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JP7503560B2 - 新規な甲状腺模倣物 - Google Patents
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JP7503560B2 - 新規な甲状腺模倣物 - Google Patents

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Description

本発明は、甲状腺模倣化合物（ｔｈｙｒｏｍｉｍｅｔｉｃ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）およびこれを含有する生成物、ならびにその使用と調製の方法に関する。
関連技術の詳細
甲状腺ホルモン（ＴＨ）は、進行中のオリゴデンドロサイト分化と髄鞘形成において重要なシグナルであり、さらには多発性硬化症（ＭＳ）の成人モデルで再有髄化を刺激する（Ｃａｌｚａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ Ｒｅｖｓ ４８：３３９－３４６， ２００５）。しかしながら、ＴＨは、慢性甲状腺機能亢進症に関連する心臓毒性と骨脱灰を回避しながら、再有髄化を達成可能な治療可能時間域が限られていることから、許容可能な長期療法ではない。一部の甲状腺ホルモンアナログは、甲状腺ホルモン受容体の分子特徴と生理特徴を活用することでＴＨに随伴するマイナス面を回避しながら、甲状腺ホルモン反応遺伝子を活性化することができる（Ｍａｌｍ ｅｔ ａｌ．， Ｍｉｎｉ Ｒｅｖ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ７：７９－８６， ２００７）。これら受容体は、不均質な組織分布と重複により２つの主要な形態ではあるが別々の標的遺伝子集団に発現される（Ｙｅｎ，Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｖ ８１：１０９７－１１４２，２００１）。ＴＲαは心臓、脳、および骨で豊富であり、一方でＴＲβは肝臓で豊富である（Ｏ’Ｓｈｅａ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌ Ｒｅｃｅｐｔ Ｓｉｇｎａｌ ４：ｅ０１１，２００６）。
さらに、ＴＨは形質転換増殖因子β（ＴＧＦ－β）シグナル伝達を阻害することで、線維性反応を弱めることができるとも報告されている（Ａｌｏｎｓｏ－Ｍｅｒｉｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ．１１３（２４）：Ｅ３４５１－６０，２０１６）。ＴＧＦ－βは、線維症などの病理学的プロセスで重要な役割を果たす組織恒常性において多面的効果を持つサイトカインである（Ｍａｓｓａｇｕｅ， Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ． １３（１０）：６１６－６３０，２０１２）。ＴＧＦ－βシグナル伝達を阻害することで、ＴＲリガンドまたはアゴニストは、特発性肺線維症（ＩＰＦ）または全身性硬化症などの線維性疾患の進行を阻止する有益な効果をもつこともある（Ｖａｒｇａ ｅｔ ａｌ．， Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ． ２０（６）： ７２０－７２８， ２００８）。
選択的な甲状腺模倣物（ｔｈｙｒｏｍｉｍｅｔｉｃｓ）の開発は、甲状腺ホルモン受容体亜型の配列相同性が高いこと、すなわち、リガンド結合ドメイン腔の内部表面上にある１つのアミノ酸残基のみがα１形態とβ１の形態との間で変動することに起因するため、困難であった。このような困難にもかかわらず、様々な集団においてＴＲβ選択的アゴニストが報告されている。Ｓｃａｎｌａｎらは、インビトロ（Ｃｈｉｅｌｌｉｎｉ ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ ５：２９９－３０６， １９９８； Ｙｏｓｈｉｈａｒａ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ４６：３１５２－３１６１， ２００３）およびインビボ（Ｔｒｏｓｔ ｅｔ ａｌ．， Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １４１：３０５７－３０６４， ２０００； Ｇｒｏｖｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １４５：１６５６－１６６１， ２００４； Ｂａｘｔｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｔｒｅｎｄｓ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ １５：１５４－１５７， ２００４）で有意なＴＲβ選択性を実証するために最初の有力なアナログのうち１つとしてＧＣ－１（ソベチロム）を特定した。本明細書では、「ソベチロム」という用語は、高コレステロール血症に対する治療薬候補として臨床試験が行われた合成ジアリールメタン誘導体を指す（参照により本明細書で引用される米国特許第５，８８３，２９４号を参照）。文献や規制当局への報告書に見られるソベチロムの別名は、ＱＲＸ－４３１およびＧＣ－１である。Ｍｅｔａｂａｓｉｓは、ＭＢ０７８１１において新規な肝臓標的化プロドラッグ戦略と同様のコアを利用する（Ｅｒｉｏｎ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ １０４（３９），１５４９０－１５４９５，２００７）。Ｍａｄｒｉｇａｌは、ＭＧＬ－３１９６に対するインビボでのＴＲβ選択的活性を報告している（Ｔａｕｂ ｅｔ ａｌ．，Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ２３０（２）：３７３－３８０，２０１３）。ＫａｒｏＢｉｏは、エプロチローム（ＫＢ２１１５；Ｂｅｒｋｅｎｓｔａｍ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ １０５（２）：６６３－６６８，２００８）とＫＢ－１４１（Ｙｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ４６：１５８０－１５８８，２００３）を報告しており、この両方によりインビトロでのＴＲβ選択性の改善が実証されている。この集団によるさらなる試験は、追加の選択的化合物を強調するものである（Ｈａｎｇｅｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．，ＢＭＣＬ １４：３５４９－３５５３，２００４）。２つのＴＲβ選択的アゴニストがＳＫＬ－１２８４６とＳＫＬ－１３７８４として特定されており、このアゴニストによるげっ歯類の肝臓への蓄積、およびコレステロール値の低下が報告されている（Ｔａｋａｈａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．， ＢＭＣ ２２（１）：４８８－４９８，２０１４；Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃａ ２０１５，１－９）。Ｋｉｓｓｅｉも選択的化合物を報告している（Ｓｈｉｏｈａｒａ ｅｔ ａｌ．，ＢＭＣ ２０（１１），３６２２－３６３４，２０１２）。
本分野において進歩が重ねられているが、当該技術分野では依然として、さらなる選択的甲状腺模倣化合物のほか、これを含有する生成物、それらの使用と調製に関連する方法が必要とされている。
本明細書には、式Ｉの化合物、
またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩、が開示されており、式中、Ａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、およびｎは以下に定義されるとおりである。
一実施形態では、式（Ｉ）の構造を持つ化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩を、薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤と組み合わせて含んでいる医薬組成物が提供される。一実施形態では、医薬組成物は、Ｘ連鎖副腎白質ジストロフィーまたは多発性硬化症などの脱髄疾患として分類される神経変性障害を含む、神経変性障害の処置での使用を目的とするものである。別の実施形態では、医薬組成物は、線維性疾患など、ＴＧＦ－βの活性増加に関連する病状の処置での使用を目的とするものである。
一実施形態では、被験体の神経変性障害を処置するための方法が提供され、上記方法は、式（Ｉ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩、あるいはこれを含む組成物を投与する工程を含む。いくつかの態様では、神経変性障害は、Ｘ連鎖副腎白質ジストロフィーまたは多発性硬化症などの脱髄疾患として分類可能である。
別の実施形態では、被験体のＴＧＦ－βの過剰発現に関連する病状を処置するための方法が提供され、上記方法は、式（Ｉ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩、あるいはこれを含む組成物を投与する工程を含む。いくつかの態様では、ＴＧＦ－βの過剰発現に関連する病状は線維性疾患である。
上述のように、本発明は、甲状腺模倣化合物、これを含む生成物、およびそれらの使用と合成のための方法に関するものである。
一実施形態では、式（Ｉ）の構造を有する化合物、
またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、式中、
Ｘ１は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
Ｘ２は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
Ｒ１は－ＮＲ１ａＲ１ｂまたは－ＯＲ１ｃであり、
Ｒ１ａとＲ１ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、炭素環、炭素環アルキル、複素環、または複素環アルキルであり、あるいは、Ｒ１ａとＲ１ｂは、それらが結合している窒素原子と一体となって、複素環を形成し、
Ｒ１ｃは、Ｈ、低級アルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、または複素環アルキルであり、
Ｑは単結合、－Ｃ（Ｒ３Ｒ４）－、または－｛Ｃ（Ｒ３Ｒ４）｝２－であり、
Ａはアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、複素環アルキル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、または、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲａであり、
Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、炭素環、複素環、炭素環アルキルまたは複素環アルキルであり、あるいは、Ｒ３とＲ４は一体となって、＝Ｏまたは＝Ｓを形成し、
ｎは０～５であり、ならびに、
ＲａとＲｂはそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒａ、およびＲｂはそれぞれ独立して、１つ以上のハロ、シアノ、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ”、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、または－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ’で随意に置換され、Ｒ’とＲ”はそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、および、
ここで、Ｑが－ＣＨ２－であり、Ａがフェニルであり、Ｒ１＝－ＯＨであり、およびｎが０であるとき、Ｘ１は低級ハロアルキルまたはハロである。
本発明の酸性化合物（Ｒ１＝－ＯＲ１ｃおよびＲ１ｃ＝Ｈ）は、ＴＲβ受容体を選択的に活性化する活性アゴニストである。本発明のアミド化合物（Ｒ１＝－ＮＲ１ａＲ１ｂ）は、特異的なヒドロラーゼ酵素脂肪酸アミド－ヒドロラーゼ（ＦＡＡＨ）に対する基質として作用することができ、これによりアミドを切断し、甲状腺模倣物を放つ。このため、薬物へのプロドラッグ転換は、中枢神経系など高レベルのＦＡＡＨを発現する組織で増強する。本発明のエステル化合物（Ｒ１＝－ＯＲ１ｃおよびＲ１ｃ≠Ｈ）も通常、特異的な組織に選択的に存在し得るエステラーゼの作用を通じて処理されるプロドラッグである。
本明細書で使用されるように、「低級アルキル」は、炭素原子が１～８個、いくつかの実施形態では炭素原子が１～６個、いくつかの実施形態では炭素原子が１～４個、およびいくつかの実施形態では炭素原子が１～３個の、直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味する。直鎖低級アルキル基の例としては、限定されないが、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、ｎ－ヘキシル基、ｎ－ヘプチル基、およびｎ－オクチル基が挙げられる。分枝鎖低級アルキル基の例としては、限定されないが、イソプロピル基、イソ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔ－ブチル基、ネオペンチル基、イソペンチル基、および２，２－ジメチルプロピル基が挙げられる。
本明細書で使用されるように、「低級アルケニル」は、炭素原子が２～８個、いくつかの実施形態では炭素原子が２～６個、いくつかの実施形態では炭素原子が２～４個、およびいくつかの実施形態では炭素原子が２～３個の、直鎖または分枝鎖のアルケニル基を意味する。アルケニル基は、少なくとも１つの炭素炭素二重結合を含有する不飽和炭化水素である。低級アルケニル基の例としては、限定されないが、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、およびヘキセニルが挙げられる。
本明細書で使用されるように、「低級アルキニル」は、炭素原子が２～８個、いくつかの実施形態では炭素原子が２～６個、いくつかの実施形態では炭素原子が２～４個、およびいくつかの実施形態では炭素原子が２～３個の、直鎖または分枝鎖のアルキニル基を意味する。アルキニル基は、少なくとも１つの炭素炭素三重結合を含有する不飽和炭化水素である。低級アルキニル基の例として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を指す。
「ヒドロキシ」は－ＯＨを指す。
「シアノ」は－ＣＮを指す。
「低級ハロアルキル」は、ハロゲンで置換された１つ以上の水素原子を有する上記で定義されるような低級アルキルを指す。低級ハロアルキル基の例としては、限定されないが、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２などが挙げられる。
「低級アルコキシ」は、酸素原子（－Ｏ－（低級アルキル））により結合される、上記で定義されるような低級アルキルを指す。低級アルコキシ基の例としては、限定されないが、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソプロポキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシなどが挙げられる。
「低級ハロアルコキシ」は、酸素原子（すなわち、－Ｏ－（低級ハロアルキル））により結合される、上記で定義されるような低級ハロアルキルを指す。低級ハロアルコキシ基の例としては、限定されないが、－ＯＣＦ３などが挙げられる。
「シクロアルキル」は、アルキル基は置換されることもあれば置換されないこともある、環構造を形成するアルキル基を指し、環は、完全に飽和され、部分的に不飽和であり、または完全に不飽和であり、不飽和が存在する場合、環内でのπ電子の結合は芳香族性を生じさせない。シクロアルキルの例としては、限定されないが、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、およびシクロオクチル基が挙げられる。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は３～８の環のメンバーを有し、一方で他の実施形態では、環炭素原子の数は３～５、３～６、または３～７である。シクロアルキル基はさらに、限定されないが、ノルボルニル基、アダマンチル基、ボルニル基、カンフェニル（ｃａｍｐｈｅｎｙｌ）基、イソカンフェニル（ｉｓｏｃａｍｐｈｅｎｙｌ）基、およびカレニル（ｃａｒｅｎｙｌ）基などの多環式シクロアルキル基と、限定されないがデカリニル（ｄｅｃａｌｉｎｙｌ）などの縮合環とを含んでいる。
「シクロアルキルアルキル」は、アルキル基の水素結合または炭素結合が、上記で定義されるようなシクロアルキル基との結合と交換される、上記で定義されるようなアルキル基である。
「アリール」基は、ヘテロ原子を含有しない環状芳香族炭化水素である。ゆえに、アリール基としては、限定されないが、フェニル基、アズレニル基、ヘプタレニル（ｈｅｐｔａｌｅｎｙｌ）基、ビフェニル基、インダセニル（ｉｎｄａｃｅｎｙｌ）基、フルオレニル（ｆｌｕｏｒｅｎｙｌ）基、フェナントレニル基、トリフェニルエニル基、ピレニル基、ナフタセニル（ｎａｐｈｔｈａｃｅｎｙｌ）基、クリセニル（ｃｈｒｙｓｅｎｙｌ）基、ビフェニレニル（ｂｉｐｈｅｎｙｌｅｎｙｌ）基、アントラセニル基、およびナフチル基が挙げられる。いくつかの実施形態では、アリール基はその環部分に６～１４個の炭素を含有する。「アリール」および「アリール基」との用語は縮合環を含み、少なくとも１つの環は、必ずしもすべての環ではないが、縮合芳香族－脂肪族環系（例えば、インダニル、テトラヒドロナフチル等）などの芳香族である。一実施形態では、アリールはフェニルまたはナフチルであり、別の実施形態ではフェニルである。
「カルボシクリル」、「炭素環」、または「炭素環式」は、環構造を形成するアルキル基であり、上記アルキル基は置換されることもあれば置換されないこともあり、上記環は、完全に飽和され、部分的に不飽和であり、または完全に不飽和であり、不飽和が存在する場合、環内でのπ電子の結合は芳香族性を生じさせることがある。一実施形態では、炭素環は上記で定義されるようなシクロアルキルを含む。別の実施形態では、炭素環は上記で定義されるようなアリールを含む。
「炭素環アルキル」は、アルキル基の水素結合または炭素結合が、上記で定義されるようなカルボシクリル基との結合で置換される、上記で定義されるようなアルキル基である。
「ヘテロシクリル」、「複素環」、または「複素環式」は、３つ以上の環のメンバーを含有する芳香族部分および非芳香族環部分を指し、そのうちの１つ以上が、限定されないがＮ、Ｏ、Ｓ、またはＰなどのヘテロ原子である。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は３～２０の環のメンバーを含み、一方で他のこのような基は３～１５の環のメンバーを有する。少なくとも１つの環がヘテロ原子を含有しているが、多環系にあるすべての環はヘテロ原子を含有する必要はない。例えば、ジオキソラニル環系とベンズジオキソラニル環系（メチレンジオキシフェニル環系）はともに、本明細書で意味する範囲内でヘテロシクリル基である。
ヘテロシクリル基はさらに、縮合した芳香族基および非芳香族基を有する種を含む、縮合環種を含んでいる。ヘテロシクリル基はさらに、限定されないが、キヌクリジルなどのヘテロ原子を含有する多環式環系を含み、および、さらに、環のメンバーの１つに結合された、限定されないが、アルキル基、ハロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、ニトロ基、チオ基、またはアルコキシ基を含む、置換基を有するヘテロシクリル基を含む。本明細書で定義されるようなヘテロシクリル基は、少なくとも１つの環ヘテロ原子を含む、ヘテロアリール基、または部分的あるいは完全に飽和した循環基であってもよい。ヘテロシクリル基としては、限定されないが、ピロリジニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリル、ジヒドロインドリル（ｄｉｈｙｄｒｏｉｎｄｏｌｙｌ）、アザインドリル（ａｚａｉｎｄｏｌｙｌ）、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、アザベンズイミダゾリル（ａｚａｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｙｌ）、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル、イソキサゾロピリジニル（ｉｓｏｘａｚｏｌｏｐｙｒｉｄｉｎｙｌ）、チアナフタレニル、プリニル（ｐｕｒｉｎｙｌ）、キサンチニル（ｘａｎｔｈｉｎｙｌ）、アデニニル（ａｄｅｎｉｎｙｌ）、グアニニル（ｇｕａｎｉｎｙｌ）、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノキサリニル、およびキナゾリニルの基が挙げられる。
「ヘテロシクリルアルキル（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅａｌｋｙｌ）」は、アルキル基の水素結合または炭素結合が、上記で定義されるような複素環基との結合と交換される、上記で定義されるようなアルキル基である。
「ヘテロアリール」は、５以上の環のメンバーを含む芳香族環部分であり、その１つ以上が、限定されないが、Ｎ、Ｏ、およびＳなどのヘテロ原子である。ヘテロアリール基としては、限定されないが、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジル、ピラジニル、ピリミジニル、チエニル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チアゾリル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、インドリル、アザインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、アザベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル、イソキサゾロピリジニル、チアナフタレニル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノキサリニル、およびキナゾリニルなどの基が挙げられる。「ヘテロアリール」と「ヘテロアリール基」との用語は縮合環化合物を含み、ここで、少なくとも１つの環は、必ずしもすべての環というわけではないが、芳香族であり、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、および２，３－ジヒドロインドリルを含む。
一実施形態では、式（Ｉ－Ａ）の構造を有する化合物：
またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、式中、
Ｘ１は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
Ｘ２は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
Ｒ１ａとＲ１ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、炭素環、炭素環アルキル、複素環、または複素環アルキルであり、あるいは、Ｒ１ａとＲ１ｂは、それらが結合している窒素原子と一体となって、複素環を形成し、
Ｑは単結合、－Ｃ（Ｒ３Ｒ４）－、または－｛Ｃ（Ｒ３Ｒ４）｝２－であり、
Ａはアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、複素環アルキル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、または、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲａであり、
Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、炭素環、複素環、炭素環アルキルまたは複素環アルキルであり、あるいは、Ｒ３とＲ４は一体となって、＝Ｏまたは＝Ｓを形成し、
ｎは０～５であり、ならびに、
ＲａとＲｂはそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒａ、およびＲｂはそれぞれ独立して、１つ以上のハロ、シアノ、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ”、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、または－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ’で随意に置換され、Ｒ’とＲ”はそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルである。
一実施形態では、式（Ｉ－Ｂ）の構造を有する化合物：
またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、式中、
Ｘ１は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
Ｘ２は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
Ｒ１ｃは、Ｈ、低級アルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、または複素環アルキルであり、
Ｑは単結合、－Ｃ（Ｒ３Ｒ４）－、または－｛Ｃ（Ｒ３Ｒ４）｝２－であり、
Ａはアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、複素環アルキル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、または、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲａであり、
Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、炭素環、複素環、炭素環アルキルまたは複素環アルキルであり、あるいは、Ｒ３とＲ４は一体となって、＝Ｏまたは＝Ｓを形成し、
ｎは０～５であり、ならびに、
ＲａとＲｂはそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒａ、およびＲｂはそれぞれ独立して、１つ以上のハロ、シアノ、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ”、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、または－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ’で随意に置換され、Ｒ’とＲ”はそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、および、
ここで、Ｑが－ＣＨ２－であり、Ａがフェニルであり、Ｒ１ｃがＨであり、およびｎが０であるとき、Ｘ１は低級ハロアルキルまたはハロである。
一実施形態では、式（Ｉ－Ｂ）の構造を有する化合物が提供され、ここで、Ａはヘテロアリールであり、より具体的な実施形態では、フラニルまたはチオフェニルである。
１つの実施形態では、式（ＩＩ）の構造を有する化合物：
またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、式中、
Ｘ１は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
Ｘ２は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
Ｒ１は－ＮＲ１ａＲ１ｂまたは－ＯＲ１ｃであり、
Ｒ１ａとＲ１ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、炭素環、炭素環アルキル、複素環、または複素環アルキルであり、あるいは、Ｒ１ａとＲ１ｂは、それらが結合している窒素原子と一体となって、複素環を形成し、
Ｒ１ｃは、Ｈ、低級アルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、または複素環アルキルであり、
Ａはアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、複素環アルキル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、または、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲａであり、
ｎは０～５であり、ならびに、
ＲａとＲｂはそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒａ、およびＲｂはそれぞれ独立して、１つ以上のハロ、シアノ、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ”、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、または－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ’で随意に置換され、Ｒ’とＲ”はそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルである。
一実施形態では、式（ＩＩ－Ａ）の構造を有する化合物：
またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、式中、
Ｘ１は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
Ｘ２は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
Ｒ１ａとＲ１ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、炭素環、炭素環アルキル、複素環、または複素環アルキルであり、あるいは、Ｒ１ａとＲ１ｂは、それらが結合している窒素原子と一体となって、複素環を形成し、
Ａはアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、複素環アルキル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、または、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲａであり、
ｎは０～５であり、ならびに、
ＲａとＲｂはそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒａ、およびＲｂはそれぞれ独立して、１つ以上のハロ、シアノ、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ”、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、または－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ’で随意に置換され、Ｒ’とＲ”はそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルである。
一実施形態では、式（ＩＩ－Ｂ）の構造を有する化合物：
またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、式中、
Ｘ１は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
Ｘ２は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
Ｒ１ｃは、Ｈ、低級アルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、または複素環アルキルであり、
Ａはアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、複素環アルキル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、または、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲａであり、
ｎは０～５であり、ならびに、
ＲａとＲｂはそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒａ、およびＲｂはそれぞれ独立して、１つ以上のハロ、シアノ、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ”、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、または－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ’で随意に置換され、Ｒ’とＲ”はそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルである。
１つの実施形態では、式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物：
またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、式中、
Ｘ１は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
Ｘ２は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
Ｒ１は－ＮＲ１ａＲ１ｂまたは－ＯＲ１ｃであり、
Ｒ１ａとＲ１ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、炭素環、炭素環アルキル、複素環、または複素環アルキルであり、あるいは、Ｒ１ａとＲ１ｂは、それらが結合している窒素原子と一体となって、複素環を形成し、
Ｒ１ｃは、Ｈ、低級アルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、または複素環アルキルであり、
Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、複素環アルキル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、または、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲａであり、
ｎは０～５であり、ならびに、
ＲａとＲｂはそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒａ、およびＲｂはそれぞれ独立して、１つ以上のハロ、シアノ、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ”、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、または－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ’で随意に置換され、Ｒ’とＲ”はそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルである。
一実施形態では、式（ＩＩＩ－Ａ）の構造を有する化合物：
またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、式中、
Ｘ１は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
Ｘ２は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
Ｒ１ａとＲ１ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、炭素環、炭素環アルキル、複素環、または複素環アルキルであり、あるいは、Ｒ１ａとＲ１ｂは、それらが結合している窒素原子と一体となって、複素環を形成し、
Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、複素環アルキル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、または、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲａであり、
ｎは０～５であり、ならびに、
ＲａとＲｂはそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒａ、およびＲｂはそれぞれ独立して、１つ以上のハロ、シアノ、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ”、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、または－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ’で随意に置換され、Ｒ’とＲ”はそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルである。
一実施形態では、式（ＩＩＩ－Ｂ）の構造を有する化合物：
またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、式中、
Ｘ１は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
Ｘ２は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
Ｒ１ｃは、Ｈ、低級アルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、または複素環アルキルであり、
Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、複素環アルキル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、または、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲａであり、
ｎは０～５であり、ならびに、
ＲａとＲｂはそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒａ、およびＲｂはそれぞれ独立して、１つ以上のハロ、シアノ、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ”、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、または－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ’で随意に置換され、Ｒ’とＲ”はそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルである。
より具体的な実施形態では、上の式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ－Ａ）、または（ＩＩＩ－Ｂ）のいずれか１つの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、ここで、ｎは１～５であり、および１つのＲ２は、環Ａの３－位置で置換されたＲ２ａである。
１つの実施形態では、式（ＩＶ）の構造を有する化合物：
またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、式中、
Ｘ１は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
Ｘ２は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
Ｒ１は－ＮＲ１ａＲ１ｂまたは－ＯＲ１ｃであり、
Ｒ１ａとＲ１ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、炭素環、炭素環アルキル、複素環、または複素環アルキルであり、あるいは、Ｒ１ａとＲ１ｂは、それらが結合している窒素原子と一体となって、複素環を形成し、
Ｒ１ｃは、Ｈ、低級アルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、または複素環アルキルであり、
Ｒ２ａは、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、複素環アルキル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、または、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲａであり、
Ｒ２ｂはそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、複素環アルキル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、または－Ｓ（Ｏ）２ＯＲａであり、
ｍは０～４であり、ならびに、
ＲａとＲｂはそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒａ、およびＲｂはそれぞれ独立して、１つ以上のハロ、シアノ、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ”、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、または－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ’で随意に置換され、Ｒ’とＲ”はそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルである。
一実施形態では、式（ＩＶ－Ａ）の構造を有する化合物：
またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、式中、
Ｘ１は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
Ｘ２は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
Ｒ１ａとＲ１ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、炭素環、炭素環アルキル、複素環、または複素環アルキルであり、あるいは、Ｒ１ａとＲ１ｂは、それらが結合している窒素原子と一体となって、複素環を形成し、
Ｒ２ａは、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、複素環アルキル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、または、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲａであり、
Ｒ２ｂはそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、複素環アルキル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、または－Ｓ（Ｏ）２ＯＲａであり、
ｍは０～４であり、ならびに、
ＲａとＲｂはそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒａ、およびＲｂはそれぞれ独立して、１つ以上のハロ、シアノ、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ”、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、または－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ’で随意に置換され、Ｒ’とＲ”はそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルである。
一実施形態では、式（ＩＶ－Ｂ）の構造を有する化合物：
またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、式中、
Ｘ１は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
Ｘ２は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
Ｒ１ｃは、Ｈ、低級アルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、または複素環アルキルであり、
Ｒ２ａは、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、複素環アルキル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、または、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲａであり、
Ｒ２ｂはそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、複素環アルキル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、または－Ｓ（Ｏ）２ＯＲａであり、
ｍは０～４であり、ならびに、
ＲａとＲｂはそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒａ、およびＲｂはそれぞれ独立して、１つ以上のハロ、シアノ、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ”、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、または－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ’で随意に置換され、Ｒ’とＲ”はそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルである。
１つの実施形態では、式（Ｖ）の構造を有する化合物：
またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、式中、
Ｘ１は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
Ｘ２は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
Ｒ１は－ＮＲ１ａＲ１ｂまたは－ＯＲ１ｃであり、
Ｒ１ａとＲ１ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、炭素環、炭素環アルキル、複素環、または複素環アルキルであり、あるいは、Ｒ１ａとＲ１ｂは、それらが結合している窒素原子と一体となって、複素環を形成し、
Ｒ１ｃは、Ｈ、低級アルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、または複素環アルキルであり、
Ａはアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、または、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲａであり、
Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、炭素環、複素環、炭素環アルキルまたは複素環アルキルであり、あるいは、Ｒ３とＲ４は一体となって、＝Ｏまたは＝Ｓを形成し、
ｎは０～５であり、ならびに、
ＲａとＲｂはそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒａ、およびＲｂはそれぞれ独立して、１つ以上のハロ、シアノ、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ”、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、または－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ’で随意に置換され、Ｒ’とＲ”はそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、および、
ここで、Ｒ３とＲ４がそれぞれＨであり、Ａがフェニルであり、Ｒ１が－ＯＨであり、およびｎが０であるとき、Ｘ１は低級ハロアルキルまたはハロである。
一実施形態では、式（Ｖ）の構造を有する化合物が提供され、ここで、Ａはヘテロアリールであり、より具体的な実施形態では、フラニルまたはチオフェニルである。
一実施形態では、式（Ｖ－Ａ）の構造を有する化合物：
またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、式中、
Ｘ１は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
Ｘ２は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
Ｒ１ａとＲ１ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、炭素環、炭素環アルキル、複素環、または複素環アルキルであり、あるいは、Ｒ１ａとＲ１ｂは、それらが結合している窒素原子と一体となって、複素環を形成し、
Ａはアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、または、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲａであり、
Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、炭素環、複素環、炭素環アルキルまたは複素環アルキルであり、あるいは、Ｒ３とＲ４は一体となって、＝Ｏまたは＝Ｓを形成し、
ｎは０～５であり、ならびに、
ＲａとＲｂはそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒａ、およびＲｂはそれぞれ独立して、１つ以上のハロ、シアノ、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ”、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、または－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ’で随意に置換され、Ｒ’とＲ”はそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルである。
一実施形態では、式（Ｖ－Ｂ）の構造を有する化合物：
またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、式中、
Ｘ１は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
Ｘ２は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
Ｒ１ｃは、Ｈ、低級アルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、または複素環アルキルであり、
Ａはアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、または、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲａであり、
Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、炭素環、複素環、炭素環アルキルまたは複素環アルキルであり、あるいは、Ｒ３とＲ４は一体となって、＝Ｏまたは＝Ｓを形成し、
ｎは０～５であり、ならびに、
ＲａとＲｂはそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒａ、およびＲｂはそれぞれ独立して、１つ以上のハロ、シアノ、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ”、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、または－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ’で随意に置換され、Ｒ’とＲ”はそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、および、
ここで、Ｒ３とＲ４がそれぞれＨであり、Ａがフェニルであり、Ｒ１ｃがＨであり、およびｎが０であるとき、Ｘ１は低級ハロアルキルまたはハロである。
１つの実施形態では、式（ＶＩ）の構造を有する化合物：
またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、式中、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、およびＱ５はそれぞれ独立して、ＣＨ、ＣＲ２、またはＮであり、
Ｘ１は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
Ｘ２は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
Ｒ１は－ＮＲ１ａＲ１ｂまたは－ＯＲ１ｃであり、
Ｒ１ａとＲ１ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、炭素環、炭素環アルキル、複素環、または複素環アルキルであり、あるいは、Ｒ１ａとＲ１ｂは、それらが結合している窒素原子と一体となって、複素環を形成し、
Ｒ１ｃは、Ｈ、低級アルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、または複素環アルキルであり、
Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、または、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲａであり、
Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、炭素環、複素環、炭素環アルキルまたは複素環アルキルであり、あるいは、Ｒ３とＲ４は一体となって、＝Ｏまたは＝Ｓを形成し、ならびに、
ＲａとＲｂはそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒａ、およびＲｂはそれぞれ独立して、１つ以上のハロ、シアノ、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ”、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、または－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ’で随意に置換され、Ｒ’とＲ”はそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、および、
ここで、Ｒ３とＲ４がそれぞれＨであり、Ｒ１が－ＯＨであり、ならびに、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、およびＱ５がそれぞれＣＨであるとき、Ｘ１は低級ハロアルキルまたはハロである。
一実施形態では、式（ＶＩ－Ａ）の構造を有する化合物：
またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、式中、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、およびＱ５はそれぞれ独立して、ＣＨ、ＣＲ２、またはＮであり、
Ｘ１は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
Ｘ２は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
Ｒ１ａとＲ１ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、炭素環、炭素環アルキル、複素環、または複素環アルキルであり、あるいは、Ｒ１ａとＲ１ｂは、それらが結合している窒素原子と一体となって、複素環を形成し、
Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、または、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲａであり、
Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、炭素環、複素環、炭素環アルキルまたは複素環アルキルであり、あるいは、Ｒ３とＲ４は一体となって、＝Ｏまたは＝Ｓを形成し、ならびに、
ＲａとＲｂはそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒａ、およびＲｂはそれぞれ独立して、１つ以上のハロ、シアノ、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ”、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、または－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ’で随意に置換され、Ｒ’とＲ”はそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルである。
一実施形態では、式（ＶＩ－Ｂ）の構造を有する化合物：
またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、式中、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、およびＱ５はそれぞれ独立して、ＣＨ、ＣＲ２、またはＮであり、
Ｘ１は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
Ｘ２は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
Ｒ１ｃは、Ｈ、低級アルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、または複素環アルキルであり、
Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、または、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲａであり、
Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、炭素環、複素環、炭素環アルキルまたは複素環アルキルであり、あるいは、Ｒ３とＲ４は一体となって、＝Ｏまたは＝Ｓを形成し、ならびに、
ＲａとＲｂはそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒａ、およびＲｂはそれぞれ独立して、１つ以上のハロ、シアノ、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ”、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、または－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ’で随意に置換され、Ｒ’とＲ”はそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、および、
ここで、Ｒ３とＲ４がそれぞれＨであり、Ｒ１ｃがＨであり、ならびにＱ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、およびＱ５がそれぞれＣＨであるとき、Ｘ１は低級ハロアルキルまたはハロである。
１つの実施形態では、式（ＶＩＩ）の構造を有する化合物：
またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、式中、
Ｘ１は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
Ｘ２は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
Ｒ１は－ＮＲ１ａＲ１ｂ、－ＯＲ１ｃ、または複素環であり、
Ｒ１ａとＲ１ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、炭素環、炭素環アルキル、複素環、または複素環アルキルであり、あるいは、Ｒ１ａとＲ１ｂは、それらが結合している窒素原子と一体となって、複素環を形成し、
Ｒ１ｃは、Ｈ、低級アルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、または複素環アルキルであり、
Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、または、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲａであり、
Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、炭素環、複素環、炭素環アルキルまたは複素環アルキルであり、あるいは、Ｒ３とＲ４は一体となって、＝Ｏまたは＝Ｓを形成し、
ｎは０～５であり、ならびに、
ＲａとＲｂはそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒａ、およびＲｂはそれぞれ独立して、１つ以上のハロ、シアノ、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ”、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、または－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ’で随意に置換され、Ｒ’とＲ”はそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、および、
ここで、Ｒ３とＲ４がそれぞれＨであり、Ｒ１が－ＯＨであり、およびｎが０であるとき、Ｘ１は低級ハロアルキルまたはハロである。
一実施形態では、式（ＶＩＩ－Ａ）の構造を有する化合物：
またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、式中、
Ｘ１は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
Ｘ２は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
Ｒ１ａとＲ１ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、炭素環、炭素環アルキル、複素環、または複素環アルキルであり、あるいは、Ｒ１ａとＲ１ｂは、それらが結合している窒素原子と一体となって、複素環を形成し、
Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、または、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲａであり、
Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、炭素環、複素環、炭素環アルキルまたは複素環アルキルであり、あるいは、Ｒ３とＲ４は一体となって、＝Ｏまたは＝Ｓを形成し、
ｎは０～５であり、ならびに、
ＲａとＲｂはそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒａ、およびＲｂはそれぞれ独立して、１つ以上のハロ、シアノ、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ”、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、または－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ’で随意に置換され、Ｒ’とＲ”はそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルである。
一実施形態では、式（ＶＩＩ－Ｂ）の構造を有する化合物：
またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、式中、
Ｘ１は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
Ｘ２は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
Ｒ１ｃは、Ｈ、低級アルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、または複素環アルキルであり、
Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、または、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲａであり、
Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、炭素環、複素環、炭素環アルキルまたは複素環アルキルであり、あるいは、Ｒ３とＲ４は一体となって、＝Ｏまたは＝Ｓを形成し、
ｎは０～５であり、ならびに、
ＲａとＲｂはそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒａ、およびＲｂはそれぞれ独立して、１つ以上のハロ、シアノ、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ”、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、または－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ’で随意に置換され、Ｒ’とＲ”はそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、および、
ここで、Ｒ３とＲ４がそれぞれＨであり、Ｒ１が－ＯＨであり、およびｎが０であるとき、Ｘ１は低級ハロアルキルまたはハロである。
１つの実施形態では、式（ＶＩＩＩ）の構造を有する化合物：
またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、式中、
Ｘ１は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
Ｘ２は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
Ｒ１は－ＮＲ１ａＲ１ｂまたは－ＯＲ１ｃであり、
Ｒ１ａとＲ１ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、炭素環、炭素環アルキル、複素環、または複素環アルキルであり、あるいは、Ｒ１ａとＲ１ｂは、それらが結合している窒素原子と一体となって、複素環を形成し、
Ｒ１ｃは、Ｈ、低級アルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、または複素環アルキルであり、
Ｒ２ａは、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、複素環アルキル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、または、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲａであり、
Ｒ２ｂはそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、複素環アルキル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、または－Ｓ（Ｏ）２ＯＲａであり、
Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、炭素環、複素環、炭素環アルキルまたは複素環アルキルであり、あるいは、Ｒ３とＲ４は一体となって、＝Ｏまたは＝Ｓを形成し、
ｍは０～４であり、ならびに、
ＲａとＲｂはそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒａ、およびＲｂはそれぞれ独立して、１つ以上のハロ、シアノ、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ”、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、または－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ’で随意に置換され、Ｒ’とＲ”はそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルである。
一実施形態では、式（ＶＩＩＩ－Ａ）の構造を有する化合物：
またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、式中、
Ｘ１は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
Ｘ２は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
Ｒ１ａとＲ１ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、炭素環、炭素環アルキル、複素環、または複素環アルキルであり、あるいは、Ｒ１ａとＲ１ｂは、それらが結合している窒素原子と一体となって、複素環を形成し、
Ｒ２ａは、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、複素環アルキル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、または、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲａであり、
Ｒ２ｂはそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、複素環アルキル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、または－Ｓ（Ｏ）２ＯＲａであり、
Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、炭素環、複素環、炭素環アルキルまたは複素環アルキルであり、あるいは、Ｒ３とＲ４は一体となって、＝Ｏまたは＝Ｓを形成し、
ｍは０～４であり、ならびに、
ＲａとＲｂはそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒａ、およびＲｂはそれぞれ独立して、１つ以上のハロ、シアノ、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ”、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、または－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ’で随意に置換され、Ｒ’とＲ”はそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルである。
一実施形態では、式（ＶＩＩＩ－Ｂ）の構造を有する化合物：
またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、式中、
Ｘ１は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
Ｘ２は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
Ｒ１ｃは、Ｈ、低級アルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、または複素環アルキルであり、
Ｒ２ａは、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、複素環アルキル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、または、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲａであり、
Ｒ２ｂはそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、複素環アルキル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、または－Ｓ（Ｏ）２ＯＲａであり、
Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、炭素環、複素環、炭素環アルキルまたは複素環アルキルであり、あるいは、Ｒ３とＲ４は一体となって、＝Ｏまたは＝Ｓを形成し、
ｍは０～４であり、ならびに、
ＲａとＲｂはそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒａ、およびＲｂはそれぞれ独立して、１つ以上のハロ、シアノ、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ”、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、または－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ’で随意に置換され、Ｒ’とＲ”はそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルである。
より具体的な実施形態では、上記の式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｖ）、（Ｖ－Ａ）、（Ｖ－Ｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩ－Ａ）、（ＶＩ－Ｂ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩ－Ａ）、（ＶＩＩ－Ｂ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩ－Ａ）、または（ＶＩＩＩ－Ｂ）のいずれか１つの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、ここで、Ｒ３はＨである。
より具体的な実施形態では、上記の式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｖ）、（Ｖ－Ａ）、（Ｖ－Ｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩ－Ａ）、（ＶＩ－Ｂ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩ－Ａ）、（ＶＩＩ－Ｂ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩ－Ａ）、または（ＶＩＩＩ－Ｂ）のいずれか１つの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、ここで、Ｒ３は炭素環である。
より具体的な実施形態では、上記の式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｖ）、（Ｖ－Ａ）、（Ｖ－Ｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩ－Ａ）、（ＶＩ－Ｂ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩ－Ａ）、（ＶＩＩ－Ｂ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩ－Ａ）、または（ＶＩＩＩ－Ｂ）のいずれか１つの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、ここで、Ｒ３はシクロプロピルまたはシクロブチルである。
より具体的な実施形態では、上記の式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｖ）、（Ｖ－Ａ）、（Ｖ－Ｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩ－Ａ）、（ＶＩ－Ｂ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩ－Ａ）、（ＶＩＩ－Ｂ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩ－Ａ）、または（ＶＩＩＩ－Ｂ）のいずれか１つの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、ここで、Ｒ３は低級アルキルである。
より具体的な実施形態では、上記の式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｖ）、（Ｖ－Ａ）、（Ｖ－Ｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩ－Ａ）、（ＶＩ－Ｂ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩ－Ａ）、（ＶＩＩ－Ｂ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩ－Ａ）、または（ＶＩＩＩ－Ｂ）のいずれか１つの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、ここで、Ｒ３は低級ハロアルキルである。
より具体的な実施形態では、上記の式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｖ）、（Ｖ－Ａ）、（Ｖ－Ｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩ－Ａ）、（ＶＩ－Ｂ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩ－Ａ）、（ＶＩＩ－Ｂ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩ－Ａ）、または（ＶＩＩＩ－Ｂ）のいずれか１つの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、ここで、Ｒ３は－ＯＲａであり、さらなる実施形態ではＲａはＨである。
より具体的な実施形態では、上記の式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ－Ａ）、（ＩＶ）、（ＩＶ－Ａ）、（Ｖ）、（Ｖ－Ａ）、（ＶＩ）、（ＶＩ－Ａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩ－Ａ）、（ＶＩＩＩ）、または（ＶＩＩＩ－Ａ）のいずれか１つの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、ここで、Ｒ１ａは低級アルキルである。
より具体的な実施形態では、上記の式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ－Ａ）、（ＩＶ）、（ＩＶ－Ａ）、（Ｖ）、（Ｖ－Ａ）、（ＶＩ）、（ＶＩ－Ａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩ－Ａ）、（ＶＩＩＩ）、または（ＶＩＩＩ－Ａ）のいずれか１つの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、ここで、Ｒ１ａはメチルである。
より具体的な実施形態では、上記の式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ－Ａ）、（ＩＶ）、（ＩＶ－Ａ）、（Ｖ）、（Ｖ－Ａ）、（ＶＩ）、（ＶＩ－Ａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩ－Ａ）、（ＶＩＩＩ）、または（ＶＩＩＩ－Ａ）のいずれか１つの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、ここで、Ｒ１ｂはＨである。
より具体的な実施形態では、上記の式（Ｉ）、（Ｉ－Ｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ－Ｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶ－Ｂ）、（Ｖ）、（Ｖ－Ｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩ－Ｂ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩ－Ｂ）、（ＶＩＩＩ）、または（ＶＩＩＩ－Ｂ）のいずれか１つの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、ここで、Ｒ１ｃはＨである。
より具体的な実施形態では、上記の式（Ｉ）、（Ｉ－Ｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ－Ｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶ－Ｂ）、（Ｖ）、（Ｖ－Ｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩ－Ｂ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩ－Ｂ）、（ＶＩＩＩ）、または（ＶＩＩＩ－Ｂ）のいずれか１つの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、ここで、Ｒ１ｃは低級アルキルである。
より具体的な実施形態では、上記の式（Ｉ）、（Ｉ－Ｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ－Ｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶ－Ｂ）、（Ｖ）、（Ｖ－Ｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩ－Ｂ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩ－Ｂ）、（ＶＩＩＩ）、または（ＶＩＩＩ－Ｂ）のいずれか１つの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、ここで、Ｒ１ｃはメチルまたはエチルである。
より具体的な実施形態では、上記の式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ－Ａ）、（ＩＩＩ－Ｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶ－Ａ）、（ＩＶ－Ｂ）、（Ｖ）、（Ｖ－Ａ）、（Ｖ－Ｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩ－Ａ）、（ＶＩ－Ｂ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩ－Ａ）、（ＶＩＩ－Ｂ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩ－Ａ）、または（ＶＩＩＩ－Ｂ）のいずれか１つの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、ここで、Ｘ１は低級アルキルである。
より具体的な実施形態では、上記の式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ－Ａ）、（ＩＩＩ－Ｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶ－Ａ）、（ＩＶ－Ｂ）、（Ｖ）、（Ｖ－Ａ）、（Ｖ－Ｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩ－Ａ）、（ＶＩ－Ｂ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩ－Ａ）、（ＶＩＩ－Ｂ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩ－Ａ）、または（ＶＩＩＩ－Ｂ）のいずれか１つの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、ここで、Ｘ１はメチルである。
より具体的な実施形態では、上記の式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ－Ａ）、（ＩＩＩ－Ｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶ－Ａ）、（ＩＶ－Ｂ）、（Ｖ）、（Ｖ－Ａ）、（Ｖ－Ｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩ－Ａ）、（ＶＩ－Ｂ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩ－Ａ）、（ＶＩＩ－Ｂ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩ－Ａ）、または（ＶＩＩＩ－Ｂ）のいずれか１つの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、ここで、Ｘ１は低級アルケニルである。
より具体的な実施形態では、上記の式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ－Ａ）、（ＩＩＩ－Ｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶ－Ａ）、（ＩＶ－Ｂ）、（Ｖ）、（Ｖ－Ａ）、（Ｖ－Ｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩ－Ａ）、（ＶＩ－Ｂ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩ－Ａ）、（ＶＩＩ－Ｂ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩ－Ａ）、または（ＶＩＩＩ－Ｂ）のいずれか１つの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、ここで、Ｘ１はハロである。
より具体的な実施形態では、上記の式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ－Ａ）、（ＩＩＩ－Ｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶ－Ａ）、（ＩＶ－Ｂ）、（Ｖ）、（Ｖ－Ａ）、（Ｖ－Ｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩ－Ａ）、（ＶＩ－Ｂ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩ－Ａ）、（ＶＩＩ－Ｂ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩ－Ａ）、または（ＶＩＩＩ－Ｂ）のいずれか１つの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、ここで、Ｘ１はＣｌまたはＢｒである。
より具体的な実施形態では、上記の式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ－Ａ）、（ＩＩＩ－Ｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶ－Ａ）、（ＩＶ－Ｂ）、（Ｖ）、（Ｖ－Ａ）、（Ｖ－Ｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩ－Ａ）、（ＶＩ－Ｂ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩ－Ａ）、（ＶＩＩ－Ｂ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩ－Ａ）、または（ＶＩＩＩ－Ｂ）のいずれか１つの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、ここで、Ｘ１はＣｌである。
より具体的な実施形態では、上記の式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ－Ａ）、（ＩＩＩ－Ｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶ－Ａ）、（ＩＶ－Ｂ）、（Ｖ）、（Ｖ－Ａ）、（Ｖ－Ｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩ－Ａ）、（ＶＩ－Ｂ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩ－Ａ）、（ＶＩＩ－Ｂ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩ－Ａ）、または（ＶＩＩＩ－Ｂ）のいずれか１つの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、ここで、Ｘ１はＢｒである。
より具体的な実施形態では、上記の式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ－Ａ）、（ＩＩＩ－Ｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶ－Ａ）、（ＩＶ－Ｂ）、（Ｖ）、（Ｖ－Ａ）、（Ｖ－Ｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩ－Ａ）、（ＶＩ－Ｂ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩ－Ａ）、（ＶＩＩ－Ｂ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩ－Ａ）、または（ＶＩＩＩ－Ｂ）のいずれか１つの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、ここで、Ｘ１は低級ハロアルキルである。
より具体的な実施形態では、上記の式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ－Ａ）、（ＩＩＩ－Ｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶ－Ａ）、（ＩＶ－Ｂ）、（Ｖ）、（Ｖ－Ａ）、（Ｖ－Ｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩ－Ａ）、（ＶＩ－Ｂ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩ－Ａ）、（ＶＩＩ－Ｂ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩ－Ａ）、または（ＶＩＩＩ－Ｂ）のいずれか１つの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、ここで、Ｘ１は－ＣＦ３である。
より具体的な実施形態では、上記の式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ－Ａ）、（ＩＩＩ－Ｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶ－Ａ）、（ＩＶ－Ｂ）、（Ｖ）、（Ｖ－Ａ）、（Ｖ－Ｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩ－Ａ）、（ＶＩ－Ｂ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩ－Ａ）、（ＶＩＩ－Ｂ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩ－Ａ）、または（ＶＩＩＩ－Ｂ）のいずれか１つの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、ここで、Ｘ２は低級アルキルである。
より具体的な実施形態では、上記の式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ－Ａ）、（ＩＩＩ－Ｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶ－Ａ）、（ＩＶ－Ｂ）、（Ｖ）、（Ｖ－Ａ）、（Ｖ－Ｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩ－Ａ）、（ＶＩ－Ｂ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩ－Ａ）、（ＶＩＩ－Ｂ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩ－Ａ）、または（ＶＩＩＩ－Ｂ）のいずれか１つの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、ここで、Ｘ２はメチルである。
より具体的な実施形態では、上記の式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ－Ａ）、（ＩＩＩ－Ｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶ－Ａ）、（ＩＶ－Ｂ）、（Ｖ）、（Ｖ－Ａ）、（Ｖ－Ｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩ－Ａ）、（ＶＩ－Ｂ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩ－Ａ）、（ＶＩＩ－Ｂ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩ－Ａ）、または（ＶＩＩＩ－Ｂ）のいずれか１つの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、ここで、Ｘ２はハロである。
より具体的な実施形態では、上記の式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ－Ａ）、（ＩＩＩ－Ｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶ－Ａ）、（ＩＶ－Ｂ）、（Ｖ）、（Ｖ－Ａ）、（Ｖ－Ｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩ－Ａ）、（ＶＩ－Ｂ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩ－Ａ）、（ＶＩＩ－Ｂ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩ－Ａ）、または（ＶＩＩＩ－Ｂ）のいずれか１つの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、ここで、Ｘ２はＣｌまたはＢｒである。
より具体的な実施形態では、上記の式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ－Ａ）、（ＩＩＩ－Ｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶ－Ａ）、（ＩＶ－Ｂ）、（Ｖ）、（Ｖ－Ａ）、（Ｖ－Ｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩ－Ａ）、（ＶＩ－Ｂ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩ－Ａ）、（ＶＩＩ－Ｂ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩ－Ａ）、または（ＶＩＩＩ－Ｂ）のいずれか１つの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、ここで、Ｘ２はＣｌである。
より具体的な実施形態では、上記の式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ－Ａ）、（ＩＩＩ－Ｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶ－Ａ）、（ＩＶ－Ｂ）、（Ｖ）、（Ｖ－Ａ）、（Ｖ－Ｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩ－Ａ）、（ＶＩ－Ｂ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩ－Ａ）、（ＶＩＩ－Ｂ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩ－Ａ）、または（ＶＩＩＩ－Ｂ）のいずれか１つの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、ここで、Ｘ２はＢｒである。
より具体的な実施形態では、上記の式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ－Ａ）、（ＩＩＩ－Ｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶ－Ａ）、（ＩＶ－Ｂ）、（Ｖ）、（Ｖ－Ａ）、（Ｖ－Ｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩ－Ａ）、（ＶＩ－Ｂ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩ－Ａ）、（ＶＩＩ－Ｂ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩ－Ａ）、または（ＶＩＩＩ－Ｂ）のいずれか１つの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、ここで、Ｘ２は低級ハロアルキルである。
より具体的な実施形態では、上記の式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ－Ａ）、（ＩＩＩ－Ｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶ－Ａ）、（ＩＶ－Ｂ）、（Ｖ）、（Ｖ－Ａ）、（Ｖ－Ｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩ－Ａ）、（ＶＩ－Ｂ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩ－Ａ）、（ＶＩＩ－Ｂ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩ－Ａ）、または（ＶＩＩＩ－Ｂ）のいずれか１つの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、ここで、Ｘ２は－ＣＦ３である。
より具体的な実施形態では、上記の式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ－Ａ）、（ＩＩＩ－Ｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶ－Ａ）、（ＩＶ－Ｂ）、（Ｖ）、（Ｖ－Ａ）、（Ｖ－Ｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩ－Ａ）、（ＶＩ－Ｂ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩ－Ａ）、（ＶＩＩ－Ｂ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩ－Ａ）、または（ＶＩＩＩ－Ｂ）のいずれか１つの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、ここで、Ｒ２ａまたは少なくとも１つのＲ２は低級アルキルである。
より具体的な実施形態では、上記の式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ－Ａ）、（ＩＩＩ－Ｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶ－Ａ）、（ＩＶ－Ｂ）、（Ｖ）、（Ｖ－Ａ）、（Ｖ－Ｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩ－Ａ）、（ＶＩ－Ｂ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩ－Ａ）、（ＶＩＩ－Ｂ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩ－Ａ）、または（ＶＩＩＩ－Ｂ）のいずれか１つの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、ここで、Ｒ２ａまたは少なくとも１つのＲ２は、－ＯＲ’で置換された低級アルキルであり、および、さらなる実施形態では、Ｒ’はＨであり、あるいは、Ｒ’は低級アルキルである。
より具体的な実施形態では、上記の式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ－Ａ）、（ＩＩＩ－Ｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶ－Ａ）、（ＩＶ－Ｂ）、（Ｖ）、（Ｖ－Ａ）、（Ｖ－Ｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩ－Ａ）、（ＶＩ－Ｂ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩ－Ａ）、（ＶＩＩ－Ｂ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩ－Ａ）、または（ＶＩＩＩ－Ｂ）のいずれか１つの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、ここで、Ｒ２ａまたは少なくとも１つのＲ２は低級ハロアルキルである。
より具体的な実施形態では、上記の式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ－Ａ）、（ＩＩＩ－Ｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶ－Ａ）、（ＩＶ－Ｂ）、（Ｖ）、（Ｖ－Ａ）、（Ｖ－Ｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩ－Ａ）、（ＶＩ－Ｂ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩ－Ａ）、（ＶＩＩ－Ｂ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩ－Ａ）、または（ＶＩＩＩ－Ｂ）のいずれか１つの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、ここで、Ｒ２ａまたは少なくとも１つのＲ２は－ＯＲａであり、および、さらなる実施形態では、Ｒａは低級アルキルであり、あるいは、Ｒａは低級ハロアルキルである。
より具体的な実施形態では、上記の式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ－Ａ）、（ＩＩＩ－Ｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶ－Ａ）、（ＩＶ－Ｂ）、（Ｖ）、（Ｖ－Ａ）、（Ｖ－Ｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩ－Ａ）、（ＶＩ－Ｂ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩ－Ａ）、（ＶＩＩ－Ｂ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩ－Ａ）、または（ＶＩＩＩ－Ｂ）のいずれか１つの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、ここで、Ｒ２ａまたは少なくとも１つのＲ２は－Ｃ（Ｏ）Ｒａであり、および、さらなる実施形態では、Ｒａは低級アルキルである。
より具体的な実施形態では、上記の式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ－Ａ）、（ＩＩＩ－Ｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶ－Ａ）、（ＩＶ－Ｂ）、（Ｖ）、（Ｖ－Ａ）、（Ｖ－Ｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩ－Ａ）、（ＶＩ－Ｂ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩ－Ａ）、（ＶＩＩ－Ｂ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩ－Ａ）、または（ＶＩＩＩ－Ｂ）のいずれか１つの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、ここで、Ｒ２ａまたは少なくとも１つのＲ２は－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂであり、および、さらなる実施形態では、ＲａはＨであり、ならびに、Ｒｂは低級アルキルであり、あるいはＲｂはメチルである。
より具体的な実施形態では、上記の式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ－Ａ）、（ＩＩＩ－Ｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶ－Ａ）、（ＩＶ－Ｂ）、（Ｖ）、（Ｖ－Ａ）、（Ｖ－Ｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩ－Ａ）、（ＶＩ－Ｂ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩ－Ａ）、（ＶＩＩ－Ｂ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩ－Ａ）、または（ＶＩＩＩ－Ｂ）のいずれか１つの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、ここで、Ｒ２ａまたは少なくとも１つのＲ２は－Ｃ（Ｏ）ＯＲａであり、および、さらなる実施形態では、Ｒａは低級アルキルであり、あるいはＲａはメチルまたはエチルである。
より具体的な実施形態では、上記の式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ－Ａ）、（ＩＩＩ－Ｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶ－Ａ）、（ＩＶ－Ｂ）、（Ｖ）、（Ｖ－Ａ）、（Ｖ－Ｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩ－Ａ）、（ＶＩ－Ｂ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩ－Ａ）、（ＶＩＩ－Ｂ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩ－Ａ）、または（ＶＩＩＩ－Ｂ）のいずれか１つの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、ここで、Ｒ２ａまたは少なくとも１つのＲ２は－Ｓ（Ｏ）２Ｒａであり、および、さらなる実施形態では、Ｒａは低級アルキルであり、あるいはＲａはメチルである。
より具体的な実施形態では、上記の式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ－Ａ）、（ＩＩＩ－Ｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶ－Ａ）、（ＩＶ－Ｂ）、（Ｖ）、（Ｖ－Ａ）、（Ｖ－Ｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩ－Ａ）、（ＶＩ－Ｂ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩ－Ａ）、（ＶＩＩ－Ｂ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩ－Ａ）、または（ＶＩＩＩ－Ｂ）のいずれか１つの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、ここで、Ｒ２ａまたは少なくとも１つのＲ２はハロであり、および、さらなる実施形態では、Ｒ２ａまたは少なくとも１つのＲ２はＦである。
より具体的な実施形態では、上記の式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ－Ａ）、（ＩＩＩ－Ｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶ－Ａ）、（ＩＶ－Ｂ）、（Ｖ）、（Ｖ－Ａ）、（Ｖ－Ｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩ－Ａ）、（ＶＩ－Ｂ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩ－Ａ）、（ＶＩＩ－Ｂ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩ－Ａ）、または（ＶＩＩＩ－Ｂ）のいずれか１つの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩が提供され、ここで、Ｒ２ａまたは少なくとも１つのＲ２はシアノである。
式（Ｉ）、および適用可能なものとして式（ＩＩ）～（ＶＩＩＩ）の代表的な化合物は、以下の表１に列記する化合物のほか、その薬学的に許容可能な塩も含む。そのため、代表的な化合物は本明細書中でその各々の「化合物番号」により特定され、この番号はときに、「Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｎｏ．、「Ｃｍｐｄ Ｎｏ．」、または「Ｎｏ．」と略される。
特定の立体化学形態または異性型が別段定められていない限り、「異性体」は、ある構造のキラル形態、ジアスレテオマー形態、またはラセミ形態をすべて包含するために、本明細書で使用される。こうした化合物は、任意の濃縮の程度で、記述から明らかなように一部またはすべての不斉原子で、濃縮された光学異性体または分割された光学異性体であり得る。ラセミ混合物とジアステレオマー混合物の両方、ならびに個々の光学異性体は、エナンチオマーまたはジアステレオマーのパートナーを実質的に含まないように合成することができ、これらはすべて本発明の特定の実施形態の範囲内である。キラル中心の存在に起因する異性体は、「エナンチオマー」と呼ばれる１組の重ね合わせることができない（ｎｏｎｓｕｐｅｒｉｍｐｏｓａｂｌｅ）異性体を含む。純粋な化合物の単一のエナンチオマーは光学活性である（つまり、それらは平面偏光の面を回転させることができ、ＲまたはＳと指定される）。
「単離された光学異性体」とは、同じ式の対応する光学異性体から実質的に精製された化合物を意味する。例えば、単離された異性体は、少なくとも約８０重量％純粋、少なくとも８０重量％純粋、または少なくとも８５重量％純粋であり得る。他の実施形態では、単離された異性体は、少なくとも９０重量％純粋、または少なくとも９８重量％純粋、または少なくとも９９重量％純粋である。
「実質的に鏡像異性的にあるいはジアステレオマー的に（ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒｉｃａｌｌｙ）」純粋とは、少なくとも約８０％、より具体的には、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、９９％、９９．５％、または９９．９％を超える、他のエナンチオマーまたはジアスレテオマーに対するあるエナンチオマーの鏡像異性的またはジアスレテオマー的な濃縮レベルを意味する。
「ラセミ化合物」および「ラセミ混合物」という用語は、２つのエナンチオマーの等しい混合物を指す。ラセミ化合物は、光学活性ではない（つまり、その構成するエナンチオマーが互いに相殺するので、いずれの方向にも平面偏光を回転させない）ため、「（±）」で標識される。第三級炭素または第四級炭素に隣接するアスタリスク（＊）を有する化合物はすべて、光学活性異性体であり、これは、それぞれのラセミ化合物から精製され、および／または、適切なキラル合成によって合成され得る。
「水和物」は、水分子と組み合わされて存在する化合物である。その組み合わせは、一水化物または二水和物などの化学量論的量の水を含むこともあれば、あるいはランダムな量の水を含むこともある。「水和物」とは、この用語が本明細書で使用されるとき、固体形態を指す；すなわち、水溶液中の化合物は、水和される可能性があるが、上記用語が本明細書で使用される場合の水和物ではない。
「溶媒和物」は、水以外の溶媒が存在することを除いて、水和物と類似する。例えば、メタノールまたはエタノールは「アルコラート」を形成することができ、これもまた、化学量論的または非化学量論的であり得る。「溶媒和物」とは、この用語が本明細書で使用されるとき、固体形態を指す；すなわち、溶媒溶液中の化合物は、溶媒和される可能性があるが、上記用語が本明細書で使用される場合の溶媒和物ではない。
「同位体」とは、陽子の数は同じだが中性子の数が異なる原子を指し、式（Ｉ）の化合物の同位体は、１つ以上の原子がその原子の同位体と取り替えられる任意の化合物を含む。例えば、炭素１２（炭素の最も一般的な形態）は６つの陽子と６つの中性子を有しているが、炭素１３は６つの陽子と７つの中性子を有し、炭素１４は６つの陽子と８つの中性子を有する。水素は２つの安定した同位体、重水素（１つの陽子と１つの中性子）、およびトリチウム（１つの陽子と２つの中性子）を有する。フッ素は多くの同位体を有し、フッ素１９は最も長命である。したがって、式（Ｉ）の構造を有する化合物の同位体としては、限定されないが、１つ以上の炭素１２原子が炭素１３および／または炭素１４原子と取り替えられ、１つ以上の水素原子が重水素および／またはトリチウムと取り替えられ、ならびに／あるいは、１つ以上のフッ素原子がフッ素１９と取り替えられる、式（Ｉ）の化合物が挙げられる。
「塩」は、一般に、対イオンと組み合わされたイオン形態のカルボン酸またはアミンなどの有機化合物を指す。例えば、そのアニオン形態の酸とカチオンの間で形成される塩は、「酸付加塩」と呼ばれる。反対に、カチオン形態の塩基とアニオンとの間で形成される塩は「塩基付加塩」と呼ばれる。
「薬学的に許容可能な」との用語は、ヒト摂取用に承認されており、一般に無毒な薬剤を指す。例えば、「薬学的に許容可能な塩」との用語は、無毒の無機酸または有機酸および／または塩基付加塩を指す（例えば、Ｌｉｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓａｌｔ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｂａｓｉｃ Ｄｒｕｇｓ，Ｉｎｔ Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，３３，１９８６ ２０１－２１７）を参照）（この文献は参照により本明細書に組み込まれる）。
本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩基付加塩としては、例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、および亜鉛塩などの、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、および遷移金属塩を含む、金属塩が挙げられる。薬学的に許容可能な塩基付加塩としてはさらに、例えば、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ－メチルグルカミン）、およびプロカインなどの塩基性アミンから作られた有機塩が挙げられる。
薬学的に許容可能な酸付加塩は、無機酸または有機酸から調製されることもある。無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、およびリン酸が挙げられる。適切な有機酸は、有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環、カルボキシ、およびスルホンのクラスから選択され得、それらの例としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、４－ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、馬尿酸、マロン酸、シュウ酸、エンボン酸（ｅｍｂｏｎｉｃ）（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギン酸、βヒドロキシブチル酸、サリチル酸、ガラクタル酸、およびガラクツロン酸が挙げられる。
薬学的に許容可能ではない塩は一般に、薬剤として有用ではないが、そのような塩は、例えば、再結晶による精製の際に、式Ｉの構造を有する化合物の合成において中間体として有用であり得る。
ある実施形態では、本発明は、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体、希釈液、または賦形剤とともに本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。例えば、活性化合物は通常、担体と混合されるか、または担体によって希釈されるか、あるいはアンプル、カプセル、小袋、紙、または他の容器の形態であり得る担体内に封入される。活性化合物が担体と組み合わされるか、あるいは、担体が希釈剤として作用するときに、その担体は、活性化合物のためのビヒクル、賦形剤、または媒体として作用する、固体、半固体、または液体の材料であり得る。活性化合物は、例えば、小袋に入れられた粒状の固体担体上で吸着され得る。適切な担体のいくつかの例は、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシル化ヒマシ油、ピーナッツ油、オリーブ油、ゼラチン、ラクトース、白土、スクロース、デキストリン、炭酸マグネシウム、糖、シクロデキストリン、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸、またはセルロース、ケイ酸、脂肪酸、脂肪酸アミン、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリドの低級アルキルエーテル、ペンタエリスリトール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、ヒドロキシメチルセルロース、およびポリビニルピロリドンである。同様に、担体または希釈剤は、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリルなどの、当該技術分野で知られている任意の徐放材料を単独で、または、ワックスと混合して含み得る。
本明細書で使用されるように、「医薬組成物」との用語は、他の添加剤を含むことができる薬学的に許容可能な担体で製剤化され、かつ、哺乳動物の疾患の処置のための治療レジメンの一部として政府の規制当局の承認を受けて製造および販売され得る、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩の１つ以上を含む組成物を指す。医薬組成物は、例えば、単位剤形の経口投与のために（例えば、錠剤、カプセル、カプレット、ジェルキャップ、またはシロップ）；局所投与のために（例えば、クリーム、ゲル、ローション剤、または軟膏として）；静脈内投与のために（例えば、微粒子の栓子がない無菌液として、および、静脈内使用に適した溶媒系において）；または、本明細書に記載される他の製剤で、製剤化され得る。適切な製剤の選択および調製のための従来の手順および成分は、例えば、２０１３年に発表された、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ Ｅｄ．，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｅｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５）およびＴｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ：Ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ（ＵＳＰ ３６ ＮＦ３１）に記載されている。
本明細書で使用されるように、「薬学的に許容可能な担体」との用語は、開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩以外の任意の成分（例えば、活性化合物を懸濁または溶解させることができる担体）であって、患者において無毒かつ非炎症性の特性を有する成分を指す。賦形剤としては、例えば、粘着防止剤、抗酸化剤、結合剤、コーティング、圧縮助剤、崩壊剤、色素（着色剤）、皮膚軟化剤、乳化剤、充填剤（希釈剤）、膜形成剤あるいは膜コーティング、風味剤、香料、滑剤（流れ促進剤（ｆｌｏｗ ｅｎｈａｎｃｅｒｓ））、潤滑剤、防腐剤、印刷インキ、吸着剤、懸濁剤または分散剤、甘味料、または水和水（ｗａｔｅｒｓ ｏｆ ｈｙｄｒａｔｉｏｎ）が挙げられ得る。例示的な賦形剤としては、限定されないが、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム（二塩基）、ステアリン酸カルシウム、クロスカルメロース、架橋ポリビニルピロリドン、クエン酸、クロスポビドン、システイン、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、マルチトール、マンニトール、メチオニン、ｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏＦｓｅ、メチルパラベン、微結晶性セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポビドン、α化デンプン、プロピルパラベン、レチニルパルミテート、セラック、二酸化ケイ素、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、クエン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ソルビトール、デンプン（トウモロコシ）、ステアリン酸、ステアリン酸、スクロース、タルク、二酸化チタン、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ、およびキシリトールが挙げられる。
製剤は、活性化合物に有害に反応しない補助剤と混合することができる。こうした添加剤には、湿潤剤、乳化剤と懸濁化剤、浸透圧に影響を与える塩、緩衝剤、および／または発色物質、保存剤、甘味剤、あるいは香料が含まれ得る。必要に応じて、組成物は殺菌されてもよい。
投与経路は、経口、鼻、肺、頬側、真皮下、皮内、経皮的、あるいは、静脈内、皮下、および／または筋肉内を含む非経口など、適切または所望の作用点に本発明の活性化合物を有効に輸送する任意の経路であってもよい。ある実施形態では、投与経路は経口である。
剤形は、１日１回、あるいは、１日１回よりも多く、例えば、１日２回または１日３回投与可能である。代替的に、剤形は、処方医または薬剤の処方情報によって望ましいとされる場合、隔日または毎週などの、毎日よりも少ない頻度で投与されてもよい。投与レジメンには、例えば、処置される適応症に必要もしくは有用な程度の用量漸増法を含み、したがって、患者の体を処置に順応させ、処置に関連する望ましくない副作用を最小限に抑えるかまたは回避し、および／または、本化合物の治療効果を最大限にすることが可能になる。他の剤形は、遅延放出または制御放出の形態を含む。適切な投与レジメンおよび／または形態としては、例えば、参照により本明細書に組み込まれるＰｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅの最新版で説明されるものが挙げられる。
別の実施形態では、薬学的に許容可能な担体または希釈剤を用いて本発明の化合物を製剤化する工程を含む、本明細書に記載される化合物の組成物を製造する方法が提供される。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な担体または希釈剤は、経口投与に適している。いくつかのこのような実施形態では、上記方法は、組成物を錠剤またはカプセルへと製剤化する工程をさらに含む場合がある。他の実施形態では、薬学的に許容可能な担体または希釈剤は、非経口投与に適している。いくつかのこうした実施形態では、上記方法は、凍結乾燥された調製物を形成するために、組成物を凍結乾燥する工程をさらに含む。
別の実施形態では、神経変性疾患を患う被験体を処置する方法が提供され、上記方法は、薬学的に有効な量の式（Ｉ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩、もしくはそれらの医薬組成物を上記被験体に投与する工程を含む。一実施形態では、神経変性疾患は脱髄疾患である。別の実施形態では、脱髄疾患は慢性脱髄疾患である。さらに別の実施形態では、脱髄疾患は、Ｘ連鎖遺伝性障害、白質ジストロフィー、認知症、タウオパチー、あるいは虚血性脳卒中であるか、またはそれらに関連する。別の実施形態では、脱髄疾患は、成人レフサム病、アレキサンダー病、アルツハイマー病、バロー同心円硬化症、カナバン病、橋中心髄鞘崩壊症（ＣＰＭ）、脳性麻痺、脳腱黄色腫症、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー（ＣＩＤＰ）、デビック症候群、びまん性ミエリン破壊性硬化症（ｄｉｆｆｕｓｅ ｍｙｅｌｉｎｏｃｌａｓｔｉｃ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）、脳脊髄炎、特発性炎症性脱髄疾患（ＩＩＤＤ）、乳児レフサム病、クラッベ病、レーベル遺伝性視神経症、マールブルグ多発性硬化症（Ｍａｒｂｕｒｇ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）、マルキアファーヴァ－ビニャーミ病、異染性ジストロフィー、多巣性運動ニューロパチー、異常タンパク性脱髄性多発神経障害、ペリツェウス－メルツバッハー病、腓骨筋萎縮、進行性多巣性白質脳症、横断脊髄炎、熱帯性痙性不全対麻痺、ファンデルクナップ病、あるいはツェルヴェーガー症候群であるか、またはそれらに関連する。一実施形態では、脱髄疾患は、多発性硬化症、ＭＣＴ８欠損症、Ｘ連鎖副腎白質ジストロフィー（ＡＬＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、あるいは小窩性卒中であるか、またはそれらに関連する。
本明細書で使用されるように、「神経変性疾患」との用語は、神経系の進行性悪化によって特徴付けられる任意のタイプの疾患を指す。
本明細書で使用されるように、「脱髄疾患」との用語は、ミエリンが破損または喪失するか、または、ミエリン鞘の成長あるいは発育が損なわれる、神経系の任意の疾患または症状を指す。脱髄は、影響を受けた神経中のシグナルの伝導を阻害し、感覚、動作、認知、または、神経が関与する他の機能に機能障害を引き起こす。脱髄疾患は多くの様々な原因を有しており、遺伝性または後天性であり得る。場合によっては、脱髄疾患は、感染因子、自己免疫応答、毒剤、または外傷によって引き起こされる。その他の場合において、脱髄疾患の原因は、不明（「特発性」）であるか、または要因の組み合わせにより発達する。
本明細書で使用されるように、「白質ジストロフィー」との用語は、ミエリン鞘の成長または発達に影響を与える疾患の群を指す。
本明細書で使用されるように、「白質脳症」との用語は、脳の白質に影響を与える疾患の群のいずれかを指す；具体的には、例えば、「白質消失病（ｌｅｕｋｏｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ ｗｉｔｈ ｖａｎｉｓｈｉｎｇ ｗｈｉｔｅ ｍａｔｔｅｒ）」および「中毒性白質脳症（ｔｏｘｉｃ ｌｅｕｋｏｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ）」を含むいくつかの疾患を指し得る。白質脳症は白質ジストロフィー様疾患（ｌｅｕｋｏｄｙｓｔｒｏｐｈｙ－ｌｉｋｅ ｄｉｓｅａｓｅｓ）である。
本明細書で使用されるように、「タウオパチー」との用語は、タウ関連障害または疾病、例えば、アルツハイマー病（ＡＤ）、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、ピック病（ＰｉＤ）、嗜銀顆粒性認知症（ＡＧＤ）、１７番染色体に関連しパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知（ＦＴＤＰ－１７）、パーキンソン病、脳卒中、外傷性脳損傷、軽度認知障害などを指す。
本明細書で使用されるように、「多発性硬化症」および「ＭＳ」との用語は、脳および脊髄における脱髄の播種性パッチを特徴とする緩徐進行性のＣＮＳ疾患を指し、通常、寛解および悪化を伴う複数の様々な神経症状および兆候を結果としてもたらす。ＭＳの原因は分かっていないが、免疫学的異常が疑われる。家族の発症率の増加は遺伝子感受性を示唆し、女性は男性よりも幾分影響を受けやすい。ＭＳの症状としては、脱力感、協調不全、感覚異常、言語障害、および視覚障害（最も一般的には複視）が挙げられる。より具体的な兆候ならびに症状は、病変の位置と、炎症および硬化のプロセスの重症度および破壊性とに依存する。再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）は、明確に定義された急性の発作によって特徴付けられるＭＳの臨床経過であり、完全または部分的に回復し、発作間には疾患の進行がない。二次性進行型多発性硬化症（ＳＰＭＳ）は、最初は再発寛解型であり、その後、可変速度で進行性になるＭＳの臨床経過であり、場合によっては、しばしば再発および軽度の寛解を伴う。一次性進行型多発性硬化症（ＰＰＭＳ）は、進行形で最初に現れる。ＣＩＳ（ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ ｉｓｏｌａｔｅｄ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）は、最初の神経学的エピソードであり、これは、ＣＮＳの１つ以上の部位における炎症／脱髄によって引き起こされる。進行再発型多発性硬化症（ＰＲＭＳ）は、発症から着実に悪化する疾患状態によって特徴付けられるＭＳのまれな形態（～５％）であり、急性の再発はあるが寛解はしない。
さらに別の実施形態では、Ｘ連鎖遺伝性障害を患う被験体を処置する方法が提供され、上記方法は、薬学的に有効な量の式（Ｉ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩、もしくはその医薬組成物を、上記被験体に投与する工程を含む。一実施形態では、Ｘ連鎖遺伝性障害は、ＭＣＴ８欠損症またＸ連鎖副腎白質ジストロフィー（ＡＬＤ）である。
別の実施形態では、白質ジストロフィーを患う被験体を処置する方法が提供され、上記方法は、薬学的に有効な量の式（Ｉ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩、もしくはその医薬組成物を、上記被験体に投与する工程を含む。一実施形態では、白質ジストロフィーは、副腎白質ジストロフィー（ＡＬＤ）、副腎脊髄神経障（ＡＭＮ）、大脳型副腎白質ジストロフィー（ｃＡＬＤ）、異染性白質ジストロフィー（ＭＬＤ）、カナバン病、またはクラッベ病（グロボイド白質ジストロフィー（ｇｌｏｂｏｉｄ ｌｅｕｋｏｄｙｓｔｒｏｐｈｙ））である。本明細書で使用されるように、「副腎脊髄神経障」または「ＡＭＮ」との用語は、ＡＢＣＤ１遺伝子突然変異によって特徴付けられるＸ連鎖副腎白質ジストロフィーの成人変異を指し、これは、超長鎖脂肪酸（ＶＬＣＦＡ）の蓄積および脱髄を伴う傷害性ペルオキシソーム機能を結果としてもたらす。
一実施形態では、タウオパチーを患う被験体を処置する方法が提供され、上記方法は、薬学的に有効な量の式（Ｉ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩、もしくはその医薬組成物を、上記被験体に投与する工程を含む。一実施形態では、タウオパチーは、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、原発性年齢関連タウオパチー（ｐｒｉｍａｒｙ ａｇｅ－ｒｅｌａｔｅｄ ｔａｕｏｐａｔｈｙ）（ＰＡＲＴ）、ピック病、または１７番染色体に連鎖しパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症（ＦＴＤＰ－１７）である。
さらに別の実施形態では、虚血性脳卒中を有する被験体を処置する方法が提供され、上記方法は、薬学的に有効な量の式（Ｉ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩、もしくはその医薬組成物を、上記被験体に投与する工程を含む。一実施形態では、虚血性脳卒中は小窩性卒中（「ラクナ梗塞」とも呼ばれる）である。別の実施形態では、本方法は、小窩性卒中症候群（ｌａｃｕｎａｒ ｓｔｒｏｋｅ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）（ＬＡＣＳ）に苦しむ被験体を処置するために使用される。
別の実施形態では、成人レフサム病、乳児レフサム病、アレキサンダー病、アルツハイマー病、バロー同心円硬化症、カナバン病、橋中心髄鞘崩壊症（ＣＰＭ）、脳性麻痺、脳腱黄色腫症、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー（ＣＩＤＰ）、デビック症候群、びまん性ミエリン破壊性硬化症、脳脊髄炎、特発性炎症性脱髄疾患（ＩＩＤＤ）、クラッベ病、レーベル遺伝性視神経症、白質ジストロフィー、マールブルグ多発性硬化症、マルキアファーヴァ－ビニャーミ病、異染性白質ジストロフィー（ＭＬＤ）、多巣性運動ニューロパチー（ＭＭＮ）、多発性硬化症（ＭＳ）、パラプロテイン血症性脱髄性多発ニューロパチー、ペリツェウス－メルツバッハー病（ＰＭＤ）、進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）、熱帯性痙性不全対麻痺症（ＴＳＰ）、Ｘ連鎖副腎白質ジストロフィー（Ｘ－ＡＬＤ、ＡＬＯ、あるいはＸ連鎖ＡＬＯ）、またはツェルヴェーガー症候群を患う被験体を処置する方法が提供され、上記方法は、薬学的に有効な量の式（Ｉ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩、もしくはその医薬組成物を、上記被験体に投与する工程を含む。
一実施形態では、脱髄疾患は多発性硬化症である。別の実施形態では、脱髄疾患はＸ連鎖副腎白質ジストロフィー（ＡＬＤ）である。
別の実施形態では、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）疾患を患う被験体を処置する方法が提供され、上記方法は、薬学的に有効な量の式（Ｉ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩、もしくはその医薬組成物を、上記被験体に投与する工程を含む。一実施形態では、ＡＬＳは、孤発性または家族性のＡＬＳ、あるいはスーパーオキシドディスムターゼ－１突然変異を伴うＡＬＳである。
一実施形態では、ＴＧＦ－βの活性の増加に関連する病状を有する被験体を処置する方法が提供され、上記方法は、薬学的に有効な量の式（Ｉ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩、もしくはその医薬組成物を、上記被験体に投与する工程を含む。一実施形態では、ＴＧＦ－βの活性の増加に関連する病状は、線維性疾患である。別の実施形態では、線維性疾患は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、全身性強皮症、あるいはアルポート症候群であるか、またはそれらに関連する。本明細書で使用されるように、「アルポート症候群」との用語は、ａ３ａ４ａ５（ＩＶ）コラーゲンネットワーク遺伝子における突然変異によって引き起こされ、発症中の初期に糸球体基底膜（ＧＢＭ）の構造的な欠損を結果としてもたらし、その後、濾過障壁の崩壊、腎線維症、および腎不全を引き起こす遺伝病を指す。
本明細書で使用されるように、「線維性疾患」との用語は、抗線維活性を有する化合物の投与によって処置可能である疾病、疾患、または障害を指す。線維性疾患としては、限定されないが、既知の病因による特発性肺線維症（ＩＰＦ）および肺線維症、肝線維症、ならびに腎線維症を含む、肺線維症が挙げられる。他の例示的な線維性疾患としては、筋骨格線維症、心線維症、手術後の癒着、強皮症、緑内障、および、ケロイドなどの皮膚病変が挙げられる。
別の実施形態では、ＮＡＳＨ、ＮＡＦＬＤ、高脂血症を伴うＮＡＦＬＤ、アルコール性肝臓疾患／アルコール性脂肪性肝炎、ウイルス感染（ＨＢＶ、ＨＣＶ）に関連する肝線維症、胆汁うっ滞性疾患（原発性胆汁性胆管炎、原発性硬化性胆管炎）に関連する線維症、（家族性）高コレステロール血症、脂質異常症、遺伝性脂質障害、肝硬変、アルコール誘発性線維症、ヘモクロマトーシス、糖原病、α－１－アンチトリプシン欠乏症、自己免疫性肝炎、ウイルソン病、クリグラー－ナジャー症候群、リソソーム酸リパーゼ欠損症、嚢胞性線維症における肝疾患を患う被験体を処置する方法が提供され、上記方法は、薬学的に有効な量の式（Ｉ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩、もしくはその医薬組成物を、上記被験体に投与する工程を含む。
別の実施形態では、アルポート症候群、糖尿病腎症、ＦＳＧＳ、ＩｇＡ腎症に関連する線維症、慢性腎臓病（ＣＫＤ）、ＡＫＩ後、ＨＩＶ関連ＣＫＤ、化学療法誘発性ＣＫＤ、腎毒性薬剤に関連するＣＫＤ、腎性全身性線維症、尿細管間質性線維症、糸球体硬化症、または多発性嚢胞腎（ＰＫＤ）を患う被験体を処置する方法が提供され、上記方法は、薬学的に有効な量の式（Ｉ）の構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩、もしくはその医薬組成物を、上記被験体に投与する工程を含む。
別の実施形態では、ＩＰＦ、ＩＬＤ、肺線維症、関節リウマチ、強皮症、あるいはシェーグレン症候群のような自己免疫疾患に関連する肺線維症、喘息関連性肺線維症、ＣＯＰＤ、アスベストあるいはシリカ誘発性ＰＦ、珪肺症、呼吸器細気管支炎、特発性間質性肺炎（ＩＩＰ）、特発性非特異的間質性肺炎、呼吸器細気管支炎間質性肺疾患、剥離性間質性肺炎、急性間質性肺炎、稀なＩＩＰ：特発性リンパ球様間質性肺炎、特発性胸膜肺実質線維弾性症、分類不能型特発性間質性肺炎、過敏性肺炎、放射線誘発性肺損傷、進行性塊状線維症、塵肺症、気管支拡張症、綿肺症、慢性呼吸疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺気腫、肺高血圧症（ＰＡＨ）、または嚢胞性線維症を患う被験体を処置する方法が提供され、上記方法は、薬学的に有効な量の式（Ｉ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩、もしくはその医薬組成物を、上記被験体に投与する工程を含む。
別の実施形態では、強皮症／全身性硬化症、移植片対宿主疾患、過形成性瘢痕、ケロイド、腎性全身性線維症、晩発性皮膚ポルフィリン症、拘束性皮膚障害（ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｖｅ ｄｅｒｍｏｐａｔｈｙ）、デュピュイトラン拘縮、皮膚線維症、腎性全身性線維症／腎性線維化性皮膚症（ｎｅｐｈｒｏｇｅｎｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｎｇ ｄｅｒｍｏｐａｔｈｙ）、混合性結合組織病、硬化性粘液水腫、好酸球性筋膜炎、化学物質あるいは物理的因子への曝露により乗じる線維症、ＧｖＨＤ誘発性線維症、成年性浮腫性硬化症、脂肪皮膚硬化症、または早老性障害（Ｐｒｏｇｅｒｏｉｄ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）（早老症、先端早老症（ａｃｒｏｇｅｒｉａ）、ウェルナー症候群）を患う被験体を処置する方法が提供され、上記方法は、薬学的に有効な量の式（Ｉ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩、もしくはその医薬組成物を、上記被験体に投与する工程を含む。
別の実施形態では、心房性線維症、心内膜心筋線維症、心臓性線維症、アテローム動脈硬化症、再狭窄症、または関節線維症を患う被験体を処置する方法が提供され、上記方法は、薬学的に有効な量の式（Ｉ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩、もしくはその医薬組成物を、被験体に投与する工程を含む。
別の実施形態では、縦隔線維症、骨髄線維症、真性赤血球増加症後の骨髄線維症、または本態性血小板血症後の骨髄線維症を患う被験体を処置する方法が提供され、上記方法は、薬学的に有効な量の式（Ｉ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩、もしくはその医薬組成物を、上記被験体に投与する工程を含む。
別の実施形態では、クローン病、後腹膜線維症、腸線維症、炎症性腸疾患における線維症、潰瘍性大腸炎、嚢胞性線維症が原因のＧＩ線維症、または膵臓炎が原因の膵線維症を患う被験体を処置する方法が提供され、上記方法は、薬学的に有効な量の式（Ｉ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩、もしくはその医薬組成物を、上記被験体に投与する工程を含む。
別の実施形態では、子宮内膜線維症、子宮線維症、またはペイロニー病を患う被験体を処置する方法が提供され、上記方法は、薬学的に有効な量の式（Ｉ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩、もしくはその医薬組成物を、上記被験体に投与する工程を含む。
別の実施形態では、黄斑変性、糖尿病性網膜症、網膜血管結合組織疾患、または硝子体網膜症を患う被験体を処置する方法が提供され、上記方法は、薬学的に有効な量の式（Ｉ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩、もしくはその医薬組成物を、上記被験体に投与する工程を含む。
別の実施形態では、外傷（手術合併症、化学療法薬誘発性線維症、放射線誘発性線維症）に関連する瘢痕を有する被験体を処置する方法が提供され、上記方法は、薬学的に有効な量の式（Ｉ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ化合物、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩、もしくはその医薬組成物を、被験体に投与する工程を含む。
本明細書で使用されるように、「投与」との用語は、化合物、化合物のプロドラッグ、または、本明細書に記載される化合物あるいはプロドラッグを含む医薬組成物を提供することを指す。上記化合物または上記組成物は、他の人によって被験体に投与され得るか、あるいは、被験体によって自己投与され得る。投与経路の非限定的な例は、経口的、非経口的（例えば、静脈内）、局所的である。
本明細書で使用されるように、「処置」との用語は、疾患または病的な疾病の兆候または症状を改善する介入を指す。本明細書で使用されるように、疾患、病的な疾病または症状に関して、「処置」、「処置する」、または「処置すること」との用語は、処置の任意の観察可能な有益な効果を指す。有益な効果は、例えば、影響を受けやすい被験体の疾患の臨床症状の発症の遅延、疾患の一部またはすべての臨床症状の重症度の低下、疾患のより遅い進行、疾患の再発数の減少、被験体の全体的な健康状態または幸福度の改善、あるいは特定の疾患に特有の当該技術分野で周知の他のパラメータによって、立証可能である。予防的処置とは、疾患の兆候を示さないか、または初期の兆候しか示さない被験体に対して、病理学的発症のリスクを低下させる目的で行われる処置である。治療的処置とは、疾患の徴候および症状が発現した後に被験体に施される処置である。
本明細書で使用されるように、「被験体」という用語は、動物（例えば、ヒトなどの哺乳動物）を指す。本明細書に記載される方法に従って処置される被験体は、脱髄、骨髄化不全、またはミエリン鞘の未発達を含む神経変性疾患と診断された者、例えば、多発性硬化症もしくは脳性麻痺と診断された者、あるいは、その疾患を発症するリスクのある者であり得る。診断は、当該技術分野で知られている任意の方法または技術によって実施され得る。当業者は、本開示に従って処置される被験体が、標準的な検査を受けている可能性があるか、または、疾患または疾病に関連する１つ以上の危険因子の存在のために、危険な状態にあるとして、検査なしで識別された可能性があることを理解するであろう。
本明細書で使用されるように、「有効な量」との用語は、指定された薬剤で処置されている被験体において、所望の効果を達成するのに十分な指定された薬剤の量を指す。理想的には、薬剤の有効量とは、被験体において実質的な毒性を引き起こすことなく、疾患を阻害または処置するのに十分な量である。有効な量の薬剤は、処置されている被験体、疾患の重症度、および医薬組成物の投与方法に依存する。被験体において所望の効果を達成するのに十分な開示された化合物の有効な量を決定する方法は、本開示に照らして当該技術分野の当業者によって理解されるであろう。
本明細書で使用されるように、「慢性」との用語は、経時的に持続するか、頻繁に再発している医学的障害または疾病を指す。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、および（ＶＩ）の構造を有する化合物は、当業者に知られている標準合成技術を使用して合成され得る。例えば、本発明の化合物は、ＷＯ２０１４／１７８８９２、ＷＯ２０１４／１７８９３１、ＷＯ２０１６／１３４２９２、ＷＯ２０１７／２０１３２０、ＷＯ２０１８／０３２０１２、および以下のスキーム１～７に記載される、適切に変更された合成手順を使用して合成され得る。
この目的のために、本明細書に記載される反応、プロセス、および合成方法は、以下の実験セクションに記載される特定の条件に限定されるものではなく、むしろ、当該分野で適切な技術を有する者へのガイドとして意図される。例えば、反応は、任意の適切な溶媒、または必要な変換を行うための他の試薬において実施され得る。一般に、適切な溶媒は、反応が行われる温度（すなわち、凍結温度から沸騰温度の範囲の温度）で、反応物、中間体、または生成物と実質的に非反応性である、プロトン性あるいは非プロトン性の溶媒である。所与の反応が、１つの溶媒または１つを超える溶媒の混合物において実施されてもよい。特定の反応に応じて、反応後の特定のワークアップに適した溶媒が利用されてもよい。
スキーム１
本発明の化合物はスキーム１に従って調製され得る。市販の４－ヨードフェノールを、ＴＨＦまたはＤＭＦなどのような溶媒中で、水素化ナトリウムまたはトリエチルアミンなどのような塩基を使用して、メトキシメチルクロリド、または臭化ベンジル、またはトリイソプロピルシリルクロリドなどのようなアルキル化剤での処理により保護することで、保護されたフェノールＡを得る。３，５－二置換フェノールを、直交保護基（ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐ）を使用して同様に保護することでＢを得る。化合物Ｂを、ｎ－ブチルリチウムまたはｎ－ブチルブロモマグネシウムなどを使用して、４位で脱プロトン化し、結果として生じるアニオンをＤＭＦなどのようなホルミル化剤（ｆｏｒｍｙｌａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）とともに縮合して、アルデヒドＣを得る。保護基ＰＧ２が酸感受性である場合、遊離フェノールは酸性ワークアップ中に遊離され得る；代替的に、ＰＧ２は、別個の工程において切断され得る。Ｃのフェノール部分を、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムなどのような塩基を使用して、ＴＨＦまたはＤＭＦまたはアセトンなどのような溶媒中で、メチルクロロアセテートまたはｔ－ブチルブロモアセテートなどのような保護された酢酸等価物によりアルキル化することで、エステルＤを得た。
ヨウ化物Ａを、ＴＨＦまたはＤＭＥなどのような溶媒中で、イソプロピルマグネシウムブロミドまたはｓ－ブチルリチウムなどを使用して、トランスメタル化（ｔｒａｎｓｍｅｔａｌｌａｔｅｄ）し、結果として生じるアニオンをアルデヒドＤとともに縮合して、ジアリールメタノール種Ｅを得る。ＴＦＡまたは水性のＨＣｌなどのような酸性溶媒中で、トリエチルシランなどのような水素化物源を使用してＥを脱酸素化することで、ジアリールメタン種Ｆを得る。ＰＧ１が酸感受性の保護基（例えば、ＭＯＭなど）である場合、脱酸素化された生成物をフェノールとして直接単離する。代替的に、ＰＧ１は、別個の工程において取り除かれる場合がある。その後、フェノールＦを、塩化亜鉛または塩化アルミニウムまたは三フッ化ホウ素エーテラートなどのようなルイス酸の存在下で、置換されたベンジルアルコールまたはベンジルハライドＧ、例えば、ｐ－フルオロベンジルクロリドまたは１－（１－クロロエチル）－４－フルオロ－ベンゼンまたは２，４－ジフルオロベンジルアルコールなどと反応させることで、エステルＨのような３’－ベンジル化生成物を得る。
スキーム２
スキーム２に記載されるように、例えば、Ｎ－ヨードスクシンイミドまたは固形ヨードなどを使用して、フェノールＦをオルト－ヨウ素化することで、重要な中間体Ｉを得る。本発明の化合物を調製するために、Ｉを、様々なＳｕｚｕｋｉ条件下でメタ置換ボロン酸（または、ボロネート）Ｊと反応させることで、本発明のエステルＫを得る。
スキーム３
スキーム３を参照すると、二置換フェノール（例えば、３，５－ジクロロフェノールまたは３－メチル－５－クロロフェノールまたは３－メチル－５－ブロモ－フェノールなど）を、ホルムアルデヒド等価物（例えば、水性のホルムアルデヒドまたはパラホルムアルデヒドまたはジメトキシメタンなど）と反応させることでヒドロキシメチル誘導体（Ｌ）を得て、その後、これを、塩基の存在下において、選択的にフェノール酸素（ｐｈｅｎｏｌｉｃ ｏｘｙｇｅｎ）で、活性化されたアセテート部分（例えば、エチルクロロアセテートまたはメチルブロモアセテートなど）と反応させることで、中間体（Ｍ）を得る。ヒドロキシメチル基を活性化することで（例えば、塩化チオニルまたは塩化オキサリルまたはｐ－トルエンスルホニルクロリドなどとの反応を介して）、クロロメチル誘導体（Ｎ）（あるいは、対応するトシレート、またはメシレート、またはブロモメチルアナログなど）を得て、これを、ルイス酸（塩化亜鉛、または塩化アルミニウムなどのような）の存在下で、２－置換フェノール（Ｏ）とともに縮合することで、エステル（Ｐ）を得る。
スキーム４
スキーム４に示されるように、例えば、水性の水酸化ナトリウム（Ｒ１がメチルである場合）またはＴＦＡ（Ｒ１がｔ－ブチルである場合）を使用して、（Ｈ）、（Ｋ）、または（Ｐ）のエステル基を加水分解することで、本発明の酸（Ｑ）を得る。必要に応じて、ＤＤＣまたはＥＤＣＩなどのようなカップリング剤の存在下で、対応するアミン（例えば、メチルアミンまたはプロピルアミンまたは２－スルホニルエチルアミンなど）とともに縮合することによって、あるいは、塩化チオニルなどを使用して、活性化された中間体（例えば、対応する酸塩化物）を形成することによって、酸（Ｑ）をアミド（Ｒ）に変換することができる。代替的に、必要に応じて、エステル（Ｈ）、（Ｋ）、または（Ｐ）、あるいは酸（Ｑ）のいずれかを、アミンＲ１ａＲ１ｂＮＨ２、例えば、メチルアミンまたはプロピルアミンまたは２－スルホニルエチルアミンなどとともに加熱して、本発明のアミド（Ｒ）を得ることができる。
スキーム５
スキーム１において使用されるベンジルアルコールまたはベンジルハライド（Ｇ）は、商業ベンダーから供給され得るか、またはスキーム５におけるように調製され得る。例えば、１－（４－フルオロフェニル）エタノールなどのようなベンジルアルコールを、塩化チオニルまたは三臭化リンなどのような薬剤と組み合わせることで、対応するベンジルハライド（Ｇ）を得る。
スキーム６
スキーム２で利用されるアリールボロン酸またはエステル（Ｊ）は、商業的に供給され得るか、またはスキーム６に記載されるように調製され得る。アリールハライド（Ｓ）を、パラジウム触媒などを使用してジ（ピナコラート）ジボロンまたは同様の試薬と反応させることで、（Ｊ）を得ることができる。代替的に、（Ｓ）を、イソプロピルマグネシウムブロミドまたはｎ－ブチルリチウムなどを使用して金属化し、その後、トリアルコキシボレートなどと反応させることで、（Ｊ）を得ることができる。
スキーム７
スキーム３で利用される置換フェノール（Ｏ）は、スキーム７に示されるように調製され得る。２－ブロモフェノールなどのような２－ハロフェノールを、パラジウム触媒などの存在下において、Ｓｕｚｕｋｉ条件下でボロン酸またはエステル（Ｊ）とともに縮合することで、２－置換フェノール（Ｏ）を得ることができる。代替的に、２－ブロモフェノールを、イソプロピルマグネシウムブロミドまたはｎ－ブチルリチウムなどを使用して金属化し、その後、アルデヒドまたはケトン（Ｔ）とともに縮合することで、（Ｕ）のような中間体を得ることができる。パラジウムまたは白金触媒などの存在下において水素ガスを使用した水素化分解条件下で、または、ＴＦＡなどの酸の存在下において、還元剤トリエチルシランなどの存在下での還元的脱酸素化条件下で、（Ｕ）を脱酸素化することで、置換フェノール（Ｏ）を得る。
本発明は以下の例によってさらに例証される。以下の例は、非限定的であり、本発明の様々な態様の代表的なものにすぎない。本明細書で開示される構造内の実線および点線のＶ字型のものは、相対的な立体化学を例示しており、絶対的な立体化学は、具体的に記載または定義されている場合にのみ示されている。
一般法
合成が実験部分に記載されていないすべての試薬は、市販されているか、または既知の化合物であるか、または当業者によって既知の方法で既知の化合物から形成されてもよい。
本発明の方法に従って生成された化合物および中間体は、精製を必要とする場合がある。有機化合物の精製は、当業者には周知であり、同じ化合物を精製する方法がいくつか存在する場合がある。場合によっては、精製を必要としない場合もある。場合によっては、化合物は結晶化によって精製されてもよい。場合によっては、不純物は適切な溶媒を用いて撹拌されてもよい。
場合によっては、化合物は、特別の目的のために作られた、あるいはパッケージされたシリカゲルカートリッジおよび溶離液、例えば、ヘプタン、エーテル、酢酸エチル、アセトニトリル、エタノールなどの溶媒の勾配を使用して、クロマトグラフィー、特にフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製され得る。場合によっては、化合物は、記載される方法を使用して、分取ＨＰＬＣによって精製されてもよい。
本明細書に記載される精製方法は、塩の形態で十分に塩基性または酸性の機能を有する本発明の化合物を提供することができ、例えば、十分に塩基性である本発明の化合物の場合、トリフルオロ酢酸塩またはギ酸塩を、または、十分に酸性である本発明の化合物の場合、アンモニウム塩を提供することができる。このタイプの塩は、当業者に知られている様々な方法により、遊離塩基あるいは遊離酸の形態にそれぞれ変換することができるか、またはその後の生物学的アッセイにおいて塩として使用することができる。単離され、本明細書に記載される本発明の化合物の特定の形態は、特定の生物学的活性を定量化するために、必ずしも、前記化合物を生物学的アッセイに適用することができる唯一の形態ではないことが理解されるべきである。
すべての出発物質および試薬は市販されており、そのまま使用した。１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法は、別段の記載がない限り、室温近くで、記載される溶媒を用いて、４００ＭＨｚで動作するＢｒｕｋｅｒ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔを用いて実施した。すべての場合において、ＮＭＲデータは、提案された構造と一致していた。特徴的な化学シフト（δ）は、主要なピークを指定するための従来の略語を使用して、ｐｐｍ（ｐａｒｔｓ－ｐｅｒ－ｍｉｌｌｉｏｎ）で得られる：例えば、ｓ，一重項；ｄ，二重項；ｔ，三重項；ｑ，四重項；ｄｄ，二重項の二重項；ｄｔ，三重項の三重項；ｍ，多重項；ｂｒ，広幅。分取ＨＰＬＣ精製は、ＴＦＡ水溶液中のアセトニトリルの勾配を使用した逆相ＨＰＬＣ、または酢酸アンモニウム水溶液中のメタノールなどの同等のＨＰＬＣ系によって実施した。
化学名は、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．によるＣｈｅｍＤｒａｗ命名ソフトウェア（バージョン１７．０．０．２０６）を使用して生成した。場合によっては、市販の試薬の一般的に容認される名称を、命名ソフトウェアによって生成された名称の代わりに使用した。
中間体Ａ１
１－ヨード－４－（メトキシメトキシ）ベンゼン（中間体Ａ１）の合成
４－ヨードフェノール（５０ｇ、２２７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４００ｍＬ）に溶かした溶液を、０℃に冷却した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％）（１０．９ｇ、２７３ｍｍｏｌ）を、少しずつ添加した。混合物を０℃で２０分間攪拌した。クロロメチルメチルエーテル（２１．９６ｇ、２７３ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で２時間撹拌した。その混合物を氷水（６００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮することで、無色の液体として中間体Ａ１（６０ｇ、２２７ｍｍｏｌ、９９％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／１０（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．９５
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．６３－７．５９（ｍ，２Ｈ），６．８９－６．８４（ｍ，２Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ）．
中間体Ａ２
（３，５－ジクロロフェノキシ）－トリイソプロピル－シラン（化合物Ａ２）の合成
３，５－ジクロロフェノール（３５．０ｇ、２１５ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（２１．９３ｇ、３２２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４００ｍＬ）に溶かした溶液を、０℃に冷却した。クロロ（トリイソプロピル）シラン（４５．５ｇ、２３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。水（２００ｍＬ）を添加し、結果として生じる混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせたＤＣＭ相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで、淡黄色の液体として中間体Ａ２（６８ｇ、２１３ｍｍｏｌ、９９．２％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／２０（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．９５
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．２１（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ），１．２９－１．２３（ｍ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１８Ｈ）．
中間体Ａ３
２，６－ジクロロ－４－ヒドロキシ－ベンズアルデヒド（中間体Ａ３）の合成
中間体Ａ２（７０ｇ、２１９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６００ｍＬ）に溶かした溶液を、－７０℃に冷却した。ｎ－ブチルリチウム（９６．５ｍＬ、２４１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２．５Ｍ）を－７０℃に滴下した。溶液を－７０℃で４５分間撹拌した。ＤＭＦ（２０．８３ｇ、２８５ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を－７０℃で３時間撹拌した。反応混合物を－１０℃に温め、１Ｎ ＨＣｌ（４４０ｍＬ）でクエンチし、室温で１５分撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をヘキサンで洗浄し、乾燥させることで、白色固形物として中間体Ａ３（２８．５ｇ、１４９ｍｍｏｌ、６８．１％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．５
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．２５（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，２Ｈ）．
中間体Ａ４
メチル２－（３，５－ジクロロ－４－ホルミル－フェノキシ）アセテート（中間体Ａ４）の合成
中間体Ａ３（１８．２ｇ、９５．３ｍｍｏｌ）をアセトン（１８０ｍＬ）に溶かした溶液に、メチル２－クロロアセテート（１２．４ｇ、１１４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２６．３４ｇ、１９１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃に加熱し、２時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、結果として生じる混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで、黄色固形物として中間体Ａ４（２５．０ｇ、９５．１ｍｍｏｌ、９９．９％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．４５
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．２８（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，２Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ）．
中間体Ａ５
メチル２－（３，５－ジクロロ－４－（ヒドロキシ（４－（メトキシメトキシ）フェニル）メチル）フェノキシ）アセテート（中間体Ａ５）の合成
中間体Ａ１（５０ｇ、１８９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５０ｍＬ）に溶かした溶液を、－２０℃に冷却した。塩化イソプロピルマグネシウム（２０．８ｇ、２０２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を滴下した。混合物を室温で２時間撹拌し、その後、－６７℃に冷却した。中間体Ａ４（３３．２ｇ、１２６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５０ｍＬ）に溶かした溶液を、－６７℃で滴下した。混合物を－６７℃で２時間撹拌した。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）の添加によってクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５０～１／１０）によって精製することで、白色固形物として中間体Ａ５（１２．０ｇ、２９．９ｍｍｏｌ、２３．７％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．３
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．１６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｓ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ）．
中間体Ａ６
メチル２－［３，５－ジクロロ－４―［（４－ヒドロキシフェニル）メチル］フェノキシ］アセテート（中間体Ａ６）の合成
中間体Ａ５（１０．０ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）を室温のＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶かした溶液に、トリエチルシラン（１１．６ｇ、１００ｍｍｏｌ、１５．９ｍＬ）を添加した。溶液を０℃に冷却した。ＴＦＡ（８５．３ｇ、７４８ｍｍｏｌ、５７．６ｍＬ）を滴下した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣をヘキサン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させることで、白色固形物として中間体Ａ６（６．８６ｇ、２０．１ｍｍｏｌ、８０．７％の収率）を得た。
ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／５（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．３２
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．１６（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）．
中間体Ａ７
メチル２－（３，５－ジクロロ－４－（４－ヒドロキシ－３－ヨードベンジル）フェノキシ）アセテート（中間体Ａ７）の合成
中間体Ａ６（２．０ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）およびｐ－トルエンスルフィン酸（１８３ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶かした溶液を、０℃に冷却した。Ｎ－ヨードスクシンイミド（１．３２ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を０℃で４時間撹拌した。水（１５ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで、オレンジ色の固形物として中間体Ａ７（２．４ｇ、５．１４ｍｍｏｌ、８７．７％の収率）を得た。
ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／５（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．３２
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１５（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，２Ｈ），６．９６－６．９０（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）．
中間体Ａ８
３，５－ジクロロ－４－（ヒドロキシメチル）フェノール（中間体Ａ８）の合成
ＮａＯＨ（６．７ｇ、１６９ｍｍｏｌ）を水（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、３，５－ジクロロフェノール（２５．０ｇ、１５３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４５℃に加熱し、３６％のホルムアルデヒド水溶液（１２．４ｇ、１５３ｍｍｏｌ）にゆっくりと滴下した。その混合物は４５℃で２時間撹拌し、その後、室温に冷却した。ｐＨを１Ｎ ＨＣｌで３～４までに調整し、混合物を室温で２０分間撹拌した。固形物を濾過し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させることで、オフホワイト固形物として中間体Ａ８（１１．５ｇ、５９．６ｍｍｏｌ、３９％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル １／３，Ｒｆ ０．３６
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．０２（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，２Ｈ），４．９８（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，２Ｈ）
中間体Ａ９
メチル２－［３，５－ジクロロ－４－（ヒドロキシメチル）フェノキシ］アセテート（中間体Ａ９）の合成
中間体Ａ８（３．０ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）をアセトン（４０ｍＬ）に溶かした溶液に、炭酸カリウム（３．２２ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）およびメチル２－クロロアセテート（２．０２ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間還流した。混合物を室温に冷まし、水（１２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０／１～５／１）によって精製することで、白色固形物として中間体Ａ９（２．０ｇ、７．５４ｍｍｏｌ、４８．５％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル １／５，Ｒｆ ０．２８
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．１０（ｓ，２Ｈ），５．０８（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）．
中間体Ａ１０
メチル２－［３，５－ジクロロ－４－（クロロメチル）フェノキシ］アセテート（中間体Ａ１０）の合成
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体Ａ９（１．０ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化チオニル（０．６７ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、その後、真空中で濃縮することで、淡黄色固形物として粗製中間体Ａ１０（１．０ｇ、３．５３ｍｍｏｌ、９３．５％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル １／５，Ｒｆ ０．７２
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．２１（ｓ，２Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）．
中間体Ａ１１
エチル２－（３，５－ジクロロ－４－（ヒドロキシメチル）フェノキシ）アセテート（中間体Ａ１１）の合成
中間体Ａ８（１３．０ｇ、６７．４ｍｍｏｌ）を室温のＤＭＦ（１２０ｍＬ）に溶かした溶液に、エチル２－ブロモアセテート（１１．２５ｇ、６７．４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１１．１７ｇ、８０．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、その後、水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相を水（１００ｍＬ＊３）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。粗製生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）によって精製することで、オフホワイト固形物として中間体Ａ１１（１５ｇ、７９％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．４２
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．０９（ｓ，２Ｈ），５．０９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
中間体Ａ１２
エチル２－（３，５－ジクロロ－４－（クロロメチル）フェノキシ）アセテート（中間体Ａ１２）の合成
０℃のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の中間体Ａ１１（１５．０ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）の反応混合物に、塩化チオニル（９．５９ｇ、８０．６ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で１時間撹拌し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、真空中で濃縮することで、淡黄色固形物として中間体Ａ１２（１５．０ｇ、９３．５％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．７２
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．２０（ｓ，２Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
中間体Ａ１３
３－クロロ－４－（ヒドロキシメチル）－５－メチル－フェノール（中間体Ａ１３）の合成
室温の水（１０ｍＬ）中の３－クロロ－５－メチル－フェノール（３．５５ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ（１．１０ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４５℃に加熱し、その後、ホルムアルデヒド水溶液（０．７５ｇ、２４．９ｍｍｏｌ、３７％）を滴下した。結果として生じる混合物を、４５℃で２時間撹拌した。その混合物を室温に冷却し、その後、ＨＣｌ（３Ｎ）で酸性化してｐＨ３までとし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５０／１～５／１）によって精製することで、オフホワイト固形物として中間体Ａ１３（０．７６ｇ、４．４０ｍｍｏｌ、１７．７％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／１（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．８
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．６８（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）．
中間体Ａ１４
２－［３－クロロ－４－（ヒドロキシメチル）－５－メチル－フェノキシ］アセテート（中間体Ａ１４）の合成
中間体Ａ１３（０．６６ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）を室温のアセトン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、炭酸セシウム（１．８７ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（５７ｍｇ、３８０ｕｍｏｌ）、およびメチル２－クロロアセテート（５４０ｍｇ、４．９７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００／１～５／１）によって精製することで、白色固形物として中間体Ａ１４（２８０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、２９．９％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／２（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．６７
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ６．８４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８５－４．８１（ｍ，３Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）．
中間体Ａ１５
２－［３－クロロ－４－（クロロメチル）－５－メチル－フェノキシ］アセテート（中間体Ａ１５）の合成
中間体Ａ１４（３６０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を室温のＤＣＭ（６ｍＬ）に溶かした溶液に、塩化チオニル（２６３ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、その後、真空中で濃縮することで、黄色固形物として中間体Ａ１５（３００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、７７．５％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／２（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．８
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ６．９６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）．
中間体Ａ１６
３－ブロモ－４－（ヒドロキシメチル）－５－メチルフェノール（中間体Ａ１６）の合成
３－ブロモ－５－メチル－フェノール（１５ｇ、８０．２ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（３．５ｇ、８８．２ｍｍｏｌ）を４５℃の水（１００ｍＬ）に溶かした溶液に、ホルムアルデヒド水溶液（６．５ｇ、８０．２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を、４５℃に一晩加熱した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化してｐＨ６～７までとし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ＊３）で抽出した；組み合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／２０～１／５）によって精製することで、オフホワイト固形物として中間体Ａ１６（３．０ｇ、１４％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．４１
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．６７（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）．
中間体Ａ１７
エチル２－（３－ブロモ－４－（ヒドロキシメチル）－５－メチルフェノキシ）アセテート（中間体Ａ１７）の合成
中間体Ａ１６（３．０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を室温のＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．３ｇ、１６．５６ｍｍｏｌ）、およびエチル２－ブロモアセテート（２．５ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を添加した；混合物を室温で２時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、結果として生じる混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィーによって精製することで、中間体Ａ１７（２．７ｇ、６４％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．４４
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ６．９９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝２．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
中間体Ａ１８
エチル２－（３－ブロモ－４－（クロロメチル）－５－メチルフェノキシ）アセテート（中間体Ａ１８）の合成
中間体Ａ１７（２．８ｇ、９．２４ｍｍｏｌ）を室温のＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、塩化チオニル（２．１９ｇ、１８．４８ｍｍｏｌ）を添加した；結果として生じる混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮することで、中間体Ａ１８（２．９ｇ、９７％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．６
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．１０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，４Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
中間体Ａ１９
ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－ホルミル－３，５－ジメチルフェノキシ）アセテート（中間体Ａ１９）の合成
２，６－ジメチル－４－ヒドロキシベンズアルデヒド（３０ｇ、０．２０ｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチルブロモアセテート（３５ｍＬ、０．２５ｍｏｌ）を室温のＤＭＦ（６００ｍＬ）に溶かした溶液に、炭酸セシウム（１３０ｇ、０．４０ｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）で稀釈し、濾過した。濾液を水（１０００ｍＬ＊３）およびブライン（５００ｍＬ＊２）で洗浄し、その後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで、白色固形物として中間体Ａ１９（４７ｇ、８９％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／２０
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．４８（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），２．６０（ｓ，６Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）．
中間体Ａ２０
中間体Ａ１９（１．００ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を０℃のメタノール（３０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＢＨ４（０．１４ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ＊３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで、無色の油として中間体Ａ２０（０．９ｇ、８９％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／１０（ｖ／ｖ）
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ６．５３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｓ，１Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，６Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，９Ｈ）．
中間体Ａ２１
中間体Ａ２０（０．９ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）を室温のＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、塩化チオニル（０．４４ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）を添加した；結果として生じる溶液を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮することで、白色固形物として中間体Ａ２１（０．９ｇ、９３％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／１０（ｖ／ｖ）
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ６．６１（ｓ，２Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），２．３１（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，６Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）．
中間体Ｂ１
乾燥１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）中の（３－ブロモフェニル）－ジフルオロメチルエーテル（３．０ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（６．８ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９８４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、およびＫＯＡｃ（４．０ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）の混合物を、８５℃で一晩撹拌した。中間体Ｂ１の結果として生じる溶液を、さらに精製することなく使用した。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／２（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．２
中間体Ｂ２
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の３’－ブロモ－１－メチルスチレン（５００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．２９ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）、およびＫＯＡｃ（７４８ｍｇ、７．６２ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で４時間撹拌した。その混合物をシリカゲルのパッドに通して濾過し、濃縮乾固させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０／１）によって精製することで、黄色固形物として中間体Ｂ２（４００ｍｇ、６５％）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．８７
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．７６－７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６５－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．６３－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．３４（ｍ，１Ｈ），５．３９（ｄｄ，Ｊ＝１．７，０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，１２Ｈ）．
中間体Ｂ３
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の３－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１－ブロモベンゼン（５００ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．０６ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）、およびＫＯＡｃ（６１６ｍｇ、６．２８ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で４時間撹拌した。その混合物をシリカゲルのパッドに通して濾過し、濃縮乾固させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０／１）によって精製することで、無色の油として中間体Ｂ３（４００ｍｇ、８４％）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．８８
中間体Ｂ４
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の３－ペンタフルオロエチル－ブロモベンゼン（４００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（４０６ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の混合物に、酢酸カリウム（４３０ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃に３時間加熱した。その混合物を室温に冷まし、濾過した。濾液を真空中で濃縮することで、粗製中間体Ｂ４（４６８ｍｇ、９９％の収率）を得て、これをさらに精製することなく使用した。
ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．９
中間体Ｂ５
３－クロロチオフェン（２３７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をヘキサン（３ｍＬ）に溶かした溶液に、４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ビピリジン（１６ｍｇ、６０ｕｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１２８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、および（１，５－シクロオクタジエン）（メトキシ）イリジウム（Ｉ）二量体（４０ｍｇ、６０ｕｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、中間体Ｂ５をさらに精製することなく使用した。
中間体Ｂ６
３－メチルフラン（４００ｍｇ、４．８７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．２３ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）、（１，５－シクロオクタジエン）（メトキシ）イリジウム（Ｉ）二量体（６５ｍｇ、９７．４ｕｍｏｌ）、および４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ビピリジン（３３ｍｇ、１２２ｕｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間加熱還流し、その後、室温に冷まし、真空中で濃縮することで、２，４－置換異性体との混合物として中間体Ｂ６を得た。この混合物をさらに精製することなく使用した。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．３０
中間体Ｂ７
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のクロロジフルオロ酢酸ナトリウム（１．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、３－ブロモ－４－フルオロフェノール（１．６０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（８６８ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で２時間撹拌した。その混合物を室温に冷ました。濃縮ＨＣｌ（１．５ｍｌ）および水（３ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を０℃に冷却した。ＮａＯＨ（４Ｍ、５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔ２Ｏ（５ｍＬ＊３）で抽出した。有機層をブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２００／１～１００／１）によって精製することで、無色の油として中間体Ｂ７（１５０ｍｇ、１１％の収率）を得た。
ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００／１（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．５５
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．６２（ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｔ，Ｊ＝９．２，３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７３．６Ｈｚ，１Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ：（３７６ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－８２．８１，－１１２．８４．
中間体Ｂ８
室温の１，４－ジオキサン（５．０ｍＬ）中の中間体Ｂ７（１５０ｍｇ、６２２ｕｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１７５ｍｇ、６８４ｕｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｇ、３１ｕｍｏｌ）の混合物に、酢酸カリウム（１８３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃に３時間加熱した。混合物を室温に冷まし、濾過した。濾液を真空中で濃縮することで、粗製中間体Ｂ８（１７５ｍｇ、９７％の収率）を得て、これをさらに精製することなく使用した。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／１０（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．６５
中間体Ｂ９
１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中の（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）－ジフルオロメチルエーテル（１２０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１４６ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１８９ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下で８５℃で２時間撹拌した。中間体Ｂ９の粗製溶液を、さらに精製することなく使用した。
ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０／１（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．６５
中間体Ｂ１０
１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中の（３－ブロモ－６－フルオロフェニル）－ジフルオロメチルエーテル（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（３４８ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、およびＫＯＡｃ（３６５ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で一晩撹拌した。その混合物を濾過し、真空中で濃縮することで、黒色の油として中間体Ｂ１０（３３０ｍｇ、９５％の収率）を得て、これをさらに精製することなく使用した。
ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．８
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．３２４分；［Ｍ＋１］＝２８９．１
中間体Ｂ１１
１－ブロモ－３－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロベンゼン（中間体Ｂ１１）の合成
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のクロロジフルオロ酢酸ナトリウム（１．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、３－ブロモ－２－フルオロフェノール（１．６０ｇ、１０．４７ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（８６８ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で２時間撹拌した。混合物を室温に冷ました。濃縮ＨＣｌ（１．５ｍｌ）および水（３ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。その混合物を０℃に冷却し、ＮａＯＨ（４Ｍ、５ｍｌ）およびＨ２Ｏ（２５ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔ２Ｏ（５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２００／１～１００／１）によって精製することで、無色の油として中間体Ｂ１１（８００ｍｇ、４７％の収率）を得た。
ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００／１（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．５５
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．６６－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０３（ｔ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ：（３７６ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－８２．５６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），－１２４．６８．
中間体Ｂ１２
２－（３－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（中間体Ｂ１２）の合成
室温の１，４－ジオキサン（５．０ｍＬ）中の中間体Ｂ１１（４００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．２５ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（４５７ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸カリウム（５００ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃に３時間加熱した。混合物を室温に冷まし、濾過した。濾液を真空中で濃縮することで、粗製中間体Ｂ１２（４７０ｍｇ、９５％の収率）を得て、これをさらに精製することなく使用した。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／１０（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．６５
中間体Ｃ１
３’－（ジフルオロメトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－２－オール（中間体Ｃ１）の合成
１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の中間体Ｂ１（３．５ｇ、１３ｍｍｏｌ）、２－ブロモフェノール（１．５ｇ、８．６７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６３４ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（３．６ｇ、２６ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で一晩撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０／１～５／１、ｖ／ｖ）によって精製することで、黄色の油として中間体Ｃ１（７００ｍｇ、３４％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．５４
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．５５１分；［Ｍ－１］＝２３５．０
中間体Ｃ２
３’－エチル－［１，１’－ビフェニル］－２－オール（中間体Ｃ２）の合成
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）／水（２ｍＬ）中の２－ブロモフェノール（６６０ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ）、（３－エチルフェニル）ボロン酸（６３０ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（８０９ｍｇ、７．６３ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２７８ｍｇ、３８１ｕｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下で、８５℃で２時間撹拌した。その混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００／１、ｖ／ｖ）によって精製することで、黄色の油として中間体Ｃ２（６００ｍｇ、７９％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．３５
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．４３（ｓ，１Ｈ），７．４１－７．０７（ｍ，６Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
中間体Ｃ３
３’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－オール（中間体Ｃ３）の合成
水（１ｍＬ）および１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の２－ブロモフェノール（５００ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、３－トリフルオロメチル－フェニルボロン酸（６５９ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２１１ｍｇ、２８９ｕｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１．２０ｇ、８．６７ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で一晩撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０／１）によって精製することで、黄色の油として中間体Ｃ３（６００ｍｇ、８７％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．３７
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．７５（ｓ，１Ｈ），７．９３－７．８２（ｍ，２Ｈ），７．７２－７．６２（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．２０（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｔｄ，Ｊ＝７．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
中間体Ｃ４
４－（ヒドロキシ（２－ヒドロキシフェニル）メチル）ベンゾニトリル（中間体Ｃ４）の合成
２－ブロモフェノール（２．０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（２０ｍＬ）に溶かした溶液を、７８℃に冷却した。ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ）（２５．５ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温に温め、２時間撹拌した。混合物を－７８℃に冷却した。４－シアノベンズアルデヒド（１．７ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶かした溶液を滴下した。混合物を－７８℃で１時間撹拌し、室温に温めた。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５０～１／５）によって精製することで、白色固形物として中間体Ｃ４（１．７ｇ、６５％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．２０
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．５６（ｓ，１Ｈ），７．７６－７．６９（ｍ，２Ｈ），７．５９－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８１－ ６．７７（ｍ，２Ｈ），６．０４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）．
中間体Ｃ５
４－（２－ヒドロキシベンジル）ベンゾニトリル（中間体Ｃ５）の合成
中間体Ｃ４（１．７ｇ、７．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｅｔ３ＳｉＨ（３．５ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、ＴＦＡ（２６．３ｇ、２３１ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で２時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、結果として生じる混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した；残渣をヘキサン（１０ｍＬ）で洗浄することで、白色固形物として中間体Ｃ５（１．２ｇ、７６％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．４５
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．４７（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１２－７．０２（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ）．
中間体Ｃ６
２－（ヒドロキシ（ピリジン－４－イル）メチル）フェノール（中間体Ｃ６）の合成
２－ブロモフェノール（２．０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）をエーテル（２０ｍＬ）に溶かした溶液を、－７０℃に冷却した；ｎ－ＢｕＬｉ（２５．５ｍｍｏｌ、２．５Ｍの１０ｍＬ）を滴下した。混合物を－７０℃で２時間撹拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中のイソニコチンアルデヒド（１．４ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を－７０℃で１時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）でクエンチした；ｐＨをＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ～７に調整した。結果として生じる混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ＊２）で抽出した；組み合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１～２０：１）によって精製することで、白色固形物として中間体Ｃ６（１．２ｇ、５１％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．３
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．５６（ｓ，１Ｈ），８．４６－８．４３（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），７．０７－７．０２（ｍ，１Ｈ），６．８１－６．７５（ｍ，２Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）．
中間体Ｃ７
２－（ピリジン－４－イルメチル）フェノール（中間体Ｃ７）の合成
中間体Ｃ６（１．２ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）を０℃のＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｅｔ３ＳｉＨ（２．８ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２．７ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、その後、真空中で濃縮した。水（１５ｍＬ）を添加し、混合物をＮａＨＣＯ３（２Ｎ）でｐＨ～７に調整し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１～３０：１）によって精製することで、黄色の油として中間体Ｃ７（５３０ｍｇ、４８％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．７
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．４５（ｓ，１Ｈ），８．４３－８．３８（ｍ，２Ｈ），７．２１－７．１７（ｍ，２Ｈ），７．１１－７．０２（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ）．
中間体Ｃ８
ピリミジン－５－カルバルデヒド（中間体Ｃ８）の合成
ピリミジン－５－メタノール（２．０ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）を室温のクロロホルム（３０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＭｎＯ２（１５．６ｇ、１８１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、その後、濾過し、濾液を真空中で濃縮することで粗製生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２／１、ｖ／ｖ）によって精製することで、白色固形物として中間体Ｃ８（８００ｍｇ、４０％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／１０（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．４４
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．１５（ｓ，１Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｓ，２Ｈ）．
中間体Ｃ９
２－（ヒドロキシ（ピリミジン－５－イル）メチル）フェノール（中間体Ｃ９）の合成
２－ブロモフェノール（１．２８ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）を－７０℃のＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶かした溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（１６ｍｍｏｌ、２．５Ｍの６．５１ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、その後、－７０℃に冷却した。中間体Ｃ８（８００ｍｇ、７．４０ｍｍｏｌ）を－７０℃で添加した；混合物を室温にゆっくりと温め、１６時間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチした；ｐＨを２Ｎ ＨＣｌでｐＨ６～７までに調整し、結果として生じる混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／２、ｖ／ｖ）によって精製することで、白色固形物として中間体Ｃ９（８００ｍｇ、５３％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／１０（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．４
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．６０（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，２Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）．
中間体Ｃ１０
２－（ピリミジン－５－イルメチル）フェノール（中間体Ｃ１０）の合成
中間体Ｃ９（８００ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ）を０℃のＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｅｔ３ＳｉＨ（１．８４ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１１８ｍｍｏｌ、９．０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で０．５時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、クロロホルム／イソプロピルアルコール（３０ｍＬ／１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１、ｖ／ｖ）によって精製することで、白色固形物として中間体Ｃ１０（１．０ｇ、１００％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／１０（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．５
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．５７（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，２Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ）．
中間体Ｃ１１
メチル４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ベンゾエート（中間体Ｃ１１）の合成
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の（４－カルボメトキシフェニル）ボロンピナコラート（１．０ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）、１，１，１－トリフルオロ－２－ヨード－エタン（１．６ｇ、７．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１７５ｍｇ、１９１ｕｍｏｌ）、キサントホス（２２１ｍｇ、３８２ｕｍｏｌ）、ＣｕＣｌ（３８ｍｇ、３８２ｕｍｏｌ）、およびＣｓＦ（１．７４ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下で、６５℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷まし、濾過した；濾液を真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、その後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）によって精製することで、淡黄色固形物として中間体Ｃ１１（３３０ｍｇ、４０％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．８２
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｑ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ）．
中間体Ｃ１２
（４－（２，２，２－トリフルオロエチル）フェニル）メタノール（中間体Ｃ１２）の合成
中間体Ｃ１１（３３０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を０℃の乾燥ＴＨＦ（６ｍＬ）に溶かした溶液に、ＬｉＡｌＨ４（６９ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を添加した；混合物を０℃で１時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）溶液（５ｍＬ）を添加し、結果として生じる混合物をＤＣＭ（５ｍＬ＊２）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで、淡黄色固形物として中間体Ｃ１２（２５０ｍｇ、８７％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．４９
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．３３－７．２９（ｍ，４Ｈ），５．１８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｑ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ）．
中間体Ｃ１３
１－（クロロメチル）－４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ベンゼン（中間体Ｃ１３）の合成
中間体Ｃ１２（２５０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶かした溶液に、塩化チオニル（２３５ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させることで、淡黄色固形物として中間体Ｃ１３（２５０ｍｇ、９２％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．７８
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．４５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｑ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ）．
中間体Ｃ１４
２－（１－（４－フルオロフェニル）－１－ヒドロキシプロピル）フェノール（中間体Ｃ１４）の合成
２－ブロモフェノール（３．４１ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を－３０℃のＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶かした溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、１７．３５ｍＬ）を滴下した。２時間後、混合物を－５０℃に冷却し、（４－フルオロフェニル）－エチルケトン（３．０ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で一晩撹拌し、その後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化してｐＨ＝６～７とし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０／１～５／１）によって精製することで、黄色の油として中間体Ｃ１４（２．１ｇ、４３％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．３６
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．５８（ｓ，１Ｈ），７．４１－７．３０（ｍ，３Ｈ），７．１１－７．０２（ｍ，３Ｈ），６．８０（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），２．４２（ｄｑ，Ｊ＝１４．４，７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１４（ｄｑ，Ｊ＝１４．３，７．２Ｈｚ，１Ｈ），０．７７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
中間体Ｃ１５
２－（１－（４－フルオロフェニル）プロピル）フェノール（中間体Ｃ１５）の合成
中間体Ｃ１４（２．１０ｇ、８．５３ｍｍｏｌ）を室温のＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｅｔ３ＳｉＨ（３．９７ｇ、３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、ＴＦＡ（２９．１７ｇ、２５６ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で３時間撹拌し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、真空中で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５０／１～１０／１）によって精製することで、黄色の油として中間体Ｃ１５（１．７ｇ、８６％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．６０
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３１（ｓ，１Ｈ），７．３１－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－７．０１（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），２．０１－１．８９（ｍ，２Ｈ），０．８０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
中間体Ｃ１６
２－（１－（４－フルオロフェニル）－１－ヒドロキシブチル）フェノール（中間体Ｃ１６）の合成
２－ブロモフェノール（２．０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かした溶液を、－７８℃に冷却した。ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍの１０．２ｍＬ；（２５．５ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で２時間撹拌し、その後、－７８℃に冷却した。（４－フルオロフェニル）－ｎ－プロピルケトン（１．７ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶かした溶液を滴下した。混合物を－７８℃で１時間撹拌し、その後、７０℃に温め、一晩攪拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５０～１／１０）によって精製することで、白色固形物として中間体Ｃ１６（７５０ｍｇ、２５％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／１０（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．２０
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．０１８分；［Ｍ－１］＝２５９．０
中間体Ｃ１７
２－（１－（４－フルオロフェニル）ブチル）フェノール（中間体Ｃ１７）の合成
中間体Ｃ１６（７５０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｅｔ３ＳｉＨ（１．３ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、ＴＦＡ（９．８ｇ、８５．５ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で２時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、結果として生じる混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をヘキサン（１０ｍＬ）で洗浄することで、白色固形物として中間体Ｃ１７（１．２ｇ、７６％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／１０（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．６
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．３５（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｍ，１Ｈ），６．８０－６．７１（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９９－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｔｄ，Ｊ＝１４．０，７．２Ｈｚ，２Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）．
中間体Ｃ１８
２－（１－（４－フルオロフェニル）－１－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）フェノール（中間体Ｃ１８）の合成
２－ブロモフェノール（６９１ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）を－５０℃の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（８．７９ｍｍｏｌ、２．５Ｍの３．５２ｍＬ）を滴下した。混合物を室温に温め、１時間撹拌することで、溶液Ａを得た。平行して、（４－フルオロフェニル）－イソプロピルケトン（３３２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）およびＺｎＣｌ２（１ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌し、その後、溶液Ａに滴下した。結果として生じる混合物を室温で２時間撹拌し、その後、反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）の添加によりクエンチした。混合物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化してｐＨ４～５までとし、その後、ＤＣＭ（１５ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィーによって精製することで、無色の油として中間体Ｃ１８（３５０ｍｇ、６７％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．４８
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ８．７８（ｓ，１Ｈ），７．４０－７．３３（ｍ，２Ｈ），７． １５－７．１１（ｍ，２Ｈ），７．０２－６．９３（ｍ，２Ｈ），６．８６－６．７７（ｍ，２Ｈ），２．８１－２．７２（ｍ，１Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．
中間体Ｃ１９
２－（１－（４－フルオロフェニル）－２－メチルプロピル）フェノール（中間体Ｃ１９）の合成
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体Ｃ１８（２５０ｍｇ、９６０ｕｍｏｌ）および５％のＰｄ／Ｃ（２５０ｍｇ）の混合物を、６０℃で一晩撹拌した。その混合物を室温に冷まし、濾過し、その後、濃縮乾固させることで、中間体Ｃ１９（２００ｍｇ、８５％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．６６
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３９（ｓ，１Ｈ），７．３６－７．３０（ｍ，３Ｈ），７．０６－７．０１（ｍ，２Ｈ），６．９５－６．９１（ｍ，１Ｈ），６．７５－６．７１（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５８－２．５１（ｍ，１Ｈ），０．７９（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，６．４Ｈｚ，６Ｈ）．
中間体Ｃ２０
２－（シクロプロピル（４－フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）フェノール（中間体Ｃ２０）の合成
２－ブロモフェノール（１．５８ｇ、９．１３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶かした溶液を、－７０℃に冷却し、ｎ－ＢｕＬｉ（２０ｍｍｏｌ、２．５Ｍの８．０ｍＬ）を滴下した。混合物を室温で３０分間撹拌し、その後、－７０℃に冷却した；ＴＨＦ（３ｍＬ）中４－フルオロフェニルシクロプロピルケトン（１．５０ｇ、９．１３ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチした；混合物を２Ｎ ＨＣｌでｐＨ６～７までに調整し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０／１、ｖ／ｖ）によって精製することで、白色固形物として中間体Ｃ２０（２．０ｇ、８７％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／１０（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．４
ＬＣＭＳ：（ＲＴ＝３．７４分；［Ｍ－１］＝２５７．０）
中間体Ｃ２１
２－（シクロプロピル（４－フルオロフェニル）メチル）フェノール（中間体Ｃ２１）の合成
中間体Ｃ２０（１．０ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を０℃のＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｅｔ３ＳｉＨ（１．８ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１１６ｍｍｏｌ、８．６ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した；水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０／１、ｖ／ｖ）によって精製することで、白色固形物として中間体Ｃ２１（４００ｍｇ、２５％の収率、６０％の純度）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／１０（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．５
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．２４（ｓ，１Ｈ），７．３６－７．２３（ｍ，３Ｈ），７．１０－６．９５（ｍ，３Ｈ），６．７６（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），０．５３（ｍ，２Ｈ），０．２５（ｍ，１Ｈ），０．１２（ｍ，１Ｈ）．
中間体Ｃ２２
シクロブチル（４－フルオロフェニル）メタノール（中間体Ｃ２２）の合成
室温のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４－フルオロベンズアルデヒド（２ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）、１－ブロモシクロブタン（２．４ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）、およびＭｇ（１．０ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｉ２（１．６１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４時間還流した。水（４０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５０／１～５／１）によって精製することで、淡黄色の液体として中間体Ｃ２２（２．０ｇ、６９％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．２５
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ７．２５－７．１９（ｍ，２Ｈ），６．９９－６．９０（ｍ，２Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０４－１．７０（ｍ，６Ｈ）．
中間体Ｃ２３
シクロブチル（４－フルオロフェニル）メタノン（中間体Ｃ２３）の合成
中間体Ｃ２２（１．５ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（４．２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、結果として生じる混合物をＤＣＭ（１５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで、無色の液体として中間体Ｃ２３（１．４ｇ、９４％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．７
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ７．８７－７．７９（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｐ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４０－２．２６（ｍ，２Ｈ），２．２６－２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０７－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ）．
中間体Ｃ２４
２－（シクロブチル（４－フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）フェノール（中間体Ｃ２４）の合成
中間体Ｃ２３（１ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）を室温のＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＺｎＣｌ２（２．８ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した；混合物を室温で３０分間撹拌した（溶液Ａ）。別途、２－ブロモフェノール（１．２ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．５ｍＬ）に溶かした溶液を、－７８℃に冷却し、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、ＴＨＦ中）（７．４ｍＬ、１８．５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で１時間攪拌した（溶液Ｂ）。溶液Ｂを－７８℃に冷却し、溶液Ａを添加した。結果として生じる混合物を、－７８℃で２時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製することで、淡黄色の油として中間体Ｃ２４（８００ｍｇ、５２％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．５０
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．０３０分；［Ｍ－１］＝２７１．１
中間体Ｃ２５
２－（シクロブチル（４－フルオロフェニル）メチル）フェノール（中間体Ｃ２５）の合成
中間体Ｃ２４（８００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３ＳｉＨ（１．３７ｇ、１１．７５ｍｍｏｌ、１．８８ｍＬ）をＤＣＭ（８ｍＬ）に溶かした溶液を、０℃に冷却した。ＴＦＡ（１０．１ｇ、８８．５ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で２時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５０／１～１０／１）によって精製することで、淡黄色の油として中間体Ｃ２５（６５０ｍｇ、８６％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．４５
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．２８（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１５－３．０４（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｑ，Ｊ＝８．０，１６．０Ｈｚ，１Ｈ）．
中間体Ｃ２６
６－フルオロ－１－（２－ヒドロキシフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール（中間体Ｃ２６）の合成
２－ブロモフェノール（１．４ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を－７８℃のＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶かした溶液Ａに、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、７．３ｍＬ）を滴下した。混合物を室温で１時間撹拌した。６－フルオロ－１－テトラロン（１．５ｇ、９．１４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶かした溶液Ｂに、ＺｎＣｌ２（１Ｍ、３．３ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。溶液Ａを－７８℃に冷却し、溶液Ｂを滴下した。混合物を－７８℃で２時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、結果として生じる混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製することで、茶色の油として中間体Ｃ２６（２２０ｍｇ、１０％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／１０（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．２０
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．８３５分；［Ｍ－１］＝２５７．０
中間体Ｃ２７
２－（６－フルオロ－１，２，３，４－テトロヒドナフタレン－１－イル）フェノール（中間体Ｃ２７）の合成
中間体Ｃ２６（２２０ｍｇ、８５２ｕｍｏｌ）およびＥｔ３ＳｉＨ（３９６ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶かした溶液を、０℃に冷却した。ＴＦＡ（２．９１ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を室温で２時間撹拌した。反応を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５０／１～１０／１）によって精製することで、淡黄色の油として中間体Ｃ２７（１１０ｍｇ、５３％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．６
中間体Ｃ２８
６－フルオロ－１－（２－ヒドロキシフェニル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オール（中間体Ｃ２８）の合成
２－ブロモフェノール（１．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を－７８℃のＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶かした溶液Ａに、ｎ－ＢｕＬｉ（１２．８ｍｍｏｌ、２．５Ｍの５．１ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。６－フルオロ－１－インダノン（１．０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を室温のＴＨＦ（３ｍＬ）に溶かした溶液Ｂに、ＺｎＣｌ２（１Ｍ、２．３ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。溶液Ａを－７８℃に冷却し、溶液Ｂを添加した。反応混合物を－７８℃で２時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、ｐＨを１Ｎ ＨＣｌでｐＨ６～７までに調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製することで、黄色の油として中間体Ｃ２８（１８０ｍｇ、１１％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／１０（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．２０
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．６６１分；［Ｍ－１］＝２４３．０
中間体Ｃ２９
２－（６－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）フェノール（中間体Ｃ２９）の合成
中間体Ｃ２８（２２０ｍｇ、８５２ｕｍｏｌ）およびＥｔ３ＳｉＨ（３９６ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶かした溶液を、０℃に冷却した。ＴＦＡ（２．９１ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を室温で２時間撹拌した。反応を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５０／１～１０／１）によって精製することで、淡黄色の油として中間体Ｃ２９（１３０ｍｇ、６３％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．６
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．９９７分；［Ｍ－１］＝２２７．０
中間体Ｃ３０
２－（（４－フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）フェノール（中間体Ｃ３０）の合成
２－ブロモフェノール（４．１８ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）を－３０℃のＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶かした溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ）（２９．０ｍｍｏｌ、１１．６ｍＬ）を添加した。０．５時間後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４－フルオロベンズアルデヒド（３．０ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を１時間撹拌し、その後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、１Ｎ ＨＣｌで酸性化してｐＨ６～７までとし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０／１～５／１）によって精製することで、黄色の油として中間体Ｃ３０（２．４７ｇ、４６％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．３６
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．４３（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｔｄ，Ｊ＝５．６，２．４Ｈｚ，３Ｈ），７．１４－６．９７（ｍ，３Ｈ），６．８２－６．７０（ｍ，２Ｈ），５．９６（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ）．
中間体Ｃ３１
２－（４－フルオロベンジル）フェノール（中間体Ｃ３１）の合成
中間体Ｃ３０（２．４７ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を室温のＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｅｔ３ＳｉＨ（５．２６ｇ、４５．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、その後、ＴＦＡ（３８．７ｇ、３４０ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で３時間撹拌し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、真空中で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５０／１～１０／１）によって精製することで、黄色の油として中間体Ｃ３１（１．８６ｇ、８１％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．６４
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３９（ｓ，１Ｈ），７．２５－７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１０－６．９８（ｍ，４Ｈ），６．８１－６．７８（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｔｄ，Ｊ＝７．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ）．
中間体Ｃ３２
２－（ヒドロキシ（チオフェン－３－イル）メチル）フェノール（中間体Ｃ３２）の合成
２－ブロモフェノール（１．０ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）を－７８℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（１４．５ｍｍｏｌ、２．５Ｍの５．８ｍＬ）を添加した；混合物を－７８℃で１時間撹拌し、－７８℃のＴＨＦ（５ｍＬ）中のチオフェン－３－カルボキサルデヒド（１．３ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を、結果として生じる溶液に添加した。混合物を－７８℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、溶液のｐＨを１Ｎ ＨＣｌでｐＨ６～７までに調整した。結果として生じる混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィーによって精製することで、黄色固形物として中間体Ｃ３２（８５０ｍｇ、７１％の収率）を得た。
ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．４
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．８０９ ｍｉｎ，［Ｍ－１］＝２０５．１
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．４１（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝４．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｔ，Ｊ＝３．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６－６．９８（ｍ，２Ｈ），６．７９－６．７５（ｍ，２Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）．
中間体Ｃ３３
２－（チオフェン－３－イルメチル）フェノール（中間体Ｃ３３）の合成
中間体Ｃ３２（５５０ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を０℃のＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｅｔ３ＳｉＨ（９３０ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（３．０ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）を添加した；混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィーによって精製することで、中間体Ｃ３３（２３０ｍｇ、４５％の収率）を得た。
ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．５９
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３８（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝４．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－７．０８（ｍ，１Ｈ），７．０２－６．９８（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８３－６．７７（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｔｄ，Ｊ＝７．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ）．
中間体Ｃ３４
２－（ヒドロキシ（チオフェン－２－イル）メチル）フェノール（中間体Ｃ３４）の合成
２－ブロモフェノール（２．０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を－７８℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（２８．９ｍｍｏｌ、２．５Ｍの１２ｍＬ）を添加した；混合物を－７８℃で１時間撹拌した。チオフェン－２－カルバルデヒド（２．６ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を－７８ ℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ｐＨを１Ｎ ＨＣｌでｐＨ６～７までに調整し、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色固形物として中間体Ｃ３４（２．０ｇ、８３％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．４
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．４７（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝４．８，３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８３－６．７５（ｍ，３Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）．
中間体Ｃ３５
２－（チオフェン－２－イルメチル）フェノール（中間体Ｃ３５）の合成
中間体Ｃ３４（２．０ｇ、９．７０ｍｍｏｌ）を０℃のＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｅｔ３ＳｉＨ（３．４ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１１．１ｇ、９７．０ｍｍｏｌ）を添加した；混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィーによって精製することで、中間体Ｃ３５（７００ｍｇ、３７％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．７
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．４７（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１１－６．９８（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝５．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８６－６．７７（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｔｄ，Ｊ＝７．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ）．
中間体Ｃ３６
２－（２，２，２－トリフルオロ－１－（４－フルオロフェニル）－１－ヒドロキシエチル）フェノール（中間体Ｃ３６）の合成
Ｎ２雰囲気下の－７０℃のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２－ブロモフェノール（２．２ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の混合物に、ｎ－ブチルリチウム（２６．０ｍｍｏｌ、２．５Ｍの１０．４ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。（４－フルオロフェニル）－トリフルオロメチルケトン（２．０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）でクエンチした。その混合物を２Ｍ ＨＣｌで酸性化してｐＨ５～６までとし、その後、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ＊２）で抽出した。有機相を水（３０ｍＬ＊２）、その後、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィーによって精製することで、白色固形物として中間体Ｃ３６（１．０ｇ、３４％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．４８
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．６２（ｓ，１Ｈ），７．４２－７．３４（ｍ，３Ｈ），７．２４－７．１４（ｍ，３Ｈ），６．８７（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
中間体Ｃ３７
２－（２，２，２－トリフルオロ－１－（４－フルオロフェニル）エチル）フェノール（中間体Ｃ３７）の合成
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の中間体Ｃ３６（１．０ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（４．２ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）、ＴＭＳＣｌ（２．３ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で２時間マイクロ波処理した。混合物を室温に冷まし、濃縮乾固させた。残渣を分取ＴＬＣによって精製することで、無色の油として中間体Ｃ３７（３００ｍｇ、３２％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．６６
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．８９（ｓ，１Ｈ），７．４５－７．４０（ｍ，３Ｈ），７．２３－７．１３（ｍ，３Ｈ），６．９１－６．８２（ｍ，２Ｈ），５．３３（ｑ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）．
中間体Ｃ３８
２－（３，３，３－トリフルオロ－１－（４－フルオロフェニル）プロピル）フェノール（中間体Ｃ３８）の合成
ＤＭＡ（１０．０ｍＬ）中の４－フルオロスチレン（２００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、Ｔｏｇｎｉｓ試薬（７９２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、および２－ヒドロキシフェニルボロン酸（４５２ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｃｕ（ＣＨ３ＣＮ）４ＰＦ６（６１ｍｇ、１６４ｕｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で１時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、結果として生じる混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５０／１～１０／１）によって精製することで、黄色の油として中間体Ｃ３８（３６０ｍｇ、７７％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．３
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．５６９ ｍｉｎ，［Ｍ－１］：２８３．１
中間体Ｃ３９
１－（４－フルオロフェニル）－２－メトキシエタン－１－オン（中間体Ｃ３９）の合成
４－フルオロアセトフェノン（２．０ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を室温のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴｓＮＨＮＨ２（２．７ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）、ＴＢＨＰ（７．８ｇ、８６．９ｍｍｏｌ）、およびＴＢＡＩ（１．１ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、結果として生じる混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ＊２）で抽出した。有機相をブライン（２０ｍＬ＊２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／１００～１／１０）によって精製することで、黄色の液体として中間体Ｃ３９（１．７ｇ、７０％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．４９．
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０４－７．９６（ｍ，２Ｈ），７．４０－７．３２（ｍ，２Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ）．
中間体Ｃ４０
２－（１－（４－フルオロフェニル）－１－ヒドロキシ－２－メトキシエチル）フェノール（中間体Ｃ４０）の合成
２－ブロモフェノール（３．０ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を－７８℃のＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶かした溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（３８．２ｍｍｏｌ、２．５Ｍの１５ｍＬ）を添加した；混合物を室温で１時間撹拌した。中間体Ｃ３９（１．９ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を－７８℃のＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かした溶液を、反応物に添加した。混合物を－５℃で一晩撹拌した。水（１００ｍＬ）を反応混合物に滴下し、その後、これを２Ｎ ＨＣｌで酸性化してｐＨ６～７までとし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ＊２）で抽出した。有機相を濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィーによって精製することで、黄色の液体として中間体Ｃ４０（８００ｍｇ、２８％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．３９
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．４５（ｓ，１Ｈ），７．３９－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２－７．０５（ｍ，３Ｈ），６．７９（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），３．９８－３．８８（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ）．
中間体Ｃ４１
２－（１－（４－フルオロフェニル）－２－メトキシエチル）フェノール（中間体Ｃ４１）の合成
中間体Ｃ４０（４００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を室温のＭｅＯＨ（８ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ、５％のｗ／ｗ）を添加した；混合物を５０℃で３日間撹拌した。反応物を濾過し、真空中で濃縮し、分取ＴＬＣによって精製することで、白色固形物として中間体Ｃ４１（９０ｍｇ、２４％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．５０
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．４０（ｓ，１Ｈ），７．３１－７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１１－７．０４（ｍ，３Ｈ），７．００（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８０－６．６９（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８６－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ）．
中間体Ｃ４２
２－（１－（４－フルオロフェニル）－１－ヒドロキシエチル）フェノール（中間体Ｃ４２）の合成
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２－ブロモフェノール（２０．０ｇ、１１６ｍｍｏｌ）を－７８℃に冷却した。ｎ－ＢｕＬｉ（２３２ｍｍｏｌ、２．５Ｍの９２．５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、その後、－７８℃に冷却した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４－フルオロアセトフェノン（１６．０ｇ、１１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を２Ｎ ＨＣｌで酸性化してｐＨ６～７までとし、その後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィーによって精製することで、中間体Ｃ４２（２．０ｇ、７．３％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．３
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．４６分；［Ｍ－１］＝２３１．１
中間体Ｃ４３
２－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）フェノール（中間体Ｃ４３）の合成
中間体Ｃ４２（５．７ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）を０℃のＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｅｔ３ＳｉＨ（１１．４ｇ、９８．０ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（８４．０ｇ、７３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）によって精製することで、中間体Ｃ４３（５．０ｇ、９４．３％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．２５
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．３３（ｓ，１Ｈ），７．２８－７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１２－７．０２（ｍ，３Ｈ），６．９９（ｍ，１Ｈ），６．７９－６．７１（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
中間体Ｃ４４
２－（２－（４－フルオロフェニル）－１－ヒドロキシエチル）フェノール（中間体Ｃ４４）の合成
２－ブロモフェノール（５７１ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かした溶液を、－７８℃に冷却した。ｎ－ＢｕＬｉ（ＴＨＦ中２．５Ｍ）（７．３ｍｍｏｌ、３．２ｍＬ）を滴下した。混合物を室温で３０分間撹拌し、その後、－７８℃に冷却した。４－フルオロフェニルアセトアルデヒド（５００ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かした溶液を滴下した。混合物を－７８℃で１時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５０～１／２０）によって精製することで、無色の油として中間体Ｃ４４（２００ｍｇ、２４％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／１０（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．２０
中間体Ｃ４５
２－（４－フルオロフェネチル）フェノール（中間体Ｃ４５）の合成
中間体Ｃ４４（２００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｅｔ３ＳｉＨ（４１８ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、ＴＦＡ（３．１ｇ、２７ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で２時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、結果として生じる混合物をＤＣＭ（５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／１０）によって精製することで、白色固形物として中間体Ｃ４５（１２０ｍｇ、６５％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／１０（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．６
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．２９（ｓ，１Ｈ），７．２６－７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１１－７．０５（ｍ，１Ｈ），７．０３－６．９７（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８４－２．７４（ｍ，１Ｈ）．
中間体Ｄ１
１－（１－クロロエチル）－４－フルオロベンゼン（中間体Ｄ１）の合成
１－（４－フルオロフェニル）－１－エタノール（１．００ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）を室温のＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、塩化チオニル（１．２７ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間撹拌し、真空中で濃縮することで、中間体Ｄ１（１．１３ｇ、７．１２ｍｍｏｌ、９９％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝３／１（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．５４
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．５６－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．２０－７．１６（ｍ，２Ｈ），５．３６（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
中間体Ｄ２
１－（２－クロロプロパン－２－イル）－４－フルオロベンゼン（中間体Ｄ２）の合成
２－（４－Ｆ－フェニル）－２－プロパノール（５００ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）およびＳＯＣｌ２（５７９ｍｇ、４．８６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かした溶液を、室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮乾固させることで、無色の油として粗製中間体Ｄ２（５００ｍｇ、８９％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．５７
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．６８－７．６２（ｍ，２Ｈ），７．２２－７．１７（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｓ，６Ｈ）．
中間体Ｄ３
フラン－３－イルメタノール（中間体Ｄ３）の合成
フラン－３－カルボキサルデヒド（２００ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を０℃のＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＢＨ４（９５ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌し、その後、水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１０ｍＬ）、その後、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させることで、無色の油として中間体Ｄ３（１５０ｍｇ、７３％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／１０（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．４９
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．５８（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５３－７．５０（ｍ，１Ｈ），６．４５－６．４１（ｍ，１Ｈ），４．９３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１．０Ｈｚ，２Ｈ）．
中間体Ｄ４
３－（クロロメチル）フラン（中間体Ｄ４）の合成
中間体Ｄ３（２００ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、塩化チオニル（３６４ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させることで、無色固形物として中間体Ｄ４（１５０ｍｇ、６３％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／１０（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．７８
実施例１
２－（３，５－ジクロロ－４－（（６－ヒドロキシ－３’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）フェノキシ）酢酸（化合物１）の合成
中間体Ａ７（３００ｍｇ、６４２ｕｍｏｌ）、３－トリフルオロメチルフェニルボロン酸（１８３ｍｇ、９６３ｕｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４７．０ｍｇ、６４．２ｕｍｏｌ）を室温のジオキサン（５ｍＬ）に溶かした溶液に、重炭酸ナトリウム（１ｍＬ、水中２Ｍ）を添加した。混合物を７０℃に加熱し、３時間撹拌した。混合物を室温に冷ました。ＮａＯＨ（１．９ｍＬ、水中１．０Ｍ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応物を水（５ｍＬ）でクエンチし、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）で酸性化してｐＨ４～５までとし、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製することで、白色固形物として化合物１（２０ｍｇ、４２．４ｕｍｏｌ、６．６％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．１５
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．６５（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，２Ｈ），６．９８－６．８４（ｍ，２Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ）．
実施例２
メチル２－（３，５－ジクロロ－４－（（３’－エチル－６－ヒドロキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）フェノキシ）アセテート（化合物２）の合成
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の３－エチルフェニルボロン酸（１０１ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、中間体Ａ７（３００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、２Ｎ ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下で、７０℃で８時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィーによって精製することで、黄色の油として化合物２（５７ｍｇ、１９％の収率）を得た。
ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／５（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．４５
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．３３（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｓ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２２－１．１４（ｍ，３Ｈ）．
実施例３
２－（３，５－ジクロロ－４－（（３’－エチル－６－ヒドロキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）フェノキシ）酢酸（化合物３）の合成
中間体Ａ７（２００ｍｇ、４２８ｕｍｏｌ）、３－エチルフェニルボロン酸（９６ｍｇ、６４２ｕｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３１ｍｇ、４３ｕｍｏｌ）を室温のジオキサン（５ｍＬ）に溶かした溶液に、重炭酸ナトリウム（６４２ｕＬ、水中２Ｍ）を添加した。混合物を７０℃に加熱し、一晩撹拌した。混合物を室温に冷ました。ＮａＯＨ（１．３ｍＬ、水中１Ｍ）を添加し、結果として生じる混合物を３０分撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）で酸性化してｐＨ４～５までとし、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物として化合物３（３０ｍｇ、６７ｕｍｏｌ、１５．７％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．２６
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３４（ｓ，１Ｈ），７．３５－７．２２（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），２．６２（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例４
２－（３，５－ジクロロ－４－（（３’－エチル－６－ヒドロキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）フェノキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（化合物４）の合成
化合物２（５７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を室温のＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、１Ｎ ＭｅＮＨ２水溶液（１．３ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ）を添加した；結果として生じる混合物を７５℃で一晩撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１、ｖ／ｖ）によって精製することで、淡黄色の油として化合物４（３７ｍｇ、６５％の収率）を得た。
ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／５（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．４
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．３４（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．２２（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｓ，２Ｈ），７．１３－７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ），２．６３－２．５８（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．１０分；［Ｍ＋１］＝４４３．
実施例５
２－（３，５－ジクロロ－４－（（３’－（ジフルオロメトキシ）－６－ヒドロキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）フェノキシ）酢酸（化合物５）の合成
中間体Ｂ１（１７３ｍｇ、６４２ｕｍｏｌ）、中間体Ａ７（３００ｍｇ、６４２ｕｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２３ｍｇ、３２ｕｍｏｌ）を室温の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＨＣＯ３（０．９６ｍＬ、水中２Ｍ）を添加した。混合物を７０℃に加熱し、一晩撹拌した。反応物を室温に冷ました。ＮａＯＨ（１．２５ｍＬ、水中１Ｎ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）で酸性化してｐＨ４～５までとし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物として化合物５（４０ｍｇ、８５．２ｕｍｏｌ、２０％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．２
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．１０（ｓ，１Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ），７．４５－７．４２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．１２－７．０５（ｍ，３Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ）．
実施例６
２－（３，５－ジクロロ－４－（（３’－（エトキシカルボニル）－６－ヒドロキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）フェノキシ）酢酸（化合物６）の合成
室温の１，４－ジオキサン（３．０ｍＬ）中の中間体Ａ７（２００ｍｇ、４２８ｕｍｏｌ）、３－エトキシカルボニルフェニルボロン酸（１２５ｍｇ、６４４ｕｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍｇ、４３ｕｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨＣＯ３水溶液（２Ｍ、０．５ｍＬ）を添加した。混合物を７０℃に一晩加熱した。反応混合物を室温に冷ました。ＮａＯＨ（１Ｍ、０．４ｍＬ）を添加し、結果として生じる混合物を３０分撹拌した。反応を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）で酸性化してｐＨ４～５までとし、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物として化合物６（３０ｍｇ、１４％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１０（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．２０
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．９９７分；［Ｍ－１］＝４７２．８
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．５８（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｓ，１Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例７
２－（３，５－ジクロロ－４－（（６－ヒドロキシ－３’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）フェノキシ）酢酸（化合物７）の合成
室温の１，４－ジオキサン（５．０ｍＬ）中の中間体Ａ７（２５０ｍｇ、５４０ｕｍｏｌ）、３－メトキシフェニルボロン酸（１２２ｍｇ、８００ｕｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（３９ｍｇ、５４ｕｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨＣＯ３水溶液（２Ｍ、０．５ｍＬ）を添加した。混合物を７０℃に加熱し、一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却した；ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６７ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）で酸性化してｐＨ４～５までとし、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物として化合物７（３０ｍｇ、２９％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１０（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．２０
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．８８７分；［Ｍ－１］＝４３０．８
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１３．１１（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．０５－７．００（ｍ，１Ｈ），６．９３－６．８９（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｓ，１Ｈ）．
実施例８
２－（３，５－ジクロロ－４－（（６－ヒドロキシ－３’－（ヒドロキシメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）フェノキシ）酢酸（化合物８）の合成
１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中の中間体Ａ７（２００ｍｇ、４２８ｕｍｏｌ）、３－ヒドロキシメチル－フェニルボロン酸（７８ｍｇ、５１４ｕｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３１ｍｇ、４３ｕｍｏｌ）、およびＮａＨＣＯ３（ａｑ）（１Ｍ、１ｍＬ）の混合物を、７５℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷まし、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（５４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、ｐＨを１Ｎ ＨＣｌでｐＨ～４～５までに調整し、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することで、淡黄色固形物として化合物８（５０ｍｇ、２７％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．２９８分；［Ｍ－１］＝４３０．８／４３２．８
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．１３（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３４－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｓ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ）．
実施例９
２－（４－（（３’－アセトアミド－６－ヒドロキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）－３，５－ジクロロフェノキシ）酢酸（化合物９）の合成
室温の１，４－ジオキサン（５．０ｍＬ）中の中間体Ａ７（２００ｍｇ、４２８ｕｍｏｌ）、３－アセトアミド－フェニルボロン酸（１１５ｍｇ、６４２ｕｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（３９ｍｇ、５４ｕｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨＣＯ３水溶液（２Ｍ、０．５ｍＬ）を添加した。混合物を７０℃に加熱し、一晩撹拌した。反応物を室温に冷ました；ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加し、結果として生じる混合物を３０分間撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）の添加によってクエンチした；混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｍ）で酸性化してｐＨ４～５までとし、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物として化合物９（１０ｍｇ、５％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１０（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．１５
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．２７６分；［Ｍ－１］＝４５７．９
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．９４（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝４．４，２．０Ｈｚ，４Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２４－５．２１（ｍ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，４Ｈ），４．６９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，４Ｈ），２．４５（ｓ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ）．
実施例１０
メチル２－（４－（（３’－アセチル－６－ヒドロキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）－３，５－ジクロロフェノキシ）アセテート（化合物１０）の合成
中間体Ａ７（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を室温の１，４－ジオキサン（３ｍＬ）に溶かした溶液に、３－アセチルフェニルボロン酸（１０６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、およびＮａＨＣＯ３（２Ｎ）（１．２９ｍｍｏｌ、０．６ｍＬ）を添加した。混合物を８５℃に一晩撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物として化合物１０（１７ｍｇ、９％の収率）を得た。
ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．６
実施例１１
２－（４－（（３’－アセチル－６－ヒドロキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）－３，５－ジクロロフェノキシ）酢酸（化合物１１）の合成
化合物１０（１７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）および水（２ｍＬ）に溶かした溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。ｐＨを１Ｎ ＨＣｌで～４に調整し、結果として生じる混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ＊２）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物として化合物１１（８ｍｇ、４４％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．１
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．７４４分；［Ｍ－１］＝４４２．８
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．７６（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，４Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ）．
実施例１２
２－（３，５－ジクロロ－４－（（６－ヒドロキシ－３’－（トリフルオロメトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）フェノキシ）酢酸（化合物１２）の合成
中間体Ａ７（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１０８ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、および３－トリフルオロメトキシフェニルボロン酸（１３２ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）および１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に溶かした溶液を、一晩還流した。混合物を室温に冷まし；ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（５４ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を添加し、結果として生じる混合物を３０分室温で撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をエーテル（１０ｍＬ＊２）で抽出した；水相をＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ～３に調整し、その後、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ＊２）で再抽出した。組み合わせたＥｔＯＡｃ相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製することで、白色固形物として化合物１２（５ｍｇ、２％の収率）を得た。
ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．１
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．２１分；［Ｍ－１］＝４８５
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．１３（ｓ，１Ｈ），９．６６（ｓ，１Ｈ），７．５３－７．４７（ｍ，４Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，３Ｈ），６．９５－６．９１（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ）．
実施例１３
２－（３，５－ジクロロ－４－（（６－ヒドロキシ－３’－イソプロピル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）フェノキシ）酢酸（化合物１３）の合成
室温の１，４－ジオキサン（５．０ｍＬ）中の中間体Ａ７（２００ｍｇ、４２８ｕｍｏｌ）、３－イソプロピルフェニルボロン酸（１０５ｍｇ、６４２ｕｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（３９ｍｇ、５４ｕｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨＣＯ３水溶液（２Ｍ、０．５ｍＬ）を添加した。混合物を７０℃に加熱し、一晩撹拌した。反応系を室温に冷ました；ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加し、結果として生じる混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）で酸性化してｐＨ４～５までとし、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製することで、白色固形物として化合物１３（２５ｍｇ、１３％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１０（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．３
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．３５８分；［Ｍ－１］＝４４２．９
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．１１（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ），７．３４－７．２５（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），２．９０（ｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例１４
２－（３，５－ジクロロ－４－（（６－ヒドロキシ－３’－（メチルスルホニル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）フェノキシ）酢酸（化合物１４）の合成
中間体Ａ７（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、３－メチルスルホニル－フェニルボロン酸（１２８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、およびＮａＨＣＯ３（２Ｍ、０．５ｍＬ）を室温の１，４－ジオキサン（３ｍＬ）に溶かした溶液に、窒素雰囲気下でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した；結果として生じる混合物を、７０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷まし、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（８４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、結果として生じる混合物を室温で３０分間撹拌した。反応を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ｐＨを１Ｎ ＨＣｌでｐＨ～４～５までに調整し、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物を分取ＴＬＣ（メタノール／ＤＣＭ＝１／１０）によって精製することで、８７ｍｇの粗製生成物を得た。分取ＨＰＬＣ（２５分で２０／８０～９０／１０の範囲のＡＣＮ／水）で精製することで、オフホワイト固形物として化合物１４（２１ｍｇ、１０％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１０（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．２１
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．３９分；［Ｍ－１］＝４７８．８
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１３．１１（ｓ，１Ｈ），９．６９（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５－７．８０（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，２Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ）．
実施例１５
２－（３，５－ジクロロ－４－（（６－ヒドロキシ－３’－（メトキシメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）フェノキシ）酢酸（化合物１５）の合成
中間体Ａ７（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１．２９ｍｍｏｌ、０．６ｍＬ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、および３－メトキシメチル－フェニルボロン酸（１０６ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）に溶かした溶液を、一晩還流した。混合物を室温に冷まし；ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（５４ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を添加し、結果として生じる混合物を室温で３０分間撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をエーテル（１０ｍＬ＊２）で抽出した。水相をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ～３に調整し、その後、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ＊２）で再抽出した。組み合わせたＥｔＯＡｃ相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）および分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製することで、白色固形物として化合物１５（１０ｍｇ、５％の収率）を得た。
ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．１
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．７７分；［Ｍ－１］＝４４４．８
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．１１（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝４．８，２．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２４－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｓ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ）．
実施例１６
２－（３，５－ジクロロ－４－（（６－ヒドロキシ－３’－プロピル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）フェノキシ）酢酸（化合物１６）の合成
室温の１，４－ジオキサン（５．０ｍＬ）中の中間体Ａ７（２００ｍｇ、４２８ｕｍｏｌ）、３－ｎ－プロピルフェニルボロン酸（１０５ｍｇ、６４２ｕｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（３９ｍｇ、５４ｕｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨＣＯ３水溶液（２Ｍ、０．５ｍＬ）を添加した。混合物を７０℃に加熱し、一晩撹拌した。反応物を室温に冷ました；ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加し、結果として生じる混合物を３０分間撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）で酸性化してｐＨ４～５までとし、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製することで、白色固形物として化合物１６（３５ｍｇ、１８％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１０（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．２５
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．３６１分；［Ｍ－１］＝４４２．９
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．１１（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ），７．２９－７．２２（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｓ，２Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６３－１．５４（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１７
２－（３，５－ジクロロ－４－（（６－ヒドロキシ－３’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）フェノキシ）酢酸（化合物１７）の合成
中間体Ａ７（２００ｍｇ、４２８ｕｍｏｌ）を室温の１，４－ジオキサン（４ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３４．９７ｍｇ、４２．８２ｕｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（２Ｎ、１ｍＬ）、およびトルエン－３－ボロン酸（８７．３ｍｇ、６４２ｕｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃に一晩加熱し、その後、室温に冷ました。ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１３５ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）を添加した；混合物を室温で３０分間撹拌し、水（５ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ～４～５までに調整し、ＤＣＭ（５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ（３０／７０～８５／１５の範囲のＡＣＮ／水）によって精製することで、オフホワイト固形物として化合物１７（３０ｍｇ、１６％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．３３
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．４４１分；［Ｍ－１］＝４１４．８．
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．１１（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｓ，１Ｈ），７．２９－７．２０（ｍ，３Ｈ），７．１１（ｓ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）．
実施例１８
メチル２－（３，５－ジクロロ－４－（（３’－シアノ－６－ヒドロキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）フェノキシ）アセテート（化合物１８）の合成
１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中の３－シアノフェニルボロン酸（７７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、中間体Ａ７（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、２Ｎ ＮａＨＣＯ３（０．４８ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下で、８５℃で１６時間撹拌した。結果として生じる化合物１８の溶液を、さらに精製することなく次の工程に使用した。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．４４
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．４８分；［Ｍ－１］＝４４０．０
実施例１９
２－（３，５－ジクロロ－４－（（３’－シアノ－６－ヒドロキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）フェノキシ）酢酸（化合物１９）の合成
室温のＴＨＦ（１ｍＬ）／水（５ｍＬ）に溶解された化合物１８（１４１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（３９ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を添加した；結果として生じる混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を２Ｎ ＨＣｌで酸性化してｐＨ６～７までとし、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製することで、淡黄色固形物として化合物１９（１０ｍｇ、１０％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１３．０７（ｓ，１Ｈ），９．６８（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．０７（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｍ，２Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．６４分；［Ｍ－１］＝４２７．
実施例２０
メチル２－（３，５－ジクロロ－４－（（６－ヒドロキシ－３’－ビニル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）フェノキシ）アセテート（化合物２０）の合成
中間体Ａ７（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびスチレン－２－ボロン酸（４８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を室温の１，４－ジオキサン（３ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（９１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で添加した。混合物を７０℃に一晩加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／１０）によって精製することで、淡黄色固形物として化合物２０（２０ｍｇ、２１％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１０（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．４１
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．９７分；［Ｍ－１］＝４４１．０
実施例２１
２－（３，５－ジクロロ－４－（（６－ヒドロキシ－３’－ビニル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）フェノキシ）酢酸（化合物２１）の合成
化合物２０（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を室温の水（０．５ｍＬ）／ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した；結果として生じる混合物を一晩撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（２Ｎ）で酸性化してｐＨ５までとし、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物を分取ＴＬＣ（メタノール／ＤＣＭ＝１／１０）によって精製することで、白色固形物として化合物２１（１２ｍｇ、６１％の収率）を得た。
ＴＬＣ：Ｍｅｔｈａｎｏｌ／ＤＣＭ＝１／１０（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．２３
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．９９分；［Ｍ－１］＝４２７．０
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．５３（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４５－７．３１（ｍ，３Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，２Ｈ），６．８８（ｓ，２Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ）．
実施例２２
２－（３，５－ジクロロ－４－（（６－ヒドロキシ－３’－（プロプ－１－エン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）フェノキシ）酢酸（化合物２２）の合成
１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中の中間体Ｂ２（１１８ｍｇ、４８２ｕｍｏｌ）、中間体Ａ７（１５０ｍｇ、３２１ｕｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（２Ｍ、０．４８ｍＬ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２４ｍｇ、３２．１ｕｍｏｌ）の混合物を、１００℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷ました；ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（４０ｍｇ、９６３ｕｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。混合物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化してｐＨ５～６までとした；水（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機層を水（２５ｍＬ）、その後、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物として化合物２２（２０ｍｇ、１４％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．１５１分；［Ｍ－１］＝４４１．０／４４３．０
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．０８（ｓ，１Ｈ），９．３９（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．３１（ｍ，３Ｈ），７．１１（ｓ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｓ，１Ｈ），５．１１（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ）．
実施例２３
メチル２－（３，５－ジクロロ－４－（（３’－ホルミル－６－ヒドロキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）フェノキシ）アセテート（化合物２３）の合成
室温の１，４－ジオキサン（５．０ｍＬ）中の中間体Ａ７（５００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、２－ホルミルフェニルボロン酸（２２５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（８２ｍｇ、１００ｕｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨＣＯ３水溶液（２Ｍ、１．５ｍＬ）を添加した。混合物を７０℃に一晩加熱した。反応混合物を室温に冷まし、水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）で酸性化してｐＨ４～５までとし、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）によって精製することで、白色固形物として化合物２３（１３０ｍｇ、２７％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．３
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．０１８分；［Ｍ－１］＝４５７．１
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．０５（ｓ，１Ｈ），９．６０（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８６－７．７５（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｓ，２Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），４．２１－４．１５（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２４
メチル２－（３，５－ジクロロ－４－（（３’－エチニル－６－ヒドロキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）フェノキシ）アセテート（化合物２４）の合成
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）中の化合物２３（１２０ｍｇ、２６１ｕｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（７２ｍｇ、５２３ｕｍｏｌ）の混合物に、１－ジメチルホスホニル－１－ジアゾ－アセトン（６０ｍｇ、３１４ｕｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、結果として生じる混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／３）によって精製することで、淡黄色の油として化合物２４（５０ｍｇ、４２％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．３５
実施例２５
２－（３，５－ジクロロ－４－（（３’－エチニル－６－ヒドロキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）フェノキシ）酢酸（化合物２５）の合成
化合物２４（５０ｍｇ、１１０ｕｍｏｌ）を室温のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ／０．５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１４ｍｇ、３３０ｕｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化してｐＨ４～５までとし、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製することで、白色固形物として化合物２５（１０ｍｇ、２１％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１０（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．３０
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．６９１分；［Ｍ－１］＝４２５．０
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．５２（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｔ，Ｊ＝６．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｓ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ）．
実施例２６
２－（３，５－ジクロロ－４－（（６－ヒドロキシ－３’－（２，２，２－トリフルオロエチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）フェノキシ）酢酸（化合物２６）の合成
１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中の中間体Ｂ３（１３８ｍｇ、４８２ｕｍｏｌ）、中間体Ａ７（１５０ｍｇ、３２１ｕｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（２Ｍ、０．４８ｍＬ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２４ｍｇ、３２．１ｕｍｏｌ）の混合物を、１００℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷ました；ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（４０ｍｇ、９６３ｕｍｏｌ）を添加し、結果として生じる混合物を１時間撹拌した。混合物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化してｐＨ５～６までとした；水（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機層を水（２５ｍＬ）、その後、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物として化合物２６（２０ｍｇ、１３％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．８８４分；［Ｍ－１］＝４８３．０／４８４．９
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．０４（ｓ，１Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｓ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｑ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例２７
メチル２－（３，５－ジクロロ－４－（（６－ヒドロキシ－３’－（ペルフルオロエチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）フェノキシ）アセテート（化合物２７）の合成
中間体Ａ７（３００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、中間体Ｂ４（３１０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、およびＮａＨＣＯ３（２Ｍ、１ｍＬ）を室温の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩還流した。混合物を室温に冷まし、水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製することで、白色固形物として化合物２７（３０ｍｇ、１６％の収率）を得た。
ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．４
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．６８（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）．
実施例２８
２－（３，５－ジクロロ－４－（（６－ヒドロキシ－３’－（ペルフルオロエチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）フェノキシ）酢酸（化合物２８）の合成
化合物２７（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、水（０．２ｍＬ）中のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した；混合物を室温で２時間撹拌した。水（５ｍＬ）を添加し、反応物を２Ｎ ＨＣｌで酸性化してｐＨ６～７までとし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製することで、白色固形物として化合物２８（２５ｍｇ、８５％の収率）を得た。
ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．１
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．２５３分；［Ｍ－１］＝５１９
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．０８（ｓ，１Ｈ），９．６６（ｓ，１Ｈ），７．８２－７．７６（ｍ，２Ｈ），７．６９－７．５９（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，２Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ）．
実施例２９
２－（３，５－ジクロロ－４－（（３’－クロロ－６－ヒドロキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）フェノキシ）酢酸（化合物２９）の合成
中間体Ａ７（１５０ｍｇ、３２１ｕｍｏｌ）を室温の１，４－ジオキサン（３ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２７ｍｇ、３２ｕｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（２Ｎ、１ｍＬ）、および３－クロロフェニルボロン酸（７６ｍｇ、４８２ｕｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃に一晩加熱した。その混合物を室温に冷まし、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（６７ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加し、結果として生じる混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を水（５ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化してｐＨ３までとし、ＤＣＭ（５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣによって精製することで、オフホワイト固形物として化合物２９（４０ｍｇ、２８％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．３３
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．３１９分；［Ｍ－１］＝４３５．
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．６１（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｑ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄｔ，Ｊ＝６．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ）．
実施例３０
メチル２－（３，５－ジクロロ－４－（（３’－クロロ－６－ヒドロキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）フェノキシ）アセテート（化合物３０）の合成
中間体Ａ７（５００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を室温の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８８ｍｇ、１０７ｕｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（２Ｎ、１ｍＬ）、および３－クロロフェニルボロン酸（２５１ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃に一晩加熱した。混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化してｐＨ＜７とし、ＤＣＭ（５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、オフホワイト固形物として化合物３０（２００ｍｇ、４１％の収率）を得た。
ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．４４
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．５８（ｓ，１Ｈ），７．５４－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３７－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｓ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）．
実施例３１
２－（３，５－ジクロロ－４－（（３’－クロロ－６－ヒドロキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）フェノキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（化合物３１）の合成
化合物３０（１００ｍｇ、２２１ｕｍｏｌ）を室温のＴＨＦ（０．５ｍＬ）に溶かした溶液に、メチルアミン水溶液（４０％のｗｔ／ｗｔ、１．５ｍＬ）を添加した。混合物を封管中で７０℃に一晩加熱し、その後、水（１０ｍＬ）で希釈し、室温に冷まし、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物を分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／３０）によって精製することで、茶色固形物として化合物３１（２０ｍｇ、２０％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５／１（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．４４
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．０５９；［Ｍ－１］＝４４８．
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．５７（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．５５－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４４－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄｔ，Ｊ＝６．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｓ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６－６．８９（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例３２
２－（３，５－ジクロロ－４－（（３’－クロロ－６－ヒドロキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）フェノキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（化合物３２）の合成
化合物２９（８０ｍｇ、１８３ｕｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かして氷浴で冷却した溶液に、ＤＭＦ（一滴）および塩化オキサリル（４６ｍｇ、３６６ｕｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間撹拌し、真空中で濃縮した。ＤＣＭ（１ｍＬ）中の粗製生成物（８０ｍｇ、１７５ｕｍｏｌ）を、氷浴中で撹拌しながら、ＤＣＭ（３ｍＬ）中のメチルアミン（２ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温に温め、２時間撹拌し、その後、真空中で濃縮した。粗製生成物を分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／３０）によって精製することで、オフホワイト固形物として化合物３２（５０ｍｇ、６１％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．３４
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．１０９；［Ｍ－１］＝４６２．
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．５７（ｓ，１Ｈ），７．５６－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３９－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３２－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｓ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ）．
実施例３３
メチル２－（３，５－ジクロロ－４－（４－ヒドロキシ－３－（チオフェン－２－イル）ベンジル）フェノキシ）アセテート（化合物３３）の合成
中間体Ａ７（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を室温の１，４－ジオキサン（３ｍＬ）に溶かした溶液に、チオフェン－２－ボロン酸（８２ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、およびＮａＨＣＯ３（２Ｎ）（１．２９ｍｍｏｌ、０．６ｍＬ）を添加した。混合物を８５℃で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で稀釈し、濾過した。濾液をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで、化合物３３（１００ｍｇ、５５％の収率）を得て、これをさらに精製することなく使用した。
ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．４
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．３３３分；［Ｍ－１］＝４２１．０
実施例３４
２－（３，５－ジクロロ－４－（４－ヒドロキシ－３－（チオフェン－２－イル）ベンジル）フェノキシ）酢酸（化合物３４）の合成
化合物３３（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（４４ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した；ｐＨを１Ｎ ＨＣｌで～４に調整した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物として化合物３４（４０ｍｇ、２８％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．２
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．８５７分；［Ｍ－１］＝４０７．０ １Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．９９（ｓ，１Ｈ），１０．０１（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，２Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｓ，２Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ）．
実施例３５
メチル２－（３，５－ジクロロ－４－（３－（４－クロロチオフェン－２－イル）－４－ヒドロキシベンジル）フェノキシ）アセテート（化合物３５）の合成
中間体Ａ７（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および中間体Ｂ５（１５２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を室温の水（１ｍＬ）および１，４－ジオキサン（６ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＨＣＯ３（５２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１ｍｇ、１５．６ｕｍｏｌ）を添加した。反応物を７５℃で一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することで、淡黄色固形物として化合物３５（３０ｍｇ、２０％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５，Ｒｆ＝０．５２
実施例３６
２－（３，５－ジクロロ－４－（３－（４－クロロチオフェン－２－イル）－４－ヒドロキシベンジル）フェノキシ）酢酸（化合物３６）の合成
化合物３５（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を室温の水（２ｍＬ）／ＴＨＦ（４ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＯＨ（３４ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加した；結果として生じる混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化してｐＨ３までとし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ＊３）で抽出した；組み合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物を分取ＴＬＣ（メタノール／ＤＣＭ＝１／１０）によって精製することで、白色固形物として化合物３６（２５ｍｇ、２６％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５，Ｒｆ＝０．２１
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．９２分；［Ｍ－１］：＝４４０．９
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．６６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５１－７．４３（ｍ，３Ｈ），６．９５（ｓ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ）．
実施例３７
２－（３，５－ジクロロ－４－（４－ヒドロキシ－３－（５－（トリフルオロメチル）チオフェン－２－イル）ベンジル）フェノキシ）酢酸（化合物３７）の合成
１，４－ジオキサン（３ｍＬ）／水（１ｍＬ）中の［５－（トリフルオロメチル）チエニル］ボロンピナコラート（５８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、中間体Ａ７（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１３５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下で、８５℃で１６時間撹拌した。反応物を２Ｎ ＨＣｌで酸性化してｐＨ６～７までとし、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製することで、淡黄色固形物として化合物３７（７ｍｇ、５％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．６２（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．０７分；［Ｍ－１］＝４７７．
実施例３８
２－（３，５－ジクロロ－４－（３－（フラン－２－イル）－４－ヒドロキシベンジル）フェノキシ）酢酸（化合物３８）の合成
中間体Ａ７（１５０ｍｇ、３２１ｕｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（４ｍＬ）に室温で溶かした溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２７ｍｇ、３２ｕｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（２Ｍ、０．５ｍＬ）、およびフラン－２－ボロン酸（５４ｍｇ、４８２ｕｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩かけて７０℃に加熱した。混合物を室温に冷ましてＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（６７ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応物を水（５ｍＬ）でクエンチし、１Ｎ ＨＣｌで酸性化してｐＨ４～５までとし、ＤＣＭ（５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水の範囲は３０／７０から８５／１５まで）により精製して、化合物３８（４０ｍｇ、収率３１％）をオフホワイト固形物として得た。
ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．３３
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．４９４分；［Ｍ－１］＝３９１
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ９．９７（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，２Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝３．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝３．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ）。
実施例３９
メチル２－（３，５－ジクロロ－４－（３－（フラン－３－イル）－４－ヒドロキシベンジル）フェノキシ）アセテート（化合物３９）の合成
中間体Ａ７（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、フラン－３－ボロン酸（７２ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、およびＮａＨＣＯ３（２Ｍ、０．６ｍＬ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に室温で溶かした溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩かけて還流させた。混合物を室温に冷まして水（１０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製することで、化合物３９（１００ｍｇ、収率５７％）を黄色の液体として得た。
ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．４
実施例４０
２－（３，５－ジクロロ－４－（３－（フラン－３－イル）－４－ヒドロキシベンジル）フェノキシ）酢酸（化合物４０）の合成
化合物３９（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／水（０．２ｍＬ）に室温で溶かした溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を２Ｎ ＨＣｌで酸性化してｐＨ６～７までとし、ＥｔＯＡｃ（３＊１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物４０（５０ｍｇ、収率５２％）を白色固形物として得た。
ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．１
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．５７９分；［Ｍ－１］＝３９１
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ１３．１０（ｓ，１Ｈ），９．８０（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，２Ｈ），６．８５－６．７８（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ）。
実施例４１
メチル２－（３，５－ジクロロ－４－（４－ヒドロキシ－３－（チオフェン－３－イル）ベンジル）フェノキシ）アセテート（化合物４１）の合成
チオフェン－３－ボロン酸（８２ｍｇ、６４２ｕｍｏｌ）、中間体Ａ７（１５０ｍｇ、３２１ｕｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２４ｍｇ、３２．１ｕｍｏｌ）、およびＮａＨＣＯ３（２Ｍ、０．４８ｍＬ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に溶かした溶液を、８５℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮乾固した。水（３０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）により精製することで、化合物４１（８０ｍｇ、収率２９％、純度５０％）を黄色固形物として得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．４２
実施例４２
２－（３，５－ジクロロ－４－（４－ヒドロキシ－３－（チオフェン－３－イル）ベンジル）フェノキシ）酢酸（化合物４２）の合成
化合物４１（８０ｍｇ、純度５０％、９４．４ｕｍｏｌ）を水（１ｍＬ）とＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１２ｍｇ、２８３ｕｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化してｐＨ５～６までとし、ＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出した。有機層を濃縮乾固し、分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物４２（１５ｍｇ、収率３８％）を白色固形物として得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．７２８分；［Ｍ－１］＝４０７．０／４０９．０
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ１３．１０（ｓ，１Ｈ），９．６２（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝３．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝５．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ）。
実施例４３
２－（３，５－ジクロロ－４－（３－（５－クロロチオフェン－３－イル）－４－ヒドロキシベンジル）フェノキシ）酢酸（化合物４３）の合成
２－クロロチオフェン－４－ボロンピナコラート（５０ｍｇ、２４０ｕｍｏｌ）、中間体Ａ７（９８ｍｇ、２４０ｕｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（２Ｍ、０．３６ｍＬ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５ｍｇ、２４．５ｕｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２ｍＬ）に溶かした混合物を、１００℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷ましてＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２５ｍｇ、６１３ｕｍｏｌ）を加え、結果として生じる混合物を１時間撹拌した。混合物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化してｐＨ５～６までとし、水（３０ｍＬ）を加え、結果として生じる混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機層を水（２５ｍＬ＊２）、次いでブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物４３（３５ｍｇ、収率３９％）を白色固形物として得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．４１９分；［Ｍ－１］＝４４０．９／４４２．９
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ１３．１１（ｓ，１Ｈ），９．７７（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，２Ｈ），６．８５－６．８０（ｍ，２Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ）。
実施例４４
２－（３，５－ジクロロ－４－（４－ヒドロキシ－３－（３－メチルフラン－２－イル）ベンジル）フェノキシ）酢酸（化合物４４）の合成
中間体Ａ７（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および中間体Ｂ６（１７９ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ（５／２ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１０９ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩かけて８０℃に加熱した。反応物を室温に冷まし、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（９０ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を加え、結果として生じる反応物を室温で３０分間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、ｐＨを１Ｎ ＨＣｌにより３～４までに調整し、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物４４（１０ｍｇ）を淡黄色固形物として得た。この化合物は、２つの同様の生成物のうちマイナー（ｍｉｎｏｒ）な方であった。
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．７９５分；［Ｍ－１］＝４０５．１／４０６．９
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ１２．９６（ｓ，１Ｈ），９．５１（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｓ，２Ｈ），７．０３－６．９１（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ）
実施例４５
２－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－フルオロ－６－ヒドロキシ－５’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）フェノキシ）酢酸（化合物４５）の合成
中間体Ａ７（１５０ｍｇ、３２１ｕｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３ｍＬ）に室温で溶かした溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２７ｍｇ、３２ｕｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（２Ｍ、０．５ｍＬ）、および２－フルオロ－５－トリフルオロメチル－フェニルボロン酸（１００ｍｇ、４８２ｕｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩かけて７０℃に加熱した。混合物を室温に冷ましてＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（６７ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、結果として生じる混合物を室温で３０分間撹拌した。反応物を水（５ｍＬ）でクエンチし、１Ｎ ＨＣｌで酸性化してｐＨ４～５までとし、ＤＣＭ（５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水の範囲は３０／７０から８５／１５まで）により精製して、化合物４５（１０ｍｇ、収率６％）をオフホワイト固形物として得た。
ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．３３
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．２９１分；［Ｍ－１］＝４８７。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ１３．０９（ｓ，１Ｈ），９．６６（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄｔ，Ｊ＝７．８，３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７２－７．６６（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，２Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ）。
実施例４６
２－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－フルオロ－６－ヒドロキシ－５’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）フェノキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（化合物４６）の合成
化合物４５（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かしたものに、触媒量のＤＭＦ（一滴）を加えた。混合物を０℃に冷却し、塩化オキサリル（５１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を真空内で濃縮して、２－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－フルオロ－６－ヒドロキシ－５’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）フェノキシ）アセチルクロリド（１００ｍｇ、収率９９％）を淡黄色固形物として得た。
ＴＬＣ：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１０（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．９０
２－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－フルオロ－６－ヒドロキシ－５’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）フェノキシ）アセチルクロリド（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に０℃で溶かしたものに、ＭｅＮＨ２（Ｈ２Ｏ中で４０％ｗ／ｗ、２ｍＬ）を液滴で加えた。反応物を室温で３０分間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物４６（１２ｍｇ、収率２４％）を白色固形物として得た。
ＴＬＣ：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１０（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．６０
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．００４分；［Ｍ－１］＝５０２．１
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ９．６６（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝９．２，１９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｓ，１Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）。
１９Ｆ ＮＭＲ：（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ－６０．３１（ｓ），－１０８．１３（ｓ）。
実施例４７
２－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－フルオロ－６－ヒドロキシ－５’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）フェノキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（化合物４７）の合成
化合物４５（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かしたものに、触媒量のＤＭＦ（一滴）を加えた。混合物を０℃に冷却し、塩化オキサリル（５１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を真空内で濃縮して、２－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－フルオロ－６－ヒドロキシ－５’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）フェノキシ）アセチルクロリド（１００ｍｇ、収率９９％）を淡黄色固形物として得た。ＴＬＣ：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１０（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．９０
２－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－フルオロ－６－ヒドロキシ－５’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）フェノキシ）アセチルクロリド（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に０℃で溶かしたものに、ジメチルアミン（ＴＨＦ中で２Ｍ、０．１５ｍＬ）を液滴で加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物４７（２０ｍｇ、収率３９％）を白色固形物として得た。
ＴＬＣ：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１０（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．６０
ＬＣＭＳ：Ｔ＝３．００４分；［Ｍ－１］＝５０２．１
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ９．６４（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝６．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｓ，１Ｈ），２．９６（ｓ，１Ｈ），２．８４（ｓ，１Ｈ）。
１９Ｆ ＮＭＲ：（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ－６０．３１（ｓ），－１０８．１１（ｓ）。
実施例４８
２－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－フルオロ－６－ヒドロキシ－３’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）フェノキシ）酢酸（化合物４８）の合成
［３－（トリフルオロメチル）－４－フルオロフェニル］ボロンピナコラート（１４０ｍｇ、４８２ｕｍｏｌ）、中間体Ａ７（１５０ｍｇ、３２１ｕｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２４ｍｇ、３２ｕｍｏｌ）、およびＮａＨＣＯ３（ａｑ）（２Ｍ、０．４８ｍＬ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に溶かした溶液を、８５℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷ましてＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２３ｍｇ、９６３ｕｍｏｌ）を加え、結果として生じる混合物を２０分間撹拌した。混合物を１Ｍ ＨＣｌで酸性化してｐＨ５～６までとした。水（３０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製することで、化合物４８（１０ｍｇ、収率６％）を茶色の固形物として得た。
ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．３２
ＬＣＭＳ：Ｔ＝２．４２７分；［Ｍ－１］：４８６．８／４８８．８
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ１３．１９（ｓ，１Ｈ），９．７２（ｓ，１Ｈ），７．８８－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．８４－７．７７（ｍ，１Ｈ），７．５６－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，２Ｈ），６．９５－６．８５（ｍ，２Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ）。
実施例４９
２－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－フルオロ－６－ヒドロキシ－３’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）フェノキシ）酢酸（化合物４９）の合成
中間体Ａ７（１５０ｍｇ、３２１ｕｍｏｌ）、［３－（トリフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］ボロン酸（１００ｍｇ、４８２ｕｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（２６ｍｇ、３２ｕｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５．０ｍＬ）に室温で溶かした混合物に、ＮａＨＣＯ３水溶液（２Ｍ、０．５ｍＬ）を加えた。混合物を７０℃に加熱し、一晩撹拌した。反応物を室温に冷まし、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、結果として生じる混合物を３０分間撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）で酸性化してｐＨ４～５までとし、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製することで、化合物４９（１０ｍｇ、収率６％）を白色固形物として得た。
ＴＬＣ：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１０（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．３
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．５３４分；［Ｍ－１］＝４８７．８
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ９．６６（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，２Ｈ），７．０４－６．９５（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ）。
１９Ｆ ＮＭＲ：（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ－５９．８５，－５９．８９，－１１６．６６，－１１６．７０，－１１６．７３，－１１６．７６。
実施例５０
２－（３，５－ジクロロ－４－（（３’－フルオロ－６－ヒドロキシ－５’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）フェノキシ）酢酸（化合物５０）の合成
３－フルオロ－５－トリフルオロメチルフェニルボロン酸（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、中間体Ａ７（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、およびＮａＨＣＯ３（０．７ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に室温で溶かした溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩かけて還流させた。反応物を室温に冷まし、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（６１ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を加え、結果として生じる反応物を室温で３０分間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、混合物をエーテル（１０ｍＬ＊２）で抽出した。水相のｐＨをＨＣｌ（２Ｎ）で３までに調整し、次いでＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ＊２）で再び抽出した。組み合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製することで、化合物５０（４ｍｇ、収率４％）を白色固形物として得た。
ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／５（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．１
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．１５６分；［Ｍ－１］＝４８７
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ１３．１０（ｓ，１Ｈ），９．８１（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，２Ｈ），６．９４－６．８７（ｍ，２Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ）。
実施例５１
２－（３，５－ジクロロ－４－（（５’－エチル－２’－フルオロ－６－ヒドロキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）フェノキシ）酢酸（化合物５１）の合成
中間体Ａ７（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、２－フルオロ－５－エチルフェニルボロン酸（８０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、およびＮａＨＣＯ３（０．３ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩かけて還流させた。反応物を室温に冷まし、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加え、結果として生じる反応物を３０分間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、混合物をエーテル（１０ｍＬ＊２）で抽出した。水相のｐＨをＨＣｌ（２Ｎ）で３までに調整し、次いでＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ＊２）で再び抽出した。組み合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製することで、化合物５１（４ｍｇ、収率４％）を白色固形物として得た。
ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／５（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．１
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．０１１分；［Ｍ－１］＝４１７
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ１３．１１（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｓ，３Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），２．６０（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例５２
２－（３，５－ジクロロ－４－（（５’－（ジフルオロメトキシ）－２’－フルオロ－６－ヒドロキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）フェノキシ）酢酸（化合物５２）の合成
中間体Ｂ８（４７０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、中間体Ａ７（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１３ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）とＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）に室温で溶かした混合物に、ＮａＨＣＯ３（０．９６ｍｍｏｌ、０．４８ｍＬ）を加えた。反応物をＮ２（ｇ）の下、一晩かけて８０℃に加熱した。反応物を室温に冷ました。ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、結果として生じる混合物を３０分間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加えて混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ＊３）で抽出し、組み合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物５２（２０ｍｇ、収率１２％）を白色固形物として得た。
ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．２
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．７７９分；［Ｍ－１］＝４８５．０
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ１３．０９（ｓ，１Ｈ），９．５８（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．６，６．０，３．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，３．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ）。
１９Ｆ ＮＭＲ：（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ－８１．９６，－１１８．４９。
実施例５３
メチル２－（３，５－ジクロロ－４－（（３’－（ジフルオロメトキシ）－５’－フルオロ－６－ヒドロキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）フェノキシ）アセテート（化合物５３）の合成
中間体Ｂ９（１４４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、中間体Ａ７（１５５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、２Ｎ ＮａＨＣＯ３（０．５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に溶かした混合物を、Ｎ２雰囲気の下、８５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空内で濃縮し、化合物５３をさらに精製することなく次の工程に使用した。
ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．４
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．８７分；［Ｍ－１］＝４９９．０。
実施例５４
２－（３，５－ジクロロ－４－（（３’－（ジフルオロメトキシ）－５’－フルオロ－６－ヒドロキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）フェノキシ）酢酸（化合物５４）の合成
化合物５３（１６５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）／水（５ｍＬ）に室温で溶かした溶液に、ＬｉＯＨ（１５５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる混合物を５０℃で１時間撹拌した。反応物を２Ｎ ＨＣｌで酸性化してｐＨ６～７までとし、真空内で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物５４（４５ｍｇ、収率５７％）を得た。
ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．４
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．０９分；［Ｍ－１］＝４８５。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ１３．１０（ｓ，１Ｈ），９．７１（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，０．２４Ｈ），７．３２（ｓ，０．５２Ｈ），７．２２（Ｍ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｓ，０．３３Ｈ），７．１２（ｓ，２Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ）。
実施例５５
２－（３，５－ジクロロ－４－（（３’－（ジフルオロメトキシ）－４’－フルオロ－６－ヒドロキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）フェノキシ）酢酸（化合物５５）の合成
化合物Ａ７（１３８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、中間体Ｂ１０（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、およびＮａＨＣＯ３（２Ｎ）（０．９６ｍｍｏｌ、０．４８ｍＬ）を１，４－ジオキサン（４ｍＬ）に溶かした混合物を、Ｎ２の下、８５℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷ましてＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（６７ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、結果として生じる混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物のｐＨを１Ｎ ＨＣｌで４までに調整した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物５５（８ｍｇ、収率５％）を白色固形物として得た。
ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．２
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．８８５分；［Ｍ－１］＝４８５．０
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ１３．０８（ｓ，１Ｈ），９．６２（ｓ，１Ｈ），７．５１－７．４９（ｄｄ，Ｊ１＝８．０Ｈｚ，Ｊ２＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．４２（ｄｄ，Ｊ１＝８．０Ｈｚ，Ｊ２＝１２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．３８（ｄｄ，Ｊ１＝３．２Ｈｚ，Ｊ２＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝７３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３－６．９１（ｄｄ，Ｊ１＝８．０Ｈｚ，Ｊ２＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ）。
実施例５６
２－（３，５－ジクロロ－４－（（３’－（ジフルオロメトキシ）－２’－フルオロ－６－ヒドロキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）フェノキシ）酢酸（化合物５６）の合成
中間体Ｂ１２（４７０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、中間体Ａ７、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｇ、３２１．１４ｕｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）とＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）に室温で溶かした混合物に、ＮａＨＣＯ３水溶液（２Ｍ、０．４８ｍＬ）を加えた。反応物をＮ２（ｇ）の下、一晩かけて８０℃に加熱した。反応物を室温に冷ました。ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、結果として生じる混合物を３０分間撹拌した。混合物のｐＨを１Ｎ ＨＣｌで４までに調整し、結果として生じる混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物５６（３０ｍｇ、収率１９％）を白色固形物として得た。
ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．２
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．８３５分；［Ｍ－１］＝４８５．０
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ１３．０９（ｓ，１Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．１６（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｓ，２Ｈ），６．９９（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ）。
１９Ｆ ＮＭＲ：（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ－８１．９５，－１３２．１５。
実施例５７
メチル２－（３，５－ジクロロ－４－（（３’－（ジフルオロメトキシ）－６－ヒドロキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）フェノキシ）アセテート（化合物５７）の合成
中間体Ｃ１（７５０ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）、中間体Ａ１０（３００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、およびＺｎＣｌ２（２．６５ｍｍｏｌ、２．６ｍＬ）ＤＣＥ（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、８５℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮乾固し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０／１～５／１、ｖ／ｖ）により精製することで、化合物５７（１８０ｍｇ、収率３５％）を白色固形物として得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．４５
実施例５８
２－（３，５－ジクロロ－４－（（３’－（ジフルオロメトキシ）－６－ヒドロキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）フェノキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（化合物５８）の合成
化合物５７（２００ｍｇ、４１４ｕｍｏｌ）およびメチルアミン（３２１ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ、水中で４０％）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かした溶液を、チューブの中７０℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物５８（５０ｍｇ、収率２５％）を白色固形物として得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．３５
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．８９４分；［Ｍ－１］＝４７９．８／４８１．９
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ９．０９（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．６８－６．６１（ｍ，２Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．１６－３．０９（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例５９
メチル２－（３－クロロ－４－（（３’－エチル－６－ヒドロキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）－５－メチルフェノキシ）アセテート（化合物５９）の合成
中間体Ａ１５（１３５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（５ｍＬ）に室温で溶かした溶液に、中間体Ｃ２（６０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＺｎＣｌ２／ＴＨＦ（１Ｍ）（０．５７ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる混合物を８０℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮乾固し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１、ｖ／ｖ）により精製することで、化合物５９（８０ｍｇ、収率８３％）を黄色の油として得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．４
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ９．２９（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｍ，３Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｍ，３Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｍ，３Ｈ）。
実施例６０
２－（３－クロロ－４－（（３’－エチル－６－ヒドロキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）－５－メチルフェノキシ）酢酸（化合物６０）の合成
化合物５９（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を水（５ｍＬ）／ＴＨＦ（１ｍＬ）に室温で溶かした溶液に、ＬｉＯＨ（２３ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を２Ｎ ＨＣｌで酸性化してｐＨ６～７までとし、次いでＤＣＭ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物６０（２０ｍｇ、収率２５％）を淡黄色固形物として得た。
ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／５（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．０
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．０９分；［Ｍ＋１］＝４１０．１３。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ１３．０２（ｓ，１Ｈ），９．２９（ｓ，１Ｈ），７．３１－７．２２（ｍ，３Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｍ，１Ｈ），６．８４－６．７６（ｍ，３Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），２．６２（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例６１
メチル２－（３－クロロ－４－（（３’－（ジフルオロメトキシ）－６－ヒドロキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）－５－メチルフェノキシ）アセテート（化合物６１）の合成
中間体Ｃ１（１６２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、中間体Ａ１５（６０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、およびＺｎＣｌ２（１Ｍ、０．５７ｍＬ）をＤＣＥ（２ｍＬ）に溶かした溶液を、８５℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮乾固し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１、ｖ／ｖ）により精製することで、化合物６１（５０ｍｇ、収率４７％）を白色固形物として得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．３９
実施例６２
２－（３－クロロ－４－（（３’－（ジフルオロメトキシ）－６－ヒドロキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）－５－メチルフェノキシ）酢酸（化合物６２）の合成
化合物６１（４０ｍｇ、８６．４ｕｍｏｌ）を水（１ｍＬ）とＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物のｐＨを１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）で５～６までに調整し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を濃縮乾固し、分取ＨＰＬＣと分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５／１）により精製することで、化合物６２（５ｍｇ、収率１２％）を白色固形物として得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．８２９分；［Ｍ－１］＝４４６．９
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ１３．１９（ｓ，１Ｈ），９．５７（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－７．０５（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８９－６．７５（ｍ，４Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）。
実施例６３
メチル２－（３－クロロ－４－（（６－ヒドロキシ－３’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）－５－メチルフェノキシ）アセテート（化合物６３）の合成
中間体Ａ１５（７０ｍｇ、２６６ｕｍｏｌ）、中間体Ｃ３（１９０ｍｇ、８００ｕｍｏｌ）、およびＺｎＣｌ２（１Ｍ、０．６５ｍＬ）をＤＣＥ（２ｍＬ）に溶かした溶液を、８５℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮乾固し、次いでシリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１、ｖ／ｖ）により精製することで、中間体６３（５０ｍｇ、収率４０％）を白色固形物として得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．４
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ９．６１（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８６－６．８２（ｍ，３Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）。
実施例６４
２－（３－クロロ－４－（（６－ヒドロキシ－３’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）－５－メチルフェノキシ）酢酸（化合物６４）の合成
化合物６３（５０ｍｇ、１０７ｕｍｏｌ）をＨ２Ｏ（１ｍＬ）とＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１３ｍｇ、３２３ｕｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物のｐＨを１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）で５～６までに調整し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を濃縮乾固し、次いで分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物６４（１５ｍｇ、収率３１％）を白色固形物として得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．０５３分；［Ｍ－１］＝４４８．９
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ１３．０４（ｓ，１Ｈ），９．６０（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７８－７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６７－７．５７（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３－６．７６（ｍ，４Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）。
実施例６５
エチル２－（３－ブロモ－４－（（３’－（ジフルオロメトキシ）－６－ヒドロキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）－５－メチルフェノキシ）アセテート（化合物６５）の合成
中間体Ｃ１（１．７ｇ、７．４７ｍｍｏｌ）ＤＣＥ（５ｍＬ）に室温で溶かした溶液に、中間体Ａ１８（８００ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）および１Ｍ ＺｎＣｌ２（６．２２ｍＬ、６．２２ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる混合物を８５℃で一晩撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１、ｖ／ｖ）により精製することで、化合物６５（１．１ｇ、収率８４％）を黄色の油として得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．４
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ９．５１（ｓ，１Ｈ），７．４６－７．３８（ｍ，１．４４Ｈ），７．３６－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｓ，０．５４Ｈ），７．１２－７．０４（ｍ，３Ｈ），６．９９（ｍ，１Ｈ），６．８８－６．８０（ｍ，４Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．１９－１．１５（ｍ，３Ｈ）。
実施例６６
２－（３－ブロモ－４－（（３’－（ジフルオロメトキシ）－６－ヒドロキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）－５－メチルフェノキシ）酢酸（化合物６６）の合成
化合物６５（１．２ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を水（１０ｍＬ）／ＴＨＦ（５ｍＬ）に室温で溶かした溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２７８ｍｇ、６．９０ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を２Ｎ ＨＣｌで酸性化してｐＨ３～４までとし、真空内で濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィーにより精製することで、化合物６６（７３１ｍｇ、収率６７％）を得た。
ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／５（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０
ＬＣＭＳ：ＲＴ：
３．９１分；［Ｍ－１］＝４９１．０
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ９．５１（ｓ，１Ｈ），７．４５－７．３９（ｍ，１．２５Ｈ），７．３６－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｓ，０．４８Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０６－７．０３（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｍ，３Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）。
実施例６７
２－（３－ブロモ－４－（（３’－（ジフルオロメトキシ）－６－ヒドロキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（化合物６７）の合成
化合物６６（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶かした溶液に、塩化オキサリル（６２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（ｃａｔ．）を加えた。室温で１時間撹拌後、反応混合物を真空内で濃縮した。残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かし、メチルアミン／ＴＨＦ（１Ｍ、１．６ｍＬ）を加えた。室温で２時間撹拌後、混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮し、分取ＴＬＣにより精製することで、化合物６７（５３ｍｇ、収率６４％）を白色固形物として得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／１（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．３
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．８６分；［Ｍ－１］＝５０４．０
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ９．５１（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｓ，０．５４Ｈ），７．１３－７．０４（ｍ，２．４７Ｈ），７．０２－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｍ，３Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）。
実施例６８
２－（３－ブロモ－４－（（３’－（ジフルオロメトキシ）－６－ヒドロキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）－５－メチルフェノキシ）－１－（ピロリジン－１－イル）エタン－１－オン（化合物６８）の合成
化合物６６（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、塩化オキサリル（６２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（ｃａｔ．）を加えた。室温で１時間撹拌後、反応混合物を真空内で濃縮した。残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かし、この溶液を、Ｎａ２ＣＯ３（５２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）とピロリジン（１１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かした混合物に液滴で加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮し、分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製することで、化合物６８（６０ｍｇ、収率６７％）を白色固形物として得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／１（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．２
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．０８分；［Ｍ－１］＝５４４．１
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ９．５１（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｍ，１．３４Ｈ），７．３６－７．２７（ｍ，２．２７Ｈ），７．２４（ｓ，０．２４Ｈ），７．１１－７．０４（ｍ，２Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｓ，３Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），３．４８－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｓ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．９４－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．７２（ｍ，２Ｈ）。
実施例６９
メチル２－（３，５－ジクロロ－４－（３－（４－フルオロベンジル）－４－ヒドロキシベンジル）フェノキシ）アセテート（化合物６９）の合成
中間体Ａ６（３００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を１，２－ジクロロエタン（５ｍＬ）に室温で溶かした溶液に、ＺｎＣｌ２（１Ｎ／ヘキサン）（１．７６ｍｍｏｌ、１．８ｍＬ）および４－フルオロベンジルクロリド（１６６ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩かけて９０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷まし、水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機相を水（２＊１０ｍＬ）とブライン（２＊１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮した。粗製生成物を分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１）により精製することで、化合物６９（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、収率４３％）を茶色の液体として得た。
ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／３（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．５
実施例７０
２－（３，５－ジクロロ－４－（３－（４－フルオロベンジル）－４－ヒドロキシベンジル）フェノキシ）酢酸（化合物７０）の合成
化合物６９（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（４６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を水（２ｍＬ）に溶かしたものを加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、ｐＨをＨＣｌ（１Ｎ）により６までに調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水の範囲は１５／８５から７５／２５まで）により精製することで、化合物７０（２５ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、収率２６％）を灰色固形物として得た。
ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．１
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ９．３６（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，２Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ）。
実施例７１
２－（３，５－ジクロロ－４－（３－（４－フルオロベンジル）－４－ヒドロキシベンジル）フェノキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（化合物７１）の合成
化合物６９（１００ｍｇ、２２３ｕｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に室温で溶かした溶液に、メチルアミン（Ｈ２Ｏ中で４０％）（８ｍＬ）を加えた。混合物を封管の中、６５℃で一晩撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮した。粗製生成物を分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製することで、化合物７１（８０ｍｇ、収率８０％）をオフホワイト固形物として得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／１（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．３９
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．０３９分；［Ｍ－１］＝４４６。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ９．２７（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．１５（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｓ，２Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例７２
メチル２－（３，５－ジクロロ－４－（３－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－４－ヒドロキシベンジル）フェノキシ）アセテート（化合物７２）の合成
中間体Ｄ１（２．６ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（５０ｍＬ）に室温で溶かした溶液に、中間体Ａ６（８０６ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ）とＺｎＣｌ２（１０ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８５℃に加熱し、一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２＊１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／１０）により精製することで、化合物７２（１．２ｇ、収率５０％）を無色の油として得た。
ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．５５
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．４７分；［Ｍ－１］＝４６２．１
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ９．２４（ｓ，１Ｈ），７．２１－７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｓ，２Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），４．３７－４．３９（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例７３
２－（３，５－ジクロロ－４－（３－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－４－ヒドロキシベンジル）フェノキシ）酢酸（化合物７３）の合成
化合物７２（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４／１ｍＬ）に室温で溶かした溶液に、ＮａＯＨ（１７．２ｍｇ、４３２ｕｍｏｌ）を加えた。混合物を４時間撹拌した後、水（１５ｍＬ）で稀釈した。１Ｎ ＨＣｌを加えてｐＨを３～４までに調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮することで、化合物７３（２０ｍｇ、４５ｕｍｏｌ、収率２０．６％）を白色固形物として得た。
ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．２１
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ１３．１０（ｓ，１Ｈ），９．２１（ｓ，１Ｈ），７．２１－７．１９（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｓ，２Ｈ），７．０７－７．０２（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），４．３７－４．３９（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例７４
（Ｓ）－２－（３，５－ジクロロ－４－（３－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－４－ヒドロキシベンジル）フェノキシ）酢酸（化合物７４）の合成
化合物７２（１．２ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）／水（２０ｍＬ）に室温で溶かした溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３２６ｍｇ、７．７４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を２Ｎ ＨＣｌで酸性化してｐＨ３～４までとし、真空内で濃縮することで粗製化合物７３を得た。化合物７３をキラルＨＰＬＣ（キラルＨＰＬＣ分取条件：カラム：Ｓｕｐｅｒｃｈｉｒａｌ Ｓ－ＡＤ（Ｃｈｉｒａｌｗａｙ Ｂｉｏｔｅｃｈ）２１ｘ２５０ｍｍ、５μｍ、温度：３５℃、波長：２２０ｎｍ、移動相：均一濃度のヘキサン／ＥｔＯＨ／ギ酸＝７０：３０：０．０５、流速：１５ｍｌ／分；キラルＨＰＬＣ解析条件：Ｓｕｐｅｒｃｈｉｒａｌ Ｓ－ＡＤ（Ｃｈｉｒａｌｗａｙ Ｂｉｏｔｅｃｈ）４．６ｘ１５０ｍｍ、５μｍ、温度：３５℃、波長：２２０ｎｍ、移動相：均一濃度のヘキサン／ＥｔＯＨ／ギ酸＝７０：３０：０．０５、流速：０．９ｍｌ／分）により精製することで、化合物７４（３８０ｍｇ、収率３２％）を初期溶出ピーク（解析キラルのＨＰＬＣピーク１ 保持時間：３．４分、＞９８％ｅｅ）を得た。
実施例７５
（Ｒ）－２－（３，５－ジクロロ－４－（３－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－４－ヒドロキシベンジル）フェノキシ）酢酸（化合物７５）の合成
化合物７５（３８０ｍｇ、収率３２％）を、後期溶出ピーク（解析キラルのＨＰＬＣピーク２ 保持時間：５．２分、＞９８％ｅｅ）として上記化合物７３のキラルＨＰＬＣ精製から単離した。
実施例７６
メチル（Ｒ）－２－（３，５－ジクロロ－４－（３－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－４－ヒドロキシベンジル）フェノキシ）アセテート（化合物７６）の合成
化合物７５（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に室温で溶かした溶液に、塩化チオニル（５２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応物を真空内で濃縮することで、化合物７６（１０１ｍｇ、収率１００％）を得た。
ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．１
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．０１分；［Ｍ－１］＝４６１．０
実施例７７
（Ｒ）－２－（３，５－ジクロロ－４－（３－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－４－ヒドロキシベンジル）フェノキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（化合物７７）の合成
化合物７６（１０３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に室温で溶かした溶液に、メチルアミン水溶液（１Ｍ、４．４５ｍＬ）を加えた。結果として生じる混合物を７５℃で１６時間撹拌した。反応物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２／１）により精製することで、化合物７７（６０ｍｇ、収率５７％）を得た。
ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．２
ＬＣＭＳ：（ＲＴ＝２．２３分；［Ｍ－１］＝４５９．９）
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ９．２２（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２２－７．１６（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｓ，２Ｈ），７．０９－７．０２（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），４．０７－３．９６（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例７８
（Ｒ）－２－（３，５－ジクロロ－４－（３－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－４－ヒドロキシベンジル）フェノキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（化合物７８）の合成
化合物７６（１０３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に室温で溶かした溶液に、ジメチルアミン／ＴＨＦ（１Ｍ、３．５８ｍＬ）を加えた。結果として生じる混合物を７５℃で１６時間撹拌した。反応物を濃縮し、分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製することで、化合物７８（４ｍｇ、収率４％）を得た。
ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．２
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．４５分；［Ｍ－１］＝４７４．０
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ９．２１（ｓ，１Ｈ），７．２３－７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｍ，４Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例７９
メチル２－（３，５－ジクロロ－４－（３－（４－シアノベンジル）－４－ヒドロキシベンジル）フェノキシ）アセテート（化合物７９）の合成
中間体Ｃ５（４４３ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）および中間体Ａ６（２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（６ｍＬ）に溶かした溶液に、ＺｎＣｌ２（ＴＨＦ中で１Ｍ）（１．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８５℃で３時間撹拌した。水（５ｍＬ）を加え、結果として生じる混合物をＤＣＭ（３ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮し、分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１）により精製した。生成物をＭｅＯＨで洗浄することで、化合物７９（７０ｍｇ、収率２２％）を白色固形物として得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．２
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ９．３５（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｓ，２Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）。
実施例８０
２－（３，５－ジクロロ－４－（３－（４－シアノベンジル）－４－ヒドロキシベンジル）フェノキシ）酢酸（化合物８０）の合成
化合物７９（７０ｍｇ、１５３ｕｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ／０．５ｍＬ）に室温で溶かした溶液に、ＬｉＯＨ（２０ｍｇ、４６１ｕｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化してｐＨ５～６までとし、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮した。粗製生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製することで、化合物８０（６０ｍｇ、収率８９％）を白色固形物として得た。
ＴＬＣ：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１０（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．２５
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．８６分；［Ｍ－１］＝４３９．８
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ９．３６（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．７９－６．７４（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，１Ｈ）。
実施例８１
メチル２－（３，５－ジクロロ－４－（４－ヒドロキシ－３－（ピリジン－４－イル）ベンジル）フェノキシ）アセテート（化合物８１）の合成
中間体Ｃ７（２００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）および中間体Ａ１０（４１１ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（８ｍＬ）に室温で溶かした溶液に、ＺｎＣｌ２（１．９ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩かけて８５℃に加熱した。反応混合物を室温に冷まし、ＤＣＭ（１０ｍＬ）を加えた。混合物を水（２＊１０ｍＬ）とブライン（２＊１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮した。残渣をＭｅＯＨで洗浄することで、化合物８１（４０ｍｇ、収率１２％）を白色固形物として得た。
ＴＬＣ：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１５（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．６
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ９．３４（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｓ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）。
実施例８２
２－（３，５－ジクロロ－４－（４－ヒドロキシ－３－（ピリジン－４－イル）ベンジル）フェノキシ）酢酸（化合物８２）の合成
化合物８１（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）とＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。水（５ｍＬ）を加え、混合物のｐＨをＨＣｌ（１Ｎ）により５～６までに調整し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮することで、化合物８２（３０ｍｇ、収率７７％）を白色固形物として得た。
ＴＬＣ：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１５（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．１
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．５１８分；［Ｍ－１］＝４１６
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ９．４０（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｓ，２Ｈ），７．０９（ｓ，２Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．７９－６．７０（ｍ，２Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ）。
実施例８３
メチル２－（３，５－ジクロロ－４－（３－（２－フルオロベンジル）－４－ヒドロキシベンジル）フェノキシ）アセテート（化合物８３）の合成
中間体Ａ６（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、２－フルオロベンジルクロリド（５２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、およびＺｎＣｌ２（ＴＨＦ中で１Ｍ、０．６ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（３ｍＬ）に溶かした混合物を、９５℃で一晩撹拌した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）とブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製することで、中間体８３（３０ｍｇ、収率２２％）を白色固形物として得た。
ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．４
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．９９８分；［Ｍ－１］＝４４７．７
実施例８４
２－（３，５－ジクロロ－４－（３－（２－フルオロベンジル）－４－ヒドロキシベンジル）フェノキシ）酢酸（化合物８４）の合成
中間体８３（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）と水（１ｍＬ）に溶かした混合物に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。ｐＨを１Ｎ ＨＣｌにより４までに調整した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物８４（１４ｍｇ、収率４７％）を白色固形物として得た。
ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．１
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．９７４分；［Ｍ－１］＝４３２．８
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ９．３７（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ）。
実施例８５
メチル２－（３，５－ジクロロ－４－（３－（３－フルオロベンジル）－４－ヒドロキシベンジル）フェノキシ）アセテート（化合物８５）の合成
３－フルオロベンジルクロリド（４２ｍｇ、２９３ｕｍｏｌ）をＤＣＥ（６ｍＬ）に室温で溶かした溶液に、ＺｎＣｌ２をＴＨＦ（１Ｍ、６ｍＬ）に溶かしたもの、および中間体Ａ６（２００ｍｇ、５８６ｕｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩かけて加熱還流した。混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮した。粗製生成物を分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）により精製することで、化合物８５（２３ｍｇ、収率１７％）を無色の油として得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．３６
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ９．３０（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７７－６．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）。
実施例８６
２－（３，５－ジクロロ－４－（３－（３－フルオロベンジル）－４－ヒドロキシベンジル）フェノキシ）酢酸（化合物８６）の合成
化合物８５（２３ｍｇ、５１．１９ｕｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）と水（１ｍＬ）に室温で溶かした溶液に、ＬｉＯＨ（２ｍｇ、７６．７９ｕｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水（３ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化してｐＨ６～７までとし、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮することで、化合物８６（１５ｍｇ、収率６８％）を灰色固形物として得た。
ＴＬＣ：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１０（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．２５
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．０６７分；［Ｍ－１］＝４３３。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ９．３８（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９９－６．９２（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ），６．７２（ｑ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ）。
実施例８７
メチル２－（３，５－ジクロロ－４－（３－（２，４－ジフルオロベンジル）－４－ヒドロキシベンジル）フェノキシ）アセテート（化合物８７）の合成
２，４－ジフルオロベンジルクロリド（９６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、中間体Ａ６（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、およびＺｎＣｌ２（ＴＨＦ中で１Ｍ）をＤＣＥ（５ｍＬ）に溶かした混合物を、９５℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷まし、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物８７（２０ｍｇ、収率７％）を白色固形物として得た。
ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．４
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．３６０分；［Ｍ－１］＝４６４．８
実施例８８
２－（３，５－ジクロロ－４－（３－（２，４－ジフルオロベンジル）－４－ヒドロキシベンジル）フェノキシ）酢酸（化合物８８）の合成
化合物８７（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）と水（１ｍＬ）に溶かした溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで１Ｎ ＨＣｌによりｐＨ４までに調整し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物８８（５ｍｇ、収率２８％）を白色固形物として得た。
ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．１
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．９９２分；［Ｍ－１］＝４５０．８
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ９．３５（ｓ，１Ｈ），７．２０－７．１３（ｄｄ，Ｊ１＝１６．４Ｈｚ，Ｊ２＝１９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｓ，２Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ）。
実施例８９
メチル２－（３，５－ジクロロ－４－（３－（４－クロロベンジル）－４－ヒドロキシベンジル）フェノキシ）アセテート（化合物８９）の合成
４－クロロベンジルクロリド（９５ｍｇ、５８６ｕｍｏｌ）をＤＣＥ（５ｍＬ）に室温で溶かした溶液に、ＺｎＣｌ２をＴＨＦ（１Ｍ、１．１７ｍＬ）に溶かしたもの、および中間体Ａ６（２００ｍｇ、５８６ｕｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩かけて加熱還流した。混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈した。組み合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮した。粗製生成物を分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）により精製することで、化合物８９（３０ｍｇ、収率１１％）を白色固形物として得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．３６
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ９．２８（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｓ，２Ｈ），６．８７－６．８５（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）。
実施例９０
２－（３，５－ジクロロ－４－（３－（４－クロロベンジル）－４－ヒドロキシベンジル）フェノキシ）酢酸（化合物９０）の合成
化合物８９（３０ｍｇ、６４ｕｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）と水（１ｍＬ）に室温で溶かした溶液に、ＬｉＯＨ（３ｍｇ、９７ｕｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、水（５ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌにより酸性化してｐＨ６～７までとし、次いでＥｔＯＡｃ（５ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮することで、化合物９０（２０ｍｇ、収率６９％）を白色固形物として得た。
ＴＬＣ：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１０（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．２５
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．５１５分；［Ｍ－１］＝４４９。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ９．４３（ｓ，１Ｈ），７．３２－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２２－７．１５（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｍ，３Ｈ），６．７５－６．６７（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ）。
実施例９１
メチル２－（３，５－ジクロロ－４－（４－ヒドロキシ－３－（４－メチルベンジル）ベンジル）フェノキシ）アセテート（化合物９１）の合成
４－メチルベンジルクロリド（８３ｍｇ、５８６ｕｍｏｌ）をＤＣＥ（５ｍＬ）に室温で溶かした溶液に、ＺｎＣｌ２をＴＨＦ（１Ｍ、１．１７ｍＬ）に溶かしたもの、および中間体Ａ６（２００ｍｇ、５８６ｕｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩かけて加熱還流した。混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈した。組み合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮した。粗製生成物を分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）により精製することで、化合物９１（４０ｍｇ、収率１６％）を無色の油として得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．３１
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ９．１９（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，２Ｈ），７．０４（ｓ，４Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．７３－６．６９（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）。
実施例９２
２－（３，５－ジクロロ－４－（４－ヒドロキシ－３－（４－メチルベンジル）ベンジル）フェノキシ）酢酸（化合物９２）の合成
化合物９１（１７ｍｇ、３８ｕｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）と水（１ｍＬ）に室温で溶かした溶液に、ＬｉＯＨ（１．４ｍｇ、５７ｕｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水（３ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化してｐＨ６～７までとし、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮することで、化合物９２（１５ｍｇ、収率９１％）を灰色固形物として得た。
ＴＬＣ：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１０（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．２５
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．２９６分；［Ｍ－１］＝４２９。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ９．３３（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，４Ｈ），６．８９－６．８３（ｍ，３Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）。
実施例９３
メチル２－（３，５－ジクロロ－４－（４－ヒドロキシ－３－（ピリミジン－５－イルメチル）ベンジル）フェノキシ）アセテート（化合物９３）の合成
中間体Ｃ１０（１９７ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（１０ｍＬ）に室温で溶かした溶液に、中間体Ａ６（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＺｎＣｌ２／ＴＨＦ（１Ｍ、０．８７ｍＬ）を加えた。反応物を２日間かけて１００℃に加熱した。混合物を室温に冷まし、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる混合物をブライン（２＊１００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮した。粗製生成物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／３）により精製することで、化合物９３（１５０ｍｇ、収率２０％）を淡黄色の油として得た。
ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／５（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．４
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．５３分；［Ｍ－１］＝４３２．０
実施例９４
２－（３，５－ジクロロ－４－（４－ヒドロキシ－３－（ピリミジン－５－イルメチル）ベンジル）フェノキシ）酢酸（化合物９４）の合成
化合物９３（１５０ｍｇ、０．３５ｕｍｏｌ）をＴＨＦ／水（２／１ｍＬ）に室温で溶かした溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を２Ｎ ＨＣｌで酸性化してｐＨ３～４までとし、真空内で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物９４（２工程にわたり１３ｍｇ、収率２．９％）を得た。
ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／５（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．００分；［Ｍ－１］＝４１８．９
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ１３．１１（ｓ，１Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，２Ｈ），７．０９（ｓ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ）。
実施例９５
メチル２－（３，５－ジクロロ－４－（４－ヒドロキシ－３－（４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ベンジル）フェノキシ）アセテート（化合物９５）の合成
中間体Ｃ１３（１００ｍｇ、４７９ｕｍｏｌ）および中間体Ａ６（３２７ｍｇ、９５８ｕｍｏｌ）をクロロベンゼン（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＺｎＣｌ２（１．２ｍｍｏｌ、１．２０ｍＬ）を加えた。混合物を１２０℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮乾固し、水（２０ｍＬ）を加え、結果として生じる混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ＊２）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮することで化合物９５（２００ｍｇ、収率１６％、純度２０％）を得て、これをさらに精製することなく次に使用した。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．３８
実施例９６
２－（３，５－ジクロロ－４－（４－ヒドロキシ－３－（４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ベンジル）フェノキシ）酢酸（化合物９６）の合成
化合物９５（２００ｍｇ、７７．９ｕｍｏｌ、純度２０％）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）と水（１ｍＬ）に溶かした溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１６ｍｇ、３８９．６ｕｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、混合物を１Ｎ ＨＣｌにより酸性化してｐＨ４～５までとした。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ＊２）で抽出した。有機層を濃縮乾固し、次いで分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）と分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物９６（３０ｍｇ、収率７７％）を白色固形物として得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．９９４分；［Ｍ－１］＝４９６．８／４９８．８
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ１３．１２（ｓ，１Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｓ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．５６（ｑ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例９７
メチル２－（３，５－ジクロロ－４－（３－（１－（４－フルオロフェニル）プロピル）－４－ヒドロキシベンジル）フェノキシ）アセテート（化合物９７）の合成
中間体Ｃ１５（２４４ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（２ｍＬ）に室温で溶かした溶液に、中間体Ａ１０（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＺｎＣｌ２（ＴＨＦ中で１．０Ｍ）（１．０Ｍ、０．９ｍＬ）を加えた。混合物を一晩かけて加熱還流した。混合物を室温に冷まし、ＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈した。有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮した。粗製生成物を分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）により精製することで、化合物９７（５２ｍｇ、収率３０％）を無色の油として得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．３６
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ９．１９（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，５．２，２．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｓ，２Ｈ），７．０８－７．０１（ｍ，３Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），１．８９（ｔｄ，Ｊ＝７．５，３．３Ｈｚ，２Ｈ），０．７８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例９８
２－（３，５－ジクロロ－４－（３－（１－（４－フルオロフェニル）プロピル）－４－ヒドロキシベンジル）フェノキシ）酢酸（化合物９８）の合成
化合物９７（４３ｍｇ、９０ｕｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（７．５ｍｇ、１８０ｕｍｏｌ）を水（２ｍＬ）に溶かしたものを加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ）により酸性化してｐＨ３までとし、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物９８（１０ｍｇ、収率２３％）をオフホワイト固形物として得た。
ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．３９
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．５４３分；［Ｍ－１］＝４６１。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ１３．１５（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，７．２Ｈｚ，５Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），１．８９（ｓ，２Ｈ），０．７８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例９９
２－（３，５－ジクロロ－４－（３－（１－（４－フルオロフェニル）プロピル）－４－ヒドロキシベンジル）フェノキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（化合物９９）の合成
化合物９７（１５０ｍｇ、３０５ｕｍｏｌ）およびメチルアミン水溶液（４０％の１ｍＬ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かした溶液を封管の中、７０℃で一晩撹拌した。水（３０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機層を水（２０ｍＬ＊２）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製することで、化合物９９（５０ｍｇ、収率３４％）を白色固形物として得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．１７
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．１３４分；［Ｍ－１］＝４７６．１
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ９．１７（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｓ，２Ｈ），７．０８－７．００（ｍ，３Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），１．９２－１．８７（ｍ，２Ｈ），０．７８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１００
２－（３，５－ジクロロ－４－（３－（１－（４－フルオロフェニル）プロピル）－４－ヒドロキシベンジル）フェノキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（化合物１００）の合成
化合物９８（１３０ｍｇ、２８１ｕｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かした混合物に、塩化オキサリル（１０７ｍｇ、８４２ｕｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮乾固することで粗製の酸塩化物（１３０ｍｇ、収率９６％）を得て、これをジメチルアミン溶液２ｍＬ（ＴＨＦ中で２Ｍ）と組み合わせ、室温で５分間撹拌した。混合物を濃縮乾固した。水（３０ｍＬ）を加え、結果として生じる混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）と分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物１００（８０ｍｇ、収率６０％）を白色固形物として得た。
ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．４
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．２６１分；［Ｍ－１］＝４８８．１
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ９．１６（ｓ，１Ｈ），７．２４－７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１０－７．０１（ｍ，５Ｈ），６．７４－６．６９（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），１．９２－１．８７（ｍ，２Ｈ），０．７８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１０１
メチル２－（３，５－ジクロロ－４－（３－（１－（４－フルオロフェニル）ブチル）－４－ヒドロキシベンジル）フェノキシ）アセテート（化合物１０１）の合成
中間体Ｃ１７（３３８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）および中間体Ａ１０（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＺｎＣｌ２（ＴＨＦ中で１Ｍ）（１．３ｍｍｏｌ、１．３ｍＬ）を加えた。混合物を８５℃で一晩撹拌した。水（５ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（３ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮し、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／１０）により精製することで、化合物１０１（５５ｍｇ、収率２２％）を白色固形物として得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．２
実施例１０２
２－（３，５－ジクロロ－４－（３－（１－（４－フルオロフェニル）ブチル）－４－ヒドロキシベンジル）フェノキシ）酢酸（化合物１０２）の合成
化合物１０１（５５ｍｇ、１１２ｕｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ／０．５ｍＬ）に室温で溶かした溶液に、ＬｉＯＨ（１４ｍｇ、３３６ｕｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、１Ｎ ＨＣｌで酸性化してｐＨ５～６までとし、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ）により精製することで、化合物１０２（４５ｍｇ、収率８５％）を白色固形物として得た。
ＴＬＣ：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１０（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．３０
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．３３８分；［Ｍ－１］＝４７４．９
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ９．２４（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝４．８，２．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｓ，２Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），１．９２－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｍ，２Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１０３
エチル２－（３，５－ジクロロ－４－（３－（１－（４－フルオロフェニル）－２－メチルプロピル）－４－ヒドロキシベンジル）フェノキシ）アセテート（化合物１０３）の合成
中間体Ｃ１９（３８２ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）および中間体Ａ１２（１５５ｍｇ、５２１ｕｍｏｌ）をＤＣＥ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＺｎＣｌ２（１．３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中で１Ｍの１．３０ｍＬ）を加えた。混合物を９０℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷まして濃縮乾固し、水（２０ｍＬ）を加え、結果として生じる混合物をＤＣＭ（２０ ｍＬ＊２）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮し、分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）により精製することで、化合物１０３（１４０ｍｇ、収率３２％、純度６０％）を白色固形物として得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．３８
実施例１０４
２－（３，５－ジクロロ－４－（３－（１－（４－フルオロフェニル）－２－メチルプロピル）－４－ヒドロキシベンジル）フェノキシ）酢酸（化合物１０４）の合成
化合物１０３（１４０ｍｇ、１６６ｕｍｏｌ、純度６０％）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）と水（１ｍＬ）に溶かした溶液に、ＬｉＯＨ（２１ｍｇ、４９９ｕｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、混合物を１Ｎ ＨＣｌにより酸性化してｐＨ４～５までとし、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物１０４（４０ｍｇ、収率５０％）を白色固形物として得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．１８１分；［Ｍ－１］＝４７５．１／４７７．１
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ１３．１０（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），７．３０－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，２Ｈ），７．０７－６．９８（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４５－２．３６（ｍ，１Ｈ），０．７７（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，６．４Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例１０５
２－（３，５－ジクロロ－４－（３－（２－（４－フルオロフェニル）プロパン－２－イル）－４－ヒドロキシベンジル）フェノキシ）酢酸（化合物１０５）の合成
中間体Ｄ２３（２００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）および中間体Ａ６（３９５ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＺｎＣｌ２（１Ｍ、２．３２ｍＬ）を加えた。混合物を８５℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷まし、濃縮乾固した。ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５／２ｍＬ）およびＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１４６ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を加え、結果として生じる混合物を室温で３０分間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、混合物を１Ｎ ＨＣｌにより酸性化してｐＨ４～５までとし、ＤＣＭ（１０ｍＬ＊２）で抽出した。有機層を真空内で濃縮し、次いで分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５／１）と分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物１０５（１０ｍｇ、収率２％）を白色固形物として得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ８．８３（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１１－７．０８（ｍ，２Ｈ），７．０４－６．９１（ｍ，４Ｈ），６．８０－６．７５（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），１．５７（ｓ，６Ｈ）。
実施例１０６
メチル２－（３，５－ジクロロ－４－（３－（シクロプロピル（４－フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシベンジル）フェノキシ）アセテート（化合物１０６）の合成
中間体Ｃ２１（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（１０ｍＬ）に室温で溶かした溶液に、中間体Ａ１０（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＺｎＣｌ２／ＴＨＦ（１Ｍ、０．３２ｍＬ）を加えた。反応物を２日間かけて９５℃に加熱した。反応混合物を室温に冷まし、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる混合物をブライン（２＊１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮した。粗製生成物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５）により精製することで、化合物１０６（２０ｍｇ、収率２８％）を淡黄色の油として得た。
ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／５（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．４
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ９．１０（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｍ，３Ｈ），７．０８－７．０１（ｍ，２Ｈ），６．７７－６．７１（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｍ，１Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），４．０８－４．０４（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．５０－３．４１（ｍ，３Ｈ），１．４１－１．２９（ｍ，１Ｈ），１．０９（ｍ，２Ｈ），０．５８（ｍ，２Ｈ），０．２３（ｍ，１Ｈ），０．０８（ｍ，１Ｈ）。
実施例１０７
２－（３，５－ジクロロ－４－（３－（シクロプロピル（４－フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシベンジル）フェノキシ）酢酸（化合物１０７）の合成
化合物１０６（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／水（２／１ｍＬ）に室温で溶かした溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を２Ｎ ＨＣｌで酸性化してｐＨ３～４までとし、真空内で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物１０７（４ｍｇ、収率２１％）を得た。
ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／５（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０
ＬＣＭＳ：ＲＴ：２．４１分；［Ｍ＋１］＝４７２．９
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ９．０２（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，３Ｈ），６．９６（ｍ，４Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．４０（ｓ，１Ｈ），１．２６（ｓ，１Ｈ），０．４１（ｄ，Ｊ＝２８．８Ｈｚ，２Ｈ），０．１３（ｓ，１Ｈ），０．００（ｓ，１Ｈ）。
実施例１０８
メチル２－（３，５－ジクロロ－４－（３－（シクロブチル（４－フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシベンジル）フェノキシ）アセテート（化合物１０８）の合成
中間体Ｃ２５（２８７．１１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（４ｍＬ）に室温で溶かした溶液に、中間体Ａ１０（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＺｎＣｌ２（ＴＨＦ中で１Ｍ）（０．８ｍＬ）を加えた。反応物を８５℃に加熱し、一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、ブライン（５ｍＬ＊３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／３０～１／１０）により精製することで、化合物１０８（９０ｍｇ、収率５０％）を無色の油として得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．２
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ９．１３（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｓ，２Ｈ），７．０５－６．９８（ｍ，３Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），２．９６（ｑ，Ｊ＝９．４，８．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９２－１．６１（ｍ，６Ｈ）。
実施例１０９
２－（３，５－ジクロロ－４－（３－（シクロブチル（４－フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシベンジル）フェノキシ）酢酸（化合物１０９）の合成
化合物１０８（９０ｍｇ、１８５ｕｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ／０．５ｍＬ）に溶かした混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１３．３ｍｇ、５５６ｕｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。水（２ｍＬ）を加え、ｐＨを１Ｎ ＨＣｌにより３～４までに調整した。結果として生じる混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製することで、化合物１０９（３０ｍｇ、収率３４％）を白色固形物として得た。
ＴＬＣ：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１０（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．２５
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．３９４分；［Ｍ－１］＝４８７．０
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ１３．１９（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ），７．２０－７．１３（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｓ，２Ｈ），７．０６－６．９７（ｍ，３Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），３．０２－２．９３（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．６５（ｍ，５Ｈ），１．５５－１．４５（ｍ，１Ｈ）。
実施例１１０
メチル２－（３，５－ジクロロ－４－（３－（６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－４－ヒドロキシベンジル）フェノキシ）アセテート（化合物１１０）の合成
中間体Ｃ２７（１１０ｍｇ、４５４ｕｍｏｌ）および中間体Ａ１０（６５ｍｇ、２２７ｕｍｏｌ）をＤＣＥ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＺｎＣｌ２（１Ｍ／ＴＨＦ）（５６７ｕｍｏｌ、０．６ｍＬ）を加えた。混合物を８５℃で一晩撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮し、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５）により精製することで、化合物１１０（３５ｍｇ、収率３１％）を無色の油として得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．２
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．２９８分；［Ｍ－１］＝４８６．９
実施例１１１
２－（３，５－ジクロロ－４－（３－（６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－４－ヒドロキシベンジル）フェノキシ）酢酸（化合物１１１）の合成
化合物１１０（３５ｍｇ、７４ｕｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ／０．５ｍＬ）に室温で溶かした溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５ｍｇ、２２１ｕｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化してｐＨ３～４までとし、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物１１１（１５ｍｇ、収率４４％）を白色固形物として得た。
ＴＬＣ：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１０（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．３０
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．１７０分；［Ｍ－１］＝４７３．０
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ１３．１２（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｓ，２Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７－６．６９（ｍ，３Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ），２．７７（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｍ，２Ｈ）。
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ－１１７．９０（ｓ）。
実施例１１２
メチル２－（３，５－ジクロロ－４－（３－（５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－４－ヒドロキシベンジル）フェノキシ）アセテート（化合物１１２）の合成
中間体Ｃ２９（１１０ｍｇ、４５４ｕｍｏｌ）および中間体Ａ１０（６５ｍｇ、２２７ｕｍｏｌ）をＤＣＥ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＺｎＣｌ２（１Ｍ／ＴＨＦ）（５６７ｕｍｏｌ、０．６ｍＬ）を加えた。混合物を８５℃で一晩撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、結果として生じる混合物をＤＣＭ（５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／３０～１／１０）により精製することで、化合物１１２（３０ｍｇ、収率３３％）を無色の油として得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．１
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．５３４分；［Ｍ－１］＝４７２．９
実施例１１３
２－（３，５－ジクロロ－４－（３－（５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－４－ヒドロキシベンジル）フェノキシ）酢酸（化合物１１３）の合成
化合物１１２（３０ｍｇ、７４ｕｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ／０．３ｍＬ）に室温で溶かした溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５ｍｇ、２２１ｕｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化してｐＨ３～４までとし、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ）により精製することで、化合物１１３（５ｍｇ、収率１７％）を白色固形物として得た。
ＴＬＣ：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１０（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．３０
ＬＣＭＳ：Ｔ＝４．１１５分；［Ｍ－１］＝４５８．８
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ１３．１８（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，２Ｈ），６．９３－６．８５（ｍ，２Ｈ），６．７９－６．７１（ｍ，２Ｈ），６．６６－６．６２（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），２．８７（ｄｔ，Ｊ＝１７．６，９．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４７－２．４２（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ）。
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ－１１７．５８（ｓ）。
実施例１１４
メチル２－（３－クロロ－４－（３－（４－フルオロベンジル）－４－ヒドロキシベンジル）－５－メチルフェノキシ）アセテート（化合物１１４）の合成
中間体Ｃ３１（１３８ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（５ｍＬ）に室温で溶かした溶液に、中間体Ａ１５（６０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＺｎＣｌ２／ＴＨＦ（１Ｍ）（０．５７ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる混合物を８０℃で一晩撹拌した。混合物を真空内で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１、ｖ／ｖ）により精製することで、化合物１１４（６０ｍｇ、収率６１％）を黄色の油として得た。
ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／５（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．４
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ９．２３（ｓ，１Ｈ），７．２４－７．１３（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，２Ｈ），６．７２－６．５８（ｍ，２Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ）。
実施例１１５
２－（３－クロロ－４－（３－（４－フルオロベンジル）－４－ヒドロキシベンジル）－５－メチルフェノキシ）酢酸（化合物１１５）の合成
化合物１１４（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／水（５ｍＬ／１ｍＬ）に室温で溶かした溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる混合物を室温で１時間撹拌した。混合物のｐＨをＨＣｌ（１Ｎ）により６～７までに調整し、固形物を濾過により集め、水で洗浄し、乾燥することで、化合物１１５（２６ｍｇ、収率４５％）を得た。
ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ９．２７（ｓ，１Ｈ），７．２２－７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．８１分；［Ｍ－１］＝４１３。
実施例１１６
２－（３－クロロ－４－（３－（４－フルオロベンジル）－４－ヒドロキシベンジル）－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（化合物１１６）の合成
化合物１１４（４５ｍｇ、１０４．９２ｕｍｏｌ）およびメチルアミン水溶液（２Ｍ／ＴＨＦ、１ｍＬ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶かした溶液を封管の中、７０℃で一晩撹拌した。水（３０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機層を水（２０ｍＬ＊２）、次いでブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製することで、化合物１１６（３５ｍｇ、収率７８％）を白色固形物として得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．２５
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．７５４分；［Ｍ－１］＝４２６．１
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ９．２１（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０８－７．０２（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８１－６．７８（ｍ，２Ｈ），６．６９－６．６２（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ）。
実施例１１７
２－（３－クロロ－４－（３－（４－フルオロベンジル）－４－ヒドロキシベンジル）－５－メチルフェノキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（化合物１１７）の合成
化合物１１５（２３０ｍｇ、５５４ｕｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かした混合物に、塩化オキサリル（２１１ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮乾固することで粗製の酸塩化物（２３０ｍｇ、収率９６％）を得て、これをジメチルアミン溶液（２Ｍ／ＴＨＦ、２ｍＬ）に加え、室温で５分間撹拌した。混合物を真空内で濃縮した。水（３０ｍＬ）を加え、結果として生じる混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製することで、化合物１１７（１５０ｍｇ、収率６４％）を白色固形物として得た。
ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．４
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．７９４分；［Ｍ－１］＝４４０．１
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ９．２１（ｓ，１Ｈ），７．１９－７．１６（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８０－６．７５（ｍ，２Ｈ），６．６９－６．６３（ｍ，２Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）。
実施例１１８
メチル２－（３，５－ジクロロ－４－（３－（フラン－３－イルメチル）－４－ヒドロキシベンジル）フェノキシ）アセテート（化合物１１８）の合成
中間体Ｄ４（１２０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、中間体Ａ６（７０３ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、およびＺｎＣｌ２（２．５７ｍｍｏｌ、１Ｎ／ＴＨＦの２．５７ｍＬ）をＤＣＥ（５ｍＬ）に溶かした混合物を、９０℃で一晩撹拌した。混合物を真空内で濃縮し、分取ＴＬＣにより精製することで、化合物１１８（４０ｍｇ、収率９％）を無色の油として得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．３８
実施例１１９
２－（３，５－ジクロロ－４－（３－（フラン－３－イルメチル）－４－ヒドロキシベンジル）フェノキシ）酢酸（化合物１１９）の合成
化合物１１８（３５ｍｇ、８３ｕｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）と水（１ｍＬ）に溶かした溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１０ｍｇ、２４９ｕｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を１Ｎ ＨＣｌにより酸性化してｐＨ４～５までとした。水（１０ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を真空内で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物１１９（１４ｍｇ、収率４１％）を白色固形物として得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．６０９分；［Ｍ－１］＝４０５．０／４０６．９
ＨＮＭＲ １Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ９．２６（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ）。
実施例１２０
エチル２－（３，５－ジクロロ－４－（４－ヒドロキシ－３－（チオフェン－３－イルメチル）ベンジル）フェノキシ）アセテート（化合物１２０）の合成
中間体Ｃ３３（１５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（１０ｍＬ）に室温で溶かした溶液に、中間体Ａ１２（２８７ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）およびＺｎＣｌ２（２０６ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を９０℃に加熱し、３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる混合物をブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮した。粗製生成物を分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）により精製することで、化合物１２０（５０ｍｇ、収率２１％）を無色の油として得た。
ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．２１
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．２８４分；［Ｍ－１］＝４４９．０
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ９．２７（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝４．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，２Ｈ），７．０６－７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０８－３．９６（ｍ，３Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），１．２１－１．１６（ｍ，３Ｈ）
実施例１２１
２－（３，５－ジクロロ－４－（４－ヒドロキシ－３－（チオフェン－３－イルメチル）ベンジル）フェノキシ）酢酸（化合物１２１）の合成
化合物１２０（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を水（１ｍＬ）とＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、混合物のｐＨを１Ｎ ＨＣｌにより３～４までに調整し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮することで、化合物１２１（３０ｍｇ、収率６３％）を白色固形物として得た。
ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．２３
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．７５７分；［Ｍ－１］＝４２１．０
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ９．２７（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝４．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９－７．０３（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７５－６．６５（ｍ，２Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ）。
実施例１２２
エチル２－（３，５－ジクロロ－４－（４－ヒドロキシ－３－（チオフェン－２－イルメチル）ベンジル）フェノキシ）アセテート（化合物１２２）の合成
中間体Ｃ３５（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（１０ｍＬ）に室温で溶かした溶液に、中間体Ａ１２（３８４ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）およびＺｎＣｌ２（２７５ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩かけて９０℃に加熱した。反応物を室温に冷まし、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した。混合物をブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮した。粗製生成物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５）と分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物１２２（５０ｍｇ、収率１６％）を無色の油として得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．４５
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ９．３７（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，２Ｈ），６．９２－６．８７（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），１．２０－１．１７（ｍ，３Ｈ）。
実施例１２３
２－（３，５－ジクロロ－４－（４－ヒドロキシ－３－（チオフェン－２－イルメチル）ベンジル）フェノキシ）酢酸（化合物１２３）の合成
化合物１２２（４０ｍｇ、８８．６ｕｍｏｌ）を水（１ｍＬ）／ＴＨＦ（１０ｍＬ）に室温で溶かした溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１１ｍｇ、２６６ｕｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を２Ｎ ＨＣｌで酸性化してｐＨ４～５までとし、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（５ｍＬ＊２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物１２３（２５ｍｇ、収率６６％）を白色固形物として得た。
ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．１
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．８０分；［Ｍ－１］＝４２１．０
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ９．３５（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，２Ｈ），６．９３－６．８７（ｍ，２Ｈ），６．８１－６．７８（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ）。
実施例１２４
エチル２－（３，５－ジクロロ－４－（４－ヒドロキシ－３－（２，２，２－トリフルオロ－１－（４－フルオロフェニル）エチル）ベンジル）フェノキシ）アセテート（化合物１２４）の合成
中間体Ｃ３７（３００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）および中間体Ａ１２（１６５ｍｇ、５５５ｕｍｏｌ）をＤＣＥ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＺｎＣｌ２（１Ｍ、１．３９ｍＬ）を加えた。混合物を１５０℃で２時間、マイクロ波にさらした。混合物を室温に冷まし、濃縮乾固した。水（２０ｍＬ）を加え、結果として生じる混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮し、分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）により精製することで、化合物１２４（１００ｍｇ、収率３４％）を無色の油として得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．３８
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ９．７７（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２２－７．１７（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｓ，２Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｑ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１２５
２－（３，５－ジクロロ－４－（４－ヒドロキシ－３－（２，２，２－トリフルオロ－１－（４－フルオロフェニル）エチル）ベンジル）フェノキシ）酢酸（化合物１２５）の合成
化合物１２４（１００ｍｇ、１８８ｕｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）と水（１ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＯＨ（２３ｍｇ、５６５ｕｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化してｐＨ４～５までとし、水（１０ｍＬ）を加え、結果として生じる混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物１２５（３０ｍｇ、収率３２％）を白色固形物として得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．０３４分；［Ｍ－１］＝５０１．０／５０２．９
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ９．７８（ｓ，１Ｈ），７．３８－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｓ，２Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｑ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ）。
実施例１２６
メチル２－（３，５－ジクロロ－４－（４－ヒドロキシ－３－（３，３，３－トリフルオロ－１－（４－フルオロフェニル）プロピル）ベンジル）フェノキシ）アセテート（化合物１２６）の合成
中間体Ｃ３８（３６０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）および中間体Ａ１０（１８０ｍｇ、６５０ｕｍｏｌ）をＤＣＥ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＺｎＣｌ２（１Ｍ／ＴＨＦ中）（１．６ｍｍｏｌ、１．６ｍＬ）を加えた。混合物を８５℃で一晩撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、結果として生じる混合物をＤＣＭ（５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／３０～１／１０）により精製することで、化合物１２６（１２０ｍｇ、収率３４％）を無色の油として得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．２
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．１９６分；［Ｍ－１］＝５２９．０
実施例１２７
２－（３，５－ジクロロ－４－（４－ヒドロキシ－３－（３，３，３－トリフルオロ－１－（４－フルオロフェニル）プロピル）ベンジル）フェノキシ）酢酸（化合物１２７）の合成
化合物１２６（１２０ｍｇ、２２０ｕｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３ｍＬ／０．５ｍＬ）に室温で溶かした混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２８ｍｇ、６６０ｕｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で５分間撹拌した。混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌにより酸性化してｐＨ４～５までとし、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製することで、化合物１２７（２５ｍｇ、収率２２％）を白色固形物として得た。
ＴＬＣ：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１０（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．３０
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．６９１分；［Ｍ－１］＝４２５．０
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ９．４８（ｓ，１Ｈ），７．４０－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１７－７．０２（ｍ，５Ｈ），６．７１－６．６４（ｍ，２Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０９－２．９６（ｍ，２Ｈ）。
１９Ｆ ＮＭＲ：（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ－６２．３７，－１１６．８１。
実施例１２８
エチル２－（３，５－ジクロロ－４－（３－（１－（４－フルオロフェニル）－２－メトキシエチル）－４－ヒドロキシベンジル）フェノキシ）アセテート（化合物１２８）の合成
中間体Ｃ４１（３６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（５ｍＬ）に室温で溶かした溶液に、中間体Ａ１２（９０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＺｎＣｌ２（５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を９０℃に加熱し、２日間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる混合物をブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮した。粗製生成物を分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）により精製することで、化合物１２８（３０ｍｇ、収率４８％）を白色固形物として得た。
ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．２１
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．１３；［Ｍ－１］＝５０５．１。
実施例１２９
２－（３，５－ジクロロ－４－（３－（１－（４－フルオロフェニル）－２－メトキシエチル）－４－ヒドロキシベンジル）フェノキシ）酢酸（化合物１２９）の合成
化合物１２８（３０ｍｇ、５９．１ｕｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）／水（１ｍＬ）に室温で溶かした溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（８ｍｇ、１７７ｕｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、混合物を２Ｎ ＨＣｌで酸性化してｐＨ４～５までとし、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物１２９（８ｍｇ、収率２８％）を白色固形物として得た。
ＴＬＣ：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１０（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．２６
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．８４；［Ｍ－１］＝４４７．０。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ１２．９９（ｓ，１Ｈ），９．２８（ｓ，１Ｈ），７．２４－７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１１－７．０２（ｍ，３Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｓ，１Ｈ），４．０７－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｑｄ，Ｊ＝９．６，７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ）。
１９Ｆ ＮＭＲ：（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ－１１７．３１。
実施例１３０
エチル２－（３－ブロモ－４－（３－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－４－ヒドロキシベンジル）－５－メチルフェノキシ）アセテート（化合物１３０）の合成
中間体Ｃ４３（１．０ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（５ｍＬ）に室温で溶かした溶液に、中間体Ａ１８（５００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）とＺｎＣｌ２（３．８ｍＬ、３．８０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８５℃で一晩撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１０、ｖ／ｖ）により精製することで、化合物１３０（４１０ｍｇ、収率５２％）を黄色の油として得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．４
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ９．１７（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１０－６．９９（ｍ，３Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｍ，２Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．１７（ｍ，３Ｈ）。
実施例１３１
２－（３－ブロモ－４－（３－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－４－ヒドロキシベンジル）－５－メチルフェノキシ）酢酸（化合物１３１）の合成
化合物１３０（４１０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を水（１０ｍＬ）／ＴＨＦ（５ｍＬ）に室温で溶かした溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１０３ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を２Ｎ ＨＣｌで酸性化してｐＨ３～４までとし、真空内で濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィーにより精製することで、化合物１３１（２６０ｍｇ、収率６７％）を淡黄色固形物として得た。
ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／５（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．０４分；［Ｍ－１］＝４７１．０
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ９．１９（ｓ，１Ｈ），７．２４－７．１３（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６８－６．５５（ｍ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１３２
２－（３－ブロモ－４－（３－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－４－ヒドロキシベンジル）－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（化合物１３２）の合成
化合物１３１（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶かした溶液に、塩化オキサリル（６２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（ｃａｔ．）を加えた。室温で１時間撹拌後、反応混合物を真空内で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶かし、メチルアミン／ＴＨＦ（１Ｍ、１．６ｍＬ）を加えた。室温で２時間撹拌後、混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮し、分取ＴＬＣにより精製することで、化合物１３２（４０ｍｇ、収率５０％）を白色固形物として得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／１（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．３
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．０分；［Ｍ－１］＝４８１．１
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ９．１７（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１０－７．０２（ｍ，３Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），４．４１－４．３４（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例１３３
２－（４－（３－（４－フルオロベンジル）－４－ヒドロキシベンジル）－３，５－ジメチルフェノキシ）酢酸（化合物１３３）の合成
中間体Ｃ３１（２１３ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、中間体Ａ２１（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、およびＺｎＣｌ２（１Ｍ、０．８８ｍＬ）をＤＣＥ（４ｍＬ）に溶かした溶液を、８５℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷まして水（３０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５／１）により精製することで、化合物１３３（３０ｍｇ、収率１９％）を白色固形物として得た。
ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５／１（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．３９
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．７０５分；［Ｍ－１］＝３９２．９
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ１２．９０（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），７．１９－７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０９－７．０１（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５９－６．５２（ｍ，３Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４Ｈ），２．１１（ｓ，６Ｈ）。
実施例１３４
メチル２－（３，５－ジクロロ－４－（３－（４－フルオロフェネチル）－４－ヒドロキシベンジル）フェノキシ）アセテート（化合物１３４）の合成
中間体Ｃ４５（１２０ｍｇ、５５５ｕｍｏｌ）および中間体Ａ１０（５２ｍｇ、１８５ｕｍｏｌ）をＤＣＥ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、ＺｎＣｌ２（１Ｍ、ＴＨＦ中）（４６３ｕｍｏｌ、０．４６ｍＬ）を加えた。混合物を８５℃で一晩撹拌した。水（５ｍＬ）を加え、結果として生じる混合物をＤＣＭ（３ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮し、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５）により精製することで、化合物１３４（４０ｍｇ、収率５１％）を白色固形物として得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．２
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ９．１９（ｓ，１Ｈ），７．１９－７．１５（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｔ，Ｊ＝４．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．７４－６．７０（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｓ，１Ｈ），４．００（ｓ，１Ｈ），３．７１（ｓ，１Ｈ），２．７４（ｄｔ，Ｊ＝１１．６，６．０Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１３５
２－（３，５－ジクロロ－４－（３－（４－フルオロフェネチル）－４－ヒドロキシベンジル）フェノキシ）酢酸（化合物１３５）の合成
化合物１３４（９０ｍｇ、１８５ｕｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２／０．５ｍＬ）に溶かした混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１３．３ｍｇ、５５６ｕｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。水（５ｍＬ）を加え、ｐＨを１Ｎ ＨＣｌにより３～４までに調整した。結果として生じる混合物をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製することで、化合物１３５（２５ｍｇ、収率６５％）を白色固形物として得た。
ＴＬＣ：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１０（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．２５
ＬＣＭＳ：Ｔ＝４．０５８分；［Ｍ－１］＝４４７．０。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ９．１８（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．７３－６．６６（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｓ，１Ｈ），２．７３（ｄｔ，Ｊ＝１２．４，６．０Ｈｚ，１Ｈ）。
１９Ｆ ＮＭＲ：（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ－１１７．７７（ｓ）。
実施例１３６
２－（３，５－ジクロロ－４－（３－（４－フルオロベンゾイル）－４－ヒドロキシベンジル）フェノキシ）酢酸（化合物１３６）の合成
中間体Ａ６（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２９６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、４－フルオロベンゾイルクロリド（２４３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）、次いでブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮した。粗製生成物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５）により精製することで、４－（２，６－ジクロロ－４－（２－メトキシ－２－オキソエトキシ）ベンジル）フェニル ４－フルオロベンゾエート（中間体１３６－１）（４６０ｍｇ、収率６８％）を白色固形物として得た。
ＴＬＣ：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／２０（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．６７
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ８．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｓ，５Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）。
中間体１３６－１（１５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（５．０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＡｌＣｌ３（８６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２時間かけて１２０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷まし、反応物に水（１０ｍＬ）を加えてクエンチした。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮した。粗製生成物を分取ＴＬＣ（メタノール／ＤＣＭ＝１／１０）により精製することで、化合物１３６（１１ｍｇ、収率８％）を茶色固形物として得た。
ＴＬＣ：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／２０（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．２
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．０７分；［Ｍ－１］＝４４７。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ１３．１２（ｓ，１Ｈ），１０．２３（ｓ，１Ｈ），７．７７－７．７１（ｍ，２Ｈ），７．３７－７．３０（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ）。
実施例１３７
２－（３，５－ジクロロ－４－（３－（（４－フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）－４－ヒドロキシベンジル）フェノキシ）酢酸（化合物１３７）の合成
化合物１３６（１１ｍｇ、２４．５ｕｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に１０℃で溶かした溶液に、ＮａＢＨ４（１．１ｍｇ、２９．４ｕｍｏｌ）を加えた。混合物を室温に暖め、１６時間撹拌した。反応物を水（５ｍＬ）でクエンチし、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）で酸性化してｐＨ４～５までとし、ＥｔＯＡｃ（５＊２ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮した。粗製生成物を分取ＴＬＣ（メタノール／ＤＣＭ＝１／１０）により精製することで、化合物１３７（９ｍｇ、収率８１％）を茶色固形物として得た。
ＴＬＣ：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１０（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．１２
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．５４分；［Ｍ－１］＝４４９。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ１３．２０（ｓ，１Ｈ），９．２８（ｓ，１Ｈ），７．３５－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－７．０４（ｍ，３Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．１０－３．９７（ｍ，２Ｈ）。
実施例１３８
１－（アジリジン－１－イル）－２－（３，５－ジクロロ－４－（（３’－（ジフルオロメトキシ）－６－ヒドロキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）フェノキシ）エタン－１－オン（化合物１３８）の合成
化合物３を化合物５、メチルアミン水溶液をアジリジン水溶液に置き換えて、実施例４に記載の手順に従い、化合物１３８を調製する。
実施例１３９
１－（アゼチジン－１－イル）－２－（３，５－ジクロロ－４－（（３’－（ジフルオロメトキシ）－６－ヒドロキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）フェノキシ）エタン－１－オン（化合物１３９）の合成
化合物３を化合物５、メチルアミン水溶液をアゼチジン水溶液に置き換えて、実施例４に記載の手順に従い、化合物１３９を調製する。
実施例１４０
２－（３，５－ジクロロ－４－（（３’－（ジフルオロメトキシ）－６－ヒドロキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）フェノキシ）－１－（ピロリジン－１－イル）エタン－１－オン（化合物１４０）の合成
化合物３を化合物５、メチルアミン水溶液をピロリジン水溶液に置き換えて、実施例４に記載の手順に従い、化合物１４０を調製する。
実施例１４１
２－（３，５－ジクロロ－４－（（３’－（ジフルオロメトキシ）－６－ヒドロキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）フェノキシ）－１－（ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（化合物１４１）の合成
化合物３を化合物５、メチルアミン水溶液をピペリジン水溶液に置き換えて、実施例４に記載の手順に従い、化合物１４１を調製する。
実施例１４２
２－（３，５－ジクロロ－４－（（６－ヒドロキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）フェノキシ）－酢酸（化合物１４２）の合成
カリウムフェニルトリフルオロボレートの代わりに３－トリフルオロメチル－フェニルボロン酸、Ｐｄ（ＯＡｃ）の代わりにＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２を使用して、実施例１に記載の手順に従い化合物１４２を調製した。ＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）ｍ／ｚ ４００．９／４０２．９。
実施例１４３
２－（３，５－ジクロロ－４－（（３’－シクロプロピル－６－ヒドロキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）フェノキシ）酢酸（化合物１４３）の合成
３－トリフルオロメチル－フェニルボロン酸の代わりに（３－シクロプロピルフェニル）ボロン酸を使用して、実施例１に記載の手順に従い化合物１４３を調製した。ＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）ｍ／ｚ ４４０．７／４４２．８。
実施例１４４
１－（アジリジン－１－イル）－２－（３，５－ジクロロ－４－（（６－ヒドロキシ－３’－プロピル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）フェノキシ）エタン－１－オン（化合物１４４）の合成
化合物３を化合物１６、メチルアミン水溶液をアジリジン水溶液に置き換えて、実施例４に記載の手順に従い、化合物１４４を調製する。
実施例１４５
１－（アゼチジン－１－イル）－２－（３，５－ジクロロ－４－（（６－ヒドロキシ－３’－プロピル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）フェノキシ）エタン－１－オン（化合物１４５）の合成
化合物３を化合物１６、メチルアミン水溶液をアゼチジン水溶液に置き換えて、実施例４に記載の手順に従い、化合物１４５を調製する。
実施例１４６
２－（３，５－ジクロロ－４－（（６－ヒドロキシ－３’－プロピル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）フェノキシ）－１－（ピロリジン－１－イル）エタン－１－オン（化合物１４６）の合成
化合物３を化合物１６、メチルアミン水溶液をピロリジン水溶液に置き換えて、実施例４に記載の手順に従い、化合物１４６を調製する。
実施例１４７
２－（３，５－ジクロロ－４－（（６－ヒドロキシ－３’－プロピル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）フェノキシ）－１－（ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（化合物１４７）の合成
化合物３を化合物１６、メチルアミン水溶液をピペリジン水溶液に置き換えて、実施例４に記載の手順に従い、化合物１４７を調製する。
実施例１４８
１－（アジリジン－１－イル）－２－（３－クロロ－４－（（３’－エチル－６－ヒドロキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）－５－メチルフェノキシ）エタン－１－オン（化合物１４８）の合成
化合物３を化合物６０、メチルアミン水溶液をアジリジン水溶液に置き換えて、実施例４に記載の手順に従い、化合物１４８を調製する。
実施例１４９
１－（アゼチジン－１－イル）－２－（３－クロロ－４－（（３’－エチル－６－ヒドロキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）－５－メチルフェノキシ）エタン－１－オン（化合物１４９）の合成
化合物３を化合物６０、メチルアミン水溶液をアゼチジン水溶液に置き換えて、実施例４に記載の手順に従い、化合物１４９を調製する。
実施例１５０
２－（３－クロロ－４－（（３’－エチル－６－ヒドロキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）－５－メチルフェノキシ）－１－（ピロリジン－１－イル）エタン－１－オン（化合物１５０）の合成
化合物３を化合物６０、メチルアミン水溶液をピロリジン水溶液に置き換えて、実施例４に記載の手順に従い、化合物１５０を調製する。
実施例１５１
２ ２－（３－クロロ－４－（（３’－エチル－６－ヒドロキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）－５－メチルフェノキシ）－１－（ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（化合物１５１）の合成
化合物３を化合物６０、メチルアミン水溶液をピペリジン水溶液に置き換えて、実施例４に記載の手順に従い、化合物１５１を調製する。
実施例１５２
１－（アジリジン－１－イル）－２－（３，５－ジクロロ－４－（３－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－４－ヒドロキシベンジル）フェノキシ）エタン－１－オン（化合物１５２）の合成
化合物６９を化合物７２、メチルアミン水溶液をアジリジン水溶液に置き換えて、実施例７１に記載の手順に従い、化合物１５２を調製する。
実施例１５３
１－（アゼチジン－１－イル）－２－（３，５－ジクロロ－４－（３－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－４－ヒドロキシベンジル）フェノキシ）エタン－１－オン（化合物１５３）の合成
化合物６９を化合物７２、メチルアミン水溶液をアゼチジン水溶液に置き換えて、実施例７１に記載の手順に従い、化合物１５３を調製する。
実施例１５４
２－（３，５－ジクロロ－４－（３－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－４－ヒドロキシベンジル）フェノキシ）－１－（ピロリジン－１－イル）エタン－１－オン（化合物１５４）の合成
化合物６９を化合物７２、メチルアミン水溶液をピロリジン水溶液に置き換えて、実施例７１に記載の手順に従い、化合物１５４を調製する。
実施例１５５
２－（３，５－ジクロロ－４－（３－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－４－ヒドロキシベンジル）フェノキシ）－１－（ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（化合物１５５）の合成
化合物６９を化合物７２、メチルアミン水溶液をピペリジン水溶液に置き換えて、実施例７１に記載の手順に従い、化合物１５５を調製する。
実施例１５６
２－（４－（３－（ビス（４－フルオフェニル）メチル）－４－ヒドロキシベンジル）－３，５－ジクロロフェノキシ）酢酸（化合物１５６）の合成
実施例７０における４－フルオロベンジルクロリドを４，４’－（クロロメチレン）ビス（フルオロベンゼンに置き換えて、実施例７０と７１に記載の手順に従い化合物１５６を調製した。ＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ） ｍ／ｚ ５２６．８／５２８．８。
実施例１５７
１－（アジリジン－１－イル）－２－（３－クロロ－４－（３－（４－フルオロベンジル）－４－ヒドロキシベンジル）－５－メチルフェノキシ）エタン－１－オン（化合物１５７）の合成
化合物６９を化合物１１４、メチルアミン水溶液をアジリジン水溶液に置き換えて、実施例７１に記載の手順に従い、化合物１５７を調製する。
実施例１５８
１－（アゼチジン－１－イル）－２－（３－クロロ－４－（３－（４－フルオロベンジル）－４－ヒドロキシベンジル）－５－メチルフェノキシ）エタン－１－オン（化合物１５８）の合成
化合物６９を化合物１１４、メチルアミン水溶液をアゼチジン水溶液に置き換えて、実施例７１に記載の手順に従い、化合物１５８を調製する。
実施例１５９
２－（３－クロロ－４－（３－（４－フルオロベンジル）－４－ヒドロキシベンジル）－５－メチルフェノキシ）－１－（ピロリジン－１－イル）エタン－１－オン（化合物１５９）の合成
化合物６９を化合物１１４、メチルアミン水溶液をピロリジン水溶液に置き換えて、実施例７１に記載の手順に従い、化合物１５９を調製する。
実施例１６０
２－（３－クロロ－４－（３－（４－フルオロベンジル）－４－ヒドロキシベンジル）－５－メチルフェノキシ）－１－（ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（化合物１６０）の合成
化合物６９を化合物１１４、メチルアミン水溶液をピペラジン水溶液に置き換えて、実施例７１に記載の手順に従い、化合物１６０を調製する。
実施例１６１
２－（４－（３－ベンジル－４－ヒドロキシベンジル）－３，５－ジクロロフェノキシ）酢酸（化合物１６１）の合成
実施例１１４における中間体Ａ１５を中間体Ａ１０、および２－（４－フルオロベンジル）フェノールを２－ベンジルフェノールに置き換えて、実施例１１４と１１５に記載の手順に従い、化合物１６１を調製した。ＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ） ｍ／ｚ ４１４．９／４１６．９。
実施例１６２
１－（アジリジン－１－イル）－２－（３，５－ジクロロ－４－（３－（１－（４－フルオロフェニル）プロピル）－４－ヒドロキシベンジル）フェノキシ）エタン－１－オン（化合物１６２）の合成
化合物３を化合物９８、メチルアミン水溶液をアジリジン水溶液に置き換えて、実施例４に記載の手順に従い、化合物１６２を調製する。
実施例１６３
１－（アゼチジン－１－イル）－２－（３，５－ジクロロ－４－（３－（１－（４－フルオロフェニル）プロピル）－４－ヒドロキシベンジル）フェノキシ）エタン－１－オン（化合物１６３）の合成
化合物３を化合物９８、メチルアミン水溶液をアゼチジン水溶液に置き換えて、実施例４に記載の手順に従い、化合物１６３を調製する。
実施例１６４
２－（３，５－ジクロロ－４－（３－（１－（４－フルオロフェニル）プロピル）－４－ヒドロキシベンジル）フェノキシ）－１－（ピロリジン－１－イル）エタン－１－オン（化合物１６４）の合成
化合物３を化合物９８、メチルアミン水溶液をピロリジン水溶液に置き換えて、実施例４に記載の手順に従い、化合物１６４を調製する。
実施例１６５
２－（３，５－ジクロロ－４－（３－（１－（４－フルオロフェニル）プロピル）－４－ヒドロキシベンジル）フェノキシ）－１－（ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（化合物１６５）の合成
化合物３を化合物９８、メチルアミン水溶液をピペリジン水溶液に置き換えて、実施例４に記載の手順に従い、化合物１６５を調製する。
実施例１６６
甲状腺ホルモンレポーター遺伝子アッセイ
ＴＲレポーター遺伝子アッセイを使用して、化合物の甲状腺ホルモン受容体活性を試験した。本アッセイで使用するレポーター細胞は、ＴＲ受容体ハイブリッド（ＴＲαまたはＴＲβのいずれか）を発現するものであり、その中ではネイティブＮ末端ＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）が酵母菌Ｇａｌ４ ＤＢＤのものと置き換えられている。レポーター遺伝子であるホタルルシフェラーゼは、Ｇａｌ４上流活性化配列（ＵＡＳ）に機能的に結合する。両細胞株はヒト胚腎臓（ＨＥＫ２９３）に由来するものであった。
工程１：１０％ ｃｈａｒｃｏａｌ－ｓｔｒｉｐｐｅｄ ＦＢＳを含有する細胞回復培地においてレポーター細胞の懸濁液を調製し、これをアッセイプレートに分配する。このプレートを、細胞培養インキュベータ（３７℃／５％ＣＯ２／湿度８５％）の中で６時間、予めインキュベートした。
工程２：試験化合物のマスターストック（ｍａｓｔｅｒ ｓｔｏｃｋｓ）とトリヨードサイロニンをＤＭＳＯの中で希釈し、各最終治療濃度に対して「１，０００倍濃度」で溶液を生成した。続いて、これら中間ストックを、１０％ ｃｈａｒｃｏａｌ－ｓｔｒｉｐｐｅｄ ＦＢＳを含有する化合物スクリーニング培地に直接入れて希釈し、「２倍濃度」治療培地（０．２、０．４、または０．８％のＤＭＳＯを含有）を生成した。
工程３：プレインキュベーション期間の最後に、培養培地をアッセイプレートから捨て、すべてのウェルに化合物スクリーニング培地１００μｌを与えた。先に調製した「２倍濃度」治療培地の各々１００μｌを二通りのアッセイウェルに分配し、これにより所望の最終治療濃度を達成した。すべてのアッセイウェルにおけるＤＭＳＯの最終濃度は０．１、０．２、または０．４％であった。アッセイプレートを細胞培養インキュベータ（３７℃／５％ＣＯ２／湿度８５％）の中で、２４時間インキュベートした。
工程４：２４時間のアッセイエンドポイントでは、治療培地を捨て、ルシフェラーゼ検出試薬１００μｌ／ウェルを加えた。相対ルミノメーター単位（ＲＬＵ）を各アッセイウェルから定量した。対照アゴニストトリヨードサイロニン（Ｔ３）を使用して、ＴＲαアッセイとＴＲβアッセイのパフォーマンスを検証した。
これらアッセイの結果を以下の表２に示す。表の中では、データをＴＲαおよびＴＲβ受容体に対して求めたＥＣ５０値として報告し、選択指数（ＳＩ）をＥＣ５０（ＴＲα）／ＥＣ５０（ＴＲβ）として算出する。このために、ＥＣ５０値とＳＩ値を次のように表す。
効力：＋ ＥＣ５０＞１，０００ｎＭ
＋＋ １００ｎＭ＜ＥＣ５０≦１，０００ｎＭ
＋＋＋ １０ｎＭ＜ＥＣ５０≦１００ｎＭ
＋＋＋＋ ＥＣ５０≦１０Ｎｍ
ＮＤ 判定されず
選択性：＋ Ｔ３－ＳＩ≦３Ｘ
＋＋ ３Ｘ＜Ｔ３－ＳＩ≦３０Ｘ
＋＋＋ Ｔ３－ＳＩ＞３０Ｘ
ＮＤ 判定されず
実施例１６７
インビボ活性
動物試験
本発明の化合物の甲状腺ホルモン受容体アゴニスト活性は、以下のプロトコルに従いインビボモデルを対象に試験することができる。
オスのスプラーグドーリーラット（６週齢以下）に少なくとも１０日間、高コレステロールの餌（ＨＣ餌；コレステロール１．５％、コリン０．５％）を与える。－１日目に動物を計量する。１％ＮＭＰ／１％ソルトール中で製剤化した試験化合物を７日間にわたり経口（ＰＯ）、皮下（ＳＣ）、または腹腔内（ＩＰ）投与し、毎日の投与量はその日の体重に基づき定める。１日目と７日目に、初回と最終投与それぞれの約２４時間後、伏在静脈から血液試料を採取し、これを処理して血清を得て、－８０℃で冷凍する。臨床化学解析器を使用して、血清試料の総コレステロール値、ＬＤＬコレステロール値、および／またはトリグリセリド値を解析する。望まれる場合、ＬＣＭＳにより同じ試料のピーク面積を真正標準と比較して、試験化合物の値を求めることができる。次いでラットにイソフルランで麻酔をかけ、さらに下大静脈から、または心臓穿刺により血液試料を採取した。試料を再び処理して血清を得て、次いでこのＴ３／Ｔ４／ＴＳＨ値をＥＬＩＳＡにより解析した。放血または気胸によりラットを屠殺し（ｔｅｒｍｉｎａｔｅｄ）、器官を採取して計量する。器官重量のデータは、絶対値および最終体重のパーセントの両方として報告する。
本発明の化合物は、以下のプロトコルに従い甲状腺ホルモン媒介性再有髄化について試験することができる。
８週齢でオスとメスのｉＣＫＯ－Ｍｙｒｆマウスに１００μＬ（２０ｍｇ／ｍＬ）のタモキシフェンを５日間毎日腹腔内投与し、成熟オリゴデンドロサイトからＭｙｒｆを欠失させることでオリゴデンドロサイト枯渇を誘導する（Ｋｏｅｎｎｉｎｇ ｅｔ ａｌ．２０１２ Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ）。試験化合物は食品へと製剤化、または１％ＮＭＰ／１％ソルトール中で製剤化して、タモキシフェン誘導後２、５、または１２週目からＰＯ、ＳＣ、またはＩＰ投与を行う。投与頻度は毎日（ＱＤ）、１日おき（Ｑ２Ｄ）、週に３回（ＱＩＷ）、または毎週（ＱＷ）でもよい。中枢脱髄による機能的な影響は、マウスを加速ロータロッド技法（ａｃｃｅｌｅｒａｔｉｎｇ ｒｏｔｏｒｏｄ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ）に晒すことで測定する。そこでは、マウスが回転ロッドから落ちる時間はマウス神経筋の機能を示す。マウスにロータロッドプロトコルを毎週、１週おき、または試験中の特定時点で行う。髄鞘形成の減少は時間の減少に関連し、その結果、能力の最下点（ｎａｄｉｒ ｉｎ ａｂｉｌｉｔｙ）がタモキシフェン治療の約１２週間後に生じる。部分的な回復が１２～２４週間で生じる。タモキシフェン誘導の２４週間後にマウスを屠殺し、組織学的解析を使用して脳と脊髄の組織の再有髄化を検査する。
本発明の化合物は、以下のプロトコルに従い甲状腺ホルモン媒介性の線維症阻害について試験することができる。
ブレオマイシン１．５～２Ｕ／ｋｇを単回口腔咽頭（ＯＰ）投与することで、オスのＣ５７Ｂｌ／６マウス成体に肺線維症を誘導させる。試験化合物を１％ＮＭＰ／１％ソルトールの中で製剤化し、ブレオマイシン投与後に－１日目（予防）または７日目（治療）から１日１回、ＰＯ、ＳＣ、またはＩＰ投与する。２１日目に、マウスに麻酔をかけ、心臓穿刺により血液を採取する。肺を切除して計量し、気管支肺胞洗浄にかけ、膨張させ、組織学的解析のために固定する。肺試料をパラフィンに埋め込み、ヘマトキシリン－エオジン、およびマッソン三色染色法により染色する。病理学者はＡｓｈｃｒｏｆｔ’ｓスコアを使用して線維症の程度を評価し、線維症を定量化する。片方の肺につき最小１０の部位を評価し、各肺の平均スコアを報告する。
組織分布試験
オスのＣ５７Ｂｌ／６マウスを対象に組織中濃度試験を行うために、試験化合物を０．０５ｍｇ／ｍＬの濃度でＮＭＰ／ソルトール／ＰＢＳ溶液として製剤化し、標的用量を０．１００ｍｇ／ｋｇとして２ｍＬ／ｋｇをＳＣ注射または経口投与する。血漿、脳、肝臓、肺、腎臓、心臓、その他選択された組織試料を、０．５、２、８、および２４時間で（ＡＵＣを求めるために）、または１つの時点につき３匹の動物に投与してから１時間後（単一時点）に採取する。試験化合物の組織ホモジネートと血漿中濃度を、定量化の下限が０．０２００ｎｇ／ｍＬまたは０．１００ｎｇ／ｇのＬＣ ＭＳ／ＭＳを使用して求める。ＷｉｎＮｏｎｌｉｎを使用した非コンパートメント方法により薬物動態パラメータを求める。
遺伝子活性化
オスのスプラーグドーリーラットまたはＣ５７ＢＬ／６マウスの成体に、最大３つの投与量（例えば上述のコレステロール低下試験で得たＥＤ５０値よりも１倍、３倍、および１０倍高い）で試験化合物を経口投与する。所定の時間、すなわち試験化合物投与後４、８、または２４時間に、マウスに麻酔をかけ、採血を行い血漿試料を得て、薬物濃度を測定する。肝臓、脳、腎臓、心臓、肺、骨格筋、脳下垂体、および精巣を含むがこれらに限定されない複数の器官の試料を採取し、ＲＮＡ解析のために処理する。これら試料を、ＲＮＡ単離後のＲＮＡ－Ｓｅｑ、または、ＲＮＡ単離を必要としないＱｕａｎｔｉｇｅｎｅ（商標）などの適切なプラットフォームを用いる標的遺伝子解析により解析する。複数の遺伝子を使用し、各組織中のＴ３媒介性遺伝子シグネチャを表現する。異なる遺伝子を各組織に使用し、これらすべてを、ＲＮＡの質全体でのあらゆる変異性を構成する複数のハウスキーピング遺伝子へと標準化する。
変換試験
式ＩＩのアミドは、ＦＡＡＨなどのアミダーゼの作用により式ＩＶの活性アゴニスト酸に変換することができる。同様に、式ＩＩＩのエステルは、様々なエステラーゼの作用により式ＩＶの活性アゴニスト酸に変換することができる。このインビボ変換は、後述のよう試験化合物の値を測定する薬物動態試験により実証することができる。
試験化合物の薬物動態は、オスの絶食スプラーグドーリーラット（Ｎ＝３／経路／投与量）へのＩＶ、ＰＯ、またはＳＣ投与後に評価する。試験化合物は、ＮＭＰ／ソルトール／ＰＢＳ中の透明な溶液として、０．１ｍｇ／ｍＬの濃度でＩＶ注射（０．１ｍｇ／ｋｇ）、経口投与（１ｍｇ／ｋｇ）、または皮下注射（ＳＣ、０．１ｍｇ／ｋｇ）を１回行う。投与前、投与後０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、８、および２４時間で、血液試料を集めてＫ２ＥＤＴＡ管に入れる。定量化の下限が０．０２００ｎｇ／ｍＬのＬＣ ＭＳ／ＭＳを使用して、試験化合物の血漿中濃度を求める。ＷｉｎＮｏｎｌｉｎを使用した非コンパートメント方法により薬物動態パラメータを求める。
米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願、および特許文献はすべて、本明細書で言及され、および／または、その全体を参照することで本明細書に引用されるＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ Ｄａｔａ Ｓｈｅｅｔの中で列記される。加えて、以下の特許請求の範囲に使用される用語は、本明細書に開示される特定の実施形態に限定されるものと解釈されるべきではないが、このような特許請求の範囲にある等価物の完全な範囲と併せて可能な実施形態すべてを含むものと解釈する必要がある。
本出願は、２０１９年３月１日出願の米国仮特許出願第６２／８１２，８９０号、および２０１９年１２月２３日出願の米国仮特許出願第６２／９５３，１００号に基づく利益を主張するものであり、これら出願は全体を参照することで本明細書に引用される。

Claims (14)

  1. 式（ＩＩ）の構造を有する化合物、
    またはその薬学的に許容可能な塩であって、
    式中、
    Ｘ１は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
    Ｘ２は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
    Ｒ１は－ＮＲ１ａＲ１ｂまたは－ＯＲ１ｃであり、
    Ｒ１ａとＲ１ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、炭素環、炭素環アルキル、複素環、または複素環アルキルであり、あるいは、Ｒ１ａとＲ１ｂは、それらが結合している窒素原子と一体となって、複素環を形成し、
    Ｒ１ｃは、Ｈ、低級アルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、または複素環アルキルであり、
    Ａはアリールまたはヘテロアリールであり、
    Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、複素環アルキル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、または、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲａであり、
    ｎは０～５であり、ならびに、
    ＲａとＲｂはそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
    ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒａ、およびＲｂはそれぞれ独立して、１つ以上のハロ、シアノ、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ”、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、または－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ’で随意に置換され、Ｒ’とＲ”はそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
    低級アルキルは、炭素原子が１～８個の直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味し、
    低級ハロアルキルは、ハロゲンで置換された１つ以上の水素原子を有する、炭素原子が１～８個の直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味し、
    低級アルケニルは、炭素原子が２～８個の直鎖または分岐鎖のアルケニル基を意味し、
    低級アルキニルは、炭素原子が２～８個の直鎖または分岐鎖のアルキニル基を意味する、
    化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  2. Ａはフェニルであり、前記化合物は式（ＩＩＩ）の構造：
    を有し、式中、
    Ｘ１は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
    Ｘ２は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
    Ｒ１は－ＮＲ１ａＲ１ｂまたは－ＯＲ１ｃであり、
    Ｒ１ａとＲ１ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、炭素環、炭素環アルキル、複素環、または複素環アルキルであり、あるいは、Ｒ１ａとＲ１ｂは、それらが結合している窒素原子と一体となって、複素環を形成し、
    Ｒ１ｃは、Ｈ、低級アルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、または複素環アルキルであり、
    Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、複素環アルキル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、または、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲａであり、
    ｎは０～５であり、ならびに、
    ＲａとＲｂはそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
    ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒａ、およびＲｂはそれぞれ独立して、１つ以上のハロ、シアノ、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ”、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、または－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ’で随意に置換され、Ｒ’とＲ”はそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルである、
    請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  3. 式（ＩＶ）の構造：
    を有し、式中、
    Ｘ１は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
    Ｘ２は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
    Ｒ１は－ＮＲ１ａＲ１ｂまたは－ＯＲ１ｃであり、
    Ｒ１ａとＲ１ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、炭素環、炭素環アルキル、複素環、または複素環アルキルであり、あるいは、Ｒ１ａとＲ１ｂは、それらが結合している窒素原子と一体となって、複素環を形成し、
    Ｒ１ｃは、Ｈ、低級アルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、または複素環アルキルであり、
    Ｒ２ａは、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、複素環アルキル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、または、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲａであり、
    Ｒ２ｂはそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、複素環アルキル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、または－Ｓ（Ｏ）２ＯＲａであり、
    ｍは０～４であり、ならびに、
    ＲａとＲｂはそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
    ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒａ、およびＲｂはそれぞれ独立して、１つ以上のハロ、シアノ、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ”、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、または－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ’で随意に置換され、Ｒ’とＲ”はそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルである、
    請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  4. Ｒ１ａは低級アルキルである、請求項３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  5. Ｒ１ｂはＨである、請求項３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  6. Ｒ１ｃはＨである、請求項３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  7. Ｒ１ｃは低級アルキルである、請求項３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  8. Ｘ１はハロである、請求項３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  9. Ｘ２はハロである、請求項３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  10. Ｒ２ａまたは少なくとも１つのＲ２は、低級アルキル、－ＯＲ’で置換された低級アルキル、低級ハロアルキル、－ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、ハロ、またはシアノである、請求項３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  11. 下記の構造、
    を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  12. 請求項１～１１のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および、薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
  13. 被験体の神経変性疾患を処置するための薬剤の製造における、請求項１～１１のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
  14. 前記神経変性疾患が、脱髄疾患、Ｘ連鎖遺伝性障害、白質ジストロフィー、認知症、タウオパチー、虚血性脳卒中、多発性硬化症、ＭＣＴ８欠乏症、Ｘ連鎖副腎白質ジストロフィー（ＡＬＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、小窩性卒中、成人レフサム病、アレキサンダー病、アルツハイマー病、バロー同心円性硬化症、カナバン病、橋中心髄鞘崩壊症、脳性麻痺、脳腱黄色腫症、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、デビック症候群、びまん性ミエリン破壊性硬化症、特発性炎症性脱髄疾患、幼児レフサム病、クラッベ病、レーベル遺伝性視神経症、マールブルク多発性硬化症、マルキアファーヴァ－ビニャーミ病、異染性白質ジストロフィー、多巣性運動ニューロパチー、パラプロテイン血症性脱髄性多発ニューロパチー、ペリツェウス－メルツバッハー病、腓骨筋萎縮、進行性多巣性白質脳症、横断脊髄炎、熱帯性痙性不全対麻痺、ファンデルクナップ病、Ｘ連鎖副腎白質ジストロフィー、またはツェルヴェーガー症候群である、請求項１３に記載の使用。
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