JP7444876B2 - カンナビジオールの連続フロー合成 - Google Patents

Description

本発明は、カンナビジオールの合成方法に関する。

ほとんどの大麻製剤に含まれる主要な非向精神性フィトカンナビノイドである、式（１）のカンナビジオール（ＣＢＤ）は、ヒトにおいて抗てんかん性、抗不安性及び抗ジストニア性を有することが見出されている。

大麻（Cannabis sativa）は、現在最も使用されているＣＢＤの供給源であるが、ＣＢＤ需要の急速な成長が見込まれるため、ＣＢＤの直接合成が望まれている。ＣＢＤ合成への最も効率的な経路は、Lago-Fernandez et al. Methods in enzymology, Vol. 593, 237-257 (2017)に開示されるように、トリフルオロ酢酸、ｐ－トルエンスルホン酸、塩酸、ＢＦ_３－エーテラート（ＢＦ_３－Ｅｔ_２Ｏ）又は弱酸などの酸の存在下での、式（２）：

で示される（＋）－ｐ－メンタ－ジエン－１－オールと式（３）：

で示されるオリベトールとの縮合、及び式（４）：

で示される（＋）－ｐ－メンタ－ジエン－３－オールとオリベトール（３）との縮合である。

このようなアプローチは、２つの所望でない生成物である、式（５）：

で示される非天然ＣＢＤ異性体（異常ＣＢＤ）及び式（６）：

で示される向精神性フィトカンナビノイドのΔ^９－テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）のかなりの量の形成につながる。

国によって異なる法定限度を超える量のＴＨＣの形成と、ＴＨＣが急性精神病に関連しているという事実とにより、化学合成によるＣＢＤの生産は規制の観点から複雑になる。

更に、選択性の欠如により、利用可能な合成経路が提供するＣＢＤの収率は、工業用途には低すぎる。実施例のただ標題として、Petrzilkaら［Helvetica Chimica Acta, 52, 4, (1969), 123, 1102］は、ＣＢＤの収率約２０％を報告した。

ＴＨＣ形成の問題は、Baek, S.ら（Tetrahedron Letters, Vol.26, No. 8, pp 1083-1086, 1985）によって既に調査されているが、彼らは、アルミナ又はシリカに担持されたＢＦ_３－Ｅｔ_２Ｏの存在下で、（＋）－ｐ－メンタ－ジエン－１－オール（２）をオリベトール（３）と反応させると、ＴＨＣの形成を減少させ、同時にＣＢＤの収率をモル収率５５％まで向上させ得ることを発見した。同じ条件を（＋）－ｐ－メンタ－ジエン－３－オール（２）及びオリベトール（３）に適用すると（Lumir et al., Org. Biomol. Chem., 2005, 3, 1116 - 1123）、ＣＢＤの収率は４４％に低下したが、なおＴＨＣの形成はなかった。１９９３年にBaek S.ら（Bull. Korean Chem. Soc., Vol. 14, No. 2, 1993）は、オリベトールの調製のためにアルミナ担持ＢＦ_３－Ｅｔ_２Ｏを使用することが適切であることを発見して、アルミナの非存在下では、環化反応に起因して反応収率が低かったことを報告している。一方、市販されていないアルミナ担持ＢＦ_３－Ｅｔ_２Ｏの使用は、幾つかの理由でＣＢＤの生産工程を損なう：１）反応前にその場（in situ）で調製される必要がある、２）実際の触媒（ＢＦ_３－Ｅｔ_２Ｏ）と比較して１０倍過剰のアルミナの使用に起因して、環境Ｅ値（総廃棄物／生成物比）が増加する、３）再利用できない。

したがって、上記の欠点を克服し、そして同時にＴＨＣの形成を減少させることができるＣＢＤの合成方法が依然として必要とされている。

一方、化学工業における連続フロー反応器、特にマイクロリアクターの使用は、その高い伝熱能力、高い混合速度及びその運転柔軟性のおかげで、近年大幅に増加している。

発明の説明
出願人は、驚くべきことに、（＋）－ｐ－メンタ－ジエン－３－オール（４）とオリベトール（３）との反応を、触媒としての非担持ルイス酸の存在下で連続フロー反応器内で実施すると、ＣＢＤがモル収率３４％で得られ、そしてＴＨＣの形成がないことを見出した。更になお驚くべきことに、（＋）－ｐ－メンタ－ジエン－３－オール（４）のエステル、特に式（７）：

で示されるアセチルエステル［酢酸（＋）－ｐ－メンタ－ジエン－３－オール］及びオリベトール（３）を非担持ルイス酸と連続フロー反応器内で反応させると、５１％の収率が得られる。

したがって、本発明は、ＣＢＤの合成方法であって、以下の工程：
ａ）（＋）－ｐ－メンタ－ジエン－３－オール（４）又はそのエステル及びオリベトール（３）の溶液［溶液（Ｓ１）］と非担持ルイス酸の溶液［溶液（Ｓ２）］とを連続フロー反応器内で接触させて、ＣＢＤを含む第１の混合物［混合物（Ｍ１）］を得ること；及び
ｂ）混合物（Ｍ１）を塩基性溶液［溶液（Ｓ３）］と接触させて、第２の混合物［混合物（Ｍ２）］を得ること；
ｃ）混合物（Ｍ２）からＣＢＤを分離すること
を含む、方法に関する。

本発明の目的のために：
－「連続フロー反応器」という表現は、試薬流を運ぶための細長い管のことをいい、当該管は、その周囲との高効率の熱伝導を可能にするのに十分に小さい断面寸法と、試薬流の所望の滞留時間を達成するのに十分な長さを有する。典型的には、管の断面寸法は０．２mm～１cmの範囲であり、一方、長さは１０cm～３０，０００cmの範囲である。本発明の方法を実施するのに適したマイクロリアクターは、Sigma Aldrichによって製造されている。「試薬流」という表現は、反応器の管を通って流れる反応物及び生成物を包含する、試薬、溶液、及び反応成分の混合物のことをいう；
－特に断りない限り、一般的な用語及び表現は、それらの一般的な用語及び表現に戻って言及するか、又はそれらに収まるものとして、説明に示される全ての及び各々の好ましい用語及び表現を包含する；
－ルイス酸は、ドナー化合物から電子対を受け入れることができる空の軌道を有する化合物又はイオン種である；本発明を実施するのに適したルイス酸はＢＦ_３である；更に好ましくは、ＢＦ_３は、ＢＦ_３－Ｅｔ_２Ｏの形で使用される；
－「非担持ルイス酸」という表現は、触媒の表面積を最大化することを目的として、ルイス酸がシリカやアルミナのような何か他の固体担体に固定されていないことを意味する；
－範囲が示されている場合、範囲の端が包含される。

本発明の方法の工程ａ）において、溶液（Ｓ１）及び溶液（Ｓ２）は、反応器の第１及び第２のポンプによって、コネクターを通してコイルに同時に送り込まれ、そこで反応して混合物（Ｍ１）を形成する。

溶液（Ｓ１）は、１：１～１：２のモル比、好ましくは１：１のモル比の（＋）－ｐ－メンタ－ジエン－３－オール（４）又はそのエステル、好ましくは１～５個の炭素原子を有する直鎖又は分岐カルボン酸とのエステル、更に好ましくは酢酸とのエステル（酢酸エステル）（７）及びオリベトール（３）、並びに以下から選択される有機溶媒（Ｃ_１～Ｃ_３塩素化溶媒、好ましくはジクロロメタン、エーテル系溶媒、好ましくはメチルtert－ブチルエーテル、アルキルエステル、好ましくは酢酸エチル）から構成され、ここで、各溶質の濃度は、それぞれ０．５M～０．０１Mの範囲であり、好ましくは０．０５Mであり、一方、溶液（Ｓ２）は、ルイス酸、好ましくはＢＦ_３、更に好ましくはＢＦ_３－エーテラート、及び溶液（Ｓ１）に含まれる溶媒と同じであっても異なっていてもよい有機溶媒から構成される。好ましくは、溶液（Ｓ１）及び（Ｓ２）は、同じ溶媒、好ましくはジクロロメタンである溶媒を含む。溶液（Ｓ２）中のルイス酸の濃度は、０．０５M～０．００１Mの範囲であり、好ましくは０．００５Mである。溶液（Ｓ１）及び（Ｓ２）はそれぞれ、０．１～１mL/分、好ましくは０．９～１．１mL/分の範囲、更に好ましくは１mL/分の流量で送り込まれる。

反応温度は－２０℃～４０℃で変化し、好ましくは２０℃である。

（＋）－ｐ－メンタ－ジエン－３－オール（４）を使用する場合、マイクロリアクター内の混合物（Ｍ１）の滞留時間は、１分～１５分で変化し、好ましくは８分である。（４）のエステルを使用する場合、特に酢酸（＋）－ｐ－メンタ－ジエン－３－オール（７）を使用する場合、マイクロリアクター内の混合物（Ｍ１）の滞留時間は１分～１０分で変化し、好ましくは７分である。

工程ｂ）において、混合物（Ｍ１）と溶液（Ｓ３）との接触は、容器に入れた溶液（Ｓ３）中で、反応器出口から流出する混合物（Ｍ１）をクエンチすることによって達成することができる。或いは、溶液（Ｓ３）と一緒に別の連続フロー反応器に混合物（Ｍ１）を運ぶことができる。溶液（Ｓ３）は、典型的にはアルカリ金属重炭酸塩水溶液又はアルカリ金属炭酸塩水溶液、好ましくは重炭酸ナトリウム又はカリウム水溶液、更に好ましくは重炭酸ナトリウム水溶液である。溶液（Ｓ３）中のアルカリ金属重炭酸塩又は炭酸塩の濃度は、典型的には１～３０％w/wの範囲であり、好ましくは、溶液（Ｓ３）は、アルカリ金属重炭酸塩中に飽和されている。「飽和」とは、室内圧力及び室温で重炭酸塩又は炭酸塩を最大量含有することを意味する。

工程ｃ）は、当技術分野で公知の方法により実施することができる。典型的には、単離はカラムクロマトグラフィーによって達成される。

本発明は、以下の実験の項において更に詳細に説明される。

実験の項
材料
（＋）－ｐ－メンタ－ジエン－３－オール（４）を、R. Marin Barrios et al. Tetrahedron 2012, 68, 1105-1108に従い得た。
オリベトール（３）をSigma Aldrichから入手した。
酢酸（＋）－ｐ－メンタ－ジエン－３－オール（７）を、Prasav and Dav, Tetrahedron 1976, 32, 1437-1441に従い得た。
ジクロロメタン及び重炭酸ナトリウムをSigma Aldrichから入手した。

方法
以下に報告される全ての例示的な合成を、Sigma Aldrichから購入したBohlender（商標）ＰＴＦＥチューブ（内径０．８mm、１６．９１ｍ）を使用して実施した。
ＣＢＤの分析は、Gambaro et al. Analytica Chimica Acta 468 (2002) 245-254に従いガスクロマトグラフィー（ＧＣ）によって実施した。

合成例

実施例１ － （＋）－ｐ－メンタ－ジエン－３－オール（４）及びオリベトール（３）からのＣＢＤの合成
ジクロロメタン（１０mL）中の０．０５M （＋）－ｐ－メンタ－ジエン－３－オール（４）及び０．０５M オリベトール（３）の溶液（Ｓ１）並びにジクロロメタン（１０mL）中のＢＦ_３－エーテラート ０．００５M（１０mol％）の溶液（Ｓ２）を、各ポンプについて０．５mL/分の流量でＴコネクターに同時に送り込み、次に２０℃に維持された８．５mL反応器コイルに通した。流出物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（１００mL）で直接クエンチした。ＴＨＣは全く検出されず、カラムクロマトグラフィーによってＣＢＤが３４％molの回収率で単離された。

実施例２ － 酢酸（＋）－ｐ－メンタ－ジエン－３－オール（７）及びオリベトール（３）からのＣＢＤの合成
ジクロロメタン（１０mL）中の０．０５M 酢酸（＋）－ｐ－メンタ－ジエン－３－オール（７）及び０．１M オリベトール（３）の溶液並びにジクロロメタン（１０mL）中のＢＦ_３－エーテラート ０．００５M（１０mol％）の溶液を、各ポンプについて０．５mL/分の流量でＴコネクターに同時に送り込み、次に２０℃に維持された８．５mL反応器コイルに通した。流出物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（１００mL）で直接クエンチした。ＴＨＣは全く検出されず、ＣＢＤは５１％molの回収率で単離された。

Claims (11)

1. 式（１）：
   

   

   
   で示されるカンナビジオールの合成方法であって、以下の工程：
   ａ）式（４）：
   

   

   
   で示される（＋）－ｐ－メンタ－ジエン－３－オール又はそのエステル及び式（３）：
   

   

   
   で示されるオリベトールの溶液［溶液（Ｓ１）］と非担持ルイス酸の溶液［溶液（Ｓ２）］とを連続フロー反応器内で接触させて、カンナビジオールを含む第１の混合物［混合物（Ｍ１）］を得ること；並びに
   ｂ）混合物（Ｍ１）を塩基性溶液［溶液（Ｓ３）］と接触させて、第２の混合物［混合物（Ｍ２）］を得ること；
   ｃ）混合物（Ｍ２）からカンナビジオールを分離すること
   を含む、方法。
2. 式（４）の（＋）－ｐ－メンタ－ジエン－３－オールのエステルが、１～５個の炭素原子を有する直鎖又は分岐カルボン酸とのエステルである、請求項１に記載の方法。
3. エステルが、式（７）：
   

   

   
   で示される酢酸エステルである、請求項２に記載の方法。
4. ルイス酸が、ＢＦ_３である、請求項１、２又は３に記載の方法。
5. 溶液（Ｓ１）及び（Ｓ２）が、溶媒としてジクロロメタンを含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
6. 式（４）の（＋）－ｐ－メンタ－ジエン－３－オール又はそのエステルと式（３）のオリベトールとのモル比が、１：１～１：２の範囲である、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
7. 塩基性溶液（Ｓ３）が、アルカリ金属炭酸塩又は重炭酸塩の水溶液である、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
8. 塩基性溶液（Ｓ３）が、重炭酸ナトリウム又はカリウム溶液である、請求項７に記載の方法。
9. 塩基性溶液（Ｓ３）が、重炭酸ナトリウム溶液である、請求項８に記載の方法。
10. 工程ｂ）が、容器に入れた溶液（Ｓ３）中で混合物（Ｍ１）をクエンチすることによって達成される、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
11. 工程ｂ）が、溶液（Ｓ３）と一緒に別の連続フロー反応器に混合物（Ｍ１）を運ぶことによって達成される、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。