JP7523950B2 - 口腔用組成物 - Google Patents

Description

本開示は、口腔用組成物等に関し、より詳細には塩化セチルピリジニウムを含有する口腔用組成物等に関する。なお、本明細書に記載される全ての文献の内容は参照により本明細書に組み込まれる。

塩化セチルピリジニウムは、口腔用組成物等に広く用いられる殺菌剤である。

特開２０２０－０１９７２５号公報

塩化セチルピリジニウム（「ＣＰＣ」とも表記する）は、口腔用組成物等に広く用いられる殺菌剤ではあるが、唾液により、その殺菌力が低下することがある。

そのため、ＣＰＣを含有する口腔用組成物であって、口腔内適用時に唾液によるＣＰＣの殺菌力低下が抑制された口腔用組成物が、求められていた。

本発明者らは、検討を重ねた結果、特定のニコチン酸化合物をＣＰＣとともに含有する口腔用組成物であれば、唾液によるＣＰＣの殺菌力低下が抑制されることを見いだし、さらに改良を重ねた。

本開示は例えば以下の項に記載の主題を包含する。
項１．
塩化セチルピリジニウム、並びに
ニコチン酸及び２－ヒドロキシニコチン酸からなる群より選択される少なくとも１種のニコチン酸化合物
を含有する、口腔用組成物。
項２．
塩化セチルピリジニウム１質量部に対し、ニコチン酸化合物を０．５～５０質量部含有する、項１に記載の口腔用組成物。
項３．
塩化セチルピリジニウムを０．０１～０．３質量％含有する、項１又は２に記載の口腔用組成物。

唾液によるＣＰＣの殺菌力低下が抑制された、ＣＰＣ含有口腔用組成物が提供される。

以下、本開示に包含される各実施形態について、さらに詳細に説明する。本開示は、口腔用組成物等を好ましく包含するが、これらに限定されるわけではなく、本開示は本明細書に開示され当業者が認識できる全てを包含する。

本開示に包含される口腔用組成物はＣＰＣ及び特定のニコチン酸化合物を含有する。 以下、本開示に包含される当該口腔用組成物を「本開示の口腔用組成物」ということがある。

本開示の口腔用組成物に含有される特定のニコチン酸化合物は、ニコチン酸及び２－ヒドロキシニコチン酸である。これらは、単独で又は組み合わせて用いることができる。

本開示の口腔用組成物においては、好ましくは、ＣＰＣ１質量部に対して、前記特定のニコチン酸化合物が０．５～５０質量部程度含有される。当該範囲の上限又は下限は、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、又は４９質量部であってもよい。例えば、当該範囲は１～４０質量部であってもよい。

本開示の口腔用組成物においては、好ましくは、ＣＰＣは０．０１～０．３質量％程度含有される。当該範囲の上限又は下限は、例えば、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．１１、０．１２、０．１３、０．１４、０．１５、０．１６、０．１７、０．１８、０．１９、０．２、０．２１、０．２２、０．２３、０．２４、０．２５、０．２６、０．２７、０．２８、又は０．２９質量％であってもよい。例えば、当該範囲は０．０２～０．０９質量％であってもよい。

本開示の口腔用組成物においては、好ましくは、前記特定のニコチン酸化合物は、０．０１～１０質量％程度含有される。当該範囲の上限又は下限は、例えば０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．１５、０．２、０．２５、０．３、０．３５、０．４、０．４５、０．５、０．５５、０．６、０．６５、０．７、０．７５、０．８、０．８５、０．９、０．９５、１、１．０５、１．１、１．１５、１．２、１．２５、１．３、１．３５、１．４、１．４５、１．５、１．５５、１．６、１．６５、１．７、１．７５、１．８、１．８５、１．９、１．９５、２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、又は９．９質量％であってもよい。例えば、当該範囲は０．０２～１．９質量％であってもよい。

また、本開示の口腔用組成物は、ｐＨが４～９であることが好ましい。当該ｐＨ範囲の上限又は下限は、例えば、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、又は８．９であってもよい。例えば当該ｐＨ範囲は５～８であってもよい。

本開示の口腔用組成物は、公知の方法又は公知の方法から容易に想到する方法により製造することができる。また、本開示の口腔用組成物は、例えば医薬品、医薬部外品、化粧品としても用いることができる。また、本開示の口腔用組成物の形態は、特に限定するものではないが、例えば軟膏剤、ペースト剤、パスタ剤、ジェル剤、液剤、スプレー剤、洗口液剤、液体歯磨剤、練歯磨剤、塗布剤等の形態（剤形）にすることができる。

本開示の口腔用組成物には、ＣＰＣ及び前記特定のニコチン酸化合物の他に、本発明の効果を損なわない範囲で、口腔用組成物に配合し得る任意成分を、単独で又は２種以上組み合わせて、さらに配合してもよい。

例えば、界面活性剤として、ノニオン界面活性剤、アニオン界面活性剤または両性界面活性剤を配合することができる。具体的には、ノニオン界面活性剤としてはショ糖脂肪酸エステル、マルトース脂肪酸エステル、ラクトース脂肪酸エステル等の糖脂肪酸エステル；脂肪酸アルカノールアミド類；ソルビタン脂肪酸エステル；脂肪酸モノグリセライド；ポリオキシエチレン付加係数が８～１０、アルキル基の炭素数が１３～１５であるポリオキシエチレンアルキルエーテル；ポリオキシエチレン付加係数が１０～１８、アルキル基の炭素数が９であるポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル；セバシン酸ジエチル；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油；脂肪酸ポリオキシエチレンソルビタン、アルキル基の炭素数が８～１６のアルキルグルコシド等が例示される。アニオン界面活性剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンラウリルエーテル硫酸ナトリウム等の硫酸エステル塩；ラウリルスルホコハク酸ナトリウム、ポリオキシエチレンラウリルエーテルスルホコハク酸ナトリウム等のスルホコハク酸塩；ココイルサルコシンナトリウム、ラウロイルメチルアラニンナトリウム等のアシルアミノ酸塩；ココイルメチルタウリンナトリウム等が例示される。両性イオン界面活性剤としては、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン、ヤシ油脂肪酸アミドプロピルジメチルアミノ酢酸ベタイン等の酢酸ベタイン型活性剤；Ｎ－ココイル－Ｎ－カルボキシメチル－Ｎ－ヒドロキシエチルエチレンジアミンナトリウム等のイミダゾリン型活性剤；Ｎ－ラウリルジアミノエチルグリシン等のアミノ酸型活性剤等が例示される。また、ヤシ油脂肪酸モノエタノールアミド、ヤシ油脂肪酸ジエタノールアミド、ヤシ油脂肪酸アミドベタイン、ヤシ油脂肪酸アミドプロピルベタイン及びＮ－ヤシ油脂肪酸アシルL-アルギニンエチルdl－ピロリドンカルボン酸塩等も好ましく例示される。これらの界面活性剤は、単独または２種以上を組み合わせて配合することができる。その配合量は、通常、組成物全量に対して例えば０．１～５質量％である。

また、サッカリンナトリウム、アセスルファムカリウム、ステビオサイド、スクラロース、ネオヘスペリジルジヒドロカルコン、ペリラルチン、タウマチン、アスパラチルフェニルアラニルメチルエステル、ｐ－メトキシシンナミックアルデヒド等の甘味剤を配合し得る。これらは、単独又は２種以上を組み合わせて用いることができる。またこれらは、組成物全量に対して例えば０.０１～１質量％配合することができる。

また、粘結剤として、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルエチルセルロース塩、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース誘導体、キサンタンガム、ジェランガムなどの微生物産生高分子、トラガントガム、カラヤガム、アラビヤガム、カラギーナン、デキストリンなどの天然高分子または天然ゴム類、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンなどの合成高分子、増粘性シリカ、ビーガムなどの無機粘結剤、塩化Ｏ－［２－ヒドロキシ－３－（トリメチルアンモニオ）プロピル］ヒドロキシエチルセルロースなどのカチオン性粘結剤を１種又は２種以上組み合わせて用いることができる。

さらに、湿潤剤として、ソルビトール、グリセリン、プロピレングリコール、キシリット、マルチット、ラクチット、ポリオキシエチレングリコール等を単独または２種以上を組み合わせて配合することができる。

防腐剤として、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン等のパラベン類、安息香酸ナトリウム、フェノキシエタノール、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン等を単独又は２種以上組み合わせて配合することができる。

着色剤として、青色１号、黄色４号、赤色２０２号、緑３号等の法定色素、群青、強化群青、紺青等の鉱物系色素、酸化チタン等を単独又は２種以上組み合わせて配合してもよい。

ｐＨ調整剤として、クエン酸、リン酸、リンゴ酸、ピロリン酸、乳酸、酒石酸、グリセロリン酸、酢酸、硝酸、またはこれらの化学的に可能な塩や水酸化ナトリウム等を配合してもよい。これらは、組成物のｐＨが例えば４～９、好ましくは５～８の範囲となるよう、単独または２種以上を組み合わせて配合することができる。ｐＨ調整剤の配合量は例えば０．０１～２重量％が例示される。

薬効成分として、塩化セチルピリジニウム以外の殺菌剤を配合してもよい。例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩酸クロルヘキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン等のカチオン性殺菌剤、ドデシルジアミノエチルグリシン等の両性殺菌剤、トリクロサン、イソプロピルメチルフェノール等の非イオン性殺菌剤、ヒノキチオール等が挙げられる。またさらに、殺菌剤以外の薬効成分を配合することもできる。例えば、乳酸アルミニウム、硝酸カリウム、酢酸ｄｌ－α－トコフェロール、コハク酸トコフェロール、またはニコチン酸トコフェロール等のビタミンＥ類、フッ化ナトリウム等を配合してもよい。薬効成分は単独または２種以上を組み合わせて配合することができる。

また、基剤として、例えば、アルコール類、シリコン、アパタイト、白色ワセリン、パラフィン、流動パラフィン、マイクロクリスタリンワックス、スクワラン、プラスチベース等を単独または２種以上を組み合わせて添加することも可能である。

なお、以上の任意成分の記載は例示であり、用い得る任意成分を限定するものではない。

本開示の口腔用組成物には、前記特定のニコチン酸化合物が含有されるため、唾液によるＣＰＣの殺菌力低下が抑制されている。このため、殺菌に要する時間が前記特定のニコチン酸化合物が含有されない場合に比べ、短くてすむ。よって、口腔ケアに要する時間を短縮することが可能になる。また、ＣＰＣの殺菌力は、口腔用組成物においては例えば歯周病菌の殺菌のために好ましく用いられる。このため、特に限定はされないが、本開示の口腔用組成物は、例えば口腔内歯周病菌保有対象（特に歯周病患者）のためにも好ましく用いることができる。またさらに、唾液によるＣＰＣの殺菌力低下は、個人差がある（例えば、唾液によるＣＰＣの殺菌力低下が著しい人もいれば、唾液によるＣＰＣの殺菌力低下が穏やかな人もいる）ことから、特に限定はされないが、本開示の口腔用組成物は、例えば唾液によるＣＰＣの殺菌力低下抑制が求められる対象（より具体的には、例えば、唾液によりＣＰＣの殺菌力が低下する対象、歯周病など菌による口腔内疾患を患っている対象等）のためにも好ましく用いることができる。また、対象としては、ヒトのみならず、非ヒト哺乳類も包含される。例えば、ペットや家畜も包含され得る。より具体的には、例えばイヌ、ネコ、サル、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、マウス、ラット等も包含され得る。

本開示は、ＣＰＣと前記特定のニコチン酸化合物とを組み合わせて用いることを含む、唾液によるＣＰＣ殺菌力低下抑制方法、並びに、ＣＰＣと前記特定のニコチン酸化合物とを組成物に含有させることを含む、口腔用組成物製造方法も包含する。

なお、本明細書において「含む」とは、「本質的にからなる」と、「からなる」をも包含する（The term "comprising" includes "consisting essentially of” and "consisting of."）。また、本開示は、本明細書に説明した構成要件を任意の組み合わせを全て包含する。

また、上述した本開示の各実施形態について説明した各種特性（性質、構造、機能等）は、本開示に包含される主題を特定するにあたり、どのように組み合わせられてもよい。すなわち、本開示には、本明細書に記載される組み合わせ可能な各特性のあらゆる組み合わせからなる主題が全て包含される。

以下、例を示して本開示の実施形態をより具体的に説明するが、本開示の実施形態は下記の例に限定されるものではない。

唾液採取
各被験者（被験者Ａ～Ｄ）に界面活性剤及び殺菌剤を含まない歯磨剤で歯磨き（ブラッシング）を行ってもらい、唾液（無刺激唾液）を１０ｍＬずつ採取した。なお、採取した唾液は冷蔵保存し、使用直前に、２３Ｇの注射針および１０ｍｌシリンジ（ともにテルモ社製）を用いて吸引と吐出を５回繰り返してから、使用に供した。

被験薬剤溶液の調製
塩化セチルピリジニウムを０．０５％（ｗ／ｖ）、及び、各ニコチン酸化合物を０．１、０．２５、若しくは０．５％（ｗ／ｖ）を含有する被験薬剤溶液を調製した。なお、当該被験薬剤溶液の調製にあたっては、ニコチン酸、イソニコチン酸、ニコチン酸メチル、及びニコチン酸アミドを含有する溶液については、水溶液を調製して、これを用いた。２－ヒドロキシニコチン酸及び２－クロロニコチン酸を含有する溶液については、終濃度５％（ｖ／ｖ）のＤＭＳＯ溶液を調製して、これを水で１０倍希釈して用いた。

なお、いずれの被験薬剤溶液も濃度は％（ｗ／ｖ）で示すが、これは％（ｗ／ｗ）の値とほとんど変わらない（％（ｗ／ｗ）の方が僅かに大きくなる程度である）ため、％（ｗ／ｗ）（すなわち、質量％）と解釈しても差し支えない。より具体的には、例えば、ＪＩＳ Ｋ ９７０２、ＪＩＳ Ｚ ８８０４より算出した５％（ｖ／ｖ）のＤＭＳＯ溶液の密度は、０．９９４ｇ／ｃｍ^３であるため、上記塩化セチルピリジニウム０．０５％（ｗ／ｖ）は、０．０５０３０１８１％（ｗ／ｗ）、上記各ニコチン酸化合物０．２５％（ｗ／ｖ）は０．２５１５０９０５質量％、０．５％（ｗ／ｖ）は０．５０３０１８１０質量％と計算できる。

殺菌試験
９６ウェルプレートＡ列に被験薬剤溶液を２００μＬずつ分注し、Ｂ～Ｈ列にＣＰＣ不活化及び口腔内細菌培養のためのＴＳＢ培地を２００μＬずつ分注した。

なお、ＴＳＢ培地はＣＰＣを不活化することができるため、当該培地の添加タイミングを調整することにより殺菌時間を調整することができる。ＴＳＢ培地は、Ｔｒｉｐｔｉｃａｓｅ Ｓｏｙ Ｂｒｏｔｈ（ＴＳＢ）３０ｇ、Ｙｅａｓｔ Ｅｘｔｒａｃｔ １ｇ、Ｈｅｍｉｎ／ｍｅｎａｄｉｏｎ ｓｏｌｕｔｉｏｎ １ｇ、レシチン ０．７ｇ、およびＴｗｅｅｎ８０ ５ｇを蒸留水に溶解させ、１Ｌにメスアップしたものをオートクレーブ滅菌して調製したものを用いた。Ｈｅｍｉｎ／ｍｅｎａｄｉｏｎ ｓｏｌｕｔｉｏｎは、Ｈｅｍｉｎ ０．２５ｇを１Ｎ ＮａＯＨ ５ｍｌに溶解し、蒸留水２０ｍｌを加えたのち、ｍｅｎａｄｉｏｎ（ＶｉｔａｍｉｎＫ３） ０．０２５ｇを９９％エタノール ２５ｍｌに溶解したものを混合して調製したものである。

前記Ａ列に唾液を２０μＬ添加し、ピペッティングした後、各時間ごとにＡ列からＢ～Ｈ列へ２０μＬずつ添加した。より具体的には、唾液２０μｌをＡ列に添加しピペッティングにて混合した時点を計測開始点とし、当該Ａ列の溶液２０μｌを、３０秒経過後にはＢ列に、６０秒経過後にはＣ列に、９０秒経過後にはＤ列に、１２０秒経過後にはＥ列に、１８０秒経過後にはＦ列に、２４０秒経過後にはＧ列に、３００秒経過後にはＨ列に、それぞれ添加しピペッティングにて混合した。その後、４８時間嫌気培養を行い、菌の生育の有無を目視で確認し、生死の判定を行った。より具体的には、目視にて培地が混濁している場合は細菌が増殖し、溶液中の細菌が完全に殺菌されていないと判定した。

３０秒、６０秒、９０秒、１２０秒、１８０秒、２４０秒、３００秒後にＡ列から採取した各溶液について判定を行い、初めて培地が混濁せず、溶液中の細菌が殺菌された時間を殺菌時間とした。

表１に、塩化セチルピリジニウム０．０５％（ｗ／ｖ）単独での各被験者の唾液に対する殺菌時間を１００％とした場合の、各ニコチン酸化合物を添加した際の殺菌時間を相対値で示す。例えば、被験者Ａ唾液に塩化セチルピリジニウム０．０５％（ｗ／ｖ）を混合したときの殺菌時間が１２０秒であり、被験者Ａ唾液に塩化セチルピリジニウム０．０５％（ｗ／ｖ）及びニコチン酸０．５％（ｗ／ｖ）を含有する被験薬剤溶液を混合したときの殺菌時間が６０秒であったとすると、この場合の殺菌時間相対値は５０％である。なお、殺菌時間相対値が空欄のところは、検討していないことを示す。

以下に処方例を示す。なお、以下の処方例を示す表に記載される各成分の数値は質量％を示す。

Claims (3)

1. 塩化セチルピリジニウム、並びに
   ニコチン酸及び２－ヒドロキシニコチン酸からなる群より選択される少なくとも１種のニコチン酸化合物
   を含有し、
   塩化セチルピリジニウムを０．０１～０．３質量％含有し、
   塩化セチルピリジニウム１質量部に対し、ニコチン酸化合物を１～２０質量部含有する、
   口腔用組成物。
2. 塩化セチルピリジニウムを０．０２～０．１５質量％含有する、請求項１に記載の口腔用組成物。
3. ニコチン酸化合物を０．０５～１質量％含有する、請求項１又は２に記載の口腔用組成物。