JP7481336B2

JP7481336B2 - Ｗｅｅ１阻害剤としてのピリミドピラゾロン類誘導体及びその使用

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Publication number: JP7481336B2
Application number: JP2021522414A
Authority: JP
Inventors: 文▲遠▼ ▲銭▼; ▲純▼道 ▲楊▼; 正▲偉▼ 李; 健黎; 曙▲輝▼ ▲陳▼
Original assignee: ウーシー・バイオシティ・バイオファーマシューティクス・カンパニー・リミテッド
Priority date: 2018-10-26
Filing date: 2019-10-28
Publication date: 2024-05-10
Anticipated expiration: 2039-10-28
Also published as: US12180184B2; EP3875460A1; US20210403451A1; EP3875460A4; JP2022505756A; WO2020083404A1; CN112955454A

Description

（関連出願の相互参照）
ＣＮ２０１８１１２５７８７７．３、出願日：２０１８年１０月２６日、ＣＮ２０１９１０６５０３４５．４、出願日：２０１９年０７月１８日。

本発明は、Ｗｅｅ１阻害剤としてのピリミドピラゾロン類誘導体、及びＷｅｅ１関連疾患を治療する医薬品の製造における使用に関する。具体的には、式（I）に示される化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩に関する。

細胞周期のプロセスは一連の細胞周期制御系によって制御される複雑なプロセスであり、細胞周期制御系のコア成分はサイクリン依存性キナーゼ（ｃｙｃｌｉｎ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｋｉｎａｓｅｓ、ＣＤＫｓ）とサイクリン（Ｃｙｃｌｉｎｓ）が結合して形成したＣＤＫｓ／Ｃｙｃｌｉｎｓ複合体であり、これらの複合体は細胞の増殖周期への進入を促進することができ、その中でも、ＣＤＫ１（ヒトのホモログはＣＤＣ２とも呼ばれる）／ＣｙｃｌｉｎＢの複合体は細胞のＭ期への進入を制御するのに重要な役割を果たす。

細胞がＭ期に入る前にＤＮＡの複製を完了する必要があり、様々な内因性と外因性の要素による干渉を受けるため、ＤＮＡはしばしば突然変異や損傷が発生し、これらの異常が発生したＤＮＡは修復を完了しなければならず、そうでないと、有糸分裂災害を引き起こし、細胞死を引き起こすことがある。細胞周期チェックポイントの主な機能は細胞周期を一時的に停止し、細胞がＤＮＡの修復を完了した後にＭ期に入るようにすることである。Ｇ１末期にあるＧ１／ＳチェックポイントとＧ２期にあるＧ２／Ｍチェックポイントは２つの主要な細胞周期チェックポイントであり、それらはＤＮＡ損傷の識別と修復の機能を共同で担っている。正常細胞はＧ１／Ｓチェックポイントを利用してＧ１期でＤＮＡの修復を完了することができるが、約５０％の癌細胞には癌抑制遺伝子ｐ５３欠損が存在し、これによりＧ１／Ｓチェックポイント機能を欠損しており、ＤＮＡの修復を完了するには更にＧ２／Ｍチェックポイントに依存する。Ｇ２／Ｍチェックポイントに突然変異が発生することはめったになく、それがあるからこそ、癌細胞はＤＮＡ損傷剤や放射線による治療を免れることができる。

細胞周期調節因子であるＷｅｅ１プロテインキナーゼは、核内セリン及びスレオニンプロテインキナーゼファミリーの一員であり、Ｇ２／Ｍチェックポイントの重要なキナーゼである。ヒトの「Ｗｅｅ」プロテインキナーゼファミリーは主にＷｅｅ１とＭｙｔ１の２種類を含み、いずれもＤＮＡの修復を完了するまでに、ＣＤＣ２上のＴｙｒ１５部位をリン酸化させ、ＣＤＣ２／ＣｙｃｌｉｎＢ複合体の活性化を阻害し、細胞がＭ期に入るのを阻止することができる。また、Ｍｙｔ１はＣＤＣ２上のＴｈｒ１４部位をリン酸化することができ、これもＣＤＣ２活性に対する負の制御である。多くの種類の癌細胞でＷｅｅ１キナーゼが高発現しており、Ｗｅｅ１キナーゼに対する阻害を通じて、腫瘍細胞はＧ２期のＤＮＡ修復をスキップして早期に有糸分裂に入り、それにより腫瘍細胞を死亡させ、癌治療の目的を達成することができる。

現在、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａのＷｅｅ１阻害剤ＡＺＤ１７７５は臨床第II相に入っており、３０個の臨床実験が開発中であり、良好な治療効果を示している。ＡＺＤ１７７５は、最初にＭｅｒｃｋにより開発されたものであるため、ＭＫ－１７７５とも呼ばれ、Ｍｅｒｃｋは２０１３年９月にＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａに該化合物を譲渡しており、これに関連する特許には、主にＵＳ２００７０２５４８９２、ＷＯ２００７１２６１２２、ＥＰ２２１３６７３、ＷＯ２００８１３３８６６、ＷＯ２０１１０３４７４３などがある。Ａｂｂｏｔｔ及びＡｂｂｖｉｅもＷｅｅ１阻害剤について研究を行っており、関連特許には、主にＵＳ２０１２２２０５７２、ＷＯ２０１３１２６６５６、ＷＯ２０１３０１２６８１、ＷＯ２０１３０５９４８５、ＷＯ２０１３０１３０３１、ＷＯ２０１３１２６６５６などがある。Ｗｅｅ１阻害剤に関するＡｌｍａｃ社の特許にはＷＯ２０１４１６７３４７、ＷＯ２０１５０１９０３７、ＷＯ２０１５０９２４３１などがある。

本発明は式（I）に示される化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩を提供する。

（式中、

は単結合又は二重結合であり、
ｎは１、２又は３であり、
環Ａは、Ｃ_６～１０アリール、５～１２員ヘテロアリール、Ｃ_３～８シクロアルキル、及び４～１０員ヘテロシクロアルキルから選ばれ、
Ｒ_１は、Ｈ及びＣ_１～３アルキルから選ばれ、ここで、前記Ｃ_１～３アルキルは１、２又は３個のＲ_ａによって置換されてもよく、
Ｒ_２及びＲ_３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、及びＣ_１～３アルキルから選ばれ、前記Ｃ_１～３アルキルは、１、２又は３個のＲ_ｂによって置換されてもよく、且つ、Ｒ_２及びＲ_３は同時にＨではなく、
Ｒ_４は、Ｃ_３～８シクロアルキル及び４～１０員ヘテロシクロアルキルから選ばれ、前記Ｃ_３～８シクロアルキル及び４～１０員ヘテロシクロアルキルは、１、２又は３個のＲ_ｃによって置換されてもよく、
Ｒ_５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、Ｃ_１～３アルキル、及びＣ_１～３アルコキシから選ばれ、ここで、前記Ｃ_１～３アルキルは、１、２又は３個のＲ_ｄによって置換されてもよく、
Ｒ_ａは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、及びＮＨ_２から選ばれ、
Ｒ_ｂは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、及びＮＨ_２から選ばれ、
Ｒ_ｃは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、及びＣ_１～３アルキルから選ばれ、ここで、前記ＮＨ_２、及びＣ_１～３アルキルは、１、２又は３個のＲによって置換されてもよく、
Ｒ_ｄは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、及びＮＨ_２から選ばれ、
Ｒは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、及びＮＨ_２から選ばれ、
前記５～１２員ヘテロアリール及び４～１０員ヘテロシクロアルキルは、－ＮＨ－、Ｏ、－Ｓ－、及びＮから独立して選ばれるヘテロ原子又はヘテロ原子団を１、２、３又は４個含む。）

本発明のいくつかの態様では、上記環Ａは、Ｃ_６～８アリール及び５～１０員ヘテロアリールから選ばれ、他の変数は本発明で定義したとおりである。

本発明のいくつかの態様では、上記化合物は式（II）又は（III）に示される構造を有する。

（式中、

は単結合又は二重結合であり、
ｎは１、２又は３であり、
Ｒ_１は、それぞれ独立して、Ｈ、及びＣ_１～３アルキルから選ばれ、ここで、前記Ｃ_１～３アルキルは、１、２又は３個のＲ_ａによって置換されてもよく、
Ｒ_２及びＲ_３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、及びＣ_１～３アルキルから選ばれ、前記Ｃ_１～３アルキルは、１、２又は３個のＲ_ｂによって置換されてもよく、且つ、Ｒ_２及びＲ_３は、同時にＨではなく、
Ｒ_４は、それぞれ独立して、Ｃ_３～８シクロアルキル及び４～１０員ヘテロシクロアルキルから選ばれ、前記Ｃ_３～８シクロアルキル及び４～１０員ヘテロシクロアルキルは、１、２又は３個のＲ_ｃによって置換されてもよく、
Ｒ_５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、Ｃ_１～３アルキル、及びＣ_１～３アルコキシから選ばれ、ここで、前記Ｃ_１～３アルキルは、１、２又は３個のＲ_ｄによって置換されてもよく、
Ｒ_ａは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、及びＮＨ_２から選ばれ、
Ｒ_ｂは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、及びＮＨ_２から選ばれ、
Ｒ_ｃは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、及びＣ_１～３アルキルから選ばれ、ここで、前記ＮＨ_２、及びＣ_１～３アルキルは、１、２又は３個のＲによって置換されてもよく、
Ｒ_ｄは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、及びＮＨ_２から選ばれ、
Ｒは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、及びＮＨ_２から選ばれ、
前記４～１０員ヘテロシクロアルキルは、－ＮＨ－、Ｏ、－Ｓ－、及びＮから独立して選ばれるヘテロ原子又はヘテロ原子団を１、２、３又は４個含み、
「＊」付き炭素原子はキラル炭素原子であり、（Ｒ）又は（Ｓ）単一エナンチオマーの形態又は１種のエナンチオマーを豊富に含む形態で存在している。）

本発明のいくつかの態様では、上記化合物は、式（II－Ａ）又は（III－Ａ）に示される構造を有する。

（式中、
ｒは１又は２であり、
Ｄは、それぞれ独立して、－Ｎ（Ｒ_６）－及び－Ｃ（Ｒ_７）（Ｒ_８）－から選ばれ、
Ｒ_６は、それぞれ独立して、Ｈ、及びＣ_１～３アルキルから選ばれ、ここで、前記Ｃ_１～３アルキルは、１、２又は３個のＲｅによって置換されてもよく、
Ｒ_７及びＲ_８は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、及びＣ_１～３アルキルから選ばれ、ここで、前記ＮＨ_２、及びＣ_１～３アルキルは、１、２又は３個のＲ_ｆによって置換されてもよく、
Ｒｅは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、及びＮＨ_２から選ばれ、
Ｒ_ｆは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、及びＣ_１～３アルキルから選ばれ、
「＊」付き炭素原子はキラル炭素原子であり、（Ｒ）又は（Ｓ）単一エナンチオマーの形態又は１種のエナンチオマーを豊富に含む形態で存在しており、
Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３は本発明で定義したとおりである。）

本発明のいくつかの態様では、上記Ｒ_ｃは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＨ_３、及びＥｔから選ばれ、他の変数は本発明で定義したとおりである。

本発明のいくつかの態様では、上記Ｒ_ｆは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＨ_３、及びＥｔから選ばれ、他の変数は本発明で定義したとおりである。

本発明のいくつかの態様では、上記Ｒ_１は、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ_３、及びＥｔから選ばれ、他の変数は本発明で定義したとおりである。

本発明のいくつかの態様では、上記Ｒ_２及びＲ_３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＨ_３、及びＥｔから選ばれ、且つ、Ｒ_２及びＲ_３は同時にＨではなく、他の変数は本発明で定義したとおりである。

本発明のいくつかの態様では、上記Ｒ_５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＨ_３、Ｅｔ、及びＯＣＨ_３から選ばれ、他の変数は本発明で定義したとおりである。

本発明のいくつかの態様では、上記Ｒ_６は、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ_３、及びＥｔから選ばれ、他の変数は本発明で定義したとおりである。

本発明のいくつかの態様では、上記Ｒ_７及びＲ_８は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_３、及びＥｔから選ばれ、他の変数は本発明で定義したとおりである。

本発明のいくつかの態様では、上記Ｒ_７は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_３、及びＥｔから選ばれ、他の変数は本発明で定義したとおりである。

本発明のいくつかの態様では、上記Ｒ_８は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＨ_３、及びＥｔから選ばれ、他の変数は本発明で定義したとおりである。

本発明のいくつかの態様では、上記構造単位

は、

から選ばれ、他の変数は本発明で定義したとおりである。

本発明のいくつかの態様では、上記構造単位

は、

から選ばれ、他の変数は本発明で定義したとおりである。

本発明のいくつかの態様では、上記構造単位

は、

から選ばれ、他の変数は本発明で定義したとおりである。

本発明のいくつかの態様では、上記構造単位

は、

から選ばれ、他の変数は本発明で定義したとおりである。

本発明のいくつかの態様では、上記化合物、そのエナンチオマー、その光学異性体又はその薬学的に許容される塩であって、その化合物は、式（II－Ａ１）、（II－Ａ２）又は（III－ＡＡ１）に示される構造を有する。

（式中、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_６、Ｒ_７及びＲ_８は本発明で定義したとおりであり、
「＊」付き炭素原子はキラル炭素原子であり、（Ｒ）又は（Ｓ）単一エナンチオマーの形態又は１種のエナンチオマーを豊富に含む形態で存在しており、
上記

は、該化合物の（Ｚ）型異性体、（Ｅ）型異性体又は２種の異性体の混合物を含む。）

本発明のいくつかの態様では、上記化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩であって、その化合物は式（II－１）、（II－２）又は（III－Ａ１）に示される構造を有する。

（式中、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_６、Ｒ_７及びＲ_８は本発明で定義したとおり、
「＊」付き炭素原子はキラル炭素原子であり、（Ｒ）又は（Ｓ）単一エナンチオマーの形態又は１種のエナンチオマーを豊富に含む形態で存在している。）

本発明は、以下の式の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩をさらに提供する。

本発明のいくつかの態様では、上記化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩である。

本発明は、上記化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩の、Ｗｅｅ１関連疾患を治療する医薬品の製造における使用をさらに提供する。

新規Ｗｅｅ１阻害剤である本発明の化合物は、Ｗｅｅ１キナーゼに対して優れた阻害作用を有し、透過性が良好であり、薬物動態学に関しては、薬物動態学的な複数の指標が良好であり、この中でも、生生体内クリアランス、半減期、生体内濃度積分及びバイオアベイラビリティのいずれにも顕著な優位性がある。

定義と説明
特に断らない限り、本明細書で使用される以下の用語及び句は、以下の意味を有することを意図している。１つの特定の用語や句は、特別な定義がない限り、不確かなものや不明瞭なものとはみなされず、通常の意味で理解されるべきである。本明細書に商品名が現れる場合、それに対応する商品又はその活性成分を指すことを意図する。

ここで用いられている「薬学的に許容される」という用語は、信頼できる医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激性、アレルギー性反応や他の問題又は合併症なしに人間及び動物の組織と接触して使用するのに適しており、合理的な利益／リスク比にふさわしい化合物、材料、組成物及び／又は剤形のことである。

「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明で発見され特定の置換基を有する化合物と、比較的毒性のない酸又は塩基とから製造される本発明の化合物の塩をいう。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含む場合、純粋な溶液又は適切な不活性溶媒中で、そのような化合物の中性形態に十分な量の塩基を接触させることによって塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミン若しくはマグネシウム塩又は類似の塩が含まれる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合、純粋な溶液又は適切な不活性溶媒中で、そのような化合物の中性形態に十分な量の酸を接触させることによって酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、重炭酸根、リン酸、リン酸一水素根、リン酸二水素根、硫酸、硫酸水素根、ヨウ化水素酸、亜リン酸等を含む無機酸の塩；及び、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、オクタン二酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸及びメタンスルホン酸等の類似の酸を含む有機酸の塩とを含み、アミノ酸（例えばアルギニンなど）の塩；及びグルクロン酸などの有機酸の塩も含まれる。本発明の特定の化合物は、塩基性及び酸性の官能基を含み、それにより、いずれかの塩基又は酸付加塩に変換され得る。

本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法により、酸基又は塩基を含む母体化合物から合成することができる。一般的に、このような塩は、遊離の酸又は塩基の形態のこれらの化合物を、水又は有機溶媒中、又は両者の混合物中で、化学量論的に適切な塩基又は酸と反応させることにより製造される。

本発明の化合物は、特定の幾何異性体又は立体異性体の形態が存在してもよい。本発明は、シス及びトランス異性体、（－）－及び（＋）－エナンチオマー、（Ｒ）－及び（Ｓ）－エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）－異性体、（Ｌ）－異性体、及びそれらのラセミ混合物と他の混合物例えばエナンチオマー又はジアステレオマーが濃縮された混合物を含む、すべてのこのような化合物を想定し、これらの混合物はすべて本発明の範囲内である。アルキル基などの置換基には、別の不斉炭素原子が存在していてもよい。これらの異性体及びそれらの混合物は、すべて本発明の範囲内に含まれる。

別に断らない限り、「エナンチオマー」又は「旋光異性体」という用語は、互いに鏡像関係にある立体異性体を意味する。

別に断らない限り、「シス－トランス異性体」又は「幾何異性体」という用語は、二重結合又は環を形成する炭素原子の単結合が自由に回転できないことに起因するものである。

特に断らない限り、「ジアステレオマー」という用語は、分子が２つ以上のキラル中心を有し、かつ分子間が非鏡像関係にある立体異性体を意味する。

特に断らない限り、「（＋）」は右旋性、「（－）」は左旋性、「（±）」はラセミを表す。

特に断らない限り、楔形実線結合

と楔形破線結合

は１つの立体の中心の絶対配置を表し、直線実線結合

と直線破線結合

は立体の中心の相対配置を表し、波線

は楔形実線結合

又は楔形破線結合

を表し、又は波線

は直線実線結合

と直線破線結合

を表す。

特に断らない限り、化合物に二重結合構造、例えば炭素―炭素二重結合、炭素―窒素二重結合及び窒素―窒素二重結合が存在し、且つ二重結合上の各原子が２つの異なる置換基に連結されている場合（窒素原子を含む二重結合では、窒素原子上の１対の孤立電子対はそれが連結する１つの置換基と見なす）、当該化合物中の二重結合上の原子とその置換基との間が波線

で連結されていれば、当該化合物の（Ｚ）型異性体、（Ｅ）型異性体又は２種類の異性体の混合物を表す。例えば、下記式（Ａ）は、該化合物が、式（Ａ－１）又は式（Ａ－２）の単一異性体の形態で存在するか、又は式（Ａ－１）と式（Ａ－２）の２種類の異性体の混合物の形態で存在することを示し、下記式（Ｂ）は、該化合物が、式（Ｂ－１）又は式（Ｂ－２）の単一異性体の形態で存在するか、式（Ｂ－１）と式（Ｂ－２）の２種類の異性体の混合物の形態で存在することを示す。下記式（Ｃ）は、該化合物が、式（Ｃ－１）又は式（Ｃ－２）の単一異性体の形態で存在するか、式（Ｃ－１）と式（Ｃ－２）の２種類の異性体の混合物の形態で存在することを示す。

本発明の化合物は、特定のものが存在してもよい。特に断らない限り、「互変異性体」又は「互変異性体形態」という用語は、室温で異なる官能基異性体が動的平衡にあり、相互に急速に変換することができることを意味する。互変異性体が（例えば溶液中）可能であれば、互変異性体の化学平衡を達成することができる。例えばプロトン互変異性体（ｐｒｏｔｏｎｔａｕｔｏｍｅｒ）（プロトン移動互変異性体とも呼ばれる（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃｔａｕｔｏｍｅｒ））には、ケト－エノール異性化やイミン－エナミン異性化などのプロトン移動による相互変換が含まれる。原子価互変異性体（ｖａｌｅｎｃｅｔａｕｔｏｍｅｒ）はいくつかの結合性電子の再結合による相互変換を含む。ケト－エノール互変異性化の具体例は、ペンタン－２,４－ジオンと４－ヒドロキシペンタ－３－エン－２－オンとの互変異性体の間の相互変換である。

特に断らない限り、「１つの異性体を豊富に含む」、「異性体濃縮」、「１つのエナンチオマーを豊富に含む」又は「エナンチオマー濃縮」という用語は、そのうちの１つの異性体又はエナンチオマーの含有量が１００％未満であり、且つ、該異性体又はエナンチオマーの含有量が６０％以上、７０％以上、８０％以上、９０％以上、９５％以上、９６％以上、９７％以上、９８％以上、９９％以上、９９．５％以上、９９．６％以上、９９．７％以上、９９．８％以上、９９．９％以上であることを意味する。

特に断らない限り、「異性体過剰」又は「エナンチオマー過剰」という用語は、２つの異性体又は２つのエナンチオマーの相対百分率の差の値を意味する。例えば、一方の異性体又はエナンチオマーの含有量が９０％であり、他方の異性体又はエナンチオマーの含有量が１０％である場合、異性体又はエナンチオマーの過剰量（ｅｅ値）は８０％である。

光学活性（Ｒ）及び（Ｓ）異性体、ならびにＤ及びＬ異性体は、キラル合成又はキラル試薬、又は他の従来技術によって製造することができる。本発明のある化合物の１つのエナンチオマーを得るためには、不斉合成又はキラル助剤を有する誘導作用により製造することができ、得られたジアステレオマー混合物は単離され、補助基が開裂されて純粋な所望のエナンチオマーを提供する。又は、分子内に塩基性官能基（例えばアミノ基）又は酸性官能基（例えばカルボキシル基）が含まれている場合、適当な光学活性な酸又は塩基とジアステレオマーの塩を形成した後、本分野で公知の従来の方法によりジアステレオマー分割を行い、次に回収して純粋なエナンチオマーを得る。さらに、エナンチオマーとジアステレオマーの分離は、通常、キラル固定相を採用し、任意選択的に化学誘導方法（例えば、アミンからのカルバメートの生成）と組み合わせたクロマトグラフィーを使用することによって行われる。本発明の化合物は、この化合物を構成する１つ以上の原子に非自然比の原子同位体を含んでいてもよい。化合物は、例えば、トリチウム（^３Ｈ）、ヨウ素－１２５（^１２５Ｉ）、Ｃ－１４（^１４Ｃ）などの放射性同位元素で標識することができる。また、例えば、重水素を水素の代わりに重水素化薬物を形成することができ、重水素と炭素からなる結合は普通の水素と炭素からなる結合より更に堅固であり、重水素化されていない薬物に比べて、重水素化薬物は有害な副作用を低減し、薬物の安定性を増加し、治療効果を高め、薬物の生物半減期を延長するなどの優位性がある。本発明の化合物の全ての同位体組成の変換は、放射能の有無にかかわらず、本発明の範囲内に含まれる。「任意選択的」又は「任意選択的に」とは、後に説明されるイベント又は状態が発生する可能性があるが、発生する必要はないことを意味し、このような説明は、前記イベント又は状態が発生する場合と発生しない場合とを含む。

「置換された」とは、特定の原子上の任意の１つ以上の水素原子が置換基で置換されたことを意味し、特定の原子の価数が正常であり、置換された化合物が安定である限り、重水素及び水素のバリアントを含むことができる。置換基が酸素（すなわち＝Ｏ）である場合、２つの水素原子が置換されていることを意味する。芳香族基では酸素置換は起こらない。「置換されてもよい」という用語は、置換されてもよく、又は置換されなくてもよいことを意味し、別段の規定がない限り、置換基の種類及び数は、化学的に実施可能な限り任意であってもよい。

いずれかの変数（例えばＲ）が化合物の組成又は構造中に複数回出現する場合、その定義はそれぞれの場合において独立である。従って、例えば、１つの基が０～２個のＲで置換されている場合、前記基は２個以下のＲで置換されていてもよく、それぞれの場合においてＲは独立した選択肢を有していてもよい。さらに、置換基及び／又はそのバリアントの組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物を生成する場合にのみ許容される。

－（ＣＲＲ）_０－のように連結基の数が０である場合、この連結基が単結合であることを示す。

変数の１つが単結合から選択された場合、それにより連結される２つの基は直接連結されることを示し、例えばＡ－Ｌ－Ｚ中のＬが単結合である場合、この構造が実際にＡ－Ｚであることを示す。１つの置換基が空である場合、この置換基が存在しないことを示し、例えば、Ａ－ＸのうちＸが空である場合、この構造が実際にＡであることを示す。

別段の規定がない限り、環上の原子の数は通常、環の員数として定義され、例えば、「５～７員環」とは、５～７個の原子がその周囲に配置された「環」を意味する。

別段の規定がない限り、「４～１０員環」とは、４～１０個の環原子からなるシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロシクロアルキニル基、アリール基又はヘテロアリール基を意味する。前記環は、単環を含み、スピロ環、縮合環及び架橋環などの二環又は多環系も含む。別段の規定がない限り、該環は、任意選択的に、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む。前記４～１０員環は、４～９員環、４～８員環、４～７員環、４～６員環、４～１０員環、４～９員環、４～８員環、及び４～７員環などを含む。「４～７員環」には、例えば、フェニル基、ピリジル基及びピペリジル基等が含まれ、一方、「４～７員ヘテロシクロアルキル基」という用語にはピペリジル基等が含まれるが、フェニル基は含まれない。「環」という用語はさらに、少なくとも１つの環を含有する環系を含み、各「環」は独立して上記の定義に適合する。

別段の規定がない限り、「５～１２員環」とは、５～１２個の環原子からなるシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロシクロアルキニル基、アリール基又はヘテロアリール基を意味する。前記環は、単環を含み、スピロ環、縮合環及び架橋環などの二環又は多環系も含む。別段の規定がない限り、該環は、任意選択的に、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む。前記５～１２員環は、５～１０員環、５～９員環、５～８員環、５～７員環、５～６員環、６～１０員環、６～９員環、６～８員環、及び６～７員環などを含む。「５～７員環」には、例えば、フェニル基、ピリジル基及びピペリジル基等が含まれ、一方、「５～７員ヘテロシクロアルキル基」という用語にはピペリジル基等が含まれるが、フェニル基は含まれない。「環」という用語はさらに、少なくとも１つの環を含有する環系を含み、各「環」は独立して上記の定義に適合する。

別段の規定がない限り、「６～１２員環」とは、６～１２個の環原子からなるシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロシクロアルキニル基、アリール基又はヘテロアリール基を意味する。前記環は、単環を含み、スピロ環、縮合環及び架橋環などの二環又は多環系も含む。別段の規定がない限り、該環は、任意選択的に、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む。前記６～１２員環は、６～１０員環、６～９員環、６～８員環、６～７員環などを含む。「５～７員環」には、例えば、フェニル基、ピリジル基及びピペリジル基等が含まれ、一方、「５～７員ヘテロシクロアルキル基」という用語にはピペリジル基等が含まれるが、フェニル基は含まれない。「環」という用語はさらに、少なくとも１つの環を含有する環系を含み、各「環」は独立して上記の定義に適合する。

別段の規定がない限り、「５～１０員環」とは、５～１０個の環原子からなるシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロシクロアルキニル基、アリール基又はヘテロアリール基を意味する。前記環は、単環を含み、スピロ環、縮合環及び架橋環などの二環又は多環系も含む。別段の規定がない限り、該環は、任意選択的に、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む。前記５～１０員環は、５～９員環、５～８員環、５～７員環、５～６員環、６～１０員環、６～９員環、６～８員環、及び６～７員環などを含む。「５～７員環」には、例えば、フェニル基、ピリジル基及びピペリジル基等が含まれ、一方、「５～７員ヘテロシクロアルキル基」という用語にはピペリジル基等が含まれるが、フェニル基は含まれない。「環」という用語はさらに、少なくとも１つの環を含有する環系を含み、各「環」は独立して上記の定義に適合する。

別段の規定がない限り、「５～８員環」とは、５～８個の環原子からなるシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロシクロアルキニル基、アリール基又はヘテロアリール基を意味する。前記環は、単環を含み、スピロ環、縮合環及び架橋環などの二環又は多環系も含む。別段の規定がない限り、該環は、任意選択的に、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む。前記５～８員環は、５～７員環、６～８員環、及び６～７員環などを含む。「５～７員環」には、例えば、フェニル基、ピリジル基及びピペリジル基等が含まれ、一方、「５～７員ヘテロシクロアルキル基」という用語にはピペリジル基等が含まれるが、フェニル基は含まれない。「環」という用語はさらに、少なくとも１つの環を含有する環系を含み、各「環」は独立して上記の定義に適合する。

別段の規定がない限り、「５～６員環」とは、５～６個の環原子からなるシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロシクロアルキニル基、アリール基又はヘテロアリール基を意味する。前記環は、単環を含み、スピロ環、縮合環及び架橋環などの二環又は多環系も含む。別段の規定がない限り、該環は、任意選択的に、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む。前記５～６員環は、５員環、６員環などを含む。「５～６員環」には、例えば、フェニル基、ピリジル基及びピペリジル基等が含まれ、一方、「５～６員ヘテロシクロアルキル基」という用語にはピペリジル基等が含まれるが、フェニル基は含まれない。「環」という用語はさらに、少なくとも１つの環を含有する環系を含み、各「環」は独立して上記の定義に適合する。

別段の規定がない限り、「Ｃ_１～３アルキル基」という用語は、直鎖状又は分岐状の炭素数１～３の飽和炭化水素基を示す。前記Ｃ_１～３アルキル基は、Ｃ_１～２、及びＣ_２～３アルキル基などを含み、一価（例えばメチル基）、二価（例えばメチレン基）又は多価（例えばメチン基）であってもよい。Ｃ_１～３アルキル基の例には、メチル基（Ｍｅ）、エチル基（Ｅｔ）、プロピル基（ｎ－プロピル基及びイソプロピル基を含む）等が含まれるが、これらに限定されない。

別段の規定がない限り、「Ｃ_１～３アルコキシ基」という用語は、１つの酸素原子を介して分子の残りの部分に連結されている、炭素数１～３のアルキル基を意味する。前記Ｃ_１～３アルコキシ基は、Ｃ_１～２、Ｃ_２～３、Ｃ_３、及びＣ_２アルコキシ基等を含む。Ｃ_１～３アルコキシ基の例には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基（ｎ－プロポキシ基及びイソプロポキシ基を含む）などが含まれるが、これらに限定されない。

別段の規定がない限り、「Ｃ_１～３アルカンアミノ基」という用語は、アミノ基を介して分子の残りの部分に連結されている、炭素数１～３のアルキル基を意味する。前記Ｃ_１～３アルキルアミノ基は、Ｃ_１～２、Ｃ_３、及びＣ_２アルキルアミノ基などを含む。Ｃ_１～３アルキルアミノ基の例には－ＮＨＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＮＨＣＨ_２（ＣＨ_３）_２などが含まれるが、これらに限定されない。

別段の規定がない限り、「Ｃ_３～８シクロアルキル基」は３～８個の炭素原子からなる飽和環状炭化水素基を示し、単環系及び二環系を含み、このうち、二環系はスピロ環、縮合環及び架橋環を含む。前記Ｃ_３～８シクロアルキル基は、Ｃ_３～６、Ｃ_３～５、Ｃ_４～８、Ｃ_４～６、Ｃ_４～５、Ｃ_５～８、又はＣ_５～６シクロアルキル基などを含み、一価、二価又は多価であってもよい。Ｃ_３～８シクロアルキル基の例には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、ノルボルニル基、［２．２．２］ジシクロオクタンなどが含まれるが、これらに限定されない。

別段の規定がない限り、「４～１０員ヘテロシクロアルキル基」という用語は、それ自体又は他の用語と組み合わせて、それぞれ４～１０個の環原子からなる飽和環状基を示し、その１、２、３又は４個の環原子は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択されるヘテロ原子であり、残りは炭素原子であり、窒素原子は４級化されてもよく、窒素及び硫黄原子は酸化されてもよい（すなわち、ＮＯ及びＳ（Ｏ）_ｐ、ｐは１又は２である）。これには単環、二環及び三環系が含まれ、二環及び三環系にはスピロ環、縮合環及び架橋環が含まれる。さらに、該「４～１０員ヘテロシクロアルキル基」については、ヘテロ原子がヘテロシクロアルキル基と分子の残りの部分との連結位置を占めていてもよい。前記４～１０員ヘテロシクロアルキル基は、４～８員、４～６員、４～５員、５～６員、４員、５員、及び６員のヘテロシクロアルキル基などを含む。４～１０員ヘテロシクロアルキル基の例には、アゼチジニル基、オキセタニル基、チエタニル基、ピロリジニル基、ピラゾリジニル基、イミダゾリジニル基、テトラヒドロチエニル基（テトラヒドロチオフェン－２－イル基及びテトラヒドロチオフェン－３－イル基等を含む）、テトラヒドロフラニル基（テトラヒドロフラン－２－イル基等を含む）、テトラヒドロピラニル基、ピペリジニル基（１－ピペリジニル基、２－ピペリジニル基及び３－ピペリジニル基等を含む）、ピペラジニル基（１－ピペラジニル基及び２－ピペラジニル基等を含む）、モルホリニル基（３－モルホリニル基及び４－モルホリニル基等を含む）、ジオキサニル基、ジチアニル基、イソキサゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、１,２－オキサジニル基、１,２－チアジニル基、ヘキサヒドロピリダジニル基、ホモピペラジニル基、ホモピペリジル基又はジオキセパニル基などが含まれるが、これらに限定されない。

別段の規定がない限り、本発明の用語「５～１２員ヘテロ芳香環」と「５～１２員ヘテロアリール基」は交換して使用することができ、「５～１２員ヘテロアリール基」という用語は５～１２個の環原子からなる共役π電子系を有する環状基を表し、その１、２、３又は４個の環原子はＯ、Ｓ及びＮから独立して選択されるヘテロ原子であり、残りは炭素原子である。単環、縮合二環又は縮合三環系であってもよく、そのうち、各環はいずれも芳香性である。ここで、窒素原子は４級化されてもよく、窒素原子及び硫黄原子は酸化されてもよい（すなわち、ＮＯ及びＳ（Ｏ）_ｐ、ｐは１又は２である）。５～１２員ヘテロアリール基は、ヘテロ原子又は炭素原子を介して分子の残りの部分に連結していてもよい。前記５～１２員のヘテロアリール基は、５～１０員、５～８員、５～７員、５～６員、５員、及び６員のヘテロアリール基等を含む。前記５～１２員ヘテロアリール基の例は、ピロリル基（Ｎ－ピロリル基、２－ピロリル基及び３－ピロリル基などを含む）、ピラゾリル基（２－ピラゾリル基及び３－ピラゾリル基などを含む）、イミダゾリル基（Ｎ－イミダゾリル基、２－イミダゾリル基、４－イミダゾリル基及び５－イミダゾリル基などを含む）、オキサゾリル基（２－オキサゾリル基、４－オキサゾリル基及び５－オキサゾリル基などを含む）、トリアゾリル基（１Ｈ－１,２,３－トリアゾリル基、２Ｈ－１,２,３－トリアゾリル基、１Ｈ－１,２,４－トリアゾリル基及び４Ｈ－１,２,４－トリアゾリル基等）、テトラゾリル基、イソキサゾリル基（３－イソキサゾリル基、４－イソキサゾリル基及び５－イソキサゾリル基等）、チアゾリル基（２－チアゾリル基、４－チアゾリル基及び５－チアゾリル基等を含む）、フラニル基（２－フラニル基及び３－フラニル基等を含む）、チエニル基（２－チエニル基及び３－チエニル基等を含む）、ピリジル基（２－ピリジル基、３－ピリジル基及び４－ピリジル基等を含む）、ピラジニル基、ピリミジニル基（２－ピリミジニル基及び４－ピリミジニル基等を含む）、ベンゾチアゾリル基（５－ベンゾチアゾリル基等を含む）、プリニル基、ベンゾイミダゾリル基（２－ベンゾイミダゾリル基等を含む）、ベンゾオキサゾリル基、インドリル基（５－インドリル基等を含む）、イソキノリル基（１－イソキノリル基及び５－イソキノリル基等を含む）、キノキサリニル基（２－キノキサリニル基及び５－キノキサリニル基等を含む）又はキノリル基（３－キノリル基及び６－キノリル基等を含む）が含まれるが、これらに限定されない。

別段の規定がない限り、本発明の用語「Ｃ_６～１０芳香環」と「Ｃ_６～１０アリール基」は交換して使用することができ、「Ｃ_６～１０芳香環」又は「Ｃ_６～１０アリール基」という用語は６～１０個の炭素原子からなる共役π電子系を有する環状炭化水素基を表し、単環、縮合二環又は縮合三環系であってもよく、そのうち、各環はいずれも芳香性である。一価、二価又は多価であってもよく、Ｃ_６～１０アリール基は、Ｃ_６～９、Ｃ_９、Ｃ_１０及びＣ_６アリール基等を含む。Ｃ_６～１０アリール基の例には、フェニル基、ナフチル基（１－ナフチル基及び２－ナフチル基などを含む）が含まれるが、これらに限定されない。

別段の規定がない限り、本発明の用語「Ｃ_６～８芳香環」と「Ｃ_６～８アリール基」は交換して使用することができ、「Ｃ_６～８芳香環」又は「Ｃ_６～８アリール基」という用語は６～８個の炭素原子からなる共役π電子系を有する環状炭化水素基を表し、単環、縮合二環又は縮合三環系であってもよく、そのうち、各環はいずれも芳香性である。一価、二価又は多価であってもよく、Ｃ_６～８アリール基はＣ_６アリール基などを含み、Ｃ_６～８アリール基の例には、フェニル基が含まれるが、これに限定されない。

別段の規定がない限り、Ｃ_{ｎ～ｎ＋ｍ}又はＣ_ｎ～Ｃ_ｎ＋ｍは炭素数ｎ～ｎ＋ｍのいずれかの特定の状況を含み、例えば、Ｃ_１～１２は、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１、及びＣ_１２を含み、また、ｎ～ｎ＋ｍのいずれかの範囲も含み、例えば、Ｃ_１～１２は、Ｃ_１～３、Ｃ_１～６、Ｃ_１～９、Ｃ_３～６、Ｃ_３～９、Ｃ_３～１２、Ｃ_６～９、Ｃ_６～１２、及びＣ_９～１２などを含み、同様に、ｎ員～ｎ＋ｍ員は、環上の原子数がｎ～ｎ＋ｍ個であることを示し、例えば、３～１２員環は、３員環、４員環、５員環、６員環、７員環、８員環、９員環、１０員環、１１員環、及び１２員環を含み、また、ｎ～ｎ＋ｍのいずれかの範囲も含み、例えば、３～１２員環は、３～６員環、３～９員環、５～６員環、５～７員環、６～７員環、６～８員環、及び６～１０員環等を含む。

「脱離基」という用語とは、置換反応（例えば、親和性置換反応）により他の官能基又は原子に置換され得る官能基又は原子を意味する。例えば、代表的な脱離基は、トリフルオロメタンスルホン酸エステル；塩素、臭素、ヨウ素；スルホン酸エステル基例えばメタンスルホン酸エステル、トルエンスルホン酸エステル、ｐ－ブロモベンゼンスルホン酸エステル、ｐ－トルエンスルホン酸エステルなど；アシルオキシ基、例えばアセトキシ基、トリフルオロアセトキシ基などを含む。

「保護基」という用語は、「アミノ保護基」、「ヒドロキシ保護基」、又は「メルカプト保護基」を含むが、これらに限定されない。「アミノ保護基」という用語とは、アミノ基の窒素位での副反応を阻止するのに適した保護基のことである。代表的なアミノ保護基には、ホルミル基；アシル基、例えばアルカノイル基（例えばアセチル基、トリクロロアセチル基又はトリフルオロアセチル基など）；アルコキシカルボニル基、例えばｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）；アリールメトキシカルボニル基、例えば、ベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ）及び９－フルオレニルオキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ）；アリールメチル基、例えばベンジル（Ｂｎ）、トリフェニルメチル基（Ｔｒ）、１,１－ジ－（４’－メトキシフェニル）メチル基；シリル基、例えばトリメチルシリル基（ＴＭＳ）やｔ－ブチルジメチルシリル基（ＴＢＳ）などが含まれるが、これらに限定されない。「ヒドロキシ保護基」という用語は、ヒドロキシの副反応を阻止するのに適した保護基を意味する。代表的なヒドロキシ保護基には、アルキル基、例えばメチル基、エチル基及びｔｅｒｔ－ブチル基；アシル基、例えばアルカノイル基（例えばアセチル基）；アリールメチル基、例えばベンジル基（Ｂｎ）、ｐ－メトキシベンジル基（ＰＭＢ）、９－フルオレニルメチル基（Ｆｍ）やジフェニルメチル基（ジフェニルメチル基、ＤＰＭ）；シリル基、トリメチルシリル基（ＴＭＳ）やｔ－ブチルジメチルシリル基（ＴＢＳ）が含まれるが、これらに限定されない。

本発明の化合物は、当業者に周知の従来の方法により構造を確認することができ、本発明が化合物の絶対配置に関する場合、その絶対配置は該技術分野の従来の技術手段により確認できる。例えば単結晶Ｘ線回折法（ＳＸＲＤ）では、培養した単結晶をＢｒｕｋｅｒＤ８ｖｅｎｔｕｒｅ回折器で回折強度データを収集し、光源はＣｕＫα放射、走査方式：φ／ω走査してデータを収集した後、さらに直接法（Ｓｈｅｌｘｓ９７）で結晶構造を解析し、それにより絶対的な構造を確認する。

本発明の化合物は、当業者に周知の複数の合成方法により製造することができ、以下に列挙された具体的な実施形態、他の化学合成方法との組み合わせから形成された実施形態、及び当業者に周知の同等の代替形態を含み、好ましい実施形態は、本発明の実施形態を含むが、これらに限定されない。

本発明の化合物は、複数の用途又は適応症を有することができ、本出願に列挙された特定の用途又は適応症を含むが、これらに限定されない。

本発明に使用される溶剤は、市販品として入手可能である。本発明は以下の略語を使用する。ａｑは水を表し、ＡＣＮはアセトニトリルを表し、Ｔｒｉｓ－ＨＣｌはトリメチロールアミノメタン塩酸塩を表し、ＥＤＴＡはエチレンジアミン四酢酸を表し、ｍ－ＣＰＢＡは、メタクロロペルオキシ安息香酸を表し、ＮＨ_３Ｈ_２Ｏはアンモニア水を表し、ＤＥＡはジエタノールアミンを表し、ＩＰＡはイソプロピルアルコールを表す。

以下、実施例によって本発明を詳細に説明するが、本発明に対するいかなる不利な制限ではない。本発明は、本明細書で詳細に説明され、その具体的な実施形態も開示されており、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、本発明の具体的な実施形態について様々な変化及び改良が行われることは、当業者にとって明らかなことである。

中間体１

特許ＷＯ２００７１２６１２２における合成方法を参照して製造した。

実施例１：化合物１

ステップ１：化合物１－Ａの合成
２０～３０℃で、５Ｌ四つ口フラスコにジクロロメタン２．５Ｌを加え、次に、２,６－ジブロモピリジン（５００ｇ、２．１１ｍｏｌ）を加え、窒素ガス置換を３回行い、ドライアイスエタノールで－６０～－７０℃に冷却した。温度を－６０～－７０℃に制御して、ｎ－ブチルリチウム（２Ｍ）８８６．５ｍＬを１滴ずつ滴下し、滴下終了後、－６０～－７０℃で保温して１時間反応し、アセトン（２３３ｍＬ、３．１７ｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後、保温して２０～３０分間反応し、高速液体クロマトグラフィーにより追跡して完全に反応させた。系に飽和塩化アンモニウム溶液２５０ｍＬを加えて反応をクエンチングした。系の温度を室温に戻して、水１．６Ｌを加え、１０分間撹拌後、静置して分液し、有機相を水１．６Ｌで洗浄し、有機相を乾燥濃縮させて、黒色液体１－Ａを得て、そのまま次のステップに用いた。

ステップ２：化合物１－Ｂの合成
２０～３０℃で、濃硫酸１．７５Ｌを５Ｌ三口フラスコに加え、１－Ａ（１．７５ｋｇ、８．１０ｍｏｌ）を１滴ずつ滴下し、温度を６０℃以下に制御した。滴下終了後、系を５０～６０℃で保温して１２時間反応した。高速液体クロマトグラフィーにより追跡して完全に反応させ、反応液を室温に冷却し、氷水６Ｋｇに注入し、６Ｎ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ＝９～１０に調整した。系をｎ－ヘプタン１０Ｌで抽出して分液し、有機相を減圧濃縮させて粗製品を得た。粗製品を高速シリカゲルパット（ｎ－ヘプタンでリンス）に通して黄色液体１－Ｂを得た。

ステップ３：化合物１－Ｃの合成
２０～３０℃で、５０Ｌ球形釜にｔ－ブタノール１０Ｌと水１０Ｌを加え、撹拌しながら、無水炭酸カリウム（１．７４ｋｇ、１２．５９ｍｏｌ）、フェリシアン化カリウム（４．１６ｋｇ、１２．５９ｍｏｌ）、オスミウム酸カリウム・二水和物（３．７２ｇ、０．０１ｍｏｌ）及びヒドロキニジン１，４－フタラジンジイルジエーテル（１９．６７ｇ、０．０２５ｍｏｌ）を加え、添加終了後、２０～３０℃で１０～２０分間撹拌した。氷水浴で系を０～１５℃に降温し、化合物１－Ｂ（１ｋｇ、５．０４ｍｏｌ）を加えて、保温して１５～２０時間反応し、高速液体クロマトグラフィーにより追跡して完全に反応させた。飽和亜硫酸ナトリウム溶液１０Ｌで反応をクエンチングし、次に、酢酸エチル１５Ｌを加え、抽出して分液し、有機相を飽和食塩水溶液１５Ｌで洗浄し、有機相を減圧濃縮させて粘稠液体を得た。粗製品にｎ－ヘプタン４Ｌを加え、０℃で１時間撹拌し、ろ過してろ過ケーキを乾燥させ、化合物１－Ｃを得た。

ステップ４：化合物１－Ｄの合成
１５～３０℃で、５０Ｌジャケット付き釜にトルエン２１Ｌを加え、撹拌しながら１,８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（４．１３ｋｇ、２７．１３ｍｏｌ）と化合物１－Ｃ（２．１ｋｇ、９．０４ｍｏｌ）を加えた。系を０～５℃に冷却し、パーフルオロブタンスルホニルフルオリド（４．２４ｋｇ、１４．０１ｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後、０～５℃で保温して１５～２０時間反応し、高速液体クロマトグラフィーにより追跡して完全に反応させた。反応系を水１７．５Ｌに注入してクエンチングし、静置して分液し、水相をトルエン８．８Ｌで抽出して分液し、有機相を合わせて、水（１５．８Ｌ＊２）で洗浄し、留分がなくなるまで減圧濃縮させ、黒色液体１－Ｄを得た。

ステップ５：化合物１－Ｅの合成
２０～３０℃で、乾燥したクリーンな５Ｌ三口フラスコについて窒素ガス置換を３回行い、臭化アリルマグネシウム（１Ｍエチルエーテル溶液、１．６４Ｌ、１．９２ｍｏｌ）を加え、ドライアイスエタノールで－６０℃未満に冷却し、化合物１－Ｄ（２９３ｇ、１．３７ｍｏｌ）のジクロロメタン溶液１Ｌを滴下し、過程にわたって温度を－５０℃未満に制御した。滴下終了後、温度を－５０℃未満に制御して０．５～１時間反応した。高速液体クロマトグラフィーにより追跡して完全に反応させ、系を飽和塩化アンモニウム溶液２．５Ｌに注入してクエンチングし、次に、２５～３０％アンモニア水でｐＨ≧１０に調整し、酢酸エチル３．５Ｌを加え、撹拌後静置して分液し、有機相を飽和食塩水１Ｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して、回転蒸発により乾燥し、粗製品を得た。粗製品を高速シリカゲルパット（酢酸エチル：ｎ－ヘプタン＝１：１０）に通して褐色液体１－Ｅを得た。 ¹H NMR(DMSO-d 6):7.71(t,J=7.6Hz,1H),7.64(d,J=7.2Hz,1H),7.44(d,J=6.8Hz,1H),5.69－5.78(m,1H),5.25(s,1H),4.84－4.93(m,2H),1.67－2.04(m,4H),1.42(s,3H)。

ステップ６：化合物１－Ｆの合成
化合物１－Ｅ（５０．００ｇ、１６４．５８ｍｍｏｌ）と２,６－ジメチルピリジン（２１．１６ｇ、１９７．５０ｍｍｏｌ、２３．００ｍＬ）をジクロロメタン（５００ｍＬ）に加え、ドライアイスで－１０℃～０℃に降温し、次に、系にトリエチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（５６．５６ｇ、２１３．９５ｍｍｏｌ、４８．３４ｍＬ）を緩やかに加え、－１０℃～０℃で撹拌しながら２．５時間反応した。反応液を飽和クエン酸溶液で抽出し（５００ｍＬ＊２）、有機相を水で洗浄し（５００ｍＬ＊１）、下層で得た有機相（５００ｍＬ）を、化合物１－Ｆのジクロロメタン溶液として得て、そのまま次のステップに投入した。

ステップ７：化合物１－Ｇの合成
原料化合物１－Ｆのジクロロメタン（５００ｍＬ）溶液（６０．９６ｇ、１６４．５８ｍｍｏｌ）を、ドライアイスエタノール浴で－４０℃に降温し、次に、開放したままオゾンを導入して２．５時間反応し、検出したところ完全に反応させた後、開放したまま酸素ガスを４０分間導入し、次に、開放したまま窒素ガスを２０ｍｉｎ導入し、－４０℃で系にトリフェニルホスフィン（４７．４８ｇ、１８１．０４ｍｍｏｌ）を緩やかに加え、添加終了後、２０℃に緩やかに回復して１２時間反応した。反応終了後、反応液をそのまま減圧濃縮させ、回転蒸発により乾燥させ、粗製品を得て、粗製品を酢酸エチル（８０ｍＬ）に加え、次に、石油エーテル（３００ｍＬ）を緩やかに加え、撹拌して（粘状物が析出される）、ろ過し、ろ液を減圧濃縮させ、留分がなくなるまで回転蒸発させ、固体が析出されると、回転蒸発後の粗製品に石油エーテル（３００ｍＬ）を再度加え、１０分間撹拌してろ過し、ろ液を減圧濃縮させ、留分がなくなるまで回転蒸発させ、粗製品を得た。粗製品を高速カラムクロマトグラフィー（シリコンメッシュ：１００～２００メッシュ、ジクロロメタン：石油エーテル＝３：１）により分離し、目標化合物１－Ｇを得た。
¹H NMR(400MHz,CHCl_3-d)δppm 9.65(s,1H)7.44-7.60(m,2H)7.31(d,J=7.58Hz,1H)2.29-2.41(m,2H)2.02-2.14(m,2H)1.68(s,3H)0.92-1.02(m,9H)0.66(q,J=7.91Hz,6H)。MS-ESI m/z:372.0[M+H]⁺,MS-ESI m/z:374.0[M+H]⁺。

ステップ８：化合物１－Ｈの合成
化合物２－ホスホノプロピオン酸トリエチル（７．６８ｇ、３２．２３ｍｍｏｌ、７．０４ｍＬ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解して、窒素ガスで３回置換し、次に、ドライアイスアセトン浴で－７０℃に降温し、次に、ｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍ、１２．８９ｍＬ、１．２ｅｑ）を系に緩やかに滴下し、温度を－７０℃以下に制御し、添加終了後、１時間保温して反応し、次に、系に化合物１－Ｇ（１０ｇ、２６．８５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を緩やかに滴下し、温度を－７０℃以下に制御し、添加終了後、１時間保温して反応した。反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）を緩やかに加え、次に、静置して分液し、水相を酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬ＊１）、有機相を合わせて、水で洗浄し（１００ｍＬ＊１）、さらに飽和食塩水で洗浄し（１２０ｍＬ＊１）、有機相を無水硫酸ナトリウムに加えて乾燥させ、ろ過して、ろ液を減圧濃縮させ、留分がなくなるまで回転蒸発により乾燥させて、粗製品を得た。粗製品を高速カラムクロマトグラフィー（シリコンメッシュ：２００～３００メッシュ、石油エーテル：酢酸エチル＝７０：１）により分離し、目標化合物１－Ｈを得た。
¹H NMR(400MHz,CHCl_3-d)δppm 7.72(d,J=7.72Hz,1H)7.58-7.64(m,1H)7.41(d,J=7.72Hz,1H)5.83-5.90(m,1H)4.20-4.31(m,2H)2.48-2.61(m,1H)2.17-2.35(m,2H)1.93(s,3H)1.84－1.91(m,1H)1.77(s,3H)1.34(t,J=7.06Hz,3H)1.08-1.14(m,9H)0.79(q,J=8.09Hz,6H)。MS-ESI m/z:457.9[M+H]⁺。

ステップ９：化合物１－Ｉの合成
化合物１－Ｈ（３．１７ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に加え、窒素ガスで３回置換し、次に、氷塩浴で０℃に降温し、次に、系に水素化ジイソブチルアルミニウム（１Ｍ、１７．３６ｍＬ）を緩やかに滴下し、温度を－５℃～０℃に制御し、添加終了後、保温して室温１９℃に回復し１２時間反応した。反応完了後、向反応液に飽和酒石酸カリウムナトリウム溶液（５０ｍＬ）を緩やかに滴下し、次に、珪藻土でろ過し、ろ過ケーキをジクロロメタンでリンスし（５００ｍＬ＊２）、ろ液を減圧濃縮させ、留分がなくなるまで回転蒸発により乾燥させて、粗製品を得た。粗製品を高速カラムクロマトグラフィー（シリコンメッシュ：２００－３００メッシュ、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により分離し、目標化合物１－Ｉを得た。
¹H NMR(400MHz,CHCl_3-d)δppm 7.51(d,J=7.72Hz,1H)7.42(t,J=7.72Hz,1H)7.19-7.23(m,1H)5.08(br t,J=6.84Hz,1H)3.91(br d,J=4.85Hz,2H)1.90-2.07(m,2H)1.63(s,3H)1.55－1.61(m,2H)1.53(s,3H)0.86-0.97(m,9H)0.59(q,J=8.01Hz,6H)。

ステップ１０：化合物１－Ｊの合成
化合物１－Ｎ（３．９ｇ、１７．５５ｍｍｏｌ）と化合物１－Ｉ（７．２７ｇ、１７．５５ｍｍｏｌ）を１,４－ジオキサン（６０ｍＬ）に加え、次に、炭酸カリウム（３．３７ｇ、２４．３９ｍｍｏｌ、）、Ｎ,Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン（４６４．０３ｍｇ、５．２６ｍｍｏｌ、５６６．５８μＬ）及びヨウ化第一銅（５０１．２６ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を順次加え、窒素ガスで置換を３回行い、次に、窒素ガス条件で１０５℃に加熱して１２時間撹拌した。反応完了後、反応液を減圧濃縮させ、留分がなくなるまで回転蒸発させ、次に、水１００ｍＬと酢酸エチル８０ｍＬとアンモニア水（５ｍＬ２５％）を加えて抽出し、静置して分液し、下層水相を酢酸エチル（３ｍＬ２５％を加えたアンモニア水）で抽出し（５０ｍＬ＊１）、２回の有機相を合わせて、有機相を水で洗浄し（８０ｍＬ＊１）、さらに飽和食塩水で洗浄し（１００ｍＬ＊１）、静置して分液し、有機相を減圧濃縮させ、留分がなくなるまで回転蒸発させ、粗製品を得た。粗製品を高速カラムクロマトグラフィー（シリコンメッシュ：１００～２００メッシュ、溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）により分離し、化合物１－Ｊとして淡黄色油状液体を得た。
¹H NMR(400MHz,CHCl_3-d)δppm 8.92(s,1H)7.81-7.88(m,1H)7.71(d,J=8.07Hz,1H)7.60(d,J=7.70Hz,1H)5.65(ddt,J=16.87,10.36,6.19,6.19Hz,1H)5.10(br t,J=6.91Hz,1H)5.03(d,J=10.27Hz,1H)4.90(s,1H)4.81-4.88(m,2H)3.93(d,J=5.26Hz,2H)2.57(s,3H)1.97-2.17(m,2H)1.68-1.84(m,2H)1.67(s,3H)1.62(s,3H)1.00(t,J=7.89Hz,9H)0.68(q,J=8.03Hz,6H),MS-ESI m/z:556.2[M+H]⁺。

ステップ１１：化合物１－Ｋの合成
化合物１－Ｊ（８．３８ｇ、１５．０８ｍｍｏｌ）とバルビツール酸（４．７１ｇ、３０．１５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に加え、次に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（３４８．４５ｍｇ、３０１．５４μμｍｏｌ、０．０２ｅｑ）を加え、窒素ガスで３回置換し、次に、４０℃に加熱して１４時間撹拌した。反応完了後、反応液に水（１５０ｍＬ）を加え、静置して分液し、上層水相をジクロロメタンで抽出し（５０ｍＬ＊１）、２回の有機相を合わせて、有機相に飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えて洗浄し（１２０ｍＬ＊１）、さらに飽和食塩水で洗浄し（２００ｍＬ＊１）、有機相に無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、ろ過して、ろ液を減圧濃縮させ、留分がなくなるまで回転蒸発により乾燥させて、粗製品を得た。粗製品を高速カラムクロマトグラフィー（シリコンメッシュ：２００－３００メッシュ、石油エーテル：酢酸エチル＝２：１～ジクロロメタン：メタノール＝７０：１）により分離し、目標化合物１－Ｋを得た。
¹H NMR(400MHz,CHCl_3-d)δppm 8.95(s,1H)8.34(d,J=8.38Hz,1H)7.86(t,J=7.94Hz,1H)7.55(d,J=7.72Hz,1H)5.24(br t,J=7.06Hz,1H)3.84-4.08(m,2H)2.71(s,3H)2.27-2.39(m,1H)2.05(s,2H)1.72-1.85(m,2H)1.69(s,3H)1.65(s,3H)0.97-1.07(m,9H)0.71(q,J=8.01Hz,6H),MS-ESI m/z:516.1[M+H]⁺,MS-ESI m/z:538.2[M+Na]⁺。

ステップ１２：化合物１－Ｌの合成
化合物１－Ｋ（２．６３ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（１．７４ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８５ｍＬ）に加え、次に、窒素ガスで３回置換し、窒素ガス条件で、氷塩浴により０℃に降温した後、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．３４ｇ、６．６３ｍｍｏｌ、１．２９ｍＬ）を緩やかに滴下し、温度を０℃～５℃に制御し、滴下終了後、２０℃に回復して１２時間撹拌した。反応完了後、反応液を水（１００ｍＬ）に加え、減圧濃縮させて溶媒を除去し、次に、水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し（８０ｍＬ＊１）、有機相を飽和食塩水で洗浄し（１００ｍＬ＊１）、有機相を減圧濃縮させ、留分がなくなるまで回転蒸発させ、粗製品を得た。粗製品を高速カラムクロマトグラフィー（シリコンメッシュ：１００－２００メッシュ；溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル：ジクロロメタン＝４：１：０．２）により分離し、目標化合物１－Ｌを得た。 ¹H NMR(400MHz,CHCl_3-d)δppm 8.97(s,1H)7.75-7.84(m,1H)7.55-7.72(m,2H)4.97(td,J=12.51,6.50Hz,1H)4.88(br s,1H)2.58(s,3H)1.92-2.03(m,2H)1.77(s,3H)1.53-1.69(m,1H)1.33-1.50(m,2H)1.26(d,J=6.17Hz,4H)0.99(t,J=7.94Hz,9H)0.67(q,J=7.94Hz,6H),MS-ESI m/z:498.0[M+H]⁺。

ステップ１３：化合物１－Ｍの合成
化合物１－Ｌ（１．０２ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）に加え、次に、系にフッ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍ、４．１０ｍＬ）を加え、４５℃に加熱して２．５時間撹拌した。反応完了後、反応液を水（３０ｍＬ）に加え、次に、酢酸エチルで抽出し（１０ｍＬ＊１）、留分がなくなるまで有機相を減圧濃縮させ、粗製品を得た。粗製品を高速カラムクロマトグラフィー（シリコンメッシュ：１００－２００メッシュ、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１～２：１）により分離し、化合物１－Ｍを得た。 ¹H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 9.02(s,1H)7.96(t,J=7.94Hz,1H)7.66(br s,2H)5.33-5.39(m,1H)4.83(br s,1H)4.71(br d,J=14.33Hz,1H)2.53(s,3H)1.99(s,1H)1.89(br d,J=16.32Hz,1H)1.61(s,3H)1.21-1.39(m,3H),MS-ESI m/z:383.9[M+H]⁺。

ステップ１４：化合物１の合成
化合物１－Ｌ（０．１７５ｇ、４５６．３６μｍｏｌ）をジクロロメタン（３．５ｍＬ）に溶解し、次に、メタクロロ過安息香酸（１４７．６６ｍｇ、６８４．５４μｍｏｌ、８０％純度）を加え、２０℃で２時間撹拌し、検出した後、系にＮ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１４７．４５ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１９８．７２μＬ）と化合物４－（４－メチルピペラジン）アニリン（９６．０２ｍｇ、５０２．００μｍｏｌ）を緩やかに加え、４０℃に加熱して１２時間撹拌した。反応完了後、反応液を飽和亜硫酸ナトリウム溶液（３ｍＬ）に加えて１０分間撹拌し、次に、水酸化ナトリウム溶液（４ｍＬ、３Ｎ）を加えて、１０分間撹拌し、次に、ジクロロメタンを加えて抽出し（１０ｍＬ＊３）、有機相を合わせて、有機相を水で洗浄し（２５ｍＬ＊１）、さらに飽和食塩水で洗浄し（２０ｍＬ＊２）、静置して分液し、有機相を減圧濃縮させ、留分がなくなるまで回転蒸発させ、粗製品を得た。粗製品を分取液体クロマトグラフィー（キラルカラム：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅＢＥＨＣ１８１００＊３０ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［Ｈ_２Ｏ（０．０４％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ＋１０ｍＭＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］；ＡＣＮ％：２０％－５０％、１０ｍｉｎ）により分離し、粗製品化合物１を得た。粗製品化合物１をさらにＳＦＣで分割し（キラルカラム：ＤＡＩＣＥＬＣＨＩＲＡＬＰＡＫＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ_３Ｈ_２ＯＭｅＯＨ］；ＭｅＯＨ％：６０％－６０％、１５ｍｉｎ）目標化合物１（保持時間：６．０２分）を得た。 ¹H NMR(400MHz,CHCl_3-d)δppm 8.85(s,1H)7.81(br t,J=7.61Hz,2H)7.47(br d,J=8.82Hz,2H)7.21-7.31(m,1H)6.91(br d,J=8.60Hz,2H)5.52(br s,1H)4.21-5.12(m,2H)3.13-3.27(m,4H)2.54-2.65(m,4H)2.37(s,3H)1.99-2.12(m,1H)1.80-1.99(m,3H)1.70(s,4H)。MS-ESI m/z:527.2[M+H]⁺。

実施例２：化合物２

ステップ１：化合物２－Ｉ合成
化合物Ｎ－ｔ－ブトキシカルボニル－４－ヒドロキシピペリジン（１０ｇ、４９．６９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に加え、次に、温度を０℃～５℃に制御して、トリエチルアミン（７．５４ｇ、７４．５３ｍｍｏｌ、１０．３７ｍＬ）とメタンスルホニルクロリド（６．８９ｇ、６０．１２ｍｍｏｌ、４．６５ｍＬ）を加え、保温して３時間撹拌した。完全に反応させた後、反応液をクエン酸溶液（１８０ｍＬ、５％）に加え、静置して分液し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５０ｍＬ）、飽和食塩水（１５０ｍＬ）で順次洗浄し、有機相に無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、ろ過してろ液を減圧濃縮させ、留分がなくなるまで回転蒸発させ、目標化合物２－Ｉを得た。 ¹H NMR(400MHz,CHCl_3-d)δppm 4.88(tt,J=7.75,3.72Hz,1H)3.64-3.76(m,2H)3.24-3.36(m,2H)3.04(s,3H)1.90-2.02(m,2H)1.76－1.88(m,2H)1.46(s,9H)。

ステップ２：化合物２－Ｊ合成
化合物５－ニトロインドール（６ｇ、３７．００ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）に加え、次に、０℃で系に水素化ナトリウム（２．９６ｇ、７４．０１ｍｍｏｌ、６０％純度）を加えて、１時間撹拌し、次に、化合物２－Ｉ（１０．３４ｇ、３７．００ｍｍｏｌ）を加え、１００℃に加熱して１２時間撹拌した。反応完了後、反応に水を加えてクエンチングし（２００ｍＬ）、次に、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ＊３）、有機相を希水酸化ナトリウム溶液で１回洗浄し（１５０ｍＬ）、さらに飽和食塩水で１回洗浄し（１５０ｍＬ）、有機相を減圧濃縮させて、回転蒸発により乾燥させ、目標化合物２－Ｊを得て、そのまま次のステップに投入した。(MS-ESI m/z:245.9)

ステップ３：化合物２－Ｋ合成
化合物２－Ｊ（１２．９０ｇ、３７．３５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１００ｍＬ）に加え、次に、塩酸／酢酸エチル（４Ｍ、８０ｍＬ）を加え、２０℃で２時間撹拌した。反応完了後、反応液を減圧濃縮させ、塩酸ガスを回転蒸発により除去し、次に、ろ過して、ろ過ケーキを酢酸エチルで１回リンスし（２０ｍＬ）、ろ過ケーキを減圧濃縮させ、留分がなくなるまで回転蒸発させ、目標化合物２－Ｋを得て、そのまま次のステップに投入した。

ステップ４：化合物２－Ｌ合成
２０℃で、化合物２－Ｋ（４．５９ｇ、１８．７１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（９０ｍＬ）に加え、次に、系にホルムアルデヒド溶液（３．０４ｇ、３７．４３ｍｍｏｌ、２．７９ｍＬ、３７％純度）とトリエチルアミン（３．７９ｇ、３７．４３ｍｍｏｌ、５．２１ｍＬ）を緩やかに加え、５分間撹拌後、酢酸（３．５ｍＬ）を加えて、２０℃で１時間撹拌し、次に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３．５３ｇ、５６．１４ｍｍｏｌ）を加えて、２ｈｒ撹拌した。反応完了後、まず反応液を氷水で降温し、反応液に水酸化ナトリウム溶液（５０ｍＬ、１Ｍ）を緩やかに加えてクエンチングし、次に、水（１５０ｍＬ）を加えて希釈し、静置して分液し、ジクロロメタン有機相をさらに飽和食塩水で１回洗浄し（１００ｍＬ）、有機相を減圧濃縮させ、留分がなくなるまで回転蒸発させ、粗製品を得た。粗製品を高速カラムクロマトグラフィー（シリコンメッシュ：１００－２００メッシュ、溶離剤：ジクロロメタン：メタノール＝４０：１）により分離し、目標化合物２－Ｌを得た。 ¹H NMR(400MHz,CH₃OH-d 4)δppm 8.53(d,J=2.20Hz,1H)8.06(dd,J=9.15,2.09Hz,1H)7.61(d,J=9.04Hz,1H)7.58(d,J=3.53Hz,1H)6.73(d,J=3.31Hz,1H)4.42-4.52(m,1H)3.06(br d,J=12.13Hz,2H)2.38(s,3H)2.29-2.36(m,2H)2.00-2.18(m,4H)。MS-ESI m/z:260.0[M+H]⁺。

ステップ５：化合物２－Ｈ合成
化合物２－Ｌ（１ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）をメタノール（３５ｍＬ）とアンモニア水（１ｍＬ）に加え、次に、パラジウム／炭素（０．６ｇ、１０％純度）を加え、水素ガスで３回置換し、ヘリウム風船の条件、２０℃で１２時間撹拌した。反応完了後、反応液を珪藻土でろ過し、メタノール（４００ｍＬ）でリンスし、ろ液を減圧濃縮させ、留分がなくなるまで回転蒸発させ、目標化合物２－Ｈを得た。 ¹H NMR(400MHz,CH₃OH-d 4)δppm 7.24(d,J=8.68Hz,1H)7.20(d,J=3.18Hz,1H)6.94(d,J=1.83Hz,1H)6.72(dd,J=8.62,2.02Hz,1H)6.26(d,J=2.93Hz,1H)4.18-4.29(m,1H)3.02(br d,J=12.10Hz,2H)2.36(s,3H)2.23-2.33(m,2H)1.94-2.13(m,4H)。

ステップ６：化合物１－Ｆの合成
化合物１－Ｅ（５０．００ｇ、１６４．５８ｍｍｏｌ）と２,６－ジメチルピリジン（２１．１６ｇ、１９７．５０ｍｍｏｌ、２３．００ｍＬ）をジクロロメタン（５００ｍＬ）に加え、ドライアイスで－１０℃～０℃に降温し、次に、系にトリエチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（５２．２１ｇ、１９７．５０ｍｍｏｌ、４４．６２ｍＬ、１．２ｅｑ）を緩やかに加え、－１０℃～０℃で撹拌して４時間反応し、検出後、－１０℃～０℃でトリエチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（４．３５ｇ、１６．４６ｍｍｏｌ、３．７２ｍＬ、０．１ｅｑ）を補充して、１２ｈ時間撹拌し続けた。反応完了後、反応液を飽和クエン酸溶で洗浄し（５００ｍＬ＊３）、目標化合物１－Ｆのジクロロメタン溶液を得て、そのまま次のステップに投入した。

ステップ７：化合物１－Ｇの合成
原料として化合物１－Ｆのジクロロメタン（５００ｍＬ）溶液（理論収量１６４．５８ｍｍｏｌ）を、ドライアイスエタノール浴で－４０℃に降温し、次に、開放したままオゾンを導入して２．５時間反応し、検出したところ完全に反応させた後、開放したまま酸素ガスを４５分間導入し、次に、開放したまま窒素ガスを３０分間導入し、－４０℃で系にトリフェニルホスフィン（４３．１７ｇ、１６４．５８ｍｍｏｌ）を緩やかに加え、添加終了後、２０℃に緩やかに回復して１２時間反応した。反応完了後、反応液をそのまま減圧濃縮させ、回転蒸発により乾燥させ、粗製品を得た。粗製品を高速カラムクロマトグラフィー（シリコンメッシュ：１００－２００メッシュ、ジクロロメタン：石油エーテル＝３：１、石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１～１０：１）により分離し、目標化合物１－Ｇを得た。 ¹H NMR(400MHz,CHCl_3-d)δppm 9.54-9.58(m,1H)7.40-7.51(m,2H)7.24(dd,J=7.61,0.99Hz,1H)2.22-2.34(m,2H)1.95-2.06(m,2H)1.56－1.63(m,3H)0.85-0.94(m,9H)0.58(q,J=8.01Hz,6H)。

ステップ８：化合物２－Ａの合成
２－フルオロ－２ホスホノ酢酸トリエチル（９．７３ｇ、４０．１７ｍｍｏｌ、８．１８ｍＬ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解して、－７８℃に冷却し、ｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍ、１７．５３ｍＬ）を１滴ずつ滴下し、滴下終了後、３０分間撹拌し、次に、１－Ｇ（１３．６ｇ、３６．５２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を１滴ずつ滴下し、滴下終了後、－７８℃で１時間反応し、ＴＬＣ（ジクロロメタン：石油エーテル＝１：１、Ｒ_ｆ＝０．３）によれば完全に反応させた。系に飽和塩化アンモニウム溶液６０ｍＬを１滴ずつ滴下して反応をクエンチングし、次に、温度を室温に緩やかに回復し、分液して、水相を酢酸エチル３０ｍＬで抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して、回転蒸発により乾燥させ、淡黄色液体化合物２－Ａを得た。さらに精製せずに、そのまま次のステップに用いた。

ステップ９：化合物２－Ｂの合成
化合物２－Ａ（１９ｇ、４１．２６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解し、０℃で水素化ジイソブチルアルミニウム（１Ｍ、１０３．１６ｍＬ）を１滴ずつ滴下した。滴下終了後、０℃で２ｈ反応した。ＬＣＭＳによれば完全に反応させた。系に１０％酒石酸カリウムナトリウム溶液６０ｍＬを加え、３０分間撹拌後、ろ過して、ろ液に水１５０ｍＬと酢酸エチル１５０ｍＬを加えて抽出して分液し、留分がなくなるまで有機相を濃縮させ、黄色粘稠液体化合物２－Ｂを得た。さらに精製せずに、粗製品をそのまま次のステップに用いた。

ステップ１０：化合物２－Ｃの合成
１－Ｎ（６．９ｇ、３１．０４ｍｍｏｌ）、化合物２－Ｂ（１４．２９ｇ、３４．１５ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン（８２０．９７ｍｇ、９．３１ｍｍｏｌ、１．００ｍＬ）、炭酸カリウム（１０．７３ｇ、７７．６１ｍｍｏｌ）、及びＣｕＩ（８８６．８４ｍｇ、４．６６ｍｍｏｌ）をジオキサン（１５０ｍＬ）に加え、窒素ガス置換を３回行った後、１０５℃に昇温して１５ｈｒ反応した。系を室温に降温して、濃縮させて溶媒を除去し、それに水２００ｍＬとアンモニア水２０ｍＬを加え、さらに酢酸エチル２００ｍＬで抽出して分液し、水相を酢酸エチル１００ｍＬで抽出して分液し、有機相を合わせて、水２００ｍＬとアンモニア水１０ｍＬで洗浄し、さらに水２００ｍＬで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して回転蒸発により乾燥させた。粗製品をカラムクロマトグラフィー（ＴＬＣ：酢酸エチル：石油エーテル＝１：１、Ｒ_ｆ＝０．４、溶離剤：酢酸エチル：石油エーテル＝１：４）により精製し、黄色粘稠液体化合物２－Ｃを得た。

ステップ１１：化合物２－Ｄの合成
化合物２－Ｃ（１ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（２２５．２９ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）及び［１,１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（２６．１４ｍｇ、３５．７３μｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）に加え、窒素ガス置換を３回行った後、１００℃に昇温して４ｈｒ反応した。
化合物２－Ｃ（１ｇ、１．７９ｍｍｏｌ、）、ギ酸アンモニウム（２２５．２９ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）及び［１,１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（２６．１４ｍｇ、３５．７３μｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）に加え、窒素ガス置換を３回行った後、６０℃に昇温して１ｈ反応し、次に、１００℃に昇温して４ｈ反応した。
２バッチの系をドライアイスで室温に素早く降温した。撹拌しながら、系に水１００ｍＬを加え、大量の固体を析出させ、吸引ろ過して、ろ過ケーキを水２０ｍＬでリンスし、ブラウン色固体を得た。固体をジクロロメタン５０ｍＬで溶解した後、高速シリカゲルカラム（ＴＬＣ：メタノール：ジクロロメタン＝１：１０、Ｒ_ｆ＝０．４、溶離剤メタノール：ジクロロメタン＝１：２０）を通して、淡黄色固体化合物２－Ｄを得た。

ステップ１２：化合物２－Ｅの合成
化合物２－Ｄ（２．５ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．４６ｇ、１４．４３ｍｍｏｌ、２．０１ｍＬ）をジクロロメタン（２５ｍＬ）に加え、次に、０℃でメタンスルホニルクロリド（１．１０ｇ、９．６２ｍｍｏｌ、７４４．６５μＬ）を加え、次に、２０℃に回復して１．５時間撹拌した。反応完了後、反応液を水（５０ｍＬ）に加え、次に、ジクロロメタン（３０ｍＬ）を加えて抽出し、静置して分液し、水相をジクロロメタン（３０ｍＬ）で抽出し、２回の有機相を合わせて、有機相を飽和食塩（１２０ｍＬ）で１回洗浄し、有機相に無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、ろ過して、留分がなくなるまでろ液を減圧濃縮させ、化合物２－Ｅを得た。そのまま次のステップに投入した。

ステップ１３：化合物２－Ｆの合成
化合物２－Ｅ（３．３１ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド（９０ｍＬ）に加え、次に、炭酸カリウム（１．９９ｇ、１４．４０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃に加熱して１２時間撹拌し、反応完了後、反応液を水（２００ｍＬ）に加え、次に、酢酸エチルを加えて抽出し（２５０ｍＬ＊１）、下層水相を酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬ＊１）、静置して分液し、２回の有機相を合わせて、有機相を半飽和食塩水で洗浄し（１５０ｍＬ＊２）、有機相に無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、ろ過して、ろ液を減圧濃縮させ、留分がなくなるまで回転蒸発させ、目標化合物２－Ｆを得た。MS-ESI m/z:502.2[M+H]⁺。

ステップ１４：化合物２－Ｇの合成
化合物２－Ｆ（２．４１ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に加え、次に、フッ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍ、９．６１ｍＬ）を加え、４０℃に加熱して１２時間撹拌した。反応完了後、反応液に水（２０ｍＬ）を加え、次に、酢酸エチルで抽出し（３０ｍＬ＊２）、２回の有機相を合わせて、有機相を水（５０ｍＬ）で１回洗浄し、半飽和食塩水（５０ｍＬ）で１回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムに加えて乾燥させ、ろ過してろ液を減圧濃縮させ、留分がなくなるまで回転蒸発により乾燥させて、粗製品を得た。粗製品を中圧液体クロマトグラフィー（シリコンメッシュ：１００－２００メッシュ、酢酸エチル：石油エーテル＝１：１）により分離し、目標化合物２－Ｇを得た。 ¹H NMR(400MHz,CHCl_3-d)δppm 8.98(s,1H)7.89-7.97(m,1H)7.84(br d,J=7.95Hz,1H)7.36(d,J=7.58Hz,1H)5.31(s,1H)5.17-5.34(m,1H)4.72-4.85(m,1H)4.49-4.72(m,1H)4.00(s,1H)2.61(s,3H)2.16-2.28(m,1H)2.02-2.13(m,1H)1.76－1.89(m,1H)1.71(s,3H)。MS-ESI m/z:388.0[M+H]⁺。

ステップ１５：化合物２の合成
１９℃で、化合物２－Ｇ（０．２３ｇ、５９３．６５μｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に加え、次に、メタクロロ過安息香酸（１９２．０８ｍｇ、８９０．４８μｍｏｌ、８０％純度、１．５ｅｑ）を加えて、２時間撹拌し、反応を検出したところ、原料点が完全に消えていない。メタクロロ過安息香酸（６４．０３ｍｇ、２９６．８３μｍｏｌ、８０％純度）を補充した後、１時間撹拌し続けた。反応を検出したところ、原料点が消え、中間状態が生成された。次に、Ｎ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１９１．８１ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、２５８．５１μＬ）と化合物２－Ｈ（１３６．１４ｍｇ、５９３．６５μｍｏｌ）を順次加え、４０℃に加熱して１２時間撹拌した。反応完了後、反応液に飽和亜硫酸ナトリウム（７ｍｌ）を加えてクエンチングし、１０分間撹拌し、次に、水酸化ナトリウム溶液（６ｍＬ、３Ｍ）を加え、酢酸エチルで抽出し（１０ｍＬ＊３）、有機相を合わせて、有機相を飽和食塩水で洗浄し（２５ｍＬ＊２）、有機相を減圧濃縮させ、留分がなくなるまで回転蒸発させ、粗製品を得た。粗製品を高速液体クロマトグラフィー（キラルカラム：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅＰｒｅｐＯＢＤＣ１８１５０＊４０ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［Ｈ_２Ｏ（１０ｍＭＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］；ＡＣＮ％：３０％－６０％、８ｍｉｎ）により分離し、目標化合物２を得た。 ¹H NMR(400MHz,CHCl_3-d)δppm 8.87(br s,1H)7.96(br d,J=7.82Hz,2H)7.80-7.88(m,1H)7.35(d,J=8.80Hz,1H)7.20-7.30(m,1H)7.20-7.30(m,2H)6.48(d,J=2.93Hz,1H)5.31(s,1H)4.64-4.77(m,1H)4.47(br d,J=15.89Hz,1H)4.16-4.28(m,1H)4.07(br s,1H)3.06(br d,J=11.13Hz,2H)2.39(s,3H)2.02-2.28(m,1H)2.02-2.28(m,7H)1.73-1.86(m,2H)1.66－1.72(m,3H)。MS-ESI m/z:569.3[M+H]⁺。

実施例３：化合物３及び化合物４

ステップ１：化合物３－Ａの合成
化合物３－ＳＭ（２８ｇ、８６．９４ｍｍｏｌ）と２,６－ジメチルピリジン（１１．１８ｇ、１０４．３３ｍｍｏｌ、１２．１５ｍＬ）をジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解し、－４０℃で、トリエチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（２７．５８ｇ、１０４．３３ｍｍｏｌ、２３．５７ｍＬ）を緩やかに滴下し、次に反応液を－４０℃で２時間撹拌した。反応液に水５０ｍＬを加えて１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して回転蒸発により乾燥させ、粗製品を得た。粗製品を石油エーテル１００ｍＬで溶解し、シリカゲルパッドに通して迅速にろ過し、ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１、Ｒ_ｆ＝０．８）により産物点が消えると確認するまで石油エーテル１．５Ｌでシリカゲルパッドをリンスし、有機相を回転蒸発により乾燥させ、化合物３－Ａを得る。MS m/z:371.8[M+H]⁺。

ステップ２：化合物３－Ｂの合成
化合物３－Ａ（１ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）を１,４－ジオキサン（４５ｍＬ）と水（１５ｍＬ）に溶解し、２,６－ジメチルピリジン（６５９．５６ｍｇ、６．１６ｍｍｏｌ、７１６．９２μＬ）とオスミウム酸カリウム二水和物（１９．９０ｍｇ、５４．００μｍｏｌ）を加え、最後に過ヨウ素酸ナトリウム（２．３１ｇ、１０．８０ｍｍｏｌ）を加え、１８℃で２時間撹拌した。反応液をろ過して、酢酸エチル５０ｍＬでろ過ケーキをリンスし、ろ液を分液して、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過してろ液を回転蒸発により乾燥させ、粗製品を得た。粗製品をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１、ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１、Ｒ_ｆ＝０．８））により分離し、化合物３－Ｂを得た。
¹H NMR(400MHz,CHCl_3-d)δ=9.67-9.63(m,1H),7.59-7.55(m,1H),7.55-7.49(t,1H),7.32(dd,J=1.0,7.5Hz,1H),2.41-2.31(m,2H),2.16-2.03(m,2H),1.68(s,4H),1.00-0.95(t,9H),0.66(q,J=7.9Hz,6H)。MS m/z:373.9[M+H]⁺。

ステップ３：化合物３－Ｃの合成
化合物２－フルオロホスホノ酢酸トリエチル（８．５８ｇ、３５．４５ｍｍｏｌ、７．２１ｍＬ）をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶解し、窒素ガス置換を３回行い、－７０℃に降温し、ｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍ、１４．１８ｍＬ）を滴下し、滴下終了後、３０分間撹拌し、次に化合物３－Ｂ（１１ｇ、２９．５４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解した溶液を緩やかに滴下した。滴下終了後、－７０℃で２．５時間撹拌し、その後、１５℃に緩やかに昇温して１３時間撹拌した。反応液を０℃に降温し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）を緩やかに滴下し、滴下終了後、２０ｍｉｎ撹拌した。分液して、水相を酢酸エチル（５０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合わせた後、飽和食塩水（５０ｍＬ）を加えて１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して回転蒸発により乾燥させ、化合物３－Ｃを得た。MS m/z:460.1[M+H]⁺。

ステップ４：化合物３－Ｄの合成
化合物３－Ｃ（１４．０３ｇ、３０．４７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解し、窒素ガス置換を３回行い、０℃に降温し、水素化ジイソブチルアルミニウム（１Ｍ、７６．１８ｍＬ）を滴下し、滴下終了後、０℃で２時間撹拌した。反応液に飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を緩やかに加え、酷く排気することに注意すべきである。滴下終了後、０．５時間撹拌し、コロイド濁液を得て、珪藻土でろ過し、ろ過ケーキをジクロロメタン（５０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相に飽和食塩水（１００ｍＬ）を加えて洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、ろ過して回転蒸発により乾燥させ、化合物３－Ｄを得た。
¹H NMR(400MHz,CHCl_3-d)δ=7.62-7.56(d,1H),7.55-7.49(t,1H),7.31(d,J=7.6Hz,1H),5.18-5.01(m,1H),4.19-4.05(m,2H),2.18-1.97(m,2H),1.80-1.67(m,2H),1.62(s,3H),1.02-0.96(t,9H),0.67(q,J=7.8Hz,6H)。MS m/z:420.0[M+H]⁺。

ステップ５：化合物３－Ｅの合成
化合物１－Ｎ（６．８４ｇ、３０．７９ｍｍｏｌ）を１,４－ジオキサン（２００ｍＬ）に溶解し、３－Ｄ（１１．７１ｇ、２７．９９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５．３４ｇ、３８．６２ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（５．３３ｇ、２７．９９ｍｍｏｌ）、及びＮ,Ｎ－ジメチルエチレンジアミン（２．７６ｇ、３１．３４ｍｍｏｌ、３．３７ｍＬ）を加え、窒素ガス置換を３回行い、１０５℃で１２時間撹拌した。アンモニア水５０ｍＬを加え、酢酸エチル（５０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（５０ｍＬ）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過してろ液を回転蒸発により乾燥させ、粗製品を得た。粗製品をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１、ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１、Ｒ_ｆ＝０．４））により分離した。化合物３－Ｅを得た。
¹H NMR(400MHz,CHCl_3-d)δ=8.93(s,1H),7.86(t,J=7.9Hz,1H),7.73(dd,J=0.8,8.0Hz,1H),7.60(d,J=7.5Hz,1H),5.65(m,1H),5.08-4.97(m,2H),4.91-4.76(m,3H),4.05(d,J=6.3Hz,1H),4.02-3.98(d,1H),2.58(s,3H),2.12-2.05(m,2H),1.79-1.70(m,2H),1.63(s,3H),1.61(s,1H),1.02-0.97(t,9H),0.68(q,J=8.0Hz,6H)。MS m/z:560.2[M+H]⁺。

ステップ６：化合物３－Ｆの合成
化合物３－Ｅ（９．９４ｇ、１７．７６ｍｍｏｌ）を１,４－ジオキサン（１００ｍＬ）に溶解し、ギ酸アンモニウム（２．２４ｇ、３５．５１ｍｍｏｌ）と１,１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンクロロパラジウム（６４９．６６ｍｇ、８８７．８７μｍｏｌ）を加え、窒素ガス置換を３回行い、１００℃で４時間撹拌した。水１５０ｍＬを加えて、ジクロロメタン（１００ｍＬ＊２）を加えて抽出した。有機相を合わせた後、飽和食塩水を加えて洗浄し（１００ｍＬ＊２）、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、ろ過して回転蒸発により乾燥させ、化合物３－Ｆを得た。MS m/z:520.1[M+H]⁺。

ステップ７：化合物３－Ｇの合成
化合物３－Ｆ（８．５ｇ、１６．３６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（４．９７ｇ、４９．０７ｍｍｏｌ）を加え、０℃でメタンスルホニルクロリド（４．３３ｇ、３７．８０ｍｍｏｌ、２．９３ｍＬ）を緩やかに加え、次に１５℃で２時間撹拌した。水３０ｍＬを緩やかに加えてクエンチングし、分液して、水相をジクロロメタンで抽出し（１５ｍＬ＊２）、有機相を合わせた後、飽和食塩水３０ｍＬを加えて洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、ろ過して回転蒸発により乾燥させ、化合物３－Ｇを得た。MS m/z:676.1[M+H]⁺。

ステップ８：化合物３－Ｈの合成
化合物３－Ｇ（１０．４ｇ、１５．３９ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド（２５０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（５．５３ｇ、４０．０１ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で５時間撹拌した。水５００ｍＬを加えて、酢酸エチル（５０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を水５００ｍＬで１回洗浄し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して回転蒸発により乾燥させ、化合物３－Ｈを得た。MS m/z:502.0[M+H]⁺。

ステップ９：化合物３－Ｉの合成
化合物３－Ｈ（８．７４ｇ、１７．４２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍ、１７．４２ｍＬ）を加え、２０℃で２４時間撹拌した。反応液を回転蒸発により乾燥させ、ジクロロメタン（５０ｍＬ）に加えて溶解し、水（３０ｍＬ＊２）で洗浄し、さらに飽和食塩水（３０ｍＬ）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して回転蒸発により乾燥させ、粗製品を得た。粗製品をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１／１、３／１、４／１、ＴＬＣ（酢酸エチル／石油エーテル＝３／１、Ｒ_ｆ＝０．４））により分離した。３－Ｉを得た。

ステップ１０：化合物３－Ｊの合成
化合物３－Ｉ（１．１ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、メタクロロ過安息香酸（７３４．９３ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ、８０％ｐｕｒｉｔｙ）を加え、３０℃で１時間撹拌した。Ｎ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９１７．３７ｍｇ、７．１ｍｍｏｌ）と４－（４－メチルピペラジン）アニリン（５９７．３７ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１２時間撹拌した。反応液に飽和炭酸ナトリウム溶液１０ｍＬを加え、１０分間撹拌し、酢酸エチル（１５ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合わせて、飽和亜硫酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で１回洗浄し、さらに飽和食塩水（２０ｍＬ）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して、ろ液を回転蒸発により乾燥させ、粗製品を得た。粗製品をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１、ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１、Ｒ_ｆ＝０．３））により分離し、固体を得て、メタノール５ｍＬを加えて溶解し、固体を析出させ、２時間撹拌して、ろ過し、ろ過ケーキを回転蒸発により乾燥させ、化合物３－Ｊを得た。MS m/z:531.1[M+H]⁺。

ステップ１１：化合物３及び化合物４の合成
化合物３－ＪについてＳＦＣキラル分割（カラム：ＤＡＩＣＥＬＣＨＩＲＡＬＰＡＫＡＤ２５０ｍｍ＊３０ｍｍ直径．、１０μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ_２、Ｂ：ＥＴＯＨ（０．１％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ）、Ａ：Ｂ＝５５：４５ａｔ７０ｍＬ／ｍｉｎ行い、３を得て、保持時間：９．１ｍｉｎとした。 ¹H NMR(400MHz,CHCl_3-d)δ=8.90-8.83(s,1H),7.90-7.82(d,2H),7.78-7.54(m,1H),7.47(d,J=9.0Hz,2H),7.32-7.27(m,1H),6.98-6.88(d,2H),5.31(m,1H),4.71(t,J=15.3Hz,1H),4.47(m,1H),4.08(s,1H),3.25-3.17(m,4H),2.65-2.56(m,4H),2.40-2.34(s,4H),2.19(m,1H),2.13-2.01(m,1H),1.87-1.73(m,2H),1.70(s,3H)。MS m/z:531.0[M+H]⁺。４を得て、保持時間：１１．８ｍｉｎとした。 ¹H NMR(400MHz,CHCl_3-d)δ=8.87(s,1H),7.87(d,J=4.8Hz,2H),7.47(d,J=9.0Hz,2H),7.33-7.28(m,1H),6.94(d,J=9.0Hz,2H),5.38-5.28(m,1H),4.78-4.65(t,2H),4.57-4.38(m,1H),4.06(s,1H),3.27-3.16(m,6H),2.65-2.56(m,4H),2.38(s,3H),2.22(m,1H),2.13-2.03(m,1H),1.85－1.72(m,2H),1.70(s,3H)MS m/z:531.0[M+H]⁺。

実施例４：化合物５及び化合物６

ステップ１：化合物５－Ａの合成
化合物炭酸カリウム（０．３６ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）の水（０．３６ｍＬ）溶液と臭化テトラブチルアンモニウム（０．１ｇ、３１０．２１μｍｏｌ）の水（０．１ｍＬ）溶液とを混合し、化合物２－フルオロ－２ホスホノ酢酸トリエチル（７８．０５ｍｇ、３２２．２６μｍｏｌ、６５．５８μＬ）を加えた。１５ｍｉｎ後、化合物１－Ｇ（０．１ｇ、２６８．５５μｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、１５℃で１６ｈｒ撹拌した。薄層クロマトグラフィーにより検出したところ、完全に反応させた。反応液に加石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１（５０ｍＬ＊２）を加えて抽出し、有機相に無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、ろ過して回転蒸発により乾燥させた。分取薄層クロマトグラフィーにより精製し、化合物５－Ａを得た。MS m/z:460.0[M+H]⁺。

ステップ２：化合物５－Ｂの合成
化合物５－Ａ（９．６７ｇ、２１．００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に加え、次に、窒素ガスで３回置換し、０℃で系に水素化ジイソブチルアルミニウム（１Ｍ、５２．５０ｍＬ）を緩やかに加え、添加終了後、０℃で１９℃に緩やかに回復して１２ｈｒ撹拌した。反応液を飽和酒石酸カリウムナトリウム溶液（溶液が糊状）６０ｍＬに加え、次に、系を珪藻土でろ過し、ろ過ケーキを合計１Ｌのジクロロメタンで複数回リンスし、ろ液を減圧濃縮させ、留分がなくなるまで回転蒸発させ、次に、１００ｍＬの水を加え、ジクロロメタンで抽出し（７０ｍＬ＊２）、２回の有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水１００ｍＬで１回洗浄し、有機相に無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、ろ過して、ろ液を減圧濃縮させ、留分がなくなるまで回転蒸発により乾燥させて、粗製品を得た。粗製品を高速カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）に通して、化合物５－Ｂを得た。

ステップ３：化合物５－Ｃの合成
５－Ｂ（２．８２ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）をジオキサン（３０ｍＬ）に溶解し、Ｎ,Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン（１７８．４７ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、２１７．９１μＬ）、炭酸カリウム（１．３１ｇ、９．４５ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ）及び化合物１－Ｎ（１．５ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス置換を３回行い、ＣｕＩ（１９２．７９ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を加えた。１００℃に昇温して１５ｈ撹拌した。反応液を降温して濃縮させ、大部分の溶媒を除去した。水５０ｍＬ、アンモニア水５ｍＬを加えて、酢酸エチル（５０ｍＬ＊２）で抽出した。有機相を合わせた後、水（５０ｍＬ）、アンモニア水１ｍＬを加えて洗浄し、飽和食塩水５０ｍＬを加えて洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、ろ過して、回転蒸発により乾燥させた。化合物５－Ｃを得た。 ¹H NMR(400MHz,CHCl_3-d)δppm 0.69(q,J=8.01Hz,6H)0.92-1.07(m,9H)1.63(s,3H)1.65－1.83(m,3H)2.06-2.23(m,2H)2.59(s,3H)3.99(dd,J=15.55,6.28Hz,2H)4.60(t,J=7.28Hz,0.5H)4.69(t,J=7.28Hz,0.5H)4.76-4.92(m,3H)5.02(d,J=10.14Hz,1H)5.65(ddt,J=16.87,10.42,6.09,6.09Hz,1H)7.63(d,J=7.72Hz,1H)7.70(d,J=7.94Hz,1H)7.82-7.90(m,1H)8.93(s,1H)。

ステップ４：化合物５－Ｄの合成
５－Ｃ（３ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）をジオキサン（４５ｍＬ）に溶解し、［１,１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（１９６．０７ｍｇ、２６７．９７μｍｏｌ）とギ酸アンモニウム（６７５．８８ｍｇ、１０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。窒素ガス置換を３回行い、１００℃に加熱して４ｈｒ撹拌した。反応液を２０℃に降温し、水５０ｍＬを加えて、１０ｍｉｎ撹拌後、ろ過した。ろ過ケーキを回転蒸発により乾燥させた。ジクロロメタン（２０ｍｌ）を加えて１０ｍｉｎ撹拌した後、ろ過してろ過ケーキを回転蒸発により乾燥させ、化合物５－Ｄ（１．８７ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）を得た。 ¹H NMR(400MHz,CHCl_3-d)δppm 0.72(q,J=7.86Hz,6H)0.89-1.11(m,9H)1.53-1.69(m,1H)1.71-1.80(m,3H)1.85(td,J=12.29,4.08Hz,1H)2.12-2.43(m,2H)2.70(s,3H)3.50(s,1H)3.86-4.08(m,2H)4.57-4.80(m,1H)7.56(d,J=7.72Hz,1H)7.85(t,J=7.94Hz,1H)8.35(d,J=8.16Hz,1H)8.95(s,1H)。

ステップ５：化合物５－Ｅの合成
化合物５－Ｄ（１．６７ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（９７５．４８ｍｇ、９．６４ｍｍｏｌ、１．３４ｍＬ）を加え、０℃に降温してメタンスルホニルクロリド（７３６．１８ｍｇ、６．４３ｍｍｏｌ、４９７．４２μＬ）を滴下した。滴下終了後、１ｈ撹拌した。水３０ｍＬを緩やかに加えてクエンチングし、分液して、水相をジクロロメタン（１５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせた後、飽和食塩水５０ｍＬを加えて洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、ろ過して回転蒸発により乾燥させ、化合物黄色油状５－Ｅ（粗製品）を得た。

ステップ６：化合物５－Ｆの合成
化合物５－Ｅ（２．１７ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド（６５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．１５ｇ、８．３５ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃に昇温して３ｈｒ撹拌した。反応液を降温し、減圧濃縮により大部分の溶媒を除去した後、水（１００ｍＬ）を加え、水相を酢酸エチル（５０ｍＬ＊２）で抽出した。有機相を合わせた後、飽和食塩水（１００ｍＬ）を加えて洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、ろ過して回転蒸発により乾燥させた。シリカゲルカラム（溶離剤：極性石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製し、５－Ｆ（０．４ｇ、７９７．３０μｍｏｌ）を得た。 ¹H NMR(400MHz,CHCl_3-d)δppm 0.65(q,J=8.09Hz,6H)0.98(t,J=7.83Hz,9H)1.68(s,3H)1.69-1.76(m,1H)1.85(br d,J=11.91 Hz,1H)2.24(br d,J=13.89Hz,1H)2.55(s,3H)2.62-2.77(m,1H)3.48-3.67(m,1H)3.69-3.86(m,1H)5.19(br d,J=15.44Hz,1H)7.52(d,J=7.72Hz,1H)7.75(d,J=7.28Hz,1H)7.85-7.90(m,1H)8.94(s,1H)。

ステップ７：化合物５－Ｇの合成
化合物５－Ｅ（３５０ｍｇ、６９７．６４μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、臭化テトラブチルアンモニウム（１Ｍ、２．０９ｍＬ、３ｅｑ）を加えた。添加終了後、４０℃に昇温して、１ｈｒ撹拌した。反応液に水１５ｍＬを加えて、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機相に飽和食塩水を加えて洗浄し（２０ｍＬ＊２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して回転蒸発により乾燥させ、化合物５－Ｇを得た。 ¹H NMR(400MHz,CHCl_3-d)δppm 1.56(td,J=13.51,3.64Hz,2H)1.64－1.70(m,3H)1.77(br dd,J=14.00,3.20Hz,1H)2.01-2.12(m,1H)2.56(s,3H)3.00-3.14(m,1H)3.49-3.67(m,1H)3.8₁－₃.96(m,1H)4.59(d,J=3.09Hz,1H)5.25(br d,J=15.66Hz,1H)7.32(d,J=7.72Hz,1H)7.62(d,J=7.94Hz,1H)7.90-7.97(m,1H)8.96(s,1H)。

ステップ８：化合物５及び化合物６の合成
化合物５－Ｇ（０．３ｇ、７７４．３３μｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、１５℃でメタクロロ過安息香酸（２３５．８１ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、８５％純度）を加えて、０．５ｈｒ撹拌した。Ｎ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２００．１５ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、２６９．７４μＬ、２ｅｑ）と化合物４－（４－メチルピペラジン）アニリン（１６２．９２ｍｇ、８５１．７７μｍｏｌ）を加え、１５℃で１５ｈｒ撹拌した。飽和亜硫酸ナトリウム溶液１５ｍＬと３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて、０．５ｈ撹拌して抽出した。水相をジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせた後、飽和食塩水（２０ｍＬ＊２）を加えて洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、ろ過して回転蒸発により乾燥させた。メタノール５ｍＬを加えて０．５ｈｒ撹拌し、ろ過してろ過ケーキをメタノールで洗浄した（２ｍＬ＊２）。ろ過ケーキを減圧回転蒸発により乾燥させた。ＳＦＣ（キラルカラム：ＤＡＩＣＥＬＣＨＩＲＡＬＰＡＫＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ_３Ｈ_２ＯＩＰＡ］ＩＰＡ％：５０％－５０％、１０ｍｉｎ）により精製し、５（保持時間：９．６１分）を得た。 ¹H NMR(400MHz,CHCl_3-d)δppm 1.52-1.55(m,1H)1.67(s,3H)1.74－1.78(m,1H)2.04－2.08(m,1H)2.37(s,3H)2.58-2.60(m,4H)3.09－3.18(m,1H)3.18-3.21(m,4H)3.48－3.60(m,1H)3.93-3.95(m,1H)4.65(br d,J=3.2Hz,2H)5.18－5.22(m,1H)6.90(d,J=8.8Hz,2H)7.26(m,1H)7.44(br d,J=8.8Hz,2H)7.59-7.61(m,1H)7.85-7.91(m,1H)8.84(s,1H)。
MS m/z:531.2[M+H]⁺。

生物学的試験
実験例１：本発明の化合物の体外・体外酵素学的阻害活性
実験用の本発明の化合物はすべて自作したものであり、その化学名及び構造式が各化合物の製造実施例に記載されており、実験テストはＥｕｒｏｆｉｎｓにて行われ、実験結果は当該会社により提供された。
Ｗｅｅ１反応系に、２０ｍＭＴｒｉｓ－ＨＣｌ、ｐＨ８．５、０．２ｍＭＥＤＴＡ、５００μＭポリペプチド基質（ＬＳＮＬＹＨＱＧＫＦＬＱＴＦＣＧＳＰＬＹＲＲＲ）、１０ｍＭ酢酸マグネシウム、及び所定濃度の［８－３３Ｐ］－ＡＴＰ（強度は約５００ｃｐｍ／ｐｍｏｌ）を加えた。Ｍｇ^２＋とＡＴＰの混合液を加えた後、反応を開始させ、室温で４０ｍｉｎインキュベートした。３％リン酸緩衝液を加えて、反応を停止した。反応液１０μＬを連続ろ過機Ｐ３０でろ過し、７５ｍＭリン酸緩衝液で３回洗浄し、メタノールで１回洗浄し、毎回５ｍｉｎ洗浄した。乾燥後、シンチレーションカウンター法により値を読み取った。

実験結論
表１から明らかなように、本発明の化合物はＷｅｅ１キナーゼに対して優れた阻害作用を有する。

実験例２：ヒト膵臓癌ＰＣ－０７－００４９ヌードマウス皮下移植腫瘍モデルに対する試験薬物の生体内薬効学研究
実験方法：使用される実験動物はＢＡＬＢ／ｃヌードマウス（１群６匹）、６～８週齢、体重１６～２１ｇである。
ヒト膵臓癌ＰＣ－０７－００４９モデルを作成するときに、外科手術で切除された臨床サンプルから最初のソースを入手し、ヌードマウス体内に移植した後、Ｐ０世代とした。Ｐ０世代の腫瘍組織を次の世代に移植してＰ１世代とした。このようにヌードマウス体内に持続的に移植した。ここで、ＦＰ３の腫瘍はＰ２世代を経て蘇生したものである。ＦＰ３世代で生産した次の世代をＦＰ４とし、このように、ＦＰ５世代の腫瘍組織を今回の薬効試験に用いた。
ＰＣ－０７－００４９ＦＰ５腫瘍組織から壊死組織を除去した後、（２０～３０ｍｍ^３）の大きさにカットして、各ヌードマウスの右後背に皮下接種し、腫瘍の平均体積が約１９３ｍｍ^３に達すると、腫瘍体積に応じてランダムに群分けし、投与し始めた。
実験指標として、腫瘍の生長が阻害、遅延又は治癒されたか否かを調べた。ノギスで腫瘍直径を１週に２回測定した。化合物の腫瘍抑制効果をＴＧＩ（％）又は相対腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）で評価した。ＴＧＩ（％）は、腫瘍生長阻害率を示す。ＴＧＩ（％）の計算：ＴＧＩ（％）＝［（１－（特定の処置群の投与終了時の平均腫瘍体積－該処置群の投与開始時の平均腫瘍体積））／（溶媒対照群の治療終了時の平均腫瘍体積－溶媒対照群の治療開始時の平均腫瘍体積）］×１００％。
最終的な実験結果を以下に示す。

実験結論
表２から明らかなように、本発明の化合物３とゲムシタビンとを併用すると、マウスの体内の腫瘍に対する阻害作用を顕著に向上させた。

Claims

式（I）に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩
（式中、
は単結合又は二重結合であり、
ｎは１、２又は３であり、
環Ａは、Ｃ_６～１０アリール、５～１２員ヘテロアリール、Ｃ_３～８シクロアルキル、及び４～１０員ヘテロシクロアルキルから選ばれ、
Ｒ_１は、Ｈ及びＣ_１～３アルキルから選ばれ、ここで、前記Ｃ_１～３アルキルは、場合によって、１、２又は３個のＲ_ａによって置換され、
Ｒ_２及びＲ_３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、及びＣ_１～３アルキルから選ばれ、前記Ｃ_１～３アルキルは、場合によって、１、２又は３個のＲ_ｂによって置換され、且つ、Ｒ_２及びＲ_３は同時にＨではなく、
Ｒ_４は、Ｃ_３～８シクロアルキル及び４～１０員ヘテロシクロアルキルから選ばれ、前記Ｃ_３～８シクロアルキル及び４～１０員ヘテロシクロアルキルは、場合によって、１、２又は３個のＲ_ｃによって置換され、
Ｒ_５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、Ｃ_１～３アルキル、及びＣ_１～３アルコキシから選ばれ、ここで、前記Ｃ_１～３アルキルは、場合によって、１、２又は３個のＲ_ｄによって置換され、
Ｒ_ａは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、及びＮＨ_２から選ばれ、
Ｒ_ｂは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、及びＮＨ_２から選ばれ、
Ｒ_ｃは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、及びＣ_１～３アルキルから選ばれ、ここで、前記ＮＨ_２、及びＣ_１～３アルキルは、場合によって、１、２又は３個のＲによって置換され、
Ｒ_ｄは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、及びＮＨ_２から選ばれ、
Ｒは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、及びＮＨ_２から選ばれ、
前記５～１２員ヘテロアリール及び４～１０員ヘテロシクロアルキルは、Ｏ、－Ｓ－、及びＮから独立して選ばれるヘテロ原子を１、２、３又は４個含む。）。
環Ａは、Ｃ_６～８アリール及び５～１０員ヘテロアリールから選ばれる、請求項１に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
前記化合物は式（II）又は（III）に示される構造を有する、請求項１に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩
（式中、
は単結合又は二重結合であり、
ｎは１、２又は３であり、
Ｒ_１は、それぞれ独立して、Ｈ、及びＣ_１～３アルキルから選ばれ、ここで、前記Ｃ_１～３アルキルは、場合によって、１、２又は３個のＲ_ａによって置換され、
Ｒ_２及びＲ_３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、及びＣ_１～３アルキルから選ばれ、前記Ｃ_１～３アルキルは、場合によって、１、２又は３個のＲ_ｂによって置換され、且つ、Ｒ_２及びＲ_３は、同時にＨではなく、
Ｒ_４は、それぞれ独立して、Ｃ_３～８シクロアルキル及び４～１０員ヘテロシクロアルキルから選ばれ、前記Ｃ_３～８シクロアルキル及び４～１０員ヘテロシクロアルキルは、場合によって、１、２又は３個のＲ_ｃによって置換され、
Ｒ_５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、Ｃ_１～３アルキル、及びＣ_１～３アルコキシから選ばれ、ここで、前記Ｃ_１～３アルキルは、場合によって、１、２又は３個のＲ_ｄによって置換され、
Ｒ_ａは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、及びＮＨ_２から選ばれ、
Ｒ_ｂは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、及びＮＨ_２から選ばれ、
Ｒ_ｃは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、及びＣ_１～３アルキルから選ばれ、ここで、前記ＮＨ_２、及びＣ_１～３アルキルは、場合によって、１、２又は３個のＲによって置換され、
Ｒ_ｄは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、及びＮＨ_２から選ばれ、
Ｒは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、及びＮＨ_２から選ばれ、
前記４～１０員ヘテロシクロアルキルは、独立して、Ｏ、－Ｓ－、及びＮから選ばれるヘテロ原子を１、２、３又は４個含み、
「＊」付き炭素原子はキラル炭素原子であり、（Ｒ）若しくは（Ｓ）単一エナンチオマーの形態又は１種のエナンチオマーを豊富に含む形態で存在している。）。
前記化合物は、式（II－Ａ）又は（III－Ａ）に示される構造を有する、請求項３に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩
（式中、
ｒは１又は２であり、
Ｄは、それぞれ独立して、－Ｎ（Ｒ_６）－及び－Ｃ（Ｒ_７）（Ｒ_８）－から選ばれ、
Ｒ_６は、それぞれ独立して、Ｈ、及びＣ_１～３アルキルから選ばれ、ここで、前記Ｃ_１～３アルキルは、場合によって、１、２又は３個のＲ_ｅによって置換され、
Ｒ_７及びＲ_８は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、及びＣ_１～３アルキルから選ばれ、ここで、前記ＮＨ_２、及びＣ_１～３アルキルは、場合によって、１、２又は３個のＲ_ｆによって置換され、
Ｒ_ｅは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、及びＮＨ_２から選ばれ、
Ｒ_ｆは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、及びＣ_１～３アルキルから選ばれ、
「＊」付き炭素原子はキラル炭素原子であり、（Ｒ）若しくは（Ｓ）単一エナンチオマーの形態又は１種のエナンチオマーを豊富に含む形態で存在しており、
Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３は請求項３で定義したとおりである。）。
Ｒ_ｃは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＨ_３、及びＥｔから選ばれる、請求項１又は３に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
Ｒ_ｆは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＨ_３、及びＥｔから選ばれる、請求項４に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
Ｒ_１は、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ_３、及びＥｔから選ばれる、請求項１、３又は４のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
Ｒ_２及びＲ_３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＨ_３、及びＥｔから選ばれ、且つ、Ｒ_２及びＲ_３は同時にＨではない、請求項１、３又は４のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
Ｒ_５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＨ_３、Ｅｔ、及びＯＣＨ_３から選ばれる、請求項１又は３に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
Ｒ_６は、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ_３、及びＥｔから選ばれる、請求項４に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
Ｒ_７及びＲ_８は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_３、及びＥｔから選ばれる、請求項４に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
Ｒ_７は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_３、及びＥｔから選ばれる、請求項１１に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
Ｒ_８は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＨ_３、及びＥｔから選ばれる、請求項１１に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
構造単位
は、
から選ばれる、請求項４に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
構造単位
は、
から選ばれる、請求項１４に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
構造単位
は、
から選ばれる、請求項１５に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
構造単位
は、
から選ばれる、請求項１、３又は４のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
前記化合物は、式（II－Ａ１）、（II－Ａ２）又は（III－ＡＡ１）に示される構造を有する、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物、そのエナンチオマー、その光学立体異性体又はその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_６、Ｒ_７及びＲ_８は請求項１～１３で定義したとおりであり、
「＊」付き炭素原子はキラル炭素原子であり、（Ｒ）若しくは（Ｓ）単一エナンチオマーの形態又は１種のエナンチオマーを豊富に含む形態で存在しており、
上記
は、該化合物の（Ｚ）型立体異性体、（Ｅ）型立体異性体又は２種の立体異性体の混合物を示す。）。
前記化合物は式（II－１）、（II－２）又は（III－Ａ１）に示される構造を有する、請求項１８に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_６、Ｒ_７及びＲ_８は請求項１８で定義したとおりであり、
「＊」付き炭素原子はキラル炭素原子であり、（Ｒ）又は（Ｓ）単一エナンチオマーの形態又は１種のエナンチオマーを豊富に含む形態で存在している。）。
以下の式の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
以下の構造を有する、請求項２０に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩の、Ｗｅｅ１関連疾患を治療する医薬品の製造における使用。