JP7450842B2 - フェニルピリミドン化合物の塩、結晶多形並びにその医薬組成物及び使用 - Google Patents
フェニルピリミドン化合物の塩、結晶多形並びにその医薬組成物及び使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7450842B2 JP7450842B2 JP2020500605A JP2020500605A JP7450842B2 JP 7450842 B2 JP7450842 B2 JP 7450842B2 JP 2020500605 A JP2020500605 A JP 2020500605A JP 2020500605 A JP2020500605 A JP 2020500605A JP 7450842 B2 JP7450842 B2 JP 7450842B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- type
- crystal
- acid
- solution
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/34—One oxygen atom
- C07D239/36—One oxygen atom as doubly bound oxygen atom or as unsubstituted hydroxy radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
本発明は、５，６－ジエチル－２－［２－ｎ－プロポキシ－５－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）アセトアミド）フェニル］ピリミジン－４（３Ｈ）－オンの塩及び結晶多形（化合物Ｚ）、並びにそれらを含む医薬組成物、様々な塩と結晶多形の製造方法、並びに医薬組成物の製造におけるそれらの使用に関する。
国際出願ＷＯ２０１０／０６６１１１には、インビトロ酵素阻害剤スクリーニング試験でＰＤＥ５という酵素に対して高い活性及び選択性を示す、一連のＰＤＥ５活性を阻害する化合物が開示されている。そのうち、５，６－ジエチルを－２－［２－ｎ－プロポキシ－５－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）アセトアミド）フェニル］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（化合物Ｚ）という化合物が含まれ、その構造式は次のとおりである。
本願の発明者らは、化合物Ｚが遊離状態での水溶性が低いという問題を有し、容易に溶解せず、医薬製剤としての用途における調製プロセスに一定の影響を及ぼす一方、この化合物自体は刺激臭を放出するため、ヒト用医薬製剤としての用途に一定の影響を及ぼすことを見出した。したがって、本発明の目的の一つは、良好な安定性、高水溶性、低吸湿性、悪臭がないなどの利点を有するべき、薬物の調製に適した形態の化合物Ｚを見出すことである。
医薬品として使用される化合物及びその塩、並びにその結晶及びアモルファス型の物性は、薬物の生物学的利用能、原薬の純度、製剤の配合などに大きな影響を及ぼす。したがって、医薬品の開発では、化合物がどの塩、結晶形、及びアモルファス型が医薬品として最も好ましいかについて研究する必要がある。つまり、上記の物性がさまざまな化合物の性質に依存し、一般的に、良好な物性を有する原薬用の塩、結晶形、及びアモルファス型を予測することが困難であるため、各化合物についてさまざまな実験的研究が必要である。
そのため、本発明の別の目的は、高安定性、低吸湿性、高純度、医薬品の加工及び製剤化の容易さという利点を有する化合物Ｚの様々な塩並びにその結晶及びアモルファス型を提供することである。
本発明の発明者らは、化合物Ｚの様々な塩及び結晶を合成及び分離し、様々な物理的及び化学的特性を検討した。その結果、良好な物性を有する化合物Ｚの塩及びその結晶、溶媒和物が、原薬又は原薬を製造するための中間体として使用できることを見出し、本発明に至った。
本発明は、化合物５，６－ジエチル－２－［２－ｎ－プロポキシ－５－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）アセトアミド）フェニル］ピリミジン－４（３Ｈ）－１（即ち、化合物Ｚ）の塩、及び結晶多形、並びにそれらを含有する医薬組成物及び医薬単位剤形に関する。本発明は、さらに、化合物Ｚの共結晶又は複合体、並びにそれらを含む医薬組成物に関する。本発明は、さらに、上記物質の製造方法に関する。
本発明の一態様では、式（Ｉ）で示される化合物及びその薬理学的に許容される結晶多形、溶媒和物、水和物、共結晶、無水物又はアモルファス型を提供する。
ここで、Ｘが、有機酸又は無機酸を含むが、これらに限定されない。例えば、前記有機酸として、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、フマル酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、マロン酸、シュウ酸、安息香酸、フタル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、１，５－ナフタレンジスルホン酸、カンファー酸、カンファースルホン酸、サリチル酸、アセチルサリチル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、乳酸、グルコン酸、アスコルビン酸、没食子酸、マンデル酸、リンゴ酸、ソルビン酸、トリフルオロ酢酸、タウリン、ホモタウリン、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、桂皮酸、ムコン酸が含まれるが、これらに限定することがない。前記無機酸として、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、過塩素酸が含まれるが、これらに限定することがない。また、その他の同様のプロトン酸も含まれる。
ここで、Ｘとして、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、フマル酸、ムコン酸、酢酸、メタンスルホン酸、塩酸、硝酸又は硫酸が好ましい。
Ｘとして、塩酸がより好ましい。即ち、式（Ｉ）化合物は、下記式（Ｉ－Ａ）化合物であることが好ましい。
式（Ｉ）化合物は、化合物Ｚの塩酸塩のＡ型結晶及びＢ型結晶であることがより好ましい。前記Ａ型結晶は、回折角度２θが９．３°±０．２°、１２．２°±０．２°、１６．７°±０．２°でＸ線回折ピークを有する。より具体的に、前記Ａ型結晶は、回折角度２θが６．１°±０．２°、９．３°±０．２°、１１．１°±０．２°、１２．２°±０．２°、１５．３°±０．２°、１６．７°±０．２°、２１°６°±０．２°、２２．９°±０．２°でＸ線回折ピークを有する。前記Ａ型結晶は、一水和物であり、以下の構造を有する。
前記Ｂ型結晶は、回折角度２θが１２．５°±０．２°、１３．５°±０．２°、１７．９°±０．２°、１９．５°±０．２°、１９．９°±０．２°、２３．０°±０．２°、２６．５°±０．２°、２６．８°±０．２°でＸ線回折ピークを有する。より具体的に、前記Ｂ型結晶は、回折角度２θが１２．５°±０．２°、１２．８°±０．２°、１３．５°±０．２°、１４．１°±０．２°、１７．９°±０．２°、１９．５°±０．２°、１９．９°±０．２°、２３．０°±０．２°、２６．５°±０．２°、２６．８°±０．２°でＸ線回折ピークを有する。前記化合物Ｚの塩酸塩のＡ型結晶が最も好ましい。
本発明は、さらに、化合物Ｚの塩酸塩のＡ型結晶の単結晶を提供する。Ａ型結晶の単結晶は、単結晶Ｘ線回折により分析され、単結晶Ｘ線回折パターンを図９に示し、単斜晶系であり、空間群Ｐｃ、軸長ａ＝９．９３５（４）Å、ｂ＝１４．４６４（６）Å、ｃ＝９．１４７（５）Å、軸角α＝９０°、β＝１０６．４７（５）°、γ＝９０°、体積ｖｏｌｕｍｅ＝１２６０．５（１１）Å３、単位胞当たりの分子数Ｚ＝２である。
単結晶構造は、Ｘ線回折装置（株式会社リガク製、装置型番：ＳｕｐｅｒＮｏｖａ、Ｄｕａｌ、Ｃｕ ａｔ ｚｅｒｏ、ＡｔｌａｓＳ２）により、測定温度１００Ｋで測定される。
本発明に係るＡ型結晶は、３．２８～５．３５重量％の水を含み、より具体的に、３．２８～３．９８重量％の水を含む。水の含有量は、カールフィッシャー法により測定することができる。
ここでいう「塩」には、薬理学的に許容される塩、及び薬理学的に許容されない塩が含まれる。患者に薬理学的に許容されない塩を使用することは好ましくないが、前記塩は、医薬中間体及びバルク薬物形態を提供するために使用され得る。
ここでいう「薬理学的に許容される塩」又は「薬理学的に許容される酸付加塩」は、化合物Ｚと薬理学的に許容される酸を使用して製造される塩を意味し、有機酸塩及び無機酸を含むが、それらに限定されない。マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、フマル酸、ムコン酸、酢酸、メタンスルホン酸、塩酸、硝酸又は硫酸との塩が好ましく、メタンスルホン酸、フマル酸、塩酸との塩が最も好ましい。
本発明の別の実施形態は、治療的又は予防的有効量の式（Ｉ）化合物、又はその結晶多形、溶媒和物、水和物、共結晶、無水物、又はアモルファス型を含む医薬組成物及び剤形に関する。
必要に応じて、本発明に係る式（Ｉ）化合物の塩は、空気中に置かれるか再結晶されることにより、水を吸収して吸着水の形で水和物を生成することがあり、このような水を含む酸付加塩も本発明に含まれる。
本発明における「溶媒和物」とは、塩及び結晶の製造に使用される溶媒であれば特に限定されず、具体的には、例えば、水和物、アルコール溶媒和物、アセトン溶媒和物、トルエン溶媒和物などが挙げられるが、水和物及びアルコール溶媒和物が好ましい。
本発明のさらに別の実施形態は、式（Ｉ）化合物、又はその結晶多形、溶媒和物、水和物、共結晶、無水物、又はアモルファス型を含む医薬組成物及び剤形の製造方法に関する。
具体的な製造方法は、次のとおりである。
１、５，６－ジエチル－２－［２－ｎ－プロポキシ－５－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）アセトアミド）フェニル］ピリミジン－４（３Ｈ）－１塩（式Ｉ化合物）の製造方法
化合物Ｚは、ＷＯ２０１０／０６６１１１の実施例を参照して製造することができる。化合物Ｚは、以下の方法で製造することもできる。
１）化合物Ｚ－３を塩基の存在下で硫酸ジメチルでメチル化して、Ｚ－４を得る。
２）化合物Ｚ－４とアンモニアガスが反応して、Ｚ－５を得る。
３）化合物Ｚ－５と２－エチル－３－オキソペンタン酸メチルを塩基の存在下で脱水環化して、化合物Ｚを得る。
１）化合物Ｚ－３を塩基の存在下で硫酸ジメチルでメチル化して、Ｚ－４を得る。
２）化合物Ｚ－４とアンモニアガスが反応して、Ｚ－５を得る。
３）化合物Ｚ－５と２－エチル－３－オキソペンタン酸メチルを塩基の存在下で脱水環化して、化合物Ｚを得る。
ここで、上記工程１）において、反応温度が一般的に室温～１００℃であり、溶媒がジクロロメタン、トルエン、クロロホルム又はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドであることが好ましく、塩基が炭酸カリウム又は炭酸ナトリウムであることが好ましく；
上記工程２）において、反応温度が一般的に０℃～５０℃であり、溶媒がメタノール、エタノール又はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドであることが好ましく；
上記工程３）において、反応温度が一般的に５０～１２０℃であり、溶媒がクロロホルム、メタノール、エタノール、エチレングリコールモノメチルエーテル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド又は１，４－ジオキサンであることが好ましく、塩基が炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムメトキシド又はナトリウムエトキシドであることが好ましい。
上記工程２）において、反応温度が一般的に０℃～５０℃であり、溶媒がメタノール、エタノール又はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドであることが好ましく；
上記工程３）において、反応温度が一般的に５０～１２０℃であり、溶媒がクロロホルム、メタノール、エタノール、エチレングリコールモノメチルエーテル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド又は１，４－ジオキサンであることが好ましく、塩基が炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムメトキシド又はナトリウムエトキシドであることが好ましい。
式（Ｉ）化合物は、例えば、以下の方法のいずれかにより、対応する酸を使用して化合物Ｚと塩を形成することにより製造することができる。
方法一：
１）化合物Ｚを第１の溶媒に溶解して溶液ａを調製する。
２）対応する酸Ｘを第２の溶媒に溶解して、溶液ｂを調製する。
３）溶液ａを溶液ｂに加え、又は溶液ｂを溶液ａに加えて混合溶液を調製し、得られた混合溶液から化合物Ｚの塩（即ち、式Ｉ化合物）を分離して得る。
１）化合物Ｚを第１の溶媒に溶解して溶液ａを調製する。
２）対応する酸Ｘを第２の溶媒に溶解して、溶液ｂを調製する。
３）溶液ａを溶液ｂに加え、又は溶液ｂを溶液ａに加えて混合溶液を調製し、得られた混合溶液から化合物Ｚの塩（即ち、式Ｉ化合物）を分離して得る。
方法二：
１）化合物Ｚを第１の溶媒に溶解して溶液ａを調製する。
２）溶液ａにそのまま対応する酸Ｘを加え、得られた溶液から化合物Ｚの塩（即ち、式Ｉ化合物）を分離して得る。
１）化合物Ｚを第１の溶媒に溶解して溶液ａを調製する。
２）溶液ａにそのまま対応する酸Ｘを加え、得られた溶液から化合物Ｚの塩（即ち、式Ｉ化合物）を分離して得る。
方法三：
１）対応する酸Ｘを第２の溶媒に溶解して、溶液ｂを調製する。
２）溶液ｂにそのまま化合物Ｚを加え、得られた溶液から化合物Ｚの塩（即ち、式Ｉ化合物）を分離して得る。
１）対応する酸Ｘを第２の溶媒に溶解して、溶液ｂを調製する。
２）溶液ｂにそのまま化合物Ｚを加え、得られた溶液から化合物Ｚの塩（即ち、式Ｉ化合物）を分離して得る。
好ましくは、式（Ｉ－Ａ）化合物は、例えば、以下の方法のいずれかにより、塩化水素を使用して化合物Ｚと塩を形成することにより製造することができる。
方法一：
１）化合物Ｚを第１の溶媒に溶解して溶液ａを調製する。
２）塩化水素を第２の溶媒に溶解して、溶液ｂを調製する。
３）溶液ａを溶液ｂに加え、又は溶液ｂを溶液ａに加えて混合溶液を調製し、得られた混合溶液から化合物Ｚの塩酸塩（即ち、式（Ｉ－Ａ）化合物）を分離して得る。
１）化合物Ｚを第１の溶媒に溶解して溶液ａを調製する。
２）塩化水素を第２の溶媒に溶解して、溶液ｂを調製する。
３）溶液ａを溶液ｂに加え、又は溶液ｂを溶液ａに加えて混合溶液を調製し、得られた混合溶液から化合物Ｚの塩酸塩（即ち、式（Ｉ－Ａ）化合物）を分離して得る。
方法二：
１）化合物Ｚを第１の溶媒に溶解して溶液ａを調製する。
２）溶液ａにそのまま塩化水素を加え、得られた溶液から化合物Ｚの塩酸塩（即ち、式（Ｉ－Ａ）化合物）を分離して得る。
１）化合物Ｚを第１の溶媒に溶解して溶液ａを調製する。
２）溶液ａにそのまま塩化水素を加え、得られた溶液から化合物Ｚの塩酸塩（即ち、式（Ｉ－Ａ）化合物）を分離して得る。
方法三：
１）塩化水素を第２の溶媒に溶解して、溶液ｂを調製する。
２）溶液ｂにそのまま化合物Ｚを加え、得られた溶液から化合物Ｚの塩（即ち、式（Ｉ－Ａ）化合物）を分離して得る。
１）塩化水素を第２の溶媒に溶解して、溶液ｂを調製する。
２）溶液ｂにそのまま化合物Ｚを加え、得られた溶液から化合物Ｚの塩（即ち、式（Ｉ－Ａ）化合物）を分離して得る。
上記の方法、前記第１の溶媒、第２の溶媒は、それぞれ独立して、水、非水性溶媒及びこれらの混合溶媒からなる群より選ばれることができ、より具体的に、水、アルコール系、エーテル系、エステル系、炭化水素系、ケトン系及びこれらの混合溶媒などからなる群より選ばれることができる。より具体的には、前記第１の溶媒、第２の溶媒は、それぞれ独立して、水；エステル系（例えば、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、ギ酸メチル、ギ酸エチル、ギ酸プロピル、ギ酸ブチル）；アルコール系（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール）；エーテル系（例えば、エチルエーテル、プロピルエーテル、イソプロピルエーテル、石油エーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル）；ケトン系（例えば、アセトン、ブタノン、Ｎ－メチルピロリドン、ジエチルケトン）；炭化水素系（例えば、ｎ－ペンタン、ｎ－ヘキサン、ヘプタン）、芳香族炭化水素系（例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン）；ハロゲン化炭化水素系（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム又は１，２－ジクロロエタン、四塩化炭素）；酸系（酢酸、プロピオン酸）；ニトリル系（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル）からなる群より選ばれる一種又は多種である。
前記対応する酸は、式（Ｉ）におけるＸの定義と同じである。
反応温度は、試薬又は溶媒などにより変化するが、一般的に－２０℃～２００であり、好ましくは０℃～１００℃である。
反応時間は、限定されないが、一般的に１０分～１０時間である。
反応温度は、試薬又は溶媒などにより変化するが、一般的に－２０℃～２００であり、好ましくは０℃～１００℃である。
反応時間は、限定されないが、一般的に１０分～１０時間である。
前記塩化水素は、気体の形態で存在してもよく、塩酸、塩化水素メタノール溶液、塩化水素エチルアルコール溶液のような、水又は非水性溶媒を含有する形態で存在してもよい。
２、化合物Ｚの塩（式Ｉ化合物）の複数の結晶多形の製造方法
本発明の別の態様は、さらに、化合物Ｚの塩（即ち、式Ｉ化合物）の結晶多形並びにそれらの製造方法を提供する。前記方法では、必要に応じて、種結晶を添加することができる。ここでいう種結晶とは、結晶化を誘導するために使用される、式（Ｉ）化合物又は自製の式（Ｉ）化合物の結晶性物質の「種」を意味する。
本発明の別の態様は、さらに、化合物Ｚの塩（即ち、式Ｉ化合物）の結晶多形並びにそれらの製造方法を提供する。前記方法では、必要に応じて、種結晶を添加することができる。ここでいう種結晶とは、結晶化を誘導するために使用される、式（Ｉ）化合物又は自製の式（Ｉ）化合物の結晶性物質の「種」を意味する。
化合物Ｚの塩（即ち、式Ｉ化合物）の結晶多形は、以下の方法のいずれかにより製造することができる。
方法一：
１）塩基性の化合物Ｚを第３の溶媒に溶解して溶液Ｃを調製する。
２）対応する酸Ｘを第４の溶媒に溶解して溶液Ｄを調製する。
３）溶液Ｃを溶液Ｄに加え、又は溶液Ｄを溶液Ｃに加え、又は溶液Ｃにそのまま対応する酸Ｘを加えて、混合溶液Ｅを調製する。
４）必要に応じて、混合溶液Ｅに第５の溶媒を加えてもよい。
５）静置して目的生成物を沈殿させる、又は攪拌して目的生成物を沈殿させる、又は工程４）で製造した溶液に対応する種結晶を加えることにより沈殿させる。
１）塩基性の化合物Ｚを第３の溶媒に溶解して溶液Ｃを調製する。
２）対応する酸Ｘを第４の溶媒に溶解して溶液Ｄを調製する。
３）溶液Ｃを溶液Ｄに加え、又は溶液Ｄを溶液Ｃに加え、又は溶液Ｃにそのまま対応する酸Ｘを加えて、混合溶液Ｅを調製する。
４）必要に応じて、混合溶液Ｅに第５の溶媒を加えてもよい。
５）静置して目的生成物を沈殿させる、又は攪拌して目的生成物を沈殿させる、又は工程４）で製造した溶液に対応する種結晶を加えることにより沈殿させる。
方法二：
１）化合物Ｚの塩（即ち、式（Ｉ）化合物）を第３の溶媒に溶解して溶液Ｆを調製する。
２）必要に応じて、溶液Ｆに第５の溶媒を加えてもよい。
３）静置して目的生成物を沈殿させる、又は攪拌して目的生成物を沈殿させる、又は工程２）で製造した溶液に対応する種結晶を加えることにより沈殿させる。
１）化合物Ｚの塩（即ち、式（Ｉ）化合物）を第３の溶媒に溶解して溶液Ｆを調製する。
２）必要に応じて、溶液Ｆに第５の溶媒を加えてもよい。
３）静置して目的生成物を沈殿させる、又は攪拌して目的生成物を沈殿させる、又は工程２）で製造した溶液に対応する種結晶を加えることにより沈殿させる。
方法三：
１）化合物Ｚの塩（即ち、式（Ｉ）化合物）を第３の溶媒に懸濁して、懸濁液Ｇを製造する。
２）必要に応じて、溶液Ｇに第５の溶媒を加えてもよい。
３）加熱、攪拌、冷却して目的生成物を沈殿させる、又は工程２）で製造した溶液に種結晶を加えて沈殿させる。
１）化合物Ｚの塩（即ち、式（Ｉ）化合物）を第３の溶媒に懸濁して、懸濁液Ｇを製造する。
２）必要に応じて、溶液Ｇに第５の溶媒を加えてもよい。
３）加熱、攪拌、冷却して目的生成物を沈殿させる、又は工程２）で製造した溶液に種結晶を加えて沈殿させる。
好ましくは、式（Ｉ－Ａ）で示される化合物の結晶多形は、以下の方法のいずれかにより製造することができる。
方法一：
１）塩基性の化合物Ｚを第３の溶媒に溶解して溶液Ｃを調製する。
２）塩化水素を第４の溶媒に溶解して溶液Ｄを調製する。
３）溶液Ｃを溶液Ｄに加え、又は溶液Ｄを溶液Ｃに加え、又は溶液Ｃにそのまま塩化水素を加えて、混合溶液Ｅを調製する。
４）必要に応じて、混合溶液Ｅに第５の溶媒を加えてもよい。
５）静置して目的生成物を沈殿させる、又は攪拌して目的生成物を沈殿させる、又は工程４）で製造した溶液に対応する種結晶を加えることにより沈殿させる。
１）塩基性の化合物Ｚを第３の溶媒に溶解して溶液Ｃを調製する。
２）塩化水素を第４の溶媒に溶解して溶液Ｄを調製する。
３）溶液Ｃを溶液Ｄに加え、又は溶液Ｄを溶液Ｃに加え、又は溶液Ｃにそのまま塩化水素を加えて、混合溶液Ｅを調製する。
４）必要に応じて、混合溶液Ｅに第５の溶媒を加えてもよい。
５）静置して目的生成物を沈殿させる、又は攪拌して目的生成物を沈殿させる、又は工程４）で製造した溶液に対応する種結晶を加えることにより沈殿させる。
方法二：
１）式（Ｉ－Ａ）で示される化合物を第３の溶媒に溶解して溶液Ｆを調製する。
２）必要に応じて、溶液Ｆに第５の溶媒を加えてもよい。
３）静置して目的生成物を沈殿させる、又は攪拌して目的生成物を沈殿させる、又は工程２）で製造した溶液に対応する種結晶を加えることにより沈殿させる。
１）式（Ｉ－Ａ）で示される化合物を第３の溶媒に溶解して溶液Ｆを調製する。
２）必要に応じて、溶液Ｆに第５の溶媒を加えてもよい。
３）静置して目的生成物を沈殿させる、又は攪拌して目的生成物を沈殿させる、又は工程２）で製造した溶液に対応する種結晶を加えることにより沈殿させる。
方法三：
１）式（Ｉ－Ａ）で示される化合物を第３の溶媒に懸濁して、懸濁液Ｇを製造する。
２）必要に応じて、溶液Ｇに第５の溶媒を加えてもよい。
３）加熱、攪拌、冷却して目的生成物を沈殿させる、又は工程２）で製造した溶液に種結晶を加えて沈殿させる。
１）式（Ｉ－Ａ）で示される化合物を第３の溶媒に懸濁して、懸濁液Ｇを製造する。
２）必要に応じて、溶液Ｇに第５の溶媒を加えてもよい。
３）加熱、攪拌、冷却して目的生成物を沈殿させる、又は工程２）で製造した溶液に種結晶を加えて沈殿させる。
ここで、前記第３の溶媒、第４の溶媒、第５の溶媒は同一でも異なっていてもよい。そして、第３の溶媒、第４の溶媒、第５の溶媒は、上記第１の溶媒と第２の溶媒の定義と同じである。前記温度範囲は、化合物Ｚの塩（即ち、式Ｉ化合物）を製造する温度範囲と同じである。
特に、前記化合物Ｚの塩酸塩のＡ型結晶の好ましい製造方法は、以下のとおりである：化合物Ｚをアルコールに加えて、塩酸を加えて、加熱し、必要に応じて活性炭を加えて脱色し、得られたろ液にエステルを加えて、静置又は撹拌し、固体を沈殿させ、その後、単離することにより式（Ｉ－Ａ）化合物のＡ型結晶を得る。
特に、前記化合物Ｚの塩酸塩のＡ型結晶の好ましい製造方法は、以下のとおりである：化合物Ｚの塩酸塩をアルコールに加えて、加熱しながら溶解し、冷却して固体を沈殿させ、その後、単離することにより化合物Ｚの塩酸塩のＡ型結晶を得る。
特に、前記化合物Ｚの塩酸塩のＡ型結晶の好ましい製造方法は、以下のとおりである：化合物Ｚの塩酸塩をアルコールとエステルとの混合系に加えて、加熱しながら溶解し、冷却して固体を沈殿させ、その後、単離することにより化合物Ｚの塩酸塩のＡ型結晶を得る。
前記アルコールは、メタノール、エタノール、イソプロパノールのようなＣ１－Ｃ４直鎖又は分岐アルカノールであることが好ましい。前記アルコールは、エタノールであることがより好ましい。
前記エステルは、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、ギ酸メチル、ギ酸エチル、ギ酸プロピル、ギ酸ブチルを含むが、これらに限定されない。前記エステルは、酢酸エチルであることがより好ましい。
３、化合物Ｚ塩（式Ｉ化合物）の特性評価
一般に、粉末Ｘ線回折の回折角度（２θ）は±０．２°の範囲の誤差を引き起こす可能性があるため、次の回折角の値には約±０．２°の範囲の値も含まれることを理解すべきである。したがって、本発明には、粉末Ｘ線回折スペクトルのピーク（回折角）と完全に一致する結晶だけでなく、±０．２°の誤差とピーク（回折角）を有する結晶も含まれる。
一般に、粉末Ｘ線回折の回折角度（２θ）は±０．２°の範囲の誤差を引き起こす可能性があるため、次の回折角の値には約±０．２°の範囲の値も含まれることを理解すべきである。したがって、本発明には、粉末Ｘ線回折スペクトルのピーク（回折角）と完全に一致する結晶だけでなく、±０．２°の誤差とピーク（回折角）を有する結晶も含まれる。
（１）化合物Ｚ塩酸塩のＡ型結晶の特性評価
本発明は、一水和物である化合物Ｚ塩酸塩のＡ型結晶を提供する。
化合物Ｚ塩酸塩のＡ型結晶の粉末Ｘ線回折データは次のとおりである。２θ角度で粉末Ｘ線回折を表すと、当該結晶形は、６．１°±０．２°、９．３°±０．２°、１１．１°±０．２°、１２．２°±０．２°、１５．３°±０．２°、１６．７°±０．２°、２１．６°±０．２°、２２．９°±０．２°で回折ピークを有する。
本発明は、一水和物である化合物Ｚ塩酸塩のＡ型結晶を提供する。
化合物Ｚ塩酸塩のＡ型結晶の粉末Ｘ線回折データは次のとおりである。２θ角度で粉末Ｘ線回折を表すと、当該結晶形は、６．１°±０．２°、９．３°±０．２°、１１．１°±０．２°、１２．２°±０．２°、１５．３°±０．２°、１６．７°±０．２°、２１．６°±０．２°、２２．９°±０．２°で回折ピークを有する。
Ａ型結晶の単結晶を単結晶Ｘ線回折により分析するところ、単結晶Ｘ線回折パターンは、Ａ型結晶が１分子の結合水を含むことを示す。Ａ型結晶は、臭化カリウム錠剤法により測定した赤外線吸収スペクトルにおいて、少なくとも約３４８２．８１ｃｍ－１、３４０５．６７ｃｍ－１、３２９３．８２ｃｍ－１、３０４６．９８ｃｍ－１、２９６７．９１ｃｍ－１、２８７１．４９ｃｍ－１、１６５６．５５ｃｍ－１、１６０４．４８ｃｍ－１、１５７９．４１ｃｍ－１、１４９４．５６ｃｍ－１、１２２６．５０ｃｍ－１、９７３．８８ｃｍ－１、８１３．８１ｃｍ－１で特徴的なピークを有する。
当該Ａ型結晶は、ラマンスペクトルにおいて、少なくとも約３１６３．２１ｃｍ－１、２９６１．１２ｃｍ－１、２９３２．７８ｃｍ－１、１６６２．１７ｃｍ－１、１６２０．１１ｃｍ－１、１６０６．１７ｃｍ－１、１５６１．０４ｃｍ－１、１５４２．８９ｃｍ－１、１４２２．６４ｃｍ－１、１２９２．５４ｃｍ－１、１２６７．４８ｃｍ－１、１２４４．３１ｃｍ－１、１２２４．６７ｃｍ－１、８５４．０２ｃｍ－１、８２５．７８ｃｍ－１で特徴的なピークを有する。
（２）化合物Ｚ塩酸塩のＢ型結晶の特性評価
本発明は、さらに、化合物Ｚ塩酸塩のＢ型結晶を提供する。
化合物Ｚ塩酸塩のＢ型結晶は、ＤＳＣにより２１１．３６℃で吸熱ピークを示し、チャートデータが以下の通りである。
初期値（Ｏｎｓｅｔ）＝２１１．３６±３℃、ピーク（Ｐｅａｋ）＝２１４．０３±３℃
本発明は、さらに、化合物Ｚ塩酸塩のＢ型結晶を提供する。
化合物Ｚ塩酸塩のＢ型結晶は、ＤＳＣにより２１１．３６℃で吸熱ピークを示し、チャートデータが以下の通りである。
初期値（Ｏｎｓｅｔ）＝２１１．３６±３℃、ピーク（Ｐｅａｋ）＝２１４．０３±３℃
ＤＳＣの測定条件は次のとおりである。
装置型番：Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＤＳＣ ８５００、温度範囲：５０～２８０℃、スキャン速度：１０℃ ／分、窒素流量：５０ｍｌ／分。
装置型番：Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＤＳＣ ８５００、温度範囲：５０～２８０℃、スキャン速度：１０℃ ／分、窒素流量：５０ｍｌ／分。
化合物Ｚ塩酸塩のＢ型結晶の粉末Ｘ線回折データは次のとおりである。２θ角度で粉末Ｘ線回折を表すと、当該結晶形は、１２．５°±０．２°、１２．８°±０．２°、１３．５ °±０．２°。１４．１°±０．２°、１７．９°±０．２°、１９．５°±０．２°、１９．９°±０．２°、２３．０°±０．２°、２６．５°±０．２°、２６．８°±０．２°で回折ピークを有する。
当該Ｂ型結晶は、ラマンスペクトルにおいて、少なくとも約３１６３．４４ｃｍ－１、２９６５．９４ｃｍ－１、２９２７．４５ｃｍ－１、２８７７．４６ｃｍ－１、１６８９．０６ｃｍ－１、１６１７．１８ｃｍ－１、１６００．９４ｃｍ－１、１５５２．４０ｃｍ－１、１５３７．６２ｃｍ－１、１４０４．６０ｃｍ－１、１２４２．６２ｃｍ－１、６５７．６２ｃｍ－１で特徴的なピークを有する。
（３）化合物Ｚ塩酸塩のアモルファス型の特性評価
本発明は、さらに、粉末Ｘ線回折パターンが実質的に図７に示されるとおりである、化合物Ｚ塩酸塩のアモルファス型を提供する。
本発明は、さらに、粉末Ｘ線回折パターンが実質的に図７に示されるとおりである、化合物Ｚ塩酸塩のアモルファス型を提供する。
したがって、別の局面では、本発明は、一種又は多種の式（Ｉ）で示される化合物と薬理学的に許容される添加物とを含む医薬組成物を提供する。好ましくは、化合物Ｚのマレイン酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、クエン酸塩、塩酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、ムコン酸塩、酢酸塩、及び硫酸塩からなる群より選ばれる一種又は多種を含む医薬組成物である。より好ましくは、表１に示される粉末Ｘ線回折パターンを有する化合物Ｚ塩酸塩のＡ型結晶を含む医薬組成物である。
前記添加物は、医療分野で一般的に使用される、賦形剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、着色剤、矯味剤、乳化剤、界面活性剤、可溶化剤、懸濁剤、等張剤、緩衝剤、防腐剤、酸化防止剤、安定化剤、吸収促進剤などであってよいが、必要に応じて、上記添加剤を適宜に組み合わせて使用することもできる。
好ましくは、本発明の化合物Ｚの塩は、経口医薬組成物において、剤形あたり１０ｍｇ～２００ｍｇの有効成分を含有するように、少なくとも１つの医薬賦形剤と混合して製剤化される。
錠剤タイプの固体組成物を調製する場合、主な有効成分を、デンプン、乳糖、ステアリン酸マグネシウムのような薬学的担体などと混合し、糖衣又は他の適切な物質でコーティングするか、又は錠剤に遅延放出又は徐緩放出の効果を持ち、当該錠剤から所定量の有効成分を持続的に放出するように処理することができる。
あるいは、有効成分を希釈剤と混合し、得られた混合物をカプセルに充填してカプセルを得る。
本発明の化合物Ｚの酸付加塩（即ち、式Ｉ化合物）は、上記疾患の治療薬又は予防薬として使用する場合、単独で、又は適切な薬理学的に許容される賦形剤や希釈剤などと混合して、錠剤、カプセル、顆粒剤、散剤、又はシロップなどにより経口投与するか、又は注射剤、注射用粉末、スプレー、又は坐剤などにより非経口投与することができる。
これらの製剤は、従来の方法により調製することができる。
薬剤の用量は、症状や年齢により異なるが、成人を例として挙げると、症状に応じて１～７日ごとに１～７回、投与量０．０１ｍｇ～１０００ｍｇで投与することができ、投与方法について限定がない。
本発明の他の局面では、ＰＤＥ５関連疾患の予防又は治療のための医薬の製造における上記式（Ｉ）で示される化合物の使用を提供する。前記ＰＤＥ５関連疾患は、勃起不全、肺高血圧症、女性の性的機能不全、早産、月経困難症、良性前立腺肥大症、膀胱出口閉塞、尿失禁、不安定とバリアント型狭心症、高血圧、うっ血性心不全障害、腎不全、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、末梢血管疾患、レイノー病、炎症性疾患、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、又は疾患腸障害を特徴とする疾患等である。
本発明により提供される化合物Ｚの塩は、高安定性、水溶性の改善、悪臭がないなどの利点を有する。
本発明により提供される化合物Ｚの様々な塩の結晶多形は、低吸湿性、良好な化学的安定性、高純度、一定の組成、簡単で容易な製造方法、及び試料の保存容易性という利点を有する。
以下の実施例は、本発明をさらに説明するものであり、本発明の好ましい実施形態をより具体的に説明するためにのみ使用されるものであり、本発明の技術案を限定するものではない。以下の実施例で使用される温度及び試薬は、本発明の目的を達成するために、上記の対応する温度及び試薬で置き換えることができる。
以下の実施例では、元素分析はＥｌｅｍｅｎｔａｒＶａｒｉｏ ＥＬ機器で測定した。質量スペクトルはＭＡＴ－９５型質量分析計（Ｆｉｎｎｉｇａｎ社）で測定した。核磁気共鳴スペクトルはＭｅｒｃｕｒｙ－３００及びＭｅｒｃｕｒｙ－４００核磁気共鳴分析装置（Ｖａｒｉａｎ社）で測定した。赤外線吸収スペクトル測定機器：米国Ｎｉｃｏｌｅｔ Ｍａｇｎａ ＦＴＩＲ ６７００型フーリエ変換赤外分光計。ラマン分光計：Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＤＸＲ Ｒａｍａｎ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ。前記赤外線吸収スペクトル及びラマンスペクトルにおける波数（ｃｍ－１）は、－０．５～＋０．５％の誤差を含むことがあるが、このようなレベルの誤差は、本発明の許容範囲内である。
実施例１：５，６－ジエチル－２－［２－ｎ－プロポキシ－５－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）アセトアミド）フェニル］ピリミジン－４（３Ｈ）－オンのマレイン酸塩の製造
化合物Ｚ（５．０ｇ、０．０１モル）を、５０ｍｌの無水エタノールに懸濁し、６５℃に加熱しながら試料を溶解し、マレイン酸（１．１６ｇ、０．０１モル）を添加した。６５℃の温度で４０分間加熱し、やや冷却した後、活性炭を加えて、この温度で３０分間維持し、活性炭を濾過により除去した。得られたろ液を室温で３０分間撹拌し、固体を沈殿させ、濾過した。濾過物を４時間乾燥させ、白色固体として純度９９％（ＨＰＬＣ）の表題化合物（４ｇ）が得られた。
実施例２：５，６－ジエチル－２－［２－ｎ－プロポキシ－５－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）アセトアミド）フェニル］ピリミジン－４（３Ｈ）－オンのコハク酸塩の製造
化合物Ｚ（５．０ｇ、０．０１モル）を、３０ｍｌの無水エタノールに懸濁し、６５℃に加熱しながら試料を溶解し、コハク酸（１．１８ｇ、０．０１モル）を添加した。６５℃の温度で４０分間撹拌し、やや冷却した後、活性炭を加えて脱色し、活性炭を濾過により除去した。得られたろ液を室温で３０分間撹拌し、固体を沈殿させ、濾過した。濾過物を乾燥させ、白色固体として純度＞９９％（ＨＰＬＣ）の表題化合物（３ｇ）が得られた。
実施例３：５，６－ジエチル－２－［２－ｎ－プロポキシ－５－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）アセトアミド）フェニル］ピリミジン－４（３Ｈ）－オンのフマル酸塩の製造
化合物Ｚ（５．０ｇ、０．０１モル）を、３０ｍｌの無水エタノールに懸濁し、６５℃に加熱しながら試料を溶解し、フマル酸（１．１６ｇ、０．０１モル）を添加した。６５℃の温度で４０分間撹拌し、やや冷却した後、活性炭を加えて脱色し、活性炭を濾過により除去した。得られたろ液を室温で３０分間撹拌し、固体を沈殿させ、濾過した。濾過物を乾燥させ、白色固体として純度＞９９％（ＨＰＬＣ）の表題化合物（３ｇ）が得られた。
実施例４：５，６－ジエチル－２－［２－ｎ－プロポキシ－５－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）アセトアミド）フェニル］ピリミジン－４（３Ｈ）－オンの酢酸塩の製造
化合物Ｚ（５．０ｇ、０．０１モル）を、３０ｍｌの無水エタノールに懸濁し、６５℃に加熱しながら試料を溶解し、酢酸（０．６ｇ、０．０１モル）を添加した。６５℃の温度で４０分間撹拌し、やや冷却した後、活性炭を加えて脱色し、活性炭を濾過により除去した。得られたろ液を室温で３０分間撹拌し、固体を沈殿させ、濾過した。濾過物を乾燥させ、白色固体として純度＞９９％（ＨＰＬＣ）の表題化合物（３ｇ）が得られた。
実施例５：５，６－ジエチル－２－［２－ｎ－プロポキシ－５－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）アセトアミド）フェニル］ピリミジン－４（３Ｈ）－オンのメタンスルホン酸塩の製造
化合物Ｚ（５．０ｇ、０．０１モル）を、４０ｍｌの無水エタノールに懸濁し、氷浴でメタンスルホン酸１ｍｌを添加した。添加完了後、６０～７０℃に昇温させ、３０分間撹拌し、活性炭を加えて脱色し、活性炭を濾過により除去した。ろ液を小さい容積に減圧濃縮し、酢酸エチル８０ｍｌを添加し、撹拌し、生成物を徐々に沈殿させ、減圧濾過した。濾過物を乾燥させ、表題化合物４．４ｇが得られた。
実施例６：５，６－ジエチル－２－［２－ｎ－プロポキシ－５－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）アセトアミド）フェニル］ピリミジン－４（３Ｈ）－オンの酒石酸塩の製造
化合物Ｚ（５．０ｇ、０．０１モル）を、２５ｍｌの無水エタノールに溶解し、酒石酸１．５ｇを添加した。６０～７０℃に加熱し、反応液を３０分間撹拌し、室温までに放置冷却し、一晩撹拌し、白色固体を沈殿させ、濾過した。濾過物を乾燥させ、表題化合物４ｇが得られた。
実施例７：５，６－ジエチル－２－［２－ｎ－プロポキシ－５－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）アセトアミド）フェニル］ピリミジン－４（３Ｈ）－オンのムコン酸塩の製造
化合物Ｚ（５．０ｇ、０．０１モル）を、２５ｍｌの無水エタノールに溶解し、ムコン酸２．１ｇを添加した。６０～７０℃に加熱し、反応液を３０分間撹拌し、室温までに放置冷却し、一晩撹拌し、白色固体を沈殿させ、濾過した。濾過物を乾燥させ、表題化合物４ｇが得られた。
実施例８：５，６－ジエチル－２－［２－ｎ－プロポキシ－５－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）アセトアミド）フェニル］ピリミジン－４（３Ｈ）－オンの塩酸塩の製造
化合物Ｚ（５１ｇ、０．１１モル）を、アセトニトリル（２００ｍｌ）に添加し、氷浴で濃塩酸１０．５ｍｌを添加した。滴下完了後、１時間還流に加熱し、活性炭で脱色し、濾過した。ろ液を室温まで冷却し、小さい容積に濃縮し、撹拌しながら生成物を徐々に沈殿させた。濾過し、濾過物を乾燥させ、表題化合物５０ｇが得られた。高速液体クロマトグラフィーにより測定したところ、純度＞９９％であった。ＥＳＩ－ＭＳ：４４２（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ０．９６（ｔ，３Ｈ），１．０３（ｔ，３Ｈ），１．１９（ｔ，３Ｈ），１．７２（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｑ，２Ｈ），２．５６（ｑ，２Ｈ），２．６５－２．７５（ｂｒ，５Ｈ），２．９０－３．０３（ｂｒ，２Ｈ），３．０３－３．１７（ｂｒ，２Ｈ），３．２５（ｓ，２Ｈ），３．３０－３．４０（ｂｒ，２Ｈ），４．０１（ｔ，２Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），１０．０２（ｓ，１Ｈ），１０．８６（ｂｒ，１Ｈ），１１．８４（ｓ，１Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１６７．５４，１６３．３１，１６１．５３，１５２．７０，１５２．４０，１３１．７５，１２３．７５，１２３．０７，１２１．５７，１２１．３５，１１３．２１，７０．１１，６０．０７，５２．２７，４９．１１，４２．０３，２６．９３，２１．９５，１８．０１，１３．３７，１３．０９，１０．３７。
実施例９：５，６－ジエチル－２－［２－ｎ－プロポキシ－５－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）アセトアミド）フェニル］ピリミジン－４（３Ｈ）－オンの塩酸塩の製造
化合物Ｚ（５１ｇ、０．１１モル）を、４００ｍｌ無水エタノールと１０ｍｌ水の混合溶媒に懸濁し、氷浴で濃塩酸１１ｍｌを添加した。滴下完了後、６０℃で３０分間加熱し、活性炭を添加して、３０分間撹拌しながら加熱し、活性炭を濾過により除去した。一部の溶媒を減圧濃縮し、酢酸エチル６００ｍｌを添加し、生成物を徐々に沈殿させ、減圧濾過した。濾過物を乾燥させ、表題化合物３５ｇが得られた。
実施例１０：５，６－ジエチル－２－［２－ｎ－プロポキシ－５－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）アセトアミド）フェニル］ピリミジン－４（３Ｈ）－オンの硫酸塩の製造
化合物Ｚ（５ｇ）を、１９ｍｌ無水エタノールと０．５ｍｌ水に溶解し、氷浴で濃硫酸０．７ｍｌを添加し、３０分間還流に加熱した。室温まで放冷し、小さい容積に減圧濃縮し、酢酸エチル３０ｍｌを添加し、生成物を徐々に沈殿させ、減圧濾過した。濾過物を乾燥させ、製品３．５ｇが得られた。
実施例１１：５，６－ジエチル－２－［２－ｎ－プロポキシ－５－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）アセトアミド）フェニル］ピリミジン－４（３Ｈ）－オンの塩酸塩一水和物の製造（Ａ型結晶）
化合物Ｚ（５１ｇ、０．１１モル）を、４００ｍｌ無水エタノールに添加し、濃塩酸１１ｍｌを添加した。滴下完了後、６０℃で３０分間加熱し、活性炭を添加して、３０分間攪拌しながら加熱し、活性炭を濾過により除去した。ろ液に酢酸エチル６００ｍｌを添加し、生成物を徐々に沈殿させ、減圧濾過した。濾過物を乾燥させ、表題化合物３０ｇが得られた。
当該Ａ型結晶のＴＧＡ曲線は、６０℃～１７０℃の間での重量減少は３．９２％であり、ＴＧグラムを図２に示した。測定条件は次のとおりである：ＴＧ分析装置：ｍｅｔｔｌｅｒ ｔｏｌｅｄｏ ＴＧＡ２熱重量分析装置；測定条件：パージガス、窒素５０ｍｌ／分；加熱速度：２０Ｋ／分；温度範囲：４０℃～３００℃。
実施例１２：５，６－ジエチル－２－［２－ｎ－プロポキシ－５－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）アセトアミド）フェニル］ピリミジン－４（３Ｈ）－オンの塩酸塩一水和物の製造（Ａ型結晶）
実施例８又は９の表題化合物（１ｇ）を、エタノール（８ｍｌ）に添加し、加熱して溶解した。室温まで放冷し、白色固体を徐々に沈殿させた。濾過し、濾過物を乾燥させ、白色固体として表題化合物０．６ｇが得られた。
実施例１３：５，６－ジエチル－２－［２－ｎ－プロポキシ－５－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）アセトアミド）フェニル］ピリミジン－４（３Ｈ）－オンの塩酸塩一水和物の製造（Ａ型結晶）
実施例８又は９の表題化合物（１ｇ）を、エタノール（４ｍｌ）と酢酸エチル（５ｍｌ）に添加し、加熱して溶解した。室温まで放冷し、白色固体を徐々に沈殿させた。濾過し、濾過物を乾燥させ、白色固体として表題化合物０．８５ｇが得られた。
実施例１４：５，６－ジエチル－２－［２－ｎ－プロポキシ－５－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）アセトアミド）フェニル］ピリミジン－４（３Ｈ）－オンの塩酸塩の製造（Ｂ型結晶）
実施例８又は９の表題化合物（１ｇ）を、エタノール（１５ｍｌ）に添加し、加熱して溶解した。さらにイソプロパノール（１５ｍｌ）を添加し、室温まで放冷し、白色固体を徐々に沈殿させた。濾過し、濾過物を乾燥させ、粒子状結晶として表題化合物０．７ｇが得られた。
実施例１５：５，６－ジエチル－２－［２－ｎ－プロポキシ－５－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）アセトアミド）フェニル］ピリミジン－４（３Ｈ）－オンの塩酸塩の製造（アモルファス型）
実施例８又は９の表題化合物（１ｇ）を、クロロホルム（１０ｍｌ）に添加し、室温で撹拌しながらゆっくり揮発させ、白色固体を沈殿させた。濾過し、濾過物を乾燥させ、シート状固体として表題化合物０．１５ｇが得られた。
実施例１６：５，６－ジエチル－２－［２－ｎ－プロポキシ－５－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）アセトアミド）フェニル］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（化合物Ｚ）の製造
メタノール（６０ｍｌ）と化合物Ｚ－１（１０ｇ）を１００ｍｌの１つ口フラスコに加え、空気を窒素で５回置換し、０．３ｇの活性ニッケルを加え、窒素を水素で５回置換し、室温で１２時間攪拌した。反応完了後、濾過により活性ニッケルを除去し、ろ液を減圧濃縮して収率９２％で化合物Ｚ－２（８ｇ）が得られた。
化合物Ｚ－２（１．９４ｇ、１０ミリモル）を２０ｍｌジクロロメタンに添加し、４－メチル－１－ピペラジニル酢酸（１．５８ｇ、１０ミリモル）とＮ，Ｎ'－カルボニルジイミダゾール（１．９４ｇ、１２ミリモル）、室温で８時間撹拌した。反応完了後、１０ｍｌの水を反応系に加え、撹拌し、静置して層分離させ、有機相を乾燥まで濃縮して、収率７０％で化合物Ｚ－３（２．３４ｇ）が得られた。
化合物Ｚ－３（３３４ｇ、１モル）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１Ｌ）に添加した。撹拌しながら、炭酸カリウム（２７６ｇ、２モル）及び硫酸ジメチル（１２６ｇ、１モル）を加え、４０～５０℃に昇温させ、１２時間撹拌した。その後、減圧濃縮し、残留物を得て、１Ｌの水を添加した。室温で撹拌し、そして濾過して、近白色固体として収率７５％で２６０ｇの化合物Ｚ－４が得られた。ＥＳＩ－ＭＳ：３４９（Ｍ＋１）。
化合物Ｚ－４（３４８ｇ、１モル）を、メタノール（１Ｌ）に溶解し、攪拌しながら、５０℃に昇温させ、ゆっくりアンモニアガスを導入した。反応完了後、減圧濃縮して残留物を得て、メチルｔ－ブチルエーテルで結晶精製することにより、収率５９％で１９８ｇの化合物Ｚ－５が得られた。ＥＳＩ－ＭＳ：３３４（Ｍ＋１）。
化合物Ｚ－５（３３３ｇ、１モル）を、メタノール（２Ｌ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（５４ｇ、１モル）と２－エチル－３－オキソペンタン酸メチル（１５８ｇ、１モル）を添加した。還流に加熱し、還流を１２時間維持し、室温まで冷却した。希塩酸を添加して、ｐＨの値を７に調整した。減圧濃縮でメタノールを除去し、酢酸エチルを加えて抽出し、静置して層分離させ、有機相を乾燥まで濃縮して、収率９３％で４１０ｇの化合物Ｚが得られた。ＥＳＩ－ＭＳ：４４２（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １．１２（ｔ，６Ｈ），１．３０（ｔ，３Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｑ，２Ｈ），２．６７（ｑ，２Ｈ），２．３１（ｂｒ，３Ｈ），２．４５-２．５５（ｂｒ，４Ｈ），２．６０-２．７０（ｂｒ，４Ｈ），３．１４（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｔ，２Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），１１．１４（ｂｒ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ１６７．９９，１６３．８７，１６１．７４，１５３．４１，１５０．７８，１３１．２３，１２４．３３，１２３．９３，１２１．３１，１１９．２３，１１３．０６，７０．９５，６１．３７，５４．７６，５３．０５，４５．５７，２７．１７，２１．９７，１８．２４，１２．９３，１２．６５，１０．１６。
実験例
１、化合物Ｚの塩（即ち、式Ｉ化合物）の利点
（１）化合物の溶解性の比較
１、化合物Ｚの塩（即ち、式Ｉ化合物）の利点
（１）化合物の溶解性の比較
実施例１６で製造された化合物Ｚ及び実施例１～７、９～１０で製造された化合物Ｚの様々な塩を選択し、溶解性を比較した。適切な量の試料をガラス試験管に量り取り、選択した溶媒を徐々に追加して、清澄性を観察した。各種の酸との塩をｐＨ２、４.５、６．８及び脱イオン水での溶解度を測定した結果が以下のとおりである。
上記の表が示すように、化合物Ｚの塩基性化合物は、水溶性が明らかに化合物Ｚの塩よりも小さい。水溶性の高さは、医薬製剤、経口的生物学利用能などの点で重要な影響がある。そのため、化合物Ｚの塩形成は、人用医薬用途に使用される医薬製剤を製造するのにより有利である。
（２）化合物の外観と性状の比較
実施例１６で製造された化合物Ｚの塩基性化合物及び実施例１～２、５～６、９で製造された化合物Ｚの様々な塩を選択し、外観と性状を比較した結果が以下の表に示す。
実施例１６で製造された化合物Ｚの塩基性化合物及び実施例１～２、５～６、９で製造された化合物Ｚの様々な塩を選択し、外観と性状を比較した結果が以下の表に示す。
上記の表が示すように、化合物Ｚの塩基性化合物の塩形成は、化合物の元の刺激臭を遮蔽し、経口投与により好適となった。
（３）化合物の安定性の比較
実施例１６で製造された化合物Ｚの塩基性化合物及び実施例５、９と１０で製造された化合物Ｚの塩を選択し、影響因子試験により、化学的安定性を比較した結果が以下の表に示す。
実施例１６で製造された化合物Ｚの塩基性化合物及び実施例５、９と１０で製造された化合物Ｚの塩を選択し、影響因子試験により、化学的安定性を比較した結果が以下の表に示す。
上記の表における影響因子比較試験の結果からわかるように、化合物Ｚの塩、特に塩酸塩は、高温、光照射、高湿度条件下で非常に安定であった一方、化合物Ｚは、安定性が比較的に劣り、特に１０日間光照射の条件下で純度が大幅に低下した。
（４）薬物動態特性の比較
実施例１６で製造された化合物Ｚの塩基性化合物、実施例９で製造された化合物Ｚの塩酸塩、実施例２で製造された化合物Ｚのコハク酸塩、実施例３で製造された化合物Ｚのフマル酸塩を、ラットでの体内薬物動態実験（胃内投与、用量３ｍｇ／ｋｇ）を行った結果を、図８に示す。
実施例１６で製造された化合物Ｚの塩基性化合物、実施例９で製造された化合物Ｚの塩酸塩、実施例２で製造された化合物Ｚのコハク酸塩、実施例３で製造された化合物Ｚのフマル酸塩を、ラットでの体内薬物動態実験（胃内投与、用量３ｍｇ／ｋｇ）を行った結果を、図８に示す。
実験結果からわかるように、化合物Ｚの塩形成後、ラットでの体内薬物動態特性は、化合物Ｚの塩基性化合物よりも優れて、特に化合物Ｚの塩酸塩は、ラットでの体内薬物動態特性が明らかに化合物Ｚよりも優れた。
上記実験結果から分かるように、化合物Ｚの塩形成後に得られた式Ｉ化合物は、化合物は、化合物Ｚの水溶性を改善し、化合物Ｚの不快な臭いを遮蔽し、安定性を向上した。特に、化合物Ｚの塩酸塩は、物性が良好で（良好な溶解性、高安定性）、経口的生物学的利用能が高く、総合的な製薬性能が最も優れ、より医薬品製剤用途に適し、より保存にも適するものである。
２、化合物Ｚの塩酸塩のＡ型結晶とＢ型血書の粉末Ｘ線回折パターン
実施例１１又は１２で製造されたＡ型結晶、実施例１４で製造されたＢ型結晶、及び実施例１５で製造されたアモルファス型を、粉末Ｘ線回折パターンを測定したデータは、表４と表５、及び図１、４と７に示す。
実施例１１又は１２で製造されたＡ型結晶、実施例１４で製造されたＢ型結晶、及び実施例１５で製造されたアモルファス型を、粉末Ｘ線回折パターンを測定したデータは、表４と表５、及び図１、４と７に示す。
粉末Ｘ線回折パターンの測定条件は次のとおりであった。
設備型番：Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８アドバンス、ターゲット：Ｃｕ Ｋα（４０ｋＶ、４０ｍＡ）、試料から検出器までの距離：３０ｃｍ、スキャン範囲：３°～４０°（２θ値）、走査ステップ：０．１ｓ。
設備型番：Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８アドバンス、ターゲット：Ｃｕ Ｋα（４０ｋＶ、４０ｍＡ）、試料から検出器までの距離：３０ｃｍ、スキャン範囲：３°～４０°（２θ値）、走査ステップ：０．１ｓ。
３、化合物Ｚの塩酸塩のＡ型結晶の優位性
実施例１１又は１２で製造されたＡ型結晶と、実施例１４で製造されたＢ型結晶と、実施例１５で製造されたアモルファス型に対して、性能を比較した結果を、以下の表６に示す。
実施例１１又は１２で製造されたＡ型結晶と、実施例１４で製造されたＢ型結晶と、実施例１５で製造されたアモルファス型に対して、性能を比較した結果を、以下の表６に示す。
上記の表からわかるように、Ａ型結晶は、安定した性能と低い吸湿性を備え、好ましい結晶型である。
＜付記＞
本開示の態様は以下を含む。
＜項１＞
式（Ｉ－Ａ）で示される化合物又はその薬理学的に許容される結晶多形、溶媒和物、水和物、共結晶、無水物又はアモルファス型。
＜項２＞
回折角度２θが９．３°±０．２°、１２．２°±０．２°、１６．７°±０．２°でＸ線回折ピークを有するＡ型結晶である、又は、
回折角度２θが１２．５°±０．２°、１３．５°±０．２°、１７．９°±０．２°、１９．５°±０．２°、１９．９°±０．２°、２３．０°±０．２°、２６．５°±０．２°、２６．８°±０．２°でＸ線回折ピークを有するＢ型結晶である、又は、
粉末Ｘ線回折パターンが実質的に図７に示されるようになるアモルファス型である、
項１に記載の式（Ｉ－Ａ）で示される化合物又はその薬理学的に許容される結晶多形、溶媒和物、水和物、共結晶、無水物又はアモルファス型。
＜項３＞
前記Ａ型結晶が、回折角度２θが６．１°±０．２°、９．３°±０．２°、１１．１°±０．２°、１２．２°±０．２°、１５．３°±０．２°、１６．７°±０．２°、２１．６°±０．２°、２２．９°±０．２°でＸ線回折ピークを有することを特徴とする、
項２に記載の式（Ｉ－Ａ）で示される化合物又はその薬理学的に許容される結晶多形、溶媒和物、水和物、共結晶、無水物又はアモルファス型。
＜項４＞
前記Ａ型結晶が、臭化カリウム錠剤法により測定した赤外線吸収スペクトルにおいて、少なくとも３４８２．８１ｃｍ －１ 、３４０５．６７ｃｍ －１ 、３２９３．８２ｃｍ －１ 、３０４６．９８ｃｍ －１ 、２９６７．９１ｃｍ －１ 、２８７１．４９ｃｍ －１ 、１６５６．５５ｃｍ －１ 、１６０４．４８ｃｍ －１ 、１５７９．４１ｃｍ －１ 、１４９４．５６ｃｍ －１ 、１２２６．５０ｃｍ －１ 、９７３．８８ｃｍ －１ 、８１３．８１ｃｍ －１ で特徴的なピークを有することを特徴とする、
項２に記載の式（Ｉ－Ａ）で示される化合物又はその薬理学的に許容される結晶多形、溶媒和物、水和物、共結晶、無水物又はアモルファス型。
＜項５＞
前記Ａ型結晶の単結晶が、単斜晶系であり、空間群Ｐｃ、軸長ａ＝９．９３５（４）Å、ｂ＝１４．４６４（６）Å、ｃ＝９．１４７（５）Å、軸角α＝９０°、β＝１０６．４７（５）°、γ＝９０°であることを特徴とする、
項２に記載の式（Ｉ－Ａ）で示される化合物又はその薬理学的に許容される結晶多形、溶媒和物、水和物、共結晶、無水物又はアモルファス型。
＜項６＞
項１に記載の式（Ｉ－Ａ）で示される化合物の製造方法であって、化合物Ｚと塩化水素とを反応させることにより、式（Ｉ－Ａ）で示される化合物を製造することを含み、
好ましくは、以下の方法のいずれか一つにより製造する：
方法一：
１）化合物Ｚを第１の溶媒に溶解して溶液ａを調製すること、
２）塩化水素を第２の溶媒に溶解して、溶液ｂを調製すること、
３）溶液ａを溶液ｂに加え、又は溶液ｂを溶液ａに加えて混合溶液を調製し、得られた混合溶液から式（Ｉ－Ａ）で示される化合物を分離して得ること、
を含む方法、
方法二：
１）化合物Ｚを第１の溶媒に溶解して溶液ａを調製すること、
２）溶液ａにそのまま塩化水素を加え、得られた溶液から式（Ｉ－Ａ）で示される化合物を分離して得ること、
を含む方法、
方法三：
１）塩化水素を第２の溶媒に溶解して、溶液ｂを調製すること、
２）溶液ｂにそのまま化合物Ｚを加え、得られた溶液から式（Ｉ－Ａ）で示される化合物を分離して得ること、
を含む方法、
ここで、前記第１の溶媒、第２の溶媒が、それぞれ独立して、水及び非水性溶媒からなる群より選ばれる一種又は多種である製造方法。
＜項７＞
前記化合物Ｚが、以下の方法で製造される：
１）化合物Ｚ－３を塩基の存在下で硫酸ジメチルでメチル化して、Ｚ－４が得られ、
２）化合物Ｚ－４とアンモニアガスが反応して、Ｚ－５が得られ、
３）化合物Ｚ－５と２－エチル－３－オキソペンタン酸メチルを塩基の存在下で脱水環化して、化合物Ｚが得られる
項６に記載の製造方法。
＜項８＞
項１に記載の式（Ｉ－Ａ）で示される化合物の結晶多形の製造方法であって、以下の方法のいずれか一つにより製造する：
方法一：
１）塩基性の化合物Ｚを第３の溶媒に溶解して溶液Ｃを調製すること、
２）塩化水素を第４の溶媒に溶解して溶液Ｄを調製すること、
３）溶液Ｃを溶液Ｄに加え、又は溶液Ｄを溶液Ｃに加え、又は溶液Ｃにそのまま塩化水素を加えて、混合溶液Ｅを調製すること、
４）必要に応じて、混合溶液Ｅに第５の溶媒を加えてもよいこと、
５）静置して目的生成物を沈殿させる、又は攪拌して目的生成物を沈殿させる、又は工程４）で製造した溶液に対応する種結晶を加えることにより沈殿させること、
を含む方法、
方法二：
１）式（Ｉ－Ａ）で示される化合物を第３の溶媒に溶解して溶液Ｆを調製すること、
２）必要に応じて、溶液Ｆに第５の溶媒を加えてもよいこと、
３）静置して目的生成物を沈殿させる、又は攪拌して目的生成物を沈殿させる、又は工程２）で製造した溶液に対応する種結晶を加えることにより沈殿させること、
を含む方法、
方法三：
１）式（Ｉ－Ａ）で示される化合物を第３の溶媒に懸濁して、懸濁液Ｇを製造すること、
２）必要に応じて、溶液Ｇに第５の溶媒を加えてもよいこと、
３）加熱、攪拌、冷却して目的生成物を沈殿させる、又は工程２）で製造した溶液に種結晶を加えて沈殿させること、
を含む方法、
ここで、前記第３の溶媒、第４の溶媒、第５の溶媒が、それぞれ独立して、水及び非水性溶媒からなる群より選ばれる一種又は多種である製造方法。
＜項９＞
前記非水性溶媒が、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、ギ酸メチル、ギ酸エチル、ギ酸プロピル、ギ酸ブチル、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、エチルエーテル、プロピルエーテル、イソプロピルエーテル、石油エーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、アセトン、ブタノン、Ｎ－メチルピロリドン、ジエチルケトン、ｎ－ペンタン、ｎ－ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、四塩化炭素、酢酸、プロピオン酸、アセトニトリル、及びプロピオニトリルからなる群より選ばれる一種又は多種である、項６又は項８に記載の製造方法。
＜項１０＞
以下の方法のいずれか一つである、項２に記載のＡ型結晶の製造方法であって、
方法一が、化合物Ｚをアルコールに加えて、塩酸を加えて、加熱し、必要に応じて活性炭を加えて脱色し、得られたろ液にエステルを加えて、静置又は撹拌し、固体を沈殿させ、その後、単離することにより式（Ｉ－Ａ）化合物のＡ型結晶を得ることを含み、
方法二が、化合物Ｚの塩酸塩をアルコールに加えて、加熱しながら溶解し、冷却して固体を沈殿させ、その後、単離することにより化合物Ｚの塩酸塩のＡ型結晶を得ることを含み、
方法三が、化合物Ｚの塩酸塩をアルコールとエステルとの混合系に加えて、加熱しながら溶解し、冷却して固体を沈殿させ、その後、単離することにより化合物Ｚの塩酸塩のＡ型結晶を得ることを含む
製造方法。
＜項１１＞
項１又は項２に記載の化合物又はその薬理学的に許容される結晶多形、溶媒和物、水和物、共結晶、無水物又はアモルファス型と、薬理学的に許容される添加物とを含む、医薬組成物。
＜項１２＞
ＰＤＥ５関連疾患の予防又は治療のための医薬の製造における、項１又は項２に記載の化合物又はその薬理学的に許容される結晶多形、溶媒和物、水和物、共結晶、無水物又はアモルファス型の使用。
＜項１３＞
前記ＰＤＥ５関連疾患が、勃起不全、肺高血圧症、女性の性的機能不全、早産、月経困難症、良性前立腺肥大症、膀胱出口閉塞、尿失禁、不安定とバリアント型狭心症、高血圧、うっ血性心不全障害、腎不全、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、末梢血管疾患、レイノー病、炎症性疾患、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、又は疾患腸障害を特徴とする疾患である、項１２に記載の使用。
＜付記＞
本開示の態様は以下を含む。
＜項１＞
式（Ｉ－Ａ）で示される化合物又はその薬理学的に許容される結晶多形、溶媒和物、水和物、共結晶、無水物又はアモルファス型。
＜項２＞
回折角度２θが９．３°±０．２°、１２．２°±０．２°、１６．７°±０．２°でＸ線回折ピークを有するＡ型結晶である、又は、
回折角度２θが１２．５°±０．２°、１３．５°±０．２°、１７．９°±０．２°、１９．５°±０．２°、１９．９°±０．２°、２３．０°±０．２°、２６．５°±０．２°、２６．８°±０．２°でＸ線回折ピークを有するＢ型結晶である、又は、
粉末Ｘ線回折パターンが実質的に図７に示されるようになるアモルファス型である、
項１に記載の式（Ｉ－Ａ）で示される化合物又はその薬理学的に許容される結晶多形、溶媒和物、水和物、共結晶、無水物又はアモルファス型。
＜項３＞
前記Ａ型結晶が、回折角度２θが６．１°±０．２°、９．３°±０．２°、１１．１°±０．２°、１２．２°±０．２°、１５．３°±０．２°、１６．７°±０．２°、２１．６°±０．２°、２２．９°±０．２°でＸ線回折ピークを有することを特徴とする、
項２に記載の式（Ｉ－Ａ）で示される化合物又はその薬理学的に許容される結晶多形、溶媒和物、水和物、共結晶、無水物又はアモルファス型。
＜項４＞
前記Ａ型結晶が、臭化カリウム錠剤法により測定した赤外線吸収スペクトルにおいて、少なくとも３４８２．８１ｃｍ －１ 、３４０５．６７ｃｍ －１ 、３２９３．８２ｃｍ －１ 、３０４６．９８ｃｍ －１ 、２９６７．９１ｃｍ －１ 、２８７１．４９ｃｍ －１ 、１６５６．５５ｃｍ －１ 、１６０４．４８ｃｍ －１ 、１５７９．４１ｃｍ －１ 、１４９４．５６ｃｍ －１ 、１２２６．５０ｃｍ －１ 、９７３．８８ｃｍ －１ 、８１３．８１ｃｍ －１ で特徴的なピークを有することを特徴とする、
項２に記載の式（Ｉ－Ａ）で示される化合物又はその薬理学的に許容される結晶多形、溶媒和物、水和物、共結晶、無水物又はアモルファス型。
＜項５＞
前記Ａ型結晶の単結晶が、単斜晶系であり、空間群Ｐｃ、軸長ａ＝９．９３５（４）Å、ｂ＝１４．４６４（６）Å、ｃ＝９．１４７（５）Å、軸角α＝９０°、β＝１０６．４７（５）°、γ＝９０°であることを特徴とする、
項２に記載の式（Ｉ－Ａ）で示される化合物又はその薬理学的に許容される結晶多形、溶媒和物、水和物、共結晶、無水物又はアモルファス型。
＜項６＞
項１に記載の式（Ｉ－Ａ）で示される化合物の製造方法であって、化合物Ｚと塩化水素とを反応させることにより、式（Ｉ－Ａ）で示される化合物を製造することを含み、
好ましくは、以下の方法のいずれか一つにより製造する：
方法一：
１）化合物Ｚを第１の溶媒に溶解して溶液ａを調製すること、
２）塩化水素を第２の溶媒に溶解して、溶液ｂを調製すること、
３）溶液ａを溶液ｂに加え、又は溶液ｂを溶液ａに加えて混合溶液を調製し、得られた混合溶液から式（Ｉ－Ａ）で示される化合物を分離して得ること、
を含む方法、
方法二：
１）化合物Ｚを第１の溶媒に溶解して溶液ａを調製すること、
２）溶液ａにそのまま塩化水素を加え、得られた溶液から式（Ｉ－Ａ）で示される化合物を分離して得ること、
を含む方法、
方法三：
１）塩化水素を第２の溶媒に溶解して、溶液ｂを調製すること、
２）溶液ｂにそのまま化合物Ｚを加え、得られた溶液から式（Ｉ－Ａ）で示される化合物を分離して得ること、
を含む方法、
ここで、前記第１の溶媒、第２の溶媒が、それぞれ独立して、水及び非水性溶媒からなる群より選ばれる一種又は多種である製造方法。
＜項７＞
前記化合物Ｚが、以下の方法で製造される：
１）化合物Ｚ－３を塩基の存在下で硫酸ジメチルでメチル化して、Ｚ－４が得られ、
２）化合物Ｚ－４とアンモニアガスが反応して、Ｚ－５が得られ、
３）化合物Ｚ－５と２－エチル－３－オキソペンタン酸メチルを塩基の存在下で脱水環化して、化合物Ｚが得られる
項６に記載の製造方法。
＜項８＞
項１に記載の式（Ｉ－Ａ）で示される化合物の結晶多形の製造方法であって、以下の方法のいずれか一つにより製造する：
方法一：
１）塩基性の化合物Ｚを第３の溶媒に溶解して溶液Ｃを調製すること、
２）塩化水素を第４の溶媒に溶解して溶液Ｄを調製すること、
３）溶液Ｃを溶液Ｄに加え、又は溶液Ｄを溶液Ｃに加え、又は溶液Ｃにそのまま塩化水素を加えて、混合溶液Ｅを調製すること、
４）必要に応じて、混合溶液Ｅに第５の溶媒を加えてもよいこと、
５）静置して目的生成物を沈殿させる、又は攪拌して目的生成物を沈殿させる、又は工程４）で製造した溶液に対応する種結晶を加えることにより沈殿させること、
を含む方法、
方法二：
１）式（Ｉ－Ａ）で示される化合物を第３の溶媒に溶解して溶液Ｆを調製すること、
２）必要に応じて、溶液Ｆに第５の溶媒を加えてもよいこと、
３）静置して目的生成物を沈殿させる、又は攪拌して目的生成物を沈殿させる、又は工程２）で製造した溶液に対応する種結晶を加えることにより沈殿させること、
を含む方法、
方法三：
１）式（Ｉ－Ａ）で示される化合物を第３の溶媒に懸濁して、懸濁液Ｇを製造すること、
２）必要に応じて、溶液Ｇに第５の溶媒を加えてもよいこと、
３）加熱、攪拌、冷却して目的生成物を沈殿させる、又は工程２）で製造した溶液に種結晶を加えて沈殿させること、
を含む方法、
ここで、前記第３の溶媒、第４の溶媒、第５の溶媒が、それぞれ独立して、水及び非水性溶媒からなる群より選ばれる一種又は多種である製造方法。
＜項９＞
前記非水性溶媒が、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、ギ酸メチル、ギ酸エチル、ギ酸プロピル、ギ酸ブチル、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、エチルエーテル、プロピルエーテル、イソプロピルエーテル、石油エーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、アセトン、ブタノン、Ｎ－メチルピロリドン、ジエチルケトン、ｎ－ペンタン、ｎ－ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、四塩化炭素、酢酸、プロピオン酸、アセトニトリル、及びプロピオニトリルからなる群より選ばれる一種又は多種である、項６又は項８に記載の製造方法。
＜項１０＞
以下の方法のいずれか一つである、項２に記載のＡ型結晶の製造方法であって、
方法一が、化合物Ｚをアルコールに加えて、塩酸を加えて、加熱し、必要に応じて活性炭を加えて脱色し、得られたろ液にエステルを加えて、静置又は撹拌し、固体を沈殿させ、その後、単離することにより式（Ｉ－Ａ）化合物のＡ型結晶を得ることを含み、
方法二が、化合物Ｚの塩酸塩をアルコールに加えて、加熱しながら溶解し、冷却して固体を沈殿させ、その後、単離することにより化合物Ｚの塩酸塩のＡ型結晶を得ることを含み、
方法三が、化合物Ｚの塩酸塩をアルコールとエステルとの混合系に加えて、加熱しながら溶解し、冷却して固体を沈殿させ、その後、単離することにより化合物Ｚの塩酸塩のＡ型結晶を得ることを含む
製造方法。
＜項１１＞
項１又は項２に記載の化合物又はその薬理学的に許容される結晶多形、溶媒和物、水和物、共結晶、無水物又はアモルファス型と、薬理学的に許容される添加物とを含む、医薬組成物。
＜項１２＞
ＰＤＥ５関連疾患の予防又は治療のための医薬の製造における、項１又は項２に記載の化合物又はその薬理学的に許容される結晶多形、溶媒和物、水和物、共結晶、無水物又はアモルファス型の使用。
＜項１３＞
前記ＰＤＥ５関連疾患が、勃起不全、肺高血圧症、女性の性的機能不全、早産、月経困難症、良性前立腺肥大症、膀胱出口閉塞、尿失禁、不安定とバリアント型狭心症、高血圧、うっ血性心不全障害、腎不全、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、末梢血管疾患、レイノー病、炎症性疾患、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、又は疾患腸障害を特徴とする疾患である、項１２に記載の使用。
Claims (7)
- 回折角度２θが６．１°±０．２°、９．３°±０．２°、１１．１°±０．２°、１２．２°±０．２°、１５．３°±０．２°、１６．７°±０．２°、２１．６°±０．２°、２２．９°±０．２°でＸ線回折ピークを有する、下記式で表される化合物のＡ型結晶。
- 前記Ａ型結晶が、臭化カリウム錠剤法により測定した赤外線吸収スペクトルにおいて、少なくとも３４８２．８１ｃｍ－１、３４０５．６７ｃｍ－１、３２９３．８２ｃｍ－１、３０４６．９８ｃｍ－１、２９６７．９１ｃｍ－１、２８７１．４９ｃｍ－１、１６５６．５５ｃｍ－１、１６０４．４８ｃｍ－１、１５７９．４１ｃｍ－１、１４９４．５６ｃｍ－１、１２２６．５０ｃｍ－１、９７３．８８ｃｍ－１、８１３．８１ｃｍ－１で特徴的なピークを有することを特徴とする、
請求項１に記載の化合物のＡ型結晶。 - 前記Ａ型結晶の単結晶が、単斜晶系であり、空間群Ｐｃ、軸長ａ＝９．９３５（４）Å、ｂ＝１４．４６４（６）Å、ｃ＝９．１４７（５）Å、軸角α＝９０°、β＝１０６．４７（５）°、γ＝９０°であることを特徴とする、
請求項１に記載の化合物のＡ型結晶。 - 以下の方法のいずれか一つである、請求項１に記載の化合物のＡ型結晶の製造方法であって、
方法一が、下記式で表される化合物Ｚをエタノールに加えて、塩酸を加えて、加熱し、必要に応じて活性炭を加えて脱色し、得られたろ液に酢酸エチルを加えて、静置又は撹拌し、固体を沈殿させ、その後、単離することにより下記式で表される化合物Ｚの塩酸塩一水和物のＡ型結晶を得ることを含み、
方法二が、下記式で表される化合物Ｚの塩酸塩をエタノールに加えて、加熱しながら溶解し、冷却して固体を沈殿させ、その後、単離することにより下記式で表される化合物Ｚの塩酸塩一水和物のＡ型結晶を得ることを含み、
方法三が、下記式で表される化合物Ｚの塩酸塩をエタノールと酢酸エチルとの混合系に加えて、加熱しながら溶解し、冷却して固体を沈殿させ、その後、単離することにより下記式で表される化合物Ｚの塩酸塩一水和物のＡ型結晶を得ることを含む
製造方法。
- 請求項１に記載の化合物のＡ型結晶と、薬理学的に許容される添加物とを含む、医薬組成物。
- ＰＤＥ５関連疾患の予防又は治療のために使用される、請求項１に記載の化合物のＡ型結晶。
- 前記ＰＤＥ５関連疾患が、勃起不全、肺高血圧症、女性の性的機能不全、早産、月経困難症、良性前立腺肥大症、膀胱出口閉塞、尿失禁、不安定とバリアント型狭心症、高血圧、うっ血性心不全障害、腎不全、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、末梢血管疾患、レイノー病、炎症性疾患、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、又は疾患腸障害を特徴とする疾患である、請求項６に記載の化合物のＡ型結晶。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710551480.4 | 2017-07-07 | ||
| CN201710551480 | 2017-07-07 | ||
| PCT/CN2018/093965 WO2019007299A1 (zh) | 2017-07-07 | 2018-07-02 | 一种苯基嘧啶酮化合物的盐、多晶型物及其药物组合物和用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2020529972A JP2020529972A (ja) | 2020-10-15 |
| JP7450842B2 true JP7450842B2 (ja) | 2024-03-18 |
Family
ID=64949734
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2020500605A Active JP7450842B2 (ja) | 2017-07-07 | 2018-07-02 | フェニルピリミドン化合物の塩、結晶多形並びにその医薬組成物及び使用 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11434226B2 (ja) |
| EP (1) | EP3650444B8 (ja) |
| JP (1) | JP7450842B2 (ja) |
| KR (1) | KR102323090B1 (ja) |
| CN (1) | CN109476610B (ja) |
| AU (1) | AU2018298154B2 (ja) |
| RU (1) | RU2761213C2 (ja) |
| WO (1) | WO2019007299A1 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113402424A (zh) * | 2021-06-22 | 2021-09-17 | 上海泰初化工技术有限公司 | 一种氰基丙烯酸酯类化合物的合成方法 |
| CN120827539A (zh) * | 2024-04-23 | 2025-10-24 | 苏州旺山旺水生物医药股份有限公司 | 一种口溶膜制剂及其制备方法和应用 |
| CN121360123A (zh) * | 2024-07-17 | 2026-01-20 | 苏州旺山旺水生物医药股份有限公司 | 一种苯基嘧啶酮化合物的用途 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2012511517A (ja) | 2008-12-10 | 2012-05-24 | 上海特化医薬科技有限公司 | フェニルピリミドン骨格を有する化合物、その薬剤組成物、その製造方法及び用途 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9311920D0 (en) * | 1993-06-09 | 1993-07-28 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB9315017D0 (en) * | 1993-07-20 | 1993-09-01 | Glaxo Lab Sa | Chemical compounds |
| CN100347174C (zh) * | 2004-09-10 | 2007-11-07 | 上海特化医药科技有限公司 | 杂环并嘧啶酮衍生物、制备方法和用途 |
| AR070454A1 (es) * | 2008-02-27 | 2010-04-07 | Nycomed Gmbh | Pirrolopirimidincarboxamidas y composiciones farmaceuticas que las comprenden |
-
2018
- 2018-07-02 WO PCT/CN2018/093965 patent/WO2019007299A1/zh not_active Ceased
- 2018-07-02 CN CN201880002904.4A patent/CN109476610B/zh active Active
- 2018-07-02 KR KR1020207003446A patent/KR102323090B1/ko active Active
- 2018-07-02 RU RU2020105706A patent/RU2761213C2/ru active
- 2018-07-02 EP EP18827841.0A patent/EP3650444B8/en active Active
- 2018-07-02 AU AU2018298154A patent/AU2018298154B2/en active Active
- 2018-07-02 JP JP2020500605A patent/JP7450842B2/ja active Active
-
2020
- 2020-01-07 US US16/736,300 patent/US11434226B2/en active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2012511517A (ja) | 2008-12-10 | 2012-05-24 | 上海特化医薬科技有限公司 | フェニルピリミドン骨格を有する化合物、その薬剤組成物、その製造方法及び用途 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Ｃ．Ｇ．ＷＥＲＭＵＴＨ編，最新 創薬化学 下巻，株式会社テクノミック，１９９９，ｐ．３４７－３６５ |
| 平山令明編，有機化合物結晶作製ハンドブック －原理とノウハウ－，丸善株式会社，２００８年７月２５日，ｐ．５７－８４ |
| 高田則幸，"創薬段階における原薬Ｆｏｒｍスクリーニングと選択"，ＰＨＡＲＭ ＳＴＡＧＥ，２００７年１月１５日，Ｖｏｌ．６，Ｎｏ．１０，ｐ．２０－２５ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2018298154B2 (en) | 2020-09-24 |
| EP3650444A1 (en) | 2020-05-13 |
| CN109476610B (zh) | 2022-05-24 |
| JP2020529972A (ja) | 2020-10-15 |
| KR20200024302A (ko) | 2020-03-06 |
| EP3650444B8 (en) | 2023-10-18 |
| EP3650444B1 (en) | 2022-09-07 |
| CN109476610A (zh) | 2019-03-15 |
| KR102323090B1 (ko) | 2021-11-05 |
| WO2019007299A1 (zh) | 2019-01-10 |
| US11434226B2 (en) | 2022-09-06 |
| AU2018298154A1 (en) | 2020-02-27 |
| EP3650444A4 (en) | 2020-05-20 |
| RU2020105706A3 (ja) | 2021-08-06 |
| RU2761213C2 (ru) | 2021-12-06 |
| RU2020105706A (ru) | 2021-08-06 |
| US20200140415A1 (en) | 2020-05-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102845326B1 (ko) | Gabaa 양성 알로스테릭 조절인자의 염 및 결정 형태 | |
| JP2007302658A (ja) | イマチニブメシレートの多形フォーム及び新規結晶フォーム及び非晶フォーム並びにフォームαの調製方法 | |
| TWI682929B (zh) | 一種阿片樣物質受體（mor）激動劑的鹽、其富馬酸鹽i晶型及製備方法 | |
| EP2791141A1 (en) | Tofacitinib salts | |
| JP7450842B2 (ja) | フェニルピリミドン化合物の塩、結晶多形並びにその医薬組成物及び使用 | |
| KR20190035680A (ko) | 벨리노스테트의 다형태 및 이의 제조 방법 | |
| KR20130025857A (ko) | 2-［［［2-［(히드록시아세틸)아미노］-4-피리디닐］메틸］티오］-ｎ-［4-(트리플루오로메톡시)페닐］-3-피리딘카르복사미드의 벤젠술폰산염, 이의 결정, 이의 결정 다형 및 이들의 제조 방법 | |
| JP2018516946A (ja) | ヒストン脱アセチル化阻害剤の結晶形態 | |
| CN102952138B (zh) | 一种吡唑并嘧啶酮化合物的盐、多晶型物及其药物组合物、制备方法和应用 | |
| CN114044776B (zh) | 化合物的盐及其晶型 | |
| TW201827436A (zh) | 一種ｊａｋ激酶抑制劑的硫酸氫鹽的晶型及其製備方法 | |
| WO2022250620A1 (en) | An improved process for highly pure benserazide hydrochloride and novel anhydrous polymorph thereof | |
| JP2020535192A (ja) | レナリドミドの結晶形 | |
| CN109096218B (zh) | 盐酸奥达特罗晶型a及其制备方法 | |
| WO2022224269A1 (en) | Co-crystals, salts and solid forms of niraparib | |
| KR20060103997A (ko) | 신규한 결정형 시부트라민 유기산염과 그의 제조방법 | |
| HK40037178B (en) | Salts and crystal forms of gabaa positive allosteric modulator | |
| HK40037178A (en) | Salts and crystal forms of gabaa positive allosteric modulator |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20200107 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20201208 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210305 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20210420 |
|
| C60 | Trial request (containing other claim documents, opposition documents) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C60 Effective date: 20210817 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210824 |
|
| C22 | Notice of designation (change) of administrative judge |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C22 Effective date: 20220913 |
|
| RD03 | Notification of appointment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423 Effective date: 20221223 |
|
| C22 | Notice of designation (change) of administrative judge |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C22 Effective date: 20230110 |
|
| C13 | Notice of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C13 Effective date: 20230207 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230427 |
|
| A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20230714 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20230718 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20230714 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20231124 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20231124 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20240207 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20240207 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7450842 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |