JP7500117B2 - 体液に含まれる成分の濃度を測定するシステムおよび方法 - Google Patents

Description

本発明は、生体の体液に含まれる成分の濃度を測定するシステムおよび方法に関するものである。

国際公開ＷＯ２０１９／１１７１７７号公報には、細胞から得られるラマンスペクトルに基づいて、従来よりも正確に細胞の種類を判別することを可能にする判別方法、学習方法、判別装置及びコンピュータプログラムを提供することが記載されている。試料に含まれる細胞の種類を判別する方法において、一つの未判別の細胞から一つのラマンスペクトルを取得し、種類の判明している複数の細胞の夫々から一つずつ得られたラマンスペクトルからなる複数のラマンスペクトルの主成分分析により得られた複数の主成分のスペクトルに対して、前記未判別の細胞のラマンスペクトルが一致する度合を示す複数の一致度を計算し、前記主成分分析により得られた前記種類の判明している複数の細胞の夫々に対応する複数の主成分スコアを、教師あり学習を用いる学習モデルによって種類別に分類した結果に基づいて、前記複数の一致度を分類することにより、前記未判別の細胞の種類を判別することが記載されている。

特開２０１２－２７００８号公報には、血漿グルコース濃度の測定の精度を上げる技術を提供するために以下のステップを経て血漿グルコースの測定を行うことが記載されている。血液中の血球を溶血させ測定用試料を調製する試料調製ステップ、前記測定用試料を用いて全血のグルコース濃度を測定する全血グルコース測定ステップ、前記血液中の血球と血漿の比率、並びに、既知の値である血球の液体成分比率及び血漿の液体成分比率から、全血の液体成分比率を算出する全血液体成分比演算ステップが記載されている。

生体の体液、例えば、血液には主な組成成分として血球と血漿とが含まれ、血球としては、赤血球、白血球、血小板などが含まれる。また、生体の健康状態をチェックするためには、主な組成成分とは別に、血液中のグルコース、ヘモグロビンＡ１ｃ、クレアチニン、アルブミンなどの測定が求められ、血糖値の測定基準としては血漿血糖値が要求される。多様な成分が含まれる血液などの体液に含まれる測定の対象（ターゲット）となる成分の濃度を精度よく測定することは容易ではない。さらに、指標として血漿血糖値のように、特定の組成成分中の測定値が重要であることもある。

本発明の一態様は、体液に含まれる成分の濃度を測定するシステムである。このシステムは、流れている状態の体液の少なくとも一部にレーザー光を照射して得られるスペクトルを時系列で含むデータを取得する装置と、取得されたデータに含まれる解析対象のスペクトルを、体液の複数の主たる構成成分のいずれかが主として反映された複数の参照スペクトルの中の、解析対象のスペクトルと類似性の高い解析参照スペクトルに基づき解析し、体液中のターゲットの成分の濃度を判断する解析装置とを有する。

体液、例えば血液にレーザー光を照射して得られるラマンスペクトルから血中のグルコース濃度を得ることが行われようとしている。その検査方法の一例は、従来の全血のグルコース濃度を測定している手続きにしたがって、時系列的に得られた複数のラマンスペクトルを平均化して、平均化されたスペクトルに含まれるグルコースに関連したピークの高さあるいは形状からグルコース濃度を求めることが検討されている。しかしながら、本願の発明者は、流れている状態の体液、例えば、血管を流れる血液から、血球の速度よりも短い間隔でラマンスペクトルを取得すると、それらのラマンスペクトルは平均的な濃度を示す情報ではなく、特に、比較的細い血管においては、スペクトルが経時的に変化することを見出した。

それらのスペクトルを平均化して全血のスペクトルとすることは可能であろう。しかしながら、経時的に変化するスペクトルに血液の主たる構成成分である血球および血漿の情報、さらには、赤血球、白血球、血小板などの異なる成分の情報が含まれているとすると、主たる構成成分をそれぞれ反映した複数のスペクトルを平均化することにより、それらの情報より一般的に小さい、ターゲットの成分の濃度を示す情報、例えば、グルコースの濃度に関する情報は、平均化により埋没してしまう可能性がある。したがって、単に、数多くのスペクトルを平均化しても、測定精度は向上せず、逆に、ターゲットの成分の濃度を精度よく測定することを困難にしている可能性がある。

一方、流れている状態の体液にレーザー光を照射して得られる複数のスペクトルを時系列で含むデータにおいては、それら複数のスペクトルを時系列で分類（区別、分解、分画）することが可能であり、それらのスペクトルには体液の主要な構成成分を時分解（分画）した情報が含まれることを本願の発明者らは見出した。すなわち、主要な構成成分が一様には含まれていない体液のスペクトルを、体液が流れている状態で取得することにより、それら主要な構成成分を分画した情報を得ることが可能となる。このため、解析対象のスペクトルを、体液の複数の主たる構成成分のいずれかが主として反映された複数の参照スペクトルの中の、解析対象のスペクトルと類似性の高い解析参照スペクトルに基づき（参照として）解析することにより、体液中に含まれるターゲットの成分の濃度を精度よく測定できる。さらに、複数の主たる構成成分のいずれかを特定し、それに含まれるターゲットの成分の濃度を判断することが可能となる。

例えば、血液の場合、複数の参照スペクトルは、血球成分を主たる構成成分として含むものと、血漿成分を主たる構成成分として含むものと、それらが混合した成分を含むもの、などが含まれる。血球成分を主たる構成成分として含む参照スペクトルは、さらに、赤血球の成分を主たる構成成分として含むものなどに分けることができる可能性がある。複数の参照スペクトルの中の、例えば、血漿成分を主として含むスペクトルに類似する解析対象のスペクトルを、血漿成分を含む平均的なスペクトルを解析参照スペクトルとして参照して解析することにより、他の主たる構成成分、例えば、血球成分の情報が解析時の参照情報として不利益（ノイズ）となることを抑制でき、グルコースなどのターゲットの成分の濃度の測定精度を向上できる。さらに、糖尿病などの判断の基準となる血漿グルコース濃度を直に取得することも可能となる。

血球成分、血漿成分などの構成成分を主として含む参照スペクトルは、それぞれの構成成分の情報を含むスペクトルとして予め与えられていてもよい。時系列に取得されたデータに含まれる複数のスペクトルの中に繰り返し現れる類似性の高いスペクトルを含む類似スペクトル群に基づき解析参照スペクトルを決定してもよい。さらに、類似スペクトル群と、体液の複数の主たる構成成分のいずれかが主とした複数の標準スペクトルとから参照スペクトルを求めてもよい。また、システムは、参照スペクトルを生成する装置を含んでいてもよく、類似性の高いスペクトルから参照スペクトルを自動的に生成する（自己学習する）装置を含んでいてもよい。

データを取得する装置は、クラウドなどからデータを取得する装置であってもよく、オンサイトで生体からデータを取得する検出装置であってもよい。検出装置は、ラマンスペクトルを取得するラマン分光装置を含んでいてもよく、生体から非侵襲でデータを取得する装置であってもよい。体液は典型的には血液であり、複数の主たる成分は、血漿成分および血球成分を含んでもよい。複数の主たる成分は、赤血球、白血球および血小板の少なくともいずれかの成分と、血漿成分とを含んでもよい。ターゲットの成分はグルコース、ヘモグロビンＡ１ｃ、クレアチニンおよびアルブミンの少なくともいずれかを含んでもよい。

本発明の他の態様の１つは、体液の成分を検出する方法である。この方法は、流れている状態の体液にレーザー光を照射して得られるスペクトルを時系列で含むデータを取得することと、取得されたデータに含まれる解析対象のスペクトルを、体液の複数の主たる構成成分のいずれかが主として反映された複数の参照スペクトルの中の、解析対象のスペクトルと類似性の高い解析参照スペクトルに基づき解析し、体液中のターゲットの成分の濃度を判断することとを有する。この方法は、取得されたデータに含まれる複数のスペクトルの中に繰り返し現れる類似性の高いスペクトル群に基づき解析参照スペクトルを決定することをさらに有してもよい。

本発明の他の態様の１つは、体液に含まれる成分の濃度を測定する方法であって、流れている状態の体液の少なくとも一部にレーザー光を照射して得られるスペクトルを時系列で含むデータを取得することと、取得されたデータに含まれる複数のスペクトルの中に繰り返し現れる類似性の高いスペクトルを含む類似スペクトル群に含まれる解析対象のスペクトルを、類似スペクトル群に共通するスペクトル成分を含む解析参照スペクトルに基づき解析し、体液中のターゲットの成分の濃度を判断することとを有する方法である。

判断することは、体液中の複数の主たる構成成分のいずれかに含まれるターゲットの成分の濃度を判断することを含んでもよい。また、取得することは、生体からデータを取得することを含んでもよく、取得することは、ラマンスペクトルを取得することを含んでもよく、これらの方法により非侵襲でデータを取得することを含んでもよい。

血管を流れる血液のＣＡＲＳスペクトを取得するシステムの一例を示す図。 プローブの一例を示す図。 血液のＣＡＲＳスペクトルの一例を示す図。 全血のＣＡＲＳスペクトルの一例を示す図。 生体（人体）から得られるＣＡＲＳスペクトルの例を示す図。 血管中を流れる血液のＣＡＲＳスペクトルの例を示す図。 赤血球の主たる構成成分とするＣＡＲＳスペクトルの一例を示す図。 血漿成分を主とするＣＡＲＳスペクトルの一例を示す図。 グルコース濃度を反映した血液のＣＡＲＳスペクトルの一例を示す図。 グルコース濃度とＲＢＣライクのＣＡＲＳスペクトルの関連ピーク強度との相関を示す図。 グルコース濃度とＰｌａｓｍａライクのＣＡＲＳスペクトルの関連ピーク強度との相関を示す図。 グルコース濃度の測定方法の一例を示すフローチャート。

発明の実施の形態

図１に本発明に関連して、サンプル（生体）の血管を流れる血液を観察対象（モニタリングの対象）とし、血液由来のラマンスペクトルを取得するシステム（体液検査システム、生体監視システム、血液検査システム）の概要を示している。このシステムの一例は、生体５の血管５ａにレーザー光を照射して、血管５ａを流れる血液を観察対象（検出対象）５ｔとしてＣＡＲＳ（コヒーレント反ストークスラマン散乱、Coherent Anti-Stokes
Raman Scattering）スペクトル５１を取得し、生体５の状態を監視（モニタリング）
する生体監視システム３０である。生体監視システム３０は、生体５の健康を維持するための薬剤を注入する投薬システム３８を備えていてもよい。生体監視システム３０の一例はスマートウォッチなどの通信機能およびユーザーインターフェイスを内蔵したウェアラブルな携帯端末である。投薬システム３８の一例は、生体５の皮膚を介して薬剤を注入するシステムであり、インジェクタ３８ａと、インジェクタ３８ａに所定の薬剤を供給する供給装置（供給ユニット）３８ｂとを含んでいてもよい。

生体監視システム（生体管理システム）３０の一例は血糖値を測定する測定システム（血糖値測定装置）である。生体監視システム３０は、血管５ａを流れる血液５ｔからＣＡＲＳスペクトル５１を取得するラマン分光装置（光学系）１０を含む検出装置３１と、検出装置３１から入力インターフェイス３２を介して得られたＣＡＲＳスペクトル５１を解析して血漿血糖値を出力する血糖値モニター３３とを有する。図１に示したラマン分光装置１０は一例であり、実験用に生体５としてマウスの耳を対象として、耳の血管５ａを流れる血液５ｔを観察対象としたシステムを示している。ラマン分光装置１０は、非侵襲で生体５の皮膚を介して血管５ａを流れる血液５ｔの信号が得られるものであればよく、この例に限定されるものではない。また、ラマン分光装置１０は、生体内に埋め込まれたインプラントで光路を制御したり、生体内に人口血管（バイオポート）を埋め込んで血液の流れを皮膚直下に形成したりするなどの低侵襲的な手法を備えたものであってもよい。

ラマン分光装置１０は、観察対象の血管中の血液５ｔにレーザー光を照射してＣＡＲＳ光を取得するためのプローブ（探査端、サンプラー）１３と、プローブ１３を介して血液５ｔにポンプ光（例えば波長１０３０ｎｍ）５９ｐおよびストーク光（例えば波長１１００－１３００ｎｍ）５９ｓとを照射するためのレーザー源１１と、血液５ｔから発せられるＣＡＲＳ光５０のスペクトル５１を取得するスペクトロメータ１２とを含む。ストークス光５９ｓは波長帯の広いブロードバンドタイプであってもよく、可変長レーザーを用いたナローバンドタイプであってもよい。さらに、レーザー源１１は、さらに、プローブ光（例えば波長７８０ｎｍ）を出力するものであってもよく、ラマン分光装置１０は、遅延時間を考慮した時間依存型のＣＡＲＳスペクトルを取得するものであってもよい。

このラマン分光装置１０は、実験に適した構成となっており、さらに、プローブ１３を介してサンプル５に照射されているレーザーのポジションを光学的に確認するための可視光源１５と、サンプル５を透過した可視光によりレーザーのポジションを確認するためのカメラ（ＣＣＤカメラ）１６と、レーザーおよびＣＡＲＳ光と可視光とを分離するためのダイクロイックミラー１７および１８とを含む。レーザー光と可視光とを分離するためのダイクロイックミラー１７の一例は波長７５０ｎｍ以上を透過するフィルターであり、ＣＡＲＳ光と可視光と分離するためのダイクロイックミラー１８の一例は波長８０５ｎｍを中心とするＳＰフィルターである。ラマン分光装置１０は、適当な光路を形成するためのミラーＭ１～Ｍ４、プリズムなどの光学素子を含んでいてもよい。

レーザー源１１からはｆＳ（フェムト秒）からｐＳ（ピコ秒）のパルス状のレーザーが放出され、スペクトロメータ１２では、例えば、８ｍＳ（ミリ秒）単位で積分された解析対象のスペクトル（第１のスペクトル）５１が断続的（時系列）に得られる。したがって、検出装置３１は、時系列に得られた複数の解析対象のスペクトル５１を含むデータ５２を出力でき、血糖値モニター３３は入力インターフェイス３２を介してデータ５２を取得できる。なお、パルス幅、積分時間は一例に過ぎない。

血糖値モニター３３は、インターフェイス３２を介して取得したデータ５２に含まれる解析対象のスペクトル５１を解析する解析装置２０を含む。解析装置２０は、体液にレーザー光を照射して得られた体液の成分が反映された解析対象のスペクトル５１を、体液の複数の主たる構成成分のいずれかが主としてそれぞれ反映された複数の参照スペクトル（第２のスペクトル）５４の中の解析対象のスペクトル５１と類似性の高い解析参照スペクトル５３に基づき解析し、体液に含まれるターゲットの成分、例えばグルコースの濃度を判断する第１の解析ユニット２１を含む。第１の解析ユニット２１は、解析参照スペクトル５３に基づく多変量解析（主成分分析）などの解析手法を用いて濃度を判断する解析ユニットであってもよい。また、第１の解析ユニット２１は、解析対象のスペクトル５１と類似性の高い解析参照スペクトル５３に基づき、所定のターゲットの成分の濃度を推定することを事前に学習した学習モデル（ＡＩ（１））２１ａを含んでいてもよい。

解析装置２０は、さらに、取得されたデータ５２に含まれる複数のスペクトル５１の中に繰り返し現れる類似性の高いスペクトルを含む類似スペクトル群５５に基づき解析参照スペクトル５３を決定する参照スペクトル生成装置２２を含んでいてもよい。生成装置２２は、複数の解析対象のスペクトル（第１のスペクトル）５１の中の、一部のスペクトル成分の相関または類似性の高い複数のスペクトルのグループ５５から複数の参照スペクトル（第２のスペクトル）５２を自己学習する装置（ＡＩ（２））２２ａを含んでいてもよい。

解析装置２０は、ラマン分光装置１０により得られた、流れている状態の体液（血液）５ｔにレーザー光を照射して時系列で（経時的に、断続的に）得られた複数の解析対象のスペクトル５１から学習モデル２１ａにより血液５ｔに含まれるグルコース（ターゲット）の成分の濃度を得る。学習モデル２１ａは、ライブラリ２５に格納された、予め与えられた複数の参照スペクトル（第２のスペクトル）５４に基づきグルコースなどのターゲットの成分の濃度を得るように学習されたものであってもよい。自己学習装置２２ａは、予め得られている血液の主たる構成成分、例えば、赤血球、血漿などの標準スペクトル５６を参照し、ラマン分光装置１０から得られる複数の解析対象のスペクトル５１の中の、標準スペクトル５６との類似性または相関性の高い複数のスペクトルのグループ５５から、濃度を判断するための基準となる解析参照スペクトル５３を含む参照スペクトル５４を生成（自己学習）するものであってもよい。

解析装置２０は、学習モデル２１ａおよび２２ａの協働により、取得されたデータ５２に含まれる複数のスペクトル５１の中に繰り返し現れる類似性の高いスペクトルを含む類似スペクトル群５５に含まれる解析対象のスペクトル５１を、類似スペクトル群に共通するスペクトル成分を含む解析参照スペクトル５３に基づき解析し、体液中のターゲットの成分の濃度を判断する機能を含んでいてもよい。

生体監視システム３０は、得られたグルコースなどのターゲットの成分の濃度を出力する出力インターフェイス３５を含んでいてもよい。出力インターフェイス３５は、測定された血液中のグルコースの濃度として出力してもよく、濃度を測定するために参照された解析参照スペクトル５３に含まれる主たる構成成分、例えば血漿を参照して、血漿とともに流動する（主たる構成成分中の）グルコースの濃度（血漿血糖値）として出力する機能（血漿血糖値出力装置）３５ａを含んでいてもよい。出力インターフェイス３５は、血漿に限らず、赤血球などの他の主たる構成成分に含まれるターゲットの成分の濃度を構成成分毎に出力する機能３５ｂを含んでいてもよい。

図２にプローブ１３の一例を示している。このプローブ１３は、このシステム３０のサンプルであるマウスの耳たぶ５を挟み込んで耳たぶ５の血管５ａを流れる血液５ｔを観察対象としてレーザー光５９ｐおよび５９ｓを照射し、非侵襲でＣＡＲＳ光５０を取得する。プローブ１３は耳たぶ５を挟み込む上下の透光性の板１３ａおよび１３ｂと、それらの板１３ａおよび１３ｂの間隔を変えることができるアクチュエータ、例えばピエゾアクチュエータ１３ｃとを含む。このプローブ１３のアクチュエータ１３ｃは、血管５ａを圧迫して血液５ｔの流速を制御する機構として機能する。

血管５ａを圧迫することにより血管５ａの断面積を制御することが可能であり、血管５ａ中を流れる血液５ｔの流速を制御できる。例えば、断面積を小さくすることにより、血流を遅くできるとともに、血液５ｔに含まれる主たる構成成分である赤血球などの血球成分の通過を阻害でき、血球成分（赤血球）を断続的に通過させ、その間に血漿成分が主となる時間的なタイミングを作りやすい。したがって、血管５ａを流れる血液５ｔを測定することにより、血液５ｔに含まれる主たる構成要素、例えば、赤血球と血漿とを時間的に分画した状態で測定でき、主たる構成要素が、より特徴的に表れるスペクトルを得ることができる。プローブ１３はフィンガークリップ型や、その他の皮膚の薄い部分を挟むタイプ、あるいは皮膚に圧着され皮膚表面の毛細血管に圧力を加えられるタイプなどであってもよい。プローブ１３は、入射するレーザー光５９ｐおよび５９ｓに対して前方に皮膚を透過したＣＡＲＳ光５０を取得するタイプであってもよく、入射するレーザー光５９ｐおよび５９ｓに対して後方あるいは斜めに放出されるＣＡＲＳ光５０を取得するタイプであってもよい。なお、図２に示したサイズは、サンプル５としてマウスの耳たぶを挟み込んで圧力を加えるのに適したものであり、プローブ１３のサイズはこれに限定されない。

図３に、血液５ｔ（in-vitro, ex-vivo）のＣＡＲＳスペクトルの一例を示している。
図３（ａ）は、マウスの血液５ｔを採取した後、溶血させたサンプル（全血）のＣＡＲＳスペクトル（Raw Spectrum）６１を、水のＣＡＲＳスペクトル６９と比較して示している。溶血サンプルのＣＡＲＳスペクトル６１は、いくつかの領域６８で水のＣＡＲＳスペクトル６９と明確な差が見られる。図３（ｂ）に、溶血サンプル（hemolyzed whole blood
）のＣＡＲＳスペクトルのＭＥＭ（最大エントロピー法）により解析したスペクトル（ＭＥＭスペクトル）６２を示している。ＭＥＭスペクトル６２では原スペクトル６１の特徴が強調して表される。

図４に、上述したシステム３０により、マウスの耳５の血管５ａを流れる血液５ｔ（in-vivo）から取得されたＣＡＲＳスペクトル５１の一例を示している。図４（ａ）に、図
３（ｂ）の全血（hemolyzed blood）のＣＡＲＳスペクトル（ＭＥＭスペクトル）６２を
比較のために示し、図４（ｂ）に、システム３０により取得されたＭＥＭスペクトル５１を示している。これらの体内（in-vivo）のＣＡＲＳスペクトル５１は、図３（ｂ）に示
した体外（in-vitro）の溶血サンプルのＭＥＭスペクトル６２と同様の特徴を備えている。したがって、システム３０により、非侵襲で、血管５ａ中を流れる血液５ｔを示すＣＡＲＳスペクトル５１が精度よく得られることがわかる。

なお、図４（ｂ）に示したＭＥＭスペクトル５１は、積分時間２５ｍｓｅｃ（ｍ秒）で１秒間測定した結果を示しており、１秒間で得られた４０のスペクトルの概要を示している。

図５に、生体から得られるＣＡＲＳスペクトルのいくつかの例を比較して示している。図５（ａ）は、溶血（全血）のＣＡＲＳスペクトル（ＭＥＭスペクトル）６２を示している。図５（ｂ）は、表皮（shallow skin）のＣＡＲＳスペクトル（ＭＥＭスペクトル）６３の一例を示している。図５（ｃ）は、血管を外した皮膚下組織（tissue）のＣＡＲＳスペクトル（ＭＥＭスペクトル）６４の一例を示している。いずれのスペクトルも異なる特徴を示しており、システム３０において、血管５ａを観察対象としたときにて血管由来のＣＡＲＳスペクトルを判別できることがわかる。また、システム３０においては、カメラ１６により、ＣＡＲＳスペクトルを取得するためにレーザーを照射している位置が画像により確認できるようになっている。

図６に、このシステム３０により、血管５ａを流れる血液５ｔから得られたＣＡＲＳスペクトル（ＭＥＭスペクトル、in-vivo）５１をさらに詳しく解析した様子を示している
。図６（ａ）は、８ｍｓｅｃ（ｍ秒）単位で積分したＣＡＲＳスペクトル（ＭＥＭスペクトル）５１であって、１秒間に、時系列で（断続的に）得られた複数のスペクトルを重ね合わせて示している。これらのＣＡＲＳスペクトル５１は、図１に示したシステム３０においてデータ５２に含まれるスペクトルの一例である。これらのスペクトル５１は、血液５ｔから得られるＣＡＲＳスペクトルであり、全体の傾向は似ているように見えるが、ピークの高さなどが異なるいくつかのパターンのスペクトルが繰り返し現れていることがわかる。

図６（ｂ）に、これらのスペクトル５１を主成分解析（ＰＣＡ）した結果を示している。多変量解析の１つである主成分分析により、相関のある多数の変数から、相関のない、少数で全体のばらつきを最もよく表す主成分となる変数を合成することができ、データの次元を削減することができる。本例においては、血液から取得されたスペクトル５１は、類似性の高い３つのグループ５５ａ、５５ｂおよび５５ｃに分類できる。第１のグループ５５ａは、血球、特に、赤血球（ＲＢＣ）の成分が主に反映されたスペクトル群であり、第２のグループ５５ｂは、血漿（ｐｌａｓｍａ）の成分が主に反映されたスペクトル群であり、第３のグループ５５ｃは、赤血球と血漿とが混合されたスペクトル群であると想定される。

図６（ｃ）に、第１のグループ（スペクトル群）５５ａの代表的なスペクトル、例えば、グループ５５ａのスペクトルを平均化したスペクトル５３ａを示している。このスペクトル（ＲＢＣスペクトル）５３ａは、血球、特に、赤血球（ＲＢＣ）の成分を強く反映したスペクトルであると想定される。図６（ｄ）に、第２のグループ（スペクトル群）５５ｂの代表的なスペクトル、例えば、グループ５５ｂのスペクトルを平均化したスペクトル（血漿スペクトル、ｐｌａｓｍａスペクトル）５３ｂを示している。このスペクトル５３ｂは、血漿（ｐｌａｓｍａ）の成分を強く反映したスペクトルであると想定される。このように、血管５ａを流れる血液５ｔから得られるＣＡＲＳスペクトル５１には、赤血球の成分が主に反映されたスペクトル群５５ａに属するスペクトルと、血漿の成分が主に反映されたスペクトル群５５ｂに属するスペクトルと、赤血球および血漿の両方の成分が反映されたスペクトル群５５ｃに属するスペクトルとの、大きく分けて３つのパターンのスペクトルが、時間経過により繰り返し含まれることがわかる。

発明者らの解析によると、これらの異なるパターンのスペクトル群５５ａ～５５ｃに属するスペクトルが繰り返される時間間隔は血液の流速に依存すると判断される。血管５ａの血液５ｔの流速は、血管５ａを圧迫する圧力により血管の口径や形状が変動したり、食後などで血糖量が変動することにより変わり、その血液の流速の変動が血液から得られるＣＡＲＳスペクトル５１のパターンの変動と有意に関連性があることがわかった。また、血管５ａを流れる血液５ｔの速度（血流）をさらに遅くしたり、流れている血液５ｔから得られるＣＡＲＳスペクトル５１の積分時間を短縮することにより、繰り返し現れるパターンとして、血液の他の成分、例えば、血小板、白血球の成分が強く反映したスペクトルを識別できると考えられる。

図７に、体外で赤血球を溶血したサンプル（in-vitro）から取得したＣＡＲＳスペクトル５６ａの一例（図７（ａ））と、システム３０により非侵襲（in-vivo）で得られた、
赤血球の成分が反映されていると考えられるタイミングのＣＡＲＳスペクトル５１ａの一例（図７（ｂ））とを比較して示している。これらのスペクトルは特徴が共通していると考えられる。

図８に、体外で血漿サンプル（in-vitro）から取得したＣＡＲＳスペクトル５６ａの一例（図８（ａ））と、システム３０により非侵襲（in-vivo）で得られた、血漿成分が反
映されていると考えられるタイミングのＣＡＲＳスペクトル５１ｂの一例（図８（ｂ））とを示している。これらのスペクトルも特徴が共通していると考えられる。したがって、血管５ａを流れる血液５ｔを観察対象としてＣＡＲＳスペクトル５１を時系列で連続的に、または、短時間で平均化あるいは積分した結果を断続的に得ると、血液５ｔの主な構成成分の中の、異なる構成成分、例えば、血漿と、血球（本例では赤血球）とをそれぞれ反映したＣＡＲＳスペクトル５１ｂおよび５１ａが、血流に応じた所定のタイミングで得られることがわかる。特に、皮膚表面に近い、毛細血管あるいはそれに準ずる細い血管内を流れる血液を観察対象とする場合は、その傾向が顕著に表れると考えられる。

図９（ａ）に、本例のシステム３０において、マウス５の血液にグルコース溶液を注入した後に、１秒間に得られる複数のＣＡＲＳスペクトル５１を示している。これらのＣＡＲＳスペクトル５１は、血液５ｔ中のグルコース濃度の変化が反映されていると考えられる。さらに、図９（ｂ）に、これらのＣＡＲＳスペクトル５１中で、赤血球の成分を主体とするグループ５５ａに属すると判断されるＣＡＲＳスペクトル５１ａを抜き出して示している。これらの赤血球の成分が主に反映されたスペクトル（ＲＢＣライクスペクトル）５１ａは、データ５２の中に時系列で（経時的に）取得された複数のＣＡＲＳスペクトル５１の中に周期的に現れる。したがって、ＲＢＣライクスペクトル５１ａは、データ５２に含まれるＣＡＲＳスペクトル５１の中から時間（タイミング、時間間隔）により選択してもよく、ＲＢＣスペクトル５３ａに類似すると判断できるスペクトルを選択してもよい。血漿の成分を主体するするグループ５５ｂに属すると判断されるＣＡＲＳスペクトル（ｐｌａｓｍａライクスペクトル）５１ｂも同様にデータ２に含まれる複数のＣＡＲＳスペクトル５１から選択（抽出）することができる。ｐｌａｓｍａライクスペクトル５１ｂは、データ５２に含まれるＣＡＲＳスペクトル５１の中から時間（タイミング、時間間隔）により選択してもよく、ｐｌａｓｍａスペクトル５３ｂに類似すると判断できるスペクトルを選択してもよい。

図９（ａ）に示したＣＡＲＳスペクトル５１には、主成分の差によるバリエーションの他に、グルコース濃度による変動がみられる。例えば、発明者らの事前解析によると、一例として、波長９２８ｎｍ近傍（Ｐｇ１）の値にグルコース濃度が強く反映され、波長９２６－９２７ｎｍ近傍（Ｐｇ０）の値はグルコース濃度の影響を受けにくいことが分かった。したがって、ＲＢＣライクと分類されたスペクトル５１ａおよびＰｌａｓｍａライクと分類されたスペクトル５１ｂを、それぞれ標準となるＲＢＣスペクトル５３ａおよびＰｌａｓｍａスペクトル５３ｂと比較することにより、それぞれ異なる主成分のピークに対してグルコースをターゲットとして、その濃度を個別にさらに精度よく示す関係を解析することができる。１つの好適な方法は、それぞれのスペクトル５３ａおよび５３ｂに基づいて、グルコースの濃度の変化を事前に学習した学習モデルＡＩ２１を採用することであることは上記に説明した通りである。

簡易的にグルコースの濃度を求める一例は、ＲＢＣライクと分類されたスペクトル５１ａを、標準となるＲＢＣスペクトル５３ａと比較し、例えば、波長９２０－９３０ｎｍの強度が同一となるようにリスケーイル（拡大および／または縮小）し、所定のピーク間の強度とグルコース濃度との相関を事前に得ておくことにより判断することである。例えば、ＲＢＣライクスペクトル５１ａにおいては、発明者らの解析によると、波長９２８ｎｍの強度Ｉ_１と、波長９２６．２ｎｍの強度Ｉ_０の差分（Ｉ_１－Ｉ_０）とグルコース濃度との相関が高く、血液中のグルコース濃度、特に、赤血球とともに移動するグルコース濃度を精度よく判断できることが分かった。Ｐｌａｓｍａライクスペクトル５１ｂにおいては、波長９２８．５ｎｍ）の強度Ｉ_３と、波長９２６－９２７ｎｍの強度の平均値Ｉ_２との差分（Ｉ_３－Ｉ_２）とグルコース濃度との相関が高く、血液中のグルコース濃度、特に、血漿とともに移動するグルコース濃度（血漿血糖濃度）を精度よく判断できることが分かった。

図１０に、図９（ｂ）において選択されたＲＢＣライクスペクトル５１ａに含まれるグルコース関連のピークの強度差、本例においては上述した差分（Ｉ_１－Ｉ_０）と、グルコースメータ（Glucometer (SMBG) ニプロ社製 Freestyle Freedom Lite）により得られた
グルコース濃度との相関を示している。したがって、解析装置２０を用いて、血管５ａを流れる血液５ｔから得られた複数のＣＡＲＳスペクトル５１から、ＲＢＣライクのグループ５５ａに含まれるＲＢＣライクスペクトル（解析対象のスペクトル、第１のスペクトル）５１ａに対して、標準となるＲＢＣスペクトル５３ａを選択し、ＲＢＣスペクトル５３ａを解析参照スペクトル（第２のスペクトル）として、血液中のターゲットとなるグルコースの濃度を求めることにより、極めて高い精度で血液中のグルコース濃度、特に、赤血球とともに流れる（赤血球中の）グルコース濃度を判断（推定）できることがわかる。

図１１に、同様に、データ５２に含まれるＣＡＲＳスペクトル５１の中から、血漿の成分を主体とするＣＡＲＳスペクトル（血漿ライクスペクトル、Ｐｌａｓｍａライクスペクトル）のグループ５５ｂに含まれるＰｌａｓｍａライクスペクトル（解析対象のスペクトル、第１のスペクトル）５１ｂに対して、標準となるＰｌａｓｍａスペクトル５３ｂを選択し、Ｐｌａｓｍａスペクトル５３ｂを解析参照スペクトル（第２のスペクトル）として、血液中のターゲットとなるグルコースの濃度を求めた結果を示している。具体的には、Ｐｌａｓｍａライクスペクトル５１ｂに含まれるグルコース関連のピークの強度差、本例においては上述した差分（Ｉ_３－Ｉ_２）と、グルコースメータにより得られたグルコース濃度との相関を示している。

本図から分かるように、血液５ｔから得られたＣＡＲＳスペクトル５１を時間で分解（分画）したＰｌａｓｍａライクスペクトル５１ｂから、それらの標準または平均となるＰｌａｓｍａスペクトル５３ｂを参照して求められたグルコース濃度（強度）と、グルコースメータにより得られたグルコース濃度とは高い相関を示している。したがって、ターゲットとなるグルコースの血液中の濃度を極めて高い精度で測定できる。さらに、血管中を血漿とともに流れる（血漿中の）グルコース濃度を判断（推定）できる。糖尿病における血糖値モニターとしては血漿グルコース濃度が参照され、グルコースメータなどにおいてはヘマトクリット補正により血漿グルコース濃度を示すように設計されているものがある。これに対し、本例のシステム３０においては、血漿グルコース濃度を、血漿ライク（Ｐｌａｓｍａライク）のＣＡＲＳスペクトル５１ｂから直に導くことが可能となる。

図１２に、本例のシステム３０において、血管中を流れる血液から、ターゲット、例えばグルコースの濃度を求める方法をフローチャートにより示している。ステップ７１において、血糖値モニター３３は、入力インターフェイス３２を介して血管５ａを流れる血液５ｔからの複数のＣＡＲＳスペクトル５１を時系列で含むデータ５２を取得する。データ５２は、検出装置３１からオンサイトまたはリアルタイムで取得されたデータであってもよく、過去に測定され、クラウドなどに予め蓄積されたデータであってもよい。ステップ７２において、入力インターフェイス３２または解析装置２０が、ある程度の期間にわたり測定されたＣＡＲＳスペクトル５１が得られたと判断したり、纏まりのあるデータ５２が取得されたと判断すると、データ５２に含まれるＣＡＲＳスペクトル５１の解析を開始する。

解析装置２０は、取得されたデータ５２に含まれる解析対象のスペクトル５１を、体液の複数の主たる構成成分のいずれかが主として反映された複数の参照スペクトルの中の、解析対象のスペクトルと類似性の高い解析参照スペクトルに基づき解析し、体液中（血液中）のターゲット（グルコース）の成分の濃度を判断する。まず、ステップ７３において、第１の解析ユニット２１により、取得されたデータ５２に含まれる複数のスペクトル５１の中に繰り返し現れる類似性の高いスペクトル群に基づき、解析参照スペクトルを決定する。具体的には、データ５２に含まれているＣＡＲＳスペクトル５１を、赤血球を主たる構成成分とするＲＢＣライクスペクトルのグループ５５ａと、血漿を主たる構成成分とするＰｌａｓｍａライクスペクトルのグループ５５ｂとに分類し、解析の際に参照する解析参照スペクトルとしてＲＢＣスペクトル５３ａまたはＰｌａｓｍａスペクトル５３ｂを決定する。

この際、参照スペクトル生成装置２２により、類似スペクトル群に共通するスペクトル成分を含む解析参照スペクトルを自動生成してもよい。具体的には、ステップ７４において、参照スペクトルの生成が指定されていると、ステップ７５において、参照スペクトル生成装置２２は、グルーピングされたＣＡＲＳスペクトル群であるＲＢＣライクスペクトルのグループ５５ａおよびＰｌａｓｍａライクスペクトルのグループ５５ｂのそれぞれから平均的な成分を抽出してＲＢＣスペクトル５３ａとＰｌａｓｍａスペクトル５３ｂとを生成してもよい。この際、標準的なＲＢＣスペクトルおよびＰｌａｓｍａスペクトルを、個人（ユーザー）の血液から得られたＲＢＣライクスペクトルのグループ５５ａおよびＰｌａｓｍａライクスペクトルのグループ５５ｂの情報によりユーザーの特性が反映された参照スペクトルを生成してもよい。

第１の解析ユニット２１は、ステップ７６において、ＲＢＣライクであると分類されたスペクトル（ＲＢＣライクスペクトル）５１ａの場合は、ステップ７７において、ＲＢＣスペクトル５３ａを解析参照スペクトルとしてグルコースの濃度を判断する処理を行う。この処理では、予め設定された関数による計算にグルコース濃度を求めてもよく、グルコース濃度を求めるように予め機械学習を行った学習モデル２１ａがグルコース濃度を求めてもよい。ステップ７６において、Ｐｌａｓｍａライクであると分類されたスペック（Ｐｌａｓｍａライクスペクトル）５１ｂに対しては、ステップ７８において、Ｐｌａｓｍａスペクトル５３ｂを解析参照スペクトルとしてグルコースの濃度を判断する処理を行う。この処理では、血漿成分を主たる構成成分とするスペクトルに対して予め設定された関数による計算にグルコース濃度を求めてもよく、血漿成分を主たる構成成分とする参照スペクトルに基づきグルコース濃度を求めるように予め機械学習を行った学習モデル２１ａがグルコース濃度を求めてもよい。

ステップ７９において、求められたグルコース濃度が規定値よりも高く、インシュリンの投与が必要であると判断されると、ステップ８０において投薬システム３８が投薬する。さらに、血糖値モニター３３は、ステップ８１において、出力インターフェイス３５を介して血液中のグルコース濃度を出力（表示）したり、適当なメディアまたはクラウド上のサーバーなどに記録することができる。ステップ８１において、Ｐｌａｓｍａライクスペクトル５１ｂの解析結果より、血漿中の血糖値（血漿血糖値）を出力することも可能である。また、ステップ８１において、赤血球などの血液中の他の構成成分に含まれるグルコース成分の濃度を出力することも可能である。

以上に、体液として血液を例に説明したように、血管を流れている状態の血液（体液）にレーザー光を照射して時系列得られるスペクトルには、血液の主たる構成成分がそれぞれ反映されたスペクトルが繰り返し（サイクリックに）含まれており、主たる構成成分が時間的に分類された（分画された）スペクトルを得ることができる。特に、非侵襲で測定する対象となる皮膚下の毛細血管は直径が小さく細いので、構成成分が分画されたスペクトルをサイクリックに取得しやすい。そのスペクトルを、血液の主たる構成成分が主に反映されたスペクトルを参照して解析することにより、主たる構成成分の影響を除き、あるいは主たる構成成分のピークを参照して、グルコースなどの生体の条件により変動しやすい微量な成分の濃度を精度よく取得することができる。

血液にレーザー光を照射して得られるラマンスペクトルから血中のグルコース濃度を得ることが検討されているが、血液から得られたラマンスペクトルをすべて平均化すると、血漿成分の情報や赤血球の情報などスペクトルのピークに大きな影響を持つ主たる構成成分の情報が平均化して含まれることとなる。そのような平均化されたスペクトルは、時間的に変動する大きな成分が平均化されて情報が大きなノイズとなり、グルコースなどの、検査または測定のターゲットとなる微量成分の検出を難しくしていた。

これに対し、本発明においては、血管を流れる血液から得られるＣＡＲＳスペクトルに、血漿ライクのＣＡＲＳスペクトル、ＲＢＣライクのＣＡＲＳスペクトルが定期的に繰り返し含まれることに注目し、それらを分けて解析することにより、主たる構成成分の情報がノイズとなることを抑制でき、グルコースなどのターゲットとなる微量成分を高い精度で測定（解析）することができる。すなわち、この測定方法においては、血管、特に毛細血管が、赤血球などの血液の主たる構成成分の流動の障害となることに着目し、血管を、血液の主たる構成成分を分画する要素として用い、成分が一様ではない血液を分画（時分解）した情報（スペクトル）を得ることを１つの特徴としている。

また、本発明においては、血液の血漿ライクが組成のターゲットの成分の濃度、例えば、血漿血糖値を直に得ることも可能となる。さらに、血漿ライクなＣＡＲＳスペクトル５１ｂと、ＲＢＣライクなＣＡＲＳスペクトル５１ｃが現れる頻度から、ヘマトクリット値を求めることも可能となる。

このような処理は、複数のＣＡＲＳスペクトルから血漿ライクまたはＲＢＣライクの参照スペクトルを選択して、血漿ライクまたはＲＢＣライクのスペクトルに含まれるグルコースなどの測定対象の成分を反映した情報から測定対象の濃度を導くように学習した学習モデル（ＡＩ（１））２１ａを用いて行ってもよい。

解析の基準となる体液中の主な構成成分をそれぞれ反映した参照スペクトル、例えば、ＲＢＣスペクトル５３ａ、Ｐｌａｓｍａスペクトル（血漿スペクトル）５３ｂは、予め与えられていてもよいが、個人の特性をさらに反映できるように、システム３０において、時系列で得られる複数のＣＡＲＳスペクトル５１の中の、一部のスペクトル成分の類似性（相関）の高い複数のスペクトルのグループ５５ａおよび５５ｂから複数の参照スペクトル、例えば、血漿成分を示すＰｌａｓｍａスペクトル５３ｂ、血球成分を示すＲＢＣスペクトル５３ａを自己学習により取得するモジュール（ＡＩ（２））２２ａを設けてもよい。

なお、上記においては、体液の典型的な例として血管を流れる血液を例に説明しているが、体液はリンパ管を流れるリンパ液などの他の体液に含まれる成分であっても同様に測定できる。主たる構成成分は、血漿成分、赤血球に限らず、他の血球成分、例えば、白血球および／または血小板を含んでいてもよい。また、濃度を測定するターゲットとなる成分はグルコースに限らず、ヘモグロビンＡ１ｃ、クレアチニンおよびアルブミンの少なくともいずれかを含んでもよく、血液などの体液の検査対象となるいずれかの成分を含んでいてもよい。体液に含まれる成分が反映されたスペクトルを取得する好適な方法の１つは、散乱スペクトルを取得するラマン散乱を用いることであり、ＣＡＲＳに限らず、誘導ラマン散乱（ＳＲＳ、Stimulated Raman Scattering）、表面増強ラマン散乱（ＳＥＲＳ、Surface Enhanced Raman Scattering）などの他の公知の方法を用いて取得されたスペクトルであってもよい。また、ＩＲ吸収スペクトルなどの吸収スペクトルを取得する方法を採用してもよい。

上記においては、体液の成分を検出する方法であって、流れている状態の体液にレーザー光を照射して断続的に得られる複数の第１のスペクトルであって、前記体液の複数の成分がそれぞれ反映された複数の第１のスペクトルを取得することと、前記体液の複数の主たる成分のいずれかが主としてそれぞれ反映された複数の第２のスペクトルのいずれかに基づき解析し、前記体液に含まれるターゲットの成分の濃度を得ることを有する方法が開示されている。この方法は、時系列で得られる前記複数の第１のスペクトルの中の、一部のスペクトル成分の相関の高い複数のスペクトルのグループから前記複数の第２のスペクトルを得ることをさらに有してもよい。この方法は、時系列で得られる前記複数の第１のスペクトルの中で定期的に現れる、一部のスペクトル成分の相関の高い複数のスペクトルのグループから前記複数の第２のスペクトルを得ることをさらに有してもよい。この方法は、時系列で得られる前記複数の第１のスペクトルの中の、一部のスペクトル成分の相関の高い複数のスペクトルのグループから前記複数の第２のスペクトルを自己学習することをさらに有してもよい。前記複数の第１のスペクトルの典型的なものはラマンスペクトルである。

上記には、また、体液にレーザー光を照射して得られた前記体液の成分が反映されたスペクトルを、前記体液の複数の主たる成分のいずれかが主としてそれぞれ反映された複数の第２のスペクトルのいずれかに基づき解析し、前記体液に含まれるターゲットの成分の濃度を得ることを学習した学習モデルと、流れている状態の前記体液にレーザー光を照射して断続的に得られた複数の第１のスペクトルから前記学習モデルにより前記体液に含まれるターゲットの成分の濃度を得る解析装置とを有するシステムが開示されている。このシステムは、時系列で得られる前記複数の第１のスペクトルの中の、一部のスペクトル成分の相関の高い複数のスペクトルのグループから前記複数の第２のスペクトルを自己学習する装置をさらに有してもよい。前記複数の第１のスペクトルはラマンスペクトルを含んでもよい。

また、上記においては、本発明の特定の実施形態を説明したが、様々な他の実施形態および変形例は本発明の範囲および精神から逸脱することなく当業者が想到し得ることであり、そのような他の実施形態および変形は以下の請求の範囲の対象となり、本発明は以下の請求の範囲により規定されるものである。

Claims (12)

1. 血液に含まれる成分の濃度を測定するシステムであって、
   流れている状態の前記血液の少なくとも一部にレーザー光を照射して得られるラマンスペクトルを時系列で含むデータを取得する装置と、
   取得された前記データに含まれる解析対象のスペクトルを、前記血液の複数の主たる構成成分である血球成分および血漿成分のいずれかが主として反映された複数の参照スペクトルの中の、前記解析対象のスペクトルと前記主たる構成成分に対応するスペクトルとの類似性の高い解析参照スペクトルに基づき、前記主たる構成成分に対応するスペクトルの変動の他の、前記血液中のグルコース、ヘモグロビンＡ１ｃ、クレアチニンおよびアルブミンの少なくともいずれかを含むターゲットの成分の濃度による変動を前記解析参照スペクトルに対して前記ターゲットの成分の濃度を求めるように予め設定された関数または学習モデルにより解析し、前記血液中を前記主たる構成成分とともに移動する前記ターゲットの成分の濃度を判断する解析装置とを有し、
   前記学習モデルは、前記解析参照スペクトルに基づき前記ターゲットの成分の濃度を得ることを学習した学習モデルであり、
   前記取得する装置は、生体から前記データを取得するラマン分光装置を含む、システム。
2. 請求項１において、
   取得された前記データに含まれる複数のスペクトルの中に繰り返し現れる類似性の高いスペクトルを含む類似スペクトル群に基づき前記解析参照スペクトルを決定する参照スペクトル生成装置をさらに有する、システム。
3. 血液に含まれる成分の濃度を測定するシステムであって、
   流れている状態の前記血液の少なくとも一部にレーザー光を照射して得られるラマンスペクトルを時系列で含むデータを取得する装置と、
   取得された前記データに含まれる複数のスペクトルの中に繰り返し現れる類似性の高いスペクトルを含む類似スペクトル群に含まれる解析対象のスペクトルを、前記類似スペクトル群に共通するスペクトル成分を含む解析参照スペクトルであって、前記血液の複数の主たる構成成分である血球成分および血漿成分のいずれかが主として反映された解析参照スペクトルに基づき、前記主たる構成成分に対応するスペクトルの変動の他の、前記血液中のグルコース、ヘモグロビンＡ１ｃ、クレアチニンおよびアルブミンの少なくともいずれかを含むターゲットの成分の濃度による変動を前記解析参照スペクトルに対して前記ターゲットの成分の濃度を求めるように予め設定された関数または学習モデルにより解析し、前記血液中を前記主たる構成成分とともに移動する前記ターゲットの成分の濃度を判断する解析装置とを有し、
   前記学習モデルは、前記解析参照スペクトルに基づき前記ターゲットの成分の濃度を得ることを学習した学習モデルであり、
   前記取得する装置は、生体から前記データを取得するラマン分光装置を含む、システム。
4. 請求項１ないし３のいずれかにおいて、
   前記解析装置は、前記血液中の前記複数の主たる構成成分である血球成分および血漿成分のいずれかに含まれる前記ターゲットの成分の濃度を判断する、システム。
5. 請求項１ないし３のいずれかにおいて、
   前記解析装置は、前記学習モデルを含む、システム。
6. 請求項１ないし３のいずれかにおいて、
   前記ラマン分光装置は、前記血液として、血管を流れている前記血液を対象として前記データを取得するプローブを含む、システム。
7. 請求項６において、
   前記プローブは前記血管を圧迫して前記血液の流速を制御する機能を含む、システム。
8. 流れている状態の血液にレーザー光を照射して得られるラマンスペクトルを時系列で含むデータを取得可能なシステムにより前記血液に含まれる成分の濃度を検出する方法であって、
   前記システムの解析装置が、前記データを取得することと、
   取得された前記データに含まれる解析対象のスペクトルを、前記血液の複数の主たる構成成分である血球成分および血漿成分のいずれかが主として反映された複数の参照スペクトルの中の、前記解析対象のスペクトルと前記主たる構成成分に対応するスペクトルとの類似性の高い解析参照スペクトルに基づき、前記主たる構成成分に対応するスペクトルの変動の他の、前記血液中のグルコース、ヘモグロビンＡ１ｃ、クレアチニンおよびアルブミンの少なくともいずれかを含むターゲットの成分の濃度による変動を前記解析参照スペクトルに対して前記ターゲットの成分の濃度を求めるように予め設定された関数または学習モデルにより解析し、前記血液中を前記主たる構成成分とともに移動する前記ターゲットの成分の濃度を判断することとを有し、
   前記学習モデルは、前記解析参照スペクトルに基づき前記ターゲットの成分の濃度を得ることを学習した学習モデルであり、
   前記取得することは、ラマン分光装置により生体から前記データを取得することを含む、方法。
9. 請求項８において、
   前記解析装置が、取得された前記データに含まれる複数のスペクトルの中に繰り返し現れる類似性の高いスペクトル群に基づき前記解析参照スペクトルを決定することをさらに有する、方法。
10. 流れている状態の血液の少なくとも一部にレーザー光を照射して得られるラマンスペクトルを時系列で含むデータを取得可能なシステムにより前記血液に含まれる成分の濃度を検出する方法であって、
    前記システムの解析装置が、前記データを取得することと、
    取得された前記データに含まれる複数のスペクトルの中に繰り返し現れる類似性の高いスペクトルを含む類似スペクトル群に含まれる解析対象のスペクトルを、前記類似スペクトル群に共通するスペクトル成分を含む解析参照スペクトルであって、前記血液の複数の主たる構成成分である血球成分および血漿成分のいずれかが主として反映された解析参照スペクトルに基づき、前記主たる構成成分に対応するスペクトルの変動の他の、前記血液中のグルコース、ヘモグロビンＡ１ｃ、クレアチニンおよびアルブミンの少なくともいずれかを含むターゲットの成分の濃度による変動を前記解析参照スペクトルに対して前記ターゲットの成分の濃度を求めるように予め設定された関数または学習モデルにより解析し、前記血液中を前記主たる構成成分とともに移動する前記ターゲットの成分の濃度を判断することとを有し、
    前記学習モデルは、前記解析参照スペクトルに基づき前記ターゲットの成分の濃度を得ることを学習した学習モデルであり、
    前記取得することは、ラマン分光装置により生体から前記データを取得することを含む、方法。
11. 請求項８ないし１０のいずれかにおいて、
    前記判断することは、前記血液中の前記複数の主たる構成成分である血球成分および血漿成分のいずれかに含まれる前記ターゲットの成分の濃度を判断することを含む、方法。
12. 請求項８ないし１０のいずれかにおいて、
    前記血球成分は、赤血球、白血球および血小板の少なくともいずれかの成分を含む、方法。
    

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