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JP7473526B2 - ５－メチル－（６ｓ）－テトラヒドロ葉酸およびｌ－ロイシンエチルエステルの結晶塩 - Google Patents
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JP7473526B2 - ５－メチル－（６ｓ）－テトラヒドロ葉酸およびｌ－ロイシンエチルエステルの結晶塩 - Google Patents

５－メチル－（６ｓ）－テトラヒドロ葉酸およびｌ－ロイシンエチルエステルの結晶塩 Download PDF

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Description

本発明は、５－メチル－（６Ｓ）－テトラヒドロ葉酸およびＬ－ロイシンエチルエステルを含む結晶塩であって、５－メチル－（６Ｓ）－テトラヒドロ葉酸とＬ－ロイシンエチルエステルとのモル比が１：０．３～１：３．０（モル／モル）である結晶塩、および／またはその水和物および／またはその溶媒和物に関する。
テトラヒドロ葉酸塩は、主に５－ホルミルテトラヒドロ葉酸（ロイコボリンおよびロボロイコボリン）のカルシウム塩として、５－メチルテトラヒドロ葉酸（メタフォリン（登録商標））のカルシウム塩として、または５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸（モデュフォリン（登録商標））の硫酸塩として使用される。最も突出した使用分野は、巨赤芽球性葉酸貧血の治療のために、葉酸アンタゴニスト、特に癌治療におけるアミノプテリンおよびメトトレキセートの適合性を増加させるための解毒剤として（「葉酸拮抗剤レスキュー」）、フッ化ピリミジンの治療効果を増加させるために、および乾癬および関節リウマチのような自己免疫疾患の治療のために、例えばトリメトプリム－スルファメトキサゾールのような突然変異に対するある種の駆虫剤の適合性を増加させるために、および化学療法におけるジデアザテトラヒドロ葉酸の毒性を減少させるために、使用される。
５－メチル－（６Ｓ）－テトラヒドロ葉酸のカルシウム塩は特に、薬物として、および食品添加物として、ビタミン調剤として、神経管欠損の予防のために、うつ病の治療のために、およびホモシステインレベルに影響を及ぼすために使用される。
５－メチル－（６Ｓ）－テトラヒドロ葉酸およびその塩は、極めて不安定であることが知られている。特に、それらは、酸化に対して非常に敏感であり（この点に関して、A.L.Fitzhugh、Pteridines 4（4),187－191(1993)も参照のこと）、したがって、医薬活性成分または食品添加物に許容される純度レベルで製造することが困難である。
５－メチルテトラヒドロ葉酸およびその塩の不安定性を克服するために、酸素をできるだけ完全に排除する、またはアスコルビン酸もしくは還元Ｌ－グルタチオンなどの酸化防止剤を添加するなどの様々な方法が使用されてきた。
米国特許第６，４４１，１６８号は、５－メチルテトラヒドロ葉酸のアルカリ土類塩、特にカルシウム塩、その結晶化およびその使用を開示している。５－メチル－（６Ｓ）－テトラヒドロ葉酸のこのような結晶性カルシウム塩の欠点は、それが４つまでの多形変異の結晶形態で存在することである。従って、５－メチル－（６Ｓ）－テトラヒドロ葉酸の結晶性カルシウム塩の製造方法は、非常に正確に制御されなければならない。さらに、米国特許第６，４４１，１６８号の５－メチル－（６Ｓ）－テトラヒドロ葉酸の結晶性カルシウム塩は、典型的には結晶格子中に、５－メチル－（６Ｓ）－テトラヒドロ葉酸１当量当たり少なくとも１当量であるが４当量までの水をそのすべての多形形態で含有する。
ＵＳ ２０１６２０７９２５ Ａ１は、５－メチル－（６Ｓ）－テトラヒドロ葉酸と共にＬ－アスパラギンまたはＬ－アルギニンを含む噴霧乾燥または煮詰組成物を特許請求している。しかしながら、開示された組成物は単純な非化学量論的混合物であり、非晶質状態で存在する。
薬学的に有用な化合物の新しい結晶形態は、薬学的および／またはビタミン／医学的食品の性能プロフィールを改善する機会を提供する。それは、製剤科学者が改善された特性を有する新しい投薬形態を設計するために利用可能な材料の蓄積を広げる。
本発明の根底にある技術的課題は、当該技術分野で知られている５－メチル－（６Ｓ）－テトラヒドロ葉酸の結晶性カルシウム塩の欠点を克服する、５－メチル－（６Ｓ）－テトラヒドロ葉酸を含む結晶形態の提供である。
さらに、新しい結晶形態はしばしば、所望の異なる物理的性質および／または生物学的特性を示し、これは、規制の承認に必要とされる純度レベルおよび均一性まで、活性化合物の製造または処方を補助し得る。
テトラヒドロ葉酸塩の安定性のために、貯蔵時に低い吸水性を有し、製造中に十分に乾燥させることができる化合物を提供することが常に目標である。加えて、周囲条件下で多量の水を吸収しない薬剤物質が非常に望まれている。特に、環境の相対湿度の変化による含水量の大きな変化が剤形に関して高い精度を達成することをより困難にするため、環境の相対湿度が変化したときに含水量を変化させない物質が望ましい。
本発明は、５－メチル－（６Ｓ）－テトラヒドロ葉酸およびＬ－ロイシンエチルエステルを含み、５－メチル－（６Ｓ）－テトラヒドロ葉酸とＬ－ロイシンエチルエステルとのモル比が１：０．３～１：３．０（モル／モル）である結晶塩、および／またはその水和物および／またはその溶媒和物に関する。
この技術的課題は、５－メチル－（６Ｓ）－テトラヒドロ葉酸およびＬ－ロイシンエチルエステルを含む結晶塩であって、５－メチル－（６Ｓ）－テトラヒドロ葉酸とＬ－ロイシンエチルエステルとのモル比が１：０．３～１：３．０（モル／モル）および／またはその水和物および／またはその溶媒和物である結晶塩によって解決される。
５－メチル－（６Ｓ）－テトラヒドロ葉酸塩およびＬ－ロイシンエチルエステル１：１を含む結晶塩の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。 ５－メチル－（６Ｓ）－テトラヒドロ葉酸カルシウム塩（破線、上方）、５－メチル－（６Ｓ）－テトラヒドロ葉酸塩とＬ－ロイシンエチルエステル１：１（実線、下方）のＤＶＳ測定。左のｙ軸は、試料の含水量を示す。点線は、相対湿度（右ｙ軸）が時間（ｘ軸：分）の経過に伴って変化する状態で、実施例４で説明したような測定プログラムを反映している。縦の矢印は、相対湿度０～７５％の範囲における水分含量の最大変化を示す。
本発明の固体形態は改善された薬理学的特徴を有し、したがって、改善された薬物生成物を調節および設計するための強化された可能性を提供する。当該技術分野で知られている５－メチル－（６Ｓ）－テトラヒドロ葉酸のカルシウム塩の結晶性多形形態と比較して、５－メチル－（６Ｓ）－テトラヒドロ葉酸およびＬ－ロイシンエチルエステルの結晶塩の水吸着は、有意に低く、変化する相対湿度条件下での吸着水の量の変化は有意にそれほど顕著ではないため、製剤中の標的剤形レベルに対する実質的に改善された制御をもたらす。
５－メチル－（６Ｓ）－テトラヒドロ葉酸およびＬ－ロイシンエチルエステルの結晶塩の別の有利な態様は、５－メチル－（６Ｓ）－テトラヒドロ葉酸の高い化学的および光学的純度が１回の結晶化工程で達成され得ることである。
薬物が経口投与される場合、高い動的溶解性を有し、改善された、そしてより速いバイオアベイラビリティーをもたらす場合、有利である。その結果、薬剤は、より容易に機能することができる。
５－メチル－（６Ｓ）－テトラヒドロ葉酸は水にほとんど溶けない。カルシウム塩（形態III）の熱力学的に安定な形態は約２．５ｍｇ／ｍｌの水溶解度を示すことが知られており、準安定形態Ｉの溶解度は、室温で約１０ｍｇ／ｍｌである。特定のｐＨ条件下、特に環境のｐＨが所与の塩の平衡ｐＨより低い場合、塩は潜在的に遊離酸に不均化し、その結果、溶解度は実質的に低下する。したがって、中性～低いｐＨ値でのクレームの塩の熱力学的溶解度は塩の不均化が遅い（難溶性遊離酸の形成）ために、アクセスできない。しかしながら、バイオアベイラビリティは、動力学的効果によって支配される。固形の製剤を投与した後、溶解し、最初の溶解工程の後、薬物を体液で希釈し、分配する。したがって、最初に溶解した原薬は容易に希釈され輸送されるため、動力学的溶解度はバイオアベイラビリティに影響を及ぼす重要なパラメータである。５メチル－（６Ｓ）－テトラヒドロ葉酸およびＬ－ロイシンの塩については、驚くべきことに、カルシウム塩の既知の（準安定形態Ｉ）に対して、動力学的溶解度が約２倍改善されることが見出された。カルシウム塩の熱力学的に安定な形態（形態III）に対する本発明の塩の動力学的溶解度の差は、おそらく、さらに大きいであろう。したがって、一時的にはるかに高い原薬濃度を達成することができる。
さらに、５－メチル－（６Ｓ）－テトラヒドロ葉酸およびＬ－ロイシンエチルエステルを含む結晶塩は、１つの明確に定義された多形変異においてその結晶形態で存在する。したがって、５－メチル－（６Ｓ）－テトラヒドロ葉酸およびＬ－ロイシンエチルエステルを含む結晶塩の製造方法は、結晶化条件の非常に正確な制御を必要としない。
好ましくは、５－メチル－（６Ｓ）－テトラヒドロ葉酸とＬ－ロイシンエチルエステルとのモル比は１：０．５～１：２．５（モル／モル）である。
さらにより好ましくは、５－メチル－（６Ｓ）－テトラヒドロ葉酸とＬ－ロイシンエチルエステルとのモル比は１：０．７５～１：１．２５（モル／モル）である。
好ましくは、５－メチル－（６Ｓ）－テトラヒドロ葉酸とＬ－ロイシンエチルエステルとの比は約１：１（モル／モル）であり、および／またはその水和物および／または溶媒和物である。
好ましくは、本発明の塩が５－メチル－（６Ｓ）－テトラヒドロ葉酸およびＬ－ロイシンエチルエステルの結晶塩であり、５．６、６．９、８．４、１２．９、１４．１、１７．５、１９．１、２１．２、２１．４および２３．７に位置するピークから選択される少なくとも１つの特徴的なピーク（２θ±０．２°２θ （ＣｕＫα放射線）で表わしたとき）を有するＰＸＲＤパターンを有する。
最も好ましくは本発明の塩が５－メチル－（６Ｓ）－テトラヒドロ葉酸およびＬ－ロイシンエチルエステルの結晶塩であり、５．６、６．９、８．４、１２．９、１４．１、１７．５、１９．１、２１．２、２１．４および２３．７に位置するのピークから選択される少なくとも３つの特徴的なピーク（２θ±０．２°２θ （ＣｕＫα放射線）で表わしたとき）を有するＰＸＲＤパターンを有し、さらにより好ましくは本発明の塩が５－メチル－（６Ｓ）－テトラヒドロ葉酸およびＬ－ロイシンエチルエステルの結晶塩であり、５．６、６．９、８．４、１２．９、１４．１、１７．５、１９．１、２１．２、２１．４および２３．７に特徴的なピーク（２θ±０．２°２θ （ＣｕＫα放射線）で表わしたとき）を有するＰＸＲＤパターンを有する。
好ましくは、本発明の塩が５－メチル－（６Ｓ）－テトラヒドロ葉酸およびＬ－ロイシンエチルエステルの結晶塩であり、５．６、６．９、８．４、１２．９、１３．８、１４．１、１５．０、１７．５、１８．２、１９．１、１９．７、２１．２、２１．４、２３．７、２６．１および２７．６に位置するピークから選択される少なくとも１つの特徴的なピーク（２θ±０．２°２θ（ＣｕＫα放射線）で表わしたとき）を有するＰＸＲＤパターンを有する。
最も好ましくは、本発明の塩が５－メチル－（６Ｓ）－テトラヒドロ葉酸およびＬ－ロイシンエチルエステルの結晶塩であり、実質的に図１に示すようなＰＸＲＤパターンを有する。
さらにより好ましくは、前述の結晶塩が少なくとも９９重量％以上の化学的および／または立体異性的純度を有する。
本発明のさらなる側面は、５－メチル－（６Ｓ）テトラヒドロ葉酸Ｌ－ロイシンエチルエステルを含む結晶塩を製造する方法であって、以下の工程、
i）５－メチル－（６Ｓ）－テトラヒドロ葉酸およびＬ－ロイシンエチルエステルの混合物を、任意選択で適切な溶媒または溶媒の混合物中で、準備する工程、
ii）塩基を添加し、任意選択で適切な溶媒または溶媒の混合物中で、化合物を溶解させる工程、
iii）組成物を少なくとも６０℃に加熱し、任意選択で清澄濾過を行う工程、
iv）結晶化させ、混合物を１℃～３０℃の温度に冷却し、任意選択でさらに溶媒または溶媒の混合物を添加する工程、および
v）得られた固体材料を単離し、任意選択で生成物を乾燥させる工程、
を含む方法である
好ましくは、工程ii）における５－メチル－（６Ｓ）－テトラヒドロ葉酸とＬ－ロイシンエチルエステルとのモル比は１：１～１：３の範囲である。
より好ましくは、溶媒は水である。
工程ｉｉｉ）および／またはｉｖ）において、種結晶を添加してもよい。
好ましくは、Ｌ－ロイシンエチルエステルがＬ－ロイシンエチルエステル塩酸塩として使用される。
また、５－メチル－（６Ｓ）－テトラヒドロ葉酸およびＬ－ロイシンエチルエステル、および任意選択で１つ以上の許容される賦形剤を含む結晶塩を含む医薬組成物、食品添加物および／または調製物は、本発明の一部である。
医薬組成物は、錠剤、カプセル、経口液体調製物、粉末、凍結乾燥物、顆粒、ロゼンジ、再構成可能な粉末、注射可能または注入可能な溶液または懸濁液または坐剤の形態であり得る。
医薬組成物は、少なくとも１つの追加の治療薬をさらに含んでもよく、好ましくは経口、非経口、筋肉内、脊髄内、髄腔内、歯周、局所または直腸投与のための医薬組成物である。
５－メチル－（６Ｓ）－テトラヒドロ葉酸およびＬ－ロイシンエチルエステルを含む結晶塩を、薬物の製造のための成分として、および／または食品添加物として使用することもまた、本発明に包含される。
５－メチル－（６Ｓ）－テトラヒドロ葉酸およびＬ－ロイシンエチルエステルを含む結晶塩は、貧血、神経管欠損、心血管疾患、うつ病、認知障害、アルツハイマー病および骨粗鬆症のホモシステイン低下の治療に、ならびに／または低血漿および／または低赤血球および／または低脳脊髄液および／または低末梢または中枢神経系葉酸の食事管理に使用することができる。
要約すると、本発明の５－メチル－（６Ｓ）－テトラヒドロ葉酸およびＬ－ロイシンエチルエステルの塩によって提供される特性のプロフィールは、薬剤または食品添加物としての使用に有利である。特に、２０％～７５％の相対湿度の環境における水分含量の低い変化は、当業者によっては予見することができなかった。
さらに、速度論的溶解度はより大きく、これはまた、当業者によって予想され得なかった。
粉末Ｘ線回折
Ｍｙｔｈｅｎ１Ｋ検出器を備えたStoe Stadi P；Cu－Ｋα１放射線；標準測定条件：伝送； ４０ ｋＶおよび４０ｍＡ管出力；湾曲Ｇｅモノクロメーター；０．０２°２θステップサイズ、４８秒ステップ時間、１．５～５０．５°２θ走査範囲；検出器モード：ステップ走査；１°２θ検出器ステップ；標準試料調製：１０～２０ｍｇ試料を２つのアセテートフォイルの間に置く；試料ホルダー： Stoe透過試料ホルダー；測定中に試料を回転させた。全ての試料の調製および測定は、周囲空気雰囲気中で行った。
ＴＧ－ＦＴＩＲ
熱重量測定は、Bruker FTIR分光計ベクター２２（ピンホールを有する試料パン、Ｎ２大気、熱速度１０Ｋ／分）に連結したNetzsch Thermo－Microbalance TG 209を用いて行った。
ＤＶＳ
ＤＶＳ測定は、代表的には、ＰｒｏＵｍｉｄ(以前の"Projekt Messtechnik")、August-Nagel-Str.23, 89079 Ulm (ドイツ）製のＳＰＳ１１－１００n "Sorptions Prufsystem"を用いて実施した。
実施例１：５－メチル－（６Ｓ）－テトラヒドロ葉酸およびＬ－ロイシンエチルエステルの塩の種結晶なしの調製
５－メチル－（６Ｓ）－テトラヒドロ葉酸一水和物（［６Ｓ］－ジアステレオ異性体： ９８．４％）５．０ｇと水１３ｍｌとの混合物をアルゴン雰囲気下で約８０℃に加熱し、水酸化ナトリウム水溶液（濃度３０％ｗ／ｗ）１．９８ｍＬを加えて溶液を形成した。溶液を約８０℃に加熱し、１３ｍＬの水中の４．２０ｇのＬ－ロイシンエチルエステル塩酸塩の溶液を添加した。加熱浴を取り除き、溶液を約２時間以内に約２５℃に冷却させた。冷却しながら、溶液は徐々に濃厚な懸濁液に変化する。懸濁液を１５ｍｌの水で希釈し、周囲温度で一晩撹拌した。懸濁液を有する反応器を氷／水浴中で約３０時間以内に約１℃にさらに冷却した。次いで、懸濁液をフリットガラスフィルターで濾過し、固体生成物を５ｍｌの冷水で洗浄した。固体生成物を減圧乾燥機中で約３５℃／１０ミリバールで一晩乾燥させ、１Ｈ－ＮＭＲによって検査し、５－メチル－（６Ｓ）－テトラヒドロ葉酸Ｌ－ロイシンエチルエステル１：１塩として同定した。粉末Ｘ線回折を実施し、実質的に図１に示すような結晶性Ｌ－ロイシンエチルエステル塩のＰＸＲＤパターンを得た。ＨＰＬＣ分析は純度が９８．７％面積であり、光学純度が９９．７％［６Ｓ］－ジアステレオ異性体に増加したことを示した。
実施例２：播種による５－メチル－（６Ｓ）－テトラヒドロ葉酸およびＬ－ロイシンエチルエステルの塩の調製
５－メチル－（６Ｓ）－テトラヒドロ葉酸一水和物（［６Ｓ］－ジアステレオ異性体： ９８．４％）５．０ｇと水２０ｍｌとの混合物を窒素雰囲気下で約８０℃に加熱し、水酸化ナトリウム水溶液（濃度３２％ｗ／ｗ）１．９ｍＬを添加して溶液を形成した。溶液を約６１℃に加熱し、２０ｍＬの水中の４．２０ｇのＬ－ロイシンエチルエステル塩酸塩の溶液を添加した。加熱浴を除去して、溶液を約３０時間以内に約３２℃に冷却した。冷却しながら、溶液に、実施例１に従って調製した少量の結晶性Ｌ－ロイシンエチルエステル塩を約６０℃で播種し、溶液を濃縮懸濁液に徐々に変化させた。約４９℃で、懸濁液を１２ｍｌの水で希釈した。約３２℃で、懸濁液を有する反応器を氷／水浴中でさらに冷却し、透明な溶液が形成された。周囲温度で一晩撹拌した後、０．１５ｍＬの３７％(ｗ/ｗ)濃塩酸水溶液を添加し、続いて２．００モル水溶液の形態の０．５ｍＬの塩酸を添加した。周囲温度で、溶液に、実施例１に従って調製した５－メチル－（６Ｓ）－テトラヒドロ葉酸およびＬ－ロイシンエチルエステルの少量の塩を播種し、弱い懸濁液を形成した。懸濁液を周囲温度で撹拌し、２モル水溶液の形態の追加の０．３５ｍＬの塩酸を添加した。懸濁液を約２℃に冷却し、２モル水溶液の形態の追加の０．３０ｍＬの塩酸を添加した。懸濁液の撹拌を約２℃で約１５分間続け、懸濁液をフリットガラスフィルターで濾過した。固体生成物を約４０℃／１０ミリバールで減圧乾燥機中で乾燥させ、１Ｈ－ＮＭＲにより検査し、５－メチル－（６Ｓ）－テトラヒドロ葉酸Ｌ－ロイシンエチルエステル塩として同定した。粉末Ｘ線回折を実施し、実質的に図１に示すようなＬ－ロイシンエチルエステル塩のＰＸＲＤパターンを得たが、ＰＸＲＤパターンは試料が少量のＮａＣｌを含有することを明らかにした。ＨＰＬＣ分析は純度が９８．３９％面積であり、光学純度が９９．７％［６Ｓ］－ジアステレオ異性体に増加したことを示した。
実施例３：５－メチル－（６Ｓ）－テトラヒドロ葉酸およびＬ－ロイシンエチルエステルの塩の洗浄
実施例２で得られた固体物質約４２０ｍｇを濾過遠心分離装置に秤量し、水２．０ｍＬを加え、次いで周囲条件下で遠心分離した。この洗浄工程を、０．５ｍＬの水を用いてさらに２回繰り返す。次に、湿った濾過ケーキをフリットガラス濾過に移し、周囲空気（約２２℃／約２１％ r.h.)をガラス濾過を通して約１０分間吸引することによって空気乾燥させる。乾燥した物質を１Ｈ－ＮＭＲで調べ、５－メチル－（６Ｓ）－テトラヒドロ葉酸Ｌ－ロイシンエチルエステル１：１塩として同定した。ＴＧ－ＦＴＩＲ分析は、試料が約０．７％の水しか含まないことを示した。粉末Ｘ線回折を実施し、実質的に図１に示されるようなＬ－ロイシンエチルエステル塩のＰＸＲＤパターンが得られ、これは表１に列挙されるような２θ角でピークを示した。
Figure 0007473526000001
Figure 0007473526000002
実施例４：吸湿性および含水量（ＤＶＳ実験）
５－メチル（６Ｓ）－テトラヒドロ葉酸カルシウム塩の試料の水分含量を測定したところ、１２．４％であった。実施例３による５－メチル－（６Ｓ）－テトラヒドロ葉酸Ｌ－ロイシンエチルエステル塩の試料のＴＧ－ＦＴＩＲ分析は、試料が約０．７％の水しか含まないことを示した。実施例３による５－メチル－（６Ｓ）－テトラヒドロ葉酸カルシウム塩の試料および５－メチル－（６Ｓ）－テトラヒドロ葉酸Ｌ－ロイシンエチルエステル塩の試料（それぞれ約２０ｍｇ）を、０～７５％ＲＨの相対湿度範囲内で動的水蒸気収着分析（ＤＶＳ）によって試験した。ＤＶＳ測定は以下のようにして行った：試料を微量天秤の上のアルミニウムホルダー上に置き、所定の湿度プログラムを開始する前に５０％ＲＨで平衡化させた：
(1) ５０％一定相対湿度（ＲＨ）に２時間保ち、次いで、
(2) 毎時５％の割合で０％ＲＨに低減し、
(3) ＲＨを０％に５時間維持し、
(4) 毎時５％の割合でＲＨを７５％に上げ、
(5) ＲＨを７５％に５時間維持し、
(6) 毎時５％の割合で０％ＲＨに低減し、
(7) ＲＨを０％に５時間維持し、
(8) 毎時５％の割合でＲＨを７５％に上げ、
(9) １時間当たり５％の割合で５０％ＲＨに低減し、
(10) ＲＨを５０％に約１時間維持した。
５－メチル－（６Ｓ）－テトラヒドロ葉酸Ｌ－ロイシンエチルエステル塩の結果をカルシウム塩の結果と比較すると、５－メチル－（６Ｓ）－テトラヒドロ葉酸Ｌ－ロイシンエチルエステル塩の水分含量は試験範囲内で約２．６％変化し、カルシウム塩の水分含量は約７．４％変化した。結果を図２に示した。
実施例５：５－メチル－（６Ｓ）－テトラヒドロ葉酸およびＬ－ロイシンエチルエステルの結晶塩の速度論的溶解度
実施例３による結晶性５－メチル－（６Ｓ）－テトラヒドロ葉酸Ｌ－ロイシンエチルエステル塩４３．１ｍｇを、スクリューキャップ付きの７ｍＬガラスバイアル中に秤量した。２．００ｍＬの精製／脱イオン水（例えば、ガスクロマトグラフィー用水）を、調整可能な容量ピペットを用いて固体に添加した。混合物を室温で１分間激しく撹拌した。１分後、濁った溶液が観察され、試料の大部分が溶解したことが示唆された。溶液を遠心濾過によって濾過し、１．５０ｍＬの水溶液を風袋を量ったガラスバイアル（約１０ｍＬ容量）に移した。水を空気乾燥機中で４０℃で約１５時間、次いで５０℃で約８時間蒸発させ、続いて５０℃で真空下（１０～２０ｍｂａｒ）で約１３時間乾燥を完了させた。溶解度は、固体残渣の重量評価によって決定した。溶解度は、１ｍＬ当たり１５．１ｍｇの５－メチル－（６Ｓ）－テトラヒドロ葉酸であった。
参考例１：５－メチル－（６Ｓ）－テトラヒドロ葉酸のカルシウム塩の速度論的溶解度
無水形態の結晶性５－メチル－（６Ｓ）－テトラヒドロ葉酸カルシウム塩４２．５ｍｇを、スクリューキャップ付きの７ｍＬガラスバイアル中に秤量した。２．００ｍＬの精製／脱イオン水（例えば、ガスクロマトグラフィー用水）を、調整可能な容量ピペットを用いて固体に添加した。混合物を室温で１分間激しく撹拌した。１分後、懸濁液が観察された。懸濁液を遠心濾過によって濾過し、１．５０ｍＬの水溶液を風袋を量ったガラスバイアル（約１０ｍＬ容量）に移した。水を空気乾燥機中で４０℃で約１５時間、次いで５０℃で約８時間蒸発させ、続いて５０℃で真空下（１０～２０ｍｂａｒ）で約１３時間乾燥を完了させた。溶解度は、固体残渣の重量評価によって決定した。溶解度は、５－メチル－（６Ｓ）－テトラヒドロ葉酸９．０ｍｇ／ｍＬであった。

Claims (22)

  1. ５－メチル－（６Ｓ）－テトラヒドロ葉酸およびＬ－ロイシンエチルエステルを含み、５－メチル－（６Ｓ）－テトラヒドロ葉酸とＬ－ロイシンエチルエステルとのモル比が、１：０．３～１：３．０（モル／モル）である結晶塩、および／またはその水和物および／またはその溶媒和物。
  2. ５－メチル－（６Ｓ）－テトラヒドロ葉酸とＬ－ロイシンエチルエステルとのモル比が、１：０．５～１：２．５（モル／モル）である請求項１に記載の結晶塩、および／またはその水和物および／またはその溶媒和物。
  3. ５－メチル－（６Ｓ）－テトラヒドロ葉酸とＬ－ロイシンエチルエステルとのモル比が、１：０．７５～１：１．２５（モル／モル）である請求項１または２に記載の結晶塩、および／またはその水和物および／またはその溶媒和物。
  4. ５－メチル－（６Ｓ）－テトラヒドロ葉酸とＬ－ロイシンエチルエステルとの比が、１：１（モル／モル）である請求項１～３のいずれか１項に記載の結晶塩、および／またはその水和物および／またはその溶媒和物。
  5. 前記塩が５－メチル－（６Ｓ）－テトラヒドロ葉酸およびＬ－ロイシンエチルエステルの塩であり、５．６、６．９、８．４、１２．９、１４．１、１７．５、１９．１、２１．２、２１．４および２３．７に位置するピークから選択される少なくとも１つの特徴的なピーク（２θ±０．２°２θ（ＣｕＫα放射線）で表わしたとき）を有するＰＸＲＤパターンを有することを特徴とする請求項１～４のいずれか１項に記載の結晶塩。
  6. 前記塩が５－メチル－（６Ｓ）－テトラヒドロ葉酸およびＬ－ロイシンエチルエステルの塩であり、５．６、６．９、８．４、１２．９、１４．１、１７．５、１９．１、２１．２、２１．４および２３．７に少なくとも３つの特徴的なピーク（２θ±０．２°２θ（ＣｕＫα放射線）で表わしたとき）を有するＰＸＲＤパターンを有することを特徴とする請求項１～５のいずれか１項に記載の結晶塩。
  7. 前記塩が５－メチル－（６Ｓ）－テトラヒドロ葉酸およびＬ－ロイシンエチルエステルの塩であり、５．６、６．９、８．４、１２．９、１３．８、１４．１、１５．０、１７．５、１８．２、１９．１、１９．７、２１．２、２１．４、２３．７、２６．１および２７．６に位置するピークから選択される少なくとも１つの特徴的ピーク（２θ±０．２θ°２θ(ＣｕＫα放射線）で表わしたとき）を有するＰＸＲＤパターンを有することを特徴とする、請求項１～６のいずれか１項に記載の結晶塩。
  8. 前記塩が５－メチル－（６Ｓ）－テトラヒドロ葉酸およびＬ－ロイシンエチルエステルの塩であり、５．６、６．９、８．４、１２．９、１４．１、１７．５、１９．１、２１．２、２１．４および２３．７に特徴的なピーク（２θ±０．２°２θ（ＣｕＫα放射線）で表わしたとき）を有するＰＸＲＤパターンを有することを特徴とする請求項１～７のいずれか１項に記載の結晶塩。
  9. 少なくとも９９重量％以上の化学的および／または立体異性的純度を有する、請求項１～８のいずれか１項に記載の結晶塩。
  10. ５－メチル－（６Ｓ）テトラヒドロ葉酸およびＬ－ロイシンエチルエステルを含む、請求項１～９のいずれか１項に記載の結晶塩を製造する方法であって、以下の工程、
    ｉ）５－メチル－（６Ｓ）－テトラヒドロ葉酸およびＬ－ロイシンエチルエステルの混合物を、任意選択で適切な溶媒または溶媒の混合物中で、準備する工程、
    ｉｉ）塩基を添加して、任意選択で適切な溶媒または溶媒の混合物中で、化合物を溶解させる工程、
    ｉｉｉ）組成物を少なくとも６０℃に加熱し、任意選択で清澄濾過を行う工程、
    ｉｖ）結晶化させ、混合物を１℃～３０℃の温度に冷却し、任意選択でさらに溶媒または溶媒の混合物を添加する工程、および
    ｖ）得られた固体材料を単離し、任意選択で生成物を乾燥する工程、
    を含む製造方法。
  11. 工程ｉｉ）における５－メチル－（６Ｓ）－テトラヒドロ葉酸とＬ－ロイシンエチルエステルとのモル比が１：１～１：３の範囲であることを特徴とする請求項１０に記載の方法。
  12. 前記溶媒が水であることを特徴とする請求項１０または１１に記載の方法。
  13. 工程ｉｉｉ）および／またはｉｖ）において種結晶が添加されることを特徴とする請求項１０～１２のいずれか１項に記載の方法。
  14. Ｌ－ロイシンエチルエステルが、Ｌ－ロイシンエチルエステル塩酸塩として使用されることを特徴とする請求項１０～１３のいずれか１項に記載の方法。
  15. 請求項１～９のいずれか１項に記載の結晶塩と、任意選択で１つ以上の許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
  16. 請求項１～９のいずれか１項に記載の結晶塩と、任意選択で１つ以上の許容される賦形剤を含む、食品添加物。
  17. 請求項１～９のいずれか１項に記載の結晶塩と、任意選択で１つ以上の許容される賦形剤を含む、製剤。
  18. 錠剤、カプセル、経口液体製剤、粉末、凍結乾燥物、顆粒、ロゼンジ、再構成可能な粉末、注射または注入可能な溶液または懸濁液または坐剤の形態である請求項１５に記載の医薬組成物。
  19. 少なくとも１つの追加の治療薬をさらに含む、請求項１５または１８に記載の医薬組成物。
  20. 経口、非経口、筋肉内、脊髄内、髄腔内、歯周、局所または直腸投与のための医薬組成物である請求項１５、１８、及び１９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  21. 請求項１～９のいずれか１項に記載の５－メチル－（６Ｓ）－テトラヒドロ葉酸およびＬ－ロイシンエチルエステルを含む結晶塩の、薬物の製造のための成分としての、および／または食品添加物としての使用。
  22. 貧血、神経管欠損、心血管疾患、うつ病、認知障害、アルツハイマー病および骨粗鬆症のホモシステイン低下の治療に使用するための、および／または低血漿および／または低赤血球および／または低脳脊髄液および／または低末梢もしくは中枢神経系葉酸についての食事管理に使用するための、請求項１～９のいずれか１項に記載の５－メチル－（６Ｓ）－テトラヒドロ葉酸およびＬ－ロイシンエチルエステルを含む結晶塩。
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