍＬ，６６．３３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応終了後、反応混合物に重曹水を加え、クロロホルムにて抽出した。水層をもう一度クロロホルムにて抽出し、有機層を合わせて硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過して濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム－メタノール２－５％）にて精製し、（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（５－（２－（３－オキソシクロブタン－１－カルボキサミド）ベンゾ［ｄ］チアゾール―６－イル）ピリミジン－２－イル）メトキシ）シクロペンチル アセテート（１３．１３ｇ、収率６２％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＬＣ－１）；ＲＴ＝１．３６，ｍ／ｚ４８１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）９．０１（２Ｈ，ｓ），８．０４（１Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｍ），７．６８－７．６１（１Ｈ，ｍ），５．２３－５．１５（１Ｈ，ｍ），４．８９（２Ｈ，ｍ），４．１３－４．０６（１Ｈ，ｍ），３．６９－３．５８（１Ｈ，ｍ），３．５４－３．４３（１Ｈ，ｍ），３．４３－３．３１（２Ｈ，ｍ），２．２４－２．１３（１Ｈ，ｍ），２．０６－２．０２（３Ｈ，ｍ），１．９０－１．６０（５Ｈ，ｍ）．
中間体Ｂ－４－５：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（（１ｓ，３Ｒ）－３－（（６－２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－アセトキシシクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン―５－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）カルバモイル）シクロブチル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
Figure 0007433463000114
（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（５－（２－（３－オキソシクロブタン－１－カルボキサミド）ベンゾ［ｄ］チアゾール―６－イル）ピリミジン－２－イル）メトキシ）シクロペンチル アセテート（中間体Ｂ－４－４；１３．１４ｇ，２７．３４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５０ｍＬ）、ＴＨＦ（１００ｍＬ）にて溶解し、（３Ｓ）－１－Ｂｏｃ―３－メチルピペラジン（１０．９５ｇ，５４．６８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて撹拌した。１５分後にナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（８．６９ｇ，４１．０１ｍｍｏｌ）を加え、そのまま室温にて２時間撹拌した。（３Ｓ）－１－Ｂｏｃ―３－メチルピペラジン（２．７３ｇ，１３．７ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（１．７ｇ，８．２ｍｍｏｌ）を加えて、さらに２時間撹拌した。反応終了後、反応混合物に重曹水を加え、クロロホルムにて抽出した。水層をもう一度クロロホルムにて抽出し、ろ過して濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（６－２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－アセトキシシクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン―５－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）カルバモイル）シクロブチル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（９．２５４８ｇ、収率５１％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＬＣ－１）；ＲＴ＝１．６９，ｍ／ｚ６６６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例ｂ－０４－０１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（６－２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン―５－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）カルバモイル）シクロブチル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
Figure 0007433463000115
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（（１ｓ，３Ｒ）－３－（（６－２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－アセトキシシクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン―５－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）カルバモイル）シクロブチル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（中間体Ｂ－４－５；６．０１ｇ，９．０４ｍｍｏｌ）に、メタノール（３０ｍＬ）、ＴＨＦ（７０ｍＬ）を加え溶解し、炭酸カリウム（３．７５ｇ，２７．１２ｍｍｏｌ）を加えて室温にて１．５時間撹拌した。反応終了後、反応混合物に水を加えてクロロホルムにて抽出した。水層をもう一度クロロホルムにて抽出し、硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過して濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝９８：２）にて精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（６－２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン―５－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）カルバモイル）シクロブチル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（４．８８ｇ、収率８７％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＬＣ－１）；ＲＴ＝１．４４，ｍ／ｚ６２３［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ｂ－４－６：（１Ｒ，３ｓ）－Ｎ－（６－（２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－３－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボキサミド
Figure 0007433463000116
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（６－２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン―５－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）カルバモイル）シクロブチル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（実施例ｂ－０４－０１；４．８８ｇ，７．８４ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（２８０ｍＬ）、ＴＨＦ（１２０ｍＬ）を加え溶解し、塩酸（１３ｍＬ，４２８．６７ｍｍｏｌ）を加え、１５分室温にて撹拌した。反応混合溶液をＳＣＸにて精製し、（１Ｒ，３ｓ）－Ｎ－（６－（２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－３－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボキサミド（３．０５ｇ、収率７４％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＬＣ－１）；ＲＴ＝０．８８，ｍ／ｚ５２４［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）９．１８（２Ｈ，ｓ），８．５２－８．４５（１Ｈ，ｍ），７．６８－７．６３（１Ｈ，ｍ），７．４８－７．３４（１Ｈ，ｍ），４．７２－４．６７（２Ｈ，ｍ），４．０６－３．９８（１Ｈ，ｍ），３．８９－３．７７（１Ｈ，ｍ），３．１３－３．０１（４Ｈ，ｍ），２．９７－２．８７（１Ｈ，ｍ），２．８７－２．７８（１Ｈ，ｍ），２．７２－２．６１（１Ｈ，ｍ），２．４３－２．２２（３Ｈ，ｍ），２．２３－２．０５（２Ｈ，ｍ），１．９４－１．７５（２Ｈ，ｍ），１．６８－１．５３（３Ｈ，ｍ），１．５２－１．３８（１Ｈ，ｍ），１．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）．
実施例ｂ－０４－０２：（１Ｒ，３ｓ）－Ｎ－（６－（２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）３－（（Ｓ）－２－メチル－４－（２－メチルイソニコチノイル）ピペラジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボキサミド
Figure 0007433463000117
（１Ｒ，３ｓ）－Ｎ－（６－（２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－３－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボキサミド（３．０５ｇ，５．８４ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（３２０ｍＬ）、ＴＨＦ（１６０ｍＬ）を加え溶解し、Ｎ－エチルジイソプロピルアミン（３．０５ｍＬ，１７．５１ｍｍｏｌ）、２－メトキシイソニコチン酸（９６０．３ｍｇ，７ｍｍｏｌ）、１－プロパンホスホン酸無水物（５．１４ｍＬ）を加え室温にて２時間撹拌した。反応終了後、反応混合溶液に重曹水を加え、クロロホルムにて抽出した。水層をもう一度クロロホルムにて抽出し、有機層を合わせて硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過して濃縮した。得られた粗生成物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル：メタノール＝８０：２０）にて精製し、（１Ｒ，３ｓ）－Ｎ－（６－（２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）３－（（Ｓ）－２－メチル－４－（２－メチルイソニコチノイル）ピペラジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボキサミド（２７２．９ｍｇ、収率７％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＬＣ－１）；ＲＴ＝１．０８，ｍ／ｚ６４２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）９．０１（ｓ，２Ｈ），８．６２－８．４６（１Ｈ，ｍ），８．１０－８．００（１Ｈ，ｍ），７．９５－７．８１（１Ｈ，ｍ），７．７１－７．５７（１Ｈ，ｍ），７．２２－７．１４（１Ｈ，ｍ），７．１４－７．０５（１Ｈ，ｍ），５．０２－４．９０（１Ｈ，ｍ），４．９０－４．７１（１Ｈ，ｍ），４．２８－４．０７（１Ｈ，ｍ），３．９９－３．８１（２Ｈ，ｍ），３．８１－３．６７（１Ｈ，ｍ），３．５７－３．３０（２Ｈ，ｍ），３．２９－３．０９（２Ｈ，ｍ），３．０９－２．９４（１Ｈ，ｍ），２．８４－２．７３（１Ｈ，ｍ），２．７３－２．６３（２Ｈ，ｍ），２．６３－２．５８（３Ｈ，ｍ），２．４９－２．３２（３Ｈ，ｍ），２．３３－２．２１（１Ｈ，ｍ），２．１８－１．９６（２Ｈ，ｍ），１．８１－１．５１（４Ｈ，ｍ），１．１８－１．０９（１Ｈ，ｍ），０．９９－０．９１（１Ｈ，ｍ）．
同様の方法で、以下の表における以下の化合物を合成した。以下の表中、“Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｍｅｔｈｏｄｓ”は、その製造方法を参照すべき実施例を示す。
Figure 0007433463000118
Figure 0007433463000119
Figure 0007433463000120
Figure 0007433463000121
Figure 0007433463000122
Figure 0007433463000123
実施例ｂ－０５－０１：（１Ｒ，３ｓ）－３－（（Ｓ）－４－アセチル－２－メチルピペラジン－１－イル）Ｎ－（６－（２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン―５－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）シクロブタン－１－カルボキサミド
Figure 0007433463000124
（１Ｒ，３ｓ）－Ｎ－（６－（２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－３－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボキサミド（中間体Ｂ－４－６；２７．７ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．３ｍＬ）に溶解し、アセチルクロライド（４．５２μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１４．７７μＬ，０．１１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合溶液に重曹水を加え、クロロホルムにて抽出し、窒素ブローにて濃縮し、得られた組生成物をＨＰＬＣ精製し、（１Ｒ，３ｓ）－３－（（Ｓ）－４－アセチル－２－メチルピペラジン－１－イル）Ｎ－（６－（２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン―５－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）シクロブタン－１－カルボキサミド（１４．２ｍｇ、収率４７％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＬＣ－１）；ＲＴ＝０．９９，ｍ／ｚ５６５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）９．００－８．９５（２Ｈ，ｍ），８．０２－７．９８（１Ｈ，ｍ），７．８６－７．８０（１Ｈ，ｍ），７．６３－７．５７（１Ｈ，ｍ），４．９５－４．８８（１Ｈ，ｍ），４．８１－４．７１（１Ｈ，ｍ），４．２１－４．１１（１Ｈ，ｍ），３．８５－３．７８（１Ｈ，ｍ），３．７７－３．７０（１Ｈ，ｍ），３．５９－３．５２（１Ｈ，ｍ），３．４０－３．３６（１Ｈ，ｍ），３．３５－３．２５（１Ｈ，ｍ），３．２４－３．０７（２Ｈ，ｍ），３．０６－２．９６（１Ｈ，ｍ），２．８２－２．７１（１Ｈ，ｍ），２．６９－２．５７（２Ｈ，ｍ），２．０８（４Ｈ，ｍ），２．０３－１．９６（１Ｈ，ｍ），１．７７－１．４９（５Ｈ，ｍ），１．０６－０．９９（３Ｈ，ｍ）．
同様の方法で、以下の表における以下の化合物を合成した。以下の表中、“Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｍｅｔｈｏｄｓ”は、その製造方法を参照すべき実施例を示す。
Figure 0007433463000125
中間体Ｂ－６－１：ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－４－（（３Ｒ）－３－（（６－（２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－アセトキシシクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）カルバモイル）シクロブチル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
Figure 0007433463000126
（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（５－（２－（３－オキソシクロブタン－１－カルボキサミド）ベンゾ［ｄ］チアゾール―６－イル）ピリミジン－２－イル）メトキシ）シクロペンチル アセテート（中間体Ｂ－４－４；１５ｇ，３１．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５６ｍＬ）に溶解し、（３Ｓ）－１－ＢＯＣ－３－メチルピペラジン塩酸塩（１．５ｇ，４６．８ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１３．２ｇ，６２．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。得られた粗反応混合物に、２５％アンモニア水を加え、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－４－（（３Ｒ）－３－（（６－（２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－アセトキシシクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）カルバモイル）シクロブチル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（１０ｇ、収率４８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＬＣ－１）；ＲＴ＝１．６８，ｍ／ｚ６６５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）９．００（ｓ，２Ｈ），７．９９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８７（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｂｒｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５５－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．００（ｓ，２Ｈ），５．３６－５．１６（ｍ，２Ｈ），４．９８－４．７７（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｍ，２Ｈ），３．８２－３．３１（ｍ，７Ｈ），３．３０－２．９３（ｍ，４Ｈ），２．６７－２．４８（ｍ，３Ｈ），２．３９－２．２５（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｓ，２Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｍ，３Ｈ），１．５４－１．４５（ｍ，９Ｈ），１．００－０．９０（ｍ，３Ｈ）．
中間体Ｂ－６－２：（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（５－（２－（（１Ｒ，３ｓ）－３－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボキサミド）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）ピリミジン－２－イル）メトキシ）シクロペンチル アセテート
Figure 0007433463000127
ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－４－（（３Ｒ）－３－（（６－（２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－アセトキシシクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）カルバモイル）シクロブチル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（中間体Ｂ－６－１；５．３ｇ、７．９７ｍｏｌ）にジクロロメタン（８０ｍＬ）を加え溶解し、トリフルオロ酢酸（６．１ｍＬ、７９．７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて撹拌した。得られた粗反応混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（５－（２－（（１Ｒ，３ｓ）－３－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボキサミド）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）ピリミジン－２－イル）メトキシ）シクロペンチル アセテート（３．７ｇ、収率８２％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＬＣ－１）；ＲＴ＝１．１２，ｍ／ｚ５６５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）９．００（ｓ，２Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９８－４．７７（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４３－３．１６（ｍ，３Ｈ），３．１５－３．００（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｂｒｓ，１Ｈ），２．９２－２．７０（ｍ，２Ｈ），２．６８－２．４４（ｍ，３Ｈ），２．４４－２．３０（ｍ，２Ｈ），２．２２－１．９８（ｍ，５Ｈ），１．８８－１．６０（ｍ，４Ｈ），１．４３－１．１９（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例ｂ－０６－０１：（Ｓ）－Ｎ－エチル－４－（（１ｓ、３Ｒ）－３－（（６－（２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）カルバモイル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキサミド
Figure 0007433463000128
（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（５－（２－（（１Ｒ，３ｓ）－３－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボキサミド）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）ピリミジン－２－イル）メトキシ）シクロペンチル アセテート（中間体Ｂ－６－２；３１．９ｍｇ，０．０６ｍｏｌ）にジクロロメタン（１ｍＬ）、ＴＨＦ（０．７５ｍＬ）を加え溶解し、イソシアン酸エチルエステル（５．３７ｕＬ、０．０７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１５．７５ｕＬ，０．１１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて撹拌した。得られた反応混合液に、メタノール（１ｍＬ）、トリエチルアミン（１２ｕＬ）を加え撹拌し、さらに炭酸カリウム（２０ｍｇ）、２Ｎ－水酸化ナトリウム溶液（５０ｕＬ）を加え、終夜にて室温で撹拌した。反応終了後、窒素ブローにて溶媒を濃縮し、ＨＰＬＣ精製することにより、（Ｓ）－Ｎ－エチル－４－（（１ｓ、３Ｒ）－３－（（６－（２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）カルバモイル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキサミド（８．４ｍｇ、収率２５．０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＬＣ－１）；ＲＴ＝１．０２，ｍ／ｚ５９４［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）８．９８－８．９５（２Ｈ，ｍ），８．０２－７．９４（１Ｈ，ｍ），７．８６－７．７８（１Ｈ，ｍ），７．６２－７．５６（１Ｈ，ｍ），４．９４－４．８６（１Ｈ，ｍ），４．７８－４．６９（１Ｈ，ｍ），４．２０－４．０９（１Ｈ，ｍ），３．８６－３．７６（１Ｈ，ｍ），３．５０－３．４０（２Ｈ，ｍ），３．３９－３．３２（２Ｈ，ｍ），３．２５－３．１７（２Ｈ，ｍ），３．１７－３．０８（１Ｈ，ｍ），３．０７－２．９５（２Ｈ，ｍ），２．７４－２．６５（１Ｈ，ｍ），２．５３－２．４５（１Ｈ，ｍ），２．４５－２．２９（３Ｈ，ｍ），２．２９－２．１９（１Ｈ，ｍ），２．１１－１．９５（２Ｈ，ｍ），１．７５－１．４９（４Ｈ，ｍ），１．０１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）．
同様の方法で、以下の表における以下の化合物を合成した。以下の表中、“Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｍｅｔｈｏｄｓ”は、その製造方法を参照すべき実施例を示す。
Figure 0007433463000129
実施例ｂ－０７－０１：Ｎ－（６－（２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－３－（（Ｓ）－２－メチル－４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボキサミド
Figure 0007433463000130
（１Ｒ，３ｓ）－Ｎ－（６－（２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－３－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボキサミド（実施例Ｂ－４－６；０．１０ｇ， ０．１９ｍｍｏｌ）、２，２，２－トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホネート（４２μＬ，０．２９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６３４μＬ）に懸濁し、Ｎ－エチルジイソプロピルアミン（８３μＬ，０．４８ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１５時間攪拌した。得られた粗反応混合物にメタノール（４ｍＬ）、１Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、クロロホルムで抽出した。得られた粗生成物を、ＳＣＸ、ＨＰＬＣによって精製することで、Ｎ－（６－（２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－３－（（Ｓ）－２－メチルｌ－４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボキサミド（２２ｍｇ、収率１９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＬＣ－１）；ＲＴ＝１．３３，ｍ／ｚ６０５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：δ（ｐｐｍ）９．１４（２Ｈ，ｓ），８．２９（１Ｈ，ｍ），７．７５－７．６５（２Ｈ，ｍ），４．７１－４．６７（３Ｈ，ｍ），４．０２（１Ｈ，ｂｒｍ），３．８３－３．８０（１Ｈ，ｍ），３．１７－３．０７（２Ｈ，ｍ），２．９５－２．８２（２Ｈ，ｍ），２．６７－２．６２（３Ｈ，ｍ），２．３０－２．２３（２Ｈ，ｍ），２．５４－２．４３（２Ｈ，ｍ），２．１９－２．０２（４Ｈ，ｍ），１．９２－１．７６（２Ｈ，ｍ），１．６５－１．５５（３Ｈ，ｍ），１．４７－１．４０（１Ｈ，ｍ），０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）．
中間体Ｂ－８－１：ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－４－シクロプロピル－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
Figure 0007433463000131
ｔｅｒｔ－ブチルｌ （２Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート （１ｇ， ５．０ｍｍｏｌ）、（１－エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン （１ｍＬ，５．０ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、酢酸（０．５７ｍＬ， １０ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６２７ｍｇ，１０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で６時間攪拌した。得られた粗反応混合物を室温に冷却し、水（１ｍＬ）、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（６ｍＬ）を加え、有機溶媒を減圧除去した。得られた水層をクロロホルム（２０ｍＬ）で抽出し、有機層を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。あわせた水層をクロロホルム（６ｍＬ）で抽出した。あわせた有機層を、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮することで、粗生成物のｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－４－シクロプロピル－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（１．２１ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）４．１８－４．１６（１Ｈ，ｍ），３．７９－３．７６（１Ｈ，ｍ），２．９９－２．９２（１Ｈ，ｍ），２．８６－２．８３（１Ｈ，ｍ），２．７１－２．６８（１Ｈ，ｍ），２．３６－２．３３（１Ｈ，ｍ），２．１９－２．１２（１Ｈ，ｍ），１．５７－１．５２（１Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），０．４４－０．２８（４Ｈ，ｍ）．
中間体Ｂ－８－２：（Ｓ）－１－シクロプロピル－３－メチルピペラジン塩酸塩
Figure 0007433463000132
前記粗生成物のｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－４－シクロプロピル－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（中間体Ｂ－８－１；１．２ｇ）を４Ｍ塩酸の１，４－ジオキサン溶液に溶解し、室温で３０分攪拌した。得られた粗反応混合物を酢酸エチルで３回共沸し、粗生成物の（Ｓ）－１－シクロプロピル－３－メチルピペラジン塩酸塩（１．２ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）３．９０－３．７７（３Ｈ，ｍ），３．７４－３．７０（１Ｈ，ｍ），３．６１－３．４７（２Ｈ，ｍ），３．３６－３．３０（１Ｈ，ｍ），２．９８－２．９２（１Ｈ，ｍ），１．４４（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．２３－１．１９（２Ｈ，ｍ），１．０２－０．９６（２Ｈ，ｍ）．
実施例ｂ－０８－０１：３－（（Ｓ）－４－シクロプロピル－２－メチルピペラジン－１－イル）Ｎ－（６－（２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）シクロブタン－１－カルボキサミド
Figure 0007433463000133
Ｎ－（６－（２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）３－オキソシクロブタン－１－カルボキサミド（中間体Ｂ－２－２；４０．２ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（１．５ｍＬ）、ＴＨＦ（１．３ｍＬ）を加え溶解し、（Ｓ）－１－シクロプロピル－３－メチルピペラジン塩酸塩（中間体Ｂ－８－２；２５．７ｍｇ，０．１８ｍｍｌ）を加え撹拌し、さらにナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（２９．１４ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を加え室温にて終夜撹拌した。（Ｓ）－１－シクロプロピル－３－メチルピペラジン塩酸塩（２５．７ｍｇ，０．１８ｍｍｌ）、酢酸（２００ｕＬ）、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（２９．１４ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を加え、さらに５時間攪拌した。反応終了後、反応混合溶液に重曹水を加え、クロロホルムにて抽出し、有機層を窒素ブローにて濃縮し、ＨＰＬＣ精製し、３－（（Ｓ）－４－シクロペンチル－２－メチルピペラジン－１－イル）Ｎ－（６－（２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）シクロブタン－１－カルボキサミド（４．３ｍｇ、収率８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＬＣ－１）；ＲＴ＝１．１３，ｍ／ｚ５６３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）８．９２（２Ｈ，ｓ），７．９３－７．８８（１Ｈ，ｍ），７．７８－７．７０（１Ｈ，ｍ），７．５５－７．４８（１Ｈ，ｍ），４．９２－４．８１（１Ｈ，ｍ），４．８０－４．６７（１Ｈ，ｍ），４．１８－４．０９（１Ｈ，ｍ），３．８４－３．７６（１Ｈ，ｍ），３．３６－３．３０（１Ｈ，ｍ），２．９７－２．８８（１Ｈ，ｍ），２．７８－２．７０（２Ｈ，ｍ），２．５９（４Ｈ，ｓ），２．４９－２．３７（４Ｈ，ｍ），２．３５－２．２５（２Ｈ，ｍ），２．２３－２．１１（２Ｈ，ｍ），２．０８－１．９２（３Ｈ，ｍ），１．７４－１．６２（３Ｈ，ｍ），１．６１－１．４８（３Ｈ，ｍ），１．０１（３Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），０．４５－０．３３（４Ｈ，ｍ）．
中間体Ｃ－１－１：Ｎ－（７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）アセタミド
Figure 0007433463000134
２－アミノ－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾチアゾール－７－オン （６０ｇ，３５７ｍｍｏｌ）を無水酢酸（３００ｍＬ）に懸濁し、加熱還流下４時間攪拌した。得られた粗反応混合物を室温に冷却し、沈殿物を濾過、水で洗浄、真空乾燥することで、Ｎ－（７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）アセタミド（６９．６ｇ、収率９３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＬＣ－１）；ＲＴ＝０．７５，ｍ／ｚ２１１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：δ（ｐｐｍ）１２．５２（１Ｈ，ｓ），２．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．５１－２．４７（２Ｈ，ｍ），２．１８（３Ｈ，ｓ），２．１１－２．０５（２Ｈ，ｍ）．
中間体Ｃ－１－２：Ｎ－（６，６－ジブロモ－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）アセタミド
Figure 0007433463000135
Ｎ－（７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）アセタミド（中間体Ｃ－１－１；３０ｇ，１４３ｍｍｏｌ）を酢酸（３００ｍＬ）に懸濁し、４８％臭化水素酸（３．２ｍＬ，２９ｍｍｏｌ）、臭素（２９ｍＬ，５７１ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２４時間攪拌した。得られた粗反応混合物に水（３００ｍＬ）を加えた。同様の操作を２バッチ行ない、得られた沈殿物を合わせて濾過、水で洗浄、真空乾燥することで、Ｎ－（６，６－ジブロモ－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）アセタミド（７５．３ｇ、７２％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＬＣ－１）；ＲＴ＝１．２１，ｍ／ｚ３６６［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：δ（ｐｐｍ）１２．８８（１Ｈ，ｓ），３．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），２．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），２．２２（３Ｈ，ｓ）．
中間体Ｃ－１－３：Ｎ－（６－ブロモ－７－ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）アセタミド
Figure 0007433463000136
Ｎ－（６，６－ジブロモ－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）アセタミド（中間体Ｃ－１－２；３７．６ｇ，１０２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）に懸濁し、ジアザビシクロウンデセン（４６ｍＬ，３０７ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１時間攪拌した。得られた粗反応混合物に水（３００ｍＬ）を加え、室温で３０分攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（３００ｍＬ）を加え、攪拌を停止して３０分静置した。同様の操作を２バッチ行ない、得られた沈殿物を濾過、水で洗浄、真空乾燥することで、粗生成物のＮ－（６－ブロモ－７－ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）アセタミド（６８．４ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（ＬＣ－１）；ＲＴ＝０．９０，ｍ／ｚ２８６［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：δ（ｐｐｍ）７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），２．１７（３Ｈ，ｓ）．
同様の方法で、以下の表における以下の化合物を合成した。以下の表中、“Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｍｅｔｈｏｄｓ”は、その製造方法を参照すべき実施例を示す。
Figure 0007433463000137
中間体Ｃ－１－４：２－アミノ－６－ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール－７－オール
Figure 0007433463000138
前記粗生成物のＮ－（６－ブロモ－７－ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）アセタミド（中間体Ｃ－１－３；６８．４ｇ）をメタノール（２４０ｍＬ）、５Ｍ塩酸水（３６０ｍＬ）に懸濁させ、７５℃で１４時間攪拌した。得られた粗反応混合物からメタノールを減圧除去し、氷冷下、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を滴下することで、中和した。得られた固体を濾過し、真空乾燥することで、粗生成物の２－アミノ－６－ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール－７－オールを得た。
ＬＣＭＳ（ＬＣ－１）；ＲＴ＝０．８４，ｍ／ｚ２４４［Ｍ＋Ｈ］＋（ボロン酸として検出）
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：δ（ｐｐｍ）９．９２（１Ｈ，ｓ，ｂｒ），７．５２（２Ｈ，ｓ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
中間体Ｃ－１－５：２－（６－ブロモ－７－ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 0007433463000139
前記粗生成物の２－アミノ－６－ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール－７－オール（中間体Ｃ－１－４；１６３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１３７ｍＬ）、酢酸（１３７ｍＬ）に懸濁し、無水フタル酸（４８ｇ，３２６ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で５時間攪拌した。得られた粗反応混合物を室温に冷却し、沈殿物を濾過、水で洗浄、真空乾燥することで、２－（６－ブロモ－７－ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（５４．７ｇ、３工程収率８９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＬＣ－１）；ＲＴ＝１．２３，ｍ／ｚ３７４［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：δ（ｐｐｍ）１０．７６（１Ｈ，ｓ），８．０８－８．０４（２Ｈ，ｍ），７．９９－７．９６（２Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６）．
中間体Ｃ－１－６：２－（６－ブロモ－７－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 0007433463000140
２－（６－ブロモ－７－ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体Ｃ－１－５；５４．７ｇ，１４６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５４７ｍＬ）に溶解し、ヨードメタン（２７ｍＬ，４３７ｍｍｏｌ）、Ｎ－エチルジイソプロピルアミン（１０２ｍＬ，５８３ｍｍｏｌ）を加え、室温で９時間攪拌した。得られた粗反応混合物に水（１１０ｍＬ）を加え、濾過、真空乾燥することで、２－（６－ブロモ－７－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（５２．０ｇ、９２％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＬＣ－１）；ＲＴ＝１．７４，ｍ／ｚ３８８［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：δ（ｐｐｍ）８．０９－８．０６（２Ｈ，ｍ），８．０１－７．９６（２Ｈ，ｍ），７．７６（２Ｈ，ｍ），４．０３（３Ｈ，ｓ．）
中間体Ｃ－１－７：６－ブロモ－７－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン
Figure 0007433463000141
２－（６－ブロモ－７－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体Ｃ－１－６；５２．０ｇ，１３４ｍｍｏｌ）をエタノールに懸濁し、ヒドラジン一水和物（７．１ｍＬ，１４７ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下、１時間攪拌した。得られた粗反応混合物を５０℃に冷やし、沈殿物を濾過し、テトラヒドロフランで洗浄した。得られたろ液を減圧濃縮することで、粗生成物の６－ブロモ－７－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン（４１．６ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（ＬＣ－１）；ＲＴ＝１．２３，ｍ／ｚ２５８［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：δ（ｐｐｍ）７．６９（２Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．８５（３Ｈ，ｓ）．
中間体Ｃ－１－８：（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（５－（２－アミノ－７－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）ピリミジン－２－イル）メトキシ）シクロペンチル アセテート
Figure 0007433463000142
前記粗生成物の６－ブロモ－７－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン（中間体Ｃ－１－７；１２．３５ｇ，３８．６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサンに懸濁し、前記粗生成物（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラン－２－イル）ピリミジン－２－イル）メトキシ）シクロペンチル アセテート（中間体Ｂ－４－２；４６．６ｇ，７７．２ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５．７ｇ，７．７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３７．７ｇ，１１６ｍｍｏｌ）、水（２５ｍＬ）を加え、１３０℃で１時間攪拌した。その粗反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ）で洗浄した。水層を再び酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、あわせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、自動シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝１００：０－９５：５）を用いて精製することにより、粗生成物の（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（５－（２－アミノ－７－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）ピリミジン－２－イル）メトキシ）シクロペンチル アセテート（１９．３ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（ＬＣ－１）；ＲＴ＝１．２２，ｍ／ｚ４１５［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ｃ－１－９：（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（５－（２－アミノ－７－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）ピリミジン－２－イル）メトキシ）シクロペンタン－１－オール
Figure 0007433463000143
前記粗生成物の（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（５－（２－アミノ－７－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）ピリミジン－２－イル）メトキシ）シクロペンチル アセテート（中間体Ｃ－１－８；２０ｇ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、室温で５分攪拌した。得られた粗反応混合物に、水（１００ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）、クロロホルム（４００ｍＬ）を加え、有機層を分離した。水層をクロロホルムで２回抽出し、あわせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、自動シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝９９：１－９２：８）を用いて精製することにより、（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（５－（２－アミノ－７－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）ピリミジン－２－イル）メトキシ）シクロペンタン－１－オール（８．１ｇ、２工程収率５４％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＬＣ－１）；ＲＴ＝０．９３，ｍ／ｚ３７３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：δ（ｐｐｍ）８．９３（２Ｈ，ｓ），７．７３（２Ｈ，ｓ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），４．６８（１Ｈ，ｍ），４．０５－４．０１（１Ｈ，ｍ），３．８４－３．８１（１Ｈ，ｍ），３．７０（３Ｈ，ｓ），１．９２－１．７７（２Ｈ，ｍ），１．６９－１．５３（３Ｈ，ｍ），１．４８－１．４１（１Ｈ，ｍ）．
実施例ｃ－０１－０１：Ｎ－（６－（２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）－７－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド
Figure 0007433463000144
（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（５－（２－アミノ－７－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）ピリミジン－２－イル）メトキシ）シクロペンタン－１－オール（中間体Ｃ－１－９；５．７ｇ，１５．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３１ｍＬ）に溶解し、Ｎ－エチルジイソプロピルアミン（８ｍＬ，４６ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルボニルクロリド（２．１ｍＬ，２３ｍｍｏｌ）を加え、室温で５分攪拌した。その反応混合物にシクロプロパンカルボニルクロリド（７００μＬ，７．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１分攪拌した。その反応混合物に、Ｎ－エチルジイソプロピルアミン（１．６６ｍＬ，７．７ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルボニルクロリド（７００μＬ，７．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分攪拌した。得られた粗反応混合物にメタノール（１２２ｍＬ）を加え、室温で３時間攪拌した。その反応混合物に水（３０ｍＬ）を加え、減圧濃縮した。得られた反応混合物に、水（３０ｍＬ）を加え、クロロホルム－メタノール（９：１，ｖ／ｖ）で３回抽出した。あわせた有機層を濃縮し、得られた粗生成物を自動シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝７５：２５－０：１００、酢酸エチル：メタノール＝１００：０－９０：１０）を用いて精製することにより、Ｎ－（６－（２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）－７－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（６．６ｇ、収率９８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＬＣ－１）；ＲＴ＝１．１９，ｍ／ｚ４４１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）９．０１（２Ｈ，ｓ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．８１（２Ｈ，ｍ），４．２０－４．１７（１Ｈ，ｍ），３．９１－３．８８（１Ｈ，ｍ），３．８３（３Ｈ，ｓ），２．０６－１．９３（３Ｈ，ｍ），１．７８－１．６７（３Ｈ，ｍ），１．６０－１．５２（１Ｈ，ｍ），１．１２－１．０８（２Ｈ，ｍ），１．０７－１．０１（２Ｈ，ｍ）．
実施例ｃ－０２－０１：（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ－（６－（２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）－７－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－２－メトキシシクロプロパン－１－カルボキサミド
Figure 0007433463000145
（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（５－（２－アミノ－７－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）ピリミジン－２－イル）メトキシ）シクロペンタン－１－オール（中間体Ｃ－９－９；５４０ｍｇ，１１０μｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロパン－１－カルボン酸（１６ｍｇ，１６０μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５３７μＬ）に溶解し、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（３３ｍｇ，２１０μｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（４１ｍｇ，２１０μｍｏｌ）を加え、７０℃で５時間攪拌した。得られた粗反応混合物をＨＰＬＣ精製することにより、（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ－（６－（２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）－７－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－２－メトキシシクロプロパン－１－カルボキサミド（３３ｍｇ、収率６７％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＬＣ－１）；ＲＴ＝１．３１，ｍ／ｚ４５５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）９．０１（２Ｈ，ｓ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８，４Ｈｚ）、７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．８１（２Ｈ，ｍ）、４．２０－４．１７（１Ｈ，ｍ），３．９１－３．８８（１Ｈ，ｍ），３．８３（３Ｈ，ｓ），２．０６－１．９４（２Ｈ，ｍ），１．７８－１．６７（４Ｈ，ｍ），１．６０－１．４８（２Ｈ，ｍ），１．３３－１．２９（１Ｈ，ｍ），１．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），０．９０－０．８５（１Ｈ，ｍ）．
同様の方法で、以下の表における以下の化合物を合成した。以下の表中、“Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｍｅｔｈｏｄｓ”は、その製造方法を参照すべき実施例を示す。
Figure 0007433463000146
中間体Ｃ－３－１：Ｎ－（６－（２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）－７－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－３－オキソシクロブタン－１－カルボキサミド
Figure 0007433463000147
（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（５－（２－アミノ－７－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）ピリミジン－２－イル）メトキシ）シクロペンタン－１－オール（中間体Ｃ－９－９；８０５ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）、（３－オキソシクロブチル）カルボン酸（３７０ｍｇ，３．２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（７．７ｍＬ）に溶解し、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（６６２ｍｇ，４．３ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（８２９ｍｇ，４．３ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２０分攪拌した。得られた粗反応混合物に、クロロホルム、飽和重曹水を加え、有機層を分離した。水層を再度クロロホルムで抽出し、あわせた有機層を減圧濃縮し、得られた粗生成物を自動シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝９８：２－８０：２０）を用いて精製することにより、Ｎ－（６－（２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）－７－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－３－オキソシクロブタン－１－カルボキサミド（９９０ｍｇ、収率９８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＬＣ－１）；ＲＴ＝１．１１，ｍ／ｚ４６９［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）０．９２（２Ｈ，ｍ），７．６６－７．６１（１Ｈ，ｍ），７．５４－７．５１（１Ｈ，ｍ），４．８１（２Ｈ，ｓ），４．２１－４．１７（１Ｈ，ｍ），３．９１－３．８８（１Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ），３．５８－３．３５（５Ｈ，ｍ），２．６２－２．４１（１Ｈ，ｍ），２．０６－１．９４（２Ｈ，ｍ），１．７８－１．６７（３Ｈ，ｍ），１．６０－１．５２（１Ｈ，ｍ）．
実施例ｃ－０３－０１：ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－４－（（１ｓ，３Ｒ）－３－（（６－（２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）－７－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）カルバモイル）シクロブチル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
Figure 0007433463000148
Ｎ－（６－（２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）－７－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－３－オキソシクロブタン－１－カルボキサミド（中間体Ｃ－３－１；９６７ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１９ｍＬ）、テトラヒドロフラン（３．８ｍＬ）に溶解し、（３Ｓ）－１－ＢＯＣ－３－メチルピペラジン（８２７ｍｇ，４．１ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６５６ｍｇ，３．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間攪拌した。得られた粗反応混合物に、飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を減圧濃縮し、得られた粗生成物を自動シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝９８：２－８０：２０）を用いて精製することにより、ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－４－（（１ｓ，３Ｒ）－３－（（６－（２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）－７－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）カルバモイル）シクロブチル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（１．１８ｇ、収率８８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＬＣ－１）；ＲＴ＝１．４８，ｍ／ｚ６５３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）９．０１（２Ｈ，ｓ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．８１（２Ｈ，ｓ），４．２０－４．１７（１Ｈ，ｍ），３．９１－３．８８（１Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ），３．５１－３．３５（４Ｈ，ｍ），２．７３－２．６８（１Ｈ，ｍ），２．６０（１Ｈ，ｍ），２．５２－２．１７（５Ｈ，ｍ），２．０６－１．９４（２Ｈ，ｍ），１．７８－１．６７（３Ｈ，ｍ），１．６１－１．５２（１Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）．
中間体Ｃ－３－２：（１Ｒ，３ｓ）－Ｎ－（６－（２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）メチル）ピリジン－５－イル）－７－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－３－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボキサミド
Figure 0007433463000149
ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－４－（（１ｓ，３Ｒ）－３－（（６－（２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）－７－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）カルバモイル）シクロブチル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（実施例ｃ－０３－０１；１．１６ｇ，１．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、濃塩酸（２．５ｍＬ）を加え、室温で１５分攪拌した。得られた粗反応混合物に水（２ｍＬ）、２８％アンモニア水（８ｍＬ）を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮することにより、（１Ｒ，３ｓ）－Ｎ－（６－（２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）メチル）ピリジン－５－イル）－７－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－３－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボキサミド（１．０ｇ、ｑｕａｎｔ．）を得た。
ＬＣＭＳ（ＬＣ－１）；ＲＴ＝０．９２，ｍ／ｚ５５３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）９．０１（２Ｈ，ｓ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．８１（２Ｈ，ｓ），４．２０－４．１７（１Ｈ，ｍ），３．９１－３．８８（１Ｈ，ｍ），３．８４（３Ｈ，ｓ），３．１９－３．０２（２Ｈ，ｍ），２．９５－２．９１（１Ｈ，ｍ），２．８５－２．７３（３Ｈ，ｍ），２．５５－２．２７（６Ｈ，ｍ），２．１８－２．１１（１Ｈ，ｍ），２．０６－１．９４（２Ｈ，ｍ），１．７８－１．６７（３Ｈ，ｍ），１．６０－１．５２（１Ｈ，ｍ），１．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）．
実施例ｃ－０３－０２：（１Ｒ，３ｓ）－Ｎ－（６－（２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）－７－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－３－（（Ｓ）－２－メチル－４－（２－メチルイソニコチノイル）ピペラジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボキサミド
Figure 0007433463000150
（１Ｒ，３ｓ）－Ｎ－（６－（２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）メチル）ピリジン－５－イル）－７－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－３－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボキサミド（中間体Ｃ－３－２；５０ｍｇ，９０μｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解し、２－メチルイソニコチン酸（１５ｍｇ，１１０μｍｏｌ）、Ｎ－エチルジイソプロピルアミン（４７μＬ，２７０ｍｍｏｌ）、プロピルホスホン酸無水物（１．７Ｍ酢酸エチル溶液；８０μＬ，１４０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分攪拌した。得られた粗反応混合物に、飽和重曹水（１ｍＬ）、クロロホルムを加えて抽出した。有機層をＮ２ブローによって濃縮し、ＨＰＬＣ精製することにより、（１Ｒ，３ｓ）－Ｎ－（６－（２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）－７－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－３－（（Ｓ）－２－メチル－４－（２－メチルイソニコチノイル）ピペラジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボキサミド（３８ｍｇ、収率６２％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＬＣ－１）；ＲＴ＝１．１１，ｍ／ｚ６７２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：δ（ｐｐｍ）１２．５２（１Ｈ，ｂｒｓ），８．９９（２Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４），７．２４－７．２１（１Ｈ，ｍ），７．１７－７．１３（１Ｈ，ｍ），４．７３－４．７２（１Ｈ，ｍ），４．７０（２Ｈ，ｍ），３．８５－３．８３（１Ｈ，ｍ），３．８１（３Ｈ，ｓ），３．７０－３．５２（２Ｈ，ｍ），３．２５（２Ｈ，ｍ），３．１０－２．９４（３Ｈ，ｍ），２．６８－２．６３（１Ｈ，ｍ），２．３８－２．３２（１Ｈ，ｍ），２．２８－２．２１（２Ｈ，ｍ），２．１８－２．０６（３Ｈ，ｍ），１．９２－１．７７（２Ｈ，ｍ），１．６６－１．５５（３Ｈ，ｍ），１．４８－１．４１（１Ｈ，ｍ），１．２５－１．２４（１Ｈ，ｍ），１．０１－０．９９（２Ｈ，ｍ），０．８８－０．８２（２Ｈ，ｍ）．
同様の方法で、以下の表における以下の化合物を合成した。以下の表中、“Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｍｅｔｈｏｄｓ”は、その製造方法を参照すべき実施例を示す。
Figure 0007433463000151
中間体Ｃ－４－１：Ｎ－（６－ブロモ－７－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド
Figure 0007433463000152
Ｎ－（６－ブロモ－７－ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（中間体Ｃ－９－１０；１．５ｇ，４．８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、ヨードメタン（８１３ｍｇ，５．７ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（７９ｍｇ，４７８μｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．３２ｇ，９．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。得られた粗反応混合物を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）を用いて精製することにより、Ｎ－（６－ブロモ－７－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（４００ｍｇ、収率２６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＬＣ－１）；ＲＴ＝１．５６，ｍ／ｚ３２６［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：δ（ｐｐｍ）１２．７９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．９５（３Ｈ，ｓ），２．０１－１．９９（１Ｈ，ｍ），０．９９－０．９６（４Ｈ，ｍ）．
実施例ｃ－０４－０１：Ｎ－（６－（２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－４，４－ジフルオロ－２－ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）－７－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド
Figure 0007433463000153
トランス－２－（（５－ブロモピリミジン－２－イル）メトキシ）－４，４－ジフルオロシクロプロパン－１－オール（中間体Ａ－４－２；１ｇ，３．２ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）に溶解し、ビス（ピナコラド）ジボロン（１．１ｇ，４．８ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．２４ｇ，０．３２ｍｍｏｌ）酢酸カリウム（０．９５ｇ，９．７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で終夜攪拌した。得られた粗反応混合物を減圧濃縮し、１．５０ｇの粗反応中間体を得た。得られた粗反応中間体をアセトニトリル（８ｍＬ）、水（１ｍＬ）に溶解し、Ｎ－（６－ブロモ－７－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（中間体Ｃ－４－１；４００ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（０．３７ｇ，２．４ｍｍｏｌ）、ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ） （４３ｍｇ， ６１μｍｏｌ）を加え、マイクロウェーブ照射下、１３０℃で２時間攪拌した。得られた粗反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝３０：１）、ＨＰＬＣを用いて精製することにより、Ｎ－（６－（２－（（（トランス－４，４－ジフルオロ－２－ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）－７－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（１６０ｍｇ、収率２８％）を得た。得られた立体異性体混合物を、キラルＨＰＬＣ精製（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（ＤＡＩＣＥＬ社製）、移動相：ノルマルヘキサン：エタノール＝５０：５０）で分割することにより、所望のＮ－（６－（２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－４，４－ジフルオロ－２－ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）－７－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（４２．５ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（ＬＣ－１）；ＲＴ＝１．３０，ｍ／ｚ４７７［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：δ（ｐｐｍ）９．００（２Ｈ，ｓ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．３７－５．３６（１Ｈ，ｍ），４．７７（２Ｈ，ｓ），４．２０（１Ｈ，ｍ），４．０５（１Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），２．５８－２．４４（２Ｈ，ｍ），２．２６－２．１５（１Ｈ，ｍ），２．０９－１．９７（２Ｈ，ｍ），０．９８－０．９６（４Ｈ，ｍ）．
同様の方法で、以下の表における以下の化合物を合成した。以下の表中、“Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｍｅｔｈｏｄｓ”は、その製造方法を参照すべき実施例を示す。
Figure 0007433463000154
中間体Ｃ－５－１：ｔｅｒｔ－ブチル ３－（（（６－ブロモ－２－（シクロプロパンカルボキサミド）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）メチル）－３－フルオロアゼチジン－１－カルボキシレート
Figure 0007433463000155
Ｎ－（６－ブロモ－７－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（中間体Ｃ－４－１；０．２ｇ，０．６４ｍｍｏｌ）、１－ＢＯＣ－３－フルオロアゼチジン－３－メタノール（０．２６ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．５０ｇ，１．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３．２ｍＬ）に懸濁し、ジエチルアゾカルボキシレート（０．３５ｍＬ，１．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン‐トルエン溶液（６．４ｍＬ， １：１，ｖ／ｖ）を滴下し、室温で１５分攪拌した。得られた粗反応混合物を自動シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝８８：１２－０：１００）を用いて精製することにより、粗生成物のｔｅｒｔ－ブチル ３－（（（６－ブロモ－２－（シクロプロパンカルボキサミド）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）メチル）－３－フルオロアゼチジン－１－カルボキシレート（６２９ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（ＬＣ－１）；ＲＴ＝１．８６，ｍ／ｚ５００［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ｃ－５－２：ｔｅｒｔ－ブチル ３－（（（６－（２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）－２－（シクロプロパンカルボキサミド）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）メチル）－３－フルオロアゼチジン－１－カルボキシレート
Figure 0007433463000156
前記粗生成物のｔｅｒｔ－ブチル ３－（（（６－ブロモ－２－（シクロプロパンカルボキサミド）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）メチル）－３－フルオロアゼチジン－１－カルボキシレート（中間体Ｃ－５－１；３４４ｍｇ）をアセトニトリル（３．５ｍＬ）、水（０．３５ｍＬ）に懸濁し、２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロペンチル）オキシ）メチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラン－２－イル）ピリミジン（中間体Ａ－１－３；０．３８ｇ，０．７０ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（１０６ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）、ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ） （５０ｍｇ， ７０μｍｏｌ）を加え、マイクロウェーブ照射下、１３０℃で４時間攪拌した。得られた粗反応混合物に酢酸エチル（１２ｍＬ）、水（３ｍＬ）を加え、有機層を抽出し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を自動シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝８８：１２－０：１００）を用いて精製することにより、ｔｅｒｔ－ブチル ３－（（（６－（２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）－２－（シクロプロパンカルボキサミド）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）メチル）－３－フルオロアゼチジン－１－カルボキシレート（１１６ｍｇ、２工程収率４６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＬＣ－６）；ＲＴ＝１．５７，ｍ／ｚ７２８［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ｃ－５－３：Ｎ－（７－（（３－フルオロアゼチジン－３－イル）メトキシ）－６－（２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド
Figure 0007433463000157
ｔｅｒｔ－ブチル ３－（（（６－（２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）－２－（シクロプロパンカルボキサミド）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）メチル）－３－フルオロアゼチジン－１－カルボキシレート（中間体Ｃ－５－２；１１２ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．６ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．４０ｍＬ）を加え、室温で３時間攪拌した。得られた粗反応混合物をｓｃｘで精製することにより、粗生成物のＮ－（７－（（３－フルオロアゼチジン－３－イル）メトキシ）－６－（２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た。
ＬＣＭＳ（ＬＣ－１）；ＲＴ＝０．９８，ｍ／ｚ５１４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例ｃ－０５－０１：Ｎ－（７－（（３－フルオロ－１－メチルアゼチジン－３－イル）メトキシ）－６－（２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド
Figure 0007433463000158
前記粗生成物のＮ－（７－（（３－フルオロアゼチジン－３－イル）メトキシ）－６－（２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（中間体Ｃ－５－３）の１／３量をメタノール－ジクロロメタン（２ｍＬ，１：１，ｖ／ｖ）に溶解し、ホルムアルデヒド（３７％水溶液、１２μＬ，０．１６ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３４ｍｇ，０．１６ｍｏｌ）室温で１５分攪拌した。得られた粗反応混合物をＳＣＸ、ＨＰＬＣで精製することにより、Ｎ－（７－（（３－フルオロ－１－メチルアゼチジン－３－イル）メトキシ）－６－（２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（１３．９ｍｇ、２工程収率５０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＬＣ－１）；ＲＴ＝１．１６，ｍ／ｚ５２８［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）９．０２（２Ｈ，ｓ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．８１（２Ｈ，ｓ），４．２３（１Ｈ，ｓ），４．２０－４．１６（２Ｈ，ｍ），３．９０－３．８７（１Ｈ，ｍ），３．５０－３．４４（２Ｈ，ｍ），３．２１－３．１３（２Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．０５－１．９３（３Ｈ，ｍ），１．７８－１．６７（３Ｈ，ｍ），１．６０－１．５２（１Ｈ，ｍ），１．１２－１．０１（４Ｈ，ｍ）．
中間体Ｃ－６－１：Ｎ－（６－ブロモ－７－（メトキシメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－Ｎ－（メトキシメトキシ）シクロプロパンカルボキサミド
Figure 0007433463000159
Ｎ－（６－ブロモ―７－ヒドロキシ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（中間体Ｃ－１－１０；５．４１ｇ，１７．２７ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（１７３ｍＬ）を加え、０℃にて冷却撹拌した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルアミン（１５．０４ｍＬ，８６．３７ｍｍｏｌ）、クロロメチルメチルエーテル（３．９４ｍＬ，５１．８２ｍｍｏｌ）を１ｍＬずつゆっくり加えた。しばらく０℃にて冷却撹拌した後、室温にて１時間撹拌した。試薬を追加した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルアミン（３．０１ｍＬ，１７．２７ｍｍｏｌ）、クロロメチルメチルエーテル（０．６６ｍＬ，８．６３ｍｍｏｌ）を追加し、３０分撹拌した。飽和重曹水、食塩水を加え、ジクロロメタンを追加し、抽出した。水層をもう一度ジクロロメタンにて抽出した。有機層を合わせてもう一度食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥した後、ろ過して濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０－７０：３０）にて精製し、Ｎ－（６－ブロモ－７－（メトキシメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－Ｎ－（メトキシメトキシ）シクロプロパンカルボキサミド（４．３ｇ、白色固体、収率６３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＬＣ－１）；ＲＴ＝１．９１，ｍ／ｚ４０１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．５９－７．５６（１Ｈ，ｍ），７．４９－７．４３（１Ｈ，ｍ），５．９４－５．９１（２Ｈ，ｓ），５．３２－５．３０（２Ｈ，ｓ），３．７２－３．６９（３Ｈ，ｓ），３．５７－３．５２（３Ｈ，ｓ），１．３０－１．２５（２Ｈ，ｍ），１．１７－１．１４（１Ｈ，ｍ），１．１１－１．０５（２Ｈ，ｍ）．
中間体Ｃ－６－２：Ｎ－（６－（２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）－７－（メトキシメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）シクロプロパンカルボキサミド
Figure 0007433463000160
Ｎ－（６－ブロモ－７－（メトキシメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－Ｎ－（メトキシメトキシ）シクロプロパンカルボキサミド（中間体Ｃ－６－１；４．２ｇ、１０．４７ｍｍｏｌ）、２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロペンチル）オキシ）メチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラン－２－イル）ピリミジン（中間体Ａ－１－３；６．８２ｇ，１５．７１ｍｍｏｌ）に１，４－ジオキサン（４３ｍＬ）を加え、炭酸セシウム（１０．２４ｇ，３１．４２ｍｍｏｌ）、［１，１‘－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）（７６６．３ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）、水（１０．６４ｍＬ）を加え、８０℃にて３０分加熱撹拌した。得られた反応混合物をセライトろ過し、ろ液を酢酸エチルにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過して濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝６０：４０）にて精製し、（５．１３ｇ、収率７８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＬＣ－１）；ＲＴ＝２．１６，２．２７，ｍ／ｚ６２９［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）８．９７（２Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．９７（２Ｈ，ｓ），５．０４（２Ｈ，ｓ），４．９６（１Ｈ，ｓ），４．３６－４．２４（１Ｈ，ｍ），３．９５－３．８５（２Ｈ，ｍ），３．５７（３Ｈ，ｓ），３．２９（３Ｈ，ｓ），２．３１（１Ｈ，ｓ），２．０４－１．９５（２Ｈ，ｍ），１．７６－１．７３（２Ｈ，ｍ），１．５９－１．５１（２Ｈ，ｍ），１．３２－１．２８（２Ｈ，ｍ），１．１９－１．１６（１Ｈ，ｍ），１．１３－１．０６（２Ｈ，ｍ），０．９９－０．９４（１Ｈ，ｍ），０．８８（９Ｈ，ｓ），０．０８（６Ｈ，ｓ）．
中間体Ｃ－６－３：Ｎ－（７－ヒドロキシ－６－（２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド
Figure 0007433463000161
Ｎ－（６－（２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）－７－（メトキシメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）シクロプロパンカルボキサミド（中間体Ｃ－６－２；５ｇ，７．９５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解し、５Ｎ塩酸水溶液（８０ｍＬ）を加え、４０℃にて終夜撹拌した。５Ｎ塩酸水溶液（８ｍＬ）を追加し、さらに５時間撹拌した後、後処理を行った。反応混合溶液を０℃に冷却し、５Ｎ－水酸ナトリウム水溶液（８８ｍＬ）を加えて中和、濾過することでＮ－（７－ヒドロキシ－６－（２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（３．４８ｇ、ｑｕａｎｔ．）を得た。
ＬＣＭＳ（ＬＣ－１）；ＲＴ＝０．９８，ｍ／ｚ４２７［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）１２．７（１Ｈ，ｓ），１０．３５－１０．１（１Ｈ，ｍ），８．９６（２Ｈ，ｓ），７．５０－７．３５（２Ｈ，ｍ），４．７８－４．７０（１Ｈ，ｍ），４．７０－４．６３（２Ｈ，ｍ），４．０８－３．９６（１Ｈ，ｍ），３．９２－３．７６（１Ｈ，ｍ），２．１０－１．９８（１Ｈ，ｍ），１．９７－１．７６（２Ｈ，ｍ），１．７０－１．５２（３Ｈ，ｍ），１．５２－１．３８（１Ｈ，ｍ），１．００－０．９６（２Ｈ，ｍ）．
中間体Ｃ－６－４：Ｎ－（７－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－６－（２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド
Figure 0007433463000162
Ｎ－（７－ヒドロキシ－６－（２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（中間体Ｃ－６－３；３ｇ，７．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、２，６－ジメチルピリジン（６．０ｇ，５６ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルエステル（１１ｇ，４２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。得られた粗反応混合物を水（５０ｍＬ）で２回洗浄し、有機層を減圧濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）を用いて精製することにより、Ｎ－（７－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－６－（２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（３．０ｇ、収率６５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＬＣ－６）；ＲＴ＝２．４６，ｍ／ｚ６５５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）１０．１９（１Ｈ，ｍ），８．９３（２Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．８８－４．８０（２Ｈ，ｍ），４．２９－４．２６（１Ｈ，ｍ），３．８９－３．８５（１Ｈ，ｍ），３．７７－３．７３（１Ｈ，ｍ），２．０５－１．８９（２Ｈ，ｍ），１．８７－１．８４（１Ｈ，ｍ），１．７６－１．６８（２Ｈ，ｍ），１．５６－１．５０（１Ｈ，ｍ），１．３０－１．２６（２Ｈ，ｍ），１．０７－１．０２（２Ｈ，ｍ），０．９６（９Ｈ，ｓ），０．８８（９Ｈ，ｓ），０．０７（６Ｈ，ｓ），０．１９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）．
中間体Ｃ－６－５：Ｎ－（７－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－６－（２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－Ｎ－（メトキシメチル） シクロプロパンカルボキサミド
Figure 0007433463000163
Ｎ－（７－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－６－（２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（中間体Ｃ－６－４；４．５ｇ，６．８７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、Ｎ－エチルジイソプロピルアミン（３．６ｍＬ，２１ｍｍｏｌ）、クロロメチルメチルエーテル（１．０ｍＬ，１４ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。得られた粗反応混合物を水（５０ｍＬ）で２回洗浄し、有機層を減圧濃縮することにより、Ｎ－（７－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－６－（２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－Ｎ－（メトキシメチル） シクロプロパンカルボキサミド（４．０ｇ、収率８３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＬＣ－６）；ＲＴ＝２．７２，ｍ／ｚ６９９［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ｃ－６－６：Ｎ－（６－（２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）シクロプロパンカルボキサミド
Figure 0007433463000164
Ｎ－（７－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－６－（２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－Ｎ－（メトキシメチル） シクロプロパンカルボキサミド（中間体Ｃ－６－５；４．０ｇ，５．７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）に溶解し、水（４ｍＬ）、炭酸セシウム（０．９３ｇ， ２．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。得られた粗反応混合物に、水（３００ｍＬ）、ジクロロメタン（２００ｍＬ）を加え、通気層を減圧濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）を用いて精製することにより、Ｎ－（６－（２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）シクロプロパンカルボキサミド（２．０ｇ、収率６０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＬＣ－１）；ＲＴ＝２．２６＆２．３５（２ピーク、メトキシメチル保護による位置異性体混合物），ｍ／ｚ５８５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例ｃ－０６－０１：Ｎ－（６－（２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル） オキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）－７－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド
Figure 0007433463000165
Ｎ－（６－（２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）シクロプロパンカルボキサミド（中間体Ｃ－６－６；６０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、２－ブロモメタン‐１－オール（２５ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（９９ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で３時間攪拌した。得られた粗反応混合物にジクロロメタン、水を加え、有機層を減圧濃縮した。得られた粗反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することで、粗反応中間体（３mg）を得た。得られた粗反応中間体（３０ｍｇ）を３Ｍ 塩酸‐メタノール（３ｍＬ）に溶解し、室温で３時間攪拌した。得られた粗反応混合物を減圧濃縮し、ジクロロメタン、重曹水を加えて、有機層を減圧濃縮した。得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（溶出液；ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製することにより、Ｎ－（６－（２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル） オキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）－７－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（１１．５ｍｇ、収率２４％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＬＣ－１）；ＲＴ＝１．００，ｍ／ｚ４７１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）９．０４（２Ｈ，ｓ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．８６－４．８４（１Ｈ，ｍ），４．７３－４．７２（１Ｈ，ｍ），４．６９（２Ｈ，ｍ），４．０５－４．０１（１Ｈ，ｍ），３．９８－３．９６（２Ｈ，ｍ），３．８５－３．８２（１Ｈ，ｍ），３．５８－３．５５（２Ｈ，ｍ），２．０４－１．９８（１Ｈ，ｍ），１．９２－１．７７（２Ｈ，ｍ），１．６６－１．５６（３Ｈ，ｍ），１．４８－１．４１（１Ｈ，ｍ），０．９９－０．９６（４Ｈ，ｍ）．
同様の方法で、以下の表における以下の化合物を合成した。以下の表中、“Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｍｅｔｈｏｄｓ”は、その製造方法を参照すべき実施例を示す。
Figure 0007433463000166
中間体Ｃ－７－１：２－（シクロプロパンカルボキサミド）－６－（２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル トリフルオロメタンスルホネート
Figure 0007433463000167
Ｎ－（７－ヒドロキシ－６－（２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（中間体Ｃ－６－３；５００ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）にＴＨＦ（６ｍＬ）、ＤＭＦ（６ｍＬ）を加えて溶解し、Ｎ－エチルジイソプロピルアミン（６１３μＬ，３．５２ｍｍｏｌ）、１，１，１－トリフルオロ－Ｎ－フェニル－Ｎ－（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（６２９ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて５．５時間撹拌した。反応混合溶液に、水を加えて酢酸エチルにて抽出し、水層をもう一度酢酸エチルにて抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過して減圧濃縮した。得られた粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝９８：２）にて精製し、２－（シクロプロパンカルボキサミド）－６－（２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル トリフルオロメタンスルホネート（５３１．２ｍｇ、収率８１％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＬＣ－１）；ＲＴ＝１．４６，ｍ／ｚ５５９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例ｃ－０７－０１：Ｎ－［６－［２－［［（１Ｓ、２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペントキシ］ピリミジン－５－イル］－７－メチル－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］シクロプロパンカズボキサミド
Figure 0007433463000168
［２－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－６－［２－［［（１Ｓ、２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペントキシ］メチル］ピリミジン－５－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－７－イル］トリフルオロメタンスルホネート（中間体Ｃ－７－１；３０ｍｇ，５０μｍｏｌ）をジメチルアセトアミド（０．５ｍＬ）に溶液し、テトラメチル錫（４８ｍｇ，２７０μｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２ｍｇ，１０μｍｏｌ）を加え１時間１２０℃にてマイクロ波照射した。得られた反応混合物を飽和食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮しＨＰＬＣを用いて精製することによりＮ－［６－［２－［［（１Ｓ、２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペントキシ］ピリミジン－５－イル］－７－メチル－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］シクロプロパンカズボキサミド（１４．８ｍｇ、収率６５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＬＣ－１）；ＲＴ＝１．２０，ｍ／ｚ４２５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）８．７８（２Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），４．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），４．２９－４．２３（１Ｈ，ｍ），３．９３－３．８８（１Ｈ，ｍ），２．５３（３Ｈ，ｓ），２．１３－２．０３（１Ｈ，ｍ），１．６４－１．５３（１Ｈ，ｍ），１．３０－１．２６（２Ｈ，ｍ），１．０９－１．０５（２Ｈ，ｍ）．
実施例ｄ－０１－０１：（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ－（６－（２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－２－メチルシクロプロパン－１－カルボキサミド
Figure 0007433463000169
（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（５－（２－アミノベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）ピリミジン－２－イル）メトキシ）シクロペンタン－１－オール（中間体Ｂ－２－１；４０ｍｇ，１２０μｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロパン－１－カルボン酸（１８ｍｇ，１８０μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５８ｍＬ）に溶解し、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（３６ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（４５ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で５時間攪拌した。得られた粗反応混合物をＨＰＬＣ精製することにより、（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ－（６－（２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－２－メチルシクロプロパン－１－カルボキサミド（２４ｍｇ、収率４８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＬＣ－１）；ＲＴ＝１．２４，ｍ／ｚ４２５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：δ（ｐｐｍ）１２．６８（１Ｈ，ｓ），９．１７（２Ｈ，ｓ）、８．４５（１Ｈ，ｓ），７．８６（２Ｈ，ｓ），４．７１－４．７０（１Ｈ，ｍ），４．６９（２Ｈ，ｓ），４．０４－４．００（１Ｈ，ｍ），３．８３－３．８１（１Ｈ，ｍ），１．９１－１．７５（３Ｈ，ｍ），１．６５－１．５６（３Ｈ，ｍ），１．４７－１．３７（２Ｈ，ｍ），１．２２－１．１６（１Ｈ，ｍ），１．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）．
同様の方法で、以下の表における以下の化合物を合成した。以下の表中、“Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｍｅｔｈｏｄｓ”は、その製造方法を参照すべき実施例を示す。
Figure 0007433463000170
中間体Ｄ－２－１：（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（５－（２－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシシクロブタン－１－カルボキサミド）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）ピリミジン－２－イル）メトキシ）シクロペンチル アセテート
Figure 0007433463000171
（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（５－（２－アミノベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）ピリミジン－２－イル）メトキシ）シクロペンチル アセテート（中間体Ｂ－４－３；０．２４ｇ，０．６１ｍｍｏｌ）、シス－３－ヒドロキシシクロブタンカルボン酸（７２ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３．１ｍＬ）に溶解し、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（０．１５ｇ，０．９９ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１８ｇ，０．９５ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１５分攪拌した。得られた粗反応混合物をＨＰＬＣにより精製した。得られた粗生成物に酢酸エチル、飽和重曹水を加え、有機層を減圧濃縮し、自動シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール）を用いて精製することにより、粗生成物の（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（５－（２－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシシクロブタン－１－カルボキサミド）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）ピリミジン－２－イル）メトキシ）シクロペンチル アセテート（１２４ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（ＬＣ－１）；ＲＴ＝１．１９，ｍ／ｚ４８３［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ｄ－２－２：（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（５－（２－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）シクロブタン－１－カルボキサミド）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）ピリミジン－２－イル）メトキシ）シクロペンチル アセテート
Figure 0007433463000172
（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（５－（２－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシシクロブタン－１－カルボキサミド）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）ピリミジン－２－イル）メトキシ）シクロペンチル アセテート（中間体Ｄ－２－１；７８ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．６ｍＬ）に溶解し、酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５ｍＬ，１１ｍｍｏｌ）、７０％過塩素酸（４２ｕＬ、０．４９ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。氷冷下、反応液が塩基性になるまで飽和重曹水を加えることで反応を停止した。同様の操作を（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（５－（２－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシシクロブタン－１－カルボキサミド）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）ピリミジン－２－イル）メトキシ）シクロペンチル アセテート（中間体Ｄ－２－１；１９ｍｇ，３９μｍｏｌ）を用いてもう１バッチ実施した。あわせた粗反応混合物を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、自動シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール）を用いて精製することにより、粗生成物の（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（５－（２－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシシクロブタン－１－カルボキサミド）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）ピリミジン－２－イル）メトキシ）シクロペンチル アセテート（１５２ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（ＬＣ－１）；ＲＴ＝１．６４，ｍ／ｚ５３９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例ｄ－０２－０１：（１ｓ，３ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－Ｎ－（６－（２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）シクロブタン－１－カルボキサミド
Figure 0007433463000173
前記粗生成物の（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（５－（２－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）シクロブタン－１－カルボキサミド）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）ピリミジン－２－イル）メトキシ）シクロペンチル アセテート（中間体Ｄ－２－２；１５２ｍｇ）をメタノール（１．６ｍＬ）、テトラヒドロフラン（０．８ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２２ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。得られた粗反応混合物に酢酸エチル、水を加え、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。得られた粗精製物をＨＰＬＣ精製することにより、（１ｓ，３ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－Ｎ－（６－（２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）シクロブタン－１－カルボキサミド（３１．５ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（ＬＣ－１）；ＲＴ＝１．３６，ｍ／ｚ４９７［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：δ（ｐｐｍ）１２．４２（１Ｈ，ｍ），９．１７（２Ｈ，ｓ），８．４５（１Ｈ，ｓ），７．８７－７．８１（２Ｈ，ｍ），４．７２－４．７０（１Ｈ，ｍ），４．６９（２Ｈ，ｓ），４．１４－４．０７（１Ｈ，ｍ），４．０４－４．００（１Ｈ，ｍ），３．８３－３．８１（１Ｈ，ｍ），２．９４－２．８４（１Ｈ，ｍ），２．４６－２．４０（２Ｈ，ｍ），２．１３－２．０６（２Ｈ，ｍ），１．９１－１．７７（２Ｈ，ｍ），１．６６－１．５６（３Ｈ，ｍ），１．４８－１．４０（１Ｈ，ｍ），１．１３（９Ｈ，ｓ）．
中間体Ｄ－３－１：ｔｅｒｔ－ブチル ２－（（６－２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）カーバモイル）７－アザスピロ［３，５］ノナン－７－カルボキシレート
Figure 0007433463000174
（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（５－（２－アミノベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）ピリミジン－２－イル）メトキシ）シクロペンタン－１－オール（中間体Ｂ－２－１；６０４ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（３５ｍＬ）、ＴＨＦ（２５ｍＬ）を加え溶解し、７－［ （ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］７－アザスピロ［３，５］ノナン－２－カルボキシリックアシッド（９５０ｍｇ，３．５３ｍｍｏｌ），Ｎ－エチルジイソプロピルアミン（９２１．１μＬ，５．２９ｍｍｏｌ）、１－プロパンホスホン酸無水物（１．２４ｍＬ，４．１７ｍｍｏｌ）を加え室温にて１４時間撹拌した。７－［ （ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］７－アザスピロ［３，５］ノナン－２－カルボキシリックアシッド（９５０ｍｇ，３．５３ｍｍｏｌ），Ｎ－エチルジイソプロピルアミン（９２１．１μＬ，５．２９ｍｍｏｌ）、１－プロパンホスホン酸無水物（１．２４ｍＬ，４．１７ｍｍｏｌ）を加え、さらに２時間撹拌した。反応混合溶液に重曹水を加え、クロロホルムにて抽出した。水層をさらに２回クロロホルムにて抽出し、有機層を合わせて硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過して濃縮した。得られた粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝９８：２）にて精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ２－（（６－２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）カーバモイル）７－アザスピロ［３，５］ノナン－７－カルボキシレート（７１２ｍｇ、収率６８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＬＣ－１）；ＲＴ＝１．５８，ｍ／ｚ５９４［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ｄ－３－２：Ｎ－（６－２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）カルバモイル）７－アザスピロ［３，５］ノナン－２－カルボキシレート
Figure 0007433463000175
ｔｅｒｔ－ブチル ２－（（６－２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）カーバモイル）７－アザスピロ［３，５］ノナン－７－カルボキシレート（中間体Ｄ－３－１；７０９．１ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（２７ｍＬ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）を加え溶解し、トリフルオロ酢酸（５００μＬ）を加え、室温にて撹拌した。さらにトリフルオロ酢酸（１２．５ｍｌ）を５回に分けて追加して室温にて１３時間撹拌した。２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液にて塩基性にし、クロロホルムにて抽出した。水層をさらに２回クロロホルムにて抽出し、硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過、減圧濃縮し、Ｎ－（６－２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）カルバモイル）７－アザスピロ［３，５］ノナン－２－カルボキシレート（１４２．２ｍｇ、収率２４％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＬＣ－１）；ＲＴ＝０．８９，ｍ／ｚ４９４［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）８．９３（２Ｈ，ｓ），８．００－７．９５（１Ｈ，ｍ），７．８１－７．７４（１Ｈ，ｍ），７．５９－７．５２（１Ｈ，ｍ），４．８７－４．６６（２Ｈ，ｍ），４．１６－４．０４（１Ｈ，ｍ），３．８０－３．７４（１Ｈ，ｍ），３．２５－３．１６（１Ｈ，ｍ），３．２５－３．１６（１Ｈ，ｍ），２．７６－２．６６（２Ｈ，ｍ），２．１６－２．０６（４Ｈ，ｍ），２．０６－１．９４（４Ｈ，ｍ），１．７２－１．５２（４Ｈ，ｍ），１．５２－１．４３（２Ｈ，ｍ）．
実施例ｄ－０３－０１：７－アセチル－Ｎ－（６－（２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－７－アザスピロ［３，５］ノナン－２－カルボキサミド
Figure 0007433463000176
Ｎ－（６－２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）カルバモイル）７－アザスピロ［３，５］ノナン－２－カルボキシレート（中間体Ｄ－３－２；３０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（１．８ｍＬ）、ＴＨＦ（０．８ｍＬ）を加え溶解し、アセチルクロライド（５．１９μＬ，０．０７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１６．９μＬ，０．１２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２０分撹拌した。反応混合液に重曹水を加えクロロホルムにて抽出した。有機層を窒素ブローにて濃縮し、ＨＰＬＣ精製し、７－アセチル－Ｎ－（６－２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）カルバモイル）７－アザスピロ［３，５］ノナン－２－カルボキサミド（８．５ｍｇ、収率２６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＬＣ－１）；ＲＴ＝１．０８，ｍ／ｚ５３６［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）８．９８（２Ｈ，ｓ），８．０１（１Ｈ，ｓ），７．９０－７．７３（１Ｈ，ｍ），７．６５－７．５８（１Ｈ，ｍ），４．９７－４．８７（１Ｈ，ｍ），４．８０－４．７２（１Ｈ，ｍ），４．２１－４．１３（１Ｈ，ｍ），３．８６－３．７８（１Ｈ，ｍ），３．５８－３．４３（２Ｈ，ｍ），３．４３－３．２６（３Ｈ，ｍ），２．２７－１．９６（７Ｈ，ｍ），２．０６（３Ｈ，ｓ），１．７７－１．５１（７Ｈ，ｍ）．
同様の方法で、以下の表における以下の化合物を合成した。以下の表中、“Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｍｅｔｈｏｄｓ”は、その製造方法を参照すべき実施例を示す。
Figure 0007433463000177
中間体Ｄ－４－１：ｔｅｒｔ－ブチル （１ｓ，３ｓ）－３－エトキシシクロブタン－１－カルボキシレート
Figure 0007433463000178
ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシシクロブタンカルボキシレート（０．３０ｇ， １．７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３．５ｍＬ）に溶解し、氷冷下で水素化ナトリウム（５５％油性、５mg、２．１ｍｍｏｌ）を加え、１０分攪拌した。その反応液にヨードエタン（０．２８ｍＬ，３．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた粗生成物を、自動シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝９８：２－５０：５０）を用いて精製することにより、ｔｅｒｔ－ブチル （１ｓ，３ｓ）－３－エトキシシクロブタン－１－カルボキシレート（２０３ｍｇ、収率５８％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）３．８７－３．８０（１Ｈ，ｍ），３．４０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．５７－２．４２（３Ｈ，ｍ），２．２２－２．１０（２Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．
中間体Ｄ－４－２：（１ｓ，３ｓ）－３－エトキシシクロブタン－１－カルボン酸
Figure 0007433463000179
ｔｅｒｔ－ブチル （１ｓ，３ｓ）－３－エトキシシクロブタン－１－カルボキシレート（中間体Ｄ－４－１；４０ ｍｇ， ０．２０ｍｍｏｌ）をギ酸（０．４０ｍＬ）に溶解し、室温で２時間攪拌した。得られた粗反応混合物を減圧濃縮し、トルエンで３回共沸することにより、粗生成物の（１ｓ，３ｓ）－３－エトキシシクロブタン－１－カルボン酸を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）３．９３－３．８６（１Ｈ，ｍ），３．４１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．７３－２．７４（１Ｈ，ｍ），２．５８－２．５０（２Ｈ，ｍ），２．２８－２．２０（２Ｈ，ｍ），１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．
実施例ｄ－０４－０１：（１ｓ，３ｓ）－３－エトキシ－Ｎ－（６－（２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）シクロブタン－１－カルボキサミド
Figure 0007433463000180
前記粗生成物の（１ｓ，３ｓ）－３－エトキシシクロブタン－１－カルボン酸（中間体Ｄ－４－２）、（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（５－（２－アミノベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）ピリミジン－２－イル）メトキシ）シクロペンタン－１－オール（中間体Ｂ－２－１；３０ｍｇ，９０μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．４４ｍＬ）に溶解し、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（２７ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（３４ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１５分攪拌した。得られた粗反応混合物をＨＰＬＣ精製することにより、（１ｓ，３ｓ）－３－エトキシ－Ｎ－（６－（２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）シクロブタン－１－カルボキサミド（２１ｍｇ、収率５１％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＬＣ－１）；ＲＴ＝１．１９，ｍ／ｚ４６９［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：δ（ｐｐｍ）１２．４５（１Ｈ，ｓ），９．１８（２Ｈ，ｓ），８．４８（１Ｈ，ｍ），７．８９－７．８４（２Ｈ，ｍ），４．７２－４．７１（１Ｈ，ｍ），４．６９（２Ｈ，ｓ），４．０４－４．００（１Ｈ，ｍ），３．９５－３．８８（１Ｈ，ｍ），３．８４－３．８１（１Ｈ，ｍ），３．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．９９－２．９０（１Ｈ，ｍ），２．４８－２．４４（２Ｈ，ｍ），２．１３－２．０５（２Ｈ，ｍ），１．９１－１．７７（２Ｈ，ｍ），１．６７－１．５４（３Ｈ，ｍ），１．４８－１．４０（１Ｈ，ｍ），１．１０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．
同様の方法で、以下の表における以下の化合物を合成した。以下の表中、“Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｍｅｔｈｏｄｓ”は、その製造方法を参照すべき実施例を示す。
Figure 0007433463000181
中間体Ｄ－５－１：Ｎ－（６－（２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－３－（メトキシメチレン）シクロブタン－１－カルボキサミド
Figure 0007433463000182
メトキシメチル（トリフェニル）ホスホニウムクロライド（２５４．２ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）にＴＨＦ（１．５ｍＬ）を加え、０℃に冷却した。ｔｅｒｔ－ブトキシカリウム（８３．２ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）を加え、３０分撹拌した。その後、Ｎ－（６－（２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－３－オキソシクロブタン－１－カルボキサミド（中間体Ｂ－１－１；２９２．８ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．５ｍＬ）に溶解し、シリンジで滴下した。０℃にて１０分撹拌した後、室温にて３．５時間撹拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過して減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝９８：２）にて精製し、Ｎ－（６－（２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－３－（メトキシメチレン）シクロブタン－１－カルボキサミド（１３０．７ｍｇ、収率４３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＬＣ－１）；ＲＴ＝２．３１，ｍ／ｚ５８１［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ｄ－５－２：３－ホルミル－Ｎ－（６－（２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）シクロブタン－１－カルボキサミド
Figure 0007433463000183
Ｎ－（６－（２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－３－（メトキシメチレン）シクロブタン－１－カルボキサミド（中間体Ｄ－５－１； １１１．３ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）にＴＨＦ（１ｍＬ）を加え溶解し、２Ｎ－塩酸水溶液（２ｍＬ）を加え、４０分撹拌した。反応混合液に重曹水を加え、クロロホルムにて抽出した。水層をもう一度クロロホルムにて抽出し、硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過して減圧濃縮し、粗生成物の３－ホルミル－Ｎ－（６－（２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）シクロブタン－１－カルボキサミド（９５ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（ＬＣ－１）；ＲＴ＝１．０９，ｍ／ｚ４５３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例ｄ－０５－０１：３－（（ジメチルアミノ）メチル）－Ｎ－（６－（２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）シクロブタン－１－カルボキサミド
Figure 0007433463000184
３－ホルミル－Ｎ－（６－（２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）シクロブタン－１－カルボキサミド（中間体Ｄ－５－２；３２ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、ジメチルアミン（７１μＬ，１．４ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（２２．５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて５時間撹拌した。反応混合液に飽和重曹水を加え、クロロホルムにて抽出し、有機層を窒素ブローにて濃縮し、ＨＰＬＣ精製し、３－（（ジメチルアミノ）メチル）－Ｎ－（６－（２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）シクロブタン－１－カルボキサミド（４．８ｍｇ、１４％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＬＣ－１）；ＲＴ＝０．８８，ｍ／ｚ４８２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）８．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．８６－７．７８（１Ｈ，ｍ），７．６２－７．５３（１Ｈ，ｍ），４．９６－４．８８（１Ｈ，ｍ），４．７９－４．７１（１Ｈ，ｍ），４．２１－４．１２（１Ｈ，ｍ），３．８６－３．７７（１Ｈ，ｍ），３．４０－３．３５（１Ｈ，ｍ），３．３３－３．２４（１Ｈ，ｍ），３．２５－３．１４（１Ｈ，ｍ），２．２３－２．２１（３Ｈ，ｓ），２．２１－２．２０（３Ｈ，ｓ），２．１３－１．９７（４Ｈ，ｍ），１．７７－１．６２（３Ｈ，ｍ），１．６０－１．５０（１Ｈ，ｍ）．
同様の方法で、以下の表における以下の化合物を合成した。以下の表中、“Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｍｅｔｈｏｄｓ”は、その製造方法を参照すべき実施例を示す。
Figure 0007433463000185
中間体Ｅ－１－１：５－（２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）ピアラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン
Figure 0007433463000186
５－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン（１．０ｇ，５．９７ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）に溶解し、前記粗生成物２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロペンチル）オキシ）メチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラン－２－イル）ピリミジン（中間体Ａ－１－３；８．９６ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．４４ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５．８ｇ，２７．９ｍｍｏｌ）、水（１．２ｍＬ）を加え、その混合物にマイクロ波を１００℃で５時間照射した。その粗反応混合物をセライト濾過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、自動シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル：メタノール）を用いて精製することにより、５－（２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）ピアラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン（１．３ｇ，収率５０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＬＣ－１）；ＲＴ＝２．００，ｍ／ｚ４３９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例ｅ－０１－０１：Ｎ－（５－（２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド
Figure 0007433463000187
５－（２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）ピアラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン（中間体Ｅ－１－１；２０ｍｇ，４６μｍｏｌ）をジクロロメタン（４５５μＬ）に溶解し、シクロプロパンカルボン酸（１２μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７０μＬ，０．４１ｍｍｏｌ）、１－プロパンホスホン酸無水物（５０重量％酢酸エチル溶液，８８μＬ，０．１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で４間攪拌した。得られた粗反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた粗反応中間体に、塩酸―メタノール溶液（２ｍｏｌ／Ｌ）を加え、室温で５分間攪拌した。得られた粗反応混合物を、ＳＣＸ、ＨＰＬＣを用いて精製しＮ－（５－（２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（４．２ｍｇ，収率２４％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＬＣ－１）；ＲＴ＝０．９９，ｍ／ｚ３９４［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）９．１５（２Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２．１Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｓ），４．８１（２Ｈ，ｓ），４．１９－４．１５（１Ｈ，ｍ），３．９０－３．８６（１Ｈ，ｍ），２．０５－１．９４（２Ｈ，ｍ），１．９０－１．８４（１Ｈ，ｍ），１．７７－１．６６（３Ｈ，ｍ），１．５９－１．５１（１Ｈ，ｍ），１．０２－０．９８（２Ｈ，ｍ），０．９３－０．８８（２Ｈ，ｍ）．
同様の方法で、以下の表における以下の化合物を合成した。以下の表中、“Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｍｅｔｈｏｄｓ”は、その製造方法を参照すべき実施例を示す。
Figure 0007433463000188
中間体Ｅ－２－１：（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（５－（２－アミノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）ピリミジン－２－イル）メトキシ）シクロペンチルアセテート
Figure 0007433463000189
５－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン（６．００ｇ，３５．８ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３５８ｍＬ）に溶解し、［（１Ｓ，２Ｓ）－２－［［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン－２－イル］メトキシ］シクロペンチル］アセテート（４３．２ｇ，７１．６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３４．９ｇ，１０７ｍｍｏｌ）、ジクロロ（１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（２．６２ｇ，３．５８ｍｍｏｌ）、水（３６ｍＬ）を加え、１００℃で１５時間攪拌した。反応終了後、メタノール（３０ｍＬ）を加、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝９０：１０）にて精製し、（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（５－（２－アミノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）ピリミジン－２－イル）メトキシ）シクロペンチルアセテート（９．８２ｇ、７４％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＬＣ－１）；ＲＴ＝１．０９，ｍ／ｚ３６８［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）９．０３－８．９１（２Ｈ，ｍ），８．４８－８．０９（１Ｈ，ｍ），７．５２－７．２８（２Ｈ，ｍ），６．９７－６．４７（１Ｈ，ｍ），５．０５－４．７８（３Ｈ，ｍ），４．２１－４．０１（３Ｈ，ｍ），２．１９－１．９５（９Ｈ，ｍ）．
中間体Ｅ－２－２：（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（５－（２－アミノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）ピリミジン－２－イル）メトキシ）シクロペンタン－１－オール
Figure 0007433463000190
（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（５－（２－アミノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）ピリミジン－２－イル）メトキシ）シクロペンチルアセテート（１７．９ｇ，４８．７ｍｍｏｌ）をメタノール（４８７ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（３３．７ｇ，２４３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応終了後、水を加えクロロホルムにて抽出し、有機層を減圧濃縮した後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝９０：１０－８０：２０）にて精製し、（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（５－（２－アミノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）ピリミジン－２－イル）メトキシ）シクロペンタン－１－オール（１２．２ｇ、７７％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＬＣ－１）；ＲＴ＝０．８１，ｍ／ｚ３２６［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）９．２３－９．０５（３Ｈ，ｍ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．６７－７．６３（１Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．０Ｈｚ），５．８８（１Ｈ，ｓ），４．８３－４．６６（２Ｈ，ｍ），４．２２－４．１２（２Ｈ，ｍ），４．１１－３．８３（２Ｈ，ｍ），２．１０－１．８２（２Ｈ，ｍ），１．７７－１．４８（４Ｈ，ｍ）．
中間体Ｅ－２－３：Ｎ－（５－（２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）－３－オキソシクロブタン－１－カルボキサミド
Figure 0007433463000191
（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（５－（２－アミノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）ピリミジン－２－イル）メトキシ）シクロペンタン－１－オール（中間体Ｅ－２－２；３．２２ｇ，９．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、０℃にて冷却撹拌した。Ｎ－エチルジイソプロピルアミン（５．１７ｍＬ，２９．７ｍｍｏｌ）、３－オキソシクロブタン－１－カルボン酸（１．３６ｇ，１１．８８ｍｍｏｌ）、１－プロパンホスホン酸無水物（８．７４ｍＬ，１４．８５ｍｍｏｌ）を加えた後、室温にて５時間撹拌した。反応混合液に飽和重曹水、クロロホルムを加え抽出した。水層をもう一度クロロホルムにて抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、ろ過して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製（溶出液；クロロホルム：メタノール＝９８：２－９５：５）する事により、Ｎ－（５－（２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）－３－オキソシクロブタン－１－カルボキサミド（２．２６ｇ、収率：５４．３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＬＣ－１）；ＲＴ＝０．９２，ｍ／ｚ４２２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）９．００（２Ｈ，ｓ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｓ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７，１．８Ｈｚ），５．０２－４．８２（２Ｈ，ｍ），４．２７－４．２２（１Ｈ，ｍ），３．９０－３．８５（２Ｈ，ｍ），３．６６－３．６０（２Ｈ，ｍ），３．３７－３．２５（３Ｈ，ｍ），２．１３－２．０２（２Ｈ，ｍ），１．７９－１．５３（４Ｈ，ｍ）．
中間体Ｅ－２－４：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－メチル－４－（２－メチルイソニコチノイル）ピペラジン－１－カルボキシレート
Figure 0007433463000192
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（６００ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０．０ｍＬ）に溶解し、２－メチルイソニコチン酸（８２１ｍｇ，６．００ｍｍｏｌ）、N－エチルジイソプロピルアミン（３．２ｍＬ，１８．０ｍｍｏｌ）、プロパンホスホン酸無水物（６．０ｍＬ，１．７Ｍ酢酸エチル溶液）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合液に飽和重曹水を加え、クロロホルムにて抽出し、有機層を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０－０：１００）にて精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－メチル－４－（２－メチルイソニコチノイル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．０２５ｇ、ｑｕａｎｔ．）を得た。
ＬＣＭＳ（ＬＣ－１）；ＲＴ＝１．２１，ｍ／ｚ３２０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０７（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），４．５８（０．５Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ），４．４６（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ），４．２２（０．５Ｈ，ｂｒｓ），３．９６（０．５Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），３．６２－３．４１（０．５Ｈ，ｍ），３．３４（１Ｈ，ｂｒｓ），３．２１－２．９６（２Ｈ，ｍ），２．９６－２．８３（１Ｈ，ｍ），２．６０（３Ｈ，ｓ），１．４７（９Ｈ，ｓ），１．３３－１．０３（３Ｈ，ｍ）．
中間体Ｅ－２－５：（Ｓ）－（３－メチルピペラジン－１－イル）（２－メチルピリジン－４－イル）メタノン
Figure 0007433463000193
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－メチル－４－（２－メチルイソニコチノイル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．５６ｇ，４．８８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（７．５ｍＬ，９７．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応終了後、反応混合物をＳＣＸで精製し、（Ｓ）－（３－メチルピペラジン－１－イル）（２－メチルピリジン－４－イル）メタノン（８９６ｍｇ，８３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＬＣ－１）；ＲＴ＝０．２９，ｍ／ｚ２２０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｓ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．４９（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），３．５６－３．３９（１Ｈ，ｍ），３．２８－３．０５（１Ｈ，ｍ），２．９５（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），２．９０－２．７３（３Ｈ，ｍ），２．６５－２．５６（４Ｈ，ｍ），１．２２－０．９５（３Ｈ，ｍ）．
実施例ｅ－０２－０１：（１Ｒ，３ｓ）－Ｎ－（５－（２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）－３－（（Ｓ）－２－メチル－４－（２－メチルイソニコチノイル）ピペラジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボキサミド
Figure 0007433463000194
Ｎ－（５－（２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）－３－オキソシクロブタン－１－カルボキサミド（中間体Ｅ－２－３；６０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．８ｍＬ）に溶解し、［（３Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－イル］－（２－メチル－４－ピリジル）メタノン（６２ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（９０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。その後、反応混合液に飽和重曹水を加え、クロロホルムにて抽出し、有機層を減圧濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣ精製し、（１Ｒ，３ｓ）－Ｎ－（５－（２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）－３－（（Ｓ）－２－メチル－４－（２－メチルイソニコチノイル）ピペラジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボキサミド（１３．７ｍｇ，１５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＬＣ－１）；ＲＴ＝０．９６，ｍ／ｚ６２５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ）１０．７８（１Ｈ，ｓ），９．２３（２Ｈ，ｓ），８．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｓ），７．３０－７．１２（３Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｓ），５．７６（１Ｈ，ｓ），４．７４－４．６７（３Ｈ，ｍ），４．０２（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），３．８４－３．７９（１Ｈ，ｍ），３．６２（１Ｈ，ｍ），３．２８－３．２１（１Ｈ，ｍ），３．１０－２．８９（３Ｈ，ｍ），２．７７－２．５９（２Ｈ，ｍ），２．２７（１Ｈ，ｂｒｓ），２．２４－２．００（５Ｈ，ｍ），１．９６－１．７３（３Ｈ，ｍ），１．６８－１．５１（４Ｈ，ｍ），１．４９－１．３５（１Ｈ，ｍ），０．９９（１．５Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），０．８２（１．５Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）．
同様の方法で、以下の表における以下の化合物を合成した。以下の表中、“Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｍｅｔｈｏｄｓ”は、その製造方法を参照すべき実施例を示す。
Figure 0007433463000195
Figure 0007433463000196
Figure 0007433463000197
中間体Ｅ－３－１：３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）シクロブタン－１－カルボン酸無水物
Figure 0007433463000198
３－ｔｅｒｔ－ブトキシシクロブタンカルボン酸（６０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３．５ｍＬ）に溶解し、トリメチルアミン（１４５μＬ，１．０ｍｍｏｌ）、ヨード2-クロロ-1-メチルピリジニウム（１３４ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流にて３時間撹拌した。反応混合液の溶媒を留去し、３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）シクロブタン－１－カルボン酸無水物（５５ｍｇ，９６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＬＣ－１）；ＲＴ＝２．０９，ｍ／ｚ３２７［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）４．０９－３．９４（ｍ，２Ｈ），２．７０－２．６１（ｍ，２Ｈ），２．５５－２．４６（ｍ，４Ｈ），２．３０－２．２１（ｍ，４Ｈ），２．０５（ｓ，２Ｈ），１．１９（ｓ，１８Ｈ）．
実施例ｅ－０３－０１：３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－Ｎ－（５－（２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）シクロブタン－１－カルボキサミド
Figure 0007433463000199
［（１Ｓ，２Ｓ）－２－［［５－（２－アミノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）ピリミジン－２－イル］メトキシ］シクロペンチル］ アセテート（中間体Ｅ－２－２；６０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）をピリジン（０．８ｍＬ）に溶解し、３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）シクロブタン－１－カルボン酸無水物（５３ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ，８２μｍｏｌ）を加え、１２０度にて１４時間撹拌した。反応混合液を室温まで冷却したのち、メタノール（０．８ｍＬ）、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４００μL，０．８２mmol）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合液を水で希釈しクロロホルムにて抽出、溶媒を留去して、ＨＰＬＣ精製し、３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－Ｎ－（５－（２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）シクロブタン－１－カルボキサミド（５．１ｍｇ、７８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＬＣ－１）；ＲＴ＝１．５１，ｍ／ｚ５２２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）９．１５（ｓ，２Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．９９－７．９３（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），４．８３－４．７６（ｍ，２Ｈ），４．２８－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．９０－３．８７（ｍ，１Ｈ），２．９４－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．５７－２．３８（ｍ，２Ｈ），２．３５－２．１３（ｍ，２Ｈ），２．０７－１．９１（ｍ，３Ｈ），１．８１－１．６３（ｍ， ４Ｈ），１．６０－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｓ，９Ｈ）．
中間体Ｅ－４－１：２－（ブロモメチル）－４－クロロ－３－メトキシピリジン
Figure 0007433463000200
４－クロロ－３－メトキシ－２－メチル－ピリジン （３．１５ｇ， ２０ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（４０ｍＬ）に溶解し、Ｎ－ブロモスクシンイミド（３．５６ｇ， ２０ｍｍｏｌ）、過酸化ベンゾイル （０．４２ｍＬ， ２ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下７時間攪拌した。得られた反応混合物を室温に冷却し、固体を濾別し、得られた濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物を自動シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝９６：４－６６：３４）を用いて精製することにより、２－（ブロモメチル）－４－クロロ－３－メトキシピリジン（１．５ｇ、収率３２％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＬＣ－１）；ＲＴ＝１．３５，ｍ／ｚ２３５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．６３（２Ｈ，ｓ），４．０４（３Ｈ，ｓ）．
中間体Ｅ－４－２：２－（４－クロロ－３－メトキシピリジン－２－イル）アセトニトリル
Figure 0007433463000201
２－（ブロモメチル）－４－クロロ－３－メトキシ－ピリジン （１．５ｇ， ６．３４ｍｍｏｌ）、シアン化ナトリウム （１．５５ｇ， ３２ｍｍｏｌ）を水 （３．２ｍＬ） 、エタノール （３．１７１４ｍＬ）の混合溶媒に加え、６０℃で一時間攪拌した。得られた反応粗混合物に飽和重曹水、クロロホルムを加えて抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。得られた粗生成物を自動シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝９４：６－５０：５０）を用いて精製することにより、２－（４－クロロ－３－メトキシピリジン－２－イル）アセトニトリル（６９１ｍｇ、収率６０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＬＣ－１）；ＲＴ＝１．０５，ｍ／ｚ１８３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．０１（３Ｈ，ｓ），３．９６（２Ｈ，ｓ）．
中間体Ｅ－４－３：５－クロロ－４―メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン
Figure 0007433463000202
エチル Ｏ－メシチルスルホニルアセトヒドロキサメート（４６７ｍｇ， １．６４ ｍｍｏｌ， １．１ ｅｑ．）の １，４－ｄｉｏｘａｎｅ（１ｍＬ）溶液に、７０％ 過塩素酸水溶液（１４０μＬ，１．６４ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ．）を加え、０度にて３０分撹拌した。反応混合液を冷水とヘキサンにて希釈して、沈殿物をろ取して固体を取得。固体を２－（４－クロロ－３－メトキシ－２－ピリジル）アセトニトリル（中間体Ｅ－４－２；２７２ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に加え、０℃にて１時間撹拌した。反応混合液を濃縮し、炭酸カリウム（１０３ｍｇ，。７４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液を加え、１２０度で加熱撹拌した。反応混合液を室温まで冷却後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルにて抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた粗生成物を自動シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を用いて精製することにより、５－クロロ－４―メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン（１１２ｍｇ、３８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＬＣ－１）；ＲＴ＝１．０３，ｍ／ｚ１９８［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）８．０２（ｓ，２Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），５．８６（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ）．
中間体Ｅ－４－４：（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（５－（２－アミノ－４－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）ピリミジン－２－イル）メトキシ）シクロペンチル アセテート
Figure 0007433463000203
５－クロロ－４―メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン（中間体Ｅ－４－３；４０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド（１ｍＬ）に溶解し、前記粗生成物（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラン－２－イル）ピリミジン－２－イル）メトキシ）シクロペンチル アセテート（中間体Ｂ－４－２；４．４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４２ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）、水（０．１ｍＬ）を加え、その混合物にマイクロ波を１８５℃で１時間照射した。その粗反応混合物を減圧濃縮し、得られた粗生成物を、自動シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝９５：５）を用いて精製することにより、（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（５－（２－アミノ－４－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）ピリミジン－２－イル）メトキシ）シクロペンチル アセテート（４６．９ｇ，収率５８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＬＣ－１）；ＲＴ＝１．１１，ｍ／ｚ３９８［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）９．０１－８．９６（ｍ，２Ｈ），８．１２－８．０５（ｍ，１Ｈ），６．５６－６．４８（ｍ，１Ｈ），６．０１－５．９３（ｍ，１Ｈ），５．２１－５．１９（ｍ，２Ｈ），４．９５－４．８２（ｍ，４Ｈ），４．１２－４．０９（ｍ，３Ｈ），３．８６－３．７７（ｍ，３Ｈ）２．２８－２．１４（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．８９－１．７９（ｍ，４Ｈ）１．３２－１．２２（ｍ，２Ｈ）．
中間体Ｅ－４－５：（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（５－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）－ ４－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）ピリミジン－２－イル）メトキシ）シクロペンチル アセテート
Figure 0007433463000204
（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（５－（２－アミノ－４－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）ピリミジン－２－イル）メトキシ）シクロペンチル アセテート（中間体Ｅ－４－４；３２ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、ジメチルアミン（７１μＬ，１．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．２ｍL）溶液に、シクロプロパンカルボニルクロライド（１６μL，０．１８ｍｍｏｌ）、N-エチルイソプロピルアミン（４１μL、０．２４ｍｍol）を加え、室温にて３０分間撹拌した。反応混合液を溶媒留去し、粗生成物として（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（５－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）－ ４－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）ピリミジン－２－イル）メトキシ）シクロペンチル アセテート（５４．９ｍｇ、９９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＬＣ－１）；ＲＴ＝１．３２，ｍ／ｚ４６６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例ｅ－０４－０１：Ｎ－（５－（２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）－４－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－ｙイル）シクロプロパンカルボキサミド
Figure 0007433463000205
（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（５－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）－ ４－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）ピリミジン－２－イル）メトキシ）シクロペンチル アセテート（中間体Ｅ－４－５；５４．９ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）をメタノール（１．２ｍＬ）に溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５００μＬ）を加え、室温にて３０分間撹拌した。反応混合液に飽和食塩水を加え、クロロホルムにて抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去したのちにＨＰＬＣ精製し、Ｎ－（５－（２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）－４－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－ｙイル）シクロプロパンカルボキサミド（５．６ｍｇ，１１％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＬＣ－１）；ＲＴ＝１．０６，ｍ／ｚ４２４［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）８．９９（ｓ ２Ｈ），８．１９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１８－８．１３（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．１９（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．２８－４．２０（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．９１－３．８４（ｍ，１Ｈ），２．１７－２．００（ｍ，３Ｈ），１．７７－１．７１（ｍ，４Ｈ），１．１９－１．１２（ｍ，２Ｈ），０．９８－０．９０（ｍ，２Ｈ）．
＜試験例１: ヒトＩＲＡＫ－４阻害活性の測定＞
（１）測定方法
ヒトＩＲＡＫ－４（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｔ．ＰＶ３３６２）の活性は、１０μＭ ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｃａｔ．Ａ７６９９）存在下でのＩＲＡＫ－４ペプチド基質（ビオチン－ＫＫＫＫＲＦＳＦＫＫＳＦＫＣ) のリン酸化を、ＴＲ－ＦＲＥＴ法により測定した。酵素反応は、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ (ｐＨ７．２)、１ｍＭ ＤＴＴ、０．１ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＭｎＣｌ２、０．１％ ｂｏｖｉｎｅ ｓｅｒｕｍ ａｌｂｕｍｉｎから成る反応バッファー中で行われた。ＩＲＡＫ－４阻害活性の測定のため、１ｎＭ ＩＲＡＫ－４、０．５μＭ ペプチド基質, １０μＭ ＡＴＰを含む反応バッファーに被検化合物を添加し、２３℃で３０分間インキュベートした。次に、ユーロピウムクリプテート標識した抗体（０．３μｇ／ｍＬ、抗体はＩＲＡＫ－４ペプチド基質を抗原として作製）、ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ－ＸＬ６６５ (２μｇ／ｍＬ、ＣｉｓＢｉｏ, Ｃａｔ．６１０ＳＡＸＬＢ)、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ (ｐＨ７．２)、０．１％ ＢＳＡ、１２０ｍＭ ＫＦ、６６．７ｍＭ ＥＤＴＡからなる検出液(各試薬とも終濃度)を添加して反応を停止後、さらに２３℃で６０分間インキュベートした。波長６６５ｎｍと６２０ｎｍの蛍光強度をマイクロプレートリーダーで測定し、酵素活性を６６５ｎｍ／６２０ｎｍの蛍光強度の比として算出した。１２．５μＭ Ｓｔａｕｒｏｓｐｏｒｉｎｅ（ＬＣ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｃａｔ．Ｓ－９３００）添加時のＩＲＡＫ－４抑制率を１００％、被検化合物未添加時のＩＲＡＫ－４抑制率を０％とし、被検化合物のＩＣ５０をデータ解析ソフトウェアＸＬｆｉｔ (ＩＤ Ｂｕｓｉｎｅｓｓ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ Ｌｔｄ.)の４ Ｐａｒａｍｅｔｅｒ Ｌｏｇｉｓｔｉｃ Ｍｏｄｅｌを用いて求めた。
なお、測定中の各操作、条件については、当業者が理解でき、測定に大きな影響を及ぼさない範囲で適宜変更することができる。
（２）測定結果
以下に示す通り、本発明の化合物のある態様は優れたＩＲＡＫ－４阻害活性を示した。
なお、複数回測定した場合には、その平均値を示している。
Figure 0007433463000206
Figure 0007433463000207
Figure 0007433463000208
Figure 0007433463000209
Figure 0007433463000210
＜試験例２： ヒト急性単球性白血病由来細胞株ＴＨＰ－１を用いたＬＰＳ刺激ＴＮＦα産生阻害試験＞
(1) 測定方法
ＴＨＰ－１アッセイでは、ＬＰＳ刺激により誘導されるＴＮＦα産生に与える被検化合物の影響を評価することができる。ＴＨＰ－１細胞（ＡＴＣＣ, Ｃａｔ．ＴＩＢ－２０２）を１ｘ１０５ｃｅｌｌｓ／１６０μＬ／ｗｅｌｌで９６ｗｅｌｌプレートに播種し、２０μＬの被検化合物を添加して、５％ＣＯ２培養器にて３７℃で１時間インキュベートした。次に、２０μＬのＬＰＳ(終濃度２．５ｎｇ／ｍＬ、Ｓｉｇｍａ, Ｃａｔ．Ｌ２６３０)を添加して、さらに４時間インキュベートした。培養後にプレートを遠心し、各ウェルから１００μＬの上清を取り、ＨＴＲＦ（Ｃｉｓｂｉｏ, Ｃａｔ．６２ＴＮＦＰＥＢ）によるＴＮＦα量の評価に使用した。ＴＮＦα量の測定では、上清を培地で２倍に希釈してから３８４ｗｅｌｌプレートに１０μＬ添加後、ａｎｔｉ－ＴＮＦα－ｃｒｙｐｔａｔｅ（５μＬ）とａｎｔｉ－ＴＮＦα－ＸＬ６６５（５μＬ）を加えて、一晩静置した。波長６２０／６６５ｎｍの蛍光強度比をマイクロプレートリーダーで測定し、上清中のＴＮＦα量を検量線により算出した。ＬＰＳ未添加時のＴＮＦα産生抑制率を１００％、被検化合物未添加時のＴＮＦα産生抑制率を０％とし、被検化合物のＩＣ５０をデータ解析ソフトウェアＸＬｆｉｔ (ＩＤ Ｂｕｓｉｎｅｓｓ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ Ｌｔｄ.)の４ Ｐａｒａｍｅｔｅｒ Ｌｏｇｉｓｔｉｃ Ｍｏｄｅｌを用いて求めた。
１００μＬの上清を取り除いた後の９６ｗｅｌｌプレートを用いて、細胞生存率の測定を行い、被検化合物によるオフターゲット効果の影響を評価した。５μＬのＣＣＫ－８（Ｄｏｊｉｎｄｏ, Ｃａｔ．ＣＫ０４－１０）を添加して３７℃で１時間インキュベート後、４５０ｎｍの吸光度をマイクロプレートリーダーで測定した。ＬＰＳ未添加時の細胞生存率を１００％とし、被検化合物のＩＣ５０をＸＬｆｉｔを用いて求めた。
なお、測定中の各操作、条件については、当業者が理解でき、測定に大きな影響を及ぼさない範囲で適宜変更することができる。
（２）測定結果
以下に示す通り、本発明の化合物のある態様は優れたＴＮＦα産生阻害活性を示した。
なお、複数回測定した場合には、その平均値を示している。小数点以下第４位を四捨五入した。
Figure 0007433463000211
Figure 0007433463000212
Figure 0007433463000213
Figure 0007433463000214
Figure 0007433463000215
＜試験例３: ラットコラーゲン誘発関節炎モデル＞
(1) 測定方法
８週齢の雌性Ｌｅｗｉｓラット（ＳＬＣ Ｉｎｃ．）を、ウシＩＩ型コラーゲン（ＣＩＩ、コラーゲン技術研修会、製品番号Ｋ４１）で免疫して関節炎を誘発した。不完全フロイントアジュバント（Ｄｉｆｃｏ，Ｃａｔ．２６３９１０）とＣＩＩ３ｍｇ／ｍＬ溶液との１対１混合エマルジョンを作製し、ラット１匹あたり０．７ｍＬを尾根部および両前後肢根部皮内の７箇所に０．１ｍＬずつ注入した。７日後に、初日と同様に不完全フロイントアジュバントとＣＩＩを１対１で混合したエマルジョン０．２ｍLを、尾根部２箇所に０．１ｍＬずつ追加免疫した。１２日後に、Ｐｌｅｔｈｙｓｍｏｍｅｔｅｒ（ＵＧＯ ＢＡＳＩＬＥ，Ｃａｔ．３７１４０）を用いて、動物の両後肢の足蹠容量を測定し、Ｎｏｒｍａｌ群に対する足蹠容量比および体重で群分けを行った。群分け後、被検化合物または溶媒（Ｖｅｈｉｃｌｅ：０．５％メチルセルロース）の投与を開始し、１日２回、７日間経口投与した（群分け日は、群分け後１回のみ）。投薬開始から1日あるいは２日おきにＰｌｅｔｈｙｓｍｏｍｅｔｅｒを用いて、動物の両後肢の足蹠容量を測定し、被検化合物による影響を評価した。
各測定日における各個体について、両後肢の足蹠容量平均値を、Ｅｘｃｅｌ２０１０（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）を用いて算出し、ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ７．０３（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．）を用いてグラフ化した。Ｎｏｒｍａｌ群を１００％、溶媒投与群を０％抑制対照と規定した。これらの対照に対して、各被検化合物濃度についての抑制率を、Ｅｘｃｅｌ２０１０（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）を用いて計算した。
なお、測定中の各操作、条件については、当業者が理解でき、測定に大きな影響を及ぼさない範囲で適宜変更することができる。
（２）測定結果
各群の足蹠容量の推移結果を図１に示す。縦軸は足蹠容量、横軸は初回のウシＩＩ型コラーゲン免疫後の日数を示す。また、「ｎ」は使用したラットの例数を示す。
実施例ｃ－０１－０１の２０、６０、１２０ｍｇ／ｋｇ，１日２回投与群の初回免疫から１９日後における抑制率はそれぞれ４５％、６５％、７７％であった。
このように本発明の化合物のある態様（実施例ｃ－０１－０１）はラット関節炎において優れた腫脹抑制効果を示した。
一般式（１）の化合物又はその塩は優れたＩＲＡＫ－４阻害活性を有しており、ＩＲＡＫ－４阻害に関連する疾患の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用である。

Claims (35)

  1. 下記一般式（１）：
    Figure 0007433463000216
     ［式（１）中、
    Ｒｇは、下記一般式（１－１）：
    Figure 0007433463000217
     又は下記一般式（１－２）：
    Figure 0007433463000218
     （ａ、ｂは結合向きを示す）であり、
    Ｒ１は、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、メチル、又はＣ１－３アルコキシであり、前記Ｃ１－３アルコキシはＧ１群より選択される１～３個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよく；
    前記Ｇ１群は、－Ｆ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲノＣ１－６アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、フェニル、５－６員ヘテロアリール、及び３－７員飽和環基からなる群であり、Ｇ１群におけるフェニル又は５－６員ヘテロアリールはＧＡｒ群より選択される１～３個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよく；
    前記ＧＡｒ群は、－Ｆ、－Ｃｌ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲノＣ１－６アルキル、及び－ＮＨ２からなる群であり；
    Ｒ２は、Ｃ１－６アルキル、ハロゲノＣ１－６アルキル、又は３－７員飽和環基であり、前記Ｒ２はＧ２群より選択される１～３個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよく；
    前記Ｇ２群は、－Ｆ、ヒドロキシ、ハロゲノＣ１－３アルキル、及びＣ１－４アルコキシからなる群であり；
    Ｃｙは、下記一般式（２－１）：
    Figure 0007433463000219
     であり；
    式（２－１）中、
    ｋは、０又は１の整数であり；
    ＲＣｙ１及びＲＣｙ２は、各々独立して、－Ｈ、－Ｆ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲノＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、－ＮＲ１１Ｒ１２、フェニル、５－６員ヘテロアリール、又は３－７員飽和環基であり、ＲＣｙ１とＲＣｙ２におけるフェニル又は５－６員ヘテロアリールは前記ＧＡｒ群より選択される１～３個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよく、前記ＲＣｙ１、ＲＣｙ２は前記Ｇ１群より選択される１～３個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ１１及びＲ１２は、各々独立して、－Ｈ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲノＣ１－６アルキル、ヒドロキシＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル、３－７員飽和環基、フェニル、又は５－６員ヘテロアリールであり、Ｒ１１及びＲ１２はＧ１群より選択される１～３個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよく；
    又はＲ１１とＲ１２が一緒になって４－１０員飽和環又は７－１１員スピロ環を形成し、前記４－１０員飽和環及び７－１１員スピロ環はＮに加えて、Ｏ及びＮからなる群より選択される１～２個の同一又は異なったヘテロ原子又は－Ｓ（Ｏ２）－を有していてもよく、前記４－１０員飽和環及び７－１１員スピロ環はＧ３群より選択される１～３個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよく；
    前記Ｇ３群は、－Ｆ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲノＣ１－６アルキル、ヒドロキシＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキル、ハロゲノＣ１－６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＲ１３Ｓ（Ｏ２）Ｒ１４、－Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｓ（Ｏ２）ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ２）Ｒ１４、フェニル、５－６員ヘテロアリール、及び３－７員飽和環基からなる群であり、前記Ｇ３におけるフェニル又は５－６員ヘテロアリールは前記ＧＡｒ群より選択される１～３個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ１３は、－Ｈ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲノＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル、ハロゲノＣ１－６アルコキシＣ１－６アルキル、フェニル、５－６員ヘテロアリール、又は３－７員飽和環基であり、前記Ｒ１３におけるフェニル又は５－６員ヘテロアリールは前記ＧＡｒ群より選択される１～３個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ１４は、Ｃ１－６アルキル、ハロゲノＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル、ハロゲノＣ１－６アルコキシＣ１－６アルキル、フェニル、５－６員ヘテロアリール、又は３－７員飽和環基であり、前記Ｒ１４におけるフェニル又は５－６員ヘテロアリールは前記ＧＡｒ群より選択される１～３個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよく；
    又はＲ１３とＲ１４が一緒になって４－７員飽和環又は７－１１員スピロ環を形成し、前記４－７員飽和環及び７－１１員スピロ環はＮに加えて、Ｏ及びＮからなる群より選択される１～２個の同一又は異なったヘテロ原子又は－Ｓ（Ｏ２）－を有していてもよく；
    又は、ＲＣｙ１とＲＣｙ２が一緒になって４－７員飽和環を形成し、前記４－７員飽和環はＯ及びＮからなる群より選択される１－２個の同一又は異なったヘテロ原子又は－Ｓ（Ｏ２）－を有していてもよく、前記４－７員飽和環は前記Ｇ１群より選択される１～３個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよい］
    で示される化合物又はその塩。
  2. Ｒｇが一般式（１－１）
    である請求項１に記載の化合物又はその塩。
  3. Ｒ１が－Ｆ、－Ｃｌ、メチル、又はＣ１－３アルコキシである請求項２に記載の化合物又はその塩。
  4. Ｒ１がＣ１－３アルコキシである請求項２に記載の化合物又はその塩。
  5. Ｒ１がメトキシである請求項２に記載の化合物又はその塩。
  6. Ｒ１が－Ｈであり；
    Ｃｙが、下記一般式（２－１－１）：
    Figure 0007433463000220
     （Ｒ１１及びＲ１２は前記と同義）である請求項２～５のいずれかに記載の化合物又はその塩。
  7. Ｃｙが、下記一般式（２－１－２）：
    Figure 0007433463000221
     であり；
    ［式（２－１－２）中、ＲＣｙ３は、Ｃ１－４アルキル、ハロゲノＣ１－４アルキルであり；
    Ｘは、Ｏ又はＮＲ１５であり；
    Ｒ１５は、－Ｈ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲノＣ１－６アルキル、ヒドロキシＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－Ｓ（Ｏ２）Ｒ１６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、又は３－７員飽和環基であり、前記Ｒ１５はＧ１群より選択される１～３個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ１６は、Ｃ１－６アルキル、ハロゲノＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル、ハロゲノＣ１－６アルコキシＣ１－６アルキル、フェニル、５－６員ヘテロアリール、又は３－７員飽和環基であり、前記Ｒ１６におけるフェニル又は５－６員ヘテロアリールは前記ＧＡｒ群より選択される１～３個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ１７は、－Ｈ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲノＣ１－６アルキル、Ｃ１－３アルコキシＣ１－６アルキル、ハロゲノＣ１－６アルコキシＣ１－６アルキル、フェニル、５－６員ヘテロアリール、又は３－７員飽和環基であり、前記Ｒ１７におけるフェニル又は５－６員ヘテロアリールは前記ＧＡｒ群より選択される１～３個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよく；
    又はＲ１６とＲ１７が一緒になって４－７員飽和環又は７－１１員スピロ環を形成し、前記４－７員飽和環及び７－１１員スピロ環はＮに加えて、Ｏ及びＮからなる群より選択される１～２個の同一又は異なったヘテロ原子又は－Ｓ（Ｏ２）－を有していてもよい］
    で示される請求項２～６のいずれかに記載の化合物又はその塩。
  8. ＸがＮＲ１５（Ｒ１５は前記と同義）である請求項２～７のいずれかに記載の化合物又はその塩。
  9. Ｃｙが、下記一般式（２－１－３）：
    Figure 0007433463000222
     （ＲＣｙ３、Ｘは前記と同義）である請求項２～８のいずれかに記載の化合物又はその塩。
  10. Ｒ２が、以下の式（３－１）：
    Figure 0007433463000223
     又は、ノルマルプロピルである請求項２～９のいずれかに記載の化合物又はその塩。
  11. Ｒ２が、以下の式（３－１）：
    Figure 0007433463000224
     である請求項２～９のいずれかに記載の化合物又はその塩。
  12. 以下の式：
    Figure 0007433463000225
     で表される化合物又はその塩。
  13. 以下の式：
    Figure 0007433463000226
     で表される化合物又はその塩。
  14. 以下の式：
    Figure 0007433463000227
     で表される化合物又はその塩。
  15. 以下の式：
    Figure 0007433463000228
     で表される化合物又はその塩。
  16. 以下の式：
    Figure 0007433463000229
     で表される化合物又はその塩。
  17. 以下の式：
    Figure 0007433463000230
     で表される化合物又はその塩。
  18. 以下の式：
    Figure 0007433463000231
     で表される化合物又はその塩。
  19. 以下の式：
    Figure 0007433463000232
     で表される化合物又はその塩。
  20. 以下の式：
    Figure 0007433463000233
     で表される化合物又はその塩。
  21. 以下の式：
    Figure 0007433463000234
     で表される化合物又はその塩。
  22. Ｒｇが一般式（１－２）である請求項１に記載の化合物又はその塩。
  23. Ｒ１が－Ｈ、又はメトキシである請求項２２に記載の化合物又はその塩。
  24. Ｒ１が－Ｈである請求項２２に記載の化合物又はその塩。
  25. Ｃｙが、一般式（２－１）であり；
    ［式（２－１）中、
    ｋが１の整数であり；
    ＲＣｙ１及びＲＣｙ２が、各々独立して、－Ｈ、－Ｆ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲノＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、－ＮＲ１１Ｒ１２、フェニル、５－６員ヘテロアリール、又は３－７員飽和環基であり、ＲＣｙ１とＲＣｙ２におけるフェニル又は５－６員ヘテロアリールは前記ＧＡｒ群より選択される１～３個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよく、前記ＲＣｙ１、ＲＣｙ２は前記Ｇ１群より選択される１～３個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよい（Ｒ１１及びＲ１２は前記と同義）］
    で示される請求項２２～２４のいずれかに記載の化合物又はその塩。
  26. Ｃｙが、下記一般式（２－１－１）：
    Figure 0007433463000235
     （Ｒ１１及びＲ１２は前記と同義）である請求項２２～２５のいずれかに記載の化合物又はその塩。
  27. Ｃｙが、下記一般式（２－１－２）：
    Figure 0007433463000236
     （ＲＣｙ３は前記と同義）であり；
    Ｘは、Ｏ又はＮＲ１５（Ｒ１５は前記と同義）である請求項２２～２６のいずれかに記載の化合物又はその塩。
  28. ＸがＮＲ１５（Ｒ１５は前記と同義）である請求項２２～２７のいずれかに記載の化合物又はその塩。
  29. Ｃｙが、下記一般式（２－１－３）：
    Figure 0007433463000237
     （ＲＣｙ３、Ｘは前記と同義）である請求項２２～２８のいずれかに記載の化合物又はその塩。
  30. Ｒ２が、以下の式（３－１）：
    Figure 0007433463000238
     又は、ノルマルプロピルである請求項２２～２９のいずれかに記載の化合物又はその塩。
  31. Ｒ２が、以下の式（３－１）：
    Figure 0007433463000239
     である請求項２２～２９のいずれかに記載の化合物又はその塩。
  32. 以下の式：
    Figure 0007433463000240
     で表される化合物又はその塩。
  33. 以下の式：
    Figure 0007433463000241
     で表される化合物又はその塩。
  34. 以下の式：
    Figure 0007433463000242
     で表される化合物又はその塩。
  35. 以下の式：
    Figure 0007433463000243
     で表される化合物又はその塩。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012068546A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Heterocycle amines and uses thereof
WO2013106614A1 (en) 2012-01-13 2013-07-18 Bristol-Myers Squibb Company Triazolyl-substituted pyridyl compounds useful as kinase inhibitors
WO2019070093A1 (en) 2017-10-02 2019-04-11 1ST Biotherapeutics, Inc. BENZOTHIAZOL COMPOUNDS AND METHODS OF USING THE SAME FOR TREATING NEURODEGENERATIVE DISORDERS

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110003219A (zh) 2010-07-13 2019-07-12 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为irak4调节剂的吡唑并[1,5a]嘧啶和噻吩并[3,2b]嘧啶衍生物
US9169260B2 (en) * 2011-03-22 2015-10-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Amidopyrazole inhibitors of interleukin receptor-associated kinases
EP2691399B1 (en) 2011-03-28 2016-07-13 F.Hoffmann-La Roche Ag Thiazolopyrimidine compounds
WO2013042137A1 (en) 2011-09-19 2013-03-28 Aurigene Discovery Technologies Limited Bicyclic heterocycles as irak4 inhibitors
EP2802590B1 (en) 2012-01-10 2017-03-01 F. Hoffmann-La Roche AG Thienopyrimidine compounds
RU2548363C2 (ru) 2012-01-25 2015-04-20 Общество с ограниченной ответственностью "Асинэкс Медхим." СЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ Haspin киназы
CN106232122A (zh) 2013-09-27 2016-12-14 林伯士艾瑞斯公司 Irak抑制剂和其用途
DK3126330T3 (en) 2014-04-04 2019-04-23 Pfizer BICYCLE-FUSED HETEROARYL OR ARYL COMPOUNDS AND USE THEREOF AS IRAC4 INHIBITORS
US9969749B2 (en) 2014-09-30 2018-05-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of IRAK4 activity
US10329294B2 (en) 2015-03-12 2019-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolopyrimidine inhibitors of IRAK4 activity
CN108473498B (zh) * 2015-12-22 2021-11-02 豪夫迈·罗氏有限公司 作为IRAK4调节剂的吡唑并[1,5a]嘧啶衍生物
CN106946890A (zh) * 2017-04-26 2017-07-14 中国药科大学 吡啶类irak4抑制剂、其制备方法及应用
WO2022070288A1 (ja) * 2020-09-30 2022-04-07 旭化成ファーマ株式会社 含窒素二環化合物

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012068546A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Heterocycle amines and uses thereof
WO2013106614A1 (en) 2012-01-13 2013-07-18 Bristol-Myers Squibb Company Triazolyl-substituted pyridyl compounds useful as kinase inhibitors
WO2019070093A1 (en) 2017-10-02 2019-04-11 1ST Biotherapeutics, Inc. BENZOTHIAZOL COMPOUNDS AND METHODS OF USING THE SAME FOR TREATING NEURODEGENERATIVE DISORDERS

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HEIFETZ,A. et al.，Fragment Molecular Orbital Method Applied to Lead Optimization of Novel Interleukin-2 Inducible T-Ce，Journal of Medicinal Chemistry，2016年，Vol.59, No.9，pp.4352-4363，DOI 10.1021/acs.jmedchem.6b00045
NAIR,S. et al.，Optimization of Nicotinamides as Potent and Selective IRAK4 Inhibitors with Efficacy in a Murine Mod，ACS Medicinal Chemistry Letters，2020年06月10日，Vol.11, No.7，pp.1402-1409，DOI 10.1021/acsmedchemlett.0c00082

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