Deprecated: The each() function is deprecated. This message will be suppressed on further calls in /home/zhenxiangba/zhenxiangba.com/public_html/phproxy-improved-master/index.php on line 456
JP7466596B2 - タンパク質調節因子として有用な複素環式アミド - Google Patents
[go: Go Back, main page]

JP7466596B2 - タンパク質調節因子として有用な複素環式アミド - Google Patents

タンパク質調節因子として有用な複素環式アミド Download PDF

Info

Publication number
JP7466596B2
JP7466596B2 JP2022122895A JP2022122895A JP7466596B2 JP 7466596 B2 JP7466596 B2 JP 7466596B2 JP 2022122895 A JP2022122895 A JP 2022122895A JP 2022122895 A JP2022122895 A JP 2022122895A JP 7466596 B2 JP7466596 B2 JP 7466596B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
optionally substituted
alkoxy
amino
independently
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2022122895A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2022166060A (ja
Inventor
アダム、ケネス、チャーンレイ
マイケル、ジー．ダーシー
ジェイソン、ダブリュ．ドッドソン
シャオヤン、ドン
テリー、ブイ．ヒューズ
ジェンシン、カン
ララ、キャスリン、ライスター
リアン、イキアン
リ、ユエ
ジョン、エフ．メールマン
ネイサ、ネビンズ
ジョシー、エム．ラマンジュル
ジョセフ、ジェイ．ロマーノ
グレン、ゼッド．ワン
グオセン、イエ
チャン、ダオファ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Ltd
Original Assignee
GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Ltd filed Critical GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Ltd
Publication of JP2022166060A publication Critical patent/JP2022166060A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7466596B2 publication Critical patent/JP7466596B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/18—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511—Organic adjuvants
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Information Retrieval, Db Structures And Fs Structures Therefor (AREA)
  • Financial Or Insurance-Related Operations Such As Payment And Settlement (AREA)

Description

関連出願
本出願は、２０１６年４月７日出願の米国仮出願第６２／３１９３５８号、２０１７年２月２１日出願の米国仮出願第６２／４６１３０１号、および２０１７年２月２２日出願の米国仮出願第６２／４６１９７５号の優先権を主張するものであり、これらの全内容は引用することにより本明細書の一部とされる。
技術分野
本発明は、ＳＴＩＮＧ（インターフェロン遺伝子刺激因子(Stimulator of Interferon Genes)）としても知られる膜貫通タンパク質１７３(transmembrane protein 173)（ＴＭＥＭ１７３）の調節因子として有用な複素環式アミドならびにそれらの製造方法および使用方法に関する。
脊椎動物は絶えず微生物の侵入に脅かされており、感染性病原体を排除するための免疫防御の機構を進化させてきた。哺乳動物において、この免疫系は、２つの分岐、すなわち、自然免疫と適応免疫を含んでなる。自然免疫系は病原体由来のリガンドならびに損傷関連分子パターンを検出するパターン認識受容体(Pattern Recognition Receptor)（ＰＲＲ）により誘導される防御の最前線である(Takeuchi O. et al, Cell, 2010: 140, 805-820)。Ｔｏｌｌ様受容体(Toll-like receptor)（ＴＬＲ）、Ｃ型レクチン受容体、レチノイン酸誘導遺伝子Ｉ (retinoic acid inducible gene I)（ＲＩＧ－Ｉ）様受容体およびＮＯＤ様受容体(NOD-like receptor)（ＮＬＲ）ならびにまた二本鎖ＤＮＡセンサーをはじめ、ますます多くのこれらの受容体が同定されている。ＰＲＲの活性化は、１型インターフェロン、炎症性サイトカインおよびケモカインをはじめ、病原体複製を抑制し適応免疫を促進する炎症性応答に関与する遺伝子のアップレギュレーションをもたらす。
アダプタータンパク質ＳＴＩＮＧ（インターフェロン遺伝子刺激因子）は、ＴＭＥＭ １７３、ＭＰＹＳ、ＭＩＴＡおよびＥＲＩＳとしても知られ、サイトゾル核酸に対する自然免疫応答における中枢的シグナル伝達分子として同定されている(Ishikawa H and Barber G N, Nature, 2008: 455, 674-678; WO2013/1666000)。ＳＴＩＮＧの活性化は、ＩＲＦ３経路およびＮＦκＢ経路のアップレギュレーションをもたらし、インターフェロン－βおよびその他のサイトカインの誘導に至る。ＳＴＩＮＧは、病原体または宿主起源の、および環状ジヌクレオチド(Cyclic Dinucleotide)（ＣＤＮ）と呼ばれる非通常核酸の、サイトゾルＤＮＡに対する応答に重要である。
ＣＤＮは、初めて、原核細胞における多くの応答の制御を担う細菌のセカンドメッセンジャーとして同定された。ｃ－ｄｉ－ＧＭＰなどの細菌ＣＤＮは、２つの３’，５’ホスホジエステル結合を特徴とする対称分子である。
Figure 0007466596000001
最近、細菌ＣＤＮによるＳＴＩＮＧの直接的活性化がＸ線結晶学により確認された(Burdette D L and Vance R E, Nature Immunology, 2013: 14, 19-26)。結果として、細菌ＣＤＮおよびそれらの類似体は、潜在的ワクチンアジュバントとしての関心が寄せられている(Libanova R. et al, Microbial Biotechnology 2012: 5, 168-176; WO2007/054279, WO2005/087238)。
さらに最近になって、サイトゾルＤＮＡに対する応答は、環状ＧＭＰ－ＡＭＰシンターゼ（ｃＧＡＳ、これまでにＣ６ｏｒｆ１５０またはＭＢ２１Ｄ１として知られていた）と呼ばれる酵素による、ｃＧＡＭＰとして同定された新規な哺乳動物ＣＤＮシグナル伝達分子（これが次にＳＴＩＮＧを活性化する）の生成を必要とすることが解明され示されている。細菌ＣＤＮとは異なり、ｃＧＡＭＰは、その２’，５’および３’，５’混合型のホスホジエステル結合を特徴とする非対称分子である(Gao P et al, Cell, 2013: 153, 1-14)。ｃＧＡＭＰ（ＩＩ）とＳＴＩＮＧの相互作用はまたＸ線結晶学によっても証明されている(Cai X et al, Molecular Cell, 2014: 54, 289-296)。
インターフェロンは、初めて、ウイルス感染から細胞を保護することができる物質として同定された(Isaacs & Lindemann, J. Virus Interference. Proc. R. Soc. Lon. Ser. B. Biol. Sci. 1957: 147, 258-267)。ヒトでは、Ｉ型インターフェロンは、９番染色体上の遺伝子によりコードされ、インターフェロンα（ＩＦＮα）の少なくとも１３のアイソフォームおよびインターフェロンβ（ＩＦＮβ）の１つのアイソフォームをコードする関連タンパク質のファミリーである。組換えＩＦＮαは、初めて承認された生物学的治療薬であり、ウイルス感染および癌において重要な療法となっている。細胞に対する直接的抗ウイルス活性だけでなく、インターフェロンは免疫系の細胞に作用する免疫応答の強力な調節因子であることが知られている。
Ｉ型インターフェロンの生産およびその他のサイトカインの活性化または阻害を含む自然免疫応答を刺激し得る小分子化合物の投与は、ウイルス感染および自己免疫疾患を含むヒト疾患の治療または予防のための重要な戦略となり得る。このタイプの免疫調節戦略は、感染性疾患自然免疫だけでなく癌(Zitvogel, L., et al., Nature Reviews Immunology, 2015 15(7), p405-414)、アレルギー性疾患(Moisan J. et al, Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol., 2006: 290, L987-995)、筋萎縮性側索硬化症および多発性硬化症などの神経変性疾患(Lemos, H. et al., J. Immunol., 2014: 192(12), 5571-8; Cirulli, E. et al., Science, 2015: 347(6229), 1436-41; Freischmidt, A., et al., Nat. Neurosci., 18(5), 631-6)、過敏性腸疾患などの他の炎症性病態(Rakoff-Nahoum S., Cell., 2004, 23, 118(2): 229-41)においても、また、ワクチンアジュバント(Persing et al. Trends Microbiol. 2002: 10(10 Suppl), S32-7 and Dubensky et al., Therapeutic Advances in Vaccines, published on line Sept. 5, 2013)としても有用であり得る化合物を同定できる可能性を持つ。
ＳＴＩＮＧは、ある範囲のＤＮＡウイルスおよびＲＮＡウイルスならびに細菌に対する保護をはじめ、抗微生物性の宿主防御に不可欠である（Barber et al. Nat. Rev. Immunol. 2015: 15(2): 87-103, Ma and Damania, Cell Host & Microbe, 2016: 19(2) 150-158に総説）。ヘルペスウイルス科(Herpesviridae)、フラビウイルス科(Flaviviridae)、コロナウイルス科(Coronaviridae)、パピローマウイルス科(Papillomaviridae)、アデノウイルス科(Adenoviridae)、ヘパドナウイルス科(Hepadnaviridae)、オルトおよびパラミクソウイルス科(ortho- and paramyxoviridae)ならびにラブドウイルス科(Rhabdoviridae)は、ＳＴＩＮＧにより媒介されるＩ型インターフェロン生産を阻害し宿主の免疫制御を逃れるよう進化した機構を有する(Holm et al., Nat Comm. 2016: 7:10680; Ma et al, PNAS 2015: 112(31) E4306-E4315; Wu et al, Cell Host Microbe 2015: 18(3) 333-44; Liu et al, J Virol 2016: 90(20) 9406-19; Chen et al., Protein Cell 2014: 5(5) 369-81; Lau et al, Science 2013: 350(6260) 568-71; Ding et al, J Hepatol 2013: 59(1) 52-8; Nitta et al, Hepatology 2013 57(1) 46-58; Sun et al, PloS One 2012: 7(2) e30802; Aguirre et al, PloS Pathog 2012: 8(10) e1002934; Ishikawa et al, Nature 2009: 461(7265) 788-92)。よって、ＳＴＩＮＧの小分子活性化は、これらの感染性疾患の治療のために有益であり得る。
対照的に、Ｉ型ＩＦＮ生産の増大および延長は、マイコバクテリア(Collins et al, Cell Host Microbe 2015: 17(6) 820-8); Wassermann et al., Cell Host Microbe 2015: 17(6) 799-810; Watson et al., Cell Host Microbe 2015: 17(6) 811-9)、フランシセラ属(Franciscella) (Storek et al., J Immunol. 2015: 194(7) 3236-45; Jin et al., J Immunol. 2011: 187(5) 2595-601)、クラミジア属(Chlamydia)(Prantner et al., J Immunol 2010: 184(5) 2551-60)、プラスモジウム属(Plasmodium) (Sharma et al., Immunity 2011: 35(2) 194-207)およびＨＩＶ(Herzner et al., Nat Immunol 2015 16(10) 1025-33; Gao et al., Science 2013: 341(6148) 903-6)含む種々の慢性感染に関連する。同様に、過剰なＩ型インターフェロン生産は、複合型の自己免疫疾患を有する患者に見られる。ヒトにおける遺伝学的証拠および動物モデルにおける試験からの裏付けは、ＳＴＩＮＧの阻害が自己免疫疾患を駆動するＩ型インターフェロンの低減をもたらすという仮説を支持する(Crow YJ, et al., Nat. Genet. 2006; 38(8) 38917-920, Stetson DB, et al., Cell 2008; 134 587-598)。よって、ＳＴＩＮＧの阻害剤は、感染または複合型自己免疫疾患に関連する慢性Ｉ型インターフェロンおよび炎症性サイトカイン生産を伴う患者に対して治療を提供する。アレルギー性疾患は、アレルゲンに対するＴｈ２優位免疫応答と関連する。Ｔｈ２応答はＩｇＥのレベルの上昇に関連し、これは肥満細胞に対するその効果を介してアレルゲンに対する過敏性を促進し、例えばアレルギー性鼻炎および喘息に見られる症状をもたらす。健常な個体では、アレルゲンに対する免疫応答は、混合型Ｔｈ２／Ｔｈ１および制御性Ｔ細胞応答とよりバランスがとれている。１型インターフェロンの誘導は、局部環境においてＴｈ２型サイトカインの低下をもたらし、Ｔｈ１／Ｔｒｅｇ応答を促進することが示されている。これに関して、例えばＳＴＩＮＧの活性化による１型インターフェロンの誘導は、喘息およびアレルギー性鼻炎などのアレルギー性疾患の治療に利益をもたらし得る(Huber J.P. et al J Immunol 2010: 185, 813-817)。
ＳＴＩＮＧと結合し、アゴニストとして作用する化合物は、ヒトＰＢＭＣとともにインキュベートした際に１型インターフェロンおよびその他のサイトカインを誘導することが示されている。ヒトインターフェロンを誘導する化合物は、種々の疾患の治療、例えば、アレルギー性疾患およびその他の炎症性疾患、例えば、アレルギー性鼻炎および喘息の治療、感染性疾患、神経変性疾患、前癌症候群および癌の治療において有用であり得、また、免疫原性組成物(immugenic composition)またはワクチンアジュバントとしても有用であり得る。ＳＴＩＮＧと結合する化合物はアンタゴニストとして作用する可能性があり、例えば自己免疫疾患の治療に有用であり得る。ＳＴＩＮＧを活性化剤または阻害剤で標的化することは、炎症性、アレルギー性および自己免疫疾患、感染性疾患、癌、前癌症候群を含む１型ＩＦＮ経路の調節が有益である疾患および病態を治療するための、ならびに免疫原性組成物(immugenic composition) またはワクチンアジュバントとしての、有望なアプローチとなり得ることが想定される。
皮膚癌および種々の皮膚ウイルス感染は免疫特権環境を伴い、病巣に対する局所的免疫応答の活性化は局所的治療アプローチとなり得る。ＳＴＩＮＧアゴニストは、ウイルス性疣贅、表在性皮膚癌および前悪性光線性角化症を治療するために使用され得る。二重の作用機序により、ＳＴＩＮＧの活性化（例えば、マイクロニードルパッチ送達または局所用処方物による）は、直接的には抗ウイルス性Ｉ型インターフェロン生産を介して、また間接的には自然免疫の活性化の下流で適応免疫応答を増強することによってＨＰＶを制御するために使用され得る。ＳＴＩＮＧアゴニストは、病巣において自然免疫応答を活性化し、抗ＨＰＶ Ｔ細胞応答を誘発することができる。
最近の証拠では、腫瘍耐性樹状細胞内でのＳＴＩＮＧ経路の自発的活性化がＩ型ＩＦＮの生産および腫瘍に対する適応免疫応答をもたらすことが示されている。さらに、腫瘍微小環境内での抗原提示細胞(antigen presenting cell)（ＡＰＣ）におけるこの経路の活性化は、腫瘍関連抗原に対してプライムされた二次的なＴ細胞を駆動する。Corrales and Gajewski, Clin Cancer Res; 21(21); 4774-9, 2015。
国際特許出願ＷＯ２０１４／０９３９３６、ＷＯ２０１４／１８９８０５、ＷＯ２０１３／１８５０５２、Ｕ．Ｓ．２０１４／０３４１９７６、ＷＯ２０１５／０７７３５４、ＰＣＴ／ＥＰ２０１５／０６２２８１およびＧＢ１５０１４６２．４は、特定の環状ジヌクレオチドおよびＳＴＩＮＧの活性化を介した免疫応答の誘導におけるそれらの使用を開示している。
本発明の化合物は、ＳＴＩＮＧの活性を調節し、従って、例えば、炎症性、アレルギー性および自己免疫疾患、感染性疾患、癌、前癌症候群のために、およびワクチンアジュバントとして、ＳＴＩＮＧ（インターフェロン遺伝子刺激因子）の調節が有益な疾患、障害および／または病態の治療において有益な治療インパクトを提供し得る。
本発明は、式（Ｉ－Ｎ）に従う化合物：
Figure 0007466596000002
 ［式中、
ｑは、０または１であり；
ｒは、０または１であり；
ｓは、０または１であり；
ここで、ｑ＋ｒ＋ｓ＝１または２であり；
ｑが０である場合、ＲＡ１およびＲＡ２は、それぞれ独立にＨ、ハロゲン、ヒドロキシ、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、－Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、－ＣＯ２Ｒｆ、－Ｎ（Ｒｆ）ＣＯＲｂ、－Ｎ（Ｒｇ）ＳＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、－Ｎ（Ｒｇ）ＣＯ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｎ（Ｒｈ）（Ｒｆ）、置換されていてもよい(optionally substituted)（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）オキシ－、置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ－、および置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－であり、
ここで、前記の置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）オキシ－、置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ－および置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－の（Ｃ１－Ｃ６アルキル）は、それぞれ独立にヒドロキシ、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ－、－Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、－ＣＯ２（Ｒｆ）、－ＣＯＮ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５～６員ヘテロシクロアルキルおよび置換されていてもよい５～６員ヘテロアリール基から選択される１～４個の置換基により置換されていてもよく、ここで、前記の置換されていてもよいフェニル、５～６員ヘテロシクロアルキルまたは５～６員ヘテロアリールは、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、アミノ、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ－、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ－、－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－ＮＨ２、ハロ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、ヒドロキシ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ－、ヒドロキシ－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－、－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、－Ｃ１－Ｃ４アルキル－（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）またはＣ１－Ｃ４アルコキシ－（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－から選択される１～４個の置換基により置換されていてもよく；
ｒが０である場合、ＲＢ１およびＲＢ２は、それぞれ独立にＨ、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、置換されていてもよいＣ２－Ｃ６アルケニル、置換されていてもよいＣ２－Ｃ６アルキニル、置換されていてもよいＣ３－Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよい４～６員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５～６員ヘテロアリール、または置換されていてもよい９～１０員ヘテロアリールであり、
ここで、前記の置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ２－Ｃ６アルケニル、置換されていてもよいＣ２－６アルキニル、置換されていてもよいＣ３－Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよい４～６員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５～６員ヘテロアリール、または置換されていてもよい９～１０員ヘテロアリールは、それぞれ独立にハロゲン、ニトロ、－Ｒｃ、－ＯＨ、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、－ＯＲｃ、－ＮＨ２、－ＮＲｃＲｃ、－ＮＲｃＲｄ、－ＯＣＯＲｃ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｒｃ、－ＳＯＲｃ、－ＳＯ２Ｒｃ、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＲｃＲｄ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、－ＯＣＯＮＨ２、－ＯＣＯＮＲｃＲｄ、－ＮＲｄＣＯＲｃ、－ＮＲｄＳＯＲｃ、－ＮＲｄＣＯ２Ｒｃ、および－ＮＲｄＳＯ２Ｒｃから選択される１～４個の置換基により置換されていてもよく；
ｓが０である場合、ＲＣ１は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、かつ、ＲＣ２は、置換されていてもよいＣ１－Ｃ４アルキルであり、ここで、前記の置換されていてもよいＣ１－Ｃ４アルキル基は、－ＯＲｃ、－ＮＲｃＲｄ、－ＣＯ２Ｒｃ、－ＣＯＮＲｃＲｄ、－ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、および－ＯＣＯＮＲｃＲｄから選択される置換基により置換されていてもよく；
ｑが１である場合、ＲＡ１およびＲＡ２は、それぞれ独立に－ＣＨ２－、－ＮＲｅ－、または－Ｏ－であり、かつ、Ａは、ＲＡ１およびＲＡ２と一緒に連結基(linking group)を形成し、ここで、Ａは、－ハロ（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ１２アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ２－Ｃ１２アルケニル－、置換されていてもよい－Ｃ２－Ｃ１２アルキニル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＮＲａ－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－フェニル－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（４～６員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、または置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（５～６員ヘテロアリール）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－であり、
ここで、前記の置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ１２アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ２－Ｃ１２アルケニル－、置換されていてもよい－Ｃ２－Ｃ１２アルキニル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＮＲａ－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－フェニル－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（４～６員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、または置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（５～６員ヘテロアリール）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－のアルキル部分は、それぞれ独立にハロゲン、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＯＨ、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、－ＯＲｃ、－ＮＨ２、－ＮＲｃＲｄ、－ＯＣＯＲｃ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｒｃ、－ＳＯＲｃ、－ＳＯ２Ｒｃ、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＲｃＲｄ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、－ＯＣＯＮＨ２、－ＯＣＯＮＲｃＲｄ、－ＮＲｄＣＯＲｃ、－ＮＲｄＳＯＲｃ、－ＮＲｄＣＯ２Ｒｃ、および－ＮＲｄＳＯ２Ｒｃから選択される１～４個の置換基により置換されていてもよく、
かつ、前記の置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－フェニル－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（４～６員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、または置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（５～６員ヘテロアリール）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－のＣ３－Ｃ６シクロアルキル、フェニル、４～６員ヘテロシクロアルキル、または５～６員ヘテロアリール部分は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、アミノ、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、Ｃ１－Ｃ４アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ－、ヒドロキシ－（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－、－（Ｃ１－Ｃ４アルコキシル）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－（Ｃ１－Ｃ４アルコキシル）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２およびＣ１－Ｃ４アルコキシ－（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－から選択される１～４個の置換基により置換されていてもよく；
ｒが１である場合、ＲＢ１およびＲＢ２はそれぞれ独立に－ＣＨ２－であり、かつ、Ｂは、ＲＢ１およびＲＢ２と一緒に連結基を形成し、ここで、Ｂは結合であるか、またはＢは、－ハロ（Ｃ１－Ｃ１０アルキル）－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ１０アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ２－Ｃ１０アルケニル－、置換されていてもよい－Ｃ２－Ｃ１０アルキニル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＮＲａ－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよいＣ３－Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい４～６員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい５～６員ヘテロアリール、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ４アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－フェニル－Ｃ１－Ｃ４アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－（４～６員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ４アルキル－、もしくは置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－（５～６員ヘテロアリール）－Ｃ１－Ｃ４アルキル－であり、
ここで、前記の置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ１０アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ２－Ｃ１０アルケニル－、置換されていてもよい－Ｃ２－Ｃ１０アルキニル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＮＲａ－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ４アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－フェニル－Ｃ１－Ｃ４アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－（４～６員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ４アルキル－、または置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－（５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－Ｃ４アルキル）－のアルキル部分は、それぞれ独立にハロゲン、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＯＨ、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、－ＯＲｃ、－ＮＨ２、－ＮＲｃＲｄ、－ＯＣＯＲｃ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｒｃ、－ＳＯＲｃ、－ＳＯ２Ｒｃ、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＲｃＲｄ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、－ＯＣＯＮＨ２、－ＯＣＯＮＲｃＲｄ、－ＮＲｄＣＯＲｃ、－ＮＲｄＳＯＲｃ、－ＮＲｄＣＯ２Ｒｃ、および－ＮＲｄＳＯ２Ｒｃから選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく、
かつ、
前記の置換されていてもよいＣ３－Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい４～６員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい５～６員ヘテロアリール、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ４アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－フェニル－Ｃ１－Ｃ４アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－（４～６員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ４アルキル－、または置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－（５～６員ヘテロアリール）－Ｃ１－Ｃ４アルキル－のＣ３－Ｃ６シクロアルキル、フェニル、４～６員ヘテロシクロアルキル、または５～６員ヘテロアリール部分は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、アミノ、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、Ｃ１－Ｃ４アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ－、ヒドロキシ－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－、－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、およびＣ１－Ｃ４アルコキシ－（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－から選択される１～４個の置換基により置換されていてもよく；
ｓが１である場合、ＲＣ１およびＲＣ２はそれぞれ独立に－ＣＨ２－であり、かつ、Ｃは、ＲＣ１およびＲＣ２と一緒に連結基を形成し、ここで、Ｃは、－ハロ（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ１２アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ２－Ｃ１２アルケニル－、置換されていてもよい－Ｃ２－Ｃ１２アルキニル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＮＲａ－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－フェニル－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（４～６員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、または置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（５～６員ヘテロアリール）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－であり、
ここで、前記の置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ１２アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ２－Ｃ１２アルケニル－、置換されていてもよい－Ｃ２－Ｃ１２アルキニル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＮＲａ－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－フェニル－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（４～６員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、または置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（５～６員ヘテロアリール）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－のアルキル部分は、それぞれ独立にハロゲン、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＯＨ、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、－ＯＲｃ、－ＮＨ２、－ＮＲｃＲｄ、－ＯＣＯＲｃ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｒｃ、－ＳＯＲｃ、－ＳＯ２Ｒｃ、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＲｃＲｄ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、－ＯＣＯＮＨ２、－ＯＣＯＮＲｃＲｄ、－ＮＲｄＣＯＲｃ、－ＮＲｄＳＯＲｃ、－ＮＲｄＣＯ２Ｒｃ、および－ＮＲｄＳＯ２Ｒｃから選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく、
かつ、
前記の置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－フェニル－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（４～６員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、または置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（５～６員ヘテロアリール）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－のＣ３－Ｃ６シクロアルキル、フェニル、４～６員ヘテロシクロアルキル、または５～６員ヘテロアリール部分は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、アミノ、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、Ｃ１－Ｃ４アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ－、ヒドロキシ－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－、－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、およびＣ１－Ｃ４アルコキシ－（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－から選択される１～４個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ５はそれぞれ独立に－ＣＯＮ（Ｒｄ）（Ｒｆ）であるか、またはＲ３およびＲ５の一方は－ＣＯＮ（Ｒｄ）（Ｒｆ）であって、Ｒ３およびＲ５の他方はＨ、ＣＯＯＨまたは－ＣＯ２（Ｒｃ）であり；
Ｒ４およびＲ６は、それぞれ独立にＨ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、ハロ（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）－、ヒドロキシ、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、－ＮＨ２、－ＮＲｃＲｃ、－ＮＲｃＲｄ、－ＣＯＲｃ、－ＣＯ２Ｒｃ、－Ｎ（Ｒｄ）ＣＯＲｃ、－Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２Ｒｃ、－Ｎ（Ｒｇ）ＳＯ２（Ｃ１－Ｃ２アルキル）－Ｎ（Ｒｈ）（Ｒｆ）、－Ｎ（Ｒｇ）ＣＯ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）－Ｎ（Ｒｈ）（Ｒｆ）、置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）オキシ－、置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ－、および置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－から選択され、
ここで、前記の置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）オキシ－、置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ－および置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－の（Ｃ１－Ｃ６アルキル）は、それぞれ独立に－ＯＨ、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、－ＯＲｃ、－ＮＨ２、－ＮＲｃＲｃ、－ＮＲｃＲｄ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｒｃ、－ＯＣＯＲｃ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｒｃ、－ＳＯＲｃ、－ＳＯ２Ｒｃ、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＲｃＲｄ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、－ＯＣＯＮＨ２、－ＯＣＯＮＲｃＲｄ、－ＮＲｄＣＯＲｃ、－ＮＲｄＳＯＲｃ、－ＮＲｄＣＯ２Ｒｃ、－ＮＲｄＳＯ２Ｒｃ、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５～６員ヘテロシクロアルキルおよび置換されていてもよい５～６員ヘテロアリール基から選択される１～４個の置換基により置換されていてもよく、ここで、前記の置換されていてもよいフェニル、５～６員ヘテロシクロアルキルまたは５～６員ヘテロアリールは、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、アミノ、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、Ｃ１－Ｃ４アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、ヒドロキシ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ－、ヒドロキシ－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－、－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ－（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－、－ＣＯＲｄ、－ＣＯＮ（Ｒｄ）（Ｒｆ）、および－ＣＯ２Ｒｄから選択される１～４個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１４は、置換されていてもよいＣ１－Ｃ４アルキルであり、ここで、前記の置換されていてもよいＣ１－Ｃ４アルキルは、－ＯＲｃ、－ＮＲｃＲｄ、－ＣＯ２Ｒｃ、－ＣＯＮＲｃＲｄ、－ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、および－ＯＣＯＮＲｃＲｄから選択される置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１６は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１－Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１５およびＲ１７は、それぞれ独立にＨ、シクロプロピル、またはＣ１－Ｃ４アルキルであり；
Ｒａは、Ｈ、－Ｒｃ、－ＣＯＲｃ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｒｃ、－ＳＯＲｃ、－ＳＯ２Ｒｃ、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＲｃＲｄ、－ＳＯ２ＮＨ２、または－ＳＯ２ＮＲｃＲｄであり；
各Ｒｂは、独立にＣ１－Ｃ４アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－ＯＨ、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－ＣＯ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、または－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－ＣＯ－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）であり；
各Ｒｃは、独立にＣ１－Ｃ４アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－ＯＨ、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－ＣＯ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－ＣＯ－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、置換されていてもよいＣ３－Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい４～６員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい５～６員ヘテロアリール、置換されていてもよい９～１０員ヘテロアリール、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－フェニル、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－４～６員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－５～６員ヘテロアリール、または置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－９～１０員ヘテロアリールであり、
ここで、前記の置換されていてもよいＣ３－Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい４～６員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい５～６員ヘテロアリール、置換されていてもよい９～１０員ヘテロアリール 置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－フェニル、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－４～６員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－５～６員ヘテロアリール、または置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－９～１０員ヘテロアリールのＣ３－Ｃ６シクロアルキル、フェニル、４～６員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリールまたは９～１０員ヘテロアリール部分は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、アミノ、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、Ｃ１－Ｃ４アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ－、ヒドロキシ－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－、－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ－（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－、－ＣＯＲｄ、－ＣＯＮ（Ｒｄ）（Ｒｆ）、および－ＣＯ２Ｒｄから選択される１～４個の置換基により置換されていてもよく；
各Ｒｄは、独立にＨまたはＣ１－Ｃ４アルキルであり；
各Ｒｅは、独立にＨ、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＣＯ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＯＣＯ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＣＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）ＮＨ２、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－ＣＯ－（置換されていてもよい５～６員ヘテロシクロアルキル）、－ＣＯ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－（置換されていてもよい５～６員ヘテロシクロアルキル）、－ＣＯ（置換されていてもよい５～６員ヘテロアリール）、－ＣＯ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－（置換されていてもよい５～６員ヘテロアリール）であり、
ここで、前記の置換されていてもよい５～６員ヘテロシクロアルキルまたは置換されていてもよい５～６員ヘテロアリールは、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、アミノ、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、Ｃ１－Ｃ４アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ－、ヒドロキシ－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－、－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ－（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－、－ＣＯＲｄ、－ＣＯＮ（Ｒｄ）（Ｒｆ）、および－ＣＯ２Ｒｄから選択される１～４個の置換基により置換されていてもよく；
各Ｒｆは、独立にＨまたは（Ｃ１－Ｃ４アルキル）であり；
ＲｇおよびＲｈは、それぞれ独立にＨもしくは（Ｃ１－Ｃ４アルキル）であるか、またはＲｇおよびＲｈは、１または複数の原子と一緒にそれらが接続している、５～６員環を形成し；
かつ、ＲＩおよびＲＩＩの各存在は、独立に（Ｃ１－Ｃ６アルキル）オキシ－である］またはその互変異性体；
またはその塩、特に、その薬学的に許容可能な塩を対象とする。
本明細書で式（Ｉ－Ｎ）、（Ｉ－Ｐ）または（Ｉ）の化合物、およびそれらの塩という場合には、遊離塩基、またはそれらの塩、例えば、それらの薬学的に許容可能な塩としての式（Ｉ－Ｎ）、（Ｉ－Ｐ）または（Ｉ）の化合物を包含すると理解されるべきである。よって、一つの実施態様では、本発明は、遊離塩基としての式（Ｉ－Ｎ）、（Ｉ－Ｐ）または（Ｉ）の化合物を対象とする。別の実施態様では、本発明は、式（Ｉ－Ｎ）、（Ｉ－Ｐ）または（Ｉ）の化合物、およびそれらの塩を対象とする。さらなる実施態様では、本発明は、式（Ｉ－Ｎ）、（Ｉ－Ｐ）または（Ｉ）の化合物、およびそれらの薬学的に許容可能な塩を対象とする。
式（Ｉ－Ｎ）、（Ｉ－Ｐ）もしくは（Ｉ）に従う化合物、またはそれらの塩、特に、薬学的に許容可能な塩は、ＳＴＩＮＧの調節因子である。よって、本発明は、療法に使用するための式（Ｉ－Ｎ）、（Ｉ－Ｐ）もしくは（Ｉ）の化合物またはその塩、特にその薬学的に許容可能な塩を提供する。本発明は具体的には、具体的には、ＳＴＩＮＧの促進作用または拮抗作用により媒介される疾患の治療において使用するための、ＳＴＩＮＧにより媒介される疾患または障害の治療における活性治療物質としての式（Ｉ－Ｎ）、（Ｉ－Ｐ）もしくは（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。本発明はまた、ＳＴＩＮＧにより媒介される疾患または障害の治療のための薬剤の製造において使用するための、式（Ｉ－Ｎ）、（Ｉ－Ｐ）もしくは（Ｉ）の化合物、またはその塩、特にその薬学的に許容可能な塩を提供する。
本発明はまた、ＳＴＩＮＧを調節する方法を対象とし、その方法は、細胞を式（Ｉ－Ｎ）、（Ｉ－Ｐ）もしくは（Ｉ）に従う化合物、またはその塩、特にその薬学的に許容可能な塩と接触させることを含んでなる。本発明はさらに、ＳＴＩＮＧにより媒介される疾患または障害を治療する方法を対象とし、その方法は、治療上有効な量の式（Ｉ－Ｎ）、（Ｉ－Ｐ）もしくは（Ｉ）に従う化合物、またはその塩、特にその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする患者（ヒトまたはその他の哺乳動物、特にヒト）に投与することを含んでなる。このようなＳＴＩＮＧにより媒介される疾患または障害には、炎症性、アレルギー性および自己免疫疾患、感染性疾患、癌、および前癌症候群が含まれる。加えて、ＳＴＩＮＧの調節因子は、免疫原性組成物(immugenic composition)またはワクチンアジュバントとして有用であり得る。
本発明はさらに、式（Ｉ－Ｎ）、（Ｉ－Ｐ）もしくは（Ｉ）に従う化合物、またはその塩、特にその薬学的に許容可能な塩と薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物を対象とする。特に、本発明は、ＳＴＩＮＧにより媒介される疾患または障害の治療のための医薬組成物を対象とし、その組成物は、式（Ｉ－Ｎ）、（Ｉ－Ｐ）もしくは（Ｉ）に従う化合物、またはその塩、特に、薬学的に許容可能な塩と薬学的に許容可能な賦形剤を含んでなる。
発明の具体的説明
本発明の一つの面によれば、本発明は、式（Ｉ－Ｎ）の化合物
Figure 0007466596000003
［式中、
ｑは、０または１であり；
ｒは、０または１であり；
ｓは、０または１であり；
ここで、ｑ＋ｒ＋ｓ＝１または２であり；
ｑが０である場合、ＲＡ１およびＲＡ２は、それぞれ独立にＨ、ハロゲン、ヒドロキシ、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、－Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、－ＣＯ２Ｒｆ、－Ｎ（Ｒｆ）ＣＯＲｂ、－Ｎ（Ｒｇ）ＳＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、－Ｎ（Ｒｇ）ＣＯ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｎ（Ｒｈ）（Ｒｆ）、置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）オキシ－、置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ－、および置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－であり、
ここで、前記の置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）オキシ－、置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ－および置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－の（Ｃ１－Ｃ６アルキル）は、それぞれ独立にヒドロキシ、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ－、－Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、－ＣＯ２（Ｒｆ）、－ＣＯＮ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５～６員ヘテロシクロアルキルおよび置換されていてもよい５～６員ヘテロアリール基から選択される１～４個の置換基により置換されていてもよく、ここで、前記の置換されていてもよいフェニル、５～６員ヘテロシクロアルキルまたは５～６員ヘテロアリールは、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、アミノ、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ－、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ－、－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－ＮＨ２、ハロ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、ヒドロキシ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ－、ヒドロキシ－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－、－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、－Ｃ１－Ｃ４アルキル－（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）およびＣ１－Ｃ４アルコキシ－（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－から選択される１～４個の置換基により置換されていてもよく；
ｒが０である場合、ＲＢ１およびＲＢ２は、それぞれ独立にＨ、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、置換されていてもよいＣ２－Ｃ６アルケニル、置換されていてもよいＣ２－Ｃ６アルキニル、置換されていてもよいＣ３－Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよい４～６員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５～６員ヘテロアリール、または置換されていてもよい９～１０員ヘテロアリールであり、
ここで、前記の置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ２－Ｃ６アルケニル、置換されていてもよいＣ２－Ｃ６アルキニル、置換されていてもよいＣ３－Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよい４～６員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５～６員ヘテロアリール、または置換されていてもよい９～１０員ヘテロアリールは、それぞれ独立にハロゲン、ニトロ、－Ｒｃ、－ＯＨ、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、－ＯＲｃ、－ＮＨ２、－ＮＲｃＲｃ、－ＮＲｃＲｄ、－ＯＣＯＲｃ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｒｃ、－ＳＯＲｃ、－ＳＯ２Ｒｃ、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＲｃＲｄ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、－ＯＣＯＮＨ２、－ＯＣＯＮＲｃＲｄ、－ＮＲｄＣＯＲｃ、－ＮＲｄＳＯＲｃ、－ＮＲｄＣＯ２Ｒｃ、および－ＮＲｄＳＯ２Ｒｃから選択される１～４個の置換基により置換されていてもよく；
ｓが０である場合、ＲＣ１は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、かつ、ＲＣ２は、置換されていてもよいＣ１－Ｃ４アルキルであり、ここで、前記の置換されていてもよいＣ１－Ｃ４アルキル基は、－ＯＲｃ、－ＮＲｃＲｄ、－ＣＯ２Ｒｃ、－ＣＯＮＲｃＲｄ、－ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、および－ＯＣＯＮＲｃＲｄから選択される置換基により置換されていてもよく；
ｑが１である場合、ＲＡ１およびＲＡ２は、それぞれ独立に－ＣＨ２－、－ＮＲｅ－、または－Ｏ－であり、かつ、Ａは、ＲＡ１およびＲＡ２と一緒に連結基を形成し、ここで、Ａは、－ハロ（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ１２アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ２－Ｃ１２アルケニル－、置換されていてもよい－Ｃ２－Ｃ１２アルキニル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＮＲａ－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－フェニル－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（４～６員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、または置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（５～６員ヘテロアリール）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－であり、
ここで、前記の置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ１２アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ２－Ｃ１２アルケニル－、置換されていてもよい－Ｃ２－Ｃ１２アルキニル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＮＲａ－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－フェニル－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（４～６員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、または置換されていてもよい－Ｃ１－６アルキル－（５～６員ヘテロアリール）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－のアルキル部分は、それぞれ独立にハロゲン、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＯＨ、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、－ＯＲｃ、－ＮＨ２、－ＮＲｃＲｄ、－ＯＣＯＲｃ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｒｃ、－ＳＯＲｃ、－ＳＯ２Ｒｃ、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＲｃＲｄ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、－ＯＣＯＮＨ２、－ＯＣＯＮＲｃＲｄ、－ＮＲｄＣＯＲｃ、－ＮＲｄＳＯＲｃ、－ＮＲｄＣＯ２Ｒｃ、および－ＮＲｄＳＯ２Ｒｃから選択される１～４個の置換基により置換されていてもよく、
かつ、
前記の置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－フェニル－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（４～６員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、または置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（５～６員ヘテロアリール）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－のＣ３－Ｃ６シクロアルキル、フェニル、４～６員ヘテロシクロアルキル、または５～６員ヘテロアリール部分は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、アミノ、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、Ｃ１－Ｃ４アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ－、ヒドロキシ－（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－、－（Ｃ１－Ｃ４アルコキシル）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－（Ｃ１－Ｃ４アルコキシル）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２およびＣ１－Ｃ４アルコキシ－（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－から選択される１～４個の置換基により置換されていてもよく；
ｒが１である場合、ＲＢ１およびＲＢ２はそれぞれ独立に－ＣＨ２－であり、かつ、Ｂは、ＲＢ１およびＲＢ２と一緒に連結基を形成し、ここで、Ｂは結合であるか、またはＢは、－ハロ（Ｃ１－Ｃ１０アルキル）－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ１０アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ２－Ｃ１０アルケニル－、置換されていてもよい－Ｃ２－Ｃ１０アルキニル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＮＲａ－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよいＣ３－Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい４～６員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい５～６員ヘテロアリール、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ４アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－フェニル－Ｃ１－Ｃ４アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－（４～６員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ４アルキル－、もしくは置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－（５～６員ヘテロアリール）－Ｃ１－Ｃ４アルキル－であり、
ここで、前記の置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ１０アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ２－Ｃ１０アルケニル－、置換されていてもよい－Ｃ２－Ｃ１０アルキニル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＮＲａ－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ４アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－フェニル－Ｃ１－Ｃ４アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－（４～６員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ４アルキル－、または置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－（５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－Ｃ４アルキル）－のアルキル部分は、それぞれ独立にハロゲン、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＯＨ、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、－ＯＲｃ、－ＮＨ２、－ＮＲｃＲｄ、－ＯＣＯＲｃ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｒｃ、－ＳＯＲｃ、－ＳＯ２Ｒｃ、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＲｃＲｄ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、－ＯＣＯＮＨ２、－ＯＣＯＮＲｃＲｄ、－ＮＲｄＣＯＲｃ、－ＮＲｄＳＯＲｃ、－ＮＲｄＣＯ２Ｒｃ、および－ＮＲｄＳＯ２Ｒｃから選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく、
かつ、
前記の置換されていてもよいＣ３－Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい４～６員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい５～６員ヘテロアリール、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ４アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－フェニル－Ｃ１－Ｃ４アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－（４～６員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ４アルキル－、または置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－（５～６員ヘテロアリール）－Ｃ１－Ｃ４アルキル－のＣ３－Ｃ６シクロアルキル、フェニル、４～６員ヘテロシクロアルキル、または５～６員ヘテロアリール部分は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、アミノ、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、Ｃ１－Ｃ４アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ－、ヒドロキシ－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－、－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、およびＣ１－Ｃ４アルコキシ－（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－から選択される１～４個の置換基により置換されていてもよく；
ｓが１である場合、ＲＣ１およびＲＣ２はそれぞれ独立に－ＣＨ２－であり、かつ、Ｃは、ＲＣ１およびＲＣ２と一緒に連結基を形成し、ここで、Ｃは、－ハロ（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ１２アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ２－Ｃ１２アルケニル－、置換されていてもよい－Ｃ２－Ｃ１２アルキニル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＮＲａ－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－フェニル－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（４～６員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、または置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（５～６員ヘテロアリール）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－であり、
ここで、前記の置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ１２アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ２－Ｃ１２アルケニル－、置換されていてもよい－Ｃ２－Ｃ１２アルキニル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＮＲａ－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－フェニル－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（４～６員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、または置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（５～６員ヘテロアリール）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－のアルキル部分は、それぞれ独立にハロゲン、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＯＨ、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、－ＯＲｃ、－ＮＨ２、－ＮＲｃＲｄ、－ＯＣＯＲｃ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｒｃ、－ＳＯＲｃ、－ＳＯ２Ｒｃ、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＲｃＲｄ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、－ＯＣＯＮＨ２、－ＯＣＯＮＲｃＲｄ、－ＮＲｄＣＯＲｃ、－ＮＲｄＳＯＲｃ、－ＮＲｄＣＯ２Ｒｃ、および－ＮＲｄＳＯ２Ｒｃから選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく、
かつ、
前記の置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－フェニル－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（４～６員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、または置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（５～６員ヘテロアリール）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－のＣ３－Ｃ６シクロアルキル、フェニル、４～６員ヘテロシクロアルキル、または５～６員ヘテロアリール部分は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、アミノ、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、Ｃ１－Ｃ４アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ－、ヒドロキシ－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－、－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、およびＣ１－Ｃ４アルコキシ－（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－から選択される１～４個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ５はそれぞれ独立に－ＣＯＮ（Ｒｄ）（Ｒｆ）であるか、またはＲ３およびＲ５の一方は－ＣＯＮ（Ｒｄ）（Ｒｆ）であって、Ｒ３およびＲ５の他方はＨ、ＣＯＯＨまたは－ＣＯ２（Ｒｃ）であり；
Ｒ４およびＲ６は、それぞれ独立にＨ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、ハロ（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）－、ヒドロキシ、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、－ＮＨ２、－ＮＲｃＲｃ、－ＮＲｃＲｄ、－ＣＯＲｃ、－ＣＯ２Ｒｃ、－Ｎ（Ｒｄ）ＣＯＲｃ、－Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２Ｒｃ、－Ｎ（Ｒｇ）ＳＯ２（Ｃ１－Ｃ２アルキル）－Ｎ（Ｒｈ）（Ｒｆ）、－Ｎ（Ｒｇ）ＣＯ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）－Ｎ（Ｒｈ）（Ｒｆ）、置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）オキシ－、置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ－、および置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－から選択され、
ここで、前記の置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）オキシ－、置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ－および置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－の（Ｃ１－Ｃ６アルキル）は、それぞれ独立に－ＯＨ、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２，－ＯＲｃ、－ＮＨ２、－ＮＲｃＲｃ、－ＮＲｃＲｄ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｒｃ、－ＯＣＯＲｃ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｒｃ、－ＳＯＲｃ、－ＳＯ２Ｒｃ、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＲｃＲｄ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、－ＯＣＯＮＨ２、－ＯＣＯＮＲｃＲｄ、－ＮＲｄＣＯＲｃ、－ＮＲｄＳＯＲｃ、－ＮＲｄＣＯ２Ｒｃ、－ＮＲｄＳＯ２Ｒｃ、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５～６員ヘテロシクロアルキルおよび置換されていてもよい５～６員ヘテロアリール基から選択される１～４個の置換基により置換されていてもよく、
ここで、前記の置換されていてもよいフェニル、５～６員ヘテロシクロアルキルまたは５～６員ヘテロアリールは、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、アミノ、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、Ｃ１－Ｃ４アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、ヒドロキシ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ－、ヒドロキシ－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－、－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ－（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－、－ＣＯＲｄ、－ＣＯＮ（Ｒｄ）（Ｒｆ）、および－ＣＯ２Ｒｄから選択される１～４個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１４は、置換されていてもよいＣ１－Ｃ４アルキルであり、ここで、前記の置換されていてもよいＣ１－Ｃ４アルキルは、－ＯＲｃ、－ＮＲｃＲｄ、－ＣＯ２Ｒｃ、－ＣＯＮＲｃＲｄ、－ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、および－ＯＣＯＮＲｃＲｄから選択される置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１６は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１－Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１５およびＲ１７は、それぞれ独立にＨ、シクロプロピル、またはＣ１－Ｃ４アルキルであり；
Ｒａは、Ｈ、－Ｒｃ、－ＣＯＲｃ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｒｃ、－ＳＯＲｃ、－ＳＯ２Ｒｃ、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＲｃＲｄ、－ＳＯ２ＮＨ２、または－ＳＯ２ＮＲｃＲｄであり；
各Ｒｂは、独立にＣ１－Ｃ４アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－ＯＨ、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－ＣＯ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、または－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－ＣＯ－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）であり；
各Ｒｃは、独立にＣ１－Ｃ４アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－ＯＨ、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－ＣＯ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－ＣＯ－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、置換されていてもよいＣ３－Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい４～６員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい５～６員ヘテロアリール、置換されていてもよい９～１０員ヘテロアリール、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－フェニル、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－４～６員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－５～６員ヘテロアリール、または置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－９～１０員ヘテロアリールであり、
ここで、前記の置換されていてもよいＣ３－Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい４～６員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい５～６員ヘテロアリール、置換されていてもよい９～１０員ヘテロアリール 置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－フェニル、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－４～６員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－５～６員ヘテロアリール、または置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－９～１０員ヘテロアリールのＣ３－Ｃ６シクロアルキル、フェニル、４～６員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリールまたは９～１０員ヘテロアリール部分は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、アミノ、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、Ｃ１－Ｃ４アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ－、ヒドロキシ－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－、－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ－（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－、－ＣＯＲｄ、－ＣＯＮ（Ｒｄ）（Ｒｆ）、および－ＣＯ２Ｒｄから選択される１～４個の置換基により置換されていてもよく；
各Ｒｄは、独立にＨまたはＣ１－Ｃ４アルキルであり；
各Ｒｅは、独立にＨ、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＣＯ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＯＣＯ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＣＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）ＮＨ２、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－ＣＯ－（置換されていてもよい５～６員ヘテロシクロアルキル）、－ＣＯ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－（置換されていてもよい５～６員ヘテロシクロアルキル）、－ＣＯ（置換されていてもよい５～６員ヘテロアリール）、－ＣＯ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－（置換されていてもよい５～６員ヘテロアリール）であり、
ここで、前記の置換されていてもよい５～６員ヘテロシクロアルキルまたは置換されていてもよい５～６員ヘテロアリールは、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、アミノ、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、Ｃ１－Ｃ４アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ－、ヒドロキシ－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－、－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ－（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－、－ＣＯＲｄ、－ＣＯＮ（Ｒｄ）（Ｒｆ）、および－ＣＯ２Ｒｄから選択される１～４個の置換基により置換されていてもよく；
各Ｒｆは、独立にＨまたは（Ｃ１－Ｃ４アルキル）であり；
ＲｇおよびＲｈは、それぞれ独立にＨもしくは（Ｃ１－Ｃ４アルキル）であるか、またはＲｇおよびＲｈは、それらが接続している１または複数の原子と一緒に５～６員環を形成し；
かつ、ＲＩおよびＲＩＩの各存在は、独立に（Ｃ１－Ｃ６アルキル）オキシ－である］またはその互変異性体；
またはその塩、特に薬学的に許容可能な塩に関する。
本発明は、式（Ｉ－Ｐ）に従う化合物：
Figure 0007466596000004
 ［式中、
ｑは、０または１であり；
ｒは、０または１であり；
ｓは、０または１であり；
ここで、ｑ＋ｒ＋ｓ＝１または２であり；
ｑが０である場合、ＲＡ１およびＲＡ２は、それぞれ独立にＨ、ハロゲン、ヒドロキシ、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、－Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、－ＣＯ２Ｒｆ、－Ｎ（Ｒｆ）ＣＯＲｂ、－Ｎ（Ｒｇ）ＳＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、－Ｎ（Ｒｇ）ＣＯ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｎ（Ｒｈ）（Ｒｆ）、置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）オキシ－、置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ－、および置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－であり、
ここで、前記の置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）オキシ－、置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ－および置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノの（Ｃ１－Ｃ６アルキル）は、それぞれ独立にヒドロキシ、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ－、－Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、－ＣＯ２（Ｒｆ）、－ＣＯＮ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５～６員ヘテロシクロアルキルおよび置換されていてもよい５～６員ヘテロアリール基から選択される１～４個の置換基により置換されていてもよく、ここで、前記の置換されていてもよいフェニル、５～６員ヘテロシクロアルキルまたは５～６員ヘテロアリールは、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、アミノ、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ－、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ－、－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－ＮＨ２、ハロ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、ヒドロキシ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ－、ヒドロキシ－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－、－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ－（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－から選択される１～４個の置換基により置換されていてもよく；
ｒが０である場合、ＲＢ１およびＲＢ２は、それぞれ独立にＨ、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、置換されていてもよいＣ２－Ｃ６アルケニル、置換されていてもよいＣ２－Ｃ６アルキニル、置換されていてもよいＣ３－Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよい４～６員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５～６員ヘテロアリール、または置換されていてもよい９～１０員ヘテロアリールであり、
ここで、前記の置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ２－Ｃ６アルケニル、置換されていてもよいＣ２－Ｃ６アルキニル、置換されていてもよいＣ３－Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよい４～６員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５～６員ヘテロアリール、または置換されていてもよい９～１０員ヘテロアリールは、それぞれ独立にハロゲン、ニトロ、－Ｒｃ、－ＯＨ、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、－ＯＲｃ、－ＮＨ２、－ＮＲｃＲｃ、－ＮＲｃＲｄ、－ＯＣＯＲｃ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｒｃ、－ＳＯＲｃ、－ＳＯ２Ｒｃ、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＲｃＲｄ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、－ＯＣＯＮＨ２、－ＯＣＯＮＲｃＲｄ、－ＮＲｄＣＯＲｃ、－ＮＲｄＳＯＲｃ、－ＮＲｄＣＯ２Ｒｃ、および－ＮＲｄＳＯ２Ｒｃから選択される１～４個の置換基により置換されていてもよく；
ｓが０である場合、ＲＣ１は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、かつ、ＲＣ２は、置換されていてもよいＣ１－Ｃ４アルキルであり、ここで、前記の置換されていてもよいＣ１－Ｃ４アルキル基は、－ＯＲｃ、－ＮＲｃＲｄ、－ＣＯ２Ｒｃ、－ＣＯＮＲｃＲｄ、－ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、および－ＯＣＯＮＲｃＲｄから選択される置換基により置換されていてもよく；
ｑが１である場合、ＲＡ１およびＲＡ２は、それぞれ独立に－ＣＨ２－、－ＮＲｅ－、または－Ｏ－であり、かつ、Ａは、ＲＡ１およびＲＡ２と一緒に連結基を形成し、ここで、Ａは、－ハロ（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ１２アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ２－Ｃ１２アルケニル－、置換されていてもよい－Ｃ２－Ｃ１２アルキニル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＮＲａ－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－フェニル－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（４～６員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、または置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（５～６員ヘテロアリール）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－であり、
ここで、前記の置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ１２アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ２－Ｃ１２アルケニル－、置換されていてもよい－Ｃ２－Ｃ１２アルキニル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＮＲａ－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－フェニル－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（４～６員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、または置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（５～６員ヘテロアリール）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－のアルキル部分は、それぞれ独立にハロゲン、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＯＨ、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、－ＯＲｃ、－ＮＨ２、－ＮＲｃＲｄ、－ＯＣＯＲｃ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｒｃ、－ＳＯＲｃ、－ＳＯ２Ｒｃ、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＲｃＲｄ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、－ＯＣＯＮＨ２、－ＯＣＯＮＲｃＲｄ、－ＮＲｄＣＯＲｃ、－ＮＲｄＳＯＲｃ、－ＮＲｄＣＯ２Ｒｃ、および－ＮＲｄＳＯ２Ｒｃから選択される１～４個の置換基により置換されていてもよく、
かつ、
前記の置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－フェニル－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（４～６員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、または置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（５～６員ヘテロアリール）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－のＣ３－Ｃ６シクロアルキル、フェニル、４～６員ヘテロシクロアルキル、または５～６員ヘテロアリール部分は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、アミノ、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、Ｃ１－Ｃ４アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ－、ヒドロキシ－（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－、－（Ｃ１－Ｃ４アルコキシル）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－（Ｃ１－Ｃ４アルコキシル）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２およびＣ１－Ｃ４アルコキシ－（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－から選択される１～４個の置換基により置換されていてもよく；
ｒが１である場合、ＲＢ１およびＲＢ２はそれぞれ独立に－ＣＨ２－であり、かつ、Ｂは、ＲＢ１およびＲＢ２と一緒に連結基を形成し、ここで、Ｂは結合であるか、またはＢは、－ハロ（Ｃ１－Ｃ１０アルキル）－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ１０アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ２－Ｃ１０アルケニル－、置換されていてもよい－Ｃ２－Ｃ１０アルキニル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＮＲａ－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよいＣ３－Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい４～６員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい５～６員ヘテロアリール、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ４アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－フェニル－Ｃ１－Ｃ４アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－（４～６員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ４アルキル－、もしくは置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－（５～６員ヘテロアリール）－Ｃ１－Ｃ４アルキル－であり、
ここで、前記の置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ１０アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ２－Ｃ１０アルケニル－、置換されていてもよい－Ｃ２－Ｃ１０アルキニル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＮＲａ－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ４アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－フェニル－Ｃ１－Ｃ４アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－（４～６員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ４アルキル－、または置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－（５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－Ｃ４アルキル）－のアルキル部分は、それぞれ独立にハロゲン、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＯＨ、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、－ＯＲｃ、－ＮＨ２、－ＮＲｃＲｄ、－ＯＣＯＲｃ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｒｃ、－ＳＯＲｃ、－ＳＯ２Ｒｃ、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＲｃＲｄ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、－ＯＣＯＮＨ２、－ＯＣＯＮＲｃＲｄ、－ＮＲｄＣＯＲｃ、－ＮＲｄＳＯＲｃ、－ＮＲｄＣＯ２Ｒｃ、および－ＮＲｄＳＯ２Ｒｃから選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく、
かつ、
前記の置換されていてもよいＣ３－Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい４～６員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい５～６員ヘテロアリール、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ４アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－フェニル－Ｃ１－Ｃ４アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－（４～６員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ４アルキル－、または置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－（５～６員ヘテロアリール）－Ｃ１－Ｃ４アルキル－のＣ３－Ｃ６シクロアルキル、フェニル、４～６員ヘテロシクロアルキル、または５～６員ヘテロアリール部分は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、アミノ、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、Ｃ１－Ｃ４アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ－、ヒドロキシ－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－、－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、およびＣ１－Ｃ４アルコキシ－（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－から選択される１～４個の置換基により置換されていてもよく；
ｓが１である場合、ＲＣ１およびＲＣ２はそれぞれ独立に－ＣＨ２－であり、かつ、Ｃは、ＲＣ１およびＲＣ２と一緒に連結基を形成し、ここで、Ｃは、－ハロ（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ１２アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ２－Ｃ１２アルケニル－、置換されていてもよい－Ｃ２－Ｃ１２アルキニル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＮＲａ－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－フェニル－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（４～６員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、または置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（５～６員ヘテロアリール）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－であり、
ここで、前記置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ１２アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ２－Ｃ１２アルケニル－、置換されていてもよい－Ｃ２－Ｃ１２アルキニル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＮＲａ－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－フェニル－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（４～６員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、または置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（５～６員ヘテロアリール）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－のアルキル部分は、それぞれ独立にハロゲン、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＯＨ、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、－ＯＲｃ、－ＮＨ２、－ＮＲｃＲｄ、－ＯＣＯＲｃ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｒｃ、－ＳＯＲｃ、－ＳＯ２Ｒｃ、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＲｃＲｄ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、－ＯＣＯＮＨ２、－ＯＣＯＮＲｃＲｄ、－ＮＲｄＣＯＲｃ、－ＮＲｄＳＯＲｃ、－ＮＲｄＣＯ２Ｒｃ、および－ＮＲｄＳＯ２Ｒｃから選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく、
かつ、
前記の置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－フェニル－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（４～６員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、または置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（５～６員ヘテロアリール）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－のＣ３－Ｃ６シクロアルキル、フェニル、４～６員ヘテロシクロアルキル、または５～６員ヘテロアリール部分は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、アミノ、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、Ｃ１－Ｃ４アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ－、ヒドロキシ－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－、－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、およびＣ１－Ｃ４アルコキシ－（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－から選択される１～４個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ５はそれぞれ独立に－ＣＯＮ（Ｒｄ）（Ｒｆ）であるか、またはＲ３およびＲ５の一方は－ＣＯＮ（Ｒｄ）（Ｒｆ）であって、Ｒ３およびＲ５の他方はＨ、ＣＯＯＨまたは－ＣＯ２（Ｒｃ）であり；
Ｒ４およびＲ６は、それぞれ独立にＨ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、ハロ（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）－、ヒドロキシ、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、－ＮＨ２、－ＮＲｃＲｃ、－ＮＲｃＲｄ、－ＣＯＲｃ、－ＣＯ２Ｒｃ、－Ｎ（Ｒｄ）ＣＯＲｃ、－Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２Ｒｃ、－Ｎ（Ｒｇ）ＳＯ２（Ｃ１－Ｃ２アルキル）－Ｎ（Ｒｈ）（Ｒｆ）、－Ｎ（Ｒｇ）ＣＯ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）－Ｎ（Ｒｈ）（Ｒｆ）、置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）オキシ－、置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ－、および置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－から選択され、
ここで、前記の置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）オキシ－、置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ－および置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－の（Ｃ１－Ｃ６アルキル）は、それぞれ独立に－ＯＨ、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、－ＯＲｃ、－ＮＨ２、－ＮＲｃＲｃ、－ＮＲｃＲｄ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｒｃ、－ＯＣＯＲｃ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｒｃ、－ＳＯＲｃ、－ＳＯ２Ｒｃ、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＲｃＲｄ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、－ＯＣＯＮＨ２、－ＯＣＯＮＲｃＲｄ、－ＮＲｄＣＯＲｃ、－ＮＲｄＳＯＲｃ、－ＮＲｄＣＯ２Ｒｃ、－ＮＲｄＳＯ２Ｒｃ、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５～６員ヘテロシクロアルキルおよび置換されていてもよい５～６員ヘテロアリール基から選択される１～４個の置換基により置換されていてもよく、ここで、前記の置換されていてもよいフェニル、５～６員ヘテロシクロアルキルまたは５～６員ヘテロアリールは、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、アミノ、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、Ｃ１－Ｃ４アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、ヒドロキシ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ－、ヒドロキシ－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－、－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ－（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－、－ＣＯＲｄ、－ＣＯＮ（Ｒｄ）（Ｒｆ）、および－ＣＯ２Ｒｄから選択される１～４個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１４は、置換されていてもよいＣ１－Ｃ４アルキルであり、ここで、前記置換されていてもよいＣ１－Ｃ４アルキルは、－ＯＲｃ、－ＮＲｃＲｄ、－ＣＯ２Ｒｃ、－ＣＯＮＲｃＲｄ、－ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、および－ＯＣＯＮＲｃＲｄから選択される置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１６は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１－Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１５およびＲ１７は、それぞれ独立にＨ、シクロプロピル、またはＣ１－Ｃ４アルキルであり；
Ｒａは、Ｈ、－Ｒｃ、－ＣＯＲｃ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｒｃ、－ＳＯＲｃ、－ＳＯ２Ｒｃ、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＲｃＲｄ、－ＳＯ２ＮＨ２、または－ＳＯ２ＮＲｃＲｄであり；
各Ｒｂは、独立にＣ１－Ｃ４アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－ＯＨ、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－ＣＯ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、または－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－ＣＯ－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）であり；
各Ｒｃは、独立にＣ１－Ｃ４アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－ＯＨ、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－ＣＯ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－ＣＯ－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、置換されていてもよいＣ３－Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい４～６員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい５～６員ヘテロアリール、置換されていてもよい９～１０員ヘテロアリール、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－フェニル、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－４～６員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－５～６員ヘテロアリール、または置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－９～１０員ヘテロアリールであり、
ここで、前記置換されていてもよいＣ３－Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい４～６員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい５～６員ヘテロアリール、置換されていてもよい９～１０員ヘテロアリール 置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－フェニル、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－４～６員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－５～６員ヘテロアリール、または置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－９～１０員ヘテロアリールのＣ３－Ｃ６シクロアルキル、フェニル、４～６員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリールまたは９～１０員ヘテロアリール部分は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、アミノ、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、Ｃ１－Ｃ４アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ－、ヒドロキシ－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－、－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ－（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－、－ＣＯＲｄ、－ＣＯＮ（Ｒｄ）（Ｒｆ）、および－ＣＯ２Ｒｄから選択される１～４個の置換基により置換されていてもよく；
各Ｒｄは、独立にＨまたはＣ１－Ｃ４アルキルであり；
各Ｒｅは、独立にＨ、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＣＯ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＯＣＯ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＣＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）ＮＨ２、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－ＣＯ－（置換されていてもよい５～６員ヘテロシクロアルキル）、－ＣＯ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－（置換されていてもよい５～６員ヘテロシクロアルキル）、－ＣＯ（置換されていてもよい５～６員ヘテロアリール）、－ＣＯ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－（置換されていてもよい５～６員ヘテロアリール）であり、
ここで、前記置換されていてもよい５～６員ヘテロシクロアルキルまたは置換されていてもよい５～６員ヘテロアリールは、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、アミノ、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、Ｃ１－Ｃ４アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ－、ヒドロキシ－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－、－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ－（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－、－ＣＯＲｄ、－ＣＯＮ（Ｒｄ）（Ｒｆ）、および－ＣＯ２Ｒｄから選択される１～４個の置換基により置換されていてもよく；
各Ｒｆは、独立にＨまたは（Ｃ１－Ｃ４アルキル）であり；
ＲｇおよびＲｈは、それぞれ独立にＨもしくは（Ｃ１－Ｃ４アルキル）であるか、またはＲｇおよびＲｈは、それらが接続している１または複数の原子と一緒に５～６員環を形成し；
かつ、ＲＩおよびＲＩＩの各存在は、独立に（Ｃ１－Ｃ６アルキル）オキシ－である］またはその互変異性体；
またはその塩、特にその薬学的に許容可能な塩を対象とする。
本発明野別の面は、式（Ｉ）の化合物
Figure 0007466596000005
［式中、
ｑは、０または１であり；
ｒは、０または１であり；
ｓは、０または１であり；
ここで、ｑ＋ｒ＋ｓ＝１または２であり；
ｑが０である場合、ＲＡ１およびＲＡ２は、それぞれ独立にＨ、ハロゲン、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、－ＣＯ２Ｒｆ、－Ｎ（Ｒｆ）ＣＯＲｂ、－Ｎ（Ｒｇ）ＳＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、－Ｎ（Ｒｇ）ＣＯ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｎ（Ｒｈ）（Ｒｆ）、置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）オキシ－、置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ－、および置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－であり、
ここで、前記の置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）オキシ－、置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ－および置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－の（Ｃ１－Ｃ６アルキル）は、それぞれ独立にヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ－、－Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、－ＣＯ２（Ｒｆ）、－ＣＯＮ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５～６員ヘテロシクロアルキルおよび置換されていてもよい５～６員ヘテロアリール基から選択される１～４個の置換基により置換されていてもよく、ここで、前記の置換されていてもよいフェニル、５～６員ヘテロシクロアルキルまたは５～６員ヘテロアリールは、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ－、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ－、ハロ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、ヒドロキシ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ－、ヒドロキシ－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－、およびＣ１－Ｃ４アルコキシ－（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－から選択される１～４個の置換基により置換されていてもよく；
ｒが０である場合、ＲＢ１およびＲＢ２は、それぞれ独立にＨ、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、置換されていてもよいＣ２－Ｃ６アルケニル、置換されていてもよいＣ２－Ｃ６アルキニル、置換されていてもよいＣ３－Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよい４～６員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５～６員ヘテロアリール、または置換されていてもよい９～１０員ヘテロアリールであり、
前記の置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ２－Ｃ６アルケニル、置換されていてもよいＣ２－Ｃ６アルキニル、置換されていてもよいＣ３－Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよい４～６員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５～６員ヘテロアリール、または置換されていてもよい９～１０員ヘテロアリールは、それぞれ独立にハロゲン、ニトロ、－Ｒｃ、－ＯＨ、－ＯＲｃ、－ＮＨ２、－ＮＲｃＲｃ、－ＮＲｃＲｄ、－ＯＣＯＲｃ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｒｃ、－ＳＯＲｃ、－ＳＯ２Ｒｃ、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＲｃＲｄ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、－ＯＣＯＮＨ２、－ＯＣＯＮＲｃＲｄ、－ＮＲｄＣＯＲｃ、－ＮＲｄＳＯＲｃ、－ＮＲｄＣＯ２Ｒｃ、および－ＮＲｄＳＯ２Ｒｃから選択される１～４個の置換基により置換されていてもよく；
ｓが０である場合、ＲＣ１は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、かつ、ＲＣ２は、置換されていてもよいＣ１－Ｃ４アルキルであり、ここで、前記の置換されていてもよいＣ１－Ｃ４アルキル基は、－ＯＲｃ、－ＮＲｃＲｄ、－ＣＯ２Ｒｃ、－ＣＯＮＲｃＲｄ、－ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、および－ＯＣＯＮＲｃＲｄから選択される置換基により置換されていてもよく；
ｑが１である場合、ＲＡ１およびＲＡ２は、それぞれ独立に－ＣＨ２－、－ＮＲｅ－、または－Ｏ－であり、かつ、Ａは、ＲＡ１およびＲＡ２と一緒に連結基を形成し、ここで、Ａは、－ハロ（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ１２アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ２－Ｃ１２アルケニル－、置換されていてもよい－Ｃ２－Ｃ１２アルキニル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＮＲａ－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－フェニル－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（４～６員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、または置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（５～６員ヘテロアリール）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－であり、
ここで、前記の置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ１２アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ２－Ｃ１２アルケニル－、置換されていてもよい－Ｃ２－Ｃ１２アルキニル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＮＲａ－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－フェニル－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（４～６員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、または置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（５～６員ヘテロアリール）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－のアルキル部分は、それぞれ独立にハロゲン、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＯＨ、－ＯＲｃ、－ＮＨ２、－ＮＲｃＲｄ、－ＯＣＯＲｃ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｒｃ、－ＳＯＲｃ、－ＳＯ２Ｒｃ、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＲｃＲｄ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、－ＯＣＯＮＨ２、－ＯＣＯＮＲｃＲｄ、－ＮＲｄＣＯＲｃ、－ＮＲｄＳＯＲｃ、－ＮＲｄＣＯ２Ｒｃ、および－ＮＲｄＳＯ２Ｒｃから選択される１～４個の置換基により置換されていてもよく、
かつ、
前記の置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－フェニル－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（４～６員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、または置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（５～６員ヘテロアリール）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－のＣ３－Ｃ６シクロアルキル、フェニル、４～６員ヘテロシクロアルキル、または５～６員ヘテロアリール部分は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、Ｃ１－Ｃ４アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ－、ヒドロキシ－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－、およびＣ１－Ｃ４アルコキシ－（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－から選択される１～４個の置換基により置換されていてもよく；
ｒが１である場合、ＲＢ１およびＲＢ２はそれぞれ独立に－ＣＨ２－であり、かつ、Ｂは、ＲＢ１およびＲＢ２と一緒に連結基を形成し、ここで、Ｂは結合であるか、またはＢは、－ハロ（Ｃ１－Ｃ１０アルキル）－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ１０アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ２－Ｃ１０アルケニル－、置換されていてもよい－Ｃ２－Ｃ１０アルキニル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＮＲａ－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよいＣ３－Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい４～６員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい５～６員ヘテロアリール、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ４アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－フェニル－Ｃ１－Ｃ４アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－（４～６員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ４アルキル－、もしくは置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－（５～６員ヘテロアリール）－Ｃ１－Ｃ４アルキル－であり、
ここで、前記の置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ１０アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ２－Ｃ１０アルケニル－、置換されていてもよい－Ｃ２－Ｃ１０アルキニル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＮＲａ－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ４アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－フェニル－Ｃ１－Ｃ４アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－（４～６員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ４アルキル－、または置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－（５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－Ｃ４アルキル）－のアルキル部分は、それぞれ独立にハロゲン、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＯＨ、－ＯＲｃ、－ＮＨ２、－ＮＲｃＲｄ、－ＯＣＯＲｃ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｒｃ、－ＳＯＲｃ、－ＳＯ２Ｒｃ、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＲｃＲｄ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、－ＯＣＯＮＨ２、－ＯＣＯＮＲｃＲｄ、－ＮＲｄＣＯＲｃ、－ＮＲｄＳＯＲｃ、－ＮＲｄＣＯ２Ｒｃ、および－ＮＲｄＳＯ２Ｒｃから選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく、
かつ、
前記の置換されていてもよいＣ３－Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい４～６員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい５～６員ヘテロアリール、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ４アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－フェニル－Ｃ１－Ｃ４アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－（４～６員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ４アルキル－、または置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－（５～６員ヘテロアリール）－Ｃ１－Ｃ４アルキル－のＣ３－Ｃ６シクロアルキル、フェニル、４～６員ヘテロシクロアルキル、または５～６員ヘテロアリール部分は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、Ｃ１－Ｃ４アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ－、ヒドロキシ－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－、およびＣ１－Ｃ４アルコキシ－（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－から選択される１～４個の置換基により置換されていてもよく；
ｓが１である場合、ＲＣ１およびＲＣ２はそれぞれ独立に－ＣＨ２－であり、かつ、Ｃは、ＲＣ１およびＲＣ２と一緒に架橋基を形成し、ここで、Ｃは、－ハロ（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ１２アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ２－Ｃ１２アルケニル－、置換されていてもよい－Ｃ２－Ｃ１２アルキニル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＮＲａ－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－フェニル－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（４～６員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、または置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（５～６員ヘテロアリール）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－であり、
ここで、前記の置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ１２アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ２－Ｃ１２アルケニル－、置換されていてもよい－Ｃ２－Ｃ１２アルキニル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＮＲａ－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－フェニル－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（４～６員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、または置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（５～６員ヘテロアリール）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－のアルキル部分は、それぞれ独立にハロゲン、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＯＨ、－ＯＲｃ、－ＮＨ２、－ＮＲｃＲｄ、－ＯＣＯＲｃ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｒｃ、－ＳＯＲｃ、－ＳＯ２Ｒｃ、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＲｃＲｄ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、－ＯＣＯＮＨ２、－ＯＣＯＮＲｃＲｄ、－ＮＲｄＣＯＲｃ、－ＮＲｄＳＯＲｃ、－ＮＲｄＣＯ２Ｒｃ、および－ＮＲｄＳＯ２Ｒｃから選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく、
かつ、
前記の置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－フェニル－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（４～６員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、または置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（５～６員ヘテロアリール）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－のＣ３－Ｃ６シクロアルキル、フェニル、４～６員ヘテロシクロアルキル、または５～６員ヘテロアリール部分は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、Ｃ１－Ｃ４アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ－、ヒドロキシ－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－、およびＣ１－Ｃ４アルコキシ－（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－から選択される１～４個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ５はそれぞれ独立に－ＣＯＮ（Ｒｄ）（Ｒｆ）であるか、またはＲ３およびＲ５の一方は－ＣＯＮ（Ｒｄ）（Ｒｆ）であって、Ｒ３およびＲ５の他方はＨまたは－ＣＯ２（Ｒｃ）であり；
Ｒ４およびＲ６は、それぞれ独立にＨ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、ハロ（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）－、ヒドロキシ、－ＮＨ２、－ＮＲｃＲｃ、－ＮＲｃＲｄ、－ＣＯＲｃ、－ＣＯ２Ｒｃ、－Ｎ（Ｒｄ）ＣＯＲｃ、－Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２Ｒｃ、－Ｎ（Ｒｇ）ＳＯ２（Ｃ１－Ｃ２アルキル）－Ｎ（Ｒｈ）（Ｒｆ）、－Ｎ（Ｒｇ）ＣＯ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）－Ｎ（Ｒｈ）（Ｒｆ）、置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）オキシ－、置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ－、および置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－から選択され、
ここで、前記の置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）オキシ－、置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ－および置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－の（Ｃ１－Ｃ６アルキル）は、それぞれ独立に－ＯＨ、－ＯＲｃ、－ＮＨ２、－ＮＲｃＲｃ、－ＮＲｃＲｄ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｒｃ、－ＯＣＯＲｃ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｒｃ、－ＳＯＲｃ、－ＳＯ２Ｒｃ、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＲｃＲｄ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、－ＯＣＯＮＨ２、－ＯＣＯＮＲｃＲｄ、－ＮＲｄＣＯＲｃ、－ＮＲｄＳＯＲｃ、－ＮＲｄＣＯ２Ｒｃ、－ＮＲｄＳＯ２Ｒｃ、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５～６員ヘテロシクロアルキルおよび置換されていてもよい５～６員ヘテロアリール基から選択される１～４個の置換基により置換されていてもよく、ここで、前記の置換されていてもよいフェニル、５～６員ヘテロシクロアルキルまたは５～６員ヘテロアリールは、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、Ｃ１－Ｃ４アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、ヒドロキシ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ－、ヒドロキシ－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ－（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－、－ＣＯＲｄ、－ＣＯＮ（Ｒｄ）（Ｒｆ）、および－ＣＯ２Ｒｄから選択される１～４個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１４は、置換されていてもよいＣ１－Ｃ４アルキルであり、ここで、前記の置換されていてもよいＣ１－Ｃ４アルキルは、－ＯＲｃ、－ＮＲｃＲｄ、－ＣＯ２Ｒｃ、－ＣＯＮＲｃＲｄ、－ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、および－ＯＣＯＮＲｃＲｄから選択される置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１６は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１－Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１５およびＲ１７は、それぞれ独立にＨ、シクロプロピル、またはＣ１－Ｃ４アルキルであり；
Ｒａは、Ｈ、－Ｒｃ、－ＣＯＲｃ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｒｃ、－ＳＯＲｃ、－ＳＯ２Ｒｃ、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＲｃＲｄ、－ＳＯ２ＮＨ２、または－ＳＯ２ＮＲｃＲｄであり；
各Ｒｂは、独立にＣ１－Ｃ４アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－ＯＨ、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－ＣＯ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、または－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－ＣＯ－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）であり；
各Ｒｃは、独立にＣ１－Ｃ４アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－ＯＨ、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－ＣＯ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－ＣＯ－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、置換されていてもよいＣ３－Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい４～６員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい５～６員ヘテロアリール、置換されていてもよい９～１０員ヘテロアリール、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－フェニル、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－４～６員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－５～６員ヘテロアリール、または置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－９～１０員ヘテロアリールであり、
ここで、前記の置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい４～６員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい５～６員ヘテロアリール、置換されていてもよい９～１０員ヘテロアリール 置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－フェニル、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－４～６員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－５～６員ヘテロアリール、または置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－９～１０員ヘテロアリールのＣ３－Ｃ６シクロアルキル、フェニル、４～６員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリールまたは９～１０員ヘテロアリール部分は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、Ｃ１－Ｃ４アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ－、ヒドロキシ－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ－（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－、－ＣＯＲｄ、－ＣＯＮ（Ｒｄ）（Ｒｆ）、および－ＣＯ２Ｒｄから選択される１～４個の置換基により置換されていてもよく；
各Ｒｄは、独立にＨまたはＣ１－Ｃ４アルキルであり；
各Ｒｅは、独立にＨ、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＣＯ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＯＣＯ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＣＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＣＯ－（置換されていてもよい５～６員ヘテロシクロアルキル）、－ＣＯ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－（置換されていてもよい５～６員ヘテロシクロアルキル）、－ＣＯ（置換されていてもよい５～６員ヘテロアリール）、－ＣＯ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－（置換されていてもよい５～６員ヘテロアリール）であり、
ここで、前記の置換されていてもよい５～６員ヘテロシクロアルキルまたは置換されていてもよい５～６員ヘテロアリールは、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、Ｃ１－Ｃ４アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ－、ヒドロキシ－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ－（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－、－ＣＯＲｄ、－ＣＯＮ（Ｒｄ）（Ｒｆ）、および－ＣＯ２Ｒｄから選択される１～４個の置換基により置換されていてもよく；
各Ｒｆは、独立にＨまたは（Ｃ１－Ｃ４アルキル）であり；
ＲｇおよびＲｈはそれぞれ独立にＨもしくは（Ｃ１－Ｃ４アルキル）であるか、またはＲｇおよびＲｈは、それらが接続している１または複数の原子と一緒に５～６員環を形成する］
またはその互変異性体；
またはその塩、特に薬学的に許容可能な塩を対象とする。
本明細書中に示された式（Ｉ－Ｎ）、（Ｉ）または式（Ｉ－Ｐ）の種々の基および置換基に関する択一的定義は、本明細書に開示される各化合物種を個々に、ならびに１以上の化合物種の群を特に記載することが意図される。本発明の範囲は、これらの基および置換基の定義のいずれの組合せも含む。本発明の化合物は、当業者によって認識されているように、「化学的に安定」であることが企図されるもののみである。
本発明の化合物は、両性イオン形態を含む他の互変異性形態、または異性体形態で存在し得ることは、当業者により認識されるであろう。本明細書に記載される式および化合物のあらゆる互変異性体（両性イオン形態を含む）および異性体形態が本発明の範囲内に包含されることが意図される。
また、本発明の化合物は、限定されるものではないが、式（Ａ）、式（Ｂ）および／または式（Ｃ）を含む互変異性体形態、または限定されるものではないが、式（Ｄ）または式（Ｅ）を含む両性イオン形態で存在し得るということも当業者により認識されるであろう。
Figure 0007466596000006
本明細書に記載の中間化合物および／または本発明の化合物に与えられた化学名は、このような化合物の互変異性体描写のうちいずれか一方を指す場合がある（場合によっては、このような択一的名称が実験に基づいて与えられる）。命名された化合物（中間化合物もしくは本発明の化合物）または構造的に示された化合物（中間化合物または本発明の化合物）を指す場合には、このような化合物の両性イオン形態およびそれらのいずれの混合物も含むあらゆる互変異性体形態を包含するものとすると理解されるべきである。
本明細書で使用する場合、用語「アルキル」は、明示された数の炭素原子を有する飽和、直鎖または分岐炭化水素基を表す。用語「Ｃ１－Ｃ４アルキル」は、１～４個の炭素原子を含む直鎖または分岐アルキル部分を意味する。例示的アルキルとしては、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、ペンチルおよびヘキシルが挙げられる。
例えば、「ヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）」のように、「アルキル」などの置換基用語が別の置換基用語と組み合わせて使用される場合、つながっている置換基用語（例えば、アルキル）は、二価部分を包含するものとし、その結合点はそのつながっている置換基を介する。「ヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）」基の例としては、限定されるものではないが、
ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、およびヒドロキシイソプロピルが挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「ハロ（アルキル）」は、明示された数（ｎ）の炭素原子と１以上（最大２ｎ＋１）のハロゲン原子を有する飽和、直鎖または分岐炭化水素基を表す。例えば、用語「ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）」は、１～４個の炭素原子を含むアルキル部分の１以上の炭素原子に、同じであっても異なっていてもよい１以上のハロゲン原子を有する基を表す。「ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）」基の例としては、限定されるものではないが、－ＣＦ３（トリフルオロメチル）、－ＣＣｌ３（トリクロロメチル）、１，１－ジフルオロエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、およびヘキサフルオロイソプロピルが挙げられる。
「アルケニル」は、明示された数の炭素原子と少なくとも１個、最大３個の炭素－炭素二重結合を有する直鎖または分岐炭化水素基を表す。例としては、エテニルおよびプロペニルが挙げられる。
「アルキニル」は、明示された数の炭素原子および少なくとも１個、最大３個の炭素－炭素三重結合を有する直鎖または分岐炭化水素基を指す。例としては、エチニルおよびプロピニルが挙げられる。
「アルコキシ－」または「（アルキル）オキシ－」とは、酸素架橋原子を介して結合された、明示された数の炭素原子を有するアルキル部分を含む、「アルキル－オキシ－」基を指す。例えば、用語「Ｃ１－Ｃ４アルコキシ－」は、酸素架橋原子を介して結合された、少なくとも１個、最大４個の炭素原子を有する飽和、直鎖または分岐炭化水素部分を表す。例示的「Ｃ１－Ｃ４アルコキシ－」または「（Ｃ１－Ｃ４アルキル）オキシ－」基としては、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｓ－ブトキシ、およびｔ－ブトキシが挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「ハロ（アルコキシ）－」は、酸素架橋原子を介して結合された、明示された数（ｎ）の炭素原子および１以上（最大２ｎ＋１）のハロゲン原子を有する飽和、直鎖または分岐炭化水素基を表す。例えば、用語「ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－」は、酸素架橋原子を介して結合された、「ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）」部分を含む「ハロアルキル－オキシ－」基を指す。例示的「ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－」基としては、限定されるものではないが、－ＯＣＨＦ２（ジフルオロメトキシ）、－ＯＣＦ３（トリフルオロメトキシ）、－ＯＣＨ２ＣＦ３（トリフルオロエトキシ）、および－ＯＣＨ（ＣＦ３）２（ヘキサフルオロイソプロポキシ）が挙げられる。
炭素環式基または部分は、環員が炭素原子であり、飽和型、部分不飽和型（非芳香族）または完全不飽和型（芳香族）であってよい、環式基または部分である。
「シクロアルキル」は、環内に明示された数の炭素原子を含む非芳香族、飽和、炭化水素環基を指す。例えば、用語「Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル」は、３～６個の環炭素原子を有する環式基を指す。例示的「Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル」基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。
複素環式基または部分は、環員として少なくとも２つの異なる元素の原子を有する環式基または部分であり、この環式基または部分は、飽和、部分的不飽和（非芳香族）または完全不飽和（芳香族）であり得る。
「ヘテロ原子」は、窒素、硫黄、または酸素原子、例えば、窒素原子または酸素原子を指す。
「ヘテロシクロアルキル」は、３～１０個の環原子を含み、酸素、硫黄、および窒素から独立に選択される１以上（一般に１または２個）のヘテロ原子環員を含む非芳香族、単環式または二環式基を指す。ヘテロシクロアルキル基の結合点は、いずれの好適な炭素または窒素原子によるものでもよい。
「ヘテロシクロアルキル」基の例としては、限定されるものではないが、アジリジニル、チイラニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、１，３－ジオキソラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１，３－ジオキサニル、１，４－ジオキサニル、１，３－オキサチオラニル、１，３－オキサチアニル、１，３－ジチアニル、１，４－オキサチオラニル、１，４－オキサチアニル、１，４－ジチアニル、モルホリニル、チオモルホリニル、およびヘキサヒドロ－１Ｈ－１，４－ジアゼピニルが挙げられる。
「４員ヘテロシクロアルキル」基の例としては、オキセタニル、チエタニルおよびアゼチジニルが挙げられる。
用語「５～６員ヘテロシクロアルキル」は、酸素、硫黄、および窒素から独立に選択される１または２個のヘテロ原子を含む５または６個の環原子を含む飽和単環式基を表す。５～６員ヘテロシクロアルキル基の実例としては、限定されるものではないが、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、およびチオモルホリニルが挙げられる。
「ヘテロアリール」とは、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０個の環原子を含む芳香族単環式または二環式基を指し、この基の少なくとも一部は芳香族である。例えば、この用語は、複素環式部分と縮合したフェニル環かまたは炭素環式部分と縮合したヘテロアリール環部分のいずれかを含む二環式複素環式アリール基を包含する。ヘテロアリール基の結合点は、いずれの好適な炭素または窒素原子によるものでもよい。
用語「５～６員ヘテロアリール」は、少なくとも１個の炭素原子と窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５または６個の環原子を含む芳香族単環式基を表す。選択される５員ヘテロアリール基は、１個の窒素、酸素、または硫黄環ヘテロ原子と、場合により１、２、または３個の付加的窒素環原子を含む。選択される６員ヘテロアリール基は、１、２、または３個の窒素環ヘテロ原子を含む。５員ヘテロアリール基の例としては、フリル（フラニル）、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、およびオキサジアゾリルが挙げられる。選択される６員ヘテロアリール基としては、ピリジニル（ピリジル）、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびトリアジニルが挙げられる。
用語「９～１０員ヘテロアリール」は、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む９または１０個の環原子を含む芳香族二環式基を指す。９員ヘテロアリール（６，５－縮合ヘテロアリール）基の例としては、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、インドリニル（ジヒドロインドリル）、イソインドリル、イソインドリニル、インダゾリル、イソベンゾフリル、２，３－ジヒドロベンゾフリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、トリアゾロピリジニルおよび１，３－ベンゾジオキソリルが挙げられる。
１０員ヘテロアリール（６，６－縮合ヘテロアリール）基の例としては、キノリニル（キノリル）、イソキノリル、フタラジニル、ナフトリジニル(naphthridinyl)（１，５－ナフチリジニル、１，６－ナフチリジニル、１，７－ナフチリジニル、１，８－ナフチリジニル）、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ－キノリジニル、１，２，３，４－テトラヒドロキノリニル（テトラヒドロキノリニル）、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニル （テトラヒドロイソキノリニル）、シンノリニル、プテリジニル、および２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニルが挙げられる。
用語「ハロゲン」および「ハロ」は、ハロゲンラジカル、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード置換基を指す。
「オキソ」は、二重結合酸素部分を表し；例えば、炭素原子に直接結合していれば、カルボニル部分（Ｃ＝Ｏ）を形成する。
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、ラジカル－ＯＨを意味するものとする。
本明細書で使用する場合、用語「シアノ」は、ニトリル基－Ｃ≡Ｎを指す。
本明細書で使用する場合、用語「置換されていてもよい(optionally substituted)」は、基（例えば、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基）または環または部分が非置換であってもよく、またはその基、環または部分は本明細書に示される置換基定義（Ａ、Ｒ３など）に定義される１以上の置換基で置換されていてもよいことを示す。基がいくつかの選択基から選択され得る場合、選択される基は同じであっても異なっていてもよい。
用語「独立に」は、２個以上の置換基がいくつかの可能性のある置換基から選択される場合に、それらの置換基が同じであっても異なっていてもよいことを意味する。
用語「薬学的に許容可能な」は、健全な医学的判断の範囲内で、妥当な利益／リスク比に見合って、過度な毒性、刺激作用、またはその他の問題もしく合併症無く、ヒトおよび動物の組織との接触に使用するのに好適な化合物、材料、組成物、および投与形を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「本発明の化合物」は、任意の形態、すなわち、任意の互変異性体形態、任意の異性体形態、任意の塩または非塩形態（例えば、遊離酸または塩基形態として、またはその塩、特に薬学的に許容可能な塩として）およびその任意の物理的形態（例えば、非固体形態（例えば、液体または半固体形態）、および固体形態（例えば、非晶質または結晶形態、特定の多形体形態、水和物形態（例えば、一水和物、二水和物および半水和物）を含む溶媒和物形態を含む）、ならびに種々の形態の混合物の、本明細書で定義されるような式（Ｉ－Ｎ）、式（Ｉ）または式（Ｉ－Ｐ）の化合物を意味する。
よって、任意の塩または非塩形態およびその任意の物理的形態、ならびに種々の形態の混合物の、本明細書で定義されるような式（Ｉ－Ｎ）、（Ｉ－Ｐ）または（Ｉ）の化合物が本発明の範囲に含まれる。このようなものが本発明に含まれるが、塩または非塩形態、およびその任意の物理的形態の、本明細書で定義されるような式（Ｉ－Ｎ）、（Ｉ－Ｐ）または（Ｉ）の化合物は、種々の活性レベル、異なるバイオアベイラビリティおよび処方目的での異なる取り扱い特性を有し得ると理解される。
本発明の化合物の一つの実施態様では、Ｒ３およびＲ５はそれぞれ独立に－ＣＯＮ（Ｒｄ）（Ｒｆ）であり、またはＲ３およびＲ５の一方は－ＣＯＮ（Ｒｄ）（Ｒｆ）であって、Ｒ３およびＲ５の他方はＨまたは－ＣＯ２（Ｒｃ）である。一つの実施態様では、Ｒ３およびＲ５はそれぞれ独立に－ＣＯＮ（Ｒｄ）（Ｒｆ）である。別の実施態様では、Ｒ３およびＲ５の一方は－ＣＯＮ（Ｒｄ）（Ｒｆ）であって、Ｒ３およびＲ５の他方はＨである。特定の実施態様では、Ｒ３およびＲ５はそれぞれ－ＣＯＮＨ２である。
ｑが０である場合、Ａは存在せず、かつ、ＲＡ１およびＲＡ２は接続されていないと理解されるべきである。同様に、と理解されるべきである。ｒが０である場合、Ｂは存在せず、かつ、ＲＢ１およびＲＢ２は接続されていない。同様に、ｓが０である場合、Ｃは存在せず、かつ、ＲＣ１およびＲＣ２は接続されていないと理解されるべきである。
本発明の化合物の一つの実施態様では、ｑは１であり、ｒは０であり、かつ、ｓは０であり（ｑ＋ｒ＋ｓ＝１）、化合物は式（Ｉ－Ａ）または（Ｉ－ａ）を有する。
Figure 0007466596000007
本発明の化合物の一つの実施態様では、ｑは０であり、ｒは１であり、かつ、ｓは０であり（ｑ＋ｒ＋ｓ＝１）、化合物は式（Ｉ－Ｂ）または（Ｉ－ｂ）を有する。
Figure 0007466596000008
本発明の化合物の一つの実施態様では、ｑは０であり、ｒは０であり、かつ、ｓは１であり（ｑ＋ｒ＋ｓ＝１）、化合物は式（Ｉ－Ｃ）または（Ｉ－ｃ）を有する。
Figure 0007466596000009
本発明の化合物の一つの実施態様では、ｑは１であり、ｒは１であり、かつ、ｓは０であり（ｑ＋ｒ＋ｓ＝２）、化合物は式（Ｉ－ＡＢ）または（Ｉ－ａｂ）である。
Figure 0007466596000010
本発明の化合物の一つの実施態様では、ｑは１であり、ｒは０であり、かつ、ｓは１であり（ｑ＋ｒ＋ｓ＝２）、化合物は式（Ｉ－ＡＣ）または（Ｉ－ａｃ）を有する。
Figure 0007466596000011
本発明の化合物の一つの実施態様では、ｑは０であり、ｒは１であり、かつ、ｓは１であり（ｑ＋ｒ＋ｓ＝２）、化合物は式（Ｉ－ＢＣ）または（Ｉ－ｂｃ）を有する。
Figure 0007466596000012
本発明の化合物の一つの実施態様では、ｑは０であり、かつ、ＲＡ１およびＲＡ２は、それぞれ独立にＨ、ハロゲン、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、－ＣＯ２Ｒｆ、－Ｎ（Ｒｆ）ＣＯＲｂ、－Ｎ（Ｒｇ）ＳＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、－Ｎ（Ｒｇ）ＣＯ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｎ（Ｒｈ）（Ｒｆ）、置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）オキシ－、置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ－、および置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－であり、
ここで、前記の置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）オキシ－、置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ－および置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－の（Ｃ１－Ｃ６アルキル）は、それぞれ独立にヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ－、－Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、－ＣＯ２（Ｒｆ）、－ＣＯＮ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５～６員ヘテロシクロアルキルおよび置換されていてもよい５～６員ヘテロアリール基から選択される１～４個の置換基により置換されていてもよく、ここで、前記の置換されていてもよいフェニル、５～６員ヘテロシクロアルキルまたは５～６員ヘテロアリールは、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ－、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ－、ハロ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、ヒドロキシ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ－、ヒドロキシ－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－、およびＣ１－Ｃ４アルコキシ－（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－から選択される１～４個の置換基により置換されていてもよい。
本発明の化合物の一つの実施態様では、ｑは０であり、かつ、ＲＡ１およびＲＡ２は、それぞれ独立にＨ、ハロゲン、ヒドロキシ、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、－Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、－ＣＯ２Ｒｆ、－Ｎ（Ｒｆ）ＣＯＲｂ、－Ｎ（Ｒｇ）ＳＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、－Ｎ（Ｒｇ）ＣＯ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｎ（Ｒｈ）（Ｒｆ）、置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）オキシ－、置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ－、および置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－であり、
ここで、前記の置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）オキシ－、置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ－および置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－の（Ｃ１－Ｃ６アルキル）は、それぞれ独立にヒドロキシル、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ－、－Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、－ＣＯ２（Ｒｆ）、－ＣＯＮ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５～６員ヘテロシクロアルキルおよび置換されていてもよい５～６員ヘテロアリール基から選択される１～４個の置換基により置換されていてもよく、ここで、前記の場合により置換さは、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、アミノ、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ－、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ－、－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－ＮＨ２、ハロ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、ヒドロキシ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ－、ヒドロキシ－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－、－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、およびＣ１－Ｃ４アルコキシ－（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－から選択される１～４個の置換基により置換されていてもよい。
本発明の化合物の一つの実施態様では、ｑは０であり、かつ、ＲＡ１およびＲＡ２は、それぞれ独立にＨ、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、ヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－、アミノ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ－、ヒドロキシ（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－、アミノ（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－、６員ヘテロシクロアルキル－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－、フェニル（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）ＯＣＯＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－、ヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ－、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、アミノ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ－、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ－、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ－、アミノ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－、ヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ－、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－、ヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－、ＨＯ２Ｃ（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）ＯＣＯ（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－、Ｈ２ＮＣＯ（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）ＨＮＣＯ（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）ＮＣＯ（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－、および－ＮＨＳＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）である。
本発明の化合物の一つの実施態様では、ｑは０であり、かつ、ＲＡ１およびＲＡ２は、それぞれ独立にＨ、ヒドロキシ、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、アミノ、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、ヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－、アミノ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ－、ヒドロキシ（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－、－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、アミノ（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－、６員ヘテロシクロアルキル－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－、フェニル（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）ＯＣＯＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－、ヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、－アミノ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－アミノ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ－、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、アミノ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ－、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ－、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ－、アミノ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－、ヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－ＮＨＣＯ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－、ヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）ＮＣＯ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）ＮＣＯ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、ＨＯ２Ｃ（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）ＯＣＯ（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－、Ｈ２ＮＣＯ（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）ＨＮＣＯ（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）ＮＣＯ（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－、および－ＮＨＳＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）である。
一つの実施態様では、ｑは０であり、かつ、ＲＡ１およびＲＡ２は、それぞれ独立にＨ、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）オキシ－またはヒドロキシ（Ｃ２－Ｃ６アルキル）オキシ－である。一つの実施態様では、ｑは０であり、かつ、ＲＡ１およびＲＡ２は、それぞれ独立にＨ、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）オキシ－、ヒドロキシ（Ｃ２－Ｃ６アルキル）オキシ－、－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２ である。一つの実施態様では、ｑは０であり、かつ、ＲＡ１およびＲＡ２はそれぞれＨである。選択された実施態様では、ｑは０であり、かつ、ＲＡ１およびＲＡ２は、独立にＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨおよび－ＯＣＨ３から選択される。
一つの実施態様では、ｑは０であり、かつ、ＲＡ２およびＲＡ１は、それぞれ独立にＨ、置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、または置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）オキシ－であり、ここで、前記の置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、または置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）オキシ－のＣ１－Ｃ６アルキルは、それぞれ独立にヒドロキシル、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、Ｃ１－Ｃ４アルコキシル、－Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、－ＣＯＯＨ、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよい５～６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１～４個の置換基により置換されていてもよく、かつ、各Ｒｅは、独立にＨ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＯ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＯＣＯ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）ＮＨ２、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、または－ＣＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）から選択される。
一つの実施態様では、ｑは０であり、かつ、ＲＡ２およびＲＡ１は、それぞれ独立にＨ、置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、または置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）オキシ－であり、かつ、前記の置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）オキシ－のＣ１－Ｃ６アルキルは、それぞれ独立にヒドロキシル、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、－Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、Ｃ１－Ｃ４アルコキシル、フェニル、および環員として少なくとも１つの窒素または酸素を含む、置換されていてもよい５～６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１～４個の置換基により置換されていてもよく、かつ、各Ｒｅは、それぞれ独立にＨ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）ＮＨ２、または－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）Ｃ１－Ｃ４アルコキシから選択される。
一つの実施態様では、ｑは０であり、かつ、ＲＡ２またはＲＡ１の少なくとも一方は、それぞれ独立にＨ、置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、または置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）オキシ－であり、かつ、前記の置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）オキシ－のＣ１－Ｃ６アルキルは、それぞれ独立に－Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、テトラヒドロピラン、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジルおよびモルホリニルから選択される１～４個の置換基により置換されていてもよく、かつ、各Ｒｅは、それぞれ独立にＨ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）ＮＨ２、または－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）Ｃ１－Ｃ４アルコキシから選択される。
一つの実施態様では、ｑは０であり、かつ、ＲＡ２またはＲＡ１の少なくとも一方は、それぞれ独立にＨ、置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、または置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）オキシ－であり、かつ、前記の置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）オキシ－のＣ１－Ｃ６アルキルは、それぞれ独立にテトラヒドロピラン、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジルおよびモルホリニルから選択される１～４個の置換基により置換されていてもよく、かつ、各Ｒｅは、それぞれ独立にＨまたはＣ１－Ｃ４アルキルから選択される。
本発明の化合物の一つの実施態様では、ｒは０であり、かつ、ＲＢ１およびＲＢ２は、それぞれ独立にＨ、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、置換されていてもよいＣ２－Ｃ６アルケニル、置換されていてもよいＣ２－Ｃ６アルキニル、置換されていてもよいＣ３－Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよい４～６員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５～６員ヘテロアリール、または置換されていてもよい９～１０員ヘテロアリールであり、
ここで、前記の置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ２－Ｃ６アルケニル、置換されていてもよいＣ２－Ｃ６アルキニル、置換されていてもよいＣ３－Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよい４～６員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５～６員ヘテロアリール、または置換されていてもよい９～１０員ヘテロアリールは、それぞれ独立にハロゲン、ニトロ、－Ｒｃ、－ＯＨ、－ＯＲｃ、－ＮＨ２、－ＮＲｃＲｃ、－ＮＲｃＲｄ、－ＯＣＯＲｃ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｒｃ、－ＳＯＲｃ、－ＳＯ２Ｒｃ、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＲｃＲｄ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、－ＯＣＯＮＨ２、－ＯＣＯＮＲｃＲｄ、－ＮＲｄＣＯＲｃ、－ＮＲｄＳＯＲｃ、－ＮＲｄＣＯ２Ｒｃ、および－ＮＲｄＳＯ２Ｒｃから選択される１～４個の置換基により置換されていてもよい。
一つの実施態様では、ｒは０であり、かつ、ＲＢ１およびＲＢ２はそれぞれＨである。
別の実施態様では、ｒは０であり、かつ、ＲＢ１およびＲＢ２は、それぞれ独立にＨ、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、置換されていてもよいＣ２－Ｃ６アルケニル、置換されていてもよいＣ２－Ｃ６アルキニル、置換されていてもよいＣ３－Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよい４～６員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい５～６員ヘテロアリールまたは置換されていてもよい９員ヘテロアリールである。
本発明の化合物の一つの実施態様では、ｓは０であり、かつ、ＲＣ１は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、かつ、ＲＣ２は、置換されていてもよいＣ１－Ｃ４アルキルであり、ここで、前記の置換されていてもよいＣ１－Ｃ４アルキル基は、－ＯＲｃ、－ＮＲｃＲｄ、－ＣＯ２Ｒｃ、－ＣＯＮＲｃＲｄ、－ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、および－ＯＣＯＮＲｃＲｄから選択される置換基により置換されていてもよい。
本発明の化合物の一つの実施態様では、ｓが０である場合、ＲＣ１およびＲＣ２は、それぞれ独立にＨまたはＣ１－Ｃ４アルキルである。別の実施態様では、ｓが０である場合、ＲＣ１は、Ｃ１－Ｃ３アルキル、具体的には、メチルである。別の実施態様では、ｓが０である場合、ＲＣ２は、Ｃ１－Ｃ３アルキル、具体的には、メチルまたはエチルである。選択された実施態様では、ｓが０である場合、ＲＣ２はエチルである。
本発明の化合物の一つの実施態様では、ｑは１であり、かつ、ＲＡ１およびＲＡ２は、それぞれ独立に－ＣＨ２－、－ＮＲｅ－、または－Ｏ－であり、かつ、Ａは、ＲＡ１およびＲＡ２と一緒に連結基を形成し、ここで、Ａは、－ハロ（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ１２アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ２－Ｃ１２アルケニル－、置換されていてもよい－Ｃ２－Ｃ１２アルキニル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＮＲａ－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－フェニル－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（４～６員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、または置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（５～６員ヘテロアリール）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－であり、
ここで、前記の置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ１２アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ２－Ｃ１２アルケニル－、置換されていてもよい－Ｃ２－Ｃ１２アルキニル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＮＲａ－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－フェニル－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（４～６員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、または置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（５～６員ヘテロアリール）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－のアルキル部分は、それぞれ独立にハロゲン、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＯＨ、－ＯＲｃ、－ＮＨ２、－ＮＲｃＲｄ、－ＯＣＯＲｃ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｒｃ、－ＳＯＲｃ、－ＳＯ２Ｒｃ、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＲｃＲｄ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、－ＯＣＯＮＨ２、－ＯＣＯＮＲｃＲｄ、－ＮＲｄＣＯＲｃ、－ＮＲｄＳＯＲｃ、－ＮＲｄＣＯ２Ｒｃ、および－ＮＲｄＳＯ２Ｒｃから選択される１～４個の置換基により置換されていてもよく、
かつ、
前記の置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－フェニル－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（４～６員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、または置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（５～６員ヘテロアリール）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－のＣ３－Ｃ６シクロアルキル、フェニル、４～６員ヘテロシクロアルキル、または５～６員ヘテロアリール部分は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、Ｃ１－Ｃ４アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ－、ヒドロキシ－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－、およびＣ１－Ｃ４アルコキシ－（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－から選択される１～４個の置換基により置換されていてもよい。
本発明の化合物の一つの実施態様では、ｑは１であり、かつ、ＲＡ１およびＲＡ２は、それぞれ独立に－ＣＨ２－、－ＮＲｅ－、または－Ｏ－であり、かつ、Ａは、ＲＡ１およびＲＡ２と一緒に連結基(inking group)を形成し、ここで、Ａは、－ハロ（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ１２アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ２－Ｃ１２アルケニル－、置換されていてもよい－Ｃ２－Ｃ１２アルキニル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＮＲａ－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－フェニル－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（４～６員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、または置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（５～６員ヘテロアリール）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－であり、
ここで、前記の置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ１２アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ２－Ｃ１２アルケニル－、置換されていてもよい－Ｃ２－Ｃ１２アルキニル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＮＲａ－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－フェニル－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（４～６員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、または置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（５～６員ヘテロアリール）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－のアルキル部分は、それぞれ独立にハロゲン、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＯＨ、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、－ＯＲｃ、－ＮＨ２、－ＮＲｃＲｄ、－ＯＣＯＲｃ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｒｃ、－ＳＯＲｃ、－ＳＯ２Ｒｃ、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＲｃＲｄ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、－ＯＣＯＮＨ２、－ＯＣＯＮＲｃＲｄ、－ＮＲｄＣＯＲｃ、－ＮＲｄＳＯＲｃ、－ＮＲｄＣＯ２Ｒｃ、および－ＮＲｄＳＯ２Ｒｃから選択される１～４個の置換基により置換されていてもよく、
かつ、
前記の置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－フェニル－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（４～６員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、または置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（５～６員ヘテロアリール）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－のＣ３－Ｃ６シクロアルキル、フェニル、４～６員ヘテロシクロアルキル、または５～６員ヘテロアリール部分は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、アミノ、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、Ｃ１－Ｃ４アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ－、ヒドロキシ－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－、－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、およびＣ１－Ｃ４アルコキシ－（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－から選択される１～４個の置換基により置換されていてもよい。
一つの実施態様では、ｑは１であり、かつ、Ａは、ＲＡ１およびＲＡ２と一緒に４～８員連結基を形成する。さらなる実施態様では、ｑは１であり、かつ、Ａは、ＲＡ１およびＲＡ２と一緒に４～６員連結基を形成する。なおさらなる実施態様では、ｑは１であり、かつ、Ａは、ＲＡ１およびＲＡ２と一緒に５員連結基を形成する。
別の実施態様では、ｑは１であり、ＲＡ１およびＲＡ２は、それぞれ独立に－ＣＨ２－、－ＮＲｅ－、または－Ｏ－であり、かつ、Ａは、置換－Ｃ２－Ｃ１０アルキル－基であるか、または非置換－Ｃ２－Ｃ１０アルキル－、－Ｃ２－Ｃ１０アルケニル－、－Ｃ２－Ｃ１０アルキニル－、－Ｃ１－Ｃ４アルキル－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキル－、もしくは－Ｃ１－Ｃ４アルキル－ＮＲａ－Ｃ１－Ｃ４アルキル－基であり、前記置換－Ｃ２－Ｃ１０アルキル－基は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－、およびＣ１－Ｃ４アルコキシ－から選択される１～４個の置換基で置換されている。
別の実施態様では、ｑは１であり、ＲＡ１およびＲＡ２は、それぞれ独立に－ＣＨ２－、－ＮＲｅ－、または－Ｏ－であり、かつ、Ａは、置換－Ｃ２－Ｃ１０アルキル－基であるか、または非置換－Ｃ２－Ｃ１０アルキル－、－Ｃ２－Ｃ１０アルケニル－、－Ｃ２－Ｃ１０アルキニル－、－Ｃ１－Ｃ４アルキル－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキル－、もしくは－Ｃ１－Ｃ４アルキル－ＮＲａ－Ｃ１－Ｃ４アルキル－基であり、前記置換－Ｃ２－Ｃ１０アルキル－基は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、アミノ、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－、およびＣ１－Ｃ４アルコキシ－から選択される１～４個の置換基で置換されている。
別の実施態様では、ｑは１であり、ＲＡ１およびＲＡ２は、それぞれ独立に－ＣＨ２－、－ＮＲｅ－、または－Ｏ－であり、かつ、Ａは、置換－Ｃ２－Ｃ８アルキル－基であるか、または非置換－Ｃ２－Ｃ８アルキル－、－Ｃ２－Ｃ８アルケニル－、－Ｃ２－Ｃ８アルキニル－、－Ｃ１－Ｃ２アルキル－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２アルキル－、もしくは－Ｃ１－Ｃ２アルキル－ＮＲａ－Ｃ１－Ｃ２アルキル－基であり、前記置換－Ｃ２－Ｃ８アルキル－基は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－、およびＣ１－Ｃ４アルコキシ－から選択される１～２個の置換基で置換されている。
別の実施態様では、ｑは１であり、ＲＡ１およびＲＡ２は、それぞれ独立に－ＣＨ２－、－ＮＲｅ－、または－Ｏ－であり、かつ、Ａは、置換－Ｃ２－Ｃ８アルキル－基であるか、または非置換－Ｃ２－Ｃ８アルキル－、－Ｃ２－Ｃ８アルケニル－、－Ｃ２－Ｃ８アルキニル－、－Ｃ１－Ｃ２アルキル－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２アルキル－、もしくは－Ｃ１－Ｃ２アルキル－ＮＲａ－Ｃ１－Ｃ２アルキル－基であり、前記の置換－Ｃ２－Ｃ８アルキル－基は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、アミノ、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－、およびＣ１－Ｃ４アルコキシ－から選択される１～２個の置換基で置換されている。
別の実施態様では、ｑは１であり、ＲＡ１およびＲＡ２は、それぞれ独立に－ＣＨ２－、－ＮＲｅ－、または－Ｏ－であり、かつ、Ａは、置換－Ｃ２－Ｃ６アルキル－基であるか、または非置換－Ｃ２－Ｃ６アルキル－、－Ｃ２－Ｃ６アルケニル－、－Ｃ２－Ｃ６アルキニル－、－Ｃ１－Ｃ２アルキル－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２アルキル－、もしくは－Ｃ１－Ｃ２アルキル－ＮＲａ－Ｃ１－Ｃ２アルキル－基であり、前記置換－Ｃ２－Ｃ６アルキル－基は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－、およびＣ１－Ｃ４アルコキシ－から選択される１～２個の置換基で置換されている。
別の実施態様では、ｑは１であり、ＲＡ１およびＲＡ２は、それぞれ独立に－ＣＨ２－、－ＮＲｅ－、または－Ｏ－であり、かつ、Ａは、置換－Ｃ２－Ｃ６アルキル－基であるか、または非置換－Ｃ２－Ｃ６アルキル－、－Ｃ２－Ｃ６アルケニル－、－Ｃ２－Ｃ６アルキニル－、－Ｃ１－Ｃ２アルキル－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２アルキル－、もしくは－Ｃ１－Ｃ２アルキル－ＮＲａ－Ｃ１－Ｃ２アルキル－基であり、前記置換－Ｃ２－Ｃ６アルキル－基は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、アミノ、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－、およびＣ１－Ｃ４アルコキシ－から選択される１～２個の置換基で置換されている。
別の実施態様では、ｑは１であり、ＲＡ１およびＲＡ２は、それぞれ独立に－ＣＨ２－または－Ｏ－であり、かつ、Ａは、－Ｃ２－Ｃ４アルキル－、－Ｃ２－Ｃ４アルケニル－、または－Ｃ２－Ｃ４アルキニル－基である。
選択された実施態様では、ｑは１であり、ＲＡ１およびＲＡ２はそれぞれ－Ｏ－であり、かつ、Ａは－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－であり、ここで、Ａは、ＲＡ１およびＲＡ２と一緒に－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－基を形成する。
別の実施態様では、ｑは１であり、ＲＡ１およびＲＡ２はそれぞれ－Ｏ－であり、かつ、Ａは、－ＣＨ２－フェニル－ＣＨ２－であり、ここで、Ａは、ＲＡ１およびＲＡ２と一緒に－ＯＣＨ２－フェニル－ＣＨ２Ｏ－基を形成する。特定の実施態様では、ｑは１であり、Ａは、ＲＡ１およびＲＡ２と一緒に－ＯＣＨ２－フェニル－ＣＨ２Ｏ－基を形成し、ここで、－ＯＣＨ２－基は、フェニル環部分の１，４に存在する。
本明細書に定義される連結基の長さは、－ＲＡ１－Ａ－ＲＡ２－および／または－ＲＢ１－Ｂ－ＲＢ２－および／または－ＲＣ１－Ｃ－ＲＣ２－から構成される直接鎖における原子の最低数を表す。例えば、Ｂが置換されていてもよいフェニルである場合、連結基－ＲＢ１－Ｂ－ＲＢ２－は、－（ＣＨ２）－フェニル－（ＣＨ２）－として表され得る。この連結基は、２つの－（ＣＨ２）－部分がフェニル環の隣接する炭素原子に位置する場合（１，２置換フェニル）に４員連結基として特徴づけられる。別の実施態様では、この連結基は、２個の－（ＣＨ２）－部分がフェニル環のパラ位で置換されている場合（１，４置換フェニル）には、６員連結基として特徴づけられる。Ａ、ＢまたはＣのいずれのアルキル、アルケニル、またはアルキニル基または部分も直鎖または分岐アルキル、アルケニル、またはアルキニル基または部分であると理解される。例えば、Ｂが－Ｃ１－Ｃ１０アルキル－である－ＲＢ１－Ｂ－ＲＢ２－連結基は、Ｃ１－Ｃ４アルキル）分岐基または２～４個の（Ｃ１－Ｃ３アルキル）分岐基、例えば、４個の分岐メチル基（２個のｇｅｍ－ジメチル基）または２個の分岐メチル基を有する８員連結基を含み得る。
本発明の化合物の一つの実施態様では、ｒは１であり、かつ、ＲＢ１およびＲＢ２はそれぞれ独立に－ＣＨ２－であり、かつ、Ｂは、ＲＢ１およびＲＢ２と一緒に連結基を形成し、ここで、Ｂは結合であるか、またはＢは、－ハロ（Ｃ１－Ｃ１０アルキル）－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ１０アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ２－Ｃ１０アルケニル－、置換されていてもよい－Ｃ２－Ｃ１０アルキニル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＮＲａ－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよいＣ３－Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい４～６員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい５～６員ヘテロアリール、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ４アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－フェニル－Ｃ１－Ｃ４アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－（４～６員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ４アルキル－、もしくは置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－（５～６員ヘテロアリール）－Ｃ１－Ｃ４アルキル－であり、
ここで、前記の置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ１０アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ２－Ｃ１０アルケニル－、置換されていてもよい－Ｃ２－Ｃ１０アルキニル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＮＲａ－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ４アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－フェニル－Ｃ１－Ｃ４アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－（４～６員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ４アルキル－、または置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－（５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－Ｃ４アルキル）－のアルキル部分は、それぞれ独立にハロゲン、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＯＨ、－ＯＲｃ、－ＮＨ２、－ＮＲｃＲｄ、－ＯＣＯＲｃ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｒｃ、－ＳＯＲｃ、－ＳＯ２Ｒｃ、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＲｃＲｄ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、－ＯＣＯＮＨ２、－ＯＣＯＮＲｃＲｄ、－ＮＲｄＣＯＲｃ、－ＮＲｄＳＯＲｃ、－ＮＲｄＣＯ２Ｒｃ、および－ＮＲｄＳＯ２Ｒｃから選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく、
かつ、
前記の置換されていてもよいＣ３－Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい４～６員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい５～６員ヘテロアリール、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ４アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－フェニル－Ｃ１－Ｃ４アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－（４～６員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ４アルキル－、または置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－（５～６員ヘテロアリール）－Ｃ１－Ｃ４アルキル－のＣ３－Ｃ６シクロアルキル、フェニル、４～６員ヘテロシクロアルキル、または５～６員ヘテロアリール部分は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、Ｃ１－Ｃ４アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ－、ヒドロキシ－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－、およびＣ１－Ｃ４アルコキシ－（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－から選択される１～４個の置換基により置換されていてもよい。
本発明の化合物の一つの実施態様では、ｒは１であり、かつ、ＲＢ１およびＲＢ２はそれぞれ独立に－ＣＨ２－であり、かつ、Ｂは、ＲＢ１およびＲＢ２と一緒に連結基を形成し、Ｂは結合であるか、またはＢは、－ハロ（Ｃ１－Ｃ１０アルキル）－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ１０アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ２－Ｃ１０アルケニル－、置換されていてもよい－Ｃ２－Ｃ１０アルキニル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＮＲａ－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよいＣ３－Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい４～６員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい５～６員ヘテロアリール、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ４アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－フェニル－Ｃ１－Ｃ４アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－（４～６員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ４アルキル－、もしくは置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－（５～６員ヘテロアリール）－Ｃ１－Ｃ４アルキル－であり、
ここで、前記の置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ１０アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ２－Ｃ１０アルケニル－、置換されていてもよい－Ｃ２－Ｃ１０アルキニル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＮＲａ－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ４アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－フェニル－Ｃ１－Ｃ４アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－（４～６員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ４アルキル－、または置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－（５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－Ｃ４アルキル）－のアルキル部分は、それぞれ独立にハロゲン、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＯＨ、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、－ＯＲｃ、－ＮＨ２、－ＮＲｃＲｄ、－ＯＣＯＲｃ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｒｃ、－ＳＯＲｃ、－ＳＯ２Ｒｃ、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＲｃＲｄ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、－ＯＣＯＮＨ２、－ＯＣＯＮＲｃＲｄ、－ＮＲｄＣＯＲｃ、－ＮＲｄＳＯＲｃ、－ＮＲｄＣＯ２Ｒｃ、および－ＮＲｄＳＯ２Ｒｃから選択される１または２個の置換基により置換されていてもよい、
かつ、
前記の置換されていてもよいＣ３－Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい４～６員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい５～６員ヘテロアリール、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ４アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－フェニル－Ｃ１－Ｃ４アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－（４～６員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ４アルキル－、または置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－（５～６員ヘテロアリール）－Ｃ１－Ｃ４アルキル－のＣ３－Ｃ６シクロアルキル、フェニル、４～６員ヘテロシクロアルキル、または５～６員ヘテロアリール部分は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、アミノ、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、Ｃ１－Ｃ４アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ－、ヒドロキシ－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－、およびＣ１－Ｃ４アルコキシ－（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－から選択される１～４個の置換基により置換されていてもよい。
本発明の化合物の一つの実施態様では、ｒは１であり、ＲＢ１およびＲＢ２はそれぞれ独立に－ＣＨ２－であり、かつ、Ｂは、ＲＢ１およびＲＢ２と一緒に２～６員連結基を形成する。さらなる実施態様では、ｒは１であり、ＲＢ１およびＲＢ２はそれぞれ独立に－ＣＨ２－であり、かつ、Ｂは、ＲＢ１およびＲＢ２と一緒に３～６員連結基を形成する。なおさらなる実施態様では、ｒは１であり、ＲＢ１およびＲＢ２はそれぞれ独立に－ＣＨ２－であり、かつ、Ｂは、ＲＢ１およびＲＢ２と一緒に４～５員連結基を形成する。
一つの実施態様では、Ｂは結合である。
別の実施態様では、ｒは１であり、ＲＢ１およびＲＢ２はそれぞれ独立に－ＣＨ２－であり、かつ、Ｂは置換－Ｃ１－Ｃ１０アルキル－基であるか、または非置換－Ｃ１－Ｃ１０アルキル－、－Ｃ２－Ｃ１０アルケニル－、－Ｃ２－Ｃ１０アルキニル－、－Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、もしくは－Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＮＲａ－Ｃ１－Ｃ６アルキル－基であり、前記置換－Ｃ１－Ｃ１０アルキル－基は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ－、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ－、ハロ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ－、ヒドロキシ－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ－（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－、－ＮＨＣＯ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５～６員ヘテロシクロアルキルおよび置換されていてもよい５～６員ヘテロアリールから選択される１～４個の置換基で置換され、ここで、前記の置換されていてもよいフェニル、５～６員ヘテロシクロアルキルまたは５～６員ヘテロアリールは、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ－、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ－、ハロ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ－、ヒドロキシ－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－、およびＣ１－Ｃ４アルコキシ－（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－から選択される１～４個の置換基により置換されていてもよい。
別の実施態様では、ｒは１であり、ＲＢ１およびＲＢ２はそれぞれ独立に－ＣＨ２－であり、かつ、Ｂは置換－Ｃ１－Ｃ１０アルキル－基であるか、または非置換－Ｃ１－Ｃ１０アルキル－、－Ｃ２－Ｃ１０アルケニル－、－Ｃ２－Ｃ１０アルキニル－、－Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、もしくは－Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＮＲａ－Ｃ１－Ｃ６アルキル－基であり、前記の置換－Ｃ１－Ｃ１０アルキル－基は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、アミノ、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ－、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ－、ハロ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ－、ヒドロキシ－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ－（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－、－ＮＨＣＯ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５～６員ヘテロシクロアルキルおよび置換されていてもよい５～６員ヘテロアリールから選択される１～４個の置換基で置換され、ここで、前記の置換されていてもよいフェニル、５～６員ヘテロシクロアルキルまたは５～６員ヘテロアリールは、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、アミノ、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ－、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ－、ハロ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ－、ヒドロキシ－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－、およびＣ１－Ｃ４アルコキシ－（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－から選択される１～４個の置換基により置換されていてもよい。
別の実施態様では、ｒは１であり、ＲＢ１およびＲＢ２はそれぞれ独立に－ＣＨ２－であり、かつ、Ｂは置換－Ｃ１－Ｃ１０アルキル－基であるか、または非置換－Ｃ１－Ｃ１０アルキル－、－Ｃ２－Ｃ１０アルケニル－、－Ｃ２－Ｃ１０アルキニル－、－Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、もしくは－Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＮＲａ－Ｃ１－Ｃ６アルキル－基、前記の置換－Ｃ１－Ｃ１０アルキル－基は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－、およびＣ１－Ｃ４アルコキシ－から選択される１～４個の置換基で置換されている。
別の実施態様では、ｒは１であり、ＲＢ１およびＲＢ２はそれぞれ独立に－ＣＨ２－であり、かつ、Ｂは置換－Ｃ１－Ｃ１０アルキル－基であるか、または非置換－Ｃ１－Ｃ１０アルキル－、－Ｃ２－Ｃ１０アルケニル－、－Ｃ２－Ｃ１０アルキニル－、－Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、もしくは－Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＮＲａ－Ｃ１－Ｃ６アルキル－基であり、前記の置換－Ｃ１－Ｃ１０アルキル－基は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、アミノ、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－、およびＣ１－Ｃ４アルコキシ－から選択される１～４個の置換基で置換されている。
別の実施態様では、ｒは１であり、ＲＢ１およびＲＢ２はそれぞれ独立に－ＣＨ２－であり、かつ、Ｂは置換－Ｃ１－Ｃ８アルキル－基であるか、または非置換－Ｃ１－Ｃ８アルキル－、－Ｃ２－Ｃ８アルケニル－、－Ｃ２－Ｃ８アルキニル－、－Ｃ１－Ｃ４アルキル－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキル－、もしくは－Ｃ１－Ｃ４アルキル－ＮＲａ－Ｃ１－Ｃ４アルキル－基であるか、前記の置換－Ｃ１－Ｃ８アルキル－基は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－、およびＣ１－Ｃ４アルコキシ－から選択される１～４個の置換基で置換されている。
別の実施態様では、ｒは１であり、ＲＢ１およびＲＢ２はそれぞれ独立に－ＣＨ２－であり、かつ、Ｂは置換－Ｃ１－Ｃ８アルキル－基であるか、または非置換－Ｃ１－Ｃ８アルキル－、－Ｃ２－Ｃ８アルケニル－、－Ｃ２－Ｃ８アルキニル－、－Ｃ１－Ｃ４アルキル－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキル－、もしくは－Ｃ１－Ｃ４アルキル－ＮＲａ－Ｃ１－Ｃ４アルキル－基であり、前記の置換－Ｃ１－Ｃ８アルキル－基は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、アミノ、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－、およびＣ１－Ｃ４アルコキシ－から選択される１－４個の置換基で置換されている。
別の実施態様では、ｒは１であり、ＲＢ１およびＲＢ２はそれぞれ独立に－ＣＨ２－であり、かつ、Ｂは置換－Ｃ１－Ｃ６アルキル－基であるか、または非置換－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、－Ｃ２－Ｃ６アルケニル－、－Ｃ２－Ｃ６アルキニル－、－Ｃ１－Ｃ２アルキル－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２アルキル－、もしくは－Ｃ１－Ｃ２アルキル－ＮＲａ－Ｃ１－Ｃ２アルキル－基であり、前記の置換－Ｃ１－Ｃ６アルキル－基は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－、およびＣ１－Ｃ４アルコキシ－から選択される１～２個の置換基で置換されている。
別の実施態様では、ｒは１であり、ＲＢ１およびＲＢ２はそれぞれ独立に－ＣＨ２－であり、かつ、Ｂは置換－Ｃ１－Ｃ６アルキル－基であるか、または非置換－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、－Ｃ２－Ｃ６アルケニル－、－Ｃ２－Ｃ６アルキニル－、－Ｃ１－Ｃ２アルキル－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２アルキル－、もしくは－Ｃ１－Ｃ２アルキル－ＮＲａ－Ｃ１－Ｃ２アルキル－基であり、前記の置換－Ｃ１－Ｃ６アルキル－基は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、アミノ、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－、およびＣ１－Ｃ４アルコキシ－から選択される１～２個の置換基で置換されている。
別の実施態様では、ｒは１であり、ＲＢ１およびＲＢ２はそれぞれ独立に－ＣＨ２－であり、かつ、Ｂは置換－Ｃ２－Ｃ４アルキル－基であるか、または非置換－Ｃ２－Ｃ４アルキル－、－Ｃ２－Ｃ４アルケニル－、－Ｃ２－Ｃ４アルキニル－、－Ｃ１アルキル－Ｏ－Ｃ１アルキル－、もしくは－Ｃ１アルキル－ＮＲａ－Ｃ１アルキル－基であり、前記の置換－Ｃ２－Ｃ４アルキル－基は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－、およびＣ１－Ｃ４アルコキシ－から選択される１～２個の置換基で置換されている。
別の実施態様では、ｒは１であり、ＲＢ１およびＲＢ２はそれぞれ独立に－ＣＨ２－であり、かつ、Ｂは置換－Ｃ２－Ｃ４アルキル－基であるか、または非置換－Ｃ２－Ｃ４アルキル－、－Ｃ２－Ｃ４アルケニル－、－Ｃ２－Ｃ４アルキニル－、－Ｃ１アルキル－Ｏ－Ｃ１アルキル－、もしくは－Ｃ１アルキル－ＮＲａ－Ｃ１アルキル－基であり、前記の置換－Ｃ２－Ｃ４アルキル－基は、それぞれ独立に～ハロゲン、ヒドロキシ、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、アミノ、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－、およびＣ１－Ｃ４アルコキシ－から選択される１～２個の置換基で置換されている。
選択された実施態様では、ｒは１であり、ＲＢ１およびＲＢ２はそれぞれ独立に－ＣＨ２－であり、かつ、Ｂは、－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）－、または－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２－である。これらの実施態様では、ｒは１であり、Ｂは、ＲＢ１およびＲＢ２と一緒に－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２－、または－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２－基を形成する。これらの実施態様では、ｒは１であり、Ｂ、ＲＢ１およびＲＢ２と一緒に－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２－を形成する。
本発明の化合物の一つの実施態様では、ｓは１であり、かつ、ＲＣ１およびＲＣ２はそれぞれ独立に－ＣＨ２－であり、かつ、Ｃは、ＲＣ１およびＲＣ２と一緒に連結基を形成し、ここで、Ｃは、－ハロ（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ１２アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ２－Ｃ１２アルケニル－、置換されていてもよい－Ｃ２－Ｃ１２アルキニル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＮＲａ－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－フェニル－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（４～６員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、または置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（５～６員ヘテロアリール）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－であり、
ここで、前記の置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ１２アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ２－Ｃ１２アルケニル－、置換されていてもよい－Ｃ２－Ｃ１２アルキニル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＮＲａ－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－フェニル－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（４～６員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、または置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（５～６員ヘテロアリール）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－のアルキル部分は、それぞれ独立にハロゲン、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＯＨ、－ＯＲｃ、－ＮＨ２、－ＮＲｃＲｄ、－ＯＣＯＲｃ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｒｃ、－ＳＯＲｃ、－ＳＯ２Ｒｃ、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＲｃＲｄ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、－ＯＣＯＮＨ２、－ＯＣＯＮＲｃＲｄ、－ＮＲｄＣＯＲｃ、－ＮＲｄＳＯＲｃ、－ＮＲｄＣＯ２Ｒｃ、および－ＮＲｄＳＯ２Ｒｃから選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく、
かつ、
前記の置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－フェニル－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（４～６員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、または置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（５～６員ヘテロアリール）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－のＣ３－Ｃ６シクロアルキル、フェニル、４～６員ヘテロシクロアルキル、または５～６員ヘテロアリール部分は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、Ｃ１－Ｃ４アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ－、ヒドロキシ－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－、およびＣ１－Ｃ４アルコキシ－（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－から選択される１～４個の置換基により置換されていてもよい。
本発明の化合物の一つの実施態様では、ｓは１であり、かつ、ＲＣ１およびＲＣ２は、それぞれ独立に－ＣＨ２－であり、かつ、Ｃは、ＲＣ１およびＲＣ２と一緒に連結基を形成し、ここで、Ｃは、－ハロ（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ１２アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ２－Ｃ１２アルケニル－、置換されていてもよい－Ｃ２－Ｃ１２アルキニル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＮＲａ－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－フェニル－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（４～６員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、または置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（５～６員ヘテロアリール）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－であり、
ここで、前記の置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ１２アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ２－Ｃ１２アルケニル－、置換されていてもよい－Ｃ２－Ｃ１２アルキニル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＮＲａ－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－フェニル－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（４～６員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、または置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（５～６員ヘテロアリール）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－のアルキル部分は、それぞれ独立にハロゲン、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＯＨ、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、－ＯＲｃ、－ＮＨ２、－ＮＲｃＲｄ、－ＯＣＯＲｃ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｒｃ、－ＳＯＲｃ、－ＳＯ２Ｒｃ、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＲｃＲｄ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、－ＯＣＯＮＨ２、－ＯＣＯＮＲｃＲｄ、－ＮＲｄＣＯＲｃ、－ＮＲｄＳＯＲｃ、－ＮＲｄＣＯ２Ｒｃ、および－ＮＲｄＳＯ２Ｒｃから選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく、
かつ、
前記の置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－フェニル－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（４～６員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、または置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（５～６員ヘテロアリール）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－のＣ３－Ｃ６シクロアルキル、フェニル、４～６員ヘテロシクロアルキル、または５～６員ヘテロアリール部分は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、アミノ、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、Ｃ１－Ｃ４アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ－、ヒドロキシ－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－、－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、およびＣ１－Ｃ４アルコキシ－（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－から選択される１～４個の置換基により置換されていてもよい。
本発明の化合物の一つの実施態様では、ｓは１であり、ＲＣ１およびＲＣ２はそれぞれ独立に－ＣＨ２－であり、かつ、Ｃは、ＲＣ１およびＲＣ２と一緒に４～８員連結基を形成する。さらなる実施態様では、ｓは１であり、かつ、Ｃは、ＲＣ１およびＲＣ２と一緒に４～６員連結基を形成する。なおさらなる実施態様では、ｓは１であり、かつ、Ｃは、ＲＣ１およびＲＣ２と一緒に５員連結基を形成する。
別の実施態様では、ｓは１であり、ＲＣ１およびＲＣ２はそれぞれ独立に－ＣＨ２－であり、かつ、Ｃは置換－Ｃ２－Ｃ１０アルキル－基であるか、または非置換－Ｃ２－Ｃ１０アルキル－、－Ｃ２－Ｃ１０アルケニル－、－Ｃ２－Ｃ１０アルキニル－、－Ｃ１－Ｃ４アルキル－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキル－、もしくは－Ｃ１－Ｃ４アルキル－ＮＲａ－Ｃ１－Ｃ４アルキル－基であり、前記の置換－Ｃ２－Ｃ１０アルキル－基は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－、およびＣ１－Ｃ４アルコキシ－から選択される１～４個の置換基で置換されている。
別の実施態様では、ｓは１であり、ＲＣ１およびＲＣ２はそれぞれ独立に－ＣＨ２－であり、かつ、Ｃは置換－Ｃ２－Ｃ１０アルキル－基であるか、または非置換－Ｃ２－Ｃ１０アルキル－、－Ｃ２－Ｃ１０アルケニル－、－Ｃ２－Ｃ１０アルキニル－、－Ｃ１－Ｃ４アルキル－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキル－、もしくは－Ｃ１－Ｃ４アルキル－ＮＲａ－Ｃ１－Ｃ４アルキル－基であり、前記の置換－Ｃ２－Ｃ１０アルキル－基は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、アミノ、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－、およびＣ１－Ｃ４アルコキシ－から選択される１～４個の置換基で置換されている。
別の実施態様では、ｓは１であり、ＲＣ１およびＲＣ２はそれぞれ独立に－ＣＨ２－であり、かつ、Ｃは置換－Ｃ２－Ｃ８アルキル－基であるか、または非置換－Ｃ２－Ｃ８アルキル－、－Ｃ２－Ｃ８アルケニル－、－Ｃ２－Ｃ８アルキニル－、－Ｃ１－Ｃ２アルキル－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２アルキル－、もしくは－Ｃ１－Ｃ２アルキル－ＮＲａ－Ｃ１－Ｃ２アルキル－基であり、前記の置換－Ｃ２－Ｃ８アルキル－基は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－、およびＣ１－Ｃ４アルコキシ－から選択される１～２個の置換基で置換されている。
別の実施態様では、ｓは１であり、ＲＣ１およびＲＣ２はそれぞれ独立に－ＣＨ２－であり、かつ、Ｃは置換－Ｃ２－Ｃ８アルキル－基であるか、または非置換－Ｃ２－Ｃ８アルキル－、－Ｃ２－Ｃ８アルケニル－、－Ｃ２－Ｃ８アルキニル－、－Ｃ１－Ｃ２アルキル－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２アルキル－、もしくは－Ｃ１－Ｃ２アルキル－ＮＲａ－Ｃ１－Ｃ２アルキル－基であり、前記の置換－Ｃ２－Ｃ８アルキル－基は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、アミノ、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－、およびＣ１－Ｃ４アルコキシ－から選択される１～２個の置換基で置換されている。
別の実施態様では、ｓは１であり、ＲＣ１およびＲＣ２はそれぞれ独立に－ＣＨ２－であり、かつ、Ｃは置換－Ｃ２－Ｃ６アルキル－基であるか、または非置換－Ｃ２－Ｃ６アルキル－、－Ｃ２－Ｃ６アルケニル－、－Ｃ２－Ｃ６アルキニル－、－Ｃ１－Ｃ２アルキル－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２アルキル－、もしくは－Ｃ１－Ｃ２アルキル－ＮＲａ－Ｃ１－Ｃ２アルキル－基であり、前記の置換－Ｃ２－Ｃ６アルキル－基は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－、およびＣ１－Ｃ４アルコキシ－から選択される１～２個の置換基で置換されている。
別の実施態様では、ｓは１であり、ＲＣ１およびＲＣ２はそれぞれ独立に－ＣＨ２－であり、かつ、Ｃは置換－Ｃ２－Ｃ６アルキル－基であるか、または非置換－Ｃ２－Ｃ６アルキル－、－Ｃ２－Ｃ６アルケニル－、－Ｃ２－Ｃ６アルキニル－、－Ｃ１－Ｃ２アルキル－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２アルキル－、もしくは－Ｃ１－Ｃ２アルキル－ＮＲａ－Ｃ１－Ｃ２アルキル－基であり、前記の置換－Ｃ２－Ｃ６アルキル－基は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、アミノ、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－、およびＣ１－Ｃ４アルコキシ－から選択される１～２個の置換基で置換されている。
別の実施態様では、ｓは１であり、ＲＣ１およびＲＣ２はそれぞれ独立に－ＣＨ２－であり、かつ、Ｃは－Ｃ２－Ｃ４アルキル－、－Ｃ２－Ｃ４アルケニル－、または－Ｃ２－Ｃ４アルキニル－基である。
選択された実施態様では、ｓは１であり、ＲＣ１およびＲＣ２はそれぞれ独立に－ＣＨ２－であり、かつ、Ｃは－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－であり、ここで、Ｃは、ＲＣ１およびＲＣ２と一緒に－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－基を形成する。
本発明の化合物の一つの実施態様では、Ｒ４およびＲ６はそれぞれ独立にＨ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、ハロ（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）－、ヒドロキシ、－ＮＨ２、－ＮＲｃＲｃ、－ＮＲｃＲｄ、－ＣＯＲｃ、－ＣＯ２Ｒｃ、－Ｎ（Ｒｄ）ＣＯＲｃ、－Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２Ｒｃ、－Ｎ（Ｒｇ）ＳＯ２（Ｃ１－Ｃ２アルキル）－Ｎ（Ｒｈ）（Ｒｆ）、－Ｎ（Ｒｇ）ＣＯ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）－Ｎ（Ｒｈ）（Ｒｆ）、置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）オキシ－、置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ－、および置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－から選択され、
ここで、前記の置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）オキシ－、置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ－および置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－の（Ｃ１－Ｃ６アルキル）は、それぞれ独立に－ＯＨ、－ＯＲｃ、－ＮＨ２、－ＮＲｃＲｃ、－ＮＲｃＲｄ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｒｃ、－ＯＣＯＲｃ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｒｃ、－ＳＯＲｃ、－ＳＯ２Ｒｃ、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＲｃＲｄ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、－ＯＣＯＮＨ２、－ＯＣＯＮＲｃＲｄ、－ＮＲｄＣＯＲｃ、－ＮＲｄＳＯＲｃ、－ＮＲｄＣＯ２Ｒｃ、－ＮＲｄＳＯ２Ｒｃ、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５～６員ヘテロシクロアルキルおよび置換されていてもよい５～６員ヘテロアリール基から選択される１～４個の置換基により置換されていてもよく、ここで、前記置換されていてもよいフェニル、５～６員ヘテロシクロアルキルまたは５～６員ヘテロアリールは、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、Ｃ１－Ｃ４アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、ヒドロキシ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ－、ヒドロキシ－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ－（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－、－ＣＯＲｄ、－ＣＯＮ（Ｒｄ）（Ｒｆ）、および－ＣＯ２Ｒｄから選択される１～４個の置換基により置換されていてもよい。
本発明の化合物の一つの実施態様では、Ｒ４およびＲ６は、それぞれ独立にＨ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、ハロ（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）－、ヒドロキシ、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、－ＮＨ２、－ＮＲｃＲｃ、－ＮＲｃＲｄ、－ＣＯＲｃ、－ＣＯ２Ｒｃ、－Ｎ（Ｒｄ）ＣＯＲｃ、－Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２Ｒｃ、－Ｎ（Ｒｇ）ＳＯ２（Ｃ１－Ｃ２アルキル）－Ｎ（Ｒｈ）（Ｒｆ）、－Ｎ（Ｒｇ）ＣＯ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）－Ｎ（Ｒｈ）（Ｒｆ）、置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）オキシ－、置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ－、および置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－から選択され、
ここで、前記の置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）オキシ－、置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ－および置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－の（Ｃ１－Ｃ６アルキル）は、それぞれ独立に－ＯＨ、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、－ＯＲｃ、－ＮＨ２、－ＮＲｃＲｃ、－ＮＲｃＲｄ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｒｃ、ＯＣＯＲｃ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｒｃ、－ＳＯＲｃ、－ＳＯ２Ｒｃ、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＲｃＲｄ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、－ＯＣＯＮＨ２、－ＯＣＯＮＲｃＲｄ、－ＮＲｄＣＯＲｃ、－ＮＲｄＳＯＲｃ、－ＮＲｄＣＯ２Ｒｃ、－ＮＲｄＳＯ２Ｒｃ、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５～６員ヘテロシクロアルキルおよび置換されていてもよい５～６員ヘテロアリール基から選択される１～４個の置換基により置換されていてもよく、ここで、前記の置換されていてもよいフェニル、５～６員ヘテロシクロアルキルまたは５～６員ヘテロアリールは、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、Ｃ１－Ｃ４アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、ヒドロキシ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ－、ヒドロキシ－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－、－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ－（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－、－ＣＯＲｄ、－ＣＯＮ（Ｒｄ）（Ｒｆ）、および－ＣＯ２Ｒｄから選択される１～４個の置換基により置換されていてもよい。
一つの実施態様では、Ｒ４およびＲ６はそれぞれＨである。
本発明の化合物の一つの実施態様では、Ｒ１４は、置換されていてもよいＣ１－Ｃ４アルキルであり、ここで、前記の置換されていてもよいＣ１－Ｃ４アルキルは、－ＯＲｃ、－ＮＲｃＲｄ、－ＣＯ２Ｒｃ、－ＣＯＮＲｃＲｄ、－ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、および－ＯＣＯＮＲｃＲｄから選択される置換基により置換されていてもよい。
本発明の化合物の一つの実施態様では、Ｒ１６は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１－Ｃ４アルキルである。
本発明の化合物の一つの実施態様では、Ｒ１５およびＲ１７は、それぞれ独立にＨ、シクロプロピル、またはＣ１－Ｃ４アルキルである。
本発明の化合物の一つの実施態様では、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７は、それぞれ独立にＨまたはＣ１－Ｃ４アルキルである。
本発明の一つの実施態様では、Ｒ１６はＨである。
別の実施態様では、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１７は、それぞれ独立にＣ１－Ｃ４アルキルである。
別の実施態様では、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１７は、それぞれ独立にＣ１－Ｃ３アルキル、具体的には、メチルまたはエチルである。選択された実施態様では、Ｒ１４はエチルである。
別の実施態様では、Ｒ１５およびＲ１７はそれぞれメチルである。
本発明の化合物の一つの実施態様では、Ｒａは、Ｈ、－Ｒｃ、－ＣＯＲｃ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｒｃ、－ＳＯＲｃ、－ＳＯ２Ｒｃ、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＲｃＲｄ、－ＳＯ２ＮＨ２、または－ＳＯ２ＮＲｃＲｄである。
別の実施態様では、Ｒａは、Ｈ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＯ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＣＯ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－ＯＨ、－ＣＯ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＣＯ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－ＮＨ２、－ＣＯ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、または－ＣＯ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）である。
本発明の一つの実施態様は、
ｑ＋ｒ＋ｓ＝１または２であり；
ｑが０であり、かつ、ＲＡ１およびＲＡ２がＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨおよび－ＯＣＨ３から独立に選択されるか；または
ｑが１であり、ＲＡ１およびＲＡ２がそれぞれ－Ｏ－であり、かつ、Ａが－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－であり；
ｒが０であり、かつ、ＲＢ１およびＲＢ２がそれぞれＨであるか；または ｒが１であり、ＲＢ１およびＲＢ２がそれぞれ独立に－ＣＨ２－であり、かつ、Ｂが－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）－、もしくは－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２－であり；
ｓが０であり、ＲＣ１がメチルであり、かつ、ＲＣ２がエチルであるか；または ｓが１であり、ＲＣ１およびＲＣ２がそれぞれ独立に－ＣＨ２－であり、かつ、Ｃが－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－であり；
Ｒ３およびＲ５がそれぞれ－ＣＯＮＨ２であり；
Ｒ４およびＲ６がそれぞれＨであり；
Ｒ１４がエチルであり；
Ｒ１５がメチルであり；
Ｒ１６がＨであり；
Ｒ１７がメチルである、
式（Ｉ－Ｎ）、式（Ｉ）または式（Ｉ－Ｐ）の化合物
またはその塩、特に薬学的に許容可能な塩を対象とする。
本発明の一つの実施態様では、本発明の化合物は、式（Ｉ－Ｎ－Ｂ’）
Figure 0007466596000013
［式中、
Ｒ３およびＲ５はそれぞれ独立に－ＣＯＮ（Ｒｄ）（Ｒｆ）であるか、またはＲ３およびＲ５の一方は－ＣＯＮ（Ｒｄ）（Ｒｆ）であって、Ｒ３およびＲ５の他方はＨ、ＣＯＯＨまたは－ＣＯ２（Ｒｃ）であり；
ＲｃはＣ１－Ｃ４アルキルであり；
ＲＢ１およびＲＢ２はそれぞれ独立に－ＣＨ２－であり；
Ｂは、－ハロ（Ｃ１－Ｃ５アルキル）、非置換－Ｃ１－Ｃ５アルキル(allkyl)、または非置換－Ｃ２－Ｃ５アルケニル－であり；
ＲＡ２およびＲＡ１はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、または置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）オキシ－であり、
ここで、前記の置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、または置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）オキシ－のＣ１－Ｃ６アルキルは、それぞれ独立にヒドロキシル、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、Ｃ１－Ｃ４アルコキシル、－Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、－ＣＯ２（Ｒｆ）、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよい５～６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１～４個の置換基により置換されていてもよく；ここで、前記の置換されていてもよいフェニル、または５～６員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、アミノ、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ－、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ－、ハロ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、ヒドロキシ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ－、ヒドロキシ－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－、－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－ＮＨ２、－Ｃ１－Ｃ４アルキル－（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）およびＣ１－Ｃ４アルコキシ－（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－から選択される１～４個の置換基により置換されていてもよく；
各Ｒｄは独立に、ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキルであり；
Ｒｅは、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＣＯ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＯＣＯ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－ＮＨ２、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、または－ＣＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）から選択され、
Ｒｆの各存在はＨまたは（Ｃ１－Ｃ４アルキル）であり；
Ｒ４およびＲ６はＨであり；
Ｒ１４はＣ１－Ｃ４アルキルであり；
ＲＣ１はＨまたはＣ１－Ｃ４アルキルであり；
ＲＣ２はＣ１－Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１５はＨまたはＣ１－Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１６はＨまたはＣ１－Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１７はＨまたはＣ１－Ｃ４アルキル；かつ
ＲＩおよびＲＩＩの各存在は独立に（Ｃ１－Ｃ６アルキル）オキシ－である］を有し、またはその互変異性体、
またはその塩、特にその薬学的に許容可能な塩である。
本発明の一つの実施態様では、本発明の化合物は、式（Ｉ－Ｐ－Ｂ’）
Figure 0007466596000014
 ［式中、
Ｒ３およびＲ５はそれぞれ独立に－ＣＯＮ（Ｒｄ）（Ｒｆ）であるか、またはＲ３およびＲ５の一方は－ＣＯＮ（Ｒｄ）（Ｒｆ）であって、Ｒ３およびＲ５の他方はＨ、ＣＯＯＨまたは－ＣＯ２（Ｒｃ）であり；
ＲｃはＣ１－Ｃ４アルキルであり；
ＲＢ１およびＲＢ２はそれぞれ独立に－ＣＨ２－であり；
Ｂは、－ハロ（Ｃ１－Ｃ５アルキル）、非置換－Ｃ１－Ｃ５アルキル(allkyl)、または非置換－Ｃ２－Ｃ５アルケニル－であり；
ＲＡ２およびＲＡ１はそれぞれ独立にＨ、ハロゲン、ヒドロキシル、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、または置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）オキシ－であり、
ここで、前記の置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、または置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）オキシ－のＣ１－Ｃ６アルキルは、それぞれ独立にヒドロキシル、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、Ｃ１－Ｃ４アルコキシル、－Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、－ＣＯ２（Ｒｆ）、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよい５～６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１～４個の置換基により置換されていてもよく；ここで、前記 置換されていてもよいフェニル、または５～６員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、アミノ、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ－、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ－、ハロ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、ヒドロキシ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ－、ヒドロキシ－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－、－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－ＮＨ２、およびＣ１－Ｃ４アルコキシ－（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－から選択される１～４個の置換基により置換されていてもよく；
各Ｒｄは独立に、ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキルであり；
Ｒｅは、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＣＯ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＯＣＯ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－ＮＨ２、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、または－ＣＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）から選択され、
Ｒｆの各存在は、Ｈまたは（Ｃ１－Ｃ４アルキル）であり；
Ｒ４およびＲ６はＨであり；
Ｒ１４はＣ１－Ｃ４アルキルであり；
ＲＣ１はＨまたはＣ１－Ｃ４アルキルであり；
ＲＣ２はＣ１－Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１５はＨまたはＣ１－Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１６はＨまたはＣ１－Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１７はＨまたはＣ１－Ｃ４アルキルであり；かつ
ＲＩおよびＲＩＩの各存在は、独立に（Ｃ１－Ｃ６アルキル）オキシ－である］を有し、
またはその互変異性体、
またはその塩、特にその薬学的に許容可能な塩である。
本発明の一つの実施態様では、本発明の化合物は、式（Ｉ－Ｂ’）
Figure 0007466596000015
 ［式中、
Ｒ３およびＲ５はそれぞれ独立に－ＣＯＮ（Ｒｄ）（Ｒｆ）であるか、またはＲ３およびＲ５の一方は－ＣＯＮ（Ｒｄ）（Ｒｆ）であって、Ｒ３およびＲ５の他方はＨまたは－ＣＯ２（Ｒｃ）であり；
ＲｃはＣ１－Ｃ４アルキルであり；
ＲＢ１およびＲＢ２はそれぞれ独立に－ＣＨ２－であり；
Ｂは、－ハロ（Ｃ１－Ｃ５アルキル）、非置換－Ｃ１－Ｃ５アルキル(allkyl)、または非置換－Ｃ２－Ｃ５アルケニル－であり；
ＲＡ２およびＲＡ１はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、または置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）オキシ－であり、
ここで、前記の置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、または置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）オキシ－のＣ１－Ｃ６アルキルは、それぞれ独立にヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシル、－Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、－ＣＯ２（Ｒｆ）、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよい５～６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１～４個の置換基により置換されていてもよく；ここで、前記の置換されていてもよいフェニル、または５～６員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、アミノ、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ－、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ－、ハロ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、ヒドロキシ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ－、ヒドロキシ－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－、およびＣ１－Ｃ４アルコキシ－（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－から選択される１～４個の置換基により置換されていてもよく；
各Ｒｄは独立に、ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキルであり；
Ｒｅは、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＣＯ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＯＣＯ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、または－ＣＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）から選択され；
各ＲｆはＨまたは（Ｃ１－Ｃ４アルキル）であり；
Ｒ４およびＲ６はＨであり；
Ｒ１４はＣ１－Ｃ４アルキルであり；
ＲＣ１はＨまたはＣ１－Ｃ４アルキルであり；
ＲＣ２はＣ１－Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１５はＨまたはＣ１－Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１６はＨまたはＣ１－Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１７はＨまたはＣ１－Ｃ４アルキルであり；かつ ＲＩおよびＲＩＩの各存在は独立に（Ｃ１－Ｃ６アルキル）オキシ－である］またはその互変異性体、塩、もしくはプロドラッグである。
本発明の一つの実施態様では、本発明の化合物は、式（Ｉ－Ｎ－ｂ’）、
Figure 0007466596000016
 ［式中、
Ｂは、－ハロ（Ｃ１－Ｃ５アルキル）、非置換－Ｃ１－Ｃ５アルキル(allkyl)、または非置換－Ｃ２－Ｃ５アルケニル－であり；
ＲＡ２およびＲＡ１はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、または置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）オキシ－であり、
ここで、前記の置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）または置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）オキシ－のＣ１－Ｃ６アルキルは、それぞれ独立にヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシル、－Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、－ＣＯ２（Ｒｆ）、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよい５～６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１～４個の置換基により置換されていてもよく、かつ、前記の置換されていてもよいフェニル、または５～６員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、アミノ、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ－、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ－、ハロ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、ヒドロキシ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ－、ヒドロキシ－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－、－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－ＮＨ２、－Ｃ１－Ｃ４アルキル－（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）およびＣ１－Ｃ４アルコキシ－（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－から選択される１～４個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒｅは、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＣＯ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＯＣＯ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－ＮＨ２、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、または－ＣＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）から選択され、
各ＲｆはＨまたは（Ｃ１－Ｃ４アルキル）であり；
Ｒ１４はＣ１－Ｃ４アルキルであり；
ＲＣ２はＣ１－Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１５はＣ１－Ｃ４アルキルであり；かつ
Ｒ１７はＣ１－Ｃ４アルキルであり；
ＲＩおよびＲＩＩの各存在は独立に（Ｃ１－Ｃ６アルキル）オキシ－である］またはその互変異性体、塩、もしくはプロドラッグである。
本発明の一つの実施態様では、本発明の化合物は、式（Ｉ－Ｐ－ｂ’）、
Figure 0007466596000017
 ［式中、
Ｂは、－ハロ（Ｃ１－Ｃ５アルキル）、非置換－Ｃ１－Ｃ５アルキル(allkyl)、または非置換－Ｃ２－Ｃ５アルケニル－であり；
ＲＡ２およびＲＡ１は、それぞれ独立にＨ、ハロゲン、ヒドロキシル、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、または置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）オキシ－であり、
ここで、前記の置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、または置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）オキシ－のＣ１－Ｃ６アルキルは、それぞれ独立にヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシル、－Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、－ＣＯ２（Ｒｆ）、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよい５～６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１～４個の置換基により置換されていてもよく、かつ、前記の置換されていてもよいフェニル、または５～６員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、アミノ、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ－、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ－、ハロ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、ヒドロキシ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ－、ヒドロキシ－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－、－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－ＮＨ２、およびＣ１－Ｃ４アルコキシ－（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－から選択される１～４個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒｅは、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＣＯ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＯＣＯ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－ＮＨ２、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、または－ＣＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）から選択され、
各ＲｆはＨまたは（Ｃ１－Ｃ４アルキル）であり；
Ｒ１４はＣ１－Ｃ４アルキルであり；
ＲＣ２はＣ１－Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１５はＣ１－Ｃ４アルキルであり；かつ
Ｒ１７はＣ１－Ｃ４アルキルであり；
ＲＩおよびＲＩＩの各存在は独立に（Ｃ１－Ｃ６アルキル）オキシ－である］を有するか、またはその互変異性体、塩、もしくはプロドラッグである。
本発明の一つの実施態様では、本発明の化合物は、式（Ｉ－ｂ’）、
Figure 0007466596000018
 ［式中、
Ｂは、－ハロ（Ｃ１－Ｃ５アルキル）、非置換－Ｃ１－Ｃ５アルキル(allkyl)、または非置換－Ｃ２－Ｃ５アルケニル－であり；
ＲＡ２およびＲＡ１は、それぞれ独立にＨ、ハロゲン、置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、または置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）オキシ－であり、
ここで、前記の置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、または置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）オキシ－のＣ１－Ｃ６アルキルは、それぞれ独立にヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシル、－Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、－ＣＯ２（Ｒｆ）、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよい５～６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１～４個の置換基により置換されていてもよく、かつ、前記の置換されていてもよいフェニル、または５～６員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ－、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ－、ハロ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、ヒドロキシ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ－、ヒドロキシ－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－、およびＣ１－Ｃ４アルコキシ－（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－から選択される１～４個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒｅは、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＣＯ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＯＣＯ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、または－ＣＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）であり、
Ｒｆの各存在はＨまたは（Ｃ１－Ｃ４アルキル）であり；
Ｒ１４はＣ１－Ｃ４アルキルであり；
ＲＣ２はＣ１－Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１５はＣ１－Ｃ４アルキルであり；かつ
Ｒ１７はＣ１－Ｃ４アルキルであり；
ＲＩおよびＲＩＩの各存在は独立に（Ｃ１－Ｃ６アルキル）オキシ－である］を有するか、その互変異性体、塩、またはプロドラッグである。
一つの実施態様では、式（Ｉ－Ｎ－Ｂ’）、（Ｉ－Ｐ－Ｂ’）、（Ｉ－Ｎ－ｂ’）、または（Ｉ－Ｐ－ｂ’）の化合物は、ＲＡ２およびＲＡ１がそれぞれ独立にＨ、ハロゲン、置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、または置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）オキシ－であり、かつ、前記の置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）オキシ－のＣ１－Ｃ６アルキルは、それぞれ独立にヒドロキシル、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、－Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、Ｃ１－Ｃ４アルコキシル、フェニル、環員として少なくとも１つの窒素または酸素を含む、置換されていてもよい５～６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され１～４個の置換基により置換されていてもよく、各Ｒｅが独立にＨ、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－ＮＨ２、または－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）Ｃ１－Ｃ４アルコキシから選択され、かつ、各Ｒｆが独立にＨまたは（Ｃ１－Ｃ４アルキル）である。
一つの実施態様では、式（Ｉ－Ｎ－Ｂ’）、（Ｉ－Ｐ－Ｂ’）、（Ｉ－Ｂ’）、（Ｉ－Ｎ－ｂ’）、（Ｉ－Ｐ－ｂ’）または（Ｉ－ｂ’）の化合物は、ＲＡ２およびＲＡ１がそれぞれ独立にＨ、ハロゲン、置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、または置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）オキシ－であり、かつ、前記の置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）オキシ－のＣ１－Ｃ６アルキルは、それぞれ独立にヒドロキシル、－Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、Ｃ１－Ｃ４アルコキシル、フェニル、環員として少なくとも１つの窒素または酸素を含む、置換されていてもよい５～６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１～４個の置換基により置換されていてもよく、かつ、ＲｅおよびＲｆがれぞれ独立にＨまたは（Ｃ１－Ｃ４アルキル）である。
一つの実施態様では、式（Ｉ－Ｎ－Ｂ’）、（Ｉ－Ｐ－Ｂ’）、（Ｉ－Ｎ－ｂ’）、または（Ｉ－Ｐ－ｂ’）の化合物は、ＲＡ２またはＲＡ１の少なくとも一方が独立にＨ、ハロゲン、置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、または置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）オキシ－であり、かつ、前記の置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）オキシ－のＣ１－Ｃ６アルキルは、それぞれ独立に－Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、テトラヒドロピラン、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジルおよびモルホリニルから選択される１～４個の置換基により置換されていてもよく、各Ｒｅが独立にＨ、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－ＮＨ２、または－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）Ｃ１－Ｃ４アルコキシから選択され、かつ、各Ｒｆが独立にＨまたは（Ｃ１－Ｃ４アルキル）である。
一つの実施態様では、式（Ｉ－Ｎ－Ｂ’）、（Ｉ－Ｐ－Ｂ’）、（Ｉ－Ｂ’）、（Ｉ－Ｎ－ｂ’）、（Ｉ－Ｐ－ｂ’）または（Ｉ－ｂ’）の化合物は、ＲＡ２またはＲＡ１の少なくとも一方がそれぞれ独立にＨ、ハロゲン、置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、または置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）オキシ－であり、かつ、前記の置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）オキシ－のＣ１－Ｃ６アルキルは、それぞれ独立に－Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、テトラヒドロピラン、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジルまたはモルホリニルから選択される１～４個の置換基により置換されていてもよく、かつ、ＲｅおよびＲｆはそれぞれ独立にＨまたは（Ｃ１－Ｃ４アルキル）である。
一つの実施態様では、式（Ｉ－Ｎ－Ｂ’）、（Ｉ－Ｐ－Ｂ’）、（Ｉ－Ｂ’）、（Ｉ－Ｎ－ｂ’）、（Ｉ－Ｐ－ｂ’）または（Ｉ－ｂ’）の化合物は、Ｂが非置換－Ｃ１－Ｃ５アルキル(allkyl)、または非置換－Ｃ２－Ｃ５アルケニル－であり；
ＲＡ２およびＲＡ１がそれぞれ独立にＨ、ハロゲン、置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、または置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）オキシ－であり、ここで、前記の置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、または置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）オキシ－のＣ１－Ｃ６アルキルは、それぞれ独立にヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシル、－Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、－ＣＯ２（Ｒｆ）、非置換フェニルおよび非置換５～６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１～２個の置換基により置換されていてもよく、ＲｅがＨ、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＣＯ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＯＣＯ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、または－ＣＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）であり、
Ｒｆの各存在がＨまたは（Ｃ１－Ｃ４アルキル）であり；
Ｒ１４がＣ１－Ｃ４アルキルであり；
ＲＣ２がＣ１－Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１５がＣ１－Ｃ４アルキルであり；かつ
Ｒ１７がＣ１－Ｃ４アルキルであり；
ＲＩおよびＲＩＩの各存在が独立に（Ｃ１－Ｃ６アルキル）オキシ－である、またはその互変異性体、
またはその塩、
またはそのプロドラッグである。
一つの実施態様では、式（Ｉ－ｂ’）の化合物は、
Ｂが非置換－Ｃ２－Ｃ５アルケニル－であり；
ＲＡ２およびＲＡ１がそれぞれ独立にＨ、置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、または置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）オキシ－であり、
ここで、前記の置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、または置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）オキシ－のＣ１－Ｃ６アルキルは、それぞれ独立にヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシル、非置換５～６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ１４がＣ１－Ｃ４アルキルであり；
ＲＣ２がＣ１－Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１５がＣ１－Ｃ４アルキルであり；かつ
Ｒ１７がＣ１－Ｃ４アルキルであり、
またはその互変異性体，
またはその塩、
またはそのプロドラッグである。
一つの実施態様では、式（Ｉ－ｂ’）の化合物は、
Ｂが非置換エテニルであり；
ＲＡ２およびＲＡ１がそれぞれ独立にＨまたは置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）オキシ－であり、
ここで、前記の置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）オキシ－のＣ１－Ｃ６アルキルは、ヒドロキシルまたは非置換モルホリニルから選択される１個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１４がメチルまたはエチルであり；
ＲＣ２がメチルまたはエチルであり；
Ｒ１５がメチルまたはエチルであり；かつ
Ｒ１７がメチルまたはエチルであり；
またはその互変異性体、
またはその塩、
またはそのプロドラッグである。
一つの実施態様では、式Ａの化合物
Figure 0007466596000019
 は、
Ｐが１～６の間の整数であり、
ＲＡおよびＲＢが独立にＨ、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）であるか、
またはＮ、ＲＡおよびＲＢは、置換されていてもよい５または６員複素環式環を形成し、
ここで、前記複素環式環は、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびピロリジニルからなる群から選択され、かつ
前記複素環式環は、独立にヒドロキシル、およびヒドロキシルもしくはＣ１－Ｃ３アルコキシルの１もしくは２個の置換基により置換されていてもよいＣ１－Ｃ３アルキルからなる群から選択される１または２個の置換基で場合により置換されていてもよく、
またはその互変異性体，
またはその塩、
またはそのプロドラッグである。
一つの実施態様では、本発明の化合物は式（Ｉ－Ｐ－ｂｃ）
Figure 0007466596000020
 ［式中、
ＲＣ１およびＲＣ２は、それぞれ独立に－ＣＨ２－であり、
Ｃは、－ハロ（Ｃ１－Ｃ５アルキル）、非置換－Ｃ１－Ｃ５アルキル(allkyl)、または非置換－Ｃ２－Ｃ５アルケニル－であり；
ＲＢ１およびＲＢ２はそれぞれ独立に－ＣＨ２－であり；
Ｂは、－ハロ（Ｃ１－Ｃ５アルキル）、非置換－Ｃ１－Ｃ５アルキル(allkyl)、または非置換－Ｃ２－Ｃ５アルケニル－であり；
ＲＡ２およびＲＡ１は、それぞれ独立にＨ、ハロゲン、ヒドロキシル、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、または置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）オキシ－であり、
ここで、前記の置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、または置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）オキシ－のＣ１－Ｃ６アルキルは、それぞれ独立にヒドロキシル、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、Ｃ１－Ｃ４アルコキシル、－Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、－ＣＯ２（Ｒｆ）、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよい５～６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１～４個の置換基により置換されていてもよく；ここで、前記の置換されていてもよいフェニル、または５～６員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、アミノ、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ－、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ－、ハロ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、ヒドロキシ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ－、ヒドロキシ－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－、－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－ＮＨ２、およびＣ１－Ｃ４アルコキシ－（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－から選択される１～４個の置換基により置換されていてもよく；
各Ｒｄは、独立にＨまたはＣ１－Ｃ４アルキルであり；
Ｒｅは、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＣＯ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＯＣＯ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－ＮＨ２、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、または－ＣＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）から選択され、
各ＲｆはＨまたは（Ｃ１－Ｃ４アルキル）であり；
Ｒ６はＨであり；
Ｒ１４はＣ１－Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１５はＣ１－Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１６はＣ１－Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１７はＣ１－Ｃ４アルキルであり；かつ
ＲＩおよびＲＩＩの各存在は独立に（Ｃ１－Ｃ６アルキル）オキシ－である］を有し、またはその互変異性体；
またはその塩、特にその薬学的に許容可能な塩である。
一つの実施態様では、本発明の化合物は、式（Ｉ－ｂｃ）
Figure 0007466596000021
 ［式中、
ＲＣ１およびＲＣ２は、それぞれ独立に－ＣＨ２－であり、
Ｃは、－ハロ（Ｃ１－Ｃ５アルキル）、非置換－Ｃ１－Ｃ５アルキル(allkyl)、または非置換－Ｃ２－Ｃ５アルケニル－であり；
ＲＢ１およびＲＢ２は、それぞれ独立に－ＣＨ２－であり；
Ｂは、－ハロ（Ｃ１－Ｃ５アルキル）、非置換－Ｃ１－Ｃ５アルキル(allkyl)、または非置換－Ｃ２－Ｃ５アルケニル－であり；
ＲＡ２およびＲＡ１は、それぞれ独立にＨ、ハロゲン、ヒドロキシル、置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、または置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）オキシ－であり、
ここで、前記の置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、または置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）オキシ－のＣ１－Ｃ６アルキルは、それぞれ独立にヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシル、－Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、－ＣＯ２（Ｒｆ）、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよい５～６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１～４個の置換基により置換されていてもよく；ここで、前記の置換されていてもよいフェニル、または５～６員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ－、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ－、ハロ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、ヒドロキシ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ－、ヒドロキシ－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）およびＣ１－Ｃ４アルコキシ－（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－から選択される１～４個の置換基により置換されていてもよく；
各Ｒｄは、独立にＨまたはＣ１－Ｃ４アルキルであり；
Ｒｅは、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＣＯ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＯＣＯ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、または－ＣＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）から選択され、
各Ｒｆは、Ｈまたは（Ｃ１－Ｃ４アルキル）であり；
Ｒ６はＨであり；
Ｒ１４は、置換されていてもよいＣ１－Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１５はＣ１－Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１６はＣ１－Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１７はＣ１－Ｃ４アルキルであり；かつ
ＲＩおよびＲＩＩの各存在は独立に（Ｃ１－Ｃ６アルキル）オキシ－である］を有し、またはその互変異性体、
またはその塩、特にその薬学的に許容可能な塩である。
一つの実施態様では、式（Ｉ－Ｐ－ｂｃ）の化合物は、ＲＡ２およびＲＡ１がそれぞれ独立にＨ、ハロゲン、置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、または置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）オキシ－であり、かつ、およびｔ前記の置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）オキシ－のＣ１－Ｃ６アルキルは、それぞれ独立にヒドロキシル、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、－Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、Ｃ１－Ｃ４アルコキシル、フェニル、環員として少なくとも１つの窒素または酸素を含む、置換されていてもよい５～６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１～４個の置換基により置換されていてもよく、各Ｒｅが独立にＨ、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－ＮＨ２、または－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）Ｃ１－Ｃ４アルコキシから選択され、かつ、各Ｒｆが独立にＨまたは（Ｃ１－Ｃ４アルキル）である。
一つの実施態様では、式（Ｉ－Ｐ－ｂｃ）または（Ｉ－ｂｃ）の化合物は、ＲＡ２およびＲＡ１がそれぞれ独立にＨ、ハロゲン、置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、または置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）オキシ－であり、かつ、前記の置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）オキシ－のＣ１－Ｃ６アルキルは、それぞれ独立にヒドロキシル、－Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、Ｃ１－Ｃ４アルコキシル、フェニル、環員として少なくとも１つの窒素または酸素を含む、置換されていてもよい５～６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１～４個の置換基により置換されていてもよく、かつ、ＲｅおよびＲｆがそれぞれ独立にＨまたは（Ｃ１－Ｃ４アルキル）である。
一つの実施態様では、式（Ｉ－Ｐ－ｂｃ）の化合物は、ＲＡ２またはＲＡ１の少なくとも一方が独立にＨ、ハロゲン、置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、または置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）オキシ－であり、かつ、前記の置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）オキシ－のＣ１－Ｃ６アルキルは、それぞれ独立に－Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、テトラヒドロピラン、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジルおよびモルホリニルから選択される１～４個の置換基により置換されていてもよく、各Ｒｅが独立にＨ、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－ＮＨ２、または－（Ｃ１－Ｃ４アルキル） Ｃ１－Ｃ４アルコキシから選択され、かつ、各Ｒｆが独立にＨまたは（Ｃ１－Ｃ４アルキル）である。
一つの実施態様では、式（Ｉ－Ｐ－ｂｃ）または（Ｉ－ｂｃ）の化合物は、ＲＡ２またはＲＡ１の少なくとも一方がそれぞれ独立にＨ、ハロゲン、置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、または置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）オキシ－であり、かつ、前記の置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）オキシ－のＣ１－Ｃ６アルキルは、それぞれ独立に－Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、テトラヒドロピラン、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジルまたはモルホリニルから選択される１～４個の置換基により置換されていてもく、かつ、ＲｅおよびＲｆがそれぞれ独立にＨまたは（Ｃ１－Ｃ４アルキル）である。
本発明の代表的化合物としては、実施例の化合物が含まれる。本発明は離塩基、およびそれらの塩、例えば、それらの薬学的に許容可能な塩としての式（Ｉ－Ｎ）、式（Ｉ）および式（Ｉ－Ｐ）の化合物を包含することが認識されるであろう。一つの実施態様では、本発明は、遊離塩基の形態の式（Ｉ－Ｎ）、式（Ｉ）および式（Ｉ－Ｐ）の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、塩、特に薬学的に許容可能な塩の形態の式（Ｉ－Ｎ）、式（Ｉ）および式（Ｉ－Ｐ）の化合物に関する。さらに、一つの実施態様において、本発明が遊離塩基の形態の実施例の化合物に関することも認識されるであろう。別の実施態様では、本発明は、塩、特に薬学的に許容可能な塩の形態の実施例の化合物に関する。
本発明の化合物の特定の実施態様としては、遊離塩基としての
１，１’－（（２Ｒ，３Ｒ）－２，３－ジヒドロキシブタン－１，４－ジイル）ビス（２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド）；
（Ｅ）－１，１’－（ブト－２－エン－１，４－ジイル）ビス（２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド）；
１，１’－（（メチルアザンジイル）ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド）；
１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブチル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボン酸メチル；
１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブチル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド；
（Ｅ）－１，１’－（ブト－２－エン－１，４－ジイル）ビス（２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（３－ヒドロキシプロポキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド）；
８－エチル－１０，１８－ジメチル－７，２０－ジオキソ－６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，２０，２１，２８，２９，３０，３１－テトラデカヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１－ｐ］ジピラゾロ［５，１－ｅ：４’，３’－１］［１，３，６，１５，１７］ペンタアザシクロヘンイコシン－３，２４－ジカルボキサミド；
８－エチル－１０，１８，３０－トリメチル－７，２０－ジオキソ－７，８，１１，１２，１３，１４，１５，２０，２１，２８，２９，３０，３１，３２－テトラデカヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１－ｂ］ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ｉ］ジピラゾロ［５，１－ｍ：４’，３’－ｔ］［１，３，６，９，１１，１４］ヘキサアザシクロドコシン－３，２４－ジカルボキサミド；および
１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８，９，１６，１７，１８，１９－ヘキサヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［１，２，３－ｃｄ：１１，１０，９－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド；
またはその互変異性体；
またはその塩、特にその薬学的に許容可能な塩
が含まれる。
本発明の化合物のさらなる実施態様としては、遊離塩基としての
（Ｅ）－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（３－ヒドロキシプロポキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド；
（Ｅ）－１，１’－（ブト－２－エン－１，４－ジイル）ビス（２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（３－モルホリノプロポキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド）；
（Ｅ）－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（３－モルホリノプロポキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド；
（Ｅ）－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（３－モルホリノプロポキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド；
（Ｅ）－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド；
（Ｅ）－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－ヒドロキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド；
１，１’－（２，２，３，３－テトラフルオロブタン－１，４－ジイル）ビス（２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド）；
（３－（（（Ｚ）－６－カルバモイル－３－（（Ｅ）－４－（（Ｚ）－５－カルバモイル－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）オキシ）プロピル）ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフェート；
３－（（（Ｚ）－６－カルバモイル－３－（（Ｅ）－４－（（Ｚ）－５－カルバモイル－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）オキシ）プロピル二水素ホスフェート；
（Ｅ）－７－ブロモ－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（３－メトキシプロポキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド；
（Ｅ）－３－（５－カルバモイル－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（３－メトキシプロポキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－イル）プロパン酸エチル；
（Ｅ）－３－（５－カルバモイル－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（３－メトキシプロポキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－イル）プロパン酸エチル；
メチ(methy)１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブチル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート；
１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブチル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボン酸メチル；
１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブチル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボン酸；
（Ｅ）－１，１’－（ブト－２－エン－１，４－ジイル）ビス（２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド）；
１，１’－（ブタン－１，４－ジイル）ビス（２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（３－ヒドロキシプロポキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド）；
（Ｅ）－８－エチル－４，２６－ビス（３－ヒドロキシプロポキシ）－１０，１８－ジメチル－７，２０－ジオキソ－６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，２０，２１，２８，３１－ドデカヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１－ｐ］ジピラゾロ［５，１－ｅ：４’，３’－ｌ］［１，３，６，１５，１７］ペンタアザシクロヘンイコシン－２，２４－ジカルボキサミド；
（Ｅ）－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（３－ヒドロキシプロポキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（３－メトキシプロポキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド；
（Ｅ）－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（２－メトキシエトキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド；
（Ｅ）－１，１’－（ブト－２－エン－１，４－ジイル）ビス（２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－イソプロポキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド）；
（Ｅ）－７－（ベンジルオキシ）－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド；
（Ｅ）－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－メチル－１Ｈベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド；
（Ｅ）－１，１’－（ブト－２－エン－１，４－ジイル）ビス（７－ブトキシ－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド）；
（Ｅ）－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－イソプロポキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド；
（Ｅ）－１，１’－（ブト－２－エン－１，４－ジイル）ビス（２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（３－イソプロポキシプロポキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド）；
（Ｅ）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１－（４－（２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（モルホリノメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド；
またはその互変異性体；
またはその塩、特にその薬学的に許容可能な塩
が含まれる。
本発明の化合物の一つの実施態様としては、
（Ｅ）－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（３－ヒドロキシプロポキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド；
（Ｅ）－１－（（Ｅ）－４－（（Ｅ）－５－カルバモイル－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－７－（３－ヒドロキシプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド；
（Ｚ）－１－（（Ｅ）－４－（（Ｚ）－５－カルバモイル－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－７－（３－ヒドロキシプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド；
（Ｅ）－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（３－ヒドロキシプロポキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド；
（Ｅ）－１－（（Ｅ）－４－（（Ｅ）－５－カルバモイル－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－７－（３－ヒドロキシプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド；
（Ｚ）－１－（（Ｅ）－４－（（Ｚ）－５－カルバモイル－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－７－（３－ヒドロキシプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド；
（Ｅ）－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（３－モルホリノプロポキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド；
（Ｅ）－１－（（Ｅ）－４－（（Ｅ）－５－カルバモイル－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－７－（３－モルホリノプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド；
（Ｚ）－１－（（Ｅ）－４－（（Ｚ）－５－カルバモイル－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－７－（３－モルホリノプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド；
（Ｅ）－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（３－モルホリノプロポキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド；
（Ｅ）－１－（（Ｅ）－４－（（Ｅ）－５－カルバモイル－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－７－（３－モルホリノプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド；
（Ｚ）－１－（（Ｅ）－４－（（Ｚ）－５－カルバモイル－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－７－（３－モルホリノプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド；
３－（（（Ｚ）－６－カルバモイル－３－（（Ｅ）－４－（（Ｚ）－５－カルバモイル－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）オキシ）プロピル二水素ホスフェート；
（Ｅ）－３－（（５－カルバモイル－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－イル）オキシ）プロピル二水素ホスフェート；
３－（（（Ｚ）－６－カルバモイル－３－（（Ｅ）－４－（（Ｚ）－５－カルバモイル－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）オキシ）プロピル二水素ホスフェート；
またはその互変異性体；
またはその塩、特にその薬学的に許容可能な塩
が含まれる。
一つの実施態様では、式（Ｉ－Ｎ）、式（Ｉ）または式（Ｉ－Ｐ）の化合物は、下記の化合物ではない：
（Ｅ）－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（３－ヒドロキシプロポキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド；
（Ｅ）－１－（（Ｅ）－４－（（Ｅ）－５－カルバモイル－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－７－（３－ヒドロキシプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド；
（Ｚ）－１－（（Ｅ）－４－（（Ｚ）－５－カルバモイル－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－７－（３－ヒドロキシプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド；
（Ｅ）－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（３－ヒドロキシプロポキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド；
（Ｅ）－１－（（Ｅ）－４－（（Ｅ）－５－カルバモイル－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－７－（３－ヒドロキシプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド；
（Ｚ）－１－（（Ｅ）－４－（（Ｚ）－５－カルバモイル－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－７－（３－ヒドロキシプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド；
（Ｅ）－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（３－モルホリノプロポキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド；
（Ｅ）－１－（（Ｅ）－４－（（Ｅ）－５－カルバモイル－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－７－（３－モルホリノプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド；
（Ｚ）－１－（（Ｅ）－４－（（Ｚ）－５－カルバモイル－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－７－（３－モルホリノプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド；
（Ｅ）－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（３－モルホリノプロポキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド；
（Ｅ）－１－（（Ｅ）－４－（（Ｅ）－５－カルバモイル－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－７－（３－モルホリノプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド；
（Ｚ）－１－（（Ｅ）－４－（（Ｚ）－５－カルバモイル－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－７－（３－モルホリノプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド；
３－（（（Ｚ）－６－カルバモイル－３－（（Ｅ）－４－（（Ｚ）－５－カルバモイル－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）オキシ）プロピル二水素ホスフェート；
（Ｅ）－３－（（５－カルバモイル－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－イル）オキシ）プロピル二水素ホスフェート；
３－（（（Ｚ）－６－カルバモイル－３－（（Ｅ）－４－（（Ｚ）－５－カルバモイル－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）オキシ）プロピル二水素ホスフェート；
またはその互変異性体；
またはその塩、特にその薬学的に許容可能な塩。
一つの実施態様では、式（Ｉ－Ｎ）、式（Ｉ）または式（Ｉ－Ｐ）の化合物は下記の化合物ではない：
（Ｅ）－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（３－ヒドロキシプロポキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド；
（Ｅ）－１－（（Ｅ）－４－（（Ｅ）－５－カルバモイル－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－７－（３－ヒドロキシプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド；
（Ｚ）－１－（（Ｅ）－４－（（Ｚ）－５－カルバモイル－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－７－（３－ヒドロキシプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド；またはその互変異性体；
またはその塩、特にその薬学的に許容可能な塩。
一つの実施態様では、式（Ｉ－Ｎ）、式（Ｉ）または式（Ｉ－Ｐ）の化合物は下記の化合物ではない：
（Ｅ）－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（３－ヒドロキシプロポキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド；
（Ｅ）－１－（（Ｅ）－４－（（Ｅ）－５－カルバモイル－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－７－（３－ヒドロキシプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド；
（Ｚ）－１－（（Ｅ）－４－（（Ｚ）－５－カルバモイル－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－７－（３－ヒドロキシプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド；
またはその互変異性体；
またはその塩、特にその薬学的に許容可能な塩。
一つの実施態様では、式（Ｉ－Ｎ）、式（Ｉ）または式（Ｉ－Ｐ）の化合物は下記の化合物ではない：
（Ｅ）－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（３－モルホリノプロポキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド；
（Ｅ）－１－（（Ｅ）－４－（（Ｅ）－５－カルバモイル－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－７－（３－モルホリノプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド；
（Ｚ）－１－（（Ｅ）－４－（（Ｚ）－５－カルバモイル－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－７－（３－モルホリノプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド；またはその互変異性体；
またはその塩、特にその薬学的に許容可能な塩。
一つの実施態様では、式（Ｉ－Ｎ）、式（Ｉ）または式（Ｉ－Ｐ）の化合物は下記の化合物ではない：
（Ｅ）－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（３－モルホリノプロポキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド；
（Ｅ）－１－（（Ｅ）－４－（（Ｅ）－５－カルバモイル－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－７－（３－モルホリノプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド；
（Ｚ）－１－（（Ｅ）－４－（（Ｚ）－５－カルバモイル－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－７－（３－モルホリノプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド；
またはその互変異性体；
またはその塩、特にその薬学的に許容可能な塩。
一つの実施態様では、式（Ｉ－Ｎ）、式（Ｉ）または式（Ｉ－Ｐ）の化合物は下記の化合物ではない：
３－（（（Ｚ）－６－カルバモイル－３－（（Ｅ）－４－（（Ｚ）－５－カルバモイル－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）オキシ）プロピル二水素ホスフェート；
（Ｅ）－３－（（５－カルバモイル－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－イル）オキシ）プロピル二水素ホスフェート；
３－（（（Ｚ）－６－カルバモイル－３－（（Ｅ）－４－（（Ｚ）－５－カルバモイル－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）オキシ）プロピル二水素ホスフェート；
またはその互変異性体；
またはその塩、特にその薬学的に許容可能な塩。
一つの実施態様では、式（Ｉ－Ｎ）、式（Ｉ）または式（Ｉ－Ｐ）の化合物は、
（Ｅ）－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（３－ヒドロキシプロポキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 0007466596000022
 またはその互変異性体；
またはその塩、特にその薬学的に許容可能な塩である。
一つの実施態様では、式（Ｉ－Ｎ）、式（Ｉ）または式（Ｉ－Ｐ）の化合物は、
（Ｅ）－１－（（Ｅ）－４－（（Ｅ）－５－カルバモイル－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－７－（３－ヒドロキシプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 0007466596000023
 またはその互変異性体；
またはその塩、特にその薬学的に許容可能な塩である。
一つの実施態様では、式（Ｉ－Ｎ）、式（Ｉ）または式（Ｉ－Ｐ）の化合物は、
（Ｚ）－１－（（Ｅ）－４－（（Ｚ）－５－カルバモイル－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－７－（３－ヒドロキシプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 0007466596000024
 またはその互変異性体；
またはその塩、特にその薬学的に許容可能な塩である。
一つの実施態様では、式（Ｉ－Ｎ）、式（Ｉ）または式（Ｉ－Ｐ）の化合物は、
（Ｅ）－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（３－ヒドロキシプロポキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 0007466596000025
 またはその互変異性体；
またはその塩、特にその薬学的に許容可能な塩である。
一つの実施態様では、式（Ｉ－Ｎ）、式（Ｉ）または式（Ｉ－Ｐ）の化合物は、
（Ｅ）－１－（（Ｅ）－４－（（Ｅ）－５－カルバモイル－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－７－（３－ヒドロキシプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 0007466596000026
 またはその互変異性体；
またはその塩、特にその薬学的に許容可能な塩である。
一つの実施態様では、式（Ｉ－Ｎ）、式（Ｉ）または式（Ｉ－Ｐ）の化合物は、
（Ｚ）－１－（（Ｅ）－４－（（Ｚ）－５－カルバモイル－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－７－（３－ヒドロキシプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 0007466596000027
 またはその互変異性体；
またはその塩、特にその薬学的に許容可能な塩である。
一つの実施態様では、式（Ｉ－Ｎ）、式（Ｉ）または式（Ｉ－Ｐ）の化合物は、
（Ｅ）－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（３－モルホリノプロポキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 0007466596000028
 またはその互変異性体；
またはその塩、特にその薬学的に許容可能な塩である。
一つの実施態様では、式（Ｉ－Ｎ）、式（Ｉ）または式（Ｉ－Ｐ）の化合物は、
（Ｅ）－１－（（Ｅ）－４－（（Ｅ）－５－カルバモイル－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－７－（３－モルホリノプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 0007466596000029
 またはその互変異性体；
またはその塩、特にその薬学的に許容可能な塩である。
一つの実施態様では、式（Ｉ－Ｎ）、式（Ｉ）または式（Ｉ－Ｐ）の化合物は、
（Ｚ）－１－（（Ｅ）－４－（（Ｚ）－５－カルバモイル－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－７－（３－モルホリノプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 0007466596000030
 またはその互変異性体；
またはその塩、特にその薬学的に許容可能な塩である。
一つの実施態様では、式（Ｉ－Ｎ）、式（Ｉ）または式（Ｉ－Ｐ）の化合物は、
（Ｅ）－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（３－モルホリノプロポキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 0007466596000031
 またはその互変異性体；
またはその塩、特にその薬学的に許容可能な塩である。
一つの実施態様では、式（Ｉ－Ｎ）、式（Ｉ）または式（Ｉ－Ｐ）の化合物は、
（Ｅ）－１－（（Ｅ）－４－（（Ｅ）－５－カルバモイル－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－７－（３－モルホリノプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 0007466596000032
 またはその互変異性体；
またはその塩、特にその薬学的に許容可能な塩である。
一つの実施態様では、式（Ｉ－Ｎ）、式（Ｉ）または式（Ｉ－Ｐ）の化合物は、
（Ｚ）－１－（（Ｅ）－４－（（Ｚ）－５－カルバモイル－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－７－（３－モルホリノプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 0007466596000033
 またはその互変異性体；
またはその塩、特にその薬学的に許容可能な塩である。
一つの実施態様では、式（Ｉ－Ｎ）、式（Ｉ）または式（Ｉ－Ｐ）の化合物は、
３－（（（Ｚ）－６－カルバモイル－３－（（Ｅ）－４－（（Ｚ）－５－カルバモイル－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）オキシ）プロピル二水素ホスフェート
Figure 0007466596000034
 またはその互変異性体；
またはその塩、特にその薬学的に許容可能な塩である。
一つの実施態様では、式（Ｉ－Ｎ）、式（Ｉ）または式（Ｉ－Ｐ）の化合物は、
（Ｅ）－３－（（５－カルバモイル－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－イル）オキシ）プロピル二水素ホスフェート
Figure 0007466596000035
 またはその互変異性体；
またはその塩、特にその薬学的に許容可能な塩である。
一つの実施態様では、式（Ｉ－Ｎ）、式（Ｉ）または式（Ｉ－Ｐ）の化合物は、
３－（（（Ｚ）－６－カルバモイル－３－（（Ｅ）－４－（（Ｚ）－５－カルバモイル－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）オキシ）プロピル 二水素ホスフェート
Figure 0007466596000036
 またはその互変異性体；
またはその塩、特にその薬学的に許容可能な塩である。
本発明の化合物は、１以上の不斉中心（キラル中心とも呼ばれる）、例えば、キラル炭素、またはキラル－ＳＯ－部分などを含み得る。１以上のキラル中心を含む本発明の化合物は、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物、鏡像異性体的に濃縮された混合物、ジアステレオマー的に濃縮された混合物、または鏡像異性体的もしくは立体異性体的に純粋な個々の立体異性体として存在し得る。
本発明の化合物に存在するキラル中心の立体化学は、一般に、本明細書に示される化合物名および／または化学構造で表される。本発明の化合物、または本明細書に示される化学構造に存在するキラル中心の立体化学が明示されない場合、その構造はいずれの立体異性体も、またそれらのあらゆる混合物も包含するものとする。よって、本発明は、単離された、例えば、他の異性体を実質的に含まない（すなわち、純粋な）個々の異性体としてであれ、または混合物（すなわち、ラセミ化合物およびラセミ混合物）としてであれ、式（Ｉ－Ｎ）、（Ｉ－Ｐ）または（Ｉ）の化合物のあらゆる異性体およびそれらの塩を包含する。単離された、例えば、他の異性体を実質的に含まない（すなわち、純粋な）個々の異性体は、存在する他の異性体が１０％未満、特に約１％未満、例えば、約０．１％未満となるように単離され得る。
本発明の化合物の個々の立体異性体は、当業に既知の方法を用いて分割され得る（または立体異性体の混合物が濃縮され得る）。例えば、このような分割は、（１）ジアステレオ異性性の塩、複合体または他の誘導体の形成；（２）例えば、酵素的酸化または還元によるなど立体異性体的に特異的試薬との選択的反応；または（３）キラル環境での、例えば、キラルリガンドが結合したシリカなどのキラル支持体上、またはキラル溶媒の存在下でのガス－液体または液体クロマトグラフィーによって行うことができる。所望の立体異性体が、上記の分割手法の一つによって別の化学実体に変換される場合には、所望の形態を遊離させるためにさらなる工程が必要とされることが認識されるであろう。あるいは、特定の立体異性体は、光学的に活性な試薬、基質、触媒または溶媒を用いた不斉合成によって、または不斉変換によりある鏡像異性体を他に変換することによって合成され得る。
本発明はまた、本発明の化合物の種々の重水素化形態を含む。炭素原子と結合した利用可能な各水素原子は、独立に重水素原子に置換することができる。当業者ならば、本発明の化合物の重水素化形態の合成方法を知っている。例えば、α－重水素化α－アミノ酸は市販されており、または従来の技術（例えば、Elemes, Y. and Ragnarsson, U. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1996, 6, 537-40参照）によって作製され得る。このような化合物を用いれば、キラル中心の水素原子が重水素原子に置換された化合物の作製が可能となり得る。他の市販の重水素化出発材料も本発明の化合物の重水素化類似体の作製に使用可能であり （例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，ミルウォーキー、ＷＩから入手可能なメチル－ｄ３－アミン）、または重水素化試薬を用いた従来技術を使用して合成され得る（例えば、重水素化リチウムアルミニウムもしくは重水素化ホウ素ナトリウムを用いた還元によるか、または金属－ハロゲン交換の後のＤ２Ｏもしくはメタノール－ｄ３でのクエンチによる）。
式（Ｉ－Ｎ）、（Ｉ－Ｐ）または（Ｉ）の化合物の好適な薬学的に許容可能な塩としては、酸付加塩または塩基付加塩を含み得る。好適な薬学的に許容可能な塩の総説としては、Berge et al., J. Pharm. Sci., 66:1-19, (1977)およびP. H. Stahl and C. G. Wermuth, Eds., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Weinheim/Zurich:Wiley-VCH/VHCA (2002)を参照。
塩基性アミンまたは他の塩基性官能基を含む式（Ｉ－Ｎ）、（Ｉ－Ｐ）または（Ｉ）の化合物の塩は、遊離塩基の好適な無機または有機酸での処理など、当技術分野で公知のいずれの好適な方法によって作製してもよい。このようにして形成される薬学的に許容可能な塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、樟脳酸塩、カンファー－スルホン酸塩（カンシル酸塩）、カプリン酸塩（デカン酸塩）、カプロン酸塩（ヘキサン酸塩）、カプリル酸塩（オクタン酸塩）、炭酸塩、重炭酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、ドデシル硫酸塩（エストール酸塩）、エタン－１，２－ジスルホン酸塩（エジシル酸塩）、エタンスルホン酸塩（エシル酸塩）、ギ酸塩、フマル酸塩（ヘミフマル酸酸など）、ガラクタル酸塩（ムチン酸塩）、ゲンチジン酸塩（２，５－ジヒドロキシ安息香酸塩）、グルコヘプトン酸塩（グルセプト酸塩）、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩（二塩酸酸など）、ヨウ化水素酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸塩（ナパジシル酸塩）、ナフタレン－スルホン酸塩（ナプシル酸塩）、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩（二リン酸塩など）、プロプリオネート(proprionate)、ピログルタミン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）、ウンデシレン酸塩、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩、２，２－ジクロロ酢酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸塩）、２－オキソグルタル酸塩、４－アセトアミド安息香酸塩、および４－アミノサリチル酸塩が挙げられる。
カルボン酸または他の酸性官能基を含む開示の化合物の塩は、好適な塩基と反応させることによって作製され得る。このような薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な陽イオンを提供する塩基を用いて作製することができ、アルカリ金属塩（特に、ナトリウムおよびカリウム）、アルカリ土類金属塩（特に、カルシウムおよびマグネシウム）、アルミニウム塩およびアンモニウム塩、ならびにトリメチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、ピリジン、ピペリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、２－ヒドロキシエチルアミン、ビス－（２－ヒドロキシエチル）アミン、トリ－（２－ヒドロキシエチル）アミン、プロカイン、ジベンジルピペリジン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ，Ｎ’－ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、Ｎ－メチルグルカミン、コリジン、コリン、キニーネ、キノリン、ならびに塩基性アミノ酸、例えば、リシンおよびアルギニンなどの生理学的に許容可能な有機塩基から塩が挙げられる。
本発明は、その範囲内に、式（Ｉ－Ｎ）、（Ｉ－Ｐ）または（Ｉ）の化合物の、可能性のある総ての化学量論的および非化学量論的形態の塩（例えば、臭化水素酸塩、二臭化水素酸塩、フマル酸塩(fumarte)、ヘミフマル酸塩など）を含む。
開示される化合物またはその塩が命名され、構造により示される場合、その化合物または塩は、その溶媒和物（特に、水和物）を含め、結晶形態、非晶質形態またはその混合物で存在し得ると理解されるべきである。化合物または塩、またはその溶媒和物（特に、水和物）はまた、多形（すなわち、異なる結晶形態で存在する能力）を示し得る。これらの異なる結晶形態は一般に「多形体」として知られる。本発明は本発明の任意の化合物のあらゆる多形体、例えば、そのいずれの塩および／または溶媒和物（特に、水和物）も含め、命名されまたは本明細書で構造により示された任意の化合物のあらゆる多形形態も含むと理解されるべきである。
多形体は、同じ化学組成物を有するが、充填、幾何学的配置、および結晶性固体状態の他の記述的特性が異なる。従って、多形体は、異なる物理的特性、例えば、形状、密度、硬度、変形性、安定性、および溶解特性を持ち得る。多形体は一般に異なる融点、ＩＲスペクトル、およびＸ線粉末回折図形を呈し、これらを同定に使用できる。例えば化合物を結晶化／再結晶化する際に使用する条件を変更または調整することによって異なる多形体が作製できることが認識されるであろう。多形形態は、限定されるものではないが、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）図形、赤外線（ＩＲ）スペクトル、ラマンスペクトル、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）および固体核磁気共鳴（ＳＳＮＭＲ）を含む、いくつかの従来の分析技術を用いて同定および識別することができる。
当業者は、式（Ｉ－Ｎ）、（Ｉ－Ｐ）または（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な溶媒和物（特に、水和物）は、式（Ｉ－Ｎ）、（Ｉ－Ｐ）または（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩の薬学的に許容可能な溶媒和物を含め、結晶化の際に結晶格子に溶媒分子が組み込まれる場合に形成され得ることを認識するであろう。溶媒和物はエタノールなどの非水性溶媒を含んでよく、または溶媒和物は、結晶格子に組み込まれる溶媒として水を含み得る。結晶格子に組み込まれる溶媒が水である溶媒和物は一般に「水和物」と呼ばれる。
本発明は、その範囲内に、可能性のある総ての化学量論的および非化学量論的塩および／または水和物形態を含む。
医療に使用するために本発明の化合物の好適な塩および溶媒和物（例えば、水和物および塩の水和物）は、対イオンまたは付属溶媒が薬学的に許容可能なものである。薬学的に許容可能でない対イオンを有する塩も、例えば本発明の他の化合物の作製において中間体として使用するために、本発明の範囲内にある。
一般に、薬学的に許容可能な塩は、適当であれば所望の酸または塩基を使用することによって容易に作製される。結果として生じた塩は、溶液から結晶化もしくは沈澱可能であり、または摩砕により形成可能であり、濾過、または溶媒の蒸発によって回収され得る。
本発明の化合物は医薬組成物中での使用が意図されるので、本発明の化合物はそれぞれ好ましくは、実質的に純粋な形態、例えば、少なくとも６０％純度、より好適には少なくとも７５％の純度、好ましくは少なくとも８５％、特に少なくとも９８％純度（％は重量に対する重量である）で提供されるということが容易に理解されるであろう。これらの化合物の不純な調製物も、医薬組成物で使用されるより純粋な形態を作製するために使用可能である。
本発明は、レシピエントの投与した際に本発明の化合物、またはその活性代謝物もしくは残基を（直接的または間接的に）提供し得る、本発明の化合物の総てのプロドラッグを包含する。このような誘導体は、過度な実験なく当業者に認識され得る。しかしながら、Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 第5版, Vol 1: Principles and Practice（このような誘導体を教示する程度に引用することにより本明細書の一部とされる）の教示が参照される。
本発明はその範囲内に本発明の化合物の任意の遊離塩基形態のあらゆる互変異性体または異性体形態ならびに可能性のあるあらゆる化学量論および非化学量論的塩形態を含むことがさらに理解されるべきである。本発明の化合物は、ＳＴＩＮＧの調節が有益である疾患および障害の治療または予防において有用である。このようなＳＴＩＮＧにより媒介される疾患および障害としては、炎症性、アレルギー性および自己免疫疾患、感染性疾患、癌および前癌症候群が含まれる。本発明の化合物はまた、免疫原性組成物(immugenic composition)またはワクチンアジュバントとして有用である。よって、本発明は、細胞を本発明の化合物と接触させることを含んでなる、ＳＴＩＮＧを調節する方法を対象とする。
本発明の一つの面は、ＳＴＩＮＧを促進することが有益なＳＴＩＮＧにより媒介される疾患および障害の治療または予防の方法を提供する。例示的疾患／障害としては、限定されるものではないが、癌、感染性疾患（例えば、ＨＩＶ、ＨＢＶ、ＨＣＶ、ＨＰＶ、およびインフルエンザ）、ワクチンアジュバントが挙げられる。
一つの実施態様では、本発明は療法に使用するための本発明の化合物を提供する。本発明はまた、療法に使用するための、式（Ｉ－Ｎ）、（Ｉ－Ｐ）もしくは（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。本発明は特に、ＳＴＩＮＧにより媒介される疾患または障害の治療において使用するための式（Ｉ－Ｎ）、（Ｉ－Ｐ）もしくは（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
本発明はまた、ワクチンアジュバントとして使用するための式（Ｉ－Ｎ）、（Ｉ－Ｐ）もしくは（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。従って、また、式（Ｉ－Ｎ）、（Ｉ－Ｐ）もしくは（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる免疫原性組成物(immugenic composition) またはワクチンアジュバントも提供される。
本発明のさらなる実施態様では、式（Ｉ－Ｎ）、（Ｉ－Ｐ）もしくは（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と１種類以上の免疫刺激薬とを含んでなる組成物が提供される。
別の実施態様では、本発明は、ＳＴＩＮＧにより媒介される疾患または障害の治療において使用するための、および／または免疫原性組成物(immugenic composition)またはワクチンアジュバントとして使用するための本発明の化合物を提供する。別の実施態様では、本発明は、ＳＴＩＮＧにより媒介される疾患または障害の結果として持続する器官損傷または傷害の改善において使用するための、式（Ｉ－Ｎ）、（Ｉ－Ｐ）もしくは（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
本発明はさらに、ＳＴＩＮＧにより媒介される疾患または障害の治療のための薬剤の製造における本発明の化合物の使用を提供する。本発明はさらに、ＳＴＩＮＧにより媒介される疾患または障害、例えば本明細書に列挙される疾患および障害の治療のための薬剤の製造における、式（Ｉ－Ｎ）、（Ｉ－Ｐ）もしくは（Ｉ）の化合物、またはその塩、特にその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。
本発明はさらに、ワクチンの製造における、式（Ｉ－Ｎ）、（Ｉ－Ｐ）もしくは（Ｉ）の化合物、またはその塩、特にその薬学的に許容可能な塩を提供する。さらに、疾患の治療または予防のための抗原または抗原組成物を含んでなる免疫原性組成物の製造のための、式（Ｉ－Ｎ）、（Ｉ－Ｐ）もしくは（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用も提供される。さらに、疾患の治療または予防のための抗原または抗原組成物を含んでなるワクチン組成物の製造のための、式（Ｉ－Ｎ）、（Ｉ－Ｐ）もしくは（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用も提供される。
別の実施態様では、本発明は、ＳＴＩＮＧにより媒介される疾患または障害を治療する方法であって、治療上有効な量の本発明の化合物をそれを必要とするヒトに投与することを含んでなる方法を対象とする。別の実施態様では、本発明は、ＳＴＩＮＧにより媒介される疾患または障害を治療する方法であって、治療上有効な量の式（Ｉ－Ｎ）、（Ｉ）もしくは（Ｉ－Ｐ）の化合物またはその塩、特に薬学的に許容可能な塩をそれを必要とするヒトに投与することを含んでなる方法を対象とする。
別の実施態様では、本発明は、疾患を治療または予防する方法であって、疾患に罹患しているまたは感受性のあるヒト対象に、抗原または抗原組成物と（Ｉ－Ｎ）、（Ｉ－Ｐ）もしくは（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩とを含んでなる免疫原性組成物を投与することを含んでなる方法を対象とする。別の実施態様では、本発明は、疾患を治療または予防する方法であって、疾患に罹患しているまたは感受性のある患者ヒト対象に、抗原または抗原組成物と（Ｉ－Ｎ）、（Ｉ－Ｐ）もしくは（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩とを含んでなるワクチン組成物を投与することを含んでなる方法を対象とする。
一つの実施態様では、本発明は、炎症の治療において使用するための、式（Ｉ－Ｎ）、（Ｉ－Ｐ）もしくは（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を対象とする。さらなる面では、炎症を治療する方法であって、それを必要とするヒトに治療上有効な量の式（Ｉ－Ｎ）、（Ｉ－Ｐ）もしくは（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる方法が提供される。さらなる面では、炎症の治療のための薬剤の製造において使用するための式（Ｉ－Ｎ）、（Ｉ－Ｐ）もしくは（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
一つの実施態様では、本発明は、アレルギー性疾患の治療において使用するための、式（Ｉ－Ｎ）、（Ｉ－Ｐ）もしくは（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を対象とする。さらなる面では、アレルギー性疾患を治療する方法であって、それを必要とするヒトに治療上有効な量の式（Ｉ－Ｎ）、（Ｉ－Ｐ）もしくは（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる方法が提供される。さらなる面では、アレルギー性疾患の治療のための薬剤の製造において使用するための、式（Ｉ－Ｎ）、（Ｉ－Ｐ）もしくは（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
一つの実施態様では、本発明は、自己免疫疾患の治療において使用するための、式（Ｉ－Ｎ）、（Ｉ－Ｐ）もしくは（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を対象とする。さらなる面では、自己免疫疾患を治療する方法であって、それを必要とするヒトに治療上有効な量の式（Ｉ－Ｎ）、（Ｉ－Ｐ）もしくは（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる方法が提供される。さらなる面では、自己免疫疾患の治療のための薬剤の製造において使用するための、式（Ｉ－Ｎ）、（Ｉ－Ｐ）もしくは（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
一つの実施態様では、本発明は、感染性疾患の治療において使用するための式（Ｉ－Ｎ）、（Ｉ－Ｐ）もしくは（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を対象とする。さらなる面では、感染性疾患を治療する方法であって、それを必要とするヒトに治療上有効な量の式（Ｉ－Ｎ）、（Ｉ－Ｐ）もしくは（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる方法が提供される。さらなる面では、感染性疾患の治療のための薬剤の製造において使用するための式（Ｉ－Ｎ）、（Ｉ－Ｐ）もしくは（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
一つの実施態様では、本発明は、ヒトに治療上有効な量の式（Ｉ－Ｎ）、（Ｉ－Ｐ）もしくは（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与することにより、ヒトにおけるＨＩＶ感染を治療する方法を対象とする。一つの実施態様では、本発明は、ヒトに治療上有効な量の式（Ｉ－Ｎ）、（Ｉ－Ｐ）もしくは（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与することにより、感染を有するまたは有するリスクのあるヒトにおけるＨＩＶ感染を治療する方法を対象とする。別の実施態様では、本発明は、ヒトに治療上有効な量の式（Ｉ－Ｎ）、（Ｉ－Ｐ）もしくは（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与することにより、感染を有するヒトにおいてＡＩＤＳ感染を治療する方法を対象とする。
一つの実施態様では、本発明は、ヒトに治療上有効な量の式（Ｉ－Ｎ）、（Ｉ－Ｐ）もしくは（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与することにより、ヒトにおいてＨＢＶ感染を処置する方法を対象とする。一つの実施態様では、本発明は、ヒトに治療上有効な量の式（Ｉ－Ｎ）、（Ｉ－Ｐ）もしくは（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与することにより、感染を有するまたは有するリスクのあるヒトにおいてＨＢＶ感染を治療する方法を対象とする。一つの実施態様では、本発明は、ヒトに治療上有効な量の式（Ｉ－Ｎ）、（Ｉ－Ｐ）もしくは（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与することにより、ヒトにおいてＨＣＶ感染を治療する方法を対象とする。一つの実施態様では、本発明は、ヒトに治療上有効な量の式（Ｉ－Ｎ）、（Ｉ－Ｐ）もしくは（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与することにより、感染を有するまたは有するリスクのあるヒトにおいてＨＣＶ感染を治療する方法を対象とする。
一つの実施態様では、本発明は、ヒトに治療上有効な量の式（Ｉ－Ｎ）、（Ｉ－Ｐ）もしくは（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与することにより、ヒトにおいてインフルエンザを治療する方法を対象とする。一つの実施態様では、本発明は、ヒトに治療上有効な量の式（Ｉ－Ｎ）、（Ｉ－Ｐ）もしくは（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与することにより、感染を有するまたは有するリスクのあるヒトにおいてインフルエンザを治療する方法を対象とする。
一つの実施態様では、本発明は、ヒトに治療上有効な量の式（Ｉ－Ｎ）、（Ｉ－Ｐ）もしくは（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与することにより、ヒトにおいてヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）感染を治療する方法を対象とする。一つの実施態様では、本発明は、ヒトに治療上有効な量の式（Ｉ－Ｎ）、（Ｉ－Ｐ）もしくは（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与することにより、感染を有するまたは有するリスクのあるヒトにおいてＨＰＶ感染を治療する方法を対象とする。
本明細書で使用する場合、用語「癌」、「新生物」、および「腫瘍」は互換的に使用され、単数形または複数形のいずれでも、それらを宿主生物に対して病的とする悪性化を受けた細胞を指す。原発性癌細胞は、十分に確立された技術、特に組織検査によって非癌性細胞から容易に識別することができる。癌細胞の定義は、本明細書で使用される場合、原発性これには転移した癌細胞、ならびに癌細胞に由来するｉｎ ｖｉｔｒｏ培養物および細胞株が含まれる。通常、固形腫瘍として発現する癌の一種について、「臨床的に検出可能な」腫瘍は、例えば、診察時のコンピューター断層撮影（ＣＴ）スキャン、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、Ｘ線、超音波または触診などの手法によって腫瘍塊に基づいて検出可能なもの、および／または患者から得ることのできるサンプル中の１以上の癌特異的抗原の発現のために検出可能なものである。腫瘍は、造血系（すなわち、血液性または血液学的または血液関連）癌、例えば、血液細胞または免疫細胞に由来する癌であってよく、「液性腫瘍」と呼ばれることもある。血液性腫瘍に基づく臨床病態の具体例としては、慢性骨髄球性白血病、急性骨髄球性白血病、慢性リンパ球性白血病および急性リンパ球性白血病などの白血病；多発性骨髄腫、ＭＧＵＳおよびワルデンストロームマクログロブリン血症などの形質細胞悪性腫瘍；非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫などのリンパ腫などが挙げられる。
癌は、異常な数の芽細胞もしくは望まれない細胞増殖が存在する、またはリンパ性および骨髄性の両方の悪性腫瘍を含む血液学的癌として診断されるいずれの癌であってもよい。骨髄性悪性腫瘍としては、限定されるものではないが、急性骨髄性(myeloid)（または骨髄球性または骨髄性(myelogenous)または骨髄芽球性）白血病（未分化または分化）、急性前骨髄性(promyeloid)（または前骨髄球性または前骨髄性(promyelogenous)または前骨髄芽球性）白血病、急性骨髄単球性（または骨髄単芽球性）白血病、急性単球性（または単芽球性）白血病、赤白血病および巨核球性（または巨核芽球性）白血病が挙げられる。これらの白血病は、急性骨髄性(myeloid)（または骨髄球性または骨髄性（myelogenous））白血病（ＡＭＬ）と総称されることがある。骨髄性悪性腫瘍にはまた、骨髄増殖性障害（ＭＰＤ）も含まれ、これには、限定されるものではないが、慢性骨髄(myelogenous)（または骨髄性(myeloid)）白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、本態性血小板血症（または血小板増多症）、および真性赤血球増多症（ＰＣＶ）が含まれる。骨髄性悪性腫瘍にはまた、脊髄形成異常症（または骨髄異形成症候群またはＭＤＳ）も含まれ、不応性貧血（ＲＡ）、芽細胞増多を伴う不応性貧血(refractory anemia with excess blasts)（ＲＡＥＢ）、および移行期芽細胞増多を伴う不応性貧血(refractory anemia with excess blasts in transformation)（ＲＡＥＢＴ）；ならびに特発性骨髄化生を伴うまたは伴わない骨髄線維症（ＭＦＳ）と呼ばれることもある。
造血系癌にはまた、リンパ節、脾臓、骨髄、末梢血、および／または節外部位を侵し得るリンパ系悪性腫瘍も含まれる。リンパ系癌には、限定されるものではないが、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫（Ｂ－ＮＨＬ）を含むＢ細胞悪性腫瘍が含まれる。Ｂ－ＮＨＬは、緩徐進行性（もしくは低悪性度）、中悪性度（もしくは急速進行性）または高悪性度（超急速進行性）であり得る。緩徐進行性Ｂ細胞リンパ腫としては、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）；小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）；節性ＭＺＬ、節外性ＭＺＬ、脾ＭＺＬおよび絨毛リンパ球(villous lymphocytes)を伴う脾ＭＺＬを含む辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）；リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＰＬ）；および粘膜随伴リンパ系組織（ＭＡＬＴまたは節外性辺縁帯）リンパ腫が含まれる。中悪性度Ｂ－ＮＨＬとしては、白血病細胞浸潤を伴うまたは伴わないマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、びまん性大細胞型リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性大細胞（またはグレード３またはグレード３Ｂ）リンパ腫、および原発性縦隔リンパ腫（ＰＭＬ）が含まれる。高悪性度Ｂ－ＮＨＬとしては、バーキットリンパ腫（ＢＬ）、バーキット様リンパ腫、小型非切れ込み核細胞性リンパ腫（ＳＮＣＣＬ）およびリンパ芽球性リンパ腫が含まれる。他のＢ－ＮＨＬとしては、免疫芽球性リンパ腫（または免疫細胞腫）、原発性滲出液リンパ腫、ＨＩＶ随伴（またはＡＩＤＳ関連）リンパ腫、および移植後リンパ増殖性障害（ＰＴＬＤ）またはリンパ腫が含まれる。Ｂ細胞悪性腫瘍にはまた、限定されるものではないが、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、前リンパ性白血病（ＰＬＬ）、ワルデンストロームマクログロブリン血症（ＷＭ）、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、大顆粒リンパ球（ＬＧＬ）白血病、急性リンパ系（またはリンパ性またはリンパ芽球性）白血病、およびキャッスルマン病が含まれる。ＮＨＬにはまた、Ｔ細胞非ホジキンリンパ腫（Ｔ－ＮＨＬ）が含まれ、これには、限定されるものではないが、非特定型（ＮＯＳ）Ｔ細胞非ホジキンリンパ腫、末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、血管免疫芽球性リンパ性障害（ＡＩＬＤ）、鼻腔ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞／Ｔ細胞リンパ腫、γ／δリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、菌状息肉腫、およびセザリー症候群が含まれる。
造血系癌としてはまた、古典型ホジキンリンパ腫、結節性硬化型ホジキンリンパ腫、混合細胞型ホジキンリンパ腫、リンパ球優位型（ＬＰ）ホジキンリンパ腫、結節性ＬＰホジキンリンパ腫、およびリンパ球減少型ホジキンリンパ腫を含むホジキンリンパ腫（またはホジキン病）が含まれる。造血系癌にはまた、くすぶり型ＭＭを含む多発性骨髄腫（ＭＭ）、意義未確定（または未知または不明）（ＭＧＵＳ）の単クローン性免疫グロブリン血症、形質細胞腫（骨、髄外）、リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＰＬ）、ワルデンストロームマクログロブリン血症、形質細胞白血病、および原発性アミロイドーシス（ＡＬ）などの形質細胞疾患または癌が含まれる。造血系癌にはまた、多形核白血球（または好中球）、好塩基球、好酸球、樹状細胞、血小板、赤血球およびナチュラルキラー細胞を含む付加的造血細胞の他の癌も含み得る。本明細書で「造血細胞組織」と呼ばれる造血細胞を含む組織としては、骨髄；末梢血；胸腺；および脾臓、リンパ節、粘膜に関連するリンパ系組織（例えば、消化管関連リンパ系組織）、扁桃腺、パイエル板および虫垂、および他の粘膜、例えば、気管支内壁に関連するリンパ系組織などの末梢リンパ系組織が挙げられる。
一つの実施態様では、本発明は、癌および前癌症候群の治療において使用するための式（Ｉ－Ｎ）、（Ｉ－Ｐ）もしくは（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を対象とする。さらなる面では、癌および前癌症候群を治療する方法であって、それを必要とするヒトに治療上有効な量の式（Ｉ－Ｎ）、（Ｉ－Ｐ）もしくは（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる方法が提供される。さらなる面では、癌および前癌症候群の治療のための薬剤の製造において使用するための式（Ｉ－Ｎ）、（Ｉ－Ｐ）もしくは（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
関連する自己免疫疾患としては、限定されるものではないが、乳児発症性ＳＴＩＮＧ関連血管炎（ＳＡＶＩ）、エカルディ・グティエール症候群（ＡＧＳ）、小児狼瘡、毛細血管拡張性運動失調症(ataxia telanogiectasia)（ルイ－バー症候群とも呼ばれる）、大脳白質ジストロフィーを伴う網膜血管障害（ＲＣＶＬ）、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、皮膚狼瘡、狼瘡腎炎、乾癬、インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）を含む糖尿病、皮膚筋炎、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、ＡＩＤＳ、多発性筋炎、全身性硬化症（硬皮症）、およびシェーグレン症候群（ＳＳ）、関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性関節炎、重症筋無力症、結節性多発動脈炎、血管炎、皮膚血管炎、抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）関連血管炎、ヘノッホ－シェーンライン紫斑病、自己免疫性肝炎、原発性硬化性胆管炎、ウェゲナー肉芽腫、顕微鏡的多発血管炎(microscopi polyangiitis)、ベーチェット病、脊椎炎、巨細胞性動脈炎、リウマチ性多発性筋痛症(polymyalgia rheumatic)、レイノー現象、原発性胆汁性肝硬変、中枢神経系顕微鏡的多発性血管炎の原発性血管炎、視神経脊髄炎および混合性結合組織病が挙げられる。
炎症は、外傷に対する一群の血管、細胞および神経系の応答である。炎症は、単球、好中球および顆粒球などの炎症性細胞の組織への移動として特徴づけることができる。これは通常、内皮バリア機能の低下および組織への浮腫と関連付けられる。炎症は急性または慢性のいずれかに分類することができる。急性炎症は、有害な刺激に対する身体の初期応答であり、血液から損傷組織への血漿および白血球の移動の増加によって達成される。生化学的事象のカスケードが、局部の血管系、免疫系、および損傷組織内の種々の細胞を含む炎症性応答を増幅させ、成熟させる。慢性炎症として知られる長期の炎症は、炎症部位に存在する細胞の種類の段階的遷移をもたらし、炎症プロセスからの組織の同時的破壊と治癒を特徴とする。
感染に対する免疫応答の一部としてまたは外傷に対する急性応答として起こる場合、炎症は有益であり得、通常は自己限定的である。しかしながら、炎症は様々な状況下で有害であり得る。これには病原体に応答した過度の炎症の生成が含まれ、これは大きな器官の傷害および死（例えば、敗血症の状況）をもたらし得る。さらに、慢性炎症は一般に有害であり、多くの慢性疾患の原因となり、組織に対する重篤かつ不可逆的な傷害を引き起こす。このような状況では、免疫応答はしばしば自己組織に向けられる（自己免疫）が、外来のものに対する慢性応答が自己組織に対してバイスタンダー効果をもたらすこともある。
従って、抗炎症療法の目的は、この炎症を軽減し、存在する場合には自己免疫を阻害し、かつ、生理学的プロセスまたは治癒および組織修復の進行を可能とすることである。
本発明の化合物は、下記に例示するように、筋骨格炎症、血管炎症、神経系炎症、消化系炎症、眼の炎症、生殖系の炎症、およびその他の炎症を含め、身体のいずれの組織および器官の炎症を治療するために使用可能である。
筋骨格炎症は、筋骨格系のいずれの炎症病態も指し、特に、手首、肘、肩、顎、脊椎、首、腰、膝、足首、および足の関節を含む骨格関節を侵す病態、ならびに腱などの、筋肉を骨に接続する組織を侵す病態を指す。本発明の化合物で治療され得る筋骨格炎症の例としては、関節炎（例えば、骨関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、急性および慢性感染性関節炎、痛風および偽痛風関連の関節炎、ならびに若年性特発性関節炎を含む）、腱炎、滑膜炎、腱滑膜炎、滑液包炎、結合組織炎（線維筋痛症）、上顆炎、筋炎、および骨塩（例えば、パジェット病、恥骨骨塩、および嚢胞性線維性骨塩）が挙げられる。
眼の炎症は、眼瞼を含め、眼のいずれの構造の炎症も指す。本発明の化合物で治療され得る眼の炎症の例としては、眼瞼炎、眼瞼皮膚弛緩症、結膜炎、涙腺炎、角膜炎、乾性角結膜炎（ドライアイ）、強膜炎、睫毛乱生症、およびブドウ膜炎が挙げられる。
本発明の化合物で治療され得る神経系の炎症の例としては、脳炎、ギラン－バレー症候群、髄膜炎、ニューロミオトニア、睡眠発作、多発性硬化症、脊髄炎、ＣＮＳ血管炎、および統合失調症が挙げられる。
本発明の化合物で治療され得る血管系またはリンパ系の炎症の例としては、関節硬化症、関節炎、静脈炎、血管炎、およびリンパ管炎が挙げられる。
本発明の化合物で治療され得る消化系の炎症病態の例としては、胆管炎、胆嚢炎、腸炎、全腸炎、胃炎、胃腸炎、炎症性腸疾患（例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎）、回腸炎、および直腸炎が挙げられる。
本発明の化合物で治療され得る生殖系の炎症病態の例としては、子宮頸炎、絨毛羊膜炎、子宮内膜炎、精巣上体炎、臍炎、卵巣炎、睾丸炎、卵管炎、卵管卵巣膿腫、尿道炎、膣炎、外陰炎、および外陰痛が挙げられる。
本発明の化合物は、炎症性成分を有する自己免疫性病態を治療するために使用され得る。このような病態としては、急性散在性全身性脱毛症、ベーチェット病、シャーガス病、乳児発症性ＳＴＩＮＧ関連血管炎（ＳＡＶＩ）、エカルディ・グティエール症候群（ＡＧＳ）、小児狼瘡、毛細血管拡張性運動失調症（ルイ－バー症候群とも呼ばれる）、大脳白質ジストロフィーを伴う網膜血管障害（ＲＣＶＬ）、ＡＮＣＡ）関連血管炎、慢性疲労症候群、自律神経障害、脳脊髄炎、強直性脊椎炎、再生不良性貧血、化膿性汗腺炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性卵巣炎、セリアック病、クローン病、１型糖尿病、巨細胞性動脈炎、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン－バレー症候群、橋本病、ヘノッホ－シェーンライン紫斑病、川崎病、紅斑性狼瘡、顕微鏡的大腸炎、顕微鏡的多発動脈炎、混合性結合組織病、多発性硬化症、重症筋無力症、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群、視神経炎、オード甲状腺炎、天疱瘡、結節性多発動脈炎、多発性筋痛、関節リウマチ、ライター症候群、シェーグレン症候群、側頭動脈炎、ウェゲナー肉芽腫、温式自己免疫性溶血性貧血、間質性膀胱炎、ライム病、限局性強皮症、乾癬、サルコイドーシス、硬皮症、潰瘍性大腸炎、および白斑が挙げられる。
本発明の化合物は、炎症性成分を有するＴ細胞媒介性過敏症を治療するために使用され得る。このような病態としては、接触性過敏症、接触性皮膚炎（ツタウルシによるものを含む）、蕁麻疹、皮膚アレルギー、呼吸器アレルギー（枯草熱、アレルギー性鼻炎）およびグルテン過敏性腸症（セリアック病）が挙げられる。
本発明の化合物で治療され得る他の炎症病態としては、例えば、虫垂炎、皮膚炎、皮膚筋炎、心内膜炎、結合組織炎、歯肉炎、舌炎、肝炎、化膿性汗腺炎、虹彩炎、喉頭炎、乳腺炎、心筋炎、腎炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、肺炎、前立腺炎、腎盂腎炎、および口内炎、移植拒絶（腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓（例えば、膵島細胞）、骨髄、角膜、小腸などの器官、皮膚同種異系移植、皮膚同種移植、および心臓弁異種移植、血清病、および移植片対宿主病を含む）、急性膵炎、慢性膵炎、急性呼吸窮迫症候群、セザリー症候群、先天性副腎過形成、非化膿性甲状腺炎、癌に関連する高カルシウム血症、天疱瘡、水疱性疱疹性皮膚炎、重症多形性紅斑、剥脱性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、季節性または通年性アレルギー性鼻炎、気管支喘息、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、薬物過敏反応、アレルギー性結膜炎、角膜炎、眼部帯状疱疹、虹彩炎および虹彩毛様体炎、脈絡網膜炎、視神経炎、症候性サルコイドーシス、劇症または散在性肺結核化学療法、成人特発性血小板減少性紫斑病、成人続発性血小板減少症、後天性（自己免疫性）溶血性貧血、成人白血病およびリンパ腫、小児急性白血病、限局性腸炎、自己免疫性血管炎、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患、固形臓器移植拒絶、敗血症が挙げられる。好ましい治療としては、移植拒絶、関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、１型糖尿病、喘息、炎症性腸疾患、全身性紅斑性狼瘡、乾癬、慢性肺疾患、および炎症随伴感染症（例えば、敗血症）の治療が含まれる。一つの実施態様では、本発明の化合物は、喘息を治療するために使用され得る。
本発明の化合物が潜在的に有益な抗腫瘍効果を持ち得る癌疾患および病態の例としては、限定されるものではないが、肺、骨、膵臓、皮膚、心臓、頸部、子宮、卵巣、胃、結腸、乳房、食道、小腸、大腸、内分泌系、甲状腺、副甲状腺、副腎、尿道、前立腺、陰茎、精巣、尿管、膀胱、腎臓または肝臓の癌；直腸癌；肛門領域の癌；卵管、子宮内膜、子宮頸、膣、外陰、腎盂、腎細胞の癌腫；軟組織の肉腫；粘液腫；横紋筋腫；線維腫；脂肪腫；奇形腫；胆管癌；肝芽細胞腫；血管肉腫；血管腫；肝細胞腫；線維肉腫；軟骨肉腫；骨髄腫；慢性または急性白血病；リンパ球性リンパ腫；原発性ＣＮＳリンパ腫；ＣＮＳの新生物；脊髄軸腫瘍；扁平上皮癌；滑膜肉腫；悪性胸膜中皮腫；脳幹膠腫；下垂体腺腫；気管支腺腫；軟骨性過誤腫；中皮腫；ホジキン病または以上の癌の１以上の組合せが挙げられる。
好適には、本発明は、脳癌（神経膠腫）、膠芽腫、星状細胞腫、多形性膠芽腫、バナヤン－ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット－デュクロス病、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、脳室上衣細胞腫、髄芽細胞腫、頭頸部癌、腎臓癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、腺癌、導管腺癌、腺扁平上皮癌、腺傍細胞癌、グルカゴノーマ、インスリノーマ、前立腺、肉腫、骨肉腫、骨の巨細胞腫瘍、甲状腺、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽腫、膀胱癌、尿路上皮癌、外陰癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽頭癌、頬粘膜癌、口腔癌、ＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）および精巣癌からなる群から選択される癌を治療するまたはその重篤度を軽減するための方法に関する。いくつかの実施態様では、本発明の化合物は、固形または液性癌を治療するために使用され得る。いくつかの実施態様では、本発明の化合物は、肉腫、乳癌、結腸直腸癌、胃食道癌、黒色腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、明細胞腎細胞癌（ＲＣＣ）、リンパ腫、頭頸部扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）、肝細胞癌（ＨＣＣ）、および／または非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）を治療するために使用され得る。好適には、本発明は、前癌症候群が子宮頸上皮内新生物、意義不明単クローン性免疫グロブリン血症（ＭＧＵＳ）、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血、子宮頸病変、皮膚母斑（前黒色腫）、前立腺上皮内（管内）新生物（ＰＩＮ）、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、結腸ポリープおよび重症性肝炎または肝硬変から選択される、ヒトを含む哺乳動物における前癌症候群を治療するため、またはその重篤度を軽減するための方法に関する。
一つの面では、ヒトは固形腫瘍を有する。一つの面では、腫瘍は、頭頸部癌、胃癌、黒色腫、腎細胞癌（ＲＣＣ）、食道癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、結腸直腸癌、卵巣癌および膵臓癌から選択される。一つの面では、ヒトは、以下：結腸直腸癌（ＣＲＣ）、食道癌、子宮頸癌、膀胱癌、乳癌、頭頸部癌、卵巣癌、黒色腫、腎細胞癌（ＲＣＣ）、ＥＣ扁平上皮細胞癌、非小細胞肺癌、中皮腫、および前立腺癌のうち１以上を有する。他の面では、ヒトは、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、多発性骨髄腫、慢性リンパ芽球性白血病（ＣＬＬ）、濾胞性リンパ腫、急性骨髄性白血病および慢性骨髄性白血病などの液性腫瘍を有する。
一つの実施態様では、本発明の化合物は、皮膚癌（例えば、非黒色腫皮膚癌、扁平上皮癌、基底細胞癌）または光線性角化症の治療に有用であり得る。表在性皮膚癌を排除するのに効果的な分野に加え、本発明の化合物は、治療された患者の続発性皮膚癌および前悪性光線性角化症の発生を予防し得る。
本発明の化合物はまた、関節炎（関節リウマチ）および再狭窄を含む血管増殖性障害を含む新血管形成および／または血管透過性に関連する障害領域における細胞増殖を特徴とする哺乳動物を侵す１以上の疾患の治療においても有用であり得；線維性疾患は、肝硬変およびアテローム性動脈硬化症を含み；メサンギウム細胞増殖性は、障害糸球体腎炎、糖尿病性腎症、悪性腎硬化症、血栓性微少血管障害症候群、増殖性網膜症、臓器移植拒絶および糸球体症を含み；代謝障害は、乾癬、糖尿病、慢性創傷治癒、炎症および神経変性疾患を含む。
本発明の化合物は、神経変性疾患を治療するために使用され得る。例示的神経変性疾患としては、限定されるものではないが、多発性硬化症、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）が挙げられる。
本発明の化合物は、感染性疾患を治療するために使用されてよく、感染性疾患は、病原体の感染により増長される、または病原体の感染と動悸する任意の疾患である。病原体は広義には、ヒト組織環境に対して外来の任意の生物種と定義される。一般的な疾患を引き起こす病原体としては、細菌（ＴＢなど多くのもの）、ウイルス（ＨＢＶ、ＨＩＶ、ｆｌｕなど多くのもの）および寄生虫（マラリアを引き起こす熱帯熱マラリア原虫(P falciparum)など）が挙げられる。本発明の化合物は、ＴＢ感染（結核菌(Mycobacterium tuberculosis)）などの細菌に由来する感染性疾患、クラミジア、野兎病感染（野兎病菌(Francisella tularensis)）、プラスモジウム感染またはＤＮＡもしくはＲＮＡウイルス感染を治療するために使用され得る。本発明の化合物は、ＤＮＡウイルス科：ヘルペスウイルス科（単純ヘルペスウイルス－１、カポジ肉腫随伴ウイルスおよびエプスタイン－バーウイルス）、パピローマウイルス科（ヒトパピローマウイルス）、アデノウイルスおよびヘパドナウイルス科（Ｂ型肝炎ウイルス）に由来する感染性疾患を治療するために使用され得る。ＲＮＡウイルス科の例としては、レトロウイルス科（ヒト免疫不全ウイルス）、フラビウイルス科（デング熱ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス）、オルトミクソウイルス科（インフルエンザ）、およびコロナウイルス科（ヒトコロナウイルスおよびＳＡＲＳコロナウイルス(SARS coronzvirus)）が挙げられる。
本発明の化合物は、単独で使用してもまたは他の治療薬と併用してもよい。免疫応答の調節因子として、本発明の化合物はまた、ＳＴＩＮＧの調節が有益な疾患および病態の治療において、単剤療法で使用してもまたは別の治療薬と併用してもよい。よって、本発明による併用療法は、式（Ｉ－Ｎ）、（Ｉ－Ｐ）もしくは（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１種類の他の治療活性薬剤の投与を含んでなる。一つの実施態様では、本発明による併用療法は、少なくとも１種類の式（Ｉ－Ｎ）、（Ｉ－Ｐ）もしくは（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１種類の他の治療薬の投与を含んでなる。式（Ｉ－Ｎ）、（Ｉ－Ｐ）または（Ｉ）およびその薬学的に許容可能な塩の化合物と他の治療薬は、単一の医薬組成物で一緒にまたは別個に投与してもよく、別個に投与される場合には、これは同時であっても、または任意の順序で逐次であってもよい。式（Ｉ－Ｎ）、（Ｉ－Ｐ）または（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容可能な塩ならびに他の治療薬の量および相対的投与時機は、所望の組合せ治療効果を達成するように選択される。よって、さらなる面では、式（Ｉ－Ｎ）、（Ｉ－Ｐ）もしくは（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、１種類以上の他の治療薬とともに含んでなる組合せが提供される。
式（Ｉ－Ｎ）、（Ｉ－Ｐ）または（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩は、アレルギー性疾患、炎症性疾患、または自己免疫疾患の予防または治療に有用であり得る１種類以上の他の治療薬、例えば、抗原免疫療法、抗ヒスタミン薬、ステロイド、ＮＳＡＩＤ、気管支拡張薬（例えば、β２アゴニスト、アドレナリン作動性アゴニスト、抗コリン作用薬、テオフィリン）、メトトレキサート、ロイコトリエン調節剤および類似の薬剤；抗ＩｇＥ、抗ＴＮＦ、抗ＩＬ－５、抗ＩＬ－６、抗ＩＬ－１２、抗ＩＬ－１および類似の薬剤などのモノクローナル抗体療法；受容体療法、例えば、エタネルセプトおよび類似の薬剤；抗原非特異的免疫療法（例えば、インターフェロンまたは他のサイトカイン／ケモカイン、サイトカイン／ケモカイン受容体調節薬、サイトカインアゴニストまたはアンタゴニスト、ＴＬＲアゴニストおよび類似の薬剤）と併用され得る。
式（Ｉ－Ｎ）、（Ｉ－Ｐ）または（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩は、放射線療法および／または手術および／または癌および前癌症候群の治療において有用であり得る少なくとも１種類の他の治療薬と併用され得る。処置される感受性腫瘍に対して活性を有するいずれの抗新生物薬も併用され得る。有用な典型的抗新生物薬としては、限定されるものではないが、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイドなどの微小管阻害剤；
白金錯体；ナイトロジェンマスタード、オキシアザホスホリン、アルキルスルホネート、ニトロソ尿素、およびトリアゼンなどのアルキル化剤；アントラサイクリン、アクチノマイシンおよびブレオマイシンなどの抗生物質薬；エピポドフィロトキシンなどのトポイソメラーゼＩＩ阻害剤；プリンおよびピリミジン類似体および葉酸拮抗化合物などの代謝拮抗物質；カンプトテシンなどのトポイソメラーゼＩ阻害剤；ホルモンおよびホルモン類似体；シグナル伝達経路阻害剤；非受容体型チロシン血管新生阻害剤；免疫治療薬；アポトーシス促進薬；細胞周期シグナル伝達阻害剤；免疫腫瘍学的薬剤および免疫刺激薬が挙げられる。
微小管阻害剤または有糸分裂阻害剤：微小管阻害剤または有糸分裂阻害剤は、細胞周期のＭ期、すなわち有糸分裂期の間に腫瘍細胞の微小管に対して活性である細胞周期特異的薬剤である。微小管阻害剤の例としては、限定されるものではないが、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイドが挙げられる。
ジテルペノイドは、天然源に由来し、細胞周期のＧ２／Ｍ期に作用する細胞周期特異的抗癌剤である。ジテルペノイドは、微小管のβ－チューブリンサブユニットと結合することによりこのタンパク質を安定化させると考えられている。その後タンパク質の分解が阻害され、有糸分裂が停止し、細胞死をたどると思われる。ジテルペノイドの例としては、限定されるものではないが、パクリタキセルおよびその類似体であるドセタキセルが挙げられる。
パクリタキセル、５β，２０－エポキシ－１，２α，４，７β，１０β，１３α－ヘキサ－ヒドロキシタクス－１１－エン－９－オン４，１０－ジアセテート２－ベンゾエートの（２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－ベンゾイル－３－フェニルイソセリンとの１３－エステルは、タイヘイヨウイチイ(Taxus brevifolia)から単離された天然ジテルペン生成物であり、注射液タキソール(TAXOL)（商標）として市販されている。パクリタキセルは、テルペンのタキサンファミリーのメンバーである。パクリタキセルは、米国における難治性卵巣癌の治療に用(Markman et al., Yale Journal of Biology and Medicine, 64:583, 1991; McGuire et al., Ann. lntem, Med., 111:273,1989)および乳癌の治療(Holmes et al., J. Nat. Cancer Inst., 83:1797,1991)に承認されている。パクリタキセルは、皮膚における新生物(Einzig et. al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 20:46)および頭頸部癌(Forastire et. al., Sem. Oncol., 20:56, 1990)の治療のための潜在的候補である。またこの化合物は、多発性嚢胞腎疾患(Woo et. al., Nature, 368:750. 1994)、肺癌、およびマラリアの治療にも可能性を示している。パクリタキセルで患者を治療すると、閾値濃度（５０ｎＭ）を超える投与期間に関連して(Kearns, C.M. et. al., Seminars in Oncology, 3(6) p.16-23, 1995)、骨髄抑制が起こる（複数の細胞系譜、Ignoff, R.J. et. al, Cancer Chemotherapy Pocket Guide, 1998）。
ドセタキセル、（２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－カルボキシ－３－フェニルイソセリン，Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルエステルの５β－２０－エポキシ－１，２α，４，７β，１０β，１３α－ヘキサヒドロキシタクス－１１－エン－９－オン４－アセテート２－ベンゾエートとの１３－エステルの三水和物は、注射液としてタキソテール(TAXOTERE)（商標）として市販されている。ドセタキセルは、乳癌の治療に指示される。ドセタキセルは、ヨーロッパイチイの針葉から抽出した天然の前駆物質１０－デアセチル－バッカチンＩＩＩを使用して製造された、パクリタキセル（前項参照）の半合成誘導体である。
ビンカアルカロイドは、ニチニチソウ由来の細胞周期特異的抗新生物薬である。ビンカアルカロイドは、チューブリンと特異的に結合することによって細胞周期のＭ期（有糸分裂）に作用する。その結果、結合されたチューブリン分子は、重合して微小管になることができない。有糸分裂は中期で停止し、細胞死をたどると考えられている。ビンカアルカロイドの例としては、限定されるものではないが、ビンブラスチン、ビンクリスチン、およびビノレルビンが挙げられる。
ビンブラスチン、硫酸ビンカロイコブラスチンは、注射液としてベルバン(VELBAN)（商標）として市販されている。ビンブラスチンは、種々の固形腫瘍の第二選択療法として指示される可能性があるが、精巣癌、ならびにホジキン病、リンパ球性および組織球性リンパ腫を含む種々のリンパ腫の治療に主として指示される。骨髄抑制がビンブラスチンの用量制限副作用である。
ビンクリスチン、ビンカロイコブラスチンの２２－オキソ－硫酸塩は、注射液としてオンコビン(ONCOVIN)（商標）として市販されている。ビンクリスチンは、急性白血病の治療に指示されており、ホジキンおよび非ホジキン悪性リンパ腫の治療計画の中でも使用されている。脱毛症および神経作用がビンクリスチンの最も一般的な副作用であり、より程度は低いが、骨髄抑制および消化管粘膜炎作用が起こる。
酒石酸ビノレルビンの注射液（ナベルビン(NAVELBINE)（商標））として市販されているビノレルビン、３’，４’－ジデヒドロ－４’－デオキシ－Ｃ’－ノルビンカロイコブラスチン［Ｒ－（Ｒ＊，Ｒ＊）－２，３－ジヒドロキシブタン二酸（１：２）（塩）］は、半合成ビンカアルカロイドである。ビノレルビンは、種々の固形腫瘍、特に、非小細胞肺癌、進行性乳癌、およびホルモン不応性前立腺癌の治療に単剤として、またはシスプラチンなどの他の化学療法薬と組み合わせて使用するために指示される。骨髄抑制がビノレルビンの最も一般的な用量制限副作用である。
白金錯体は、非細胞周期特異的抗癌剤であり、ＤＮＡと相互作用する。白金錯体は、腫瘍細胞に侵入し、アクア化を受け、ＤＮＡとの鎖内架橋および鎖間架橋を形成し、腫瘍に対して有害な生物学的作用を引き起こす。白金配位錯体の例としては、限定されるものではないが、オキサリプラチン、シスプラチンおよびカルボプラチンが挙げられる。
シスプラチン、シス－ジアンミンジクロロ白金は、注射液としてプラチノール(PLATINOL)（商標）として市販されている。シスプラチンは、主として転移性の精巣癌および卵巣癌ならびに進行性膀胱癌の治療に指示される。
カルボプラチン、ジアンミン［１，１－シクロブタン－ジカルボキシレート（２－）－Ｏ，Ｏ’］白金は、注射液としてパラプラチン(PARAPLATIN)（商標）として市販されている。カルボプラチンは、主として進行性卵巣癌の第一選択および第二選択治療に指示される。
アルキル化剤は、非細胞周期特異的抗癌剤(non-phase anti-cancer specific agents)であり、かつ、強力な求電子試薬である。一般に、アルキル化剤は、アルキル化によって、リン酸基、アミノ基、スルフヒドリル基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、およびイミダゾール基などのＤＮＡ分子の求核部分を介してＤＮＡと共有結合を形成する。このようなアルキル化によって核酸機能が破壊され細胞死に至る。アルキル化剤の例としては、限定されるものではないが、シクロホスファミド、メルファラン、およびクロラムブシルなどのナイトロジェンマスタード；ブスルファンなどのスルホン酸アルキル；カルムスチンなどのニトロ尿素；ならびにダカルバジンなどのトリアゼンが挙げられる。
シクロホスファミド、２－［ビス（２－クロロエチル）アミノ］テトラヒドロ－２Ｈ－１，３，２－オキシアザホスホリン２－オキシド一水和物は、注射液または錠剤としてシトキサン(CYTOXAN)（商標）として市販されている。シクロホスファミドは、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、および白血病の治療に単剤として、または他の化学療法薬と組み合わせて使用するために指示される。
メルファラン、４－［ビス（２－クロロエチル）アミノ］－Ｌ－フェニルアラニンは、注射液または錠剤としてアルケラン(ALKERAN)（商標）として市販されている。メルファランは、多発性骨髄腫および切除不能な卵巣上皮癌の待期療法に指示される。骨髄抑制がメルファランの最も一般的な用量制限副作用である。
クロラムブシル、４－［ビス（２－クロロエチル）アミノ］ベンゼンブタン酸は、ロイケラン(LEUKERAN)（商標）錠剤として市販されている。クロラムブシルは、慢性リンパ性白血病、ならびにリンパ肉腫、巨大濾胞性リンパ腫、およびホジキン病などの悪性リンパ腫の待期療法に指示される。
ブスルファン、ジメタンスルホン酸１，４－ブタンジオールは、マイレラン(MYLERAN)（商標）錠剤として市販されている。ブスルファンは、慢性骨髄性白血病の待期療法に指示される。
カルムスチン、１，３－［ビス（２－クロロエチル）－１－ニトロソ尿素は、ＢｉＣＮＵ（商標）として凍結乾燥物質の単一バイアルとして市販されている。カルムスチンは、脳腫瘍、多発性骨髄腫、ホジキン病、および非ホジキンリンパ腫用に、単剤として、または他の薬剤と組み合わせて、待期療法に指示される。
ダカルバジン、５－（３，３－ジメチル－１－トリアゼノ）－イミダゾール－４－カルボキサミドは、材料の単一バイアルとしてＤＴＩＣ－Ｄｏｍｅ（商標）として市販されている。ダカルバジンは、転移性悪性黒色腫の治療、およびホジキン病の第二選択治療に他の薬剤と組み合わせて使用するために指示される。
抗生物質系抗新生物薬は、非細胞周期特異的薬剤であり、ＤＮＡと結合するかまたはＤＮＡにインターカレートする。一般に、このような作用によって安定なＤＮＡ複合体かまたは鎖の切断が生じ、それにより核酸の通常機能が乱れ、細胞死に至る。抗生物質系抗新生物薬の例としては、限定されるものではないが、ダクチノマイシンなどのアクチノマイシン；ダウノルビシンおよびドキソルビシンなどのアントラサイクリン；ならびにブレオマイシンが挙げられる。
ダクチノマイシンは、アクチノマイシンＤとしても知られ、注射液の形態でコスメゲン(COSMEGEN)（商標）として市販されている。ダクチノマイシンは、ウィルムス腫瘍および横紋筋肉腫の治療に指示される。
ダウノルビシン、（８Ｓ－シス－）－８－アセチル－１０－［（３－アミノ－２，３，６－トリデオキシ－α－Ｌ－リクソ－ヘキソピラノシル）オキシ］－７，８，９，１０－テトラヒドロ－６，８，１１－トリヒドロキシ－１－メトキシ－５，１２ナフタセンジオン塩酸塩は、リポソーム注射形態としてダウノキソーム(DAUNOXOME)（商標）として、または注射液としてセルビジン(CERUBIDINE)（商標）として市販されている。ダウノルビシンは、急性非リンパ球性白血病および進行性ＨＩＶ関連カポジ肉腫の治療における寛解導入に指示される。
ドキソルビシン、（８Ｓ，１０Ｓ）－１０－［（３－アミノ－２，３，６－トリデオキシ－α－Ｌ－リクソ－ヘキソピラノシル）オキシ］－８－グリコロイル，７，８，９，１０－テトラヒドロ－６，８，１１－トリヒドロキシ－１－メトキシ－５，１２ナフタセンジオン塩酸塩は、注射可能な形態としてルベックス(RUBEX)（商標）またはアドリアマイシンＲＤＦ(ADRIAMYCIN RDF)（商標）として市販されている。ドキソルビシンは、主として急性リンパ芽球性白血病および急性骨髄芽球性白血病の治療に指示されるが、いくつかの固形腫瘍およびリンパ腫の治療における有用成分でもある。
ブレオマイシン、ストレプトミセス・ヴェルチシルス(Streptomyces verticillus)の株から単離された細胞傷害性グリコペプチド系抗生物質の混合物は、ベレノキサン(BLENOXANE)（商標）として市販されている。ブレオマイシンは、単剤として、または他の薬剤と組み合わせて、扁平上皮癌、リンパ腫、および精巣癌の待期療法に指示される。
トポイソメラーゼＩＩ阻害剤としては、限定されるものではないが、エピポドフィロトキシンが挙げられる。
エピポドフィロトキシンは、マンドレイク植物由来の細胞周期特異的抗新生物薬である。エピポドフィロトキシンは、一般に、トポイソメラーゼＩＩとＤＮＡとの三元複合体を形成してＤＮＡ鎖の切断を引き起こすことによって、細胞周期のＳ期およびＧ２期において細胞に影響を及ぼす。この鎖切断が蓄積し、細胞死をたどる。エピポドフィロトキシンの例としては、限定されるものではないが、エトポシドおよびテニポシドが挙げられる。
エトポシド、４’－デメチル－エピポドフィロトキシン９［４，６－０－（Ｒ）－エチリデン－β－Ｄ－グルコピラノシド］は、注射液またはカプセル剤としてベプシド(VEPESID)（商標）として市販されており、一般にＶＰ－１６として知られている。エトポシドは、単剤として、または他の化学療法薬と組み合わせて、精巣癌および非小細胞肺癌の治療に指示される。
テニポシド、４’－デメチル－エピポドフィロトキシン９［４，６－０－（Ｒ）－テニリデン－β－Ｄ－グルコピラノシド］は、注射液としてブモン(VUMON)（商標）として市販されており、一般にＶＭ－２６として知られている。テニポシドは、単剤として、または他の化学療法薬と組み合わせて、小児における急性白血病の治療に指示される。
代謝拮抗性抗新生物薬は、ＤＮＡ合成を阻害すること、またはプリンもしくはピリミジン塩基の合成を阻害し、それによりＤＮＡ合成を制限することによって細胞周期のＳ期（ＤＮＡ合成）に作用する、細胞周期特異的抗新生物薬である。その結果、Ｓ期は進行せず、細胞死をたどる。代謝拮抗性抗新生物薬の例としては、限定されるものではないが、フルオロウラシル、メトトレキサート、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニン、およびゲムシタビンが挙げられる。
５－フルオロウラシル、５－フルオロ－２，４－（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオンは、フルオロウラシルとして市販されている。５－フルオロウラシルを投与すると、チミジル酸合成が阻害され、またＲＮＡおよびＤＮＡの両方に組み込まれる。その結果は一般に細胞死である。５－フルオロウラシルは、単剤として、または他の化学療法薬と組み合わせて、乳癌、結腸癌、直腸癌、胃癌、および膵癌の治療に指示される。他のフルオロピリミジン類似体としては、５－フルオロデオキシウリジン（フロクスウリジン）および５－フルオロデオキシウリジン一リン酸が挙げられる。
シタラビン、４－アミノ－１－β－Ｄ－アラビノフラノシル－２（１Ｈ）－ピリミジノンは、シトサール－Ｕ(CYTOSAR-U)（商標）として市販されており、一般にＡｒａ－Ｃとして知られている。シタラビンは、成長中のＤＮＡ鎖へのシタラビンの末端組み込みによってＤＮＡ鎖の伸長を阻害することにより、Ｓ期で細胞期特異性を示すと考えられている。シタラビンは、単剤として、または他の化学療法薬と組み合わせて、急性白血病の治療に指示される。他のシチジン類似体としては、５－アザシチジンおよび２’，２’－ジフルオロデオキシシチジン（ゲムシタビン）が挙げられる。
メルカプトプリン、１，７－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－チオン一水和物は、プリントール(PURINETHOL)（商標）として市販されている。メルカプトプリンは、現時点でまだ特定されていないメカニズムによってＤＮＡ合成を阻害することにより、Ｓ期で細胞期特異性を示す。メルカプトプリンは、単剤として、または他の化学療法薬と組み合わせて、急性白血病の治療に指示される。有用なメルカプトプリン類似体はアザチオプリンである。
チオグアニン、２－アミノ－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－チオンは、タブロイド(TABLOID)（商標）として市販されている。チオグアニンは、現時点でまだ特定されていないメカニズムによってＤＮＡ合成を阻害することにより、Ｓ期で細胞期特異性を示す。チオグアニンは、単剤として、または他の化学療法薬と組み合わせて、急性白血病の治療に指示される。他のプリン類似体としては、ペントスタチン、エリスロヒドロキシノニルアデニン（ＥＨＮＡ）、リン酸フルダラビン、およびクラドリビンが挙げられる。
ゲムシタビン、２’－デオキシ－２’，２’－ジフルオロシチジン一塩酸塩（β－異性体）は、ジェムザール(GEMZAR)（商標）として市販されている。ゲムシタビンは、Ｓ期にて、またＧ１／Ｓ境界を通る細胞の進行を遮断することによって、細胞期特異性を示す。ゲムシタビンは、シスプラチンと組み合わせて局所進行性非小細胞肺癌の治療に指示され、また単独で局所進行性膵癌の治療に指示される。
メトトレキサート、Ｎ－［４［［（２，４－ジアミノ－６－プテリジニル）メチル］メチルアミノ］ベンゾイル］－Ｌ－グルタミン酸は、メトトレキサートナトリウムとして市販されている。メトトレキサートは、プリンヌクレオチドおよびチミジル酸の合成に必要とされるジヒドロ葉酸レダクターゼの阻害を介して、ＤＮＡの合成、修復、および／または複製を阻害することによって、特にＳ期に細胞周期作用を示す。メトトレキサートは、単剤として、または他の化学療法薬と組み合わせて、絨毛癌、髄膜白血病、非ホジキンリンパ腫、ならびに乳癌、頭部癌、頸部癌、卵巣癌、および膀胱癌の治療に指示される。
カンプトテシンおよびカンプトテシン誘導体を含むカンプトテシン類は、トポイソメラーゼＩ阻害剤として入手可能または開発中である。カンプトテシン細胞傷害活性は、そのトポイソメラーゼＩ阻害活性に関連すると考えられている。カンプトテシンの例としては、限定されるものではないが、イリノテカン、トポテカン、および下記の７－（４－メチルピペラジノ－メチレン）－１０，１１－エチレンジオキシ－２０－カンプトテシンの種々の光学形態が挙げられる。
イリノテカンＨＣｌ、（４Ｓ）－４，１１－ジエチル－４－ヒドロキシ－９－［（４－ピペリジノピペリジノ）カルボニルオキシ］－１Ｈ－ピラノ［３’，４’，６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）－ジオン塩酸塩は、注射液カンプトサール(CAMPTOSAR)（商標）として市販されている。イリノテカンは、その活性代謝物ＳＮ－３８とともにトポイソメラーゼＩ－ＤＮＡ複合体と結合する、カンプトテシンの誘導体である。細胞傷害性は、トポイソメラーゼＩ：ＤＮＡ：イリノテカンまたはＳＮ－３８の三元複合体と複製酵素との相互作用により引き起こされる回復不能な二本鎖切断の結果として生じると考えられている。イリノテカンは、結腸または直腸の転移性癌の治療に指示される。
トポテカンＨＣｌ、（Ｓ）－１０－［（ジメチルアミノ）メチル］－４－エチル－４，９－ジヒドロキシ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’，６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－３，１４－（４Ｈ，１２Ｈ）－ジオン一塩酸塩は、注射液ハイカムチン(HYCAMTIN)（商標）として市販されている。トポテカンは、トポイソメラーゼＩ－ＤＮＡ複合体と結合して、ＤＮＡ分子のねじれ歪みに応答してトポイソメラーゼＩにより引き起こされる一本鎖切断の再連結(relegation)を妨げるカンプトテシンの誘導体である。トポテカンは、転移性の卵巣癌および小細胞肺癌の第二選択治療に指示される。
ホルモンおよびホルモン類似体は、ホルモンと癌の増殖および／または増殖の欠如との間に関係がある癌を処置するために有用な化合物である。癌処置に有用なホルモンおよびホルモン類似体の例としては、限定されるものではないが、小児の悪性リンパ腫および急性白血病の処置において有用なプレドニゾンおよびプレドニゾロンなどの副腎皮質ステロイド；副腎皮質癌およびエストロゲン受容体を含むホルモン依存性乳癌の処置において有用な、アミノグルテチミドおよびその他のアロマターゼ阻害剤、例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボロゾール、およびエキセメスタン；ホルモン依存性乳癌および子宮内膜癌の処置において有用な酢酸メゲストロールなどのプロゲクチン；前立腺癌および良性前立腺肥大の処置において有用なエストロゲン、および抗エストロゲン作用薬、例えば、フルベストラント、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロンおよび５α－レダクターゼ、例えば、フィナステリドおよびデュタステライド；ホルモン依存性乳癌およびその他の感受性癌の処置において有用なタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェンなどの抗エストロゲン作用薬、ならびに米国特許第５，６８１，８３５号、同第５，８７７，２１９号、および同第６，２０７，７１６号に記載されているものなどの選択的エストロゲン受容体調節薬（ＳＥＲＭＳ）；ならびに前立腺癌の処置のために黄体形成ホルモン（ＬＨ）および／または卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の放出を刺激するゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）およびその類似体、例えば、ＬＨＲＨアゴニストおよびアンタゴニスト、例えば、酢酸ゴセレリンおよびルプロリドが挙げられる。
シグナル伝達経路阻害剤は、細胞内変化を引き起こす化学プロセスを遮断または阻害する阻害剤である。本明細書で使用する場合、この変化は細胞増殖または分化である。本発明において有用なシグナル伝達阻害剤としては、限定されるものではないが、受容体チロシンキナーゼ、非受容体型チロシンキナーゼ、ＳＨ２／ＳＨ３ドメイン遮断剤、セリン／トレオニンキナーゼ、ホスファチジルイノシトール－３キナーゼ、ミオイノシトールシグナル伝達およびＲａｓ癌遺伝子の阻害剤が含まれる。
いくつかのタンパク質チロシンキナーゼは、細胞増殖の調節に関与する種々のタンパク質の特定のチロシル残基のリン酸化を触媒する。このようなタンパク質チロシンキナーゼは、大きく受容体または非受容体型キナーゼとして分類することができる。
受容体チロシンキナーゼは、細胞外リガンド結合ドメイン、膜貫通ドメイン、およびチロシンキナーゼドメインを有する膜貫通タンパク質である。受容体チロシンキナーゼは細胞増殖の調節に関与し、一般に、増殖因子受容体と呼ばれる。これらのキナーゼの多くの不適当なまたは制御を欠いた活性化、すなわち、例えば、過剰発現または突然変異による異常なキナーゼ増殖因子受容体活性は、制御を欠いた細胞増殖をもたらすことが示されている。よって、このようなキナーゼの異常な活性は悪性組織増殖に関連付けられている。結果として、このようなキナーゼの阻害剤は癌処置法を提供することができる。増殖因子受容体には、例えば、上皮細胞増殖因子受容体（ＥＧＦｒ）、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦｒ）、ｅｒｂＢ２、ｅｒｂＢ４、ｒｅｔ、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦｒ）、免疫グロブリン様および上皮細胞増殖因子相同ドメインを有するチロシンキナーゼ(tyrosine kinase with immunoglobulin-like and epidermal growth factor homology domains)（ＴＩＥ－２）、インスリン増殖因子－Ｉ（ＩＧＦＩ）受容体、マクロファージコロニー刺激因子（ｃｆｍｓ）、ＢＴＫ、ｃｋｉｔ、ｃｍｅｔ、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ） 受容体、Ｔｒｋ受容体（ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、およびＴｒｋＣ）、エフリン（ｅｐｈ）受容体、およびＲＥＴ癌原遺伝子が挙げられる。増殖受容体のいくつかの阻害剤が開発下にあり、リガンドアンタゴニスト、抗体、チロシンキナーゼ阻害剤およびアンチセンスオリゴヌクレオチドが含まれる。増殖因子受容体および増殖因子受容体機能を阻害する薬剤は、例えば、Kath, John C., Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(6):803-818; Shawver et al DDT Vol 2, No. 2 February 1997；およびLofts, F. J. et al, “Growth factor receptors as targets”, New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy, Workman, Paul and Kerr, David編, CRC press 1994, Londo
nに記載されている。
増殖因子受容体キナーゼでないチロシンキナーゼは、非受容体型チロシンキナーゼである。抗癌薬の標的または潜在的標的となる、本発明において有用な非受容体型チロシンキナーゼには、ｃＳｒｃ、Ｌｃｋ、Ｆｙｎ、Ｙｅｓ、Ｊａｋ、ｃＡｂｌ、ＦＡＫ（接着斑キナーゼ）、ブルトン型チロシンキナーゼ、およびＢｃｒ－Ａｂｌが含まれる。このような非受容体型キナーゼおよび非受容体型チロシンキナーゼ機能を阻害する薬剤は、Sinh, S. and Corey, S.J., (1999) Journal of Hematotherapy and Stem Cell Research 8 (5): 465-80;およびBolen, J.B., Brugge, J.S., (1997) Annual review of Immunology. 15: 371-404に記載されている。
ＳＨ２／ＳＨ３ドメイン遮断剤は、ＰＩ３－Ｋ ｐ８５サブユニット、Ｓｒｃファミリーキナーゼ、アダプター分子（Ｓｈｃ、Ｃｒｋ、Ｎｃｋ、Ｇｒｂ２）およびＲａｓ－ＧＡＰをはじめとする、様々な酵素またはアダプタータンパク質においてＳＨ２またはＳＨ３ドメイン結合を混乱させる薬剤である。抗癌薬の標的としてのＳＨ２／ＳＨ３ドメインは、Smithgall, T.E. (1995), Journal of Pharmacological and Toxicological Methods. 34(3) 125-32に記載されている。
セリン／トレオニンキナーゼの阻害剤、例えば、ＭＡＰキナーゼカスケード遮断剤、これには、Ｒａｆキナーゼ（ｒａｆｋ）、マイトジェンまたは細胞外調節キナーゼ(Mitogen or Extracellular Regulated Kinase)（ＭＥＫ）、および細胞外調節キナーゼ（ＥＲＫ）の遮断剤；およびＰＫＣ（α、β、γ、ε、μ、λ、ι、ζ）の遮断剤を含むタンパク質キナーゼＣファミリーメンバー遮断剤が含まれる。ＩｋＢキナーゼファミリー（ＩＫＫａ、ＩＫＫｂ）、ＰＫＢファミリーキナーゼ、ａｋｔキナーゼファミリーメンバー、およびＴＧＦβ受容体キナーゼ。このようなセリン／トレオニンキナーゼおよびそれらの阻害剤は、Yamamoto, T., Taya, S., Kaibuchi, K., (1999), Journal of Biochemistry. 126 (5) 799-803; Brodt, P, Samani, A., and Navab, R. (2000), Biochemical Pharmacology, 60. 1101-1107; Massague, J., Weis-Garcia, F. (1996) Cancer Surveys. 27:41-64; Philip, P.A., and Harris, A.L. (1995), Cancer Treatment and Research. 78: 3-27, Lackey, K. et al Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, (10), 2000, 223-226;米国特許第6,268,391号;およびMartinez-Iacaci, L., et al, Int. J. Cancer (2000), 88(1), 44-52に記載されている。
ＰＩ３－キナーゼ、ＡＴＭ、ＤＮＡ－ＰＫ、およびＫの遮断剤を含むホスファチジルイノシトール(Phosphotidyl inositol)－３キナーゼファミリーメンバーの阻害剤もまた本発明において有用である。このようなキナーゼは、Abraham, R.T. (1996), Current Opinion in Immunology. 8 (3) 412-8; Canman, C.E., Lim, D.S. (1998), Oncogene 17 (25) 3301-3308; Jackson, S.P. (1997), International Journal of Biochemistry and Cell Biology. 29 (7):935-8; and Zhong, H. et al, Cancer res, (2000) 60(6), 1541-1545に記載されている。
また、ホスホリパーゼＣ遮断剤およびミオイノシトール類似体などのミオイノシトールシグナル伝達阻害剤も本発明において有用である。このようなシグナル阻害剤は、Powis, G., and Kozikowski A., (1994) New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy, Paul Workman and David Kerr編, CRC press 1994, Londonに記載されている。
シグナル伝達経路阻害剤の別の群は、Ｒａｓ癌遺伝子の阻害剤である。このような阻害剤には、ファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニル－ゲラニルトランスフェラーゼ、およびＣＡＡＸプロテアーゼの阻害剤、ならびにアンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイムおよび免疫療法が含まれる。このような阻害剤は、野生型突然変異ｒａｓを含有する細胞においてｒａｓ活性化を遮断し、それにより抗増殖薬として作用することが示されている。Ｒａｓ癌遺伝子阻害は、Scharovsky, O.G., Rozados, V.R., Gervasoni, S.I. Matar, P. (2000), Journal of Biomedical Science. 7(4) 292-8; Ashby, M.N. (1998), Current Opinion in Lipidology. 9 (2) 99-102;およびBioChim. Biophys. Acta, (19899) 1423(3):19-30で考察されている。
前述のように、受容体キナーゼリガンド結合に対する抗体アンタゴニストもまたシグナル伝達阻害剤として働き得る。この群のシグナル伝達経路阻害剤には、受容体チロシンキナーゼの細胞外リガンド結合ドメインに対するヒト化抗体の使用が含まれる。例えば、Ｉｍｃｌｏｎｅ Ｃ２２５ ＥＧＦＲ特異的抗体（Green, M.C. et al, Monoclonal Antibody Therapy for Solid Tumors, Cancer Treat. Rev., (2000), 26(4), 269-286参照）ハーセプチン（商標）ｅｒｂＢ２抗体（Tyrosine Kinase Signalling in Breast cancer:erbB Family Receptor Tyrosine Kinases, Breast cancer Res., 2000, 2(3), 176-183参照）；および２ＣＢ ＶＥＧＦＲ２特異的抗体（Brekken, R.A. et al, Selective Inhibition of VEGFR2 Activity by a monoclonal Anti-VEGF antibody blocks tumor growth in mice, Cancer Res. (2000) 60, 5117-5124参照）。
非受容体型ＭＥＫ血管新生阻害剤を含む抗血管新生治療薬もまた有用であり得る。血管内皮増殖因子の効果を阻害するもの（例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ［アバスチン(Avastin）（商標）］、および他の機構によって働く化合物（例えば、リノミド、阻インテグリンαｖβ３機能の害剤、エンドスタチンおよびアンギオスタチン）などの抗血管新生薬。
免疫療法計画に使用される薬剤もまた、式（Ｉ－Ｎ）、（Ｉ－Ｐ）または（Ｉ）の化合物との組合せにおいて有用であり得る。例えば、患者の腫瘍細胞の免疫原性を高めるためのｅｘ－ｖｉｖｏおよびｉｎ－ｖｉｖｏアプローチ、例えば、インターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球－マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインでのトランスフェクション、Ｔ細胞エネルギーを低下させるためのアプローチ、サイトカイントランスフェクト樹状細胞などのトランスフェクト免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカイントランスフェクト腫瘍細胞株を使用するアプローチおよび抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチを含む、免疫療法アプローチ。
アポトーシス誘導計画に使用される治療薬（例えば、ｂｃｌ－２アンチセンスオリゴヌクレオチド）もまた、本発明の組合せにおいて使用され得る。
細胞周期シグナル伝達阻害剤：細胞周期シグナル伝達阻害剤は、細胞周期の制御に関与する分子を阻害する。サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）と呼ばれるタンパク質キナーゼファミリーおよびそれらとサイクリンと呼ばれるタンパク質ファミリーとの相互作用が、真核細胞周期の進行を制御している。細胞周期の正常な進行には、種々のサイクリン／ＣＤＫ複合体の協調した活性化および不活化が不可欠である。細胞周期シグナル伝達のいくつかの阻害剤が開発下にある。例えば、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、およびＣＤＫ６をはじめとするサイクリン依存性キナーゼおよびそれらの阻害剤の例は、例えば、Rosania et al, Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(2):215-230に記載されている。
一つの実施態様では、本発明の組合せは、式（Ｉ－Ｎ）、（Ｉ－Ｐ）もしくは（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に、その薬学的に許容可能な塩と、微小管阻害剤、白金錯体、アルキル化剤、抗生物質薬、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、代謝拮抗物質、トポイソメラーゼＩ阻害剤、ホルモンおよびホルモン類似体、シグナル伝達経路阻害剤、非受容体型チロシンＭＥＫ血管新生阻害剤、免疫治療薬、アポトーシス促進薬、および細胞周期シグナル伝達阻害剤から選択される少なくとも１種類の抗新生物薬とを含んでなる。
一つの実施態様では、本発明の組合せは、式（Ｉ－Ｎ）、（Ｉ－Ｐ）もしくは（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に、その薬学的に許容可能な塩と、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイドから選択される微小管阻害剤である少なくとも１種類の抗新生物薬とを含んでなる。
さらなる実施態様では、少なくとも１種類の抗新生物薬は、ジテルペノイドである。さらなる実施態様では、少なくとも１種類の抗新生物剤は、ビンカアルカロイドである。
一つの実施態様では、本発明の組合せは、式（Ｉ－Ｎ）、（Ｉ－Ｐ）もしくは（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に、その薬学的に許容可能な塩と、白金錯体である少なくとも１種類の抗新生物薬とを含んでなる。
さらなる実施態様では、少なくとも１種類の抗新生物薬は、パクリタキセル、カルボプラチン、またはビノレルビンである。さらなる実施態様では、少なくとも１種類の抗新生物薬は、カルボプラチンである。さらなる実施態様では、少なくとも１種類の抗新生物薬は、ビノレルビンである。さらなる実施態様では、少なくとも１種類の抗新生物薬は、パクリタキセルである。一つの実施態様では、本発明の組合せは、式（Ｉ－Ｎ）、（Ｉ－Ｐ）もしくは（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に、薬学的に許容可能な塩と、シグナル伝達経路阻害剤である少なくとも１種類の抗新生物薬とを含んでなる。
さらなる実施態様では、シグナル伝達経路阻害剤は、増殖因子受容体キナーゼＶＥＧＦＲ２、ＴＩＥ２、ＰＤＧＦＲ、ＢＴＫ、ｅｒｂＢ２、ＥＧＦｒ、ＩＧＦＲ－１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、またはｃ－ｆｍｓの阻害剤である。さらなる実施態様では、シグナル伝達経路阻害剤は、セリン／トレオニンキナーゼｒａｆｋ、ａｋｔ、またはＰＫＣ－ζの阻害剤である。さらなる実施態様では、シグナル伝達経路阻害剤は、ｓｒｃファミリーのキナーゼから選択される非受容体型チロシンキナーゼの阻害剤である。さらなる実施態様では、シグナル伝達経路阻害剤は、ｃ－ｓｒｃの阻害剤である。さらなる実施態様では、シグナル伝達経路阻害剤は、ファルネシルトランスフェラーゼおよびゲラニルゲラニルトランスフェラーゼの阻害剤から選択されるＲａｓ癌遺伝子の阻害剤である。さらなる実施態様では、シグナル伝達経路阻害剤は、ＰＩ３Ｋからなる群から選択されるセリン／トレオニンキナーゼの阻害剤である。
さらなる実施態様では、シグナル伝達経路阻害剤は、二重ＥＧＦｒ／ｅｒｂＢ２阻害剤、例えば、Ｎ－｛３－クロロ－４－［（３－フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝－６－［５－（｛［２－（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）－２－フリル］－４－キナゾリンアミンである。
一つの実施態様では、本発明の組合せは、式（Ｉ－Ｎ）、（Ｉ－Ｐ）もしくは（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に、薬学的に許容可能な塩と、細胞周期シグナル伝達阻害剤である少なくとも１種類の抗新生物薬とを含んでなる。さらなる実施態様では、細胞周期シグナル伝達阻害剤は、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４またはＣＤＫ６の阻害剤である。
式（Ｉ－Ｎ）、（Ｉ－Ｐ）もしくは（Ｉ）の化合物と組み合わせて使用するためのまたは前記化合物と併用投与される他の治療薬（例えば、抗新生物薬）のさらなる例は、免疫調節薬である。
本明細書で使用する場合、「免疫調節薬」は、モノクローナル抗体を含め、免疫系に影響を与えるいずれの物質も指す。免疫調節薬は、癌の治療のために抗新生物薬として使用され得る。例えば、免疫調節薬としては、限定されるものではないが、抗ＣＴＬＡ－４抗体、例えば、イピリムマブ（ヤーボイ(YERVOY)）および抗ＰＤ－１抗体（オプジーボ(Opdivo)／ニボルマブおよびキートルーダ(Keytruda)／ペンブロリズマブ）が挙げられる。他の免疫調節薬としては、限定されるものではないが、ＩＣＯＳ抗体、ＯＸ－４０抗体、ＰＤ－Ｌ１抗体、ＬＡＧ３抗体、ＴＩＭ－３抗体、４１ＢＢ抗体およびＧＩＴＲ抗体が挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて使用するためのまたは本発明の化合物と併用投与される他の治療薬（抗新生物薬）のさらなる例は、抗ＰＤ－Ｌ１薬剤である。抗ＰＤ－Ｌ１抗体およそれを作製する方法は当技術分野で公知である。ＰＤ－Ｌ１に対するこのような抗体はポリクローナルもしくはモノクローナル、および／または組換えおよび／もしくはヒト化型であり得る。ＰＤ－Ｌ１抗体の例としては、米国特許第８，２１７，１４９号、同第８，３８３，７９６号、同第８，５５２，１５４号、同第９，２１２，２２４号、および同第８，７７９，１０８号、および米国特許出願第２０１１／０２８０８７７号、同第２０１４／０３４１９０２号および同第２０１３００４５２０１号に開示されている。ＰＤ－Ｌ１（ＣＤ２７４またはＢ７－Ｈ１とも呼ばれる）に対するさらなる例示的抗体および使用するための方法は、米国特許第７，９４３，７４３号、同第８，１６８，１７９号、および同第７，５９５，０４８号、ＷＯ２０１４０５５８９７、ＷＯ２０１６００７２３５および米国特許出願第２０１３００３４５５９号、同第２０１３００３４５５９号および同第２０１５０２７４８３５号に開示されている。ＰＤ－Ｌ１抗体は、免疫調節薬または癌治療のための免疫調節因子として開発中である。
一つの実施態様では、ＰＤ－Ｌ１に対する抗体は、米国特許第８，２１７，１４９号に開示されている抗体である。別の実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、米国特許第８，２１７，１４９号に開示されている抗体のＣＤＲを含んでなる。別の実施態様では、ＰＤ－Ｌ１に対する抗体は、米国特許第８，７７９，１０８号に開示されている抗体である。別の実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、米国特許第８，７７９，１０８号に開示されている抗体のＣＤＲを含んでなる。別の実施態様では、ＰＤ－Ｌ１に対する抗体は、米国特許出願第２０１３００４５２０１号に開示されている抗体である。別の実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、米国特許出願第２０１３００４５２０１号に開示されている抗体のＣＤＲを含んでなる。一つの実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＷＯ２００７／００５８７４に記載されているＢＭＳ－９３６５５９（ＭＤＸ－１１０５）である。別の実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＲＧ７４４６）である。別の実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＷＯ２０１１／０６６３８９およびＵＳ２０１３／０３４５５９に記載の抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体であるＭＥＤＩ４７３６である。別の実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、特定のタイプの膀胱癌に対して２０１６年５月に米国で承認された抗ＰＤＬ１癌免疫療法であるテンセントリク(TECENTRIQ)（商標）（アテゾリズマブ）である。別の実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＷＯ２０１０／０７７６３４および米国特許第８，２１７，１４９号に記載の抗ＰＤ－Ｌ１であるＹＷ２４３．５５．Ｓ７０である。本発明の方法に有用な抗ＰＤ－Ｌ１抗体の例、およびその製造方法は、ＰＣＴ特許出願ＷＯ２０１０／０７７６３４、ＷＯ２００７／００５８７４、ＷＯ２０１１／０６６３８９、米国特許第８，２１７，１４９号、およびＵＳ２０１３／０３４５５９に記載されている。
ヒトＰＤ－Ｌ１と結合し、かつ、本発明の治療方法、薬剤および使用において有用なｍＡｂの他の例は、ＷＯ２０１３／０１９９０６、Ｗ０２０１０／０７７６３４ Ａ１およびＵＳ８３８３７９６に記載されている。本発明の治療方法、薬剤および使用においてＰＤ－１アンタゴニストとして有用な特定の抗ヒトＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂとしては、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＢＭＳ－９３６５５９、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＳＢ００１０７１８Ｃが挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて使用するためのまたは本発明の化合物と併用投与される他の治療薬（抗新生物薬）のさらなる例は、ＰＤ－１アンタゴニストである。
「ＰＤ－１アンタゴニスト」は、癌細胞上で発現されるＰＤ－Ｌ１と免疫細胞（Ｔ細胞、Ｂ細胞またはＮＫＴ細胞）上で発現されるＰＤ－１との結合を遮断する、好ましくはまた癌細胞上で発現されるＰＤ－Ｌ２と免疫細胞により発現されるＰＤ－１との結合も遮断するいずれの化学化合物または生体分子も意味する。ＰＤ－１およびそのリガンドの別名または異名として、ＰＤ－１に対しては、ＰＤＣＤ１、ＰＤ１、ＣＤ２７９およびＳＬＥＢ２；ＰＤ－Ｌ１に対しては、ＰＤＣＤ１Ｌ１、ＰＤＬ１、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７－４、ＣＤ２７４およびＢ７－Ｈ；およびＰＤ－Ｌ２に対しては、ＰＤＣＤ１Ｌ２、ＰＤＬ２、Ｂ７－ＤＣ、ＢｔｄｃおよびＣＤ２７３が含まれる。ヒト個体が処置される本発明の面または実施態様のいずれの実施態様においても、ＰＤ－１アンタゴニストは、ヒトＰＤ－Ｌ１とヒトＰＤ－１の結合を遮断し、好ましくは、ヒトＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２両方とヒトＰＤ－１の結合を遮断する。ヒトＰＤ－１のアミノ酸配列は、ＮＣＢＩ ＮＣＢＩ Ｌｏｃｕｓ Ｎｏ．：ＮＰ＿００５００９に見出すことができる。ヒトＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２のアミノ酸配列は、それぞれＮＣＢＩ Ｌｏｃｕｓ Ｎｏ．：ＮＰ＿０５４８６２およびＮＰ＿０７９５１５に見出すことができる。
本発明の面のいずれにおいても有用なＰＤ－１アンタゴニストとしては、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１と特異的に結合する、好ましくは、ヒトＰＤ－１またはヒトＰＤ－Ｌ１と特異的に結合するモノクローナル抗体（ｍＡｂ）、またはその抗原結合フラグメントが含まれる。ｍＡｂは、ヒト抗体、ヒト化抗体またはキメラ抗体であり得、ヒト定常領域を含み得る。いくつかの実施態様では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４定常領域からなる群から選択され、好ましい実施態様では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１またはＩｇＧ４定常領域である。いくつかの実施態様では、抗原結合フラグメントは、Ｆａｂ、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、ｓｃＦｖおよびＦｖフラグメントからなる群から選択される。
ヒトＰＤ－１と結合し、かつ、本発明の種々の面および実施態様で有用なｍＡｂの例は、ＵＳ７４８８８０２、ＵＳ７５２１０５１、ＵＳ８００８４４９、ＵＳ８３５４５０９、ＵＳ８１６８７５７、ＷＯ２００４／００４７７１、ＷＯ２００４／０７２２８６、ＷＯ２００４／０５６８７５、およびＵＳ２０１１／０２７１３５８に記載されている。
本発明のいずれの面および実施態様においてもＰＤ－１アンタゴニストとして有用な特定の抗ヒトＰＤ－１ ｍＡｂとしては、WHO Drug Information, Vol. 27, No. 2, pages 161-162 (2013)に記載の構造を有し、図６に示される重鎖および軽鎖アミノ酸配列を含んでなるヒト化ＩｇＧ４ ｍＡｂであるＭＫ－３４７５；WHO Drug Information, Vol. 27, No. 1, pages 68-69 (2013)に記載の構造を有し、図７に示される重鎖および軽鎖アミノ酸配列を含んでなるヒトＩｇＧ４ ｍＡｂであるニボルマブ；Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ社により開発中の、ＷＯ２００８／１５６７１２、およびＡＭＰ－５１４に記載されているヒト化抗体ｈ４０９Ａ１１、ｈ４０９Ａ１６およびｈ４０９Ａ１７が挙げられる。
本発明のいずれの面および実施態様においても有用な他のＰＤ－１アンタゴニストは、ＰＤ－１と特異的に結合する、好ましくは、ヒトＰＤ－１と特異的に結合するイムノアドヘシン、例えば、免疫グロブリン分子のＦｃ領域などの定常領域と融合されたＰＤ－Ｌ１またはＰＤ－Ｌ２の細胞外部分またはＰＤ－１結合部分を含有する融合タンパク質が含まれる。ＰＤ－１と特異的に結合する免疫接着分子の例は、ＷＯ２０１０／０２７８２７およびＷＯ２０１１／０６６３４２に記載されている。本発明の治療方法、薬剤および使用においてＰＤ－１アンタゴニストとして有用な特定の融合タンパク質としては、ＰＤ－Ｌ２－ＦＣ融合タンパク質であり、かつ、ヒトＰＤ－１と結合するＡＭＰ－２２４（Ｂ７－ＤＣＩｇとしても知られる）が含まれる。
キートルーダ／ペンブロリズマブは、Ｍｅｒｃｋ社により肺癌治療のために市販されている抗ＰＤ－１抗体である。ペンブロリズマブのアミノ酸配列および使用方法は米国特許第８，１６８，７５７号に開示されている。
オプジーボ／ニボルマブは、Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ社により市販されている、免疫増強活性を有する、負の免疫調節ヒト細胞表面受容体ＰＤ－１（プログラムされた細胞死－１またはプログラムされた細胞死－１／ＰＣＤ－１(programmed death-1 or programmed cell death-1/PCD-1)）に対する完全ヒトモノクローナル抗体である。ニボルマブは、Ｉｇスーパーファミリー膜貫通タンパク質であるＰＤ－１と結合し、そのリガンドＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２によるその活性化を遮断して、Ｔ細胞の活性化および腫瘍細胞または病原体に対する細胞媒介免疫応答をもたらす。活性化されたＰＤ－１は、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の活性化の抑制を介して．Ｔ細胞の活性化およびエフェクター機能に負の調節を行う。ニボルマブの別名としては、ＢＭＳ－９３６５５８、ＭＤＸ－１１０６、およびＯＮＯ－４５３８が含まれる。ニボルマブのアミノ酸配列ならびに使用および作製方法は、米国特許第８，００８，４４９号に開示されている。
式（Ｉ－Ｎ）、（Ｉ－Ｐ）または（Ｉ）の化合物と組み合わせて使用するためのまたは前記化合物と併用投与される他の治療薬（抗新生物薬）のさらなる例は、ＩＣＯＳに対する抗体である。
ＩＣＯＳは、ＣＤ２８／ＣＴＬＡ－４－Ｉｇスーパーファミリーと構造的および機能的関連を有する補助刺激Ｔ細胞受容体である(Hutloff, et al., "ICOS is an inducible T-cell co-stimulator structurally and functionally related to CD28", Nature, 397: 263-266 (1999))。ＩＣＯＳの活性化は、ＩＣＯＳ－Ｌ（Ｂ７ＲＰ－１／Ｂ７－Ｈ２）による結合を介して起こる。Ｂ７－１もＢ７－２（ＣＤ２８およびＣＴＬＡ４のリガンド）もＩＣＯＳと結合もしないし、活性化もしない。しかしながら、ＩＣＯＳ－Ｌは、ＣＤ２８およびＣＴＬＡ－４の両方と弱く結合することが示されている(Yao S et al., “B7-H2 is a costimulatory ligand for CD28 in human”, Immunity, 34(5); 729-40 (2011))。ＩＣＯＳの発現は、Ｔ細胞に限定されると見られる。ＩＣＯＳ発現レベルは、異なるＴ細胞サブセット間で、またＴ細胞の活性化の状態で異なる。ＩＣＯＳ発現は、休止中のＴＨ１７、Ｔ濾胞性ヘルパー（ＴＦＨ）および制御性Ｔ（Ｔｒｅｇ）細胞で示されているが、ＣＤ２８とは異なり、ナイーブＴＨ１およびＴＨ２エフェクターＴ細胞集団では発現が高くない(Paulos CM et al., “The inducible costimulator (ICOS) is critical for the development of human Th17 cells”, Sci Transl Med, 2(55); 55ra78 (2010))。ＩＣＯＳ発現は、ＴＣＲ会合を介した活性化の後にＣＤ４＋およびＣＤ８＋エフェクターＴ細胞上で高度に誘導される(Wakamatsu E, et al., “Convergent and divergent effects of costimulatory molecules in conventional and regulatory CD4+ T cells”, Proc Natal Acad Sci USA, 110(3); 1023-8 (2013))。
アゴニスト活性を有するヒトＩＣＯＳのマウス抗体に対するＣＤＲは、ＰＣＴ／ＥＰ２０１２／０５５７３５（ＷＯ２０１２／１３１００４）に示されている。ＩＣＯＳに対する抗体は、ＷＯ２００８／１３７９１５、ＷＯ２０１０／０５６８０４、ＥＰ１３７４９０２、ＥＰ１３７４９０１、およびＥＰ１１２５５８５にも開示されている。
ＩＣＯＳに対するアゴニスト抗体またはＩＣＯＳ結合タンパク質は、ＷＯ２０１２／１３００４、ＷＯ２０１４／０３３３２７、ＷＯ２０１６／１２０７８９、ＵＳ２０１６０２１５０５９、およびＵＳ２０１６０３０４６１０に開示されている。一つの実施態様では、ＩＣＯＳに対するアゴニスト抗体は、配列番号１に示されるようなＣＤＲＨ１；配列番号２に示されるようなＣＤＲＨ２；配列番号３に示されるようなＣＤＲＨ３；配列番号４に示されるようなＣＤＲＬ１；配列番号５に示されるようなＣＤＲＬ２および／または配列番号６に示されるようなＣＤＲＬ３または各ＣＤＲの直接的等価物（直接的等価物は、引用することによりその全内容が本明細書の一部とされるＷＯ２０１６／１２０７８９に開示されるような前記ＣＤＲ中のアミノ酸置換が２個以下である）のうち１以上を含んでなるＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分を含む。一つの実施態様では、ＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分は、ＷＯ２０１６／１２０７８９に示されるように、配列番号７に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含んでなるＶＨドメインおよび／または配列番号８に示されるようなアミノ酸配列と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含んでなるＶＬドメインを含んでなる、ＩＣＯＳに対するアゴニスト抗体であり、ここで、前記ＩＣＯＳ結合タンパク質は、ヒトＩＣＯＳと特異的に結合する。一つの実施態様では、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、ＷＯ２０１６／１２０７８９に示されるように、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含んでなるＶＨドメインと配列番号８に示されるアミノ酸配列を含んでなるＶＬドメインとを含んでなる、ＩＣＯＳに対するアゴニスト抗体である。
ヤーボイ（イピリムマブ）は、Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ社により市販されている完全ヒトＣＴＬＡ－４抗体である。イピリムマブのタンパク質構造および使用方法は、米国特許第６，９８４，７２０号および同第７，６０５，２３８号に記載されている。
ＯＸ４０とも呼ばれるＣＤ１３４は、ＣＤ２８とは異なり、休止中のナイーブＴ細胞上で構成的に発現されないＴＮＦＲスーパーファミリーの受容体のメンバーである。ＯＸ４０は、活性化の２４～７２時間後に発現される二次的補助刺激分子であり；そのリガンドＯＸ４０Ｌも休止中の抗原提示細胞上では発現されないが、それらの活性化後には発現される。ＯＸ４０の発現は、Ｔ細胞の完全な活性化に依存し；ＣＤ２８が無ければ、ＯＸ４０の発現は遅延され、４分の１のレベルとなる。ＯＸ－４０抗体、ＯＸ－４０融合タンパク質およびそれらの使用方法は、米国特許第７，５０４，１０１号；同第７，７５８，８５２号；同第７，８５８，７６５号；同第７，５５０，１４０号；同第７，９６０，５１５号；ＷＯ２０１２０２７３２８；ＷＯ２０１３０２８２３１に開示されている。
一つの実施態様では、ＯＸ４０抗原結合タンパク質は、国際出願日２０１１年８月２３日のＷＯ２０１２／０２７３２８（ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０４８７５２）に開示されているものである。別の実施態様では、抗原結合タンパク質は、国際出願日２０１１年８月２３日のＷＯ２０１２／０２７３２８（ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０４８７５２）に開示されている抗体のＣＤＲ、または開示されているＣＤＲ配列と９０％の同一性を有するＣＤＲを含んでなる。さらなる実施態様では、抗原結合タンパク質は、国際出願日２０１１年８月２３日のＷＯ２０１２／０２７３２８（ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０４８７５２）に開示されている抗体のＶＨ、ＶＬ、もしくは両方、または開示されているＶＨもしくはＶＬ配列と９０％の同一性を有するＶＨもしくはＶＬを含んでなる。
別の実施態様では、ＯＸ４０抗原結合タンパク質は、引用することによりその全内容が本明細書の一部とされる国際出願日２０１２年２月９日のＷＯ２０１３／０２８２３１（ＰＣＴ／ＵＳ２０１２／０２４５７０）に開示されている。別の実施態様では、抗原結合タンパク質は、国際出願日２０１２年２月９日のＷＯ２０１３／０２８２３１（ＰＣＴ／ＵＳ２０１２／０２４５７０）に開示されている抗体のＣＤＲ、または開示されているＣＤＲ配列と９０％の同一性を有するＣＤＲを含んでなる。さらなる実施態様では、抗原結合タンパク質は、国際出願日２０１２年２月９日のＷＯ２０１３／０２８２３１（ＰＣＴ／ＵＳ２０１２／０２４５７０）に開示されている抗体のＶＨ、ＶＬ、もしくは両方、または開示されているＶＨもしくはＶＬ配列と９０％の同一性を有するＶＨもしくはＶＬを含んでなる。一つの実施態様では、ＯＸ４０抗原結合タンパク質は、ＷＯ２０１３／０２８２３１に示されるような配列番号１０のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の配列を有する軽鎖可変領域と、ＷＯ２０１３／０２８２３１に示されるような配列番号４のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の配列を有する重鎖可変領域とを含んでなるＯＸ４０に対する単離されたアゴニスト抗体である。一つの実施態様では、ＯＸ４０抗原結合タンパク質は、ＷＯ２０１３／０２８２３１に示されるような配列番号１０のアミノ酸配列を含んでなる軽鎖可変領域と、ＷＯ２０１３／０２８２３１に示されるような配列番号４のアミノ酸配列を含んでなる重鎖可変領域とを含んでなる単離された抗体である。
よって、一つの実施態様では、式（Ｉ－Ｎ）、（Ｉ－Ｐ）もしくは（Ｉ）の化合物またはその塩と少なくとも１種類の免疫調節薬を投与することを含んでなる、それを必要とするヒトを治療する方法が提供される。一つの実施態様では、免疫調節薬は、ＩＣＯＳアゴニスト抗体、ＯＸ－４０抗体またはＰＤ－１抗体から選択される。一つの実施態様では、ヒトは癌を有する。また、本明細書では、それを必要とするヒトの治療のための、少なくとも１種類の免疫調節薬と組み合わせた式（Ｉ－Ｎ）、（Ｉ－Ｐ）もしくは（Ｉ）の化合物、またはその塩の使用も提供される。
式（Ｉ－Ｎ）、（Ｉ－Ｐ）もしくは（Ｉ）の化合物、またはその塩と組み合わせて使用するためのまたはそれらと併用投与される他の治療薬のさらなる例は、免疫刺激薬である。
本明細書で使用する場合、「免疫刺激薬」は、免疫系を刺激することができるいずれの薬剤も指す。本明細書で使用する場合、免疫刺激薬は、限定されるものではないが、ワクチンアジュバント、例えば、Ｔｏｌｌ様受容体アゴニスト、Ｔ細胞チェックポイント遮断薬、例えば、ＰＤ－１およびＣＴＬ４に対するｍＡｂ、ならびにＴ細胞チェックポイントアゴニスト、例えば、ＯＸ－４０およびＩＣＯＳに対するアゴニストｍＡｂが挙げられる。本明細書で使用する場合、「免疫刺激薬」は、免疫系を刺激することができるいずれの薬剤も指す。本明細書で使用する場合、免疫刺激薬としては、限定されるものではないが、ワクチンアジュバントが含まれる。
用語「Ｔｏｌｌ様受容体」（または「ＴＬＲ」）は、本明細書で使用する場合、微生物産物を感知し、かつ／または適応免疫応答を誘導するＴｏｌｌ様受容体ファミリーのタンパク質またはそのフラグメントのメンバーを指す。一つの実施態様では、ＴＬＲは、樹状細胞（ＤＣ）を活性化する。Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）は、微生物病原体を認識する自然免疫系のセンサーとして最初に同定されたパターン認識受容体のファミリーである。ＴＬＲは、しばしば「ＰＡＭＰ」（病原体関連分子パターン）と呼ばれる微生物中の独特な構造を認識する。ＴＬＲへのリガンドの結合は、炎症および免疫に関与する因子の生産を誘導する細胞内シグナル伝達経路のカスケードを惹起する。ヒトでは、１０種のＴＬＲが同定されている。細胞の表面で発現されるＴＬＲとしては、ＴＬＲ－１、－２、－４、－５、および－６が含まれ、一方、ＴＬＲ－３、－７／８、および－９はＥＲコンパートメントで発現される。ヒトＤＣサブセットは、独特なＴＬＲ発現パターンに基づいて同定することができる。例として、ＤＣの骨髄性または「古典的」サブセット（ｍＤＣ）は、刺激時にＴＬＲ１～８を発現し、活性化マーカー（例えば、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＭＨＣクラスＩおよびＩＩ、ＣＣＲ７）、炎症誘発性サイトカイン、およびケモカインのカスケードが生産される。この刺激の結果および結果として生じる発現は、抗原特異的ＣＤ４＋およびＣＤ８＋ Ｔ細胞のプライミングである。これらのＤＣは、高い抗原取り込み能を獲得し、それらを適当な形態でＴ細胞に提示する。対照的に、ＤＣの形質細胞様サブセット（ｐＤＣ）は、活性化時にＴＬＲ７およびＴＬＲ９のみを発現し、ＮＫ細胞ならびにＴ細胞の活性化をもたらす。死につつある腫瘍細胞はＤＣ機能に悪影響を与え得るので、ＴＬＲアゴニストによるＤＣの活性化は、癌治療のための免疫療法アプローチにおいて抗腫瘍免疫をプライムするために有益であり得ることが示唆された。また、放射線および化学療法を用いる乳癌の奏効治療にはＴＬＲ４活性化が必要とされることも示唆された。
当技術分野で公知であり、本発明で使用を見出すＴＬＲアゴニストとしては、限定されるものではないが、下記：ＴＬＲ１／２アゴニストであるＰａｍ３Ｃｙｓ；ＴＬＲ２アゴニストであるＣＦＡ；ＴＬＲ２アゴニストであるＭＡＬＰ２；ＴＬＲ２アゴニストであるＰａｍ２Ｃｙｓ；ＴＬＲ－２アゴニストであるＦＳＬ－Ｉ；ＴＬＲ－２アゴニストであるＨｉｂ－ＯＭＰＣ；ＴＬＲ３アゴニストであるポリイノシン酸：ポリシチジル酸（ポリＩ：Ｃ）；ＴＬＲ３アゴニストであるポリアデノシン－ポリウリジル酸（ポリＡＵ）；ＴＬＲ３アゴニストである、ポリ－Ｌ－リシンおよびカルボキシメチルセルロースで安定化させたポリイノシン酸－ポリシチジル酸（ヒルトノール(Hiltonol)）；ＴＬＲ５アゴニストである細菌フラジェリン；ＴＬＲ７アゴニストであるイミキモド；ＴＬＲ７／８アゴニストであるレシキモド；ＴＬＲ７／８アゴニストであるロキソリビン；およびＴＬＲ９アゴニストである非メチル化ＣｐＧジヌクレオチド（ＣｐＧ－ＯＤＮ）が挙げられる。
当技術分野で公知であり、本発明で使用を見出すさらなるＴＬＲアゴニストとしては、限定されるものではないが、ＴＬＲ４受容体に結合するアミノアルキルグルコサミニドホスフェート（ＡＧＰ）がさらに挙げられ、これは免疫動物においてサイトカイン生産を刺激し、マクロファージを活性化し、自然免疫応答を促進し、および抗体生産を増強するためのワクチンアジュバントおよび免疫刺激薬として有用であることが知られる。天然ＴＬＲ４アゴニストの例は、細菌ＬＰＳである。半合成ＴＬＲ４アゴニストの例は、モノホスホリル脂質Ａ（ＭＰＬ）である。ＡＧＰおよびそれらのＴＬＲ４を介した免疫調節効果は、ＷＯ２００６／０１６９９７、ＷＯ２００１／０９０１２９、および／または米国特許第６，１１３，９１８号などの特許公報に開示され、また、文献で報告されている。さらなるＡＧＰ誘導体は、米国特許第７，１２９，２１９号、米国特許第６，５２５，０２８号および米国特許第６，９１１，４３４号に開示されている。ある種のＡＧＰはＴＬＲ４のアゴニストとして作用するが、他のものはＴＬＲ４アンタゴニストとして認識される。
一つの実施態様では、本発明の化合物と組み合わせて使用するための免疫刺激薬は、ＴＬＲ４アゴニストである。一つの実施態様では、ＴＬＲ４アゴニストは、ＣＲＸ－６０１およびＣＲＸ－５２７と呼ばれる。それらの構造は次のように示される。
Figure 0007466596000037
加えて、別の好ましい実施態様は、示されている構造を有するＴＬＲ４アゴニストＣＲＸ ５４７を使用する。
Figure 0007466596000038
さらに他の実施態様としては、より短い第二級アシルまたはアルキル鎖を有するＡＧＰに対して高い安定性を与えるＣＲＸ ６０２またはＣＲＸ ５２６などのＡＧＰが含まれる。
Figure 0007466596000039
よって、一つの実施態様では、式（Ｉ－Ｎ）、（Ｉ－Ｐ）もしくは（Ｉ）の化合物またはその塩および少なくとも一種類の免疫刺激薬を投与することを含んでなる、それを必要とするヒトを治療する方法が提供される。一つの実施態様では、免疫刺激薬はＴＬＲ４アゴニストである。一つの実施態様では、免疫刺激薬はＡＧＰである。さらに別の実施態様では、ＴＬＲ４アゴニストは、式ＣＲＸ－６０１、ＣＲＸ－５２７、ＣＲＸ－５４７、ＣＲＸ－６０２またはＣＲＸ－５２６を有する化合物から選択される。一つの実施態様では、ヒトは癌を有する。本明細書ではまた、それを必要とするヒトの治療のための少なくとも１種類の免疫刺激薬と組み合わせた式（Ｉ－Ｎ）、（Ｉ－Ｐ）もしくは（Ｉ）の化合物、またはその塩の使用も提供される。
上記の免疫刺激薬に加え、本発明の組成物は、それらのアジュバント特性のために、不活性化された腫瘍細胞上に存在する癌抗原に応答して免疫系を刺激する働きをし得る他の治療薬をさらに含んでなってもよい。このようなアジュバントとしては、限定されるものではないが、脂質、リポソーム、自然免疫を誘導する不活化細菌（例えば、不活化または弱毒化リステリア菌(Listeriamonocytogenes)）、（ＮＯＤ）様受容体（ＮＬＲ）、レチノイン酸誘導遺伝子系（ＲＩＧ）－Ｉ様受容体（ＲＬＲ）、および／またはＣ型レクチン受容体（ＣＬＲ）を介して自然免疫の活性化を媒介する組成物が挙げられる。ＰＡＭＰの例としては、リポタンパク質、リポポリペプチド、ペプチドグリカン、ザイモサン、リポ多糖類、ナイセリアポーリン、フラジェリン、プロフィリン、ガラクトセラミド、ムラミルジペプチドが挙げられる。ペプチドグリカン、リポタンパク質、およびリポテイコ酸は、グラム陽性の細胞壁成分である。リポ多糖類はほとんどの細菌により発現され、ＭＰＬが一例である。フラジェリンは、病原体細菌および共生細菌により分泌される、細菌鞭毛の構造成分を指す。ｒｔ．－ガラクトトシルセラミド（ｒｔ．－ＧａｌＣｅｒ）は、ナチュラルキラーＴ（ＮＫＴ）細胞のアクチベーターである。ムラミルジペプチドは、総ての細菌に共通の生活性ペプチドグリカンモチーフである。
それらのアジュバント品質のために、ＴＬＲアゴニストは好ましくは、他のワクチン、アジュバントおよび／または免疫調節因子と併用され、様々な組合せで組み合わせることができる。よって、特定の実施態様では、ＳＴＩＮＧと結合し、およびＳＴＩＮＧ依存性のＴＢＫＩ活性化を誘導する、本明細書に記載の式（Ｉ－Ｎ）、（Ｉ－Ｐ）または（Ｉ）の化合物と、本明細書に記載のようにＤＣの誘導、動員および／または成熟を刺激する１以上のサイトカインを発現し、分泌する不活化された腫瘍細胞を、治療目的で１以上のＴＬＲアゴニストとともに投与することができる。
インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ１（ＩＤＯ１）は、制御性Ｔ細胞の生成を促進し、エフェクターＴ細胞の活性化を遮断し、それにより癌細胞が免疫監視を回避可能とすることによって腫瘍増殖を助長することで抗腫瘍免疫応答を調節する重要な免疫抑制酵素である(Lemos H,, et al., Cancer Res. 2016 Apr 15;76(8):2076-81), (Munn DH, et at., Trends Immunol. 2016 Mar;37(3):193-207)。本発明の式（Ｉ－Ｎ）、（Ｉ－Ｐ）または（Ｉ）の化合物と組み合わせて使用するためのまたは前記化合物と併用投与されるさらなる有効成分（抗新生物薬）は、ＩＤＯ阻害剤である。エパカドスタット、（（Ｚ）－Ｎ－（３－ブロモ－４－フルオロフェニル）－Ｎ’－ヒドロキシ－４－［２－（スルファモイルアミノ）エチルアミノ］－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミジン）は、腫瘍関連免疫抑制を逆転させ、有効な抗腫瘍免疫応答を回復させるＩＤＯ１酵素の極めて極力かつ選択的な経口阻害剤である。エパカドスタットは、米国特許第８，０３４，９５３号に開示されている。
式（Ｉ－Ｎ）、（Ｉ－Ｐ）もしくは（Ｉ）の化合物と組み合わせて使用するためのまたは前記化合物と併用投与される他の治療薬（抗新生物薬）のさらなる例は、ＣＤ７３阻害剤およびＡ２ａおよびＡ２ｂアデノシンアンタゴニストである。
一つの実施態様では、本発明の化合物は、感染性疾患を治療する他の治療方法と併用可能である。特に、抗ウイルス薬および抗菌薬が想定される。
式（Ｉ－Ｎ）、（Ｉ－Ｐ）または（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩は、細菌およびウイルス感染の予防または治療に有用な少なくとも１種類の他の治療薬と併用可能である。このような薬剤の例としては、限定されるものではないが、ＷＯ２００４／０３７８１８－Ａ１に開示されているもの、ならびにＷＯ２００４／０３７８１８およびＷＯ２００６／０４５６１３に開示されているものなどのポリメラーゼ阻害剤；ＪＴＫ－００３、ＪＴＫ－０１９、ＮＭ－２８３、ＨＣＶ－７９６、Ｒ－８０３、Ｒ１７２８、Ｒ１６２６、ならびにＷＯ２００６／０１８７２５、ＷＯ２００４／０７４２７０、ＷＯ２００３／０９５４４１、ＵＳ２００５／０１７６７０１、ＷＯ２００６／０２００８２、ＷＯ２００５／０８０３８８、ＷＯ２００４／０６４９２５、ＷＯ２００４／０６５３６７、ＷＯ２００３／００７９４５、ＷＯ０２／０４４２５、ＷＯ２００５／０１４５４３、ＷＯ２００３／０００２５４、ＥＰ１０６５２１３、ＷＯ０１／４７８８３、ＷＯ２００２／０５７２８７、ＷＯ２００２／０５７２４５に開示されているものおよび類似の薬剤；アシクロビル、ファムシクロビル、ガンシクロビル、シドフォビル、ラミブジンおよび類似の薬剤などの複製阻害剤；ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤サキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ホスアンプレナビル、ブレカナビル、アタザナビル、チプラナビル、パリナビル、ラシナビル、およびＨＣＶプロテアーゼ阻害剤ＢＩＬＮ２０６１、ＶＸ－９５０、ＳＣＨ５０３０３４および類似の薬剤などのプロテアーゼ阻害剤；ジドブジン、ジダノシン、ラミブジン、ザルシタビン、アバカビル、スタブジン、アデホビル、アデホビルジピボキシル、フォジブジン、トドキシル、エムトリシタビン、アロブジン、アムドキソビル、エルブシタビン、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩(tenofovir disproxil fumarate)、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩／ヘミフマル酸塩、および類似の薬剤などのヌクレオシドおよびヌクレオチド逆転写酵素阻害剤；非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（イムノカル、オルチプラズなどの抗酸化活性を有する薬剤を含む）、例えば、ネビラピン、デラビルジン、エファビレンツ、ロビリド、イムノカル、オルチプラズ、カプラビリン、ＴＭＣ－２７８、ＴＭＣ－１２５、エトラビリン、リルピビリンおよび類似の薬剤；エンフビルチド（Ｔ－２０）、Ｔ－１２４９、ＰＲＯ－５４２、ＰＲＯ－１４０、ＴＮＸ－３５５、ＢＭＳ－８０６、５－ヘリックスおよび類似の薬剤などの侵入阻害剤；ドルテグラビル、エルビテグラビル、ラルテグラビルＬ－８７０，１８０および類似の薬剤などのインテグラーゼ阻害剤；ＰＡ－３４４およびＰＡ－４５７、および類似の薬剤などの出芽阻害剤；ビクリビロク（Ｓｃｈ－Ｃ）、Ｓｃｈ－Ｄ、ＴＡＫ７７９、マラビロク（ＵＫ－４２７，８５７）、ＴＡＫ４４９、ならびにＷＯ０２／７４７６９、ＷＯ２００４／０５４９７４、ＷＯ２００４／０５５０１２、ＷＯ２００４／０５５０１０、ＷＯ２００４／０５５０１６、ＷＯ２００４／０５５０１１、およびＷＯ２００４／０５４５８１に開示されているもの、および類似の薬剤などのケモカイン受容体阻害剤；コビシスタットなどの薬物動態エンハンサー；ＣＳ－８９５８、ザナミビル、オセルタミビル、ペラミビルおよび類似の薬剤などのノイラミダーゼ阻害剤；アマンタジンまたはリマンタジンおよび類似の薬剤などのイオンチャネル遮断薬；ＩＳＩＳ－１４８０３および類似の薬剤などの干渉ＲＮＡおよびアンチセンスオリゴヌクレオチド；不特定作用機序の抗ウイルス薬、例えば、ＷＯ２００５／１０５７６１、ＷＯ２００３／０８５３７５、ＷＯ２００６／１２２０１１に開示されているもの、リバビリン、および類似の薬剤が挙げられる。
式（Ｉ－Ｎ）、（Ｉ－Ｐ）または（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩はまた、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス感染（ＫＳＨＶおよびＫＳＨＶ関連）の治療において有用であり得る他の治療薬とも併用可能であり、限定されるものではないが、ブレオマイシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、プレドニゾン、アリトレチノインおよびリポソームアントラサイクリン、例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシンなどの化学療法薬、リツキシマブ、トシリズマブ、シルツキシマブなどの免疫治療薬、ならびにパクリタキセルおよびラパマイシンなどの他のものが挙げられる。
本発明の一つの実施態様では、少なくとも１種類の他の治療薬は、抗マイコプラズマ薬または殺菌抗生物質である。式（Ｉ－Ｎ）、（Ｉ－Ｐ）または（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩はまた、ＴＢ感染(Mycobacterium tuberculosis)および野兎病(Francisella tularensis)の治療において有用であり得る少なくとも１種類の他の治療薬とも併用可能であり、第一選択経口薬に限定されず、イソニアジド、リファンピシン、ピラジンアミド、エタンブトール、ストレプトマイシン、リファブチン；カナマイシン、アミカシン、カプレオマイシン、ストレプトマイシンを含む注射可能薬剤；レボフロキサシン モキシフロキサシン オフロキサシンを含むフルオロキノロン；経口静菌薬パラアミノサリチル酸 サイクロセリン テリジドン チオナミド プロチオナミド；ＳＱ－１０９ ＰＮＵ－１００４８０、リファペンチン リネゾリド、ＰＡ－８２４ ＡＺＤ５８４７、ガチフロキサシン モキシフロキサシン、サチュロ（ベダキリン） デラマニド（ＯＰＣ－６７６８３）および薬剤耐性ＴＢの治療において不特定の作用機序を有する薬剤（クロファジミン、リネゾリド、アモキシシリン／クラブラン酸塩 チオアセタゾン イミペネム／シラスタチン 高用量イソニアジド クラリスロマイシン、シプロフロキサシンを含む）が挙げられる。式（Ｉ－Ｎ）、（Ｉ－Ｐ）または（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩はまた、マイコバクテリア薬（例えば、イソニアジド（ＩＮＨ）、エタンブトール(ehambutol)（ミャンブトール(Myambutol)（商標））、リファンピン（リファジン(Rifadin)（商標））、およびピラジンアミド（ＰＺＡ））、殺菌抗生物質（例えば、リファブチン（ミコブチン(Mycobutin)（商標））またはリファペンチン（プリフチン(Priftin)（商標）））、アミノグリコシド（カプレオマイシン(Capreomycin)（商標））、フルオルキノロン（レボフロキサシン、モキシフロキシシン(moxifloxacin)、オフロキサシン）、チオアミド（エチオアンミド(ehionamide)）、シクロスポリン（サンディミュン(Sandimmune)（商標））、パラアミノサリチル酸（パーサー(Pase)（商標）），サイクロセリン（セロマイシン(Seromycin)（商標））、カナマイシン（カントレックス(Kantrex)（商標））、ストレプトマイシン、ビオマイシン、カプレオマイシン（カパスタット(Capastat)（商標）））、フマル酸ベダキリン（サチュロ(Sirtur)（商標））、オキサゾリジノン（ステゾリド(Sutezolid)（商標））、ＰＮＵ－１００４８０、またはデラマニド（ＯＰＣ－６７６８３）とも併用可能である。
式（Ｉ－Ｎ）、（Ｉ－Ｐ）または（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩はまた、クラミジアの治療において有用であり得る少なくとも１種類の他の治療薬とも併用可能であり、限定されるものではないが、アジスロマイシン、ドキシサイクリン、エリスロマイシン、レボフロキサシン、オフロキサシンが挙げられる。
本発明の化合物は、プラストリジウム感染の治療において有用であり得る少なくとも１種類の他の治療薬とも併用可能であり、限定されるものではないが、クロロキン、アトバコン・プログアニル、アーテメータ－ルメファントリン、メフロキン、キニーネ、キニジン、ドキソサイクリン、シンダマイシン(cindamycin)、アルテスネート、プリマキンが挙げられる。
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療において、式（Ｉ－Ｎ）、（Ｉ－Ｐ）もしくは（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、グルタミン酸遮断薬（リルゾール（リルテック(Rilutek)（商標）））、キニジン（ニューデクスタ(Nuedexta)（商標））、抗コリン作動薬（アミトリプチリン(amitriptyline)（商標）、アーテン(Artane)（商標）、スコポラミンパッチ（トランスデルム・スコップ(Transderm Scop)（商標）））、交感神経作用薬（シュードエフェドリン）、粘液溶解薬（グアイフェネシン）、または鎮痛薬（トラマドール（ウルトラム(Ultram)（商標））；ケトロラク（トラドール(Toradol)（商標））；モルヒネ；フェンタニルパッチ（デュラゲシク(Duragesic)（商標）））と併用可能である。
多発性硬化症の治療において、式（Ｉ－Ｎ）、（Ｉ－Ｐ）もしくは（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、コルチコステロイド（プレドニゾン、メチルプレドニゾロン）、インターフェロンβ－１Ａ（アボネックス(Avonex)（商標）、エクストラビア(Extavia)（商標）、レビフ(Rebif)（商標）、ベータセロン(Betaseron)（商標））、ペグインターフェロンβ－１Ａ（プレグリディ(Plegridy)（商標））、グラチラマー酢酸塩（コパキソン(Copaxone)（商標））；グラチラマー酢酸塩（グラトパ(Glatopa（商標）－コパキソンのジェネリック等価物）；フマル酸ジメチル（テクフィデラ(Tecfidera)（商標））；フィンゴリモド（ジレニア(Gilenya)（商標）））；テリフルノミド（オーバジオ(Aubagio)（商標））；ダルファムプリジン（アムピラ(Ampyra)（商標））；ダクリズマブ（ジンブリタ）；アレムツズマブ（レムトラダ(Lemtrada)（商標））；ナタリズマブ（タイサブリ(Tysabri)（商標））；またはミトキサントロン塩酸塩（ノバントロン(Novantrone)（商標））と併用可能である。
本発明の化合物はまた、任意の与えられた抗原に対する免疫応答を改善するため、かつ／またはそれを必要とする患者、特にヒトにおける反応原性／毒性を軽減するためのアジュバントとしても使用可能である。従って、本発明の化合物は、例えば、保護のレベルまたは持続期間を増し、かつ／または抗原用量の低減を可能とすることによって、免疫応答を改変する、特に増強するためにワクチン組成物と併用可能である。
式（Ｉ－Ｎ）、（Ｉ－Ｐ）または（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩は、
ウイルス感染の予防または治療において有用な１以上のワクチンまたは免疫原性抗原と併用可能である。このようなワクチンまたは免疫原性抗原としては、限定されるものではないが、病原体由来タンパク質または粒子、例えば、免疫原性物質として一般に使用される弱毒ウイルス、ウイルス粒子、およびウイルスタンパク質が挙げられる。ウイルスおよびウイルス抗原の例としては、限定されるものではないが、ポリオウイルス、コロナウイルス科(Cioronaviridae)およびコロナウイルス、ライノウイルス（総てのサブタイプ）、アデノウイルス（総てのサブタイプ）、Ａ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、Ｄ型肝炎ウイルス、ヒト乳頭腫ウイルス（総てのサブタイプを含む）、狂犬病ウイルス、ヒトＴ細胞リンパ球向性ウイルス（総てのサブタイプ）、風疹ウイルス、流行性耳下腺炎ウイルス、Ａ型コクサッキーウイルス（総てのサブタイプ）、Ｂ型コクサッキーウイルス（総てのサブタイプ）、ヒトエンテロウイルス、ヘルペスウイルス（サイトメガロウイルス、エプスタイン－バーウイルス、ヒトヘルペスウイルス（総てのサブタイプ）、単純ヘルペスウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）（総てのサブタイプ）、エプスタイン－バーウイルス、レオウイルス（総てのサブタイプ）、フィロウイルス（マールブルグウイルスおよびエボラウイルス（総ての系統）を含む）、アレナウイルス（リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス、ラッサ熱ウイルス、フニンウイルス、およびマチュポウイルスを含む）、アルボウイルス（西ナイルウイルス、デング熱ウイルス（総ての血清型）、ジカウイルス、コロラドダニ熱ウイルス、シンドビスウイルス、トガウイルス科、フラビウイルス科、ブニヤウイルス科、レオウイルス科、ラブドウイルス科を含む）、オルトミクソウイルス科、ポックスウイルス（オルソポックスウイルス（バリオラウイルス、サルポックスウイルス、ワクシニアウイルス、牛痘ウイルス）、ヤタポックスウイルス（タナポックスウイルス、ヤバサル腫瘍ウイルス）、パラポックスウイルス、モルシポックスウイルス、黄熱、ハンタウイルス（ハンターン、ソウル、ドブラバ、シンノンブル、プーマラ、およびドブラバ様サーレマーを含む）を含む）、ヒトパラインフルエンザウイルスおよびインフルエンザウイルス（総ての型）、Ｈ１Ｎ１インフルエンザおよびブタインフルエンザウイルス、呼吸器合胞体ウイルス（総てのサブグループ）、ロタウイルス（Ａ～Ｅ型ヒトロタウイルス、ウシロタウイルス、アカゲザルロタウイルスを含む）、ポリオーマウイルス（シミアンウイルス４０、ＪＣウイルス、ＢＫウイルスを含む）、コルティウイルス、アイアウイルス(eyach virus)、カルシウイルス、ならびにパルボウイルス科（デペンドウイルス、パルボウイルスおよびエリスロウイルスが挙げられる。
よって、本発明は、抗原または抗原組成物と式（Ｉ－Ｎ）、（Ｉ－Ｐ）もしくは（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩とを含んでなる免疫原性組成物を提供する。さらに抗原または抗原組成物と式（Ｉ－Ｎ）、（Ｉ－Ｐ）もしくは（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩とを含んでなるワクチン組成物も提供される。
式（Ｉ－Ｎ）、（Ｉ－Ｐ）または（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩は、ウイルス感染の予防または治療において有用であり得る少なくとも１種類の他の治療薬、例えば、免疫療法（例えば、インターフェロンまたは他のサイトカイン／ケモカイン、サイトカイン／ケモカイン受容体調節因子、サイトカインアゴニストまたはアンタゴニストおよび類似の薬剤）；および治療ワクチン、抗線維化薬、抗炎症薬、例えば、コルチコステロイドまたはＮＳＡＩＤ（非ステロイド系抗炎症薬）および類似の薬剤とも併用可能である。
ＳＴＩＮＧを調節する化合物、特に、式（Ｉ－Ｎ）、（Ｉ－Ｐ）もしくは（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、経口または局所コルチコステロイド、抗ＴＮＦ薬、５－アミノサリチル酸およびメサラミン製剤、ヒドロキシクロロキン、チオプリン、メトトレキサート、シクロホスファミド、シクロスポリン、カルシニュリン阻害剤、ミコフェノール酸、ｍＴＯＲ阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、Ｓｙｋ阻害剤、抗炎症性生物薬（抗ＩＬ６生物製剤、抗ＩＬ１薬、抗ＩＬ１７生物製剤、抗ＣＤ２２、抗インテグリン薬、抗ＩＦＮａ、抗ＣＤ２０またはＣＤ４生物製剤および他のサイトカイン阻害剤を含む）またはＴ細胞もしくはＢ細胞受容体に対する生物製剤またはインターロイキンを含む他の抗炎症薬と併用投与され得る。
例えば、全身性紅斑性狼瘡および関連の狼瘡障害の治療では、ＳＴＩＮＧを調節する化合物、特に、式（Ｉ－Ｎ）、（Ｉ－Ｐ）もしくは（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾロン（デラトソン(Delatsone)（商標）、オラプレド(Orapred)、ミリプレド(Millipred)、オムニプレド(Omnipred）、エコノプレド(Econopred)、フロプレド(Flo-Pred)）、免疫抑制薬（例えば、メトトレキサート（リウマトレックス(Rhuematrex)（商標）、トレキサル(Trexall)（商標））、デキサメタゾン（デカドロン(Decadron)（商標）、ソルレックス(Solurex）（商標））、ミコフェノール酸モフェチル（セルセプト(Cellcept)（商標））、タクロリムス(Tacrolimus)（商標）、シロリムス(Sirolimus)（商標））、Ｂ細胞療法（ベリムマブ（ベンリスタ(Benlysta)（商標）））、Ｂ細胞阻害剤（アタシセプト(Atacicep)（商標）、アプラツズマブ(Apratuzumab)（商標）（抗ＣＤ２２）、ＳＢＩ－０８７（抗ＣＤ２０）、抗ＢＡＦＦ抗体（ＬＹ２１２７３９９、Ａ６２３）、ベルケード(Velcade)（商標））、アザチオプリン（アザサン(Azasan)（商標）、イムラン(Imuran)（商標））、トリアムシノロン（クリナコート(Clinacort)（商標）、ケナログ－１０(Kenalog-10)（商標））、ヒドロキシクロロキン（プラケニル(Plaquenil)（商標））、サリドマイド（イムノプリン(Immunoprin)（商標）、コンテルガン(Contergan)（商標））、免疫グロブリン療法（ＨｙＱｉｖａ（商標）、フレボガンマ(Flebogamma)（商標）、ガムネックス(Gamunex)（商標）、プリビジェン(Privigen)（商標）、ガンマガード(Gammagard)（商標））、抗インターフェロン－α療法（ロンタリズマブ(Rontalizumab)（商標）、シファリムマブ(Sifalimumab)（商標）、ＡＧＳ－００９（商標）、ＩＦＮキノイド(IFN Kinoid)）、ＴＬＲ７およびＴＬＲ９遮断薬（ＩＭＯ－３１００）、抗サイトカイン療法（抗ＩＬ６（ＣＮＴＯ－１３６）、
抗インターフェロン－γ（ＡＭＧ８１１）、免疫調節療法（ルプゾール(Lupuzor)（商標）、アバタセプト(Abatacept)、オレンシア(Orencia)（商標）、ＡＭＧ５５７、ラキニモド(Laquinimod)、パキニモド(Paquinimod)、レフルノミド(Leflunomide)、抗ＩＣＯＳ（Ｍｅｄｉ－５７０）、抗ＣＤ４０リガンド抗体（ＣＤＰ７６５７））、および／または血小板凝集阻害剤（アスピリン）を含む少なくとも１種類の他の治療薬を併用投与され得る。、
小または中サイズの血管の炎症を有する血管炎および疾患の治療では、ＳＴＩＮＧを調節する化合物、特に、式（Ｉ－Ｎ）、（Ｉ－Ｐ）もしくは（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、アルキル化剤（シクロホスファミド、サイトキサン(Cytoxan)（商標）、抗リウマチ抗ＣＤ２０抗体（リツキサン(Rituxan)（商標）、リツキシマブ(Rituximab)（商標）、および抗ＴＮＦα阻害剤（エタネルセプト(Etanrcept)（商標）と併用投与され得る。
乾癬の治療では、ＳＴＩＮＧを調節する化合物、特に、式（Ｉ－Ｎ）、（Ｉ－Ｐ）もしくは（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、イキセキズマブ、チルドラキズマブ（ＭＫ－３２２２）、またはセクキヌマブ（ＡＩＮ４５７）と併用投与され得る。
本発明の一つの実施態様では、少なくとも１種類の他の治療薬は、吸入コルチコステロイド、長時間作用型βアゴニスト、吸入コルチコステロイドと長時間作用型βアゴニストの組合せ、短時間作用型βアゴニスト、ロイコトリエン修飾剤、抗ＩｇＥ、メチルキサンチン気管支拡張薬、肥満細胞阻害剤、および長時間作用型ムスカリン性アンタゴニストから選択される。例えば、喘息の治療では、ＳＴＩＮＧ、特に、式（Ｉ－Ｎ）、（Ｉ－Ｐ）もしくは（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を阻害する化合物は、吸入コルチコステロイド（（ＩＣＳ）、例えば、プロプリオン酸フルチカゾン（フロベント(Flovent)（商標）、二プロピオン酸ベクロメタゾン（ＱＶＡＲ（商標）、ブデソニド（パルミコート(Pulmicort)）、トリアムシノロンアセトニド(trimcinolone acetonide)（アズマコート(Azmacort)（商標）、フルニソリド（エーロビッド(Aerobid)（商標）、フロ酸モメタゾン（アズマネックス(Asmane)（商標） ツイストへラー(Twisthaler)（商標）、またはシクレソニド（アルベスコ(Alvesco)（商標））、長時間作用型βアゴニスト（（ＬＡＢＡ）、例えば、フマル酸フォルモテロール（フォラジル(Foradil)（商標）、キシナホ酸サルメテロール（セレベント(Serevent)（商標））、ＩＣＳとＬＡＢＡの合剤（例えば、フロ酸フルチカゾンとビランテロール（ブレオエリプタ（商標）、フォルモテロール／ブデソニド吸入剤（シムビコート（商標）、二プロピオン酸ベクロメタゾン／フォルモテロール（イヌベアー(Inuvair)（商標）、およびプロピオン酸フルチカゾン／サルメテロール（アドベアー(Advair)（商標）、短時間作用型βアゴニスト（（ＳＡＢＡ）、例えば、アルブテロール硫酸塩（プロエアー(ProAir)（商標）、プロベンティル(Proventil)ＨＦＡ（商標）、ベントリン(Ventolin)ＨＦＡ（商標）、アクーネブ(AccuNeb)（商標）吸入溶液）、酒石酸レバルブテロール（ゾペネックス(Xopenex)（商標）ＨＦＡ）、イプラトロピウム臭化物／アルブテロール（コンビベント(Combivent)（商標） レスピマット(Respimat)（商標）、イプラトロピウム臭化物（アトロベント(Atrovent)（商標）ＨＦＡ）、ロイコトリエン修飾剤（例えば、モンテルカストナトリウム（シングレア(Singulair)（商標）、ザフィルルカスト（アコレート(Accolate)（商標）、またはジロートン（ジフロ(Zyflo)（商標）、および抗ＩｇＥ（例えば、オマリズマブ（ゾレア(Xolair)（商標））、メチルキサンチン気管支拡張薬（例えば、テオフィリン（アクールブロン(Accurbron)（商標）、エーロレート(Aerolate)（商標）、アクアフィリニン(Aquaphyllin)（商標）、アスブロン(Asbron)（商標）、ブロコンコジル(Bronkodyl)（商標）、デュラフィル(Duraphyl)（商標）、エリキシコン(Elixicon)（商標）、エリキソミン(Elixomin)（商標）、エリキソフィリン(Elixophyllin)（商標）、ラビド(Labid)（商標）、ラノフィリン(Lanophyllin)（商標）、キブロン－Ｔ(Quibron-T)（商標）、スロ－ビッド(Slo-Bid)（商標）、スロ－フィリン(Slo-Phyllin)（商標）、ソモフィリン(Somophyllin)（商標）、サステアー(Sustaire)（商標）、シノフィレート(Synophylate)（商標）、Ｔ－フィル(T-Phyll)（商標）、テオ－２４(Theo-24)（商標）、テオドール(Theo-Dur)（商標）、テオビッド(Theobid)（商標）、テオクロン(Theochron)（商標）、テオクリア(Theoclear)（商標）、テオレアー(Theolair)（商標）、テオリキシル(Theolixir)（商標）、テオフィル(Theophyl)（商標）、テオベント(Theovent)（商標）、ユニドール(Uni-dur)（商標）、ユニフィル(Uniphyl)（商標）、肥満細胞阻害剤（例えば、クロムリンナトリウム（ナサルクロム(Nasalcrom)（商標）およびネドクロミルナトリウム（ティレード(Tilade)（商標））、長時間作用型ムスカリン性アンタゴニスト（（ＬＡＭＡ）、例えば、フロ酸モメタゾン／フマル酸フォルモテロール二水和物（デュレラ(Dulera)（商標））と併用投与され得る。
喘息治療の併用療法において使用するのに好適であり得る他の薬剤としては、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤（マシチニブ）、ＣＲＴＨ２／Ｄ－プロスタノイド受容体アンタゴニスト(antangonist)（ＡＭＧ ８５３）、インダカテロール（アルカプタ(Arcapta)（商標） ネオへラー(Neohaler)（商標）、エピネフリン吸入エアゾール（Ｅ００４）、フロ酸フルチカゾン／プロプリオン酸フルチカゾン、ビナントレロール吸入剤／フロ酸フルチカゾン散剤（レルベア(Relovair（商標））、プロピオン酸フルチカゾン／フマル酸エフォルモテロール脱水物（フルチフォーム(Flutiform)（商標）、レスリズマブ、サルブタモールドライパウダー吸入剤、チオトロピウム臭化物（スピリバ(Spiriva)（商標） ハンディへラー(HandiHaler)（商標）、フォルモテロール／ブデソニド（シムビコート(Symbicort)（商標） ＳＭＡＲＴ（商標）、フロ酸フルチカゾン（ベラミスト(Veramyst)（商標）、Ｖｅｃｔｕｒａ社のＶＲ５０６、レブリキズマブ（ＲＧ３６３７）、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）－３と（ＰＤＥ）－４阻害剤の合剤（ＲＰＬ５５４）が挙げられる。
本発明の一つの実施態様では、少なくとも１種類の他の治療薬は、長時間作用型βアゴニスト、長時間作用型吸入抗コリン作動性またはムスカリン性アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、吸入コルチコステロイド長時間作用型βアゴニストと短時間作用型βアゴニストと吸入コルチコステロイドの合剤から選択される。例えば、ＣＯＰＤの治療 では、ＳＴＩＮＧを調節する化合物、特に、式（Ｉ－Ｎ）、（Ｉ－Ｐ）もしくは（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、ＬＡＢＡ（例えば、キシナホ酸サルメテロール（セレベント(Serevent)）、ウメクリジニウム／ビランテロール（アノーロエリプタ(Anuro Ellipta)（商標）、ウメクリジニウム（エンクラッセ エリプタ(Incruse Ellipta)（商標）、酒石酸フォルモテロール（ブロバナ(Brovana)（商標）、フマル酸フォルモテロール吸入粉末（フォラジル(Foradil)（商標）、マレイン酸インダクテロール（アルカプタ(Arcapta)（商標） ネオへラー(Neohaler)（商標）、またはプロピオン酸フルチカゾン／フマル酸エフォルモテロール脱水物（フルチフォーム(Flutiform)（商標））、長時間作用型吸入抗コリン作動性（またはムスカリン性アンタゴニスト、例えば、チオトロピウム臭化物（スピリバ(Spiriva)（商標）、およびアクリジニウム臭化物（チュドルザ(Tudorza)（商標） プレッセアー(Pressair)（商標）、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ－ｒ）阻害剤（例えば、ロフルミラスト、ダリレスプ(Daliresp)（商標）、ＩＣＳ／ＬＡＢＡ合剤（例えば、フロ酸フルチカゾンとビランテロール（ブレオエリプタ(Breo Ellipta)（商標）、プロピオン酸フルチカゾン／サルメテロール（アドベアー(Advair)（商標）、ブデソニド／フォルモテロール（シムビコート(Symbicort)（商標）、モメタゾン／フォルモテロール（デュレラ(Dulera)（商標）、イプラトロピウム臭化物／アルブテロール硫酸塩（デュオネブ(Duoneb)（商標）、アトロベント(Atrovent)（商標）、アルブテロール／イプラトロピウム（コンビベントレスピマット（商標））、ＳＡＢＡ（例えば、イプラトロピウム臭化物（アトロベント(Atrovent)（商標）、およびアルブテロール硫酸塩（プロエアー(ProAir)（商標）、プロベンチル(Proventil)（商標））、およびＩＣＳ（例えば、ブデソニド（プルミコート(Pulmicort)（商標）およびプロピオン酸フルチカゾン（フロベント(Flovent)（商標）、二プロピオン酸ベクロメタゾン（ＱＶＡＲ（商標））と併用投与され得る。
ＣＯＰＤ治療の併用療法において使用するのに好適であり得る他の薬剤としては、ＳＣＨ５２７１２３（ＣＸＣＲ２アンタゴニスト）、グリコプロニウム臭化物（（ＮＶＡ２３７） シーブリ(Seebri)（商標） ブリーズヘラー(Breezhaler)（商標）、グリコピロニウム臭化物およびマレイン酸インダカテロール（（ＱＶＡ１４９） ウルチブロ(Ultibro)（商標） ブリーズヘラー(Breezhaler)（商標）、グリコピロレートおよびフマル酸フォルモテロール（ＰＴ００３）、マレイン酸インダカテロール（ＱＶＡ１４９）、オロダテオール（ストリバーディ(Striverdi)（商標 レスピマット(Respimat)（商標）、チオトロピウム（スピリバ(Spiriva)（商標）／オロダテロール(olodaterol)（ストリバーディ(Striverdi)（商標） レスピマット(Respimat)（商標）、およびクリジニウム／フォルモテロール吸入剤が挙げられる。
本発明の一つの実施態様では、少なくとも１種類の他の治療薬は、経口コルチコステロイド、抗胸腺細胞グロブリン、サリドマイド、クロラムブシル、カルシウムチャネル遮断薬、局所用皮膚軟化薬、ＡＣＥ阻害剤、セロトニン再取り込み阻害剤、エンドセリン－１受容体阻害剤、抗線維化薬、プロトンポンプ阻害剤またはイマチニブ、ＡＲＧ２０１、およびトシリズマブから選択される。例えば、全身性硬皮症の治療では、ＳＴＩＮＧを調節する化合物、特に、式（Ｉ－Ｎ）、（Ｉ－Ｐ）もしくは（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、経口コルチコステロイド（例えば、プレドニゾロン（デラトソン(Delatsone)（商標）、オラプレド(Orapred)、ミリプレド(Millipred)、オムニプレド(Omnipred）、エコノプレド(Econopred)、フロプレド(Flo-Pred)）、免疫抑制薬（例えば、メトトレキサート（リウマトレックス(Rhuematrex)（商標）、トレキサル(Trexall)（商標））、シクロスポリン（サンディミュン(Sandimmune)（商標））、抗胸腺細胞 グロブリン（アトガム(Atgam)（商標）、ミコフェノール酸モフェチル（セルセプト(CellCept)（商標）、シクロホスファミド（サイトキサン(Cytoxan)（商標）、ＦＫ５０６（タクロリムス）、サリドマイド（サロミド(Thalomid)（商標）、クロラムブシル（ロイケラン(Leukeran)（商標）、アザチオプリン（イムラン(Imuran)（商標）、アザサン(Azasan)（商標））、カルシウムチャネル遮断薬（例えば、ニフェジピン（プロカルジア(Procardia)（商標）、アダラート(Adalat)（商標）またはニカルジピン（カルデン(Cardene)（商標）、局所用皮膚軟化剤（ニトログリセリン軟膏）、ＡＣＥ阻害剤（例えば、リシノプリル（ゼストリル(Zestril)（商標）、プリニビル(Prinivil)（商標）、ジルチアゼム(diltaizem)（カルディゼム(Cardizem)（商標）、カルディゼムＳＲ（商標）、カルディゼムＣＤ（商標）、カルディア(Cardia)（商標）、ディラコール(Dilacor)（商標）、チアザック(Tiazac)（商標））、セロトニン再取り込み阻害剤（例えば、フルオキセチン（プロザック(Prozac)（商標））、エンドセリン－１受容体阻害剤（例えば、ボセンタン（トラクリア(Tracleer)（商標）またはエポプロステノール（フロラン(Flolan)（商標）、ベレトリ(Veletri)（商標）、プロスタサイクリン(Prostacyclin)（商標））、抗線維化薬（例えば、コルヒチン（コルクリス（商標）、パラ－アミノ安息香酸（ＰＡＢＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、およびＤ－ペニシラミン（カプリミン(Cuprimine)（商標）、デペン(Depen)（商標）、インターフェロンαおよびインターフェロンγ（ＩＮＦ－ｇ））、プロトンポンプ阻害剤（例えば、オメプラゾール（プリロセック(Prilosec)（商標）、メトクロプラミド（レグラン(Reglan)（商標）、ランソプラゾール（プレバシド(Prevacid)（商標）、エソメプラゾール（ネキシウム(Nexium)（商標）、パントラゾール（プロトニックス(Protonix)（商標）、ラベプラゾール（アシフェクス(Aciphex)（商標））またはイマチニブ（グリベック(Gleevec)（商標） ＡＲＧ２０１（ａｒＧｅｎｔｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、ベリムマブ（ベンリスタ(Benlysta)（商標）、トシリズマブ（アクテマ(Actema)（商標）と併用投与され得る。
シェーグレン症候群の治療では、ＳＴＩＮＧを調節する化合物、特に、式（Ｉ－Ｎ）、（Ｉ－Ｐ）もしくは（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、抗リウマチ薬（ヒドロキシクロロキンおよびプラケニル(Plaquenil)（商標）、リドーラ(Ridaura)（商標）、キネレット(Kineret)（商標）、コリン作動性アゴニスト（サラジェン(Salagen)（商標）、エボサック(Evoxac)（商標）、ＪＡＫ阻害剤（ゼルヤンツ(Xelijanz)（商標）、および抗ＴＮＦα治療薬（レミケード(Remicade)（商標）、ヒュミラ(Humira)（商標）、エンブレル(Enbrel)（商標）、シムジア(Cimzia)（商標）、シンポニー(Simponi)（商標）と併用投与され得る。
本発明の一つの実施態様では、少なくとも１種類の他の治療薬は、毛様体神経栄養増殖因子または遺伝子導入剤である。例えば、色素性網膜炎の治療では、ＳＴＩＮＧを調節する化合物、特に、式（Ｉ－Ｎ）、（Ｉ－Ｐ）もしくは（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、毛様体神経栄養増殖因子（ＮＴ－５０１－ＣＮＴＦ）または遺伝子導入剤ＵｓｈＳｔａｔ（商標）と併用投与され得る。
本発明の一つの実施態様では、少なくとも１種類の他の治療薬は、三価（ＩＩＶ３）不活化インフルエンザワクチン、四価（ＩＩＶ４）不活化インフルエンザワクチン、三価組換えインフルエンザワクチン、四価弱毒化生インフルエンザワクチン、抗ウイルス薬、または不活化インフルエンザワクチンから選択される。例えば、インフルエンザの治療では、ＳＴＩＮＧを調節する化合物、特に、式（Ｉ－Ｎ）、（Ｉ－Ｐ）もしくは（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、三価（ＩＩＶ３）不活化インフルエンザワクチン（例えば、アフルリア(Afluria)（商標）、フルアリックス(Fluarix)（商標）、フルセルバックス(Flucelvax)（商標）、フルラバル(FluLaval)（商標）、フルビリン(Fluvirin)（商標）、フルゾン(Fluzone)（商標）、四価（ＩＩＶ４）不活化インフルエンザワクチン（例えば、フルアリックス(Fluarix)（商標）四価、フルラバル(Flulaval)（商標）四価、フルゾン(Fluzone)（商標)四価）、三価組換えインフルエンザワクチン（例えば、フルブロック(FluBlok)（商標）、四価弱毒化生インフルエンザワクチン（例えば、フルミスト(FluMist)（商標）四価）、抗ウイルス薬（例えば、セルタミビル（タミフル(Tamiflu)（商標）、ザナミビル（リレンザ(Relenza)（商標）、リマンタジン（フルマジン(Flumadine)（商標）、またはアマンタジン（シンメトレル(Symmetrel)（商標））、またはフルアド(Fluad)（商標）、フルダゼ(Fludase)、ＦｌｕＮｈａｎｃｅ（商標）、プレフルセル(Preflucel)、またはバキシグリップ(VaxiGrip)（商標）と併用投与され得る。
ブドウ状球菌感染の治療では、ＳＴＩＮＧを調節する化合物、特に、式（Ｉ－Ｎ）、（Ｉ－Ｐ）もしくは（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、抗生物質（例えば、β－ラクタムセファロスポリン（デュリセフ(Duricef)（商標）、ケフゾール(Kefzol)（商標）、アンセフ(Ancef)（商標）、（ビオセフ(Biocef)（商標）など）、ナフシリン（ユニペン(Unipen)（商標）、スルホンアミド（スルファメトキサゾールおよびトリメトプリム（バクリム(Bacrim)（商標）、セプトラ(Septra)（商標）、スルファサラジン（アザルフィジン(Azulfidine)（商標）、アセチルスルフイソキサゾール（ガントリシン(Gantrisin)（商標）など）、またはバンコマイシン（バンコシン(Vancocin)（商標））と併用投与され得る。
本発明の一つの実施態様では、少なくとも１種類の他の治療薬は、局所用免疫調節剤またはカルシニュリン阻害剤、局所コルチコステロイド、経口コルチコステロイド、インターフェロンγ、抗ヒスタミン薬、または抗生物質から選択される。例えば、アトピー性皮膚炎の治療は、ＳＴＩＮＧを調節する化合物、特に、式（Ｉ－Ｎ）、（Ｉ－Ｐ）もしくは（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、局所用免疫調節剤またはカルシニュリン阻害剤（例えば、ピメクロリムス（エリデル(Elidel)（商標）またはタクロリムス軟膏（プロトピック(Protopic)（商標））、局所コルチコステロイド（例えば、ヒドロコルチゾン（シナコート(Synacort)（商標）、ウエストコート(Westcort)（商標）、ベタメタゾン（時プロレン(Diprolene)（商標）、フルランドレノリド（コルダン(Cordan)（商標）、フルチカゾン（クチベート(Cutivate)（商標）、トリアムシノロン（ケナログ(Kenalog)（商標）、フルオシノニド（リデックス(Lidex)（商標）、およびクロベタゾール（テモベート(Temovate)（商標））、経口コルチコステロイド（例えば、ヒドロコルチゾン（コルテフ(Cortef)（商標）、メチルプレドニゾロン（メドロール(Medrol)（商標）、またはプレドニゾロン（ペディアプレド(Pediapred)（商標）、プレロン(Prelone)（商標）、免疫抑制剤（例えば、シクロスポリン（ネオラル(Neoral)（商標）またはインターフェロンγ（アルフェロン(Alferon)Ｎ（商標）、インファゲン(Infergen)（商標）、イントロン(Intron)Ａ、ロフェロン(Roferon)－Ａ（商標））、抗ヒスタミン薬（アタラックス(Atarax)（商標）、ビスタリル(Vistaril)（商標）、ベナドリル(Benadryl)（商標）などの掻痒用）、抗生物質（例えば、ペニシリン誘導体フルクロキサシリン（フロキサペン(Floxapen)（商標）またはジクロキサシリン（ダイナペン(Dynapen)（商標）、エリスロマイシン（エリック(Eryc)（商標）、Ｔ－スタット(T-Stat)（商標）、エリトラ－ダーム(Erythra-Derm)（商標）など））、非ステロイド系免疫抑制薬（例えば、アザチオプリン（イムラン(Imuran)（商標）、アザサン(Azasan)（商標）、メトトレキサート（リウマトレックス(Rhuematrex)（商標）、トレキサル(Trexall)商標）、シクロスポリン（サンディミュン(Sandimmune)（商標）、またはミコフェノール酸モフェチル（セルセプト(CellCept)（商標））と併用投与され得る。
本発明の化合物はまた、されらの活性を調節するためのアジュバントとしてワクチンとともに処方され得る。このような組成物は、抗体または抗体フラグメントまたは抗原性成分（限定されるものではないが、タンパク質、ＤＮＡ、生菌もしくは死菌、および／またはウイルスもしくはウイルス様粒子を含む）を、限定されるものではないが、アルミニウム塩、油および水エマルション、熱ショックタンパク質、脂質Ａ調製物および誘導体、糖脂質、他のＴＬＲアゴニスト（例えば、ＣｐＧ ＤＮＡまたは類似の因子、サイトカイン（例えば、ＧＭ－ＣＳＦまたはＩＬ－１２または類似の因子）を含む、アジュバント活性を有する１以上の成分とともに含有し得る。
本発明のさらなる面では、式（Ｉ－Ｎ）、（Ｉ－Ｐ）もしくは（Ｉ）の化合物、たはその薬学的に許容可能な塩を含んでなるワクチンアジュバントが提供される。さらに、式（Ｉ－Ｎ）、（Ｉ－Ｐ）もしくは（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と抗原または抗原組成物とを含んでなるワクチン組成物も提供される。
治療上「有効な量」は、そのような治療を必要とする患者に投与された際に、本明細書に定義されるように、効果的な治療または予防に十分な化合物の量を意味するものとする。よって、例えば、式（Ｉ－Ｎ）、（Ｉ－Ｐ）もしくは（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の治療上有効な量は、それを必要とするヒトに投与された際に、ＳＴＩＮＧの活性により媒介される病態が軽減、緩和または予防されるようにその活性を調節するのに十分な発明の薬剤の量である。このような量に相当する所与の化合物の量は、特定の化合物（例えば、特定の化合物の効力（ｐＩＣ５０）、有効性（ＥＣ５０）、および生体半減期）、病態およびその重篤度、治療を必要とする患者の特性（例えば、年齢、大きさおよび体重）などの因子によって異なるが、当業者ならば慣例的に決定することができる。同様に、化合物の治療の期間および投与の時間（投与間の時間および投与のタイミング、例えば、食前／食中／食後）は、治療を必要とする哺乳動物の特性（例えば、体重）、特定の化合物およびその特性（例えば、薬物動態特性）、疾患または障害およびその重篤度ならびに使用される特定の組成物および方法によって異なるが、当業者ならば決定することができる。
「治療(“Treating” or “treatment”)」は、患者における疾患または障害の少なくとも軽減を意味するものとする。疾患または障害の軽減のための治療方法としては、例えば、以上に記載したように、ＳＴＩＮＧにより媒介される疾患または障害、遅延、治療または治癒のために従来から許容可能ないずれの様式での、本発明における化合物の使用も含む。一つの実施態様では、癌に関する「治療」は、癌を緩和すること、癌の１以上の症状を除去または軽減すること、癌の進行を緩徐化または除去すること、およびそれまでに罹患していたまたは診断済みの患者または対象における病態の再発を遅延させることを指す。
「予防」は、疾患もしくはその生物学的兆候の発症の尤度を引き下げるため、またはその発症を遅延させるための薬物の予防的投与を指す。予防的療法は、例えば、対象が癌を発症する高いリスクがあると考えられる場合、例えば、対象が癌の強い家族歴を有する場合、または対象が発癌物質に曝されていた場合に適切である。
本発明の化合物は、全身投与および局所投与の両方を含む、いずれの好適な投与経路によって投与してもよい。全身投与としては、経口投与、非経口投与、経皮投与、直腸投与、および吸入による投与が含まれる。非経口投与は、経腸、経皮、または吸入によるもの以外の投与経路を指し、一般に、注射または注入による。非経口投与としては、静脈内、筋肉内、および皮下注射または注入が含まれる。吸入は、口腔を経るものであれ鼻道を経るものであれ、患者の肺への投与を指す。局所投与としては、皮膚への適用を含む。
腫瘍の治療に好適な上記の投与経路に加え、医薬組成物は、腫瘍内または腫瘍周辺注射による投与のためにも採用できる。本発明の化合物の、単一の固形腫瘍への直接的または近傍への腫瘍内または腫瘍周辺注射は、身体中の癌細胞を攻撃および破壊できる免疫応答を惹起し、罹患対象から腫瘍を実質的に減らし、場合によって永久的に排除することがきると期待される。この様式における、遠隔部位の腫瘍を死滅させるための免疫系の活性化は一般にアブスコパル効果として知られ、動物において複数の治療モダリティーで実証されている(van der Jeught, et al., Oncotarget, 2015, 6(3), 1359-1381)。局所または腫瘍内もしくは腫瘍周辺投与のさらなる利点は、はるかに低用量で同等の有効性を達成できる、従って、はるかに高い全身用量で見られ得る有害事象を最小化または排除できることである(Marabelle, A., et al., Clinical Cancer Research, 2014, 20(7), p1747-1756)。
本発明の化合物は、一度の投与であっても、または所与の期間に様々な時間間隔で複数の療養は投与される投与計画に従って投与されてもよい。例えば、用量は、１日に１回、２回、３回、または４回投与してよい。用量は、所望の治療効果が達成されるまで、または所望の治療効果を維持するために無期限に投与してよい。本発明の化合物の好適な投与計画は、当業者により測定可能な吸収、分布、および半減期などのその化合物の薬物動態特性によって異なる。加えて、本発明の化合物に関して、このような投与計画が行われる期間を含む好適な投与計画は、治療される疾患または障害、治療される疾患または障害の重篤度、治療される患者の年齢および健康状態、治療される患者の病歴、併用療法の性質、所望の治療効果など、当業者の知識および専門技術の範囲内の因子によって異なる。このような当業者には、さらに、好適な投与計画は、その投与計画に対する個々の患者の奏効が得られれば、または個々の患者が変更を必要とする場合には経時的に調節を必要とし得ることが理解されるであろう。総一日用量は１ｍｇ～２０００ｍｇの範囲であり、好ましくは、総一日用量は１ｍｇ～２５０ｍｇの範囲である。
療法において使用するためには、本発明の化合物は、必ずしも必要ではないが通常、患者に投与するために医薬組成物として処方される。よって、本発明はまた、本発明の化合物と少なくとも１種類の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物を対象とする。
本発明の医薬組成物は、バルク形態で調製および包装されてよく、有効量の本発明の化合物が抽出された後、散剤、シロップ、および注射用溶液などで患者に与えることができる。あるいは、本発明の医薬組成物は、単位投与形で調製および包装してもよい。経口適用には、例えば、１以上の錠剤またはカプセル剤が投与され得る。医薬組成物の用量は、
少なくとも治療上有効な量の本発明の化合物（すなわち、式（Ｉ－Ｎ）、（Ｉ－Ｐ）もしくは（Ｉ）の化合物またはその塩、特に薬学的に許容可能な塩）を含有する。単位投与形で調製される場合、医薬組成物は、１ｍｇ～１０００ｍｇの本発明の化合物を含有し得る。
本明細書で提供されるように、１ｍｇ～１０００ｍｇの本発明の化合物を含有する単位投与形（医薬組成物）は、ＳＴＩＮＧにより媒介される疾患または障害の治療を果たすために、１日に１回、２回、３回、または４回、好ましくは、１日に１回、２回、または３回、より好ましくは、1日に１回または２回投与され得る。
本発明の医薬組成物は一般に、１種類の本発明の化合物を含有する。しかしながら、特定の実施態様では、本発明の医薬組成物は、２種類以上の本発明の化合物を含有する。加えて、本発明の医薬組成物は、場合により、１種類以上の付加的治療薬（例えば、薬学上有効な化合物）をさらに含んでなってもよい。
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容可能な賦形剤」は、医薬組成物に形状または稠度を与える上で含まれる薬学的に許容可能な材料、組成物またはビヒクルを指す。各賦形剤は、混合された際に、患者に投与された際に本発明の化合物の有効性を実質的に低下させる相互作用および薬学的に許容可能でない医薬組成物をもたらす相互作用が回避されるように、
医薬組成物の他の成分と適合しなければならない。加えて、各賦形剤は、当然のことながら、それを薬学的に許容可能とするに十分高い純度でなければならない。
本発明の化合物および薬学的に許容可能な賦形剤または賦形剤は一般に、所望の投与経路により患者への投与に適合した投与形に処方される。従来の投与形としては、（１）経口投与に適合したもの、例えば、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、トローチ剤、散剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁液、溶液、エマルション、サシェ剤、およびカシェ剤；（２） 非経口投与に適合したもの、例えば、無菌溶液、懸濁液、および再構成用散剤；（３）経皮投与に適合したもの、例えば、経皮パッチ；（４）直腸投与に適合したもの、例えば、坐剤；（５）吸入に適合したもの、例えば、エアゾールおよび溶液；ならびに（６）局所投与に適合したもの、例えば、クリーム、軟膏、ローション、溶液、ペースト、スプレー、フォーム、およびゲルが挙げられる。
好適な薬学的に許容可能な賦形剤は、選択される特定の投与形によって異なる。加えて、好適な薬学的に許容可能な賦形剤は、それらが組成物中で果たし得る特定の機能に関して選択されてもよい。例えば、ある種の薬学的に許容可能な賦形剤は、均一な投与形の製造を助けるそれらの能力のために選択され得る。ある種の薬学的に許容可能な賦形剤は、安定な投与形の製造を助けるそれらの能力のために選択され得る。ある種の薬学的に許容可能な賦形剤は、患者に投与された際に本発明の１または複数の化合物をある器官または身体部分から別の器官または身体部分に運搬または輸送するのを助けるそれらの能力のために選択され得る。ある種の薬学的に許容可能な賦形剤は、患者のコンプライアンスを高めるそれらの能力のために選択され得る。
好適な薬学的に許容可能な賦形剤としては、下記の種の賦形剤：希釈剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、造粒剤、被覆剤、湿潤剤、溶媒、補助溶媒、沈殿防止剤、乳化剤、甘味剤、香味剤、矯味剤、着色剤、固化防止剤、保湿剤、キレート剤、可塑剤、増粘剤、抗酸化剤、保存剤、安定剤、界面活性剤、および緩衝剤が含まれる。当業者ならば、ある種の薬学的に許容可能な賦形剤が２つ以上の機能を果たす場合があり、どのくらいの賦形剤が処方物中に存在するか、および他にどんな成分が処方物中に存在するかによって別の機能を果たす場合があることを認識するであろう。
当業者は、本発明で使用するための適当な量で好適な薬学的に許容可能な賦形剤を選択できるだけの知識と技量を有する。加えて、薬学的に許容可能な賦形剤を記載し、好適な薬学的に許容可能な賦形剤の選択に有用であり得る、当業者に利用可能ないくつかの情報源がある。例としては、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)、The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited)、およびThe Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)が挙げられる。
本発明の医薬組成物は、当業者に公知の技術および方法を用いて調製される。当技術分野で慣用される方法のいくつかはRemington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)に記載されている。
一つの面では、本発明は、有効量の本発明の化合物と希釈剤または増量剤とを含んでなる、錠剤またはカプセル剤などの固体経口投与形を対象とする。好適な希釈剤および増量剤としては、ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびアルファー化デンプン）、セルロースおよびその誘導体（例えば、微晶質セルロース）、硫酸カルシウムおよび第二リン酸カルシウムが含まれる。経口固体投与形は、結合剤をさらに含んでなり得る。好適な結合剤としては、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびアルファー化デンプン）、ゼラチン、アラビアガム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカントガム、グアーガム、ポビドン、およびセルロースおよびその誘導体（例えば、微晶質セルロース）が含まれる。経口固体投与形は、崩壊剤をさらに含んでなり得る。好適な崩壊剤としては、クロスポビドン、グリコール酸ナトリウムデンプン、クロスカルメロース、アルギン酸、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムが含まれる。経口固体投与形は、滑沢剤をさらに含んでなり得る。好適な滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびタルクが含まれる。例えば、錠剤は、来の方法を用いて調製可能であり、下記のように処方される：化合物５ｍｇ；微晶質セルロース１００ｍｇ；ラクトース１００ｍｇ；グリコール酸ナトリウムデンプン３０ｍｇ；ステアリン酸マグネシウム２ｍｇ；総重量２３７ｍｇ。カプセル剤は従来の方法を用いて調製可能であり、下記のように処方される：化合物１５ｍｇ；乾燥デンプン１７８ｍｇ；ステアリン酸マグネシウム２ｍｇ；総重量１９５ｍｇ。
本発明の化合物はまた、ワクチンとともに、それらの活性を調節するためのアジュバントとして処方されてもよいと理解される。このような組成物は、限定されるものではないが、タンパク質、ＤＮＡ、生菌もしくは死菌および／または完全ウイルス、不活化ウイルスもしくはスプリットウイルスまたはウイルス様粒子、組換えタンパク質もしくはその抗原性フラグメントを含む抗体または抗体フラグメントまたは抗原性成分を、場合により、限定されるものではないが、アルミニウム塩、油および水エマルション、熱ショックタンパク質、サポニン、脂質Ａ調製物および誘導体、糖脂質、リポソーム、ＴＬＲアゴニスト（例えば、ＣｐＧ ＤＮＡまたは類似の因子）、サイトカイン（例えば、ＧＭ－ＣＳＦまたはＩＬ－１２、または類似の因子）を含む、アジュバント活性を有する１以上の他の成分とともに含有し得る。
ある特定の本発明の化合物は、強力な免疫調節剤であり得、従って、それらを取り扱う上で注意を払わなければならない。
以下、実施例で本発明を説明する。これらの実施例は本発明範囲を限定すること意図するものではなく、本発明の化合物、組成物、および方法を作製および使用するために当業者に指針を与えることを意図する。本発明の特定の実施態様が記載されるが、当業者ならば、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく種々の変更および修正が行えることを認識するであろう。
ある特定の本発明の化合物は、強力な免疫調節剤であり得、従って、それらを取り扱う上で注意を払わなければならないことが理解されるであろう。
本明細書に記載の反応は、本明細書に定義されるように多様な異なる置換基（例えば、Ｒ１、Ｒ２など）を有する本発明の化合物を作出ために適用可能である。当業者ならば、特定の置換基が本明細書に記載される合成方法に適合しない場合には、その置換基はそれらの反応条件に安定な好適な保護基で保護すればよいことを認識するであろう。好適な保護基およびそのような好適な保護基を用いて種々の置換基を保護および脱保護するための方法は当業者に周知であり；それらの例は、T. W. Greene ‘Protective Groups in Organic Synthesis’ (第4版, J. Wiley and Sons, 2006)に見出すことができる。そうではないことが述べられない限り、総ての出発材料は商業的供給者から入手し、それ以上精製せずに使用した。
本明細書に記載のある特定の中間化合物は、本発明のなおさらなる面をなす。
一般合成法
本発明の化合物は、以下の反応スキームで示される合成手順を用いて作製することができ、これらの手順は熟練の有機化学者の知識をもってすれば、本発明の他の化合物を作製するため容易に適合させることができる。これらのスキームに示される合成は、本明細書で概略を示す反応との適合性をを達成するために必要であれば適宜保護された適当な前駆体を用い、多様な異なるＲ基を有する本発明の化合物を作出するために適用可能である。必要に応じ、続いての脱保護により、一般に開示される性質の化合物が得られる。これらのスキームは式（Ｉ－Ｎ）、（Ｉ－Ｐ）または（Ｉ）の化合物についてのみ示されているが、それらは、本発明の化合物を作製するために使用され得る方法の例示である。中間体（本発明の化合物の作製において使用される化合物）はまた塩としても存在し得る。
方法１：適当なニトロ－ハロベンズアミド（１Ａ）を塩基または金属により媒介されるカップリング条件下、アミン（アリルアミンが一例として使用される）で処理すると、アニリン（１Ｂ）が得られる。続いての適当な条件によるｃニトロ基の還元によりジアニリン（１Ｃ）が得られる。臭化シアノゲンと反応させると、アミノベンズイミダゾール（１Ｄ）が得られる。アミノベンズイミダダール(aminobenzimiazole)とピラゾール酸（１Ｅ）の間のペプチドカップリングにより、アミドベンズイミダゾールモノマー（１Ｆ）が生じる。２分子の（１Ｆ）間の交差メタセシス反応により不飽和二量体（１Ｇ）が得られ、これを水素化すると飽和二量体１Ｈを得ることができる。
Figure 0007466596000040
方法２：２分子の適当なニトロ－ハロベンズアミド（２Ａ）を塩基または金属により媒介されるカップリング条件下、ジアミンで処理すると、ビスカップリングアニリン（２Ｂ）が得られる。続いての適当な条件によるニトロ基のビス還元により、ジアニリン（２Ｃ）が得られる。臭化シアノゲンと反応させると、アミノベンズイミダゾール二量体（２Ｄ）が得られる。ビスアミン（２Ｄ）と２分子のピラゾール酸（２Ｅ）の間のペプチドカップリングにより、アミドベンズイミダゾール二量体（２Ｆ）が生じる。
Figure 0007466596000041
方法３：フルオロニトロベンズアミド（３Ａ）を塩基または金属により媒介されるカップリング条件下、一保護ジアミンで処理すると、アニリン（３Ｂ）が得られる。続いての適当な条件によるニトロ基の還元により、ジアニリン（３Ｃ）が得られる。臭化シアノゲンと反応させると、アミノベンズイミダゾール（３Ｄ）が得られる。アミン（３Ｄ）とピラゾール酸（３Ｅ）の間のペプチドカップリングによりアミドベンズイミダゾール（３Ｉ）が生じ、これをアミン保護基に適当な条件下で脱保護すると、アミン（３Ｇ）が得られる。アミン（３Ｇ）を適当なハロニトロベンズアミド（３Ｈ）とカップリングすると（３Ｉ）が得られ、ニトロ基の還元によりジアニリン（３Ｊ）が得られる。（３Ｊ）を臭化シアノゲンで処理するとアミノベンズイミダゾール（３Ｋ）が生じ、これをアミドカップリング条件下、ピラゾール酸（３Ｅ）で処理すると、非対称二量体（３Ｌ）が得られる。
Figure 0007466596000042
方法４：適当なニトロ－ハロベンズアミド（４Ａ）を塩基または金属により媒介されるカップリング条件下、一保護ジアミンで処理すると、アリルアニリン（４Ｂ）が得られる。続いての適当な条件によるニトロ基の還元により、ジアニリン（４Ｃ）が得られる。臭化シアノゲンと反応させると、アミノベンズイミダゾール（４Ｄ）が得られる。アミン（４Ｄ）とピラゾール酸（４Ｅ）の間のペプチドカップリングによりアミドベンズイミダゾール（４Ｆ）が生じ、これをアミン保護基に適当な条件下で脱保護すると、アミン（４Ｇ）が得られる。アミン（４Ｇ）をフルオロニトロベンズアミド（４Ｈ）とカップリングさせると（４Ｉ）が得られ、次に、ニトロ基を還元するとジアニリン（４Ｊ）が得られる。（４Ｊ）を臭化シアノゲンで処理するとアミノベンズイミダゾール（４Ｋ）が生じ、これをアミドカップリング条件下、ピラゾール酸（４Ｅ）で処理すると、非対称二量体（４Ｌ）が得られる。
Figure 0007466596000043
方法５ ２分子の適当なフェノール（５Ａ）をジブロモプロパンなどのビス求電子物質と反応させると、エーテル結合二量体（５Ｂ）が得られる。次に、二量体（５Ｂ）を好適なジアミンと反応させると、大環（５Ｃ）が得られる。ニトロ基の還元とその後の臭化シアノゲンでの処理により、ビスアミノベンズイミダゾール（５Ｄ）が得られる。適当な酸（５Ｅ）とのアミドカップリングにより、ビスアミドベンズイミダゾール大環（５Ｆ）が得られる。
Figure 0007466596000044
方法６：ビスピラゾール酸６Ａ（方法８）をアミドカップリング条件下でアミノベンズイミダゾール二量体（６Ｂ）と反応させると、アミドベンズイミダゾール大環（６Ｃ）が得られる（各Ｒは同じであっても異なっていてもよい）。
Figure 0007466596000045
方法７：ビスピラゾール酸７Ａ（方法８）をアミドカップリング条件下で２分子のアミノベンズイミダゾール（７Ｂ）と反応させると、ピラゾール結合二量体（７Ｃ）が得られる。閉環メタセシス反応により不飽和大環（７Ｄ）が得られ、これを水素化すると、飽和アミドベンズイミダゾール大環（７Ｅ）が得られる。
Figure 0007466596000046
方法８：置換（ペント－４－イン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－カルボキシレート（８Ｃ）は、（５－クロペント－１－イン－１－イル）トリメチルシランによる置換１Ｈ－ピラゾール－カルボキシレート（８Ａ）のＮ－アルキル化とその後の脱シリル化により形成され得る。４－ヨード－１Ｈ－ピラゾール－カルボキシレート（８Ｆ）は、対応する１Ｈ－ピラゾール－カルボン酸（８Ｄ）のエステル化とその後の１－ヨードピロリジン－２，５－ジオンを用いたヨウ素化により形成され得る。置換（ペント－４－イン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－カルボキシレート（８Ｃ）と４－ヨード－１Ｈ－ピラゾール－カルボキシレート（８Ｆ）との、パラジウムにより触媒されるカップリングにより、アルキニル結合ビスピラゾール（８Ｇ）が形成される。このアルキニル結合ビスピラゾールの水素化とその後の加水分解により、上記の方法６および７で使用されるビスピラゾール酸（６Ａ／７Ａ）が得られる。
Figure 0007466596000047
方法９：適当なニトロ－ハロベンズアミド（９Ａ）を塩基または金属により媒介されるカップリング条件下、一保護ジアミン（例えば、９Ｂ）で処理すると、カップリングアニリン（９Ｃ）が得られる。続いての第一級アミンの脱保護により、アミン９Ｄが得られる。第２級ニトロ－ハロベンズアミド（９Ｅ）を塩基または金属により媒介されるカップリング条件下でアミン９Ｄと反応させると、ビス－ニトロ二量体ベンズアミド（９Ｆ）が得られる。適当な条件によるニトロ基の二重還元により、ジアニリン（９Ｇ）が得られる。臭化シアノゲンと反応させると、アミノベンズイミダゾール二量体（９Ｈ）が得られる。ビスアミン９Ｈと２分子のピラゾール酸（９Ｉ）の間のペプチドカップリングにより、アミドベンズイミダゾール二量体（９Ｊ）が生じる。
Figure 0007466596000048
方法１０：テトラアニリン（１０Ａ、方法９または別の一般法により作製）を反応が完了するまでイソチオシアネート（１０Ｂ）で処理することができる。工程１が完了したところで、ＥＤＣ（または他の好適なカップリング試薬）およびトリエチルアミン（または他の好適な塩基）を加え、その反応物を完了するまで撹拌すると、アミドベンズイミダゾール二量体（１０Ｃ）が得られる。
Figure 0007466596000049
方法１１：総ての変数は式（Ｉ－Ｎ）、（Ｉ－Ｐ）または式（Ｉ）に定義される通りである。適宜置換されたハロニトロベンズアミド（１１Ａ）を１１Ｂなどの一保護ジアミンと反応させると、ニトロアニリン１１Ｃが得られる。アミン保護基の脱保護によりアミン１１Ｄが得られ、これをハロ－ニトロフェニル化合物１１Ｅと反応させると、ビス－ニトロ １１Ｆが得られる。両ニトロ基を還元するとビス－アニリン１１Ｇが得られ、これを臭化シアノゲンで処理すると、ビスアミノベンズイミダゾール１１Ｈが得られる。１１Ｉなどのピラゾール酸とのアミドカップリングにより、置換アミドベンズイミダゾール二量体１１Ｊが得られる。好適な官能基が１１Ｊに存在する場合、これらの基のさらなる官能基化により１１Ｋなどのさらなる化合物を得ることが可能である。
Figure 0007466596000050
方法１２：方法１２では、ＲＣ２＝Ｒ１４、Ｒ１７＝Ｒ１５およびＲ１６＝ＲＣ１、他の総ての変数は式（Ｉ－Ｎ）、式（Ｉ－Ｐ）または式（Ｉ）に定義される通りである。テトラアニリン（１２Ａ、方法１１、１６または別の一般法により作製）を、反応の完了まで１２Ｂなどのイソチオシアネートで処理することができる。工程１が完了したところで、ＥＤＣ（または他の好適なカップリング試薬）およびトリエチルアミン（または他の好適な塩基）を加え、その反応物を完了するまで撹拌すると、アミドベンズイミダゾール二量体（１２Ｃ）が得られる。
Figure 0007466596000051
方法１３：方法１３では、総ての変数は式（Ｉ－Ｎ）、式（Ｉ－Ｐ）または式（Ｉ）に定義される通りである。置換を有する大環状化合物はこの方法により得ることができる。置換ハロニトロフェニル化合物（１３Ａ）を、２つのアミン基の間にリンカー基（Ｂ）を含むる好適なジアミン（１３Ｂ）で処理すると、アミン１３Ｃが得られる。ニトロ基の還元とその後の臭化シアノゲンでの処理により、アミノベンズイミダゾール１３Ｄが得られる。１３Ｄと２つのピラゾールの間にリンカー基（Ｃ）を含むモノカルボン酸ビス－ピラゾール（例えば、１３Ｅ）の間のアミドカップリングにより、アミドベンズイミダゾール（１３Ｆ）が得られる。アミン基の脱保護は第２級置換ハロ－ニトロ－フェニル（１３Ｇ）への付加によるニトロ－エステル１３Ｈの提供を可能とする。１３Ｈのニトロ基の還元とその後の臭化シアノゲンでの処理により、アミノベンズイミダゾール１３Ｉが得られる。次に、ピラゾールエステルの加水分解は大環状アミドの形成による大環状アミドベンズイミダゾール１３Ｊの提供を可能とする。好適な官能基が１３Ｊ上に存在すれば、これらの基のさらなる官能基化により１３Ｋなどのさらなる化合物を得ることが可能である。
Figure 0007466596000052
方法１４：－Ｏ－Ｍ１は、式（Ｉ）、式（Ｉ－Ｎ）、または式（Ｉ－Ｐ）においてｑが０である場合のＲＡ１に関して定義されるように、置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）オキシとして定義される。総ての他の変数は式（Ｉ－Ｎ）、式（Ｉ－Ｐ）または式（Ｉ）に定義される通りである。本明細書に記載される一般合成法の１つによって作製される１４Ａなどの、フェノールを含む二量体アミドベンズイミダゾールを、臭化アルキルなどの好適なアルキル化剤および炭酸カリウムなどの塩基の使用により、フェノール上でアルキル化することができる。好適な官能基が１４Ｂ上に存在すれば、これらの基のさらなる官能基化によりさらなる化合物を得ることが可能である。
Figure 0007466596000053
方法１５：総ての変数は式（Ｉ－Ｎ）、式（Ｉ－Ｐ）または式（Ｉ）に定義される通りである。適宜置換されたハロ－ニトロフェニル化合物（１５Ａ）を、１５Ｂなどのリンカー基（Ｂ）を含むジアミンと反応させると、ビス－ニトロ二量体１５Ｃが得られる。両ニトロ基を還元するとテトラアニリン１５Ｄが得られ、これを２つの方法：１）臭化シアノゲンで処理してビスアミノベンズイミダゾールを得た後に、１５Ｆなどのピラゾール酸とのアミドカップリングを行うこと；または２）反応が完了するまでイソチオシアネート（１５Ｇ）で処理した後に、ＥＤＣ（または他の好適なカップリング試薬）およびトリエチルアミン（または他の好適な塩基）を添加し、その反応物を完了するまで撹拌することのうち一方によってアミドベンズイミダゾール二量体（１５Ｅ）へ変換することができる。好適な官能基が１５Ｅ上に存在すれば、これらの基のさらなる官能基化によりさらなる化合物を得ることが可能である。
Figure 0007466596000054
方法１６：総ての変数は式（Ｉ－Ｎ）、式（Ｉ－Ｐ）または式（Ｉ）に定義される通りである。適宜置換されたハロ－ニトロフェニル化合物（１６Ａ）を、１６Ｂなどのリンカー基（Ｂ）を含む一保護ジアミンと反応させると、ニトロ－アニリン１６Ｃが得られる。アミン保護基の脱保護によりアミン１６Ｄが得られ、これをハロ－ニトロフェニル化合物１６Ｅと反応させると、ビス－ニトロ二量体１６Ｆが得られる。両ニトロ基の還元によりテトラアニリン１６Ｇが得られ、これを２つの方法：１）臭化シアノゲンで処理してビスアミノベンズイミダゾールを得た後に、１６Ｉなどのピラゾール酸とのアミドカップリングを行うこと；または２）反応が完了するまでイソチオシアネート（１６Ｊ）で処理した後に、ＥＤＣ（または他の好適なカップリング試薬）およびトリエチルアミン（または他の好適な塩基）を加え、その反応物を完了するまで撹拌することのうち一方によってアミドベンズイミダゾール二量体（１６Ｈ）に変換することができる。好適な官能基が１６Ｈ上に存在すれば、これらの基のさらなる官能基化によりさらなる化合物を得ることが可能である。
Figure 0007466596000055
方法１７：Ｍ２はＣ１－Ｃ６アルキルであるか、またはＣＯＯＭ２はベンジルエステルの水素化分解に不活性ないずれのエステルであってもよい。総ての他の変数は式（Ｉ－Ｎ）、式（Ｉ－Ｐ）または式（Ｉ）に定義される通りである。（ペント－４－イン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－カルボキシレート（１７Ｄ）などの置換ピラゾールエステルは、置換１Ｈ－ピラゾール－カルボキシレート（１７Ａ）のエステル化によるエステル１７Ｂの形成とその後の光延条件下でのＮ－アルキル化により形成され得る。４－ヨード－ピラゾール エステル（１７Ｇ）は、対応するピラゾール－カルボン酸（１７Ｅ）のエステル化とその後の１－ヨードピロリジン－２，５－ジオン（ＮＩＳ）を用いたヨウ素化により形成され得る。１７Ｄなどのアルキル化ピラゾールと４－ヨード－ピラゾール－エステル（１７Ｇ）との、パラジウムにより触媒されるカップリングにより、架橋ビスピラゾール（１７Ｈ）が形成される。この架橋ビスピラゾールの還元および水素化分解により、ビスピラゾール一酸（１７Ｉ）が得られる。
Figure 0007466596000056
方法１８：総ての変数は式（Ａ）に定義される通りである。（Ｅ）－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（３－ヒドロキシ－プロポキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド（１８Ａ）を塩化メタンスルホニルおよびトリエチルアミンで処理することができる。工程１が完了したところで、生じたメシル酸塩（１８Ｂ）をアミン（ＮＨＲＡＲＢ）およびＫ２ＣＯ３で処理し、その反応物を完了するまで５０～８０℃で加熱すると、所望の化合物（１８Ｃ）が得られる。
Figure 0007466596000057
方法１９：総ての変数は式（Ｉ－Ｎ）、式（Ｉ－Ｐ）または式（Ｉ）に定義される通りである。本明細書に記載される方法の１つにより作製された、リンカー基（Ｂ）を含む、適宜置換されたビス－アミノベンズイミダゾール（１９Ｂ）を、リンカー基（Ｃ）を組み込んだビスピラゾール（１９Ａ）およびアミドカップリング試薬と反応させると、大環状ビスアミドベンズイミダゾールが得られる。
Figure 0007466596000058
方法２０：総ての変数は式（Ｉ－Ｎ）、式（Ｉ－Ｐ）または式（Ｉ）に定義される通りである。適宜置換されたハロ－ニトロフェニル化合物（２０Ａ）を、２０Ｂなどのリンカー基（Ｂ）を含む一保護ジアミンと反応させると、ニトロ－アニリン２０Ｃが得られる。適当な条件下でニトロ基を還元するとジアニリン２０Ｄが得られ、これを２つの方法：１）臭化シアノゲンで処理した後に２０Ｅなどのピラゾール酸とのアミドカップリングを行うこと；または２）反応が完了するまでイソチオシアネート（２０Ｌ）で処理した後にＥＤＣ（または他の好適なカップリング試薬）およびトリエチルアミン（または他の好適な塩基）を加え、その反応物を完了するまで撹拌することのうち一方によってアミドベンズイミダゾール２０Ｆに変換することができる。アミン保護基の脱保護によりアミン２０Ｇが得られ、これをハロ－ニトロフェニル化合物２０Ｈと反応させると、二量体ニトロアニリン２０Ｉが得られる。ニトロ基の還元によりビス－アニリン２０Ｊが得られ、これを２つの方法：１）臭化シアノゲンで処理してビスアミノベンズイミダゾールを得た後に、２０Ｍなどのピラゾール酸とのアミドカップリングを行うこと；または２）反応が完了するまでイソチオシアネート（２０Ｎ）で処理した後に、ＥＤＣ（または他の好適なカップリング試薬）およびトリエチルアミン（または他の好適な塩基）を加え、その反応物を完了するまで撹拌することのうち一方によってアミドベンズイミダゾール二量体（２０Ｋ）に変換することができる。好適な官能基が２０Ｋ上に存在すれば、これらの基のさらなる官能基化によりさらなる化合物を得ることが可能である。
Figure 0007466596000059
方法２１：総ての変数は式（Ｉ－Ｎ）、式（Ｉ－Ｐ）または式（Ｉ）に定義される通りである。２分子の適宜官能化されたニトロ－ハロ－フェニル（２１Ａ）を二量体化すると、リンカー基（Ａ）を含むビス－ニトロ二量体２１Ｂが得られる。次に、２１Ｂをアミンまたはジアミンと反応させると、ジアニリン２１Ｃが得られる。ニトロ基の還元によりテトラアニリン２１Ｃが得られ、これを２つの方法：１）臭化シアノゲンで処理してビスアミノベンズイミダゾールを得た後に、２１Ｅなどのピラゾール酸とのアミドカップリングを行うこと；または２）反応が完了するまでイソチオシアネート（２１Ｆ）で処理した後に、ＥＤＣ（または他の好適なカップリング試薬）およびトリエチルアミン（または他の好適な塩基）を加え、その反応物を完了するまで撹拌することのうち一方によってアミドベンズイミダゾール二量体（２１Ｇ）が得られる。好適な官能基が２１Ｇ上に存在すれば、これらの基のさらなる官能基化によりさらなる化合物を得ることが可能である。二量形成の一般例は、好適なニトロ－フェノール（２１Ｈ）とビス－ハリドおよび塩基の反応によるビス－フェノール二量体２１Ｊの取得である。
Figure 0007466596000060
方法２２：総ての変数は式（Ｉ－Ｎ）、式（Ｉ－Ｐ）または式（Ｉ）に定義される通りである。本明細書に記載の方法の１つにより作製された、適宜置換されたアミノベンズイミダゾール（２２Ａ）を、リンカー基（Ｃ）を組み込んだビスピラゾール（２２Ｂ）およびアミドカップリング試薬と反応させると、二量体ビスアミドベンズイミダゾールが得られる。好適な官能基が２２Ｃ上に存在すれば、これらの基のさらなる官能基化によりさらなる化合物を得ることが可能である。
Figure 0007466596000061
方法２３：総ての変数は式（Ｉ－Ｎ）、式（Ｉ－Ｐ）または式（Ｉ）に定義される通りである。本明細書に記載の方法の１つにより作製された、適宜置換されたアミノベンズイミダゾール（２３Ａ）を、リンカー基（Ｃ）を組み込んだモノ－カルボン酸ビスピラゾール（２３Ｂ）およびアミドカップリング試薬と反応させると、２３Ｃなどのアミドベンズイミダゾールエステルが得られる。ピラゾールエステルの加水分解により酸２３Ｄが得られ、これを第２級アミノベンズイミダゾール（２３Ｅ）とカップリングさせると、二量体ビスアミドベンズイミダゾール（２３Ｆ）が得られる。好適な官能基が２３Ｆ上に存在すれば、これらの基のさらなる官能基化によりさらなる化合物を得ることが可能である。
Figure 0007466596000062
方法２４：Ｍ２はＣ１－Ｃ６アルキルであるか、またはＣＯＯＭ２はベンジルエステルの水素化分解に不活性ないずれのエステルであってもよい。総ての他の変数は式（Ｉ－Ｎ）、式（Ｉ－Ｐ）または式（Ｉ）に定義される通りである。（ペント－４－イン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－カルボキシレート（２４Ｄ）などの置換ピラゾールエステルは、置換１Ｈ－ピラゾール－カルボキシレート（２４Ａ）のエステル化のよるエステル２４Ｂの取得とその後のアルキルハリドおよび塩基などの好適な条件下でのＮ－アルキル化により形成され得る。（５－クロロペント－１－イン－１－イル）トリメチルシランとともに使用する場合には、続いての脱シリル化によりピラゾールエステル２４Ｄが得られる。４－ヨード－ピラゾールエステル（２４Ｇ）は、対応するピラゾール－カルボン酸（２４Ｅ）のエステル化と、その後の１－ヨードピロリジン－２，５－ジオン（ＮＩＳ）を用いたヨウ素化により形成され得る。２４Ｄなどのアルキル化ピラゾールと４－ヨード－ピラゾール－エステル（２４Ｇ）との、パラジウムにより触媒されるカップリングにより、架橋ビスピラゾール（２４Ｈ）が形成される。この架橋ビスピラゾールの還元および水素化分解によりビスピラゾール一酸（２４Ｉ）が得られ、これをさらに加水分解してビスピラゾール二酸２４Ｊを得ることができる。
Figure 0007466596000063
上記の経路のいずれにおいても、種々の基および部分が分子に導入される合成工程の厳密なな順序は変更可能であることが認識されるであろう。それらの過程の一段階で導入される基または部分が続いての変換および反応によって影響を受けないことを保証すること、および合成工程の順序を相応に選択することは当業者の技量の範囲内にある。
本明細書に記載の中間体および最終化合物の名称は、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｅ－ＮｏｔｅｂｏｏｋまたはＭａｒｖｉｎＳｋｅｔｃｈ ５．１１．４＿ｂ８２（Ｃｈｅｍａｘｏｎ）内のソフトウエア命名プログラムＣｈｅｍＤｒａｗ Ｐｒｏ １２．０．２．１０７６ Ｐｌｕｇ－Ｉｎを用いて得られたものである。
当業者には、ある場合には、これらのプログラムは構造的に示された化合物をその化合物の互変異性体または異性体として命名する場合があることを認識するであろう。命名された化合物または構造的に示された化合物に対するいずれの言及もそのような化合物のあらゆる互変異性体または異性体およびその互変異性体および／または異性体のいずれの混合物も包含することが意図されると理解されるべきである。
以下に挙げられるＬＣＭＳ分析条件の定義は総ての化合物に当てはまる。
Figure 0007466596000064
Figure 0007466596000065
ＬＣＭＳ方法：ＬＣＭＳ方法Ｃ
機器
ＬＣ：Ｓｈｉｍａｄｚｕ １０Ａｖｐ（コントローラー、ポンプ、およびＵＶ検出器）
ＵＶ：Ｓｈｉｍａｄｚｕ １０ＡＶｐ（２１４ｎｍ）
ＥＬＳ：Ｓｅｄｅｒｅ Ｓｅｄｅｘ ７５Ｃ（４５Ｃ）
ＭＳ：ＰＥ Ｓｃｉｅｘシングル四重極１５０ＥＸ
極性（ポジティブ）；モード（プロフィール）；スキャン時間（０．３３秒）；ステップ（０．２ｍ／ｚ）
キャピラリーＶ（５５００）；コーンＶ（２５～４５）
またはＷａｔｅｒｓ ＺＱシングル四重極
極性（ポジティブ）；モード（連続）；スキャン時間（０．２５秒）
キャピラリーＶ（３５００）；コーンＶ（２５～３５）
オートサンプラー：ＣＴＣ Ｌｅａｐ；３ｕＬループ；デフォルト注入容量＝２ｕＬ（デフォルト）
カラム：Ｔｈｅｒｍｏ Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｇｏｌｄ（Ｃ１８、２０×２．１ｍｍ、粒径１．９ｕ）
ヒーター：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ５０～５５℃
溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ、０．０２％ＴＦＡ
溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ、０．０２％ＴＦＡ
勾配：時間（分） 流速（ｍＬ／分） 溶媒Ｂ
０．０２ １．４ ４．０
１．９０ ９５．０
１．９１ ４．０
２．００ 停止
ＬＣＭＳ方法：ＬＣＭＳ方法Ｄ
機器
ＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｂｉｎａｒｙ Ｓｏｌｖｅｎｔ Ｍａｎａｇｅｒ、Ｃｏｌｕｍｎ Ｍａｎａｇｅｒ ５５Ｃ
オートサンプラー：ＣＴＣ Ｌｅａｐ ＰＡＬオートサンプラー
ＵＶ：Ｗａｒｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＰＤＡ（２１０～３６０ｎｍ）
ＥＬＳ：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＥＬＳＤ（５０Ｃ）またはＳｅｄｅｒｅ Ｓｅｄｅｘ ７５Ｃ（４５Ｃ）
ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＳＱＤ
極性（ポジティブまたはネガティブ）；モード（連続）；スキャン時間（０．１５秒）
キャピラリーＶ（３５００）；コーンＶ（２５～３５）；
カラム：Ｔｈｅｒｍｏ Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｇｏｌｄ（Ｃ１８、２０×２．１ｍｍ、粒径１．９ｕ）
溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ、０．０２％ＴＦＡ
溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ、０．０２％ＴＦＡ
勾配：時間（分） 流速（ｍＬ／分） 溶媒Ｂ
０．０２ １．６ ２．０
１．９０ ９５．０
１．９１ 停止 ４．０
ＬＣＭＳ方法：ＬＣＭＳ方法Ｅ
機器
ＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｉ－Ｃｌａｓｓ Ｂｉｎａｒｙ Ｓｏｌｖｅｎｔ Ｍａｎａｇｅｒ、Ｃｏｌｕｍｎ Ｍａｎａｇｅｒ ５５Ｃ
オートサンプラー：ＣＴＣ Ｌｅａｐ ＰＡＬ ３オートサンプラー
ＵＶ：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＰＤＡ（２１０～３６０ｎｍ）
ＥＬＳ：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＥＬＳＤ（５０Ｃ）またはＳｅｄｅｒｅ Ｓｅｄｅｘ ８５Ｃ（４５Ｃ）
ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＱＤａ質量検出器
極性（ポジティブまたはネガティブ）；モード（連続）；スキャン時間（１０Ｈｚ）
キャピラリーｋＶ（０．８）；コーンＶ（１２）；
カラム：Ｔｈｅｒｍｏ Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｇｏｌｄ（Ｃ１８、２０×２．１ｍｍ、粒径１．９ｕ）
溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ、０．０２％ＴＦＡ
溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ、０．０２％ＴＦＡ
勾配：時間（分） 流速（ｍＬ／分） 溶媒Ｂ％
０．０２ １．６ ０．５
１．９０ ９０～９５
１．９ 停止 ０．５
ＬＣＭＳ方法：ＬＣＭＳ方法Ｆ
機器
ＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｂｉｎａｒｙ Ｓｏｌｖｅｎｔ Ｍａｎａｇｅｒ、Ｃｏｌｕｍｎ Ｍａｎａｇｅｒ ５５Ｃ
オートサンプラー：ＣＴＣ Ｌｅａｐ ＰＡＬ オートサンプラー
ＵＶ：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＰＤＡ（２１０～３６０ｎｍ）
ＥＬＳ：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＥＬＳＤ（５０Ｃ）またはＳｅｄｅｒｅ Ｓｅｄｅｘ ７５Ｃ（４５Ｃ）
ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＳＱＤ
極性（ポジティブまたはネガティブ）；モード（連続）；スキャン時間（０．１５秒）
キャピラリーＶ（３５００）；コーンＶ（２５～３５）；
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＢＥＨ（Ｃ１８、３０×２．１ｍｍ、粒径１．７ｕ）
溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ、０．０２％ＴＦＡ
溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ、０．０２％ＴＦＡ
勾配：時間（分） 流速（ｍＬ／分） 溶媒Ｂ
０．０２ １．５ １．０
４．９０ ８５．０
４．９１ １．０
５．００ 停止 １．０
ＬＣＭＳ方法：ＬＣＭＳ方法Ｇ
ＵＰＬＣ分析は、Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＣＳＨ Ｃ１８カラム（５０ｍｍ×２．１ｍｍ径 充填直径１．７μｍ）にて４０℃で行った。
溶媒は以下を使用した。
Ａ＝水中０．１％ｖ／ｖギ酸溶液
Ｂ＝アセトニトリル中０．１％ｖ／ｖギ酸溶液
勾配は以下を使用した。
Figure 0007466596000066
ＵＶ検出は、波長２１０ｎｍから３５０ｎｍの総和シグナルであった。
注入容量：０．５ｕｌ
ＭＳ条件
ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ
イオン化モード：択一スキャンポジティブおよびネガティブエレクトロスプレースキャン
ＬＣＭＳ方法：ＬＣＭＳ方法Ｈ
ＵＰＬＣ分析は、Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＣＳＨ Ｃ１８カラム（５０ｍｍ×２．１ｍｍ径 充填直径１．７μｍ）にて４０℃で行った。
溶媒は以下を使用した。
Ａ＝アンモニア溶液でｐＨ１０に調整した水中１０ｍＭ重炭酸アンモニウム
Ｂ＝アセトニトリル．
勾配は以下を使用した。
Figure 0007466596000067
ＵＶ検出は、波長２１０ｎｍ～３５０ｎｍの総和シグナルであった。
注入容量：０．３ｕｌ
ＭＳ条件
ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ
イオン化モード：択一スキャンポジティブおよびネガティブエレクトロスプレー
ＬＣＭＳ方法：ＬＣＭＳ方法Ｉ
ＵＰＬＣ分析は、Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＣＳＨ Ｃ１８カラム（５０ｍｍ×２．１ｍｍ径 充填直径１．７μｍ）にて４０℃で行った。
溶媒以下を使用した。
Ａ＝２５％水酸化アンモニウム溶液でｐＨ１０に調整した水中１０ｍＭ重炭酸アンモニウム
Ｂ＝アセトニトリル
勾配は以下を使用した。
Figure 0007466596000068
ＵＶ検出は、波長２１０ｎｍ～３５０ｎｍの総和シグナルであった。
注入容量：０．５ｕＬ
ＭＳ条件
ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＳＱＤまたはＱＤａ質量検出器
イオン化モード：択一スキャンポジティブおよびネガティブ
ＬＣＭＳ方法：ＬＣＭＳ方法Ｊ
ＵＰＬＣ分析は、Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＣＳＨ Ｃ１８カラム（５０ｍｍ×２．１ｍｍ径 充填直径１．７μｍ）にて４０℃で行った。
溶媒は以下を使用した。
Ａ＝水中０．１％ｖ／ｖギ酸溶液
Ｂ＝アセトニトリル中０．１％ｖ／ｖギ酸溶液
勾配は以下を使用した。
Figure 0007466596000069
ＵＶ検出は、波長２１０ｍ～３５０ｎｍの総和シグナルであった。
注入容量：０．５ｕＬ
ＭＳ条件
ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＳＱＤまたはＱＤａ質量検出器
イオン化モード：択一スキャンポジティブおよびネガティブ
ＬＣＭＳ方法：ＬＣＭＳ方法Ｋ
ＵＰＬＣ分析は、Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＣＳＨ Ｃ１８カラム（５０ｍｍ×２．１ｍｍ径 充填直径１．７μｍ）にて４０℃で行った。
溶媒は以下を使用した。
Ａ＝水中０．１％ｖ／ｖＴＦＡ溶液
Ｂ＝アセトニトリル中０．１％ｖ／ｖＴＦＡ溶液
勾配は以下を使用した。
Figure 0007466596000070
ＵＶ検出は、波長２１０ｎｍ～３５０ｎｍの総和シグナルであった。
注入容量：０．５ｕＬ
ＭＳ条件
ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＳＱＤまたはＱＤａ質量検出器
イオン化モード：択一スキャンポジティブおよびネガティブエレクトロスプレー
ＬＣＭＳ方法：ＬＣＭＳ方法Ｌ
機器
ＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｉ－Ｃｌａｓｓ Ｂｉｎａｒｙ Ｓｏｌｖｅｎｔ Ｍａｎａｇｅｒ、Ｉ－Ｃｌａｓｓ Ｃｏｌｕｍｎ Ｍａｎａｇｅｒ ５５Ｃ
オートサンプラー：ＣＴＣ ＰＡＬ ３オートサンプラー
ＵＶ：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＰＤＡ（２１０～３６０ｎｍ）
ＥＬＳ：Ｓｅｄｅｒｅ Ｓｅｄｅｘ ８５Ｃ（４５Ｃ）
ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＱＤａ質量検出器
極性（ポジティブまたはネガティブ）；モード（連続）；スキャン時間（１０Ｈｚ）
キャピラリーｋＶ（０．８）；コーンＶ（１２）；
カラム：Ｔｈｅｒｍｏ Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｇｏｌｄ（Ｃ１８、２０×２．１ｍｍ、粒径１．９ｕ）
溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ、０．０２％ＴＦＡ
溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ、０．０２％ＴＦＡ
勾配：時間（分） 流速（ｍＬ／分） 溶媒Ｂ％
０．０２ １．６ ０．５
１．９０ ９５
１．９１ ０．５
２．００ 停止
ＬＣＭＳ方法：ＬＣＭＳ方法Ｍ
ＬＣＭＳ分析は、モデル６１４０ Ｑｕａｄ ＭＳを備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２００ ＨＰＬＣにて、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８カラム（５０ｍｍ×３．０ｍｍ径 充填直径５μｍ）、周囲温度で行った。
溶媒は以下を使用した。
Ａ＝水中０．１％ｖ／ｖＴＦＡ溶液
Ｂ＝アセトニトリル中０．１％ｖ／ｖＴＦＡ溶液
勾配は以下を使用した。
Figure 0007466596000071
ＵＶ検出波長（帯域幅８）：２２０ｎｍおよび２５４ｎｍ
注入容量：１ｕｌ
ＭＳ条件
ＭＳ：Ａｇｉｌｅｎｔ ６１４０ Ｑｕａｄ ＭＳ
イオン化モード：ポジティブ
ＬＣＭＳ方法：ＬＣＭＳ方法Ｎ
ＬＣＭＳ分析は、モデル６１４０ Ｑｕａｄ ＭＳを備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２００ ＨＰＬＣにて、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ－Ｃ１８（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ径 充填直径５μｍ）、周囲温度で行った。
溶媒は以下を使用した。
Ａ＝水中０．１％ｖ／ｖＴＦＡ溶液
Ｂ＝アセトニトリル中０．１％ｖ／ｖＴＦＡ溶液
勾配は以下を使用した。
Figure 0007466596000072
ＵＶ検出波長（帯域幅８）：２２０ｎｍおよび２５４ｎｍ
注入容量：１ｕｌ
ＭＳ条件
ＭＳ：Ａｇｉｌｅｎｔ ６１４０ Ｑｕａｄ ＭＳ
イオン化モード：ポジティブ
本明細書では以下の略号が使用される場合がある。
Figure 0007466596000073
Figure 0007466596000074
Figure 0007466596000075
中間体１
Figure 0007466596000076
工程１：４－クロロ－３－メトキシ－５－ニトロベンズアミド
Figure 0007466596000077
４－クロロ－３－メトキシ－５－ニトロ安息香酸メチル（１０００ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）をＮＨ４ＯＨ（１０ｍＬ、７７ｍｍｏｌ）中、室温で２４時間撹拌した。次に、反応温度を２時間、５０℃に引き上げた。この容器にさらに２ｍＬ（約３．７当量）のＮＨ４ＯＨを加えた。５０℃でさらに２時間（合計４時間）撹拌した後、反応物を室温まで冷却した。固体を濾過し、冷水ですすいだ。この固体を家庭用掃除機下で乾燥させ、凍結乾燥させて４－クロロ－３－メトキシ－５－ニトロベンズアミド（７１０ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ、収率７３％）を黄褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.31 (br. s., 1 H), 8.06 (d, J=1.77 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=1.77 Hz, 1 H), 7.81 (br. s., 1 H), 4.02 (s, 3 H). LCMS (LCMS方法D): Rt = 0.71 min, [M+H]+ = 230.9。
工程２：４－クロロ－３－ヒドロキシ－５－ニトロベンズアミド
Figure 0007466596000078
４－クロロ－３－メトキシ－５－ニトロベンズアミド（１ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（１５ｍＬ）に懸濁させ、室温で撹拌した。この反応物にＢＢｒ３（１７．４ｍＬ、ＤＣＭ中１Ｍ）を滴下した。スラリーが急速に形成し、これを窒素下、室温で一晩撹拌した。この反応物を氷水（３００ｍＬ）に注ぎ、３０分間激しく撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、固体を乾燥させて標題化合物を得た（６１０ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ、収率６５％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.53 (br. s., 1 H), 8.17 (br. s., 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.66 (br. s., 1 H)。LC-MS (LCMS方法D) Rt = 0.60分, [M+H]+ = 217。
中間体２
４－（５－（５－カルボキシ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ペンチル）－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸
Figure 0007466596000079
工程１：
３－メチル－１－（５－（トリメチルシリル）ペント－４－イン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エチル
Figure 0007466596000080
３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エチル（２２ｇ、１４３ｍｍｏｌ）、（５－クロロペント－１－イン－１－イル）トリメチルシラン（２４．９４ｇ、１４３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３９．４ｇ、２８５ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（４ｍＬ）の混合物を窒素ガス雰囲気下で一晩、６０℃で撹拌した。次に、この混合物をＤＣＭに溶かし、水で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製し、３－メチル－１－（５－（トリメチルシリル）ペント－４－イン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エチル（１２．５ｇ、４２．７ｍｍｏｌ、収率３０％）を無色の油状物として得た。LCMS (LCMS方法A): Rt = 2.43分, [M+H]+ = 293。
工程２：
３－メチル－１－（ペント－４－イン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エチル
Figure 0007466596000081
３－メチル－１－（５－（トリメチルシリル）ペント－４－イン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エチル（３７．７ｇ、１２９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４４．５ｇ、３２２ｍｍｏｌ）、およびＥｔＯＨ（８００ｍＬ）の混合物を室温で一晩撹拌した。次に、この混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭに溶かし、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、３－メチル－１－（ペント－４－イン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エチル（２０ｇ、９１ｍｍｏｌ、収率７０．４％）を無色の油状物として得た。LCMS (LCMS方法A): Rt = 2.08分, [M+H]+ = 221。
工程３：
１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸ベンジル
Figure 0007466596000082
１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（２０ｇ、１３０ｍｍｏｌ）、（ブロモメチル）ベンゼン（２２．２ｇ、１３０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２６．９ｇ、１９５ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（２００ｍＬ）の混合物を６０℃で一晩撹拌した。次に、この混合物をＤＣＭに溶かし、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過、減圧下で濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製し、１－エチル－３－メチル－ピラゾール－５－カルボン酸ベンジル（３１．４ｇ、１２９ｍｍｏｌ、収率９９％）を無色の油状物として得た。LCMS (LCMS方法A): Rt = 2.09分, [M+H]+ = 245。
工程４：
１－エチル－４－ヨード－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸ベンジル
Figure 0007466596000083
１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸ベンジル（３１．６ｇ、１２９ｍｍｏｌ）、１－ヨードピロリジン－２，５－ジオン（３４．９ｇ、１５５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４００ｍＬ）の混合物を９０℃で２日間撹拌した。次に、この混合物を室温まで冷却し、ＤＣＭに溶かし、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製し、１－エチル－４－ヨード－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸ベンジル（４２．６ｇ、１１５ｍｍｏｌ、収率８９％）を得た。LCMS (LCMS方法A): Rt = 2.31分, [M+H]+ = 371。
工程５：
４－（５－（５－（エトキシカルボニル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ペント－１－イン－１－イル）－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸ベンジル
Figure 0007466596000084
３－メチル－１－（ペント－４－イン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エチル（１０．０ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）、１－エチル－４－ヨード－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸ベンジル（１６．８ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．８６４ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．３１９ｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（２００ｍＬ）の混合物を窒素ガス雰囲気下、６０℃で一晩撹拌した。次に、この混合物をＤＣＭに溶かし、水で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製し、４－（５－（５－（エトキシカルボニル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ペント－１－イン－１－イル）－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸ベンジル（９．５ｇ、２０．５ｍｍｏｌ、収率４５．３％）を黄色固体として得た。LCMS (LCMS方法B): Rt = 2.66分, [M+H]+ = 463。
工程６：
４－（５－（５－（エトキシカルボニル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ペンチル）－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸
Figure 0007466596000085
４－（５－（５－（エトキシカルボニル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ペント－１－イン－１－イル）－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸ベンジル（１９．０ｇ、４１．１０ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２２ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（５００ｍＬ）の混合物を水素ガス雰囲気下（４気圧）、室温で２日間撹拌した。次に、この反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣 をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：５、ｖ／ｖ）から再結晶させ、４－（５－（５－（エトキシカルボニル）－３－メチル－ピラゾール－１－イル）ペンチル）－１－エチル－３－メチル－ピラゾール－５－カルボン酸（１０．５ｇ、２７．９０ｍｍｏｌ、収率６７．９％）を得た。1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ NMR(400 MHz, CDCl, v/v) to afford ４－（５－（５－（エトキシカルボニル）－３－メチル－ピラゾール－１－イル）ペンチル）－１－エチル－３－メチル－ピラゾール－５－カルボン酸（１０．５ｇ、２７．９０ｍｍｏｌ、収率６７．９％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 6.63 (s, 1H), 4.57-4.48 (m, 4H), 4.38-4.32 (m, 2H), 2.74-2.62 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.91-1.86 (m, 2H), 1.59-1.54 (m, 2H), 1.45-1.37 (m, 8H)。LCMS (LCMS方法A): Rt = 1.59分, [M+H]+ = 377。
工程７：
４－４－（７－（５－カルボキシ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ヘプチル）－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸
Figure 0007466596000086
室温で撹拌したＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）および水（１２０ｍＬ）中、４－（５－（５－（エトキシカルボニル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ペンチル）－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（９．０ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（６０ｍＬ、１１９．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、この混合物を６Ｍ ＨＣｌ溶液を添加してｐＨ４まで酸性化し、この時、反応混合物から固体が沈殿した。この固体を濾取し、減圧下で乾燥させ、４－（５－（５－カルボキシ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ペンチル）－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（６．５ｇ、１８．７ｍｍｏｌ、収率７８．１％）を白色固体として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.57 (s, 1H), 4.40-4.34 (m, 4H), 2.53 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.74-1.67 (m, 2H), 1.44-1.37 (m, 2H), 1.27-1.16 (m, 5H)。LCMS (LCMS方法A): Rt = 1.40分, [M+H]+ = 349。
中間体３
（３－ブロモプロポキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン
Figure 0007466596000087
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の１Ｈ－イミダゾール（１３．４ｇ、１９７ｍｍｏｌ）に３－ブロモプロパン－１－オール（１３．７ｇ、９９ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＣＭ（２０ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチルクロロジメチルシラン（１７．８ｇ、１１８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。室温で３時間後、この反応物を約１００ｍＬに濃縮し、ＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）に注ぎ、５％クエン酸水溶液（２×２００ｍＬ）およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して標題化合物（１０．０ｇ、３９．５ｍｍｏｌ、収率４０％）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 3.78 (t, J=5.70 Hz, 2 H), 3.56 (t, J=6.46 Hz, 2 H), 2.07 (t, J=5.83 Hz, 2 H), 0.94 (s, 9 H), 0.11 (s, 6 H)。
中間体４
２，２，３，３－テトラフルオロブタン－１，４－ジアミン
Figure 0007466596000088
工程１：２，２，３，３－テトラフルオロブタン－１，４－ジイルビス（４－メチルベンゼンスルホネート）
Figure 0007466596000089
０℃で、ピリジン（１５０ｍＬ）中の２，２，３，３－テトラフルオロブタン－１，４－ジオール（１０．０ｇ、６１．７ｍｍｏｌ）に、５分かけて４－メチルベンゼン－１－スルホニルクロリド（２９．４ｇ、１５４ｍｍｏｌ）を加えた後、この反応物を５５℃に加熱した。１日後、この反応を氷水で急冷し、生じた固体を濾取し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶かし、５％Ｈ２ＳＯ４水溶液（１００ｍＬ×３）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して標題化合物（２７．３ｇ、５８．０ｍｍｏｌ、収率９４％）を白色固体として得た。LCMS (LCMS方法A): Rt = 1.750分, [M+H]+ = 470.9
工程２：１，４－ジアジド－２，２，３，３－テトラフルオロブタン
Figure 0007466596000090
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中、２，２，３，３－テトラフルオロブタン－１，４－ジイルビス（４－メチルベンゼンスルホネート）（１０．０ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（５．５３ｇ、８５．０ｍｍｏｌ）を１１０℃で一晩撹拌した。この反応をＮａＣｌＯ（水溶液）で急冷し、ＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して標題化合物（３．５ｇ、１６．５ｍｍｏｌ、収率７８％）を得た。LCMS (LCMS方法A): Rt = 1.520分, [M+H]+ = 213.1
工程３：２，２，３，３－テトラフルオロブタン－１，４－ジアミン
Figure 0007466596000091
ＭｅＯＨ（３５０ｍＬ）中、１，４－ジアジド－２，２，３，３－テトラフルオロブタン（３６．０ｇ、１７０ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／炭素（１８．１ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を水素（４気圧）下、４０℃で１６時間撹拌した。この混合物をセライトパッドで濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濾液を真空濃縮し、標題化合物（２２．０ｇ、１２４ｍｍｏｌ、収率７３％）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム－d) δppm 3.12 - 3.37 (m, 4 H), 1.43 (br. s., 4 H)。
中間体５
１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニルイソチオシアネート
Figure 0007466596000092
１Ｌ丸底フラスコに１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（２５ｇ、１６２ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（５００ｍＬ）を加えた。この不均一な溶液にＤＭＦ（０．１ｍＬ、１．２９１ｍｍｏｌ）を加えた後塩化オキサリル（１５．６１ｍＬ、１７８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。添加中、発泡が見られた。室温で１時間撹拌した後、揮発性成分を真空下で除去し、粗物質をジクロロメタン（各１００ｍＬ）で２回共蒸発させた。収率１００％と推定され、粗（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニルクロリド（２８．０ｇ、１６２ｍｍｏｌ、収率１００％））をそのまま次の反応で使用した。
乾燥１Ｌ丸底フラスコに、ＫＳＣＮ（１８．９２ｇ、１９５ｍｍｏｌ）およびアセトン（４６３ｍｌ）を加えた。この透明な均一溶液を０℃に冷却した。０℃で５分間撹拌した後、１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニルクロリド（２８ｇ、１６２ｍｍｏｌ）をアセトン（２５ｍＬ）中の溶液として加えた。添加が完了したところで、この反応物を０℃で撹拌した。１分後、さならなるＫＳＣＮを加え（約２ｇ）、この反応物をさらに２０分間撹拌した。この時点で反応混合物にヘキサン（２００ｍＬ）を加え、この不均一な粗溶液を３分の１の容量まで真空濃縮した。このヘキサン添加と濃縮の過程を２回繰り返した（ヘキサン各３００ｍＬ）。最後の濃縮後にヘキサン（２００ｍＬ）を加え、固体を濾別し、ヘキサン（１００ｍＬ）ですすいだ。得られた透明淡黄色濾液を濃縮し、クロマトグラフィー（３３０ｇ Ｇｏｌｄシリカカラム；０～２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）により精製した。目的生成物は約７％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する。所望の画分を合わせ、濃縮して１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニルイソチオシアネート（２７．５ｇ、１３９ｍｍｏｌ、収率８６％）を無色透明の液体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 6.77 (s, 1 H), 4.54 (q, J=7.10 Hz, 2 H), 2.34 (s, 3 H), 1.44 (t, J=7.22 Hz, 3 H); LCMS (LCMS方法D): Rt = 1.16分, [M+H]+ = 196.1。アシルイソチオシアネート生成物は経時的に分解し、従って約０．４Ｍの１，４－ジオキサン溶液を調製し、分解を回避／緩慢にするために冷凍した。この溶液を解凍し、そのまま次の反応で使用した。
中間体６
（Ｅ）－１－（４－アミノブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド塩酸塩
Figure 0007466596000093
工程１：（４－（（４－カルバモイル－２－ニトロフェニル）アミノ）ブト－２－エン－１－イル）カルバミン酸（Ｅ）－ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007466596000094
ＤＭＳＯ（２００ｍＬ）中、４－フルオロ－３－ニトロベンズアミド（１０．０ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）、（４－アミノブト－２－エン－１－イル）カルバミン酸（Ｅ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１０．６２ｇ、５７．０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１５．０１ｇ、１０９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。この反応物を水（２０００ｍＬ）に注ぎ、３０分間撹拌した。生じた固体を濾取し、標題化合物（１８．３ｇ、５２．２ｍｍｏｌ、収率９６％）を得た。LCMS (LCMS方法A): Rt = 1.38分, [2M+H]+ = 700.5
工程２：（４－（（２－アミノ－４－カルバモイルフェニル）アミノ）ブト－２－エン－１－イル）カルバミン酸（Ｅ）－ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007466596000095
ＤＭＦ（３００ｍＬ）中の（４－（（４－カルバモイル－２－ニトロフェニル）アミノ）ブト－２－エン－１－イル）カルバミン酸（Ｅ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１８．３ｇ、５２．２ｍｍｏｌ）に、塩化第一スズ二水和物（５８．９ｇ、２６１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、この反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０００ｍＬ）に滴下し、ＥｔＯＡｃ（５×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して標題化合物（１６．５ｇ、５１．５ｍｍｏｌ、収率９９％）を黄色油状物として得た。LCMS (LCMS方法A): Rt = 1.275分, [M－BOC+H]+ = 221.1
工程３：（４－（２－アミノ－５－カルバモイル－１Ｈベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）カルバミン酸（Ｅ）－ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007466596000096
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中、（４－（（２－アミノ－４－カルバモイルフェニル）アミノ）ブト－２－エン－１－イル）カルバミン酸（Ｅ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１６．５ｇ、５１．５ｍｍｏｌ）および臭化シアノゲン（８．１８ｇ、７７ｍｍｏｌ）の混合物を一晩加熱還流した。この反応物を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（＋３％ＮＨ４ＯＨ）中５０：１から２０：１のＤＣＭで溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（１３．７ｇ、３９．７ｍｍｏｌ、収率７７％）を灰白色固体として得た。LCMS (LCMS方法A): Rt = 1.150分, [M+H]+ = 346.1
工程４：（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）カルバミン酸（Ｅ）－ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007466596000097
０℃で、ＤＣＭ（５００ｍＬ）中、１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（９．１７ｇ、５９．５ｍｍｏｌ）に、ＥＤＣ（２０．５３ｇ、１０７ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（１８．２２ｇ、１１９ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中、（４－（２－アミノ－５－カルバモイル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）カルバミン酸（Ｅ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１３．７ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）の混合物、次いで、ＴＥＡ（２７．６ｍＬ、１９８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温まで温め、一晩撹拌し、濃縮した。残渣を水（５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を５０：１から２０：１ ＤＣＭ：ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルで精製して粗生成物を得、これをＤＣＭ（３００ｍＬ）で洗浄し、濾取し、標題化合物（１４．０ｇ、２９．１ｍｍｏｌ、収率７３％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 12.84 (s, 1 H), 8.00 - 7.97 (m, 2 H), 7.80 - 7.78 (m, 1 H), 7.49 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 6.95 (t, J=5.5 Hz, 1 H), 6.66 (s, 1 H), 5.73 - 5.65 (m, 2 H), 4.83 (d, J=4.3 Hz, 2 H), 4.62 (q, J=7.0 Hz, 2 H), 3.52 (s, 2 H), 2.18 (s, 3 H), 1.38 - 1.33 (m, 12 H); LCMS (LCMS方法A): Rt = 1.409分, [M+H]+ = 482.0
工程５：（Ｅ）－１－（４－アミノブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド塩酸塩
Figure 0007466596000098
ジオキサン（６０ｍＬ）中、（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）カルバミン酸（Ｅ）－ｔｅｒｔ－ブチル（３．００ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（１５．６ｍＬ、６２．３ｍｍｏｌ）、次いでＭｅＯＨ（１５ｍＬ）を加えて一部残留する固体を溶かした。室温で３０分後、この反応混合物は曇り、およそ３日間撹拌した。生じた固体を濾取し、ＤＣＭで洗浄し、標題化合物（２．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ、収率７７％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 7.97 - 8.09 (br. s., 1 H), 7.82 (d, J=8.11 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=8.11 Hz, 1 H), 7.38 (br. s., 1 H), 6.70 (s, 1 H), 5.97 - 6.08 (m, 1 H), 5.68 - 5.80 (m, 1 H), 4.91 (d, J=4.31 Hz, 2 H), 4.60 (q, J=6.67 Hz, 2 H), 3.42 (br. s., 2 H), 2.18 (s, 3 H), 1.36 (t, J=6.97 Hz, 3 H); LCMS (LCMS方法D): Rt = 0.53分, [M+H]+ = 382.2
中間体７
１－（５－（５－（エトキシカルボニル）－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ペンチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸
Figure 0007466596000099
工程１：３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸ベンジル
Figure 0007466596000100
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中、３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（５０ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）およびＫＨＣＯ３（４７．６ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）の混合物を３０分間撹拌し、（ブロモメチル）ベンゼン（０．０４５ｍＬ、０．３７７ｍｍｏｌを加えた。この混合物を室温で４時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。この混合物を濾過し、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、ヘキサン中０～５０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物（６６ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ、収率７７％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 13.19 (br. s., 1 H) 7.34 - 7.48 (m, 5 H) 6.52 (s, 1 H) 5.29 (s, 2 H) 2.27 (s, 3 H)。LCMS (LCMS方法D): Rt = 0.86分, [M+H]+ = 216.9。
工程２：３－メチル－１－（ペント－４－イン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸ベンジル
Figure 0007466596000101
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（６００ｍＬ）中、ＤＩＡＤ（２５．９ｍＬ、１３３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３４．９ｇ、１３３ｍｍｏｌ）の混合物を０℃で３０分間撹拌した後、ペント－４－イン－１－オール（１１．３６ｍＬ、１２２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３０分間撹拌し、３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸ベンジル（２４ｇ、１１１ｍｍｏｌ）を加えた。これを室温まで温め、一晩撹拌した。この反応物をＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この油性残渣をヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で処理したところ白色沈澱が形成した。この沈澱を濾別し、ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃｍｏｂｉｆｌａｓｈ、ヘキサン中０～１５％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物（２７．５ｇ、９７ｍｍｏｌ、収率８８％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム－d) δppm 7.34 - 7.47 (m, 5 H) 6.68 (s, 1 H) 5.33 (s, 2 H) 4.63 (t, J=7.03 Hz, 2 H) 2.30 (s, 3 H) 2.19 - 2.26 (m, 2 H) 2.09 (quin, J=7.09 Hz, 2 H) 1.97 (br. s., 1 H); LCMS (LCMS方法D): Rt = 1.21分, [M+H]+ = 283.0。
工程３：１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エチル
Figure 0007466596000102
室温、Ｎ２下、ＤＣＭ（４０ｍＬ）中、１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（５ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩化オキサリル（５．６８ｍｌ、６４．９ｍｍｏｌ）を加え、２滴のＤＭＦを加えた。この混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮し、真空乾燥させた。エタノール（５０ｍｌ、８５６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１時間撹拌した。この反応物を濃縮し、真空乾燥させて淡黄色油状物を得、これをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に取り、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、生じた残渣を真空乾燥させ、標題化合物（５．５ｇ、３０．２ｍｍｏｌ、収率９３％）を淡黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 6.63 (s, 1 H) 4.56 (q, J=7.11 Hz, 2 H) 4.35 (q, J=7.11 Hz, 2 H) 2.30 (s, 3 H) 1.44 (t, J=7.28 Hz, 3 H) 1.39 (t, J=7.28 Hz, 3 H)。LCMS (LCMS方法E): Rt = 0.81分, [M+H]+ = 183.1。
工程４：１－エチル－４－ヨード－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エチル
Figure 0007466596000103
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中、１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エチル（５．５ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）およびＮＩＳ（８．１５ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃に加熱し、Ｎ２下で３日間撹拌した。この反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、５％ＬｉＣｌ、およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、生じた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、ヘキサン中０～７％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物（９．１ｇ、２９．５ｍｍｏｌ、収率９８％）を無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 4.57 (q, J=7.03 Hz, 2 H) 4.43 (q, J=7.03 Hz, 2 H) 2.32 (s, 3 H) 1.45 - 1.50 (m, 3 H) 1.39 - 1.45 (m, 3 H)。LCMS (LCMS方法D): Rt = 1.12分, [M+H]+ = 308.9。
工程５：４－（５－（５－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ペント－１－イン－１－イル）－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸１エチル
Figure 0007466596000104
予め窒素でパージしたフラスコにＣｓ２ＣＯ３（２３．０８ｇ、７０．８ｍｍｏｌ）、１，１０－フェナントロリン（１．９１５ｇ、１０．６３ｍｍｏｌ）、塩化銅（Ｉ）（０．１７５ｇ、１．７７１ｍｍｏｌ）、３－メチル－１－（ペント－４－イン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸ベンジル（１０ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）、１－エチル－４－ヨード－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エチル（１３．１０ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ［Ｐ（ｏ－ｔｏｌｌｙｌ）３］２（０．７６０ｇ、１．０６３ｍｍｏｌ）、および脱気トルエン（１００ｍＬ）を装填した。この混合物を１５分間脱気し、１００℃に加熱し、一晩（１８時間）Ｎ２下で撹拌した。この反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。無機固体を濾別し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０～２５％）により精製し、標題化合物（１１．３８ｇ、２４．６０ｍｍｏｌ、収率６９．５％）を無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 7.34 - 7.47 (m, 5 H) 6.68 (s, 1 H) 5.31 (s, 2 H) 4.67 (t, J=7.03 Hz, 2 H) 4.51 (q, J=7.19 Hz, 2 H) 4.39 (q, J=7.03 Hz, 2 H) 2.51 (t, J=7.28 Hz, 2 H) 2.31 (s, 3 H) 2.29 (s, 3 H) 2.17 (t, J=7.15 Hz, 2 H) 1.40 (t, J=7.03 Hz, 6 H)。LCMS (LCMS方法D): Rt = 1.43分, [M+H]+ = 463.3。
工程６：１－（５－（５－（エトキシカルボニル）－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ペンチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸
Figure 0007466596000105
４－（５－（５－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ペント－１－イン－１－イル）－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エチル（１１．３ｇ、２４．４３ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（２．６０ｇ、２．４４３ｍｍｏｌ）を装填したフラスコに、エタノール（２００ｍＬ）を加えた。このフラスコをＮ２、次いで、水素（バルーンによる）でパージし、この混合物をＨ２雰囲気下で一晩（１８時間）撹拌した。触媒を濾去し、濾液を真空濃縮し、標題化合物（８．８９ｇ、２３．６２ｍｍｏｌ、収率９７％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 13.14 (br. s., 1 H) 6.57 (s, 1 H) 4.33 － 4.43 (m, 4 H) 4.28 (m, J=7.09 Hz, 2 H) 2.51 - 2.56 (m, 2 H) 2.16 (s, 3 H) 2.10 (s, 3 H) 1.72 (m, J=7.34 Hz, 2H) 1.41 (m, J=7.58 Hz, 2 H) 1.25 - 1.31 (m, 6 H) 1.16 - 1.24 (m, 2 H)。LCMS (LCMS方法D): Rt = 1.07分, [M+H]+ = 377.2。
実施例１
１，１’－（（２Ｒ，３Ｒ）－２，３－ジヒドロキシブタン－１，４－ジイル）ビス（２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド）、２トリフルオロ酢酸塩
Figure 0007466596000106
工程１：（４Ｒ，５Ｒ）－４，５－ビス（アジドメチル）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン
Figure 0007466596000107
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、（（４Ｒ，５Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４，５－ジイル）ビス（メチレン）ビス（４－メチルベンゼンスルホネート）（３．８７４ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（１．３３８ｇ、２０．５８ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１５時間加熱した。この反応物を真空濃縮してＤＭＦを除去し、残渣をＤＣＭ／水に溶かした。この二相溶液を分液漏斗に移し、層を分離した。ＤＣＭ層を水で２回、ブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、標題化合物を淡黄色液体として得た（１．５６４ｇ；７．３７ｍｍｏｌ、収率９０％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 4.10 (dd, J=2.78, 1.26 Hz, 2 H) 3.55 - 3.66 (m, 2 H) 3.32 - 3.44 (m, 2 H) 1.51 (s, 6 H)。LCMS (LCMS方法C): Rt.=0.89分, [M+H]+ = 214.0
工程２：（（４Ｒ，５Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４，５－ジイル）ジメタンアミン
Figure 0007466596000108
開放２５０ｍＬ ＲＢフラスコにて、室温で、乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中、（４Ｒ，５Ｒ）－４，５－ビス（アジドメチル）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン（１．５６１ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中２Ｍ ＬｉＡｌＨ４（３．６８ｍＬ、７．３６ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下した。次に、この反応物をＴＨＦ（３０ｍＬ）で希釈し、混合物を３０分間撹拌した。この反応物を、反応物に１．２４ｍＬの飽和Ｎａ２ＳＯ４水溶液を滴下することにより急冷した。急冷した黄色反応物を１０分間撹拌した後、沈降させた。生じた固体を濾別し、濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物を淡黄色油状物として得た（９７７ｍｇ、６．１ｍｍｏｌ、収率８３％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 3.72 - 3.91 (m, 2 H) 2.71 － 3.11 (m, 4 H) 1.18 - 1.65 (m, 6 H)。LCMS (LCMS方法C): Rt.=0.11分, [M+H]+ = 161.0
工程３：４，４’－（（（（４Ｒ，５Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４，５－ジイル）ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ニトロベンズアミド）
Figure 0007466596000109
ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中、４－フルオロ－３－ニトロベンズアミド（２．２３３ｇ、１２．１３ｍｍｏｌ）、（（４Ｒ，５Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４，５－ジイル）ジメタンアミン（０．９７１３ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１．８４３ｇ、１３．３４ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で９０分間撹拌した。この反応物を軽く冷却し、２００ｍＬの水で希釈した。得られた橙色の懸濁液を６０分間激しく撹拌し、濾過により単離し、濾過した固体をブフナー漏斗内で２０分間乾燥させた。やや湿った固体を、Ｅｔ２Ｏを含有するビーカーに移し、固体から余分な水を除去するために固体をさらにスパチュラで砕いた。得られた固体を濾過により単離し、２５０ｍＬ ＲＢフラスコに移し、真空炉にて３日間５６℃で乾燥させ、標題生成物（２．３１ｇ、４．７３ｍｍｏｌ、収率７８％）を黄色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 8.66 (d, J=2.27 Hz, 2 H) 8.50 (t, J=5.56 Hz, 2 H) 7.98 - 8.10 (m, 4 H) 7.34 (br. s., 2 H) 7.19 (d, J=9.09 Hz, 2 H) 4.22 (br. s., 2 H) 3.64 - 3.86 (m, 4 H) 1.38 (s, 6 H)。LCMS (LCMS方法C): Rt =0.78分, [M+H]+ = 489.2
工程４：４，４’－（（（（４Ｒ，５Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４，５－ジイル）ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３－アミノベンズアミド）
Figure 0007466596000110
２５０ｍＬ ＲＢフラスコにて、ＮＭＰ（２５ｍＬ）中、４，４’－（（（（４Ｒ，５Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４，５－ジイル）ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ニトロベンズアミド）（２．２９３ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）および１０％湿潤Ｐｄ／Ｃ（２３０ｍｇ）の混合物を排気し、室温で１８時間、水素バルーン下に置いた後、８０℃で２０時間加熱した。次に、この反応物を冷却し、４ｍＬのＮＭＰで洗浄しつつセライト（商標）で濾過した。生成物を含有する濾液をそのまま次の反応でＮＭＰ溶液として使用した。LCMS (LCMS方法C): Rt.=0.50分, [M+H]+ = 429.2
工程５：１，１’－（（（４Ｒ，５Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４，５－ジイル）ビス（メチレン））ビス（２－アミノ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド），２臭化水素酸塩
Figure 0007466596000111
ＮＭＰ（１６ｍＬ）中、４，４’－（（（（４Ｒ，５Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４，５－ジイル）ビス（メチレン））－ビス（アザンジイル））ビス（３－アミノベンズアミド）（１．０ｇ、２．３３４ｍｍｏｌ）の溶液を臭化シアノゲン（０．６１８ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）で処理し、この均一な反応物を室温で３時間撹拌した。さらなる臭化シアノゲン（０．６１８ｇ）を加え、この反応物を１８時間室温で撹拌した。次に、さらなる臭化シアノゲン（１．２３６ｇｍ、５．０当量）を加え、この反応物を室温で撹拌した。５．５時間後、この反応物を７２℃で５５分加熱し、冷却し、１６０ｍＬ ＥｔＯＡｃで希釈した。得られた懸濁液を２０分間撹拌し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄しながら濾過により単離した。得られた暗緑色の吸湿性固体をバイアルに移し、真空炉にて４０℃で３日間乾燥させ、標題生成物（１．３５ｇ、２．１１ｍｍｏｌ、収率９０％）を暗褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 12.99 (br. s., 1 H) 8.87 (br. s., 3 H) 8.10 (br. s., 2 H) 7.85 - 7.91 (m, 4 H) 7.68 (d, J=9.09 Hz, 2 H) 7.49 (br. s., 2 H) 4.69 - 4.76 (m, 2 H) 4.55 - 4.63 (m, 2 H) 4.36 (br. s., 2 H) 1.25 (s, 6 H)。LCMS (LCMS方法C): Rt.=0.40分, [M+H]+ = 479.2
工程６：１，１’－（（（４Ｒ，５Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４，５－ジイル）ビス（メチレン））ビス（２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド），２トリフルオロ酢酸塩
Figure 0007466596000112
ＮＭＰ（４ｍＬ）中、１，１’－（（（４Ｒ，５Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４，５－ジイル）ビス（メチレン））ビス（２－アミノ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド），２臭化水素酸塩（０．６６４７ｇ、１．０３８ｍｍｏｌ）、１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（０．３２ｇ、２．０７６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．８６８ｇ、２．２８４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１．０８８ｍＬ、６．２３ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波反応器にて１４０℃で３０分間加熱した。この反応物をそのまま逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ（商標）、１３－４３％ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡ水、１５分勾配、Ｌｕｎａカラム）により精製した。所望の画分を合わせ、真空濃縮し、１５時間高真空下に置き、標題生成物（１４０．０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ、収率１３．７％）を暗緑色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 12.94 (br. s., 2 H) 7.98 (s, 4 H) 7.66 - 7.76 (m, 2 H) 7.47 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.38 (br. s., 2 H) 6.86 (s, 2 H) 4.75 (d, J=10.11 Hz, 2 H) 4.55 - 4.69 (m, 6 H) 4.40 (br. s., 2 H) 2.05 (s, 6 H) 1.37 (t, J=7.20 Hz, 6 H) 1.14 (s, 6 H)。LCMS (LCMS方法C): Rt.=0.84分, [M+H]+ = 751.6
工程７：１，１’－（（２Ｒ，３Ｒ）－２，３－ジヒドロキシブタン－１，４－ジイル）ビス（２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド），２トリフルオロ酢酸塩
Figure 0007466596000113
１，１’－（（（４Ｒ，５Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４，５－ジイル）ビス（メチレン））ビス（２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド），２トリフルオロ酢酸塩（１１３．８ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌをギ酸（３．０ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）に溶かし、室温で４日間撹拌した。この反応物を室温で真空濃縮して緑色固体を得た。粗固体を１．４ｍＬのＤＭＳＯで希釈し、ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ（商標）Ａｕｔｏｐｒｅｐ、酸性Ｌｕｎａカラム、５～３５％ＭｅＣＮ：０．１％ＴＦＡ水、７分勾配）により精製した。所望の画分を真空濃縮し、３日間高真空下に置き、１，１’－（（２Ｒ，３Ｒ）－２，３－ジヒドロキシブタン－１，４－ジイル）ビス（２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド），２トリフルオロ酢酸塩（２７ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、収率２４．７％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 12.89 (br. s., 2 H) 8.00 (s, 4 H) 7.79 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.55 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.35 (br. s., 2 H) 6.59 (s, 2 H) 5.50 (br. s, 2H), 4.51 - 4.67 (m, 4 H) 4.27 - 4.47 (m, 4 H) 4.09 (br. s., 2 H) 2.09 (s, 6 H) 1.32 (t, J=7.07 Hz, 6 H)。LCMS (LCMS方法C): rt=0.67分, [M+H]+ = 711.6。
実施例２
（Ｅ）－１，１’－（ブト－２－エン－１，４－ジイル）ビス（２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド）
Figure 0007466596000114
工程１：１－アリル－２－アミノ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド，臭化水素酸塩
Figure 0007466596000115
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中、４－フルオロ－３－ニトロベンズアミド（１０．０ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でアリルアミン（３６．６ｍＬ、４８９ｍｍｏｌ）を滴下し、この混合物を５分間撹拌した。この期間の後、Ｋ２ＣＯ３（１５．０１ｇ、１０９ｍｍｏｌを一度に加え、この混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、ＤＭＦを真空除去し、残渣を５００ｍＬの水に懸濁させ、生じた橙色の沈澱を濾別し、水で洗浄し、真空乾燥させた。
上記の沈澱をＡｃＯＨ（６００．０ｍＬ）に溶かし、フラスコを２０℃の水浴中に置き、亜鉛（１０．６５ｇ、１６３ｍｍｏｌ）を少量ずつ注意深く加えた。反応をＬＣＭＳによりモニタリングし、還元が完了するまで必要に応じてさらなる亜鉛（およそ３当量）を少量ずつ加えた。ＬＣＭＳにより反応が完了したところで、固体を濾別し、濾液を真空濃縮した。蒸発させた残渣をＤＣＭ（５００ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）に取り、１５％Ｋ２ＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。
上記の蒸発残渣をＭｅＯＨ（２００．０ｍＬ）に溶かし、ＣＨ３ＣＮ中５．０Ｍの臭化シアノゲン（１１．９５ｍＬ、５９．７ｍｍｏｌ）を一度に素早く加え、この混合物を室温で１８時間撹拌した。この期間の後、反応混合物を真空濃縮し、次いで、ＭｅＯＨ（２００．０ｍＬ）に再び溶かした。トルエン（１００ｍＬ）およびＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）の混合物を加え、得られた混合物を４０℃（０～１ｍｂａｒ）で濃縮乾固させ、１６時間真空乾燥させ、１－アリル－２－アミノ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド，臭化水素酸塩（１１．３ｇ、３８．０ｍｍｏｌ、収率７０．０％）を暗紫色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 8.83 (s, 2 H), 8.07 (br. s., 1 H), 7.88 (d, J=1.00 Hz, 1 H), 7.82 (dd, J=8.41, 1.38 Hz, 1 H), 7.52 (d, J=8.53 Hz, 1 H), 7.43 (br. s., 1 H), 5.87 - 6.02 (m, 1 H), 5.25 (dd, J=10.42, 0.88 Hz, 1 H), 5.17 (dd, J=17.32, 1.00 Hz, 1 H), 4.84 (d, J=5.02 Hz, 2 H); LCMS (LCMS方法C): Rt = 0.38分, [M+H]+ = 216.9。
工程２：１－アリル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 0007466596000116
１００ｍＬ ＲＢフラスコに１－アリル－２－アミノ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド，臭化水素酸塩（２．５ｇ、８．４１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３．５２ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）、１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（１．４２７ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）、およびＮＭＰ（２５ｍＬ）を装填した。室温で１分撹拌した後、ＤＩＰＥＡ（７．３３ｍＬ、４２．１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で４０時間撹拌した。この期間の後、２．０ｍＬの水を加え、混合物を３０分間室温で撹拌した。次に、それを５００ｍＬの氷冷水に注ぎ、１時間激しく撹拌した。この暗紫色固体を濾別し、ブライン（１００ｍＬ）を加え、やや色の薄い沈澱のさらなる生成物を濾別した。得られた透明な桃色の濾液を室温で４日間静置したところ、最も薄い桃色の沈澱 が溶液からクラッシュアウトした。この最終的な沈澱を濾別し、水で洗浄し、風乾し、１－アリル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド（１．８８ｇ、５．３３ｍｍｏｌ、収率６３．４％）を淡桃色の粉末として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 12.84 (br. s., 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.96 (br. s., 1 H), 7.78 (dd, J=8.44, 1.59 Hz, 1 H), 7.46 (d, J=8.31 Hz, 1 H), 7.32 (br. s., 1 H), 6.66 (s, 1 H), 5.94 - 6.05 (m, 1 H), 5.21 (dd, J=10.27, 1.22 Hz, 1 H), 5.15 (dd, J=17.12, 1.22 Hz, 1 H), 4.86 (d, J=5.14 Hz, 2 H), 4.61 (q, J=6.93 Hz, 2 H), 2.17 (s, 3 H), 1.35 (t, J=7.09 Hz, 3 H) LCMS (LCMS方法E): Rt = 0.75分, [M+H]+ = 353.2。
工程３：（Ｅ）－１，１’－（ブト－２－エン－１，４－ジイル）ビス（２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド）
Figure 0007466596000117
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）中、１－アリル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド（７０ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）中、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（３７．８ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）の溶液に滴下し、得られた透明溶液を真空濃縮した。ガラス質の蒸発残渣を、ＤＣＭ（４．０ｍＬ）とともに、乳白色懸濁液が得られるまで撹拌した。Ｈｏｖｅｙｄａ－Ｇｒｕｂｂｓ第二世代触媒（１８．６７ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）をＮ２気圧下、５ｍＬ Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）密閉管に加えた。次に、上記の乳白色懸濁液を加え、この混合物をマイクロ波反応器にて８０℃で４時間加熱した。この期間の後、５．０ｍＬのＭｅＯＨ、次いで、ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）中、ＴＨＦ中１．０ＭのＫＨＭＤＳ（０．２５ｍＬ）の溶液を加えた。この混合物を室温で５分間撹拌し、真空濃縮し、順相シリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）Ｕｌｔｒａ ＳＮＡＰ ２５ｇシリカゲルカートリッジ；０～４０％勾配ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付し、緑色を帯びた白色固体を得た。次に、この固体を０．２ｍＬのＭｅＯＨで洗浄して暗緑色のルテニウム残渣を除去し、（Ｅ）－１，１’－（ブト－２－エン－１，４－ジイル）ビス（２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド）（１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、収率１９．８％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 12.82 (br. s., 2 H), 7.97 (s, 2 H), 7.94 (br. s, 2 H), 7.71 (dd, J=8.34, 1.26 Hz, 2 H), 7.44 (d, J=8.34 Hz, 2 H), 7.34 (br. s., 2 H), 6.55 (s, 2 H), 5.93 (br. s., 2 H), 4.83 (br. s., 4 H), 4.53 (q, J=6.82 Hz, 4 H), 2.12 (s, 6 H), 1.27 (t, J=7.07 Hz, 6 H); LCMS (LCMS方法C): Rt = 0.79分, [M+H]+ = 677.5。
上記の手順により作製した化合物は互変異性体形態または異性体形態で、例えば、（２Ｅ，２’Ｅ）－１，１’－（（Ｅ）－ブト－２－エン－１，４－ジイル）ビス（２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド）として存在し得る。
Figure 0007466596000118
実施例３
１，１’－（（メチルアザンジイル）ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド），トリフルオロ酢酸塩
Figure 0007466596000119
工程１：
４，４’－（（（メチルアザンジイル）ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（アザンジイル））ビス（３－ニトロベンズアミド）
Figure 0007466596000120
ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中、Ｎ１－（２－アミノエチル）－Ｎ１－メチルエタン－１，２－ジアミン（０．３１８ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．５０１ｇ、１０．８６ｍｍｏｌ）および４－フルオロ－３－ニトロベンズアミド（１ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。水を加え、生じた沈澱を濾取し、減圧下で乾燥させ、４，４’－（（（メチルアザンジイル）ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（アザンジイル））ビス（３－ニトロベンズアミド）（８００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、収率５９．６％）を黄色固体として得た。LCMS (LCMS方法A): Rt = 1.01分, [M+H]+ = 446。
工程２：
１，１’－（（メチルアザンジイル）ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（２－アミノ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド）
Figure 0007466596000121
ＮＭＰ（２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中、４，４’－（（（メチルアザンジイル）ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（アザンジイル））ビス（３－ニトロベンズアミド）（７００ｍｇ、１．５７２ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（８４ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を水素ガス雰囲気下、室温で一晩撹拌した。触媒を濾去し、ＭｅＯＨを減圧下で除去した。次に、臭化シアノゲン（４１６ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で４時間撹拌した。Ｅｔ２Ｏを加え、生じた沈澱を濾取し、減圧下で乾燥させ、１，１’－（（メチルアザンジイル）ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（２－アミノ－ベンゾ－１Ｈ－［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド）（５００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、収率６５．８％）を赤色固体として得た。LCMS (LCMS方法A): Rt = 0.94分, [M+H]+ = 435.8。
工程３：
１，１’－（（メチルアザンジイル）ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド）トリフルオロ酢酸塩
Figure 0007466596000122
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中、１，１’－（（メチルアザンジイル）ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（２－アミノ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド）（３００ｍｇ、０．６８９ｍｍｏｌ）、１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（２１２ｍｇ、１．３７８ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（２８１ｍｇ、２．０６７ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ塩酸塩（３９６ｍｇ、２．０６７ｍｍｏｌ）の混合物にＤＩＰＥＡ（２６７ｍｇ、２．０６７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応物を水（３０ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ（商標）、Ｇｅｍｉｎｉ（商標）Ｃ１８カラム、勾配３５～９５％ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ ０．１％ＴＦＡ）により精製し、１，１’－（（メチルアザンジイル）ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド）トリフルオロ酢酸塩（１３０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、収率２６％）を灰色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.82 (s, 1H), 7.98 (s, 4H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.47 (s, 2H), 7.37 (s, 2H), 6.59 (s, 2H), 4.56 (d, J = 6.7 Hz, 4H), 4.18 (s, 4H), 3.35 (s, 8H), 2.09 (s, 6H), 1.32 -1.25 (m, 6H)。LCMS (LCMS方法A): Rt = 1.14分, [M+H]+ = 708。
実施例４
１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブチル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボン酸メチル
Figure 0007466596000123
工程１：（４－（（４－カルバモイル－２－ニトロフェニル）アミノ）ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007466596000124
ＤＭＳＯ（２５ｍＬ）中、（４－アミノブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．００ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）、４－フルオロ－３－ニトロベンズアミド（４．８９ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（４．０４ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で２時間撹拌した。この反応物を室温まで冷却し、添加漏斗を介して１２５ｍＬの水でゆっくり希釈した。生じた固体を濾過により単離し、ブフナー漏斗で乾燥させ、真空炉に５６℃で３日間置き、標題化合物（９．２ｇ、２６．１ｍｍｏｌ、収率９８％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 8.67 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 8.40 (t, J=5.43 Hz, 1 H) 8.01 (d, J=6.82 Hz, 2 H) 7.30 (br. s., 1 H) 7.12 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 6.87 (br. s., 1 H) 3.42 (q, J=6.57 Hz, 2 H) 2.91 - 3.01 (m, 2 H) 1.60 (d, J=6.57 Hz, 2 H) 1.43 - 1.54 (m, 2 H) 1.38 (s, 9 H)。LCMS (LCMS方法C): Rt.=0.86分, [M+H]+ = 353。
工程２：（４－（（２－アミノ－４－カルバモイルフェニル）アミノ）ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007466596000125
５００ｍＬ ＲＢフラスコに（４－（（４－カルバモイル－２－ニトロフェニル）アミノ）ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９．２ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．９２０ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）（Ｄｅｇｕｓｓａ湿潤型）、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を装填した。このフラスコを排気し、撹拌しながら水素バルーン下に置いた。冷却器をフラスコの上部に配置し、水素バルーンをその冷却器の上に配置した。この混合物を室温で２０時間撹拌した後、フラスコを排気し、懸濁液を、すすぎを補助するためにＥｔＯＨを用いてセライト（商標）ベッドで濾過した。濾液を真空濃縮し、高真空下に置き、標題化合物（８．４ｇ、２６．１ｍｍｏｌ、収率１００％）を黒色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.44 (br. s., 1 H) 7.04 - 7.15 (m, 2 H) 6.85 (t, J=5.43 Hz, 1 H) 6.74 (br. s., 1 H) 6.37 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 4.89 (t, J=5.18 Hz, 1 H) 4.60 (br. s., 2 H) 3.07 (q, J=6.48 Hz, 2 H) 2.97 (q, J=6.40 Hz, 2 H) 1.45 - 1.64 (m, 4 H) 1.39 (s, 9 H)。LCMS (LCMS方法C): Rt.=0.68分, [M+H]+ = 323.1
工程３：（４－（２－アミノ－５－カルバモイル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル，臭化水素酸塩
Figure 0007466596000126
（４－（（２－アミノ－４－カルバモイルフェニル）アミノ）ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８．４０ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１１０ｍＬ）に溶かし、ＣＨ３ＣＮ中５Ｍの臭化シアノゲン溶液（５．７３ｍＬ、２８．７ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して加えた。この暗色反応物に蓋をし、室温で１５時間撹拌した。この反応物を真空濃縮し、高真空下に置き、標題化合物（１１．１７ｇ、２６．１ｍｍｏｌ、収率１００％）を暗色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.85 (br. s., 1 H) 8.74 (br. s., 2 H) 8.08 (br. s., 1 H) 7.80 - 7.90 (m, 2 H) 7.64 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.44 (br. s., 1 H) 6.89 (t, J=5.56 Hz, 1 H) 4.15 (t, J=7.20 Hz, 2 H) 2.96 (q, J=6.32 Hz, 2 H) 1.66 (d, J=7.07 Hz, 2 H) 1.42 - 1.50 (m, 2 H) 1.38 (s, 9 H)。LCMS (LCMS方法C): Rt.=0.62分, [M+H]+ = 348.1
工程４：（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007466596000127
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中、（４－（２－アミノ－５－カルバモイル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル，臭化水素酸塩（１１．１７ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）、１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（４．８２ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１．９０ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１８．２２ｍＬ、１０４ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（１．９９７ｇ、１３．０４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２１時間撹拌した。この反応物を３００ｍＬの水および３００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、分液漏斗に移し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２×２００ｍＬ）、水（１×２００ｍＬ）、およびブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、高真空下に置いた。固体をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（商標）Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、０～２０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ、３３０ｇｍカラム、５０ｍＬのＤＣＭ中でロード）により精製した。所望の画分を合わせ、真空濃縮し、高真空下に置き、標題化合物を紫色の固体として得た（９．５３ｇ、１９．７１ｍｍｏｌ、収率７６％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.85 (s, 1 H) 8.01 (br. s., 2 H) 7.81 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.36 (br. s., 1 H) 6.80 - 6.86 (m, 1 H) 6.68 (s, 1 H) 4.64 (q, J=6.82 Hz, 2 H) 4.23 (t, J=6.44 Hz, 2 H) 2.98 (d, J=5.81 Hz, 2 H) 2.19 (s, 3 H) 1.76 (d, J=6.57 Hz, 2 H) 1.40 - 1.48 (m, 2 H) 1.30 - 1.40 (m, 13 H)。LCMS (LCMS方法C): Rt.=0.89分, [M+H]+ = 484.3
工程５：１－（４－アミノブチル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド，２塩酸塩
Figure 0007466596000128
（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９．５３ｇ、１９．７１ｍｍｏｌ）を含有する氷冷５００ｍＬ ＲＢフラスコを、１，４－ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（４２．０ｍＬ、１６８ｍｍｏｌ）で処理した。氷浴を外し、紫色のスラリーを室温で２．５時間撹拌した。次に、この反応物を真空濃縮し、高真空下に置き、生じた固体を真空炉に５０℃で１５時間置き、高真空下で冷却して不純な標題化合物を灰色固体として得、これはまた１，４－ジオキサンを含有していた（１１．８９グラム、推定１９．７ｍｍｏｌ、収率１００％）。材料をそれ以上精製せずにそのまま使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 12.91 (br. s, 1 H) 8.03 (d, J=1.26 Hz, 2 H) 7.77 - 7.87 (m, 4 H) 7.62 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.38 (br. s., 1 H) 6.70 (s, 1 H) 6-5 ppm (br. s, 1H), 4.63 (q, J=7.07 Hz, 2 H) 4.28 (t, J=6.57 Hz, 2 H) 2.77 - 2.87 (m, 2 H) 2.20 (s, 3 H) 1.81 - 1.91 (m, 2 H) 1.52 - 1.60 (m, 2 H) 1.38 (t, J=7.07 Hz, 3 H)。LCMS (LCMS方法C): Rt.=0.60分, [M+H]+ = 384.2
工程６：４－（（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブチル）アミノ）－３－メトキシ－５－ニトロ安息香酸メチル
Figure 0007466596000129
冷却器、大撹拌子、および内部温度計を備えた２５０ｍＬ ３頚ＲＢフラスコに、１－（４－アミノブチル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド，２塩酸塩（９．３８ｇ、２０．５５ｍｍｏｌ）および４－クロロ－３－メトキシ－５－ニトロ安息香酸メチル（５．０４８ｇ、２０．５５ｍｍｏｌ）を装填した。ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）、次いで、ＤＩＰＥＡ（１７．９５ｍＬ、１０３ｍｍｏｌ）を加え、この暗色懸濁液を１００℃でおよそ２４時間加熱し、冷却し、５００ｍＬの撹拌水に滴下した。添加が完了した後、得られた橙色の懸濁液を２０分間撹拌し、濾過した。単離された橙－赤色のペーストを水およびヘキサンで洗浄し、ブフナー漏斗で、次いで、真空炉にて５６℃で２０時間乾燥させた。次に、帯赤色固体をＥｔ２Ｏ（６０ｍＬ）で摩砕し、濾過により単離した。この摩砕および濾過を繰り返した。生じた固体を真空炉にて５６℃で３日間置き、標題化合物（１１．１７ｇ、１８．８５ｍｍｏｌ、収率９２％）を帯赤色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.78 (br. s., 1 H) 8.12 (s, 1 H) 7.99 (s, 1 H) 7.93 (d, J=7.53 Hz, 2 H) 7.79 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 7.36 (s, 1 H) 7.31 (br. s., 1 H) 6.60 (s, 1 H) 4.60 (d, J=7.03 Hz, 2 H) 4.23 (br. s., 2 H) 3.84 (s, 3 H) 3.80 (s, 3 H) 3.53 (d, J=5.77 Hz, 2 H) 2.15 (s, 3 H) 1.82 (br. s., 2 H) 1.62 (br. s., 2 H) 1.35 (t, J=7.03 Hz, 3 H)。LCMS (LCMS方法D): Rt.=0.67分, [M+H]+ = 711.6
工程７：３－アミノ－４－（（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブチル）アミノ）－５－メトキシ安息香酸メチル
Figure 0007466596000130
４－（（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブチル）アミノ）－３－メトキシ－５－ニトロ安息香酸メチル（５．０ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）を、２５０ｍＬ ＲＢフラスコにて室温で撹拌しながらＤＭＦ（５０ｍＬ）に大部分溶かした。ラネーニッケル（水中Ｒａｎｅｙ ２８００ニッケル、およそ１０ｍＬスラリー、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、フラスコの上部に冷却器を付けた。水素バルーンを取り付けた３方向止栓アダプターを冷却器の上部に配置し、この装備を排気し、水素を充填し、排気し、最後に水素を充填した。反応物を７０℃で７時間加熱した。さらに８ｍＬのラネーニッケルスラリーを加え、反応物を７０で１４時間加熱した。この反応物を冷却し、ＤＭＦで洗浄しながらセライト（商標）で濾過した。濾液、すなわち、目的生成物を含有する、ラネーニッケルスラリーからのおよそ１００ｍＬのＤＭＦおよび２０ｍＬの水の溶液をそのまま次の反応で溶液として使用した。定量的収率を推定した。LCMS (LCMS方法D): Rt.=0.73分, [M+H]+ = 563.4
工程８：２－アミノ－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブチル）－７－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボン酸メチル，臭化水素酸塩
Figure 0007466596000131
３－アミノ－４－（（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブチル）アミノ）－５－メトキシ安息香酸メチル（前工程からのＤＭＦ／水中の溶液）をＣＨ３Ｃ中５Ｍの臭化シアノゲン（１．８７５ｍＬ、９．３７ｍｍｏｌ）で処理し、得られた溶液を室温で２２時間撹拌した。この反応物を真空濃縮し、高真空下に置き、褐色の半固体を得た。半固体をＥｔＯＡｃで摩砕し、３０分間激しく撹拌し、生じた固体を濾過により単離し、ブフナー漏斗で乾燥させ、不純な標題生成物を黄褐色固体として得た（５．０８ｇ）。この不純な材料を精製せずに使用した。LCMS (LCMS方法D): Rt.=0.72分, [M+H]+ = 588.5。
実施例４
工程９：１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブチル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボン酸メチル
Figure 0007466596000132
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中、２－アミノ－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブチル）－７－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボン酸メチル，臭化水素酸塩（５．０７３ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）、１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（１．２８７ｇ、８．３５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３．４６ｇ、９．１１ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（３．９８ｍＬ、２２．７６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１７時間撹拌した。次に、この反応物を真空濃縮し、得られた残渣を水（１００ｍＬ）で摩砕し、３０分間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、ブフナー漏斗で部分的に乾燥させ、暗黄褐色固体を得た。この固体を１５０ｍＬの１０％ＩＰＡ：クロロホルムに大部分溶かし、水で希釈し、濾過した。次に、濾液層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、高真空下に置き、黄褐色固体を得た。この固体を温１０％ＩＰＡ：クロロホルム（１００ｍＬ）で摩砕し、濾過した。濾液層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、元の黄褐色固体に加え、真空濃縮し、高真空下に置いた。この固体をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）Ｉｓｏｌｅｒａ、１２０ｇｍ Ｇｏｌｄカラム、３０分で０～１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ溶液としてロード）により精製した。目的生成物画分を合わせ、濃縮し、高真空下に置き、淡黄褐色固体を得た。この固体をＤＣＭ（５０ｍＬ）で摩砕し、濾過により単離し、真空炉に５６℃で３０時間置き、１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブチル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボン酸メチルを白色固体として得た（１．０ｇ、１．４ｍｍｏｌ、収率１８％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 12.89 (s, 1 H) 12.82 (s, 1 H) 7.90 - 8.01 (m, 2 H) 7.70 - 7.81 (m, 2 H) 7.53 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.30 - 7.40 (m, 2 H) 6.59 (d, J=5.02 Hz, 2 H) 4.50 - 4.64 (m, 4 H) 4.38 (br. s., 2 H) 4.27 (br. s., 2 H) 3.87 (d, J=3.76 Hz, 6 H) 2.10 (s, 6 H) 1.86 (br. s., 4 H) 1.23 - 1.39 (m, 6 H)。LCMS (LCMS方法D): Rt.=1.00分, [M+H]+ = 724.5。
実施例５
１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブチル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド，２トリフルオロ酢酸塩
Figure 0007466596000133
１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブチル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボン酸メチル（０．１６２４ｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）をＮＨ４ＯＨ（５０ｍＬ、７２５ｍｍｏｌ）に懸濁させ、この反応物を６日間室温で撹拌した。反応物を真空濃縮し、残渣をＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ（商標）Ａｕｔｏｐｒｅｐ、酸性Ｌｕｎａカラム、ＤＭＳＯ溶液としてロード、２０％～５０％ＭｅＣＮ：水ｗ／０．１％ＴＦＡ）により精製した。所望の画分を合わせ、濃縮して白色固体を得た。この固体を再び精製し（Ｇｉｌｓｏｎ（商標）Ａｕｔｏｐｒｅｐ、酸性Ｌｕｎａカラム、ＤＭＳＯ溶液としてロード、２０～５０％ＭｅＣＮ：水ｗ／０．１％ＴＦＡ）、所望の画分を合わせ、濃縮し、高真空下に置き、次いで、真空炉にて１５間５６℃で乾燥させ、１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブチル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド，２トリフルオロ酢酸塩を白色固体として得た（７６ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、収率３６％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 12.79 (br. s., 1 H) 7.97 (d, J=1.47 Hz, 3 H) 7.76 (dd, J=8.56, 1.47 Hz, 1 H) 7.64 (d, J=1.22 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 7.27 - 7.39 (m, 3 H) 6.60 (d, J=8.31 Hz, 2 H) 4.57 (quin, J=7.09 Hz, 4 H) 4.37 (br. s., 2 H) 4.28 (br. s., 2 H) 3.82 (s, 3H) 2.11 (d, J=4.16 Hz, 6 H) 1.86 (br. s., 4 H) 1.31 (td, J=7.03, 4.52 Hz, 6 H)。LCMS (LCMS方法E): Rt.=0.85分, [M+H]+ = 709.5
実施例６
（Ｅ）－１，１’－（ブト－２－エン－１，４－ジイル）ビス（２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（３－ヒドロキシプロポキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド），２トリフルオロ酢酸塩
Figure 0007466596000134
工程１：３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）－４－クロロ－５－ニトロベンズアミド
Figure 0007466596000135
（３－ブロモプロポキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（７．３ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（７５ｍＬ）に溶かし、４－クロロ－３－ヒドロキシ－５－ニトロベンズアミド（４．８ｇ、２２．１６ｍｍｏｌ）、次いで、Ｋ２ＣＯ３（６．１３ｇ、４４．３ｍｍｏｌ）を加え、窒素下、１００℃で２時間撹拌した。この反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）に注ぎ、水（６００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を、２０～８０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（７．４３ｇ、１９．１ｍｍｏｌ、収率８６％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.29 (br. s., 1 H), 8.05 (d, J=1.71 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=1.71 Hz, 1 H), 7.77 (br. s., 1 H), 4.30 (t, J=5.99 Hz, 2 H), 3.80 (t, J=5.99 Hz, 2 H), 1.98 (quin, J=5.99 Hz, 2 H), 0.80 - 0.90 (m, 9 H), 0.02 (s, 6 H)。LCMS (LCMS方法E): Rt = 1.40分, [M + H]+ = 389。
工程２：４－（アリルアミノ）－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）－５－ニトロベンズアミド
Figure 0007466596000136
３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）－４－クロロ－５－ニトロベンズアミド（２．０５ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）を乾燥ＮＭＰ（１２ｍＬ）に溶かし、アリルアミン（１．２０４ｇ、２１．０８ｍｍｏｌ）を加え、この反応物をマイクロ波反応器にて３０分間１２０℃に加熱した。この反応物にさらなるアリルアミン（９００ｍｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃でさらに２０分間加熱した。この反応物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に注ぎ、水（１５０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を、２０～８０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（１．９９ｇ、４．８６ｍｍｏｌ、収率９２％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.19 (s, 1 H), 8.02 (br. s., 1 H), 7.74 (t, J=6.02 Hz, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.31 (br. s., 1 H), 5.89 (ddt, J=16.53, 10.89, 5.36, 5.36 Hz, 1 H), 5.05 - 5.19 (m, 2 H), 4.09 - 4.22 (m, 4 H), 3.79 (t, J=5.90 Hz, 2 H), 1.99 (t, J=5.77 Hz, 2 H), 0.87 (s, 9 H), 0.04 (s, 6 H)。LC-MS (LCMS方法D): Rt = 1.41分, [M + H]+ = 410。
工程３：４－（アリルアミノ）－３－アミノ－５－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）ベンズアミド
Figure 0007466596000137
４－（アリルアミノ）－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）－５－ニトロベンズアミド（１．９１ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（１３．３ｍＬ）に溶かし、亜鉛末（１．２２０ｇ、１８．６５ｍｍｏｌ）を加え（一度に）、この反応物を窒素下、室温で撹拌した。４５分後、さらなる亜鉛を加え（６１０ｍｇ、９．３２ｍｍｏｌ）、室温でさらに２時間撹拌した。この反応物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（１２５ｍＬ）に注ぎ、１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１２５ｍＬ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 7.60 (br. s., 1 H), 6.93 (d, J=8.80 Hz, 1 H), 6.85 (d, J=1.71 Hz, 1 H), 6.78 (d, J=1.96 Hz, 1 H), 5.82 - 5.95 (m, 1 H), 5.14 (dd, J=17.12, 1.96 Hz, 1 H), 4.95 - 5.08 (m, 1 H), 4.68 (br. s., 1 H), 3.97 - 4.07 (m, 2 H), 3.71 - 3.86 (m, 2 H), 3.60 (d, J=5.87 Hz, 1 H), 1.84 - 1.96 (m, 4 H), 0.75 - 0.92 (m, 9 H), -0.02 - 0.08 (m, 6 H)。LC-MS (LCMS方法D): Rt = 1.04分, [M + H]+ = 380。
工程４：１－アリル－２－アミノ－７－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド，臭化水素酸塩
Figure 0007466596000138
４－（アリルアミノ）－３－アミノ－５－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）ベンズアミド（１．７６９ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）を乾燥ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）に溶かし、臭化シアノゲン（０．５４３ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を窒素下、室温で一晩撹拌した。この反応物を真空濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）とともに室温で３０分間撹拌した。固体を濾過により単離し、乾燥させて標題化合物（１．５６ｇ、３．２１ｍｍｏｌ、収率６９％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 12.94 (br. s., 1 H), 8.60 (br. s., 2 H), 8.08 (br. s., 1 H), 7.51 (d, J=0.98 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=0.98 Hz, 2 H), 5.92 - 6.08 (m, 1 H), 5.21 (dd, J=10.51, 0.98 Hz, 1 H), 4.98 - 5.08 (m, 1 H), 4.92 (d, J=4.65 Hz, 1 H), 4.16 - 4.29 (m, 2 H), 3.74 - 3.81 (m, 2 H), 1.93 - 2.07 (m, 2 H), 0.81 - 0.91 (m, 9 H), -0.04 - 0.07 (m, 6 H)。LC-MS (LCMS方法D): Rt = 1.02分, [M + H]+ = 405。
工程５：１－アリル－７－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 0007466596000139
１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（０．５７９ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．４２９ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０．２４０ｇ、１．５６５ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１２ｍＬ）と合わせた。Ｅｔ３Ｎ（１．７ｍＬ、１２．５２ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で５分間撹拌した。この反応物に１－アリル－２－アミノ－７－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド，臭化水素酸塩（１．５２ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）を加え、窒素下、室温で一晩撹拌した。この反応物をＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）に注ぎ、水（１２０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。残渣を、８０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（１．０７ｇ、１．９８ｍｍｏｌ、収率６３％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.85 (br. s., 1 H), 7.91 - 8.05 (m, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.32 (br. s., 1 H), 6.63 (s, 1 H), 5.96 - 6.13 (m, 1 H), 5.14 (d, J=9.29 Hz, 1 H), 4.91 - 5.03 (m, 3 H), 4.61 (q, J=7.01 Hz, 2 H), 4.24 (t, J=5.87 Hz, 2 H), 3.81 (t, J=6.11 Hz, 2 H), 2.18 (s, 3 H), 1.93 - 2.07 (m, 2 H), 1.34 (t, J=7.09 Hz, 3 H), 0.80 - 0.92 (m, 9 H), 0.04 (s, 6 H)。LC-MS (LCMS方法D): Rt = 1.40分, [M + H]+ = 541。
工程６：１－アリル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（３－ヒドロキシプロポキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 0007466596000140
１－アリル－７－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド（７００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（６ｍＬ）に溶かし、ＡｃＯＨ（０．１５ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ）、次いで、ＴＢＡＦ（２．６ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を加えた。この反応物を窒素下、室温で一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃおよび水（各４０ｍＬ）に注ぎ、激しく振盪した。不溶性材料を濾過し、乾燥させ、１－アリル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（３－ヒドロキシプロポキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド（４６０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、８３％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 12.84 (br. s., 1 H), 7.99 (br. s., 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.32 (br. s., 1 H), 6.62 (s, 1 H), 5.98 - 6.12 (m, 1 H), 5.15 (d, J=9.05 Hz, 1 H), 4.92 - 5.04 (m, 3 H), 4.54 - 4.68 (m, 3 H), 4.24 (t, J=6.24 Hz, 2 H), 3.63 (q, J=6.11 Hz, 2 H), 2.18 (s, 3 H), 1.97 (quin, J=6.17 Hz, 2 H), 1.35 (t, J=7.09 Hz, 3 H)。LC-MS (LCMS方法D): Rt = 0.79分, [M + H]+ = 427。
実施例６
工程７：（Ｅ）－１，１’－（ブト－２－エン－１，４－ジイル）ビス（２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（３－ヒドロキシプロポキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド），２トリフルオロ酢酸塩
Figure 0007466596000141
１－アリル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（３－ヒドロキシプロポキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を１：１ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶かした。この溶液にＴｓＯＨ－Ｈ２Ｏ（４５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中の溶液として加え、この反応物を真空濃縮した。残渣にＤＣＭ（５ｍＬ）を加え、最終懸濁液を、（１，３－ジメシチルイミダゾリジン－２－イリデン）（２－イソプロポキシベンジリデン）ルテニウム（ＶＩ）クロリド（２２ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を含有するマイクロ波バイアルに移した。フラスコを脱気し、マイクロ波反応器にて８０℃で３時間加熱した。この反応物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）で処理し、窒素下で蒸発させた。残渣をＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ（商標）、１０～６０％ＡＣＮ／水／０．１％ＴＦＡで溶出）により精製し、生成物含有画分を回収し、凍結乾燥させ、（Ｅ）－１，１’－（ブト－２－エン－１，４－ジイル）ビス（２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（３－ヒドロキシプロポキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド），２トリフルオロ酢酸塩（５７ｍｇ、収率２３％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 12.84 (br. s., 2 H) 7.99 (br. s., 2 H) 7.64 (s, 2 H) 7.35 (br. s., 2 H) 7.31 (s, 2 H) 6.52 (s, 2 H) 5.81 (br. s., 2 H) 4.91 (br. s., 4 H) 4.52 (q, J=6.93 Hz, 5 H) 4.02 (t, J=6.36 Hz, 5 H) 3.41 (t, J=5.99 Hz, 4 H) 2.06 - 2.15 (m, 6 H) 1.59 - 1.70 (m, 4 H) 1.27 (t, J=7.09 Hz, 6 H)。LC-MS (LCMS方法D): Rt = 0.81分, [M + H]+ = 825。
上記のプロセスにより作製された化合物は、互変異性体形態または異性体形態で、例えば、（２Ｅ，２’Ｅ）－１，１’－（（Ｅ）－ブト－２－エン－１，４－ジイル）ビス（２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－７－（３－ヒドロキシプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド），２トリフルオロ酢酸塩として存在し得る。
Figure 0007466596000142
実施例７
８－エチル－１０，１８－ジメチル－７，２０－ジオキソ－６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，２０，２１，２８，２９，３０，３１－テトラデカヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１－ｐ］ジピラゾロ［５，１－ｅ：４’，３’－１］［１，３，６，１５，１７］ペンタアザシクロヘンイコシン－３，２４－ジカルボキサミド
Figure 0007466596000143
工程１：１－アリル－２－（１－（５－（５－（（１－アリル－５－カルバモイル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ペンチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 0007466596000144
５．０ｍＬ Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）密閉管に４－（５－（５－カルボキシ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ペンチル）－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（６３４ｍｇ、１．８２０ｍｍｏｌ）、１－アリル－２－アミノ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド，臭化水素酸塩（１３５２ｍｇ、４．５５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１７３０ｍｇ、４．５５ｍｍｏｌ）、およびＮＭＰ（１３ｍＬ）を装填した。室温で１分撹拌した後、ＤＩＰＥＡ（３．１７ｍＬ、１８．２０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で５分間撹拌した後、マイクロ波反応器にて１４０℃で１時間加熱した。この期間の後、５．０ｍＬの水を加え、この混合物を室温で５分間撹拌した。次に、それを２５０ｍＬの氷冷水に注ぎ、１時間激しく撹拌した。生じた固体を濾別し、水で洗浄し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いてフィルターから溶かし出し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）Ｕｌｔｒａ ＳＮＡＰ １００ｇ ＳｉＯ２カラム：０～４０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）に付し、１－アリル－２－（１－（５－（５－（（１－アリル－５－カルバモイル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ペンチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド（８４０ｍｇ、１．１２８ｍｍｏｌ、収率６２％）を桃色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 12.88 (s, 1 H), 12.81 (s, 1 H), 7.99 - 8.02 (m, 2 H), 7.97 (br. s., 2 H), 7.77 (ddd, J=8.34, 3.66, 1.39 Hz, 2 H), 7.41 (dd, J=16.93, 8.34 Hz, 2 H), 7.34 (br. s., 2 H), 6.65 (s, 1 H), 5.87 - 6.02 (m, 2 H), 4.99 - 5.22 (m, 4 H), 4.82 (dd, J=11.62, 4.80 Hz, 4 H), 4.50 - 4.61 (m, 4 H), 2.73 (t, J=7.45 Hz, 2 H), 2.15 (s,
3 H), 2.08 (s, 3 H), 1.71 - 1.85 (m, 2 H), 1.45 - 1.55 (m, 2 H), 1.27 - 1.34 (m, 5 H); LCMS (LCMS方法C): Rt = 0.93分, [M+H]+ = 745.7。
工程２：８－エチル－１０，１８－ジメチル－７，２０－ジオキソ－６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，２０，２１，２８，３１－ドデカヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１－ｐ］ジピラゾロ［５，１－ｅ：４’，３’－１］［１，３，６，１５，１７］ペンタアザシクロヘンイコシン－３，２４－ジカルボキサミド
Figure 0007466596000145
４本の２０ｍＬ Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）マイクロ波密閉管に、合計１－アリル－２－（１－（５－（５－（（１－アリル－５－カルバモイル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ペンチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド（１６０ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、Ｈｏｖｅｙｄａ－Ｇｒｕｂｂｓ ＩＩ触媒（２６．９ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、および新しく脱気した１，２－ジクロロエタン（ＤＣＥ）（８０ｍＬ）装填した。これらの密閉管をマイクロ波反応器にて１００℃で４時間加熱した。この混合物を室温まで冷却した後、各管にＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）を加え、得られた透明な溶液を室温で５分間撹拌した。各管に２－イソシアノ酢酸カリウム（１．５ｍＬのＭｅＯＨ中１５ｍｇ）の溶液を加え、得られた混合物を室温で５分間撹拌した。これらの管を合わせ、真空濃縮した後、蒸発残渣を最少量のＤＣＭ／ＭｅＯＨに取り、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）Ｕｌｔｒａ ＳＮＡＰ １００ｇ ＳｉＯ２カラム；０～４０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製し、目的生成物（６１ｍｇ）をアルケン異性体の混合物を伴う淡緑色固体として得た。この生成物をさらに精製し（Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）Ｕｌｔｒａ ＳＮＡＰ ２５ｇ ＳｉＯ２カラム；０～２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配）、８－エチル－１０，１８－ジメチル－７，２０－ジオキソ－６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，２０，２１，２８，３１－ドデカヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１－ｐ］ジピラゾロ［５，１－ｅ：４’，３’－１］［１，３，６，１５，１７］ペンタアザシクロヘンイコシン－３，２４－ジカルボキサミドを７：１トランス：シス混合物として得た（５４ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、収率３５％）。トランス異性体の同定：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 12.87 (s, 1 H), 12.84 (s, 1 H), 7.98 (br. s., 4 H), 7.77 (dd, J=7.71, 3.16 Hz, 2 H), 7.33 - 7.48 (m, 4 H), 6.55 (s, 1 H), 5.89 - 5.98 (m, 1 H), 5.66 - 5.75 (m, 1 H), 4.90 (d, J=7.83 Hz, 4 H), 4.73 (t, J=6.95 Hz, 2 H), 4.47 (q, J=6.99 Hz, 2 H), 2.72 - 2.80 (m, 2 H), 2.17 (s, 3 H), 2.10 (s, 3 H), 1.72 (br. s., 2 H), 1.44 (br. s., 2 H), 1.30 (t, J=7.07 Hz, 5 H); LCMS (LCMS方法C): Rt = 0.82分, [M+H]+ = 717.6。
実施例７
工程３：８－エチル－１０，１８－ジメチル－７，２０－ジオキソ－６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，２０，２１，２８，２９，３０，３１－テトラデカヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１－ｐ］ジピラゾロ［５，１－ｅ：４’，３’－１］［１，３，６，１５，１７］ペンタアザシクロヘンイコシン－３，２４－ジカルボキサミド
Figure 0007466596000146
ＲＢフラスコに１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）を装填し、窒素でパージした。ＭｅＯＨ（２０．０ｍＬ）とＴＨＦ（２０．０ｍＬ）の混合物中、８－エチル－１０，１８－ジメチル－７，２０－ジオキソ－６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，２０，２１，２８，３１－ドデカヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１－ｐ］ジピラゾロ［５，１－ｅ：４’，３’－１］［１，３，６，１５，１７］ペンタアザシクロヘンイコシン－３，２４－ジカルボキサミド（１００ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ、７：１トランス：シス混合物）の溶液を加え、フラスコを水素でパージし、反応混合物を水素雰囲気（１気圧）下で２３時間撹拌した。次に、このフラスコを空気中に開放し、１５分間激しく撹拌し、濾過し、Ｐｄ／ＣをＭｅＯＨ／ＴＨＦで洗浄し、濾液を真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）Ｕｌｔｒａ ＳＮＡＰ ２５ｇ ＳｉＯ２カラム；０～２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付し、８－エチル－１０，１８－ジメチル－７，２０－ジオキソ－６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，２０，２１，２８，２９，３０，３１－テトラデカヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１－ｐ］ジピラゾロ［５，１－ｅ：４’，３’－１］［１，３，６，１５，１７］ペンタアザシクロヘンイコシン－３，２４－ジカルボキサミド（５６ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、収率５５．８％）を淡桃色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 12.88 (br. s., 2 H), 8.02 (s, 4 H), 7.79 - 7.87 (m, 2 H), 7.67 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 7.63 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 7.37 (br. s., 2 H), 6.57 (s, 1 H), 4.74 (t, J=6.57 Hz, 2 H), 4.48 (q, J=6.99 Hz, 2 H), 4.19 - 4.31 (m, 4 H), 2.78 - 2.86 (m, 2 H), 2.16 (s, 3 H), 2.08 (s, 3 H), 1.91 (br. s., 4 H), 1.77 - 1.86 (m, 2 H), 1
.44 - 1.54 (m, 2 H), 1.35 - 1.42 (m, 2 H), 1.29 (t, J=7.07 Hz, 3 H); LCMS (LCMS方法C): Rt = 0.81分, [M+H]+ = 719.7。
実施例８
８－エチル－１０，１８，３０－トリメチル－７，２０－ジオキソ－７，８，１１，１２，１３，１４，１５，２０，２１，２８，２９，３０，３１，３２－テトラデカヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１－ｂ］ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ｉ］ジピラゾロ［５，１－ｍ：４’，３’－ｔ］［１，３，６，９，１１，１４］ヘキサアザシクロドコシン－３，２４－ジカルボキサミド
Figure 0007466596000147
実施例８
８－エチル－１０，１８，３０－トリメチル－７，２０－ジオキソ－７，８，１１，１２，１３，１４，１５，２０，２１，２８，２９，３０，３１，３２－テトラデカヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１－ｂ］ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ｉ］ジピラゾロ［５，１－ｍ：４’，３’－ｔ］［１，３，６，９，１１，１４］ヘキサアザシクロドコシン－３，２４－ジカルボキサミド
Figure 0007466596000148
ＮＭＰ（１０ｍＬ）中、２－（７－アザ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（５７６ｍｇ、１．５１６ｍｍｏｌ）、１，１’－（（メチルアザンジイル）ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（２－アミノ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド）（３００ｍｇ、０．６８９ｍｍｏｌ、実施例３から）および４－（５－（５－カルボキシ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ペンチル）－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（２４０ｍｇ、０．６８９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２６７ｍｇ、２．０６７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で０．５時間撹拌した後、反応物をマイクロ波反応器にて１４０℃で１時間加熱した（１５０Ｗ）。この反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、この混合物をＤＣＭで抽出した。有機相を水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ（商標）、Ｇｅｍｉｎｉ（商標）Ｃ１８カラム、勾配２～９５％ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ ０．１％ＴＦＡ）により精製し、８－エチル－１０，１８，３０－トリメチル－７，２０－ジオキソ－７，８，１１，１２，１３，１４，１５，２０，２１，２８，２９，３０，３１，３２－テトラデカヒドロ－ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１－ｂ］ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ｉ］ジピラゾロ［５，１－ｍ：４’，３’－ｔ］［１，３，６，９，１１，１４］ヘキサアザシクロドコシン－３，２４－ジカルボキサミド（２５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、収率４．５６％）を褐色固体として得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.00 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 7.92-7.87 (m, 2H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.76 (s, 1H), 4.79 - 4.77 (m, 2H), 4.70 - 4.67 (m, 2H), 4.57 - 4.51 (m, 4H), 3.98 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.78 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.18 - 2.15 (m, 6H), 1.81 - 1.74 (m, 2H), 1.39 - 1.33 (m, 6H), 1.17 - 1.07 (s, 2H)。LCMS (LCMS方法A): Rt = 1.26分, [M+H]+ = 748。
実施例９
１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８，９，１６，１７，１８，１９－ヘキサヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［１，２，３－ｃｄ：１１，１０，９－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド
Figure 0007466596000149
工程１：５，５’－（プロパン－１，３－ジイルビス（オキシ））ビス（４－クロロ－３－ニトロベンズアミド）
Figure 0007466596000150
４－クロロ－３－ヒドロキシ－５－ニトロベンズアミド（２ｇ、９．２３ｍｍｏｌ）、１，３－ジブロモプロパン（９３２ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３．２３ｍＬ、１８．４７ｍｍｏｌ）を２０ｍＬマイクロ波バイアルにてＮＭＰ（５ｍＬ）中で撹拌した。次に、この反応物をマイクロ波反応器にて１００℃で１５分間加熱した。この反応物に水（３０ｍＬ）を加え、沈澱を濾過により単離し、水で洗浄した。次に、固体を５５℃で一晩真空乾燥させ、標題化合物（３ｇ、５．７１ｍｍｏｌ、収率６１．８％）を得た。LCMS (LCMS方法D) Rt = 0.99分s, [M+H]+ = 473.1。
工程２：１，１３－ジニトロ－７，８，１４，１５，１６，１７，１８，１９－オクタヒドロ－６Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｊ］［１，１２，４，９］ジオキサジアザシクロペンタデシン－３，１１－ジカルボキサミド
Figure 0007466596000151
５，５’－（プロパン－１，３－ジイルビス（オキシ））ビス（４－クロロ－３－ニトロベンズアミド）（２７００ｍｇ、５．７１ｍｍｏｌ）、ブタン－１，４－ジアミン（５０３ｍｇ、５．７１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．４９１ｍＬ、１４．２６ｍｍｏｌ）を２０ｍＬマイクロ波バイアルにてＤＭＳＯ（８ｍＬ）中で撹拌した。次に、それをマイクロ波にて１２０℃で１５分間加熱した。この反応物を水で希釈し、濾過し、目的生成物を橙色固体として得た。次に、この固体を５５℃で一晩真空乾燥させ、橙色固体（およそ２．５ｇ、５．１２ｍｍｏｌ、収率９０％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 8.20 - 8.16 (m, 2 H), 8.05 - 7.95 (m, 4 H), 7.62 (d, J=1.71 Hz, 2 H), 4.32 (t, J=5.26 Hz, 4 H), 3.56 - 3.42 (m, 4 H), 2.47 - 2.38 (m, 2 H), 1.65 (br. s., 4 H)。LCMS (LCMS方法D) Rt = 0.93分, [M+H]+ = 489.2。
工程３：１，１３－ジアミノ－７，８，１４，１５，１６，１７，１８，１９－オクタヒドロ－６Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｊ］［１，１２，４，９］ジオキサジアザシクロペンタデシン －３，１１－ジカルボキサミド
Figure 0007466596000152
５０ｍＬ ＲＢフラスコにて、１，１３－ジニトロ－７，８，１４，１５，１６，１７，１８，１９－オクタヒドロ－６Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｊ］［１，１２，４，９］ジオキサジアザシクロペンタデシン－３，１１－ジカルボキサミド（２．５ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（１４．７ｍＬ、２５６ｍｍｏｌ）中で撹拌した。次に、亜鉛（１．６７ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、この反応物を室温で１時間撹拌した。次に、この反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。この材料をＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ（商標）、Ｇｅｍｉｎｉ（商標）カラム：ＣＨ３ＣＮ、０．１％ＮＨ４ＯＨ／水 勾配２～２０％）により精製し、標題化合物（９０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、収率３．９％）を得た。LCMS (LCMS方法D) Rt = 0.39分s, [M+H]+= 429.3。
工程４：１，１５－ジアミノ－８，９，１６，１７，１８，１９－ヘキサヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［１，２，３－ｃｄ：１１，１０，９－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド
Figure 0007466596000153
２０ｍＬ反応バイアルにて、１，１３－ジアミノ－７，８，１４，１５，１６，１７，１８，１９－オクタヒドロ－６Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｊ］［１，１２，４，９］ジオキサジアザシクロペンタデシン－３，１１－ジカルボキサミド（１４０ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中で撹拌し、臭化シアノゲン（６９．２ｍｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に、この反応混合物に水（１０ｍＬ）を加え、固体を濾過により単離し、一晩真空乾燥させ、標題化合物（１００ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ、収率５７．６％）を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール－d4) δppm 7.04 (d, J=2.01 Hz, 2 H), 6.97 (d, J=1.76 Hz, 2 H), 4.30 (s, 4 H), 3.04 (br. s., 4 H), 2.46 - 2.33 (m, 2 H), 1.45 (br. s., 4 H)。LCMS (LCMS方法D) Rt = 0.47分s, [M+H]+ = 479.3。
実施例９
工程５：１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８，９，１６，１７，１８，１９－ヘキサヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［１，２，３－ｃｄ：１１，１０，９－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド
Figure 0007466596000154
２０ｍＬ反応バイアルに、１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（９０ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）、２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－１，１，３，３－テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロ－ホスフェート（Ｖ）（２２１ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１３５ｍＬ、０．７７５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（５ｍＬ）を加え、次いで、１，１５－ジアミノ－８，９，１６，１７，１８，１９－ヘキサヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［１，２，３－ｃｄ：１１，１０，９－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド（９０ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応バイアルを密閉し、３０分間１４０℃に加熱した。この溶液に水（２０ｍＬ）を加え、生じた固体を濾過により単離し、風乾して褐色固体を得た。次に、この粗生成物をＤＭＳＯ（６ｍＬ）に溶かし、水（２０ｍＬ）を加えた。生じた固体を濾過により単離し、真空乾燥させ、１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８，９，１６，１７，１８，１９－ヘキサヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［１，２，３－ｃｄ：１１，１０，９－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド（５０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、収率３２．７％）を淡褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δppm 12.84 (br. s., 2 H), 8.00 (br. s., 2 H), 7.67 (s, 2 H), 7.46 (s, 2 H), 7.37 (br. s., 2 H), 6.59 (s, 2 H), 4.60 (d, J=6.78 Hz, 4 H), 4.48 (d, J=4.52 Hz, 4 H), 4.38 (br. s., 4 H), 2.55 (s, 6 H), 2.12 (s, 4 H), 2.06 (d, J=6.02 Hz, 2 H), 1.33 (t, J=7.03 Hz, 6 H) LCMS (LCMS方法D) Rt = 0.92分s, [M+H]+ = 751.5。
実施例１０
（Ｅ）－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（３－ヒドロキシプロポキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 0007466596000155
工程１：（Ｅ）－１－（４－（（２－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）－４－カルバモイル－６－ニトロフェニル）アミノ）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 0007466596000156
（Ｅ）－１－（４－アミノブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド塩酸塩（５１７ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中）を含有するマイクロ波管をＴＥＡ（０．２８ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）、次いで、Ｋ２ＣＯ３（２７４ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）および３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）－４－クロロ－５－ニトロベンズアミド（３８５ｍｇ、０．９９０ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を７５℃に加熱した。７時間後、この混合物を濃縮し、残渣を、不純物を除去するために１０～９０％ＥｔＯＡｃで、次いで、ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（２００ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ、収率２８％）を橙色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 8.16 (d, J=1.52 Hz, 1 H), 7.94 - 8.08 (m, 3 H), 7.74 (d, J=8.11 Hz, 2 H), 7.50 (s, 1 H), 7.31 - 7.43 (m, 3 H), 6.62 (s, 1 H), 5.74 - 5.81 (m, 2 H), 4.80 (br. s., 2 H), 4.59 (d, J=6.84 Hz, 2 H), 4.13 (br. s., 2 H), 4.01 (t, J=6.08 Hz, 2 H), 3.63 (t, J=5.96 Hz, 2 H), 2.16 (s, 3 H), 1.76 - 1.88 (m, 2 H), 1.33 (t, J=7.10 Hz, 3 H), 0.74 - 0.82 (m, 9 H), -0.06 (s, 6 H); LCMS (LCMS方法D): Rt = 1.23分, [M+H]+ = 734.6
工程２：（Ｅ）－１－（４－（（２－アミノ－６－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）－４－カルバモイルフェニル）アミノ）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 0007466596000157
（Ｅ）－１－（４－（（２－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）－４－カルバモイル－６－ニトロフェニル）アミノ）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド（１ｇ、１．３６３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に懸濁させ、水酸化アンモニウム（４．６２ｍＬ、３４．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で５分間撹拌した。次に、水（５ｍＬ）中、ヒドロ亜硫酸ナトリウム（１．６７５ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）を加えた。６０分後、ＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）を加え、この混合物を水（５０ｍｌ×３）で抽出した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して標題化合物（７１０ｍｇ、１．００９ｍｍｏｌ、収率７４．０％）を淡黄色固体として得、これをそれ以上精製せずに使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 12.80 (br. s., 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.97 (br. s., 1 H), 7.75 (dd, J=8.49, 1.14 Hz, 1 H), 7.63 (br. s., 1 H), 7.28 - 7.41 (m, 2 H), 7.00 (br. s., 1 H), 6.84 (d, J=1.52 Hz, 1 H), 6.74 (d, J=1.52 Hz, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 5.79 - 5.96 (m, 1 H), 5.64 - 5.78 (m, 1 H), 4.81 (d, J=4.82 Hz, 2 H), 4.68 (br. s., 2 H), 4.61 (d, J=7.10 Hz, 2 H), 3.92 (t, J=5.83 Hz, 2 H), 3.84 (br. s., 1 H), 3.63 (t, J=6.08 Hz, 2 H), 3.57 (br. s., 2 H), 2.17 (s, 3 H), 1.70 - 1.82 (m, 2 H), 1.34 (t, J=7.10 Hz, 3 H), 0.68 - 0.83 (m, 9 H), -0.06 (s, 6 H); LCMS (LCMS方法J): Rt = 1.05分, [M+H]+ = 704.3
工程３：（Ｅ）－２－アミノ－７－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 0007466596000158
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中、（Ｅ）－１－（４－（（２－アミノ－６－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）－４－カルバモイルフェニル）アミノ）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド（１２０ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で臭化シアノゲン（３６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、この反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加えた。３０分撹拌した後、固体を濾過により単離し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、標題化合物（１２０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ、収率９７％）を淡褐色固体として得、これをそれ以上精製せずに使用した。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δppm 8.00 (d, J=1.27 Hz, 1 H), 7.81 (dd, J=8.36, 1.77 Hz, 1 H), 7.49 (d, J=1.27 Hz, 1 H), 7.39 - 7.45 (m, 1 H), 7.36 (d, J=1.27 Hz, 1 H), 6.61 (s, 1 H), 5.82 - 5.99 (m, 2 H), 4.96 - 5.01 (m, 2 H), 4.56 - 4.65 (m, 2 H), 4.12 (t, J=6.21 Hz, 2 H), 3.62 - 3.75 (m, 2 H), 2.18 - 2.29 (m, 3 H), 1.79 (t, J=6.21 Hz, 2 H), 1.24 - 1.54 (m, 5 H), 0.84 - 0.98 (m, 9 H), -0.01 - 0.11 (m, 6 H); LCMS (LCMS方法D): Rt = 0.97分, [M+H]+ = 729.5
工程４：（Ｅ）－７－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 0007466596000159
ＤＭＦ（３ｍＬ）中、１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（３３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（７５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１２．６ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０分間撹拌した後、トリエチルアミン（０．０９ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）、次いで、（Ｅ）－２－アミノ－７－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド（１２０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を加え、室温で反応を続けた。３日後、水の滴下によって固体を反応から沈澱させた。この固体を濾過により単離し、水で洗浄した。次に、この固体を、ＤＣＭ中０～２０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲル（１２ｇ ＨＰ Ｇｏｌｄカラム）で精製した。所望の画分を合わせ、濃縮し、標題化合物（２９ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、収率２０％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, THF-d4) δppm 12.53 (br. s., 2 H), 8.00 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 7.53 (dd, J=8.36, 1.52 Hz, 1 H), 7.36 (d, J=6.84 Hz, 2 H), 7.29 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 7.12 (d, J=8.36 Hz, 1 H), 6.83 (br. s., 2 H), 6.66 (d, J=2.28 Hz, 2 H), 6.06 (dt, J=15.46, 5.58 Hz, 1 H), 5.87 (dt, J=15.46, 5.83 Hz, 1 H), 5.09 (d, J=5.32 Hz, 2 H), 4.89 (d, J=5.58 Hz, 2 H), 4.59 - 4.72 (m, 4 H), 3.97 (t, J=6.21 Hz, 2 H), 3.69 (t, J=5.96 Hz, 2 H), 2.20 (s, 6 H), 1.73 - 1.78 (m, 2 H), 1.40 (td, J=7.03, 1.14 Hz, 6 H), 0.82 - 0.94 (m, 9 H), -0.03 - 0.09 (m, 6 H); LCMS (LCMS方法D): Rt = 1.21分, [M/2+H]+ = 433.6
工程５：（Ｅ）－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（３－ヒドロキシプロポキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 0007466596000160
室温で、ＴＨＦ（２ｍＬ）中、（Ｅ）－７－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ中１ＭのＴＢＡＦ（０．０５８ｍＬ、０．０５８ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（３．３μＬ、０．０５８ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間後、この反応物を濃縮し、ジエチルエーテルおよびＥｔＯＡｃで摩砕し、さらにＤＣＭ中、０～２５％メタノールで溶出するシリカゲル（１２ｇ Ｇｌｏｄカラム）で精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（７ｍｇ、９μモル、収率３２％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, THF-d4) δppm 12.51 (br. s., 2 H), 8.01 (d, J=1.01 Hz, 2 H), 7.55 - 7.65 (m, 3 H), 7.33 (d, J=1.01 Hz, 2 H), 7.14 - 7.20 (m, 2 H), 6.00 - 6.15 (m, 2 H), 5.82 - 5.96 (m, 2 H), 5.05 - 5.13 (m, 4 H), 4.04 (t, J=6.59 Hz, 4 H), 3.78 - 3.90 (m, 5 H), 2.19 (d, J=2.03 Hz, 6 H), 1.87 - 2.00 (m, 2 H), 1.36 - 1.44 (m, 6 H); LCMS (LCMS方法D): Rt = 0.79分, [M+H]+ = 751.4。
上記のプロセスにより作製された化合物は、互変異性体形態または異性体形態で、例えば、（Ｅ）－１－（（Ｅ）－４－（（Ｅ）－５－カルバモイル－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－７－（３－ヒドロキシプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 0007466596000161
または（Ｚ）－１－（（Ｅ）－４－（（Ｚ）－５－カルバモイル－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－７－（３－ヒドロキシプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 0007466596000162
 として存在し得る。
実施例１１
（Ｅ）－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（３－ヒドロキシプロポキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 0007466596000163
工程１：（４－（（４－カルバモイル－２－メトキシ－６－ニトロフェニル）アミノ）ブト－２－エン－１－イル）カルバミン酸（Ｅ）－ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007466596000164
ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中、４－クロロ－３－メトキシ－５－ニトロベンズアミド（１．５０ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、（４－アミノブト－２－エン－１－イル）カルバミン酸（Ｅ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１．４５４ｇ、７．８１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３．４ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を密閉管にて１２０℃で一晩撹拌し、室温まで冷却した。生じた橙色固体を濾取し、ＥｔＯＨで洗浄して標題化合物（２．１０ｇ、５．５２ｍｍｏｌ、収率８５％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 8.19 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 8.03 (br. s., 1 H) 7.76 (t, J=6.08 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 7.34 (br. s., 1 H) 6.95 (t, J=5.45 Hz, 1 H) 5.53 (br. s., 2 H) 4.09 (br. s., 2 H) 3.88 (s, 3 H) 3.48 (br. s., 2 H) 1.35 (s, 9 H); LCMS (LCMS方法D): Rt = 0.89分, [M-t-Bu+H]+ = 325.1
工程２：（Ｅ）－４－（（４－アミノブト－２－エン－１－イル）アミノ）－３－メトキシ－５－ニトロベンズアミド，塩酸塩
Figure 0007466596000165
メタノール（５０ｍＬ）中、（Ｅ）－（４－（（４－カルバモイル－２－メトキシ－６－ニトロフェニル）アミノ）ブト－２－エン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０ｇ、４７．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１００ｍＬ、４００ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌した後、生じた固体を濾過により単離し、Ｅｔ２Ｏで３回洗浄し（１００ｍｌ×３）、高真空カラム下で乾燥させ、標題化合物（１３．９０ｇ、４３．９ｍｍｏｌ、収率９３％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 8.22 (d, J=2.03 Hz, 1 H), 7.76 - 8.16 (br. m., 5 H), 7.60 (d, J=2.03 Hz, 1 H), 7.37 (br. s., 1 H), 5.87 (dt, J=15.52, 5.80 Hz, 1 H), 5.62 (dt, J=15.65, 6.37 Hz, 1 H), 4.18 (d, J=5.32 Hz, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 3.40 (t, J=5.70 Hz, 2 H); LCMS (LCMS方法K): Rt = 0.41分, [M+H]+ = 281.1
工程３：（Ｅ）－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）－４－（（４－（（４－カルバモイル－２－メトキシ－６－ニトロフェニル）アミノ）ブト－２－エン－１－イル）アミノ）－５－ニトロベンズアミド
Figure 0007466596000166
１－ブタノール（９０ｍＬ）中、（Ｅ）－４－（（４－アミノブト－２－エン－１－イル）アミノ）－３－メトキシ－５－ニトロベンズアミド，塩酸塩（９．７７ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、重炭酸ナトリウム（５．１８ｇ、６１．７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２２．４５ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１０分間撹拌した後、３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）－４－クロロ－５－ニトロベンズアミド（１０ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１２０℃で一晩撹拌した。この溶液を室温まで冷却し、生じた暗橙色固体を濾過により単離しＥｔＯＨ（１５ｍｌ）で洗浄した。次に、この粗材料を水（１００ｍＬ）中で１０分間撹拌し、濾過し、再び水（１００ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。この材料を真空炉で乾燥させ、標題化合物（１０ｇ、１４．５４ｍｍｏｌ、収率５６．５％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 8.16 (t, J=1.77 Hz, 2 H), 8.04 (br. s., 2 H), 7.72 (d, J=5.83 Hz, 2 H), 7.53 (s, 2 H), 7.35 (br. s., 2 H), 5.53 - 5.68 (m, 2 H), 3.99 - 4.16 (m, 6 H), 3.74 (t, J=6.08 Hz, 2 H), 3.43 (br. s., 3 H), 1.92 (t, J=6.08 Hz, 2 H), 0.74 - 0.88 (m, 9 H), 0.00 (s, 6 H); LCMS (LCMS方法K): Rt = 1.32分, [M+H]+ = 633.4
工程４：（Ｅ）－３－アミノ－４－（（４－（（２－アミノ－４－カルバモイル－６－メトキシフェニル）アミノ）ブト－２－エン－１－イル）アミノ）－５－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）ベンズアミド
Figure 0007466596000167
０℃で、メタノール（１２０ｍＬ）中、（Ｅ）－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）－４－（（４－（（４－カルバモイル－２－メトキシ－６－ニトロフェニル）アミノ）ブト－２－エン－１－イル）アミノ）－５－ニトロベンズアミド（５ｇ、７．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、水（５０ｍＬ）中、ヒドロ亜硫酸ナトリウム（１６．１９ｇ、７９ｍｍｏｌ）および水酸化アンモニウム（２５．６ｍＬ、１９８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温まで温めた。室温で１０分後、この混合物をＥｔＯＡｃ（１００×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。この粗材料を、２％ＮＨ４ＯＨを添加したヘキサン：（ＥｔＯＨ：ＥｔＯＡｃ ３：１）（０～１００％勾配）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏカラム）により精製し、標題化合物（２．１ｇ、３．３４ｍｍｏｌ、収率４２．２％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 7.63 (br. s., 2 H), 6.99 (d, J=5.58 Hz, 2 H), 6.72 - 6.91 (m, 6 H), 5.62 - 5.73 (m, 2 H), 4.66 (d, J=8.36 Hz, 4 H), 4.00 (t, J=5.96 Hz, 2 H), 3.69 - 3.84 (m, 4 H), 3.40 - 3.49 (m, 2 H), 3.35 (s, 3 H), 1.90 (t, J=6.08 Hz, 2 H), 0.79 - 0.91 (m, 9 H), -0.03 - 0.07 (m, 6 H); LCMS (LCMS方法K): Rt = 0.46分, [M+H]+ = 573.3
工程５：（Ｅ）－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（３－ヒドロキシプロポキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 0007466596000168
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中、（Ｅ）－３－アミノ－４－（（４－（（２－アミノ－４－カルバモイル－６－メトキシフェニル）アミノ）ブト－２－エン－１－イル）アミノ）－５－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）ベンズアミド（１．０２ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化シアノゲン（９４３ｍｇ、８．９０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２０分間撹拌した後、淡黄色固体が沈澱し、これを濾取しＥｔＯＡｃ、で洗浄し、ＬＣＭＳにより、約２／３のＴＢＤＭＳ保護化合物（Ｅ）－２－アミノ－１－（４－（２－アミノ－５－カルバモイル－７－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－７－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミドと約１／３の脱保護アルコール（Ｅ）－２－アミノ－１－（４－（２－アミノ－５－カルバモイル－７－（３－ヒドロキシプロポキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－７－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミドの混合物であること判定された。この混合物（およそ９００ｍｇ）を、ＴＥＡ（１．０７ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ）の後、室温で１５分間撹拌されているＤＭＦ（１０ｍＬ）中、１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（０．８９ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．２ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（４４３ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。２０時間後、５Ｎ ＮａＯＨ水溶液（３ｍＬ）を加えた。室温で３０分後、水（３０ｍＬ）を加え、生じた白色沈澱を濾取し、ＤＣＭ中０～３０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲル（４０ｇ Ｉｓｃｏカラム）で精製し、標題化合物（５４５ｍｇ、０．６８４ｍｍｏｌ、２工程で収率３８％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 12.83 (br. s., 2 H), 7.99 (br. s., 2 H), 7.64 (d, J=3.04 Hz, 2 H), 7.28 - 7.42 (m, 4 H), 6.52 (s, 2 H), 5.84 (br. s., 2 H), 4.91 (br. s., 4 H), 4.53 (d, J=6.34 Hz, 4 H), 4.06 (t, J=6.34 Hz, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 3.45 (t, J=5.96 Hz, 2 H), 2.10 (d, J=2.53 Hz, 6 H), 1.71 (t, J=6.08 Hz, 2 H), 1.27 (td, J=7.03, 1.90 Hz, 6 H); LCMS (LCMS方法D): Rt = 0.85分, [M/2+H]+ = 391.3833
上記のプロセスにより作製された化合物は、互変異性体形態または異性体形態で、例えば、（Ｅ）－１－（（Ｅ）－４－（（Ｅ）－５－カルバモイル－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－７－（３－ヒドロキシプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 0007466596000169
または（Ｚ）－１－（（Ｅ）－４－（（Ｚ）－５－カルバモイル－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－７－（３－ヒドロキシプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 0007466596000170
 として存在し得る。
実施例１２
（Ｅ）－１，１’－（ブト－２－エン－１，４－ジイル）ビス（２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（３－モルホリノプロポキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド）
Figure 0007466596000171
工程１：４－クロロ－３－（３－モルホリノプロポキシ）－５－ニトロベンズアミド
Figure 0007466596000172
ＤＣＭ（４６ｍＬ）中、４－クロロ－３－ヒドロキシ－５－ニトロベンズアミド（１．００ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）、３－モルホリノプロパン－１－オール（１．００ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．８２ｇ、６．９３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＡＤ（１．３５ｍＬ、６．９３ｍｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌した後、さらなるトリフェニルホスフィン（４８０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を加え、さらに３０分後、ＤＩＡＤ（０．４０ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、この反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液とＤＣＭとで分液した。有機層をドライロードし、ヘキサン中０～１００％（３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）で溶出するシリカゲル（ＩＳＣＯ－Ｒｆ ４ｇカラム）で精製し、標題化合物（６３０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、収率４０％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 8.30 (s, 1 H), 8.05 (d, J=1.77 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=1.77 Hz, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 4.28 (t, J=6.21 Hz, 2 H), 3.57 (t, J=4.56 Hz, 4 H), 2.41 - 2.47 (m, 2 H), 2.37 (br. s., 4 H), 1.97 (dd, J=13.94, 7.35 Hz, 2 H); LCMS (LCMS方法D): Rt = 0.51分, [M+H]+ = 344.1
工程２：（Ｅ）－４，４’－（ブト－２－エン－１，４－ジイルビス（アザンジイル））ビス（３－（３－モルホリノプロポキシ）－５－ニトロベンズアミド）
Figure 0007466596000173
ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中、（Ｅ）－ブト－２－エン－１，４－ジアミン二塩酸塩（１７１ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）および４－クロロ－３－（３－モルホリノプロポキシ）－５－ニトロベンズアミド（６３０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＥＡ（１．０ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を加熱ブロックにて１２０℃で加熱し、４７時間後、さらなる（Ｅ）－ブト－２－エン－１，４－ジアミン二塩酸塩（３０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。加熱を１２０℃でおよそ３日間続けた後、この反応物をドライロードし、ＤＣＭ中０～４０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲル（ＩＳＣＯ－Ｒｆ １２０ｇカラム）で精製し、標題化合物（１３０ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ、収率１１％）を明橙色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 8.18 (d, J=1.77 Hz, 2 H), 8.04 (br. s., 2 H), 7.76 - 7.85 (m, 2 H), 7.51 (d, J=1.52 Hz, 2 H), 7.35 (br. s., 2 H), 5.63 (br. s., 2 H), 4.13 (br. s., 4 H), 4.01 (t, J=6.34 Hz, 4 H), 3.55 (t, J=4.56 Hz, 8 H), 2.27 - 2.42 (m, 12 H), 1.86 (t, J=6.72 Hz, 4 H); LCMS (LCMS方法D): Rt = 0.53分, [M+H]+ = 701.4623
工程３：（Ｅ）－４，４’－（ブト－２－エン－１，４－ジイルビス（アザンジイル））ビス（３－アミノ－５－（３－モルホリノプロポキシ）ベンズアミド）二塩酸塩
Figure 0007466596000174
濃ＨＣｌ水溶液（８９２μＬ、１０．７ｍｍｏｌ）中、塩化スズ（ＩＩ）（４０．６ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）に、（Ｅ）－４，４’－（ブト－２－エン－１，４－ジイルビス（アザンジイル））ビス（３－（３－モルホリノプロポキシ）－５－ニトロベンズアミド）（１５ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後、この反応物を冷蔵庫で冷却し、１５分後、生じた固体を濾取し、標題化合物（１２ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、収率７９％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 11.07 (br. s., 2 H), 7.99 (br. s., 2 H), 7.41 (br. s., 2 H), 7.05 (s, 2 H), 6.91 (br. s., 2 H), 5.94 (br. s., 2 H), 3.97 - 4.08 (m, 8 H), 3.78 - 3.88 (m, 8 H), 3.48 (d, J=12.17 Hz, 4 H), 3.35 - 3.43 (m, 4 H), 3.05 - 3.19 (m, 4 H), 2.21 (br. s., 4 H); LCMS (LCMS方法D): Rt = 0.34分, [M/2+H]+ = 321.3990
工程４：（Ｅ）－１，１’－（ブト－２－エン－１，４－ジイル）ビス（２－アミノ－７－（３－モルホリノプロポキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド）二臭化水素酸塩
Figure 0007466596000175
水（１．４ｍＬ）中、（Ｅ）－４，４’－（ブト－２－エン－１，４－ジイルビス（アザンジイル））ビス（３－アミノ－５－（３－モルホリノプロポキシ）ベンズアミド）二塩酸塩（１０２ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化シアノゲン（１３６ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２日後、反応物をアセトニトリル（約１００ｍＬ）に滴下し、生じた白色固体を濾取し、標題化合物（７６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、収率６２％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 13.21 (br. s., 2 H), 11.16 (br. s., 2 H), 8.88 (br. s., 2 H), 8.13 (br. s., 2 H), 7.55 (s, 2 H), 7.50 (br. s., 2 H), 7.42 (s, 2 H), 5.71 (br. s., 2 H), 4.91 (br. s., 4 H), 4.13 (br. s., 4 H), 3.97 (br. s., 4 H), 3.82 (br. s., 4 H), 3.29 - 3.40 (m, 4 H), 3.17 (br. s., 4 H), 2.99 - 3.09 (m, 4 H) 2.08 (br. s., 4 H); LCMS (LCMS方法D): Rt = 0.28分, [M+H]+ = 691.6058
工程５：（Ｅ）－１，１’－（ブト－２－エン－１，４－ジイル）ビス（２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（３－モルホリノプロポキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミド－アゾール－５－カルボキサミド）
Figure 0007466596000176
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１１５０μＬ）中、１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（１３３ｍｇ、０．８６２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３２８ｍｇ、０．８６２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（６６．０ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（４５９８μＬ）中、（Ｅ）－１，１’－（ブト－２－エン－１，４－ジイル）ビス（２－アミノ－７－（３－モルホリノプロポキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド），二臭化水素酸塩（２０９ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２４０μＬ、１．７２４ｍｍｏｌ）の懸濁液を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応物を窒素流下で濃縮乾固させた。得られた残渣をメタノールに溶かし、ＩＳＣＯ－Ｒｆ、４０ｇ、０％～５０％メタノール、ＤＣＭのよる精製のためにシリカゲルにドライロードした。所望の画分を濃縮乾固させ、（Ｅ）－１，１’－（ブト－２－エン－１，４－ジイル）ビス（２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（３－モルホリノプロポキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミド－アゾール－５－カルボキサミド）（１１２ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ、収率４７％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 12.84 (br. s., 2 H), 7.98 (br. s., 2 H), 7.66 (d, J=1.01 Hz, 2 H), 7.36 (br. s., 2 H), 7.25 (s, 2 H), 6.58 (s, 2 H), 5.82 (br. s., 2 H), 4.92 (br. s., 4 H), 4.57 (q, J=7.10 Hz, 4 H), 3.85 (t, J=5.96 Hz, 4 H), 3.45 (t, J=4.18 Hz, 8 H), 2.09 - 2.24 (m, 18 H), 1.54 (t, J=6.72 Hz, 4 H), 1.32 (t, J=7.10 Hz, 6 H); LCMS (LCMS方法D): Rt = 0.65分, [M+H]+ = 963.938
実施例１３
（Ｅ）－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（３－モルホリノプロポキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 0007466596000177
工程１：ＴＨＦ（３ｍＬ）中、（Ｅ）－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（３－ヒドロキシ－プロポキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド（１７ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（９．５μＬ、０．０６８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０分後、塩化メタンスルホニル（２．１μＬ、０．０２７ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、ＬＣＭＳにより、（Ｅ）－３－（（５－カルバモイル－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－イル）オキシ）プロピルメタンスルホネートの存在が示され、この反応混合物をそのまま次の反応で使用した。LCMS (LCMS方法D): Rt = 0.80分, [M+H]+ = 751.6010。
工程２：ＴＨＦ（５ｍＬ）中、メタンスルホン酸（Ｅ）－３－（（５－カルバモイル－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－イル）オキシ）プロピル（１８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン（９．５μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（９．０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５時間後、この反応物を２時間４５℃に加熱した後、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中０～２０％のＭｅＯＨで溶出するシリカゲルで精製し、標題化合物（７ｍｇ、９μモル、収率３９％）を得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δppm 7.99 (d, J=1.27 Hz, 1 H), 7.73 (dd, J=8.36, 1.52 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=1.27 Hz, 1 H), 7.36 (d, J=8.62 Hz, 1 H), 7.28 (d, J=1.27 Hz, 1 H), 6.64 (s, 1 H), 6.57 (s, 1 H), 5.92 - 6.05 (m, 1 H), 5.73 - 5.88 (m, 1 H), 4.51 - 4.71 (m, 4 H), 4.00 (t, J=6.21 Hz, 2 H), 3.56 - 3.67 (m, 8 H), 2.27 - 2.46 (m, 6 H), 2.22 (d, J=10.39 Hz, 6 H), 1.83 (dt, J=14.19, 6.84 Hz, 2 H), 1.26 - 1.44 (m, 6 H); LCMS (LCMS方法D): Rt = 0.73分, [M/2+H]+ = 410.9876
上記のプロセスにより作製された化合物は、互変異性体形態または異性体形態で、例えば、（Ｅ）－１－（（Ｅ）－４－（（Ｅ）－５－カルバモイル－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－７－（３－モルホリノプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 0007466596000178
または（Ｚ）－１－（（Ｅ）－４－（（Ｚ）－５－カルバモイル－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－７－（３－モルホリノプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 0007466596000179
 として存在し得る。
実施例１４
（Ｅ）－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（３－モルホリノプロポキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミドトリス塩酸塩
Figure 0007466596000180
工程１：（Ｅ）－４－（（４－（（４－カルバモイル－２－（３－モルホリノプロポキシ）－６－ニトロフェニル）アミノ）ブト－２－エン－１－イル）アミノ）－３－メトキシ－５－ニトロベンズアミド
Figure 0007466596000181
（Ｅ）－４－（（４－アミノブト－２－エン－１－イル）アミノ）－３－メトキシ－５－ニトロベンズアミド、塩酸塩（１．７ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）、４－クロロ－３－（３－モルホリノプロポキシ）－５－ニトロベンズアミド（１．６５５ｇ、４．８１ｍｍｏｌ） ｉ－ＰｒＯＨ（１５ｍｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．９４ｍｌ、１６．８５ｍｍｏｌ）を２本の２４ｍＬバイアルに分け、次いで、それらのバイアルに蓋をして４２時間１２０℃に加熱した。この固体を濾過により単離し、ｉ－ＰｒＯＨ（２×３ｍＬ）ですすいで（Ｅ）－ ４－（（４－（（４－カルバモイル－２－（３－モルホリノプロポキシ）－６－ニトロフェニル）アミノ）ブト－２－エン－１－イル）アミノ）－３－メトキシ－５－ニトロベンズアミド（１．９５ｇ、２．７９ｍｍｏｌ、収率５１．９％）を赤煉瓦色の固体として得た。LCMS (LCMS方法K): Rt = 0.60分, [M+H]+ =588.2
工程２：（Ｅ）－３－アミノ－４－（（４－（（２－アミノ－４－カルバモイル－６－（３－モルホリノプロポキシ）フェニル）アミノ）ブト－２－エン－１－イル）アミノ）－５－メトキシベンズアミド
Figure 0007466596000182
室温で、ＭｅＯＨ（８３．０ｍＬ）中、（Ｅ）－４－（（４－（（４－カルバモイル－２－（３－モルホリノプロポキシ）－６－ニトロフェニル）アミノ）ブト－２－エン－１－イル）アミノ）－３－メトキシ－５－ニトロベンズアミド（４．６ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）に、水（７０ｍＬ）中、ヒドロ亜硫酸ナトリウム（１９．０８ｇ、９３．０ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、固体重炭酸ナトリウム（２４グラム）を加えた。１０分後、この反応物を濾過し、固体をＭｅＯＨ（４×２０ｍＬ）ですすいだ。合わせた濾液をセライトで濃縮し、ＤＣＭ中、２～４０％（１０：１ ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ水溶液）で溶出するシリカゲル（８０ｇ Ｇｏｌｄカラム）へのドライロードにより精製し、標題化合物（１．８１ｇ、３．２６ｍｍｏｌ、収率４９％）を暗黄色フィルムとして得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 7.64 (br. s., 2 H), 6.99 (br. s., 2 H), 6.85 (dd, J=5.07, 1.77 Hz, 2 H), 6.78 (dd, J=4.31, 1.77 Hz, 2 H), 5.63 - 5.72 (m, 2 H), 4.66 (d, J=8.11 Hz, 4 H), 3.96 (t, J=6.21 Hz, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 3.51 - 3.60 (m, 6 H), 3.17 (br. s., 4 H), 2.43 (t, J=7.10 Hz, 2 H), 2.35 (br. s., 4 H), 1.87 (t, J=6.72 Hz, 2 H); LCMS (LCMS方法K): Rt = 0.37分, [M+H]+ = 528.4
工程３：（Ｅ）－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（３－モルホリノプロポキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミドトリス塩酸塩
Figure 0007466596000183
０℃で、ＤＭＦ（６．９７ｍＬ）中、（Ｅ）－３－アミノ－４－（（４－（（２－アミノ－４－カルバモイル－６－（３－モルホリノプロポキシ）フェニル）アミノ）－ブト－２－エン－１－イル）アミノ）－５－メトキシベンズアミド（３６８ｍｇ、０．６９７ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中、０．４Ｍ １－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニルイソチオシアネート（２．０ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を加えた。約１０分後、ジオキサン中、さらなる０．４Ｍ １－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニルイソチオシアネート（０．５ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた後、約１５分後に最終分（０．５ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。３５分の総反応時間の後、ＥＤＣ（３３４ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、次いで、トリエチルアミン（０．４８６ｍＬ、３．４９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温まで温め、一晩（約１４時間）撹拌した。この反応物を３：１ 水：飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４０ｍＬ）で急冷し、３：１ クロロホルム：エタノール（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ中２～４０％（１０：１ ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ水溶液）で溶出するシリカゲル（４０ｇ Ｇｏｌｄカラム）で精製し、純粋な材料を遊離塩基として得た。この生成物をＭｅＯＨに部分的に溶かし、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（０．３５ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）で処理した後、濃縮した。残渣をＭｅＣＮ－水に取り、凍結乾燥させ、標題化合物（４０３．６ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ、収率６０％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ7.70 (dd, J=2.66, 1.14 Hz, 2 H), 7.42 (d, J=1.27 Hz, 2 H), 6.72 (d, J=3.04 Hz, 2 H), 5.79 - 6.12 (m, 2 H), 5.19 (dd, J=11.03, 5.45 Hz, 4 H), 4.61 - 4.81 (m, 4 H), 4.00 - 4.25 (m, 4 H), 3.79 - 3.96 (m, 5 H), 3.45(d, J=12.42 Hz, 2 H), 3.28 - 3.36 (m, 2 H), 3.14 (td, J=12.
23, 3.68 Hz, 2 H), 2.28 (s, 6 H), 2.07 - 2.25 (m, 2 H), 1.46 (td, J=7.10, 3.80 Hz, 6 H); LCMS (LCMS方法K): Rt = 0.68分, [M+H]+ = 850.6。上記のプロセスにより作製された化合物は、互変異性体形態または異性体形態で、例えば、（Ｅ）－１－（（Ｅ）－４－（（Ｅ）－５－カルバモイル－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－７－（３－モルホリノプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミドトリス塩酸塩
Figure 0007466596000184
または（Ｚ）－１－（（Ｅ）－４－（（Ｚ）－５－カルバモイル－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－７－（３－モルホリノプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミドトリス塩酸塩
Figure 0007466596000185
 として存在し得る。
実施例１５
（Ｅ）－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 0007466596000186
工程１：４－クロロ－３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－５－ニトロベンズアミド
Figure 0007466596000187
４－クロロ－３－ヒドロキシ－５－ニトロベンズアミド（９４２ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７ｍＬ）に溶かし、Ｃｓ２ＣＯ３（１．５５９ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）、次いで、塩化４－メトキシベンジル（０．６２２ｍＬ、４．５７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。激しく撹拌しながら、水（１５ｍＬ）を滴下し、生じた固体を５分間撹拌し、濾取し、水ですすぎ、標題化合物（１．２６ｇ、３．７４ｍｍｏｌ、収率８２％）を淡橙色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm) 7.80 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.98 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.13 (br. s., 1H), 5.82 (br. s., 1H), 5.25 (s, 2H), 3.87 (s, 3H); LCMS (LCMS方法D): Rt = 1.03, [M+H]+ = 337.1。
工程２：（Ｅ）－１－（４－（（４－カルバモイル－２－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－６－ニトロフェニル）アミノ）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 0007466596000188
ＥｔＯＨ（７ｍＬ）中で５分間撹拌した（Ｅ）－１－（４－アミノブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド，塩酸塩（１．５４３ｇ、３．６９ｍｍｏｌ、中間体６）およびＴＥＡ（１．８７１ｍＬ、１３．４２ｍｍｏｌ）の混合物に、４－クロロ－３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－５－ニトロベンズアミド（１．１３ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を密閉マイクロ波バイアルにて１２０℃で１８時間加熱した。室温に冷却した後、この混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈すると、暗色の残渣が現れた。層を分離し、残渣を有機液と合わせ、濃縮した。粗混合物に、ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨを加え、生じた固体を濾取し、ＤＣＭですすいだ。濃縮した濾液にＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨを再び加え、生じた固体を濾取し、ＤＣＭですすいだ。両バッチの固体を合わせ、標題化合物（５５９ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、収率２２％）を橙色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 12.86 (br. s., 1H), 8.19 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.93-8.05 (m, 3H), 7.86 (t, J=6.3 Hz, 1H), 7.72 (dd, J=8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.29-7.40 (m, 3H), 7.25 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.83 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.62 (s, 1H), 5.65-5.75 (m, 1H), 5.49-5.58 (m, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.75 (d, J=5.1 Hz, 2H), 4.58 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.05 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.31 (t, J=7.1 Hz, 3H); LCMS (LCMS方法D): Rt = 0.98, [M+H]+ = 682.5。
工程３：（Ｅ）－１－（４－（（２－アミノ－４－カルバモイル－６－（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）アミノ）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 0007466596000189
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、（Ｅ）－１－（４－（（４－カルバモイル－２－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－６－ニトロフェニル）アミノ）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド（５５７ｍｇ、０．８１７ｍｍｏｌ）に、水酸化アンモニウム（１．１３６ｍＬ、８．１７ｍｍｏｌ）を加え、次いで、水（５ｍＬ）中、ヒドロ亜硫酸ナトリウム（８３７ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で１時間後、この反応物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。この水溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機液を飽和ＮＨ４Ｃｌおよびブラインで洗浄し、濃縮し、標題化合物（３３５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、収率５７％）を橙色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 12.85 (br. s., 1H), 8.00 (s, 2H), 7.75 (dd, J=8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.66 (br. s., 1H), 7.36 (br. s., 2H), 7.25-7.31 (m, 4H), 7.03 (br. s., 1H), 6.83-6.91 (m, 4H), 6.64 (s, 1H), 5.75-5.84 (m, 1H), 5.64-5.73 (m, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.78 (d, J=5.1 Hz, 2H), 4.69 (br. s., 2H), 4.59 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.91 (t, J=7.0 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.56 (br. m., 2H), 2.17 (s, 3H), 1.32 (t, J=7.1 Hz, 3H); LCMS (LCMS方法D): Rt = 0.76, [M+H]+ = 652.5。
工程４：（Ｅ）－２－アミノ－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－７－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド二臭化水素酸塩
Figure 0007466596000190
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中、（Ｅ）－１－（４－（（２－アミノ－４－カルバモイル－６－（（４－メトキシ－ベンジル）オキシ）フェニル）アミノ）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ－［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド（３３３ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、臭化シアノゲン（９７ｍｇ、０．９２０ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で２時間撹拌した。生じた固体を濾取し、ＭｅＯＨですすぎ、標題化合物（２３５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、収率５８％）を淡橙色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 13.07 (br. s., 1H), 12.90 (s, 1H), 8.70 (br. s., 1H), 8.09 (br. s., 1H), 7.98-8.04 (m, 2H), 7.73 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.51 (s, 2H), 7.46 (br. s., 1H), 7.32-7.40 (m, 2H), 7.21 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.77 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.54 (s, 1H), 5.83-5.92 (m, 1H), 5.53-5.62 (m, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 4.53 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.27 (t, J=7.1 Hz, 3H); LCMS (LCMS方法D): Rt = 0.72, [M+H]+ = 677.5。
工程５：（Ｅ）－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 0007466596000191
ＤＭＦ（３ｍＬ）中、１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（５１．４ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（６３．１ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で１０分間撹拌した後、（Ｅ）－１－（４－（２－アミノ－５－カルバモイル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド二臭化水素酸塩（２３３ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１９４ｍＬ、１．１１１ｍｍｏｌ）を加えた。９０℃で４時間加熱した後、さらなるＣＤＩ（２０ｍｇ）および１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（２０ｍｇ）を加え、加熱を１．５時間続けた。室温に冷却し、撹拌しながら小さな氷塊を加えた後、水（５ｍＬ）を滴下した。生じた固体を濾取し、水ですすぎ、標題化合物（２２５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、収率９５％）を淡褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 12.88 (br. s., 2H), 8.00 (m, 2H), 7.64-7.72 (m, 2H), 7.46 (br. s., 1H), 7.29-7.42 (m, 3H), 7.20 (d, J=7.9 Hz, 2H), 6.75 (d, J=7.6 Hz, 2H), 6.54 (s, 2H), 5.94 (m, 1H), 5.49 (m, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.85 (br. s., 2H), 4.78 (br. s., 2H), 4.53 (br. m., 4H), 3.65 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.22-1.33 (m, 6H); LCMS (LCMS方法F): Rt = 2.27分, [M+H]+ = 813.9。
実施例１６
（Ｅ）－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－ヒドロキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド二塩酸塩
Figure 0007466596000192
ジオキサン（２ｍＬ）中、（Ｅ）－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］－イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（（４－メトキシ－ベンジル）オキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド（２１０ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（０．２５８ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分後、この反応物を１８時間５０℃に加熱した。さらなるジオキサン中４ＮのＨＣｌ（０．２ｍＬ）を加え、さらに５時間加熱した後、この反応物を冷却し、生じた固体を濾取し、ＤＣＭですすぎ、標題化合物（１６８ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ、収率８１％）を淡黄褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δppm 8.01 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 7.82 (dd, J=8.5, 1.6 Hz, 1 H), 7.49 - 7.55 (m, 2 H), 7.29 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 6.68 (s, 1 H), 6.58 (s, 1 H), 6.08- 6.18 (m, 1 H), 5.89 - 5.99 (m, 1 H), 5.30 (d, J=5.6 Hz, 2 H), 4.98-5.04 (m, 2 H), 4.65 (dq, J=14.6, 7.2 Hz, 4 H), 2.23 (s, 3 H), 2.20 (s, 3 H), 1.37 - 1.46 (m, 6 H); LCMS (LCMS方法F): Rt = 1.73分, [M+H]+ = 693.4。
実施例１７
１，１’－（２，２，３，３－テトラフルオロブタン－１，４－ジイル）ビス（２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド）
Figure 0007466596000193
工程１：４，４’－（（２，２，３，３－テトラフルオロブタン－１，４－ジイル）ビス（アザンジイル））ビス（３－ニトロベンズアミド）
Figure 0007466596000194
室温で、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中、２，２，３，３－テトラフルオロブタン－１，４－ジアミン（中間体４）（１．２５ｇ、７．８１ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（３．２４ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）に、５分かけて４－フルオロ－３－ニトロベンズアミド（３．５９ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を一晩撹拌した。この混合物を水で急冷し、生じた固体を濾取し、ＭｅＯＨで摩砕し、標題化合物（６００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、収率１６％）を黄色固体として得た。LCMS (LCMS方法A): Rt = 1.367分, [M+H]+ = 489.0
工程２：４，４’－（（２，２，３，３－テトラフルオロブタン－１，４－ジイル）ビス（アザンジイル））ビス（３－アミノベンズアミド）
Figure 0007466596000195
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中、４，４’－（（２，２，３，３－テトラフルオロブタン－１，４－ジイル）ビス（アザンジイル））ビス（３－ニトロベンズアミド）（１．１５ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）およびＰｄ／炭素（０．２５１ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）をＨ２下、３０℃で一晩撹拌した。この反応物を濾過し、濾液を濃縮し、標題化合物（２５０ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌ、収率２５％）を得た。LCMS (LCMS方法A): Rt = 1.165分, [M+H]+ = 429.1
工程３：１，１’－（２，２，３，３－テトラフルオロブタン－１，４－ジイル）ビス（２－アミノ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド）
Figure 0007466596000196
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）および水（２ｍＬ）中、４，４’－（（２，２，３，３－テトラフルオロブタン－１，４－ジイル）ビス（アザンジイル））ビス（３－アミノベンズアミド）（２０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）に、臭化シアノゲン（２９．７ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を３０℃で一晩撹拌した。ＭｅＯＨを真空除去し、生じた固体を濾取し、標題化合物（１５ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、収率６７％）を得た。LCMS (LCMS方法A): Rt = 0.629分, [M+H]+ = 479.0
工程４：１，１’－（２，２，３，３－テトラフルオロブタン－１，４－ジイル）ビス（２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド）
Figure 0007466596000197
室温で、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、ＨＡＴＵ（７６３ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）および１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（２２７ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）に、ＥＤＣ（３８５ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、１，１’－（２，２，３，３－テトラフルオロブタン－１，４－ジイル）ビス（２－アミノ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド）（３２０ｍｇ、０．６６７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．４６７ｍＬ、２．６８ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この反応物を１２時間７０℃に加熱し、濃縮し、精製し、標題化合物（８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、収率２％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 13.05 (s, 2 H), 8.01 (d, J=8.6 Hz, 4 H), 7.81 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.53 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.38 (s, 2 H), 6.73 (s, 2 H), 5.32 (t, J=16.0 Hz, 4 H), 4.59 (dd, J=14.0, 6.9 Hz,4 H), 2.06 (s, 6 H), 1.33 (t, J=7.1 Hz, 6 H); LCMS (LCMS方法A): Rt = 1.367分, [M+H]+ = 751.1
実施例１８
（３－（（（Ｚ）－６－カルバモイル－３－（（Ｅ）－４－（（Ｚ）－５－カルバモイル－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）オキシ）プロピル）ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフェート
Figure 0007466596000198
（３－（（（Ｚ）－６－カルバモイル－３－（（Ｅ）－４－（（Ｚ）－５－カルバモイル－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）オキシ）プロピル）ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフェート
Figure 0007466596000199
ＤＭＦ（５ｍＬ）中、（Ｅ）－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（３－ヒドロキシプロポキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド（１．００ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル中０．４５Ｍの２Ｈ－テトラゾール（１４．２ｍＬ、６．４０ｍｍｏｌ）の懸濁液をロータリーエバポレーターで濃縮してアセトニトリルを除去した。得られたＤＭＦ中の不均一な混合物を０℃に冷却した後、５ｍＬ ＤＭＦ中、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジイソプロピルホスホラミダイト（１．６１７ｍＬ、５．１２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。添加後間もなく、溶液は均一となったが、反応を室温でさらに２時間撹拌すると再び不均一となった。温度を０℃に引き下げ、Ｈ２Ｏ２（水中３０重量％、２．６２ｍＬ、２５．６ｍｍｏｌ）を加えた。２０分間撹拌した後、さらに１０当量のＨ２Ｏ２を加え、この反応物を均一となるまで撹拌した（３０分）。２ｍＬ部のＮａＨＣＯ３水溶液およびＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（ＮａＨＣＯ３では０．４Ｍ、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３では２Ｍ）を２００ｍＬの水に加えた。反応混合物をこの溶液に注いだ際に、沈澱が生じた。次にこの沈澱をフィルター上に回収し、２００ｍＬのＴＨＦに溶かし、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物を灰白色固体として得た（１．１ｇ、１．１３ｍｍｏｌ、収率８８％. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 12.8 (s, 2 H), 10.2 (s, 1H), 7.98 (m, 2H), 7.65 (d, J=2.5 Hz, 2H), 7.34 (m, 4H), 6.51 (d, J=2.5 Hz, 2H), 5.83 (m, 2H), 4.91 (m, 4H), 4.52 (m, 4H), 4.09 (m, 2H), 3.93 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.60 (m, 2H), 2.11 (s, 6H), 1.90 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.4-1.3 (m, 18H, 1.27 (m, 6H); LCMS (LCMS方法I): Rt = 1.09分, [M+H]+ = 973.3。
実施例１９
３－（（（Ｚ）－６－カルバモイル－３－（（Ｅ）－４－（（Ｚ）－５－カルバモイル－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）オキシ）プロピル二水素ホスフェート
Figure 0007466596000200
室温で、ジオキサン（１ｍＬ）に懸濁させた（３－（（（Ｚ）－６－カルバモイル－３－（（Ｅ）－４－（（Ｚ）－５－カルバモイル－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）オキシ）－プロピル）ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフェート（１８ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（０．０２８ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。いくらかの沈澱がすぐに生じた。この反応物を２時間撹拌し、さらなるジオキサン中４ＮのＨＣｌ（０．０２８ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、この反応物を冷凍庫に入れ、１６時間後、この反応物をジエチルエーテルで希釈した。この混合物を濃水酸化アンモニウムでｐＨ２～３に調整した。沈澱を濾取し、エーテルで洗浄し、標題化合物（１５ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、収率９２％）を白色固体として得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 12.85 (br s, 1H), 8.02 (br, d, J=6.6 Hz, 2 H), 7.65 (d, J=5.7 Hz, 2 H), 7.35 - 7.41 (m, 2 H), 7.34 (br. d, J=10.6 Hz, 2 H), 6.51 (d, J=12.8 Hz, 2 H), 5.74 - 5.89 (m, 2 H), 4.92 (br. dd, J=12.0, 4.9 Hz, 4 H), 4.50 (quin, J=7.0 Hz, 4 H), 4.10 (br. t, J=6.1 Hz, 2 H), 3.91 - 3.94 (m, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 2.10 (d, J=3.1 Hz, 6 H), 1.84 - 1.93 (m, 2 H), 1.22 - 1.28 (m, 6 H); LCMS (LCMS方法I): Rt = 0.68分, [M+H]+ = 861.2
上記のプロセスにより作製された化合物は、互変異性体形態または異性体形態で、例えば、（Ｅ）－３－（（５－カルバモイル－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－イル）オキシ）プロピル二水素ホスフェート
Figure 0007466596000201
または３－（（（Ｅ）－６－カルバモイル－３－（（Ｅ）－４－（（Ｅ）－５－カルバモイル－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）オキシ）プロピル二水素ホスフェート
Figure 0007466596000202
 として存在し得る。
実施例２０
工程８：（Ｅ）－７－ブロモ－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（３－メトキシプロポキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 0007466596000203
工程１：４－クロロ－３－（３－メトキシプロポキシ）－５－ニトロベンズアミド
Figure 0007466596000204
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中、４－クロロ－３－ヒドロキシ－５－ニトロベンズアミド（１．００ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１－ブロモ－３－メトキシプロパン（１．０６ｇ、６．９３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．９１ｍｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を密閉管にて６０℃で撹拌した。３時間後、この反応物を室温まで冷却し、水に注いだ。生じた淡黄色沈澱を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物（１．１ｇ、３．８ｍｍｏｌ、収率８３％）を得た。LCMS (LCMS方法D): Rt = 0.84分, [M+H]+ = 289.0
工程２：（４－（（４－カルバモイル－２－（３－メトキシプロポキシ）－６－ニトロフェニル）アミノ）ブト－２－エン－１－イル）カルバミン酸（Ｅ）－ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007466596000205
ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中、４－クロロ－３－メトキシ－５－ニトロベンズアミド（１．５０ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、（４－アミノブト－２－エン－１－イル）カルバミン酸（Ｅ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１．４５ｇ、７．８１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３．４１ｍＬ、１９．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を密閉管にて一晩、１２０℃に加熱し、室温まで冷却した。生じた橙色沈澱を濾取し、ＥｔＯＨで洗浄し、標題化合物（２．１ｇ、５．５ｍｍｏｌ、収率８５％）を得た。LCMS (LCMS方法D): Rt = 0.96分, [M+H]+ = 439.2
工程３：（Ｅ）－４－（（４－アミノブト－２－エン－１－イル）アミノ）－３－（３－メトキシプロポキシ）－５－ニトロベンズアミド二塩酸塩
Figure 0007466596000206
ジオキサン（１０ｍＬ）中、（４－（（４－カルバモイル－２－（３－メトキシプロポキシ）－６－ニトロフェニル）アミノ）ブト－２－エン－１－イル）カルバミン酸（Ｅ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１．４３ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（１２．２ｍＬ、４８．９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間後、この反応物を濃縮し、残渣をジエチルエーテルで摩砕し、標題化合物（１．３ｇ、３．１ｍｍｏｌ、収率９６％）を得た。LCMS (LCMS方法D): Rt = 0.52分, [M+H]+ = 339.2
工程４：（Ｅ）－３－ブロモ－４－（（４－（（４－カルバモイル－２－（３－メトキシプロポキシ）－６－ニトロフェニル）アミノ）ブト－２－エン－１－イル）アミノ）－５－ニトロベンズアミド
Figure 0007466596000207
ＤＭＦ（５ｍＬ）中、（Ｅ）－４－（（４－アミノブト－２－エン－１－イル）アミノ）－３－（３－メトキシプロポキシ）－５－ニトロベンズアミド二塩酸塩（３６１ｍｇ、０．８７８ｍｍｏｌ）の溶液に、３－ブロモ－４－フルオロ－５－ニトロベンズアミド（２２０ｍｇ、０．８３６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．４７ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、水（２０ｍＬ）を加え、生じた淡褐色固体を濾取し、標題化合物（４７５ｍｇ、０．７１９ｍｍｏｌ、収率８６％）を得た。LCMS (LCMS方法D): Rt = 0.91分, [M+H]+ = 583.2
工程５：（Ｅ）－３－アミノ－４－（（４－（（２－アミノ－４－カルバモイル－６－（３－メトキシプロポキシ）フェニル）アミノ）ブト－２－エン－１－イル）アミノ）－５－ブロモベンズアミド
Figure 0007466596000208
濃１２Ｍ ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）中、（Ｅ）－３－ブロモ－４－（（４－（（４－カルバモイル－２－（３－メトキシプロポキシ）－６－ニトロフェニル）アミノ）ブト－２－エン－１－イル）アミノ）－５－ニトロベンズアミド（４００ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化スズ（ＩＩ）（６６５ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５分後、６Ｎ ＮａＯＨ水溶液を加えて反応物を中和し、生じた固体を濾取し、標題化合物（１５０ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ、収率４９％）を得た。LCMS (LCMS方法D): Rt = 0.55分, [M+H]+ = 521.2
工程６：（Ｅ）－２－アミノ－１－（４－（２－アミノ－５－カルバモイル－７－（３－メトキシプロポキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－７－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 0007466596000209
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＤＭＳＯ（１ｍＬ）中、（Ｅ）－３－アミノ－４－（（４－（（２－アミノ－４－カルバモイル－６－（３－メトキシプロポキシ）フェニル）アミノ）ブト－２－エン－１－イル）アミノ）－５－ブロモベンズアミド（１５０ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化シアノゲン（１８３ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、この間に固体が析出した。この固体を濾取し、粗標題化合物（１２０ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ、収率７３％）を得た。LCMS (LCMS方法D): Rt = 0.47分, [M+H]+ = 573.2
工程８：（Ｅ）－７－ブロモ－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（３－メトキシプロポキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 0007466596000210
ＤＭＦ（２ｍＬ）中、１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（９７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（２４０ｍｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（４８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１５分後、ＴＥＡ（０．１８ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）、次いで、（Ｅ）－２－アミノ－１－（４－（２－アミノ－５－カルバモイル－７－（３－メトキシプロポキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－７－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド（１２０ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）を加えた。一晩撹拌した後、水（５ｍＬ）を加え、生じた淡黄色沈澱を濾取した。この粗材料をシリカゲル（ＤＣＭ中０～２０％ＭｅＯＨで溶出するＩｓｃｏ Ｒｆ ２５ｇカラム）で精製し、標題化合物（４５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、収率２４％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 13.06 (br. s., 1 H), 12.83 (br. s., 1 H), 8.07 (br. s., 1 H), 8.00 (d, J=8.62 Hz, 2 H), 7.88 - 7.96 (m, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.47 (br. s., 1 H), 7.28 - 7.39 (m, 2 H), 6.49 - 6.59 (m, 2 H), 5.70 － 5.92 (m, 2 H), 5.09 (br. s., 2 H), 4.93 (br. s., 2 H), 4.44 - 4.60 (m, 4 H), 4.03 (t, J=6.46 Hz, 2 H), 3.23 - 3.30 (m, 2 H), 3.14 (s, 3 H), 2.11 (d, J=12.17 Hz, 6 H), 1.71 -1.83 (m, 2 H), 1.27 (q, J=7.10 Hz, 6 H); LCMS (LCMS方法D): Rt = 0.96分, [M/2+H]+ = 422.1。
上記のプロセスにより作製された化合物は、互変異性体形態または異性体形態で、例えば、（Ｅ）－７－ブロモ－１－（（Ｅ）－４－（（Ｅ）－５－カルバモイル－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－７－（３－メトキシプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 0007466596000211
または（Ｚ）－７－ブロモ－１－（（Ｅ）－４－（（Ｚ）－５－カルバモイル－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－７－（３－メトキシプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 0007466596000212
 として存在し得る。
実施例２１
工程９：（Ｅ）－３－（５－カルバモイル－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（３－メトキシプロポキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－イル）プロパン酸エチル
Figure 0007466596000213
（Ｅ）－７－ブロモ－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（３－メトキシプロポキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド（５０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ２（２０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）および（３－エトキシ－３－オキソプロピル）亜鉛（ＩＩ）臭化物（１．５ｍｌ、０．７５０ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波にて１００℃で加熱した。１５分後、この反応物を冷却し、濃縮し、粗材料を逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ １０～６０％）により精製し、標題化合物（２０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、収率３８．２％）を得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δppm 7.85 (d, J=1.52 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=1.52 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 6.61 (d, J=7.10 Hz, 2 H), 5.92 (d, J=15.72 Hz, 1 H), 5.61 - 5.77 (m, 1 H), 4.99 - 5.23 (m, 4 H), 4.50 - 4.69 (m, 4 H), 4.08 (t, J=6.34 Hz, 2 H), 4.00 (q, J=7.18 Hz, 2 H), 3.41 (t, J=6.21 Hz, 2 H), 3.28 (s, 3 H), 3.12 (t, J=7.86 Hz, 2 H), 2.53 - 2.65 (m, 2 H), 2.22 (s, 6 H), 1.85 (quin, J=6.27 Hz, 2 H), 1.24 - 1.47 (m, 9 H), 1.15 (t, J=7.10 Hz, 3 H); LCMS (LCMS方法K): Rt = 0.87分, [M+H]+ = 865.2
実施例２２
工程１０：（Ｅ）－３－（５－カルバモイル－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（３－メトキシプロポキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－イル）プロパン酸エチル
Figure 0007466596000214
ＴＨＦ（０．３ｍＬ）中、３－（５－カルバモイル－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（３－メトキシプロポキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－イル）プロパン酸（Ｅ）－エチル（１５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、実施例２１）に、水（０．３ｍＬ）中、１Ｍ ＬｉＯＨ水溶液（０．０４２ｍＬ、０．０４２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間後、ＴＨＦを真空除去し、５Ｎ ＨＣｌ水溶液を加えて反応物を中和した。生じた白色固体を濾取し、この粗材料をＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ＯＢＤ ３０×１００ｍｍカラム 勾配１０～６０％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）／水（０．１％ＴＦＡ）および流速３０ｍＬ／分、勾配時間：１５分）により精製し、標題化合物（２．４ｍｇ、３μｍｏｌ、収率２０％）を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 7.86 (d, J=1.52 Hz, 1 H), 7.58 (dd, J=3.55, 1.27 Hz, 2 H), 7.31 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 6.60 (d, J=5.83 Hz, 2 H), 5.92 (d, J=15.46 Hz, 1 H), 5.69 (d, J=15.46 Hz, 1 H), 5.12 (br. s., 2 H), 5.06 (d, J=4.82 Hz, 2 H), 4.60 (dq, J=14.61, 7.21 Hz, 4 H), 4.09 (t, J=6.46 Hz, 2 H), 3.42 (t, J=6.08 Hz, 2 H), 3.28 (s, 3 H), 3.09 - 3.18 (m, 2 H), 2.56 - 2.65 (m, 2 H), 2.21 (d, J=4.82 Hz, 6 H), 1.86 (t, J=6.21 Hz, 2 H), 1.35 (dt, J=12.42, 7.10 Hz, 6 H); LCMS (LCMS方法D): Rt = 1.90分, [M+H]+ = 838.0
実施例２３
１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブチル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボン酸メチル、ビストリフルオロ酢酸塩
Figure 0007466596000215
工程１：４－（（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）アミノ）－３－ニトロ安息香酸塩酸塩
Figure 0007466596000216
室温で、ＤＭＳＯ（７０．８ｍｌ）中、（４－アミノブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．００ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８．８１ｇ、６３．７ｍｍｏｌ）に、４－フルオロ－３－ニトロ安息香酸（３．９３ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１８時間８０℃に加熱し、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。この混合物を激しく撹拌し、ＨＣｌで注意深くｐＨ５とした。有機層を単離し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗標題化合物（１１．８６ｇ、２１．３ｍｍｏｌ、定量的収率）を黄色非晶質固体として得、これをそれ以上精製せずに使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.89 (br. s., 1 H), 8.63 (d, J=2.02 Hz, 1 H), 8.50 - 8.60 (m, 1 H), 7.97 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 7.16 (d, J=9.35 Hz, 1 H), 6.88 (br. s., 1 H), 3.44 (q, J=6.57 Hz, 2 H), 3.38 (br. s., 1 H), 2.98 (d, J=6.06 Hz, 2 H), 1.61 (d, J=6.57 Hz, 2 H), 1.43 - 1.54 (m, 2 H), 1.39 (s, 9 H); LCMS (LCMS方法C): Rt = 0.91分, [M+H]+ = 354.1
工程２：（４－（（４－カルバモイル－２－ニトロフェニル）アミノ）ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007466596000217
室温で、ＤＣＭ（９１ｍｌ）中、４－（（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）アミノ）－３－ニトロ安息香酸塩酸塩（１０．７ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１２．５ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）に、ＤＩＥＡ（１０．５ｍｌ、６０．３ｍｍｏｌ）、次いで、ＭｅＯＨ中７Ｍアンモニア（７．８３ｍｌ、５４．８ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、生じた黄色固体を濾取し、ＤＣＭで洗浄し、標題化合物（８．５２ｇ、２１．８ｍｍｏｌ、収率７９％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.41 (t, J=5.68 Hz, 1 H), 8.34 (dd, J=4.04, 1.26 Hz, 1 H), 8.13 (dd, J=8.34, 1.26 Hz, 1 H), 7.31 (br. s., 2 H), 7.07 - 7.15 (m, 1 H), 3.39 - 3.46 (m, 2 H), 3.36 (br. s., 1 H), 2.97 (q, J=6.57 Hz, 2 H), 1.55 - 1.67 (m, 2 H), 1.42 - 1.53 (m, 2 H), 1.38 (s, 9 H); LCMS (LCMS方法C): Rt = 0.84分, [M+H]+ = 353.1
工程３：４－（（４－アミノブチル）アミノ）－３－ニトロベンズアミド二塩酸塩
Figure 0007466596000218
室温で、ジオキサン（１２６ｍｌ）中、（４－（（４－カルバモイル－２－ニトロフェニル）アミノ）ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．４２ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（６２．８ｍｌ、２５１ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間後、この反応物を濃縮し、標題化合物（４．０８ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、収率９５％）を黄色－橙色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.78 (dd, J=4.42, 1.39 Hz, 1 H), 8.68 (d, J=2.02 Hz, 1 H), 8.55 (dd, J=8.34, 1.52 Hz, 1 H), 8.03 (dd, J=9.09, 2.02 Hz, 2 H), 7.90 (br. s., 3 H), 7.09 - 7.17 (m, 2 H), 3.46 (d, J=6.06 Hz, 2 H), 2.78 - 2.91 (m, 2 H), 1.67 (br. s., 4 H); LCMS (LCMS方法C): Rt = 0.40分, [M+H]+ = 253.0
工程４：４－（（４－（（４－カルバモイル－２－ニトロフェニル）アミノ）ブチル）アミノ）－３－ニトロ安息香酸メチル
Figure 0007466596000219
２３℃で、ＤＭＳＯ（１１．３２ｍｌ）中、４－（（４－アミノブチル）アミノ）－３－ニトロベンズアミド二塩酸塩（１．８４ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．３４６ｇ、１６．９７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、４－フルオロ－３－ニトロ安息香酸メチル（１．１３ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、明黄色沈澱が生じた。この反応物を水（２５ｍＬ）で希釈し、この固体を濾取し、真空下で乾燥させ、標題化合物（４．１ｇ、５．６ｍｍｏｌ、収率９９％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 8.64 (d, J=2.28 Hz, 1 H), 8.61 (d, J=2.28 Hz, 2 H), 8.42 (t, J=5.70 Hz, 1 H), 7.93 - 8.03 (m, 3 H), 7.30 (br. s., 1 H), 7.17 (d, J=9.38 Hz, 1 H), 7.12 (d, J=9.12 Hz, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.48 (d, J=6.08 Hz, 4 H), 1.73 (br. s., 4 H); LCMS (LCMS方法D): Rt = 0.97分, [M+H]+ = 432.2
工程５：２－アミノ－１－（４－（２－アミノ－５－カルバモイル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボン酸メチル二臭化水素酸塩
Figure 0007466596000220
室温で、４－（（４－（（４－カルバモイル－２－ニトロフェニル）アミノ）ブチル）アミノ）－３－ニトロ安息香酸メチル（３．１８ｇ、７．３７ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１．２ｇ、１．１２８ｍｍｏｌ）に、ＮＭＰ（３５ｍｌ）を加えた。このフラスコを排気し、窒素を装填した後、もう一度排気し、バルーンを介して送達される１気圧のＨ２を装填した。この混合物を７０℃で１８時間撹拌した後、温かいセライトで濾過した。濾液を室温まで冷却し、臭化シアン（２．９５ｍｌ、１４．７ｍｍｏｌ）で処理した。２時間後、この反応物を２時間７０℃に加熱し、室温まで冷却し、激しく撹拌しながらＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）で希釈した。生じた灰色の固体を濾取し、標題化合物（４．９１ｇ、５．９０ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 12.85 (br. s., 2 H), 8.91 (br. s., 2 H), 8.78 (s, 2 H), 8.08 (br. s., 1 H), 7.82 - 7.99 (m, 4 H), 7.60 - 7.75 (m, 2 H), 7.47 (br. s., 1 H), 4.13 - 4.28 (m, 4 H), 3.89 (s, 3 H), 1.74 - 1.84 (m, 4 H); LCMS (LCMS方法C): Rt = 0.49分, [M+H]+ = 422.2
実施例２３
工程６：１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブチル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボン酸メチル、ビストリフルオロ酢酸塩
Figure 0007466596000221
ＮＭＰ（５．７１ｍｌ）中、１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（０．５０２ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．２７ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．４９７ｍｌ、８．５７ｍｍｏｌ）のマイクロ波バイアルを室温で１０分間撹拌した。最少量のＮＭＰに溶かした２－アミノ－１－（４－（２－アミノ－５－カルバモイル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボン酸メチル二臭化水素酸塩（１．０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の別の溶液を加え、このバイアルを密閉し、１４０℃までマイクロ波を照射した。３０分後、この反応物を室温まで冷却し、水（約５０ｍＬ）で希釈した。生じた灰色の固体を濾取し、最少量のＤＭＳＯに溶かし、水（０．１％ＴＦＡ）中、１０～４０％アセトニトリルで溶出する逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８ ５０×３０ｍｍ Ｌｕｎａカラム、４７ｍＬ／分）により精製し、標題化合物（４００ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ、収率２４％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 12.89 (s, 1 H), 12.83 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.93 - 8.01 (m, 2 H), 7.84 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 7.58 (dd, J=17.68, 8.34 Hz, 2 H), 7.35 (br. s., 1 H), 6.60 (d, J=7.83 Hz, 2 H), 4.58 (q, J=6.74 Hz, 4 H), 4.22 - 4.34 (m, 4 H), 3.88 (s, 3 H), 2.11 (s, 6 H), 1.82 - 1.94 (m, 4 H), 1.31 (t, J=6.82 Hz, 6 H); LCMS (LCMS方法C): Rt = 0.86分, [M+H]+ = 694.6
実施例２４
（Ｅ）－１，１’－（ブト－２－エン－１，４－ジイル）ビス（２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド）
Figure 0007466596000222
実施例２４は、当業者に公知の修正を加えた方法１に従って作製することができる。作製の最終工程を示す：
１，２－ジクロロエタン（２．１ｍｌ）中、１－アリル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド（２０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃（溶解には加熱は必要なかった）にて５分間Ｎ２で脱気した後、Ｚｈａｎ触媒１Ｂ（ＣＡＳ ９１８８７０－７６－５、５．７６ｍｇ、７．８４μｍｏｌ）を加えた。１８時間加熱した後、この反応物を室温で２日撹拌した。さらに１０ｍｇのＺｈａｎ触媒１Ｂを加え、この反応物を９０℃に再加熱した。１時間後、この混合物を冷却し、生じた固体を濾取し、標題化合物（４ｍｇ、５μモル、収率１０％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 12.84 (s, 2 H), 7.91 - 8.24 (m, 2 H), 7.64 (s, 2 H), 7.33 (s, 4 H), 6.53 (s, 2 H), 5.70 - 6.16 (m, 2 H), 4.91 (br. s., 4 H), 4.29 - 4.64 (m, 4 H), 3.77 (s, 6 H), 2.10 (s, 6 H), 1.27 (s, 6 H); LCMS (LCMS方法L): Rt = 0.85分, [M+H]+ = 737.5。
実施例２５
１，１’－（ブタン－１，４－ジイル）ビス（２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（３－ヒドロキシプロポキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド）、二塩酸塩
Figure 0007466596000223
実施例２５は、当業者に公知の修正を加えた方法２に従って作製することができる。この作製の最終工程を示す：
１，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）中、１，１’－（ブタン－１，４－ジイル）ビス（７－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド）（１２ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（０．０１１ｍＬ、０．０４５ｍｍｏｌ）を加えた。６０分後、この反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで摩砕した後、固体を濾過により単離し、乾燥させ、標題化合物（１０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、収率９８％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 12.77 (br. s., 2 H), 8.02 (br. s., 2 H), 7.57 (s, 2 H), 7.29 - 7.39 (m, 4 H), 6.58 (s, 2 H), 4.56 (d, J=7.10 Hz, 4 H), 4.36 (br. s., 4 H), 4.15 (t, J=6.21 Hz, 4 H), 3.48 - 3.54 (m, 6 H), 2.10 (s, 6 H), 1.86 (br. s., 4 H), 1.74 - 1.83 (m, 4 H), 1.30 (t, J=7.10 Hz, 6 H); LCMS (LCMS方法D): Rt = 0.78分, [M+H]+ = 827.4。
実施例２６
（Ｅ）－８－エチル－１，２６－ビス（３－ヒドロキシプロポキシ）－１０，１８－ジメチル－７，２０－ジオキソ－６，７，８，１１，１２，－１３，１４，１５，２０，２１，２８，３１－ドデカヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１－ｐ］ジピラゾロ－［５，１－ｅ：４’，３’－ｌ］［１，３，６，１５，１７］ペンタアザシクロヘンイコシン－３，２４－ジカルボキサミド，ビス塩酸塩
Figure 0007466596000224
実施例２６は、当業者に公知の修正を加えた方法６に従って作製することができる。この作製の最終工程を示す：
０℃で、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、（Ｅ）－４，２６－ビス（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）－８－エチル－１０，１８－ジメチル－７，２０－ジオキソ－６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，２０，２１，２８，３１－ドデカヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１－ｐ］ジピラゾロ［５，１－ｅ：４’，３’－ｌ］［１，３，６，１５，１７］ペンタアザシクロヘンイコシン－２，２４－ジカルボキサミド（２６９ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）にジオキサン中４ＮのＨＣｌ（０．３１ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ）を滴下した。２時間後、生じた白色固体を濾取し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、標題化合物（２２６ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ、収率９８％）を得た。1H NMR (600 MHz, MeOH-d4) δppm 7.71-7.74 (m, 2 H), 7.38 - 7.41 (m, 2 H), 6.82 (s, 1 H), 5.72 (s, 2 H), 5.00 - 5.07 (m, 4 H), 4.77 - 4.83 (m, 2 H), 4.67 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.88 - 3.98 (m, 4 H), 3.39 - 3.44 (m, 4 H), 2.85 -2.92 (m, 2 H), 2.41 (s, 3 H), 2.38 (s, 3 H), 1.93 - 2.02 (m, 2 H), 1.67 (br. t., J = 7.6 Hz, 2 H), 1.49 (t, J = 7.2 Hz, 5 H), 1.34 - 1.44 (m, 4 H); LCMS (LCMS方法L): Rt = 0.73分, [M+H]+ = 865.7017。
実施例２７
（Ｅ）－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（３－ヒドロキシプロポキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（３－メトキシプロポキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド，二塩酸塩
Figure 0007466596000225
実施例２７は、当業者に公知の修正を加えた方法２、３および４の組合せに従って作製することができる。この作製の最終工程を示す：
１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（２１６ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（２２７ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を１００℃にてＤＭＦ（０．７ｍＬ）中で撹拌した。１０分後、（Ｅ）－２－アミノ－１－（４－（２－アミノ－５－カルバモイル－７－（３－ヒドロキシプロポキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－７－（３－メトキシプロポキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド二臭化水素酸塩（２５５ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を１１０℃で加熱した。１８時間後、１０Ｍ ＮａＯＨの溶液（３５０μｌ、３．５０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を７５℃で１時間加熱し、少量のエステル副生成物（約１５％）を加水分解した。次に、この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ、生じた固体を濾取した。固体を温ＭｅＯＨに懸濁させ、濾過し、白色粉末を得た。この固体をジオキサン（１０ｍＬ）に懸濁させ、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（７４μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、この固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物（１１０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ、収率３５％）を得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δppm 7.66 (dd, J=5.32, 1.01 Hz, 2 H), 7.39 (dd, J=13.18, 1.27 Hz, 2 H), 6.68 (d, J=17.24 Hz, 2 H), 5.93 (br. s., 2 H), 5.17 (br. s., 4 H), 4.61 - 4.75 (m, 4 H), 4.06 - 4.22 (m, 4 H), 3.61 - 3.72 (m, 2 H), 3.45 (t, J=6.08 Hz, 2 H), 3.31 (s, 3 H), 2.28 (d, J=4.06 Hz, 6 H), 1.88 (td, J=6.21, 2.28 Hz, 4 H), 1.35 - 1.50 (m, 6 H); LCMS (LCMS方法L): Rt = 0.78分, [M+H]+ = 839.6204。
実施例２８
（Ｅ）－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（２－メトキシエトキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 0007466596000226
実施例２８は、当業者に公知の修正を加えた方法２および３の組合せに従って作製することができる。この作製の最終工程を示す：
ＤＭＦ（８ｍＬ）中、ＨＡＴＵ（８９４ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（４２５ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）、（Ｅ）－２－アミノ－１－（４－（２－アミノ－５－カルバモイル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－７－（２－メトキシエトキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド（４５０ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）および１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（３６２ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）の混合物を６５℃で撹拌した。１２時間後、この反応物を冷却し、水で処理した。生じた固体を濾取し、さらにＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（３５０ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ、収率５０％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 12.85 (s, 2 H), 7.95 - 7.99 (m, 4 H), 7.65 - 7.67 (m, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.45 - 7.48 (m, 1 H), 7.28 - 7.35 (m, 2 H), 6.55 (d, J=4.0 Hz, 2 H), 5.99 (dd, J=13.2, 7.7 Hz, 1 H), 5.85 (dd, J=13.3, 7.5 Hz, 1 H), 4.94 (d, J=5.3 Hz, 2 H), 4.83 (d, J=4.9 Hz, 2 H), 4.58 - 4.49 (m, 4 H), 4.15 - 4.12 (m, 2 H), 3.58 - 3.49 (m, 2 H), 3.16 (s, 3 H), 2.12 (s, 6 H), 1.26 - 1.35 (m, 6 H); LCMS (LCMS方法A): Rt = 1.353分, [M+H]+ = 751.1。
実施例２９
（Ｅ）－１，１’－（ブト－２－エン－１，４－ジイル）ビス（２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－イソプロポキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド）
Figure 0007466596000227
実施例２９は、当業者に公知の修正を加えた方法２に従って作製することができる。この作製の最終工程を示す：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中、１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（８９ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（１０７ｍｇ、０．６５９ｍｍｏｌ）を１０分間撹拌した。（Ｅ）－１，１’－（ブト－２－エン－１，４－ジイル）ビス（２－アミノ－７－イソプロポキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド）二臭化水素酸塩（１８０ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１８ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を９０℃で加熱した。３時間後、氷を加え、生じた固体を濾取し、３時間ＥｔＯＡｃ中で激しく撹拌し、単離した。この固体は、ＬＣ／ＭＳにより、約５％のモノアミドを含有することが見出され、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中、ＣＤＩ（１４ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（１２ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を２時間９０℃に加熱し、さらなる試薬を加えた。さらに４時間後、この反応物を室温まで冷却し、氷を加え、生じた固体を濾取し、標題化合物（１２２ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ、収率５８％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 12.80 (s, 2 H), 7.94 (br. s., 2 H), 7.59 (s, 2 H), 7.32 (s, 2 H), 7.28 (s, 2 H), 6.55 (s, 2 H), 5.85 (br. s., 2 H), 4.94 (br. s., 4 H), 4.74 (dt, J=12.0, 5.8 Hz, 2 H), 4.55 (q, J=7.0 Hz, 4 H), 2.14 (s, 6 H), 1.28 (t, J=7.0 Hz, 6 H), 1.10 (d, J=6.1 Hz, 12 H); LCMS (LCMS方法D): Rt = 1.03分, [M/2+H]+ = 397.4557。
実施例３０
（Ｅ）－７－（ベンジルオキシ）－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 0007466596000228
実施例３０は、当業者に公知の修正を加えた方法２、３および４の組合せに従って作製することができる。この作製の最終工程を示す：
ＤＭＦ（１ｍＬ）中、１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（２０．２ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（２３．１ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）を１０分間撹拌した。（Ｅ）－２－アミノ－１－（４－（２－アミノ－５－カルバモイル－７－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－７－（ベンジルオキシ）－１Ｈベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド二臭化水素酸塩（４０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０７ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を９０℃で加熱した。２２時間後、激しく撹拌しながら氷を加え、生じた固体を濾取し、水ですすぎ、酢酸エチルおよびメタノールで順次摩砕し、標題化合物（１０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、収率２１％）を黄褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 12.86 (d, J=5.8 Hz, 2 H), 7.99 (br. s., 2 H), 7.67 (d, J=2.3 Hz, 2 H), 7.45 (s, 1 H), 7.37 (br. s., 2 H), 7.19 - 7.30 (m, 6 H), 6.53 (s, 1 H), 6.49 (s, 1 H), 5.74 - 5.84 (m, 1 H), 5.53 - 5.62 (m, 1 H), 5.05 (s, 2 H), 4.86 (dd, J=11.8, 4.9 Hz, 4 H), 4.44 - 4.58 (m, 4 H), 3.64 (s, 3 H), 2.12 (s, 3 H), 2.09 (s, 3 H), 1.19 - 1.31 (m, 6 H); LCMS (LCMS方法D): Rt = 1.02分, [M/2+H]+ = 407.4811。
実施例３１
（Ｅ）－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－メチル－１Ｈベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 0007466596000229
実施例３１は、当業者に公知の修正を加えた方法２および４の組合せに従って作製することができる。この作製の最終工程を示す：
ＮＭＰ（５ｍＬ）中、ＨＡＴＵ（５６８ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．３１ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）および１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（２０３ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で撹拌した。１時間後、（Ｅ）－２－アミノ－１－（４－（２－アミノ－５－カルバモイル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－７－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド（２５０ｍｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を６０℃で一晩撹拌した。この反応物を水で処理し、生じた固体を濾取し、さらにＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ－Ｃ１８、１５０×２１．２ｍｍ、５ｕｍ、Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ中２０～５０％ＣＨ３ＣＮ）により精製し、標題化合物（３ｍｇ、４μｍｏｌ、収率０．７％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 13.08 - 12.70 (m, 2 H), 7.97 (d, J=10.4 Hz, 2 H), 7.87 (d, J=13.0 Hz, 2 H), 7.73 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.45 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=17.7 Hz, 2 H), 6.54 (d, J=7.9 Hz, 2 H), 5.96 (d, J=15.3 Hz, 1 H), 5.52 (d, J=15.6 Hz, 1 H), 4.99 (s, 2 H), 4.83 (s, 2 H), 4.53 (d, J=4.7 Hz, 4 H), 2.51 (s, 3 H), 2.12 (d, J=2.8 Hz, 6 H), 1.27 (t, J=7.1 Hz, 6 H); LCMS (LCMS方法A): Rt = 1.321分, [M+H]+ = 691.3。
実施例３２
（Ｅ）－１，１’－（ブト－２－エン－１，４－ジイル）ビス（７－ブトキシ－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド）
Figure 0007466596000230
実施例３２は、当業者に公知の修正を加えた方法２に従って作製することができる。この作製の最終工程を示す：
６０℃で、ＤＭＦ（６５０ｕＬ）中、１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（１７．４ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（１８．３ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）に、（Ｅ）－１，１’－（ブト－２－エン－１，４－ジイル）ビス（２－アミノ－７－（３－ヒドロキシプロポキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド）（２５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３８μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を１２０℃に加熱した。１８時間後、次に、この反応物に、さらなるＣＤＩ（３０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（３０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液（６０℃にて１０分間ＤＭＦ中で加熱）を加えた。この反応物を冷却し、水を加え、生じた沈澱を濾取し、温ＭｅＯＨ（１ｍＬ）で摩砕し、標題化合物（６．９ｍｇ、８．４μｍｏｌ、収率１３％）を黄褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 12.87 (s, 2 H), 7.96 (br. s., 2 H), 7.65 (s, 2 H), 7.35 (br. s., 2 H), 7.26 (s, 2 H), 6.56 (s, 2 H), 5.81 (br. s., 2 H), 4.91 (br. s., 4 H), 4.49 - 4.62 (m, 4 H), 3.84 (t, J=6.46 Hz, 4 H), 2.14 (s, 6 H), 1.37 - 1.48 (m, 5 H), 1.30 (t, J=6.97 Hz, 6 H), 1.20 (dd, J=14.95, 7.60 Hz, 4 H), 0.74 (t, J=7.48 Hz, 6 H); LCMS (LCMS方法L): Rt = 1.06分, [M+H]+ = 821.7039。
実施例３３
（Ｅ）－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－イソプロポキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 0007466596000231
実施例３３は、当業者に公知の修正を加えた方法２および４の組合せに従って作製することができる。この作製の最終工程を示す：
ＮＭＰ（３ｍＬ）中、ＨＡＴＵ（１９０ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１６ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）および１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（７０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で撹拌した。１５分後、（Ｅ）－２－アミノ－１－（４－（２－アミノ－５－カルバモイル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－７－イソプロポキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド（８６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を６０℃で１６時間撹拌した。この反応物を水で処理し、生じた固体を濾取し、さらにＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ－Ｃ１８、１５０×２１．２ｍｍ、５ｕｍ、Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ中３０～５０％ＣＨ３ＣＮ、１５分実施）により精製し、標題化合物（２３ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、収率１７％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 12.82 (s, 2 H), 7.96 (d, J=14.3 Hz, 3 H), 7.72 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.44 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.31 (d, J=11.6 Hz, 3 H), 6.55 (s, 2 H), 5.96 (dd, J=13.5, 7.7 Hz, 1 H), 5.80 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 4.94 (d, J=5.4 Hz, 2 H), 4.84 (d, J=4.9 Hz, 2 H), 4.73 - 4.79 (m, 1 H), 4.54 (td, J=14.3, 7.1 Hz, 4 H), 2.13 (d, J=5.8 Hz, 6 H), 1.28 (dt, J=12.1, 7.1 Hz, 6 H), 1.14 (d, J=6.0 Hz, 6 H); LCMS (LCMS方法A): Rt = 1.413分, [M+H]+ = 735.2。
実施例３４
（Ｅ）－１，１’－（ブト－２－エン－１，４－ジイル）ビス（２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（３－イソプロポキシプロポキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド）二塩酸塩
Figure 0007466596000232
実施例３４は、当業者に公知の修正を加えた方法２に従って作製することができる。この作製の最終工程を示す：
ＤＭＦ（０．９ｍＬ）中、１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（１１０ｍｇ、０．７１１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２７１ｍｇ、０．７１１ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（５４．５ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（３．８ｍＬ）中、（Ｅ）－１，１’－（ブト－２－エン－１，４－ジイル）ビス（２－アミノ－７－（３－イソプロポキシプロポキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］－イミダゾール－５－カルボキサミド）（１５１ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２０ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）の懸濁液を加えた。室温で一晩撹拌した後、この反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、濃縮した。得られた残渣を、ＤＣＭ中０～２０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲル（Ｉｓｃｏ Ｒｆ ４０ｇカラム）で精製し、標題化合物の遊離塩基（１０５ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ、収率４９％）を淡黄色固体として得た。この材料の一部（８０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かし、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（０．０４４ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）で処理した。５分後、この反応物をＭｅＣＮに加え（ごく少量の固体が沈澱）、この混合物を濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃで摩砕し、標題化合物（６８ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、収率７９％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 8.00 (br. s., 2 H), 7.65 (d, J=1.01 Hz, 2 H), 7.35 (br. s., 2 H), 7.30 (d, J=1.01 Hz, 2 H), 6.55 (s, 2 H), 5.83 (br. s., 2 H), 4.94 (br. s., 4 H), 4.54 (q, J=7.10 Hz, 4 H), 4.00 (t, J=6.21 Hz, 4 H), 3.32 - 3.41 (m, 2 H), 3.21 - 3.31 (m, 4 H), 2.13 (s, 6 H), 1.69 (t, J=6.21 Hz, 4 H), 1.29 (t, J=7.10 Hz, 6 H), 0.98 (d, J=6.08 Hz, 12 H); LCMS (LCMS方法D): Rt = 1.10分, [M/2+H]+ = 455.5857。
実施例３５
（Ｅ）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１－（４－（２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（モルホリノメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド，トリフルオロ酢酸塩
Figure 0007466596000233
実施例３５は、当業者に公知の修正を加えた方法２および３の組合せに従って作製することができる。この作製の最終工程を示す：
ＤＭＦ（６ｍＬ）中、１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（１１７ｍｇ、０．７６０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３４７ｍｇ、０．９１２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．３１９ｍＬ、１．８２４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で撹拌した。３０分後、（Ｅ）－２－アミノ－１－（４－（２－アミノ－７－（モルホリノメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド（１４０ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を５０℃で一晩撹拌した。水を加え、生じた固体を濾取し、分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（１０ｍｇ、１２μモル、収率３．９％）を灰色の固体を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 12.98 (br. s., 2 H), 10.59 (br. s., 1 H), 7.91 - 8.01 (m, 2 H), 7.74 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.64 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.24 - 7.39 (m, 3 H), 6.56 (d, J=5.6 Hz, 2 H), 5.93 (d, J=16 Hz, 2 H), 5.38 - 5.50 (m, 2 H), 5.10 (br. s., 2 H), 4.79 (br. s., 2 H), 4.48 - 4.55 (m, 4 H), 3.69 - 3.85 (m, 4 H), 3.03 - 3.32 (m, 4 H), 2.13 (s, 6 H), 1.21 - 1.40 (m, 6 H); LCMS (LCMS方法A): Rt = 1.328分, [M+H]+ = 733.2
実施例３６
（Ｅ）－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（３－（ピペリジン－４－イル）プロポキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド，塩酸塩
Figure 0007466596000234
工程１：４－（３－（５－カルバモイル－２－クロロ－３－ニトロフェノキシ）プロピル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007466596000235
４－クロロ－３－ヒドロキシ－５－ニトロベンズアミド（１ｇ、４．６２ｍｍｏｌ））、４－（３－ヒドロキシプロピル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．３４８ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２．０５９ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）を０℃でＴＨＦ（２０ｍＬ）中で混合した後、（Ｅ）－ジアゼン－１，２－ジカルボン酸ジイソプロピル（１．５４５ｍｌ、７．８５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で１６時間維持した後、黄色溶液を濃縮し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃとで分液した。有機層をブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、黄色残渣を得た。この残渣をＩｓｃｏ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（１０％～５０％（３：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ）／ヘキサン、２％ＮＨ４ＯＨ含有；４０ｇ ＲｅｄｉＳｅｐカラム）により精製した。回収した生成物含有画分を合わせ、濃縮し、標題化合物を黄色固体として得た（２．８３ｇ、純度６１％、３．９１ｍｍｏｌ、収率８５％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 8.29 (s, 1 H), 8.04 (d, J=1.77 Hz, 1 H,) 7.87 (d, J=1.52 Hz, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 4.22 (t, J=6.34 Hz, 2 H), 3.93 (d, J=10.90 Hz, 2 H), 2.68 (br. s., 2 H), 1.77 - 1.88 (m, 2 H), 1.67 (d, J=11.41 Hz, 2 H), 1.47 (br. s., 1 H), 1.34 - 1.42 (m, 11 H), 0.89 - 1.05 (m, 2 H); LCMS (LCMS方法K): Rt = 1.25分, [M-100]+ = 342.0 。
工程２：（Ｅ）－４－（３－（５－カルバモイル－２－（（４－（（４－カルバモイル－２－メトキシ－６－ニトロフェニル）アミノ）ブト－２－エン－１－イル）アミノ）－３－ニトロフェノキシ）プロピル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007466596000236
室温で、（Ｅ）－４－（（４－アミノブト－２－エン－１－イル）アミノ）－３－メトキシ－５－ニトロベンズアミド，トリフルオロ酢酸塩（１ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）をｎ－ブタノール（１０ｍＬ）に懸濁させた後、ＤＩＰＥＡ（２．６６ｍｌ、１５．２２ｍｍｏｌ）および４－（３－（５－カルバモイル－２－クロロ－３－ニトロフェノキシ）プロピル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．０２１ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応混合物を１２０℃で４８時間維持し、次いで、反応混合物を室温まで冷却した。褐色固体を濾取し、Ｉｓｃｏ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（２０％～８０％（３：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ）／ヘキサン、２％ＮＨ４ＯＨ含有；４０ｇ ＲｅｄｉＳｅｐカラム）により精製した。回収した生成物含有画分を合わせ、濃縮し、標題化合物を赤色固体として得た（２０４ｍｇ、収率１２％）。LCMS (LCMS方法K): Rt = 1.25分, [M-100]+ = 586.2。
工程３：（Ｅ）－４－（３－（３－アミノ－２－（（４－（（２－アミノ－４－カルバモイル－６－メトキシフェニル）アミノ）ブト－２－エン－１－イル）アミノ）－５－カルバモイルフェノキシ）プロピル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007466596000237
室温で、ヒドロ亜硫酸ナトリウム（６０９ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（５ｍＬ）に溶かした後、この溶液を、２０ｍｌのＭｅＯＨ中、（Ｅ）－４－（３－（５－カルバモイル－２－（（４－（（４－カルバモイル－２－メトキシ－６－ニトロフェニル）アミノ）ブト－２－エン－１－イル）アミノ）－３－ニトロフェノキシ）プロピル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０４ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）および水酸化アンモニウム（０．７９９ｍＬ、５．９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。次に、この反応混合物を室温で２時間維持し、次いで、この混合物を濾過し、濾液を部分的に濃縮してＭｅＯＨを除去した。得られた黄色水性混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）とＥｔＯＡｃとで分液した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、Ｉｓｃｏ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（２％～２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨ中１０％ＴＥＡ；４０ｇ ＲｅｄｉＳｅｐカラム）により精製した。回収した生成物含有画分を合わせ、濃縮し、標題化合物を無色の油状物として得た（７７ｍｇ、収率４２％）。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 6.94 (t, J=2.15 Hz, 2 H ), 6.89 (dd, J=4.56, 1.77 Hz, 2 H), 5.74 (d, J=4.56 Hz, 2 H), 4.05 (d, J=13.43 Hz, 2 H), 3.96 (t, J=6.34 Hz, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 3.52 - 3.62 (m, 4 H), 2.62 - 2.83 (m, 2 H), 1.77 - 1.88 (m, 2 H), 1.71 (d, J=11.91 Hz, 2 H), 1.35 - 1.52 (m, 12 H), 0.99 - 1.16 (m, 2 H)。LCMS (LCMS方法K): Rt = 0.64分, [M+H]+ = 626.3。
工程４：（Ｅ）－４－（３－（（５－カルバモイル－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－イル）オキシ）プロピル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007466596000238
０℃で、（Ｅ）－４－（３－（３－アミノ－２－（（４－（（２－アミノ－４－カルバモイル－６－メトキシフェニル）アミノ）ブト－２－エン－１－イル）アミノ）－５－カルバモイルフェノキシ）プロピル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７７ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かした後、１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニルイソチオシアネート（０．３０８ｍｌ、０．１２３ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応混合物を０℃で１５分間維持し、次いで、この反応混合物にＥＤＣ（２８．３ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０４３ｍｌ、０．３０８ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応混合物を室温で１６時間維持した。この反応混合物を濃縮し、黄色残渣をシリカゲル（２０％～５０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨ中１０％ＴＥＡ；４０ｇ ＲｅｄｉＳｅｐカラム）で精製した。回収した生成物含有画分 を合わせ、濃縮し、標題化合物を白色固体として得た（８７ｍｇ、収率５２％）。LCMS (LCMS方法K): Rt = 1.11分, [M+H]+ = 948.3。
実施例３６
（Ｅ）－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（３－（ピペリジン－４－イル）プロポキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド，塩酸塩
Figure 0007466596000239
工程５：（Ｅ）－４－（３－（（５－カルバモイル－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－イル）オキシ）プロピル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８７ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４０ｍｌ）に懸濁させ、ＨＣｌ（１，４－ジオキサン中４Ｎ）（０．５７５ｍｌ、２．３０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で４８時間維持した後、この混合物を濃縮し、残渣をＨＰＬＣ（ＸＳＥＬＥＣＴ ＣＳＨ Ｃ１８カラム、１５０ｍｍ×３０ｍｍ径 充填直径５ｕｍ、アセトニトリルを含有する水中１５％～８５％１０ｍＭ重炭酸アンモニウム）により精製した。所望の画分を合わせ、部分的に濃縮し、白色沈澱を回収し、標題化合物を白色固体として得た（３０ｍｇ、収率３７％）。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 8.57 (s, 1 H), 7.63 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 6.67 (s, 1 H), 6.58 (s, 1 H), 5.85 (br. s., 2 H), 5.03 (br. s., 4 H), 4.54 - 4.73 (m, 4 H), 3.81 (t, J=6.46 Hz, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 3.23 (d, J=12.93 Hz, 2 H), 2.72 - 2.85 (m, 2 H), 2.24 (d, J=12.17 Hz, 6 H), 1.74 (d, J=13.69 Hz, 2 H), 1.12 - 1.54 (m, 13 H)。LCMS (LCMS方法K): Rt = 0.72分, [M+H]+ = 848.6。
実施例３７
（Ｅ）－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（３－（ピペラジン－１－イル）プロポキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈピラゾール－５－カルボキサミド）－７－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 0007466596000240
工程１：４－（３－（５－カルバモイル－２－クロロ－３－ニトロフェノキシ）プロピル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007466596000241
トリフェニルホスフィン（２．０５９ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）、４－（３－ヒドロキシプロピル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．６９２ｇ、６．９３ｍｍｏｌ）および（Ｅ）－ジアゼン－１，２－ジカルボン酸ジイソプロピル（１．５８７ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）を０℃、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中で混合した後、４－クロロ－３－ヒドロキシ－５－ニトロベンズアミド（１ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応溶液を室温で１６時間維持した後、褐色反応溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）とＥｔＯＡｃとで分液した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル（２０％～８０％（３：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ）／ヘキサン、２％ＮＨ４ＯＨ含有；３３０ｇ ＲｅｄｉＳｅｐカラム）で精製した。所望の画分を合わせ、濃縮し、標題化合物を白色固体として得た（９７０ｍｇ、収率４７％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 8.30 (s, 1 H), 8.05 (d, J=1.77 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=1.77 Hz, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 4.28 (t, J=6.21 Hz, 2 H), 3.31 (br. s., 4 H), 2.48 (t, J=7.10 Hz, 2 H), 2.33 (t, J=4.94 Hz, 4 H), 1.96 (t, J=6.59 Hz, 2 H), 1.40 (s, 9 H)。LCMS (LCMS方法K): Rt = 0.69分, [M+H]+ = 443.4。
工程２：（Ｅ）－４－（３－（５－カルバモイル－２－（（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）アミノ）－３－ニトロフェノキシ）プロピル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007466596000242
室温で、（Ｅ）－１－（４－アミノブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド，２塩酸塩（２４２ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）をｎ－ブタノール（１０ｍＬ）に溶かした後、ＤＩＰＥＡ（０．４７６ｍＬ、２．７２ｍｍｏｌ）、次いで、４－（３－（５－カルバモイル－２－クロロ－３－ニトロフェノキシ）プロピル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０１ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１２０℃で１６時間維持した。この反応混合物を室温まで冷却し、赤色固体を濾取した（２９６ｍｇ、収率７３％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 8.14 (d, J=1.77 Hz, 1 H), 8.00 (br. s., 2 H), 7.84 (t, J=6.46 Hz, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.30 - 7.41 (m, 3 H), 6.59 (s, 1 H), 5.61 - 5.87 (m, 2 H), 4.89 (d, J=5.58 Hz, 2 H), 4.58 (q, J=7.35 Hz, 2 H), 4.14 (br. s., 2 H), 3.89 (t, J=6.34 Hz, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 3.25 (br. s., 4 H), 2.27 (t, J=6.72 Hz, 2 H), 2.21 (br. s., 4 H), 2.16 (s, 3 H), 1.75 (d, J=6.08 Hz, 2 H), 1.39 (s, 9 H) 1.23 - 1.35 (m, 3 H)。LCMS (LCMS方法K): Rt = 0.78分, [M+H]+ = 818.4。
工程３：（Ｅ）－４－（３－（３－アミノ－５－カルバモイル－２－（（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）アミノ）フェノキシ）プロピル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007466596000243
室温で、ヒドロ亜硫酸ナトリウム（３７１ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（２ｍＬ）に溶かした後、５ｍＬ ＭｅＯＨ中、（Ｅ）－４－（３－（５－カルバモイル－２－（（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）アミノ）－３－ニトロフェノキシ）プロピル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２９６ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）および水酸化アンモニウム（０．４８６ｍＬ、３．６２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応混合物を室温で２時間維持した後、この反応混合物を濾過し、濾液を部分的に濃縮してＭｅＯＨを除去した。次に、得られた黄色水性混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、有機抽出液を合わせ、濃縮し、標題化合物を黄色固体として得た（１１４ｍｇ、収率４０％）。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 7.60 (d, J=1.27 Hz, 1 H), 7.31 (d, J=1.27 Hz, 1 H), 6.81 (d, J=1.77 Hz, 1 H), 6.67 (s, 1 H), 6.59 (d, J=1.77 Hz, 1 H), 5.74 - 5.84 (m, 1 H), 5.53 - 5.65 (m, 1 H), 4.12 (q, J=7.18 Hz, 2 H), 3.84 - 3.91 (m, 3 H), 3.61 - 3.71 (m, 4 H), 3.38 (br. s., 4 H), 2.31 -2.36 (m, 6 H), 2.26 (s, 3 H), 2.03 (s, 2 H), 1.68 - 1.78 (m, 2 H), 1.47 (s, 9 H), 1.42 (t, J=7.10 Hz, 3 H)。LCMS (LCMS方法K): Rt = 0.65分, [M+H]+ = 788.5。
工程４：（Ｅ）－４－（３－（（５－カルバモイル－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－イル）オキシ）プロピル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007466596000244
０℃で、（Ｅ）－４－（３－（３－アミノ－５－カルバモイル－２－（（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）アミノ）フェノキシ）プロピル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１４ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かした後、１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニルイソチオシアネート（０．３６２ｍＬ、０．１４５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０℃で１５分間維持した後、この反応混合物にＴＥＡ（０．０５０ｍｌ、０．３６２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（３３．３ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１６時間維持した。次に、この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）の撹拌溶液に加えた。生じた白色沈澱を濾取し、標題化合物（１０３ｍｇ、収率７５％）を得た。LCMS (LCMS方法K): Rt = 0.82分, [M+H]+ = 950.5。
実施例３７
（Ｅ）－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（３－（ピペラジン－１－イル）プロポキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈピラゾール－５－カルボキサミド）－７－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 0007466596000245
工程５：（Ｅ）－４－（３－（（５－カルバモイル－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－イル）オキシ）プロピル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０３ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かした後、ＨＣｌ（１，４－ジオキサン中４Ｎ）（０．２７１ｍＬ、１．０８５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１６時間維持した。次に、この反応混合物にＤＭＳＯ（２ｍＬ）を加え、この混合物を濾過し、濾液を濃縮し、ＨＰＬＣ（ＸＳＥＬＥＣＴ ＣＳＨ Ｃ１８カラム、１５０ｍｍ×３０ｍｍ径 充填直径５ｕｍ、アセトニトリルを含有する水中３０％～８５％１０ｍＭ重炭酸アンモニウム）により精製した。ＨＰＬＣ後の透明な画分を合わせ、部分的に濃縮し、標題化合物を白色沈澱として得た（２５ｍｇ、収率２７％）。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 7.57 (d, J=16.48 Hz, 2 H), 7.14 - 7.30 (m, 2 H), 6.50 - 6.70 (m, 2 H), 5.81 (d, J=3.04 Hz, 2 H), 4.99 (br. s., 4 H) 4.50 － 4.69 (m, 4 H) 3.86 (t, J=5.70 Hz, 2 H) 3.69 (s, 3 H) 2.81 (t, J=4.69 Hz, 4 H) 2.32 - 2.36 (m, 6 H) 2.20 (d, J=12.93 Hz, 6 H), 1.70 (br. s., 2 H), 1.25 - 1.45 (m, 6 H)。LCMS (LCMS方法K): Rt = 0.67分, [M+H]+ = 849.8。
実施例３８
（Ｅ）－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（３－モルホリノプロポキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－７－エトキシ－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 0007466596000246
実施例３８は、当業者に公知の修正を加えた方法２０に従って作製することができる。作製の最終工程を示す：０℃で、（Ｅ）－１－（４－（（２－アミノ－４－カルバモイル－６－（３－モルホリノプロポキシ）フェニル）アミノ）ブト－２－エン－１－イル）－７－エトキシ－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド（４６ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６５５ｕＬ）に溶かした後、１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニルイソチオシアネート（１９６μｌ、０．０７９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応溶液を０℃で１５分間維持した後、ＥＤＣ（１５．０６ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２２．８１μｌ、０．１６４ｍｍｏｌ）を加え、この反応溶液を室温で維持した。１６時間後、この反応物を濃縮し、黄色残渣をＨＰＬＣ（ＸＳＥＬＥＣＴ ＣＳＨ Ｃ１８カラム、１５０ｍｍ×３０ｍｍ径 充填直径５ｕｍ、アセトニトリルを含有する水中１５％～５５％１０ｍＭ重炭酸アンモニウム）により精製した。所望の画分を合わせ、濃縮し、標題化合物を白色固体として（１９．２ｍｇ、収率３４％）． 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 7.62 (d, J=1.27 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=1.27 Hz, 1 H), 7.24 (d, J=1.27 Hz, 1 H), 7.20 (d, J=1.27 Hz, 1 H), 6.64 (s, 1 H), 6.62 (s, 1 H), 5.78 (d, J=3.30 Hz, 2 H), 5.01 (d, J=2.79 Hz, 4 H), 4.63 (q, J=7.10 Hz, 4 H), 3.86 - 4.08 (m, 6 H), 3.69 - 3.81 (m, 2 H), 3.37 (br. s., 2 H), 3.16 - 3.23 (m, 2 H), 2.97 - 3.13 (m, 2 H), 2.23 (s, 6 H), 1.96 - 2.04 (m, 2 H), 1.39 (t, J=7.10 Hz, 6 H), 1.15 (t, J=6.97 Hz, 3 H)。LCMS (LCMS方法K): Rt = 0.76分, [M+H]+ = 864.5。
実施例３９
（Ｅ）－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－７－（３－（ジメチルアミノ）プロポキシ）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド，２塩酸塩
Figure 0007466596000247
ＤＭＦ（２ｍＬ）中、（Ｅ）－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（３－ヒドロキシプロポキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド，塩酸塩（１５０ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（０．２０ｍＬ、１．４３５ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を０℃に冷却した。この温度で塩化メタンスルホニル（４２．０ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をこの温度で１時間撹拌した後、さらに１当量の塩化メタンスルホニル（２１．０ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間反応を続けた。次に、この反応混合物にＫ２ＣＯ３（１２７ｍｇ、０．９１８ｍｍｏｌ）、次いで、１ｍｌのジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を密閉管にて８０℃で２時間撹拌した後、室温まで冷却し、粗材料を質量分析ＨＰＬＣにより精製した。ＨＰＬＣ分析はＸＳＥＬＥＣＴ ＳＣＨ Ｃ１８カラムで行った。溶媒条件：Ａ＝アンモニアでｐＨ１０に調整したＨ２Ｏ中１０ｍＭ重炭酸アンモニウム、Ｂ＝ＭｅＣＮＢ％：１５～５５。所望のＭＷピークを回収した。溶媒を除去し、残渣を１ｍＬ ＭｅＯＨに溶かした。ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（１ｍＬ）を加えた。この溶液を室温で１０分間撹拌した。溶媒を除去し、固体をエチルエーテル（５ｍｌ×２）で洗浄し、標題化合物（７６ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、収率４４．７％）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 600MHz): δ(ppm) 12.89 (br s, 2H), 10.18-10.41 (m, 1H), 7.96-8.04 (m, 2H), 7.66 (d, J=10.0 Hz, 2H), 7.35-7.41 (m, 2H), 7.28-7.35 (m, 2H), 6.53 (d, J=2.8 Hz, 2H), 5.82 (dt, J=15.5, 5.3 Hz, 1H), 5.71 (dt, J=15.4, 5.6 Hz, 1H), 4.85-4.98 (m, 4H), 4.52 (quin, J=6.5 Hz, 4H), 3.96-
4.04 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.00-3.09 (m, 2H), 2.66 (d, J=4.8 Hz, 6H), 2.11 (d, J=4.4 Hz, 6H), 1.85-2.03 (m, 2H), 1.20-1.32 (m, 6H); LCMS方法K: Rt = 0.67分, [M+H]+ = 808.5
実施例４０
（Ｅ）－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（３－（メチルアミノ）プロポキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド，２塩酸塩
Figure 0007466596000248
（Ｅ）－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（３－ヒドロキシプロポキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド，塩酸塩（１００ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（０．１０２ｍＬ、０．７３４ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を０℃に冷却した。塩化メタンスルホニル（２８．０ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０℃で１時間撹拌した後、さらに１当量のＭｓＣｌを加え、０℃で２時間反応を続けた。次に、この反応混合物にＫ２ＣＯ３（８５ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）、次いで、１ｍＬメタンアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を密閉管にて８０℃で２時間撹拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。粗濾液を質量分析ＨＰＬＣにより精製した。ＨＰＬＣ分析は、ＸＳＥＬＥＣＴ ＳＣＨ Ｃ１８カラムで行った。溶媒条件：Ａ＝アンモニアでｐＨ１０に調整したＨ２Ｏ中１０ｍＭ重炭酸アンモニウム、Ｂ＝ＭｅＣＮＢ％：１５～５５。所望のＭＷピークを回収し、溶媒を除去した。この材料を２ｍＬのＭｅＯＨに溶かし、１ｍＬのジオキサン中４Ｎ ＨＣｌを加えた。この混合物を室温で１５分間撹拌した後、濃縮し、標題化合物（３３ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、収率３０．２％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 12.90(br, s, 1 H), 8.79 (br. s., 2 H) 8.03 (br. s., 2 H) 7.66 (d, J=7.10 Hz, 2 H) 7.26 - 7.48 (m, 4 H) 6.52 (s, 2 H) 5.68 - 5.90 (m, 2 H) 4.92 (dd, J=17.24, 4.06 Hz, 4 H) 4.52 (q, J=6.76 Hz, 4 H) 4.09 (t, J=5.58 Hz, 2 H) 3.73 (s, 3 H) 2.90 (d, J=5.58 Hz, 2 H) 2.46 (t, J=5.32 Hz, 3 H) 2.11 (s, 6 H) 1.88 - 2.01 (m,
2 H) 1.27 (t, J=6.97 Hz, 6 H); LCMS方法K: Rt = 0.66分, [M+H]+ = 794.4。
実施例４１
（Ｅ）－７－（３－アミノプロポキシ）－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド，２トリフルオロ酢酸塩
Figure 0007466596000249
（Ｅ）－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（３－ヒドロキシプロポキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド，２塩酸塩（１００ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（０．０４９ｍＬ、０．３５１ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を０℃に冷却した。塩化メタンスルホニル（０．０１４ｍＬ、０．１７６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温まで温め、室温で１時間撹拌した。次に、さらに０．５当量のＭｓＣｌを加え、室温で２時間撹拌した後、さらに０．５当量のＭｓＣｌを加え、反応をさらに１時間撹拌した。次に、この反応混合物にＫ２ＣＯ３（８１ｍｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）、次いで、ＭｅＯＨ中７Ｍのアンモニア（０．１６７ｍＬ、１．１７１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を密閉管にて５０℃で一晩撹拌した。次に、この反応物を濾過し、粗濾液を質量分析ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（１５．６ｍｇ、１３．２％）を得た。ＨＰＬＣ分析 は、ＸＳＥＬＥＣＴ ＳＣＨ Ｃ１８カラムで行った。溶媒条件：Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）、Ｂ＝ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ） Ｂ％：１５～５５。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.86 (br. s., 1 H), 7.99 (br. s., 2 H), 7.76 (br. s., 2 H), 7.65 (dd, J=6.21, 0.89 Hz, 2 H), 7.40 (br. s., 2 H), 7.28 - 7.36 (m, 2 H), 6.51 (d, J=8.87 Hz, 2 H), 5.72 - 5.88 (m, 4 H), 4.91 (dd, J=9.50, 4.44 Hz, 4 H), 4.43 - 4.59 (m, 4 H), 4.10 (t, J=5.96 Hz, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 2.83 - 2.97 (m, 2 H), 2.11 (d, J=5.07 Hz, 6 H), 1.90 (quin, J=6.40 Hz, 2 H), 1.26 (td, J=7.10, 4.82 Hz, 6 H); LCMS方法K: Rt = 0.65分, [M+H]+ = 780.5
実施例４２
（Ｅ）－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（３－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）プロポキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 0007466596000250
ＤＭＦ（２ｍＬ）中、（Ｅ）－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（３－ヒドロキシプロポキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド，２塩酸塩（１００ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（７１．１ｍｇ、０．７０３ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を０℃に冷却した。この温度で塩化メタンスルホニル（２６．８ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をこの温度で４５分間撹拌した。次に、さらに１当量のＭｓＣｌ（１３．５ｍｇ）を加え、０℃で２時間撹拌し続けた。その後、この反応混合物にＫ２ＣＯ３（９７ｍｇ、０．７０３ｍｍｏｌ）、次いで、ピロリジン－３－オール（１０２ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を密閉管にて１時間８０℃で撹拌した後、この反応混合物を室温まで冷却し、この反応混合物を濾過した。粗濾液を質量分析ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（５６．６ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、収率５４．０％）を得た。ＨＰＬＣ分析は、ＸＳＥＬＥＣＴ ＳＣＨ Ｃ１８カラムで行った。溶媒条件：Ａ＝アンモニアでｐＨ１０に調整したＨ２Ｏ中１０ｍＭ重炭酸アンモニウム、Ｂ＝ＭｅＣＮ Ｂ％：１５～５５。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.84 (br. s., 2 H) 7.92 - 8.06 (m, 2 H) 7.61 - 7.69 (m, 2 H) 7.23 - 7.44 (m, 4 H) 6.46 - 6.61 (m, 2 H) 5.72 - 5.96 (m, 2 H) 4.91 (dd, J=13.05, 4.18 Hz, 4 H) 4.67 (br. s., 1 H) 4.52 (q, J=7.18 Hz, 4 H) 4.12 (br. s., 1 H) 3.97 (t, J=5.96 Hz, 2 H) 3.35 (br. s., 2 H) 2.54 - 2.65 (m, 1 H) 2.33 - 2.47 (m, 4 H) 2.26 (br. s., 2 H) 2.12 (d, J=8.36 Hz, 6 H) 1.81 - 1.96 (m, 1 H) 1.60 - 1.76 (m, 2 H) 1.46 (dd, J=8.24, 4.69 Hz, 1 H) 1.19 - 1.37 (m, 6 H); LCMS方法K: Rt = 0.72分, [M+H]+ = 850.9
実施例４３
（Ｅ）－１－（（Ｅ）－４－（（Ｅ）－５－カルバモイル－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－７－（３－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 0007466596000251
ＤＭＦ（２ｍＬ）中、（Ｅ）－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（３－ヒドロキシプロポキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド，塩酸塩（８０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＴＥＡ（０．１３６ｍＬ、０．９７９ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で１５分間撹拌した後、この温度でメタンスルホン酸無水物（５１．１ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をこの温度で４５分間撹拌した。次に、この反応混合物にＫ２ＣＯ３（２００ｍｇ、１．４４７ｍｍｏｌ）、次いで、２－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オール（１２７ｍｇ、０．９７９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物密閉管にて８０℃で１時間および５０℃で一晩撹拌し、その後、この反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。粗濾液を質量分析ＨＰＬＣにより精製した。所望のＭＷピークを回収した。溶媒を除去し、標題化合物（４５．１ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、収率５１．６％）を得た。ＨＰＬＣは、ＸＳＥＬＥＣＴ ＳＣＨ Ｃ１８カラムで行った。溶媒条件：Ａ＝アンモニアでｐＨ１０に調整した Ｈ２Ｏ中１０ｍＭ重炭酸アンモニウム、Ｂ＝ＭｅＣＮ Ｂ％：１５～５５。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 12.85 (br. s., 2 H) 7.98 (br. s., 2 H) 7.61 - 7.71 (m, 2 H) 7.21 - 7.45 (m, 4 H) 6.47 - 6.65 (m, 2 H) 5.75 - 5.92 (m, 2 H) 4.85 - 5.01 (m, 4 H) 4.48 - 4.65 (m, 4 H) 4.34 (br. s., 1 H) 3.91 (t, J=5.96 Hz, 2 H) 3.70 (s, 3 H) 3.44 (q, J=6.08 Hz, 2 H) 2.18 - 2.39 (m, 10 H) 2.14 (s, 3 H) 2.11 (s, 3 H) 1.57 - 1.70 (m, 2 H) 1.29 (q, J=7.10 Hz, 6 H); LCMS方法K: Rt = 0.66分, [M+H]+ = 893.4
実施例４４
（Ｅ）－１－（（Ｅ）－４－（（Ｅ）－５－カルバモイル－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－７－（３－（３－（ヒドロキシメチル）モルホリノ）プロポキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド，２トリフルオロ酢酸塩
Figure 0007466596000252
ＤＭＦ（２ｍＬ）中、（Ｅ）－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（３－ヒドロキシプロポキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド，塩酸塩（１００ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（０．２０ｍＬ、１．４３５ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を０℃に冷却し、この温度で塩化メタンスルホニル（２８．０ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をこの温度で１時間撹拌した。次に、さらに１当量のＭｓＣｌを加え、０℃でさらに３時間撹拌し続けた。その後、この反応混合物にＫ２ＣＯ３（８５ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ），次いで、モルホリン－３－イルメタノール（８６ｍｇ、０．７３４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を密閉管にて５０℃で一晩撹拌した後、この反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。粗濾液を質量分析ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（１３．１ｍｇ、９．６６％）を得た。ＨＰＬＣは、ＸＳＥＬＥＣＴ ＳＣＨ Ｃ１８カラムで行った。溶媒条件：Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）、Ｂ＝ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ） Ｂ％：１５～５５。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.49 - 13.47 (m, 1 H) 9.64 (br. s., 1 H) 7.99 (d, J=9.89 Hz, 2 H) 7.67 (d, J=7.60 Hz, 2 H) 7.40 (br. s., 2 H) 7.31 (d, J=8.11 Hz, 2 H) 6.54 (d, J=1.77 Hz, 2 H) 5.70 - 5.85 (m, 2 H) 4.80 - 5.01 (m, 6 H) 4.54 (dd, J=6.72, 3.68 Hz, 4 H) 3.84 - 4.13 (m, 5 H) 3.73 - 3.81 (m, 1 H) 3.54 - 3.66 (m, 2 H) 3.43 (d, J=11.91 Hz, 2 H) 2.91 - 3.32 (m, 5 H) 2.12 (d, J=4.82 Hz, 6 H) 1.89 (br. s., 2 H) 1.21 - 1.33 (m, 6 H); LCMS方法K: Rt = 0.72分, [M+H]+ = 880.5。
実施例４５
（Ｅ）－１－（（Ｅ）－４－（（Ｅ）－５－カルバモイル－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－７－（３－（エチル（２－メトキシエチル）アミノ）プロポキシ）－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 0007466596000253
ＤＭＦ（２ｍＬ）中、（Ｅ）－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（３－ヒドロキシプロポキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド，塩酸塩（１００ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＴＥＡ（０．１７１ｍＬ、１．２２４ｍｍｏｌ）を加えた。この温度でメタンスルホン酸無水物（４２．６ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をこの温度で１時間撹拌した。次に、さらに１当量のメタンスルホン酸無水物を加え、室温で３０分間撹拌し続けた。その後、この反応混合物にＫ２ＣＯ３（１６９ｍｇ、１．２２４ｍｍｏｌ）、次いで、Ｎ－エチル－２－メトキシエタン－１－アミン（１２６ｍｇ、１．２２４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を密閉管にて８０℃で２時間撹拌した後、この反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。粗濾液を質量分析ＨＰＬＣにより精製した（２回の注入）。所望のＭＷピークを回収し、溶媒を除去し、標題化合物（２１．１ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、収率１９．５２％）を得た。ＨＰＬＣは、ＸＳＥＬＥＣＴ ＳＣＨ Ｃ１８カラムで行った。溶媒条件：Ａ＝アンモニアでｐＨ１０に調整したＨ２Ｏ中１０ｍＭ重炭酸アンモニウム、Ｂ＝ＭｅＣＮ Ｂ％：１５～５５。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.81 (br. s., 2 H) 7.98 (br. s., 2 H) 7.59 - 7.71 (m, 2 H) 7.24 - 7.42 (m, 4 H) 6.46 - 6.61 (m, 2 H) 5.75 - 5.94 (m, 2 H) 4.92 (dd, J=16.73, 4.06 Hz, 4 H) 4.47 - 4.62 (m, 4 H) 3.96 (t, J=5.83 Hz, 2 H) 3.72 (s, 3 H) 3.24 (t, J=6.08 Hz, 2 H) 3.11 (s, 3 H) 2.41 (t, J=5.96 Hz, 4 H) 2.34 (q, J=7.10 Hz, 2 H) 2.12 (d, J=10.39 Hz, 6 H) 1.55 - 1.66 (m, 2 H) 1.29 (q, J=7.10 Hz, 6 H) 0.82 (t, J=6.97 Hz, 3 H); LCMS方法K: Rt = 0.69分, [M+H]+ = 866.4。
実施例４６
（Ｅ）－１－（（Ｅ）－４－（（Ｅ）－５－カルバモイル－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－７－（３－（４－（２－メトキシエチル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド，３トリフルオロ酢酸塩
Figure 0007466596000254
ＤＭＦ（２ｍＬ）中、（Ｅ）－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（３－ヒドロキシプロポキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド，塩酸塩（１００ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（０．１７１ｍＬ、１．２２４ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を０℃に冷却した。この温度でメタンスルホン酸無水物（４２．６ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をこの温度で１時間撹拌した。次に、さらに１当量のＭｓＣｌを加え、０℃で２時間撹拌し続けた。その後、Ｋ２ＣＯ３（８５ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）、次いで、１－（２－メトキシエチル）ピペラジン（１７６ｍｇ、１．２２４ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を密閉管にて５０℃で一晩撹拌した。次に、この反応物を室温まで冷却し、濾過した。粗濾液を質量分析ＨＰＬＣにより精製した。所望のＭＷピークを回収し、溶媒を除去し、標題化合物（３９．６ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、収率２５．９％）を得た。ＨＰＬＣは、ＸＳＥＬＥＣＴ ＳＣＨ Ｃ１８カラムで行った。溶媒条件：Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）、Ｂ＝ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ） Ｂ％：１５～５５。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.90 (br, s, 2 H) 8.00 (d, J=9.89 Hz, 2 H) 7.66 (s, 2 H) 7.40 (d, J=4.06 Hz, 2 H) 7.22 - 7.35 (m, 2 H) 6.53 (d, J=4.06 Hz, 2 H) 5.70 - 5.89 (m, 2 H) 4.91 (dd, J=9.63, 4.56 Hz, 4 H) 4.53 (dd, J=7.10, 3.55 Hz, 6 H) 3.94 - 4.04 (m, 3 H) 3.70 (s, 3 H) 3.60 (d, J=4.06 Hz, 2 H) 3.31 (s, 3 H) 3.09 - 3.25 (m, 5 H) 2.86 (br. s., 4 H) 2.12 (d, J=5.07 Hz, 6 H) 1.74 - 1.88 (m, 2 H) 1.28 (td, J=7.10, 3.30 Hz, 6 H); LCMS方法K: Rt = 0.66分, [M+H]+ = 907.4
実施例４７
８－エチル－２３－（（４－メトキシベンジル）（メチル）アミノ）－１０，１８－ジメチル－７，２０－ジオキソ－６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，２０，２１，２８，２９，３０，３１－テトラデカヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１－ｐ］ジピラゾロ［５，１－ｅ：４’，３’－ｌ］［１，３，６，１５，１７］ペンタアザシクロヘンイコシン－３－カルボキサミド
Figure 0007466596000255
工程１：３－フルオロ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）-Ｎ－メチル－２－ニトロアニリン
Figure 0007466596000256
ＣＨＣｌ３（２０ｍｌ）中、１－（４－メトキシフェニル）－Ｎ－メチルメタンアミン（５．２３ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温、Ｎ２下で、ＣＨＣｌ３（２５０ｍＬ）中、１，３－ジフルオロ－２－ニトロベンゼン（５．５ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５．７８ｍＬ、４１．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌した後、一晩５０℃に加熱した。飽和ＮａＨＣＯ３を加え、有機層を分離し、水層をＤＣＭで抽出し、合わせた抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１２％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物（８．５ｇ、２９．３ｍｍｏｌ、収率８５％）を橙色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 7.29 - 7.34 (m, 1H) 7.20 (d, J = 8.28 Hz, 2H) 6.86 - 6.93 (m, 3H) 6.78 (t, J = 8.78 Hz, 1H) 4.29 (s, 2H) 3.82 (s, 3H) 2.80 (s, 3H); LCMS (LCMS方法D): Rt = 1.28, [M+H]+ = 120.5
工程２：（４－（（３－（（４－メトキシベンジル）（メチル）アミノ）－２－ニトロフェニル）アミノ）－ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007466596000257
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（６０ｍＬ）中、３－フルオロ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－Ｎ－メチル－２－ニトロアニリン（８．５ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、（４－アミノブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８．２７ｇ、４３．９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１０分間撹拌した後、Ｋ２ＣＯ３（８．０９ｇ、５８．６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を８０℃で一晩撹拌した。この反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（３００ｍＬ）、５％ＬｉＣｌ、およびブラインで順次洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、得られた残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～３０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物（１０．６８ｇ、２３．２９ｍｍｏｌ、収率８０％）を赤色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d δppm 7.09 - 7.28 (m, 3 H) 6.87 (d, J=7.53 Hz, 2 H) 6.40 (br. s., 1 H) 6.29 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 4.57 (br. s., 1 H) 4.32 (br. s., 2 H) 3.81 (s, 3 H) 3.11 -3.30 (m, 4 H) 2.77 (br. s., 3 H) 1.67 - 1.79 (m, 2 H) 1.55 - 1.67 (m, 2 H) 1.47 (s, 9 H)。LCMS (LCMS方法D): Rt = 1.37, [M+H]+ = 459.2。
工程３：（４－（（２－アミノ－３－（（４－メトキシベンジル）（メチル）アミノ）フェニル）アミノ）ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007466596000258
酢酸（２００ｍＬ）中、（４－（（３－（（４－メトキシベンジル）（メチル）アミノ）－２－ニトロフェニル）アミノ）ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０．９ｇ、２３．７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、亜鉛（４．６６ｇ、７１．３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この混合物を３時間撹拌し、さらなる亜鉛（４．６６ｇ、７１．３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をさらに３０分間撹拌した。固体を濾別し、濾液を真空濃縮した。この残渣をＤＣＭ（２００ｍＬ）に取り、１５％Ｋ２ＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、真空濃縮し、標題化合物（９．９５ｇ、２３．２２ｍｍｏｌ、収率９８％）を褐色泡沫として得、これを精製せずに次の工程に使用した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 7.24 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 6.85 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 6.66 - 6.73 (m, 1 H) 6.57 - 6.63 (m, 1 H) 6.47 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 3.90 (s, 2 H) 3.78 (s, 3 H) 3.13 (dt, J=13.30, 6.65 Hz, 4 H) 2.53 (s, 3 H) 1.58 - 1.76 (m, 4 H) 1.45 (s, 9 H)。LCMS (LCMS方法D): Rt = 1.00, [M+H]+ = 429.2
工程４：（４－（２－アミノ－４－（（４－メトキシベンジル）（メチル）アミノ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル，臭化水素酸塩
Figure 0007466596000259
（４－（（２－アミノ－３－（（４－メトキシベンジル）（メチル）アミノ）フェニル）アミノ）ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９．９５ｇ、２３．２２ｍｍｏｌ）をメタノール（８０ｍＬ）に溶かし、臭化シアノゲン（４．６４ｍＬ、２３．２２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１８時間撹拌し、元の容量の約１／４まで真空濃縮し、ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）およびトルエン（５０ｍＬ）を加えた。この混合物を濃縮乾固させ、１６時間真空乾燥させ、標題化合物（１２．５４ｇ、定量的収率）を暗褐色固体として得た。LCMS (LCMS方法D): Rt = 1.04, [M+H]+ = 454.2。
工程５：４－（５－（５－（（１－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）－４－（（４－メトキシベンジル）（メチル）アミノ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ペンチル）－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エチル
Figure 0007466596000260
ＮＭＰ（２５ｍＬ）中、１－（５－（５－（エトキシカルボニル）－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ペンチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（１ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、（４－（２－アミノ－４－（（４－メトキシ－ベンジル）（メチル）アミノ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル，臭化水素酸塩（１．７０４ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．１１１ｍＬ、７．９７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．６６２ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０．６１０ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下、室温で一晩撹拌した。この反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、５％ ＬｉＣｌ、およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～４５％ＥｔＯＡｃ）により精製し、エチル 標題化合物（１．３ｇ、１．６０１ｍｍｏｌ、収率６０．３％）を桃色固体として得た。LCMS (LCMS方法E): Rt = 1.56, [M+H]+ = 812.6。
工程６：４－（５－（５－（（１－（４－アミノブチル）－４－（（４－メトキシベンジル）（メチル）アミノ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ペンチル）－１－エチル－３－メチル－１Ｈピラゾール－５－カルボン酸エチル，２塩酸塩
Figure 0007466596000261
メタノール（１５ｍＬ）中、４－（５－（５－（（１－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）－４－（（４－メトキシベンジル）（メチル）アミノ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ペンチル）－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エチル（１．４５ｇ、１．７８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４Ｎ ＨＣｌ（２．２３２ｍＬ、８．９３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を窒素下、室温で一晩撹拌した。この反応物を元の容量の約１／５まで真空濃縮し、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）およびトルエン（１０ｍＬ）を加えた。この混合物を濃縮乾固させ、真空乾燥させ、標題化合物（１．４５ｇ、１．７９２ｍｍｏｌ、収率１００％）を橙色－赤色固体として得、これを精製せずに次の工程に使用した。定量的収率を推定した。LCMS (LCMS方法E): Rt = 1.19, [M+H]+ = 712.6
工程７：４－（５－（５－（（１－（４－（（４－カルバモイル－２－ニトロフェニル）アミノ）ブチル）－４－（（４－メトキシベンジル）（メチル）アミノ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ペンチル）－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エチル
Figure 0007466596000262
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中、４－（５－（５－（（１－（４－アミノブチル）－４－（（４－メトキシベンジル）（メチル）アミノ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ペンチル）－１－エチル－３－メチル－１Ｈピラゾール－５－カルボン酸エチル，２塩酸塩（１００ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（０．０８６ｍＬ、０．６１８ｍｍｏｌ）、次いで、４－フルオロ－３－ニトロベンズアミド（２２．７６ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を７０℃で一晩撹拌した。この反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュシリカクロマトグラフィー（ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ ０～５％）により精製し、標題化合物（７４ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、収率６８．３％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 8.69 (s, 1 H) 7.91 (d, J=9.03 Hz, 1 H) 7.18 - 7.31 (m, 3 H) 7.09 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 6.96 (d, J=9.04 Hz, 1 H) 6.82 - 6.92 (m, 3 H) 6.66 (s, 1 H) 4.65 (t, J=6.53 Hz, 2 H) 4.20 - 4.43 (m, 8 H) 3.76 (s, 3 H) 3.48 (t, J=6.27 Hz, 2 H) 2.88 (s, 3 H) 2.59 (t, J=7.40 Hz, 2 H) 2.21 (s, 3 H) 2.11 (s, 3 H) 2.03 - 2.08 (m, 2 H) 1.72 - 1.90 (m, 4 H) 1.41 - 1.55 (m, 2 H) 1.22 - 1.35 (m, 9 H)。LCMS (LCMS方法E): Rt = 1.41, [M+H]+ = 877.5
工程８：４－（５－（５－（（１－（４－（（２－アミノ－４－カルバモイルフェニル）アミノ）ブチル）－４－（（４－メトキシベンジル）（メチル）アミノ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ペンチル）－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エチル
Figure 0007466596000263
酢酸（１０ｍＬ）中、４－（５－（５－（（１－（４－（（４－カルバモイル－２－ニトロフェニル）アミノ）ブチル）－４－（（４－メトキシベンジル）（メチル）アミノ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ペンチル）－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エチル（１．０７ｇ、１．２２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、亜鉛（０．２４０ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この混合物を３０分間撹拌し、さらなる亜鉛（０．２４０ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をさらに３０分間撹拌し、この固体を濾別し、濾液を真空濃縮した。残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）に取り、１５％Ｋ２ＣＯ３、次いで、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、真空濃縮し、標題化合物（１．１６ｇ、１．２３４ｍｍｏｌ）を褐色泡沫として得、これを精製せずに次の工程に使用した。定量的収率を推定した。LCMS (LCMS方法E): Rt = 1.29, [M+H]+ = 847.6
工程９：４－（５－（５－（（１－（４－（２－アミノ－５－カルバモイル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブチル）－４－（（４－メトキシベンジル）（メチル）アミノ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）－３－メチル－１Ｈピラゾール－１－イル）ペンチル）－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エチル
Figure 0007466596000264
エチル－４－（５－（５－（（１－（４－（（２－アミノ－４－カルバモイルフェニル）アミノ）ブチル）－４－（（４－メトキシベンジル）－（メチル）アミノ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ペンチル）－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（１．０３ｇ、１．２１７ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶かし、臭化シアノゲン（０．２４３ｍＬ、１．２１７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応物を濃縮し、残渣をＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に取り、１０％Ｋ２ＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュシリカクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ３／ＤＣＭ ０～１０％）により精製し、標題化合物（８７０ｍｇ、０．９９９ｍｍｏｌ、収率８２％）を淡紫色泡沫として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 7.75 (s, 1 H) 7.55 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.18 - 7.29 (m, 3 H) 7.15 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.00 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 6.81 - 6.93 (m, 3 H) 6.65 (s, 1 H) 4.62 (t, J=6.65 Hz, 2 H) 4.19 - 4.41 (m, 8 H) 4.03 - 4.13 (m, 2 H) 3.75 (s, 3 H) 3.37 (s, 1 H) 2.88 (s, 3 H) 2.58 (t, J=7.40 Hz, 2 H) 2.24 (s, 3 H) 2.10 (s, 3 H) 1.77 - 2.00 (m, 6 H) 1.42 - 1.54 (m, 2 H) 1.27 (t, J=7.03 Hz, 9 H)。LCMS (LCMS方法E): Rt = 1.20, [M+H]+= 872.5
工程１０：４－（５－（５－（（１－（４－（２－アミノ－５－カルバモイル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブチル）－４－（（４－メトキシベンジル）（メチル）アミノ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ペンチル）－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸
Figure 0007466596000265
メタノール（８ｍＬ）中、４－（５－（５－（（１－（４－（２－アミノ－５－カルバモイル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブチル）－４－（（４－メトキシベンジル）（メチル）アミノ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ペンチル）－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エチル（８７０ｍｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮａＯＨ（４．９９ｍＬ、４．９９ｍｍｏｌ）を加え、得られた透明な均一溶液を一晩室温で撹拌した。メタノール（８ｍＬ）を加え、次いで、１Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ）を滴下した。この混合物を濃縮して大部分のメタノールを除去し、水を加えた。沈澱を濾過し、水で洗浄し、風乾した後、真空乾燥させ、標題化合物（７８２ｍｇ、０．９２８ｍｍｏｌ、収率９３％）を淡桃色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 7.83 (br. s., 1 H) 7.71 (s, 1 H) 7.53 (d, J=8.07 Hz, 1 H) 7.01 - 7.22 (m, 7 H) 6.84 (d, J=8.31 Hz, 2 H) 6.67 (br. s., 1 H) 4.42 (br. s., 2 H) 4.34 (q, J=7.09 Hz, 2 H) 4.12 (br. s., 2 H) 3.97 - 4.06 (m, 2 H) 2.85 (s, 3 H) 2.52 - 2.56 (m, 2 H) 2.15 (s, 3 H) 2.04 (s, 3 H) 1.81 (br. s., 2 H) 1.70 (d, J=6.36 Hz, 4 H) 1.34 - 1.46 (m, 2 H) 1.14 - 1.27 (m, 6 H)。LCMS (LCMS方法E): Rt = 1.02, [M+H]+ = 843.5
実施例４７
８－エチル－２３－（（４－メトキシベンジル）（メチル）アミノ）－１０，１８－ジメチル－７，２０－ジオキソ－６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，２０，２１，２８，２９，３０，３１－テトラデカヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１－ｐ］ジピラゾロ［５，１－ｅ：４’，３’－ｌ］［１，３，６，１５，１７］ペンタアザシクロヘンイコシン－３－カルボキサミド
Figure 0007466596000266
ＤＭＦ（５ｍＬ）中、４－（５－（５－（（１－（４－（２－アミノ－５－カルバモイル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブチル）－４－（（４－メトキシベンジル）（メチル）アミノ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ペンチル）－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（２００ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下、６０℃で、ＤＭＦ（５ｍＬ）中、１Ｈベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－オール（６４．１ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２．９０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（６８．２ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）の混合物にシリンジポンプによってゆっくり加えた（８時間）。この反応物をさらに２４時間撹拌し、真空濃縮し、残渣をＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨに溶かした。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、この混合物をＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨで抽出した。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣をフラッシュシリカクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ ０～１０％中２ＭのＮＨ３）により精製し、標題化合物（４０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、収率２０．４４％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 12.88 (s, 2 H) 8.02 (d, J=1.47 Hz, 2 H) 7.82 (d, J=8.56 Hz, 1 H) 7.49 - 7.65 (m, 1 H) 7.38 (br. s., 1 H) 7.20 (br. s., 3 H) 6.85 (br. s., 3 H) 6.50 - 6.64 (m, 1 H) 4.54 - 5.18 (m, 3 H) 4.48 (d, J=7.09 Hz, 2 H) 4.20 (br. s., 5 H) 3.71 (s, 3 H) 2.72 - 2.91 (m, 5 H) 2.18 (br. s., 3 H) 2.09 (s, 3 H) 1.77 - 1.97 (m, 6 H) 1.49 (br. s., 2 H) 1.30 (t, J=7.09 Hz, 5 H)。LCMS (LCMS方法D): Rt = 1.18, [M+H]+ = 825.8。
実施例４８～５０
Figure 0007466596000267
実施例４８
８－エチル－１０，１８－ジメチル－２３－（メチルアミノ）－７，２０－ジオキソ－６，７，８，１１，１２，１３，１４，－１５，２０，２１，２８，２９，３０，３１テトラデカ－ヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１－ｐ］ジピラゾロ［５，１－ｅ：４’，３’－ｌ］［１，３，６，１５，１７］ペンタアザシクロヘンイコシン－３－カルボキサミド
Figure 0007466596000268
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）中、８－エチル－２３－（（４－メトキシベンジル）（メチル）アミノ）－１０，１８－ジメチル－７，２０－ジオキソ－６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，２０，２１，２８，２９，３０，３１－テトラデカヒドロベンゾ－［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１－ｐ］ジピラゾロ［５，１－ｅ：４’，３’－ｌ］［１，３，６，１５，１７］－ペンタアザシクロヘンイコシン－３－カルボキサミド（２．０ｇ、２．４２４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ－Ｃ（０．２５８ｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを窒素、次いで、水素でパージし、この混合物をＨ２下で撹拌した。８時間後、Ｐｄ／Ｃを濾去し、濾液を真空濃縮して白色固体を得、これをＭｅＯＨで洗浄し、標題化合物（１．２５ｇ、１．７７３ｍｍｏｌ、収率７３．２％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 12.86 (br. s., 1 H) 12.53 (br. s., 1 H) 8.02 (br. s., 1 H) 7.99 (br. s., 1 H) 7.81 (d, J=8.07 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=8.07 Hz, 1 H) 7.34 (br. s., 1 H) 7.13 (t, J=7.70 Hz, 1 H) 6.83 (d, J=7.82 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=4.16 Hz, 1 H) 6.55 (s, 1 H) 6.41 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 4.75 (br. s., 2 H) 4.48 (d, J=6.85 Hz, 2H) 4.22 (br. s., 4 H) 2.82 (d, J=3.91 Hz, 5 H) 2.16 (br. s., 3 H) 2.09 (br. s., 3 H) 1.90 (br. s., 4 H) 1.81 (br. s., 2 H) 1.49 (br. s., 2 H) 1.38 (br. s., 2 H) 1.30 (t, J=6.85 Hz, 3 H); LCMS (LCMS方法D): Rt = 1.01, [M+H]+ = 705.5
実施例４９
２－（（３－カルバモイル－８－エチル－１０，１８－ジメチル－７，２０－ジオキソ－６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，２０，２１，２８，２９，３０，３１－テトラデカヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１－ｐ］ジピラゾロ［５，１－ｅ：４’，３’－ｌ］［１，３，６，１５，１７］ペンタアザシクロヘンイコシン－２３－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソ酢酸エチル
Figure 0007466596000269
室温で、ピリジン（５ｍＬ）中、８－エチル－１０，１８－ジメチル－２３－（メチルアミノ）－７，２０－ジオキソ－６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，２０，２１，２８，２９，３０，３１－テトラデカヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１－ｐ］ジピラゾロ［５，１－ｅ：４’，３’－ｌ］［１，３，６，１５，１７］ペンタアザシクロヘンイコシン－３－カルボキサミド（３００ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２－クロロ－２－オキソ酢酸エチル（０．０６９ｍＬ、０．６３８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩撹拌した後に濃縮し、残渣をＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に取り、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュシリカクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３／ＤＣＭ ０～１０％）により精製し、標題化合物（１９８ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ、収率５７．８％）を淡桃色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 7.97 (s, 1 H) 7.86 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=6.78 Hz, 1 H) 7.38 - 7.53 (m, 2 H) 7.34 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 6.60 - 6.75 (m, 1 H) 4.76 (br. s., 2H) 4.48 - 4.60 (m, 3 H) 4.31 (br. s., 5 H) 3.54 (br. s., 1 H) 3.36 (s, 2 H) 2.89 (br. s., 2 H) 2.26 (br. s., 3 H) 2.18 (s, 3 H) 2.04 (br. s., 6 H) 1.96 (s, 1 H) 1.88 (d, J=6.53 Hz, 2 H) 1.60 (br. s., 2H) 1.33 - 1.49 (m, 5 H); LCMS (LCMS方法D): Rt = 0.94, [M+H]+ = 805.6
実施例５０
８－エチル－２３－（２－ヒドロキシ－Ｎ－メチルアセトアミド）－１０，１８－ジメチル－７，２０－ジオキソ－６，７，８，１１，１２，１３，１４，－１５，２０，２１，２８，２９，３０，３１－テトラデカヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１－ｐ］ジピラゾロ［５，１－ｅ：４’，３’－ｌ］［１，３，６，１５，１７］ペンタアザシクロヘンイコシン－３－カルボキサミド
Figure 0007466596000270
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中、２－（（３－カルバモイル－８－エチル－１０，１８－ジメチル－７，２０－ジオキソ－６，７，８，１１，１２，１３，１４，－１５，２０，２１，２８，２９，３０，３１－テトラデカヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１－ｐ］ジピラゾロ［５，１－ｅ：４’，３’－ｌ］［１，３，６，１５，１７］ペンタアザシクロヘンイコシン－２３－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソ酢酸エチル（１３２ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化リチウム（１．６４０ｍＬ、１．６４０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で撹拌した。３時間後、この懸濁液に１．６４ｍＬの１Ｍ ＨＣｌを加えて透明な溶液を得た。大部分のＭｅＯＨを真空蒸発させ、水を加え、固体を濾過により単離し、水で洗浄し、風乾した後、真空乾燥させ、標題化合物（１１９ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ、収率９５％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 12.87 (s, 2 H) 7.93 - 8.06 (m, 2 H) 7.83 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.50 - 7.71 (m, 2 H) 7.35 (br. s., 2 H) 7.25 (d, J=7.09 Hz, 1 H) 6.56 (br. s., 1 H) 4.54 - 4.88 (m, 3 H) 4.49 (q, J=7.01 Hz, 2 H) 4.24 (br. s., 5 H) 3.49 - 3.88 (m, 2 H) 3.22 (br. s., 2 H) 2.82 (br. s., 2 H) 2.16 (br. s., 3 H) 2.10 (s, 3 H) 1.69 - 2.02 (m, 6 H) 1.50 (br. s., 2 H) 1.31 (t, J=7.09 Hz, 5 H); LCMS方法D: Rt = 0.88分, [M+H]+ = 763.6。
実施例５１
（Ｅ）－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－エンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 0007466596000271
実施例５１は、当業者に公知の修正を加えた方法１４に従って作製することができる。作製の最終工程を示す：４－（２－ブロモエチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（１２．５４ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、（Ｅ）－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－ヒドロキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド(arboxamide)（４５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２２．４４ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＳＯ（６５０μｌ）およびＮＭＰ（６５０μｌ）中、８５℃で３時間加熱した後、冷却した。残渣を酸性逆相クロマトグラフィー（ＭｅＣＮ中０．１％ＴＦＡ～水中０．１％ＴＦＡ ５％～５０％；５０×３０ｍｍ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｅｃｌｉｐｓｅ、５μＭ Ｃ１８カラム、２０分勾配）により精製した。純粋な画分をＥｔＯＡｃと飽和重炭酸ナトリウム水溶液とで分液し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させ、標題化合物（８ｍｇ、収率１５．３％）を白色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 600MHz): δ(ppm) 12.83 (br s, 2 H), 7.97-8.00 (m, 1 H), 7.93 (br s, 2 H), 7.69 (dd, J=8.4, 1.5 Hz, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.41 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.33 (br d, J=11.4 Hz, 2 H), 7.29 (s, 1 H), 6.55 (s, 1 H), 6.52 (s, 1 H), 5.96-6.02 (m, 1 H), 5.70-5.79 (m, 1 H), 4.93 (br d, J=5.0 Hz, 2 H), 4.82 (br d, J=5.3 Hz, 2 H), 4.49-4.58 (m, 4 H), 3.96 (br t, J=6.7 Hz, 2 H), 3.75 (br dd, J=11.2, 2.9 Hz, 2 H), 3.16-3.23 (m, 2 H), 2.12 (d, J=12.7 Hz, 6 H), 1.50-1.53 (m, 1 H), 1.45-1.49 (m, 2 H), 1.43 (br d, J=11.9 Hz, 2 H), 1.28 (m, 6 H), 1.08 (br dd, J=12.0, 3.6 Hz, 2 H); LCMS (LCMS方法K): Rt = 0.90分, [M+H]+ = 805.5。
実施例５２
（Ｅ）－４－（（５－カルバモイル－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－イル）オキシ）ブタン酸
Figure 0007466596000272
実施例５２は、当業者に公知の修正を加えた方法１４および１６の組合せに従って作製することができる。作製の最終工程を示す：（Ｅ）－４－（（５－カルバモイル－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－イル）オキシ）ブタン酸メチル（４０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨおよびＴＨＦ（各１ｍＬ）に溶かし、水酸化ナトリウム（１０１μｌ、０．５０５ｍｍｏｌ、５Ｎ）を加え、この混合物を２５℃で１８時間撹拌した。次に、この反応物をＥｔＯＡｃと１０％硫酸水素カリウム水溶液とで分液した。得られたガム質のゲル混合物をほぼ乾燥するまで蒸発させ、溶解のために水酸化ナトリウム水溶液（５Ｎ）を含む２ｍＬ ＭｅＯＨに溶かした。残渣を塩基性逆相クロマトグラフィー（水中０．１％ＮＨ４ＯＨ～ＭｅＣＮ １０％～５５％；５０×３０ｍｍ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ、５μＭ Ｃ１８ １１０Ａカラム、１０分勾配）により精製した。純粋な画分を回収し、生成物を真空濃縮により単離した後、高真空下で乾燥させ、標題化合物を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 8.45 - 8.76 (m, 1 H), 7.85 - 8.12 (m, 1 H), 7.49 - 7.78 (m, 2 H), 6.92 - 7.30 (m, 2 H), 6.31 - 6.58 (m, 2 H), 5.83 - 6.02 (m, 1 H), 5.56 - 5.75 (m, 1 H), 4.45 - 4.66 (m, 5 H), 3.91 - 4.16 (m, 4 H), 3.6 (q, J= 6.3 Hz, 4 H), 2.31 (m, 2 H), 2.18 (s, 6 H), 1.29 (q, J= 6.1 Hz, 4 H), 1.13 (t, J= 6.1 Hz, 6 H); LCMS方法K: Rt = 0.75分, [M+H]+ = 779.4。
実施例５３
３－（（（Ｚ）－６－カルバモイル－３－（（Ｅ）－４－（（Ｚ）－５－カルバモイル－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）オキシ）プロピル二水素ホスフェート，２塩酸塩
Figure 0007466596000273
工程１：（３－（（（Ｚ）－６－カルバモイル－３－（（Ｅ）－４－（（Ｚ）－５－カルバモイル－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）オキシ）プロピル）ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフェート
Figure 0007466596000274
（Ｅ）－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］－イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（３－ヒドロキシ－プロポキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に懸濁させ、ＭｅＣＮ中２Ｈ－テトラゾール（１．４８０ｍＬ、０．６６６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をｒｏｔｏｖａで濃縮してＭｅＣＮを除去した。この反応混合物を氷水浴中で冷却した後、ＤＭＦ（１ｍＬ）中、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジイソプロピルホスホラミダイト（１４８ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この混合物を１時間撹拌し、室温までゆっくり温め、一晩１６時間放置した後、氷水浴で冷却し、さらに２当量のＭｅＣＮ中２Ｈ－テトラゾールおよび２当量のジ－ｔｅｒｔ－ブチルジイソプロピルホスホラミダイトを加え、この反応物を２時間撹拌した。さらに２当量のＭｅＣＮ中２Ｈ－テトラゾールおよび２当量のジ－ｔｅｒｔ－ブチルジイソプロピルホスホラミダイトを加え、この反応物を２時間撹拌した。次に、この反応物を氷水浴中で冷却し、Ｈ２Ｏ２（０．２７２ｍＬ、２．６６ｍｍｏｌ、３０％）を加え、撹拌を３０分間続けた。この反応混合物をＮａＨＣＯ３とＮａ２Ｓ２Ｏ３の混合物（１：１、２Ｍ、１ｍｌ）を含有する水（５０ｍｌ）に注いだ。粘着性のペーストを濾過し、水で洗浄し、フィルター上で２日間乾燥させた。残渣をＴＨＦに溶かし、３：１ ＣＨＣｌ３：ＥｔＯＨを用いた濾液からの抽出液と合わせ、有機液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル（１２ｇカラム）にドライロードし、ＤＣＭ（＋１％ＮＨ４ＯＨ）中１～１０％ＭｅＯＨ ５分間、次いで、１０％ １５分間を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（２３ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、収率１８．３１％）を白色固体として得た。この化合物を精製せずにそのまま次の工程に使用した。LCMS (LCMS方法I): Rt = 1.03分, [M+H]+ = 943.3
実施例５３
３－（（（Ｚ）－６－カルバモイル－３－（（Ｅ）－４－（（Ｚ）－５－カルバモイル－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）オキシ）プロピル二水素ホスフェート，２塩酸塩
Figure 0007466596000275
（３－（（（Ｚ）－６－カルバモイル－３－（（Ｅ）－４－（（Ｚ）－５－カルバモイル－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）オキシ）プロピル）ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフェート（２２ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）をジオキサン（１ｍＬ）に懸濁させ、室温でＣＰＭＥ中ＨＣｌ ３Ｍ（０．１５６ｍＬ、０．４６７ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、ジエチルエーテル（５０ｍｌ）を加え、沈澱をＮ２下で濾過し、エーテルで洗浄し、真空炉にて４０℃で２時間乾燥させ、標題化合物（１８ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、収率８５％）を白色固体として得た。1H NMR (700 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 12.83 (br s, 2H), 7.92-8.05 (m, 4H), 7.73 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.64-7.67 (m, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.30-7.39 (m, 4H), 6.55 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.02 (dt, J = 15.4, 5.5 Hz, 1H), 5.62-5.77 (m, 1H), 4.95 (br d, J = 4.8 Hz, 3H), 4.83 (br d, J = 5.4 Hz, 3H), 4.44-4.59 (m, 9H), 4.15 (br t, J = 6.1 Hz, 5H), 3.94-3.99 (m, 4H), 2.11 (s, 4H), 2.09 (s, 3H), 1.96 (quin, J = 6.0 Hz, 3H), 1.25 (q, J = 7.3 Hz, 8H); LCMS (LCMS方法I): Rt = 0.64分, [M+H]+ = 831.2。
実施例５４
３－カルバモイル－８－エチル－１０，１８－ジメチル－７，２０－ジオキソ－６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，２０，２１，２８，２９，３０，３１－テトラデカヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１－ｐ］ジピラゾロ［５，１－ｅ：４’，３’－ｌ］［１，３，６，１５，１７］ペンタアザシクロヘンイコシン－２４－カルボン酸
Figure 0007466596000276
工程１：３－カルバモイル－８－エチル－１０，１８－ジメチル－７，２０－ジオキソ－６，７，８，１１，１２，１３，－１４，１５，２０，２１，２８，２９，３０，３１－テトラデカヒドロベンゾ－［４，５］イミダゾ［１，２ａ］ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１－ｐ］ジピラゾロ［５，１－ｅ：４’，３’－ｌ］［１，３，６，１５，１７］ペンタアザシクロヘンイコシン－２４－カルボン酸メチル
Figure 0007466596000277
実施例５５は、当業者に公知の修正を加えた方法１３に従って作製した。作製の最後の二工程を示す：
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中、２４－シアノ－８－エチル－１０，１８－ジメチル－７，２０－ジオキソ－６，７，８，１１，１２，１３，－１４，１５，２０，２１，２８，２９，３０，３１－テトラデカヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ベンゾ［４，５］イミダゾ－［２，１－ｐ］ジピラゾロ［５，１－ｅ：４’，３’－ｌ］［１，３，６，１５，１７］ペンタアザシクロヘンイコシン－３－カルボキサミド（９００ｍｇ、１．２８４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、三臭化ホウ素エーテレート（０．８１４ｍＬ、６．４２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を８０℃で４８時間撹拌した後、真空濃縮し、氷水に注いだ。沈澱を濾取し、水で洗浄し、乾燥させ、標題化合物（６００ｍｇ、０．８１８ｍｍｏｌ、収率６３．７％）を灰色固体として得た。LCMS (LCMS方法A): Rt = 1.406分, [M+H]+ = 733.7
実施例５４
３－カルバモイル－８－エチル－１０，１８－ジメチル－７，２０－ジオキソ－６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，２０，２１，２８，２９，３０，３１－テトラデカヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１－ｐ］ジピラゾロ［５，１－ｅ：４’，３’－ｌ］［１，３，６，１５，１７］ペンタアザシクロヘンイコシン－２４－カルボン酸
Figure 0007466596000278
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中、３－カルバモイル－８－エチル－１０，１８－ジメチル－７，２０－ジオキソ－６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，２０，２１，２８，２９，３０，３１－テトラデカヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２ａ］ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１－ｐ］ジピラゾロ［５，１－ｅ：４’，３’－ｌ］［１，３，６，１５，１７］ペンタアザシクロヘンイコシン－２４－カルボン酸メチル（４２０ｍｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮａＯＨ（２２９ｍｇ、５．７２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。この混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝３に酸性化し、沈澱を濾取して粗生成物を得た。この粗生成物を、溶出剤として水（０．１％ＴＦＡ含有）およびＭｅＣＮの漸減極性混合物を用いる分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５μシリカ、直径２１．２ｍｍ、長さ１５０ｍｍ）により精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固させ、標題化合物（１９０ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ、収率４６．１％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 12.89 (s, 1H), 8.13 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 - 7.52 (m, 3H), 7.45 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.51 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.36 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.17 (s, 2H), 4.10 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.10 (t, J = 9.2 Hz, 6H), 1.87 - 1.61 (m, 6H), 1.46 (s, 2H), 1.28 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.19 (s, 2H); LCMS方法A: Rt = 1.295分, [M+H]+ = 720.2
実施例５５
１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブチル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－ヒドロキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボン酸メチル，２トリフルオロ酢酸塩
Figure 0007466596000279
実施例５５は、当業者に公知の修正を加えた方法１１に従って作製することができる。作製の最終工程を示す：５０ｍＬ ＲＢフラスコにて、１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブチル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボン酸メチル（３５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ中で撹拌した後、三臭化ホウ素（５８．０μｌ、０．０５８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を室温で一晩（およそ１８時間）撹拌し、その後、反応物をＭｅＯＨで急冷し、真空濃縮した。メトキシ化合物およびフェノール化合物の両方を含有する粗物質を逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ １１５リキッドハンドラー、Ｇｉｌｓｏｎ ３３３ Ａｑｕｉｏｕｓポンプ、Ｇｉｌｓｏｎ ３３４ Ｏｒｇａｎｉｃポンプ、Ｇｉｌｓｏｎ ＵＶ／ＶＩＳ－１５５デテクター、Ｔｒｉｌｕｔｉｏｎ ｖ１．４ソフトウエアで実行 Ｌｕｎａｒカラム：溶出剤 アセトニトリル、０．１％ＴＦＡ／水、勾配０～２０％）で精製した。所望の画分を合わせ、真空乾燥させ、標題化合物（５ｍｇ、５．０７ｕｍｏｌ、収率１０．４７％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 12.62 - 13.04 (m, 2 H) 10.69 (s, 1 H) 7.99 (s, 2 H) 7.72 - 7.82 (m, 1 H) 7.65 (s, 1 H) 7.54 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=2.27 Hz, 2 H) 6.59 (s, 2 H) 4.57 (dd, J=6.82, 4.04 Hz, 5 H) 4.44 (br. s., 3 H) 3.80 - 3.90 (m, 3 H) 2.10 (d, J=4.55 Hz, 6 H) 1.89 (br. s., 4 H) 1.31 (t, J=7.07 Hz, 6 H); LCMS (LCMS方法C): Rt = 0.87分, [M+H]+ = 710.6
実施例５６
（Ｅ）－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－４－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（３－モルホリノプロポキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 0007466596000280
実施例５６は、当業者に公知の修正を加えた方法２０に従って作製することができる。作製の最終工程を示す：ＤＭＦ（２ｍＬ）中、（Ｅ）－２－アミノ－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－７－（３－モルホリノプロポキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド（５０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温で、ＤＭＦ（２ｍＬ）中、１－エチル－３－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（３１．５ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１６．８ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６９．５ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０４ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この混合物を一晩撹拌した後、３０分間５０℃に加熱した。水を加え、この曇りのある溶液を冷蔵庫で沈澱が形成するまで冷却した。固体を濾取し、ＤＣＭ中０～２０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲル（Ｉｓｃｏ ４ｇシリカカラム）で精製し、標題化合物（４ｍｇ、４．７７μモル、収率６．５％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 12.81 (br. s., 2 H), 7.99 - 8.03 (m, 2 H), 7.92 - 7.97 (m, 1 H), 7.67 - 7.73 (m, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.30 - 7.44 (m, 4 H), 6.53 (br. s., 1 H), 5.93 - 6.04 (m, 1 H), 5.68 - 5.82 (m, 1 H), 4.90 - 4.97 (m, 2 H), 4.76 - 4.84 (m, 2 H), 4.45 - 4.57 (m, 4 H), 3.98 (br. s., 2 H), 3.44 - 3.49 (m, 4 H), 2.21 - 2.29 (m, 2 H), 2.17 - 2.21 (m, 4 H), 2.07 - 2.15 (m, 6 H), 1.63 - 1.74 (m, 2 H), 1.13 - 1.21 (m, 6 H); LCMS (LCMS方法J): Rt = 0.65分, [M+H]+ = 838.3
実施例５７
１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブチル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－ヒドロキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド，トリフルオロ酢酸塩
Figure 0007466596000281
実施例５７は、当業者に公知の修正を加えた方法２０に従って作製することができる。作製の最終工程を示す：－７８℃で、ＤＣＭ（２ｍＬ）中、１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブチル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈピラゾール－５－カルボキサミド）－７－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド，ビストリフルオロ酢酸塩（１７ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ中１ＭのＢＢｒ３（５０μＬ、０．０５０ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応物を室温まで温めたが、ＬＣ／ＭＳ分析は反応が進行していないことを示した。この反応物を０℃に冷却し、さらに１００μＬのＤＣＭ中１Ｍ ＢＢｒ３を加えた。反応物を７２時間かけてゆっくり室温まで温め、０℃に戻し、その後、さらに１００μＬのＤＣＭ中１Ｍ ＢＢｒ３を加えた。さらに２４時間後、ＭｅＯＨ（約２ｍＬ）を加え、この反応物を濃縮した。残渣を、Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ含有）中２０～４５％のＭｅＣＮ溶出する逆相ＨＰＬＣで精製し、標題化合物（８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、収率５５％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 12.80 (br. s, 1H), 10.48 (s, 1 H), 7.98 (d, J=1.27 Hz, 2 H), 7.83 (br. s., 1 H), 7.75 (dd, J=8.36, 1.52 Hz, 1 H), 7.53 (d, J=8.36 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=1.27 Hz, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 7.34 (br. s., 1 H), 7.14 (d, J=1.52 Hz, 1 H), 7.10 (s, 1 H), 6.97 (s, 1 H), 6.58 (d, J=9.63 Hz, 2 H), 4.49 - 4.65 (m, 4 H), 4.43 (t, J=6.40 Hz, 2 H), 4.27 (t, J=7.00 Hz, 2 H), 2.10 (d, J=6.34 Hz, 6 H), 1.82 - 1.95 (m, 4 H), 1.30 (td, J=7.03, 3.68 Hz, 6 H); LCMS (LCMS方法D): Rt = 0.78分, [M+H]+ = 695.4
実施例５８
（Ｅ）－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（２－ヒドロキシエトキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 0007466596000282
実施例５８は、当業者に公知の修正を加えた方法９に従って作製することができる。作製の最終工程を示す： ０℃で、ＤＣＭ（５ｍＬ）中、（Ｅ）－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（２－メトキシエトキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド（３００ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）に、ＢＢｒ３（５０１ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、この反応物を水（５ｍＬ）で急冷し、生じた固体を濾取した。この固体を分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物（２１ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、収率７％）を灰色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 12.83 (s, 2 H), 7.97 (d, J=12.2 Hz, 3 H), 7.62 - 7.78 (m, 2 H), 7.29 - 7.50 (m, 4 H), 6.54 (d, J=14.1 Hz, 2 H), 5.99 (s, 1 H), 5.86 (s, 1 H), 4.99 (s, 3 H), 4.82 (s, 2 H), 4.53 (d, J=6.8 Hz, 4 H), 4.07 (s, 2 H), 3.63 (s, 2 H), 2.11 (s, 6 H), 1.27 (s, 6 H); LCMS (LCMS方法A): Rt = 1.333分, [M+H]+ = 737.1
実施例５９
（Ｅ）－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－７－エトキシ－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 0007466596000283
実施例５９は、当業者に公知の修正を加えた方法９に従って作製することができる。作製の最終工程を示す：室温で、ＮＭＰ（３ｍｌ）中、１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（５８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（１７１ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１４ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、（Ｅ）－２－アミノ－１－（４－（２－アミノ－５－カルバモイル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－７－エトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド（６５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を６０℃に加熱した。１６時間後、水を加え、生じた固体を濾取した。この材料を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（３５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、収率３３％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 12.85 (s, 2 H), 7.97 (d, J=11.7 Hz, 3 H), 7.72 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.43 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=12.3 Hz, 3 H), 6.55 (s, 2 H), 5.91 - 6.02 (m, 1 H), 5.78 (dd, J=13.3, 7.7 Hz, 1 H), 4.94 (d, J=4.7 Hz, 2 H), 4.83 (d, J=4.9 Hz, 2 H), 4.50 - 4.57 (m, 4 H), 3.99 - 4.06 (s, 2 H), 2.12 (d, J=3.8 Hz, 6 H), 1.28 (dd, J=12.7, 6.9 Hz, 6 H), 1.18 (t, J=6.9 Hz, 3 H); LCMS (LCMS方法A): Rt = 1.382分, [M+H]+ = 721.2
実施例６０
（Ｅ）－７－ブロモ－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 0007466596000284
実施例６０は、当業者に公知の修正を加えた方法９に従って作製することができる。作製の最終工程を示す：１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（１．１２ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）、（Ｅ）－２－アミノ－１－（４－（２－アミノ－５－カルバモイル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－７－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド（１．６ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３．１４ｇ、８．２８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０１ｇ、９．９３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）中で６０℃に加熱した。１２時間後、水（５ｍＬ）を加え、生じた固体を濾取した。この材料を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（７００ｍｇ、０．９２６ｍｍｏｌ、収率２８％）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 13.05 (br. s., 1 H), 12.80 (s, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.91 - 8.00 (m, 4 H), 7.72 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.43 - 7.47 (m, 2 H), 7.33 (s, 1 H), 6.54 (d, J=4 Hz, 2 H), 5.95 - 6.05 (m, 1 H), 5.60 - 5.70 (m, 1 H), 5.06 - 5.13 (m, 2 H), 4.75 - 4.81 (m, 2 H), 4.45 - 4.61 (m, 4 H), 2.12 (d, J=4 Hz, 6 H), 1.18 - 1.35 (m, 6 H); LCMS (LCMS方法A): Rt = 1.367分, [M+H]+ = 755.1
実施例６１
（Ｅ）－７－（アミノメチル）－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド，トリフルオロ酢酸塩
Figure 0007466596000285
実施例６１は、当業者に公知の修正を加えた方法９に従って作製することができる。作製の最終工程を示す：室温で、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中、（（５－カルバモイル－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－イル）メチル）カルバミン酸（Ｅ）－ｔｅｒｔ－ブチル（４１０ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）に、３６．５％ＨＣｌ（０．５ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を４０℃に加熱し、３時間後に濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（９ｍｇ、１１μｍｏｌ、収率２％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 13.07 - 12.88 (m, 1 H), 8.34 (s, 3 H), 8.00 (d, J=7.3 Hz, 2 H), 7.95 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.74 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.35 (s, 1 H), 6.56 (d, J=15.5 Hz, 2 H), 5.92 (d, J=15.9 Hz, 1 H), 5.58 (d, J=16.0 Hz, 1 H), 5.23 - 5.29 (m, 2 H), 5.00 (s, 2 H), 4.82 (s, 2 H), 4.53 (dd, J=13.6, 6.6 Hz, 4 H), 4.15 (d, J=4.6 Hz, 2 H), 2.12 (d, J=3.9 Hz, 6 H), 1.28 (d, J=4.2 Hz, 6 H); LCMS (LCMS方法A): Rt = 1.183分, [M+H]+ = 706.3
実施例６２
（Ｅ）－８－エチル－１，２６－ジメトキシ－１０，１８－ジメチル－７，２０－ジオキソ－６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，２０，２１，２８，３１－ドデカヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１－ｐ］ジピラゾロ［５，１－ｅ：４’，３’－ｌ］［１，３，６，１５，１７］ペンタアザシクロヘンイコシン－３，２４－ジカルボキサミド，ビストリフルオロ酢酸塩
Figure 0007466596000286
実施例６２は、当業者に公知の修正を加えた方法６に従って作製することができる。作製の最終工程を示す：ＤＭＦ（４．１ｍｌ）中、４－（５－（５－カルボキシ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ペンチル）－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（３７．５ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０１ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（８６μＬ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｅ）－４，４’－（ブト－２－エン－１，４－ジイルビス（アザンジイル））ビス（３－アミノ－５－メトキシベンズアミド）二塩酸塩（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１００℃に加熱し、３時間後、水を加えた。生じた固体を濾取し、ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（１ｍｇ、１μｍｏｌ、収率１％；低収率は一つにはＨＰＬＣ精製時の注入口の不調による）。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δppm 7.68 (s, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.37 (d, J=4.56 Hz, 2 H), 6.63 (s, 1 H), 5.76 (d, J=12.67 Hz, 2 H), 5.05 (d, J=12.93 Hz, 4 H), 4.70 (br. s., 2 H), 4.46 - 4.57 (m, 2 H), 3.72 (d, J=8.36 Hz, 6 H), 2.81 (d, J=6.59 Hz, 2 H), 2.26 (s, 3 H), 2.20 (s, 3 H), 1.86 (br. s., 2 H), 1.58 (br. s., 2 H), 0.89 - 0.96 (m, 5 H); LCMS (LCMS方法D): Rt = 0.91分, [M/2+H]+ = 389.5
実施例６３
８－エチル－１，２６－ビス（３－ヒドロキシプロポキシ）－１０，１８－ジメチル－７，２０－ジオキソ－６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，２０，２１，２８，２９，３０，３１－テトラデカヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１－ｐ］ジピラゾロ［５，１－ｅ：４’，３’－ｌ］［１，３，６，１５，１７］ペンタアザシクロヘンイコシン－３，２４－ジカルボキサミド二塩酸塩
Figure 0007466596000287
実施例６３は、当業者に公知の修正を加えた方法６に従って作製することができる。作製の最終工程を示す：０℃で、ＴＨＦ（０．５ｍｌ）中、１，２６－ビス（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）－８－エチル－１０，１８－ジメチル－７，２０－ジオキソ－６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，２０，２１，２８，２９，３０，３１－テトラデカヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１－ｐ］ジピラゾロ［５，１－ｅ：４’，３’－ｌ］［１，３，６，１５，１７］ペンタアザシクロヘンイコシン－３，２４－ジカルボキサミド（１８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）に、４Ｎ ＨＣｌ（０．０２５ｍＬ、０．０９９ｍｍｏｌ）を加えた。６０分後、生じた沈澱を濾取し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、標題化合物（１５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、収率９７％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 7.95 - 8.08 (m, 2 H), 7.64 - 7.70 (m, 2 H), 7.29 - 7.42 (m, 4 H), 6.51 - 6.58 (m, 1 H), 4.63 - 4.72 (m, 2 H), 4.31 - 4.50 (m, 6 H), 4.11 - 4.20 (m, 4 H), 3.42 - 3.48 (m, 4 H), 2.74 - 2.85 (m, 2 H), 2.15 (s, 3 H), 2.10 (s, 3 H), 1.78 - 1.91 (m, 6 H), 1.64 - 1.74 (m, 4 H), 1.48 - 1.58 (m, 2 H), 1.37 - 1.47 (m, 2 H), 1.26 - 1.32 (m, 3 H); LCMS (LCMS方法D): Rt = 0.82分, [M+H]+ = 867.5
実施例６４
（２９Ｒ，３０Ｒ）－８－エチル－２９，３０－ジヒドロキシ－１０，１８－ジメチル－７，２０－ジオキソ－６，７，８，１１，１２，－１３，１４，１５，２０，２１，２８，２９，３０，３１－テトラデカヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１－ｐ］ジピラゾロ［５，１－ｅ：４’，３’－ｌ］［１，３，６，１５，１７］ペンタアザシクロヘンイコシン－３，２４－ジカルボキサミド
Figure 0007466596000288
実施例６４は、当業者に公知の修正を加えた方法１９に従って作製することができる。作製の最終工程を示す：（２８ａＲ，３１ａＲ）－８－エチル－１０，１８，３０，３０－テトラメチル－７，２０－ジオキソ－６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，－２０，２１，２８，２８ａ，３１ａ，３２－テトラデカヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１－ｐ］［１，３］ジオキソｌｏ［４，５－ｓ］ジピラゾロ［５，１－ｅ：４’，３’－ｌ］［１，３，６，１５，１７］－ペンタアザシクロヘンイコシン－３，２４－ジカルボキサミド（５００ｍｇ、０．６３２ｍｍｏｌ）、ギ酸（１５ｍＬ、３９１ｍｍｏｌ）および水（１．５ｍＬ）を２５℃で撹拌した。４８時間後、この混合物を濃縮し、残渣を、ＭｅＣＮ（０．１％ギ酸含有）中０～３０％の水で溶出する分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ－Ｃ１８カラム、５μシリカ、直径２１ｍｍ、長さ１５０ｍｍ）により精製し、標題化合物（７．５ｍｇ、９．５μｍｏｌ、収率１．５％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δppm 8.01 (d, J=13.1 Hz, 2 H), 7.81 - 7.93 (m, 2 H), 7.63 - 7.76 (m, 2 H), 6.66 (s, 1 H), 4.83 (s, 1 H), 4.62 - 4.74 (m, 1 H), 4.42 - 4.63 (m, 6 H), 4.12 - 4.33 (m, 2 H), 2.90 - 3.00 (m, 1 H), 2.71 - 2.82 (m, 1 H), 2.23 (d, J=18.2 Hz, 6H), 1.84 - 2.00 (m, 2 H), 1.61 - 1.73 (m, 2 H), 1.37 - 1.47 (m, 2 H), 1.38 (t, J=7.1 Hz, 3 H); LCMS (LCMS方法A): Rt = 1.295分, [M+H]+ = 751.2
実施例６５
８－エチル－１０，１３，１３，１８－テトラメチル－７，２０－ジオキソ－６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，２０，２１，２８，２９，３０，３１－テトラデカヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１－ｐ］ジピラゾロ［５，１－ｅ：４’，３’－ｌ］［１，３，６，１５，１７］ペンタアザシクロヘンイコシン－３，２４－ジカルボキサミド
Figure 0007466596000289
実施例６５は、当業者に公知の修正を加えた方法１９に従って作製することができる。作製の最終工程を示す：ＮＭＰ（１０ｍＬ）中、４－（５－（５－カルボキシ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３，３－ジメチルペンチル）－１－エチル－３－メチル－１Ｈピラゾール－５－カルボン酸（１９２ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（１９４ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を４０℃に加熱し、１，１’－（プロパン－１，３－ジイル）ビス（２－アミノ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド）（２００ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）を加えた。一晩加熱した後、この反応物を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（１３ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、収率３．４％）を得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δppm 8.01 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.85 (d, J=8.4 Hz), 7.51 (t, J=8.4 Hz, 2 H), 6.65 (s, 1 H), 4.73 - 4.77 (m, 2 H), 4.45 - 4.53 (m, 2 H), 4.28 - 4.33 (m, 4 H), 2.78 - 2.87 (m, 2 H), 2.29 (d, J=11.6 Hz, 6 H), 1.98 (br. s., 4 H), 1.88 (t, J=7.6 Hz, 2 H), 1.45 - 1.54 (m, 2 H), 1.27 - 1.39 (m, 5 H), 1.07 (s, 6 H); LCMS (LCMS方法A): Rt = 1.397分, [M+H]+ = 747.3
実施例６６
８－エチル－１２，１３－ジヒドロキシ－１０，１８－ジメチル－７，２０－ジオキソ－６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，２０，２１，２８，２９，３０，３１－テトラデカヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１－ｐ］ジピラゾロ［５，１－ｅ：４’，３’－ｌ］［１，３，６，１５，１７］ペンタアザシクロヘンイコシン－３，２４－ジカルボキサミド
Figure 0007466596000290
実施例６６は、当業者に公知の修正を加えた方法１９に従って作製することができる。作製の最終工程を示す：ｔｅｒｔ－ＢｕＯＨ（９ｍＬ）および水（３ｍＬ）中、８－エチル－１０，１８－ジメチル－７，２０－ジオキソ－６，７，８，１１，１４，１５，２０，２１，２８，２９，３０，３１－ドデカヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１－ｐ］ジピラゾロ［５，１－ｅ：４’，３’－ｌ］［１，３，６，１５，１７］－ペンタアザシクロヘンイコシン－３，２４－ジカルボキサミド（３５０ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）およびＮＭＯ（１１４ｍｇ、０．９７７ｍｍｏｌ）に四酸化オスミウム（７．７μＬ、０．０２４ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で４時間後、この反応物をＮａ２ＳＯ３で急冷し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈した。この混合物を水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、水（０．１％ＴＦＡ含有）中２０～４０％のＭｅＣＮで溶出する分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ－Ｃ１８カラム、５μシリカ、直径２１ｍｍ、長さ１５０ｍｍ）により精製し、標題化合物（１１ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、収率３．０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δppm 8.14 (s, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.94 (dd, J=27.0, 8.4 Hz, 2 H), 7.68 (dd, J=37.9, 8.5 Hz, 2 H), 6.68 (s, 1 H), 5.29 - 5.41 (m, 1 H), 4.38 - 4.61 (m, 6 H), 4.20 - 4.29 (m, 1 H), 3.74 (t, J=12.4 Hz, 2 H), 3.16 (dd, J=14.1, 10.2 Hz, 1 H), 2.95 (d, J=11.2 Hz, 1 H), 2.38 - 2.49 (m, 1 H), 2.29 (s, 1 H), 2.29 (s, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 2.04 - 2.15 (m, 3 H), 1.92 - 1.99 (m, 1 H), 1.45 (t, J=8 Hz, 3 H); LCMS (LCMS方法A): Rt = 1.270分, [M+H]+ = 750.9
実施例６７
（１ｒ，３９ｒ）－１４－エチル－１６，２５－ジメチル－１２，２８－ジオキソ－２，９，１１，１４，１５，２３，２４，２９，３１，３８－デカアザオクタシクロ［３７．２．２．０２，１０．０３，８．０１３，１７．０２３，２７．０３０，３８．０３２，３７］トリテトラコンタ－３，５，７，９，１３（１７），１５，２４，２６，３０，３２，３４，３６－ドデカエン－６，３４－ジカルボキサミド
Figure 0007466596000291
実施例６７は、当業者に公知の修正を加えた方法１９に従って作製することができる。作製の最終工程を示す：２５℃で、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、４－（５－（５－カルボキシ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ペンチル）－１－エチル－３－メチル－１Ｈピラゾール－５－カルボン酸（４８３ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（１．１０ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．０１ｍＬ、５．７８ｍｍｏｌ）を加えた。４時間後、１，１’－（（１Ｒ，４Ｒ）－シクロヘキサン－１，４－ジイル）ビス（２－アミノ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド）（５００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を８０℃で１６時間撹拌した。水を加えると褐色固体が現れ、回収した。この固体に精製を２回行い、生成物（３ｍｇ、４μｍｏｌ、収率０．３％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 13.04 (s, 2 H), 8.07 (d, J=8.2 Hz, 6 H), 7.88 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.39 (s, 2 H), 6.58 (s, 1 H), 4.95 (br, s., 2 H), 4.69 (br. s., 2 H), 4.48 (br. s., 2 H), 2.60 - 2.85 (m, 6 H), 1.99 - 2.24(m, 10 H), 1.80 - 2.01 (m, 3 H), 1.49 - 1.65 (m, 4 H), 1.34 (br. s., 4 H); LCMS (LCMS方法A): Rt = 1.413分, [M+H]+ = 745.3
実施例６８
１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブチル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－イソプロポキシ－１Ｈベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 0007466596000292
実施例６８は、当業者に公知の修正を加えた方法９に従って作製することができる。作製の最終工程を示す：２５℃で、ＤＭＦ（５ｍＬ）中、１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（２１５ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）に、ＤＩＥＡ（０．４８９ｍＬ、２．８０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６３８ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、２－アミノ－１－（４－（２－アミノ－５－カルバモイル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブチル）－７－イソプロポキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド（２６０ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後、水を加え、生じた沈澱を濾取し、ＭｅＯＨで洗浄し、標題化合物（５５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、収率１３％）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 12.80 (d, J=12.5 Hz, 2 H), 7.88 - 8.01 (m, 3 H), 7.75 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.55 - 7.60 (m, 2 H), 7.30 (br. s., 3 H), 6.59 (s, 2 H), 4.74 - 4.84 (m, 1 H), 4.52 - 4.63 (m, 4 H), 4.29 - 4.36 (m, 4 H),2.11 (d, J=6.5 Hz, 6 H), 1.77 - 1.94 (m, 4 H), 0.98 - 1.44 (m, 12 H); LCMS (LCMS方法A): Rt = 1.428分, [M+H]+ = 737.2
実施例６９
１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブチル）－７－エトキシ－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 0007466596000293
実施例６９は、当業者に公知の修正を加えた方法９に従って作製することができる。作製の最終工程を示す：２５℃で、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（１９１ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）に、ＤＩＥＡ（０．５５０ｍＬ、３．１５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、２－アミノ－１－（４－（２－アミノ－５－カルバモイル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブチル）－７－エトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド（２７０ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後、水を加え、生じた沈澱を濾取し、ＭｅＯＨで洗浄し、標題化合物（２８ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、収率６％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 8.00 (s, 2 H), 7.94 (s, 1 H), 7.74 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.50 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.35 (s, 2 H), 7.30 (s, 1 H), 6.59 (s, 2 H), 4.50 - 4.64 (m, 4 H), 4.31 (d, J=36.9 Hz, 4 H), 4.12 (d, J=7.0 Hz, 2 H), 2.10 (d, J=1.7 Hz, 6 H), 1.86 (s, 4 H), 1.29 (dd, J=7.7, 6.6 Hz, 6 H), 1.24 (d, J=7.0 Hz, 3 H); LCMS (LCMS方法A): Rt = 1.426分, [M+H]+ = 723.2
実施例７０
１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブチル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 0007466596000294
実施例７０は、当業者に公知の修正を加えた方法９に従って作製することができる。作製の最終工程を示す：室温で、ＮＭＰ（１０ｍＬ）中、１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（３３１ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）に、ＤＩＥＡ（０．９００ｍＬ、５．１５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（９７９ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、２－アミノ－１－（４－（２－アミノ－５－カルバモイル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブチル）－７－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド二臭化水素酸塩（５００ｍｇ、０．８５９ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を一晩６０℃に加熱した。水を加え、生じた沈澱を濾取し、分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（４５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、収率７．６％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 12.85 (s, 2 H), 7.98 (s, 2 H), 7.91 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.77 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.54 - 7.64 (m, 2 H), 7.32 (d, J=9.9 Hz, 2 H), 6.60 (d, J=15.5 Hz, 2 H), 4.56 (dd, J=10.8, 7.1 Hz, 4 H), 4.39 (s, 2 H), 4.29 (s, 2 H), 2.62 (s, 3 H), 2.09 (d, J=13.4 Hz, 6 H), 1.89 (d, J=22.1 Hz, 4 H), 1.30 (q, J=7.3 Hz, 6 H); LCMS (LCMS方法A): Rt = 1.341分, [M+H]+ = 693.3
実施例７１
１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブチル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（モルホリノメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 0007466596000295
実施例７１は、当業者に公知の修正を加えた方法９に従って作製することができる。作製の最終工程を示す：室温で、ＮＭＰ（３ｍＬ）中、１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（３０２ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）に、ＤＩＥＡ（０．７７７ｍＬ、４．４５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（８４６ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、２－アミノ－１－（４－（２－アミノ－５－カルバモイル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブチル）－７－（モルホリノメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］－イミダゾール－５－カルボキサミド（４５０ｍｇ、０．８９０ｍｍｏｌ）を加え、この反応を一晩６０℃に加熱した。水を加え、生じた沈澱を濾取し、標題化合物（７０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、収率１０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 12.99 (br. s., 2 H), 9.89 (br. s., 2 H), 7.99 - 8.11 (m, 5 H), 7.87 (s, 1 H), 7.76 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.51 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.35 (s, 1 H), 6.66 (s, 1 H), 6.62 (s, 1 H), 4.53 - 4.61 (m, 5 H), 4.47 (s, 2 H), 4.26 (s, 2 H), 3.92 (br. s., 2 H), 3.60 (br. s., 2 H), 3.36 (br. s., 2 H), 2.10 (s, 3 H), 2.07 (s, 3 H), 1.83 (d, J=22.7 Hz, 4 H), 1.23 - 1.45 (m, 6 H); LCMS (LCMS方法A): Rt = 1.255分, [M+H]+ = 778.3
実施例７２
４－（２－（ジメチルアミノ）アセトアミド）－８－エチル－１０，１８－ジメチル－７，２０－ジオキソ－６，７，８，１１，１２，１３，１４，－１５，２０，２１，２８，２９，３０，３１－テトラデカヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１－ｐ］ジピラゾロ［５，１－ｅ：４’，３’－ｌ］［１，３，６，１５，１７］ペンタアザシクロヘンイコシン－２４－カルボキサミド
Figure 0007466596000296
実施例７２は、当業者に公知の修正を加えた方法１３に従って作製することができる。作製の最終工程を示す：６０℃で、ＤＭＦ（５ｍＬ）中、４－アミノ－８－エチル－１０，１８－ジメチル－７，２０－ジオキソ－６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，２０，２１，２８，２９，３０，３１－テトラデカヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１－ｐ］ジピラゾロ［５，１－ｅ：４’，３’－ｌ］－［１，３，６，１５，１７］ペンタアザシクロヘンイコシン－２４－カルボキサミド（２００ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）、２－（ジメチルアミノ）酢酸（１１９ｍｇ、１．１５８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４４．３ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．４０５ｍＬ、２．３２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１７．７ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）に、３０分間隔で１０回に分けてＨＡＴＵ（６６１ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温まで冷却し、水で希釈し、生じた固体を濾取し、水で洗浄し、風乾した。次に、固体を、ＤＣＭ中０～２０％のＭｅＯＨで溶出するシリカゲル（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｒｆ １２０ｇカラム、８５ｍＬ／分）で精製し、標題化合物（２０５ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ、収率８７％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 12.90 (br. s., 1 H), 12.55 (br. s., 1 H), 10.37 (br. s., 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.99 (br. s., 1 H), 7.83 (dd, J=8.6, 1.5 Hz, 1 H), 7.66 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.35 (d, J=7.6 Hz, 2 H), 7.22 - 7.29 (m, 1 H), 6.57 (s, 1 H), 4.69 - 4.80 (m, 2 H), 4.47 (d, J=7.1 Hz, 2 H), 4.14 - 4.34 (m, 4 H), 3.25 (s, 2 H), 2.81 (br. s., 2 H), 2.33 (s, 6 H), 2.16 (s, 3 H), 2.08 (s, 3 H), 1.91 (br. s., 4 H), 1.76 - 1.86 (m, 2 H), 1.48 (d, J=5.9 Hz, 2 H), 1.38 (d, J=5.1 Hz, 2 H), 1.29 (t, J=7.1 Hz, 3 H); LCMS (LCMS方法D): Rt = 0.82分, [M+H]+ = 776.7
実施例７３
７－（アミノメチル）－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブチル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 0007466596000297
実施例７３は、当業者に公知の修正を加えた方法９に従って作製することができる。作製の最終工程を示す：室温で、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中、（（５－カルバモイル－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブチル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）に、１２Ｍ ＨＣｌ（０．５ｍｌ、１６．５ｍｍｏｌ）を加えた。一晩撹拌した後、この混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（５０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、収率２９％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 8.21 (s, 1 H), 7.89 - 8.01 (m, 5 H), 7.76 (d, J=6.5 Hz, 2 H), 7.56 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.33 (s, 2 H), 6.59 (d, J=12.7 Hz, 2 H), 4.47 - 4.62 (m, 6 H), 4.28 (s, 2 H), 4.07 (s, 2 H), 2.08 (d, J=10.8 Hz, 6 H), 1.89 (d, J=17.6 Hz, 4 H), 1.29 (q, J=6.9 Hz, 6 H); LCMS (LCMS方法A): Rt = 1.176分, [M+H]+ = 708.3
実施例７４
（Ｅ）－１，２６－ジブロモ－８－エチル－１０，１８－ジメチル－７，２０－ジオキソ－６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，２０，２１，２８，３１－ドデカヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１－ｐ］ジピラゾロ［５，１－ｅ：４’，３’－ｌ］［１，３，６，１５，１７］ペンタアザシクロヘンイコシン－３，２４－ジカルボキサミド
Figure 0007466596000298
実施例７４は、当業者に公知の修正を加えた方法６に従って作製することができる。作製の最終工程を示す：ＤＭＦ（１５ｍＬ）中、（Ｅ）－１，１’－（ブト－２－エン－１，４－ジイル）ビス（２－アミノ－７－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド）（５００ｍｇ、０．８８９ｍｍｏｌ）、４－（５－（５－カルボキシ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ペンチル）－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（３１０ｍｇ、０．８８９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．０１ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）に、ＤＩＥＡ（０．４６６ｍＬ、２．６７ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を９０℃に加熱した。１．５時間後、この混合物を水に注ぎ、生じた固体を濾取した。粗材料を、０．１％ＮＨ３水溶液を含有するｔ５：１ ＤＣＭ：ＭｅＯＨで溶出するシリカゲで精製し、標題化合物（２５０ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ、収率２４％）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 13.04 (br. s., 2 H), 8.02 - 8.10 (m, 4 H), 7.92 (s, 2 H), 7.47 (s, 2 H), 6.51 (s, 1 H), 5.72 - 5.78 (m, 2 H), 5.01 - 5.25 (m, 4 H), 4.52 - 4.66 (m, 2 H), 4.39 - 4.50 (m, 2 H), 2.71 - 2.76 (m, 2 H), 2.17 (s, 3 H), 2.10 (s, 3 H), 1.62 - 1.76 (m, 2 H), 1.45 - 1.54 (m, 2 H), 1.24 －1.40 (m, 5 H); LCMS (LCMS方法A): Rt = 1.448分, [M+H]+ = 873.2
実施例７５
実施例７５は２つの異性体
２８－エチル－１７，２６－ジメチル－１４，３０－ジオキソ－４，１１，１３，１８，１９，２７，２８，３１，３３，４０－デカアザオクタシクロ［４２．３．１．０４，１２．０５，１０．０１５，１９．０２５，２９．０３２，４０．０３４，３９］オクタテトラコンタ－１（４８），５，７，９，１１，１５，１７，２５（２９），２６，３２，３４，３６，３８，４４，４６－ペンタデカエン－８，３６－ジカルボキサミド
および
１６－エチル－１８，２７－ジメチル－１４，３０－ジオキソ－４，１１，１３，１６，１７，２５，２６，３１，３３，４０－デカアザオクタシクロ［４２．３．１．０４，１２．０５，１０．０１５，１９．０２５，２９．０３２，４０．０３４，３９］オクタテトラコンタ－１（４８），５，７，９，１１，１５（１９），１７，２６，２８，３２，３４，３６，３８，４４，４６－ペンタデカエン－８，３６－ジカルボキサミド
の混合物である。
Figure 0007466596000299
実施例７５は、当業者に公知の修正を加えた方法１９に従って作製することができる。作製の最終工程を示す：４０℃で、ＮＭＰ（１０ｍＬ）中、４－（５－（５－カルボキシ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ペンチル）－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（１４０ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（１５３ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）および２－アミノ－１－（３－（３－（２－（２－アミノ－５－カルバモイル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）エチル）フェニル）－プロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド（２００ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）を加えた。一晩撹拌した後、この反応物を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を混合物として得た（２ｍｇ、２μｍｏｌ、収率０．６％）。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δppm 7.97 (s, 1 H), 7.84 - 7.91 (m, 2 H), 7.73 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.51 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.20 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 6.93 - 6.98 (m, 2 H), 6.81 - 6.89 (m, 2 H), 6.64 (s, 1 H), 4.66 - 4.72 (m, 2 H), 4.49 - 4.57 (m, 2 H), 4.40 - 4.47 (m, 2 H), 4.25 - 4.31 (m, 2 H), 2.96 - 3.02 (m, 2 H), 2.78 - 2.84 (m, 2 H), 2.60 - 2.66 (m, 2 H), 2.28 (s, 3 H), 2.18 (s, 3 H), 1.83 - 1.92 (m, 2 H), 1.56 - 1.64 (m, 2 H), 1.29 - 1.39 (m, 7 H); LCMS (LCMS方法A): Rt = 1.428分, [M+H]+ = 809.3
実施例７６
４－アミノ－８－エチル－１０，１８－ジメチル－７，２０－ジオキソ－６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，２０，２１，２８，２９，３０，３１－テトラデカヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１－ｐ］ジピラゾロ［５，１－ｅ：４’，３’－ｌ］［１，３，６，１５，１７］ペンタアザシクロヘンイコシン－２４－カルボキサミド
Figure 0007466596000300
実施例７６は、当業者に公知の修正を加えた方法１３に従って作製することができる。作製の最終工程を示す：無希釈の（２４－カルバモイル－８－エチル－１０，１８－ジメチル－７，２０－ジオキソ－６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，２０，２１，２８，２９，３０，３１－テトラデカヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１－ｐ］ジピラゾロ［５，１－ｅ：４’，３’－ｌ］［１，３，６，１５，１７］ペンタアザシクロヘンイコシン－４－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．８５ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）にＴＦＡ（１０ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。３０分後、この反応物を濃縮した。残渣を水に懸濁させ、ＮａＨＣＯ３で塩基性となるまで処理し、濾過し、水で洗浄した。この材料を、ＤＣＭ中０～２０％のＭｅＯＨで溶出するシリカゲル（１２０ｇカラム）で精製し、標題化合物（２．３５ｇ、３．２３ｍｍｏｌ、収率９０％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 12.90 (s, 1 H), 12.36 (s, 1 H), 8.02 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 7.99 (br. s., 1 H), 7.83 (dd, J=8.4, 1.3 Hz, 1 H), 7.64 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.34 (br. s., 1 H), 6.91 - 7.03 (m, 1 H), 6.70 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.57 (s, 1 H), 6.48 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 5.92 (s, 2 H), 4.74 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 4.48 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 4.26 (br. s., 2 H), 4.14 (br. s., 2 H), 2.74 - 2.88 (m, 2 H), 2.16 (s, 3 H), 2.08 (s, 3 H), 1.72 - 1.96 (m, 6 H), 1.48 (d, J=5.4 Hz, 2 H), 1.38 (d, J=5.6 Hz, 2 H), 1.29 (t, J=7.1 Hz, 3 H); LCMS (LCMS方法D): Rt = 0.91分, [M+H]+ = 691.5
実施例７７
１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブチル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（２－ヒドロキシエトキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 0007466596000301
実施例７７は、当業者に公知の修正を加えた方法４に従って作製することができる。作製の最終工程を示す：室温で、ＤＣＭ（５ｍＬ）中、１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブチル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（２－メトキシエトキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＢＢｒ３（０．１２６ｍＬ、１．３３ｍｍｏｌ）を滴下した。２時間後、反応物をＭｅＯＨで急冷し、濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（１５ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、収率１５％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 12.81 (br. s., 2 H), 7.93 - 8.01 (m, 3 H), 7.75 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.51 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.31 - 7.38 (m, 3 H), 6.59 (d, J=11.6 Hz, 2 H), 4.94 (br. s., 1 H), 4.54 - 4.61 (m, 4 H), 4.40 - 4.49 (m, 2 H), 4.21 - 4.32 (m, 2 H), 4.12 - 4.20 (m, 2 H), 3.70 - 3.76 (m, 2 H), 2.08 (d, J=5.6 Hz, 6 H), 1.77 - 1.91 (m, 4 H), 1.22 - 1.35 (m, 6 H); LCMS (LCMS方法A): Rt = 1.290分, [M+H]+ = 739.2
実施例７８
（Ｅ）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１－（４－（２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－７－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミドビストリフルオロ酢酸塩
Figure 0007466596000302
実施例７８は、当業者に公知の修正を加えた方法１１に従って作製することができる。作製の最終工程を示す：ＤＭＦ（３ｍＬ）中、（Ｅ）－２－アミノ－１－（４－（２－アミノ－７－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－７－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド（２５０ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２０３ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４０．９ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）および１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（８２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）に、ＴＥＡ（０．１４９ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ）を加えた。週末にかけて撹拌した後、この反応物をシリンジフィルターに通し、水（０．１％ＴＦＡ）中２０～９０％のＭｅＣＮで溶出する逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ ５μｍ ３０×１００ｍｍカラム）で精製し、標題化合物（１８ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、収率１１％）を得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δppm 7.60 (d, J=1.27 Hz, 1 H), 7.33 (d, J=1.27 Hz, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 7.13 (d, J=8.11 Hz, 1 H), 6.87 (d, J=8.11 Hz, 1 H), 6.58 (s, 1 H), 6.54 - 6.57 (m, 1 H), 5.85 - 5.93 (m, 2 H), 5.14 (br. s., 2 H), 5.06 (d, J=3.80 Hz, 2 H), 4.59 (dd, J=13.81, 6.97 Hz, 4 H), 3.79 (s, 6 H), 2.20 (d, J=1.77 Hz, 6 H), 1.36 (td, J=7.16, 2.91 Hz, 6 H); LCMS (LCMS方法D): Rt = 1.02分, [M+H]+ = 694.5
実施例７９
８－４－（２－アミノアセトアミド）－８－エチル－１０，１８－ジメチル－７，２０－ジオキソ－６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，２０，２１，２８，２９，３０，３１－テトラデカヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１－ｐ］ジピラゾロ［５，１－ｅ：４’，３’－ｌ］［１，３，６，１５，１７］ペンタアザシクロヘンイコシン－２４－カルボキサミド
Figure 0007466596000303
実施例７９は、当業者に公知の修正を加えた方法１３に従って作製することができる。作製の最終工程を示す：（２－（（２４－カルバモイル－８－エチル－１０，１８－ジメチル－７，２０－ジオキソ－６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，２０，２１，２８，２９，３０，３１－テトラデカヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１－ｐ］ジピラゾロ［５，１－ｅ：４’，３’－ｌ］［１，３，６，１５，１７］ペンタアザシクロヘンイコシン－４－イル）アミノ）－２－オキソエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３５０ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（３．００ｍＬ、３８．９ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。３０分後、この反応物を濃縮した。得られた残渣を水に懸濁させ、ＮａＨＣＯ３で塩基性となるまで処理した。固体を濾取し、水で洗浄した。この材料を、ＤＣＭ中０～２０％（ＭｅＯＨ中２ＮのＮＨ３）で溶出するシリカゲル（８０ｇカラム）で精製し、標題化合物（２７０ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ、収率８３％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 8.03 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 7.99 (br. s., 1 H), 7.83 (dd, J=8.3, 1.5 Hz, 1 H), 7.58 - 7.69 (m, 2 H), 7.34 (d, J=7.3 Hz, 2 H), 7.20 - 7.31 (m, 1 H), 6.57 (s, 1 H), 4.74 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 4.47 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 4.14 - 4.34 (m, 4 H), 3.54 (s, 2 H), 2.76 - 2.85 (m, 2 H), 2.16 (s, 3 H), 2.09 (s, 3 H), 1.91 (br. s., 4 H), 1.82 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 1.48 (d, J=5.6 Hz, 2 H), 1.38 (d, J=4.9 Hz, 2 H), 1.29 (t, J=7.1 Hz, 3 H); LCMS (LCMS方法D): Rt = 0.78分, [M+H]+ = 748.6
実施例８０
８－エチル－１０，１７－ジメチル－７，１９－ジオキソ－７，８，１１，１２，１３，１４，１９，２０，２７，２８，２９，３０－ドデカヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１－ｏ］ジピラゾロ［５，１－ｅ：４’，３’－ｋ］［１，３，６，１４，１６］ペンタアザシクロイコシン－３，２３－ジカルボキサミド
Figure 0007466596000304
実施例８０は、当業者に公知の修正を加えた方法１９に従って作製することができる。作製の最終工程を示す：ＮＭＰ（８ｍＬ）中、４－（４－（５－カルボキシ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ブチル）－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（１６５ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）、１，１’－（ブタン－１，４－ジイル）ビス（２－アミノ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド）（２００ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５６１ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３８２ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で１８時間撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣を、８０：２０：１ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（水溶液）で溶出するシリカゲルで精製した。ある程度純粋な生成物を分取ＨＰＬＣでさらに精製し、標題化合物（７ｍｇ、１０μｍｏｌ、収率２％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 12.83 (br. s., 2 H), 7.90 - 8.01 (m, 4 H), 7.79 (t, J=6 Hz, 2 H), 7.52 - 7.62 (m, 2 H), 7.35 (br. s., 2 H), 6.56 (s, 1 H), 4.80 (br. s., 2 H), 4.46 - 4.54 (m, 2 H), 4.25 (br. s., 4 H), 2.90 - 3.01 (m, 2 H), 2.17 (s, 3 H), 2.08 (s, 3 H), 1.78 - 1.89 (br. m., 6 H), 1.53 - 1.57 (m, 2 H), 1.30 (t, J=6 Hz, 3 H); LCMS (LCMS方法A): Rt = 1.316分, [M+H]+ = 704.7
実施例８１
８－エチル－１０，１８－ジメチル－７，２０－ジオキソ－６，７，８，１１，１４，１５，２０，２１，２８，２９，３０，３１－ドデカヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１－ｐ］ジピラゾロ［５，１－ｅ：４’，３’－ｌ］［１，３，６，１５，１７］ペンタアザシクロヘンイコシン－３，２４－ジカルボキサミド
Figure 0007466596000305
実施例８１は、当業者に公知の修正を加えた方法１９に従って作製することができる。作製の最終工程を示す：ＮＭＰ（１０ｍＬ）中、４－（５－（５－カルボキシ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ペント－２－エン－１－イル）－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（３２０ｍｇ、０．９２４ｍｍｏｌ）、１，１’－（ブタン－１，４－ジイル）ビス（２－アミノ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド）（４８８ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．４８４ｍＬ、２．７７ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（８７８ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を８０℃で１６時間撹拌した後、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）に注いだ。生じた沈澱を濾取し、Ｅｔ２Ｏおよび水で洗浄した。粗生成物を、水（０．１％ＴＦＡ含有）中２０～４０％のＭｅＣＮで溶出する分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ－Ｃ１８カラム、５μシリカ、直径２１ｍｍ、長さ１５０ｍｍ）により精製し、標題化合物（１１ｍｇ、１５μｍｏｌ、収率１．７％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δppm 8.00 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.81 (t, J=9.7 Hz, 2 H), 7.56 - 7.40 (m, 2 H), 6.66 (s, 1 H), 5.77 (d, J=15.2 Hz, 1 H), 5.42 (d, J=15.5 Hz, 1 H), 4.78 - 4.85 (m, 1 H), 4.68 - 4.52 (m, 2 H), 4.37 - 4.22 (m, 4 H), 3.62 (d, J=5.8 Hz, 2 H), 2.82 - 2.49 (m, 2 H), 2.23 (s, 3 H), 2.13 (s, 3 H), 2.09 - 1.93 (m, 5 H), 1.41 (t, J=8.0 Hz, 3 H); LCMS (LCMS方法A): Rt = 1.376分, [M+H]+ = 716.9
実施例８２
３５－エチル－５，３７－ジメチル－８，３３－ジオキソ－３，４，９，１１，１８，２３，３０，３２，３５，３６－デカアザオクタシクロ［３８．１．１．０３，７．０１０，１８．０１２，１７．０２３，３１．０２４，２９．０３４，３８］ドテトラコンタ－４，６，１０，１２，１４，１６，２４，２６，２８，３０，３４（３８），３６－ドデカエン－１４，２７－ジカルボキサミド
Figure 0007466596000306
実施例８２は、当業者に公知の修正を加えた方法１９に従って作製することができる。作製の最終工程を示す：室温で、ＮＭＰ（２ｍＬ）中、４－（（３－（（５－カルボキシ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）シクロブチル）メチル）－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（１７５ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）、１，１’－（ブタン－１，４－ジイル）ビス（２－アミノ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド）（２２０ｍｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（５５９ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）に、ＤＩＥＡ（０．５１４ｍＬ、２．９４ｍｍｏｌ）をゆっっくり加えた。この混合物を４時間７０℃に加熱し、水に注いだ。粗生成物を濾取し、濾液を濃縮して粗生成物の第２バッチを得、これを水で洗浄した。合わせた粗生成物を、水（０．１％ＴＦＡ含有）中３０～６０％ＭｅＣＮで溶出する分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ－Ｃ１８カラム、５μシリカ、直径２１ｍｍ、長さ１５０ｍｍ）により精製し、標題化合物を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δppm 12.87 (s, 2 H), 8.02 (t, J=9.0 Hz, 4 H), 7.83 (dd, J=19.9, 8.4 Hz, 2 H), 7.65 (dd, J=23.0, 8.2 Hz, 2 H), 7.37 (d, J=2.1 Hz, 2 H), 6.52 (s, 1 H), 4.64 (d, J=5.3 Hz, 2 H), 4.44 (m, 2 H), 4.28 (s, 4 H), 2.91 (d, J=7.3 Hz, 2 H), 2.47 (m, 2 H), 2.14 (s, 3 H), 2.08 (s, 3 H), 1.96 (s, 6 H), 1.53 (m, 2 H), 1.28 (t, J=7.1 Hz, 3 H); LCMS (LCMS方法A): Rt = 1.351分, [M+H]+ = 731.3
実施例８３
（Ｅ）－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボン酸
Figure 0007466596000307
実施例８３は、当業者に公知の修正を加えた方法１１に従って作製することができる。作製の最終工程を示す：室温で、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中、１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボン酸（Ｅ）－メチル（１．２６ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）に、ＮａＯＨ（０．７２９ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、さらなるＮａＯＨ（０．７２９ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、３Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝３に酸性化した。生じた沈澱を濾取し、標題化合物（１．０６ｇ、１．５６ｍｍｏｌ、収率８６％）を黄色－白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 12.80 - 12.87 (m, 2 H), 7.93 - 7.98 (m, 3 H), 7.85 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.71 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 6.54 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 5.90 - 5.98 (m, 2 H), 4.86 (d, J=20.0 Hz, 4 H), 4.52 (d, J=6.7 Hz, 4 H), 2.12 (s, 6 H), 1.27 (m, J=6.8, 4.6 Hz, 6 H); LCMS (LCMS方法A): Rt = 1.376分, [M+H]+ = 677.9
実施例８４
２３－（アミノメチル）－８－エチル－１０，１８－ジメチル－７，２０－ジオキソ－６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，２０，２１，２８，２９，３０，３１－テトラデカヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１－ｐ］ジピラゾロ［５，１－ｅ：４’，３’－ｌ］［１，３，６，１５，１７］ペンタアザシクロヘンイコシン－３－カルボキサミド
Figure 0007466596000308
実施例８４は、当業者に公知の修正を加えた方法１３に従って作製することができる。作製の最終工程を示す：（（３－カルバモイル－８－エチル－１０，１８－ジメチル－７，２０－ジオキソ－６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，２０，２１，－２８，２９，３０，３１－テトラデカヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１－ｐ］ジピラゾロ［５，１－ｅ：４’，３’－ｌ］［１，３，６，１５，１７］ペンタアザシクロヘンイコシン－２３－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４１０ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（３ｍＬ、３８．９ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。３０分後、この反応物を濃縮した。得られた残渣を水に懸濁させ、ＮａＨＣＯ３で塩基性となるまで処理した。固体を濾取し、水で洗浄した。この材料を、ＤＣＭ中０～２０％（ＭｅＯＨ中２ＮのＮＨ３）で溶出するシリカゲル（８０ｇカラム）で精製し、標題化合物（３４０ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ、収率９０％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 8.02 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 7.98 (br. s., 1 H), 7.82 (dd, J=8.3, 1.5 Hz, 1 H), 7.60 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.48 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.34 (br. s., 1 H), 7.24 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.14 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 6.55 (s, 1 H), 4.74 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 4.47 (q, J=7.0 Hz, 2 H), 4.18 - 4.32 (m, 4 H), 4.12 (s, 2 H), 2.77 - 2.88 (m, 2 H), 2.15 (s, 3 H), 2.05 - 2.11 (m, 3 H), 1.91 (br. s., 4 H), 1.77 - 1.86 (m, 2 H), 1.43 - 1.56 (m, 2 H), 1.38 (m, 2 H), 1.30 (t, J=7.1 Hz, 3 H); LCMS (LCMS方法D): Rt = 0.77分, [M+H]+ = 705.6
実施例８５
（Ｅ）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１－（４－（２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 0007466596000309
実施例８５は、当業者に公知の修正を加えた方法１１に従って作製することができる。作製の最終工程を示す：ＮＭＰ（８ｍＬ）中、１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（２０８ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（６１６ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．５７ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、（Ｅ）－２－アミノ－１－（４－（２－アミノ－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド二臭化水素酸塩（２９０ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を６０℃に加熱した。一晩撹拌した後、水を加え、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（４５ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、収率１３％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 12.79 (br. s., 1 H), 12.19 (br. s., 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.72 - 7.75 (m, 1 H), 7.44 - 7.47 (m, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.24 - 7.27 (m, 1 H), 7.00 - 7.12 (m, 2 H), 6.56 (s, 2 H), 5.78 - 5. 89 (m, 2 H), 4.75 - 4.85 (m, 4 H), 4.49 - 4.56 (m, 4 H), 2.48 - 2.52 (m, 3 H), 2.13 (s, 6 H), 1.21- 1.29 (m, 6 H); LCMS (LCMS方法A): Rt = 1.507分, [M+H]+ = 648.2
実施例８６
（Ｅ）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１－（４－（２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 0007466596000310
実施例８６は、当業者に公知の修正を加えた方法１１に従って作製することができる。作製の最終工程を示す：室温で、ＮＭＰ（８ｍＬ）中、１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（２９５ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（８７４ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．８０３ｍＬ、４．６０ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、（Ｅ）－２－アミノ－１－（４－（２－アミノ－７－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド（３００ｍｇ、０．７６６ｍｍｏｌ）を加え、この反応を一晩６０℃に加熱した。水を加え、生じた固体を濾取し、分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（７８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率１５％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 12.75 (s, 2 H), 7.95 (d, J=12.1 Hz, 2 H), 7.70 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.17 - 7.09 (m, 2 H), 6.80 (dd, J=6.8, 2.4 Hz, 1 H), 6.53 (d, J=17.1 Hz, 2 H), 5.92 - 5.96 (m, 1 H), 5.71 - 5.75 (m, 1 H), 4.91 (d, J=4.9 Hz, 2 H), 4.81 (d, J=5.4 Hz, 2 H), 4.52 (q, J=7.1 Hz, 4 H), 3.69 (s, 3 H), 2.11 (d, J=4.0 Hz, 6 H), 1.26 (td, J=7.1, 2.0 Hz, 6 H); LCMS (LCMS方法A): Rt = 1.494分, [M+H]+ = 664.2
実施例８７
４－（（ジメチルアミノ）メチル）－８－エチル－１０，１８－ジメチル－７，２０－ジオキソ－６，７，８，１１，１２，１３，１４，－１５，２０，２１，２８，２９，３０，３１－テトラデカヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１－ｐ］ジピラゾロ［５，１－ｅ：４’，３’－ｌ］［１，３，６，１５，１７］ペンタアザシクロヘンイコシン－２４－カルボキサミド
Figure 0007466596000311
実施例８７は、当業者に公知の修正を加えた方法１３に従って作製することができる。作製の最終工程を示す：酢酸（５ｍＬ）中、４－（アミノメチル）－８－エチル－１０，１８－ジメチル－７，２０－ジオキソ－６，７，８，１１，１２，１３，１４，－１５，２０，２１，２８，２９，３０，３１－テトラデカヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ベンゾ［４，５］イミダゾ－［２，１－ｐ］ジピラゾロ［５，１－ｅ：４’，３’－ｌ］［１，３，６，１５，１７］ペンタアザシクロヘンイコシン－２４－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（水中３７％）（０．１０６ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２０分間撹拌した後、０℃に冷却した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３０１ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を０℃で１時間、次いで、室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣を水に懸濁させ、ＮａＨＣＯ３で塩基性となるまで処理した。この混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中０～２０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲル（４０ｇカラム）で精製し、標題化合物（３０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、収率２７％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 12.89 (br. s., 1 H), 12.24 (br. s., 1 H), 7.96 - 8.09 (m, 2 H), 7.84 (dd, J=8.44, 1.59 Hz, 1 H), 7.65 (d, J=8.31 Hz, 1 H), 7.51 (d, J=7.82 Hz, 1 H), 7.35 (br. s., 1 H), 7.26 (t, J=7.83 Hz, 1 H), 7.14 (d, J=7.58 Hz, 1 H), 6.58 (s, 1 H), 4.74 (t, J=7.09 Hz, 2 H), 4.47 (q, J=7.01 Hz, 2 H), 4.13 - 4.34 (m, 4 H), 3.73 (s, 2 H), 2.74 - 2.88 (m, 2 H), 2.23 (s, 6 H), 2.16 (s, 3 H), 2.09 (s, 3 H), 1.92 (br. s., 4 H), 1.81 (m, 2 H), 1.49 (m, 2 H), 1.39 (m, 2 H), 1.29 (t, J=7.09 Hz, 3 H); LCMS (LCMS方法D): Rt = 0.80分, [M+H]+ = 733.6
実施例８８
（（３－カルバモイル－８－エチル－１０，１８－ジメチル－７，２０－ジオキソ－６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，２０，２１，２８，２９，３０，３１－テトラデカヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１－ｐ］ジピラゾロ［５，１－ｅ：４’，３’－ｌ］［１，３，６，１５，１７］ペンタアザシクロヘンイコシン－２３－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007466596000312
実施例８８は、当業者に公知の修正を加えた方法１３に従って作製することができる。作製の最終工程を示す：ＤＭＦ（１００ｍＬ）中、４－（５－（５－（（１－（４－（２－アミノ－５－カルバモイル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブチル）－４－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ペンチル）－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（１．５０ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．３３５ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（０．５２４ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）に、ＤＩＥＡ（１．２７ｍＬ、７．２９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を６０℃に加熱した。６時間後、この混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機液を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２×）およびブライン（２×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この残渣を、ＤＣＭ中０～２０％のＭｅＯＨで溶出するシリカゲル（１２０ｇカラム）で精製し、標題化合物（８６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、収率５６％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 12.85 (s, 1 H), 12.41 (s, 1 H), 8.02 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.98 (br. s., 1 H), 7.82 (dd, J=8.6, 1.5 Hz, 1 H), 7.60 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.57 (br. s., 1 H), 7.54 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.34 (br. s., 1 H), 7.27 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.15 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 6.55 (s, 1 H), 4.74 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 4.48 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 4.37 (d, J=5.9 Hz, 2 H), 4.25 (m, 4 H), 2.75 - 2.87 (m, 2 H), 2.15 (s, 3 H), 2.08 (s, 3 H), 1.91 (br. s., 4 H), 1.75 - 1.86 (m, 2 H), 1.49 (br. s., 2 H), 1.39 (m, 11 H), 1.30 (t, J=7.1 Hz, 3 H); LCMS (LCMS方法D): Rt = 1.11分, [M+H]+ = 805.7
表１に実施例８９～実施例１９７を示す。これらの化合物は、上記の合成方法を使用することにより作製することができる。
Figure 0007466596000313
Figure 0007466596000314
Figure 0007466596000315
Figure 0007466596000316
Figure 0007466596000317
Figure 0007466596000318
Figure 0007466596000319
Figure 0007466596000320
Figure 0007466596000321
Figure 0007466596000322
Figure 0007466596000323
Figure 0007466596000324
Figure 0007466596000325
Figure 0007466596000326
Figure 0007466596000327
Figure 0007466596000328
Figure 0007466596000329
Figure 0007466596000330
Figure 0007466596000331
Figure 0007466596000332
Figure 0007466596000333
Figure 0007466596000334
Figure 0007466596000335
Figure 0007466596000336
Figure 0007466596000337
Figure 0007466596000338
Figure 0007466596000339
Figure 0007466596000340
Figure 0007466596000341
Figure 0007466596000342
Figure 0007466596000343
Figure 0007466596000344
Figure 0007466596000345
Figure 0007466596000346
Figure 0007466596000347
Figure 0007466596000348
Figure 0007466596000349
Figure 0007466596000350
Figure 0007466596000351
Figure 0007466596000352
Figure 0007466596000353
Figure 0007466596000354
Figure 0007466596000355
Figure 0007466596000356
Figure 0007466596000357
Figure 0007466596000358
Figure 0007466596000359
Figure 0007466596000360
Figure 0007466596000361
Figure 0007466596000362
Figure 0007466596000363
Figure 0007466596000364
Figure 0007466596000365
Figure 0007466596000366
Figure 0007466596000367
Figure 0007466596000368
Figure 0007466596000369
Figure 0007466596000370
Figure 0007466596000371
Figure 0007466596000372
Figure 0007466596000373
Figure 0007466596000374
Figure 0007466596000375
Figure 0007466596000376
Figure 0007466596000377
Figure 0007466596000378
Figure 0007466596000379
Figure 0007466596000380
Figure 0007466596000381
Figure 0007466596000382
Figure 0007466596000383
Figure 0007466596000384
Figure 0007466596000385
Figure 0007466596000386
Figure 0007466596000387
ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ－４８８ ＦＲＥＴアッセイリガンド
３’，６’－ジアミノ－５－（（２－（１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブチル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド）エチル）カルバモイル）－３－オキソ－３Ｈ－スピロ［イソベンゾフラン－１，９’－キサンテン］－４’，５’－ジスルホン酸
Figure 0007466596000388
１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブチル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボン酸二塩酸塩
Figure 0007466596000389
室温で、ＴＨＦ（３．４７ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３．４７ｍＬ）および水（１．７４ｍＬ）中、１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブチル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボン酸メチルビストリフルオロ酢酸塩（４００ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ、実施例２３）に、８Ｍ水酸化カリウム（１．０９ｍＬ、８．６８ｍｍｏｌ）を加えた。一晩撹拌した後、この反応物を濃縮し、水を加えた。この混合物を７Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ４～５に酸性化し、生じた灰色固体を濾取し、標題化合物（３３５ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ、収率９７％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 12.82 - 12.95 (m, 3 H), 8.08 (s, 1 H), 7.99 (br. s., 2 H), 7.83 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 7.58 (t, J=7.33 Hz, 2 H), 7.36 (br. s., 1 H), 6.60 (d, J=4.80 Hz, 2 H), 4.58 (d, J=6.57 Hz, 4 H), 4.29 (br. s., 4 H,) 2.10 (s, 6 H), 1.88 (br. s., 4 H), 1.31 (t, J=6.95 Hz, 6 H); LCMS (LCMS方法C): Rt = 0.83分, [M+H]+ = 680.5
工程１：Ｎ－（２－アミノエチル）－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブチル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
Figure 0007466596000390
１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブチル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボン酸（１０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を３７℃でＤＭＳＯ（３００μＬ）に溶かした（音波処理）。これにＤＭＳＯ（１００μＬ）中、（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（２－アミノエチル）カルバミン酸塩酸塩（６．９ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７．６ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）の溶液、次いで、ＤＩＥＡ（１０μＬ、０．０５７ｍｍｏｌ）を加えた。一晩撹拌した後、この反応物をＤＭＦ（６００μＬ）で希釈し、４－メチルピペリジン（４００μＬ）を加え、この反応物を室温で１時間撹拌した。この混合物を濃縮し、得られた残渣を１：１ ＤＭＳＯ：ＭｅＯＨ（＜１ｍＬ）で希釈し、水（０．１％ＴＦＡ添加）中３０～１００％（９：１ ＡＣＮ：水）で溶出する逆相クロマトグラフィー（Ｊｕｐｉｔｅｒ Ｃ１８分取カラム、１０ｍＬ／分）により精製し、標題化合物（８．４５ｍｇ、１０．１μｍｏｌ、収率６９％）を得た。LCMS (LCMS方法G): Rt = 0.62分, [M+H]+ = 722.4
工程２：３’，６’－ジアミノ－５－（（２－（１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブチル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド）エチル）カルバモイル）－３－オキソ－３Ｈ－スピロ［イソベンゾフラン－１，９’－キサンテン］－４’，５’－ジスルホン酸
Figure 0007466596000391
Ｎ－（２－アミノエチル）－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブチル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩（８．４５ｍｇ、１０．１μｍｏｌ）をＤＭＦ（２００μｌ）に溶かし、固体（５，６－）Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ４８８－ＯＮＳｕ（５．００ｍｇ、７．９２μｍｏｌ）に加えた。市販のＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ４８８－ＯＮＳｕ試薬は、５－位置異性体と６－位置異性体の混合物であった。
Figure 0007466596000392
溶液が形成されたところで、ＤＩＰＥＡ（２μＬ、０．０１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を光の不在下で一晩振盪した（ボルテックスの作動による）。ＬＣＭＳは、予想される分子量（［Ｍ＋Ｈ］１２３８．６）を有する早いまた遅い溶出ピークの形成を明らかにした。反応物を濃縮し、残渣を１：１ ＤＭＳＯ：ＭｅＯＨ（＜１ｍＬ）に溶かし、水（０．１％ＴＦＡ添加）中１５～１００％（９：１ ＡＣＮ：水）で溶出する逆相クロマトグラフィー（Ｊｕｐｉｔｅｒ Ｃ１８ 分取カラム、１０ｍＬ／ｍｉｎ）により精製した。早く溶出する位置異性体は高純度で得られた。これに対して、溶出の遅い異性体の画分は未反応の出発材料も含有していた。不純な溶出の遅い異性体を含有するこれらの画分をプールし、濃縮した。この残渣を１：１ ＤＭＳＯ：ＭｅＯＨ（＜１ｍＬ）に溶かし、水（０．１％ＴＦＡ添加）中１５～１００％（９：１ ＡＣＮ：水）で溶出する逆相クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ ＳｙｍｍｅｔｒｙＰｒｅｐ分取カラム、１０ｍＬ／分）により精製し、標題化合物（溶出の遅い異性体、１．９４ｍｇ、１．４９μｍｏｌ、収率１９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＬＣＭＳ方法Ｈ）：Ｒｔ＝０．６９分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１２３８．６。標題化合物（５－異性体）の推定構造は厳密な構造決定に基づくものではなく、５－位置異性体が一般に逆相ＨＰＬＣ法によって溶出の遅い異性体であるという従前の所見に基づくものであることに留意されたい。
生物学的アッセイおよびデータ
上述のように、本発明の化合物はＳＴＩＮＧの調節因子であり、ＳＴＩＮＧにより媒介される疾患の治療において有用である。本発明の化合物の生物活性は、ＳＴＩＮＧの調節因子としての化合物の活性を決定するために好適な任意のアッセイ、ならびに組織およびｉｎ ｖｉｖｏモデルを用いて決定することができる。
各化合物のｐＩＣ５０値は、少なくとも１つの実験で報告されたものかまたは複数の実験の平均である。本明細書に記載されるデータは、実験の実施者により使用された特定の条件および手順に応じて合理的な変形を含み得ると理解される。
結合アッセイ
（１）ＳＰＡ
３Ｈ－ｃＧＡＭＰ（トリチウム標識環状グアニン（２’，５’）一リン酸－アデニン（３’，５’）一リン酸塩）との競合による、式（Ｉ－Ｎ）、（Ｉ－Ｐ）または（Ｉ）の化合物とＳＴＩＮＧのカルボキシ末端ドメイン（ＣＴＤ）の量的相互作用を測定するために、放射性リガンド結合アッセイが開発された。Li et al. (Nature Chemical Biology, 10, 1043-1048, (2014))も参照。ヒトＳＴＩＮＧスパンニング残基１４９～３７９（遺伝子ＩＤ３４００６１）の配列をコードするタンパク質を、ビオチン化のためのＡｖｉＴａｇ（商標）およびアフィニティー精製のためのヘキサヒスチジンと融合されたカルボキシ末端Ｆｌａｇ（商標）ペプチドとともに細菌で発現させた。精製されたＳＴＩＮＧ－Ｆｌａｇ－ＡｖｉＴａｇ－６Ｘｈｉｓタンパク質を、完成のために酵素ＢｉｒＡを用いてビオチン化した(Beckett D. et al, Protein Science, 1999, 8:921-929)。式（Ｉ－Ｎ）、（Ｉ－Ｐ）または（Ｉ）の化合物の相対的効力は、リン酸緩衝生理食塩水バッファー中に５０ｎＭオチン化－ＳＴＩＮＧ、５０ｎＭ ３Ｈ－ｃＧＡＭＰ、および１．２５ｍｇ／ｍＬストレプトアビジンコーティングシンチレーション近接アッセイビーズ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を含有する平衡結合反応における競合によって決定した。結合反応物を室温で３０分間インキュベートし、発光プレートリーダーを用いて読み取った。用量応答曲線は、１０μＭの非標識ｃＧＡＭＰによる３Ｈ－ｃＧＡＭＰ結合の完全な阻害を表す対照および化合物不含対照に対して正規化した。見掛けのｐＩＣ５０は、従来の２状態結合モデルを用いて決定した。これらの条件下で、陽性対照化合物のｃＧＡＭＰ見掛けの阻害定数は４０～５０ｎＭであり、これはその実際の親和性４～５ｎＭのおよそ１０倍である(Zhang X. et al, Molecular Cell, 2013, 51:1-10）。
（２）ＦＲＥＴアッセイ
ヒトＳＴＩＮＧのＣ末端ドメイン（ＣＴＤ）に対する分子の結合効力は、競合結合アッセイを用いて決定した。このアッセイでは、Ｃ末端ビオチン化Ａｖｉタグを有するＳＴＩＮＧ（１４９－３７９）組換えタンパク質を用いた。ＳＴＩＮＧと結合すると、Ａｌｅｘａ４８８標識活性部位プローブ（ＦＲＥＴアッセイリガンドの合成については２２６～２２９頁を参照）はＴｂ－ストレプトアビジン－Ａｖｉ－ＳＴＩＮＧからの４９０ｎｍでの発光を受け取り、５２０ｎｍで蛍光の増強が測定される。プローブ結合部位に関して競合する分子は低い５２０ｎｍシグナルを生じる。このアッセイは、無希釈のＤＭＳＯ中に１００ｎＬの化合物を含有するＧｒｅｉｎｅｒブラック３８４ウェルプレート（カタログ＃７８４０７６）で行った。０．０２％（ｗ／ｖ）プルロニックＦ１２７および０．０２％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミンを含有するリン酸緩衝生理食塩水中、５００ｐＭ ＳＴＩＮＧ、５００ｐＭストレプトアビジン－Ｌｕｍｉ４－Ｔｂ、および１００ｎＭ Ａｌｅｘａ４８８プローブの溶液を、Ｃｏｍｂｉリキッドハンドラー（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）を用いてプレートに加えた。プレートを１分間５００ｒｐｍで遠心分離し、室温で１５分間インキュベートした後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ－Ｅｌｍｅｒ）にて３３７ｎｍでレーザー励起を行った後の５２０ｎｍでの蛍光放出を測定した。ｐＩＣ５０値は、ＡＢＡＳＥ ＸＥでの標準的な４パラメーター曲線フィットを用いて決定した。
上記のＳＰＡアッセイを用い、実施例１～９、１１、１３、１５、１６、２３、２５～３０、３３～３５、４７、４９、５０、５４、５５、５７～６１、６３－６６、６８～７４、７６～７９、８１～８３、８５－８８、９０、９２、１０２、１０４、１０５、１０７～１１０、１１２～１１４、１１７、１１８、１２０、１２２～１４４、１４６～１４９、１５１～１６０、１６３～１６７、１６９、１７０、１７２～１８３、および１８６～１９７の化合物は、３．６～７．７の範囲のｐＩＣ５０値を示した。例えば、上記の実施例１および実施例５の化合物は、上記の方法において、平均ｐＩＣ５０ ７．５（＃１、ｎ＝４；＃５、ｎ＝２）で３Ｈ－ｃＧＡＭＰのＳＴＩＮＧへの結合を阻害した。
上記のＦＲＥＴアッセイを用い、実施例１～１０６、１１０、１１２～１２５、１２９、１３１、１３３、１３４、１３８、１４２～１４４、１４６～１５３、１５５～１８６、１８８～１９３、および１９６は、４．１からアッセイの上限９．９を超える範囲のｐＩＣ５０値を示した。例えば、下記実施例のＦＲＥＴアッセイのｐＩＣ５０は次の通りである。
Figure 0007466596000393
細胞機能アッセイ
式（Ｉ）の化合物の機能は、ＩＦＮβタンパク質分泌のＳＴＩＮＧ特異的活性化および／または阻害を検出する細胞アッセイで決定することができる。
（１）機能アッセイＩ（ＰＢＭＣアンタゴニストアッセイ）： 式（Ｉ－Ｎ）、（Ｉ－Ｐ）または（Ｉ）の化合物によるＳＴＩＮＧの阻害は、種々の用量の式（Ｉ－Ｎ）、（Ｉ－Ｐ）または（Ｉ）の化合物で処置した後に、二本鎖ＤＮＡウイルスであるＢａｃｍａｍウイルスで刺激されたＰＢＭＣから分泌されるインターフェロンβの低下を測定することによって決定することができる。冷凍ＰＢＭＣ細胞を解凍し、培地（１．５ｇ／Ｌ ＮａＨＣＯ３、４．５ｇ／Ｌ グルコース、１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓおよび１ｍＭピルビン酸Ｎａ、１０％ＦＢＳを含有するＲＰＭＩ－１６４０）で終濃度５×１０５細胞／ｍＬとなるように希釈した後、最終ＭＯＩ４３でＢａｃｍａｍウイルスを感染させた。ＰＢＭＣ－Ｂａｃｍａｍウイルス懸濁液を３８４ウェル組織培養プレート（Ｇｒｉｅｎｅｒ ７８１０７３）に、ＤＭＳＯで希釈した２５０ｎＬの化合物を含有するウェル当たり２５，０００細胞の密度で分注した。増殖培地中に分泌されたＩＦＮβタンパク質のレベルを、３７℃で２４時間のインキュベーション後に、ヒトＩＦＮβ電気化学発光キット（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）を製造者の説明に従って用いて測定した。阻害率％は、化合物処理またはＢａｃｍａｍウイルス感染を欠いた対照に対して決定し、化合物濃度の関数としてプロットし、受容体－リガンド阻害の標準的２状態モデルを用いてｐＩＣ５０を決定した。
（２）機能アッセイＩＩ（ＰＢＭＣアゴニストアッセイ）： 式Ｉの化合物によるＳＴＩＮＧの活性化は、種々の用量の式Ｉの化合物で処理されたヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）から分泌されるＩＦＮβのレベルを測定することにより決定した。冷凍ＰＢＭＣ細胞を解凍し、培地（１．５ｇ／Ｌ ＮａＨＣＯ３、４．５ｇ／Ｌグルコース、１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓおよび１ｍＭピルビン酸Ｎａ、１０％ＦＢＳ、１０ｎｇ／ｍＬリポ多糖を含有するＲＰＭＩ－１６４０）に終濃度５×１０５細胞／ｍＬとなるように再懸濁させ、３８４ウェル組織培養プレート（Ｇｒｉｅｎｅｒ ７８１０７３）に、ＤＭＳＯで希釈した２５０ｎＬの化合物を含有するウェル当たり１５，０００細胞の密度で分注した。増殖培地中に分泌されたＩＦＮβタンパク質のレベルを、３７℃で３時間のインキュベーション後に、ヒトＩＦＮβ電気化学発光キット（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）を製造者の説明に従って用いて測定した。活性化％は、対照ＤＭＳＯ処理に対して決定し、化合物濃度の関数としてプロットし、標準的な受容体活性化モデルを用いてｐＥＣ５０を決定した。
（３）機能アッセイＩＩＩ（ＨＥＫ ＷＴアゴニストアッセイ）： 細胞におけるＳＴＩＮＧの活性化は、ＳＴＩＮＧとインターフェロン刺激応答エレメントプロモーター（ｐＩＳＲＥ－Ｌｕｃ）（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）で駆動される酵素ホタルルシフェラーゼを発現するプラスミドで共トランスフェクトされたヒト胎児腎臓細胞（ＨＥＫ２９３Ｔ）におけるルシフェラーゼリポーターアッセイを用いて決定することができる。全長ヒトＳＴＩＮＧ（遺伝子ＩＤ３４００６１）および全長ヒト環状グアニンアデニンシンターゼ（ｃＧＡＳ）（参照配列ＮＭ＿１３８４４１．２）を、サイトメガロウイルスプロモーターを含む哺乳動物細胞発現ベクターにクローニングした。トランスフェクションは、製造者の説明に従い、Ｆｕｇｅｎｅ（商標）６とともに細胞懸濁液を用いて準備した（３：１ Ｆｕｇｅｎｅ（商標）：ＤＮＡ）。５０マイクロリットルのトランスフェクション懸濁液を、２５０ｎＬの式（Ｉ－Ｎ）、（Ｉ－Ｐ）もしくは（Ｉ）の化合物を含有する３８４ウェルプレートのウェルに分注した。最終的なウェル組成は、２０，０００細胞／ウェル、１ｎｇ ＳＴＩＮＧ、２０ｎｇ ｐＩＳＲＥ－Ｌｕｃ、およびエンプティーベクターｐｃＤＮＡ３．１（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を、総ＤＮＡ濃度が１２５ｎｇとなるように含有した。ＳＴＩＮＧの最大の活性化を生じると思われる対照ウェルは、ｃＧＡＳ発現プラスミドで共トランスフェクトした。プレートを密閉し、３７℃で２４時間インキュベートした。ホタルルシフェラーゼの発現は、Ｓｔｅａｄｙ－Ｇｌｏ（商標）ルシフェラーゼアッセイシステム（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて処理し、標準的な検査用発光プレートリーダーを用いて分析した。データはｃＧＡＳの存在下での発光応答に対して正規化し、化合物濃度の関数としてプロットし、ｐＥＣ５０を導くために標準的な受容体活性化モデルを用いてフィッティングを行った。
上記の機能アッセイＩＩＩ（ＨＥＫ ＷＴアゴニストアッセイ）を用い、実施例１～２３、２５～４２、４４、４７～５５、５７～６１、６３～９４、および９７～１９７は、４．４からアッセイの上限９．１を超える範囲のｐＥＣ５０値を示した。実施例１、３、８、１００、１１６、および１９４は、４．３より低いｐＥＣ５０を示した。例えば、下記実施例のｐＥＣ５０は次の通りである。
Figure 0007466596000394

Claims (11)

  1. 式（Ｉ－Ｎ）に従う化合物もしくはその互変異性体；またはその薬学的に許容可能な塩：

    ［式中、
    ｑは、０または１であり；
    ｒは、０または１であり；
    ｓは、０または１であり；
    ここで、ｑ＋ｒ＋ｓ＝１または２であり；
    ｑが０である場合、ＲＡ１およびＲＡ２は、それぞれ独立にＨ、ハロゲン、ヒドロキシ、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、－Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、－ＣＯ２Ｒｆ、－Ｎ（Ｒｆ）ＣＯＲｂ、－Ｎ（Ｒｇ）ＳＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、－Ｎ（Ｒｇ）ＣＯ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｎ（Ｒｈ）（Ｒｆ）、置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）オキシ－、置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ－、および置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－であり、
    ここで、前記の置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）オキシ－、置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ－および置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－の（Ｃ１－Ｃ６アルキル）は、それぞれ独立にヒドロキシ、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ－、－Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、－ＣＯ２（Ｒｆ）、－ＣＯＮ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５～６員ヘテロシクロアルキルおよび置換されていてもよい５～６員ヘテロアリール基から選択される１～４個の置換基により置換されていてもよく、前記の置換されていてもよいフェニル、５～６員ヘテロシクロアルキルまたは５～６員ヘテロアリールは、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、アミノ、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ－、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ－、－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－ＮＨ２、ハロ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、ヒドロキシ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ－、ヒドロキシ－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－、－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、－Ｃ１－Ｃ４アルキル－（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）およびＣ１－Ｃ４アルコキシ－（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－から選択される１～４個の置換基により置換されていてもよく；
    ｒが０である場合、ＲＢ１およびＲＢ２は、それぞれ独立にＨ、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、置換されていてもよいＣ２－Ｃ６アルケニル、置換されていてもよいＣ２－Ｃ６アルキニル、置換されていてもよいＣ３－Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよい４～６員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５～６員ヘテロアリール、または置換されていてもよい９～１０員ヘテロアリールであり、
    ここで、前記の置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ２－Ｃ６アルケニル、置換されていてもよいＣ２－Ｃ６アルキニル、置換されていてもよいＣ３－Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよい４～６員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５～６員ヘテロアリール、または置換されていてもよい９～１０員ヘテロアリールは、それぞれ独立にハロゲン、ニトロ、－Ｒｃ、－ＯＨ、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、－ＯＲｃ、－ＮＨ２、－ＮＲｃＲｃ、－ＮＲｃＲｄ、－ＯＣＯＲｃ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｒｃ、－ＳＯＲｃ、－ＳＯ２Ｒｃ、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＲｃＲｄ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、－ＯＣＯＮＨ２、－ＯＣＯＮＲｃＲｄ、－ＮＲｄＣＯＲｃ、－ＮＲｄＳＯＲｃ、－ＮＲｄＣＯ２Ｒｃ、および－ＮＲｄＳＯ２Ｒｃから選択される１～４個の置換基により置換されていてもよく；
    ｓが０である場合、ＲＣ１は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、かつ、ＲＣ２は、置換されていてもよいＣ１－Ｃ４アルキルであり、
    ここで、前記の置換されていてもよいＣ１－Ｃ４アルキル基は、－ＯＲｃ、－ＮＲｃＲｄ、－ＣＯ２Ｒｃ、－ＣＯＮＲｃＲｄ、－ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、および－ＯＣＯＮＲｃＲｄから選択される置換基により置換されていてもよく；
    ｑが１である場合、ＲＡ１およびＲＡ２は、それぞれ独立に－ＣＨ２－、－ＮＲｅ－、または－Ｏ－であり、かつ、Ａは、ＲＡ１およびＲＡ２と一緒に連結基を形成し、ここで、Ａは、－ハロ（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ１２アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ２－Ｃ１２アルケニル－、置換されていてもよい－Ｃ２－Ｃ１２アルキニル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＮＲａ－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－フェニル－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（４～６員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、または置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（５～６員ヘテロアリール）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－であり、
    ここで、前記の置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ１２アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ２－Ｃ１２アルケニル－、置換されていてもよい－Ｃ２－Ｃ１２アルキニル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＮＲａ－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－フェニル－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（４～６員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、または置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（５～６員ヘテロアリール）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－のアルキル部分は、それぞれ独立にハロゲン、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＯＨ、-Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、－ＯＲｃ、－ＮＨ２、－ＮＲｃＲｄ、－ＯＣＯＲｃ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｒｃ、－ＳＯＲｃ、－ＳＯ２Ｒｃ、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＲｃＲｄ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、－ＯＣＯＮＨ２、－ＯＣＯＮＲｃＲｄ、－ＮＲｄＣＯＲｃ、－ＮＲｄＳＯＲｃ、－ＮＲｄＣＯ２Ｒｃ、および－ＮＲｄＳＯ２Ｒｃから選択される１～４個の置換基により置換されていてもよく、
    かつ、
    前記の置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－フェニル－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（４～６員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、または置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（５～６員ヘテロアリール）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－のＣ３－Ｃ６シクロアルキル、フェニル、４～６員ヘテロシクロアルキル、または５～６員ヘテロアリール部分は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、アミノ、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、Ｃ１－Ｃ４アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ－、ヒドロキシ－（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－、－（Ｃ１－Ｃ４アルコキシル）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－（Ｃ１－Ｃ４アルコキシル）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２およびＣ１－Ｃ４アルコキシ－（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－から選択される１～４個の置換基により置換されていてもよく；
    ｒが１である場合、ＲＢ１およびＲＢ２はそれぞれ独立に－ＣＨ２－であり、かつ、Ｂは、ＲＢ１およびＲＢ２と一緒に連結基を形成し、ここで、Ｂは結合であるか、またはＢは、－ハロ（Ｃ１－Ｃ１０アルキル）－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ１０アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ２－Ｃ１０アルケニル－、置換されていてもよい－Ｃ２－Ｃ１０アルキニル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＮＲａ－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよいＣ３－Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい４～６員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい５～６員ヘテロアリール、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ４アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－フェニル－Ｃ１－Ｃ４アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－（４～６員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ４アルキル－、もしくは置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－（５～６員ヘテロアリール）－Ｃ１－Ｃ４アルキル－であり、
    ここで、前記の置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ１０アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ２－Ｃ１０アルケニル－、置換されていてもよい－Ｃ２－Ｃ１０アルキニル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＮＲａ－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ４アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－フェニル－Ｃ１－Ｃ４アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－（４～６員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ４アルキル－、または置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－（５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－Ｃ４アルキル）－のアルキル部分は、それぞれ独立にハロゲン、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＯＨ、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、－ＯＲｃ、－ＮＨ２、－ＮＲｃＲｄ、－ＯＣＯＲｃ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｒｃ、－ＳＯＲｃ、－ＳＯ２Ｒｃ、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＲｃＲｄ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、－ＯＣＯＮＨ２、－ＯＣＯＮＲｃＲｄ、－ＮＲｄＣＯＲｃ、－ＮＲｄＳＯＲｃ、－ＮＲｄＣＯ２Ｒｃ、および－ＮＲｄＳＯ２Ｒｃから選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく、
    かつ、前記の置換されていてもよいＣ３－Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい４～６員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい５～６員ヘテロアリール、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ４アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－フェニル－Ｃ１－Ｃ４アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－（４～６員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ４アルキル－、または置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－（５～６員ヘテロアリール）－Ｃ１－Ｃ４アルキル－のＣ３－Ｃ６シクロアルキル、フェニル、４～６員ヘテロシクロアルキル、または５～６員ヘテロアリール部分は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、アミノ、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、Ｃ１－Ｃ４アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ－、ヒドロキシ－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－、－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、およびＣ１－Ｃ４アルコキシ－（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－から選択される１～４個の置換基により置換されていてもよく；
    ｓが１である場合、ＲＣ１およびＲＣ２はそれぞれ独立に－ＣＨ２－であり、かつ、Ｃは、ＲＣ１およびＲＣ２と一緒に連結基を形成し、ここで、Ｃは、－ハロ（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ１２アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ２－Ｃ１２アルケニル－、置換されていてもよい－Ｃ２－Ｃ１２アルキニル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＮＲａ－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－フェニル－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（４～６員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、または置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（５～６員ヘテロアリール）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－であり、
    ここで、前記の置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ１２アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ２－Ｃ１２アルケニル－、置換されていてもよい－Ｃ２－Ｃ１２アルキニル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＮＲａ－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－フェニル－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（４～６員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、または置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（５～６員ヘテロアリール）－Ｃ１－Ｃ６アルキルのアルキル部分は、それぞれ独立にハロゲン、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＯＨ、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、－ＯＲｃ、－ＮＨ２、－ＮＲｃＲｄ、－ＯＣＯＲｃ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｒｃ、－ＳＯＲｃ、－ＳＯ２Ｒｃ、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＲｃＲｄ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、－ＯＣＯＮＨ２、－ＯＣＯＮＲｃＲｄ、－ＮＲｄＣＯＲｃ、－ＮＲｄＳＯＲｃ、－ＮＲｄＣＯ２Ｒｃ、および－ＮＲｄＳＯ２Ｒｃから選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく、
    かつ、
    前記の置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－フェニル－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（４～６員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、または置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（５～６員ヘテロアリール）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－のＣ３－Ｃ６シクロアルキル、フェニル、４～６員ヘテロシクロアルキル、または５～６員ヘテロアリール部分は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、アミノ、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、Ｃ１－Ｃ４アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ－、ヒドロキシ－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－、－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、およびＣ１－Ｃ４アルコキシ－（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－から選択される１～４個の置換基により置換されていてもよく；
    Ｒ３およびＲ５はそれぞれ独立に－ＣＯＮ（Ｒｄ）（Ｒｆ）であるか、またはＲ３およびＲ５の一方は－ＣＯＮ（Ｒｄ）（Ｒｆ）であって、Ｒ３およびＲ５の他方はＨ、ＣＯＯＨまたは－ＣＯ２（Ｒｃ）であり；
    Ｒ４およびＲ６は、それぞれ独立にＨ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、ハロ（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）－、ヒドロキシ、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、－ＮＨ２、－ＮＲｃＲｃ、－ＮＲｃＲｄ、－ＣＯＲｃ、－ＣＯ２Ｒｃ、－Ｎ（Ｒｄ）ＣＯＲｃ、－Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２Ｒｃ、－Ｎ（Ｒｇ）ＳＯ２（Ｃ１－Ｃ２アルキル）－Ｎ（Ｒｈ）（Ｒｆ）、－Ｎ（Ｒｇ）ＣＯ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）－Ｎ（Ｒｈ）（Ｒｆ）、置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）オキシ－、置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ－、および置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－から選択され、
    ここで、前記の置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）オキシ－、置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ－および置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－の（Ｃ１－Ｃ６アルキル）は、それぞれ独立に－ＯＨ、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、－ＯＲｃ、－ＮＨ２、－ＮＲｃＲｃ、－ＮＲｃＲｄ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｒｃ、－ＯＣＯＲｃ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｒｃ、－ＳＯＲｃ、－ＳＯ２Ｒｃ、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＲｃＲｄ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、－ＯＣＯＮＨ２、－ＯＣＯＮＲｃＲｄ、－ＮＲｄＣＯＲｃ、－ＮＲｄＳＯＲｃ、－ＮＲｄＣＯ２Ｒｃ、－ＮＲｄＳＯ２Ｒｃ、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５～６員ヘテロシクロアルキルおよび置換されていてもよい５～６員ヘテロアリール基から選択される１～４個の置換基により置換されていてもよく、ここで、前記の置換されていてもよいフェニル、５～６員ヘテロシクロアルキルまたは５～６員ヘテロアリールは、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、アミノ、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、Ｃ１－Ｃ４アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、ヒドロキシ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ－、ヒドロキシ－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－、－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ－（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－、－ＣＯＲｄ、－ＣＯＮ（Ｒｄ）（Ｒｆ）、および－ＣＯ２Ｒｄから選択される１～４個の置換
    基により置換されていてもよく；
    Ｒ１４は、置換されていてもよいＣ１－Ｃ４アルキルであり、ここで、前記の置換されていてもよいＣ１－Ｃ４アルキルは、－ＯＲｃ、－ＮＲｃＲｄ、－ＣＯ２Ｒｃ、－ＣＯＮＲｃＲｄ、－ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、および－ＯＣＯＮＲｃＲｄから選択される置換基により置換されていてもよく；
    Ｒ１６は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１－Ｃ４アルキルであり；
    Ｒ１５およびＲ１７は、それぞれ独立にＨ、シクロプロピル、またはＣ１－Ｃ４アルキルであり；
    Ｒａは、Ｈ、－Ｒｃ、－ＣＯＲｃ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｒｃ、－ＳＯＲｃ、－ＳＯ２Ｒｃ、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＲｃＲｄ、－ＳＯ２ＮＨ２、または－ＳＯ２ＮＲｃＲｄであり；
    各Ｒｂは、独立にＣ１－Ｃ４アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－ＯＨ、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－ＣＯ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、または－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－ＣＯ－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）であり；
    各Ｒｃは、独立にＣ１－Ｃ４アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－ＯＨ、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－ＣＯ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－ＣＯ－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、置換されていてもよいＣ３－Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい４～６員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい５～６員ヘテロアリール、置換されていてもよい９～１０員ヘテロアリール、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－フェニル、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－４～６員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－５～６員ヘテロアリール、または置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－９～１０員ヘテロアリールであり、
    ここで、前記の置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい４～６員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい５～６員ヘテロアリール、置換されていてもよい９～１０員ヘテロアリール 置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－フェニル、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－４～６員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－５～６員ヘテロアリール、または置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－９～１０員ヘテロアリールのＣ３－Ｃ６シクロアルキル、フェニル、４～６員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリールまたは置換されていてもよい９～１０員ヘテロアリール部分は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、アミノ、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、－Ｃ１－Ｃ４アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ－、ヒドロキシ－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－、－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ－（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－、－ＣＯＲｄ、－ＣＯＮ（Ｒｄ）（Ｒｆ）、および－ＣＯ２Ｒｄから選択される１～４個の置換基により置換されていてもよく；
    各Ｒｄは、独立にＨまたはＣ１－Ｃ４アルキルであり；
    各Ｒｅは、独立にＨ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＯ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＯＣＯ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＣＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）ＮＨ２、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－ＣＯ－（置換されていてもよい５～６員ヘテロシクロアルキル）、－ＣＯ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－（置換されていてもよい５～６員ヘテロシクロアルキル）、－ＣＯ（置換されていてもよい５～６員ヘテロアリール）、－ＣＯ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－（置換されていてもよい５～６員ヘテロアリール）であり、
    ここで、前記の置換されていてもよい５～６員ヘテロシクロアルキルまたは置換されていてもよい５～６員ヘテロアリールは、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、アミノ、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、Ｃ１－Ｃ４アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ－、ヒドロキシ－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－、－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ－（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－、－ＣＯＲｄ、－ＣＯＮ（Ｒｄ）（Ｒｆ）、および－ＣＯ２Ｒｄから選択される１～４個の置換基により置換されていてもよく；
    各Ｒｆは、独立にＨまたはＣ１－Ｃ４アルキルであり；
    ＲｇおよびＲｈは、それぞれ独立にＨもしくはＣ１－Ｃ４アルキルであるか、またはＲｇおよびＲｈは、それらが結合している１または複数の原子と一緒に５～６員環を形成し；
    かつ、ＲＩおよびＲＩＩの各存在は独立に（Ｃ１－Ｃ６アルキル）オキシ－である］（ただし、以下の化合物およびその互変異性体；ならびにそれらの薬学的に許容可能な塩：
    （Ｅ）－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（３－モルホリノプロポキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド；
    （Ｅ）－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（３－モルホリノプロポキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド；
    （Ｅ）－３－（（５－カルバモイル－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－イル）オキシ）プロピル二水素ホスフェート；および
    （Ｅ）－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（３－ヒドロキシプロポキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド
    を除く）。
  2. 式（Ｉ）の構造の化合物である、請求項１に記載の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩またはその互変異性体；もしくはその薬学的に許容可能な塩

    ［式中、
    ｑは、０または１であり；
    ｒは、０または１であり；
    ｓは、０または１であり；
    ここで、ｑ＋ｒ＋ｓ＝１または２であり；
    ｑが０である場合、ＲＡ１およびＲＡ２は、それぞれ独立にＨ、ハロゲン、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、－ＣＯ２Ｒｆ、－Ｎ（Ｒｆ）ＣＯＲｂ、－Ｎ（Ｒｇ）ＳＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、－Ｎ（Ｒｇ）ＣＯ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｎ（Ｒｈ）（Ｒｆ）、置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）オキシ－、置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ－、および置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－であり、
    ここで、前記の置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）オキシ－、置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ－および置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－の（Ｃ１－Ｃ６アルキル）は、それぞれ独立にヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ－、－Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、－ＣＯ２（Ｒｆ）、－ＣＯＮ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５～６員ヘテロシクロアルキルおよび置換されていてもよい５～６員ヘテロアリール基から選択される１～４個の置換基により置換されていてもよく、ここで、前記の置換されていてもよいフェニル、５～６員ヘテロシクロアルキルまたは５～６員ヘテロアリールは、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ－、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ－、ハロ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、ヒドロキシ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ－、ヒドロキシ－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－、およびＣ１－Ｃ４アルコキシ－（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－から選択される１～４個の置換基により置換されていてもよく；
    ｒが０である場合、ＲＢ１およびＲＢ２は、それぞれ独立にＨ、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、置換されていてもよいＣ２－Ｃ６アルケニル、置換されていてもよいＣ２－Ｃ６アルキニル、置換されていてもよいＣ３－Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよい４～６員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５～６員ヘテロアリール、または置換されていてもよい９～１０員ヘテロアリールであり、
    ここで、前記の置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ２－Ｃ６アルケニル、置換されていてもよいＣ２－Ｃ６アルキニル、置換されていてもよいＣ３－Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよい４～６員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５～６員ヘテロアリール、または置換されていてもよい９～１０員ヘテロアリールは、それぞれ独立にハロゲン、ニトロ、－Ｒｃ、－ＯＨ、－ＯＲｃ、－ＮＨ２、－ＮＲｃＲｃ、－ＮＲｃＲｄ、－ＯＣＯＲｃ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｒｃ、－ＳＯＲｃ、－ＳＯ２Ｒｃ、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＲｃＲｄ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、－ＯＣＯＮＨ２、－ＯＣＯＮＲｃＲｄ、－ＮＲｄＣＯＲｃ、－ＮＲｄＳＯＲｃ、－ＮＲｄＣＯ２Ｒｃ、および－ＮＲｄＳＯ２Ｒｃから選択される１～４個の置換基により置換されていてもよく；
    ｓが０である場合、ＲＣ１は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、かつ、ＲＣ２は、置換されていてもよいＣ１－Ｃ４アルキルであり、ここで、前記の置換されていてもよいＣ１－Ｃ４アルキル基は、－ＯＲｃ、－ＮＲｃＲｄ、－ＣＯ２Ｒｃ、－ＣＯＮＲｃＲｄ、－ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、および－ＯＣＯＮＲｃＲｄから選択される置換基により置換されていてもよく；
    ｑが１である場合、ＲＡ１およびＲＡ２は、それぞれ独立に－ＣＨ２－、－ＮＲｅ－、または－Ｏ－であり、かつ、Ａは、ＲＡ１およびＲＡ２と一緒に連結基を形成し、ここで、Ａは、－ハロ（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ１２アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ２－Ｃ１２アルケニル－、置換されていてもよい－Ｃ２－Ｃ１２アルキニル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＮＲａ－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－フェニル－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（４～６員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、または置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（５～６員ヘテロアリール）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－であり、
    ここで、前記の置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ１２アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ２－Ｃ１２アルケニル－、置換されていてもよい－Ｃ２－Ｃ１２アルキニル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＮＲａ－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－フェニル－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（４～６員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、または置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（５～６員ヘテロアリール）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－のアルキル部分は、それぞれ独立にハロゲン、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＯＨ、－ＯＲｃ、－ＮＨ２、－ＮＲｃＲｄ、－ＯＣＯＲｃ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｒｃ、－ＳＯＲｃ、－ＳＯ２Ｒｃ、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＲｃＲｄ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、－ＯＣＯＮＨ２、－ＯＣＯＮＲｃＲｄ、－ＮＲｄＣＯＲｃ、－ＮＲｄＳＯＲｃ、－ＮＲｄＣＯ２Ｒｃ、および－ＮＲｄＳＯ２Ｒｃから選択される１～４個の置換基により置換されていてもよく、
    かつ、
    前記の置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－フェニル－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（４～６員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、または置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（５～６員ヘテロアリール）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－のＣ３－Ｃ６シクロアルキル、フェニル、４～６員ヘテロシクロアルキル、または５～６員ヘテロアリール部分は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、Ｃ１－Ｃ４アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ－、ヒドロキシ－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－、およびＣ１－Ｃ４アルコキシ－（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－から選択される１～４個の置換基により置換されていてもよく；
    ｒが１である場合、ＲＢ１およびＲＢ２はそれぞれ独立に－ＣＨ２－であり、かつ、Ｂは、ＲＢ１およびＲＢ２と一緒に連結基を形成し、ここで、Ｂは結合であるか、またはＢは－ハロ（Ｃ１－Ｃ１０アルキル）－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ１０アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ２－Ｃ１０アルケニル－、置換されていてもよい－Ｃ２－Ｃ１０アルキニル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＮＲａ－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよいＣ３－Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい４～６員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい５～６員ヘテロアリール、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ４アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－フェニル－Ｃ１－Ｃ４アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－（４～６員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ４アルキル－、もしくは置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－（５～６員ヘテロアリール）－Ｃ１－Ｃ４アルキル－であり、
    ここで、前記の置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ１０アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ２－Ｃ１０アルケニル－、置換されていてもよい－Ｃ２－Ｃ１０アルキニル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＮＲａ－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ４アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－フェニル－Ｃ１－Ｃ４アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－（４～６員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ４アルキル－、または置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－（５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－Ｃ４アルキル）－のアルキル部分は、ハロゲン、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＯＨ、－ＯＲｃ、－ＮＨ２、－ＮＲｃＲｄ、－ＯＣＯＲｃ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｒｃ、－ＳＯＲｃ、－ＳＯ２Ｒｃ、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＲｃＲｄ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、－ＯＣＯＮＨ２、－ＯＣＯＮＲｃＲｄ、－ＮＲｄＣＯＲｃ、－ＮＲｄＳＯＲｃ、－ＮＲｄＣＯ２Ｒｃ、および－ＮＲｄＳＯ２Ｒｃから選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく、
    かつ、
    前記の置換されていてもよいＣ３－Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい４～６員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい５～６員ヘテロアリール、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ４アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－フェニル－Ｃ１－Ｃ４アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－（４～６員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ４アルキル－、または置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－（５～６員ヘテロアリール）－Ｃ１－Ｃ４アルキルのＣ３－Ｃ６シクロアルキル、フェニル、４～６員ヘテロシクロアルキル、または５～６員ヘテロアリール部分は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、Ｃ１－Ｃ４アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ－、ヒドロキシ－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－、およびＣ１－Ｃ４アルコキシ－（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－から選択される１～４個の置換基により置換されていてもよく；
    ｓが１である場合、ＲＣ１およびＲＣ２はそれぞれ独立に－ＣＨ２－であり、かつ、Ｃは、ＲＣ１およびＲＣ２と一緒に連結基を形成し、ここで、Ｃは、－ハロ（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ１２アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ２－Ｃ１２アルケニル－、置換されていてもよい－Ｃ２－Ｃ１２アルキニル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＮＲａ－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－フェニル－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（４～６員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、または置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（５～６員ヘテロアリール）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－であり、
    ここで、前記の置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ１２アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ２－Ｃ１２アルケニル－、置換されていてもよい－Ｃ２－Ｃ１２アルキニル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＮＲａ－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－フェニル－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（４～６員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、または置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（５～６員ヘテロアリール）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－のアルキル部分は、それぞれ独立にハロゲン、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＯＨ、－ＯＲｃ、－ＮＨ２、－ＮＲｃＲｄ、－ＯＣＯＲｃ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｒｃ、－ＳＯＲｃ、－ＳＯ２Ｒｃ、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＲｃＲｄ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、－ＯＣＯＮＨ２、－ＯＣＯＮＲｃＲｄ、－ＮＲｄＣＯＲｃ、－ＮＲｄＳＯＲｃ、－ＮＲｄＣＯ２Ｒｃ、および－ＮＲｄＳＯ２Ｒｃから選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく、
    かつ、
    前記の置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－フェニル－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（４～６員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、または置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（５～６員ヘテロアリール）－Ｃ１－Ｃ６アルキルのＣ３－Ｃ６シクロアルキル、フェニル、４～６員ヘテロシクロアルキル、または５～６員ヘテロアリール部分は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、Ｃ１－Ｃ４アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ－、ヒドロキシ－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－、およびＣ１－Ｃ４アルコキシ－（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－から選択される１～４個の置換基により置換されていてもよく；
    Ｒ３およびＲ５はそれぞれ独立に－ＣＯＮ（Ｒｄ）（Ｒｆ）であるか、またはＲ３およびＲ５の一方は－ＣＯＮ（Ｒｄ）（Ｒｆ）であって、Ｒ３およびＲ５の他方はＨまたは－ＣＯ２（Ｒｃ）であり；
    Ｒ４およびＲ６はそれぞれ独立にＨ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、ハロ（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）－、ヒドロキシ、－ＮＨ２、－ＮＲｃＲｃ、－ＮＲｃＲｄ、－ＣＯＲｃ、－ＣＯ２Ｒｃ、－Ｎ（Ｒｄ）ＣＯＲｃ、－Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２Ｒｃ、－Ｎ（Ｒｇ）ＳＯ２（Ｃ１－Ｃ２アルキル）－Ｎ（Ｒｈ）（Ｒｆ）、－Ｎ（Ｒｇ）ＣＯ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）－Ｎ（Ｒｈ）（Ｒｆ）、置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）オキシ－、置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ－、および置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－から選択され、
    ここで、前記の置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）オキシ－、置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ－および置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－の（Ｃ１－Ｃ６アルキル）は、それぞれ独立に－ＯＨ、－ＯＲｃ、－ＮＨ２、－ＮＲｃＲｃ、－ＮＲｃＲｄ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｒｃ、－ＯＣＯＲｃ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｒｃ、－ＳＯＲｃ、－ＳＯ２Ｒｃ、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＲｃＲｄ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、－ＯＣＯＮＨ２、－ＯＣＯＮＲｃＲｄ、－ＮＲｄＣＯＲｃ、－ＮＲｄＳＯＲｃ、－ＮＲｄＣＯ２Ｒｃ、－ＮＲｄＳＯ２Ｒｃ、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５～６員ヘテロシクロアルキルおよび置換されていてもよい５～６員ヘテロアリール基から選択される１～４個の置換基により置換されていてもよく、ここで、前記の置換されていてもよいフェニル、５～６員ヘテロシクロアルキルまたは５～６員ヘテロアリールは、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、Ｃ１－Ｃ４アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、ヒドロキシ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ－、ヒドロキシ－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ－（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－、－ＣＯＲｄ、－ＣＯＮ（Ｒｄ）（Ｒｆ）、および－ＣＯ２Ｒｄから選択される１～４個の置換基により置換されていてもよく；
    Ｒ１４は、置換されていてもよいＣ１－Ｃ４アルキルであり、ここで、前記の置換されていてもよいＣ１－Ｃ４アルキルは、－ＯＲｃ、－ＮＲｃＲｄ、－ＣＯ２Ｒｃ、－ＣＯＮＲｃＲｄ、－ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、および－ＯＣＯＮＲｃＲｄから選択される置換基により置換されていてもよく；
    Ｒ１６は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１－Ｃ４アルキルであり；
    Ｒ１５およびＲ１７は、それぞれ独立にＨ、シクロプロピル、またはＣ１－Ｃ４アルキルであり；
    Ｒａは、Ｈ、－Ｒｃ、－ＣＯＲｃ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｒｃ、－ＳＯＲｃ、－ＳＯ２Ｒｃ、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＲｃＲｄ、－ＳＯ２ＮＨ２、または－ＳＯ２ＮＲｃＲｄであり；
    各Ｒｂは、独立にＣ１－Ｃ４アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－ＯＨ、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－ＣＯ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、または－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－ＣＯ－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）であり；
    各Ｒｃは、独立にＣ１－Ｃ４アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－ＯＨ、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－ＣＯ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－ＣＯ－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、置換されていてもよいＣ３－Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい４～６員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい５～６員ヘテロアリール、置換されていてもよい９～１０員ヘテロアリール、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－フェニル、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－４～６員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－５～６員ヘテロアリール、または置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－９～１０員ヘテロアリールであり、
    ここで、前記の置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい４～６員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい５～６員ヘテロアリール、置換されていてもよい９～１０員ヘテロアリール 置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－フェニル、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－４～６員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－５～６員ヘテロアリール、または置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ４アルキル－９～１０員ヘテロアリールのＣ３－Ｃ６シクロアルキル、フェニル、４～６員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリールまたは置換されていてもよい９～１０員ヘテロアリール部分は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、Ｃ１－Ｃ４アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ－、ヒドロキシ－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ－（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－、－ＣＯＲｄ、－ＣＯＮ（Ｒｄ）（Ｒｆ）、および－ＣＯ２Ｒｄから選択される１～４個の置換基により置換されていてもよい；
    各Ｒｄは、独立にＨまたはＣ１－Ｃ４アルキルであり；
    各Ｒｅは、独立にＨ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＯ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＯＣＯ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＣＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＣＯ－（置換されていてもよい５～６員ヘテロシクロアルキル）、－ＣＯ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－（置換されていてもよい５～６員ヘテロシクロアルキル）、－ＣＯ（置換されていてもよい５～６員ヘテロアリール）、－ＣＯ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－（置換されていてもよい５～６員ヘテロアリール）であり、
    ここで、前記の置換されていてもよい５～６員ヘテロシクロアルキルまたは置換されていてもよい５～６員ヘテロアリールは、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ－、Ｃ１－Ｃ４アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ－、ヒドロキシ－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ－（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－、－ＣＯＲｄ、－ＣＯＮ（Ｒｄ）（Ｒｆ）、および－ＣＯ２Ｒｄから選択される１～４個の置換基により置換されていてもよく；
    各Ｒｆは、独立にＨまたはＣ１－Ｃ４アルキルであり；
    ＲｇおよびＲｈは、それぞれ独立にＨもしくはＣ１－Ｃ４アルキルであるか、またはＲｇおよびＲｈは、それらが結合している１または複数の原子と一緒に５～６員環を形成する］。
  3. ｓが０である場合、ＲＣ１およびＲＣ２がそれぞれ独立にＨまたはＣ１－Ｃ４アルキルであるか、または
    ｓが０である場合、ＲＣ１およびＲＣ２がそれぞれ独立にエチルである、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  4. ｒが１であり、ＢがＲＢ１およびＲＢ２と一緒に－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２－、または－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２－基を形成するか、または
    ｒが１であり、ＢがＲＢ１およびＲＢ２と一緒に－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２－を形成する、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  5. Ｒ４およびＲ６がそれぞれＨであり、かつ/または
    Ｒ１６がＨであり、かつ/または
    Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１７がそれぞれ独立にＣ１－Ｃ３アルキルである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  6. 式（Ｉ－Ｎ－Ｂ’）の構造の化合物である、請求項１に記載の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩またはその互変異性体

    ［式中、
    Ｒ３およびＲ５はそれぞれ独立に－ＣＯＮ（Ｒｄ）（Ｒｆ）であるか、またはＲ３およびＲ５の一方は－ＣＯＮ（Ｒｄ）（Ｒｆ）であって、Ｒ３およびＲ５の他方はＨ、ＣＯＯＨまたは－ＣＯ２（Ｒｃ）であり；
    ＲｃはＣ１－Ｃ４アルキルであり；
    ＲＢ１およびＲＢ２はそれぞれ独立に－ＣＨ２－であり；
    Ｂは、－ハロ（Ｃ１－Ｃ５アルキル）、非置換－Ｃ１－Ｃ５アルキル、または非置換－Ｃ２－Ｃ５アルケニル－であり；
    ＲＡ２およびＲＡ１は、それぞれ独立にＨ、ハロゲン、ヒドロキシル、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、または置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）オキシ－であり、
    ここで、前記の置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、または置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）オキシ－のＣ１－Ｃ６アルキルは、それぞれ独立にヒドロキシル、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、Ｃ１－Ｃ４アルコキシル、－Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、－ＣＯ２（Ｒｆ）、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよい５～６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１～４個の置換基により置換されていてもよく；ここで、前記の置換されていてもよいフェニル、または５～６員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、アミノ、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ－、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ－、ハロ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、ヒドロキシ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ－、ヒドロキシ－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－、－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－ＮＨ２、－Ｃ１－Ｃ４アルキル－（Ｃ１－Ｃ４アルコキシル）およびＣ１－Ｃ４アルコキシ－（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－から選択される１～４個の置換基により置換されていてもよく；
    各Ｒｄは、独立にＨまたはＣ１－Ｃ４アルキルであり；
    Ｒｅは、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＣＯ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＯＣＯ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－ＮＨ２、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、または－ＣＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）から選択され、
    Ｒｆの各存在は、Ｈまたは（Ｃ１－Ｃ４アルキル）であり；
    Ｒ４およびＲ６はＨであり；
    Ｒ１４はＣ１－Ｃ４アルキルであり；
    ＲＣ１はＨまたはＣ１－Ｃ４アルキルであり；
    ＲＣ２はＣ１－Ｃ４アルキルであり；
    Ｒ１５はＨまたはＣ１－Ｃ４アルキルであり；
    Ｒ１６はＨまたはＣ１－Ｃ４アルキルであり；
    Ｒ１７はＨまたはＣ１－Ｃ４アルキルであり；かつ
    ＲＩおよびＲＩＩの各存在は、独立に（Ｃ１－Ｃ６アルキル）オキシ－である］。
  7. 式（Ｉ－Ｎ－ｂ’）の構造の化合物である、請求項６に記載の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩またはその互変異性体

    ［式中、
    Ｂは、－ハロ（Ｃ１－Ｃ５アルキル）、非置換－Ｃ１－Ｃ５アルキル、または非置換－Ｃ２－Ｃ５アルケニル－であり；
    ＲＡ２およびＲＡ１は、それぞれ独立にＨ、ハロゲン、ヒドロキシル、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、または置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）オキシ－であり、
    ここで、前記の置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、または置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）オキシ－のＣ１－Ｃ６アルキルは、それぞれ独立にヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシル、－Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、－ＣＯ２（Ｒｆ）、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよい５～６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１～４個の置換基により置換されていてもよく、かつ、前記の置換されていてもよいフェニル、または５～６員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、アミノ、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ－、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ－、ハロ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、ヒドロキシ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、ハロ（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ－、ヒドロキシ－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－、－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－（Ｃ２－Ｃ４アルコキシ）－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－ＮＨ２、－Ｃ１－Ｃ４アルキル－（Ｃ１－Ｃ４アルコキシル）およびＣ１－Ｃ４アルコキシ－（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－から選択される１～４個の置換基により置換されていてもよく；
    Ｒｅは、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＣＯ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＯＣＯ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－ＮＨ２、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、または－ＣＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）から選択され、
    各ＲｆはＨまたは（Ｃ１－Ｃ４アルキル）であり；
    Ｒ１４はＣ１－Ｃ４アルキルであり；
    ＲＣ２はＣ１－Ｃ４アルキルであり；
    Ｒ１５はＣ１－Ｃ４アルキルであり；かつ
    Ｒ１７はＣ１－Ｃ４アルキルであり；
    ＲＩおよびＲＩＩの各存在は、独立に（Ｃ１－Ｃ６アルキル）オキシ－である］。
  8. ＲＡ２およびＲＡ１がそれぞれ独立にＨ、置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、または置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）オキシ－であり、かつ、前記の置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）オキシ－のＣ１－Ｃ６アルキルが、それぞれ独立にヒドロキシル、－Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、Ｃ１－Ｃ４アルコキシル、フェニル、環員として少なくとも１つの窒素または酸素を含有する置換されていてもよい５～６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１～４個の置換基により置換されていてもよく、かつ、ＲｅおよびＲｆがそれぞれ独立にＨまたはＣ１－Ｃ４アルキルであるか、または
    ＲＡ２またはＲＡ１の少なくとも１つが、それぞれ独立にＨ、置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、または置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）オキシ－であり、かつ、および前記の置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）オキシ－のＣ１－Ｃ６アルキルが、それぞれ独立に－Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、テトラヒドロピラン、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジルおよびモルホリニルからなる群から選択される１～４個の置換基により置換されていてもよく、かつ、ＲｅおよびＲｆがそれぞれ独立にＨまたはＣ１－Ｃ４アルキルである、請求項６または７に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  9. （Ｅ）－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（３－ヒドロキシプロポキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド；
    （Ｅ）－１－（（Ｅ）－４－（（Ｅ）－５－カルバモイル－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－７－（３－ヒドロキシプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド；または
    （Ｚ）－１－（（Ｅ）－４－（（Ｚ）－５－カルバモイル－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）イミノ）－７－（３－ヒドロキシプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド
    である請求項６または７に記載の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩；またはその互変異性体、もしくはその薬学的に許容可能な塩。
  10. 請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物、その互変異性体、その薬学的に許容可能な塩、またはその水和物と、少なくとも１種類の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる、癌もしくは前癌症候群の治療、感染性疾患の治療、または、インフルエンザ、ＨＩＶ、ＨＣＶ、ＨＰＶもしくはＨＢＶ感染の治療に使用するための医薬組成物。
  11. ワクチンアジュバントとして使用するための、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物、その互変異性体、その薬学的に許容可能な塩、またはその水和物と、少なくとも１種類の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物。
JP2022122895A 2016-04-07 2022-08-01 タンパク質調節因子として有用な複素環式アミド Active JP7466596B2 (ja)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662319358P 2016-04-07 2016-04-07
US62/319,358 2016-04-07
US201762461301P 2017-02-21 2017-02-21
US62/461,301 2017-02-21
US201762461975P 2017-02-22 2017-02-22
US62/461,975 2017-02-22
JP2020030908A JP6861307B2 (ja) 2016-04-07 2020-02-26 タンパク質調節因子として有用な複素環式アミド
JP2021054203A JP7119158B2 (ja) 2016-04-07 2021-03-26 タンパク質調節因子として有用な複素環式アミド

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2021054203A Division JP7119158B2 (ja) 2016-04-07 2021-03-26 タンパク質調節因子として有用な複素環式アミド

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2022166060A JP2022166060A (ja) 2022-11-01
JP7466596B2 true JP7466596B2 (ja) 2024-04-12

Family

ID=58503675

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2018552758A Expired - Fee Related JP6746712B2 (ja) 2016-04-07 2017-04-05 タンパク質調節因子として有用な複素環式アミド
JP2020030908A Active JP6861307B2 (ja) 2016-04-07 2020-02-26 タンパク質調節因子として有用な複素環式アミド
JP2021054203A Active JP7119158B2 (ja) 2016-04-07 2021-03-26 タンパク質調節因子として有用な複素環式アミド
JP2022122895A Active JP7466596B2 (ja) 2016-04-07 2022-08-01 タンパク質調節因子として有用な複素環式アミド

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2018552758A Expired - Fee Related JP6746712B2 (ja) 2016-04-07 2017-04-05 タンパク質調節因子として有用な複素環式アミド
JP2020030908A Active JP6861307B2 (ja) 2016-04-07 2020-02-26 タンパク質調節因子として有用な複素環式アミド
JP2021054203A Active JP7119158B2 (ja) 2016-04-07 2021-03-26 タンパク質調節因子として有用な複素環式アミド

Country Status (34)

Country Link
US (4) US10981901B1 (ja)
EP (2) EP4032885A1 (ja)
JP (4) JP6746712B2 (ja)
KR (2) KR102527786B1 (ja)
CN (3) CN109608443B (ja)
AU (4) AU2017247798C1 (ja)
CA (1) CA3019630A1 (ja)
CL (3) CL2018002850A1 (ja)
CO (1) CO2018010727A2 (ja)
CR (2) CR20200044A (ja)
CY (1) CY1125484T1 (ja)
DK (1) DK3440076T3 (ja)
DO (3) DOP2018000217A (ja)
ES (1) ES2921855T3 (ja)
HR (1) HRP20220936T1 (ja)
HU (1) HUE058932T2 (ja)
IL (4) IL285702B (ja)
JO (1) JOP20170083B1 (ja)
LT (1) LT3440076T (ja)
MX (3) MX379169B (ja)
MY (1) MY189100A (ja)
NZ (1) NZ745957A (ja)
PE (3) PE20181919A1 (ja)
PH (3) PH12018502151B1 (ja)
PL (1) PL3440076T3 (ja)
PT (1) PT3440076T (ja)
RS (1) RS63462B1 (ja)
SG (3) SG10201900629VA (ja)
SI (1) SI3440076T1 (ja)
SM (1) SMT202200339T1 (ja)
TW (3) TWI777014B (ja)
UA (1) UA123407C2 (ja)
UY (1) UY37195A (ja)
WO (1) WO2017175147A1 (ja)

Families Citing this family (130)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11453697B1 (en) 2015-08-13 2022-09-27 Merck Sharp & Dohme Llc Cyclic di-nucleotide compounds as sting agonists
KR102222186B1 (ko) 2015-08-13 2021-03-03 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 Sting 효능제로서 시클릭 디-뉴클레오티드 화합물
NZ746112A (en) 2016-03-18 2023-01-27 Immune Sensor Llc Cyclic di-nucleotide compounds and methods of use
PT3440076T (pt) 2016-04-07 2022-07-29 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Amidas heterocíclicas úteis como modeladores de proteína
PT3523287T (pt) 2016-10-04 2021-10-06 Merck Sharp & Dohme Compostos de benzo[b]tiofeno como agonistas de sting
PE20210255A1 (es) 2016-12-01 2021-02-10 Takeda Pharmaceuticals Co Dinucleotido ciclico como agonistas de sting (estimulador de genes de interferon)
CA3058360A1 (en) 2017-03-29 2018-10-04 Legochem Biosciences, Inc. Pyrrolobenzodiazepine dimer prodrug and ligand-linker conjugate compound of the same
KR102702926B1 (ko) 2017-04-13 2024-09-06 사이로파 비.브이. 항-sirp 알파 항체
US11466047B2 (en) 2017-05-12 2022-10-11 Merck Sharp & Dohme Llc Cyclic di-nucleotide compounds as sting agonists
RU2020109328A (ru) 2017-08-04 2021-09-06 Мерк Шарп И Доум Корп. Комбинации антагонистов pd-1 и бензо[b]тиофеновых агонистов sting для лечения рака
JP2020530838A (ja) 2017-08-04 2020-10-29 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． がん治療のためのベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニスト
CA3077337A1 (en) * 2017-10-05 2019-04-11 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Modulators of stimulator of interferon genes (sting)
AU2018344902B2 (en) * 2017-10-05 2021-06-03 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Modulators of stimulator of interferon genes (STING) useful in treating HIV
EP3691640A1 (en) * 2017-10-05 2020-08-12 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Methods for administering sting agonists
KR20200098511A (ko) 2017-11-10 2020-08-20 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 Sting 조절제 화합물, 및 제조 및 사용 방법
EP3727401A4 (en) 2017-12-20 2022-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. CYCLIC DI-NUCLEOTIDE COMPOUNDS AS STING AGONISTS
EP3728283B1 (en) 2017-12-20 2023-11-22 Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. 3'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein
WO2019123339A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein
WO2019134707A1 (zh) * 2018-01-08 2019-07-11 成都先导药物开发股份有限公司 一种免疫调节剂
CN110016025B (zh) * 2018-01-08 2021-08-06 成都先导药物开发股份有限公司 一种免疫调节剂
MX2020008265A (es) * 2018-02-16 2020-09-21 UCB Biopharma SRL Derivados farmaceuticos del anillo heterobiciclico 6,5.
EP3768266A4 (en) * 2018-03-20 2021-12-22 Merck Sharp & Dohme Corp. OXO-TETRAHYDRO-ISOCHINOLINE-CARBOXYLIC ACIDS AS STING INHIBITORS
CA3093849A1 (en) 2018-03-23 2019-09-26 Codiak Biosciences, Inc. Extracellular vesicles comprising sting-agonist
EP3774765A4 (en) 2018-04-03 2021-12-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Aza-benzothiophene compounds as sting agonists
JP7326319B2 (ja) 2018-04-03 2023-08-15 メルク・シャープ・アンド・ドーム・エルエルシー Ｓｔｉｎｇアゴニストとしてのベンゾチオフェン類及び関連する化合物
TWI818007B (zh) 2018-04-06 2023-10-11 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 2'3'-環二核苷酸
TWI833744B (zh) 2018-04-06 2024-03-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 3'3'-環二核苷酸
TW202005654A (zh) 2018-04-06 2020-02-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 ２，２，─環二核苷酸
US20190359645A1 (en) 2018-05-03 2019-11-28 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotides comprising carbocyclic nucleotide
GB201807924D0 (en) 2018-05-16 2018-06-27 Ctxt Pty Ltd Compounds
JP7570235B2 (ja) * 2018-05-25 2024-10-21 インサイト・コーポレイション Ｓｔｉｎｇ活性化剤としての三環式複素環式化合物
US11535633B2 (en) 2018-06-28 2022-12-27 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Fused tricyclic heterocycle compounds and therapeutic uses thereof
WO2020010451A1 (en) * 2018-07-10 2020-01-16 Trillium Therapeutics Inc. Heteroaromatic-fused imidazolyl amides, compositions and uses thereof as sting agonists
WO2020028566A1 (en) * 2018-07-31 2020-02-06 Incyte Corporation Heteroaryl amide compounds as sting activators
US11008344B2 (en) 2018-07-31 2021-05-18 Incyte Corporation Tricyclic heteroaryl compounds as STING activators
AU2019326633B2 (en) 2018-08-24 2022-09-08 Adlai Nortye Biopharma Co., Ltd. High activity sting protein agonist
EP3841112A1 (en) 2018-08-24 2021-06-30 Codiak BioSciences, Inc. Extracellular vesicles targeting dendritic cells and uses thereof
CN111655682B (zh) * 2018-08-29 2024-05-31 杭州阿诺生物医药科技有限公司 一种高活性sting蛋白激动剂化合物
EP3848054B1 (en) 2018-09-06 2025-01-29 Daiichi Sankyo Company, Limited Antibody-drug conjugates of cyclic dinucleotide derivatives
US11596692B1 (en) 2018-11-21 2023-03-07 Incyte Corporation PD-L1/STING conjugates and methods of use
US20220362253A1 (en) * 2018-12-06 2022-11-17 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Novel pharmaceutical formulation
US20220056044A1 (en) * 2018-12-14 2022-02-24 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Tricyclic compounds as sting agonists, and preparation methods and medicinal uses thereof
WO2020132566A1 (en) * 2018-12-21 2020-06-25 Nimbus Titan, Inc. Sting pyrazole agonists and uses thereof
WO2020132582A1 (en) * 2018-12-21 2020-06-25 Nimbus Titan, Inc. Sting agonists and uses thereof
WO2020146237A1 (en) * 2019-01-07 2020-07-16 Incyte Corporation Heteroaryl amide compounds as sting activators
CN111471056B (zh) * 2019-01-23 2021-07-02 成都先导药物开发股份有限公司 一种大环类免疫调节剂
CN113563313B (zh) * 2019-01-31 2022-11-04 成都先导药物开发股份有限公司 一种免疫调节剂
WO2020165600A1 (en) 2019-02-14 2020-08-20 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligand sting conjugates and uses thereof
EP3934757B1 (en) 2019-03-07 2023-02-22 Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
WO2020178770A1 (en) 2019-03-07 2020-09-10 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
WO2020178768A1 (en) 2019-03-07 2020-09-10 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator
BR112021018694A2 (pt) 2019-03-21 2021-11-30 Codiak Biosciences Inc Vesículas extracelulares para distribuição de vacina
US20240108747A1 (en) 2019-03-21 2024-04-04 Lonza Sales Ag Extracellular vesicle conjugates and uses thereof
BR112021018947A2 (pt) * 2019-03-28 2022-02-08 Lupin Ltd Compostos macrocíclicos como agonistas de sting
TW202104214A (zh) 2019-04-05 2021-02-01 英商葛蘭素史密斯克藍智慧財產發展有限公司 化合物
WO2021000770A1 (zh) * 2019-07-02 2021-01-07 凯复制药有限公司 可增强免疫活性的杂环化合物、其制备方法及其在医药上的应用
EP3994158A1 (en) 2019-07-03 2022-05-11 Codiak BioSciences, Inc. Extracellular vesicles targeting t cells and uses thereof
US11339159B2 (en) 2019-07-17 2022-05-24 Pfizer Inc. Toll-like receptor agonists
GB201910305D0 (en) * 2019-07-18 2019-09-04 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201910304D0 (en) 2019-07-18 2019-09-04 Ctxt Pty Ltd Compounds
CR20220029A (es) 2019-07-22 2022-03-14 Lupin Ltd Compuestos macrocíclicos como agonistas de sting y métodos y usos de los mismos
CN112279835B (zh) * 2019-07-24 2022-07-22 中国医学科学院药物研究所 芳环或芳杂环并咪唑类化合物，其制备方法及制药用途
US20220267364A1 (en) * 2019-07-25 2022-08-25 Shanghai Jemincare Pharmaceuticals Co., Ltd. Heterocyclic amide compound, preparation method therefor and use thereof
US12435104B2 (en) 2019-07-25 2025-10-07 Beigene, Ltd. Cyclic dinucleotides as sting agonists
JP7843695B2 (ja) 2019-08-02 2026-04-10 メルサナ セラピューティクス インコーポレイテッド がんの処置用のＳＴＩＮＧ（インターフェロン遺伝子刺激因子）アゴニストとしてのビス－［Ｎ－（（５－カルバモイル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－ピラゾール－５－カルボキサミド］誘導体および関連化合物
CN112521394A (zh) * 2019-09-19 2021-03-19 中国药科大学 杂环酰胺类化合物、其可药用的盐及其制备方法和用途
CN112521371B (zh) * 2019-09-19 2022-11-25 中国药科大学 杂环酰胺类化合物、其可药用的盐及其制备方法和用途
WO2021062058A1 (en) 2019-09-25 2021-04-01 Codiak Biosciences, Inc. Sting agonist comprising exosomes for treating neuroimmunological disorders
MX2022003570A (es) 2019-09-25 2022-07-11 Codiak Biosciences Inc Composiciones de vesícula extracelular.
KR20220094221A (ko) 2019-09-25 2022-07-05 코디악 바이오사이언시즈, 인크. 종양의 치료를 위한 il-12 디스플레잉 엑소좀과 조합된 sting 효능제 포함 엑소좀
WO2021062290A1 (en) 2019-09-25 2021-04-01 Codiak Biosciences, Inc. Methods of producing extracellular vesicles
TW202115084A (zh) * 2019-10-10 2021-04-16 英屬開曼群島商百濟神州有限公司 作為sting調節劑之雜環化合物
JP7736678B2 (ja) 2019-10-16 2025-09-09 ケモセントリックス，インコーポレイティド Ｐｄ－ｌ１疾患の処置のためのヘテロアリール－ビフェニルアミド
CN116813647B (zh) * 2019-11-02 2025-08-01 上海凌达生物医药有限公司 一类含氮稠环类sting调节剂类化合物、制备方法和用途
CN112940004B (zh) * 2019-12-11 2022-07-12 中国科学院上海药物研究所 一种杂环化合物及其用途
EP4077318B1 (en) * 2019-12-18 2025-10-15 Ctxt Pty Ltd Benzimidazole dimers as modulators of sting
CN113087668B (zh) * 2019-12-23 2022-11-04 中国科学院上海药物研究所 一类苯并咪唑二聚体、其制备方法及用途
CN113248475B (zh) * 2020-02-11 2023-03-17 中国科学院上海药物研究所 一类杂环取代的苯并咪唑二聚体或其药学上可接受的盐、组合物及其用途
IL296124A (en) 2020-03-06 2022-11-01 Daiichi Sankyo Co Ltd Antibody-drug conjugate including novel cyclic dinucleotide derivative
US20230114434A1 (en) 2020-03-13 2023-04-13 Codiak Biosciences, Inc. Extracellular vesicles for treating neurological disorders
JP2023518414A (ja) 2020-03-20 2023-05-01 コディアック バイオサイエンシーズ， インコーポレイテッド 治療のための細胞外小胞
IL296901A (en) 2020-04-02 2022-12-01 Mersana Therapeutics Inc Antibody-drug conjugates comprising sting agonists
TW202200136A (zh) 2020-04-10 2022-01-01 日商小野藥品工業股份有限公司 癌治療方法
WO2021237100A1 (en) 2020-05-21 2021-11-25 Codiak Biosciences, Inc. Methods of targeting extracellular vesicles to lung
WO2022050300A1 (ja) 2020-09-02 2022-03-10 第一三共株式会社 新規エンド－β－Ｎ－アセチルグルコサミニダーゼ
KR20230061482A (ko) * 2020-09-02 2023-05-08 더 스크립스 리서치 인스티튜트 인터페론 유전자 자극제 (stimulator of interferon genes)(STING) 의 작용제들
US20240082389A1 (en) 2020-09-23 2024-03-14 Lonza Sales Ag Methods of producing extracellular vesicles
WO2022066883A1 (en) 2020-09-23 2022-03-31 Codiak Biosciences, Inc. Extracellular vesicles comprising kras antigens and uses thereof
IL302390A (en) 2020-11-09 2023-06-01 Takeda Pharmaceuticals Co Drug antibody conjugates
JP2024503508A (ja) 2021-01-15 2024-01-25 シージェン インコーポレイテッド 免疫調節性抗体－薬物コンジュゲート
CN112920172B (zh) * 2021-02-01 2022-03-22 厦门大学 一种干扰素刺激蛋白靶向化合物、其放射性标记物、及它们的制备方法与应用
KR102881036B1 (ko) 2021-02-17 2025-11-05 한국화학연구원 벤즈이미다졸 유도체를 유효 성분으로 포함하는 인터페론 유전자 자극제 조성물
WO2022177307A1 (ko) * 2021-02-17 2022-08-25 한국화학연구원 벤즈이미다졸 유도체를 유효 성분으로 포함하는 인터페론 유전자 자극제 조성물
JP2024514707A (ja) 2021-04-20 2024-04-02 アンスティテュ・クリー 免疫療法における使用のための組成物及び方法
WO2022246597A1 (en) * 2021-05-24 2022-12-01 Forever Millets Limited Imidazopyridine derivatives as sting agonists
WO2022248353A1 (en) 2021-05-24 2022-12-01 Glaxosmithkline Biologicals Sa Adjuvants
CA3222082A1 (en) * 2021-06-25 2022-12-29 Gary Brandt Bis-benzimidazole sting agonist immunoconjugates, and uses thereof
WO2023020992A1 (en) 2021-08-16 2023-02-23 Glaxosmithkline Biologicals Sa Novel methods
WO2023020994A1 (en) 2021-08-16 2023-02-23 Glaxosmithkline Biologicals Sa Novel methods
WO2023020993A1 (en) 2021-08-16 2023-02-23 Glaxosmithkline Biologicals Sa Novel methods
WO2023025256A1 (zh) * 2021-08-26 2023-03-02 成都先导药物开发股份有限公司 一种适合作为抗体偶联药物效应分子的sting激动剂
WO2023056468A1 (en) 2021-09-30 2023-04-06 Codiak Biosciences, Inc. Extracellular vesicle comprising cholesterol tagged sting-agonist
EP4169513A1 (en) 2021-10-19 2023-04-26 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Adjuvant composition comprising sting agonists
KR20240115324A (ko) * 2022-01-11 2024-07-25 주식회사 비씨켐 Sting 작용제로서 융합된 헤테로아릴 히드록사메이트
KR20240145483A (ko) * 2022-02-02 2024-10-07 에프. 호프만-라 로슈 아게 자가면역질환 치료를 위한 이미다졸 거대고리
KR20240150807A (ko) 2022-02-22 2024-10-16 아라리스 바이오테크 아게 2개 이상의 페이로드를 포함하는 펩티드 링커
CN118804983A (zh) 2022-03-02 2024-10-18 第一三共株式会社 含Fc分子的制造方法
WO2024003773A1 (en) 2022-07-01 2024-01-04 Pfizer Inc. 2,7-naphthyridine compounds as mastl inhibitors
AU2023302139A1 (en) 2022-07-05 2024-12-19 Pfizer Inc. Pyrido[4,3-d]pyrimidine compounds
KR20250054799A (ko) 2022-08-29 2025-04-23 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 변이 Fc 영역을 포함하는 항체 약물 콘쥬게이트
AU2023356904A1 (en) * 2022-10-03 2025-05-22 Recombination Therapeutics, Llc Pyrrolidine and imidazolidine based dna polymerase theta inhibitors and use thereof
WO2024074977A1 (en) 2022-10-04 2024-04-11 Pfizer Inc. Substituted 1 h-pyrazolo-pyridine and-pyrimidine compounds
CN120379671A (zh) 2022-10-18 2025-07-25 辉瑞公司 用于治疗癌症的化合物
WO2024105563A1 (en) 2022-11-16 2024-05-23 Pfizer Inc. Substituted bicyclic pyridone derivatives
WO2024137619A1 (en) 2022-12-20 2024-06-27 Bolt Biotherapeutics, Inc. Anti-claudin, bis-benzimid azole sting agonist immunoconjugates, and uses thereof
JP2026508759A (ja) 2023-02-27 2026-03-12 バイオンテック・エスイー ヒドラジド、ヒドラジン、及びヒドロキサム酸官能基を含有するｓｔｉｎｇアゴニスト
WO2024180103A1 (en) 2023-02-27 2024-09-06 BioNTech SE Sting agonists containing benzylic alcohol and benzylic amine functional groups
WO2024186626A1 (en) 2023-03-03 2024-09-12 Bolt Biotherapeutics, Inc. Aza-bicyclic sting agonist immunoconjugates, and uses thereof
PE20252775A1 (es) 2023-04-05 2025-12-22 Pfizer Compuestos de pirido[4,3-d]pirimidina
EP4695262A1 (en) 2023-04-10 2026-02-18 Pfizer Inc. Pyrido[4,3-d]pyrimidine compounds
CN121487956A (zh) * 2023-07-10 2026-02-06 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗自身免疫性疾病的双环大环化合物
WO2025029832A2 (en) * 2023-07-31 2025-02-06 Sutro Biopharma, Inc. Sting agonist compounds and conjugates
KR20250040871A (ko) * 2023-09-15 2025-03-25 삼진제약주식회사 Sting(인터페론 유전자 자극인자) 활성화제로서의 헤테로 고리 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물
EP4534147A1 (en) 2023-10-05 2025-04-09 Sulis Therapeutics ApS Sting antagonist compounds
WO2025094035A1 (en) 2023-11-01 2025-05-08 Pfizer Inc. Toll-like receptor agonists and conjugates thereof
EP4663204A1 (en) 2024-06-13 2025-12-17 Sulis Therapeutics ApS Compounds useful for the modulation of the activity of sting
EP4663632A1 (en) 2024-06-13 2025-12-17 Sulis Therapeutics ApS Compounds useful for the modulation of the activity of sting
WO2026027944A1 (en) 2024-07-30 2026-02-05 Sairopa B.V. Anti-sirp alpha antibody formulations and uses thereof
WO2026055185A1 (en) 2024-09-04 2026-03-12 Bolt Biotherapeutics, Inc. Sting agonist immunoconjugates and uses thereof
WO2026078593A1 (en) 2024-10-08 2026-04-16 Sun Pharma Advanced Research Company Limited Sting agonists and antibody drug conjugates thereof

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000027394A1 (en) 1998-11-05 2000-05-18 University College London Activators of soluble guanylate cyclase
WO2006069155A2 (en) 2004-12-21 2006-06-29 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of protein arginine methyl transferases
JP2011520967A (ja) 2008-05-19 2011-07-21 シェーリング コーポレイション 第ｉｘａ因子阻害剤としての複素環式化合物
WO2011091446A1 (en) 2010-01-22 2011-07-28 Glaxosmithkline Llc Chemical compounds
WO2012083053A2 (en) 2010-12-15 2012-06-21 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
JP2015525742A (ja) 2012-06-27 2015-09-07 ４エスツェー ディスカバリー ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 癌、自己免疫性炎症及びｃｎｓ疾患の処置のためのビフルオロジオキサラン−アミノ−ベンゾイミダゾールキナーゼ阻害剤
WO2015185565A1 (en) 2014-06-04 2015-12-10 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Cyclic di-nucleotides as modulators of sting
JP6746712B2 (ja) 2016-04-07 2020-08-26 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ タンパク質調節因子として有用な複素環式アミド

Family Cites Families (97)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5681835A (en) 1994-04-25 1997-10-28 Glaxo Wellcome Inc. Non-steroidal ligands for the estrogen receptor
US6113918A (en) 1997-05-08 2000-09-05 Ribi Immunochem Research, Inc. Aminoalkyl glucosamine phosphate compounds and their use as adjuvants and immunoeffectors
GB9716557D0 (en) 1997-08-06 1997-10-08 Glaxo Group Ltd Benzylidene-1,3-dihydro-indol-2-one derivatives having anti-cancer activity
US6312700B1 (en) 1998-02-24 2001-11-06 Andrew D. Weinberg Method for enhancing an antigen specific immune response with OX-40L
EP1065213A3 (en) 1999-07-02 2003-11-05 Japan Tobacco Inc. HCV polymerase suitable for crystal structure analysis and method for using the enzyme
US7605238B2 (en) 1999-08-24 2009-10-20 Medarex, Inc. Human CTLA-4 antibodies and their uses
EP1212422B1 (en) 1999-08-24 2007-02-21 Medarex, Inc. Human ctla-4 antibodies and their uses
JP4210454B2 (ja) 2001-03-27 2009-01-21 日本たばこ産業株式会社 炎症性腸疾患治療剤
JP3871503B2 (ja) 1999-08-30 2007-01-24 日本たばこ産業株式会社 免疫性疾患治療剤
NZ514403A (en) 1999-12-27 2002-10-25 Japan Tobacco Inc Fused-ring compounds and use thereof as drugs
HU230847B1 (en) 2000-05-19 2018-08-28 Corixa Corp Prophylactic and therapeutic treatment of infectious and other diseases with mono and disaccharide-based compounds
US6448281B1 (en) 2000-07-06 2002-09-10 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Viral polymerase inhibitors
CA2417806C (en) 2000-08-04 2011-05-10 Corixa Corporation New immunoeffector compounds
US6310224B1 (en) 2001-01-19 2001-10-30 Arco Chemical Technology, L.P. Epoxidation catalyst and process
SK286630B6 (sk) 2001-01-22 2009-02-05 Merck & Co., Inc. Nukleozidové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
JP4212278B2 (ja) 2001-03-01 2009-01-21 日本たばこ産業株式会社 移植片拒絶反応抑制剤
EP1378509A4 (en) 2001-03-19 2009-03-25 Ono Pharmaceutical Co DRUGS WITH TRIAZASPIRO ç5.5] UNDECANDERIVATES AS ACTIVE SUBSTANCE
AR035543A1 (es) 2001-06-26 2004-06-16 Japan Tobacco Inc Agente terapeutico para la hepatitis c que comprende un compuesto de anillo condensado, compuesto de anillo condensado, composicion farmaceutica que lo comprende, compuestos de benzimidazol, tiazol y bifenilo utiles como intermediarios para producir dichos compuestos, uso del compuesto de anillo con
CA2448737C (en) 2001-07-20 2010-06-01 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Viral polymerase inhibitors
US6911434B2 (en) 2002-02-04 2005-06-28 Corixa Corporation Prophylactic and therapeutic treatment of infectious and other diseases with immunoeffector compounds
US6525028B1 (en) 2002-02-04 2003-02-25 Corixa Corporation Immunoeffector compounds
IL164376A0 (en) 2002-04-03 2005-12-18 Applied Research Systems Ox4or binding agents, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO2003085375A2 (en) 2002-04-04 2003-10-16 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Hcv antiviral and cytotoxicity drug screening assay
DOP2003000641A (es) 2002-05-10 2003-11-15 Pfizer Inhibidores de las arn polimerasa dependiente de arn del virus de las hepatitis c y composiciones y tratamiento que los usan
DE60317677T2 (de) 2002-06-13 2008-10-30 Crucell Holland B.V. Ox40 (=cd134) rezeptor agonisten und therapeutische verwendung
AU2003281200A1 (en) 2002-07-03 2004-01-23 Tasuku Honjo Immunopotentiating compositions
DE60325498D1 (de) 2002-10-24 2009-02-05 Glaxo Group Ltd 1-acyl-pyrrolidin-derivate für die behandlung von viralen infektionen
EA009943B1 (ru) 2002-11-01 2008-04-28 Вирофарма Инкорпорейтед Соединения бензофурана, композиции и способы лечения и профилактики инфекций, вызванных вирусом гепатита с, и связанных с ним заболеваний
DE60318891T2 (de) 2002-12-13 2009-01-22 Smithkline Beecham Corp. Cyclopropylverbindungen als ccr5 antagonisten
WO2004054581A2 (en) 2002-12-13 2004-07-01 Smithkline Beecham Corporation Cyclohexyl compounds as ccr5 antagonists
AU2003300952A1 (en) 2002-12-13 2004-07-09 Smithkline Beecham Corporation Indane compounds as ccr5 antagonists
US7645771B2 (en) 2002-12-13 2010-01-12 Smithkline Beecham Corp. CCR5 antagonists as therapeutic agents
WO2004055016A1 (en) 2002-12-13 2004-07-01 Smithkline Beecham Corporation Pyrrolidine and azetidine compounds as ccr5 antagonists
AU2003300911A1 (en) 2002-12-13 2004-07-09 Smithkline Beecham Corporation Heterocyclic compounds as ccr5 antagonists
CN101899114A (zh) 2002-12-23 2010-12-01 惠氏公司 抗pd-1抗体及其用途
US7960522B2 (en) 2003-01-06 2011-06-14 Corixa Corporation Certain aminoalkyl glucosaminide phosphate compounds and their use
US7223785B2 (en) 2003-01-22 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
US7098231B2 (en) 2003-01-22 2006-08-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
US7563869B2 (en) 2003-01-23 2009-07-21 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Substance specific to human PD-1
US7148226B2 (en) 2003-02-21 2006-12-12 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hepatitis C virus RNA-dependent RNA polymerase, and compositions and treatments using the same
JP2007501189A (ja) 2003-08-01 2007-01-25 ジェネラブス テクノロジーズ，インコーポレイテッド フラビウイルス科に対する二環式イミダゾール誘導体
WO2005014543A1 (ja) 2003-08-06 2005-02-17 Japan Tobacco Inc. 縮合環化合物及びそのｈｃｖポリメラーゼ阻害剤としての利用
WO2005070420A1 (en) 2004-01-14 2005-08-04 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 1h-benzimidazol-2-yl-benzamide derivatives and related compounds as itk inhibitors (interleukin-2-inducible t cell kinase) for the treatment of inflammation, immunological and allergic disorders
JP2007518823A (ja) 2004-01-23 2007-07-12 アムゲン インコーポレイテッド キノリン、キナゾリン、ピリジン、及びピリミジン化合物と炎症、血管新生、及び癌に対する治療におけるそれら化合物の用途
CN102911161A (zh) 2004-02-20 2013-02-06 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 病毒聚合酶抑制剂
WO2005089777A1 (en) 2004-03-15 2005-09-29 Karaolis David K R A method for inhibiting cancer cell proliferation or increasing cancer cell apoptosis
JP2007534735A (ja) 2004-04-28 2007-11-29 アロウ セラピューティクス リミテッド 抗ウイルス剤として使用するためのモルホリニルアニリノキナゾリン誘導体
TW200600492A (en) 2004-05-18 2006-01-01 Achillion Pharmaceuticals Inc Substituted aryl acylthioureas and related compounds; inhibitors of viral replication
US7153848B2 (en) 2004-08-09 2006-12-26 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of HCV replication
AU2005273619B2 (en) 2004-08-18 2009-05-28 Pfizer Inc. Inhibitors of hepatitis C virus RNA-dependent RNA polymerase, and compositions and treatments using the same
GB0423673D0 (en) 2004-10-25 2004-11-24 Glaxo Group Ltd Compounds
JP2008540370A (ja) 2005-05-04 2008-11-20 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ヘテロ環式抗ウイルス化合物
DK2439273T3 (da) 2005-05-09 2019-06-03 Ono Pharmaceutical Co Humane monoklonale antistoffer til programmeret død-1(pd-1) og fremgangsmåder til behandling af cancer ved anvendelse af anti-pd-1- antistoffer alene eller i kombination med andre immunterapeutika
UA92746C2 (en) 2005-05-09 2010-12-10 Акилайон Фармасьютикалз, Инк. Thiazole compounds and methods of use
PL1879573T3 (pl) 2005-05-10 2013-05-31 Incyte Holdings Corp Modulatory 2,3-dioksygenazy indoloaminy i sposoby ich zastosowania
PT1907424E (pt) 2005-07-01 2015-10-09 Squibb & Sons Llc Anticorpos monoclonais humanos para o ligando 1 de morte programada (pd-l1)
EP1782826A1 (en) 2005-11-08 2007-05-09 GBF Gesellschaft für Biotechnologische Forschung mbH PQS and c-diGMP and its conjugates as adjuvants and their uses in pharmaceutical compositions
US8017612B2 (en) 2006-04-18 2011-09-13 Japan Tobacco Inc. Piperazine compound and use thereof as a HCV polymerase inhibitor
US8329159B2 (en) 2006-08-11 2012-12-11 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
AU2008247382B2 (en) 2007-05-07 2014-06-05 Medimmune, Llc Anti-ICOS antibodies and their use in treatment of oncology, transplantation and autoimmune disease
BR122017025062B8 (pt) 2007-06-18 2021-07-27 Merck Sharp & Dohme anticorpo monoclonal ou fragmento de anticorpo para o receptor de morte programada humano pd-1, polinucleotídeo e composição compreendendo o referido anticorpo ou fragmento
PT2594590E (pt) 2007-12-14 2015-01-14 Bristol Myers Squibb Co Moléculas de ligação ao recetor humano ox40
SG187502A1 (en) 2008-02-01 2013-02-28 Takeda Pharmaceutical Oxim derivatives as hsp90 inhibitors
EP2262837A4 (en) 2008-03-12 2011-04-06 Merck Sharp & Dohme PD-1 BINDING PROTEINS
JP2012500855A (ja) 2008-08-25 2012-01-12 アンプリミューン、インコーポレーテッド Ｐｄ−１アンタゴニストおよび感染性疾患を処置するための方法
US8552154B2 (en) 2008-09-26 2013-10-08 Emory University Anti-PD-L1 antibodies and uses therefor
JP5933975B2 (ja) 2008-11-12 2016-06-15 メディミューン，エルエルシー 抗体製剤
EP3255060A1 (en) 2008-12-09 2017-12-13 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-pd-l1 antibodies and their use to enhance t-cell function
SG174883A1 (en) 2009-03-27 2011-11-28 Presidio Pharmaceuticals Inc Fused ring inhibitors of hepatitis c
PL2504364T3 (pl) 2009-11-24 2017-12-29 Medimmune Limited Ukierunkowane środki wiążące przeciwko B7-H1
WO2011066342A2 (en) 2009-11-24 2011-06-03 Amplimmune, Inc. Simultaneous inhibition of pd-l1/pd-l2
US8362020B2 (en) 2009-12-30 2013-01-29 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
UY33288A (es) * 2010-03-25 2011-10-31 Glaxosmithkline Llc Derivados de indolina inhibidores de la proteina quinasa r del reticulo endoplasmatico
CA2794153C (en) * 2010-03-25 2018-01-02 Glaxosmithkline Llc Substituted indoline derivatives as perk inhibitors
US20110280877A1 (en) 2010-05-11 2011-11-17 Koji Tamada Inhibition of B7-H1/CD80 interaction and uses thereof
NZ604306A (en) 2010-05-17 2015-02-27 Incozen Therapeutics Pvt Ltd Novel 3,5-disubstitued-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and 3,5- disubstitued -3h-[1,2,3]triazolo[4,5-b] pyridine compounds as modulators of protein kinases
CN101898945B (zh) 2010-07-27 2013-05-08 大连理工大学 盐析萃取发酵液中丙酮和丁醇的方法
CA2809089C (en) 2010-08-23 2018-12-18 Board Of Regents, The University Of Texas System Anti-ox40 antibodies and methods of using the same
EP3147297B1 (en) 2011-03-31 2018-12-12 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Antibodies directed against icos and uses thereof
MX368257B (es) 2011-08-01 2019-09-26 Genentech Inc Antagonistas de unión al eje pd-1e inhibidores de mek y sus usos en el tratamiento de cáncer.
CA2845810C (en) 2011-08-23 2017-03-28 Board Of Regents, The University Of Texas System Anti-ox40 antibodies and methods of using the same
KR20150004416A (ko) 2012-04-30 2015-01-12 글렌 엔. 바버 면역 반응의 조절
HK1203971A1 (en) 2012-05-15 2015-11-06 Bristol-Myers Squibb Company Cancer immunotherapy by disrupting pd-1/pd-l1 signaling
EP2858722B8 (en) 2012-06-08 2018-02-21 Aduro BioTech, Inc. Compostions and methods for cancer immunotherapy
US9695247B2 (en) 2012-09-03 2017-07-04 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Antibodies directed against ICOS for treating graft-versus-host disease
BR112015007672A2 (pt) 2012-10-04 2017-08-08 Dana Farber Cancer Inst Inc anticorpos anti-pd-l1 monoclonais humanos e métodos de uso
US9695212B2 (en) 2012-12-13 2017-07-04 Aduro Biotech, Inc. Compositions comprising cyclic purine dinucleotides having defined stereochemistries and methods for their preparation and use
PE20160080A1 (es) 2013-05-18 2016-02-21 Aduro Biotech Inc Composiciones y metodos para activar la senalizacion que depende del estimulador del gen de interferon
US9549944B2 (en) 2013-05-18 2017-01-24 Aduro Biotech, Inc. Compositions and methods for inhibiting “stimulator of interferon gene”—dependent signalling
JP2016538344A (ja) 2013-11-19 2016-12-08 ザ・ユニバーシティ・オブ・シカゴＴｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｏｆ Ｃｈｉｃａｇｏ 癌処置としてのｓｔｉｎｇアゴニストの使用
WO2015185564A1 (en) 2014-06-02 2015-12-10 Base4 Innovation Ltd Nucleotide polymorphism detection method
RU2715038C2 (ru) 2014-07-11 2020-02-21 Дженентек, Инк. Антитела анти-pd-l1 и способы их диагностического применения
MA41414A (fr) 2015-01-28 2017-12-05 Centre Nat Rech Scient Protéines de liaison agonistes d' icos
RS60614B1 (sr) 2015-03-23 2020-08-31 Jounce Therapeutics Inc Antitela za icos
KR102222186B1 (ko) 2015-08-13 2021-03-03 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 Sting 효능제로서 시클릭 디-뉴클레오티드 화합물
CN107849084B (zh) 2015-12-03 2021-09-14 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 作为sting调节剂的环状嘌呤二核苷酸
JP2019510802A (ja) 2016-04-07 2019-04-18 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ タンパク質調節物質として有用な複素環アミド

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000027394A1 (en) 1998-11-05 2000-05-18 University College London Activators of soluble guanylate cyclase
WO2006069155A2 (en) 2004-12-21 2006-06-29 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of protein arginine methyl transferases
JP2011520967A (ja) 2008-05-19 2011-07-21 シェーリング コーポレイション 第ｉｘａ因子阻害剤としての複素環式化合物
WO2011091446A1 (en) 2010-01-22 2011-07-28 Glaxosmithkline Llc Chemical compounds
WO2012083053A2 (en) 2010-12-15 2012-06-21 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
JP2015525742A (ja) 2012-06-27 2015-09-07 ４エスツェー ディスカバリー ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 癌、自己免疫性炎症及びｃｎｓ疾患の処置のためのビフルオロジオキサラン−アミノ−ベンゾイミダゾールキナーゼ阻害剤
WO2015185565A1 (en) 2014-06-04 2015-12-10 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Cyclic di-nucleotides as modulators of sting
JP6746712B2 (ja) 2016-04-07 2020-08-26 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ タンパク質調節因子として有用な複素環式アミド
JP6861307B2 (ja) 2016-04-07 2021-04-21 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ タンパク質調節因子として有用な複素環式アミド
JP7119158B2 (ja) 2016-04-07 2022-08-16 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッド タンパク質調節因子として有用な複素環式アミド

Also Published As

Publication number Publication date
CR20200044A (es) 2020-03-11
JP6746712B2 (ja) 2020-08-26
SI3440076T1 (sl) 2022-09-30
NZ745957A (en) 2020-07-31
BR122018070838A2 (pt) 2019-09-10
WO2017175147A1 (en) 2017-10-12
DOP2018000217A (es) 2018-10-31
UY37195A (es) 2017-10-31
TWI777014B (zh) 2022-09-11
CN109071514B (zh) 2021-07-06
JP2020100646A (ja) 2020-07-02
ES2921855T3 (es) 2022-09-01
MX2020009948A (es) 2021-10-26
MY189100A (en) 2022-01-25
BR122018070836A8 (pt) 2022-07-19
AU2018229498A1 (en) 2018-10-04
MX2020009947A (es) 2021-10-26
AU2020200692A1 (en) 2020-02-20
EP3440076A1 (en) 2019-02-13
AU2018229497C1 (en) 2020-09-03
RS63462B1 (sr) 2022-08-31
DK3440076T3 (da) 2022-07-11
IL261657A (en) 2018-10-31
CY1125484T1 (el) 2026-02-25
AU2018229497B2 (en) 2019-06-27
TWI776806B (zh) 2022-09-11
PE20181884A1 (es) 2018-12-07
US20210139473A1 (en) 2021-05-13
IL261657B (en) 2021-09-30
JP2021105013A (ja) 2021-07-26
CR20200045A (es) 2020-03-11
CL2018002850A1 (es) 2018-12-14
US10981901B1 (en) 2021-04-20
LT3440076T (lt) 2022-09-26
AU2017247798B2 (en) 2019-10-31
BR122018070836A2 (pt) 2019-09-10
JP6861307B2 (ja) 2021-04-21
TW202246285A (zh) 2022-12-01
IL261482B (en) 2021-09-30
CA3019630A1 (en) 2017-10-12
EP4032885A1 (en) 2022-07-27
BR122018070838A8 (pt) 2022-07-19
PT3440076T (pt) 2022-07-29
TWI868471B (zh) 2025-01-01
SG11201808621TA (en) 2018-10-30
CL2018003291A1 (es) 2019-02-01
MX387354B (es) 2025-03-18
US11365190B2 (en) 2022-06-21
KR102527784B1 (ko) 2023-04-28
AU2020200692C1 (en) 2021-03-04
PH12018502151B1 (en) 2022-01-12
KR102527786B1 (ko) 2023-04-28
SG10201900628RA (en) 2019-02-27
JOP20170083B1 (ar) 2022-03-14
BR112018070655A2 (pt) 2019-02-05
US20230071675A1 (en) 2023-03-09
JP7119158B2 (ja) 2022-08-16
MX387353B (es) 2025-03-18
TW201738235A (zh) 2017-11-01
CN109608443B (zh) 2021-09-07
JP2019510796A (ja) 2019-04-18
AU2017247798A1 (en) 2018-09-27
PH12018502151A1 (en) 2019-07-08
HRP20220936T1 (hr) 2022-10-28
MX2018012333A (es) 2019-03-07
TW201920161A (zh) 2019-06-01
MX379169B (es) 2025-03-10
PH12018502202A1 (en) 2020-06-22
PE20181919A1 (es) 2018-12-11
KR20180124149A (ko) 2018-11-20
SMT202200339T1 (it) 2022-09-14
AU2017247798C1 (en) 2020-08-27
IL285702A (en) 2021-09-30
PE20181920A1 (es) 2018-12-11
JP2022166060A (ja) 2022-11-01
HUE058932T2 (hu) 2022-09-28
IL295649A (en) 2022-10-01
IL261482A (en) 2018-10-31
DOP2020000019A (es) 2020-03-15
KR20180132806A (ko) 2018-12-12
CN113549110B (zh) 2024-08-16
SG10201900629VA (en) 2019-02-27
IL295649B2 (en) 2025-12-01
US11970480B2 (en) 2024-04-30
DOP2020000018A (es) 2020-03-15
US10189820B2 (en) 2019-01-29
CO2018010727A2 (es) 2018-10-22
NZ750114A (en) 2025-05-30
IL295649B1 (en) 2025-08-01
AU2018229498C1 (en) 2020-09-03
AU2018229498B2 (en) 2019-06-27
CL2018003290A1 (es) 2019-02-01
IL285702B (en) 2022-09-01
AU2020200692B2 (en) 2020-08-27
CN113549110A (zh) 2021-10-26
US20180105514A1 (en) 2018-04-19
PL3440076T3 (pl) 2022-09-05
CN109071514A (zh) 2018-12-21
AU2018229497A1 (en) 2018-10-04
CN109608443A (zh) 2019-04-12
PH12018502179A1 (en) 2020-06-15
EP3440076B1 (en) 2022-06-01
UA123407C2 (uk) 2021-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7466596B2 (ja) タンパク質調節因子として有用な複素環式アミド
JP7291130B2 (ja) インターフェロン遺伝子の刺激物質（ｓｔｉｎｇ）の調節物質
AU2018344902B2 (en) Modulators of stimulator of interferon genes (STING) useful in treating HIV
EA037671B1 (ru) Гетероциклические амиды, пригодные в качестве модуляторов белков
HK40069191A (en) Heterocyclic amides useful as protein modulators
HK1259737A1 (en) Heterocyclic amides useful as protein modulators
HK1259737B (en) Heterocyclic amides useful as protein modulators

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20220831

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20220831

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20230815

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20231115

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20240115

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20240119

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20240305

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20240402

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7466596

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150