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JP7449028B2 - Ｅｇｆｒ阻害剤およびその製造方法と応用 - Google Patents
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JP7449028B2 - Ｅｇｆｒ阻害剤およびその製造方法と応用 - Google Patents

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Description

本発明は薬物合成分野に属し、具体的には、EGFR阻害剤およびその製造方法と応用に関する。
肺癌は全世界における癌による死亡の主な原因であり、非小細胞肺癌（NSCLC）がその85%を占めている。上皮成長因子受容体（EGFR）の突然変異、未分化リンパ腫キナーゼ（ALK）の転座、ROS1原癌遺伝子受容体チロシンキナーゼ（ROS1）の転位およびB-raf原癌遺伝子、セリン/スレオニンキナーゼ（BRAF）に対するマルチターゲット療法は、既に開発され、且つ臨床的に検証された。EGFRに対する阻害剤は、NSCLCのうちの腺癌の無増悪生存期間を顕著に延長することができ、その後天性耐性突然変異が第3世代EGFR阻害剤によりターゲティングされることができる。
従来のEGFR活性化突然変異（エキソン19と21）および耐性突然変異（T790M）は既存の薬物により阻害されることができるが、エキソン20（Exon 20）の挿入突然変異はEGFRシグナルの構造的活性化を引き起こすとともに、既存のEGFR阻害剤に対する感受性が弱い。エキソン20突然変異は不均一性を有し、EGFRタンパク質の762～774番目のアミノ酸の間における1～7個のアミノ酸の挿入または繰返しを含む。NSCLCにおいて、EGFRエキソン20の突然変異頻度がEGFRの突然変異全体の4～10%を占める。これらの突然変異は、その他の既知の発癌遺伝子のドライバー突然変異と互いに拒絶し、女性、非喫煙者、アシア系人種および非小細胞肺癌患者の腺癌に集積する。NSCLCの他に、EGFRエキソン20挿入突然変異は、希少な頭頸部癌、即ち、鼻腔扁平上皮癌（SNSCC）に見られる。また、EGFRファミリーの別のメンバーであるHER2にも、類似した構造を持つエキソン20挿入突然変異が発見された。
複数の後ろ向き研究によれば、現在、利用可能な第1世代、第2世代および第3世代EGFR阻害剤のエキソン20挿入突然変異に対する治療効果が限定的であるが、A763-Y764insFQEA突然変異は除外される。不可逆的な阻害剤であるポジオチニブ（Poziotinib）およびEGFR/MET二重特異性抗体Amivantamabは臨床試験中である。幾つかの小分子阻害剤はTAK-788およびTAS-6417を含み、EGFRエキソン20非小細胞肺癌患者において臨床的に有意な効能を示している。しかしながら、これらは野生型EGFRに対する選択性が限定的であり、臨床的な使用における不良反応が不可避的であり、且つ用量制限毒性を引き起こす可能性がある。さらに、臨床では、既存の化合物について曝露量が不足であるという問題が存在する可能性を示している。そのため、これらの患者にとって、EGFRエキソン20挿入突然変異に対してより高曝露量および/または高選択性を有する小分子阻害剤が必要とされる。
本発明の目的は、EGFR阻害剤およびその製造方法と応用を提供することである。本発明の一連の化合物は、EGFRエキソン20挿入、欠失またはその他の突然変異の細胞学的活性に対して強い阻害作用を有するとともに、野生型EGFRに対して高選択性を有するため、少なくとも一部がEGFRエキソン20挿入、欠失またはその他の突然変異に関連する癌、腫瘍または転移性疾患を治療および/または予防するための薬物、特に過剰増殖性疾患および細胞死を誘発する障害疾患を治療するための薬物の製造に幅広く応用されることで、次世代EGFR阻害剤の開発が望まれる。
本発明の第一の側面は、式（Ｉ）を提供する。
Figure 0007449028000001
 （式中、
環AはC6-10アリール基または5-10員ヘテロアリール基であり、
Lは-NR-または-O-であり、
XはNまたはCR5であり、
Z1とZ2はそれぞれ独立してNまたはCR3であり、
Rは水素、重水素、水酸基、C1-10アルキル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、-C0-8アルキル-C（O）OR10、-C0-8アルキル-C（O）R11、-C0-8アルキル-C（=NR12）R11および-C0-8アルキル-C（O）NR12R13からなる群より選択され、
R1はビニル基またはエチニル基であり、該ビニル基またはエチニル基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、水酸基、C1-10アルキル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基および-C0-4アルキル-NR6R7からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
R2は水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8アルキル-SF5、-C0-8アルキル-S（O）rR8、-C0-8アルキル-O-R9、-C0-8アルキル-C（O）OR10、-C0-8アルキル-C（O）R11、-C0-8アルキル-O-C（O）R11、-C0-8アルキル-NR12R13、-C0-8アルキル-C（=NR12）R11、-C0-8アルキル-N（R12）-C（=NR13）R11、-C0-8アルキル-C（O）NR12R13および-C0-8アルキル-N（R12）-C（O）R11からなる群より選択され、前記基は独立して任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-C0-8アルキル-SF5、-C0-8アルキル-S（O）rR8、-C0-8アルキル-O-R9、-C0-8アルキル-C（O）OR10、-C0-8アルキル-C（O）R11、-C0-8アルキル-O-C（O）R11、-C0-8アルキル-NR12R13、-C0-8アルキル-C（=NR12）R11、-C0-8アルキル-N（R12）-C（=NR13）R11、-C0-8アルキル-C（O）NR12R13および-C0-8アルキル-N（R12）-C（O）R11からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、また前記基が独立して任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-C0-8アルキル-SF5、-C0-8アルキル-S（O）rR8、-C0-8アルキル-O-R9、-C0-8アルキル-C（O）OR10、-C0-8アルキル-C（O）R11、-C0-8アルキル-O-C（O）R11、-C0-8アルキル-NR12R13、-C0-8アルキル-C（=NR12）R11、-C0-8アルキル-N（R12）-C（=NR13）R11、-C0-8アルキル-C（O）NR12R13および-C0-8アルキル-N（R12）-C（O）R11からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
各R3はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8アルキル-SF5、-C0-8アルキル-S（O）rR8、-C0-8アルキル-O-R9、-C0-8アルキル-C（O）OR10、-C0-8アルキル-C（O）R11、-C0-8アルキル-O-C（O）R11、-C0-8アルキル-NR12R13、-C0-8アルキル-C（=NR12）R11、-C0-8アルキル-N（R12）-C（=NR13）R11、-C0-8アルキル-C（O）NR12R13および-C0-8アルキル-N（R12）-C（O）R11からなる群より選択され、あるいは、そのうちの隣り合う2つのR3はそれらと直接連結する部分と1つのC6-10シクロアルキル基、5-10員複素環基、C6-10アリール基または5-10員ヘテロアリール基を形成しており、前記基が独立して任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-C0-8アルキル-SF5、-C0-8アルキル-S（O）rR8、-C0-8アルキル-O-R9、-C0-8アルキル-C（O）OR10、-C0-8アルキル-C（O）R11、-C0-8アルキル-O-C（O）R11、-C0-8アルキル-NR12R13、-C0-8アルキル-C（=NR12）R11、-C0-8アルキル-N（R12）-C（=NR13）R11、-C0-8アルキル-C（O）NR12R13および-C0-8アルキル-N（R12）-C（O）R11からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
各R4はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8アルキル-SF5、-C0-8アルキル-S（O）rR8、-C0-8アルキル-O-R9、-C0-8アルキル-C（O）OR10、-C0-8アルキル-C（O）R11、-C0-8アルキル-O-C（O）R11、-C0-8アルキル-NR12R13、-C0-8アルキル-C（=NR12）R11、-C0-8アルキル-N（R12）-C（=NR13）R11、-C0-8アルキル-C（O）NR12R13および-C0-8アルキル-N（R12）-C（O）R11からなる群より選択され、あるいは、n≧2の場合、そのうちの隣り合う2つのR4はそれらと直接連結する部分と1つのC6-10シクロアルキル基、5-10員複素環基、C6-10アリール基または5-10員ヘテロアリール基を形成しており、前記基は独立して任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-C0-8アルキル-SF5、-C0-8アルキル-S（O）rR8、-C0-8アルキル-O-R9、-C0-8アルキル-C（O）OR10、-C0-8アルキル-C（O）R11、-C0-8アルキル-O-C（O）R11、-C0-8アルキル-NR12R13、-C0-8アルキル-C（=NR12）R11、-C0-8アルキル-N（R12）-C（=NR13）R11、-C0-8アルキル-C（O）NR12R13および-C0-8アルキル-N（R12）-C（O）R11からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
R5は水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8アルキル-SF5、-C0-8アルキル-S（O）rR8、-C0-8アルキル-O-R9、-C0-8アルキル-C（O）OR10、-C0-8アルキル-C（O）R11、-C0-8アルキル-O-C（O）R11、-C0-8アルキル-NR12R13、-C0-8アルキル-C（=NR12）R11、-C0-8アルキル-N（R12）-C（=NR13）R11、-C0-8アルキル-C（O）NR12R13および-C0-8アルキル-N（R12）-C（O）R11からなる群より選択され、
R6とR7はそれぞれ独立して水素、重水素、水酸基、C1-10アルキル基、-C0-8アルキル-C（O）OR10、-C0-8アルキル-C（O）R11、-C0-8アルキル-C（=NR12）R11および-C0-8アルキル-C（O）NR12R13からなる群より選択され、前記基が独立して任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-C0-8アルキル-SF5、-C0-8アルキル-S（O）rR8、-C0-8アルキル-O-R9、-C0-8アルキル-C（O）OR10、-C0-8アルキル-C（O）R11、-C0-8アルキル-O-C（O）R11、-C0-8アルキル-NR12R13、-C0-8アルキル-C（=NR12）R11、-C0-8アルキル-N（R12）-C（=NR13）R11、-C0-8アルキル-C（O）NR12R13および-C0-8アルキル-N（R12）-C（O）R11からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
各R8はそれぞれ独立して水素、重水素、水酸基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基および-NR12R13からなる群より選択され、前記基が独立して任意にさらに重水素、ハロゲン、水酸基、オキソ、C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、C3-12シクロアルキル基、C3-12シクロアルコキシ基、3-12員複素環基、3-12員複素環オキシ基、C6-10アリール基、C6-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基および-NR12R13からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
各R9とR10はそれぞれ独立して水素、重水素、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C6-10アリール基および5-10員ヘテロアリール基からなる群より選択され、前記基が独立して任意にさらに重水素、ハロゲン、水酸基、オキソ、シアノ基、C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、C3-12シクロアルキル基、C3-12シクロアルコキシ基、3-12員複素環基、3-12員複素環オキシ基、C6-10アリール基、C6-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基および-NR12R13からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
各R11はそれぞれ独立して水素、重水素、水酸基、C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-12シクロアルキル基、C3-12シクロアルコキシ基、3-12員複素環基、3-12員複素環オキシ基、C6-10アリール基、C6-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基および-NR12R13からなる群より選択され、前記基が独立して任意にさらに重水素、ハロゲン、水酸基、シアノ基、C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、C3-12シクロアルキル基、C3-12シクロアルコキシ基、3-12員複素環基、3-12員複素環オキシ基、C6-10アリール基、C6-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基および-NR12R13からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
各R12とR13はそれぞれ独立して水素、重水素、水酸基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、スルフィニル基、スルホニル基、メチルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、シクロプロピルスルホニル基、p-トルエンスルホニル基、アミノスルホニル基、ジメチルアミノスルホニル基、アミノ基、モノC1-10アルキルアミノ基、ジC1-10アルキルアミノ基およびC1-10アルカノイル基からなる群より選択され、前記基が独立して任意にさらに重水素、ハロゲン、水酸基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、C3-12シクロアルキル基、C3-12シクロアルコキシ基、3-12員複素環基、3-12員複素環オキシ基、C6-10アリール基、C6-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基、アミノ基、モノC1-10アルキルアミノ基、ジC1-10アルキルアミノ基およびC1-10アルカノイル基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によってによって置換されてもよく、
あるいは、R12とR13はそれらと直接連結する窒素原子と4-10員複素環基または5-10員複素環基を形成しており、前記4-10員複素環基または5-10員複素環基は任意にさらに重水素、ハロゲン、水酸基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、C3-12シクロアルキル基、C3-12シクロアルコキシ基、3-12員複素環基、3-12員複素環オキシ基、C6-10アリール基、C6-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基、アミノ基、モノC1-10アルキルアミノ基、ジC1-10アルキルアミノ基およびC1-10アルカノイル基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
nは0、1、2、3または4であり、および
各rはそれぞれ独立して0、1または2である）
で示される化合物、あるいはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
好ましい形態として、前記式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩において、R5は水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4アルキル-SF5、-C0-4アルキル-S（O）rR8、-C0-4アルキル-O-R9、-C0-4アルキル-C（O）OR10、-C0-4アルキル-C（O）R11、-C0-4アルキル-O-C（O）R11、-C0-4アルキル-NR12R13、-C0-4アルキル-C（=NR12）R11、-C0-4アルキル-N（R12）-C（=NR13）R11、-C0-4アルキル-C（O）NR12R13および-C0-4アルキル-N（R12）-C（O）R11からなる群より選択され、
好ましくは、R5は水素、重水素、フッ素、塩素、シアノ基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、-SF5、-O-R9、-C（O）OR10、-C（O）R11、-O-C（O）R11、-NR12R13および-C（O）NR12R13からなる群より選択され、
ここで、R8、R9、R10、R11、R12、R13とrは式（Ｉ）で示される化合物に記載されるとおりである。
好ましい形態として、前記式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩において、Rは水素、重水素、水酸基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、-C0-4アルキル-C（O）OR10、-C0-4アルキル-C（O）R11、-C0-4アルキル-C（=NR12）R11および-C0-4アルキル-C（O）NR12R13からなる群より選択され、
R1はビニル基またはエチニル基であり、前記ビニル基またはエチニル基が任意にさらに重水素、フッ素、シアノ基、水酸基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基および-C0-4アルキル-NR6R7からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
R6とR7はそれぞれ独立して水素、重水素、水酸基、C1-4アルキル基、-C0-4アルキル-C（O）OR10、-C0-4アルキル-C（O）R11、-C0-4アルキル-C（=NR12）R11および-C0-4アルキル-C（O）NR12R13からなる群より選択され、前記基が独立して任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-C0-4アルキル-SF5、-C0-4アルキル-S（O）rR8、-C0-4アルキル-O-R9、-C0-4アルキル-C（O）OR10、-C0-4アルキル-C（O）R11、-C0-4アルキル-O-C（O）R11、-C0-4アルキル-NR12R13、-C0-4アルキル-C（=NR12）R11、-C0-4アルキル-N（R12）-C（=NR13）R11、-C0-4アルキル-C（O）NR12R13および-C0-4アルキル-N（R12）-C（O）R11からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
ここで、R8、R9、R10、R11、R12、R13とrは式（Ｉ）で示される化合物に記載されるとおりである。
好ましい形態として、前記式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩において、各R3はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4アルキル-SF5、-C0-4アルキル-S（O）rR8、-C0-4アルキル-O-R9、-C0-4アルキル-C（O）OR10、-C0-4アルキル-C（O）R11、-C0-4アルキル-O-C（O）R11、-C0-4アルキル-NR12R13、-C0-4アルキル-C（=NR12）R11、-C0-4アルキル-N（R12）-C（=NR13）R11、-C0-4アルキル-C（O）NR12R13および-C0-4アルキル-N（R12）-C（O）R11からなる群より選択され、あるいは、そのうちの隣り合う2つのR3はそれらと直接連結する部分と1つのC5-6シクロアルキル基、5-6員複素環基、フェニル基または5-6員ヘテロアリール基を形成しており、前記基が独立して任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-C0-4アルキル-SF5、-C0-4アルキル-S（O）rR8、-C0-4アルキル-O-R9、-C0-4アルキル-C（O）OR10、-C0-4アルキル-C（O）R11、-C0-4アルキル-O-C（O）R11、-C0-4アルキル-NR12R13、-C0-4アルキル-C（=NR12）R11、-C0-4アルキル-N（R12）-C（=NR13）R11、-C0-4アルキル-C（O）NR12R13および-C0-4アルキル-N（R12）-C（O）R11からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
好ましくは、各R3はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、-C0-4アルキル-SF5、-C0-4アルキル-S（O）rR8、-C0-4アルキル-O-R9、-C0-4アルキル-C（O）OR10、-C0-4アルキル-C（O）R11、-C0-4アルキル-O-C（O）R11、-C0-4アルキル-NR12R13、-C0-4アルキル-C（=NR12）R11、-C0-4アルキル-N（R12）-C（=NR13）R11、-C0-4アルキル-C（O）NR12R13および-C0-4アルキル-N（R12）-C（O）R11からなる群より選択され、あるいは、そのうちの隣り合う2つのR3はそれらと直接連結する部分と1つのC5-6シクロアルキル基、5-6員複素環基、フェニル基または5-6員ヘテロアリール基を形成しており、
ここで、R8、R9、R10、R11、R12、R13とrは式（Ｉ）で示される化合物に記載されるとおりである。
好ましい形態として、前記式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩において、各R4はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4アルキル-SF5、-C0-4アルキル-S（O）rR8、-C0-4アルキル-O-R9、-C0-4アルキル-C（O）OR10、-C0-4アルキル-C（O）R11、-C0-4アルキル-O-C（O）R11、-C0-4アルキル-NR12R13、-C0-4アルキル-C（=NR12）R11、-C0-4アルキル-N（R12）-C（=NR13）R11、-C0-4アルキル-C（O）NR12R13および-C0-4アルキル-N（R12）-C（O）R11からなる群より選択され、あるいは、n≧2の場合、そのうちの隣り合う2つのR4はそれらと直接連結する部分と1つのC6-8シクロアルキル基、5-8員複素環基、C6-8アリール基または5-8員ヘテロアリール基を形成しており、前記基が独立して任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-C0-4アルキル-SF5、-C0-4アルキル-S（O）rR8、-C0-4アルキル-O-R9、-C0-4アルキル-C（O）OR10、-C0-4アルキル-C（O）R11、-C0-4アルキル-O-C（O）R11、-C0-4アルキル-NR12R13、-C0-4アルキル-C（=NR12）R11、-C0-4アルキル-N（R12）-C（=NR13）R11、-C0-4アルキル-C（O）NR12R13および-C0-4アルキル-N（R12）-C（O）R11からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
ここで、R8、R9、R10、R11、R12、R13とrは式（Ｉ）で示される化合物に記載されるとおりである。
好ましい形態として、前記式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩において、環AはC6-8アリール基または5-8員ヘテロアリール基であり、
好ましくは、環Aはフェニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアジン、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、フリル基、チエニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基およびチアゾリル基からなる群より選択される。
好ましい形態として、前記式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩において、R2は水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4アルキル-SF5、-C0-4アルキル-S（O）rR8、-C0-4アルキル-O-R9、-C0-4アルキル-C（O）OR10、-C0-4アルキル-C（O）R11、-C0-4アルキル-O-C（O）R11、-C0-4アルキル-NR12R13、-C0-4アルキル-C（=NR12）R11、-C0-4アルキル-N（R12）-C（=NR13）R11、-C0-4アルキル-C（O）NR12R13および-C0-4アルキル-N（R12）-C（O）R11からなる群より選択され、前記基が独立して任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-C0-4アルキル-SF5、-C0-4アルキル-S（O）rR8、-C0-4アルキル-O-R9、-C0-4アルキル-C（O）OR10、-C0-4アルキル-C（O）R11、-C0-4アルキル-O-C（O）R11、-C0-4アルキル-NR12R13、-C0-4アルキル-C（=NR12）R11、-C0-4アルキル-N（R12）-C（=NR13）R11、-C0-4アルキル-C（O）NR12R13および-C0-4アルキル-N（R12）-C（O）R11からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、また前記基が独立して任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-C0-4アルキル-SF5、-C0-4アルキル-S（O）rR8、-C0-4アルキル-O-R9、-C0-4アルキル-C（O）OR10、-C0-4アルキル-C（O）R11、-C0-4アルキル-O-C（O）R11、-C0-4アルキル-NR12R13、-C0-4アルキル-C（=NR12）R11、-C0-4アルキル-N（R12）-C（=NR13）R11、-C0-4アルキル-C（O）NR12R13および-C0-4アルキル-N（R12）-C（O）R11からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
ここで、R8、R9、R10、R11、R12、R13とrは式（Ｉ）で示される化合物に記載されるとおりである。
さらに好ましい形態として、下記式（IIa）、式（IIb）または式（IIc）：
Figure 0007449028000002
 （ここで、各環Aはそれぞれ独立してフェニル基、ピリジル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基およびトリアゾリル基からなる群より選択され、
各Rはそれぞれ独立して水素、重水素、水酸基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基および重水素置換C1-4アルキル基からなる群より選択され、
各R1はそれぞれ独立してビニル基またはエチニル基であり、前記ビニル基またはエチニル基が任意にさらに重水素、フッ素、シアノ基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基および-C0-2アルキル-NR6R7からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
各R2はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、3-6員複素環基、-C0-4アルキル-O-R9、-C0-4アルキル-O-C（O）R11および-C0-4アルキル-NR12R13からなる群より選択され、前記基が独立して任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-C0-4アルキル-SF5、-C0-4アルキル-S（O）rR8、-C0-4アルキル-O-R9、-C0-4アルキル-C（O）OR10、-C0-4アルキル-C（O）R11、-C0-4アルキル-O-C（O）R11、-C0-4アルキル-NR12R13、-C0-4アルキル-C（=NR12）R11、-C0-4アルキル-N（R12）-C（=NR13）R11、-C0-4アルキル-C（O）NR12R13および-C0-4アルキル-N（R12）-C（O）R11からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、また前記基が独立して任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-C0-4アルキル-SF5、-C0-4アルキル-S（O）rR8、-C0-4アルキル-O-R9、-C0-4アルキル-C（O）OR10、-C0-4アルキル-C（O）R11、-C0-4アルキル-O-C（O）R11、-C0-4アルキル-NR12R13、-C0-4アルキル-C（=NR12）R11、-C0-4アルキル-N（R12）-C（=NR13）R11、-C0-4アルキル-C（O）NR12R13および-C0-4アルキル-N（R12）-C（O）R11からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
各R3はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、-C0-4アルキル-SF5、-C0-4アルキル-S（O）rR8、-C0-4アルキル-O-R9、-C0-4アルキル-C（O）OR10、-C0-4アルキル-C（O）R11、-C0-4アルキル-O-C（O）R11、-C0-4アルキル-NR12R13、-C0-4アルキル-C（=NR12）R11、-C0-4アルキル-N（R12）-C（=NR13）R11、-C0-4アルキル-C（O）NR12R13および-C0-4アルキル-N（R12）-C（O）R11からなる群より選択され、あるいは、そのうちの隣り合う2つのR3はそれらと直接連結する部分と1つのC5-6シクロアルキル基、5-6員複素環基、フェニル基または5-6員ヘテロアリール基を形成しており、
各R4はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4アルキル-SF5、-C0-4アルキル-S（O）rR8、-C0-4アルキル-O-R9、-C0-4アルキル-C（O）OR10、-C0-4アルキル-C（O）R11、-C0-4アルキル-O-C（O）R11、-C0-4アルキル-NR12R13、-C0-4アルキル-C（=NR12）R11、-C0-4アルキル-N（R12）-C（=NR13）R11、-C0-4アルキル-C（O）NR12R13および-C0-4アルキル-N（R12）-C（O）R11からなる群より選択され、あるいは、n≧2の場合、そのうちの隣り合う2つのR4はそれらと直接連結する部分と1つのC6-8シクロアルキル基、5-8員複素環基、C6-8アリール基または5-8員ヘテロアリール基を形成しており、また前記基が独立して任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-C0-4アルキル-SF5、-C0-4アルキル-S（O）rR8、-C0-4アルキル-O-R9、-C0-4アルキル-C（O）OR10、-C0-4アルキル-C（O）R11、-C0-4アルキル-O-C（O）R11、-C0-4アルキル-NR12R13、-C0-4アルキル-C（=NR12）R11、-C0-4アルキル-N（R12）-C（=NR13）R11、-C0-4アルキル-C（O）NR12R13および-C0-4アルキル-N（R12）-C（O）R11からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
R6とR7はそれぞれ独立して水素、重水素、水酸基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、-C0-4アルキル-C（O）OR10、-C0-4アルキル-C（O）R11、-C0-4アルキル-C（=NR12）R11および-C0-4アルキル-C（O）NR12R13からなる群より選択され、
各R8はそれぞれ独立して水素、重水素、水酸基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基および-NR12R13からなる群より選択され、前記基が独立して任意にさらに重水素、ハロゲン、水酸基、オキソ、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルコキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C6-8アリール基、C6-8アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基および-NR12R13からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
各R9とR10はそれぞれ独立して水素、重水素、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基および5-8員ヘテロアリール基からなる群より選択され、前記基が独立して任意にさらに重水素、ハロゲン、水酸基、オキソ、シアノ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルコキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C6-8アリール基、C6-8アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基および-NR12R13からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
各R11はそれぞれ独立して水素、重水素、水酸基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルコキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C6-8アリール基、C6-8アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基および-NR12R13からなる群より選択され、前記基が独立して任意にさらに重水素、ハロゲン、水酸基、シアノ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルコキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C6-8アリール基、C6-8アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基および-NR12R13からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
各R12とR13はそれぞれ独立して水素、重水素、水酸基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、スルフィニル基、スルホニル基、メチルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、シクロプロピルスルホニル基、p-トルエンスルホニル基、アミノスルホニル基、ジメチルアミノスルホニル基、アミノ基、モノC1-4アルキルアミノ基、ジC1-4アルキルアミノ基およびC1-4アルカノイル基からなる群より選択され、前記基が独立して任意にさらに重水素、ハロゲン、水酸基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルコキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C6-8アリール基、C6-8アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基、アミノ基、モノC1-4アルキルアミノ基、ジC1-4アルキルアミノ基およびC1-4アルカノイル基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
あるいは、R12とR13はそれらと直接連結する窒素原子と4-8員複素環基または5-8複素環基を形成しており、前記4-8員複素環基または5-8複素環基が任意にさらに重水素、ハロゲン、水酸基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルコキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C6-8アリール基、C6-8アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基、アミノ基、モノC1-4アルキルアミノ基、ジC1-4アルキルアミノ基およびC1-4アルカノイル基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
nは0、1、2、3または4であり、および、
各rはそれぞれ独立して0、1または2である）
で示される化合物である、前記式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
より好ましい形態として、前記式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩において、Rは水素、重水素、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基および重水素置換C1-4アルキル基からなる群より選択され
R1はビニル基またはエチニル基であり、前記ビニル基またはエチニル基が任意にさらに重水素、フッ素、シアノ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ジデューテロメチル基、トリデューテロメチル基、シクロプロピル基、アミノ基、ジメチルアミノ基およびジメチルアミノメチル基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
より一層好ましい形態として、前記式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩において、Rは水素である。
より一層好ましい形態として、前記式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩において、R1はビニル基であり、前記ビニル基が任意にさらに重水素、フッ素、シアノ基、メチル基およびジメチルアミノメチル基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
より好ましい形態として、前記式式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩において、各R3はそれぞれ独立して水素、重水素、フッ素、塩素、シアノ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ジデューテロメチル基、トリデューテロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリデューテロメトキシ基、ジデューテロメトキシ基、シクロプロピル基、シクロブトキシ基およびアミノ基からなる群より選択される。
より好ましい形態として、環Aは-（R4）nと下記構造：
Figure 0007449028000003
 （ここで、各R4はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-SF5、-S（O）rR8、-O-R9、-C（O）OR10、-C（O）R11、-O-C（O）R11、-NR12R13、-C（=NR12）R11、-N（R12）-C（=NR13）R11、-C（O）NR12R13および-N（R12）-C（O）R11からなる群より選択され、あるいは、n1≧2またはn2≧2の場合、そのうちの隣り合う2つのR4はそれらと直接連結する部分と1つのC6-8シクロアルキル基、5-8員複素環基、C6-8アリール基または5-8員ヘテロアリール基を形成しており、また前記基が独立して任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-SF5、-S（O）rR8、-O-R9、-C（O）OR10、-C（O）R11、-O-C（O）R11、-NR12R13、-C（=NR12）R11、-N（R12）-C（=NR13）R11、-C（O）NR12R13および-N（R12）-C（O）R11からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
n1は0、1、2、3または4であり、
n2は0、1、2または3であり、
n3は0、1または2であり、
n4は0、1または2であり、
ここで、R8、R9、R10、R11、R12、R13とrは式（IIa）、式（IIb）または式（IIc）で示される化合物に記載されるとおりである）
を形成している、前記式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
より一層好ましい形態として、環Aは-（R4）nと下記構造：
Figure 0007449028000004
 （ここで、各R4はそれぞれ独立して水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基および3-6員複素環基からなる群より選択され、また前記C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基および3-6員複素環基が独立して任意にさらに重水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基および3-6員複素環基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよい）
を形成している、前記式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
より好ましい形態として、前記式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩において、R2は水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、3-6員複素環基、-O-R9、-O-C（O）R11および-NR12R13からなる群より選択され、前記基が独立して任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-SF5、-S（O）rR8、-O-R9、-C（O）OR10、-C（O）R11、-O-C（O）R11、-NR12R13、-C（=NR12）R11、-N（R12）-C（=NR13）R11、-C（O）NR12R13および-N（R12）-C（O）R11からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、また前記基が独立して任意にさらに重水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-S（O）rR8、-O-R9、-C（O）OR10、-C（O）R11、-O-C（O）R11、-NR12R13、-C（=NR12）R11、-N（R12）-C（=NR13）R11、-C（O）NR12R13および-N（R12）-C（O）R11からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
ここで、R8、R9、R10、R11、R12、R13とrは式（IIa）、式（IIb）または式（IIc）で示される化合物に記載されるとおりである）
より一層好ましい形態として、前記式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩において、R2は水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、C1-4アルキル基、C2-4アルキニル基、3-6員複素環基、-O-R9および-NR12R13からなる群より選択され、前記基が独立して任意にさらに重水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、=O、-O-R9および-NR12R13からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、また前記基が独立して任意にさらに重水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、=O、-O-R9および-NR12R13からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
ここで、R9、R12およびR13は式（IIa）、式（IIb）または式（IIc）で示される化合物に記載されるとおりである。
最も好ましい形態として、前記式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩は下記化合物を含むが、これらに限定されない。
Figure 0007449028000005
Figure 0007449028000006
Figure 0007449028000007
Figure 0007449028000008
Figure 0007449028000009
Figure 0007449028000010
Figure 0007449028000011
Figure 0007449028000012
Figure 0007449028000013
Figure 0007449028000014
Figure 0007449028000015
Figure 0007449028000016
Figure 0007449028000017
Figure 0007449028000018
Figure 0007449028000019
Figure 0007449028000020
Figure 0007449028000021
Figure 0007449028000022
Figure 0007449028000023
Figure 0007449028000024
Figure 0007449028000025
Figure 0007449028000026
Figure 0007449028000027
Figure 0007449028000028
Figure 0007449028000029
Figure 0007449028000030
Figure 0007449028000031
Figure 0007449028000032
Figure 0007449028000033
Figure 0007449028000034
Figure 0007449028000035
Figure 0007449028000036
Figure 0007449028000037
Figure 0007449028000038
Figure 0007449028000039
Figure 0007449028000040
Figure 0007449028000041
Figure 0007449028000042
Figure 0007449028000043
Figure 0007449028000044
Figure 0007449028000045
Figure 0007449028000046
Figure 0007449028000047
Figure 0007449028000048
Figure 0007449028000049
本発明の第二の側面は、下記工程を提供する。
Figure 0007449028000050
 （ここで、環A、X、Z1、Z2、L、R1、R2、R3、R4とnは式（Ｉ）で示される化合物に記載されるとおりである）
を含む、式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩の製造方法。
本発明の第三の側面では、式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物を提供する。
本発明は、前記式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩の、少なくとも一部がEGFRエキソン20挿入、欠失またはその他の突然変異に関連する癌、腫瘍または転移性疾患を治療および/または予防するための薬物の製造における使用にさらに関する。
本発明は、式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩の、過剰増殖および細胞死を誘発する障碍による腫瘍、癌および/または転移性疾患を予防および/または治療するための薬物の製造における応用にさらに関する。本発明は、前記式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩の、少なくとも一部がEGFRエキソン20挿入、欠失またはその他の突然変異に関連する肺癌、結腸癌、膵臓癌、頭頸部癌、乳癌、卵巣癌、子宮癌、胃癌、非小細胞肺癌、白血病、骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、頭頸部腫瘍、胸腔腫瘍、消化器腫瘍、内分泌腫瘍、乳腺およびその他の婦人科腫瘍、泌尿器科腫瘍、皮膚腫瘍、肉腫、鼻腔副鼻腔内反性乳頭腫または鼻腔副鼻腔内反性乳頭腫に関連する鼻腔副鼻腔扁平上皮癌を予防および/または治療するための薬物の製造における使用にさらに関する。
本発明は、前記式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩の、少なくとも一部がEGFRエキソン20挿入、欠失またはその他の突然変異に関連する癌、腫瘍または転移性疾患の治療および/または予防に利用される使用にさらに関する。
本発明は、前記式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩の、過剰増殖および細胞死を誘発する障碍による腫瘍、癌および/または転移性疾患の予防および/または治療に利用される使用にさらに関する。
本発明は、前記式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩の、少なくとも一部がEGFRエキソン20挿入、欠失またはその他の突然変異に関連する肺癌、結腸癌、膵臓癌、頭頸部癌、乳癌、卵巣癌、子宮癌、胃癌、非小細胞肺癌、白血病、骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、頭頸部腫瘍、胸腔腫瘍、消化器腫瘍、内分泌腫瘍、乳腺およびその他の婦人科腫瘍、泌尿器科腫瘍、皮膚腫瘍、肉腫、鼻腔副鼻腔内反性乳頭腫または鼻腔副鼻腔内反性乳頭腫に関連する鼻腔副鼻腔扁平上皮癌の治療および/または予防に利用されるにさらに関する。
本発明は、必要とする患者に、前記式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩を、治療有効量で投与することを含む、少なくとも一部がEGFRエキソン20挿入、欠失またはその他の突然変異に関連する癌、腫瘍または転移性疾患を治療および/または予防するための方法にさらに関する。
本発明は、必要とする患者に、前記式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩を、治療有効量で投与することを含む、過剰増殖および細胞死を誘発する障碍による腫瘍、癌および/または転移性疾患を予防および/または治療するための方法にさらに関する。
本発明は、必要とする患者に、前記式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩を、治療有効量で投与することを含む、少なくとも一部がEGFRエキソン20挿入、欠失またはその他の突然変異に関連する肺癌、結腸癌、膵臓癌、頭頸部癌、乳癌、卵巣癌、子宮癌、胃癌、非小細胞肺癌、白血病、骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、頭頸部腫瘍、胸腔腫瘍、消化器腫瘍、内分泌腫瘍、乳腺およびその他の婦人科腫瘍、泌尿器科腫瘍、皮膚腫瘍、肉腫、鼻腔副鼻腔内反性乳頭腫または鼻腔副鼻腔内反性乳頭腫に関連する鼻腔副鼻腔扁平上皮癌を治療および/または予防するための方法にさらに関する。
発明を実施するための形態
本願の発明者は、幅広く、深く研究したところ、初めて、下記式（Ｉ）で示される構造を有するEGFR阻害剤を研究・開発した。本発明の一連の化合物は、少なくとも一部がEGFRエキソン20挿入、欠失またはその他の突然変異に関連する癌、腫瘍または転移性疾患を治療および/または予防するための薬物、特に過剰増殖性疾患および細胞死を誘発する障害疾患を治療するための薬物の製造に幅広く応用されることで、次世代EGFR阻害剤の開発が望まれる。これに基づき、本発明を完成させた。
特記：相反する陳述または特別な説明がない限り、以下の明細書と請求の範囲で使用される用語は下記の意味を有する。
「アルキル基」は直鎖または分岐鎖含有の飽和脂肪族炭化水素基であり、好ましくは、炭素原子を1～10個、1～6個または1～4個含む直鎖アルキル基と分岐鎖含有アルキル基であり、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、t-ブチル基、s-ブチル基、n-ペンチル基、1,1-ジメチルプロピル基、1,2-ジメチルプロピル基、2,2-ジメチルプロピル基、1-エチルプロピル基、2-メチルブチル基、3-メチルブチル基、n-ヘキシル基、1-エチル-2-メチルプロピル基、1,1,2-トリメチルプロピル基、1,1-ジメチルブチル基、1,2-ジメチルブチル基、2,2-ジメチルブチル基、1,3-ジメチルブチル基、2-エチルブチル基、2-メチルペンチル基、3-メチルペンチル基、4-メチルペンチル基、2,3-ジメチルブチル基、n-ヘプチル基、2-メチルヘキシル基、3-メチルヘキシル基、4-メチルヘキシル基、5-メチルヘキシル基、2,3-ジメチルペンチル基、2,4-ジメチルペンチル基、2,2-ジメチルペンチル基、3,3-ジメチルペンチル基、2-エチルペンチル基、3-エチルペンチル基、n-オクチル基、2,3-ジメチルヘキシル基、2,4-ジメチルヘキシル基、2,5-ジメチルヘキシル基、2,2-ジメチルヘキシル基、3,3-ジメチルヘキシル基、4,4-ジメチルヘキシル基、2-エチルヘキシル基、3-エチルヘキシル基、4-エチルヘキシル基、2-メチル-2-エチルペンチル基、2-メチル-3-エチルペンチル基またはこれらの様々な分岐鎖異性体などを含むが、これらに限定されない。「C1-10アルキル基」は炭素原子を1～10個含む直鎖アルキル基と分岐鎖含有アルキル基であり、「C1-4アルキル基」は炭素原子を1～4個含む直鎖アルキル基と分岐鎖含有アルキル基であり、「C0-8アルキル基」は炭素原子を0～8個含む直鎖アルキル基と分岐鎖含有アルキル基であり、「C0-4アルキル基」は炭素原子を0～4個含む直鎖アルキル基と分岐鎖含有アルキル基である。
アルキル基は任意に置換されたものまたは無置換のものでもよい。置換されたものである場合、置換基は独立して重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-C0-8アルキル-SF5、-C0-8アルキル-S（O）rR8、-C0-8アルキル-O-R9、-C0-8アルキル-C（O）OR10、-C0-8アルキル-C（O）R11、-C0-8アルキル-O-C（O）R11、-C0-8アルキル-NR12R13、-C0-8アルキル-C（=NR12）R11、-C0-8アルキル-N（R12）-C（=NR13）R11、-C0-8アルキル-C（O）NR12R13および-C0-8アルキル-N（R12）-C（O）R11からなる群より選択される1つまたは複数（好ましくは1つ、2つ、3つまたは4つ）の置換基が好ましい。
「シクロアルキル基」または「炭素環」は飽和または部分不飽和の単環または多環の環状炭化水素の置換基である。前記部分不飽和の環状炭化水素は1つまたは複数（好ましくは1つ、2つまたは3つ）の二重結合を含んでもよいが、完全共役のπ電子系を有する環がない環状炭化水素である。シクロアルキル基は単環式シクロアルキル基、多環式シクロアルキル基に分かれ、好ましく、炭素原子を3～12個、3～8個または3～6個含むシクロアルキル基である。例えば、「C3-12シクロアルキル基」は炭素原子を3～12個含むシクロアルキル基であり、「C3-6シクロアルキル基」は炭素原子を3～6個含むシクロアルキル基であり、「C6-10シクロアルキル基」は炭素原子を6～10個含むシクロアルキル基であり、「C5-8シクロアルキル基」は炭素原子を5～8個含むシクロアルキル基であり、「C5-6シクロアルキル基」は炭素原子を5～6個含むシクロアルキル基である。ただし、
単環式シクロアルキル基は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキサジエニル基、シクロヘプチル基、シクロヘプタトリエニル基、シクロオクチル基などを含むが、これらに限定されない。
多環式シクロアルキル基は、スピロ環、縮合環および架橋環のシクロアルキル基を含む。「スピロシクロアルキル基」は単環の間で1つの炭素原子（スピロ原子と呼ぶ）を共有する多環基である。これらの基は1つまたは複数（好ましくは1つ、2つまたは3つ）の二重結合を含んでもよいが、完全共役のπ電子系を有する環がない。スピロシクロアルキル基は環と環の間で共有するスピロ原子の数によって、モノスピロシクロアルキル基、ジスピロシクロアルキル基またはポリスピロシクロアルキル基に分かれる。スピロシクロアルキル基は以下のものを含むが、これらに限定されない。
Figure 0007449028000051
「縮合シクロアルキル基」は系における各環が系におけるその他の環と隣接する一対の炭素原子を共有する全炭素多環基である。その1つまたは複数の環は1つまたは複数（好ましくは1つ、2つまたは3つ）の二重結合を含んでもよいが、完全共役のπ電子系を有する環がない。縮合シクロアルキル基は構成環の数によって、二環、三環、四環または多環の縮合シクロアルキル基に分かれ、以下のものを含むが、これらに限定されない。
Figure 0007449028000052
「架橋シクロアルキル基」は任意の2つの環が直接連結しない2つの炭素原子を共有する全炭素多環基である。これらの基は1つまたは複数（好ましくは1つ、2つまたは3つ）の二重結合を含んでもよいが、完全共役のπ電子系を有する環がない。架橋シクロアルキル基は構成環の数によって、二環、三環、四環または多環の架橋シクロアルキル基に分かれ、以下のものを含むが、これらに限定されない。
Figure 0007449028000053
前記シクロアルキル基の環はアリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクロアルキル基の環に縮合してもよい。母体構造と連結した環はシクロアルキル基であり、インダニル基、テトラヒドロナフチル基、ベンゾシクロヘプチル基などを含むが、これらに限定されない。
シクロアルキル基は任意に置換されたものまたは無置換のものでもよい。置換されたものである場合、置換基は独立して重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-C0-8アルキル-SF5、-C0-8アルキル-S（O）rR8、-C0-8アルキル-O-R9、-C0-8アルキル-C（O）OR10、-C0-8アルキル-C（O）R11、-C0-8アルキル-O-C（O）R11、-C0-8アルキル-NR12R13、-C0-8アルキル-C（=NR12）R11、-C0-8アルキル-N（R12）-C（=NR13）R11、-C0-8アルキル-C（O）NR12R13および-C0-8アルキル-N（R12）-C（O）R11からなる群より選択される1つまたは複数（好ましくは1つ、2つ、3つまたは4つ）の置換基が好ましい。
「複素環基」または「複素環」は飽和または部分不飽和の単環または多環の環状炭化水素の置換基である。前記部分不飽和の環状炭化水素は1つまたは複数（好ましくは1つ、2つまたは3つ）の二重結合を含んでもよいが、完全共役のπ電子系を有する環がない環状炭化水素である。複素環基における1つまたは複数（好ましくは1つ、2つ、3つまたは4つ）の環原子は窒素、酸素、S（O）（=NH）またはS（O）r（ただし、rは整数0、1、2である）のヘテロ原子からなる群より選択されるが、-O-O-、-O-S-または-S-S-の環部分を含まず、残りの環原子は炭素原子である。好ましくは、環原子を3～12個、3～8個、3～6個または5～6個含む複素環基である。例えば、「3-6員複素環基」は環原子を3～6個含む環基であり、「5-6員複素環基」は環原子を5～6個含む環基であり、「4-8員複素環基」は環原子を4～8個含む環基であり、「5-10員複素環基」は環原子を5～10個含む環基であり、「5-8員複素環基」は環原子を5～8個含む環基であり、「4-10員複素環基」は環原子を4～10個含む環基であり、「3-12員複素環基」は環原子を3～12個含む環基である。
単環式複素環基は、ピロリジル基、ピペリジル基、ピペラジル基、モルホリル基、チオモルホリル基、ホモピペラジル基などを含むが、これらに限定されない。
多環式複素環基は、スピロ環、縮合環および架橋環の複素環基を含む。「スピロ複素環基」は単環の間で1つの原子（スピロ原子と呼ぶ）を共有する多環式複素環基である。その1つまたは複数（好ましくは1つ、2つ、3つまたは4つ）の環原子は窒素、酸素、S（O）（=NH）またはS（O）r（ただし、rは整数0、1、2である）のヘテロ原子からなる群より選択され、残りの環原子は炭素原子である。これらの基は1つまたは複数（好ましくは1つ、2つまたは3つ）の二重結合を含んでもよいが、完全共役のπ電子系を有する環がない。スピロ複素環基は環と環の間で共有するスピロ原子の数によって、モノスピロ複素環基、ジスピロ複素環基またはポリスピロ複素環基に分かれる。スピロ複素環基は、以下のものを含むが、これらに限定されない。
Figure 0007449028000054
「縮合複素環基」は系における各環が系におけるその他の環と隣接する一対の原子を共有する多環式複素環基である。1つまたは複数（好ましくは1つ、2つ、3つまたは4つ）の環は1つまたは複数（好ましくは1つ、2つまたは3つ）の二重結合を含んでもよいが、完全共役のπ電子系を有する環がない。その1つまたは複数（好ましくは1つ、2つ、3つまたは4つ）の環原子は窒素、酸素、S（O）（=NH）またはS（O）r（ただし、rは整数0、1、2である）のヘテロ原子からなる群より選択され、残りの環原子は炭素原子である。縮合複素環基は構成環の数によって、二環、三環、四環または多環の縮合複素環基に分かれ、以下のものを含むが、これらに限定されない。
Figure 0007449028000055
「架橋複素環基」は任意の2つの環が直接連結しない2つの原子を共有する多環式複素環基である。これらの基は1つまたは複数（好ましくは1つ、2つまたは3つ）の二重結合を含んでもよいが、完全共役のπ電子系を有する環がない。その1つまたは複数（好ましくは1つ、2つ、3つまたは4つ）の環原子は窒素、酸素、S（O）（=NH）またはS（O）r（ただし、rは整数0、1、2である）のヘテロ原子からなる群より選択され、残りの環原子は炭素原子である。架橋複素環基は構成環の数によって、二環、三環、四環または多環の架橋複素環基に分かれ、以下のものを含むが、これらに限定されない。
Figure 0007449028000056
前記複素環基の環はアリール基、ヘテロアリール基またはシクロアルキル基の環に縮合してもよい。母体構造と連結した環は複素環基であり、以下のものを含むが、これらに限定されない。
Figure 0007449028000057
複素環基は任意に置換されたものまたは無置換のものでもよい。置換されたものである場合、置換基は独立して重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-C0-8アルキル-SF5、-C0-8アルキル-S（O）rR8、-C0-8アルキル-O-R9、-C0-8アルキル-C（O）OR10、-C0-8アルキル-C（O）R11、-C0-8アルキル-O-C（O）R11、-C0-8アルキル-NR12R13、-C0-8アルキル-C（=NR12）R11、-C0-8アルキル-N（R12）-C（=NR13）R11、-C0-8アルキル-C（O）NR12R13および-C0-8アルキル-N（R12）-C（O）R11からなる群より選択される1つまたは複数（好ましくは1つ、2つ、3つまたは4つ）の置換基が好ましい。
「アリール基」または「芳香環」は全炭素の単環または縮合多環（即ち隣接する炭素原子対を共有する環）の基であり、共役のπ電子系を有する多環（即ち隣接する炭素原子対を持つ環）の基である。好ましくは、炭素原子を6～10個、6～8個または6個含む全炭素のアリール基である。例えば、「C6-10アリール基」は炭素原子を6～10個含む全炭素のアリール基であり、「C6-8アリール基」は炭素原子を6～8個含む全炭素のアリール基である。アリール基はフェニル基とナフチル基を含むが、これらに限定されない。前記アリール基の環はヘテロアリール基、複素環基またはシクロアルキル基の環に縮合してもよい。母体構造と連結した環はアリール環であり、以下のものを含むが、これらに限定されない。
Figure 0007449028000058
「アリール基」は置換されたものまたは無置換のものでもよい。置換されたものである場合、置換基は独立して重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-C0-8アルキル-SF5、-C0-8アルキル-S（O）rR8、-C0-8アルキル-O-R9、-C0-8アルキル-C（O）OR10、-C0-8アルキル-C（O）R11、-C0-8アルキル-O-C（O）R11、-C0-8アルキル-NR12R13、-C0-8アルキル-C（=NR12）R11、-C0-8アルキル-N（R12）-C（=NR13）R11、-C0-8アルキル-C（O）NR12R13および-C0-8アルキル-N（R12）-C（O）R11からなる群より選択される1つまたは複数（好ましくは1つ、2つ、3つまたは4つ）の置換基が好ましい。
「ヘテロアリール基」は1つまたは複数（好ましくは1つ、2つ、3つまたは4つ）のヘテロ原子を含むヘテロ芳香族系である。前記ヘテロ原子は窒素、酸素とS（O）r（ただし、rは整数0、1、2である）のヘテロ原子を含む。好ましくは、環原子を5～10個、5～8個または5～6個含むヘテロ芳香族系である。例えば、「5-6員ヘテロアリール基」は環原子を5～6個含むヘテロ芳香族系であり、「5-8員ヘテロアリール基」は環原子を5～8個含むヘテロ芳香族系であり、「5-10員ヘテロアリール基」は環原子を5～10個含むヘテロ芳香族系である。ヘテロアリール基はフリル基、チエニル基、ピリジル基、ピロリル基、N-アルキルピロリル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、イミダゾリル基、テトラゾリル基などを含むが、これらに限定されない。前記ヘテロアリール基の環はアリール基、複素環基またはシクロアルキル基の環に縮合してもよい。母体構造と連結した環はヘテロアリール環であり、以下のものを含むが、これらに限定されない。
Figure 0007449028000059
「ヘテロアリール基」は任意に置換されたものまたは無置換のものでもよい。置換されたものである場合、置換基は独立して重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-C0-8アルキル-SF5、-C0-8アルキル-S（O）rR8、-C0-8アルキル-O-R9、-C0-8アルキル-C（O）OR10、-C0-8アルキル-C（O）R11、-C0-8アルキル-O-C（O）R11、-C0-8アルキル-NR12R13、-C0-8アルキル-C（=NR12）R11、-C0-8アルキル-N（R12）-C（=NR13）R11、-C0-8アルキル-C（O）NR12R13および-C0-8アルキル-N（R12）-C（O）R11からなる群より選択される1つまたは複数（好ましくは1つ、2つ、3つまたは4つ）の置換基が好ましい。
「アルケニル基」は少なくとも2つの炭素原子および少なくとも1つの炭素-炭素二重結合からなる、前記のように定義されるアルキル基である。好ましくは、炭素原子を2～10個または2～4個含む直鎖または分岐鎖含有のアルケニル基である。例えば、「C2-10アルケニル基」は炭素原子を2～10個含む直鎖または分岐鎖含有のアルケニル基であり、「C2-4アルケニル基」は炭素原子を2～4個含む直鎖または分岐鎖含有のアルケニル基である。ビニル基、1-プロペニル基、2-プロペニル基、1-ブテニル基、2-ブテニル基または3-ブテニル基などを含むが、これらに限定されない。
「アルケニル基」は置換されたものまたは無置換のものでもよい。置換されたものである場合、置換基は独立して重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-C0-8アルキル-SF5、-C0-8アルキル-S（O）rR8、-C0-8アルキル-O-R9、-C0-8アルキル-C（O）OR10、-C0-8アルキル-C（O）R11、-C0-8アルキル-O-C（O）R11、-C0-8アルキル-NR12R13、-C0-8アルキル-C（=NR12）R11、-C0-8アルキル-N（R12）-C（=NR13）R11、-C0-8アルキル-C（O）NR12R13および-C0-8アルキル-N（R12）-C（O）R11からなる群より選択される1つまたは複数（好ましくは1つ、2つ、3つまたは4つ）の置換基が好ましい。
「アルキニル基」は少なくとも2つの炭素原子と少なくとも1つの炭素-炭素三重結合からなる、前記のように定義されるアルキル基である。好ましくは、炭素原子を2～10個または2～4個含む直鎖または分岐鎖含有のアルキニル基である。例えば、「C2-10アルキニル基」は炭素原子を2～10個含む直鎖または分岐鎖含有のアルキニル基であり、「C2-4アルキニル基」は炭素原子を2～4個含む直鎖または分岐鎖含有のアルキニル基である。エチニル基、1-プロピニル基、2-プロピニル基、1-ブチニル基、2-ブチニル基または3-ブチニル基などを含むが、これらに限定されない。
「アルキニル基」は置換されたものまたは無置換のものでもよい。置換されたものである場合、置換基は独立して重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-C0-8アルキル-SF5、-C0-8アルキル-S（O）rR8、-C0-8アルキル-O-R9、-C0-8アルキル-C（O）OR10、-C0-8アルキル-C（O）R11、-C0-8アルキル-O-C（O）R11、-C0-8アルキル-NR12R13、-C0-8アルキル-C（=NR12）R11、-C0-8アルキル-N（R12）-C（=NR13）R11、-C0-8アルキル-C（O）NR12R13および-C0-8アルキル-N（R12）-C（O）R11からなる群より選択される1つまたは複数（好ましくは1つ、2つ、3つまたは4つ）の置換基が好ましい。
「アルコキシ基」は-O-アルキル基である。そのアルキル基の定義は前記のとおりである。例えば、「C1-10アルコキシ基」は炭素原子を1～10個含むアルキルオキシ基であり、「C1-4アルコキシ基」は炭素原子を1～4個含むアルキルオキシ基である。アルコキシ基はメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などを含むが、これらに限定されない。
「アルコキシ基」は任意に置換されたものまたは無置換のものでもよい。置換されたものである場合、置換基は独立して重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-C0-8アルキル-SF5、-C0-8アルキル-S（O）rR8、-C0-8アルキル-O-R9、-C0-8アルキル-C（O）OR10、-C0-8アルキル-C（O）R11、-C0-8アルキル-O-C（O）R11、-C0-8アルキル-NR12R13、-C0-8アルキル-C（=NR12）R11、-C0-8アルキル-N（R12）-C（=NR13）R11、-C0-8アルキル-C（O）NR12R13および-C0-8アルキル-N（R12）-C（O）R11からなる群より選択される1つまたは複数（好ましくは1つ、2つ、3つまたは4つ）の置換基が好ましい。
「シクロアルコキシ基」は-O-シクロアルキル基である。そのシクロアルキル基の定義は前記のとおりである。例えば、「C3-12シクロアルコキシ基」は炭素原子を3～12個含むシクロアルキルオキシ基であり、「C3-8シクロアルコキシ基」は炭素原子を3～8個含むシクロアルキルオキシ基である。シクロアルコキシ基はシクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペントキシ基、シクロヘキシルオキシ基などを含むが、これらに限定されない。
「シクロアルコキシ基」は任意に置換されたものまたは無置換のものでもよい。置換されたものである場合、置換基は独立して重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-C0-8アルキル-SF5、-C0-8アルキル-S（O）rR8、-C0-8アルキル-O-R9、-C0-8アルキル-C（O）OR10、-C0-8アルキル-C（O）R11、-C0-8アルキル-O-C（O）R11、-C0-8アルキル-NR12R13、-C0-8アルキル-C（=NR12）R11、-C0-8アルキル-N（R12）-C（=NR13）R11、-C0-8アルキル-C（O）NR12R13および-C0-8アルキル-N（R12）-C（O）R11からなる群より選択される1つまたは複数（好ましくは1つ、2つ、3つまたは4つ）の置換基が好ましい。
「複素環オキシ基」は-O-複素環基である。その複素環基の定義は前記のとおりである。複素環オキシ基はアゼチジニルオキシ基、オキセタニルオキシ基、ピロリジルオキシ基、ピペリジルオキシ基、オキサシクロヘキシルオキシ基などを含むが、これらに限定されない。
「複素環オキシ基」は任意に置換されたものまたは無置換のものでもよい。置換されたものである場合、置換基は独立して重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-C0-8アルキル-SF5、-C0-8アルキル-S（O）rR8、-C0-8アルキル-O-R9、-C0-8アルキル-C（O）OR10、-C0-8アルキル-C（O）R11、-C0-8アルキル-O-C（O）R11、-C0-8アルキル-NR12R13、-C0-8アルキル-C（=NR12）R11、-C0-8アルキル-N（R12）-C（=NR13）R11、-C0-8アルキル-C（O）NR12R13および-C0-8アルキル-N（R12）-C（O）R11からなる群より選択される1つまたは複数（好ましくは1つ、2つ、3つまたは4つ）の置換基が好ましい。
「C1-10アルカノイル基」はC1-10アルキル酸から水酸基を除いて残った1価の原子団である。通常、「C0-9アルキル-C（O）-」とも示される。たとえば、「C1アルキル-C（O）-」はアセチル基であり、「C2アルキル-C（O）-」はプロピオニル基であり、「C3アルキル-C（O）-」はブチリル基またはイソブチリル基である。
「C1-4」は「C1-4アルキル基」であり、「C0-4」は「C0-4アルキル基」であり、「C1-8」は「C1-8アルキル基」であり、「C0-8」は「C0-8アルキル基」である。定義は前記のとおりである。
「-C0-8アルキル-S（O）rR8」は-S（O）rR8における硫黄原子がC0-8アルキル基に連結したものである。C0-8アルキル基の定義は前記のとおりである。
「-C0-8アルキル-O-R9」は-O-R9における酸素原子がC0-8アルキル基に連結したものである。C0-8アルキル基の定義は前記のとおりである。
「-C0-8アルキル-C（O）OR10」は-C（O）OR10におけるカルボニル基がC0-8アルキル基に連結したものである。C0-8アルキル基の定義は前記のとおりである。
「-C0-8アルキル-C（O）R11」は-C（O）R11におけるカルボニル基がC0-8アルキル基に連結したものである。C0-8アルキル基の定義は前記のとおりである。
「-C0-8アルキル-O-C（O）R11」は-O-C（O）R11における酸素原子がC0-8アルキル基に連結したものである。C0-8アルキル基の定義は前記のとおりである。
「-C0-8アルキル-NR12R13」は-NR12R13における窒素原子がC0-8アルキル基に連結したものである。C0-8アルキル基の定義は前記のとおりである。
「-C0-8アルキル-C（=NR12）R11」は-C（=NR12）R11における炭素原子がC0-8アルキル基に連結したものである。C0-8アルキル基の定義は前記のとおりである。
「-C0-8アルキル-N（R12）-C（=NR13）R11」は-N（R12）-C（=NR13）R11における窒素原子がC0-8アルキル基に連結したものである。C0-8アルキル基の定義は前記のとおりである。
「-C0-8アルキル-C（O）NR12R13」は-C（O）NR12R13におけるカルボニル基がC0-8アルキル基に連結したものである。C0-8アルキル基の定義は前記のとおりである。
「-C0-8アルキル-N（R12）-C（O）R11」は-N（R12）-C（O）R11における窒素原子がC0-8アルキル基に連結したものである。C0-8アルキル基の定義は前記のとおりである。
「ハロゲン置換C1-10アルキル基」はアルキル基における水素原子が任意にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子で置換された1～10個炭素原子のアルキル基である。ジフルオロメチル（-CHF2）、ジクロロメチル（-CHCl2）、ジブロモメチル（-CHBr2）、トリフルオロメチル（-CF3）、トリクロロメチル（-CCl3）、トリブロモメチル（-CBr3）などを含むが、これらに限定されない。
「ハロゲン置換C1-10アルコキシ基」はアルキル基における水素原子が任意にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子で置換された1～10個炭素原子のアルコキシ基である。ジフルオロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、ジブロモメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、トリブロモメトキシ基などを含むが、これらに限定されない。
「重水素置換C1-10アルキル基」はアルキル基における水素原子が任意に重水素原子で置換された1～10個炭素原子のアルキル基である。モノデューテロメチル（-CH2D）、ジデューテロメチル（-CHD2）、トリデューテロメチル（-CD3）などを含むが、これらに限定されない。
「重水素置換C1-10アルコキシ基」はアルキル基における水素原子が任意に重水素原子で置換された1～10個炭素原子のアルコキシ基である。モノデューテロメトキシ基、ジデューテロメトキシ基、トリデューテロメトキシ基などを含むが、これらに限定されない。
「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。「EtOAc」は酢酸エチルである。「PE」は石油エーテルである。「DMF」はジメチルホルムアミドである。
「任意の」または「任意に」とは後述の事項または環境が発生してもよいが、必ずしも発生するわけではないという意味である。該記述は該事項または環境が発生する場合または発生しない場合を含み、即ち置換されたものまたは無置換のものの両方を含む。例えば、「任意にアルキル基で置換された複素環基」とはアルキル基が存在してもよいが、必ずしも存在するわけではないという意味である。該記述は複素環基がアルキル基で置換された場合および複素環基がアルキル基で置換されていない場合を含む。
「置換」とは基における1個または複数の「水素原子」が互いに独立して相応する数の置換基で置換されるという意味である。勿論、置換基は化学的に可能な位置のみに位置し、化学価および化学結合の規定に合致しているが、当業者は格別な努力を要することなく置換の可否を（実験または論理により）確認することができる。例えば、遊離水素を有するアミノ基または水酸基は不飽和結合を有する炭素原子（例えばオレフィン）と結合する場合、不安定である可能性がある。
「立体異性体」は英語名がstereoisomerであり、分子における原子の異なる3次元配列方式によって形成される異性体であり、シス-トランス異性体、鏡像異性体の2種類に分かれ、さらに、鏡像異性体およびジアステレオマーの2種類に分かれている。単結合の回転によって形成される立体異性体は立体配座異性体（conformational stereo-isomer）と呼ばれるが、回転異性体（rotamer）と呼ばれる場合もある。結合長さ、結合角、分子に二重結合や環などがあるかなどによって形成される立体異性体は立体配置異性体（configuration stereo-isomer）と呼ばれるが、立体配置異性体がさらに2種類に分かれている。二重結合または環構成炭素原子の単結合により自由に回転できない異性体は幾何異性体（geometric isomer）であり、シス-トランス異性体（cis-trans isomer）とも呼ばれるが、Z、Eの2種類の立体配置に分かれている。例えば、シス-2-ブテンとトランス-2-ブテンは一対の幾何異性体である。本発明の化合物は、二重結合を含む場合、特段の断りがない限り、E型および/またはZ型を含むと理解してもよい。分子に反軸対称性がないため形成された異なる旋光度を有する立体異性体は光学異性体（optical isomer）と呼ばれるが、R、S立体配置に分かれている。本発明に係る「立体異性体」は、特段の断りがない限り、前記鏡像異性体、立体配置異性体および立体配座異性体の1種または複数種を含むと理解され、好ましくはS立体配置である。
「薬学的に許容される塩」は本発明において薬学的に許容される酸付加塩または塩基付加塩であり、無機酸塩および有機酸塩を含む。これらの塩は本分野における既知の方法によって製造することができる。
「医薬組成物」は1つまたは複数の本明細書に係る化合物またはその生理学/薬用可能な塩またはプロドラッグと、その他の化学成分の混合物と、その他の成分、例えば、生理学/薬用可能な担体および賦形剤とを含むものを表す。医薬組成物の目的は生体への投与を促進し、活性成分の吸収に繋がることで生物活性を発揮させることである。
以下、実施例を参考に本発明をさらに詳しく、全面的に説明するが、本発明を制限するものではない。本発明は実施例の内容に限定されるものではない。
本発明の化合物の構造は、核磁気共鳴（NMR）または/および液体クロマトグラフ質量分析（LC-MS）によって確認される。NMRの化学シフト（δ）は百万分の一（ppm）の単位で示す。NMRの測定は、Bruker AVANCE-400/500核磁気共鳴装置を使用した。測定の溶媒は重水素化ジメチルスルホキシド（DMSO-d6）、重水素化メタノール（MeOH-d4）と重水素化クロロホルム（CDCl3）であり、内部標準はテトラメチルシラン（TMS）である。
液体クロマトグラフ質量分析LC-MSの測定はAgilent 6120質量分析装置を使用した。HPLCの測定はアジレントの1200DAD高圧液体クロマトグラフィー（Sunfire C18 150×4.6 mmカラム）とWaters 2695-2996高圧液体クロマトグラフィー（Gimini C18 150×4.6 mmカラム）を使用した。
薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレートは煙台黄海HSGF254または青島GF254のシリカゲルプレートを使用した。TLCに使用される仕様は0.15 mm～0.20 mmであり、薄層クロマトグラフィーによる製品の分離・精製に使用される仕様は0.4 mm～0.5 mmである。カラムクロマトグラフィーは通常煙台黄海シリカゲルの200～300メッシュのシリカゲルを担体として使用した。
本発明の実施例における出発原料は既知の市販品、または本分野における既知の方法によって合成できるものである。
特別に説明しない限り、本発明のすべての反応はいずれも連続的な磁気撹拌で、乾燥窒素またはアルゴンの雰囲気において行われ、溶媒は乾燥溶媒で、反応温度の単位はセルシウス度（℃）である。
一、中間体の製造
中間体1：2',4'-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-アミンの製造
Figure 0007449028000060
2,4-ジフルオロ-1-ヨードベンゼン（7.96 g，33.18 mmol）、（3-アミノフェニル）ボロン酸（5.0 g，36.50 mmol）、炭酸カリウム（13.74 g，99.54 mmol）および酢酸パラジウム（372 mg，1.66 mmol）をエタノールと水の混合液（100 mL，3：1）に入れ、窒素ガスの保護で、混合物を室温で18時間攪拌した。反応が完了してから、水で希釈し、さらにEtOAcで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、さらに無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、濃縮してから、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して[溶離剤：EtOAc/PE=0～50%]、2',4'-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-アミン（5.67 g，収率：83%）を得た。MS m/z (ESI): 206.2 [M+H]+。
中間体2：2-フルオロ-5-（5-フルオロピリジン-2-イル）アニリンの製造
Figure 0007449028000061
2-ブロモ-5-フルオロピリジン（750 mg，4.26 mmol）、（3-アミノ-4-フルオロフェニル）ボロン酸（859 mg，5.54 mmol）、Na2CO3水溶液（2N，8.5 mL，17.04 mmol）およびPd（PPh3）4（246 mg，0.21 mmol）をジオキサン（15 mL）に入れ、窒素ガスの保護で、混合物を90℃で18時間攪拌した。反応液を水で希釈し、さらにEtOAcで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、さらに無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮してから、カラムクロマトグラフィーにより分離して[溶離剤：EtOAc/PE=0～50%]、2-フルオロ-5-（5-フルオロピリジン-2-イル）アニリン（916 mg，収率：＞99%）を得た。MS m/z (ESI): 207.1 [M+H]+。
中間体3～17は、中間体1または2の製造方法を参照して製造した。
Figure 0007449028000062
Figure 0007449028000063
中間体18：2',6,6'-トリフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-アミンの製造
Figure 0007449028000064
3-ブロモ-4-フルオロアニリン（1.50 g，7.90 mmol）、（2,6-ジフルオロフェニル）ボロン酸（1.25 g，7.90 mmol）、炭酸カリウム（3.27 g，23.7 mmol）およびSPhos Pd G2（284 mg，0.39 mmol）をジオキサンと水（40 mL，3：1）に入れ、窒素ガスの保護で、混合物を60℃で18時間攪拌した。反応液を水で希釈し、さらにEtOAcで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、さらに無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、濃縮してから、カラムクロマトグラフィーにより分離して[溶離剤：EtOAc/PE=0～20%]、2',6,6'-トリフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-アミン（183 mg，収率：10.4%）を得た。MS m/z (ESI): 224.2 [M+H]+。
中間体19：2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-アミンの製造
Figure 0007449028000065
2-ブロモピリジン-4-アミン（10 g，57.80 mmol）および（2-フルオロフェニル）ボロン酸（9.70 g，69.36 mmol）を1,4-ジオキサン（170 mL）に溶解させ、さらにK2CO3水溶液（2M，86.7 mL，173.40 mmol）およびPd（PPh3）4（1.34 g，1.16 mmol）を加えた。反応液を窒素ガスで3回置換してから、90℃まで昇温し、18時間攪拌した。反応が完了してから、室温まで冷却し、飽和食塩水（600 mL）を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄してから、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、濃縮した。粗製品をカラムクロマトグラフィーにより分離して[溶離剤：EtOAc/PE=0～50%]、2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-アミン（10.0g，収率：92%）を得た。MS m/z (ESI): 189.0 [M+H]+。
中間体20～22は、中間体19の製造方法を参照して製造した。
Figure 0007449028000066
中間体23：2-（2,6-ジフルオロフェニル）ピリジン-4-アミンの製造
Figure 0007449028000067
第1工程：t-ブチル-（2-（2,6-ジフルオロフェニル）ピリジン-4-イル）カルバメートの合成
Figure 0007449028000068
t-ブチル-（2-ブロモピリジン-4-イル）カルバメート（2.3 g，8.4 mmol）、（2,6-ジフルオロフェニル）ボロン酸（1.46 g，9.3 mmol）、Na2CO3（2.68 g，25.3 mmol）およびtBuXPhos Pd G3（メタンスルホナト（2-ジ-t-ブチルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル）（2'-アミノ-1,1'-ビフェニル-2-イル）パラジウム（II）（0.67 g，0.84 mmol）を1,4-ジオキサン（20 mL）と水（10 mL）に入れ、窒素ガスの保護で、混合物を50℃で一晩攪拌した。反応液を水で希釈し、さらにEtOAcで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、さらに無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、濃縮してから、カラムクロマトグラフィーにより分離して[溶離剤：MeOH/DCM=0～10%]、t-ブチル-（2-（2,6-ジフルオロフェニル）ピリジン-4-イル）カルバメート（0.71 g，収率：26%）を得た。MS m/z (ESI): 307.0 [M+H]+。
第2工程：2-（2,6-ジフルオロフェニル）ピリジン-4-アミンの合成
Figure 0007449028000069
t-ブチル-（2-（2,6-ジフルオロフェニル）ピリジン-4-イル）カルバメート（0.71 g，2.2 mmol）をジクロロメタン（3 mL）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（0.82 mL，11.0 mmol）を加えて、室温で3時間攪拌した。濃縮し、溶剤を除去し、NaOH溶液を加え、pH値が8となるまで調整し、さらにEtOAcで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、さらに無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、濃縮してから、カラムクロマトグラフィーにより分離して[溶離剤：MeOH/DCM=0～10%]、2-（2,6-ジフルオロフェニル）ピリジン-4-アミン（0.40 g，収率：88%）を得た。MS m/z (ESI): 207.0 [M+H]+。
中間体24：7-（3-メチル-3-（4-メチルピペラジン-1-イル）ブト-1-イン-1-イル）-6-ニトロキナゾリン-4-オールの製造
Figure 0007449028000070
第1工程：1-メチル-4-（2-メチルブト-3-イン-2-イル）ピペラジンの合成
Figure 0007449028000071
3-クロロ-3-メチルブト-1-イン（6.14 g，59.9 mmol）、トリエチルアミン（5.05 g，49.9 mmol）および1-メチルピペラジン（5.0 g，49.9 mmol）をTHF（20 mL）に入れ、0℃まで冷却した。窒素ガスの保護で、CuCl（0.69 g，6.96 mmol）を加え、室温で攪拌し、LCMSにより反応が完了したと確認し、食塩水を加えて反応をクエンチした。EtOAcで5回抽出し、有機相を合併してから、飽和食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。濾過し、濾液を濃縮して、粗製品1-メチル-4-（2-メチルブト-3-イン-2-イル）ピペラジン（5.30 g，収率：63%）を得た。
第2工程：7-（3-メチル-3-（4-メチルピペラジン-1-イル）ブト-1-イン-1-イル）-6-ニトロキナゾリン-4-オールの合成
Figure 0007449028000072
1-メチル-4-（2-メチルブト-3-イン-2-イル）ピペラジン（0.50 g，3.0 mmol）、7-クロロ-6-ニトロキナゾリン-4-オール（0.57g，2.5 mmol）のDMF（8.0 mL）溶液に、Pd（PPh3）4（0.29 g，0.25 mmol）、CuI（95 mg，0.50 mmol）およびトリエチルアミン（3.0 mL）を加え、窒素ガスで置換してから、80℃まで加熱し、1.5時間攪拌し、LCMSにより反応が完了したと確認した。反応液を冷却してから、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して[溶離剤：DCM/MeOH（+1%アンモニア水）=0～10%]、7-（3-メチル-3-（4-メチルピペラジン-1-イル）ブト-1-イン-1-イル）-6-ニトロキナゾリン-4-オール（0.40 g，収率：35%）を得た。MS m/z (ESI): 356.0 [M+H]+。
中間体25：7-（3-（ジメチルアミノ）-3-メチルブト-1-イン-1-イル）-6-ニトロキナゾリン-4-オールの製造
Figure 0007449028000073
中間体24の製造方法を参照し、相応する原料を選択して合成した。
二、具体的な実施例の製造
実施例1：N-（4-（（2',4'-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル）アミノ）-7-（3-モルホリノプロポキシ）キナゾリン-6-イル）アクリルアミドの製造
Figure 0007449028000074
第1工程：4-クロロ-7-フルオロ-6-ニトロキナゾリンの合成
Figure 0007449028000075
7-フルオロ-6-ニトロキナゾリン-4-オール（5.0 g，23.92 mmol）の塩化スルホキシド（15 mL）溶液にDMF（0.5 mL）を加え、窒素ガスで複数回置換してから、混合物を85℃で18時間攪拌した。濃縮してから、4-クロロ-7-フルオロ-6-ニトロキナゾリン粗製品を得て、窒素ガスで保存した。
第2工程：N-（2',4'-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル）-7-フルオロ-6-ニトロキナゾリン-4-アミンの合成
Figure 0007449028000076
4-クロロ-7-フルオロ-6-ニトロキナゾリン（1.0 g，4.39 mmol）および2',4'-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-アミン（902 mg，4.39 mmol）を無水アセトニトリル（20 mL）に加え、溶液を80℃で1時間攪拌した。濾過し、得られた固体をEtOAc（400 mL）に加えて還流させ、熱いうちに濾過し、得られた固体をさらにCH2Cl2（20 mL）でパルプ化させた。濾過して、N-（2',4'-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル）-7-フルオロ-6-ニトロキナゾリン-4-アミン（946 mg，収率：54%）を得た。MS m/z (ESI): 397.0 [M+H]+。
第3工程：N-（2',4'-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル）-7-（3-モルホリノプロポキシ）-6-ニトロキナゾリン-4-アミンの合成
Figure 0007449028000077
3-モルホリノプロパン-1-オール（327 mg，2.26 mmol）を無水テトラヒドロフラン（10 mL）に溶解させ、水素化ナトリウム（90 mg，純度：60%，2.26 mmol）を加えた。窒素ガスの保護で、混合物を室温で10分間攪拌した。さらにN-（2',4'-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル）-7-フルオロ-6-ニトロキナゾリン-4-アミン（470 mg，純度：63%，0.75 mmol）を加え、混合物を80℃で18時間攪拌した。反応液をそのまま濃縮してから、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して[溶離剤：MeOH/DCM=0～10%]、N-（2',4'-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル）-7-（3-モルホリノプロポキシ）-6-ニトロキナゾリン-4-アミン（550 mg，収率：90%）を得た。MS m/z (ESI): 522.2 [M+H]+。
第4工程：N4-（2',4'-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル）-7-（3-モルホリノプロポキシ）キナゾリン-4,6-ジアミンの合成
Figure 0007449028000078
N-（2',4'-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル）-7-（3-モルホリノプロポキシ）-6-ニトロキナゾリン-4-アミン（550 mg，1.05 mmol）のメタノール/水（5 mL，4：1）溶液に、鉄粉（472 mg，8.44 mmol）と塩化アンモニウム（456 mg，8.44 mmol）を加えた。混合物を80℃で一晩攪拌し、反応が完了していないため、鉄粉（472 mg，8.44 mmol）と塩化アンモニウム（456 mg，8.44 mmol）を追加し、加熱しながら一晩攪拌し続けた。反応液を濾過し、さらにメタノールで洗浄し、濾液を濃縮してから、製造カラムにより分離して、N4-（2',4'-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル）-7-（3-モルホリノプロポキシ）キナゾリン-4,6-ジアミン（100 mg，収率：27.5%）を得た。MS m/z (ESI): 492.2 [M+H]+。
第5工程：N-（4-（（2',4'-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル）アミノ）-7-（3-モルホリノプロポキシ）キナゾリン-6-イル）アクリルアミドの合成
Figure 0007449028000079
N4-（2',4'-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル）-7-（3-モルホリノプロポキシ）キナゾリン-4,6-ジアミン（100 mg，0.19 mmol）およびトリエチルアミン（187 mg，1.86 mmol）をDMF（3.5 mL）に加え、さらにアクリロイルクロリド（20 mg，0.22 mmol）を加えた。室温で30分間攪拌してから、さらにアクリロイルクロリド（20 mg，0.22 mmol）およびトリエチルアミン（187 mg，1.86 mmol）を追加した。引き続き30分間攪拌し、反応が完了してから、反応液をそのまま製造HPLCにより分離して、N-（4-（（2',4'-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル）アミノ）-7-（3-モルホリノプロポキシ）キナゾリン-6-イル）アクリルアミド（25.5 mg，収率：25%）を得た。MS m/z (ESI): 546.2 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.89 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.91 (q, J = 1.7 Hz, 1H), 7.82-7.76 (m, 1H), 7.61-7.52 (m, 1H), 7.48 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.10-7.05 (m, 1H), 7.06-7.02 (m, 1H), 6.66 (dd, J = 16.9, 10.2 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 16.9, 1.7 Hz, 1H), 5.86 (dd, J = 10.2, 1.7 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 2.60 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.56-2.47 (m, 4H), 2.14 (p, J = 6.6 Hz, 2H)。
実施例2：N-（4-（（5-（3,5-ジフルオロピリジン-2-イル）-2-フルオロフェニル）アミノ）-7-（3-モルホリノプロポキシ）キナゾリン-6-イル）アクリルアミドの製造
Figure 0007449028000080
第1工程：7-（3-モルホリノプロポキシ）-6-ニトロキナゾリン-4-オールの合成
Figure 0007449028000081
3-モルホリノプロパン-1-オール（2.78 g，19.0 mmol）をTHF（10 mL）に溶解させ、0℃と窒素ガスの保護で、NaH（0.80 g，22.0 mmol，純度60%）を数回に分けて加え、0.5時間攪拌した。7-フルオロ-6-ニトロキナゾリン-4-オール（2.0 g，9.6 mmol）を加え、75℃まで昇温し、1時間攪拌し、反応が完了した。反応液を室温まで冷却してから、氷水に入れ、2N塩酸を加え、pH値が～5となるまで調整し、0.5時間攪拌した。濾過し、得られた固体を水で洗浄してから、水に懸濁させ、凍結乾燥して、7-（3-モルホリノプロポキシ）-6-ニトロキナゾリン-4-オール（3.10 g，収率：88%）を得た。MS m/z (ESI): 335.2 [M+H]+。
第2工程：4-（3-（（4-クロロ-6-ニトロキナゾリン-7-イル）オキシ）プロピル）モルホリンの合成
Figure 0007449028000082
7-（3-モルホリノプロポキシ）-6-ニトロキナゾリン-4-オール（1.0 g，2.7 mmol）およびDMF（20 mg，0.27 mmol）をSOCl2（5 mL）に加え、80℃まで昇温し、2.5時間攪拌し、反応が完了した。反応液を室温まで冷却し、次いで濃縮し、粗製品4-（3-（（4-クロロ-6-ニトロキナゾリン-7-イル）オキシ）プロピル）モルホリンを得て、そのまま次の反応に利用した。MS m/z (ESI): 353.0 [M+H]+。
第3工程：N-（5-（3,5-ジフルオロピリジン-2-イル）-2-フルオロフェニル）-7-（3-モルホリノプロポキシ）-6-ニトロキナゾリン-4-アミンの合成
Figure 0007449028000083
4-（3-（（4-クロロ-6-ニトロキナゾリン-7-イル）オキシ）プロピル）モルホリン（0.76 g，1.6 mmol，純度72%）および5-（3,5-ジフルオロピリジン-2-イル）-2-フルオロアニリン（0.35 g，1.6 mmol）をイソプロパノール（5 mL）に加えた。80℃まで加熱し、15時間攪拌し、反応が完了した。反応液を室温まで冷却し、濃縮し、溶剤を除去してから、カラムクロマトグラフィーにより分離して[溶離剤：DCM/MeOH=0～10%]、N-（5-（3,5-ジフルオロピリジン-2-イル）-2-フルオロフェニル）-7-（3-モルホリノプロポキシ）-6-ニトロキナゾリン-4-アミン（0.62 g，収率：69%）を得た。MS m/z (ESI): 541.2 [M+H]+。
第4工程：N4-（5-（3,5-ジフルオロピリジン-2-イル）-2-フルオロフェニル）-7-（3-モルホリノプロポキシ）キナゾリン-4,6-ジアミンの合成
Figure 0007449028000084
N-（5-（3,5-ジフルオロピリジン-2-イル）-2-フルオロフェニル）-7-（3-モルホリノプロポキシ）-6-ニトロキナゾリン-4-アミン（0.30 g，0.56 mmol）をMeOH/H2O（8 mL/2 mL）に溶解させ、鉄粉（0.15 g，2.8 mmol）およびNH4Cl固体（0.30 g，5.6 mmol）を加えた。窒素ガスの保護で、70℃まで加熱し、2時間攪拌し、反応が完了した。反応液を室温まで冷却し、セライトで濾過し、濾液を濃縮してから、粗製品N4-（5-（3,5-ジフルオロピリジン-2-イル）-2-フルオロフェニル）-7-（3-モルホリノプロポキシ）キナゾリン-4,6-ジアミンを得て、そのまま次の反応に利用した。MS m/z (ESI): 511.2 [M+H]+。
第5工程：N-（4-（（5-（3,5-ジフルオロピリジン-2-イル）-2-フルオロフェニル）アミノ）-7-（3-モルホリノプロポキシ）キナゾリン-6-イル）アクリルアミドの合成
Figure 0007449028000085
前記粗製品N4-（5-（3,5-ジフルオロピリジン-2-イル）-2-フルオロフェニル）-7-（3-モルホリノプロポキシ）キナゾリン-4,6-ジアミンをTHF（2 mL）に加え、次いで飽和NaHCO3水溶液（2 mL）を加え、0℃でアクリロイルクロリド（61 μL，0.75 mmol）を加え、30分間攪拌し、反応が完了した。反応液を濃縮してから、カラムクロマトグラフィーにより分離して[溶離剤：DCM/MeOH（0.1%アンモニア水）=0～10%]、粗製品を得た。さらに粗製品を製造HPLCにより分離して、N-（4-（（5-（3,5-ジフルオロピリジン-2-イル）-2-フルオロフェニル）アミノ）-7-（3-モルホリノプロポキシ）キナゾリン-6-イル）アクリルアミド（69.4 mg，2工程の収率：22%）を得た。MS m/z (ESI): 565.2 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.87 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.09 (ddd, J = 11.3, 8.8, 2.4 Hz, 1H), 8.06-7.97 (m, 1H), 7.81 (ddt, J = 8.7, 4.3, 1.9 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 10.2, 8.6 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.73 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 6.32 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.82 (dd, J = 10.2, 2.0 Hz, 1H), 4.29 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.49-2.46 (m, 2H), 2.39 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 2.01 (p, J = 6.7 Hz, 2H)。
実施例3～64は、実施例1または2の全部または一部の合成方法を参照し、相応する原料を選択して製造した。
Figure 0007449028000086
Figure 0007449028000087
Figure 0007449028000088
Figure 0007449028000089
Figure 0007449028000090
Figure 0007449028000091
Figure 0007449028000092
Figure 0007449028000093
実施例65：（R）-N-（4-（（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）アミノ）-7-（（1-メチルピロリジン-3-イル）オキシ）キナゾリン-6-イル）アクリルアミドの製造
Figure 0007449028000094
第1工程：7-フルオロ-N-（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）-6-ニトロキナゾリン-4-アミンの合成
Figure 0007449028000095
4-クロロ-7-フルオロ-6-ニトロキナゾリン（12.0 g，52.73 mmol）および5-（2-フルオロフェニル）ピリジン-3-アミン（11.1 g，59.06 mmol）をDMSO（40 mL）に溶解させ、0℃まで冷却し、次いで水素化ナトリウム（60%wt，4.22 g，105.46 mmol）を数回に分けて加えた。添加完了後、室温まで昇温し、一晩攪拌した。反応が完了してから、飽和食塩水（300 mL）に入れ、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄してから、濃縮した。粗製品をカラムクロマトグラフィーにより分離して[溶離剤：EtOAc/PE=0～50%]、7-フルオロ-N-（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）-6-ニトロキナゾリン-4-アミン（4.9 g，収率：25%）を得た。MS m/z (ESI): 380.0 [M+H]+。
第2工程：（R）-N-（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）-7-（（1-メチルピロリジン-3-イル）オキシ）-6-ニトロキナゾリン-4-アミンの合成
Figure 0007449028000096
（R）-1-メチルピロリジン-3-オール（0.32 mL，2.90 mmol）を無水THF（40 mL）に溶解させ、水素化ナトリウム（60%wt，105.45 mg，2.64 mmol）を数回に分けて加えた。室温で30分間攪拌してから、7-フルオロ-N-（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）-6-ニトロキナゾリン-4-アミン（500 mg，1.32 mmol）を加え、引き続き1時間攪拌した。反応が完了してから、EtOH（1 mL）を加え、反応クエンチした。反応液を濃縮してから、粗製品をカラムクロマトグラフィーにより分離して[溶離剤：DCM/MeOH=89/11]、（R）-N-（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）-7-（（1-メチルピロリジン-3-イル）オキシ）-6-ニトロキナゾリン-4-アミン（420 mg，収率：69%）を得た。MS m/z (ESI): 461.2 [M+H]+。
第3工程：（R）-N4-（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）-7-（（1-メチルピロリジン-3-イル）オキシ）キナゾリン-4,6-ジアミンの合成
Figure 0007449028000097
（R）-N-（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）-7-（（1-メチルピロリジン-3-イル）オキシ）-6-ニトロキナゾリン-4-アミン（1.6 g，3.5 mmol）をメタノール/水（40 mL/10 mL）に溶解させ、さらに鉄粉（1.55 g，27.8 mmol）および塩化アンモニウム（1.86 g，34.7 mmol）を加え、80℃まで昇温し、還流させながら1時間反応させた。反応が完了してから、室温まで冷却し、セライトで濾過し、濾過残留物をメタノールで洗浄した。濾液を濃縮してから、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（30 mL）を加え、次いでDCM/MeOH（v：v 10/1）で抽出した。有機相を合併し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄してから、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、濃縮してから、（R）-N4-（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）-7-（（1-メチルピロリジン-3-イル）オキシ）キナゾリン-4,6-ジアミン（1.4 g，収率：93%）を得た。MS m/z (ESI): 431.2 [M+H]+。
第4工程：（R）-N-（4-（（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）アミノ）-7-（（1-メチルピロリジン-3-イル）オキシ）キナゾリン-6-イル）アクリルアミドの合成
Figure 0007449028000098
（R）-N-（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）-7-（（1-メチルピロリジン-3-イル）オキシ）-6-ニトロキナゾリン-4-アミン（600 mg，1.39 mmol）をTHF/H2O（12 mL/3 mL）に溶解させ、さらに炭酸水素ナトリウム（585 mg，6.97 mmol）を加えた。0℃まで冷却し、アクリロイルクロリド（151 mg，1.67 mmol）の無水THF溶液（2 mL）を徐々に滴下した。滴下完了後、0℃で引き続き10分間攪拌した。反応が完了してから、アンモニア水で反応をクエンチし、さらに飽和炭酸水素ナトリウム溶液（20 mL）を加え、DCM/MeOH（v：v 10/1）で抽出した。有機相を合併してから、濃縮し、粗製品をカラムクロマトグラフィーにより分離して[溶離剤：DCM/MeOH=93/7]、（R）-N-（4-（（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）アミノ）-7-（（1-メチルピロリジン-3-イル）オキシ）キナゾリン-6-イル）アクリルアミド（375 mg，収率：56%）を得た。MS m/z (ESI): 485.2 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.95 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.24 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 5.8, 2.2 Hz, 1H), 7.70 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.39 (tdd, J = 7.3, 5.0, 1.8 Hz, 1H), 7.23 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.20-7.13 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.56 (dd, J = 17.0, 10.1 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 16.9, 1.9 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 10.1, 1.8 Hz, 1H), 5.14 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.18 (s, 1H), 3.10 (dd, J = 9.2, 3.1 Hz, 1H), 2.50 (dd, J = 11.3, 4.6 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.27 (q, J = 9.0 Hz, 1H), 1.96 (dd, J = 14.7, 7.9 Hz, 1H)。
実施例66：（R）-2-フルオロ-N-（4-（（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）アミノ）-7-（（1-メチルピロリジン-3-イル）オキシ）キナゾリン-6-イル）アクリルアミドの製造
Figure 0007449028000099
（R）-N-（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）-7-（（1-メチルピロリジン-3-イル）オキシ）-6-ニトロキナゾリン-4-アミン（50 mg，0.12 mmol）、2-フルオロアクリル酸（13 mg，0.14 mmol）およびHATU（66 mg，0.17 mmol）をDMF（3.0 mL）に溶解させ、室温で10分間攪拌してから、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（45 mg，0.35 mmol）を加え、引き続き10分間攪拌した。反応が完了してから、逆相カラムクロマトグラフィーにより分離して、（R）-2-フルオロ-N-（4-（（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）アミノ）-7-（（1-メチルピロリジン-3-イル）オキシ）キナゾリン-6-イル）アクリルアミド（15 mg，収率：25%）を得た。MS m/z (ESI): 503.2 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.99 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.55 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.34 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 5.8, 2.2 Hz, 1H), 7.82 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.56-7.45 (m, 1H), 7.35 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.28 (ddd, J = 11.1, 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 5.87 (dd, J = 46.8, 3.6 Hz, 1H), 5.44 (dd, J = 15.1, 3.6 Hz, 1H), 5.21 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.15 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 8.9, 3.8 Hz, 1H), 2.74 (dd, J = 11.3, 5.2 Hz, 1H), 2.69-2.52 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.43 (q, J = 8.5 Hz, 1H), 2.11 (dt, J = 16.2, 8.8 Hz, 1H)。
実施例67：（R,E）-4-（ジメチルアミノ）-N-（4-（（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）アミノ）-7-（（1-メチルピロリジン-3-イル）オキシ）キナゾリン-6-イル）ブト-2-エンアミドの製造
Figure 0007449028000100
（E）-4-（ジメチルアミノ）ブト-2-エン酸塩酸塩（77 mg，0.47 mmol）をNMP（4 mL）に入れ、氷水浴で冷却し、塩化スルホキシド（50 mg，0.42 mmol）を加え、混合溶液を室温で30分間攪拌した。さらに氷水浴で冷却し、（R）-N4-（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）-7-（（1-メチルピロリジン-3-イル）オキシ）キナゾリン-4,6-ジアミン（100 mg，0.23 mmol）のNMP（1.5 mL）溶液を滴下し、反応混合液を氷浴で15分間攪拌した。反応が完了し、そのまま逆相カラムクロマトグラフィーにより分離して[溶離剤：CH3CN/H2O=0～100%]、（R,E）-4-（ジメチルアミノ）-N-（4-（（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）アミノ）-7-（（1-メチルピロリジン-3-イル）オキシ）キナゾリン-6-イル）ブト-2-エンアミド（62.5 mg，収率：49.7%）を得た。MS m/z (ESI): 542.2 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.06 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.60 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 5.7, 2.1 Hz, 1H), 7.97 (td, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.49 (tdd, J = 7.4, 5.1, 1.9 Hz, 1H), 7.39-7.31 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 6.82 (dt, J = 15.4, 6.0 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 5.13 (tt, J = 7.1, 2.8 Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 6.0, 1.5 Hz, 2H), 2.90-2.81 (m, 2H), 2.77 (td, J = 8.5, 7.1, 3.5 Hz, 1H), 2.46-2.33 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.19 (s, 6H), 2.03 (ddd, J = 14.4, 7.1, 3.1 Hz, 1H)。
実施例68～91は、実施例65の全部または一部の合成方法を参照し、相応する原料を選択して製造した。
Figure 0007449028000101
Figure 0007449028000102
Figure 0007449028000103
実施例92：N-（7-フルオロ-4-（（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）アミノ）キナゾリン-6-イル）アクリルアミドの製造
Figure 0007449028000104
第1工程：7-フルオロ-N4-（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）キナゾリン-4,6-ジアミンの合成
Figure 0007449028000105
7-フルオロ-N-（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）-6-ニトロキナゾリン-4-アミン（130 mg，0.34 mmol）のメタノール溶液（10 mL）に、湿ったPd/C（36 mg）を加え、次いで常圧水素ガス環境で、一晩攪拌した。反応が完了し、濾過し、回転乾燥してから、得られた7-フルオロ-N4-（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）キナゾリン-4,6-ジアミン（121 mg）を、そのまま次の反応に利用した。MS m/z (ESI): 350.2 [M+H]+。
第2工程：N-（7-フルオロ-4-（（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）アミノ）キナゾリン-6-イル）アクリルアミドの合成
Figure 0007449028000106
氷水浴で、7-フルオロ-N4-（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）キナゾリン-4,6-ジアミン（60 mg，0.17 mmol）および炭酸水素ナトリウム（71.8 mg，0.86 mmol）のテトラヒドロフラン（6 mL）と水（1.5 mL）の混合溶液に、アクリロイルクロリド（23 mg，0.26 mmol）を加えた。15分間攪拌してから、さらにアクリロイルクロリド（23 mg，0.26 mmol）を加え、15分間攪拌してから、さらにアクリロイルクロリド（46 mg，0.51 mmol）を加えた。アンモニア水（5 mL）を加え、5分間攪拌した。反応液をDCMで2回抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過してから、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して[溶離剤：EtOAc/PE=0～50%]、粗製品を得た。次いでメタノール（5 mL）で攪拌し、濾過して、N-（7-フルオロ-4-（（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）アミノ）キナゾリン-6-イル）アクリルアミド（6.4 mg，収率：8.9%）を得た。MS m/z (ESI): 404.0 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.70 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.06 (br s, 1H), 8.04-7.98 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.67 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 7.43-7.37 (m, 1H), 7.29 (td, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.23-7.15 (m, 1H), 6.56 (dd, J = 16.8, 1.0 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 16.8, 10.2 Hz, 1H), 5.95 (dd, J = 10.1, 1.1 Hz, 1H)。
実施例93：2-フルオロ-N-（7-フルオロ-4-（（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）アミノ）キナゾリン-6-イル）アクリルアミドの製造
Figure 0007449028000107
2-フルオロアクリル酸（46 mg，0.51 mmol）およびHATU（195 mg，0.51 mmol）をDMF（5 mL）に溶解させ、さらにトリエチルアミン（86 mg，0.86 mmol）を加え、室温で2分間攪拌した。次いで、7-フルオロ-N4-（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）キナゾリン-4,6-ジアミン（60 mg，0.17 mmol）を加えた。40℃まで加熱し、5時間攪拌した。変換が完了していないため、2-フルオロアクリル酸（46 mg，0.51 mmol）、HATU（195 mg，0.51 mmol）およびトリエチルアミン（86 mg，0.86 mmol）のDMF（5 mL）溶液を追加した。反応液を50℃で一晩撹拌した。水で希釈し、EAで2回抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮してから、製造カラムで分離して、2-フルオロ-N-（7-フルオロ-4-（（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）アミノ）キナゾリン-6-イル）アクリルアミド（13.0 mg，収率：18.5%）を得た。MS m/z (ESI): 422.0 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.13 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.66 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.00 (ddd, J = 12.2, 6.7, 2.1 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.42-7.34 (m, 1H), 7.28 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 11.5, 8.2 Hz, 1H), 5.91 (dd, J = 47.0, 3.7 Hz, 1H), 5.40 (dd, J = 14.9, 3.7 Hz, 1H)。
実施例94：N-（4-（（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）アミノ）-7-モルホリノキナゾリン-6-イル）アクリルアミドの製造
Figure 0007449028000108
第1工程：N-（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）-7-モルホリノ-6-ニトロキナゾリン-4-アミンの合成
Figure 0007449028000109
7-フルオロ-N-（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）-6-ニトロキナゾリン-4-アミン（0.36 g，0.95 mmol）の1,4-ジオキサン（10 mL）溶液にモルホリン（0.10 mL，1.14 mmol）およびDIPEA（0.47 mL，2.85 mmol）を加え、110℃まで加熱し、2時間反応させた。反応が完了し、濃縮し、粗製品をカラムクロマトグラフィーにより分離して[溶離剤：DCM/MeOH（1%アンモニア水）=0～10%]、N-（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）-7-モルホリノ-6-ニトロキナゾリン-4-アミン（0.47 g，収率：94%）を得た。MS m/z (ESI): 447.3 [M+H]+。
第2工程：N4-（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）-7-モルホリノキナゾリン-4,6-ジアミンの合成
Figure 0007449028000110
N-（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）-7-モルホリノ-6-ニトロキナゾリン-4-アミン（0.47 g，0.89 mmol）をメタノール（30 mL）に溶解させ、さらにPd/C（0.10 g）を1回で加え、水素ガスで3回置換してから、水素ガスの雰囲気を保持し、40℃まで昇温し、一晩反応させた。反応液を室温まで冷却し、セライトで濾過し、濾液を濃縮してから、粗製品N4-（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）-7-モルホリノキナゾリン-4,6-ジアミン（0.33 g，収率：78%）を得た。MS m/z (ESI): 417.2 [M+H]+。
第3工程：N-（4-（（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）アミノ）-7-モルホリノキナゾリン-6-イル）アクリルアミドの合成
Figure 0007449028000111
得られた前記粗製品N4-（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）-7-モルホリノキナゾリン-4,6-ジアミン（0.20 g，0.43 mmol）をTHF（4 mL）と飽和NaHCO3水溶液（2 mL）の混合液に加え、0℃でアクリロイルクロリド（52 μL，0.64 mmol）を加えた。0℃で引き続き1時間攪拌し、LCMSにより反応が完了したと確認し、MeOHを加えて反応をクエンチした。反応液をそのまま逆相製造カラムにより分離して、N-（4-（（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）アミノ）-7-モルホリノキナゾリン-6-イル）アクリルアミド（26.3 mg，収率：13%）を得た。MS m/z (ESI): 471.2 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.08 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.61 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.39 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 5.7, 2.1 Hz, 1H), 7.97 (td, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.50 (tdd, J = 7.3, 5.0, 1.9 Hz, 1H), 7.42-7.30 (m, 3H), 6.72 (dd, J = 16.9, 10.2 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.85 (dd, J = 10.1, 2.0 Hz, 1H), 3.83 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.03 (t, J = 4.5 Hz, 4H)。
実施例95：2-フルオロ-N-（4-（（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）アミノ）-7-モルホリノキナゾリン-6-イル）アクリルアミドの製造
Figure 0007449028000112
N4-（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）-7-モルホリノキナゾリン-4,6-ジアミン（0.13 g，0.28 mmol）をDMF（4 mL）に溶解させ、次いで2-フルオロアクリル酸（50 μg，0.55 mmol）、HATU（0.21 g，0.55 mmol）およびDIPEA（0.14 mL，0.83 mmol）を加え、反応液を40℃まで昇温し、1時間攪拌し、LCMSにより反応が完了したと確認した。反応液を濃縮してから、そのまま逆相クロマトグラフィーにより分離して、2-フルオロ-N-（4-（（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）アミノ）-7-モルホリノキナゾリン-6-イル）アクリルアミド（50.5 mg，収率：36%）を得た。MS m/z (ESI): 489.2 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (s, 1H), 9.87 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.61 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 5.7, 2.1 Hz, 1H), 7.97 (td, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.55-7.47 (m, 2H), 7.41-7.31 (m, 2H), 5.81 (dd, J = 48.3, 3.8 Hz, 1H), 5.54 (dd, J = 15.8, 3.8 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 5.8, 3.3 Hz, 4H), 3.05 (t, J = 4.6 Hz, 4H)。
実施例96～110は、実施例94または95の全部または一部の合成方法を参照し、相応する原料を選択して製造した。
Figure 0007449028000113
Figure 0007449028000114
Figure 0007449028000115
実施例111：（R）-N-（4-（（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）アミノ）-7-（（1-（2-メトキシエチル）ピロリジン-3-イル）オキシ）キナゾリン-6-イル）アクリルアミド
Figure 0007449028000116
第1工程：t-ブチル （R）-3-（（4-（（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）アミノ）-6-ニトロキナゾリン-7-イル）オキシ）ピロリジン-1-カルボキシラートの合成
Figure 0007449028000117
t-ブチル （R）-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシラート（2.96 g，15.82 mmol）をDMF（40 mL）に入れ、氷水浴で冷却し、NaH（60%，0.63 g，15.82 mmol）を加えた。混合液を0℃で15分間攪拌し、次いで7-フルオロ-N-（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）-6-ニトロキナゾリン-4-アミン（1.26 g，3.16 mmol）を加え、0℃で攪拌しながら1時間反応させた。反応が完了してから、水で希釈し、さらにEtOAcで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、さらに無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、濃縮してから、カラムクロマトグラフィーにより分離して[溶離剤：MeOH/DCM=0～8%]、t-ブチル （R）-3-（（4-（（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）アミノ）-6-ニトロキナゾリン-7-イル）オキシ）ピロリジン-1-カルボキシラート（1.73 g，収率：100%）を得た。MS m/z (ESI): 547.2 [M+H]+。
第2工程：t-ブチル （R）-3-（（6-アミノ-4-（（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）アミノ）キナゾリン-7-イル）オキシ）ピロリジン-1-カルボキシラートの合成
Figure 0007449028000118
t-ブチル （R）-3-（（4-（（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）アミノ）-6-ニトロキナゾリン-7-イル）オキシ）ピロリジン-1-カルボキシラート（1.73 g，3.16 mmol）をメタノール（40 mL）と飽和塩化アンモニウム水溶液（15 mL）に加え、さらに鉄粉（3.53 g，63.3 mmol）を加え、混合溶液を70℃で1時間攪拌した。反応が完了してから、濾過し、さらに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、DCMで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、さらに無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、濃縮してから、カラムクロマトグラフィーにより分離して[溶離剤：MeOH/DCM=0～15%]、t-ブチル （R）-3-（（6-アミノ-4-（（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）アミノ）キナゾリン-7-イル）オキシ）ピロリジン-1-カルボキシラート（580 mg，収率：35.4%）を得た。MS m/z (ESI): 517.2 [M+H]+。
第3工程：t-ブチル （R）-3-（（6-アクリロイルアミノ-4-（（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）アミノ）キナゾリン-7-イル）オキシ）ピロリジン-1-カルボキシラートの合成
Figure 0007449028000119
t-ブチル （R）-3-（（6-アミノ-4-（（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）アミノ）キナゾリン-7-イル）オキシ）ピロリジン-1-カルボキシラート（580 mg，1.12 mmol）をDMF（15 mL）に溶解させ、0℃でトリエチルアミン（340 mg，3.36 mmol）とアクリロイルクロリド（91 mg，1.01 mmol）を順次に加え、攪拌しながら1時間反応させた。反応が完了してから、水で希釈し、さらにDCMで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、さらに無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、濃縮してから、カラムクロマトグラフィーにより分離して[溶離剤：MeOH/DCM=0～15%]、t-ブチル （R）-3-（（6-アクリロイルアミノ-4-（（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）アミノ）キナゾリン-7-イル）オキシ）ピロリジン-1-カルボキシラート（340mg，収率：48.3%）を得た。MS m/z (ESI): 571.2 [M+H]+。
第4工程：（R）-N-（4-（（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）アミノ）-7-（ピロリジン-3-オキシ）キナゾリン-6-イル）アクリルアミドトリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 0007449028000120
t-ブチル （R）-3-（（6-アクリロイルアミノ-4-（（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）アミノ）キナゾリン-7-イル）オキシ）ピロリジン-1-カルボキシラート（340 mg，0.60 mmol）をDCM（25 mL）に溶解させ、0℃でTFA（5 mL）を加え、室温で1時間反応させた。反応が完了してから、そのまま濃縮し、（R）-N-（4-（（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）アミノ）-7-（ピロリジン-3-オキシ）キナゾリン-6-イル）アクリルアミドトリフルオロ酢酸塩を得た。粗製品をそのまま次の反応に利用した（550mg，収率：100%）。MS m/z (ESI): 471.2 [M+H]+。
第5工程：（R）-N-（4-（（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）アミノ）-7-（（1-（2-メトキシエチル）ピロリジン-3-イル）オキシ）キナゾリン-6-イル）アクリルアミドの合成
Figure 0007449028000121
（R）-N-（4-（（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）アミノ）-7-（ピロリジン-3-オキシ）キナゾリン-6-イル）アクリルアミドトリフルオロ酢酸塩（60 mg，0.13 mmol）をアセトニトリル（5 mL）に入れ、K2CO3（180 mg，1.3 mmol）および1-ブロモ-2-メトキシエタン（181 mg，1.3 mmol）を加え、混合溶液を室温で18時間攪拌した。反応が完了してから、そのまま濃縮した。粗製品を製造HPLCにより分離して、（R）-N-（4-（（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）アミノ）-7-（（1-（2-メトキシエチル）ピロリジン-3-イル）オキシ）キナゾリン-6-イル）アクリルアミド（25.2 mg，収率：37.3%）を得た。MS m/z (ESI): 529.2 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.07 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.60 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.16-8.02 (m, 1H), 7.97 (td, J = 7.8, 2.0 Hz, 1H), 7.57-7.45 (m, 1H), 7.40-7.30 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 6.77 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 6.34 (dd, J = 16.9, 2.0 Hz, 1H), 5.83 (dd, J = 10.1, 2.1 Hz, 1H), 5.22-5.05 (m, 1H), 3.44 (t, J = 5.9 Hz, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.96 (dd, J = 10.7, 6.1 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 10.7, 2.8 Hz, 1H), 2.83 (td, J = 8.2, 5.4 Hz, 1H), 2.66-2.60 (m, 2H), 2.41-2.31 (m, 1H), 2.02 (ddd, J = 13.1, 6.7, 3.0 Hz, 1H)。
実施例112：（R）-N-（4-（（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）アミノ）-7-（（1-（2-ヒドロキシエチル）ピロリジン-3-イル）オキシ）キナゾリン-6-イル）アクリルアミドの製造
Figure 0007449028000122
実施例111の第5工程の合成方法を参照して製造した。MS m/z (ESI): 515.2 [M+H]+。
実施例113：（R）-N-（7-（（1-シクロプロピルピロリジン-3-イル）オキシ）-4-（（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）アミノ）キナゾリン-6-イル）アクリルアミドの製造
Figure 0007449028000123
第1工程：（R）-N-（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）-6-ニトロ-7-（ピロリジン-3-オキシ）キナゾリン-4-アミンの合成
Figure 0007449028000124
t-ブチル （R）-3-（（4-（（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）アミノ）-6-ニトロキナゾリン-7-イル）オキシ）ピロリジン-1-カルボキシラート（1.73 g，3.165 mmol）をメタノール（20 mL）に溶解させ、4M塩酸ジオキサン溶液（10 mL）を加え、窒素ガスの保護で、室温で1時間攪拌した。反応が完了してから、ジクロロメタンで希釈し、順次に炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄し、飽和食塩水で洗浄した。有機相を濃縮してから、カラムクロマトグラフィーにより分離して[溶離剤：MeOH/DCM=0～1%]、（R）-N-（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）-6-ニトロ-7-（ピロリジン-3-オキシ）キナゾリン-4-アミン（1.01 g，収率：71%）を得た。MS m/z (ESI): 447.2 [M+H]+。
第2工程：（R）-7-（（1-シクロプロピルピロリジン-3-イル）オキシ）-N-（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）-6-ニトロキナゾリン-4-アミンの合成
Figure 0007449028000125
（R）-N-（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）-6-ニトロ-7-（ピロリジン-3-オキシ）キナゾリン-4-アミン（400 mg，0.896 mmol）、（1-エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン（0.90 mL，4.48 mmol）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（219.56 mg，4.48 mmol）をエタノール（15 mL）に入れ、窒素ガスの保護で、混合物を60oCで18時間攪拌した。反応が完了してから、そのまま濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して[溶離剤：MeOH/DCM=0～10%]、（R）-7-（（1-シクロプロピルピロリジン-3-イル）オキシ）-N-（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）-6-ニトロキナゾリン-4-アミン（200 mg，収率：37%）を得た。MS m/z (ESI): 487.2 [M+H]+。
第3工程：（R）-7-（（1-シクロプロピルピロリジン-3-イル）オキシ）-N4-（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）キナゾリン-4,6-ジアミンの合成
Figure 0007449028000126
（R）-7-（（1-シクロプロピルピロリジン-3-イル）オキシ）-N-（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）-6-ニトロキナゾリン-4-アミン（200 mg，0.41 mmol）、鉄粉（114.8 mg，2.05 mmol）および塩化アンモニウム（219.9 mg，4.11 mmol）をメタノール（30 mL）と水（10 mL）の混合溶液に入れた。窒素ガスの保護で、混合物を70℃で1時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を濃縮してから、カラムクロマトグラフィーにより分離して[溶離剤：MeOH/DCM=0～15%]、（R）-7-（（1-シクロプロピルピロリジン-3-イル）オキシ）-N4-（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）キナゾリン-4,6-ジアミン（110 mg，収率：53%）を得た。MS m/z (ESI): 457.2 [M+H]+。
第4工程：（R）-N-（7-（（1-シクロプロピルピロリジン-3-イル）オキシ）-4-（（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）アミノ）キナゾリン-6-イル）アクリルアミドの合成
Figure 0007449028000127
（R）-7-（（1-シクロプロピルピロリジン-3-イル）オキシ）-N4-（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）キナゾリン-4,6-ジアミン（110 mg，0.24 mmol）および炭酸水素ナトリウム（40.48 mg，0.48 mmol）をTHF（4 mL）と水（1 mL）の混合溶液に入れ、0℃でアクリロイルクロリド（26.17 mg，0.28 mmol）を加え、0.5時間攪拌した。反応が完了してから、反応液をそのままカラムクロマトグラフィーにより分離して[溶離剤：MeOH/DCM=0～10%]、（R）-N-（7-（（1-シクロプロピルピロリジン-3-イル）オキシ）-4-（（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）アミノ）キナゾリン-6-イル）アクリルアミド（55 mg，収率：43%）を得た。MS m/z (ESI): 511.2 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 9.04 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.54 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 5.9, 2.2 Hz, 1H), 7.80 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.48 (tdd, J = 7.3, 5.0, 1.9 Hz, 1H), 7.33 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.31-7.23 (m, 1H), 7.26-7.15 (m, 2H), 6.63 (dd, J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 17.0, 1.8 Hz, 1H), 5.88 (dd, J = 10.0, 1.9 Hz, 1H), 5.23 (brs, 1H), 2.92 (dd, J = 11.6, 5.2 Hz, 2H), 2.66 (q, J = 8.8 Hz, 1H), 2.63-2.50 (m, 1H), 2.04 (dt, J = 15.4, 8.2 Hz, 1H), 1.84 (dt, J = 8.0, 4.7 Hz, 1H), 1.33-1.23 (m, 1H), 0.62-0.52 (m, 4H)。
実施例114：（R）-N-（4-（（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）アミノ）-7-（（1-（オキセタン-3-イル）ピロリジン-3-イル）オキシ）キナゾリン-6-イル）アクリルアミドの製造
Figure 0007449028000128
（1-エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシランを3-オキセタノンに変更し、実施例113の製造方法の第2～4工程の操作方法を参照して、（R）-N-（4-（（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）アミノ）-7-（（1-（オキセタン-3-イル）ピロリジン-3-イル）オキシ）キナゾリン-6-イル）アクリルアミドを得た。MS m/z (ESI): 527.2 [M+H]+。
実施例115～121は、実施例95、実施例113または実施例114の全部または一部の合成方法を参照し、相応する原料を選択して製造した。
Figure 0007449028000129
Figure 0007449028000130
実施例122：N-（4-（（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）アミノ）-7-（3-（4-（2-ヒドロキシエチル）ピペラジン-1-イル）プロポキシ）キナゾリン-6-イル）アクリルアミドの製造
Figure 0007449028000131
第1工程：t-ブチル 4-（3-（（4-（（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）アミノ）-6-ニトロキナゾリン-7-イル）オキシ）プロピル）ピペラジン-1-カルボキシラートの合成
Figure 0007449028000132
t-ブチル 4-（3-ヒドロキシプロピル）ピペラジン-1-カルボキシラート（1.50 g，6.1 mmol）をTHF（20 mL）に溶解させ、室温で水素化ナトリウム（0.38 g，60%オイル中，9.4 mmol）を数回に分けて加え、30分間攪拌してから、7-フルオロ-N-（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）-6-ニトロキナゾリン-4-アミン（1.19 g，3.1 mmol）を加え、室温で反応が完了するまで1.5時間反応させた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてクエンチし、さらにEtOAcを加え、2回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、濃縮してから、カラムクロマトグラフィーにより分離して[溶離剤：DCM/MeOH（1%アンモニア水）=0～8%]、t-ブチル 4-（3-（（4-（（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）アミノ）-6-ニトロキナゾリン-7-イル）オキシ）プロピル）ピペラジン-1-カルボキシラート（2.04 g，収率：100%）を得た。MS m/z (ESI): 604.2 [M+H]+。
第2工程：N-（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）-6-ニトロ-7-（3-（ピペラジン-1-イル）プロポキシ）キナゾリン-4-アミンの合成
Figure 0007449028000133
室温で4-（3-（（4-（（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）アミノ）-6-ニトロキナゾリン-7-イル）オキシ）プロピル）ピペラジン-1-カルボキシラート（2.04 g，3.1 mmol）のジクロロメタン（5 mL）溶液にトリフルオロ酢酸（2.33 mL，31.4 mmol）を加え、室温で反応が完了するまで2時間攪拌した。濃縮し、溶剤を除去し、飽和水酸化ナトリウム溶液を加え、pH値が～8となるまで調整し、さらにEtOAcを加え、2回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮してから、カラムクロマトグラフィーにより分離して[溶離剤：DCM/MeOH（1%アンモニア水）=0～8%]、N-（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）-6-ニトロ-7-（3-（ピペラジン-1-イル）プロポキシ）キナゾリン-4-アミン（1.59 g，収率：100%）を得た。MS m/z (ESI): 504.2 [M+H]+。
第3工程：N-（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）-6-ニトロ-7-（3-（4-（2-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル）オキシ）エチル）ピペラジン-1-イル）プロポキシ）キナゾリン-4-アミンの合成
Figure 0007449028000134
N-（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）-6-ニトロ-7-（3-（ピペラジン-1-イル）プロポキシ）キナゾリン-4-アミン（0.50 g，0.99 mmol）のN,N-ジメチルアセトアミド（10 mL）溶液に2-（2-ブロモエトキシ）テトラヒドロ-2H-ピラン（0.15 mL，0.99 mmol）、炭酸カリウム（0.41 g，2.96 mmol）およびヨウ化カリウム（0.16 g，0.99 mmol）を加え、窒素ガスの保護で室温で1.5時間攪拌し、反応が完了した。アセトニトリル（20 mL）を加え、固体をセライトで濾過し、濾液を濃縮してから、カラムクロマトグラフィーにより分離して[溶離剤：DCM/MeOH（1%アンモニア水）=0～8%]、N-（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）-6-ニトロ-7-（3-（4-（2-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル）オキシ）エチル）ピペラジン-1-イル）プロポキシ）キナゾリン-4-アミン（0.50g，収率：74%）を得た。MS m/z (ESI): 623.2 [M+H]+。
第4工程：N4-（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）-7-（3-（4-（2-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル）オキシ）エチル）ピペラジン-1-イル）プロポキシ）キナゾリン-4,6-ジアミンの合成
Figure 0007449028000135
N-（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）-6-ニトロ-7-（3-（4-（2-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル）オキシ）エチル）ピペラジン-1-イル）プロポキシ）キナゾリン-4-アミン（0.50 g，0.73 mmol）のメタノール/水（8 mL/2 mL）に鉄粉（0.20 g，3.66 mmol）および塩化アンモニウム固体（0.39 g，7.3 mmol）を1回で加え、窒素ガスで置換してから、70℃まで昇温し、反応が完了するまで1時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、セライトで濾過し、濾液を濃縮してから、粗製品N4-（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）-7-（3-（4-（2-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル）オキシ）エチル）ピペラジン-1-イル）プロポキシ）キナゾリン-4,6-ジアミンを得て、そのまま次の反応に利用した。MS m/z (ESI): 602.2 [M+H]+。
第5工程：N-（4-（（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）アミノ）-7-（3-（4-（2-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル）オキシ）エチル）ピペラジン-1-イル）プロポキシ）キナゾリン-6-イル）アクリルアミドの合成
Figure 0007449028000136
前記粗製品N4-（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）-7-（3-（4-（2-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル）オキシ）エチル）ピペラジン-1-イル）プロポキシ）キナゾリン-4,6-ジアミンをTHF（3 mL）と飽和NaHCO3水溶液（3 mL）に加え、0℃でアクリロイルクロリド（58 μL，0.72 mmol）を加えた。反応液を0℃で20分間攪拌し、LCMSにより反応が完了したと確認し、メタノールを加えてクエンチした。反応液をジクロロメタンで2回抽出してから、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、濃縮してから、カラムクロマトグラフィーにより分離して[溶離剤：DCM/MeOH（1%アンモニア水）=0～8%]、N-（4-（（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）アミノ）-7-（3-（4-（2-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル）オキシ）エチル）ピペラジン-1-イル）プロポキシ）キナゾリン-6-イル）アクリルアミド（0.22 g，収率：44.5%）を得た。MS m/z (ESI): 656.4 [M+H]+。
第6工程：N-（4-（（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）アミノ）-7-（3-（4-（2-ヒドロキシエチル）ピペラジン-1-イル）プロポキシ）キナゾリン-6-イル）アクリルアミドの合成
Figure 0007449028000137
N-（4-（（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）アミノ）-7-（3-（4-（2-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル）オキシ）エチル）ピペラジン-1-イル）プロポキシ）キナゾリン-6-イル）アクリルアミド（0.22 g，0.32 mmol）をジクロロメタン（3 mL）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（1.08 mL，14.5 mmol）を加えた。室温で1.5時間反応させ、LCMSにより反応が完了したと確認した。濃縮し、溶剤を除去し、さらにアンモニア水を加え、pH値が～8となるまで調整した。粗製品を製造HPLCにより分離して、N-（4-（（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）アミノ）-7-（3-（4-（2-ヒドロキシエチル）ピペラジン-1-イル）プロポキシ）キナゾリン-6-イル）アクリルアミド（36.6 mg，収率：20%）を得た。MS m/z (ESI): 572.2 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.06 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.60 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.20-8.05 (m, 1H), 7.97 (td, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.50 (tdd, J = 7.3, 6.0, 1.9 Hz, 1H), 7.43-7.26 (m, 3H), 6.73 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.83 (dd, J = 10.2, 2.0 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.47 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.48-2.20 (m, 12H), 1.99 (p, J = 6.6 Hz, 2H)。
実施例123～125は、実施例122の全部または一部の合成方法を参照し、相応する原料を選択して製造した。
Figure 0007449028000138
前記実施例で製造した化合物の核磁気データは、以下のとおりである。
Figure 0007449028000139
Figure 0007449028000140
Figure 0007449028000141
Figure 0007449028000142
Figure 0007449028000143
Figure 0007449028000144
Figure 0007449028000145
Figure 0007449028000146
Figure 0007449028000147
Figure 0007449028000148
Figure 0007449028000149
Figure 0007449028000150
Figure 0007449028000151
Figure 0007449028000152
Figure 0007449028000153
Figure 0007449028000154
Figure 0007449028000155
生物学的測定・評価
（Ba/F3細胞系の増殖実験）
（一）試薬および消耗品
ウシ胎児血清FBS（GBICO、Cat#10099-141）、
CellTiter-Glo（商標）発光法による細胞活性測定の試薬キット（Promega、Cat#G7572）、
黒色透明フラットベース96ウェルプレート（Corning（商標）、Cat# 3603）。
（二）機器
SpectraMaxマルチラベルマイクロウェルプレート検出計MD、2104-0010A、
二酸化炭素インキュベータ、Thermo Scientific 3100シリーズ、
生物安全キャビネット、Thermo Scientific、1300シリーズA2型、
倒立顕微鏡、Olympus、CKX41SF、
SIEMENS冷蔵庫KK25E76TI。
（三）細胞系および培養条件
Figure 0007449028000156
（四）実験工程
1、細胞培養および接種：
（1）対数増殖期の細胞を収穫して、血小板カウンタで細胞をカウントした。細胞活性が90%以上となるように、トリパンブルー排除法で細胞活性を検出した。
（2）必要とする最終密度となるように、細胞濃度を調整した。90 μL細胞懸濁液を96ウェルプレートに加えた。
（3）96ウェルプレートにおいて、細胞を37℃、5%CO2および95%湿度で一晩インキュベートした。
2、T0基準データ：
（1）細胞が添加されたT0プレートの各ウエルに10μLのPBSを加えた。
（2）CTG試薬を解凍して、細胞プレートを室温まで30分間平衡させた。
（3）各ウエルに同じ体積のCTG溶液を加えた。
（4）細胞を分裂させるように、レール固定式シェーカーで5分間振動した。
（5）発光シグナルが安定するまで、細胞プレートを室温で20分間静置した。
（6）T0蛍光シグナル値を読み取った。
3、化合物の希釈および添加
（1）化合物情報表を参照しながら、相応する体積のDMSOを相応する化合物粉末に加えて、10 mM貯蔵液を調製した。
（2）1000倍、3.16倍希釈の化合物溶液を用意した。
（3）1000×希釈の化合物溶液をPBSで100倍希釈して、10倍の化合物溶液を調製した。最高濃度が10 μMであり、計9種類の濃度あり、3.16倍で希釈した。96ウェルプレートが接種された各ウエルに10 μLの薬物溶液を加えて、細胞を接種した。各化合物の濃度につきウエルを3つずつ設けた。DMSOの最終濃度が0.1%である。
（4）細胞を薬物が添加された96ウェルプレートに入れ、温度37℃、5%CO2および95%湿度で引き続き72時間培養し、次いでCTG分析を行った。
4、蛍光シグナルの読取り
（1）CTG試薬を解凍して、細胞プレートを室温まで30分間平衡させた。
（2）各ウエルに同じ体積のCTG溶液を加えた。
（3）細胞を分裂させるように、レール固定式シェーカーで5分間振動した。
（4）蛍光シグナルが安定するまで、細胞プレートを室温で20分間静置した。
（5）蛍光値を読み取った。
5、データ処理
GraphPad Prism 7.0ソフトウエアでデータを分析し、非線形S曲線回帰でデータをフィッティングして、用量効果曲線を取得し、さらにIC50値（単位：nM）を算出した。具体的な実験結果は表1を参照する。
細胞生存率（%）＝（Lum被験薬-Lum培養液対照）/（Lum細胞対照-Lum培養液対照）×100%。
Figure 0007449028000157
Figure 0007449028000158
具体的な実施例の化合物の生物活性データによれば、本発明に係る一連の化合物は、細胞レベルにおいて、EGFRエキソン20挿入、欠失またはその他の突然変異に対して強い阻害作用を有するとともに、EGFR WTに対して高い選択性を有する。
各文献がそれぞれ単独に引用されるように、本発明に係るすべての文献は本出願で参考として引用する。また、当業者は本発明の前記内容を読み終わった後、本発明に対して様々な変動や修正を行ってもよいが、これらの等価形態のものも本発明の請求の範囲に含まれると理解される。

Claims (22)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0007449028000159
     （式中：
    環AはC6-10アリール基または5-10員ヘテロアリール基であり、
    Lは-NR-または-O-であり、
    XはNまたはCR5であり、
    Z1とZ2はそれぞれ独立してNまたはCR3であり、
    Rは水素、重水素、水酸基、C1-10アルキル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、-C0-8アルキル-C（O）OR10、-C0-8アルキル-C（O）R11、-C0-8アルキル-C（=NR12）R11および-C0-8アルキル-C（O）NR12R13からなる群より選択され、
    R1はビニル基またはエチニル基であり、該ビニル基またはエチニル基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、水酸基、C1-10アルキル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基および-C0-4アルキル-NR6R7からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
    R2は水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8アルキル-SF5、-C0-8アルキル-S（O）rR8、-C0-8アルキル-O-R9、-C0-8アルキル-C（O）OR10、-C0-8アルキル-C（O）R11、-C0-8アルキル-O-C（O）R11、-C0-8アルキル-NR12R13、-C0-8アルキル-C（=NR12）R11、-C0-8アルキル-N（R12）-C（=NR13）R11、-C0-8アルキル-C（O）NR12R13および-C0-8アルキル-N（R12）-C（O）R11からなる群より選択され、前記基は独立して任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-C0-8アルキル-SF5、-C0-8アルキル-S（O）rR8、-C0-8アルキル-O-R9、-C0-8アルキル-C（O）OR10、-C0-8アルキル-C（O）R11、-C0-8アルキル-O-C（O）R11、-C0-8アルキル-NR12R13、-C0-8アルキル-C（=NR12）R11、-C0-8アルキル-N（R12）-C（=NR13）R11、-C0-8アルキル-C（O）NR12R13および-C0-8アルキル-N（R12）-C（O）R11からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、また前記基が独立して任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-C0-8アルキル-SF5、-C0-8アルキル-S（O）rR8、-C0-8アルキル-O-R9、-C0-8アルキル-C（O）OR10、-C0-8アルキル-C（O）R11、-C0-8アルキル-O-C（O）R11、-C0-8アルキル-NR12R13、-C0-8アルキル-C（=NR12）R11、-C0-8アルキル-N（R12）-C（=NR13）R11、-C0-8アルキル-C（O）NR12R13および-C0-8アルキル-N（R12）-C（O）R11からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
    各R3はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8アルキル-SF5、-C0-8アルキル-S（O）rR8、-C0-8アルキル-O-R9、-C0-8アルキル-C（O）OR10、-C0-8アルキル-C（O）R11、-C0-8アルキル-O-C（O）R11、-C0-8アルキル-NR12R13、-C0-8アルキル-C（=NR12）R11、-C0-8アルキル-N（R12）-C（=NR13）R11、-C0-8アルキル-C（O）NR12R13および-C0-8アルキル-N（R12）-C（O）R11からなる群より選択され、あるいは、そのうちの隣り合う2つのR3はそれらと直接連結する部分と1つのC6-10シクロアルキル基、5-10員複素環基、C6-10アリール基または5-10員ヘテロアリール基を形成しており、前記基が独立して任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-C0-8アルキル-SF5、-C0-8アルキル-S（O）rR8、-C0-8アルキル-O-R9、-C0-8アルキル-C（O）OR10、-C0-8アルキル-C（O）R11、-C0-8アルキル-O-C（O）R11、-C0-8アルキル-NR12R13、-C0-8アルキル-C（=NR12）R11、-C0-8アルキル-N（R12）-C（=NR13）R11、-C0-8アルキル-C（O）NR12R13および-C0-8アルキル-N（R12）-C（O）R11からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
    各R4はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8アルキル-SF5、-C0-8アルキル-S（O）rR8、-C0-8アルキル-O-R9、-C0-8アルキル-C（O）OR10、-C0-8アルキル-C（O）R11、-C0-8アルキル-O-C（O）R11、-C0-8アルキル-NR12R13、-C0-8アルキル-C（=NR12）R11、-C0-8アルキル-N（R12）-C（=NR13）R11、-C0-8アルキル-C（O）NR12R13および-C0-8アルキル-N（R12）-C（O）R11からなる群より選択され、あるいは、n≧2の場合、そのうちの隣り合う2つのR4はそれらと直接連結する部分と1つのC6-10シクロアルキル基、5-10員複素環基、C6-10アリール基または5-10員ヘテロアリール基を形成しており、前記基は独立して任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-C0-8アルキル-SF5、-C0-8アルキル-S（O）rR8、-C0-8アルキル-O-R9、-C0-8アルキル-C（O）OR10、-C0-8アルキル-C（O）R11、-C0-8アルキル-O-C（O）R11、-C0-8アルキル-NR12R13、-C0-8アルキル-C（=NR12）R11、-C0-8アルキル-N（R12）-C（=NR13）R11、-C0-8アルキル-C（O）NR12R13および-C0-8アルキル-N（R12）-C（O）R11からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
    R5は水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8アルキル-SF5、-C0-8アルキル-S（O）rR8、-C0-8アルキル-O-R9、-C0-8アルキル-C（O）OR10、-C0-8アルキル-C（O）R11、-C0-8アルキル-O-C（O）R11、-C0-8アルキル-NR12R13、-C0-8アルキル-C（=NR12）R11、-C0-8アルキル-N（R12）-C（=NR13）R11、-C0-8アルキル-C（O）NR12R13および-C0-8アルキル-N（R12）-C（O）R11からなる群より選択され、
    R6とR7はそれぞれ独立して水素、重水素、水酸基、C1-10アルキル基、-C0-8アルキル-C（O）OR10、-C0-8アルキル-C（O）R11、-C0-8アルキル-C（=NR12）R11および-C0-8アルキル-C（O）NR12R13からなる群より選択され、前記基が独立して任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-C0-8アルキル-SF5、-C0-8アルキル-S（O）rR8、-C0-8アルキル-O-R9、-C0-8アルキル-C（O）OR10、-C0-8アルキル-C（O）R11、-C0-8アルキル-O-C（O）R11、-C0-8アルキル-NR12R13、-C0-8アルキル-C（=NR12）R11、-C0-8アルキル-N（R12）-C（=NR13）R11、-C0-8アルキル-C（O）NR12R13および-C0-8アルキル-N（R12）-C（O）R11からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
    各R8はそれぞれ独立して水素、重水素、水酸基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基および-NR12R13からなる群より選択され、前記基が独立して任意にさらに重水素、ハロゲン、水酸基、オキソ、C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、C3-12シクロアルキル基、C3-12シクロアルコキシ基、3-12員複素環基、3-12員複素環オキシ基、C6-10アリール基、C6-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基および-NR12R13からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
    各R9とR10はそれぞれ独立して水素、重水素、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C6-10アリール基および5-10員ヘテロアリール基からなる群より選択され、前記基が独立して任意にさらに重水素、ハロゲン、水酸基、オキソ、シアノ基、C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、C3-12シクロアルキル基、C3-12シクロアルコキシ基、3-12員複素環基、3-12員複素環オキシ基、C6-10アリール基、C6-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基および-NR12R13からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
    各R11はそれぞれ独立して水素、重水素、水酸基、C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-12シクロアルキル基、C3-12シクロアルコキシ基、3-12員複素環基、3-12員複素環オキシ基、C6-10アリール基、C6-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基および-NR12R13からなる群より選択され、前記基が独立して任意にさらに重水素、ハロゲン、水酸基、シアノ基、C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、C3-12シクロアルキル基、C3-12シクロアルコキシ基、3-12員複素環基、3-12員複素環オキシ基、C6-10アリール基、C6-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基および-NR12R13からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
    各R12とR13はそれぞれ独立して水素、重水素、水酸基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、スルフィニル基、スルホニル基、メチルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、シクロプロピルスルホニル基、p-トルエンスルホニル基、アミノスルホニル基、ジメチルアミノスルホニル基、アミノ基、モノC1-10アルキルアミノ基、ジC1-10アルキルアミノ基およびC1-10アルカノイル基からなる群より選択され前記基は独立して任意にさらに重水素、ハロゲン、水酸基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、C3-12シクロアルキル基、C3-12シクロアルコキシ基、3-12員複素環基、3-12員複素環オキシ基、C6-10アリール基、C6-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基、アミノ基、モノC1-10アルキルアミノ基、ジC1-10アルキルアミノ基およびC1-10アルカノイル基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
    あるいは、R12とR13はそれらと直接連結する窒素原子と4-10員複素環基または5-10員複素環基を形成しており、前記4-10員複素環基または5-10員複素環基は任意にさらに重水素、ハロゲン、水酸基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、C3-12シクロアルキル基、C3-12シクロアルコキシ基、3-12員複素環基、3-12員複素環オキシ基、C6-10アリール基、C6-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基、アミノ基、モノC1-10アルキルアミノ基、ジC1-10アルキルアミノ基およびC1-10アルカノイル基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
    nは0、1、2、3または4であり、および
    各rはそれぞれ独立して0、1または2である）
    で示される化合物、あるいはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
  2. R5は水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4アルキル-SF5、-C0-4アルキル-S（O）rR8、-C0-4アルキル-O-R9、-C0-4アルキル-C（O）OR10、-C0-4アルキル-C（O）R11、-C0-4アルキル-O-C（O）R11、-C0-4アルキル-NR12R13、-C0-4アルキル-C（=NR12）R11、-C0-4アルキル-N（R12）-C（=NR13）R11、-C0-4アルキル-C（O）NR12R13および-C0-4アルキル-N（R12）-C（O）R11からなる群より選択され、
    好ましくは、R5は水素、重水素、フッ素、塩素、シアノ基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、-SF5、-O-R9、-C（O）OR10、-C（O）R11、-O-C（O）R11、-NR12R13および-C（O）NR12R13からなる群より選択され、
    ここで、R8、R9、R10、R11、R12、R13とrは請求項１に定義されるとおりであることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
  3. Rは水素、重水素、水酸基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、-C0-4アルキル-C（O）OR10、-C0-4アルキル-C（O）R11、-C0-4アルキル-C（=NR12）R11および-C0-4アルキル-C（O）NR12R13からなる群より選択され、
    R1はビニル基またはエチニル基であり、前記ビニル基またはエチニル基が任意にさらに重水素、フッ素、シアノ基、水酸基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基および-C0-4アルキル-NR6R7からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
    R6とR7はそれぞれ独立して水素、重水素、水酸基、C1-4アルキル基、-C0-4アルキル-C（O）OR10、-C0-4アルキル-C（O）R11、-C0-4アルキル-C（=NR12）R11および-C0-4アルキル-C（O）NR12R13からなる群より選択され、前記基が独立して任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-C0-4アルキル-SF5、-C0-4アルキル-S（O）rR8、-C0-4アルキル-O-R9、-C0-4アルキル-C（O）OR10、-C0-4アルキル-C（O）R11、-C0-4アルキル-O-C（O）R11、-C0-4アルキル-NR12R13、-C0-4アルキル-C（=NR12）R11、-C0-4アルキル-N（R12）-C（=NR13）R11、-C0-4アルキル-C（O）NR12R13および-C0-4アルキル-N（R12）-C（O）R11からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
    ここで、R8、R9、R10、R11、R12、R13とrは請求項１に定義されるとおりであることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
  4. 各R3はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4アルキル-SF5、-C0-4アルキル-S（O）rR8、-C0-4アルキル-O-R9、-C0-4アルキル-C（O）OR10、-C0-4アルキル-C（O）R11、-C0-4アルキル-O-C（O）R11、-C0-4アルキル-NR12R13、-C0-4アルキル-C（=NR12）R11、-C0-4アルキル-N（R12）-C（=NR13）R11、-C0-4アルキル-C（O）NR12R13および-C0-4アルキル-N（R12）-C（O）R11からなる群より選択され、あるいは、そのうちの隣り合う2つのR3はそれらと直接連結する部分と1つのC5-6シクロアルキル基、5-6員複素環基、フェニル基または5-6員ヘテロアリール基を形成しており、前記基は独立して任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-C0-4アルキル-SF5、-C0-4アルキル-S（O）rR8、-C0-4アルキル-O-R9、-C0-4アルキル-C（O）OR10、-C0-4アルキル-C（O）R11、-C0-4アルキル-O-C（O）R11、-C0-4アルキル-NR12R13、-C0-4アルキル-C（=NR12）R11、-C0-4アルキル-N（R12）-C（=NR13）R11、-C0-4アルキル-C（O）NR12R13および-C0-4アルキル-N（R12）-C（O）R11からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
    好ましくは、各R3はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、-C0-4アルキル-SF5、-C0-4アルキル-S（O）rR8、-C0-4アルキル-O-R9、-C0-4アルキル-C（O）OR10、-C0-4アルキル-C（O）R11、-C0-4アルキル-O-C（O）R11、-C0-4アルキル-NR12R13、-C0-4アルキル-C（=NR12）R11、-C0-4アルキル-N（R12）-C（=NR13）R11、-C0-4アルキル-C（O）NR12R13および-C0-4アルキル-N（R12）-C（O）R11からなる群より選択され、あるいは、そのうちの隣り合う2つのR3はそれらと直接連結する部分と1つのC5-6シクロアルキル基、5-6員複素環基、フェニル基または5-6員ヘテロアリール基を形成しており、
    ここで、R8、R9、R10、R11、R12、R13とrは請求項1に定義されるとおりであることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
  5. 各R4はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4アルキル-SF5、-C0-4アルキル-S（O）rR8、-C0-4アルキル-O-R9、-C0-4アルキル-C（O）OR10、-C0-4アルキル-C（O）R11、-C0-4アルキル-O-C（O）R11、-C0-4アルキル-NR12R13、-C0-4アルキル-C（=NR12）R11、-C0-4アルキル-N（R12）-C（=NR13）R11、-C0-4アルキル-C（O）NR12R13および-C0-4アルキル-N（R12）-C（O）R11からなる群より選択され、あるいは、n≧2の場合、そのうちの隣り合う2つのR4はそれらと直接連結する部分と1つのC6-8シクロアルキル基、5-8員複素環基、C6-8アリール基または5-8員ヘテロアリール基を形成しており、前記基は独立して任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-C0-4アルキル-SF5、-C0-4アルキル-S（O）rR8、-C0-4アルキル-O-R9、-C0-4アルキル-C（O）OR10、-C0-4アルキル-C（O）R11、-C0-4アルキル-O-C（O）R11、-C0-4アルキル-NR12R13、-C0-4アルキル-C（=NR12）R11、-C0-4アルキル-N（R12）-C（=NR13）R11、-C0-4アルキル-C（O）NR12R13および-C0-4アルキル-N（R12）-C（O）R11からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
    ここで、R8、R9、R10、R11、R12、R13とrは請求項１に定義されるとおりであることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
  6. 環AはC6-8アリール基または5-8員ヘテロアリール基であり、
    好ましくは、環Aはフェニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアジン、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、フリル基、チエニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基およびチアゾリル基からなる群より選択されることを特徴とする、請求項1に記載の式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
  7. R2は水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4アルキル-SF5、-C0-4アルキル-S（O）rR8、-C0-4アルキル-O-R9、-C0-4アルキル-C（O）OR10、-C0-4アルキル-C（O）R11、-C0-4アルキル-O-C（O）R11、-C0-4アルキル-NR12R13、-C0-4アルキル-C（=NR12）R11、-C0-4アルキル-N（R12）-C（=NR13）R11、-C0-4アルキル-C（O）NR12R13および-C0-4アルキル-N（R12）-C（O）R11からなる群より選択され、前記基が独立して任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-C0-4アルキル-SF5、-C0-4アルキル-S（O）rR8、-C0-4アルキル-O-R9、-C0-4アルキル-C（O）OR10、-C0-4アルキル-C（O）R11、-C0-4アルキル-O-C（O）R11、-C0-4アルキル-NR12R13、-C0-4アルキル-C（=NR12）R11、-C0-4アルキル-N（R12）-C（=NR13）R11、-C0-4アルキル-C（O）NR12R13および-C0-4アルキル-N（R12）-C（O）R11からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、また前記基が独立して任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-C0-4アルキル-SF5、-C0-4アルキル-S（O）rR8、-C0-4アルキル-O-R9、-C0-4アルキル-C（O）OR10、-C0-4アルキル-C（O）R11、-C0-4アルキル-O-C（O）R11、-C0-4アルキル-NR12R13、-C0-4アルキル-C（=NR12）R11、-C0-4アルキル-N（R12）-C（=NR13）R11、-C0-4アルキル-C（O）NR12R13および-C0-4アルキル-N（R12）-C（O）R11からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
    ここで、R8、R9、R10、R11、R12、R13とrは請求項1に定義されるとおりであることを特徴とする、請求項1に記載の式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
  8. 式（IIa）、式（IIb）または式（IIc）：
    Figure 0007449028000160
     （式中：
    各環Aはそれぞれ独立してフェニル基、ピリジル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基およびトリアゾリル基からなる群より選択され、
    各Rはそれぞれ独立して水素、重水素、水酸基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基および重水素置換C1-4アルキル基からなる群より選択され、
    各R1はそれぞれ独立してビニル基またはエチニル基であり、前記ビニル基またはエチニル基が任意にさらに重水素、フッ素、シアノ基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基および-C0-2アルキル-NR6R7からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
    各R2はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、3-6員複素環基、-C0-4アルキル-O-R9、-C0-4アルキル-O-C（O）R11および-C0-4アルキル-NR12R13からなる群より選択され、前記基が独立して任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-C0-4アルキル-SF5、-C0-4アルキル-S（O）rR8、-C0-4アルキル-O-R9、-C0-4アルキル-C（O）OR10、-C0-4アルキル-C（O）R11、-C0-4アルキル-O-C（O）R11、-C0-4アルキル-NR12R13、-C0-4アルキル-C（=NR12）R11、-C0-4アルキル-N（R12）-C（=NR13）R11、-C0-4アルキル-C（O）NR12R13および-C0-4アルキル-N（R12）-C（O）R11からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、また前記基が独立して任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-C0-4アルキル-SF5、-C0-4アルキル-S（O）rR8、-C0-4アルキル-O-R9、-C0-4アルキル-C（O）OR10、-C0-4アルキル-C（O）R11、-C0-4アルキル-O-C（O）R11、-C0-4アルキル-NR12R13、-C0-4アルキル-C（=NR12）R11、-C0-4アルキル-N（R12）-C（=NR13）R11、-C0-4アルキル-C（O）NR12R13および-C0-4アルキル-N（R12）-C（O）R11からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
    各R3はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、-C0-4アルキル-SF5、-C0-4アルキル-S（O）rR8、-C0-4アルキル-O-R9、-C0-4アルキル-C（O）OR10、-C0-4アルキル-C（O）R11、-C0-4アルキル-O-C（O）R11、-C0-4アルキル-NR12R13、-C0-4アルキル-C（=NR12）R11、-C0-4アルキル-N（R12）-C（=NR13）R11、-C0-4アルキル-C（O）NR12R13および-C0-4アルキル-N（R12）-C（O）R11からなる群より選択され、あるいは、そのうちの隣り合う2つのR3はそれらと直接連結する部分と1つのC5-6シクロアルキル基、5-6員複素環基、フェニル基または5-6員ヘテロアリール基を形成しており、
    各R4はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4アルキル-SF5、-C0-4アルキル-S（O）rR8、-C0-4アルキル-O-R9、-C0-4アルキル-C（O）OR10、-C0-4アルキル-C（O）R11、-C0-4アルキル-O-C（O）R11、-C0-4アルキル-NR12R13、-C0-4アルキル-C（=NR12）R11、-C0-4アルキル-N（R12）-C（=NR13）R11、-C0-4アルキル-C（O）NR12R13および-C0-4アルキル-N（R12）-C（O）R11からなる群より選択され、あるいは、n≧2の場合、そのうちの隣り合う2つのR4はそれらと直接連結する部分と1つのC6-8シクロアルキル基、5-8員複素環基、C6-8アリール基または5-8員ヘテロアリール基を形成しており、また前記基が独立して任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-C0-4アルキル-SF5、-C0-4アルキル-S（O）rR8、-C0-4アルキル-O-R9、-C0-4アルキル-C（O）OR10、-C0-4アルキル-C（O）R11、-C0-4アルキル-O-C（O）R11、-C0-4アルキル-NR12R13、-C0-4アルキル-C（=NR12）R11、-C0-4アルキル-N（R12）-C（=NR13）R11、-C0-4アルキル-C（O）NR12R13および-C0-4アルキル-N（R12）-C（O）R11からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
    R6とR7はそれぞれ独立して水素、重水素、水酸基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、-C0-4アルキル-C（O）OR10、-C0-4アルキル-C（O）R11、-C0-4アルキル-C（=NR12）R11および-C0-4アルキル-C（O）NR12R13からなる群より選択され、
    各R8はそれぞれ独立して水素、重水素、水酸基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基および-NR12R13からなる群より選択され、前記基が独立して任意にさらに重水素、ハロゲン、水酸基、オキソ、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルコキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C6-8アリール基、C6-8アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基および-NR12R13からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
    各R9とR10はそれぞれ独立して水素、重水素、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基および5-8員ヘテロアリール基からなる群より選択され、前記基が独立して任意にさらに重水素、ハロゲン、水酸基、オキソ、シアノ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルコキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C6-8アリール基、C6-8アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基および-NR12R13からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
    各R11はそれぞれ独立して水素、重水素、水酸基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルコキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C6-8アリール基、C6-8アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基および-NR12R13からなる群より選択され、前記基が独立して任意にさらに重水素、ハロゲン、水酸基、シアノ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルコキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C6-8アリール基、C6-8アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基および-NR12R13からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
    各R12とR13はそれぞれ独立して水素、重水素、水酸基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、スルフィニル基、スルホニル基、メチルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、シクロプロピルスルホニル基、p-トルエンスルホニル基、アミノスルホニル基、ジメチルアミノスルホニル基、アミノ基、モノC1-4アルキルアミノ基、ジC1-4アルキルアミノ基およびC1-4アルカノイル基からなる群より選択され、前記基が独立して任意にさらに重水素、ハロゲン、水酸基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルコキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C6-8アリール基、C6-8アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基、アミノ基、モノC1-4アルキルアミノ基、ジC1-4アルキルアミノ基およびC1-4アルカノイル基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
    あるいは、R12とR13はそれらと直接連結する窒素原子と4-8員複素環基または5-8複素環基を形成しており、前記4-8員複素環基または5-8複素環基が任意にさらに重水素、ハロゲン、水酸基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルコキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C6-8アリール基、C6-8アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基、アミノ基、モノC1-4アルキルアミノ基、ジC1-4アルキルアミノ基およびC1-4アルカノイル基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
    nは0、1、2、3または4であり、および、
    各rはそれぞれ独立して0、1または2である）
    で示される化合物であることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
  9. Rは水素、重水素、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基および重水素置換C1-4アルキル基からなる群より選択され、
    R1はビニル基またはエチニル基であり、前記ビニル基またはエチニル基が任意にさらに重水素、フッ素、シアノ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ジデューテロメチル基、トリデューテロメチル基、シクロプロピル基、アミノ基、ジメチルアミノ基およびジメチルアミノメチル基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよいことを特徴とする、請求項８に記載の式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
  10. Rは水素であり、R1はビニル基であり、前記ビニル基が任意にさらに重水素、フッ素、シアノ基、メチル基およびジメチルアミノメチル基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよいことを特徴とする、請求項９に記載の式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
  11. 各R3はそれぞれ独立して水素、重水素、フッ素、塩素、シアノ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ジデューテロメチル基、トリデューテロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリデューテロメトキシ基、ジデューテロメトキシ基、シクロプロピル基、シクロブトキシ基およびアミノ基からなる群より選択されることを特徴とする、請求項８に記載の式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
  12. 環Aは-（R4）nと下記構造：
    Figure 0007449028000161
     （ここで、各R4はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-SF5、-S（O）rR8、-O-R9、-C（O）OR10、-C（O）R11、-O-C（O）R11、-NR12R13、-C（=NR12）R11、-N（R12）-C（=NR13）R11、-C（O）NR12R13および-N（R12）-C（O）R11からなる群より選択され、あるいは、n1≧2またはn2≧2の場合、そのうちの隣り合う2つのR4はそれらと直接連結する部分と1つのC6-8シクロアルキル基、5-8員複素環基、C6-8アリール基または5-8員ヘテロアリール基を形成しており、また前記基が独立して任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-SF5、-S（O）rR8、-O-R9、-C（O）OR10、-C（O）R11、-O-C（O）R11、-NR12R13、-C（=NR12）R11、-N（R12）-C（=NR13）R11、-C（O）NR12R13および-N（R12）-C（O）R11からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
    n1は0、1、2、3または4であり、
    n2は0、1、2または3であり、
    n3は0、1または2であり、。
    n4は0、1または2であり、
    ここで、R8、R9、R10、R11、R12、R13とrは請求項８に定義されるとおりである）
    を形成していることを特徴とする、請求項８に記載の式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
  13. 環Aは-（R4）nと下記構造：
    Figure 0007449028000162
     （ここで、各R4はそれぞれ独立して水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基および3-6員複素環基からなる群より選択され、また前記C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基および3-6員複素環基が独立して任意にさらに重水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基および3-6員複素環基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよい）
    を形成していることを特徴とする、請求項１２に記載の式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
  14. R2は水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、3-6員複素環基、-O-R9、-O-C（O）R11および-NR12R13からなる群より選択され、前記基が独立して任意にさらに重水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-SF5、-S（O）rR8、-O-R9、-C（O）OR10、-C（O）R11、-O-C（O）R11、-NR12R13、-C（=NR12）R11、-N（R12）-C（=NR13）R11、-C（O）NR12R13および-N（R12）-C（O）R11からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、また前記基が独立して任意にさらに重水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-S（O）rR8、-O-R9、-C（O）OR10、-C（O）R11、-O-C（O）R11、-NR12R13、-C（=NR12）R11、-N（R12）-C（=NR13）R11、-C（O）NR12R13および-N（R12）-C（O）R11からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
    ここで、R8、R9、R10、R11、R12、R13とrは請求項8に定義されるとおりであることを特徴とする、請求項８に記載の式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
  15. R2は水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、C1-4アルキル基、C2-4アルキニル基、3-6員複素環基、-O-R9および-NR12R13から選なる群より選択され、前記基が独立して任意にさらに重水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、=O、-O-R9および-NR12R13からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、また前記基が独立して任意にさらに重水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、=O、-O-R9および-NR12R13からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
    ここで、R9、R12とR13は請求項8に定義されるとおりであることを特徴とする、請求項１４に記載の式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
  16. 下記式の化合物：
    Figure 0007449028000163
    Figure 0007449028000164
    Figure 0007449028000165
    Figure 0007449028000166
    Figure 0007449028000167
    Figure 0007449028000168
    Figure 0007449028000169
    Figure 0007449028000170
    Figure 0007449028000171
    Figure 0007449028000172
    Figure 0007449028000173
    Figure 0007449028000174
    Figure 0007449028000175
    Figure 0007449028000176
    Figure 0007449028000177
    Figure 0007449028000178
    Figure 0007449028000179
    Figure 0007449028000180
    Figure 0007449028000181
    Figure 0007449028000182
    Figure 0007449028000183
    Figure 0007449028000184
    Figure 0007449028000185
    Figure 0007449028000186
    Figure 0007449028000187
    Figure 0007449028000188
    Figure 0007449028000189
    Figure 0007449028000190
    Figure 0007449028000191
    Figure 0007449028000192
    Figure 0007449028000193
    Figure 0007449028000194
    Figure 0007449028000195
    Figure 0007449028000196
    Figure 0007449028000197
    Figure 0007449028000198
    Figure 0007449028000199
    Figure 0007449028000200
    Figure 0007449028000201
    Figure 0007449028000202
    Figure 0007449028000203
    Figure 0007449028000204
    Figure 0007449028000205
    Figure 0007449028000206
    Figure 0007449028000207
     からなる群より選択されることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
  17. 下記工程
    Figure 0007449028000208
     （ここで、環A、X、Z1、Z2、L、R1、R2、R3、R4とnは請求項1に定義されるとおりである）
    を含むことを特徴とする、請求項1に記載の式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩の製造方法。
  18. 請求項１～１６のいずれか1項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
  19. 少なくとも一部がEGFRエキソン20挿入、欠失またはその他の突然変異に関連する癌、腫瘍または転移性疾患を治療および/または予防するための薬物の製造における、請求項１～１６のいずれか1項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩の、使用。
  20. 過剰増殖および細胞死を誘発する障碍による腫瘍、癌および/または転移性疾患を予防および/または治療するための薬物の製造における、請求項１～１６の何れか1項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩の、使用。
  21. 少なくとも一部がEGFRエキソン20挿入、欠失またはその他の突然変異に関連する肺癌、結腸癌、膵臓癌、頭頸部癌、乳癌、卵巣癌、子宮癌、胃癌、非小細胞肺癌、白血病、骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、頭頸部腫瘍、胸腔腫瘍、消化器腫瘍、内分泌腫瘍、乳腺およびその他の婦人科腫瘍、泌尿器科腫瘍、皮膚腫瘍、肉腫、鼻腔副鼻腔内反性乳頭腫または鼻腔副鼻腔内反性乳頭腫に関連する鼻腔副鼻腔扁平上皮癌を予防および/または治療するための薬物の製造における、請求項１～１６の何れか1項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩の、使用。
  22. 少なくとも一部がEGFRエキソン20挿入、欠失またはその他の突然変異に関連する肺癌、結腸癌、膵臓癌、頭頸部癌、乳癌、卵巣癌、子宮癌、胃癌、非小細胞肺癌、白血病、骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、頭頸部腫瘍、胸腔腫瘍、消化器腫瘍、内分泌腫瘍、乳腺およびその他の婦人科腫瘍、泌尿器科腫瘍、皮膚腫瘍、肉腫、鼻腔副鼻腔内反性乳頭腫または鼻腔副鼻腔内反性乳頭腫に関連する鼻腔副鼻腔扁平上皮癌の治療および/または予防に利用される、請求項１～１６の何れか1項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
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