JP7531012B2 - Rosuvastatin calcium preparation and method for printing on film-coated tablets by laser irradiation - Google Patents
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Description
本発明は、保存安定性が向上したロスバスタチンカルシウム製剤及びレーザー照射によるフィルムコーティング錠の印字方法に関する。 The present invention relates to a rosuvastatin calcium formulation with improved storage stability and a method for printing on film-coated tablets by laser irradiation.
ロスバスタチンカルシウム （モノカルシウム ビス（（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）－７－｛４－（４－フルオロフェニル）－６－イソプロピル－２－［メタンスルホニル（メチル）アミノ］ピリミジン－５－イル｝－３，５－ジヒドロキシヘプト－６－エノエート； Monocalcium bis ((3R,5S,6E)-7-{4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methanesulfonyl (methyl) amino] pyrimidin-5-yl}-3,5-dihydroxyhept-6-enoate) は、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害作用を有するスタチン系の脂質異常症治療薬であり、現在、本邦では、塩野義製薬（株）から「クレストール」（登録商標）の販売名で、「高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症」を効能・効果とする１日１回経口投与の錠剤が市販されている。（非特許文献１）
ロスバスタチンカルシウムは、特許文献１～４に記載の方法で合成されることが報告されている。
また、非晶質ロスバスタチンカルシウムの製造方法は、特許文献５に記載されている。
ところで、非特許文献１には、混入する可能性がある類縁物質（分解生成物）として、ラクトン体（（３Ｒ，５Ｓ）ラクトン）及びケト誘導体（炭素－炭素二重結合に隣接しているヒドロキシ基が酸化されたケトン体）を挙げている。
特許文献６には、通常の貯蔵条件で十分安定な医薬製剤として、ケイ化微結晶セルロースとトウモロコシデンプンを含み、アルカリ剤が添加されていないロスバスタチンカルシウム含有医薬組成物が記載されている。
また、特許文献７には、ロスバスタチンカルシウム含有層を含む医薬製剤の製造方法が報告されており、ロスバスタチンカルシウムを含有するコーティング層には、安定剤を加えることができ、その安定剤として乳酸カルシウムなどの有機酸の医薬的に許容しうるカルシウム塩を挙げている。しかしながら、特許文献７では、ロスバスタチンカルシウムは、素錠中でなく、打錠後のコーティング層にのみ存在し、また具体的に乳酸カルシウムを安定化剤として使用した実施例等は開示されていない。なお特許文献７では、コア上に水中にロスバスタチンカルシウムとコーティングポリマーを含む溶液を噴霧コーティングすることにより錠剤を得ているので、ロスバスタチンカルシウムは水分で分解が促進される可能性があることから、製剤中の水分含量の管理が必要となる。
また特許文献８～１０にはＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の安定化剤として、乳酸カルシウムが例示されているが、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤としてロスバスタチンカルシウムは例示されておらず、また具体的に乳酸カルシウムを安定化剤として使用した実施例等は開示されていない。
一方、特許文献１１～１３によれば、従来のスタチン系製剤には、安定性向上のため、組成物の水溶液または水性分散液のｐＨを少なくとも８にするアルカリ性媒体（炭酸塩、重炭酸塩）の存在を必要とするが（特許文献１４）、ロスバスタチンカルシウムにおいては、調剤中のＰＨを調整することのみによって安定性を改善することは充分ではなく、カチオンが多価の無機塩である三塩基リン酸塩等を添加することで安定性が向上する旨、報告されている。
即ち、ロスバスタチンカルシウムを有効成分として含有する新規な安定な製剤を提供する為には、更なる安定化剤に関する鋭意研究を行うことが必要となる。
Rosuvastatin calcium (monocalcium bis((3R,5S,6E)-7-{4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methanesulfonyl(methyl)amino]pyrimidin-5-yl}-3,5-dihydroxyhept-6-enoate) is a statin-based drug for treating dyslipidemia that inhibits HMG CoA reductase. Currently, in Japan, Shionogi & Co., Ltd. has marketed it under the trade name "Crestor" (registered trademark) as a tablet for oral administration once a day, with efficacy and effect of "hypercholesterolemia, familial hypercholesterolemia" (Non-Patent Document 1).
Rosuvastatin calcium has been reported to be synthesized by the methods described in Patent Documents 1 to 4.
Furthermore, a method for preparing amorphous rosuvastatin calcium is described in Patent Document 5.
Incidentally, Non-Patent Document 1 lists lactones ((3R,5S) lactones) and keto derivatives (ketones in which a hydroxy group adjacent to a carbon-carbon double bond is oxidized) as related substances (decomposition products) that may be present.
Patent Document 6 describes a rosuvastatin calcium-containing pharmaceutical composition that contains silicified microcrystalline cellulose and corn starch and does not contain an alkaline agent, as a pharmaceutical preparation that is sufficiently stable under normal storage conditions.
In addition, Patent Document 7 reports a method for producing a pharmaceutical preparation containing a rosuvastatin calcium-containing layer, and describes that a stabilizer can be added to the coating layer containing rosuvastatin calcium, and exemplified as the stabilizer is a pharma- ceutically acceptable calcium salt of an organic acid such as calcium lactate. However, in Patent Document 7, rosuvastatin calcium is not present in the plain tablet, but only in the coating layer after tableting, and no examples are disclosed in which calcium lactate is specifically used as a stabilizer. In Patent Document 7, the tablet is obtained by spray-coating a solution containing rosuvastatin calcium and a coating polymer in water onto the core, and therefore, since the decomposition of rosuvastatin calcium may be accelerated by moisture, it is necessary to control the moisture content in the preparation.
Furthermore, Patent Documents 8 to 10 exemplify calcium lactate as a stabilizer for HMG CoA reductase inhibitors, but do not exemplify rosuvastatin calcium as an HMG CoA reductase inhibitor, and do not disclose any specific examples in which calcium lactate is used as a stabilizer.
On the other hand, according to Patent Documents 11 to 13, conventional statin preparations require the presence of an alkaline medium (carbonate, bicarbonate) that adjusts the pH of the aqueous solution or dispersion of the composition to at least 8 in order to improve stability (Patent Document 14), but it has been reported that in the case of rosuvastatin calcium, improving the stability only by adjusting the pH during preparation is not sufficient, and that the stability can be improved by adding a tribasic phosphate or the like, which is an inorganic salt with a polyvalent cation.
That is, in order to provide a novel stable preparation containing rosuvastatin calcium as an active ingredient, it is necessary to conduct further intensive research into stabilizers.
最近、薬剤師等の調剤行為時や患者の服用時におけるミスを防止する観点から、錠剤には、包装容器のみならず錠剤自体にも文字等の識別記号等を付すことが要望されている。
従来、錠剤の表面に識別記号等を表示する方法として、刻印や、オフセット印刷、インクジェット印刷が行われてきた。しかしながら、刻印では、マーキングできる情報量が少なく、また打刻不良を生じることがある。一方、オフセット印刷、インクジェット印刷では、インク汚れ・文字切れ等の不具合を生じることがある。
最近、錠剤表面にレーザー照射することで、錠剤表面に「識別記号」、「一般名」、「含量」、「会社名」をマーキングするＵＶレーザー印刷方法が各種文献等で紹介され、実際ＵＶレーザー印刷を用いた製品も上市されている。(特許文献１５～１７)
ＵＶレーザー印刷方法では、変色誘起酸化物(酸化チタン)が錠剤表面に存在することで識別記号等を灰色にマーキングがすることが可能となる。
そして、印字メカニズムとして、ＵＶレーザー照射を受けた酸化チタンから酸素が脱離することでチタン原子の存在比率が変化し、酸化チタンは白から灰色に変色することが報告されている。（非特許文献２）
ところで、有効成分の種類によっては、光に不安定なものがあり、かかる有効成分の製剤化においては着色剤として酸化チタンを使用することがある。フィルムコーティング錠において、コーティング層中の酸化チタンの量が少ない場合、光安定化効果が期待できないので、フィルムコーティング錠中の酸化チタンの割合が２５％を超える場合もあるが、かかる場合にＵＶレーザー印刷方法を使用すると印字が不鮮明となり、ＵＶレーザー印刷方法の使用を断念することもある。
なお特許文献１８には、レーザー光の曝露から光に対して不安定な薬物を保護し得るレーザー印刷用錠剤が記載されている。前記の錠剤では、異なる濃度の変色誘起組成物を含有する２層のコーティング錠を提案している。しかしながら、該文献の印字性評価は光に対して不安定な薬物を含有しないプラセボを用いて行っており、光に対して不安定な薬物を用いた場合、鮮明な印字が得られるか不明である。更に、該文献記載の素錠の１錠あたりの重量の記載がなく、素錠中の添加剤の種類や含有量、類縁物質が何であるか等の記載は一切ない。
Recently, from the viewpoint of preventing mistakes when pharmacists dispense medicines or when patients take medicines, there has been a demand for tablets to have identification marks such as letters on them as well as on their packaging containers.
Conventionally, methods for displaying identification symbols on the surface of tablets have been engraving, offset printing, and inkjet printing. However, engraving can only provide a small amount of information, and can sometimes result in stamping defects. On the other hand, offset printing and inkjet printing can sometimes result in problems such as ink stains and character breakage.
Recently, a UV laser printing method has been introduced in various documents, in which the surface of a tablet is irradiated with a laser to mark the tablet surface with an "identification code,""genericname,""content," and "company name," and products using UV laser printing have actually been put on the market (Patent Documents 15 to 17).
With the UV laser printing method, the presence of a discoloration-inducing oxide (titanium oxide) on the tablet surface makes it possible to mark identification symbols, etc. in gray.
It has been reported that the printing mechanism is that oxygen is released from titanium oxide irradiated with a UV laser, causing a change in the abundance ratio of titanium atoms, and the titanium oxide changes color from white to gray (Non-Patent Document 2).
However, some active ingredients are unstable to light, and titanium oxide may be used as a colorant in the formulation of such active ingredients. In film-coated tablets, when the amount of titanium oxide in the coating layer is small, the light stabilization effect cannot be expected, and the proportion of titanium oxide in the film-coated tablet may exceed 25%. In such cases, if a UV laser printing method is used, the printing becomes unclear, and the use of the UV laser printing method may be abandoned.
Patent Document 18 describes a laser-printable tablet that can protect a photo-unstable drug from exposure to laser light. The tablet proposes a two-layer coated tablet containing a discoloration-inducing composition of different concentrations. However, the printability evaluation in the document was performed using a placebo that does not contain a photo-unstable drug, and it is unclear whether clear printing can be obtained when a photo-unstable drug is used. Furthermore, there is no description of the weight per tablet of the uncoated tablet described in the document, and there is no description of the type and content of additives in the uncoated tablet, or what related substances are contained therein.
ロスバスタチンカルシウムを有効成分として含有する安定な製剤に関し、安定化剤としての三塩基リン酸塩を用いずに、製剤製造時及び製剤保存中に類縁物質であるラクトン体やケトン体の生成が抑制され、しかも良好な硬度を有する新規な錠剤を提供することが望まれている。
即ち、本発明の目的は、ロスバスタチンカルシウムを有効成分として含有する新規で安定な錠剤を提供することにある。
ＵＶレーザー印刷方法を用いフィルムコーティング錠にマーキングする方法に関し、光不安定物質を有効成分として含有するフィルムコーティング錠において、コーティング層中の酸化チタンの割合が２５％を超える場合、かかる場合にＵＶレーザー印刷方法を使用すると印字が不鮮明となることがあり、その改善方法の提供が望まれている。
即ち、本発明の目的はフィルムコーティング錠において、コーティング層中の酸化チタンの割合が２５％を超える場合でも、ＵＶレーザー印刷を可能とする新規な印刷方法を提供することにある。
また、本発明の目的は、光分解性の有効成分を含有するレーザー印刷用錠剤を提供することにある。
It is desired to provide a novel stable formulation containing rosuvastatin calcium as an active ingredient, which does not use a tribasic phosphate as a stabilizer, suppresses the production of related substances such as lactone bodies and ketone bodies during preparation and storage, and has good hardness.
That is, an object of the present invention is to provide a novel and stable tablet containing rosuvastatin calcium as an active ingredient.
With regard to a method of marking film-coated tablets using a UV laser printing method, when the proportion of titanium oxide in the coating layer of a film-coated tablet containing a light-unstable substance as an active ingredient exceeds 25%, the printing may become unclear when the UV laser printing method is used in such a case, and it is desired to provide a method of improving this.
That is, an object of the present invention is to provide a novel printing method which enables UV laser printing on film-coated tablets even when the proportion of titanium oxide in the coating layer exceeds 25%.
Another object of the present invention is to provide a tablet for laser printing which contains a photodegradable active ingredient.
本発明者らは、安定化剤として乳酸カルシウムを用いることで、類縁物質であるラクトン体やケトン体の生成が抑制され、しかも良好な硬度を有するロスバスタチンカルシウムを有効成分として含有する安定な錠剤を得ることができることを見いだし、本発明を完成した。
即ち、本発明はロスバスタチンカルシウムと乳酸カルシウムを含有する混合物を打錠してなる錠剤に関する。
また、本発明はロスバスタチンカルシウム、乳酸カルシウム、賦形剤、崩壊剤及び滑沢剤を混合した後、直打法によりロスバスタチンカルシウムを有効成分として含有する錠剤の製造する方法に関する。
The inventors have discovered that the use of calcium lactate as a stabilizer suppresses the production of related substances such as lactone bodies and ketone bodies, and also makes it possible to obtain stable tablets containing rosuvastatin calcium as an active ingredient and having good hardness, and have completed the present invention.
That is, the present invention relates to a tablet obtained by compressing a mixture containing rosuvastatin calcium and calcium lactate.
The present invention also relates to a method for producing tablets containing rosuvastatin calcium as an active ingredient by mixing rosuvastatin calcium, calcium lactate, an excipient, a disintegrant and a lubricant, followed by direct compression.
一方、本発明者らは、ＵＶレーザー印刷方法を用い、光不安定物質を有効成分として含有するフィルムコーティング錠のマーキング方法に関し、フィルムコーティング層を複数とし、素錠に近いフィルムコーティング層の酸化チタンの量は、光不安定物質の光分解を抑制できる量とし、一方、最も外側のフィルムコーティング層の酸化チタンの量をレーザー印字で鮮明な文字等が表示できる範囲とすることで、光不安定物質を有効成分として含有するフィルムコーティング錠でも鮮明な文字等の印字が可能となることを見いだし、本発明を完成した。
即ち、本発明は光分解性の有効成分を含有する素錠に、層中１８％以上の酸化チタンを含有するアンダーコーティングと層中０．１～１０％の酸化チタンを含有するオーバーコーティングを施してなるフィルムコーティング錠に関する。
また、本発明は光分解性の有効成分を含有する素錠に、最も外側にあるコーティング層に０．１～１０％の酸化チタンを含有する、複数のコーティングを施してなるフィルムコーティング錠の錠剤表面にレーザーを照射することによるマーキング方法に関する。
さらにまた本発明は、光分解性の有効成分を含有する素錠に、層中１８％以上の酸化チタンを含有するアンダーコーティングと層中０．１～１０％の酸化チタンを含有するオーバーコーティングを施し、次いで該フィルムコーティング錠の錠剤表面にレーザーを照射することによるマーキング方法に関する。
On the other hand, the present inventors have discovered that, in a method of marking a film-coated tablet containing a photolabile substance as an active ingredient using a UV laser printing method, it is possible to print clear characters, etc. on a film-coated tablet containing a photolabile substance as an active ingredient by providing multiple film-coating layers, adjusting the amount of titanium oxide in the film-coating layer closest to the plain tablet to an amount that can suppress photodecomposition of the photolabile substance, and adjusting the amount of titanium oxide in the outermost film-coating layer to a range that allows clear characters, etc. to be displayed by laser printing, and have completed the present invention.
That is, the present invention relates to a film-coated tablet comprising an undercoating layer containing 18% or more titanium oxide and an overcoating layer containing 0.1 to 10% titanium oxide on an uncoated tablet containing a photodegradable active ingredient.
The present invention also relates to a method for marking by irradiating a laser onto the surface of a film-coated tablet which is formed by applying multiple coatings to an uncoated tablet containing a photodegradable active ingredient, the outermost coating layer of which contains 0.1 to 10% titanium oxide.
Furthermore, the present invention relates to a method for marking a plain tablet containing a photodegradable active ingredient by applying an undercoating containing 18% or more titanium oxide in the layer and an overcoating containing 0.1 to 10% titanium oxide in the layer to the plain tablet, and then irradiating the tablet surface of the film-coated tablet with a laser.
本発明のロスバスタチンカルシウムを有効成分として含有する錠剤は、類縁物質であるラクトン体やケトン体の生成が抑制され、しかも良好な硬度を有し、しかも簡便な方法で製造することができる。
また、本発明のＵＶレーザー印刷方法を用いることで、光不安定物質を有効成分として含有するフィルムコーティング錠についても、鮮明な識別記号等のマーキングが可能となる。
The tablet of the present invention containing rosuvastatin calcium as an active ingredient suppresses the production of related substances such as lactone bodies and ketone bodies, has good hardness, and can be produced by a simple method.
Furthermore, by using the UV laser printing method of the present invention, it is possible to print clear markings such as identification symbols even on film-coated tablets that contain a light-unstable substance as an active ingredient.
本発明を更に詳細に説明する。
（１）
本発明は、ロスバスタチンまたは薬学的に許容可能なその塩を含有する固形製剤であって、乳酸のアルカリ土類金属塩もしくはアルカリ金属塩を含有することを特徴とする固形製剤に関する。
（２）
本発明は、ロスバスタチンカルシウムと乳酸カルシウムを含有する混合物を打錠してなる錠剤に関する。
（３）
本発明は、ロスバスタチンカルシウムと乳酸カルシウムを重量比 １：１０～５：１の割合で混合して得られる混合物を用いる上記（２）記載の錠剤に関する。
（４）
本発明は、ロスバスタチンカルシウムと乳酸カルシウムを重量比 １：１～１：５の割合で混合して得られる混合物を用いる上記（２）記載の錠剤に関する。
（５）
本発明は、添加剤として、賦形剤、崩壊剤及び滑沢剤を含有する上記（２）～（４）の何れか１項記載の錠剤に関する。
（６）
本発明は、ロスバスタチンカルシウムを錠剤の１～４０重量％含有している上記（５）記載の錠剤に関する。
（７）
本発明は、賦形剤を錠剤の３０～９０重量％含有している上記（５）記載の錠剤に関する。
（８）
本発明は、崩壊剤を錠剤の２～１０重量％含有している上記（５）記載の錠剤に関する。
（９）
本発明は、滑沢剤を錠剤の０．５～３重量％含有している上記（５）記載の錠剤に関する。
（１０）
本発明は、賦形剤が乳糖、結晶セルロール、マンニトール、デンプンから選択される１又は２以上のものである上記（５）記載の錠剤に関する。
（１１）
本発明は、崩壊剤がクロスポピドン、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムから選択される１又は２以上のものである上記（５）記載の錠剤に関する。
（１２）
本発明は、滑沢剤がステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、タルクから選択される１又は２以上のものである上記（５）記載の錠剤に関する。
（１３）
本発明は、ロスバスタチンカルシウムがアモルファスである上記（２）～（１２）の何れか１項記載の錠剤に関する。
（１４）
本発明は、素錠にフィルムコーティングが施されている上記（２）～（１３）の何れか１項記載の錠剤に関する。
（１５）
本発明は、フィルム層に酸化チタン、三二酸化鉄及び／又は黄色三二酸化鉄を含有する上記（１４）記載の錠剤に関する。
（１６）
本発明は、ロスバスタチンカルシウム、乳酸カルシウム、賦形剤、崩壊剤及び滑沢剤を混合した後、直打法によるロスバスタチンカルシウムを有効成分として含有する錠剤の製造方法に関する。
（１７）
本発明は、素錠にフィルムコーティングを施す上記（１６）記載の製造方法に関する。
（１８）
本発明は、フィルム層に酸化チタン、三二酸化鉄及び／又は黄色三二酸化鉄を含有する上記（１７）記載の製造方法に関する。
The present invention will now be described in further detail.
(1)
The present invention relates to a solid formulation containing rosuvastatin or a pharma- ceutically acceptable salt thereof, characterized in that the solid formulation contains an alkaline earth metal salt or an alkali metal salt of lactic acid.
(2)
The present invention relates to a tablet obtained by compressing a mixture containing rosuvastatin calcium and calcium lactate.
(3)
The present invention relates to the tablet according to the above (2), which uses a mixture obtained by mixing rosuvastatin calcium and calcium lactate in a weight ratio of 1:10 to 5:1.
(4)
The present invention relates to the tablet according to the above (2), which uses a mixture obtained by mixing rosuvastatin calcium and calcium lactate in a weight ratio of 1:1 to 1:5.
(5)
The present invention relates to the tablet according to any one of the above (2) to (4), which contains an excipient, a disintegrant and a lubricant as additives.
(6)
The present invention relates to the tablet according to the above (5), which contains rosuvastatin calcium in an amount of 1 to 40% by weight of the tablet.
(7)
The present invention relates to the tablet according to the above (5), which contains an excipient in an amount of 30 to 90% by weight of the tablet.
(8)
The present invention relates to the tablet according to the above (5), which contains a disintegrant in an amount of 2 to 10% by weight of the tablet.
(9)
The present invention relates to the tablet according to the above (5), which contains a lubricant in an amount of 0.5 to 3% by weight of the tablet.
(10)
The present invention relates to the tablet according to the above (5), wherein the excipient is one or more selected from the group consisting of lactose, crystalline cellulose, mannitol, and starch.
(11)
The present invention relates to the tablet according to the above (5), wherein the disintegrant is one or more selected from the group consisting of crospovidone, croscarmellose sodium, and sodium starch glycolate.
(12)
The present invention relates to the tablet according to the above (5), wherein the lubricant is one or more selected from magnesium stearate, stearic acid, calcium stearate, and talc.
(13)
The present invention relates to the tablet according to any one of the above (2) to (12), wherein the rosuvastatin calcium is amorphous.
(14)
The present invention relates to the tablet according to any one of the above (2) to (13), which is a plain tablet that is film-coated.
(15)
The present invention relates to the tablet according to the above (14), wherein the film layer contains titanium oxide, ferric oxide and/or yellow ferric oxide.
(16)
The present invention relates to a method for producing tablets containing rosuvastatin calcium as an active ingredient by mixing rosuvastatin calcium, calcium lactate, an excipient, a disintegrant and a lubricant, and then subjecting the mixture to a direct compression method.
(17)
The present invention relates to the production method described in (16) above, in which a film coating is applied to a plain tablet.
(18)
The present invention relates to the method for producing a film comprising titanium oxide, ferric oxide and/or yellow ferric oxide in the film layer (17).
（１９）
本発明は、フィルムコーティングを有する固形製剤であって、素錠部分に光安定化剤を含有し、フィルムコーティング中に約０．１％～約１０％の酸化チタンを含有することを特徴とする固形製剤に関する。
（２０）
本発明は、二重フィルムコーティングを有する固形製剤であって、内層のフィルムコーティング中に光安定化剤を含有し、外層のフィルムコーティング中に約０．１％～約１０％の酸化チタンを含有することを特徴とする固形製剤に関する。
（２１）
本発明は、光分解性の有効成分を含有する素錠に、層中１８％以上の酸化チタンを含有するアンダーコーティングと層中０．１～１０％の酸化チタンを含有するオーバーコーティングを施してなるフィルムコーティング錠に関する。
（２２）
本発明は、光分解性の有効成分を含有する素錠に、層中２０～４０％の酸化チタンを含有するアンダーコーティングと層中０．５～５％の酸化チタンを含有するオーバーコーティングを施してなるフィルムコーティング錠に関する。
（２３）
本発明は、１０～５００Ｎの硬度を有する上記（２）～（１５）及び（１９）～（２２）の何れか１項記載の錠剤に関する。
（２４）
本発明は、フィルムコーティングを有する固形製剤であって、素錠部分に光安定化剤を含有し、フィルムコーティング中に約０．１％～約１０％の酸化チタンを含有することを特徴とする固形製剤の表面にレーザーを照射することによるマーキング方法に関する。
（２５）
本発明は、二重フィルムコーティングを有する固形製剤であって、内層のフィルムコーティング中に光安定化剤を含有し、外層のフィルムコーティング中に約０．１％～約１０％の酸化チタンを含有することを特徴とする固形製剤の表面にレーザーを照射することによるマーキング方法に関する。
（２６）
本発明は、光分解性の有効成分を含有する素錠に最も外側にあるコーティング層に０．１～１０％の酸化チタンを含有する、複数のコーティングを施してなるフィルムコーティング錠の錠剤表面にレーザーを照射することによるマーキング方法に関する。
（２７）
本発明は、光分解性の有効成分を含有する素錠に、層中１８％以上の酸化チタンを含有するアンダーコーティングと層中０．１～１０％の酸化チタンを含有するオーバーコーティングを施し、次いで該フィルムコーティング錠の錠剤表面にレーザーを照射することによるマーキング方法に関する。
（２８）
本発明は、光分解性の有効成分を含有する素錠に、層中２０～４０％の酸化チタンを含有するアンダーコーティングと層中０．５～５％の酸化チタンを含有するオーバーコーティングを施し、次いで該フィルムコーティング錠の錠剤表面にレーザーを照射することによるマーキング方法に関する。
（２９）
本発明は、ＵＶレーザー光の波長が３５０～３６０ｎｍで、出力が０．１～１０Ｗであるレーザー出力装置による上記（２４）～（２８）記載の錠剤のマーキング方法に関する。
（３０）
本発明は、フィルムコーティングを有する固形製剤であって、素錠部分に光安定化剤を含有し、フィルムコーティング中に約０．１％～約１０％の酸化チタンを含有することを特徴とする上記（１４）又は（１５）の何れかに記載の製剤に関する。
（３１）
本発明は、二重フィルムコーティングを有する固形製剤であって、内層のフィルムコーティング中に光安定化剤を含有し、外層のフィルムコーティング中に約０．１％～約１０％の酸化チタンを含有することを特徴とする上記（１４）又は（１５）の何れかに記載の製剤に関する。
（３２）
本発明は、光分解性の有効成分を含有する素錠に、層中１８％以上の酸化チタンを含有するアンダーコーティングと層中０．１～１０％の酸化チタンを含有するオーバーコーティングを施してなるフィルムコーティング錠である、上記（１４）又は（１５）の何れかに記載の製剤に関する。
（３３）
本発明は、光分解性の有効成分を含有する素錠に、層中２０～４０％の酸化チタンを含有するアンダーコーティングと層中０．５～５％の酸化チタンを含有するオーバーコーティングを施してなるフィルムコーティング錠である、上記（１４）又は（１５）の何れかに記載の製剤に関する。
（３４）
本発明は、フィルムコーティング層に可塑剤としてトリアセチンを含有する上記（１４）、（１５）又は（３０）～（３３）の何れかに記載の製剤に関する。
（３５）
本発明は、１０～５００Ｎの硬度を有する上記（３０）～（３４）の何れかに記載の製剤に関する。
（３６）
本発明は、フィルムコーティング層に可塑剤としてトリアセチンを含有する上記（１４）又は（１５）の何れかに記載の製剤に関する。
（３７）
本発明は、フィルムコーティング層に可塑剤を含有する上記（１４）、（１５）、（１９）～（２３）又は（３０）～（３３）の何れかに記載の製剤に関する。
（３８）
本発明は、フィルムコーティング層に可塑剤を含有する上記（１７）、（１８）、（２４）～（２９）の何れかに記載の方法に関する。
(19)
The present invention relates to a solid preparation having a film coating, characterized in that the core tablet portion contains a light stabilizer and the film coating contains about 0.1% to about 10% titanium oxide.
(20)
The present invention relates to a solid preparation having a double film coating, characterized in that the inner film coating contains a light stabilizer and the outer film coating contains about 0.1% to about 10% titanium oxide.
(21)
The present invention relates to a film-coated tablet comprising an undercoating layer containing 18% or more titanium oxide and an overcoating layer containing 0.1 to 10% titanium oxide on an uncoated tablet containing a photodegradable active ingredient.
(22)
The present invention relates to a film-coated tablet comprising an uncoated tablet containing a photodegradable active ingredient, an undercoating layer containing 20 to 40% titanium oxide, and an overcoating layer containing 0.5 to 5% titanium oxide.
(23)
The present invention relates to the tablet according to any one of the above (2) to (15) and (19) to (22), which has a hardness of 10 to 500 N.
(24)
The present invention relates to a method for marking a surface of a film-coated solid preparation, the solid preparation being characterized in that the uncoated tablet portion contains a light stabilizer and the film coating contains about 0.1% to about 10% titanium oxide, by irradiating the surface of the solid preparation with a laser.
(25)
The present invention relates to a method for marking a solid preparation having a double film coating, the solid preparation being characterized in that the inner film coating contains a light stabilizer and the outer film coating contains about 0.1% to about 10% titanium oxide by irradiating the surface of the solid preparation with a laser.
(26)
The present invention relates to a method for marking by irradiating a laser onto the tablet surface of a film-coated tablet having multiple coatings, the outermost coating layer of which contains 0.1 to 10% titanium oxide on a plain tablet containing a photodegradable active ingredient.
(27)
The present invention relates to a method for marking a plain tablet containing a photodegradable active ingredient by applying an undercoating containing 18% or more titanium oxide in the layer and an overcoating containing 0.1 to 10% titanium oxide in the layer to the plain tablet, and then irradiating the tablet surface of the film-coated tablet with a laser.
(28)
The present invention relates to a method for marking a plain tablet containing a photodegradable active ingredient by applying an undercoating containing 20 to 40% titanium oxide in the layer and an overcoating containing 0.5 to 5% titanium oxide in the layer to the film-coated tablet, and then irradiating the tablet surface of the film-coated tablet with a laser.
(29)
The present invention relates to the tablet marking method according to any one of (24) to (28) above, using a laser output device having a UV laser beam with a wavelength of 350 to 360 nm and an output of 0.1 to 10 W.
(30)
The present invention relates to a solid preparation having a film coating, characterized in that the uncoated tablet portion contains a light stabilizer and the film coating contains about 0.1% to about 10% titanium oxide, as described in either (14) or (15) above.
(31)
The present invention relates to a solid preparation having a double film coating, characterized in that the inner film coating contains a light stabilizer and the outer film coating contains about 0.1% to about 10% titanium oxide, as described in either (14) or (15) above.
(32)
The present invention relates to the preparation according to either of the above (14) or (15), which is a film-coated tablet comprising an undercoating containing 18% or more titanium oxide in the layer and an overcoating containing 0.1 to 10% titanium oxide in the layer, on an uncoated tablet containing a photodegradable active ingredient.
(33)
The present invention relates to the preparation according to either of the above (14) or (15), which is a film-coated tablet comprising an undercoating layer containing 20 to 40% titanium oxide and an overcoating layer containing 0.5 to 5% titanium oxide on an uncoated tablet containing a photodegradable active ingredient.
(34)
The present invention relates to the preparation according to any one of the above (14), (15), or (30) to (33), wherein the film coating layer contains triacetin as a plasticizer.
(35)
The present invention relates to the preparation according to any one of the above (30) to (34), which has a hardness of 10 to 500 N.
(36)
The present invention relates to the preparation according to either of the above (14) or (15), wherein the film coating layer contains triacetin as a plasticizer.
(37)
The present invention relates to the preparation according to any one of the above (14), (15), (19) to (23), or (30) to (33), wherein the film coating layer contains a plasticizer.
(38)
The present invention relates to the method according to any one of the above (17), (18), and (24) to (29), wherein the film coating layer contains a plasticizer.
本発明の保存安定性が向上したロスバスタチンカルシウムを有効成分として含有する錠剤の一般的な製法を次に示す。
（１）ロスバスタチンカルシウム、賦形剤、崩壊剤及び乳酸カルシウム水和物を混合機に入れ、混合する。
（２）次いで得られた混合物に滑沢剤を入れ、さらに混合する。
（３）得られた混合物を、打錠機を用い打錠する。
（４）得られた錠剤にフィルムコーティングを施す。
A general method for producing tablets containing rosuvastatin calcium having improved storage stability according to the present invention as an active ingredient will be described below.
(1) Rosuvastatin calcium, excipients, disintegrants and calcium lactate hydrate are placed in a mixer and mixed.
(2) A lubricant is then added to the resulting mixture and further mixed.
(3) The resulting mixture is compressed into tablets using a tablet press.
(4) The obtained tablets are subjected to a film coating.
ロスバスタチンカルシウムは、錠剤（素錠）の１～４０重量％、好ましくは２．５～１０重量％含有する。
安定化剤である乳酸カルシウム水和物は、錠剤（素錠）の３～３０重量％、好ましくは５～２０重量％含有する。
賦形剤としては、乳糖、結晶セルロール、マンニトール、デンプンから選択される１又は２以上のものを用いることができ、好ましくは乳糖、結晶セルロールが挙げられる。
崩壊剤としては、クロスポピドン、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムから選択される１又は２以上のものを用いることができ、好ましくはクロスポピドンが挙がられる。
滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、タルクからから選択される１又は２以上のものを用いることができ、好ましくはステアリン酸マグネシウムが挙げられる。
可塑剤としては、PEG、トリアセチン、クエン酸トリエチル、グリセリン等が使用できる。
その他、ポビドン等の結合剤、ブチルヒドロキシトルエン等の安定化剤も使用することもできる。
光安定化剤としては、酸化チタン、酸化鉄(黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄)、タール系色素（食用黄色５号、黄色４号、それらのアルミニウムレーキ）等が挙げられる。
光安定化剤の量は、素錠中（例えば、上記(１９)、（２４）及び（３０）～（３７）の素錠中）に含有する場合は、主薬や他の添加剤の種類や含量によるが、素錠中、０．０１～４０重量％が好ましく、より好ましくは０．５～３０重量％である。例えば、光安定化剤の量は、素錠中１～３重量％であっても、２０～３０重量％であってもよい。
光安定化剤が内層（アンダーコーティング）のフィルムコーティング中（例えば、上記（２０）～（２２）、（２５）～（２８）及び（３１）～（３７）の内層のフィルムコーティング中）に含有する場合は、光安定化剤の量は、内層のコーティング層中に存在する他の添加剤の種類や含量によるが、内層のフィルムコーティング中、５～７０重量％が好ましく、より好ましくは１０～４０重量％、さらに好ましくは１５～２５重量％である。
例えば、内層は、酸化チタンと酸化鉄（例えば、黄色三二酸化鉄及び/又は三二酸化鉄）を１０～３５重量％、好ましくは１０～３０重量％、より好ましくは１５～２５重量％含んでもよい。そして、酸化鉄の含量は、酸化チタンの含量に対して、２～２０重量％、好ましくは３～１２重量％であってもよい。また、例えば、内層は、酸化チタンを１０～４０重量％、好ましくは１５～２５重量％、及び／又は酸化鉄（例えば、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄）を０．１～５重量％、好ましくは１～２重量％含んでもよい。
光安定化剤が外層（オーバーコーティング）中（例えば、上記（２０）～（２２）、（２５）～（２８）及び（３１）～（３７）の外層中）に含まれる場合は、光安定化剤の量は、外層のコーティング層中に存在する他の添加剤の種類や含量によるが、外層のフィルムコーティング中、１～１５重量％が好ましく、より好ましくは１～１０重量％、さらに好ましくは３～１０重量％である。例えば、外層は、酸化チタンと酸化鉄（例えば、黄色三二酸化鉄及び/又は三二酸化鉄）を１～１５重量％、好ましくは３～１０重量％、より好ましくは４～６重量％含んでもよい。そして、酸化鉄の含量は、酸化チタンの含量に対して、１～４０重量％、好ましくは３～４０重量％、例えば、３～１０重量％又は１５～４０重量％であってもよい。また、例えば、外層は、酸化チタンを１～１０重量％、好ましくは２～５重量％、より好ましくは３～５重量％、及び／又は酸化鉄（例えば、黄色三二酸化鉄及び/又は三二酸化鉄）を０．１～３重量％、好ましくは１～２重量％含んでもよい。
外層が黄色三二酸化鉄又は三二酸化鉄を含む場合、錠剤内部の黄変が分かりにくく、酸化チタンを用いたレーザー印刷時に印字が見えやすくなる。この目的で、外層は１～３重量％、好ましくは１～２重量％の黄色三二酸化鉄又は三二酸化鉄を含んでもよい。
フィルムコーティング層の量は当業者が適宜設定でき、素錠中の光分解性の有効成分の光安定性を高めることができる。例えば、フェイルコーティング層の量は、錠剤の２．５重量％～２０重量％、好ましくは３重量％～１０重量％、より好ましくは３．２重量％～６．３重量％であり得る。フィルムコーティングが多層の場合、各層の重量は同じであっても異なってもよく、例えば２層の場合、外層と内層の重量は同じであっても異なってもよい。外層と内層の膜厚は特に限定されず、例えば、１μｍ以上１００μｍ以下であり得る。錠剤中の有効成分がロスバスタチンの場合、コーティング層が錠剤の２．０％では１２０万ｌｕｘの光暴露により光分解物が見られたが、コーティング層が錠剤の３．２％及び６．３％では光分解物は検出されなかった。
上記の素錠は湿式造粒、直打法等で製造できるが、直打法で製造することが好ましい。
得られた素錠には、ロスバスタチンカルシウムが光に対し不安定であることから着色料を含有したフィルムコーティングを施すことが好ましい。
かかるフィルムコーティング層には、ＨＰＣ、ヒプロメロース等のコーティング剤、ＰＥＧ、トリアセチン等の可塑剤、タルク、酸化チタン、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄等の着色剤、カルナウバロウ等の光沢剤を含有することができる。
次に本発明の保存安定性試験の結果を示す。
実施例１，２、３（表１～３参照）で得られた本発明の錠剤は、実施例４及び参考例１記載のように類縁物質であるケトン体、ラクトン体の生成が抑制された優れた保存安定性を有することが明らかになった。（表５～８参照）
なお、参考例１で、炭酸水素ナトリウムも比較的良好な保存安定性を有することが明らかになった。
また、本発明の錠剤（２層のフィルムコーティング錠）に関し、各種ｐＨにおいて溶出試験を行った結果、市販製剤と同様な溶出パターンを示した。
更に、本発明の錠剤（２層のフィルムコーティング錠）に関し光安定試験を行った結果、市販製剤と同等又はそれ以上の光安定化効果を示した。
本発明の錠剤において、素錠を直打法により製造する場合、水を用いる湿式造粒法や特許文献７のような水分含量の慎重な管理を必要としない。
実施例１２から明らかなようにロスバスタチンを素錠中に含むフィルムコーティング錠において、酸化チタンの量は、１０％では遮光の効果が低く、３０％では錠剤の表面が荒れ、約２０％が好ましい。
実施例１３から明らかなようにロスバスタチンを素錠中に含むフィルムコーティング錠において、可塑剤としては、ＰＥＧは好ましくなく、トリアセチンを用いることが好ましい。
Rosuvastatin calcium is contained in an amount of 1 to 40% by weight, preferably 2.5 to 10% by weight, of the tablet (uncoated tablet).
The calcium lactate hydrate, which is a stabilizer, is contained in an amount of 3 to 30% by weight, preferably 5 to 20% by weight, of the tablet (uncoated tablet).
The excipient may be one or more selected from lactose, crystalline cellulose, mannitol, and starch, and is preferably lactose or crystalline cellulose.
The disintegrant may be one or more selected from crospovidone, croscarmellose sodium, and sodium starch glycolate, with crospovidone being preferred.
As the lubricant, one or more selected from magnesium stearate, stearic acid, calcium stearate, and talc can be used, and magnesium stearate is preferred.
As the plasticizer, PEG, triacetin, triethyl citrate, glycerin, etc. can be used.
In addition, a binder such as povidone, and a stabilizer such as butylhydroxytoluene can also be used.
Examples of light stabilizers include titanium oxide, iron oxide (yellow ferric oxide, ferric oxide), tar-based dyes (food yellow No. 5, food yellow No. 4, and aluminum lakes thereof).
The amount of the light stabilizer in the uncoated tablet (e.g., the uncoated tablets of (19), (24), and (30) to (37) above) depends on the type and content of the active ingredient and other additives, but is preferably 0.01 to 40% by weight, more preferably 0.5 to 30% by weight. For example, the amount of the light stabilizer in the uncoated tablet may be 1 to 3% by weight or 20 to 30% by weight.
When a light stabilizer is contained in the film coating of the inner layer (undercoating) (for example, in the film coating of the inner layers (20) to (22), (25) to (28), and (31) to (37) above), the amount of the light stabilizer in the film coating of the inner layer is preferably 5 to 70% by weight, more preferably 10 to 40% by weight, and even more preferably 15 to 25% by weight, depending on the type and content of other additives present in the inner coating layer.
For example, the inner layer may contain 10 to 35% by weight, preferably 10 to 30% by weight, more preferably 15 to 25% by weight, of titanium oxide and iron oxide (e.g., yellow ferric oxide and/or ferric oxide). The content of iron oxide may be 2 to 20% by weight, preferably 3 to 12% by weight, based on the content of titanium oxide. For example, the inner layer may contain 10 to 40% by weight, preferably 15 to 25% by weight, of titanium oxide and/or 0.1 to 5% by weight, preferably 1 to 2% by weight of iron oxide (e.g., yellow ferric oxide, ferric oxide).
When a light stabilizer is contained in the outer layer (overcoating) (e.g., in the outer layers of (20) to (22), (25) to (28), and (31) to (37) above), the amount of the light stabilizer in the outer film coating is preferably 1 to 15 wt %, more preferably 1 to 10 wt %, and even more preferably 3 to 10 wt %, depending on the type and content of other additives present in the outer coating layer. For example, the outer layer may contain 1 to 15 wt %, preferably 3 to 10 wt %, and more preferably 4 to 6 wt % of titanium oxide and iron oxide (e.g., yellow ferric oxide and/or ferric oxide). The content of the iron oxide may be 1 to 40 wt %, preferably 3 to 40 wt %, for example 3 to 10 wt % or 15 to 40 wt %, based on the content of titanium oxide. For example, the outer layer may also contain 1 to 10 wt %, preferably 2 to 5 wt %, and more preferably 3 to 5 wt % titanium oxide, and/or 0.1 to 3 wt %, preferably 1 to 2 wt % iron oxide (e.g., yellow ferric oxide and/or ferric oxide).
When the outer layer contains yellow ferric oxide or ferric oxide, yellowing inside the tablet is less noticeable and printing is more easily visible during laser printing using titanium oxide. For this purpose, the outer layer may contain 1 to 3% by weight, preferably 1 to 2% by weight, of yellow ferric oxide or ferric oxide.
The amount of the film coating layer can be appropriately set by those skilled in the art, and can increase the photostability of the photodegradable active ingredient in the plain tablet. For example, the amount of the film coating layer can be 2.5% to 20% by weight of the tablet, preferably 3% to 10% by weight, more preferably 3.2% to 6.3% by weight. When the film coating is multi-layered, the weights of the layers may be the same or different, for example, when it is two-layered, the weights of the outer layer and the inner layer may be the same or different. The thickness of the outer layer and the inner layer is not particularly limited, and can be, for example, 1 μm or more and 100 μm or less. When the active ingredient in the tablet is rosuvastatin, photodegradation products were observed when the coating layer was 2.0% of the tablet by exposure to light at 1.2 million lux, but no photodegradation products were detected when the coating layer was 3.2% and 6.3% of the tablet.
The above uncoated tablets can be produced by wet granulation, direct compression, etc., but are preferably produced by the direct compression method.
Since rosuvastatin calcium is unstable to light, it is preferable to apply a film coating containing a coloring agent to the obtained plain tablet.
Such a film coating layer may contain a coating agent such as HPC or hypromellose, a plasticizer such as PEG or triacetin, a colorant such as talc, titanium oxide, yellow ferric oxide or ferric oxide, or a gloss agent such as carnauba wax.
Next, the results of the storage stability test of the present invention are shown.
It was revealed that the tablets of the present invention obtained in Examples 1, 2, and 3 (see Tables 1 to 3) have excellent storage stability with suppressed production of related substances such as ketone bodies and lactone bodies, as described in Example 4 and Reference Example 1 (see Tables 5 to 8).
In addition, it was revealed in Reference Example 1 that sodium hydrogen carbonate also has relatively good storage stability.
Furthermore, the tablets of the present invention (two-layer film-coated tablets) were subjected to dissolution tests at various pH levels, and showed a dissolution pattern similar to that of the commercially available formulation.
Furthermore, a photostability test was carried out on the tablet of the present invention (two-layer film-coated tablet), and the tablet showed a photostability effect equal to or greater than that of the commercially available preparation.
In the case of the tablet of the present invention, when the uncoated tablet is produced by the direct compression method, it is not necessary to use the wet granulation method using water or to carefully control the water content as in Patent Document 7.
As is clear from Example 12, in the film-coated tablets containing rosuvastatin in the uncoated tablets, the amount of titanium oxide is preferably about 20%, since a 10% amount gives a low light-shielding effect and a 30% amount causes the tablet surface to become rough.
As is clear from Example 13, in the film-coated tablets containing rosuvastatin in the uncoated tablets, PEG is not preferred as a plasticizer, and triacetin is preferred.
次に本発明のレーザー照射によるフィルムコーティング錠の印字方法について述べる。
通常のフィルムコーティング錠のマーキングに関しては、酸化チタンがフィルム組成中の０．５～５％程度が最も発色が良く、2５％以上になると、ヒュームが発生し、発色が悪くなる傾向にある。しかしながら、光に弱い製剤では、酸化チタンが２０％を超える、例えば、2５～3５％加えることもあり、配合割合が多い製剤においてもレーザー照射によるフィルムコーティング錠のマーキングを行うことができる印字方法は有用である。
本発明では、光分解性の有効成分を含有する素錠に、層中１８％以上の酸化チタンを含有するアンダーコーティングと層中０．～１０％の酸化チタンを含有するオーバーコーティングを施してなるフィルムコーティング錠、好ましくは光分解性の有効成分を含有する素錠に、層中１５～３０％の酸化チタンを含有するアンダーコーティングと層中１～５％の酸化チタンを含有するオーバーコーティングを施してなるフィルムコーティング錠に対し、レーザー照射することでマーキングすることができる。
また、本発明では、（１）光分解性の有効成分を含有する素錠に最も外側にあるコーティング層に０．３～１０％の酸化チタンを含有する、複数のコーティングを施してなるフィルムコーティング錠の錠剤表面にレーザーを照射すること、好ましくは、（２）光分解性の有効成分を含有する素錠に、層中１３％以上の酸化チタンを含有するアンダーコーティングと層中０．３～１０％の酸化チタンを含有するオーバーコーティングを施し、次いで該フィルムコーティング錠の錠剤表面にレーザーを照射すること、更に好ましくは、（３）光分解性の有効成分を含有する素錠に、層中１５～３０％の酸化チタンを含有するアンダーコーティングと層中１～５％の酸化チタンを含有するオーバーコーティングを施し、次いで該フィルムコーティング錠の錠剤表面にレーザーを照射することによるマーキングすることができる。
なお、素錠中の有効成分や添加剤、コーティング層中の添加剤の種類やレーザー照射によるマーキング方法等を調整することで、光分解性の有効成分を含有する素錠に、層中２０％を超える酸化チタンを含有するアンダーコーティングと層中０．１～２０％の酸化チタンを含有するオーバーコーティングを施し、次いで該フィルムコーティング錠の錠剤表面にレーザーを照射することによるマーキングすることができる場合がある。
ところで、変色誘起酸化物（酸化チタン）をフィルムコーティング層に加えることは、引張強度が低下しコーティング膜が破れることが前記特許文献１８に記載されているが、引張強度を上げるため可塑剤のトリアセチンは有用である。
例えば、コーティング層（例えば、外層及び／又は内層）に遮光目的で酸化チタンを含ませる場合、１５～２５重量％含ませることができる。しかしながら、この量の酸化チタンを含ませることによりフィルム工程中に錠剤が割けることや、錠剤表面が荒れることがあり、それを防ぐために可塑剤を添加する。可塑剤を添加しない遮光目的のコーティング層を有する錠剤の製造は難しい為、当業者は、素錠中の有効成分（原薬）と相性の良い可塑剤をコーティング層（例えば、外層及び／又は内層）中に含ませることができる。素錠中の有効成分がロスバスタチンの場合、可塑剤としてトリアセチンをコーティング層（例えば、外層及び／又は内層）中に含ませることが好ましい。
本発明方法を使用できる光分解性の有効成分としては、ニフェジピン、ニソルジピン、アムロジピン、アゼルニジピン等のジヒドロピリジン骨格を有するＣａ拮抗剤、オフロキサシン、レボフロキサシン、シプロフロキサシン等のニューキノロン系抗菌剤、メコバラミン等の各種ビタミン類、シメチジン、ピタバスタチンカルシウム、メキタジン、モンテルカスト、ロスバスタンカルシウム等が挙げられる。
その他、オランザピン、ドネペジル、エバスチン、セレギリン、ファモチジン、イルソグラジン、ブロチゾラム、オランザピン、ランソプラゾール、ベポタスチン、ラモセトロン、タムスロシン、ナフトピジル、ポラプレジンク、ボグリボース、リザトリプタン、ミドドリン、リスペリドン、オンダンセトロン、ロラタジン、モンテルカスト、アズレンスルホン酸、エチゾラム、エナラプリル、カプトプリル、グリベンクラミド、クロルマジノン酢酸エステル、ドキサゾシン、トリアゾラム、ドンペリドン、ケトチフェン、ブロムペリドール、プラバスタチン、シンバスタチン、ピタバスタチン、アトルバスタチン、ロペラミド、リシノプリル、リルマザホン、アルファカルシドール、ブロモクリプチンおよびプラミペキソールなどの光分解性の有効成分にも用いることが出来る。
本発明で使用されるＵＶレーザーとしては、ＵＶレーザーマーキング装置 ＬＩＳ－２５０Ｄ（クオリカプス株式会社）が挙げられる。
ＵＶレーザー光の波長が３５０～３６０ｎｍが好ましく、出力が０．１～１０Ｗが好ましい。
走査方式としては、ガルバノミラー型、レゾナントスキャン型、ポリゴンミラー型等が挙げられる。
本発明のレーザー照射によるマーキングにおいて、用いるフィルムコーティング層中の酸化チタンは、アナターゼ型、ルチル型の何れも用いることが出来る。
次に 素錠にコーティングを施し、フィルコーティング錠（１層）を製造し、これにレーザー照射によるマーキングを行った測定結果を示す。
図１からコーティング層中の酸化チタンの量が１％、３％の時、鮮明なマーキングが得られることが明らかになった。更にコーティング層中に0.56％の三二酸化鉄または0.56％の黄色三二酸化鉄を含有していても酸化チタンの量が３％の場合、鮮明なマーキングが得られることが明らかになった。（実施例７）
次に、素錠に、タルク、ＰＥＧ－６０００を含有し、ヒプロメロースと酸化チタンの量を変化させた（酸化チタンの量が０％～４０％）フィルコーティング層（１層）を有するフィルコーティング錠を製造し、これにレーザー照射によるマーキングを行った結果を示す。
図２からコーティング層中の酸化チタンの量が１％、３％の時、鮮明なマーキングが得られることが明らかになった。（実施例８）
実施例９でフィルム層が２層であるフィルムコーティング錠について、レーザー照射によるマーキングを行ったところ、図３から明らかなように本発明のレーザー照射によるマーキング方法により、フィルム層が２層であるフィルムコーティング錠の錠剤表面に、レーザー照射により鮮明なマーキングが得られることが明らかになった。
実施例１０では、レーザー照射回数を変化させた場合のフィルムコーティング錠のマーキングの鮮明度を観察したところ、レーザーを１回照射に比べ、２回照射した場合がより鮮明なマーキングが得られた。従って、レーザー出力、スキャンスピード、レーザー照射回数等を調整することにより、より鮮明なマーキングが得られることが期待できる。
Next, the method for printing on film-coated tablets by laser irradiation according to the present invention will be described.
For marking of ordinary film-coated tablets, the best color development occurs when titanium oxide is about 0.5-5% in the film composition, and when it is 25% or more, fumes are generated and color development tends to deteriorate. However, in light-sensitive preparations, titanium oxide may be added in excess of 20%, for example, 25-35%, and a printing method that can mark film-coated tablets by laser irradiation is useful even for preparations with a high titanium oxide content.
In the present invention, a film-coated tablet obtained by applying an undercoating containing 18% or more titanium oxide in the layer and an overcoating containing 0.0 to 10% titanium oxide in the layer to an uncoated tablet containing a photodegradable active ingredient, or preferably a film-coated tablet obtained by applying an undercoating containing 15% to 30% titanium oxide in the layer and an overcoating containing 1% to 5% titanium oxide in the layer to an uncoated tablet containing a photodegradable active ingredient, can be marked by irradiating it with a laser.
In addition, in the present invention, marking can be performed by (1) irradiating the tablet surface of a film-coated tablet having a plurality of coatings, the outermost coating layer of which contains 0.3 to 10% titanium oxide, with a laser, preferably (2) applying an undercoating containing 13% or more titanium oxide in the layer and an overcoating containing 0.3 to 10% titanium oxide in the layer to an uncoated tablet containing a photodegradable active ingredient, and then irradiating the tablet surface of the film-coated tablet with a laser, or more preferably (3) applying an undercoating containing 15 to 30% titanium oxide in the layer and an overcoating containing 1 to 5% titanium oxide in the layer to an uncoated tablet containing a photodegradable active ingredient, and then irradiating the tablet surface of the film-coated tablet with a laser.
By adjusting the active ingredient and additives in the uncoated tablet, the type of additive in the coating layer, the marking method by laser irradiation, and the like, it may be possible to apply an undercoating containing more than 20% titanium oxide in the layer and an overcoating containing 0.1 to 20% titanium oxide in the layer to an uncoated tablet containing a photodegradable active ingredient, and then irradiate the tablet surface of the film-coated tablet with a laser to perform marking.
Incidentally, Patent Document 18 describes that adding a discoloration-inducing oxide (titanium oxide) to a film coating layer reduces the tensile strength and causes the coating film to break, but the plasticizer triacetin is useful for increasing the tensile strength.
For example, when titanium oxide is contained in the coating layer (e.g., outer layer and/or inner layer) for the purpose of light shielding, it can be contained in an amount of 15 to 25% by weight. However, the inclusion of this amount of titanium oxide may cause the tablet to split during the film process or the tablet surface to become rough, so a plasticizer is added to prevent this. Since it is difficult to manufacture a tablet having a coating layer for the purpose of light shielding without adding a plasticizer, a person skilled in the art can include a plasticizer that is compatible with the active ingredient (pharmaceutical substance) in the uncoated tablet in the coating layer (e.g., outer layer and/or inner layer). When the active ingredient in the uncoated tablet is rosuvastatin, it is preferable to include triacetin as a plasticizer in the coating layer (e.g., outer layer and/or inner layer).
Examples of photodegradable active ingredients for which the method of the present invention can be used include calcium antagonists having a dihydropyridine skeleton, such as nifedipine, nisoldipine, amlodipine, and azelnidipine; new quinolone antibacterial agents, such as ofloxacin, levofloxacin, and ciprofloxacin; various vitamins, such as mecobalamin; cimetidine, pitavastatin calcium, mequitazine, montelukast, and rosuvastan calcium.
In addition, it can also be used for photodegradable active ingredients such as olanzapine, donepezil, ebastine, selegiline, famotidine, irsogladine, brotizolam, olanzapine, lansoprazole, bepotastine, ramosetron, tamsulosin, naftopidil, polaprezinc, voglibose, rizatriptan, midodrine, risperidone, ondansetron, loratadine, montelukast, azulene sulfonic acid, etizolam, enalapril, captopril, glibenclamide, chlormadinone acetate, doxazosin, triazolam, domperidone, ketotifen, bromperidol, pravastatin, simvastatin, pitavastatin, atorvastatin, loperamide, lisinopril, rilmazafone, alfacalcidol, bromocriptine and pramipexole.
The UV laser used in the present invention may be a UV laser marking device LIS-250D (Qualicaps Co., Ltd.).
The wavelength of the UV laser light is preferably 350 to 360 nm, and the output is preferably 0.1 to 10 W.
Examples of scanning methods include a galvanometer mirror type, a resonant scan type, and a polygon mirror type.
In the marking by laser irradiation of the present invention, the titanium oxide in the film coating layer used may be either anatase type or rutile type.
Next, a coating was applied to the plain tablet to produce a fill-coated tablet (single layer), which was then marked by laser irradiation. The measurement results are shown below.
It is clear from Figure 1 that clear markings can be obtained when the amount of titanium oxide in the coating layer is 1% or 3%. Furthermore, it is clear that clear markings can be obtained when the amount of titanium oxide is 3% even if the coating layer contains 0.56% ferric oxide or 0.56% yellow ferric oxide. (Example 7)
Next, fill-coated tablets were produced that contained talc and PEG-6000 in the plain tablets and had a fill-coating layer (one layer) with varying amounts of hypromellose and titanium oxide (the amount of titanium oxide ranged from 0% to 40%), and the results of marking these tablets by laser irradiation are shown below.
It is clear from FIG. 2 that clear markings can be obtained when the amount of titanium oxide in the coating layer is 1% or 3%. (Example 8)
In Example 9, marking was performed by laser irradiation on film-coated tablets having two film layers. As is clear from Figure 3, it was revealed that the marking method by laser irradiation of the present invention can obtain clear markings by laser irradiation on the tablet surface of film-coated tablets having two film layers.
In Example 10, when the clarity of marking on a film-coated tablet was observed when the number of laser irradiations was changed, clearer marking was obtained when the laser was irradiated twice compared to when it was irradiated once. Therefore, it is expected that clearer marking can be obtained by adjusting the laser output, scan speed, number of laser irradiations, etc.
本発明のＵＶレーザー印刷方法を用いることで、光不安定物質を有効成分として含有するフィルムコーティング錠についても、鮮明な識別記号等のマーキングが可能となる。
次に実施例、参考例を挙げて本発明を更に詳細に説明する。
By using the UV laser printing method of the present invention, it is possible to print clear identification symbols and other markings even on film-coated tablets that contain a light-unstable substance as an active ingredient.
The present invention will now be described in more detail with reference to examples and reference examples.
（実施例１）
１錠中、ロスバスタチンカルシウム５ｍｇ含有する錠剤（素錠）
乳糖水和物、ロスバスタチンカルシウム、結晶セルロース、クロスポピドン及び乳酸カルシウム水和物をＶ型混合機に入れ、10分間混合した。次いでステアリン酸マグネシウムを入れ、さらに混合した。
得られた混合物をロータリー打錠機を用い、硬度30N以上、１錠質量146 mgとなるように打錠した。
有効成分のロスバスタチンカルシウム及び添加物の含有量は表１記載の通りである。
Example 1
Each tablet contains 5 mg of rosuvastatin calcium (plain tablet).
Lactose hydrate, rosuvastatin calcium, microcrystalline cellulose, crospovidone and calcium lactate hydrate were added to a V-type blender and mixed for 10 minutes, followed by adding magnesium stearate and further mixing.
The resulting mixture was compressed into tablets using a rotary tablet press to give a hardness of 30 N or more and a tablet weight of 146 mg.
The contents of the active ingredient rosuvastatin calcium and additives are as shown in Table 1.
（実施例２）
１錠中、ロスバスタチンカルシウム５ｍｇ含有する錠剤（素錠）
実施例１と同様にして表２記載の錠剤を得た。
Example 2
Each tablet contains 5 mg of rosuvastatin calcium (plain tablet).
The tablets shown in Table 2 were obtained in the same manner as in Example 1.
（実施例３）
１錠中、ロスバスタチン５ｍｇ含有する錠剤（フィルムコーティング錠）
実施例１で得られた素錠をコーティング装置に入れ、コーティング液Ｉを給気温度６５℃でスプレーした後、乾燥した。（錠質量から４．５ｍｇ増加。）更にコーティング液ＩＩを給気温度６５℃でスプレーした後、乾燥した。次いでカルナウバロウで艶だしコーティングを行った。
Example 3
Each tablet contains 5 mg of rosuvastatin (film-coated tablet).
The plain tablets obtained in Example 1 were placed in a coating device, sprayed with coating liquid I at an inlet air temperature of 65° C., and then dried. (4.5 mg increase from the tablet mass.) Further, coating liquid II was sprayed with an inlet air temperature of 65° C., and then dried. Next, a gloss coating was performed with carnauba wax.
コーティング液Ｉ
精製水1296 gに、ヒプロメロース86.4 g、トリアセチン21.6 gを投入し、溶解するまで撹拌混合し得られた溶液に、精製水324 gに酸化チタン27.0 g及び黄色三二酸化鉄2.16 gを投入し超音波分散させた液を投入し攪拌混合する。
コーティング液ＩＩ
精製水1036.8 gに、ヒプロメロース87.5 g、トリアセチン16.2 gを投入し、溶解するまで撹拌混合し、得られた溶液に、精製水259.2 gに酸化チタン4.3 g及び黄色三二酸化鉄1.62 gを投入し超音波分散させた液を投入し，攪拌混合する。
（実施例４）
（安定性試験１）
実施例３で得られた製剤に関し、安定化剤の種類と量代え、４０℃７５％ＲＨ１週間の保存安定性試験を行った。比較製剤として、市販製剤及びステアリン酸Ｃａを用いた。
その結果を表４及び５に示す。
ケトン体及びラクトン体の量は以下のＨＰＬＣ条件で測定した。
ＨＰＬＣ条件
・試料溶液（5mg錠）：錠剤3錠を取り、アセトニトリル/水混液（1：3）22mlを加える。
・カラム：内径3.0 mm，長さ15cmのステンレス管に3μmの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填する。
・カラム温度：40℃
・移動相
移動相A：1%v/vトリフルオロ酢酸水溶液：アセトニトリル：水＝1：29：70
移動相B：1%v/vトリフルオロ酢酸水溶液：アセトニトリル：水＝1：75：24
Coating Solution I
Add 86.4 g of hypromellose and 21.6 g of triacetin to 1,296 g of purified water and stir until dissolved. Add to the resulting solution a liquid prepared by adding 27.0 g of titanium oxide and 2.16 g of yellow ferric oxide to 324 g of purified water and ultrasonically dispersing the mixture, then stir and mix.
Coating Solution II
Add 87.5 g of hypromellose and 16.2 g of triacetin to 1,036.8 g of purified water and stir until dissolved. Add a liquid prepared by ultrasonically dispersing 4.3 g of titanium oxide and 1.62 g of yellow ferric oxide in 259.2 g of purified water to the resulting solution and stir.
Example 4
(Stability Test 1)
A storage stability test was carried out for one week at 40° C. and 75% RH for the preparation obtained in Example 3, varying the type and amount of stabilizer. A commercially available preparation and Ca stearate were used as comparative preparations.
The results are shown in Tables 4 and 5.
The amounts of ketone bodies and lactone bodies were measured under the following HPLC conditions.
HPLC conditions
- Sample solution (5 mg tablets): Take 3 tablets and add 22 ml of acetonitrile/water mixture (1:3).
・Column: A stainless steel tube with an inner diameter of 3.0 mm and a length of 15 cm is packed with 3 μm octadecylsilylated silica gel for liquid chromatography.
Column temperature: 40°C
Mobile phase A: 1% v/v trifluoroacetic acid aqueous solution: acetonitrile: water = 1:29:70
Mobile phase B: 1% v/v trifluoroacetic acid aqueous solution: acetonitrile: water = 1:75:24
・流速：0.75ml/min（ロスバスタチンカルシウムの保持時間が約25分）
・測定波長：242nm
・RRt：ラクトン体 約１，７、ケトン体 約１．５
・含有率の計算方法
それぞれの類縁物質に関して、標準溶液のロスバスタチンを基準とする。
ケトン体は、求めたピーク面積に2.1を乗じた値とする。
（ケトン体の生成量）
Flow rate: 0.75 ml/min (retention time of rosuvastatin calcium is approximately 25 minutes)
Measurement wavelength: 242 nm
・RRt: lactone body approx. 1.7, ketone body approx. 1.5
- Method for calculating content For each related substance, the standard solution of rosuvastatin is used as the standard.
The amount of ketone bodies is calculated by multiplying the peak area by 2.1.
(Ketone body production)
（ラクトン体の生成量）
(Amount of lactone produced)
（試験結果）
安定化剤として乳酸カルシウムを使用した本発明製剤は、安定化剤なし、比較製剤に比べ、類縁物質であるケトン体及びラクトン体の生成が少なかった。
（参考例１）
（安定性試験２）
実施例１で得られた素錠に関し、安定化剤の種類を代え、４０℃７５％ＲＨ、１週間、１ヶ月の保存安定性試験を行った。
その結果を表４及び５に示す。
（ケトン体の生成量）
(Test Results)
The preparation of the present invention, which used calcium lactate as a stabilizer, produced less ketone bodies and lactone bodies, which are related substances, than the comparative preparations without a stabilizer.
(Reference Example 1)
(Stability test 2)
For the uncoated tablets obtained in Example 1, storage stability tests were carried out at 40° C. and 75% RH for one week and one month, using different types of stabilizers.
The results are shown in Tables 4 and 5.
(Ketone body production)
（ラクトン体の生成量）
(Amount of lactone produced)
（試験結果）
炭酸水素ナトリウムは保存安定性試験において、ケトン体及びラクトン体の生成も抑制され、良好な保存安定性を示した。
炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、メグルミンはｏｐｅｎで錠剤が壊れやすいことが明らかになった。
（実施例５）
１錠中、ロスバスタチンカルシウム２．５ｍｇ含有する錠剤（素錠）
実施例１と同様にして表８記載の錠剤を製造できる。
(Test Results)
In the storage stability test, sodium bicarbonate also inhibited the production of ketone bodies and lactone bodies, and showed good storage stability.
It was revealed that potassium carbonate, potassium bicarbonate, and meglumine tablets were easily broken down into open tablets.
Example 5
Each tablet contains 2.5 mg of rosuvastatin calcium (plain tablet).
The tablets shown in Table 8 can be produced in the same manner as in Example 1.
（実施例６）
１錠中、ロスバスタチンカルシウム２．５ｍｇ含有する錠剤（素錠）
実施例１と同様にして表１０記載の錠剤を製造できる。
Example 6
Each tablet contains 2.5 mg of rosuvastatin calcium (plain tablet).
The tablets shown in Table 10 can be produced in the same manner as in Example 1.
（実施例７）
タルクを０．３６ｍｇ、ＰＥＧ－６０００を０．９ｍｇ含有し、ヒプロメロース、酸化チタン、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄の量を変化させ合計９ｍｇのフィルコーティング層（１層）を有するフィルコーティング錠（２３５ｍｇ）を製造し、これにレーザー照射によるマーキングを行った。
レーザー照射は、レーザー照射装置（クオリカプス社性、ＵＶレーザーマーキング装置ＬＩＳ―２５０）を用い、レーザー波長３５５ｎｍ、平均出力３．０W～３．５W、周波数３０ｋＨｚ、パルスエナジー３０％、エキスパンダ位置１１～１３．０ｍｍの照射条件で行った。
(Example 7)
Fill-coated tablets (235 mg) containing 0.36 mg of talc, 0.9 mg of PEG-6000, and having a fill-coating layer (1 layer) of 9 mg in total by varying the amounts of hypromellose, titanium oxide, ferric oxide, and yellow ferric oxide were produced, and marking was performed by laser irradiation.
The laser irradiation was performed using a laser irradiation device (Qualicaps Co., Ltd., UV laser marking device LIS-250) under the irradiation conditions of laser wavelength 355 nm, average output 3.0 W to 3.5 W, frequency 30 kHz, pulse energy 30%, and expander position 11 to 13.0 mm.
（測定結果）
図１からコーティング層中の酸化チタンの量が１％、３％の時、鮮明なマーキングが得られることが明らかになった。さらに、0.56％の三二酸化鉄または0.56％の黄色三二酸化鉄を含有していても酸化チタンの量が３％の場合、鮮明なマーキングが得られることが明らかになった。
（実施例８）
タルクを０．３６ｍｇ、ＰＥＧ－６０００を０．９ｍｇ含有し、ヒプロメロースと酸化チタンの量を変化させ合計９ｍｇのフィルコーティング層（１層）を有するフィルコーティング錠（２３５ｍｇ）を製造し、これにレーザー照射によるマーキングを行った。
レーザー照射条件は実施例７と同じ。
(Measurement results)
It is clear from Figure 1 that clear markings can be obtained when the amount of titanium oxide in the coating layer is 1% or 3%. Furthermore, it is clear that clear markings can be obtained when the amount of titanium oxide is 3%, even if the coating layer contains 0.56% ferric oxide or 0.56% yellow ferric oxide.
(Example 8)
Fill-coated tablets (235 mg) containing 0.36 mg of talc, 0.9 mg of PEG-6000, and varying the amounts of hypromellose and titanium oxide and having a fill-coating layer (one layer) of 9 mg in total were produced, and marking was performed by laser irradiation.
The laser irradiation conditions were the same as in Example 7.
（測定結果）
図２からコーティング層中の酸化チタンの量が１％、３％の時、鮮明なマーキングが得られることが明らかになった。
（実施例９）
素錠（乳糖９８．８％、ステアリン酸マグネシウム１．２％含有）に、表１１記載の添加剤を含有するアンダーコーティングと表１２記載の添加剤を含有するオーバーコーティングを施したフィルムコーティング錠を製造し、これにレーザー照射によるマーキングを行った。レーザー照射条件は実施例７と同じ。
(Measurement results)
It is clear from FIG. 2 that clear markings can be obtained when the amount of titanium oxide in the coating layer is 1% or 3%.
Example 9
Film-coated tablets were produced by applying an undercoating containing the additives shown in Table 11 and an overcoating containing the additives shown in Table 12 to plain tablets (containing 98.8% lactose and 1.2% magnesium stearate), and marking was performed by laser irradiation. The laser irradiation conditions were the same as in Example 7.
Ａ：図３の錠剤において、１．５％黄色三二酸化鉄 ４％酸化チタンと表記
Ｂ：図３の錠剤において、１．８％黄色三二酸化鉄 ４％酸化チタンと表記
Ｃ：図３の錠剤において、１．８％黄色三二酸化鉄 ８％酸化チタンと表記
Ｄ：図３の錠剤において、１．８％黄色三二酸化鉄 １％酸化チタンと表記
A: In the tablet of FIG. 3, 1.5% yellow ferric oxide and 4% titanium oxide are indicated. B: In the tablet of FIG. 3, 1.8% yellow ferric oxide and 4% titanium oxide are indicated. C: In the tablet of FIG. 3, 1.8% yellow ferric oxide and 8% titanium oxide are indicated. D: In the tablet of FIG. 3, 1.8% yellow ferric oxide and 1% titanium oxide are indicated.
（測定結果）
図３から明らかなように本発明のレーザー照射によるマーキング方法により、有効成分を含有するフィルムコーティング錠（フィルム層が２層）の錠剤表面に、レーザー照射により鮮明なマーキングが得られた。
（実施例１０）
ロスバスタチンを含有する素錠に酸化チタン、黄色三二酸化鉄を含有するフィルムコーティングを施したフィルムコーティング錠の錠剤表面に、１回、２回レーザー照射を行い、照射回数によるマーキングを観察した。レーザー照射条件は照射回数を以外は実施例７と同じ。
１） フィルム層中、０．８％三二酸化鉄含有製剤
素錠部
(Measurement results)
As is clear from FIG. 3, the marking method by laser irradiation of the present invention enabled clear marking to be obtained by laser irradiation on the tablet surface of a film-coated tablet (having two film layers) containing an active ingredient.
Example 10
The surfaces of film-coated tablets, which were prepared by coating a film containing titanium oxide and yellow ferric oxide on plain tablets containing rosuvastatin, were irradiated with a laser once or twice, and markings resulting from the number of irradiations were observed. The laser irradiation conditions were the same as in Example 7, except for the number of irradiations.
1) Preparation containing 0.8% ferric oxide in the film layer
Uncoated tablet
フィルム層Film Layer
２） フィルム層中、１．２％三二酸化鉄含有製剤2) Preparation containing 1.2% ferric oxide in the film layer
素錠部Uncoated tablet
フィルム層Film Layer
（測定結果）
図４から明らかなようにフィルムコーティング錠に１回レーザー照射した場合に比べ、２回レーザー照射した場合はより鮮明なマーキングが得られた。
（実施例１１）
実施例３記載のロスバスタチンカルシウムのフィルムコーティング錠の錠剤表面に、実施例７記載のレーザー照射条件でレーザー照射でマーキングを行うことで、鮮明なマーキングが得られる。
従って、実施例３記載のロスバスタチンカルシウムのフィルムコーティング錠は、製造時及び保存時に類縁物質の生成が抑制でき、しかも優れた光安定性を有し、更にレーザー照射でマーキングを行うことで、鮮明なマーキングが得られる。
(Measurement results)
As is clear from FIG. 4, when the film-coated tablet was irradiated with a laser twice, a clearer marking was obtained compared to when the film-coated tablet was irradiated with a laser once.
(Example 11)
By marking the surface of the film-coated tablet of rosuvastatin calcium described in Example 3 by laser irradiation under the laser irradiation conditions described in Example 7, clear markings can be obtained.
Therefore, the film-coated tablet of rosuvastatin calcium described in Example 3 can suppress the production of related substances during production and storage, has excellent photostability, and can provide clear marking when marked by laser irradiation.
（実施例１２）
ロスバスタチンを含有する素錠に酸化チタンの含有量が１０，２０，３０％含有する１層のコーティング層を有する錠剤と、２層のコーティング層を有する錠剤について、光安定性試験を行った。
１．試験製剤
素錠部は表１５と同じ。
Ａ：フィルム層が１層のフィルム層の処方
Example 12
A photostability test was carried out on tablets having one coating layer containing titanium oxide at a content of 10, 20 or 30% on a plain tablet containing rosuvastatin, and tablets having two coating layers.
1. Test formulation The uncoated tablet portion is the same as in Table 15.
A: Film layer formulation with one film layer
Ｂ；フィルム層が２層のフィルム層の処方B: Formulation of two film layers
（測定結果）
表１７及び表１８記載の錠剤について、１２０万ｌｕｘ・ｈｒ曝露後の類縁物質量（ＲＴ４１．３）を測定した。
類縁物質量は実施例４記載のＨＰＬＣ条件（RRt：約１，５）で同様な方法で行った。
その試験結果を表１９に示す。
(Measurement results)
For the tablets shown in Tables 17 and 18, the amount of related substances (RT 41.3) after exposure to 1.2 million lux·hr was measured.
The amount of related substances was determined in a similar manner under the HPLC conditions described in Example 4 (RRt: about 1.5).
The test results are shown in Table 19.
表中の数字は光分解物量（ＲＴ４１．３）を示す。（単位は％）
表１９から明らかなように１層で酸化チタンの含量が１０％の場合、１２０万ｌｕｘ・ｈｒ曝光後の類縁物質の量が多く、１層で酸化チタンの含量が３０％及び２層の場合、類縁物質の量は少なかった。
また、上記の錠剤についてレーザー印字を行ったところ１層で酸化チタンの含量が１０％の場合、印刷は薄く、一方、２層は鮮明な印字が得られる。
また、フィルム層の量が１．５ｍｇ（素錠は７５ｍｇ 表１５と同じ）の１層のフィルムコーティング錠について、光安定性試験を実施したところ、開始時の光分解物量は、開始時が０．０３５であったが、１２０万ｌｕｘ・ｈｒｓ曝光後は０．５６２と光遮光効果が低いことが明らかになった。
The numbers in the table indicate the amount of photodecomposition product (RT41.3) (unit: %)
As is clear from Table 19, when the titanium oxide content was 10% in one layer, the amount of related substances was large after exposure to 1.2 million lux-hr, and when the titanium oxide content was 30% in one layer and when there were two layers, the amount of related substances was small.
Furthermore, when the above-mentioned tablets were subjected to laser printing, when the titanium oxide content was 10% in one layer, the printing was faint, whereas when the titanium oxide content was two layers, clear printing was obtained.
In addition, a photostability test was carried out on a single-layer film-coated tablet with a film layer amount of 1.5 mg (plain tablet: 75 mg, same as Table 15). The amount of photodegradation product at the start was 0.035, but after exposure to 1.2 million lux hrs, it was 0.562, revealing a low light-blocking effect.
（実施例１３） 可塑剤の検討
Ａ：配合変化試験
ロスバスタチン(以下、原薬ということもある)とＰＥＧ６０００及びＨＰＣとの配合変化試験(ラクトン体)を行い、結果を表２０に示す。
試験は、４．５ｇの原薬と４．５ｇの可塑剤を乳鉢で混ぜて試験を行った。
加速試験は４０℃７５％で行った。
ラクトン量は、実施例４記載のＨＰＬＣ条件と同様な方法で測定した。
(Example 13) Examination of plasticizers
A: Compatibility test
A compatibility test (lactone form) of rosuvastatin (hereinafter sometimes referred to as the drug substance) with PEG 6000 and HPC was conducted, and the results are shown in Table 20.
The test was performed by mixing 4.5 g of the drug substance and 4.5 g of the plasticizer in a mortar.
The accelerated test was carried out at 40°C and 75% humidity.
The amount of lactone was measured by a method similar to that described in Example 4 under the same HPLC conditions.
表中の数字はラクトン体の生成量を示す。（単位は％）
表２０から、ロスバスタチンは、ＰＥＧ６０００により配合変化を起こすことが明らかになった。特に６０℃、４週間では、ＨＰＣでは僅かに配合変化を起こすが、ＰＥＧは著しく分解物量が増大した。
Ｂ：フィルム処方の検討(ケト体の生成量)
素錠中にロスバスタチンを含有し、フィルムコーティング層中に可塑剤として、トリアセチン、ＰＥＧを含む１層錠と２層錠について、加速試験を行った。
素錠は表１５記載のものを使用し、フィルム層の１層錠(トリアセチン)のフィルムコーティング層は表１６記載のものを使用し、ＰＥＧはトリアセチンに代えて製造した。２層錠のフィルムコーティング層は、表１１及び表１２記載のものを使用した。
ケト体量は、実施例４記載のＨＰＬＣ条件と同様な方法で測定した。
類縁物質(ケト体)を測定し、その結果を表２１に示す。
The numbers in the table indicate the amount of lactone produced (unit: %).
From Table 20, it is clear that rosuvastatin is affected by PEG 6000. In particular, at 60°C for 4 weeks, HPC caused slight incompatibility, but PEG caused a significant increase in the amount of decomposition products.
B: Examination of film formulation (amount of keto bodies produced)
An accelerated test was carried out on single-layer and double-layer tablets each containing rosuvastatin in the uncoated tablet and containing triacetin and PEG as plasticizers in the film-coating layer.
The plain tablets were prepared using those shown in Table 15, and the film coating layer of the single-layered tablets (triacetin) was prepared using those shown in Table 16, with PEG replaced by triacetin. The film coating layers of the two-layered tablets were prepared using those shown in Tables 11 and 12.
The amount of keto bodies was measured by a method similar to that described in Example 4 under the same HPLC conditions.
Related substances (keto bodies) were measured and the results are shown in Table 21.
表中の数字はケト体の生成量を示す。（単位は％）
ＰＥＧを可塑剤として含むコーティング層を有するフィルムコーティング錠は、加速試験で分解物量(ケト体)が増大した。(表２１参照)
一方、トリアセチンを可塑剤として含むコーティング層を有するフィルムコーティング錠、並びに２層錠は２週間後の分解物量の増加量は極めて少量であった。
Ｃ：フィルム処方の検討(ラクトン体の生成量)
素錠中にロスバスタチンを含有し、フィルムコーティング層中に可塑剤として、トリアセチン、ＰＥＧを含む１層錠と２層錠について、加速試験を行った。
素錠は表１５記載のものを使用し、フィルム層の１層錠(トリアセチン)のフィルムコーティング層は表１６記載のものを使用し、ＰＥＧはトリアセチンに代えて製造した。２層錠のフィルムコーティング層は、表１１及び表１２記載のものを使用した。
ラクトン量は、実施例４記載のＨＰＬＣ条件と同様な方法で測定した。
類縁物質(ラクトン体)を測定し、その結果を表２２に示す。
The numbers in the table indicate the amount of keto bodies produced (unit: %).
Film-coated tablets having a coating layer containing PEG as a plasticizer showed an increased amount of degradants (keto bodies) in the accelerated test (see Table 21).
On the other hand, the film-coated tablets having a coating layer containing triacetin as a plasticizer and the two-layer tablets showed an extremely small increase in the amount of decomposition products after two weeks.
C: Examination of film formulation (amount of lactone produced)
An accelerated test was carried out on single-layer and double-layer tablets each containing rosuvastatin in the uncoated tablet and containing triacetin and PEG as plasticizers in the film-coating layer.
The plain tablets were prepared using those shown in Table 15, and the film coating layer of the single-layered tablets (triacetin) was prepared using those shown in Table 16, with PEG replaced by triacetin. The film coating layers of the two-layered tablets were prepared using those shown in Tables 11 and 12.
The amount of lactone was measured by a method similar to that described in Example 4 under the same HPLC conditions.
The amount of related substances (lactone bodies) was measured, and the results are shown in Table 22.
表中の数字はラクトン体の生成量を示す。（単位は％）
表２２からＰＥＧを可塑剤として含むコーティング層を有するフィルムコーティング錠は、加速試験で分解物量(ラクトン体)が増大した。
一方、トリアセチンを可塑剤として含むコーティング層を有するフィルムコーティング錠、並びに２層錠は２週間後の分解物量の増加量は極めて少量であった。
上記のＡ，Ｂ，Ｃからロスバスタチン原薬はＰＥＧと配合変化を起こし、またＰＥＧを可塑剤として含有するフィルムコーティング錠は加速試験で分解物量が増大した。
一方、トリアセチンを可塑剤として含むコーティング層を有するフィルムコーティング錠、並びに２層錠は加速試験で比較的安定であった。
The numbers in the table indicate the amount of lactone produced (unit: %).
As can be seen from Table 22, the film-coated tablets having a coating layer containing PEG as a plasticizer showed an increased amount of decomposition products (lactone bodies) in the accelerated test.
On the other hand, the film-coated tablets having a coating layer containing triacetin as a plasticizer and the two-layer tablets showed an extremely small increase in the amount of decomposition products after two weeks.
From the above A, B, and C, it was found that the rosuvastatin bulk drug substance underwent compatibility changes with PEG, and the amount of decomposition products increased in the accelerated test for film-coated tablets containing PEG as a plasticizer.
On the other hand, film-coated tablets having a coating layer containing triacetin as a plasticizer, as well as bilayer tablets, were relatively stable in the accelerated test.
本発明のロスバスタチンカルシウムを有効成分として含有する錠剤は、優れた保存安定を有し、また簡便な方法で製造できることから、本発明は製薬業分野において有効に利用される。
また、本発明のフィルムコーティング錠のマーキング方法によれば、光分解性の有効成分を含有するフィルムコーティング錠に鮮明性に優れたマークを施すことができ、しかも生産性にも優れており、本発明は製薬業分野等において有効に利用される。
The tablet of the present invention containing rosuvastatin calcium as an active ingredient has excellent storage stability and can be produced by a simple method, and therefore the present invention can be effectively used in the pharmaceutical industry.
Furthermore, according to the method for marking film-coated tablets of the present invention, a mark with excellent clarity can be applied to film-coated tablets containing a photodegradable active ingredient, and the productivity is also excellent. Therefore, the present invention can be effectively used in the pharmaceutical industry and the like.
図１中の％はフィルムコーティング層中の酸化チタン、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、の濃度を示す。
図２中の％はフィルムコーティング層中の酸化チタンの濃度を示す。
図３中の％はオーバーコーティング層中の酸化チタン、黄色三二酸化鉄の濃度を示す。
図４中の％はコーティング層中の黄色三二酸化鉄の濃度を示し、また回数はレーザー照射回数を表す。
The percentages in FIG. 1 indicate the concentrations of titanium oxide, ferric oxide, and yellow ferric oxide in the film coating layer.
The percentage in FIG. 2 indicates the concentration of titanium oxide in the film coating layer.
The percentages in FIG. 3 indicate the concentrations of titanium oxide and yellow ferric oxide in the overcoating layer.
In FIG. 4, the percentage indicates the concentration of yellow ferric oxide in the coating layer, and the number indicates the number of times of laser irradiation.
Claims (4)
内層のフィルムコーティング層中に１０～４０重量％の酸化チタンを含有し、
外層のフィルムコーティング層中に０．１～１０重量％の酸化チタンを含有し、
前記内層のフィルムコーティング層及び前記外層のフィルムコーティング層のいずれか一方又は両方は、可塑剤を含有することを特徴とするフィルムコーティング錠（ただし、前記有効成分がロスバスタチンカルシウムであるときに、前記可塑剤がポリエチレングリコールである場合を除く）。 A film-coated tablet comprising a plain tablet containing a photodegradable active ingredient and a double film-coating layer,
The inner film coating layer contains 10 to 40% by weight of titanium oxide,
The outer film coating layer contains 0.1 to 10% by weight of titanium oxide ,
A film-coated tablet , characterized in that either or both of the inner film coating layer and the outer film coating layer contain a plasticizer (excluding the case where the plasticizer is polyethylene glycol when the active ingredient is rosuvastatin calcium) .
内層のフィルムコーティング層中に１３％重量以上の酸化チタンを含有し、
外層のフィルムコーティング層中に０．１～１０重量％の酸化チタンを含有し、
前記内層のフィルムコーティング層及び前記外層のフィルムコーティング層のいずれか一方又は両方は、可塑剤を含有することを特徴とするフィルムコーティング錠（ただし、前記有効成分がロスバスタチンカルシウムであるときに、前記可塑剤がポリエチレングリコールである場合を除く）。 A film-coated tablet comprising a plain tablet containing a photodegradable active ingredient and a double film-coating layer,
The inner film coating layer contains 13% by weight or more of titanium oxide,
The outer film coating layer contains 0.1 to 10% by weight of titanium oxide ,
A film-coated tablet , characterized in that either or both of the inner film coating layer and the outer film coating layer contain a plasticizer (excluding the case where the plasticizer is polyethylene glycol when the active ingredient is rosuvastatin calcium) .
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