Deprecated: The each() function is deprecated. This message will be suppressed on further calls in /home/zhenxiangba/zhenxiangba.com/public_html/phproxy-improved-master/index.php on line 456
JP7539939B2 - 第３級アミン含有薬物物質の標的送達 - Google Patents
[go: Go Back, main page]

JP7539939B2 - 第３級アミン含有薬物物質の標的送達 - Google Patents

第３級アミン含有薬物物質の標的送達 Download PDF

Info

Publication number
JP7539939B2
JP7539939B2 JP2022041477A JP2022041477A JP7539939B2 JP 7539939 B2 JP7539939 B2 JP 7539939B2 JP 2022041477 A JP2022041477 A JP 2022041477A JP 2022041477 A JP2022041477 A JP 2022041477A JP 7539939 B2 JP7539939 B2 JP 7539939B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
hydrogen
moiety
alkyl
substituted
subscript
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2022041477A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2022069604A (ja
Inventor
ジェイ． バーク パトリック
ジェフリー スコット
ゼット． ハミルトン ジョセフ
Original Assignee
シージェン インコーポレイテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by シージェン インコーポレイテッド filed Critical シージェン インコーポレイテッド
Publication of JP2022069604A publication Critical patent/JP2022069604A/ja
Priority to JP2023131605A priority Critical patent/JP2023138841A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7539939B2 publication Critical patent/JP7539939B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/545—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A61K47/6415—Toxins or lectins, e.g. clostridial toxins or Pseudomonas exotoxins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/68031—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being an auristatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/6811—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a protein or peptide, e.g. transferrin or bleomycin
    • A61K47/6817—Toxins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6849—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a receptor, a cell surface antigen or a cell surface determinant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6889—Conjugates wherein the antibody being the modifying agent and wherein the linker, binder or spacer confers particular properties to the conjugates, e.g. peptidic enzyme-labile linkers or acid-labile linkers, providing for an acid-labile immuno conjugate wherein the drug may be released from its antibody conjugated part in an acidic, e.g. tumoural or environment
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2875—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the NGF/TNF superfamily, e.g. CD70, CD95L, CD153, CD154
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2878—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the NGF-receptor/TNF-receptor superfamily, e.g. CD27, CD30, CD40, CD95
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2881—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against CD71
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1024—Tetrapeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/02—Linear peptides containing at least one abnormal peptide link
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

関連出願の引用
本願は、米国出願第６２／０４９，２０６号（２０１４年９月１１日出願）、同第６２／０８７，２１８号（２０１４年１２月３日出願）、および同第６２／０８７，７５５号（２０１４年１２月４日出願）に対する優先権の利益を主張する。これらの全ては、その全体が本明細書中に参考として援用される。
発明の背景
本発明は、所与の病態に伴う異常細胞への、またはこのような細胞の周辺への第３級アミン含有薬物の標的送達のためのリガンド－薬物コンジュゲート（ＬＤＣ）に関する。このようなＬＤＣの標的化リガンドは、異常細胞から離れた正常細胞とは対照的に、異常細胞を第３級アミン含有薬物に選択的に曝露する。その選択的曝露は、ＬＤＣの標的化リガンドを、異常細胞に、またはその付近に結合させることによって、薬物を所望の作用部位に集中させることで達成される。その結果、離れた正常細胞の薬物に対する曝露は減少し、これにより、異常細胞の病態への寄与を減少させながら、所望しない副作用を減少させる。
一般的に、ＬＤＣの設計は、薬物が、薬物を標的化リガンドと結合させるリンカー部分への結合のための部位を有し、標的部位において薬物を放出することが可能であるという必要条件を含めた、様々な要因についての考慮を含む。第３級アミン含有化合物は、適切な結合部位を有さないかもしれないので、ＬＤＣのリンカー部分への結合のために親薬物を修飾する必要があり得る。そのような場合、放出される薬物は親薬物ではなく、修飾した薬物である。例えば、第３級アミン含有薬物は、そのアミン置換基のうちの１つを除去して、修飾することによって、第２級アミンを得ることができ、次いでカルボニル含有官能基を介して、この第２級アミンをＬＤＣに組み込むことができる。しかし、多くの場合、修飾した薬物は、親の第３級アミン含有薬物と比較して、生物学的活性が有意に減少しているか、他の薬理学的特性が望ましくない変化を受けることになる。
代替のコンジュゲーション部位を提供することが困難であり、第３級アミン含有薬物の最大生物学的活性を保持したいという要望のために、第３級アミン窒素をコンジュゲーション部位として使用することによって、完全に活性のある第３級アミン含有薬物の標的とされる作用部位での放出を可能にするＬＤＣに対する必要性が当技術分野で存在する。その窒素置換基のうちの１つの除去による第３級アミン含有薬物の変更を介した、生物学的活性の減少もしくは他の薬理学的特性の変化がたとえ許容される場合でも、または所望の生物学的活性に対して重篤な結果をもたらすことなく、代替のコンジュゲーション部位が利用可能もしくは導入可能な場合でも、第３級アミン窒素をコンジュゲーション部位として使用する必要性は当技術分野で依然として存在する。第３級アミン含有薬物により与えられ得る、潜在的なコンジュゲーション部位のうちのどの部位が、活性薬物の最も効率的な放出、したがって最も活性のあるＬＤＣを提供するかについては予測不可能であるため、そのような必要性が存在する。
発明の要旨
本発明の基本実施形態は、リガンド薬物コンジュゲート（ＬＤＣ）組成物であり、ＬＤＣ組成物は、式１の構造で表される。
Figure 0007539939000001
（式中、「リガンド」は、標的部分に選択的に結合する標的化部分に由来し、Ｌｂは、リガンド共有結合部分であり、Ｑ１はＡａ－Ｗｗであり、Ａは、任意選択のストレッチャー単位であり、よって、Ａが不在の場合下付き文字ａは０であり、またはＡが存在する場合ａは１であり、２、３または４つのサブユニットで任意選択で構成され、Ｑ２はＷ’ｗ’－Ｅ－であり、Ｑ２は、存在する場合、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２またはＺ３に結合しており、ＷｗおよびＷ’ｗ’は切断可能単位であり、Ｑ１のＷｗは、血清プロテアーゼと比較して、調節性または細胞内プロテアーゼによる選択的切断が可能であり、細胞内プロテアーゼまたは調節性プロテアーゼは、正常細胞と比較して、標的とされる異常細胞もしくは他の望ましくない細胞に対してより特異的であってもなくてもよく、または正常細胞と比較して、標的とされる異常細胞もしくは他の望ましくない細胞によりさらに多量に排出されるプロテアーゼにより選択的切断が可能であり、またはジスルフィド交換を介してグルタチオンにより切断可能であり、または血清の生理学的ｐＨと比較して、リソソーム内に存在するより低いｐＨ条件下での加水分解に対してさらに反応性があり、Ｑ２のＷ’－Ｅは、細胞内に位置するグリコシダーゼにより切断可能なグリコシド結合を提供し、グリコシダーゼは、正常細胞と比較して、標的とされる異常細胞もしくは他の望ましくない細胞に対してより特異的であってもなくてもよく、または正常細胞と比較して、標的とされる異常細胞もしくは他の望ましくない細胞によりさらに多量に排出されたグリコシダーゼにより選択的切断が可能であり、下付き文字ｗは０または１であり、したがってＷは、ｗが０の場合不在であり、またはＷは、ｗが１の場合存在し、ｗ’は、０もしくは１であり、Ｗ’－Ｅは、ｗ’が０の場合不在であるか、またはＷ’－Ｅは、ｗ’が１の場合存在し、ｗ＋ｗ’は１であり（すなわち、Ｗ、Ｗ’のうちの１つのみが存在する）、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、＝Ｎ－または＝Ｃ（Ｒ２４）－であり、Ｒ２４は、水素、またはアルキル、アルケニルもしくはアルキニル（任意選択で置換されている）であり、またはハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮもしくは他の電子求引基、電子供与基、－Ｑ２、もしくは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－Ｄ＋であり、ｗが１の場合、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３のうちの少なくとも１つは、＝Ｃ（Ｒ２４）－であり、ｗ’が１の場合、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３のうちの少なくとも２つは、＝Ｃ（Ｒ２４）－であるが、
ただし、ｗが１の場合、Ｑ２は不在であり、１つのみのＲ２４が－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－Ｄ＋であり、したがって－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－Ｄ＋は、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３のうちの１つに、その可変基が＝Ｃ（Ｒ２４）－の場合に結合しており、Ｑ１－Ｊ－および－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－Ｄ＋置換基は互いにオルトまたはパラにあるものとし、
ただし、ｗ’が１の場合、１つのみのＲ２４が－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－Ｄ＋であり、したがって－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－Ｄ＋は、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３のうちの１つに、その可変基が＝Ｃ（Ｒ２４）－の場合に結合しており、１つのみの他のＲ２４がＱ２であり、したがってＱ２は、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３のうちの別の１つに、その可変基が＝Ｃ（Ｒ２４）－の場合に結合しており、Ｑ２および－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－Ｄ＋置換基は互いにオルトまたはパラにあるものとし、
Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、アルキル、アルケニルもしくはアルキニル（任意選択で置換されている）、またはアリールもしくはヘテロアリール（任意選択で置換されている）であり、ＥおよびＪは、独立して、－Ｏ－、－Ｓ－または－Ｎ（Ｒ３３）－であり、Ｒ３３は、水素または任意選択で置換されているアルキルであり、Ｒ’は水素であるか、またはハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮもしくは他の電子求引基であるか、または電子供与基であり、Ｄ＋は、４級化第３級アミン含有薬物Ｄの構造を表し、ｐは、１～２４の範囲の数を有する平均薬物付加数であり、前記プロテアーゼ切断、ジスルフィド交換、酸加水分解またはグリコシダーゼ切断は、ＬＤＣ組成物のＬＤＣからのＤの排出をもたらす。
一部の態様では、標的化部分は抗体であり、よって、抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を規定し、標的とされる部分は、結合しているＡＤＣの細胞内在化が可能である、標的とされる異常細胞の細胞表面抗原であり、この抗原は、正常細胞と比較して、異常細胞の表面に優先的に存在する。
一部の態様では、Ｑ１のＷは、血清プロテアーゼと比較して、細胞内プロテアーゼにより選択的に切断可能であるＪへのペプチド結合を有するペプチド部分で構成され、この細胞内プロテアーゼは、正常細胞と比較して、標的とされる異常細胞もしくは他の望ましくない細胞に対してより特異的であってもなくてもよく、Ｗに対するの細胞内プロテアーゼの作用は、ＬＤＣからの第３級アミン含有薬物（Ｄ）の放出を引き起こす。他の態様では、このペプチド結合は、正常細胞よりも、異常細胞によりさらに大きな程度で排出されるプロテアーゼにより切断可能である。
他の態様では、Ｗ’は、血清プロテアーゼと比較して、調節性プロテアーゼによる選択的切断が可能であり、調節性プロテアーゼは、正常細胞と比較して、標的とされる異常細胞もしくは他の望ましくない細胞に対してより特異的であってもなくてもよい。
他の態様では、Ｗ’は、血清プロテアーゼと比較して、リソソームプロテアーゼによる選択的切断が可能であり、このリソソームプロテアーゼは、正常細胞と比較して、標的とされる異常細胞もしくは他の望ましくない細胞に対してより特異的であってもなくてもよい。
他の態様では、Ｑ２のＷ’は、グリコシド結合された炭水化物であり、Ｑ２のＷ’－Ｅの中のグリコシド結合は、細胞内グリコシダーゼのための切断部位を提供し、Ｗ’－Ｅに対するグリコシダーゼの作用は、ＬＤＣからの第３級アミン含有薬物（Ｄ）の放出を引き起こし、このグリコシダーゼは、正常細胞と比較して、標的とされる異常細胞もしくは他の望ましくない細胞に対してより特異的であってもなくてもよく、または正常細胞と比較して、標的とされる異常細胞もしくは他の望ましくない細胞によりさらに多量に排出されたグリコシダーゼにより選択的切断が可能である。
本発明の他の基本実施形態は、式２の構造を有する化合物を提供する：
Figure 0007539939000002
（式中、Ｌｂ’は、リンカー共有結合前駆体部分であり、Ｑ１はＡａ－Ｗｗであり、Ａは、下付き文字ａが、Ａが不在の場合０であるか、またはＡが存在する場合１であるような任意選択のストレッチャー単位であり、任意選択で２、３または４つのサブユニットで構成され、Ｑ２はＷ’－Ｅであり、Ｑ２は、存在する場合、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２またはＺ３に結合しており、ＷｗおよびＷ’ｗ’は、式１または式２の構造を組み込んでいる式Ｉの構造を有するＬＤＣの中で切断可能な切断可能単位であり、Ｑ１のＷｗは、調節性または細胞内プロテアーゼにより選択的に切断可能であるＪへのペプチド結合を有するペプチド部分で構成され、この調節性または細胞内プロテアーゼは、正常細胞と比較して、異常細胞もしくは他の望ましくない細胞に対してより特異的であってもなくてもよく、または正常細胞と比較して、異常細胞もしくは望ましくない細胞により優先的に排出されるプロテアーゼにより選択的に切断可能であり、またはジスルフィド交換を介してグルタチオンにより切断可能であるジスルフィド部分で構成されており、または血清の生理学的ｐＨと比較して、リソソーム内に存在するより低いｐＨ条件下で加水分解にさらに反応性があるヒドラゾン部分で構成され、Ｑ２のＷ’－Ｅは、細胞内に位置するグリコシダーゼにより切断可能なグリコシド結合を提供し、グリコシダーゼは、正常細胞と比較して、標的とされる異常細胞もしくは他の望ましくない細胞に対してより特異的であってもなくてもよく、または正常細胞と比較して、標的とされる異常細胞もしくは他の望ましくない細胞によりさらに多量に排出されたグリコシダーゼにより選択的切断が可能であり、下付き文字ｗは０または１であり、Ｗは、ｗが１の場合存在し、またはＷは、ｗが０の場合不在であり、ｗ’は０もしくは１であり、Ｗ’－Ｅは、ｗ’が０の場合不在であり、Ｗ’－Ｅは、ｗ’が１の場合存在し、ｗ＋ｗ’は１である（すなわち、１つのみのＷが存在する）、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、＝Ｎ－または＝Ｃ（Ｒ２４）－であり、Ｒ２４は、水素またはアルキル、アルケニルもしくはアルキニル（任意選択で置換されている）、またはハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮもしくは別の電子求引基、電子供与基、－Ｑ２、もしくは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－Ｄ＋であるが、ただし、ｗが１の場合、Ｑ２は不在であり、１つのみのＲ２４が－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－Ｄ＋であり、したがって－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－Ｄ＋は、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３のうちの１つに、その可変基が＝Ｃ（Ｒ２４）－の場合に結合しており、Ｑ１－Ｊ－および－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－Ｄ＋置換基は互いにオルトまたはパラにあるものとし、ただし、ｗ’が１の場合、１つのみのＲ２４が－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－Ｄ＋であり、したがって－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－Ｄ＋は、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３のうちの１つに、その可変基が＝Ｃ（Ｒ２４）－の場合に結合しており、１つのみの他のＲ２４がＱ２であり、したがってＱ２は、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３のうちの別の１つに、その可変基が＝Ｃ（Ｒ２４）－の場合に結合しており、Ｑ２および－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－Ｄ＋置換基は、互いにオルトまたはパラにあるものとし、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、アルキル、アルケニルもしくはアルキニル（任意選択で置換されている）、またはアリールもしくはヘテロアリール（任意選択で置換されている）であり、ＥおよびＪは、独立して、－Ｏ－、－Ｓ－または－Ｎ（Ｒ３３）－であり、Ｒ３３は、水素または任意選択で置換されているアルキルであり、Ｒ’は、水素であるか、またはハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮもしくは他の電子求引基であるか、または電子供与基であり、Ｄ＋は、４級化第３級アミン含有薬物Ｄの構造を表し、前記プロテアーゼ切断、ジスルフィド交換、酸加水分解またはグリコシダーゼ切断は、式２の化合物から調製したＬＤＣからのＤ＋からのＤの排出をもたらす）。
一部の態様では、本発明は、式１の化合物を、反応性のスルフヒドリル、アミノまたはアルデヒド部分を有する標的化部分と、適切な条件下で接触させることによって、この反応性部分と、式２の化合物のＬｂ’部分（Ｌｂ’は、前記接触の結果Ｌｂへと変換される）の縮合を生じさせることによって調製されるＬＤＣコンジュゲート組成物を提供する。
一部の態様では、Ｌｂ’は、
Figure 0007539939000003
（式中、Ｒは、水素もしくはＣ１～Ｃ６の任意選択で置換されているアルキルであり、Ｒ’は、水素もしくはハロゲンであるか、またはＲおよびＲ’は、独立して選択されるハロゲンであり、Ｔは、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－Ｏ－メシルもしくは－Ｏ－トシルまたは他のスルホン酸エステル脱離基であり、Ｕは、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－Ｏ－Ｎ－スクシンイミド、－Ｏ－（４－ニトロフェニル）、－Ｏ－ペンタフルオロフェニル、－Ｏ－テトラフルオロフェニルまたは－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ５７であり、Ｘ２は、Ｃ１～１０アルキレン、Ｃ３～Ｃ８炭素環、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－アリーレン－、Ｃ１～Ｃ１０アルキレン－アリーレン、－アリーレン－Ｃ１～Ｃ１０アルキレン、－Ｃ１～Ｃ１０アルキレン－（Ｃ３～Ｃ６炭素環）－、－（Ｃ３～Ｃ８炭素環）－Ｃ１～Ｃ１０アルキレン－、Ｃ３～Ｃ８複素環、－Ｃ１～Ｃ１０アルキレン－（Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロ）－、－Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロ）－Ｃ１～Ｃ１０アルキレン、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｕ、または－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｕ－ＣＨ２－であり、ｕは、１～１０の範囲の整数であり、Ｒ５７はＣ１～Ｃ６アルキルまたはアリールである）のうちの１つの構造を有する。
デスメチル薬物（ＭＭＡＥ）を放出する対応するカルバメート連結した抗体リガンド薬物コンジュゲート（ｃＡＣ１０－Ｃ）と比較した場合の、遊離第３級アミン含有薬物（アウリスタチンＥ）を放出するカテプシン切断可能単位を有する４級化連結アウリスタチン抗体リガンド薬物コンジュゲート（ｃＡＣ１０－１４）を用いたＬ５４０ｃｙホジキンリンパ腫異種移植片の処置と、これらのそれぞれの非標的化対照コンジュゲートｈ００－１４およびｈ００－Ｃを用いた処置との対比。
デスメチル薬物（ＭＭＡＥ）を放出する対応するカルバメート連結した抗体リガンド薬物コンジュゲート（ｃＡＣ１０－Ｂ）と比較した場合の、遊離第３級アミン含有薬物（アウリスタチンＥ）を放出するグルクロニダーゼ切断可能単位を有する４級化連結アウリスタチン抗体リガンド薬物コンジュゲート（ｃＡＣ１０－８）を用いたＬ５４０ｃｙホジキンリンパ腫異種移植片の処置と、これらのそれぞれの非標的化対照コンジュゲートｈ００－８およびｈ００－Ｂを用いた処置との対比。
カテプシン切断可能単位またはグルクロニダーゼ切断可能単位を有する４級化連結アウリスタチンＬＤＣに対するｅｘ ｖｉｖｏでの血漿安定性。
４級化連結ＬＤＣモデル系からの遊離第３級アミン含有薬物（アウリスタチンＥ）の放出の動態。
ｃＡＣ１０抗体リガンド単位がＣＤ３０抗原を標的とする、４個のＤ＋薬物単位／ｍＡｂのＤＡＲの４級化チューブリシンＭリガンド薬物コンジュゲートを、０．３ｍｇ／Ｋｇおよび１ｍｇ／Ｋｇの単回投与ｉ．ｐ．で用いたＫａｒｐａｓ２９９ ＡＬＣＬ異種移植片モデルの処置と、同一の４級化薬物－リンカーおよび同等の付加数の対照非標的化コンジュゲートを用いた処置との対比。
ｃＡＣ１０抗体リガンド単位がＣＤ３０抗原を標的とする、６個のＤ＋薬物単位／ｍＡｂのＤＡＲの、薬物－リンカー３２から調製した４級化チューブリシンＭリガンド薬物コンジュゲートを、０．３ｍｇ／Ｋｇおよび１ｍｇ／Ｋｇの単回投与ｉ．ｐ．で用いたＬ５４０ｃｙホジキンリンパ腫異種移植片モデルの処置と、擬似の処置との対比。
実験１７日目、投薬後４日目の採血から、０．３ｍｇ／Ｋｇ、１ｍｇ／Ｋｇおよび３．０ｍｇ／Ｋｇの単回投与ｉ．ｐ．でＬ５４０ｃｙ異種移植片に投与される、－Ｖａｌ－Ａｌａ－切断可能単位を有する４級化薬物－リンカー３２から調製され、コンジュゲートのｃＡＣ１０抗体リガンド単位がＣＤ３０抗原を標的とする、６個のＤ＋薬物単位／ｍＡｂのＤＡＲのチューブリシンＭリガンド薬物コンジュゲートのツブバリン構成成分からのアセテート損失と、対照コンジュゲートからのアセテート損失との対比させた評価。
実験１１日目、投薬後１０日目の採血から、０．３ｍｇ／Ｋｇ、１ｍｇ／Ｋｇおよび３．０ｍｇ／Ｋｇの単回投与ｉ．ｐ．でＬ５４０ｃｙ異種移植片に投与される、４級化薬物－リンカー３２から調製され、コンジュゲートのｃＡＣ１０抗体リガンド単位がＣＤ３０抗原を標的とする、６個のＤ＋薬物単位／ｍＡｂのＤＡＲのチューブリシンＭリガンド薬物コンジュゲートのツブバリン構成成分からのアセテート損失と、対照コンジュゲートからのアセテート損失との対比させた評価。
リガンド薬物コンジュゲートを０．６ｍｇ／Ｋｇおよび２ｍｇ／Ｋｇ、単回投与ｉ．ｐ．で用いたＬ５４０ｃｙホジキンリンパ腫異種移植片モデルの処置の比較。このコンジュゲートのｃＡＣ１０抗体リガンド単位がＣＤ３０抗原を標的とし、４個の４級化チューブリシン薬物単位／ｃＡＣ１０抗体リガンド単位を有し、これらのコンジュゲートは、－Ｖａｌ－Ａｌａ－切断可能単位を有する４級化チューブリシンＭを有する薬物リンカー化合物３２から調製されたもの、ならびにそれぞれ４級化Ｔｕｂｕ（ＯＥｔ）、Ｔｕｂｕ（Ｏ－Ｐｒ）およびチューブリシンＭ薬物単位を有する薬物リンカー化合物７９、８０および１０４から調製されたものであり、同一のグルクロニダーゼ条件付き放出リンカー単位を有する。
抗体リガンド単位がＣＤ３０抗原を標的とするｃＡＣ１０リガンド薬物コンジュゲートを、０．５ｍｇ／Ｋｇまたは０．６ｍｇ／Ｋｇおよび２ｍｇ／Ｋｇ、単回投与ｉ．ｐ．で用いたＬ５４０ｃｙホジキンリンパ腫異種移植片モデルの処置の比較。１つのコンジュゲートが、８個の４級化アウリスタチンＦ薬物単位／リガンド単位を有し、薬物－リンカー化合物１８９から調製されたものと、薬物リンカー化合物７８から調製されたｃＡＣ１０抗体リガンド単位１個当たり４個の４級化Ｔｕｂｕ（Ｏ－ＣＨ３）薬物単位を有する別のコンジュゲートとの対比であり、両方のコンジュゲートは同一のグルクロニダーゼ条件付き放出リンカー単位を有する。
抗体リガンド単位がＣＤ３０抗原を標的とする、４つの薬物－リンカー部分を有するｃＡＣ１０リガンド薬物コンジュゲートを、０．４ｍｇ／Ｋｇおよび０．８ｍｇ／Ｋｇ、単回投与ｉ．ｐ．で用いたＬ５４０ｃｙホジキンリンパ腫異種移植片モデルの処置の比較。１つのコンジュゲートが、４級化ドラスタチン１０を有し、薬物－リンカー１７７から調製されたものと、薬物リンカー１８３から調製された非４級化ドラスタチン１０コンジュゲートとの対比であり、両方のコンジュゲートがグルクロニダーゼ条件付き放出リンカー単位を有する。
非コンジュゲート抗体と比較した場合の、ラットに１ｍｇ／Ｋｇ ｉ．ｖ．投与された、ヒトＩｇＧリガンド単位を有する４の４級化薬物単位付加数のリガンド薬物コンジュゲートと、８の４級化薬物単位付加数のリガンド薬物コンジュゲートとの対比した薬物動態学的プロファイルであり、これらのコンジュゲートは、４級化チューブリシンＭ薬物単位およびカテプシン条件付き放出リンカー単位を有する薬物リンカー３２から調製されるものと、同様にチューブリシンＭ薬物単位を有するが、グルクロニダーゼ条件付き放出リンカー単位を有する薬物リンカー１１３から調製されるものである。
ラットに１ｍｇ／Ｋｇ ｉ．ｖ．投与された、８の４級化薬物単位付加数を有し、非標的化抗体リガンド単位を有するリガンド薬物コンジュゲートの薬物動態学的プロファイルであり、このコンジュゲートは、４級化薬物単位が、チューブバレン（tubuvalene）構成成分のＯ連結しているアセテート部分がプロポキシで置き換えられたチューブリシンＭのエーテルバリアントの４級化薬物単位である、薬物－リンカー化合物８０から調製したものであり、グルクロニダーゼ条件付き放出リンカー単位を有する。
コンジュゲートが、４級化アウリスタチンＥ薬物単位およびカテプシン条件付き放出リンカー単位を有する薬物リンカー化合物８、４級化ドラスタチン１０薬物単位およびグルクロニダーゼ条件付き放出リンカー単位を有する薬物－リンカー１７７、ならびに非４級化ドラスタチン１０コンジュゲートを有し、グルクロニダーゼ条件付き放出リンカー単位もまた有する薬物リンカー化合物１８３から調製された、８の４級化薬物単位付加数を有するリガンド薬物コンジュゲートと、非コンジュゲート非標的化抗体とを対比した薬物動態学的プロファイル。
発明の詳細な説明
定義
本明細書で使用される場合、文脈において特に述べられているか、または黙示されていない限り、本明細書で使用される用語は、以下に定義される意味を有する。例えば、これらの定義において、および本明細書全体にわたり、相互に排他的な要素または選択の余地を含めることによって、特に禁忌を示すまたは黙示されていない限り、「ａ」および「ａｎ」という用語は、１つまたは複数を意味し、「または」という用語は、文脈により可能な場合、および／またはを意味する。したがって、本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈で他のことを明確に指示されていない限り、複数の指示対象を含む。
本発明の開示の様々な位置において、例えば、任意の開示された実施形態では、または
特許請求の範囲では、１つまたは複数の特定された構成成分、要素またはステップを「含む」化合物、組成物、または方法について言及がなされている。発明の実施形態はまた、それらの特定された構成成分、要素またはステップであるか、これらからなるか、あるいはこれらから本質的になるような化合物、組成物、組成物または方法を具体的に含む。「～で構成される」という用語は、「含む」という用語と交換可能なように使用され、同等の用語として述べられている。例えば、構成成分またはステップを「含む」開示された組成物、デバイス、製品または方法は、オープンであり、これらはこれらの組成物または方法プラス追加の構成成分（複数可）またはステップ（複数可）を含むかまたは示す。しかし、これらの用語は、開示された組成物、デバイス、製品または方法の、その意図した目的のための機能性を破壊するような記載されていない要素は包含しない。同様に、構成成分またはステップ「からなる」開示された組成物、デバイス、製品または方法は、クローズドであり、これらは、かなりの量の追加の構成成分（複数可）または追加のステップ（複数可）を有するような組成物または方法を含まない、または示さない。さらに、「含む」という用語ならびに「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」および「含まれる」などの他の形態の使用は限定的ではない。最後に、「から本質的になる」という用語は、開示された組成物、デバイス、製品または方法の、その意図した目的のための機能性に対して重大な影響がない、記載されていない要素の包含を認め、さらに本明細書で定義されている。本明細書で使用されるセクションの表題は、単に組織的目的のためのものであり、記載されている対象を限定するものと解釈されてはならない。他に指摘されていない限り、質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技法および薬理学の従来の方法が利用される。
「約」は、本明細書で使用する場合、化合物または組成物の特定の性質を記載するために提供される数字の値または値の範囲に関連して使用される場合、値または値の範囲が、特定の性質を依然として説明しながら、当業者に妥当であるとみなされる程度まで逸脱し得ることを示している。妥当な偏差は、特定の性質の測定、判定または誘導に使用された装置（複数可）の精度または正確さの範囲内であるものを含む。具体的に、「約」という用語は、この状況において使用される場合、依然として特定の性質を説明しながら、数字の値または値の範囲が、記載された値または値の範囲の１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．９％、０．８％、０．７％、０．６％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％または０．０１％、典型的に１０％～０．５％、より典型的には５％～１％の分だけ変動し得ることを示している。
「本質的に保持する（essentially retains）」、「本質的に保持する（essentially
retaining）」などの用語は、本明細書で使用する場合、これの由来となる別の化合物
または組成物または部分の同じ活性、特徴または性質を検出可能な程度に変化させていない、または判定の実験誤差の範囲内である、化合物またはその組成物または部分の性質、特徴または活性を指す。
「ごくわずかに」または「ごくわずかな」は、本明細書で使用する場合、ＨＰＬＣ分析による定量レベル未満の不純物の量であり、存在する場合、これが汚染する組成物の約０．５％～約０．１ｗ／ｗ％を占める。文脈に応じて、これらの用語はまた、統計学的に有意な差異が測定値もしくは結果の間で観察されていない、またはこれらの値を得るために使用された装置類の実験誤差の範囲内であることも意味し得る。実験的に決定されたパラメーターの値におけるごくわずかな差異は、そのパラメーターにより特徴付けられた不純物が無視できる量で存在することを意味するわけではない。
「実質的に保持する」は、本明細書で使用する場合、これの由来となる別の化合物または組成物または部分の同じ物理的性質の判定は統計的に異なるが、このような差異は、その活性を評価するための適切な生物学的試験システムにおいて、生物学的活性における統
計学的に有意な差異であるとは解釈されない（すなわち、生物学的活性は本質的に保持されている）化合物またはその組成物または部分の物理的性質の測定値を指す。したがって、「実質的に保持する」という句は、化合物または組成物の物理的性質が、その性質に明示的に付随する生物学的活性に対して有する作用について言及している。
「主に含有する」、「主に有する」などの用語は、混合物の主成分を指す。混合物が２つの構成成分を有する場合、その主成分は、この混合物の５０重量％超を占める。３つまたはそれ超の構成成分を有する混合物では、主要な構成成分は、この混合物中に最も大量に存在するものであり、混合物の質量の大部分を占めても、占めなくてもよい。
「電子求引基」という用語は、誘導的および／または共鳴のどちらかより優位な方を介して（すなわち、官能基または原子は、誘導的に電子求引性であってもよいが、全体的には共鳴を介して電子供与性であってよい）、それが結合している原子から電子密度を引き出し、アニオンまたは電子豊富な部分を安定化させる傾向にある、官能基または電気的陰性原子を指す。電子求引性作用は典型的には、誘導的に、ただし、減衰した形態で、電子求引基（ＥＷＧ）により電子不足にされた、結合した原子に結合している他の原子に伝達され、したがってさらに離れた反応性中心の求電子性に影響を与える。例示的な電子求引基として、これらに限定されないが、－Ｃ（＝Ｏ）、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＣＸ３、－Ｘ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｘ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＣＨ３）ＮＨＲ、－ＮＯ、および－ＮＲ３ ＋（式中、Ｘは、－Ｆ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、または－Ｉであり、Ｒは、出現ごとに、独立して、水素およびＣ１～６アルキルからなる群から選択される）が挙げられる。例示的なＥＷＧとして、置換に応じて、アリール基（例えば、フェニル）およびある特定のヘテロアリール基（例えば、ピリジン）を挙げることもできる。したがって、「電子求引基」という用語はまた、電子求引基でさらに置換されているアリールまたはヘテロアリールも含む。典型的には、電子求引基は－Ｃ（＝Ｏ）、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＣＸ３、および－Ｘ（式中、Ｘはハロゲンである）である。これらの置換基に応じて、不飽和のアルキル部分もまた電子求引基となり得る。
「電子供与基」という用語は、誘導的および／または共鳴のどちらかより優位な方を介して（すなわち、官能基または原子は共鳴を介して電子供与性であってよいが、全体的には誘導的に電子求引性であってよい）、それが結合している原子の電子密度を増加させ、カチオンまたは電子不足の系を安定化させる傾向にある、官能基または電気的陽性原子を指す。電子供与作用は典型的に、電子供与基（ＥＷＧ）により電子豊富となった、結合した原子に結合している他の原子に共鳴を介して伝達され、したがって、さらに離れた反応性中心の求核性に影響を与える。例示的電子供与基として、これらに限定されないが－ＯＨ、および－ＮＨ２が挙げられる。これらの置換基に応じて、アリール、ヘテロアリールまたは不飽和のアルキル部分もまた電子供与基となり得る。
「部分」とは、本明細書で使用する場合、分子または化合物の特定されたセグメント、断片または官能基を意味する。化学部分は、時には、分子、化合物または化学式の中に包埋された、またはこれらに付加した化学成分（すなわち、置換基または可変基）として示される。
所与の範囲の炭素原子により本明細書に記載された任意の置換基または部分に対して、指定された範囲は、任意の個々の数の炭素原子が記載されていることを意味する。したがって、例えば、「任意選択で置換されているＣ１～Ｃ４アルキル」、「任意選択で置換されているアルケニルＣ２～６アルケニル」、「任意選択で置換されているＣ３～Ｃ８複素環」への言及は、本明細書で定義されるような、１、２、３もしくは４個の炭素の任意選
択で置換されているアルキル部分が存在すること、あるいは本明細書で定義されるような複素環または任意選択で置換されているアルケニル部分を含む、２、３、４、５もしくは６個の炭素のアルケニル、または３、４、５、６、７もしくは８個の炭素の部分が存在することを具体的に意味する。すべてのこのような数値的な記号表示は、個々の炭素原子団のすべてを開示することを明示的に意図し、したがって「任意選択で置換されているＣ１～Ｃ４アルキル」は、置換または非置換に関わらず、これらの位置異性体のすべてを含めた、メチル、エチル、３つの炭素のアルキル、および４つの炭素のアルキルを含む。したがって、アルキル部分が置換されている場合、数値的な記号表示は、非置換のベース部分を指し、そのベース部分の置換基中に存在し得る炭素原子を含むことを意図しない。所与の範囲の炭素原子で特定された、本明細書で定義されるようなエステル、カーボネート、カルバメートおよびウレアについては、指定された範囲はそれぞれの官能基のカルボニル炭素を含む。したがって、Ｃ１エステルはギ酸エステルを指し、Ｃ２エステルは酢酸エステルを指し、非置換のＣ１ウレアはＮＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２を指す。
本明細書に記載の有機の置換基、部分および基、ならびに本明細書に記載の他の任意の他の部分については通常、不安定な部分が、本明細書に記載の使用のうちの１つまたは複数のために、十分な化学的安定性を有する化合物を作製するために使用することができる一過性の種である場合を除いて、このような不安定部分を排除することになる。本明細書に提供されている定義を操作することにより、５価の炭素を有するものをもたらすような置換基、部分または基は、特に除外される。
「アルキル」は、本明細書で使用する場合、単独でまたは別の用語の一部として、メチル、あるいは、直鎖状、第２級、第３級または環状配置で、すなわち、直鎖、分枝、環状配置またはこれらの何らかの組合せで、共有結合により一緒に連結している炭素原子のうちの１個または複数が飽和されている（すなわち、１個または複数のｓｐ３炭素で構成されている）炭素原子の一群を指す。隣接する飽和した炭素原子が環状配置にある場合、このようなアルキル部分は、時には本明細書で定義されるようなシクロアルキルと呼ばれる。飽和アルキル置換基は、飽和した炭素原子（すなわち、ｓｐ３炭素）を含有し、芳香族、ｓｐ２またはｓｐ炭素原子を含有しない（すなわち、不飽和、芳香族およびヘテロ芳香族部分で置換されていていない）。不飽和のアルキル置換基は、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロアリール部分に関して本明細書に記載されているような部分で置換されているアルキル部分である。
したがって、他に指摘されていない限り、「アルキル」という用語は、１つまたは複数の、シクロアルキル、または不飽和の、芳香族もしくはヘテロ芳香族部分またはこれらの何らかの組合せで任意選択で置換されている、飽和した非環式の炭化水素基であって、この飽和した炭化水素基は、示された数の共有結合により連結している飽和炭素原子を有するものを示す（例えば、「Ｃ１～Ｃ６アルキル」または「Ｃ１～Ｃ６アルキル」は、１、２、３、４、５または６個の隣接する非環式の飽和した炭素原子を含有するアルキル部分または基を意味し、「Ｃ１～Ｃ８アルキル」は、１、２、３、４、５、６、７または８個の隣接する飽和した非環式の炭素原子を有するアルキル部分または基を指す）。アルキル部分または基の中の飽和炭素原子の数は、変動してもよく、典型的には１～５０、１～３０または１～２０であり、より典型的には１～８または１～６である。典型的には、アルキル置換基は、飽和Ｃ１～Ｃ８アルキル部分であるか、またはより典型的には、Ｃ１～Ｃ６またはＣ１～Ｃ４アルキル部分であり、後者は、時には低級アルキルと呼ばれる。炭素原子の数が示されていない場合、アルキル基は１～８個の炭素原子を有する。
アルキル部分または基をアルキル置換基と呼ぶ場合、それが付随するマーカッシュ構造または別の有機部分へのそのアルキル置換基は、このアルキル置換基のｓｐ３炭素を介してその構造または部分に共有結合により結合している、その隣接する飽和炭素原子の鎖で
ある。したがって、アルキル置換基は、本明細書で使用する場合、少なくとも１つの飽和部分を含有し、シクロアルキル、不飽和アルキル、芳香族またはヘテロ芳香族の部分または基も含有し得る（すなわち、それらで置換され得る）。したがって、アルキル置換基は、１、２、３つまたはそれ超の独立して選択される二重結合、三重結合またはシクロアルキル、芳香族もしくはヘテロ芳香族部分またはこれらの何らかの組合せ、典型的には１つの二重結合、１つの三重結合を追加的に含むことができ（すなわち、１つのアルケニルもしくはアルキニル部分で置換されている）、または１つのシクロアルキル、芳香族もしくはヘテロ芳香族部分で置換されている。
アルキル置換基、部分または基が特定されている場合、種は、親アルカンから水素原子を除去することから誘導されるもの（すなわち、一価である）を含み、メチル、エチル、１－プロピル（ｎ－プロピル）、２－プロピル（イソ－プロピル、－ＣＨ（ＣＨ３）２）、１－ブチル（ｎ－ブチル）、２－メチル－１－プロピル（イソ－ブチル、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２－ブチル（ｓｅｃ－ブチル、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２－メチル－２－プロピル（ｔ－ブチル、－Ｃ（ＣＨ３）３）、アミル、イソアミル、ｓｅｃ－アミルならびに他の直鎖、環式および分枝鎖のアルキル部分を含んでもよい。
「アルキレン」とは、本明細書で使用する場合、単独で、または別の用語の一部として、炭素原子のうちの１個または複数が不飽和である（すなわち、１個または複数のｓｐ３炭素で構成される）、述べられている数の炭素原子の、典型的には１～１０個の炭素原子の、親アルカンの同じまたは２個の異なる飽和（すなわち、ｓｐ３）炭素原子から２個の水素原子を除去することから誘導される２つのラジカル中心を有する（すなわち、二価である）、飽和した、分枝の、環式のまたは直鎖の炭化水素ジラジカル（置換または非置換）を指す。アルキレン部分は、アルキル基の飽和部分またはラジカル炭素から水素原子が除去されてジラジカルを形成する、本明細書に記載されているようなアルキル基をさらに含む。典型的には、アルキレン部分は、親アルキル部分の飽和炭素原子から水素原子を除去することから誘導される二価の部分、これらに限定されないが：メチレン（－ＣＨ２－）、１，２－エチレン（－ＣＨ２ＣＨ２－）、１，３－プロピレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、１，４－ブチレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）などのジラジカルを含む。典型的には、アルキレンは、典型的にｓｐ３炭素のみを含有する分枝鎖または直鎖の炭化水素である（すなわち、ラジカル炭素原子にもかかわらず完全に飽和している）。
「シクロアルキル」は、本明細書で使用する場合、単環式、二環式または三環式環系の基であって、環系を形成する原子のそれぞれ（すなわち、骨格の原子）は、炭素原子であり、環式環系の各環の中のこれらの炭素原子のうちの１個または複数は飽和している（すなわち、１個または複数のｓｐ３炭素で構成される）ものである。したがって、シクロアルキルは飽和炭素の環状配置であるが、不飽和の炭素原子（複数可）もまた含有することができ、したがってその炭素環は、飽和または部分的に不飽和であってもよいし、または芳香族環と縮合していてもよく、シクロアルキルおよび芳香族環との縮合点は、シクロアルキル部分または基または置換基の隣接する不飽和炭素および芳香族環の隣接する芳香族炭素である。
特に明記しない限り、シクロアルキル部分、基または置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリールなどに関して記載されている部分で置換されていてもよいし、または別のシクロアルキル部分で置換されていてもよい。シクロアルキル部分、基または置換基として、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル（adamantly）または炭素原子のみを有する他の環式部分
が挙げられる。シクロアルキルとして、シクロブチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルがさらに挙げられる。その構造に応じて、シクロアルキル置換基は、シクロアルキル部分または基に対して上に記載されているような
モノラジカルであっても、ジラジカル（すなわち、シクロアルキレン、例えば、これらに限定されないが、シクロプロパン－１，１－ジイル、シクロブタン－１，１－ジイル、シクロペンタン－１，１－ジイル、シクロヘキサン－１，１－ジイル、シクロヘキサン－１，４－ジイル、シクロヘプタン－１，１－ジイルなど）であってもよい。
シクロアルキルがマーカッシュ群（すなわち、置換基）として使用される場合、シクロアルキルは、シクロアルキル基の炭素環式の環系に含まれる炭素を介して、それが付随するマーカッシュ式（Markush formula）または別の有機部分に結合しているが、ただし、炭素は芳香族炭素ではないものとする。シクロアルキル置換基を含むアルケン部分の不飽和炭素が、それが付随するマーカッシュ式に結合している場合、そのシクロアルキルは、時にはシクロアルケニル置換基と呼ばれる。シクロアルキル置換基の中の炭素原子の数は環系の骨格原子の総数で定義される。その数は変動してもよく、典型的に３～５０、１～３０または１～２０の範囲であり、より典型的には、特に明記しない限り、３～８または３～６の範囲であり、例えば、Ｃ３～８シクロアルキルは、３、４、５、６、７または８個の炭素環式炭素原子を含有するシクロアルキル置換基、部分または基を意味し、Ｃ３～６シクロアルキルは、３、４、５または６個の炭素環式炭素原子を含有するシクロアルキル置換基、部分または基を意味する。したがって、シクロアルキル置換基、部分または基は通常、その炭素環式の環系に３、４、５、６、７、８個の炭素原子を有し、エキソもしくはエンドの環二重結合もしくはエンドの環三重結合または両方の組合せを含有してもよく、このエンドの環二重結合もしくは三重結合、または両方の組合せは、４ｎ＋２電子の環共役系を形成しない。二環式環系は、１個の（すなわち、スピロ環系）または２個の炭素原子を共有することができ、三環式環系は合計２、３または４個の炭素原子、典型的には２または３個の炭素原子を共有することができる。
「アルケニル」とは、本明細書で使用する場合、１つまたは複数の二重結合部分（例えば、エンドおよびエキソ二重結合に対して、それぞれ－ＣＨ＝ＣＨ－もしくは＝ＣＨ２官能基）または１、２、３、４、５もしくは６個もしくはそれ超、典型的には１、２もしくは３個のこのような部分を含み、アルケニル置換基、部分または基がビニル部分（例えば、－ＣＨ＝ＣＨ２官能基）でない限り、ベンゼンなどのアリール部分もしくは基、または連結している直鎖状、第２級、第３級もしくは環式の炭素原子、すなわち、直鎖、分枝、環式のもしくはこれらの任意の組合せで置換されていてもよい、置換基、部分または基を意味する。複数の二重結合を有するアルケニル部分、基または置換基は、１個または複数の間にある飽和炭素原子またはこれらの組合せと隣接して（すなわち、１，３ブタジエニル部分）または隣接せずに配置された二重結合を有することができるが、ただし、二重結合の環式の、隣接する配置は、４ｎ＋２電子の環共役系を形成しない（すなわち、芳香族ではない）。
アルケニル部分、基または置換基が特定されている場合、種は、例として、ただしこれらに限定されることなく、メチレン（＝ＣＨ２）、メチルメチレン（＝ＣＨ－ＣＨ３）、エチルメチレン（＝ＣＨ－ＣＨ２－ＣＨ３）、＝ＣＨ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ３を含む、エキソまたは１つもしくは複数のエンド二重結合と、親アルケン化合物のｓｐ２炭素から水素原子を除去することから誘導される一価の部分とを有する、本明細書に記載のアルキルまたはシクロアルキルの基、部分、または置換基のいずれかを挙げられる。このような一価の部分として、典型的にはビニル（－ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル、１－メチルビニル、ブテニル、イソ－ブテニル、３－メチル－２－ブテニル、１－ペンテニル、シクロペンテニル、１－メチル－シクロペンテニル、１－ヘキセニル、３－ヘキセニル、シクロヘキセニル、ならびに少なくとも１つの二重結合を含有する他の直鎖、環式および分枝鎖の全てが炭素含有である部分が挙げられる。アルケニルがマーカッシュ群として使用される（すなわち、置換基である）場合、アルケニルは、アルケニル部分または基の二重結合した炭素（すなわち、ｓｐ２炭素）を介してそれが付随するマーカッシュ式または別の有機部分
に結合している。アルケニル置換基の中の炭素原子の数は、それをアルケニル置換基と定義するアルケン官能基のｓｐ２炭素原子の数およびこれらｓｐ２炭素のそれぞれに付加している隣接する非芳香族炭素原子の総数により定義される。その数は変動してもよく、二重結合官能基がマーカッシュ構造内のエキソである場合、特に明記しない限り、１～５０の範囲、例えば、典型的には１～３０もしくは１～２０の範囲、さらに典型的には１～８もしくは１～６の範囲であってよく、または、二重結合官能基がマーカッシュ構造に対してエンドである場合、その数は変動してもよく、２～５０の範囲、典型的には２～３０または２～２０の範囲、より典型的には２～８または２～６の範囲であってよい。例えば、Ｃ２～８アルケニルまたはＣ２～８アルケニルは、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を含有し、このうちの少なくとも２個が、互いに共役しているｓｐ２炭素である、アルケニル部分を意味し、Ｃ２～６アルケニルまたはＣ２～６アルケニルは、２、３、４、５または６個の炭素原子を含有し、このうちの少なくとも２個が互いに共役しているｓｐ２炭素である、アルケニル部分を意味する。典型的には、アルケニル置換基は互いに共役している２つのｓｐ２炭素を有するＣ２～Ｃ６またはＣ２～Ｃ４アルケニル部分である。
「アルケニレン」は、本明細書で使用する場合、単独でまたは別の用語の一部として、アルケニルに関して先に記載されたような１つまたは複数の二重結合部分を含み、二重結合官能基がより大きな部分に対してエキソである場合、述べられている数の炭素原子の、典型的には１～１０個の炭素原子の、または二重結合官能基がアルケニレン部分の中のエンドである場合、２～１０個の炭素原子の、親アルケンの中の二重結合部分の同じまたは２個の異なるｓｐ２炭素原子から２個の水素原子を除去することから誘導される２つのラジカル中心を有する、置換基、部分または基を指す。アルケニレン部分は、アルケニル基の二重結合部分の同じもしくは異なるｓｐ２炭素原子から水素原子が除去されてジラジカルを形成するか、または異なる二重結合した部分からのｓｐ２炭素から水素原子が除去されて別のラジカル炭素を与える、本明細書に記載されているようなアルケニル基をさらに含む。典型的には、アルケニレン部分は、－Ｃ＝Ｃ－または－Ｃ＝Ｃ－Ｘ１－Ｃ＝Ｃ－（式中、Ｘ１は不在であるか、または本明細書で定義されるようなアルキレンである）の構造を有するジラジカルを含む。
「アルキニル」は、本明細書で使用する場合、１つまたは複数の三重結合部分（すなわち、－Ｃ≡Ｃ－官能基）、例えば、１、２、３、４、５、６つまたはそれ超、典型的には１または２つの三重結合を含み、１、２、３、４、５、６またはそれ超の二重結合を任意選択で含み（すなわち、アルケニル部分で任意選択で置換されている）、残りの結合（存在する場合）が単結合であり、アルキニル部分がエチニルでない限り、連結している直鎖状、第２級、第３級または環式の炭素原子でさらに構成され得る、すなわち、直鎖、分枝、環式のまたはこれらのいずれかの組合せであってよい、置換基、部分または基を意味する。
アルキニル部分または基が特定されている場合、種は、例として、ただしこれらに限定することなく、１つまたは複数の二重結合を有する本明細書に記載のアルキル部分、基または置換基のいずれか、エチニル、プロピニル、ブチニル、イソ－ブチニル、３－メチル－２－ブチニル、１－ペンチニル、シクロペンチニル、１－メチル－シクロペンチニル、１－ヘキシニル、３－ヘキシニル、シクロヘキシニル、ならびに少なくとも１つの三重結合を含有する、他の直鎖、環式のおよび分枝鎖の全てが炭素含有である部分が挙げられる。アルキニルがマーカッシュ群（すなわち、置換基）として使用される場合、アルキニルは、アルキニル官能基のｓｐ炭素のうちの１つを介してそれが付随するマーカッシュ式に結合している。アルキニル置換基の中の炭素原子の数は、それをアルキニル置換基と定義するアルキン官能基の２個のｓｐ炭素原子、およびマーカッシュ構造で置換されていていないｓｐ炭素に付加している隣接する非環式の、非芳香族炭素原子の総数により定義され
る。その数は、変動してもよく、特に明記しない限り、２～約５０の範囲、典型的には２～３０または２～２０の範囲、またはより典型的には２～８の範囲であってよく、例えば、Ｃ２～８アルキニルは、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を含有するアルキニル部分を意味する。アルキニル基は典型的には２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個の炭素原子を有する。
「アルキニレン」は、本明細書で使用する場合、単独でまたは別の用語の一部として、アルキニルに関して先に記載されたように、１つまたは複数の三重結合部分を含み、述べられている数の炭素原子の、典型的には２～１０個の炭素原子の、親アルキンの中の三重結合部分の２個の異なるｓｐ炭素原子から２個の水素原子を除去することから誘導される２つのラジカル中心を有する置換基、部分または基を指す。アルキニレン部分は、アセチレンまたは２つの三重結合部分の２個のｓｐ炭素原子から２個の水素原子が除去されてジラジカルを形成する、本明細書に記載されているようなアルキニル基をさらに含む。典型的には、アルキニレン部分は、－Ｃ≡Ｃ－または－Ｃ≡Ｃ－Ｘ－Ｃ≡Ｃ－（式中、Ｘは、本明細書で定義されるようなアルキレン、アルケニレンまたはアリーレン部分である）の構造を有するジラジカルを含む。
「芳香族」、「芳香族環系」などの用語は、本明細書で使用する場合、４ｎ＋２個のπ電子（式中、ｎは正の整数である）を含有する、非局在化したπ電子系を有する平面環を指す。芳香族環は、５、６、７、８、９、１０、または１０超の原子から形成することができる。芳香族は、任意選択で置換されている。「芳香族」という用語は、炭素環式（carboxcylic）アリール（「アリール」、例えば、フェニル）と複素環式アリール（または
「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」）基（例えば、ピリジン）の両方を含む。この用語は、単環式または縮合環多環式の（すなわち、隣接する対の炭素原子を共有する環）基を含む。
「アリール」は、ここで使用される場合、環ヘテロ原子を有さない、１、２、３または４～６つの環、典型的には１～３つの環を含む、芳香族環系または縮合環系により定義される有機の部分、置換基または基であって、この環が、４ｎ＋２個の電子（ヒュッケル則）、典型的には６、１０または１４個の電子の環共役系に関与している炭素原子のみで構成され、そのうちのいくつかが、ヘテロ原子との環外の共役に追加的に関与してもよい（交差共役（例えば、キノン））ものを意味する。アリール置換基、部分または基は典型的には、６、８、１０またはそれ超の芳香族炭素原子で形成される。アリール置換基、部分または基は任意選択で置換されている。例示的なアリールとして、Ｃ６～Ｃ１０アリール、例えば、フェニルおよびナフタレニルおよびフェナントリルなどが挙げられる。中性アリール部分の芳香族性は偶数の電子を必要とするので、その部分に対する所与の範囲は、奇数の芳香族炭素を有する種を包含しないことを理解されたい。アリールがマーカッシュ群（すなわち、置換基）として使用される場合、アリールは、アリール基の芳香族炭素を介してそれが付随するマーカッシュ式または別の有機部分に結合している。
構造に応じて、アリール基は、モノラジカル（すなわち、一価）であってもジラジカル（すなわち、二価である、本明細書に記載されているようなアリーレン基）であってもよい。
「アリーレン」または「ヘテロアリーレン」は、本明細書で使用する場合、単独でまたは別の用語の一部として、より大きな部分内に２つの共有結合（すなわち、それは二価である）を形成する、本明細書で定義されるようなアリールまたはヘテロアリールの部分、基または置換基であり、オルト、メタ、またはパラ立体配置または芳香族ジラジカル部分であってよい。例示的アリーレンとして、これらに限定されないが、以下の構造に示され
ているようなフェニル－１，２－エン、フェニル－１，３－エン、およびフェニル－１，４－エンが挙げられる：
Figure 0007539939000004
「アリールアルキル」は、本明細書で使用する場合、アリール部分がアルキル部分に結合している置換基、部分または基、すなわち、－アルキル－アリール（アルキルおよびアリール基は上に記載されている通りである）、例えば、－ＣＨ２－Ｃ６Ｈ５または－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－Ｃ６Ｈ５を意味する。アリールアルキルがマーカッシュ群（すなわち、置換基）として使用される場合、アリールアルキルのアルキル部分は、アルキル部分のｓｐ３炭素を介して、それが付随するマーカッシュ式に結合している。
「アルキルアリール」は、本明細書で使用する場合、アルキル部分がアリール部分に結合している置換基、部分または基、すなわち、－アリール－アルキル（アリールおよびアルキル基は上に記載されている通りである）、例えば、－Ｃ６Ｈ４－ＣＨ３または－Ｃ６Ｈ４－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）を意味する。アルキルアリールがマーカッシュ群（すなわち、置換基）として使用される場合、アルキルアリールのアリール部分は、アリール部分のｓｐ２炭素を介してそれが付随するマーカッシュ式に結合している。
「任意選択で置換されているアルキル」、「任意選択で置換されているアルケニル」、「任意選択で置換されているアルキニル」、「任意選択で置換されているアルキルアリール」、「任意選択で置換されているアリールアルキル」、「任意選択で置換されている複素環」、「任意選択で置換されているアリール」、「任意選択で置換されているヘテロアリール」、「任意選択で置換されているアルキルヘテロアリール」、「任意選択で置換されているヘテロアリールアルキル」などの用語は、本明細書で定義または開示されているようなアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アリールアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、または他の置換基、部分または基であって、その置換基、部分もしくは基の水素原子（複数可）が、異なる部分（複数可）もしくは基（複数可）で任意選択で置き換えられているか、またはこれらの置換基、部分もしくは基のうちの１つを構成する脂環式炭素鎖が、その鎖の炭素原子（複数可）が異なる部分（複数可）もしくは基（複数可）で置き換えられることによって分断されているものを指す。
前述の置換基、部分または基のいずれか１つにおいて水素（複数可）を置き換えている任意選択の置換基には、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－Ｎ（ＣＨ３）２、アルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、およびアリールスルホンからなる群から独立して選択されるもの、またはハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＨ（ＣＨ３）、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ（すなわち、ＣＯ２Ｈ）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－アルキル（すなわち、ＣＯ２－アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、アルキル、シクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、フルオロアルコキシ、－Ｓ－アルキルおよび－Ｓ（＝Ｏ）２アルキルからなる群から選択されるものが含まれる。
典型的には、前述の置換基、部分または基のいずれか１つにおいて、水素（複数可）を置き換えている任意選択の置換基は、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、ハロアルキル、フルオロアルキル、フルオロアルコキシ、ならびに一置換、二置換および三置換されたアミノ基を含むアミノ、ならびに保護されたその誘導体からなる群から選択されるか、またはハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＨ（ＣＨ３）、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、および－ＯＣＦ３からなる群から選択される。典型的には、１つまたは複数のその水素を置き換えることによって任意選択で置換されている前述の置換基、部分または基のいずれか１つは、その水素（複数可）が、前の任意選択の置換基のうちの１もしくは２つで、またはより典型的には、前の任意選択の置換基のうちの１つで置き換えられている。非環式または環式環の系内の飽和脂肪族炭素原子上の任意選択の置換基はオキソ（＝Ｏ）をさらに含む。フェニルまたは６員のヘテロアリール部分に対して、芳香族またはヘテロ芳香環上に存在する任意の２つの置換基の配置は、オルト（ｏ）、メタ（ｍ）、またはパラ（ｐ）であってよい。
典型的には、非環式炭素鎖の炭素を置き換えている任意選択の置換基は、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、－ＮＨ－、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ－、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ－、および－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－からなる群から選択される。
典型的には、１つまたは複数の脂環式炭素原子を置き換えることによって任意選択で置換されている前述の置換基、部分または基のいずれか１つは、炭素原子（複数可）が、前の任意選択の置換基のうちの１もしくは２つ、またはより典型的には、前の任意選択の置換基のうちの１つで置き換えられている。
「ヘテロシクリル」は、本明細書で使用する場合、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、またはこれらの縮合した組合せを含む、親の一価の炭素環式部分、置換基または基であって、親炭素環式部分の環内の骨格炭素原子のうちの１つまたは複数（ただしすべてではない）は、可能であれば任意選択で置換されている、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、Ｂ、Ｓｉ、Ｐを含むヘテロ原子で独立して置き換えられており、２個またはそれ超のヘテロ原子は、互いに隣接していてもよいし、または同じ環系内の１個もしくは複数の炭素原子、典型的には１～３個の原子により分離されていてもよいものを意味する。これらのヘテロ原子は典型的にはＮ、ＯまたはＳを含む。したがって、複素環は、いずれかが炭素環式、アリールまたはヘテロアリール部分と縮合し得、フェニル（すなわち、ベンゾ）縮合したヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール部分を含む、ヘテロ芳香環（またヘテロアリールとしても公知）またはヘテロシクロアルキル環を有するものを含むが、ただし、ヘテロアリール部分がヘテロシクロアルキルまたは炭素環式部分に縮合している場合（すなわち、縮合環系の複素環式部分が一価である場合）、得られる縮合環系はヘテロアリールとして分類され、ヘテロシクロアルキル部分が炭素環式部分に縮合している場合（すなわち、縮合環系の炭素環式部分が一価である場合）、得られる縮合環系はヘテロシクロアルキルとして分類される。
複素環は典型的には、環（複数可）内に合計１～４個のヘテロ原子を含有するが、ただし、複素環式部分の中のいずれの１つの環系も、その骨格原子のすべてがヘテロ原子ではないものとし、環（複数可）内の各ヘテロ原子（可能であれば任意選択で置換されている）は、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択され、複素環式基は、その単環式または縮合環系内に合計４～１０個の原子を有し、ただし、いずれの１つの環も２個の隣接するＯまたはＳ原子を含有しないことを条件とする。ヘテロシクロアルキルは、これらの環系内に少なくとも３個の原子を有し、ヘテロアリール基は、これらの環系内に少なくとも５個の原子
を有する。複素環は、例として、ただしこれらに限定することなく、Paquette, Leo A.；「Principles of Modern Heterocyclic Chemistry」（W. A. Benjamin、New York、１９６８年）、特に第１、３、４、６、７、および９章、「The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs」（John Wiley & Sons、New York、１９５０年から現在まで）、特に１３、１４、１６、１９、および２８巻ならびにJ. Am. Chem. Soc.、１９６０年、８２巻：５５４５～５４７３頁特に５５６６～５５７３頁）により提供されているような、複素環、および芳香化された複素環であるヘテロアリールが挙げられる。
ヘテロアリールは典型的には、ヘテロアリール環系の環（複数可）内に合計１～４個のヘテロ原子を含有するが、ただし、複素環式部分の中のいずれの１つの環系も、その骨格原子のすべてがヘテロ原子（可能であれば任意選択で置換されている）であるわけではなく、０～１個のＯ原子または０～１個のＳ原子と共に０～３個のＮ原子、１～３個のＮ原子または０～３個のＮ原子を有するが、ただし、少なくとも１個のヘテロ原子が存在するものとする。ヘテロアリールは、単環式または二環式であってよい。ヘテロアリール環の環系は典型的には、１～９個の炭素を含有する（すなわち、Ｃ１～Ｃ９ヘテロアリール）。単環式のヘテロアリールは、Ｃ１～Ｃ５ヘテロアリールを含む。単環式ヘテロアリールは、５員または６員の環系を有するものを含む。５員ヘテロアリールは、ヘテロ芳香環系内に１～４個の炭素原子および必要な数のヘテロ原子を含有するＣ１～Ｃ４ヘテロアリールである。６員のヘテロアリールは、ヘテロ芳香環系内に１～５個の炭素原子および必要な数のヘテロ原子を含有する、Ｃ１～Ｃ５ヘテロアリールである。５員であるヘテロアリールとして、４、３、２または１個の芳香族ヘテロ原子（複数可）をそれぞれ有するＣ１、Ｃ２、Ｃ３およびＣ４ヘテロアリールが挙げられ、６員であるヘテロアリールとして、４、３、２または１個の芳香族ヘテロ原子（複数可）をそれぞれ有するＣ２、Ｃ３、Ｃ４およびＣ５ヘテロアリールが挙げられる。５員であるＣ１～Ｃ４ヘテロアリールは、芳香族炭素から水素原子を、または芳香族ヘテロ原子から（可能であれば、以下の親複素環化合物から）電子を除去することにより誘導される一価の部分で例示される：ピロール、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾールおよびテトラゾール。６員であるＣ２～Ｃ４ヘテロアリールは、芳香族炭素から水素原子を、または芳香族ヘテロ原子から（可能であれば、以下の親複素環化合物から）電子を除去することにより誘導される一価の部分により例示される：ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、およびトリアジン。二環式ヘテロアリール（すなわち、少なくとも１つがヘテロ芳香族である縮合芳香族環を有するヘテロアリール）は、Ｃ６～Ｃ９ヘテロアリールを含む（すなわち、合計６～９個の芳香族炭素原子および少なくとも１個の芳香族ヘテロ原子を含有するヘテロ芳香族部分）。いくつかの二環式のヘテロアリールは、芳香族炭素から水素原子を、または可能であれば、以下の親６，５－二環式複素環化合物のヘテロ芳香環の芳香族ヘテロ原子から電子を除去することにより誘導される一価の部分により例示される：ベンゾフラン（Ｏ１）、イソベンゾフラン（Ｏ１）、インドール（Ｎ１）、イソインドール（Ｎ１）、インドリジン（Ｎ１）、インドリン（Ｎ１）、イソインドリン（Ｎ１）、プリン（Ｎ４）、ベンゾイミダゾール（Ｎ２）、インダゾール（Ｎ２）、ベンゾオキサゾール（Ｎ１Ｏ１）、ベンゾイソオキサゾール（Ｎ１Ｏ１）、ベンゾジオキソール（Ｏ２）、ベンゾフラザン（Ｎ２Ｏ１）、ベンゾトリアゾール（Ｎ３）、ベンゾチオフラン（Ｓ１）、ベンゾチアゾール（Ｎ１Ｓ１）、ベンゾチアジアゾール（Ｎ２Ｓ）。他の二環式ヘテロアリールは、芳香族炭素から水素原子を、または（可能であれば、以下の親６，６－二環式複素環化合物のヘテロ芳香環の）芳香族ヘテロ原子から電子を除去することにより誘導される一価の部分により例示される：クロメン（Ｏ１）、イソクロメン（Ｏ１）、クロマン（Ｏ１）、イソクロマン（Ｏ１）、ベンゾジオキサン（Ｏ２）、キノリン（Ｎ１）、イソキノリン（Ｎ１）、キノリジン（Ｎ１）、ベンゾオキサジン（Ｎ１Ｏ１）、ベンゾジアジン（Ｎ２）、ピリドピリジン（Ｎ２）、キノキサリン（Ｎ２）、キナゾリン（Ｎ２）、シンノリン（Ｎ２）、フタラジン（Ｎ２）、
ナフチリジン（Ｎ２）、プテリジン（Ｎ４）。上記５，６－および６，６－二環式ヘテロ芳香族化合物に対して、括弧内の表現は、縮合芳香族環系のヘテロ原子組成を示す。構造に応じて、ヘテロアリール基はモノラジカルまたはジラジカル（すなわち、ヘテロアリーレン基）であってよい。
より典型的には、ヘテロアリールは、親アリール部分の芳香族環（複数可）の炭素原子のうちの１、２または３個が、可能であれば任意選択で置換されている、Ｎ、ＯおよびＳを含むヘテロ原子で置き換えられているアリール部分であるが、ただし、アリール部分の中のいずれの１つの芳香族環系も、そのすべての骨格原子がヘテロ原子で置き換えられているわけではないものとし、より典型的には、酸素（－Ｏ－）、硫黄（－Ｓ－）窒素（＝Ｎ－）または－ＮＲ－で置き換えられており（式中、Ｒは、－Ｈ、保護基もしくはアルキル、アリールであるか、または環共役系を保持する方式で別の有機部分で置換されている窒素である）、この窒素、硫黄または酸素のヘテロ原子は、環系内の隣接する原子とのπ結合またはヘテロ原子上の孤立電子対のいずれかを介して共役系に関与している。
ヘテロアリールの非限定的例として、ピリジル、チアゾリル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、プリニル、イミダゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル（isoindoyl）、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリ
ル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾチオピラン、ベンゾトリアジン、イソオキサゾリル、ピラゾロピリミジニル、キノキサリニル、チアジアゾリル、トリアゾリルなどが挙げられる。単環式ヘテロアリールとして、例として、ただしこれらに限定することなく、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、およびフラザニルが挙げられる。
ヘテロアリールではない複素環の非限定的例として、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、インドレニル、ピペリジニル、ピロリジニル、２－ピロリドニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、２Ｈ－ピロリル、３Ｈ－インドリル、４Ｈ－キノリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、キヌクリジニル、モルホリニルおよびオキサゾリジニルが挙げられる。
典型的には、ヘテロシクロアルキルは、シクロアルキル鎖の１、２または３個の炭素が窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子で置き換えられているシクロアルキル基、部分または置換基であり、Ｃ２～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、より典型的にはＣ４～Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。非限定的なヘテロシクロアルキルは、０～２個のＮ原子、０～２個のＯ原子または０～１個のＳ原子またはこれらの何らかの組合せを含有することができるが、ただし、前記ヘテロ原子のうちの少なくとも１個は、環式の環系内に存在するものとし、ピロリジン－２－オンの場合のように、１つのまたは２つのオキソ（＝Ｏ）部分で置換されていてもよい。より典型的には、ヘテロシクロアルキルとして、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、インドリニルおよび単糖（monosaccharaides）が挙げられる。
ヘテロシクロアルキルは、例として、これらに限定されないが、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリジノニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサ
ゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６－テトラヒドロピリジニル、ピロリン－２－イル、ピロリン－３－イル、インドリニル、２Ｈ－ピラニル、４Ｈ－ピラニル、ジオキサニル、１，３－ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ－インドリルおよびキノリジニルが挙げられる。ヘテロシクロアルキルは、すべての環形態の炭水化物（これらに限定されないが、単糖、二糖およびオリゴ糖を含めて）をさらに含む。
複素環がマーカッシュ群（すなわち、置換基）として使用される場合、複素環は、複素環の炭素またはヘテロ原子を介して、それが付随するマーカッシュ式に結合しており、このような結合は、その炭素またはヘテロ原子の不安定なまたは許可されないような形式的な酸化状態を生じない。Ｃ連結している複素環は、炭素原子を介して分子に結合しており、時にはこれは、－Ｃ＜複素環（Ｃ＜は複素環内の炭素原子を表す）として記載されている。Ｎ連結している複素環は、複素環の窒素に結合している窒素含有複素環であり、時にはこれは－Ｎ＜複素環（Ｎ＜は複素環内の窒素原子を表す）として記載されている。したがって、窒素含有複素環は、Ｃ連結していても、またはＮ連結していてもよく、ピロール置換基（ピロール－１－イル（Ｎ連結）またはピロール－３－イル（Ｃ連結）であってよい）、イミダゾール置換基（イミダゾール－１－イルもしくはイミダゾール－３－イル（両方ともＮ連結）またはイミダゾール－２－イル、イミダゾール－４－イルもしくはイミダゾール－５－イル（これらすべてがＣ連結）であってよい）を含む。
「５員の窒素ヘテロアリール」は、その芳香族環系内に少なくとも１個の窒素原子を含有する５員のヘテロ芳香族部分であり、単環式ヘテロアリールであるか、またはアリールもしくは別のヘテロアリール環系に縮合しており、１個または複数の、他の独立して選択されるヘテロ原子、例えば、Ｎ、ＯまたはＳなどを含有していてもよい。例示的な５員のヘテロアリールとして、チアゾール、イミダゾール、オキサゾール、トリアゾール、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン、インドール、およびイソインドールが挙げられる。
「ヘテロアリールアルキル」は、本明細書で使用する場合、ヘテロアリール部分がアルキル部分と結合している置換基、部分または基、すなわち、－アルキル－ヘテロアリール（アルキルおよびヘテロアリール基は上に記載されている通りである）を意味する。ヘテロアリールアルキルがマーカッシュ群（すなわち、置換基）として使用される場合、ヘテロアリールアルキルのアルキル部分は、アルキル部分のｓｐ３炭素を介して、それが付随するマーカッシュ式に結合している。
「アルキルヘテロアリール」は、本明細書で使用する場合、ヘテロアリール部分がアルキル部分に結合している置換基、部分または基、すなわち、－ヘテロアリール－アルキル（ヘテロアリールおよびアルキル基は上に記載されている通りである）を意味する。ヘテロアリールアルキルがマーカッシュ群（すなわち、置換基）として使用される場合、ヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分は、アルキル部分のｓｐ２炭素またはヘテロ原子を介して、それが付随するマーカッシュ式に結合している。
「Ｏ連結部分」、「Ｏ連結置換基」などの用語は、本明細書で使用する場合、基または置換基の酸素原子を直接介して部分に結合している基または置換基を指す。Ｏ連結基は、－ＯＨ、アセトキシ（すなわち、－ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）、アシルオキシ（すなわち、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ（式中、Ｒａは、－Ｈ、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリールまたは任意選択で置換されている複素環））などの基を含む一価であっ
てよく、例えば、アリールオキシ（アリール－Ｏ－）、フェノキシ（Ｐｈ－Ｏ－）、ヘテロアリールオキシ（ヘテロアリール－Ｏ－）、シリルオキシ、（すなわち、Ｒ３ＳｉＯ－（式中、Ｒは、独立して、任意選択で置換されているアルキルまたはアリールである））、および－ＯＲＰＲ（式中、ＲＰＲは以前に定義されたような保護基である）などの一価の基をさらに含み、またはＯ連結基は二価、すなわち、＝Ｏまたは－Ｘ－（ＣＨ２）ｎ－Ｙ－（式中、ＸおよびＹは、独立して、ＳおよびＯであり、ｎは２～３であり、ＸおよびＹが結合している炭素と共にスピロ環系を形成する）であってよい。
「ハロゲン」または「ハロ」は、本明細書で使用する場合、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味し、典型的には－Ｆまたは－Ｃｌである。
「保護基」は、ここで使用される場合、それが連結している原子または官能基の、望ましくない反応への参加能力を阻止するまたは減少させる部分を意味する。原子または官能基に対する典型的な保護基は、Greene（１９９９年）、「Protective groups in organic synthesis、第３版」、Wiley Interscienceにおいて提供されている。酸素、硫黄
および窒素などのヘテロ原子に対する保護基は、求電子性の化合物との望ましくないこれらの反応を最小限に抑えるまたは回避するために時々使用される。またある時には、保護基は、非保護のヘテロ原子の求核性および／または塩基性を減少させるまたは排除するために使用される。保護された酸素の非限定的例は、－ＯＲＰＲ（式中、ＲＰＲは、ヒドロキシルに対する保護基である）により与えられ、ヒドロキシルは典型的にはエステル（例えば酢酸エステル、プロピオン酸エステルまたは安息香酸エステル）として保護される。ヒドロキシルに対する他の保護基は、有機金属試薬または他の極めて塩基性の試薬の求核性との干渉を回避し、ヒドロキシルは典型的には、アルキルまたはヘテロシクロアルキルエーテル（例えば、メチルまたはテトラヒドロピラニルエーテル）、アルコキシメチルエーテル（例えば、メトキシメチルまたはエトキシメチルエーテル）、任意選択で置換されているアリールエーテル、およびシリルエーテル（例えば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ／ＴＢＤＭＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）および［２－（トリメチルシリル）エトキシ］－メチルシリル（ＳＥＭ））を含めたエーテルとして保護される。窒素保護基は、－ＮＨＲＰＲまたは－Ｎ（ＲＰＲ）２－（式中、ＲＰＲの少なくとも１つが窒素原子保護基であるか、または両方のＲＰＲが一緒になって保護基を構成する）などの第１級または第２級アミンに対するものを含む。
保護基は、分子内の他の箇所で、および所望する場合、新しく形成された分子の精製中に所望の化学転換を生じさせるために必要とされる反応条件下で、望ましくない副反応または保護基の早期の損失を阻止または回避することが可能であり、その新しく形成された分子の構造または立体化学的統合性に悪影響を及ぼさない条件下で除去することができる場合、適切な保護基である。例として、ただしこれらに限定することはないが、適切な保護基は、官能基の保護に対して以前に記述されたものを含み得る。適切な保護基は典型的には、ペプチドカップリング反応に使用される保護基である。
「エステル」は、本明細書で使用する場合、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－構造（すなわち、エステル官能基）を含有する置換基、部分または基を意味し、この構造の炭素原子は別のヘテロ原子に直接連結しておらず、－Ｈまたは有機部分の別の炭素原子に直接連結しており、一価の酸素原子が、同じ有機部分に結合して、ラクトンまたは異なる有機部分を提供する。典型的には、エステルは、１～５０個の炭素原子、典型的には１～２０個の炭素原子またはより典型的には１～８個の炭素原子を含有する有機部分と、０～１０個、典型的には０～２個の独立して選択されるヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ、ただし、通常Ｏ、ＳおよびＮ）を含むかまたはこれらから構成され、有機部分が－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－構造を介して（すなわち、エステル官能基を介して）結合されている。エステルがマーカッ
シュ構造の置換基または可変基である場合、その置換基はエステル官能基の一価の酸素原子を介してその構造に結合している。これらの場合、エステル官能基のカルボニル炭素に結合している有機部分は、本明細書に記載の有機基、例えば、Ｃ１～２０アルキル部分、Ｃ２～２０アルケニル部分、Ｃ２～２０アルキニル部分、Ｃ６～Ｃ１０アリール部分、Ｃ４～８複素環または例えば、１、２、３、４つもしくはそれ超の置換基（各置換基は独立して選択される）を含むこれら有機基のいずれかの置換誘導体のうちの、いずれか１つを含む。例示的なエステルは、例として、ただしこれらに限定されないが、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、イソプロピオン酸エステル、イソ酪酸エステル、酪酸エステル、吉草酸エステル、イソ吉草酸エステル、カプロン酸エステル、イソカプロン酸エステル、ヘキサン酸エステル、ヘプタン酸エステル、オクタン酸エステル、フェニル酢酸エステルまたは安息香酸エステルが挙げられる。
「エーテル」は、本明細書で使用する場合、カルボニル部分（複数可）に結合していない１、２、３、４つまたはそれ超の－Ｏ－（すなわち、オキシ）部分、通常１または２つの部分を含む有機の部分、基または置換基を意味し、２つの－Ｏ－部分が互いに直ちに隣接している（すなわち、直接結合している）ことはない。典型的には、エーテル構造は、式－Ｏ－の有機部分で構成されるかまたはこの有機部分からなり、有機部分は、有機部分に関して記載されているように、エステル官能基に結合している。より典型的には、エーテル部分、基または置換基は、－Ｏ－有機部分の式を有し、この有機部分は、任意選択で置換されているアルキル基に関して本明細書に記載されている通りである。エーテルがマーカッシュ群（すなわち、エーテル置換基）として使用される場合、エーテル官能基の酸素は、それが付随するマーカッシュ式に結合している。エーテルがマーカッシュ群の置換基として使用される場合、これは時には「アルコキシ」基と命名される。アルコキシとして、Ｃ１～Ｃ４エーテル置換基、例えば、例として、これらに限定することなく、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ－プロポキシおよびブトキシが挙げられる。
「アミド」または「カルボキサミド」は、ここで使用される場合、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）２またはＲ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）－構造（すなわち、それぞれカルボキサミドまたはアミド官能基）を含有する部分を意味し、他のヘテロ原子はこの構造のカルボニル炭素に直接結合しておらず、独立して選択されるＲは、水素、保護基または有機部分であり、この有機部分は、エステル官能基に結合している有機部分に関して本明細書に記載されているように、典型的には任意選択で置換されているアルキル基である。典型的には、水素、または有機部分（Ｒから独立して選択される）は、カルボキサミドまたはアミド官能基に結合しており、この有機部分はまた同様に、有機部分に関して本明細書に記載されているように、エステル官能基に結合している。有機部分と結合した場合、得られる構造は、有機部分－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、またはＲ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）－有機部分で表される。マーカッシュ構造に対してアミドが変数として記載される場合、アミド窒素がその構造に結合している。カルボキサミド置換基に対して、アミド官能基のカルボニル炭素がマーカッシュ構造に結合している。アミドおよびカルボキサミドは、典型的には、酸塩化物などの酸ハロゲン化物と、第１級または第２級アミンを含有する分子とを縮合させることによって調製される。代わりに、多くの場合、カルボン酸含有分子の活性化したエステルを介して進行する、ペプチド合成の技術分野で周知のアミドカップリング反応が使用される。ペプチドカップリング方法を介したアミド結合の例示的な調製が、Benoiton（２００６年）
Chemistry of peptide synthesis CRC Press、Bodansky「Peptide synthesis: A practical textbook」（１９８８年）Springer-Verlag；Frinkin,M.ら、「Peptide Synthesis」Ann. Rev. Biochem.（１９７４年）４３巻：４１９～４４３頁において提
供されている。活性化したカルボン酸の調製に使用される試薬は、Hanら、「Recent development of peptide coupling agents in organic synthesis」Tet.（２００４
年）６０巻：２４４７～２４７６頁において提供されている。
「カーボネート」は、ここで使用される場合、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－構造（すなわち、カーボネート官能基）を含有する置換基、部分または基を意味する。典型的には、カーボネート基は、ここで使用される場合、エステル官能基に結合している有機部分に関して本明細書に記載されているように、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－構造を介して結合している有機部分（例えば、有機部分－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－）を含むか、またはこの有機部分からなる。カーボネートがマーカッシュ群（すなわち、置換基）として使用される場合、カーボネート官能基の単結合した酸素原子のうちの１個は、それが付随するマーカッシュ式に結合しており、他方が、エステル官能基に結合している有機部分に関して先に記載されているように、有機部分の炭素原子に結合している。
「カルバメート」または「ウレタン」は、ここで使用される場合、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）－（すなわち、カルバメート官能基）または－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（任意選択で置換されているアルキル）または－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（任意選択で置換されているアルキル）２（すなわち、例示的なカルバメート置換基）で表される構造を含有する置換基、部分または基を意味し、Ｒａおよび任意選択で置換されているアルキルは、独立して選択され、独立して選択されるＲａは、水素、保護基または有機部分であり、この有機部分は、エステル官能基に結合している有機部分に関して本明細書に記載されているように、典型的には任意選択で置換されているアルキルである。典型的には、カルバメート基は、本明細書で使用する場合、Ｒａから独立して選択される有機部分を含むかまたはこの有機部分からなり、この有機部分は、エステル官能基に結合している有機部分に関して本明細書に記載されているように、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－構造を介して結合しており、得られる構造は有機部分－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－、または－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－有機部分の式を有する。カルバメートがマーカッシュ群（すなわち、置換基）として使用される場合、カルバメート官能基の単結合した酸素（Ｏ連結している）または窒素（Ｎ連結している）が、それが付随するマーカッシュ式に結合している。カルバメート置換基の連結は、明示的に述べられている（ＮもしくはＯ連結している）か、またはこの置換基が参照される文脈において暗示されているかのいずれかである。
「ウレア」は、ここで使用される場合、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）－（すなわち、ウレア官能基）で表される、典型的には－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（任意選択で置換されているアルキル）または－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（任意選択で置換されているアルキル）２－（すなわち、任意選択で置換されているアルキルは例示的ウレア置換基である）で表される構造を含有する置換基、部分または基を意味し、Ｒａおよび任意選択で置換されているアルキルは、独立して選択され、各Ｒａは、独立して、－Ｈ、保護基、またはエステル官能基に結合している有機部分に関して記載されているような有機部分である。有機部分がウレア官能基を介して結合している場合、得られる構造は、有機部分－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－または－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－有機部分で表される。ウレアがマーカッシュ群（すなわち、置換基として）として使用される場合、ウレア官能基の単結合した窒素が、それが付随するマーカッシュ式に結合している一方で、他の単結合した窒素は非置換であるか、または１もしくは２つの、他の独立して選択される有機部分で一置換もしくは二置換されており、その有機部分（複数可）は、エステル官能基エステルに結合している有機部分に関して本明細書に記載されるとおりである。
「抗体」は、本明細書で使用する場合、最も幅広い意味で使用され、インタクトのモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、単一特異性抗体、多特異性の抗体（例えば、二重特異性抗体）、および所望の生物学的活性を示す抗体断片を具体的に網羅するが、ただし、抗体断片は、薬物－リンカーのために必要な数の結合部位を有するものとする。天然の形態の抗体は、テトラマーであり、各対が１つの軽鎖および１つの重鎖を有する、２つの同一の対のイムノグロブリン鎖からなる。各対において、軽鎖および重鎖の可変領域（Ｖ
ＬおよびＶＨ）が一緒になって、抗原への結合の主な原因となる。軽鎖および重鎖の可変ドメインは、「相補性決定領域」または「ＣＤＲ」とも呼ばれる３つの超可変領域により分断される枠組み領域からなる。定常領域が、免疫系により認識でき、免疫系と相互作用することができる（例えば、Janewayら、２００１年、Immunol. Biology、第５版、Garland Publishing、New Yorkを参照されたい）。抗体は、任意のタイプ（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、およびＩｇＡ）、クラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１およびＩｇＡ２）またはサブクラスのものであることができる。抗体は、任意の適切な種から誘導することができる。一部の実施形態では、抗体は、ヒトまたはネズミ起源ものである。抗体は、例えば、ヒト、ヒト化またはキメラであってよい。抗体またはその抗体断片は、本発明のＬＤＣに組み込まれた例示的なリガンド標的化部分である。
一部の態様では、抗体は、過剰増殖細胞または過剰刺激された哺乳動物細胞（すなわち、異常細胞）上のエピトープに選択的および特異的に結合し、エピトープは、正常細胞とは対照的に、異常細胞により優先的に提示されるか、もしくは異常細胞でより特徴的であり、または、異常細胞に局在しない正常細胞とは対照的に、異常細胞の付近の正常細胞により優先的に提示されるか、もしくは異常細胞の付近の正常細胞でより特徴的である。これらの態様では、哺乳動物細胞は典型的にはヒト細胞である。
「モノクローナル抗体」は、本明細書で使用する場合、実質的に均質な抗体の集団から得た抗体を指し、すなわち、微量に存在し得る、起こり得る天然由来の突然変異を除いて、集団をなす個々の抗体は同一である。モノクローナル抗体は、極めて特異的であり、単一の抗原性部位に方向づけられている。修飾語「モノクローナル」は、実質的に均質な抗体の集団から得たものであるという抗体の性質を示し、任意の特定の方法による抗体の産生が必要とされると解釈されてはならない。
「細胞毒性活性」は、本明細書で使用する場合、薬物、リガンド－薬物コンジュゲート、またはリガンド－薬物コンジュゲートの細胞内代謝物の細胞死滅作用を指す。細胞毒性活性はＩＣ５０値として表現され、このＩＣ５０値は、細胞の半分が生存する、単位体積当たりの濃度（モルまたは質量）である。
「細胞分裂停止活性」とは、本明細書で使用する場合、薬物、リガンド－薬物コンジュゲート、またはリガンド－薬物コンジュゲートの細胞内代謝物の抗増殖性作用を指し、これは、細胞死滅に依存せず、その作用は、過剰増殖細胞、過剰刺激された免疫細胞または他の異常細胞もしくは望ましくない細胞の細胞分裂の阻害によるものである。
「特異結合」および「特異的に結合する」という用語は、標的化部分としての抗体またはＬＤＣ内の抗体が、極めて選択的な方式で、その対応する標的抗原と結合可能であり、多数の他の抗原とは結合可能ではないことを意味する。典型的には、抗体または抗体誘導体は、少なくとも約１×１０－７Ｍ、および好ましくは１０－８Ｍ～１０－９Ｍ、１０－１０Ｍ、１０－１１Ｍ、または１０－１２Ｍの親和性で結合し、既定の抗原とは、密接に関係する抗原に対する結合以外の、非特異的抗原（例えば、ＢＳＡ、カゼイン）への結合に対するその親和性の少なくとも２倍を超える親和性で結合する。
「リガンド薬物コンジュゲート」または「ＬＤＣ」は、この用語が本明細書で使用される場合、リンカー単位を介して互いに結合している、標的化部分からのリガンド単位と、第３級アミン含有薬物に構造において対応する４級化第３級アミン含有薬物単位（Ｄ＋）とで構成される構造体を指し、ＬＤＣは、そのリガンド単位を介して標的部分に選択的に結合する。ある場合には、ＬＤＣという用語は、各リガンド単位に結合したＤ＋単位の数またはＤ＋単位が結合しているリガンド単位上の位置が主に異なる、複数（すなわち、組
成物）の個々のＬＤＣ化合物である。他の場合、ＬＤＣという用語は、組成物の個々のメンバーに適用される。
「標的化部分」とは、この用語が本明細書で使用される場合、過剰増殖細胞、過剰刺激された免疫細胞または他の異常細胞もしくは望ましくない細胞が典型的には存在しない正常細胞の表面、細胞内、または細胞付近に存在する他の部分と比較して、これらの異常細胞または望ましくない細胞の表面、細胞内、または細胞付近に典型的には存在する標的部分に選択的に結合するＬＤＣ中にリガンド単位として組み込まれた部分である。時には、標的部分は、正常細胞、または異常細胞が典型的には存在しない正常細胞の環境と比較して、より大きな存在量で、異常細胞の表面、細胞内、または細胞付近に存在する。ある場合には、標的化部分は、異常細胞に特徴的なアクセス可能な抗原に特異的に結合する抗体またはこれらの細胞が見出される周辺の環境に特有のアクセス可能な抗原である。他の場合には、標的化部分は、異常細胞または他の望ましくない細胞に特徴的な、またはより大きな存在量で存在する、アクセス可能な受容体と特異的に結合するリガンドであるか、あるいは、異常細胞が見出される周辺環境の細胞に特有のアクセス可能な受容体である。典型的には、標的化部分は、異常または望ましくない哺乳動物細胞の標的部分、より典型的には異常または望ましくないヒト細胞の標的部分に選択的に結合する、本明細書で定義されるような抗体である。
「標的細胞」とは、この用語が本明細書で使用される場合、ＬＤＣが、目標とする細胞の増殖または他の望ましくない活性を阻害するためにそれらと相互作用するように設計された、目標とする細胞（すなわち、異常細胞または他の望ましくない細胞）である。ある場合には、標的細胞は、過剰増殖細胞または過剰活性化免疫細胞であり、これらは、例示的な異常細胞である。典型的には、これらの異常細胞は、哺乳動物細胞であり、より典型的にはヒト細胞である。他の場合には、標的細胞は、異常細胞または望ましくない細胞に接近することによって、近くの細胞に対するＬＤＣの作用が、異常細胞または望ましくない細胞に対して目標とする効果を有するようにする。例えば、近くの細胞は、腫瘍の異常な血管系に特徴的な上皮細胞であってもよい。ＬＤＣがこれらの血管系細胞を標的とすることによって、これらの細胞に対する細胞毒性または細胞分裂停止作用が働くことになり、これは、腫瘍の異常細胞への栄養素送達を阻害して、異常細胞に対する細胞毒性もしくは細胞分裂停止の作用を間接的に有し、そして／またはこれらの細胞の付近に活性薬物部分を放出することによって、異常細胞に対して細胞毒性もしくは細胞分裂停止の作用を直接的に有することになる。
「標的部分」とは、この用語が本明細書で使用される場合、標的化部分またはその標的化部分からのリガンド薬物コンジュゲートのリガンド単位により優先的に認識され（すなわち、リガンド単位に選択的に結合される）、標的細胞の表面、細胞内、または細胞付近に存在する部分である。時には、標的部分は、抗体による選択的結合のためにアクセス可能な抗原であり、これは、リガンド単位としてＬＤＣに組み込まれている例示的な標的化部分である。これらの場合、このような抗原は、異常細胞もしくは他の望ましくない細胞の表面に存在する、または異常もしくは望ましくない細胞が見出される周辺環境、例えば、腫瘍内の過剰増殖細胞の環境に特徴的な血管系細胞などに特有の細胞の表面に存在する、細胞表面タンパク質である。より典型的には、抗原は、その同族の標的化リガンドとの結合により内在化が可能な異常細胞または他の望ましくない細胞の細胞表面タンパク質である。他の場合には、標的化部分は、標的化部分の結合により内在化され得る、または細胞表面受容体を標的とするＬＤＣの受動的もしくは促進性輸送が可能である細胞外でアクセス可能な細胞膜受容体に対するリガンドである。一部の態様では、標的部分は、異常な哺乳動物細胞またはこのような異常細胞の環境に特徴的な哺乳動物細胞の表面に存在する。
「抗体－薬物コンジュゲート」または「ＡＤＣ」は、この用語が本明細書で使用される場合、標的化部分が抗体であり、この抗体が典型的には間にあるリンカー単位を介して４級化薬物単位（Ｄ＋）と共有結合により結合しているＬＤＣを指す。多くの場合この用語は、同じ抗体、薬物単位、およびリンカー単位を有するが、各抗体に対するリンカー－薬物部分の可変の付加数または分布を有する（例えば、複数のこのような構造体の中の任意の２つのＡＤＣ中のＤ＋の数は同じであるが、これらの部位の標的化部分への結合位置は異なる場合）コンジュゲートの収集物（すなわち、集団または多数のもの）を指す。これらの場合、ＡＤＣは、コンジュゲートの平均された薬物付加数により記載されている。本明細書に記載の方法から得たＡＤＣは、一般的構造Ａｂ－Ｌｂ－Ｌｏ－Ｄ＋を有し、Ｌｂ－Ｌｏはリンカー単位を規定し、Ｌｂは、時には第１次リンカー（ＬＲ）リンカーと呼ばれるリガンド共有結合部分であり（その部分は、ＡＤＣのリガンド単位内に存在する必要があるのでこのように命名されている）、Ｌｏは、酵素的（例えば、プロテアーゼもしくはグリコシダーゼ）または非酵素的（例えば、還元性もしくは加水分解性の）切断を受けやすい第２次リンカーである。ある場合にはその切断は異常な環境で増強されるか、またはＡＤＣの標的化抗体のその同族抗原への結合後のＡＤＣの細胞内への内在化の後で起こる。Ｄ＋は、４級化第３級アミンを含有する薬物単位Ｄであり、Ｄは、Ｌｏに対するその酵素的または非酵素的作用の結果放出される。
ＡＤＣ組成物中の抗体、またはそのフラグメント１つ当たりのリガンド単位の平均数（すなわち、その集団内に存在するＡＤＣのそれぞれにおけるコンジュゲートされた薬物単位の数またはこれらの位置が異なるＡＤＣコンジュゲートの集団に対して平均した数）は、ｐと表示されるか、またはリンカーが分枝でない場合には、ｐは薬物－リンカー部分の平均数である。その文脈において、ｐは約２～約２０の範囲の数であり、典型的には約２、約４、または約８である。他の文脈では、ｐは、ＡＤＣのそれぞれの中のコンジュゲートされたリンカー－薬物単位の数または位置が異なる抗体－薬物コンジュゲートの集団内でＡＤＣの単一の抗体と共有結合している薬物単位、またはリンカーが分枝していない場合リンカー薬物単位の数を表し、これはｐ’と表示される。その内容で、ｐ’は、１～２０、典型的には１～１２、１～１０、およびより典型的には１～８の範囲の整数である。
コンジュゲーション反応物からの調製物中の１つのリガンド単位当たりの薬物単位の平均数は、従来の手段、例えば、質量分析、ＥＬＩＳＡアッセイ、ＨＩＣおよび／またはＨＰＬＣなどにより特徴付けることができる。ｐという観点からの薬物－リンカー－リガンドコンジュゲートの定量的分布もまた判定し得る。ある場合には、ｐが、他の薬物付加数を有するリガンド－薬物コンジュゲートからのある特定の値である、同種のリガンド－薬物コンジュゲートの分離、精製、および特徴付けは、逆相ＨＰＬＣまたは電気泳動などの手段により達成することができる。
「抗原」とは、非コンジュゲート抗体もしくはそのフラグメント、または抗体もしくはそのフラグメントからのリガンド単位を含むＡＤＣへの選択的結合が可能な実体である。一部の態様では、抗原は、正常細胞と比較して、異常細胞または他の望ましくない細胞により優先的に提示される、細胞外でアクセス可能な細胞表面タンパク質、糖タンパク質、または炭水化物である。ある場合には、抗原を有する望ましくない細胞は、哺乳動物における過剰増殖細胞である。他の場合には、抗原を有する望ましくない細胞は、哺乳動物における過剰活性化免疫細胞である。他の態様では、特異的に結合した抗原は、過剰増殖細胞または過剰活性化免疫細胞の不在下で正常細胞により典型的に経験される環境とは対照的に、哺乳動物においてこのような異常細胞の特定の環境に存在する。また他の態様では、ＡＤＣの選択的結合後に内在化が可能な細胞表面抗原は、過剰増殖するまたは過剰刺激された免疫細胞がこのような異常細胞の不在下で見出される環境に特有である細胞に伴う。抗原は、ＬＤＣの例示的な標的とされる部分であり、標的化部分からのそのリガンド単位は、選択的結合を介してその抗原を優先的に認識する抗体である。
ＡＤＣに細胞表面がアクセス可能である過剰増殖細胞に伴う抗原は、例として、これらに限定されないが、ＣＤ１９、ＣＤ７０、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＮＴＢ－Ａ、αｖβ６、およびＣＤ１２３が挙げられる。
「リガンド共有結合部分」とは、その同族の標的とされる部分に選択的に結合するＬＤＣを構成する部分であり、時には標的化部分と呼ばれる。リガンド共有結合部分として、限定なしで、受容体リガンド、細胞表面抗原に対する抗体およびトランスポーター基質が挙げられる。時には、ＬＤＣに結合されるべき受容体、抗原またはトランスポーターは、正常細胞とは対照的に、異常細胞の表面でより大きな存在量で存在する。またある時には、ＬＤＣに結合されるべき受容体、抗原またはトランスポーターは、正常細胞と対照的に、異常細胞の表面でより大きな存在量で存在する。
「リガンド共有結合部分の前駆体」は、リンカー単位、またはリンカー単位の調製に使用されるその部分構造の部分であり、ＬＤＣの調製中に標的化部分に共有結合することが可能であり、ＬＤＣの調製の際にリガンド結合部分前駆体（Ｌｂ’）がリガンド共有結合部分（Ｌｂ）に変換される。一部の態様では、Ｌｂ’部分は、典型的には、抗体もしくはそのフラグメントに対して固有であるか、また化学転換もしくは遺伝子操作により抗体に導入される、求核剤または求電子剤と反応することが可能な官能基を有する。いくつかの態様では、求核剤は、抗体を構成するペプチドのＮ末端アミノ基、またはリシン残基のエプシロンアミノ基である。他の態様では、求核剤は、遺伝子操作により、または抗体の鎖間ジスルフィドの化学的な還元により導入されるシステイン残基のスルフヒドリル基である。一部の態様では、求電子剤は、抗体の炭水化物部分の選択的酸化により導入されるアルデヒドであるか、または遺伝子操作されたｔＲＮＡ／ｔＲＮＡ合成酵素対を使用して抗体に導入された非天然アミノ酸由来のケトンである。これらおよび他の方法は、Behrens
およびLiu 「Methods for site-specific drug conjugation to antibodies」mAB（２０１４年）６巻（１号）：４６～５３頁により概説されている。
「リガンド共有結合部分」とは、異常細胞もしくは望ましくない細胞またはこれらの環境を標的とするリガンド単位の残りの部分と共有結合し、リガンド単位前駆体の中の対応するＬｂ’と標的化部分との反応から誘導される、ＬＤＣ内のリガンド単位の部分である。例えば、Ｌｂ’がマレイミド部分で構成される場合、その部分と、標的化部分の反応性スルフヒドリル基の反応は、Ｌｂ’を、Ｌｂ（チオ置換スクシンイミド部分で構成される）に変換する。別の例では、Ｌｂ’が活性化したカルボン酸官能基で構成される場合、その官能基と、標的化部分内のリシンのエプシロンアミノ基との反応は、この官能基をアミド（そのアミドは結合したリガンド単位のＬｂ部分を構成する）へと変換する。他のＬｂ部分およびこれらのＬｂ’含有部分からの変換は、本発明の実施形態に記載されている。ある場合には、標的化部分は二官能性分子で誘導体化することによって、リガンド共有結合前駆体部分と縮合した中間体を提供する。その縮合の結果、このように形成されたＬｂ部分は、二官能性分子およびＬｂ’に帰属され得る原子を有する。
「リンカー単位」は、この用語が本明細書で使用される場合、４級化薬物単位（Ｄ＋）と、標的化部分からのリガンド単位との間に介入し、共有結合により結合しているリガンド薬物コンジュゲート（ＬＤＣ）の有機部分を指す。典型的には、リンカー単位（Ｌ）は、リガンド共有結合（Ｌｂ）部分またはリガンド共有結合前駆体（Ｌｂ’）部分および本明細書に記載されているような第２次リンカー部分で構成される。一部の態様では、リガンド共有結合前駆体はマレイミド（Ｍ１）部分を含有する。Ｍ１を介した標的化部分の結合は、Ｍ１のマレイミド環系へのスルフヒドリル基のマイケル付加により、標的化部分のシステインスルフヒドリル基を介して起こる。その付加の結果、硫黄置換スクシンイミド環系を有するスクシンイミド（Ｍ２）部分が得られる。自然にまたは制御された条件下で
のその環系のその後の加水分解は、その系が自己安定化リンカー（ＬＳＳ）部分の一部である場合、コハク酸－アミド（Ｍ３）部分をもたらし、これは、さらに本明細書に記載されているような例示的な自己安定化（ＬＳ）部分である。また第１次リンカー（ＬＲ部分）であるＬｂまたはＬｂ’に共有結合しているのは、第２次リンカー（Ｌｏ）部分であり、これはさらにＬＤＣの中の標的化部分と４級化薬物単位との間に介入し、エーテル、エステル、カーボネート、ウレア、ジスルフィド、アミドまたはカルバメート官能基の仲介を介して、より典型的にはエーテル、アミドまたはカルバメート官能基を介してＬＲに共有結合している。
使用されているような「第１次リンカー」は、リガンド共有結合部分（Ｌｂ）またはリガンド共有結合部分前駆体（Ｌｂ’）であり、ＬＤＣのリンカー単位の構成成分として、またはＬｂ’含有部分の構成成分、例えば、Ｌｂ’－ＬｏもしくはＬｂ’－Ｌｏ－Ｄ＋などとして存在する。Ｌｂ’第１次リンカーは、標的化部分の求電子性または求核性官能基と反応することが可能な反応性官能基で構成される。その反応の結果、標的化部分は、Ｌｂ’の反応性官能基から誘導された官能基を介して、リガンド単位としてＬｂ第１次リンカーに共有結合する。
「第２次リンカー」部分は、本明細書で使用する場合、第２次リンカー（Ｌｏ）が、ＬｂまたはＬｂ’部分と、４級化薬物単位が共有結合により結合されていてもよいリンカー単位の残りの部分との間で、官能基の仲介を介して、ＬｂまたはＬｂ’部分（すなわち、第１次リンカー単位）に共有結合により結合している、リンカー単位内の有機部分を指す。ＬＤＣにおいて、第２次リンカーはまた、スペーサー単位を構成するＰＡＢまたはＰＡＢタイプの自壊部分のベンジル位置を介して４級化薬物単位（Ｄ＋）に共有結合により結合している。スペーサー単位（Ｙ）に加えて、第２次リンカーは、切断可能な（Ｗ）で構成され、Ｗ、ＹおよびＤ＋は、直線的または直角のいずれかの関係で配置され、ストレッチャー単位（Ａ）でさらに構成され得る。存在する場合、Ａは時にはサブユニットＡ１で構成され、このサブユニットＡ１は、Ｌｂ’の反応性官能基、またはそれから誘導されるＬｂの官能基と、第２次リンカーの残りの部分とを相互接続するスキャフォールド部分である。
ＬＤＣにおいて、Ｌｏは、正常細胞またはこれらの正常な環境と比較して、異常細胞により、または異常細胞の付近で経験される可能性がより高い条件下でのＷの切断により、自壊部分の自己破壊が起き、同時にＤが放出されるように、切断可能な部分単位（Ｗ）に共有結合により結合している自壊部分（ＳＩ）を含有するスペーサー単位（Ｙ）で構成される。典型的には、その自己破壊は、本明細書に記載されているようなＳＩ部分の１，６－脱離を介して起こる。これらの場合、ＳＩは、その薬物の第３級アミン窒素の４級化により第３級アミン含有薬物に結合している。
第２次リンカー（Ｌｏ）は、Ｄ＋と結合した場合、典型的には（１）または（２）の構造で表される：
Figure 0007539939000005
（式中、Ａａはストレッチャー単位であり、ＷｗおよびＷ’ｗ’は切断可能単位であり、Ｙｙはスペーサー単位であり、ａは０または１であり、ｗまたはｗ’は１であり、ｙは１である）。ａが１の場合、Ａａの前の波線は、そのＬｏサブユニットのＬｂ’またはＬｂ
（そのＬＤＣへの組込み後にＬｂ’から生じる）への共有結合を示す。ａが０の場合、その波線は、Ｌｂ’またはＬｂの、構造（１）では切断可能単位Ｗへの共有結合、または構造（２）ではＹへの共有結合を示す。
本発明の一部の態様では、構造（１）内のＹは、ＷおよびＤ＋で置換されている、本明細書に記載されているような自壊性（ＳＩ）部分で構成されるかまたは自壊性（ＳＩ）部分からなる。本発明の他の態様では、構造（２）のＹは、第４級アミン窒素を介してＤ＋で置換されている、本明細書に記載されているような自壊部分で構成されるかまたは自壊部分からなり、Ｗおよびリガンド－Ｌｂ－Ａ－またはＬｂ’－Ａ－（式中、Ａは、任意選択で存在する（すなわち、ＡはＡが存在する場合、ＹのＳＩに結合しているか、またはＡが不在の場合、ＬｂもしくはＬｂ’がＹのＳＩに結合している））でさらに置換されている。
典型的には、構造（１）を有する第２次リンカーは、
Figure 0007539939000006
で表され、構造（２）を有する第２次リンカーは、
Figure 0007539939000007
で表される（式中、Ｙは、ＳＩからなり、Ｅ、Ｊ、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｒ’、Ｒ８およびＲ９は、ＰＡＢまたはＰＡＢタイプの自壊性単位に関する実施形態において定義されている通りである）。
「マレイミド部分」は、本明細書で使用する場合、マレイミド環系を有するリガンド共有結合前駆体部分である。マレイミド部分（Ｍ１）は、ＬＤＣ内のリンカー単位に存在することになる、本明細書に記載されているようなチオ置換スクシンイミド（Ｍ２）部分を得るための、標的化部分由来のスルフヒドリル基のマイケル付加（すなわち、１，４－共役付加）に参加することが可能である。Ｍ１部分は、チオ置換スクシンイミド部分へのその変換前にそのイミド窒素を介して、リンカー単位の残りの部分に結合している。イミド
窒素以外には、Ｍ１部分は典型的には無置換であるが、そのマレイミド環系の環二重結合において、非対称的に置換されていてもよい。このような置換は、典型的には、マレイミド環系のあまり立体障害のないまたはさらに電子的に欠損した二重結合炭素（さらに優位な寄与に依存する）へのスルフヒドリル基の位置化学的に好ましい付加をもたらす。自己安定化リンカー（ＬＳＳ）部分内に存在する場合、このような置換されたＭ１部分から誘導されたチオ置換スクシンイミド部分Ｍ２のスクシンイミド環系の制御された加水分解は、Ｍ１前駆体中に存在していた置換基（複数可）に起因するＭ２の２個のカルボニル炭素の反応性における差異により、自己安定化したリンカー（ＬＳ）部分内のコハク酸－アミド（Ｍ３）部分の位置化学的異性体を提供することが予想される。
「スクシンイミド部分」は、本明細書で使用する場合、ＡＤＣにおいてリンカー単位を構成する有機部分であり、マレイミド部分（Ｍ１）のマレイミド環系への抗体由来のスルフヒドリル基のマイケル付加から生じる。したがって、スクシンイミド（Ｍ２）部分は、チオ置換スクシンイミド環系で構成され、リンカー単位の残りの部分で置換されているそのイミド窒素を有し、Ｍ１前駆体上に存在していた置換基（複数可）で任意選択で置換されている。典型的には、Ａが存在する場合、イミド窒素は、本明細書に記載されているようなストレッチャー部分（Ａ）またはそのサブユニット（すなわち、Ａ１）に共有結合により結合している。時にはＭ２－Ａ（またはＭ２－Ａ１）は、本明細書に記載されているような自己安定化リンカー（ＬＳＳ）部分を提供する。
「コハク酸－アミド部分」は、本明細書で使用する場合、加水分解により、そのカルボニル－窒素結合のうちの１つが破損されたスクシンイミド部分Ｍ２のチオ置換スクシンイミド環系から生じたアミド置換基を有するコハク酸を指す。コハク酸－アミド（Ｍ３）部分をもたらす加水分解は、抗体チオ置換基の脱離を介して、このＭ３部分を有するＬＤＣにおいて、抗体の早期損失を被る可能性が低いリンカー単位を提供する。自己安定化リンカー（ＬＳＳ）部分の中に存在する場合、このような置換されたＭ１部分から誘導されたチオ置換スクシンイミド部分Ｍ２のスクシンイミド環系の制御された加水分解は、Ｍ１前駆体中に存在していた置換基（複数可）に起因するＭ２の２個のカルボニル炭素の反応性の差異による、Ｍ３部分の位置化学的異性体（個々にＭ３ＡおよびＭ３Ｂと呼ばれる）を提供することが予想される。
「自己安定化リンカー」は、本明細書で使用する場合、自己安定化（ＬＳＳ）部分で最初は構成されていたＬＤＣが、標的化部分のＬＤＣからの早期損失に対してさらに耐性になるように、制御された条件下で、自己安定化したリンカー部分（ＬＳ）へと化学転換し得る、ＬＤＣのリンカー単位のＬｂ含有部分、またはその前駆体（すなわち、Ｌｂ’含有部分）である。通常、ＬｂまたはＬｂ’部分に加えてＬＳＳ部分は、ストレッチャー単位またはそのサブユニットで構成される。ＬＳＳ、ＷおよびＹを直線的配置で有するいくつかのそのような事例において、ＬＳＳは、ストレッチャー単位またはその別のサブユニットを介して切断可能単位（Ｗ）に共有結合により結合している。ＬＳＳ－Ｙに対して直角のＷを有するような他の事例において、ＬＳＳはストレッチャー単位またはその別のサブユニットを介してＹに共有結合により結合している。しかし、時には間にあるＡは存在せず、ＬＳＳ、ＷおよびＹリンカー構成成分の相対配置に応じて、ＬＳＳは、ＷまたはＹに直接共有結合により結合している。一部の態様では、ＬＳＳは、ＬＤＣへのその組込み前に、マレイミド（Ｍ１）部分をＬｂ’部分（標的化部分はこれを介して結合することになっている）として含有し、そしてストレッチャー単位（Ａ）またはそのサブユニット（すなわち、Ａ１）を含有し、これはＭ１－ＡまたはＭ１－Ａ１の式で表される。ＬＤＣへの組込み後（すなわち、マイケル付加を介した、標的化部分のマレイミド部分への結合後）、ＬＳＳのＭ１－Ａ（またはＭ１－Ａ１）部分は、その対応するチオ置換スクシンイミド部分Ｍ２－Ａ（またはＭ２－Ａ１）に変換される。通常、ＬＳＳはまた、Ｍ２またはそのＭ１前駆体に結合しているストレッチャー単位の置換基として、本明細書に記載されてい
るような塩基性単位（ＢＵ）で構成される。これらの態様では、ＢＵは、Ｍ２のスクシンイミド部分の、その対応する開環形態Ｍ３への加水分解［すなわち、Ｍ２－Ａ（ＢＵ）－またはＭ２－Ａ１（ＢＵ）－は、Ｍ３－Ａ（ＢＵ）またはＭ３－Ａ１（ＢＵ）に変換される］を補助する。
「自己安定化リンカー」は、典型的には制御された条件下で加水分解を受けたＬＤＣのＬＳＳ部分から誘導される有機部分であり（両方ともＬｂ含有部分である）、元のＬｂ含有部分を提供したＬｂ’含有部分との、標的化部分の縮合反応を逆転する可能性が低い新規Ｌｂ含有部分を提供する。通常、自己安定化リンカー（ＬＳ）は、スクシンイミド部分（Ｍ２）（スクシンイミド部分（Ｍ２）は、標的化部分のスルフヒドリル基の、Ｍ１のマレイミド環系へのマイケル付加から生成したチオ置換スクシンイミド環系を有する）の、そのＭ２由来の部分が、Ｍ２中の対応する置換基と比較して、そのチオ置換基の脱離に対して減少した反応性を有する別の部分への変換から得た部分に、共有結合により結合しているストレッチャー単位またはそのサブユニットで構成される。これらの態様では、Ｍ２由来の部分は、Ｍ２に対応する（Ｍ２は、そのスクシンイミド環系のそのカルボニル－窒素結合のうちの１つの加水分解を受けている）コハク酸－アミド（Ｍ３）部分の構造を有する。その加水分解は、自然に起こり得るか、またはより典型的には、Ｍ２に結合しているストレッチャー単位に共有結合により結合しており、その結合の結果として、カルボニル－窒素の断裂を補助するために適当に近接しているＢＵの塩基性官能基により触媒される。したがって、その加水分解の生成物は、カルボン酸官能基、および上述のストレッチャー単位の構造によりそのアミド窒素（Ｍ２含有ＬＳＳ前駆体中のイミド窒素に対応する）において置換されているアミド官能基を有する。典型的には、その塩基性の官能基は、塩基－触媒される加水分解に対するその反応性がｐＨで制御されるアミノ基である。したがって、自己安定化リンカー（ＬＳ）は、典型的には、スキャフォールド単位またはそのサブユニットに共有結合し、ひいては第２次リンカーＬｏ（Ｌｏ’）の残りの部分に直線的配置で共有結合しているＭ３構造を有し、塩基性単位は、Ｌｏに対して直角のＭ３結合したストレッチャー単位に共有結合により結合している。Ｍ３、Ａ、ＢＵおよびＬｏが示された方式で配置されたＬＳは、Ｍ３－Ａ（ＢＵ）－Ｌｏ’またはＭ３－Ａ１（ＢＵ）－Ｌｏ’の式で表される。
加水分解後、生成した自己安定化リンカー（ＬＳ）は、典型的には、ＢＵ置換されたストレッチャー単位に共有結合したＭ３の構造（Ｍ３－Ａ（Ｂｕ）－またはＭ３Ａ１（ＢＵ）－）を有する。そのストレッチャー単位は、ひいてはＬｏ（Ｌｏ’）の残りの部分に直線的配置で共有結合しており、塩基性単位は、Ｍ３および他のＬｏ構成成分単位に対して直角に配置されている。Ｍ２またはＭ３、Ａ（ＢＵ）［またはＡ１（ＢＵ）］およびＬｏ ’が示された方式で配置されているＬＳＳおよびＬＳ部分の例示的構造が、限定ではなく、例として示されている：
Figure 0007539939000008
（式中、示されたＣＨ（ＣＨ２ＮＨ２）Ｃ（＝Ｏ）部分は、Ｍ２またはＭ３のアミド窒素
のイミドに共有結合しているストレッチャー単位、またはそのサブユニットの構造であり、－ＣＨ２ＮＨ２部分はそのストレッチャー単位のＢＵ置換基である）。構造の残りの部分は、スクシンイミド部分Ｍ２、またはＭ２のスクシンイミド環加水分解からのコハク酸－アミド部分Ｍ３を表し、これらは、イミドまたは対応するアミド窒素においてストレッチャー単位のｓｐ３－炭素で置換されている。波線は、その基のＭ１のマレイミド環系へのマイケル付加から生成した標的化部分由来のスルフヒドリル基の結合を示す。Ｍ２のスクシンイミド環系は、その標的化部分由来のチオ置換基により非対称的に置換されているので、遊離したカルボン酸基に対して位置が異なる、本明細書で定義されるようなコハク酸－アミド（Ｍ３）部分の位置化学異性体が、典型的にはＭ２加水分解から生じることになる。上記構造において、示されたストレッチャー単位のカルボニルは、このような単位の構造に組み込まれている、本明細書で定義されるような加水分解促進剤（ＨＥ）を例証している。
Ｍ３－Ａ（ＢＵ）は、これらの構造は、ＬＳＳ部分の対応するＭ２－Ａ（ＢＵ）構造と比較して、標的化部分のチオ置換基を脱離させる可能性が低く、したがって、その部分の損失を引き起こす可能性が低いので、自己安定化リンカー（ＬＳ）部分の例示的構造を表している。その増加した安定性は、Ｍ２と比較して、Ｍ３のより大きな立体配座柔軟性から生じ、これによって、Ｅ２脱離のために好ましい構造にチオ置換基が抑圧されることはもはやない。
「塩基性単位」とは、本明細書で使用する場合、ＬＳＳを含むＭ２部分内でスクシンイミド環系の塩基補助された加水分解へ参加することによって（すなわち、水分子の、スクシンイミドのカルボニル－窒素結合のうちの１つへの水添加を触媒する）対応するＬＳ部分へと移行することができ、ＬＳＳに結合している標的化部分により耐容性がある制御された条件下で開始することができる、本明細書に記載されているような自己安定化リンカー（ＬＳＳ）部分内の有機部分である。その目的のため、塩基性単位（ＢＵ）の塩基性官能基およびそのＭ２構成成分に対するＬＳＳにおけるその相対位置は、その求電子性、したがって水攻撃に対するその感受性を有効に増加させる、Ｍ２のカルボニル基へ水素結合するその能力により選択される。代わりに、ＢＵの塩基性官能基への水素結合によりその求核性が増加する水分子が、Ｍ２カルボニル基に方向づけられるように、これらの変数が選択される。典型的には、いずれかの機序を介して作用するＢＵは、それが結合しているＬＳＳ部分へ、その塩基性アミノ基を連結する１～６個の隣接する炭素原子で構成される。水素結合によりＭ２カルボニルの求電子性を増加させるために、ＢＵは、その塩基性官能基として第１級または第２級アミンを有することが必要とされるが、一方で、上に記載されている方式で水求核性を増加することは、第１級、第２級または第３級アミンを塩基性官能基として用いて行うことができる。いずれかの機序による、スクシンイミド部分Ｍ２のその対応する開環カルボン酸アミドＭ３への加水分解を補助するために必要なだけ、塩基性アミンが近接するためには、アミンを保持するＢＵの炭素鎖は、典型的には、Ｍ２のスクシンイミド窒素（したがって、その対応するＭ１－ＡまたはＭ１－Ａ１構造のマレイミド窒素）へのＡ（またはＡ１）の結合点に対して、その部分のアルファ炭素において、ＬＳＳのストレッチャー部分に結合している。典型的には、そのアルファ炭素は（Ｓ）立体化学的配置を有する。
「加水分解促進剤単位」は、本明細書で使用する場合、ＬＳＳ部分を構成するストレッチャー単位の任意選択の置換基である電子求引基または部分である。存在する場合、加水分解促進剤単位（ＨＥ）は通常、その電子求引性作用が、Ｍ２部分内のスクシンイミドのカルボニル基の求電子性を増加させるように、このＭ２部分のイミド窒素に結合したストレッチャー単位に組み込まれる。ストレッチャー単位がＢＵ置換基をも有する場合、カルボニル基に対するＨＥの作用は、ＢＵの作用（ＢＵ塩基性官能基の塩基性およびそのようなカルボニルに対するその官能基の距離に依存）と連結して、バランスがとれているので
、Ｍ１－Ａ（ＢＵ）－の構造を有するＬＳＳ前駆体からのＬＤＣの調製中にＭ１もしくはＭ２のＭ３への早期加水分解が起こらず、またはごくわずかとなるが、結合した標的化部分により耐容できる制御された条件下での（ｐＨが故意に増加される場合など）加水分解（すなわち、ＬＤＣ含有－Ｍ２－Ａ（ＢＵ）－部分のその対応する－Ｍ３－Ａ（ＢＵ）－部分への変換）を可能にする。典型的には、ＨＥ単位は、ストレッチャー単位の、Ｍ２、またはそれから由来するＭ３に結合している末端から遠くに位置する、カルボニル部分（すなわち、ケトンもしくは－Ｃ（＝Ｏ）－）またはカルボニル含有官能基であり、また第２次リンカーの残りの部分にこのストレッチャー単位を共有結合により結合させている。ケトン以外のカルボニル含有官能基として、エステル、カルバメート、カーボネートおよびウレアが挙げられる。ＨＥがケトン以外のカルボニル含有官能基である場合、その官能基のカルボニル部分は、典型的にはＡに結合している。ＢＵ置換基が存在しないような一部の態様では、ＨＥ単位は、ストレッチャー単位内で、このストレッチャー単位が共有結合したイミド窒素から十分に離れていてもよく、これによって、Ｍ２含有部分のスクシンイミドのカルボニル－窒素結合の加水分解性感度に対する識別できる作用は観察されない。
「ストレッチャー単位」とは、この用語が本明細書で使用される場合、ストレッチャー単位の遠くにある、リンカー単位の他の間にある構成成分、例えば、切断可能単位および／またはスペーサー単位などから標的化部分を物理的に分離する、第２次リンカー内の有機部分を指す。ストレッチャー単位は通常、ＬＤＣのＬｂ部分が、Ｄ＋に組み込んだ第３級アミン含有薬物の放出を可能とするような、Ｗにおけるリンカー単位のプロセシングを可能にする程十分な立体的軽減を提供しない場合に必要とされる。ストレッチャー単位（Ａ）は、本明細書に記載されているような１つまたは複数のストレッチャー基またはサブユニットを含むことができる。ＬＤＣへの組込み前に、Ａは、Ｌｂ’をある特定のリンカー構造体内の切断可能単位（Ｗ）（Ａ、ＷおよびＹが直線的配置にある場合など）または他のリンカー構造体内のスペーサー単位（Ｙ）（ＷがＡ－Ｙに対して直角の場合など）に共有結合させることが可能な官能基を有する。本発明の一部の態様では、ストレッチャー単位は、例えば、Ａがデンドリマーまたは他の多官能性の分枝構造を表す場合などのように１つより多くの切断可能単位、スペーサー単位、および／または薬物単位に結合することが可能である。本発明の一部の態様では、第２次リンカーは、そのストレッチャーサブユニットのうちの１つを介してＬｂまたはＬｂ’部分に結合している一方で、別のまたはそのサブユニットは、第２次リンカーの残りの部分に共有結合している。
ストレッチャー単位（Ａ）は、ＬＤＣ内に存在する場合、リガンド共有結合部分またはリガンド共有結合部分前駆体および別の第２次リンカー単位に共有結合により結合している有機部分であり、２、３つまたはそれ超のサブユニットを含んでもこれらのサブユニットからなってもよい。典型的には、Ａは１つの識別できる単位であるか、またはＡ１およびＡｏと呼ばれる２つの異なるサブユニットを有する。Ａが２つのサブユニットを有するような態様では、－Ａ１－Ａ２－は、時には－Ａ１－ＡＯ－と称されるので、－Ａａ－Ｗｗ－Ｙｙ－またはＡａ－Ｙｙ（Ｗｗ）－およびＡａなどの部分で構成される薬物リンカーまたはリガンド薬物コンジュゲートにおいて、下付き文字ａは２である。ストレッチャー単位内の隣接する原子の数は、共有結合のリガンド結合部分、ストレッチャー単位および切断可能単位で構成されるＬＤＣのＷの遊離第３級アミン含有薬物の放出（異常細胞内またはこの部位でのプロセシングから生成される）を妨げる、リガンド共有結合部分で対処されていないリガンド部分からの立体干渉を緩和するように選択される。典型的には、ストレッチャー単位またはそのサブユニットは、リガンド共有結合部分またはリガンド共有結合部分前駆体と、ストレッチャー単位Ａを、第２次リンカーの切断可能単位（Ｗ）もしくはスペーサー単位（Ｙ）に、またはＡの別のサブユニットに共有結合により結合させる官能基との間にある１～６個の隣接する炭素原子を有する。一部の態様ではその官能基はまた、加水分解促進（ＨＥ）単位としての役目も果たし得る。
「分枝単位」は、本明細書で使用する場合、ストレッチャー単位（Ａ）の任意選択のサブユニットである三官能性有機部分を指す。時には、ＡのサブユニットであるＡ１またはＡＯは、分枝単位として作用し、またある時には、この分枝単位はＡの追加のサブユニットである。Ａ１ＡＯおよびＢがＡのサブユニットとして存在する場合、Ｂは、リガンド共有結合部分（Ｌｂ）またはその前駆体Ｌｂ’の近位のサブユニット（すなわち、－Ａ１－ＡＯ－の前にある）であっても、Ａの遠位のサブユニット（すなわち、－Ａ１－ＡＯ－の後にある）であってもよい。分枝単位は、第２次リンカー単位（ＬＯ）に組み込まれるために、またはＬｏを第１次リンカー単位（ＬＲ）に連結するため、および可溶化単位（Ｓ）がリンカー単位（ＬＵ）の構成成分として存在する場合、この可溶化単位へ追加的に連結するために、三官能性である。Ａが、１つのサブユニットが分枝単位である２つのサブユニットを有するような態様では、－Ａａ－Ｗｗ－Ｙｙ－またはＡａ－Ｙｙ（Ｗｗ）－などの部分で構成される薬物リンカーまたはリガンド薬物コンジュゲートの中で下付き文字ａは２であり、これらの場合では－Ａ１－Ａ２－としてのＡａは、時には－Ａ－Ｂ－または－Ｂ－Ａ－と称される。Ａが、１つのサブユニットが分枝単位である３または２つのサブユニットを有するような態様では、－Ａａ－Ｗｗ－Ｙｙ－またはＡａ－Ｙｙ（Ｗｗ）－などの部分で構成される薬物リンカーまたはリガンド薬物コンジュゲートの中で下付き文字ａは３であり、これらの場合では、－Ａ１－Ａ２－Ａ３－としてのＡａは、薬物リンカーまたはリガンド薬物コンジュゲートのリンカー単位中でのＡ１、ＡＯおよびＢの相対的順序付けに応じて、時には－Ａ１－Ｂ－ＡＯもしくは－Ｂ－Ａ１－ＡＯ－または－Ａ１－ＡＯ－Ｂ－と称される。
一部の態様では、官能化した側鎖を有する天然アミノ酸もしくは非天然アミノ酸または他のアミン含有酸化合物は、分枝単位としての機能を果たす。典型的には、分枝単位（Ｂ）および可溶化単位（Ｓ）がリンカー単位の構成成分である場合、Ｂの官能化した側鎖は、ＬＵの残りの部分にＳを連結している。Ｂに対する例示的構造は、Ａの他のサブユニット（例えば、Ａ１、ＡＯ）に関して本明細書で記載されたものであるが、ただし、この構造は、必要とされる上述の三官能性を有するものとする。一部の態様ではＢは、エプシロン－アミノ、ガンマ－カルボン酸もしくはベータ－カルボン酸官能基がそれぞれ、可溶化単位をＬＵの残りの部分に連結しているＬ立体配置またはＤ立体配置のリシン、グルタミン酸もしくはアスパラギン酸部分である。
「可溶化単位」は、本明細書で使用する場合、親水性である有機部分を指す。可溶化単位（Ｓ）は、存在する場合、分枝単位に共有結合により結合しており、薬物単位の疎水性が、そのリガンド薬物コンジュゲート（ＬＤＣ）の薬物平均付加数を限定してしまう場合、薬物単位の疎水性に対して、少なくとも部分的に、反作用する働きをする。疎水性薬物のコンジュゲーションにおけるその限定は、典型的には、ＡＤＣ組成物中の個々のＡＤＣ化合物の疎水性媒介性凝集から生じる。適当な可溶化剤の組込みは、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）で測定した場合、可溶化単位を欠いている適当な対照ＡＤＣと比較して、凝集体種の検出可能な減少をもたらす。
「切断可能単位」は、定義されている通り、その部位に対する反応性が、正常細胞と比較して、過剰増殖細胞または過剰刺激された免疫細胞（すなわち、異常細胞）内またはその周辺でより大きく、よって、その部位での作用が、異常細胞の、第３級アミン含有薬物への優先的な曝露をもたらすような反応部位を提供する。その曝露は、その切断可能単位を有するＬＤＣからの遊離薬物の最終的放出から生じる。本発明の一部の態様では、Ｗは、活性または存在量が、過剰増殖する、免疫刺激するまたは他の異常細胞もしくは望ましくない細胞内で、または周辺でより大きいような酵素により切断可能な反応部位で構成される（すなわち、Ｗは、酵素基質で構成される）。他の態様では、Ｗは、異常細胞が典型的には存在しない正常細胞の環境と比較して、標的部位の異常細胞内、または周辺の環境
で動作可能である可能性がより高い他の機序（すなわち、非酵素的）により切断可能な反応部位で構成される。本発明のまた他の態様では、ＬＤＣの異常細胞への細胞内在化の後で、反応部位が作動する可能性が高くなる。異常細胞または望ましくない細胞の細胞膜上でＬＤＣの標的化部分により認識される、標的とされる部分がより多くあるので、その内在化は、正常細胞と比較して、これらの細胞において発生する可能性がより高い。したがって、標的細胞は、そのＬＤＣから遊離した活性薬物部分に細胞内で曝露される可能性が高い。切断可能単位は、標的部位のこれらの条件下で切断を受けやすい１つまたは複数の部位を含むことができるが、典型的にはこのような部位を１つのみ有する。
本発明の一部の態様では、切断可能単位は、標的とする細胞の細胞内に位置する調節性のプロテアーゼ、ヒドロラーゼまたはグリコシダーゼに対する基質（すなわち、Ｗの反応部位は、調節性のプロテアーゼ、ヒドロラーゼまたはグリコシダーゼにより切断可能なペプチド結合またはグリコシド結合である）であり、ペプチドまたはグリコシド結合は、血清のプロテアーゼ、ヒドロラーゼ、またはグリコシダーゼと比較して、調節性のプロテアーゼ、ヒドロラーゼまたはグリコシダーゼにより選択的切断が可能であり、この調節性のプロテアーゼ、ヒドロラーゼもしくはグリコシダーゼは、正常細胞と比較して、標的とされる異常細胞もしくは他の望ましくない細胞に対してより特異的であってもなくてもよく、または正常細胞と比較して、標的とされる異常細胞もしくは他の望ましくない細胞により、より多量に排出されるプロテアーゼ、ヒドロラーゼもしくはグリコシダーゼにより選択的切断が可能である。代わりに、Ｗは、ＬＤＣに組み込まれた際に、ＬＤＣが異常細胞に優先的に内在化される場合にはリゾチームの酸性の環境により、または異常細胞が通常存在しない正常細胞の環境と比較して、これらの細胞内もしくは周りのより還元性の環境により影響を受けやすい官能基であって、遊離第３級アミン含有薬物の放出により、正常細胞と比較して異常細胞がその薬物に優先的に曝露されるような官能基を提供する。
切断可能単位（Ｗ）は、ＬＤＣへのその組込み前に、スペーサー単位（Ｙ）に連結可能である。ＬＤＣへの組込み後、Ｗは、過剰増殖細胞もしくは過剰活性化免疫細胞内に存在するか、またはこれらの異常細胞もしくは望ましくない細胞の直近の環境に特徴的な酵素による作用によるか、あるいは正常細胞と比較して、過剰増殖細胞が経験する可能性がより高い条件による非酵素的作用によって、遊離第３級アミン含有薬物を放出する、切断可能な結合（すなわち、反応部位）を提供する。代わりに、Ｗは、正常細胞と比較して、過剰増殖細胞または過剰活性化免疫細胞への優先的な侵入によりこのような細胞の細胞内で作用する可能性がより高い切断可能な結合を提供する。典型的には、ＡＤＣ中のＷは、Ｗに対する酵素的作用により、Ｙ－Ｄ＋内の自壊部分の自己破壊が引き起こされ、遊離Ｄが放出されるように、自壊部分で構成されるかまたは自壊部分からなるスペーサー単位（Ｙ）に共有結合により結合している。
切断可能な結合を提供する官能基は、例として、ただしこれらに限定されないが、以下が挙げられる（ａ）正常細胞と比較して、異常細胞のより還元性の条件、またはこのような細胞により経験される低酸素条件下で生成される過剰のグルタチオンの影響を受けやすいジスルフィド結合を形成する、スルフヒドリル基、（ｂ）この切断可能な結合を有するリンカー単位を有するＬＤＣの、正常細胞への内在化と比較して異常細胞への選択的内在化により、リゾチームの酸性条件の影響を受けやすいシッフ塩基またはヒドラゾン官能基を形成する、アルデヒド、ケトン、またはヒドラジン基、（ｃ）正常細胞と比較して、異常細胞により優先的に生成もしくは排出されるプロテアーゼによる、または標的とされる細胞内の調節性プロテアーゼによる、酵素的切断の影響を受けやすいアミド結合を、ペプチド結合の場合のように形成する、カルボン酸基またはアミノ基、（ｄ）正常細胞と比較して、異常細胞により優先的に生成または排出されるヒドロラーゼまたはエステラーゼによる酵素的切断の影響を受けやすい、ある特定のウレアもしくはカルバメート基を形成するアミノもしくはヒドロキシル基、またはエステルもしくはカーボネート基を形成するカ
ルボン酸基またはヒドロキシ基。
切断可能な結合を提供するまた他の官能基が、正常細胞と比較して、異常細胞により時には優先的に生成され得るグリコシドに対する基質であるグリコシド連結を有する糖または炭水化物に見出される。代わりに、活性のある第３級アミン含有薬物を放出するためのリンカー単位のプロセシングに必要とされるプロテアーゼ、ヒドロラーゼまたはグリコシダーゼ酵素は、正常細胞と比較して、異常細胞により優先的に生成される必要がないが、ただし、プロセシング酵素は、遊離薬物の早期放出から所望しない副作用を引き起こす程には、正常細胞により排出されないものとする。他の場合には、必要とされるプロテアーゼ、ヒドロラーゼまたはグリコシダーゼ酵素は排出されてもよいが、薬物の所望しない早期放出を回避するため、プロセシング酵素は、異常細胞により生成されたか、または異常細胞により引き起こされた異常な環境に応答して近くの正常細胞により生成されたかに関わらず、異常細胞の付近で排出され、その環境に局在したままであることが好ましい。その点で、Ｗは、自由に循環している酵素とは対照的に、異常細胞の中で、またはその環境内でプロテアーゼ、ヒドロラーゼまたはグリコシダーゼにより優先的に作用されるように選択される。それらの場合、ＬＤＣは、正常細胞の付近で第３級アミン含有薬物を放出する可能性が低く、または、選択された酵素を確かに生成するが、排出しない正常細胞には内在化しない。これは、このような細胞は、ＬＤＣによる侵入のために必要とされる標的とされる部分を提示する可能性が低いからである。
一部の態様では、Ｗは、異常細胞内に存在するかまたはこれらの異常細胞の環境に局在するプロテアーゼに対する基質を提供するアミノ酸で構成されるか、またはアミノ酸の１つもしくは複数の配列で構成されるかもしくはからなる。したがって、Ｗは、ＹのＳＩへのアミド結合を介してリンカー単位に組み込まれたジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド、ペンタペプチド、ヘキサペプチド、ヘプタペプチド、オクタペプチド、ノナペプチド、デカペプチド、ウンデカペプチドまたはドデカペプチド部分で構成されてもこれらからなっていてもよく、その部分は、そのプロテアーゼに対する認識配列である。他の態様では、Ｗは、異常細胞により優先的に生成されるか、またはＳＩおよび炭水化物部分で構成されるＬＤＣが、異常細胞の表面の標的とされる部分の存在に起因して選択的に侵入するこのような細胞の中に見出されるグリコシダーゼにより切断可能である、グリコシド結合により、ＹのＳＩに結合している炭水化物部分で構成されるかまたはこの炭水化物部分からなる。
「スペーサー単位」とは、本明細書で使用する場合、互いに対する立体配置に応じて切断可能単位（Ｗ）またはストレッチャー単位（Ａ）（または、Ａが不在の場合、ＬｂもしくはＬｂ’）に共有結合している、リンカー単位内の第２次リンカー（Ｌｏ）の有機部分である。典型的には、１つの立体配置において、４級化薬物単位（Ｄ＋）とＷは両方ともＹに共有結合し、このＹは次に、Ａ（または、Ａが不在の場合、ＬｂもしくはＬｂ’）に結合しており、これによって、Ｗは、Ｌｏの残りの部分に対して直角であり、これに対して、別の立体配置では、Ｗ、Ｙ、ＤはＤ＋がＹに結合している直線的立体配置で配置されている。いずれかの配置でも、Ｙは、Ｄ＋から切断部位Ｗを分離して、Ｗの切断が酵素的作用を介して実施される際にはいつでも、Ｗの切断を妨げるＤ＋の単位からの立体相互作用を回避する働きをする。
典型的には、スペーサー単位は、本明細書で定義されるような自壊部分（ＳＩ）で構成されるかまたは自壊部分（ＳＩ）からなり、その部分が切断単位（Ｗ）に共有結合することによって、Ｗのｉｎ ｖｉｖｏでのプロセシングがＳＩを活性化して自己破壊させ、したがって遊離第３級アミン含有薬物を放出させる。多くの場合、ＹのＳＩは、アミド（またはアニリド）官能基を介してＷに結合しており、ＹはまたＳＩを介してＤ＋の第４級アミン窒素に共有結合することによってＳＩの自己破壊が、遊離第３級アミン含有薬物の放
出をもたらす。
「自壊部分」とは、本明細書で使用する場合、第１と第２の官能基部分の間に介入し、活性化しない限り、これらの部分を通常安定した三部構成の分子に共有結合により組み込む有機部分を有するスペーサー単位（Ｙ）内の二官能性部分を指す。第１の官能基部分への共有結合が切断された際の活性化により、第２の官能基部分は、ＳＩ部分の残りの部分の自己破壊により三部構成の分子から自然に分離する。活性化によるその自己破壊は、遊離第３級アミン含有薬物（Ｄ）を放出する。一部の態様では、その自己破壊は、Ｄ＋と、リンカー単位のＹの中に自壊（ＳＩ）を有するリンカー単位とを含むＬＤＣの細胞内在化後に起こる。自壊（ＳＩ）部分の官能基部分の間にある有機部分は、時には、遊離第３級アミン含有薬物の同時放出と共に、１，４－脱離または１，６－脱離によりキノンメチドまたは関係する構造を形成するためのフラグメント化を経験することが可能なアリーレンまたはヘテロアリーレン部分である。このようなＳＩ部分は、任意選択で置換されているｐ－アミノベンジルアルコール（ＰＡＢ）部分、オルト－アミノベンジルアセタールもしくはパラ－アミノベンジルアセタール、またはＰＡＢ基と電子的に同様である（すなわち、ＰＡＢタイプ）芳香族化合物、例えば、２－アミノイミダゾール－５－メタノール誘導体など（例えば、Hayら、１９９９年、Bioorg. Med. Chem. Lett.９巻：２２３７頁を参照されたい）および本明細書に記載されているような他のヘテロアリールにより例示される。
典型的には、ＳＩ部分の中の官能基部分のうちの１つに対して、リンカー単位に組み込まれるＰＡＢまたはＰＡＢタイプのＳＩ部分のアリーレンまたはヘテロアリーレン基の芳香族炭素は、ヘテロ原子を含む官能基を介してＷの切断部位に結合している電子供与性（ＥＤＧ）ヘテロ原子で置換されており、そのヘテロ原子は、その電子供与能力が減衰するように官能化されている（すなわち、ＥＤＧは、ＹのＳＩをリンカー単位に組み込むことによって遮蔽されている）。第２の官能基を提供する他の置換基は、第４級アミン置換基を有するベンジル炭素であり、第３級アミン含有薬物を含む第４級アミンは、中央のアリーレンまたはヘテロアリーレン基の別の芳香族炭素原子に結合しているベンジル炭素を介して結合しており、減衰した電子供与性ヘテロ原子を保持するこの芳香族炭素は、ベンジル炭素原子に隣接している（すなわち、１，２－の関係）、またはさらに２つ離れた位置にある（すなわち、１，４－の関係）。ＥＤＧは、Ｗの切断部位のプロセシングが、遮蔽されたＥＤＧの電子供与能力を修復し、したがって、ベンジル第４級アミン置換基から第３級アミン含有薬物を排出させるため、１，４－脱離または１，６－脱離を引き起こすように選択される。
例示的なＰＡＢまたはＰＡＢに関係するＳＩ部分は、これらが、４級化薬物部分からＤを放出するための１，４－フラグメント化または１，６－フラグメント化を可能にする必要な置換１，２または１，４置換パターンを有するアリーレンまたはヘテロアリーレンを有する構造（１）の第２次リンカー－Ｄ＋部分の中に存在する場合、
Figure 0007539939000009
（式中、Ｄ＋は、上述のベンジル炭素に共有結合した第４級アミン窒素を介して－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－Ｄ＋において結合しており、Ｊは、遮蔽されたＥＤＧであり、Ｊを含む減
衰性官能基を介してＷに結合しているＪは、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ３３）－、または－Ｓ－であり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ３３、Ｒ’、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３は、ＰＡＢおよびＰＡＢタイプのＳＩ単位の実施形態において定義されている）で表される。それらの変数は、標的とされた部位において、Ｗのプロセシングから放出された場合、Ｊの反応性が、ＳＩから脱離した第３級アミンの反応性およびその脱離から生じたキノン－メチドタイプの中間体の安定性とのバランスがとれるように選択される。
構造（１）の第２次リンカー－Ｄ＋部分に関する一部の態様では、Ｄ＋に結合しているＰＡＢまたはＰＡＢタイプのＳＩ部分は、
Figure 0007539939000010
の構造を有する。
構造（１）の第２次リンカー－Ｄ＋部分の中にＳＩ部分を組み込んでいる他の構造およびこれらの可変基の定義は、実施形態により提供される。
構造（２）の第２次リンカーに関する一部の態様では、ＰＡＢまたはＰＡＢタイプのＳＩ部分は、構造（２）の第２次リンカーの中に存在する場合、
Figure 0007539939000011
（式中、Ｊへの波線は、ａが０の場合、リガンド－Ｌｂ－またはＬｂ’－への共有結合の安定した共有結合（すなわち、標的とされた部位においてプロセシングされていない）を示し、またはａが１の場合、Ａまたはそのサブユニットを介した共有結合を示し、Ｊは、Ｌｂ、Ｌｂ’、ＡまたはＡのサブユニットに直接、またはＪを含む官能基を介して結合している－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ３３）－、または－Ｓ－であり、Ｒ’、Ｒ８、Ｒ９、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、式１に定義されている通りであり、Ｊから独立して選択されるＥは、電子供与基、例えば、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ３３）－、または－Ｓ－などであり、Ｅの電子供与能力は、Ｗ’への結合により減衰し、Ｗ’－Ｅは、グリコシダーゼのための切断部位を提供し、Ｅおよび－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－Ｄ＋部分のベンジル炭素は、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２またはＺ３により定義された位置でアリーレンまたはヘテロアリーレン基に結合することによって、Ｅおよび－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－Ｄ＋部分が、第３級アミン含有薬物の放出をもたらす１，４－フラグメント化または１，６－フラグメント化を可能にするように１，２または１，４の関係にある）の構造を有する。
構造（２）の第２次リンカー－Ｄ＋部分に関する一部の態様では、Ｄ＋に結合しているＰＡＢまたはＰＡＢタイプのＳＩ部分は、
Figure 0007539939000012
の構造を有する。
構造（２）の第２次リンカー－Ｄ＋部分の中にＳＩ部分を組み込んでいる他の構造およびこれらの可変基の定義は、実施形態により提供される。
ＳＩ部分のアリーレンまたはヘテロアリーレンは、Ｄの放出をモジュレートするため、またはこれが組み込まれるリガンド薬物コンジュゲートの生理化学的特性を改善する（例えば、疎水性を減少させる）ために、１，２－脱離または１，４－脱離の動態に影響を与えるようにさらに置換されてもよい。
ベンジル第４級アミン置換基を受け入れるように修飾されているＳＩ構造の例示的な非限定的例は、Blencoweら、「Self-immolative linkers in polymeric delivery systems」Polym. Chem. （２０１１年）２巻：７７３～７９０頁；Greenwald ら、「Drug
delivery systems employing 1,4- or 1,6-elimination: poly(ethylene glycol) prodrugs of amine-containing compounds」J. Med. Chem.（１９９９年）４２巻：３６５７～３６６７頁；および米国特許第７，０９１，１８６号；同第７，７５４，６８１号；同第７，５５３，８１６号；および同第７，９８９，４３４号において提供されており、これらのすべては、これら全体が、本明細書で参照により組み込まれており、その中に提供されている構造および可変基は具体的に参照により組み込まれている。
「細胞毒性薬物」とは、本明細書で使用する場合、過剰増殖細胞、過剰活性化免疫細胞または他の異常細胞もしくは望ましくない細胞に対して抗生存作用を発揮する、ＬＤＣから誘導された化合物または代謝物を指す。一部の態様では、細胞毒性薬物は、それらの細胞に直接作用するか、あるいは過剰増殖するまたは他の異常細胞もしくは望ましくない細胞の生存および／または成長を支持する異常な血管系に作用することによって間接的に作用するか、あるいは細胞毒性薬物は、浸潤性の過剰活性化免疫細胞の部位内で作用する。典型的には、細胞毒性薬物が作用する異常細胞または望ましくない細胞は、哺乳動物細胞、より典型的にはヒト細胞である。細胞毒性薬物の細胞毒性活性は、ＩＣ５０値として表現することができ、これは、この値において、ｉｎ ｖｉｔｒｏの細胞モデル系の中で、細胞毒性剤に曝露されたがん細胞の半分が生存する、有効濃度、典型的には単位体積当たりのモル量である。したがって、ＩＣ５０値はモデル依存性である。典型的には、ＬＤＣに組み込まれた細胞毒性剤は、過剰増殖細胞で構成されるｉｎ ｖｉｔｒｏの細胞モデルにおいて１００ｎＭ～０．１ｐＭの間、またはより典型的には約１０ｎＭ～１ｐＭの間のＩＣ５０値を有する。極めて有毒性の細胞毒性薬物は、典型的にはこのようなモデルにおいて、約１００ｐＭまたはそれ未満のＩＣ５０値を有する。細胞毒性薬物に対する耐性を逆転させる多剤耐性阻害剤は、独立して細胞毒性ではないが、これらは細胞毒性薬物として時には含まれている。
「細胞分裂停止薬物」とは、本明細書で使用する場合、過剰増殖細胞、過剰活性化免疫
細胞または他の異常細胞もしくは望ましくない細胞の成長および増殖に対して阻害作用を発揮するＬＤＣから誘導された化合物または代謝物を指す。一部の態様では、細胞分裂停止薬物は、これらの細胞に直接作用するか、あるいは過剰増殖するまたは他の異常細胞もしくは望ましくない細胞の生存および／または成長を支持する異常な血管系に作用することによって間接的に作用するか、あるいは細胞毒性薬物は、浸潤性の過剰活性化免疫細胞の部位内で作用する。典型的には、細胞毒性薬物が作用する異常細胞または望ましくない細胞は、哺乳動物細胞、より典型的にはヒト細胞である。細胞分裂停止薬物に対する耐性を逆転させる多剤耐性阻害剤は、独立して細胞分裂停止性ではないが、これらは細胞分裂停止薬物として時には含まれている。
「血液悪性腫瘍」とは、この用語が本明細書で使用される場合、リンパ系または骨髄性由来の細胞を起源とする血液細胞腫瘍を指し、「液体腫瘍」という用語と同じ意味である。血液悪性腫瘍は、緩慢性、適度に侵攻性または極めて侵攻性であると分類することができる。
「リンパ腫」とは、本明細書で使用する場合、リンパ系由来の過剰増殖細胞から通常発生する血液悪性腫瘍である。リンパ腫は、時には２つの主要なタイプに分類される：ホジキンリンパ腫（ＨＬ）および非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）。リンパ腫はまた、表現型、分子または細胞発生マーカーに従い、がん細胞に最も類似している、正常細胞タイプに従い分類することもできる。その分類下のリンパ腫サブタイプとして、限定はされないが成熟Ｂ細胞新生物、成熟Ｔ細胞およびナチュラルキラー（ＮＫ）細胞新生物、ホジキンリンパ腫および免疫不全に伴うリンパ増殖性障害が挙げられる。リンパ腫サブタイプとして、前駆体Ｔ細胞リンパ芽球性リンパ腫（Ｔ細胞リンパ芽球は骨髄内で生成されるので、時にはリンパ芽球性白血病と呼ばれる）、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、Ｂ細胞慢性リンパ球性リンパ腫（末梢血の関与に起因して、時には白血病と呼ばれる）、ＭＡＬＴリンパ腫、バーキットリンパ腫、菌状息肉腫およびそのさらに侵攻性のバリアントであるセザリー症候群、他に特定されていない末梢性Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫の結節性硬化症、および混合細胞型サブタイプのホジキンリンパ腫が挙げられる。
「白血病」は、この用語が本明細書で使用される場合、骨髄性由来の過剰増殖細胞から通常発生する血液悪性腫瘍であり、限定はされないが、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および急性単球性白血病（monocyctic leukemia）（ＡＭｏＬ）が挙げられる。他の白血病として、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、Ｔ細胞リンパ性白血病（Ｔ－ＰＬＬ）、大顆粒リンパ球性白血病および成人Ｔ細胞白血病が挙げられる。
「４級化薬物単位」とは、本明細書で使用する場合、その対応する第４級アミン塩（Ｄ＋）としてＬＤＣに組み込まれた、典型的には哺乳動物細胞に対して細胞毒性、細胞分裂停止性、免疫抑制性または抗炎症性の性質を有する、任意の第３級アミン含有化合物（Ｄ）であってよい。「薬物」という用語は、過剰増殖もしくは過剰免疫刺激された疾患もしくは状態を有する対象の処置における使用に対して監督官庁により認可されているだけの化合物、またはＬＤＣという文脈外のいずれかのこのような目的に適切である化合物を暗示しない。したがって、Ｄ＋はまた、非コンジュゲート（すなわち、第３級アミン含有の「遊離」の形態であり、ＬＤＣ中に存在しない）では、対象への投与に対して不適切である４級化化合物を包含する。例えば、第３級アミン含有薬物（Ｄ）は、Ｄ＋としてＬＤＣに組み込まれた場合、必要とされる治療量では耐えられない全身毒性があるので、対象においてがんを処置するのに不適当な細胞毒性化合物となり得る。一部の態様では、４級化薬物は、第３級アミン含有薬物の第３級アミン窒素を、適切な脱離基を有する第２次リンカーＬｏに縮合させることによって得られる。一部の態様では、Ｄ＋に組み込まれた第３
級アミン含有薬物は、がんの処置に使用するのに適切となろう。他の態様では、Ｄ＋に組み込まれた第３級アミン含有薬物は、がんの処置に使用するのに適切である。一部の態様では、ＬＤＣのＤ＋に組み込まれた第３級アミン含有薬物は細胞毒性または細胞分裂停止性化合物である。他の態様では、ＬＤＣのＤ＋に組み込まれた第３級アミン含有薬物は、抗炎症性または免疫抑制性化合物である。また他の態様では、ＬＤＣのＤ＋に組み込まれた第３級アミン含有薬物は多剤耐性阻害剤である。Ｄ＋に組み込むことができる他の第３級アミン含有薬物は、第３級アミン含有薬物の定義によりさらに提供される。
「第３級アミン含有薬物」は、本明細書で使用する場合、細胞毒性、細胞分裂停止性または抗炎症性の活性を有し、ＬＤＣの標的化部分がその同族の標的とされる部分に結合した後、ＬＤＣのその対応する第４級アミン（Ｄ＋）部分から放出可能である脂肪族第３級アミン部分（Ｄ）により特徴付けられるような化合物である。多くの場合、第３級アミン含有化合物は、それが最初にＬｂ含有部分またはＬｂ’含有部分に組み込まれた際に、その４級化形態へと変換される。しかし、時には、第２級アミン含有前駆体または第１級アミン含有前駆体がＬｂ含有部分またはＬｂ’含有部分に組み込まれ、次いで４級化されて、Ｄ＋部分を形成し、これからは、第３級アミン含有薬物の放出が可能である。したがって、Ｌ－Ｌｂ－Ｌｏ－Ｄ＋およびＬｂ’－Ｌｏ－Ｄ＋などの構造は、Ｄ＋が形成される特定の方法を意味せず、その形成に使用される反応物質が第３級アミン含有薬物である必要はない。
本発明のＬＤＣから放出される第３級アミン含有薬物のクラスとして、例えば、限定はされないが、がんまたは自己免疫疾患の処置に有用である第３級アミン官能基を有する化合物が挙げられる。これらの化合物として、微小管破壊剤、ＤＮＡ副溝結合剤、ＤＮＡ複製阻害剤、ＤＮＡアルキル化剤、化学療法感作剤およびトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、チューブリシン、アウリスタチン、フェナジンダイマー）、ある特定の多剤耐性（ＭＤＲ）阻害剤およびニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）阻害剤が挙げられる。
「過剰増殖細胞」は、本明細書で使用する場合、周辺の正常組織のものと関係のないまたは協調性のない、望ましくない細胞増殖、または異常に高い速度もしくは持続状態の細胞分裂により特徴付けられる細胞を指す。典型的には、過剰増殖細胞は哺乳動物細胞である。一部の態様では、過剰増殖細胞は、本明細書で定義されるような過剰刺激された免疫細胞であり、これらの細胞分裂が持続する状態は、これらの細胞分裂における変化を最初に誘起した可能性のある刺激の停止後に起こる。他の態様では、過剰増殖細胞は、変換した正常細胞またはがん細胞であり、これらの無制御なおよび進行性の細胞増殖の状態は、良性、潜在的に悪性（前悪性）または実際悪性である腫瘍をもたらし得る。変換した正常細胞またはがん細胞から結果として生じる過剰増殖の状態として、これらに限定されないが、前がん、過形成、異形成、腺腫、肉腫、芽細胞腫、癌腫、リンパ腫、白血病またはパピローマにより特徴付けられるものが挙げられる。前がんは通常、がん発症の危険性の増加に伴い、そして時には、がんを特徴付ける分子および表現型の特性をすべてではないとしても、いくつか有する組織学的変化を示す病変として定義される。ホルモンに伴うまたはホルモン感応性の前がんとして、前立腺の上皮内新生物（ＰＩＮ）、特に高悪性度のＰＩＮ（ＨＧＰＩＮ）、異型小腺房増殖（ＡＳＡＰ）、子宮頸部異形成および非浸潤性乳管癌が挙げられる。過形成は、器官全体の拡大または良性腫瘍の形成または成長をもたらし得る、普通観察されるものを超えた器官または組織内での細胞増殖を一般的に指す。過形成としてこれらに限定されないが子宮内膜形成不全（子宮内膜症）、良性前立腺肥大および導管過形成が挙げられる。
「正常細胞」とは、本明細書で使用する場合、正常な組織の細胞の統合性の維持、または調節された細胞の代謝回転により必要とされる循環するリンパ性もしくは血液細胞の補
充、または損傷により必要とされる組織修復、病原菌への曝露もしくは他の細胞の侵襲から結果として生じる、調節された免疫性もしくは炎症性応答に関係した、調整された細胞分裂を経験する細胞を指し、誘発された細胞分裂または免疫応答は、必要な維持、補充または病原菌クリアランスが完了した時点で終了する。正常細胞として正常に増殖する細胞、正常な静止状態の細胞および正常に活性化した免疫細胞を含む。
「正常な静止状態の細胞」は、これらの静止のＧｏ状態の非がんの細胞であり、ストレスもしくはマイトジェンにより刺激されていないか、または通常不活性であるか、もしくは炎症誘発性サイトカイン曝露により活性化されていない免疫細胞である。
「過剰刺激された免疫細胞」は、この用語が本明細書で使用される場合、増殖もしくは刺激における変化を最初に誘起した可能性のある刺激の停止後に起こる、またはいずれの外部の侵襲も不在で起こる、異常な持続性増殖または不適当な刺激の状態により特徴付けられる先天性免疫または適応免疫に関与している細胞を指す。多くの場合、持続性増殖または不適当な刺激の状態は、病態または状態に特徴的な慢性状態の炎症をもたらす。いくつかの場合、増殖または刺激における変化を最初に誘起した可能性のある刺激は、外部の侵襲に起因せず、自己免疫疾患の場合のように内部に由来する。一部の態様では、過剰刺激された免疫細胞は、慢性の炎症誘発性サイトカインの曝露を介して過剰活性化された炎症誘発性免疫細胞である。
本発明の一部の態様では、ＬＤＣは、異常に増殖するまたは不適切に活性化する炎症誘発性免疫細胞により優先的に提示される抗原に結合する。これらの免疫細胞として、古典的活性化マクロファージまたは１型Ｔヘルパー（Ｔｈ１）細胞が挙げられ、これらは、インターフェロン－ガンマ（ＩＮＦ－γ）、インターロイキン－２（ＩＬ－２）、インターロイキン－１０（ＩＬ－１０）、および腫瘍壊死因子－ベータ（ＴＮＦ－β）、すなわち、マクロファージおよびＣＤ８＋Ｔ細胞活性化に関与しているサイトカインを生成する。
「グリコシダーゼ」は、本明細書で使用する場合、グリコシド結合の酵素的切断が可能なタンパク質を指す。典型的には、切断されるグリコシド結合は、ＬＤＣの切断可能単位（Ｗ）内に存在する。時には、ＬＤＣに作用するグリコシダーゼは、過剰増殖細胞、過剰活性化免疫細胞または他の異常細胞もしくは望ましくない細胞の細胞内に存在し、これらの細胞に対して、ＬＤＣは、リガンド結合の構成成分（すなわち、リガンド単位）の標的能力に起因して、正常細胞と比較して優先的なアクセスを有する。時には、グリコシドは、異常細胞もしくは望ましくない細胞に対してより特異的であるか、または正常細胞と比較して、異常細胞もしくは望ましくない細胞により優先的に排出されるか、または血清量と比較して、異常細胞もしくは望ましくない細胞の付近により多量に存在する。多くの場合、グリコシダーゼの作用を受ける、Ｗにおけるグリコシド結合は、炭水化物部分（Ｓｕ）のアノマー炭素を、ストレッチャー単位（Ｙ）を構成する自壊（ＳＩ）部分のフェノール系酸素に結合させて、この結合のグリコシド切断が、ＳＩのベンジル位置に結合した第４級アミン部分から第３級アミン含有薬物の１，４－脱離または１，６－脱離を引き起こすようにする。
－Ａａ－Ｙｙ（Ｗｗ）－Ｄ＋（式中、下付き文字ｗおよびｙは、それぞれ１である）などの部分で構成される薬物リンカー化合物またはリガンド薬物コンジュゲートにおいて、－Ｙ（Ｗ）－は、典型的には、本明細書で定義されるようなＳｕ－Ｏ’－ＳＩ部分であり、グリコシダーゼによる作用により遊離第３級アミン含有薬物の自壊性放出を可能にする方式で、Ａ、ＷおよびＤがＳＩに結合している。このような－Ｙ（Ｗ）－部分は、時にはグルクロニド単位と呼ばれ、Ｓｕはグルクロン酸に限定されない。
典型的には、Ｓｕ－Ｏ’－ＳＩ部分（式中、－Ｏ’－は、グリコシド結合の酸素を表し
、Ｓｕは炭水化物部分である）は、ＳＩのアリール部分に結合したＥは酸素であり、そのヘテロ原子は、その部分のアノマー炭素原子を介して炭水化物部分で置換されている、自壊性部分に関して記載されている構造で表される。より典型的にはＳｕ－Ｏ’－ＳＩは、
Figure 0007539939000013
の構造を有する。
式中、Ｒ２４Ａ、Ｒ２４ＢおよびＲ２４Ｃは、発明の概要においてＲ２４に関して定義されている通りであり、グリコシド結合から放出されるフェノールの－ＯＨの電子供与能力、炭水化物部分Ｓｕへのグリコシド結合の所望のグリコシダーゼによる選択的切断に対する感度、およびフラグメント化の際のキノンメチド中間体の安定性が、第３級アミンの脱離能力とバランスがとれるように選択されることによって、１，４－脱離または１，６－脱離を介した、Ｄ＋からのＤの効率的放出が起こるようになっている。これらのＳｕ－Ｏ’－ＳＩ構造は代表的なグルクロニド単位である。グリコシド結合がグルクロン酸に対するものである場合、そのグリコシド結合の酵素的切断が可能なグリコシダーゼはグルクロニダーゼである。「炭水化物部分」は、本明細書で使用する場合、Ｃｍ（Ｈ２Ｏ）ｎの実験式（式中、ｎはｍと等しい）を有し、そのヘミアセタールまたはその誘導体の形態でアルデヒド部分を含有する単糖を指し、この式の中のＣＨ２ＯＨ部分は、カルボン酸（例えば、グルコース中のＣＨ２ＯＨ基の酸化からのグルクロン酸）へと酸化されている。典型的には、炭水化物部分（Ｓｕ）は、ピラノースなどの環式ヘキソース、またはフラノースなどの環式ペントースである。通常、ピラノースは、β－Ｄ構造にあるグルクロニドまたはヘキソースである。ある場合には、ピラノースはβ－Ｄ－グルクロニド部分（すなわち、β－グルクロニダーゼにより切断可能なグリコシド結合を介して自壊性部分－ＳＩ－に連結しているβ－Ｄ－グルクロン酸）である。多くの場合、炭水化物部分は非置換である（例えば、天然に存在する環式ヘキソースまたは環式ペントース）。またある時には、炭水化物部分は、置換されているβ－Ｄ－グルクロニド（すなわち、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、硫黄、窒素または低級アルキルなどの１つまたは複数の基で置換されているグルクロン酸）であってよい。
「アミノ酸」は、本明細書で使用する場合、カルボン酸および脂肪族アミン官能基を含有する有機部分であり、典型的には、ペプチド合成の技術分野で周知の標準的なペプチド結合形成反応を介して、別の有機部分とアミド結合を形成することが可能な第１級または第２級アミン（aminne）官能基である。アミノ酸として、本明細書で定義されるような天然アミノ酸、非天然アミノ酸、および非古典的アミノ酸が挙げられる。疎水性アミノ酸は、カルボン（carboylic）酸とアミン官能基の間にある原子の鎖内の炭素原子に結合して
いる疎水性置換基、典型的にはＣ１～Ｃ６アルキル基を含有し、典型的にはアミンまたはカルボン酸官能基に対してアルファである炭素原子上にある。疎水性の天然アミノ酸に対して、アルファ炭素上の疎水性置換基は、バリン、アラニン、ロイシンまたはイソロイシンの疎水性置換基である。
「天然に存在するアミノ酸」とは、文脈により特に指摘されていない限り、ＬまたはＤ立体配置にある、天然アミノ酸であるアルギニン、グルタミン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、リシン、グリシン、アラニン、ヒスチジン、セリン、プロリン、グルタミン酸、アスパラギン酸、トレオニン、システイン、メチオニン、ロイシン、アスパラギン、イソロイシン、およびバリンを指す。
「非天然アミノ酸」は、本明細書で使用する場合、天然アミノ酸の基本的構造を有するアミン含有酸化合物である（すなわち、アルファ－アミノ含有酸であるが、Ｒ基が、天然アミノ酸には存在しないアルファ炭素に結合している）。
「非古典的アミノ酸」とは、本明細書で使用する場合、そのアミン置換基が、カルボン酸に対してアルファである炭素に結合していないアミン含有酸化合物である（すなわち、アルファ－アミノ酸ではない）。非古典的アミノ酸として、メチレンが、天然アミノ酸または非天然アミノ酸において、カルボン（craboxylic）酸とアミノ官能基の間に挿入されているβ－アミノ酸が挙げられる。
「ペプチド」とは、本明細書で使用する場合、１つのアミノ酸のカルボン酸基が、このペプチド配列における隣のアミノ酸のアルファ－アミノ基と共にアミド結合を形成している２つまたはそれ超のアミノ酸のポリマーを指す。ポリペプチド中にアミド結合を調製するための方法は、アミドの定義においてさらに提供される。
ペプチドは、Ｌ立体配置もしくはＤ立体配置の天然に存在するアミノ酸、または非天然アミノ酸もしくは非古典的アミノ酸で構成されていてもよく、これらとして、これらに限定されないが、オルニチン、シトルリン、ジアミノ酪酸、ノルロイシン、ピリルアラニン、チエニルアラニン、ナフチルアラニンおよびフェニルグリシンが挙げられる。天然に存在しないアミノ酸および非古典的アミノ酸の他の例は、アルファ＊およびアルファ－二置換＊アミノ酸、Ｎ－アルキルアミノ酸＊、乳酸＊、天然アミノ酸のハロゲン化物誘導体（例えば、トリフルオロチロシン＊、ｐ－Ｃｌ－フェニルアラニン＊、ｐ－Ｂｒ－フェニルアラニン＊、ｐ－Ｆ－フェニルアラニン＊）、Ｌ－アリル－グリシン＊、ベータ－アラニン＊、Ｌ－アルファ－アミノ酪酸＊、Ｌ－ガンマ－アミノ酪酸＊、Ｌ－アルファ－アミノイソ酪酸＊、Ｌ－エプシロン－アミノカプロン酸＃、７－アミノヘプタン酸＊、Ｌ－メチオニンスルホン＊、Ｌ－ノルロイシン＊、Ｌ－ノルバリン＊、ｐ－ニトロ－Ｌ－フェニルアラニン＊、Ｌ－ヒドロキシプロリン＃、Ｌ－チオプロリン＊、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）のメチル誘導体（例えば、４－メチル－Ｐｈｅ＊、ペンタメチル－Ｐｈｅ＊）、Ｌ－Ｐｈｅ（４－アミノ）＃、Ｌ－Ｔｙｒ（メチル）＊、Ｌ－Ｐｈｅ（４－イソプロピル）＊、Ｌ－Ｔｉｃ（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボキシル酸）＊、Ｌ－ジアミノプロピオン酸、Ｌ－Ｐｈｅ（４－ベンジル）＊、２，４－ジアミノ酪酸、４－アミノ酪酸（ガンマ－Ａｂｕ）、２－アミノ酪酸（アルファ－Ａｂｕ）、６－アミノヘキサン酸（エプシロン－Ａｈｘ）、２－アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）、３－アミノプロピオン酸、オルニチン、ノルロイシン、ノルバリン、ヒドロキシプロリン、サルコシン、シトルリン、ホモシトルリン、システイン酸、ｔ－ブチルグリシン、ｔ－ブチルアラニン、フェニルグリシン、シクロヘキシルアラニン、フルオロアミノ酸、ベータ－メチルアミノ酸、Ｃアルファ－メチルアミノ酸、Ｎ－メチルアミノ酸、ナフチルアラニンなどである。記号＊は、疎水性の特徴を有する誘導体を示し、＃は、親水性の特徴を有する誘導体を示し、＃＊は、両親媒性の特徴を有する誘導体を示す。
ペプチドにおける変異体アミノ酸配列は、グリシンまたはβ－アラニン残基などのアミノ酸スペーサーに加えて、メチル、エチルまたはプロピル基などのアルキル基を含む配列の任意の２つのアミノ酸残基の間に挿入される適切なスペーサー基を時には含み得る。また、ペプチドは、ペプトイドを含んでもペプトイドからなってもよい。「ペプトイド」という用語は、アルファ－炭素置換基がアルファ－炭素ではなく、骨格窒素原子上にある変異形のアミノ酸構造を指す。ペプトイド形態のペプチドを調製するための方法は、当技術分野で公知である（例えば、Simonら、Proc. Nat'l. Acad. Sci.（ＵＳＡ）（１９９
２年）８９巻（２０号）：９３６７～９３７１頁；およびNorwell、Trends Biotechnol.１３巻（４号）：１３２～１３４頁（１９９５年）を参照されたい）。
「プロテアーゼ」は、本明細書で定義される場合、カルボニル－窒素結合、例えば、ペプチドに典型的に見出されるアミド結合などの酵素的切断が可能なタンパク質を指す。プロテアーゼは、主要な６つのクラスに分類される：セリンプロテアーゼ、トレオニンプロテアーゼ、システインプロテアーゼ、グルタミン酸プロテアーゼ、アスパラギン酸プロテアーゼおよびメタロプロテアーゼ。これらは、その基質のカルボニル－窒素結合の切断の主な原因である活性部位内の触媒の残基に応じてこのように命名されている。プロテアーゼは、カルボニル－窒素結合のＮ末端および／またはＣ末端の側にある、および様々な分布にある残基のアイデンティティーに依存する様々な特異性により特徴付けられる。
Ｗが、プロテアーゼにより切断可能なアミドまたは他のカルボニル－窒素含有官能基で構成される場合、その切断部位は、多くの場合、過剰増殖細胞もしくは過剰刺激された免疫細胞内に、または過剰増殖細胞もしくは過剰刺激された免疫細胞が存在する環境に特有の細胞内に見出されるプロテアーゼで認識されるものに限定される。これらの場合、ＬＤＣは、標的化部分を優先的に有していない細胞へはあまりアクセスが良くないので、プロテアーゼは必ずしも、ＬＤＣが標的とする細胞内に優先的に存在したりより大きな存在量で見出されたりする必要はない。またある時には、プロテアーゼは、異常細胞により、または正常細胞と比較して、それらの異常細胞が見出される環境もしくはそれらの正常細胞が異常細胞の不在下で見出される典型的な環境内の細胞により、優先的に排出される。したがって、プロテアーゼが排出されるような場合、プロテアーゼは、正常細胞のものと比較して、ＬＤＣが標的とする細胞付近に優先的に存在するかまたはより大きな存在量が見出されることが必ず必要となる。
ＬＤＣに組み込まれた場合、Ｗを構成するペプチドは、Ｗ中のカルボニル－窒素結合を切断し、リンカー単位のフラグメント化を生じることでＤ＋からの第３級アミン含有薬物の放出を引き起こすプロテアーゼに対する認識配列を提供する。時には、認識配列は、ＬＤＣが異常細胞を標的とすることにより、正常細胞と比較して、これら異常細胞に対して好ましいアクセスを有する異常細胞内に存在する細胞内プロテアーゼによってより選択的に認識されるか、または所望の作用部位へ薬物を適切に送達するという目的で、正常細胞と比較して、異常細胞により優先的に生成される。通常、ペプチドは、第３級アミン含有薬物の早期排出を最小限に抑えるために循環しているプロテアーゼに耐性があり、したがって、薬物への望ましくない全身暴露を最小限に抑える。典型的には、ペプチドは、その配列順序に１つまたは複数の非天然アミノ酸または非古典的アミノ酸を有することによって、その耐性を有することになる。多くの場合、異常細胞により生成されるプロテアーゼによって特異的に切断されるアミド結合は、アニリドであり、このアニリドの窒素は、以前に定義された構造を有するＳＩ部分の新生電子供与性ヘテロ原子（すなわち、Ｊ）である。したがって、Ｗ中のこのようなペプチド配列に対するプロテアーゼ作用は、ＳＩのアリーレン部分を介しての１，４－脱離または１，６－脱離により、リンカーフラグメントから薬物放出をもたらす。
調節性プロテアーゼは、典型的には細胞内に位置し、異常細胞または他の望ましくない細胞内で時には異常または調節不全となる細胞の活性の調節のために必要とされる。さらに、ある場合には、Ｗが細胞内に優先的な分布を有するプロテアーゼに方向づけられている場合、そのプロテアーゼは調節性プロテアーゼであり、細胞の維持または増殖に関与している。ある場合には、これらのプロテアーゼは、カテプシンを含む。カテプシンとして、セリンプロテアーゼ、カテプシンＡ、カテプシンＧ、アスパラギン酸プロテアーゼカテプシンＤ、カテプシンＥ、およびシステインプロテアーゼ、カテプシンＢ、カテプシンＣ、カテプシンＦ、カテプシンＨ、カテプシンＫ、カテプシンＬ１、カテプシンＬ２、カテプシンＯ、カテプシンＳ、カテプシンＷならびにカテプシンＺが挙げられる。
他の場合、Ｗが、過剰増殖するもしくは過剰刺激された免疫細胞または近隣の細胞による優先的な排出（この排出は、過剰増殖するまたは過剰刺激された免疫細胞の環境に特有のものである）により、このような細胞の付近で細胞外に優先的に分配されるプロテアーゼに方向づけられている場合、そのプロテアーゼは通常、メタロプロテアーゼである。典型的には、これらのプロテアーゼは組織リモデリングに関与しており、過剰増殖細胞の侵襲またはこのような細胞のさらなる補強をもたらす過剰活性化免疫細胞の所望しない蓄積を補助する。
「チューブリン破壊剤」は、本明細書で使用する場合、チューブリンまたはそのサブユニットに結合し、その結果、特に過剰増殖するまたは過剰刺激された免疫細胞においてチューブリンダイナミクスに負に影響するチューブリン伸長またはチューブリン重合を阻害する細胞毒性または細胞分裂停止性化合物を指す。抗チューブリン薬剤（すなわち、チューブリン破壊剤）の例として、これらに限定されないが、タキサン、ビンカアルカロイド、マイタンシンおよびマイタンシノイド、ドラスタチンおよびアウリスタチンが挙げられる。第３級アミン含有チューブリン破壊剤は、第３級アミン官能基を含有する、または含有するように修飾することができる、本明細書で定義されるようなチューブリン破壊剤である。
「ドラスタチン薬物」は、この用語が本明細書で使用される場合、細胞毒性活性を有する海の供給源からチューブリン破壊剤として単離したペンタペプチドである。ドラスタチン１０およびドラスタチン１５は、第３級アミン含有ドラスタチンを例証し、以下の構造：
Figure 0007539939000014
を有する。
いくつかの例示的ドラスタチンは、フェニルおよびチアゾール置換基が独立して選択されたアリールまたはヘテロアリール部分で置き換えられているドラスタチン１０に関係している。他の例示的なドラスタチンは、Ｃ末端エステル部分が、アミド（アミド窒素がアリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル（hetereoarylalkyl）部分で置換されている）で置き換えられているドラスタチン１５に関係している。これらの構造および他の例示的第３級アミン含有ドラスタチンの構造ならびにＬＤＣへのこれらの組込み方式は、４級化薬物単位の実施形態において提供される。
「アウリスタチン薬物」は、この用語が本明細書で使用される場合、ドラスタチン１０に関係したペプチジルベースのチューブリン破壊剤である。いくつかの第３級アミン含有アウリスタチンは、ＤＥまたはＤＦの構造を有する：
Figure 0007539939000015
（式中、Ｚは、－Ｏ－、－Ｓ－、または－Ｎ（Ｒ１９）－であり、Ｒ１０～Ｒ２１は、４級化第３級アミン含有アウリスタチン薬物に関する実施形態において定義されている通りである）。ＬＤＣまたはその前駆体に組み込まれる場合、第３級アミン部分の（†）で示された窒素は、Ｌｏへの、またはＬｏで構成されるＬｂもしくはＬｂ’含有部分のＬｏへの共有結合により４級化されている。典型的には、Ｄ＋のその４級化部分は、Ｌｏ中の自壊性スペーサー単位（Ｙ）単位が構成されるかまたはこの自壊性スペーサー単位（Ｙ）単位をなす、ＰＡＢまたはＰＡＢタイプ部分のベンジル炭素への第３級アミン部分の共有結合から生じる。他の例示的な第３級アミン含有アウリスタチンの構造およびこのような薬物のＬＤＣへのこれらの組込み方式は、アウリスタチンベースの４級化薬物単位の実施形態において提供され、アウリスタチンＥおよびアウリスタチン（Auriststin）Ｆを含む。
使用されている「チューブリシン薬物」は、細胞毒性活性を有するペプチドベースのチューブリン破壊剤であり、１つの天然アミノ酸または非天然アミノ酸構成成分と、３つの他の非天然アミノ酸構成成分で構成され、これらの構成成分のうちの１つは、中央の５員のまたは６員のヘテロアリーレン部分により特徴付けられ、別の構成成分は、４級化薬物単位への組込みのための第３級アミンを提供する。
いくつかの第３級アミン含有チューブリシンは、ＤＧまたはＤＨの構造：
Figure 0007539939000016
を有し、他の第３級アミン含有チューブリシンは、ＤＧ－１またはＤＨ－１の構造：
Figure 0007539939000017
を有する
（式中、丸は、５員または６員の窒素ヘテロアリールを表し、そのヘテロアリールへの示された必要とされる置換基は、互いに１，３－またはメタの関係にあり、残りの位置において任意選択で置換されており、Ｒ４、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ８Ａは、それぞれ、独立して選択される、任意選択で置換されているアルキルであり、Ｒ７は、任意選択で置換されているアリールアルキルまたは任意選択で置換されているヘテロアリールアルキルであり、Ｒ７Ａは、任意選択で置換されているアリールまたは任意選択のヘテロアリールであり、Ｒ２は、二価のＯ連結置換基であるか（すなわち、二重結合は存在するか、もしくはその可変基を有する炭素は、Ｒ２の単一の事例により二置換されている）、または二重結合は不在であるか（すなわち、Ｒ２は、その可変基を有する炭素に単結合している）、またはＲ２は、水素、任意選択で置換されているアルキル、もしくは一価のＯ連結置換基であり、ｍは０または１であり、Ｒ２Ａ、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は、チューブリシンベースの４級化第３級アミン含有薬物に関する実施形態において定義されている通りである）。
天然に存在するチューブリシンは、
Figure 0007539939000018
の構造を有し、破線の垂直の線により示されている通り４つのアミノ酸サブユニットに好都合に分割されており、これらは、Ｎ－メチル－ピペコリン酸（Ｍｅｐ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）、ツブバリン（Ｔｕｖ）、およびツブフェニルアラニン（Ｒ７Ａが水素の場合、Ｔｕｐ）もしくはツブチロシン（Ｒ７Ａが－ＯＨの場合、Ｔｕｔ）のいずれかと命名されている。チューブリシンＡ－Ｉ、チューブリシンＵ、チューブリシンＶおよびチューブリシンＺと命名された、現在公知の約１０数種の天然に存在するチューブリシンが存在し、その構造は、チューブリシンベースの４級化薬物単位の実施形態において定義された構造ＤＧ－６に対する可変基により示されている。
プレチューブリシンは、構造ＤＧまたはＤＨ（式中、Ｒ３は－ＣＨ３であり、Ｒ２は水素である）を有し、デスメチルチューブリシンはＤＧ、ＤＧ－１、ＤＧ－６、ＤＨ、ＤＨ
－１の構造およびチューブリシンベースの４級化薬物単位の実施形態で与えられる他のチューブリシン構造（式中、Ｒ３は水素であり、他の可変基は、チューブリシンに関して記載されている通りである）を有する。プレチューブリシンおよびデスメチルチューブリシンは、チューブリシンの定義に任意選択で含まれている。
ＤＧ、ＤＧ－１、ＤＧ－６、ＤＨ、ＤＨ－１の構造およびチューブリシンベースの４級化薬物単位の実施形態において本明細書に記載の他のチューブリシン構造において、示された（†）窒素は、このような構造がＬＤＣまたはその前駆体に組み込まれる場合の４級化の部位である。ＬＤＣまたはその前駆体に組み込まれる場合、その窒素は、Ｌｏに、またはＬｏで構成されるＬｂもしくはＬｂ’含有部分のＬｏに共有結合することによって４級化される。典型的には、Ｄ＋のその４級化部分は、Ｌｏ中のＹ単位が構成されるかまたはこのＹ単位をなす、ＰＡＢまたはＰＡＢタイプ部分のベンジル炭素への第３級アミン部分の共有結合による結合から生じる。他の例示的な第３級アミン含有チューブリシンおよびプレチューブリシンの構造ならびにＬＤＣへのこれらの組込みの方式は、チューブリシンベースの４級化薬物単位の実施形態において提供されている。
チューブリシン薬物を調製する例示的な方法および構造－活性関係は、Shankarら、「Synthesis and structure-activity relationship studies of novel tubulysin U analogs-effect on cytotoxicity of structural variations in the tubuvaline fragment」Org. Biomol. Chem.（２０１３年）１１巻：２２７３～２２８７頁；Xiangmingら、「Recent advances in the synthesis of tubulysins」Mini-Rev. Med. Chem.（２０１３年）１３巻：１５７２～８頁；Shankarら、「Synthesis and cytotoxic evaluation of diastereomers and N-terminal analogs of Tubulysin-U」Tet. Lett.（２０１３年）５４巻：６１３７～６１４１頁；Shankarら、「Total synthesis and cytotoxicity evaluation of an oxazole analogue of Tubulysin
U」Synlett（２０１１年）２０１１巻（１２号）：１６７３～６頁；Raghavan ら、J.
Med. Chem.（２００８年）５１巻：１５３０～３頁；Balasubramanian, R.ら、「Tubulysin analogs incorporating desmethyl and dimethyl tubuphenylalanine derivatives」Bioorg. Med. Chem. Lett.（２００８年）１８巻：２９９６～９頁；およ
びRaghavanら「Cytotoxic simplified tubulysin analogues」J. Med. Chem.（２００８年）５１巻：１５３０～３頁により提供される。
「フェナジンダイマー薬物」は、本明細書で使用する場合、これらのＣ－１位置で、カルボキサミド官能基を介して一緒に連結されている２つのアリール縮合フェナジン環系を有する第３級アミン含有化合物であり、この連結部分は、本発明のＬＤＣの中にＤ＋として組み込まれる際に４級化される第３級アミン含有部分で構成される。いくつかの第３級アミン含有フェナジンダイマーは、ＤＩの構造：
Figure 0007539939000019
（式中、環Ａおよび環Ｂは、独立して選択された、任意選択で置換されているアリールまたは任意選択で置換されているヘテロアリールであり、このアリールまたはヘテロアリールは、１、２または３つの独立して選択されたＲＡおよび／またはＲＢ置換基で、任意選択で置換されているフェナジン環系に縮合しており、Ｒ９ＡおよびＲ９Ｂは、独立して選
択される、任意選択の置換アルキルであるか、またはそれらが結合している窒素原子およびこれらの窒素の間にある炭素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環系を構成し、ＲＡ、ＲＢ、Ｒ１１Ａ、Ｒ１１Ｂ、ｎ、ｓおよびｏは４級化第３級アミン含有薬物に関する実施形態において定義されている）を有する。
いくつかの例示的な第３級アミン含有フェナジンダイマー、または構造ＤＩのフェナジンダイマーを構成する縮合したアリールもしくはヘテロアリールを有するフェナジンは、Moorthyら「Fused aryl-phenazines: scaffold for the development of bioactive molecules」Curr. Drug Targets（２０１４年）１５巻（７号）：６８１～８頁；Zhuoら、「Synthesis and biological evaluation of benzo[a]phenazine derivatives as a dual inhibitor of topoisomerase I and II」Org. Biomol. Chem.（２０１３年）１１巻（２４号）：３９８９～４００５頁；Kondratyukら「Novel marine phenazines as potential cancer chemopreventive and anti-inflammatory agents」Marine Drugs （２０１２年）１０巻（２号）：４５１～６４頁；Gamageら「Phenazine-1-carboxamides: structure-cytotoxicity relationships for 9-substituents and changes in the H-bonding pattern of the cationic side chain」Bioorg. Med. Chem.（２００６年）１４巻（４号）：１１６０～８頁；Yangら「Novel
synthetic isoquinolino[5,4-ab]phenazines: inhibition toward topoisomerase
I, antitumor and DNA photo-cleaving activities」Bioorg. Med. Chem.（２
００５年）１３巻（２１号）：５９０９～１４頁；Gamageら「Structure-activity relationships for pyrido-, imidazo-, pyrazolo-, pyrazino-, and pyrrolophenazinecarboxamides as topoisomerase-targeted anticancer agents」J. Med. Chem.
（２００２年）４５巻（３号）：７４０～３頁；Vickerら「Novel angular benzophenazines: dual topoisomerase I and topoisomerase II inhibitors as potential anticancer agents」J. Med. Chem.（２００２年）４５巻（３号）：７２１～３９頁；Mekapatiら「QSAR of anticancer compounds: bis(11-oxo-11H-indeno[1,2-b]quinoline-6-carboxamides), bis(phenazine-1-carboxamides), and bis(naphthalimides)」Bioorg. Med. Chem.（２００１年）９巻（１１号）：２７５７～６２頁；Gamange
ら「Dicationic bis(9-methylphenazine-1-carboxamides): relationship between biological activity and linker chain structure for a series of potent topoisomerase targeted anticancer agents」J. Med. Chem.（２００１年）４４巻：１４０７～１４１５頁；およびSpicerら「Bis(phenazine-1-carboxamides): structure-activity relationships for a new class of dual topoisomerase I/II-directed anticancer drugs」J. Med. Chem.（２０００年）４３巻（７号）：１３５０
～８頁により提供される。
「ＭＤＲ阻害剤薬物」とは、本明細書で使用する場合、疎水性細胞毒性、細胞分裂停止性または抗炎症性の薬物のトランスポーター媒介性排出に起因する多剤耐性を逆転するまたは減弱させる第３級アミン含有化合物であり、これらの化合物の作用に対する過剰増殖細胞または過剰活性化免疫細胞の耐性を付与する。それらのトランスポーターは、典型的にはＡＴＰ結合カセット（ＡＢＣ）トランスポーターファミリーに属し、Ｐ－糖タンパク質、乳がん耐性タンパク質、および多剤耐性関連タンパク質１を含む。ＭＤＲを付与する他のＡＢＣトランスポーターは、XiaおよびSmith「Drug efflux and multidrug resistance in acute leukemia: therapeutic impact and novel approaches to mediation」Mol. Pharmacol.（２０１２年）８２巻（６号）：１００８～１０２１頁に記載されている。例示的な第３級アミン含有ＭＤＲ阻害剤薬物は、Zinziら「Small and innovative molecules as new strategy to revert MDR」Front. Oncol.（２０１４年）doi:10.3389/onc.2014.00002によって提供され、Ｔａｒｉｑｕｉｄａｒ（商標）およびＥｌａｃｒｉｄａｒ（商標）ならびにPalevaら「Interactions of the multidrug
resistance modulators Tariquidar and Elacridar and their analogues wit
h p-glycoprotein」Chem. Med. Chem. (２０１３年) doi: 10.1002/cmdc.201300233で提供されているようなその誘導体を含む。第３級アミン含有ＭＤＲ阻害剤薬物は、独
立して細胞毒性でも細胞分裂停止性でもないが、これらは、本発明のＬＤＣから放出される、第３級アミンを含有する細胞毒性または細胞分裂停止性の薬物への包含用にそのように分類される。
４級化薬物単位に組み込まれている第３級アミンを有する例示的なＭＤＲ阻害剤薬物は、４級化第３級アミン含有薬物に関する実施形態において提供されている。典型的には、これらの薬物は、ＬＤＣに組み込まれる際にその窒素が４級化の部位となるイソキノリン部分構造により特徴付けられる。したがって、いくつかの例示的なＭＤＲ阻害剤は、構造：
Figure 0007539939000020
（式中、Ａｒは、任意選択で置換されているアリールである）を有し、Ｔａｒｉｑｕｉｄａｒ（商標）およびＥｌａｃｒｉｄａｒ（商標）を含む。
「予防する」、「予防すること」などの用語は、本明細書で使用する場合、医学的技術におけるその通常の従来通りの意味を採用し、したがってこの用語が指す各事例が確実に回避されることを必要としない。
「細胞内代謝物」は、本明細書で使用する場合、細胞内でのＬＤＣに対する代謝プロセスまたは反応から結果として生じる化合物を指す。代謝プロセスまたは反応は、酵素的プロセス、例えば、ＬＤＣのペプチドリンカーのタンパク質分解の切断などであってよい。細胞内代謝物は、これらに限定されないが、標的とされる細胞への侵入、拡散、取り込みまたは輸送後、細胞内の切断を経験した標的化部分および遊離薬物を含む。
「細胞内切断された」、「細胞内切断」などの用語は、本明細書で使用される場合、細胞内でのＬＤＣなどに対する代謝プロセスまたは反応であって、これによって、第４級アミンと抗体の間の共有による結合、例えばリンカーが破壊され、細胞内の標的化部分から分離した、コンジュゲートの遊離第３級アミン含有薬物または他の代謝物をもたらす、代謝プロセスまたは反応を指す。したがって、ＬＤＣの切断した部分は細胞内代謝物である。
「バイオアベイラビリティー」は、本明細書で使用する場合、患者に投与される薬物の所与の量の全身性利用の可能性（すなわち、血液／血漿レベル）を指す。バイオアベイラビリティーは、投与された剤形から全身循環に到達する薬物の時間（速度）と総量（程度）の両方の測定を示す絶対的用語である。
「対象」とは、本明細書で使用する場合、ＬＤＣの有効量を投与することから恩恵を受ける、過剰増殖、炎症性もしくは免疫障害を有する、またはこのような障害を起こす傾向がある、ヒト、非ヒト霊長類または哺乳動物を指す。対象の非限定的例として、ヒト、ラット、マウス、モルモット、サル、ブタ、ヤギ、雌ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、トリおよび家禽が挙げられる。典型的には、対象は、ヒト、非ヒト霊長類、ラット、マウスまたはイヌである。
「阻害する」または「～の阻害」という用語は、測定可能な量だけ減少させる、または完全に阻止することを意味する。ＡＤＣにとっての過剰増殖細胞の増殖の阻害は、典型的には、細胞培養物（ｉｎ ｖｉｔｒｏで）または異種移植片モデル（ｉｎ ｖｉｖｏで）などの適切な試験系内で未処理の細胞（ビヒクルで擬似処理した）に対して決定される。典型的には、目的の過剰増殖細胞または活性化免疫刺激細胞に存在しない抗原への標的化部分で構成されるＬＤＣは、陰性対照として使用される。
「治療有効量」という用語は、哺乳動物において疾患または障害を処置するのに有効な薬物の量を指す。がんの場合、薬物の治療有効量は、がん細胞の数を減少させること、腫瘍の大きさを減少させること、がん細胞の末梢器官への浸潤を阻害する（すなわち、ある程度進行を遅らせ、好ましくは停止する）こと、腫瘍転移を阻害する（すなわち、ある程度進行を遅らせ、好ましくは停止する）こと、腫瘍の成長をある程度阻害すること、および／またはがんに伴う症状のうちの１つもしくは複数をある程度緩和することができる。薬物が、既存のがん細胞の成長を阻害するおよび／または死滅させ得る範囲内で、それは、細胞分裂停止性および／または細胞毒性であってよい。がん療法に対して、効力は、例えば、疾患進行に対する時間（ＴＴＰ）を評価するおよび／または応答率（ＲＲ）を判定することによって測定することができる。
過剰刺激された免疫細胞から結果として生じる免疫障害の場合、薬物の治療有効量は、過剰刺激された免疫細胞の数、これらの刺激の程度および／またはその他の点では正常な組織への浸潤を減少させること、ならびに／あるいは過剰刺激された免疫細胞に起因する調節不全の免疫系に伴う症状のうちの１つもしくは複数をある程度緩和することができる。過剰刺激された免疫細胞に起因する免疫障害に対して、効力は、例えば、１つもしくは複数のサイトカインレベル、例えば、ＩＬ－１β、ＴＮＦα、ＩＮＦγおよびＭＣＰ－１に対するサイトカインレベル、または古典的に活性化したマクロファージの数を含む、１つもしくは複数の炎症性の代用物を評価することによって測定することができる。
本発明の一部の態様では、リガンド薬物コンジュゲートは、標的細胞（すなわち、過剰増殖細胞または過剰刺激された免疫細胞）の表面で抗原と会合し、次いで、リガンド薬物コンジュゲートは、受容体媒介性エンドサイトーシスを介して標的細胞内に吸収される。一度細胞の内側に入ると、リンカー単位内の１つまたは複数の切断単位が切断され、第３級アミン含有薬物の放出をもたらす。次いで、放出された第３級アミン含有薬物は、サイトゾル内を自由に移動し、細胞毒性もしくは細胞分裂停止性活性を誘発するか、または過剰刺激された免疫細胞の場合には、代わりに炎症誘発性シグナル伝達を阻害することができる。本発明の別の態様では、薬物は、標的細胞の外側で、ただし標的細胞に接近した範囲内でリガンド－薬物コンジュゲートから切断されることによって、放出された第３級アミン含有単位はこれに続いて、遠位の部位で放出されるのではなく、細胞に浸透する。
「担体」とは、この用語が本明細書で使用される場合、化合物と共に投与される希釈剤、アジュバントまたは賦形剤を指す。このような薬学的担体は、水および油（石油、動物、植物または合成由来のもの、例えば、ピーナッツ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油などを含めて）などの液体であってよい。担体は、生理食塩水、アラビアゴム、ゼラチン、デンプンペースト、タルク、ケラチン、コロイド状のシリカ、ウレアであってよい。加えて、助剤、安定化剤、増粘剤、滑沢剤および着色剤を使用することができる。一実施形態では、患者に投与される場合、化合物または組成物および薬学的に許容される担体は無菌である。化合物が静脈内に投与される場合、水は例示的担体である。生理食塩水溶液および水性ブドウ糖およびグリセロール溶液もまた、特に注射溶液に対して液体担体として利用できる。適切な薬学的担体として、賦形剤、例えば、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、穀粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム
、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥脱脂乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、およびエタノールなども挙げられる。本発明の組成物はまた、所望する場合、少量の湿潤剤もしくは乳化剤、またはｐＨ緩衝剤を含有することもできる。
「処置する」、「処置」などの用語は、文脈により特に指摘されていない限り、再発を予防するための治療的処置および予防的対処を指し、この目的は、所望しない生理学的変化または障害、例えば、がんの発症もしくは拡散または慢性炎症から生じる組織損傷などを阻害するまたは減速させる（軽減する）ことにある。典型的には、このような治療的処置の有益なまたは所望の臨床結果として、これらに限定されないが、検出可能または検出不能に関わらず、症状の軽減、疾患の程度の減退、安定化した（すなわち、悪化していない）疾患状態、疾患進行を遅延させるまたは遅らせる、病態の回復または緩和、および寛解（部分的であれ全部であれ）が挙げられる。「処置」はまた、処置を受けていない場合に予想される生存または生活の質と比較して、生存または生活の質を長引かせることを意味することもできる。処置を必要とする人たちとして、状態または障害をすでに有する人たち、ならびにこれらの状態または障害を起こす傾向がある人たちが挙げられる。
がん、または慢性炎症に関係した病態との関連で、「処置する」という用語は、腫瘍細胞、がん細胞、もしくは腫瘍の成長を阻害すること、腫瘍細胞もしくはがん細胞の複製を阻害すること、腫瘍細胞もしくはがん細胞の播殖を阻害すること、全身腫瘍組織量を和らげるもしくはがん性細胞の数を低減させること、炎症誘発性免疫細胞の複製もしくは刺激を阻害すること、調節不全の免疫系の慢性の炎症性状態を阻害もしくは低減すること、または自己免疫性の状態もしくは疾患を有する対象が経験する発赤の強度および／もしくは頻度を低減させること、あるいはがんまたは過剰免疫で刺激された疾患もしくは状態に伴う１つまたは複数の症状を回復させることのうちのいずれかまたはすべてを含む。
「薬学的に許容される塩」は、本明細書で使用する場合、化合物の薬学的に許容される有機塩または無機塩を指す。化合物は、典型的には少なくとも１つのアミノ基を含有し、したがってこのアミノ基を用いて酸付加塩を形成することができる。例示的な塩として、これらに限定されないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物塩、臭化物塩、ヨウ化物塩、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチレート、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩（すなわち、１，１’－メチレン－ビス－（２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸塩））が挙げられる。
薬学的に許容される塩は、別の分子、例えば、酢酸イオン、コハク酸イオンまたは他の対イオンなどの包含を含み得る。対イオンは、親化合物の電荷を安定化する有機部分または無機部分のいずれかであってよい。さらに、薬学的に許容される塩は、その構造内に１個より多くの帯電した原子を有することができる。複数の帯電した原子が薬学的に許容される塩の一部である事例は、複数の対イオンを有することができる。したがって、薬学的に許容される塩は、１個または複数の帯電した原子および／あるいは１つまたは複数の対イオンを有することができる。
典型的には、薬学的に許容される塩は、P. H. StahlおよびC. G. Wermuth（編）Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use、Weinheim/Zuerich:Wiley-VCH/VHCA、２００２年に記載されているものから選択される。塩の選択は
、薬物製品が示さなければならない特性に依存し、この特性は、意図される投与経路（複
数可）に応じた様々なｐＨ値での十分な水性溶解度、取扱いならびに促進条件下（すなわち、４０℃および７５％相対湿度で保存した場合の分解または固体変化を判定するため）で化学的および固体安定性を判定することによる必要とされる貯蔵寿命に適切な、流れ特性ならびに低い吸湿性（すなわち、水吸収対相対湿度）を有する、結晶化度を含む。
「付加数」、「薬物付加数」、「ペイロード付加数」などの用語は、ＬＤＣの集団（すなわち、同じまたは異なる結合位置を有するが、その他の点では本質的に同一構造である、結合しているＤ＋単位の数が異なるＬＤＣの組成物）内のペイロード（「ペイロード（単数）」および「ペイロード（複数）」は、本明細書で「薬物（単数）」および「薬物（複数）」と交換可能なように使用される）の平均数を表すまたは指す。薬物付加数は、標的化部分１つ当たり１～２４個の薬物の範囲となり得る。これは、時にはＤＡＲ、すなわち薬物対標的化部分の比と呼ばれる。本明細書に記載のＬＤＣの組成物は、典型的には、１～２４のＤＡＲ、一部の態様では１～８、２～８、２～６、２～５および２～４のＤＡＲを有する。典型的なＤＡＲ値は、約２、約４、約６および約８である。抗体１つ当たりの薬物の平均数、すなわちＤＡＲ値は、ＵＶ／可視分光法、質量分析法、ＥＬＩＳＡアッセイ、およびＨＰＬＣなどの従来の手段により特徴付けることができる。定量的ＤＡＲ値もまた決定することができる。ある場合には、特定のＤＡＲ値を有する均質なＬＤＣの分離、精製、および特徴付けは、逆相ＨＰＬＣまたは電気泳動などの手段で達成することができる。ＤＡＲは、標的化部分上の結合部位の数により限定され得る。
例えば、標的化部分が抗体であり、結合部位がシステインチオールである場合、抗体は、Ｌｂ’含有部分と反応する十分に反応性のあるチオール基を１つのみまたはいくつか有することができる。時には、システインチオールは、鎖間のジスルフィド結合に参加したシステイン残基から誘導されたチオール基である。またある時には、システインチオールは、鎖間のジスルフィド結合に参加しなかったが、遺伝子操作を介して導入されたシステイン残基のチオール基である。典型的には、Ｄ＋部分の理論的最大値未満が、コンジュゲーション反応中に抗体にコンジュゲートする。例えば、抗体は、最も反応性のあるリシン基のみがＬｂ’含有部分と反応し得るので、このＬｂ’含有部分と反応しない多くのリシン残基を含有し得る。
「抗生剤」は、本明細書で定義される場合、哺乳動物細胞と比較して、原核細胞（例えば、細菌）に対して主にまたは選択的にその作用を発揮する天然の、半合成または合成由来の化合物を意味する。抗生剤は典型的には、この抗生剤を投与されるヒトまたは動物に対する有意な毒性なしに、微生物の成長を阻害する。抗生剤として、例えば、ペニシリン、セファロスポリン、カルバペネム、およびアンサマイシン（ansamysins）が挙げられる。抗生剤は、主に感染症の処置に使用される。本発明に対して想定される薬物は抗生剤ではない。
Ｉ．実施形態
第３級アミン含有薬物の、正常細胞と、もしくは異常細胞が典型的には存在しない正常細胞の環境と比較して、過剰増殖細胞もしくは過剰活性化免疫細胞への、またはこのような異常細胞の近隣への、優先的な送達が可能である、これらの異常細胞により特徴付けられる疾患および状態を処置するのに有用な、リガンド－薬物コンジュゲート（ＬＤＣ）が本明細書に提供されている。
１．１ 概要：
ＬＤＣは、３つの主成分を有する：（１）異常細胞または望ましくない細胞が典型的には存在しない正常細胞の表面、細胞内、または細胞付近に存在する他の部分と比較して、
これらの異常細胞または他の望ましくない細胞の細胞表面、細胞内、または細胞付近に存在する、あるいは、正常細胞、または異常細胞もしくは望ましくない細胞が典型的には存在しない正常細胞の環境と比較して、より大きな存在量で異常細胞または他の望ましくない細胞の表面、細胞内、または細胞付近に存在する、標的部分に選択的に結合する標的化部分からのリガンド単位（２）第３級アミン含有薬物に対応する構造を組み込んだ４級化薬物単位、ならびに（３）Ｄ＋をリガンド単位に連結し、リガンド単位により標的とされる異常細胞または望ましくない細胞内または細胞の付近に遊離第３級アミン含有薬物を条件付きで放出することが可能なリンカー単位。
本発明に使用されるべき第３級アミン含有薬物は、原核細胞と比較して哺乳動物細胞に、主にまたは選択的にその作用（例えば、細胞毒性、細胞分裂停止性作用）を発揮する薬物である。一部の態様では、標的部分は、正常細胞と比較して、異常細胞または望ましくない細胞の表面に優先的に見出される、細胞外提示された膜タンパク質のエピトープである。
一部の態様では、第３級アミン基を有する細胞毒性、細胞分裂停止性、免疫抑制性または抗炎症性の薬物単位（Ｄ）は、４級化薬物単位（Ｄ＋）としてＬＤＣに組み込まれ、過剰増殖細胞、過剰活性化免疫細胞または他の異常なまたは所望しない細胞に対して細胞内活性を有し、「遊離」形態（すなわち、ＤはＤ＋から放出される）では、これらの細胞に対して特異的であってもなくてもよい。したがって、Ｄは、異常細胞または望ましくない細胞を伴わない正常細胞と比較して、異常細胞または望ましくない細胞に対して、選択的または非特異的な細胞毒性、細胞分裂停止性、免疫抑制性または抗炎症性活性を有し得る。いずれの状況でも、異常細胞または望ましくない細胞（すなわち、標的とされる細胞）に対する特異性は、Ｄが組み込まれているＬＤＣのリガンド単位（Ｌ）から生じる。ＬおよびＤ＋に加えて、異常細胞または望ましくない細胞を標的とするＬＤＣは、典型的には、４級化薬物単位をリガンド単位に共有結合により結合させるリンカー単位を有する。一部の態様では、リガンド単位は、例示的な標的化部分である抗体由来のものであり、これが異常な哺乳動物細胞を認識する。
一部の態様では、リガンド単位により認識される標的部分は、正常細胞と比較して、異常細胞または望ましくない細胞の表面に優先的に見出される、細胞外提示された膜タンパク質のエピトープである。これらの態様のいくつかにおいて、さらなる必要条件として、結合した細胞毒性、細胞分裂停止性、免疫抑制性または抗炎症性の薬物の有効量が優先的に異常細胞に細胞内送達されるためには、リガンド単位が標的とする膜タンパク質は、十分なコピー数を有し、ＬＤＣの結合により内在化されなければならない。これらの制限により、Ｄ＋から放出される薬物は典型的に、所望の作用部位から離れたまたはその周辺の正常細胞の破壊、損傷または望ましくない阻害により生じる耐えられない副作用のため、典型的には独立した薬物として対象に投与され得ない、高活性化合物である。
有害な周辺の作用を有する第３級アミン含有薬物が、そのＬＤＣにより選択的に送達される必要があるとすると、ＬＤＣのリンカー単位は、標的化部分と、第３級アミン含有薬物がそこから放出されるＤ＋との間で架橋としての機能を果たす単なる受動的構造ではなく、ＬＤＣの投与の部位から標的とされる部位へのその送達まで安定性を有するように慎重に操作され、次いで活性薬物部分を効率的に放出しなければならない。その作業課題を遂行するために、標的化部分は、Ｌｂ’含有部分と反応して、Ｌｂ含有部分を形成する。こうして形成されたＬｂ含有部分がＬＤＣである場合、このような化合物は、典型的にはリガンド単位の形態の標的化部分、第１次リンカー（ＬＲ）とも呼ばれるリガンド結合部分（Ｌｂ）、４級化第３級アミン含有薬物（Ｄ＋）およびＬｂとＤ＋の間にある第２次リンカー（Ｌｏ）で構成される。
１．１ 第１次リンカー（ＬＲ）：
第１次リンカー（ＬＲ）は、リガンド結合部分（Ｌｂ）またはリガンド結合部分前駆体（Ｌｂ’）であり、典型的には、ＬＤＣのリンカー単位の構成成分またはＬｂ’含有部分、例えば、Ｌｂ’－ＬｏまたはＬｂ’－Ｌｏ－Ｄ＋などとして存在する。Ｌｂ’含有部分の第１次リンカーは、標的化部分の求電子性または求核性官能基と反応することが可能な官能基で構成される。その反応の結果、標的化部分は、Ｌｂを介して第１次リンカーに共有結合し、この第１次リンカーは、ここでＬｂ’から誘導された官能基を有するＬｂとなる。
一部の実施形態では、Ｌｂ’含有部分中のＬｂ’は、以下のうちの１つの構造を有する
Figure 0007539939000021
（式中、Ｒは、水素またはＣ１～Ｃ６の任意選択で置換されているアルキルであり、Ｔは、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－Ｏ－メシル、－Ｏ－トシルまたは他のスルホン酸エステル脱離基であり、Ｕは、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－Ｏ－Ｎ－スクシンイミド、－Ｏ－（４－ニトロフェニル）、－Ｏ－ペンタフルオロフェニル、テトラフルオロフェニルまたは－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ５７であり、Ｘ２は、Ｃ１～１０アルキレン、Ｃ３～Ｃ８炭素環、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－アリーレン－、Ｃ１～Ｃ１０アルキレン－アリーレン、－アリーレン－Ｃ１～Ｃ１０アルキレン、－Ｃ１～Ｃ１０アルキレン－（Ｃ３～Ｃ６炭素環）－、－（Ｃ３～Ｃ８炭素環）－Ｃ１～Ｃ１０アルキレン－、Ｃ３～Ｃ８複素環、－Ｃ１～Ｃ１０アルキレン－（Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロ）－、－Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロ）－Ｃ１～Ｃ１０アルキレン、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｕ、または－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｕ－ＣＨ２－であり、ｕは、１～１０の範囲の整数であり、Ｒ５７はＣ１～Ｃ６アルキルまたはアリールであり、波線は、Ｌｏのサブユニットへの共有結合を示す）。
標的化部分の求電子剤または求核剤との相互作用により、Ｌｂ ’は、以下に例示されているようなリガンド－Ｌｂ部分に変換され、ここで１つのこのような相互作用が生じる：
Figure 0007539939000022
（式中、示された（＃）原子は、リガンドの反応性部分から誘導され、Ｘ２は定義されている通りである）。
１．２ 第２次リンカー（Ｌｏ）：
ＬＤＣまたはＬｂ’を含有するその前駆体の中の第２次リンカーは、第１次リンカー（ＬＲ）と４級化薬物単位（Ｄ＋）との間に位置する有機部分であり、ＬＤＣが標的とする過剰増殖細胞、過剰活性化免疫細胞または他の異常細胞もしくは望ましくない細胞の表面、細胞内、または細胞付近に存在するその同族の標的部分にＬＤＣの標的化部分が選択的に結合した後、ＬＤＣのリンカー単位内の切断可能単位のプロセシングを提供する。一部の実施形態では、Ｗは、過剰増殖細胞または過剰活性化免疫細胞内に存在するプロテアーゼに対する基質を提供する。そのＬＤＣからの早期放出によって起こる、標的のない薬物放出もしくは第３級アミン含有薬物への全身暴露を最小限に抑えるために、典型的には過剰増殖細胞または過剰活性化免疫細胞の存在下にない正常細胞により排出されるプロテアーゼで認識されないか、または全身循環を有するプロテアーゼに対する基質である切断単位が好ましい。調節性プロテアーゼまたはリソソームに見出されるプロテアーゼであるプロテアーゼがさらに好ましく、リソソームは、ＬＤＣが特異的に結合した膜表面受容体の内在化によりＬＤＣが送達される細胞の区画である。調節性プロテアーゼおよびリソソームプロテアーゼは例示的な細胞内プロテアーゼである。
一実施形態では、第２次リンカー内のＷは、構造：
Figure 0007539939000023
（式中Ｒ２９は、ベンジル、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３であるか、または
Figure 0007539939000024
の構造を有し、Ｒ３０はメチル、－（ＣＨ２）４－ＮＨ２、－（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、－（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、または、－（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈである）を有するジペプチド部分で構成されるかまたは前記ジペプチド部分からなり、このジペプチド部分は、調節性プロテアーゼまたはリソソームプロテアーゼのための認識部位を提供する。
好ましい実施形態では、ジペプチドはバリン－アラニン（ｖａｌ－ａｌａ）である。別の実施形態では、Ｗは、ジペプチドバリン－シトルリン（ｖａｌ－ｃｉｔ）で構成されるかまたはこれからなる。別の実施形態では、Ｗは、ジペプチドトレオニン－グルタミン酸（ｔｈｒ－ｇｌｕ）で構成されるかまたはこれからなる。これらの実施形態のいくつかでは、ジペプチド部分は、アラニンもしくはシトルリンカルボン酸官能基またはグルタメートのアルファカルボン酸官能基と、ＳＩのアリールまたはヘテロアリールアミノ基との間で形成されるアミド結合を介して、ＹのＳＩ単位に共有結合により結合している。したがって、これらの実施形態では、ＳＩはアリールアミンまたはヘテロアリールアミン部分で構成され、ジペプチド部分の上述のカルボン酸官能基は、そのアリールアミン部分のアミノ窒素とアニリド結合を形成する。
別の実施形態では、第２次リンカー内のＷは、細胞内に位置するグリコシダーゼのための認識部位を有するグリコシド結合した炭水化物部分で構成される。これらの実施形態では、ＷはＥに結合した炭水化物部分であり、Ｗ－Ｅは、ＥからのＷの切断のための認識部位を提供し、ＷとＥの間の結合はグリコシド結合である。これらの実施形態では、Ｗ－Ｅは、典型的には、構造
Figure 0007539939000025
（式中、Ｒ４５は－ＣＨ２ＯＨまたは－ＣＯ２Ｈであり、Ｅは、炭水化物部分に、および
Ｙの自壊性部分（波線で示されている通り）に結合したヘテロ原子部分、例えば、－Ｏ－、－Ｓ－または－ＮＨ－であり、炭水化物部分への結合は、グリコシダーゼのための認識部位を提供する）を有する。好ましくはその部位は、リソソームグリコシダーゼにより認識される。一部の実施形態では、Ｒ４５が－ＣＯ２Ｈである場合のように、グリコシダーゼはグルクロニダーゼである。
Ｗに加えて、第２次リンカーはまたスペーサー（Ｙ）単位で構成され、Ｗに関して、
Figure 0007539939000026
によりそれぞれ表される直線的または直角の関係で配置されたストレッチャー（Ａ）単位でさらに構成されてもよい
（式中、下付き文字ｗは１であり、ｙは１であり、下付き文字ａは０または１であり、
Ｙへの波線は、ＹのＤ＋への共有結合を示し、両方の構造において、ａが１の場合にはＡへの波線、またはａが０の場合には、Ｙ－Ｄ＋との直線的配置ではＷへの波線、もしくはＷがＹ－Ｄ＋と直角の配置にある場合にはＹへの破線は、Ａ、ＷまたはＹの、それぞれ、ＬｂまたはＬｂ’のＳｃへの共有結合を示す）。好ましい実施形態では、ａ、ｗおよびｙはそれぞれ１である。
Ｌｏの中のいくつかの例示的なＡ、ＷおよびＹ部分、ならびにこれらの置換基の構造は、本明細書に参照により組み込まれているＷＯ２００４／０１０９５７、ＷＯ２００７／０３８６５８、米国特許第６，２１４，３４５号、同第７，４９８，２９８号、同第７，９６８，６８７号および同第８，１６３，８８８号、および米国特許公開第２００９－０１１１７５６号、同第２００９－００１８０８６号および同第２００９－０２７４７１３号に記載されている。
一部の実施形態では、Ａ部分またはそのサブユニット（例えば、Ａ１、Ａｏ）は、
Figure 0007539939000027
（式中、いずれかの構造のカルボニル部分への波線は、Ａに対して直線的に配置されたＷを構成するジペプチド部分のアミノ末端への結合点、またはＷがＹに結合し、Ａに対して直角に配置されている本明細書に記載のＹの中のＳＩの自壊部分への結合点を表し、いずれかの構造のアミノ部分への波線は、ＬｂまたはＬｂ’の中のＳｃのカルボニル含有官能基への結合点を表し、
ＫおよびＬは、独立して、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳであるが、ただし、ＫまたはＬがＯまたはＳの場合、Ｋに対するＲ４１およびＲ４２、またはＬに対するＲ４３およびＲ４４は不在であり、ＫまたはＬがＮの場合、Ｋに対するＲ４１、Ｒ４２のうちの１つまたはＬに対するＲ４２、Ｒ４３のうちの１つは不在であるが、ただし、２つの隣接するＬはＮ、Ｏ、ま
たはＳとして独立して選択されないものとし、
ｑは０～１２の範囲の整数であり、ｒは１～１２の範囲の整数であり、
Ｇは、水素、任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＯＲＰＲ、－ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＲＰＲ（ここでＲＰＲは、適切な保護する）、－Ｎ（ＲＰＲ）（ＲＰＲ）（ここでＲＰＲは、独立して保護基であるか、またはＲＰＲは、適切な保護基を一緒に形成する）であるか、または－Ｎ（Ｒ４５）（Ｒ４６）であり、Ｒ４５、Ｒ４６の一方は水素またはＲＰＲであり、ＲＰＲは適切な保護基であり、他方は水素または任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３８は、水素または任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ３９～Ｒ４４は、独立して、水素、任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換されているアリール、もしくは任意選択で置換されているヘテロアリールであるか、またはＲ３９、Ｒ４０の両方は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルを構成するか、またはＲ４１、Ｒ４２は、ＫがＣの場合、それらが結合しているＫと一緒になって、またはＲ４３、Ｒ４４は、ＬがＣの場合、それらが結合しているＬと一緒になって、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルを構成するか、またはＲ４０とＲ４１、もしくはＲ４０とＲ４３、もしくはＲ４１とＲ４３は、それらが結合している炭素またはヘテロ原子と、ならびにこれらの炭素および／またはヘテロ原子の間にある原子と一緒になって、５員または６員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを構成するが、ただし、ＫがＯまたはＳの場合、Ｒ４１およびＲ４２は不在であり、ＫがＮの場合、Ｒ４１、Ｒ４２のうちの１つは不在であり、ＬがＯまたはＳの場合、Ｒ４３およびＲ４４は不在であり、ＬがＮの場合、Ｒ４３、Ｒ４４のうちの１つは不在である）の構造を有する。
一部の実施形態では、Ｒ３８は水素である。他の実施形態では、－Ｋ（Ｒ４１）（Ｒ４２）は－（ＣＨ２）－である。ｐが０でない場合の他の実施形態では、Ｒ３９およびＲ４０は出現するたびに水素である。ｑが０でない場合の他の実施形態では、－Ｌ（Ｒ４３）（Ｒ４４）－は出現するたびに－ＣＨ２－である。
好ましい実施形態では、Ｇは－ＣＯ２Ｈである。他の好ましい実施形態では、Ｋおよび／またはＬはＣである。他の好ましい実施形態ではｑまたはｐは０である。また他の好ましい実施形態では、ｐ＋ｑは１～４の範囲の整数である。
一部の実施形態ではＡまたはそのサブユニットは、－ＮＨ－Ｃ１～Ｃ１０アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＨ－Ｃ１～Ｃ１０アルキレン－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～Ｃ１０アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＨ－Ｃ１～Ｃ１０アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｃ１～Ｃ１０アルキレン（Ｃ＝Ｏ）－、－ＮＨ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ－ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）－、－ＮＨ－（Ｃ３～Ｃ８カルボシクロ）（Ｃ＝Ｏ）－、－ＮＨ－（アリーレン－）－Ｃ（＝Ｏ）－、および－ＮＨ－（Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロ－）Ｃ（＝Ｏ）の構造を有する。
他の実施形態では、Ａまたはそのサブユニットは、
Figure 0007539939000028
（式中、Ｒ１３は、－Ｃ１～Ｃ１０アルキレン－、－Ｃ３～Ｃ８カルボシクロ－、－アリーレン－、－Ｃ１～Ｃ３０ヘテロアルキレン－、－Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロ－、－Ｃ１～Ｃ１０アルキレン－アリーレン－、－アリーレン－Ｃ１～Ｃ１０アルキレン－、－Ｃ１～
Ｃ１０アルキレン－（Ｃ３～Ｃ８カルボシクロ）－、－（Ｃ３～Ｃ８カルボシクロ）－Ｃ１～Ｃ１０アルキレン－、－Ｃ１～Ｃ１０アルキレン－（Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロ）－、－（Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロ）－Ｃ１～Ｃ１０アルキレン－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１～１０（－ＣＨ２）１～３－、または－（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ）１～１０（－ＣＨ２）１～３－である）の構造を有する。一部の実施形態では、Ｒ１３は、－Ｃ１～Ｃ１０アルキレン－または－Ｃ１～Ｃ３０ヘテロアルキレン－である。一部の実施形態では、Ｒ１３は、－Ｃ１～Ｃ１０アルキレン－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１～１０（－ＣＨ２）１～３－、または－（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ）１～１０（－ＣＨ２）１～３－である。一部の実施形態では、Ｒ１３は、－Ｃ１～Ｃ１０アルキレン－ポリエチレングリコール、またはポリエチレンイミンである。
さらに好ましい実施形態では、Ａまたはそのサブユニットは、構造において、アルファ－アミノ酸－、ベータ－アミノ酸部分、または他のアミン含有酸に対応する。ＡおよびサブユニットＡ１およびＡｏの他の実施形態は、リンカー単位としてのＬＲ－Ｌｏに関する実施形態において記載されている。
一部の実施形態では、Ｙ部分は、Ｙに共有結合したＷの酵素的プロセスの後で、１，４－脱離反応または１，６－脱離反応を経験することが可能である（すなわち、ＹはＳＩで構成される）。一部の実施形態では、Ｌｏにおいて直線的に配置されたＹのＳＩは、
Figure 0007539939000029
（式中、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、独立して、－Ｃ（Ｒ２４）＝または－Ｎ＝であり、Ｕは、－Ｏ－、－Ｓ－または－Ｎ（Ｒ２５）－であり、
Ｒ２４は、独立して、水素、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ２５、－ＳＲ２６、－Ｎ（Ｒ２７）（Ｒ２８）、任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、または－Ｃ（Ｒ２９）＝Ｃ（Ｒ３０）－Ｒ３１であり、Ｒ２５は、水素、任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換されているアリールまたは任意選択で置換されているヘテロアリールであり、Ｒ２６は、任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換されているアリールまたは任意選択で置換されているヘテロアリールであり、Ｒ２７およびＲ２８は、独立して、水素、任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換されているアリールもしくは任意選択で置換されているヘテロアリールであるか、またはＲ２７およびＲ２８の両方は、それらが結合している窒素と一緒になって、５員もしくは６員の複素環を構成し、Ｒ２９およびＲ３０は、独立して、水素、または任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ３１は、水素、任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２または－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２であり、Ｒ３２は、水素、任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換されているアリール、または任意選択で置換されているヘテロアリールであり、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素または任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ’は水素であるか、またはハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮもしくは他の電子求引基であるか、または電子供与基であるが、
ただし、Ｒ２４のうちの２つ以下は、水素以外とし、
Ｊは、－Ｏ－、Ｓ－、または－Ｎ（Ｒ３３）－であり、Ｒ３３は水素またはメチルであり、
Ｅへの波線は、１，４－脱離または１，６－脱離に対してＳＩのアリーレン部分を安定化するために十分にＥの電子供与能力を阻害するＷの官能基へのＥの共有結合を表し、Ｗの酵素プロセシングが、Ｙに結合した活性薬物部分を放出する脱離を引き起こすその能力の脱阻害をもたらし（例えば、Ｅが、Ｗのカルボニル含有官能基のカルボニル部分に結合している場合）
１，４－脱離または１，６－脱離により、Ｄ＋内の第３級アミン含有化合物が放出される）の構造を有する。
ＳＩがＬｏの中でＷおよびＤ＋に関して直線的に配置された場合の好ましい実施形態では、ＳＩは、
Figure 0007539939000030
の構造を有する。
好ましい実施形態では、－Ｊ－は、－Ｏ－または－ＮＨ－であり、Ｖ、Ｚ１またはＺ２は＝Ｃ（Ｒ２４）であり、Ｒ２４は水素または電子供与基である。他の好ましい実施形態では、Ｒ８およびＲ９は水素であり、Ｖ、Ｚ１またはＺ２は＝ＣＨ－である。他の好ましい実施形態では、－Ｊ－は－ＮＨであり、Ｖ、Ｚ１またはＺ２は＝ＣＨ－であり、Ｒ’は水素または電子供与基である。
他の実施形態では、Ｗ－Ｙは、Ｌｏにおいて直角に配置され（すなわち、リンカー単位内で－Ｙ（Ｗ）－である）、ＹのＳＩは、グリコシダーゼのための認識部位を有するグリコシド結合した炭水化物部分に結合しており、ＳＩを含めた直角の配置は、典型的には、
Figure 0007539939000031
（式中、Ｅは、Ｖ、Ｚ１、Ｚ３のうちの１つに結合しているが、ただし、他のＶ、Ｚ１、Ｚ２（すなわち、Ｅに結合していないもの）は＝Ｃ（Ｒ２４）－もしくは＝Ｎ－で定義される）の構造で表されるか、またはＳＩは、
Figure 0007539939000032
（式中、Ｖ、Ｚ１およびＺ３は、独立して、－Ｃ（Ｒ２４）＝または－Ｎ＝であり、Ｒ２４は、独立して、水素、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ２５、－ＳＲ２６、－Ｎ（Ｒ２７）（Ｒ２８）、－Ｃ（Ｒ２９）＝Ｃ（Ｒ３０）－Ｒ３１または任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６であり、
Ｒ２５は、水素、任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換されているアリールまたは任意選択で置換されているヘテロアリールであり、Ｒ２６は、任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換されているアリールまたは任意選択で置換されているヘテロアリールであり、Ｒ２７およびＲ２８は、独立して、水素、任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換されているアリールもしくは任意選択で置換されているヘテロアリールであるか、またはＲ２７およびＲ２８の両方は、それらが結合している窒素と一緒になって、５員もしくは６員の複素環を構成し、Ｒ２９およびＲ３０は、独立して、水素、または任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ３１は、水素、任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２または－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２であり、Ｒ３２は、水素、任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換されているアリール、または任意選択で置換されているヘテロアリールであり、
Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素または任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキル
であり、Ｒ’は、水素であるか、またはハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮもしくは他の電子求引基であるか、または電子求引基であり、Ｒ４５は、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＯ２Ｈであり、Ｅは－Ｏ－または－ＮＨ－であり、Ｊは－ＮＨ－であり、Ｄ＋は、４級化薬物単位に関して記載されている実施形態において定義されている通りである）の構造で表される。
Ｗ－ＹがＬｏにおいて直角に配置されている場合の好ましい実施形態では、ＹのＳＩは、
Figure 0007539939000033
の構造を有する。
好ましい実施形態では、－Ｅ－は、－Ｏ－または－ＮＨ－であり、ＶまたはＺ３は＝Ｃ（Ｒ２４）であり、Ｒ２４は水素または電子求引基である。他の好ましい実施形態では、Ｒ８およびＲ９は水素であり、Ｖ、Ｚ１またはＺ２は＝ＣＨ－である。他の好ましい実施形態では－Ｊ－は－ＮＨであり、Ｖ、Ｚ１またはＺ２は＝ＣＨ－であり、Ｒ’は水素または電子求引基である。
１．３ リンカー単位としてのＬＲ－Ｌｏ
本明細書で開示されている上記ＳＩ部分のいずれかに結合している第４級薬物単位（Ｄ＋）は、第３級アミン部分を有する任意の４級化された細胞毒性、細胞分裂停止性、免疫抑制性または抗炎症性の薬物（すなわち、Ｄ＋は４級化第３級アミン含有薬物である）を表すことができ、その４級化窒素は、ＳＩ部分のベンジル位置に結合している。
一部の実施形態では－Ｌｂ－Ｌｏ－Ｄ＋またはＬｂ’－Ｌｏ－Ｄ＋は、
Figure 0007539939000034
（式中、Ｌｂへの波線は、ＬＤＣの標的化部分への共有結合を示し、Ｑ１はＡａ－Ｗｗであり、Ａは、２、３または４つのサブユニットで、任意選択で構成される、任意選択のストレッチャー単位であり、下付き文字ａは０または１であり、Ｑ２はＷ’ｗ’－Ｅ－であり、Ｑ２は、存在する場合、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２またはＺ３に結合しており、ＷｗおよびＷ’
ｗ’は切断可能単位であり、Ｑ１のＷｗは、循環している血清プロテアーゼと比較して、標的化部分の標的となる異常細胞により生成されるプロテアーゼにより、またはジスルフィド交換を介してグルタチオンにより選択的切断が可能であり、あるいは血清の生理学的ｐＨと比較して、リソソーム内に存在するより低いｐＨ条件下で、加水分解に対してさらに反応性があり、Ｑ２のＷ－Ｅは、グリコシダーゼにより切断可能であり、下付き文字ｗは０または１であり、ｗ’は０または１であり、ｗ＋ｗ’は１であり（すなわち、１つのみのＷが存在する）、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は＝Ｎ－または＝Ｃ（Ｒ２４）－であり、Ｒ２４は、水素、またはアルキル、アルケニルもしくはアルキニル（任意選択で置換されている）、またはハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、もしくは他の電子求引基であるか、または電子供与基、－Ｑ２、もしくは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－Ｄ＋であるが、ただし、ｗ’が１の場合、Ｑ２は不在であり、１つのみのＲ２４が－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－Ｄ＋であり、したがって－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－Ｄ＋がＶ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３のうちの１つに結合し、Ｑ１－Ｊ－および－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－Ｄ＋置換基が互いにオルトまたはパラにあるものとし、
ただし、ｗ’が１の場合、１つのみのＲ２４が－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－Ｄ＋であり、したがって－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－Ｄ＋が、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３のうちの１つに結合し、１つのみの他のＲ２４がＱ２であり、したがってＱ２は、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３のうちの別の１つに結合することとなり、Ｑ２および－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－Ｄ＋置換基は互いにオルトまたはパラであり、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、アルキル、アルケニルもしくはアルキニル（任意選択で置換されている）、またはアリールもしくはヘテロアリール（任意選択で置換されている）であり、ＥおよびＪは、独立して、－Ｏ－、－Ｓ－または－Ｎ（Ｒ３３）－であり、Ｒ３３は、水素または任意選択で置換されているアルキルであり、Ｄ＋は、４級化第３級アミン含有薬物Ｄの構造を表し、ｐは、１～２４の範囲の数であり、前記プロテアーゼ切断、ジスルフィド交換、加水分解またはグリコシダーゼ切断は、ＤのＤ＋からの排出をもたらす）の構造を有する。
好ましい実施形態では、－Ｌｂ－Ｌｏ－Ｄ＋またはＬｂ’－Ｌｏ－Ｄ＋は、
Figure 0007539939000035
（式中、Ｖ、Ｚ１およびＺ２は、独立して、＝Ｎ－または＝Ｃ（Ｒ２４）－であり、独立して選択されるＲ２４は、水素、任意選択で置換されているアルキルまたは電子供与基であり、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素または任意選択で置換されているアルキルであり、Ｊは－Ｏ－または－Ｎ（Ｒ３３）であり、Ｒ３３は水素または低級アルキルである）の構造を有する。
他の好ましい実施形態では、－Ｌｂ－Ｌｏ－Ｄ＋またはＬｂ’－Ｌｏ－Ｄ＋は、
Figure 0007539939000036
（式中、Ｖ、Ｚ２およびＺ３は、独立して、＝Ｎ－または＝Ｃ（Ｒ２４）－であり、独立して選択されるＲ２４は、水素、任意選択で置換されているアルキルまたは電子供与基であり、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素または任意選択で置換されているアルキルであり、Ｊは、－Ｏ－または－Ｎ（Ｒ３３）であり、Ｒ３３は水素または低級アルキルである）の構造を有する。
他の好ましい実施形態では、－Ｌｂ－Ｌｏ－Ｄ＋またはＬｂ’－Ｌｏ－Ｄ＋は、
Figure 0007539939000037
（式中、Ｖは、＝Ｎ－または＝Ｃ（Ｒ２４）－であり、Ｒ２４は水素、任意選択で置換されているアルキルまたは電子求引基であり、Ｚ１は、＝Ｎ－または＝Ｃ（Ｒ２４）－であり、Ｒ２４は、水素、任意選択で置換されているアルキルまたは電子供与基であり、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素または任意選択で置換されているアルキルであり、Ｊは、－Ｏ－または－Ｎ（Ｒ３３）であり、Ｒ３３は、水素または低級アルキルである）の構造を有する。
Ｑ２で構成される上記－Ｌｂ－Ｌｏ－Ｄ＋またはＬｂ’－Ｌｏ－Ｄ＋構造のさらに好ましい実施形態では、Ｖは＝Ｃ（Ｒ２４）－であり、Ｒ２４は水素、ハロゲンまたは－ＮＯ２である。
他の好ましい実施形態では、－Ｌｂ－Ｌｏ－Ｄ＋またはＬｂ’－Ｌｏ－Ｄ＋は、
Figure 0007539939000038
（式中、ＶおよびＺ１は、独立して、＝Ｎ－または＝Ｃ（Ｒ２４）－であり、独立して選択されるＲ２４は、水素、任意選択で置換されているアルキルまたは電子供与基であり、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素または任意選択で置換されているアルキルであり、Ｊは、－Ｏ－または－Ｎ（Ｒ３３）であり、Ｒ３３は、水素または低級アルキルであり、Ｒ’は、水素または電子求引基である）の構造を有する。
他の好ましい実施形態では、－Ｌｂ－Ｌｏ－Ｄ＋またはＬｂ’－Ｌｏ－Ｄ＋は、
Figure 0007539939000039
（式中、Ｚ１は、＝Ｎ－または＝Ｃ（Ｒ２４）－であり、Ｒ２４は、水素、任意選択で置換されているアルキルまたは電子供与基であり、Ｚ３は、＝Ｎ－または＝Ｃ（Ｒ２４）－であり、Ｒ２４は、水素、任意選択で置換されているアルキルまたは電子求引基であり、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素または任意選択で置換されているアルキルであり、Ｊは－Ｏ－または－Ｎ（Ｒ３３）であり、Ｒ３３は水素または低級アルキルであり、Ｒ’は水素または電子供与基である）の構造を有する。
Ｑ２で構成される上記－Ｌｂ－Ｌｏ－Ｄ＋またはＬｂ’－Ｌｏ－Ｄ＋構造のさらに好ましい実施形態では、Ｚ３は＝Ｃ（Ｒ２４）－であり、Ｒ２４は水素、ハロゲンまたは－ＮＯ２である。
他の好ましい実施形態では、－Ｌｂ－Ｌｏ－Ｄ＋またはＬｂ’－Ｌｏ－Ｄ＋は、
Figure 0007539939000040
（式中、ＶおよびＺ３は、独立して、＝Ｎ－または＝Ｃ（Ｒ２４）－であり、独立して選択されるＲ２４は、水素、任意選択で置換されているアルキルまたは電子供与基であり、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素または任意選択で置換されているアルキルであり、Ｊは－Ｏ－または－Ｎ（Ｒ３３）であり、Ｒ３３は水素または低級アルキルであり、Ｒ’は、水素または電子求引基である）の構造を有する。
一部の実施形態では、ＬＲ－Ｌｏ－Ｄ＋（すなわち、－Ｌｂ－Ｌｏ－Ｄ＋またはＬｂ’
－Ｌｏ－Ｄ＋）は、
Figure 0007539939000041
Figure 0007539939000042
（式中、Ｖ、Ｚ１およびＺ２は、独立して、＝Ｎ－または＝Ｃ（Ｒ２４）－であり、独立して選択されるＲ２４は、水素、任意選択で置換されているアルキルまたは電子供与基であり、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素または任意選択で置換されているアルキルであり、Ｊは－Ｏ－または－Ｎ（Ｒ３３）であり、Ｒ３３は水素または低級アルキルであり、Ｒ’は水素または電子供与基である）の構造を有する。
好ましい実施形態では、上記ＬＲ－Ｌｏ－Ｄ＋（すなわち、－Ｌｂ－Ｌｏ－Ｄ＋およびＬｂ’－Ｌｏ－Ｄ＋）の構造のうちのいずれか１つの中のＶ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３のうちの少なくとも１つは－ＣＨ＝であり、すなわち＝Ｎ－ではない。
さらに好ましい実施形態では、ＬＲ－Ｌｏ－Ｄ＋（すなわち、－Ｌｂ－Ｌｏ－Ｄ＋またはＬｂ’－Ｌｏ－Ｄ＋）は、
Figure 0007539939000043
Figure 0007539939000044
（式中、Ｖ、Ｚ１またはＺ３は＝Ｎ－または＝Ｃ（Ｒ２４）－であり、独立して選択されるＲ２４は、水素、任意選択で置換されているアルキルまたは電子供与基であり、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素または任意選択で置換されているアルキルであり、Ｊは－Ｏ－または－Ｎ（Ｒ３３）であり、Ｒ３３は水素または低級アルキルであり、Ｒ’は水素または電子求引基である）の構造を有する。
さらに好ましい実施形態では、Ｑ１で構成される上記ＬＲ－Ｌｏの構造のうちのいずれか１つの中のＲ８およびＲ９は水素である。Ｑ１で構成される上記ＬＲ－Ｌｏの構造のうちのいずれか１つの中の他のさらに好ましい実施形態では、Ｖ、Ｚ１またはＺ２は＝Ｃ（Ｒ２４）－であり、Ｒ２４は水素または電子供与基である。したがって、これらのさらに好ましい実施形態のいくつかは、
Figure 0007539939000045
の構造を有する。
他のさらに好ましい実施形態では、Ｑ１の中のＡは、Ｑ１で構成される上記ＬＲ－Ｌｏの構造のうちのいずれか１つの中のＡが存在する場合（すなわち、ａが１）、アミン含有酸のカルボン酸末端がエステルまたはアミドとしてＪに結合し、そのＮ末端がカルボニル含有官能基を介してＬｂまたはＬｂ’に結合しているアミン含有酸に構造において対応する。
他の実施形態ではＬＲ－Ｌｏ－Ｄ＋（すなわち、－Ｌｂ－Ｌｏ－Ｄ＋またはＬｂ’－Ｌｏ－Ｄ＋）は、
Figure 0007539939000046
（式中、Ｖ、Ｚ１またはＺ３は＝Ｎ－または＝Ｃ（Ｒ２４）－であり、独立して選択されるＲ２４は、水素、任意選択で置換されているアルキルまたは電子供与基であり、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素または任意選択で置換されているアルキルであり、Ｊは－Ｏ－または－Ｎ（Ｒ３３）であり、Ｒ３３は水素または低級アルキルであり、Ｒ’は水素または電子求引基である）の構造を有する。
さらに好ましい実施形態では、Ｑ２で構成される上記ＬＲ－Ｌｏの構造のうちのいずれか１つの中のＲ８およびＲ９は水素である。他のさらに好ましい実施形態では、ＶまたはＺ３は＝Ｃ（Ｒ２４）－であり、Ｒ２４は水素または電子供与基である。したがって、これらのさらに好ましい実施形態のいくつかは、
Figure 0007539939000047
の構造を有する。
他のさらに好ましい実施形態では、Ａは、Ｑ２で構成される上記ＬＲ－Ｌｏの構造のうちのいずれか１つの中のＡが存在する場合、アミン含有酸のカルボン酸末端がエステルまたはアミドとしてＪに結合し、そのＮ末端がカルボニル含有官能基を介してＬｂまたはＬｂ’に結合しているアミン含有酸に構造において対応する。特に好ましい実施形態では、上記－Ｌｂ－Ｌｏ－Ｄ＋、Ｌｂ’－Ｌｏ－Ｄ＋またはＬＲ－Ｌｏ－Ｄ＋の実施形態のいずれか１つの中の－Ｌｂ－Ａ－またはＬｂ’－Ａは、
Figure 0007539939000048
Figure 0007539939000049
で表されるＭ１－Ａ、Ｍ１－Ａ１－Ａｏ－、Ｍ２－ＡまたはＭ２－Ａ１－Ａｏ－の構造を有する
（式中、Ａ１およびＡｏはＡのサブユニットであり、Ｌｂはスクシンイミド（Ｍ２）部分
であり、Ｌｂ’はマレイミド部分（Ｍ１）であり、－［Ｃ（Ｒｂ１）（Ｒｂ１）］ｍ－［ＨＥ］－はＡまたはＡのサブユニット（Ａ１）であり、ＲおよびＲａ２は、独立して、水素または任意選択で置換されているアルキルであり、Ｒａ１は、水素、低級アルキルまたはＢＵであり、ＨＥは、任意選択の加水分解促進剤（ＨＥ）単位であり、ｍは０～６の範囲の整数であり、各Ｒｂ１は、独立して、水素、任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換されているアリールもしくは任意選択で置換されているヘテロアリールであるか、あるいは２つのＲｂ１は、それらが結合している炭素（複数可）と一緒になって、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルを構成するか、あるいは一方のＲｂ１およびＨＥは、それらが結合している炭素と一緒になって、５員もしくは６員のシクロアルキルまたは５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを構成し、他方のＲｂ１は水素、任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換されているアリールまたは任意選択で置換されているヘテロアリールであり、ＢＵは、－［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ１）］－［Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２）］ｎ－Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）の構造を有する塩基性単位であり、ｎは０、１、２または３であり、Ｒ１は、独立して、水素もしくは低級アルキルであるか、または２つのＲ１は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルを構成し、Ｒ２は、独立して、水素、任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換されているアリールもしくは任意選択で置換されているヘテロアリールであるか、または２つのＲ２は、それらが結合している炭素（複数可）および間にある任意の炭素と一緒になって、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルを規定するか、または１つのＲ１および１つのＲ２は、それらが結合している炭素および間にある任意の炭素と一緒になって、５員もしくは６員のシクロアルキルを構成し、残りのＲ１およびＲ２は定義されている通りであり、Ｒ２２およびＲ２３は、独立して、水素もしくは任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであるか、またはＲ２２およびＲ２３は、それらが結合している窒素と一緒になって、５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを構成し、標的化部分のスルフヒドリル部分は、スクシンイミド部分への波線で示されている通りＭ２に結合しており、ＨＥへの（またはＨＥが存在しない場合には、［Ｃ（Ｒｂ１）（Ｒｂ１）］ｍへの）波線は、Ａの別のサブユニットへの、またはＱ１が存在するような実施形態ではＷへの、またはＱ２が存在するような実施形態ではＳＩ部分のＶ、Ｚ１、Ｚ２もしくはＺ３への共有結合を示す）。
それらの実施形態では、－ＬｂおよびＬｂ’は、スクシンイミド（Ｍ２）部分と呼ばれ、これらに対応する－Ｌｂ－Ａ－、Ｌｂ’－Ａ、－Ｌｂ－Ａ１－またはＬｂ’－Ａ１は、スクシンイミド含有部分と呼ばれ、これらは、代表的なＬＳＳ部分である。
他の特に好ましい実施形態では、上記Ｌｂ－を含有する実施形態のいずれか１つの中の－Ｌｂ－Ａ－または－Ｌｂ－Ａ１－Ａｏは、
Figure 0007539939000050
（式中、Ａ１およびＡｏはＡのサブユニットであり、Ｍ３ＡおよびＭ３ＢはＭ３の位置異性体であり、標的化部分およびＨＥ（または［Ｃ（Ｒｂ１）（Ｒｂ１）］ｍ）のスルフヒドリル基への可変基および結合性は、すぐ上に示されている対応するスクシンイミド含有部分に関して定義されている通りである）で表されるＭ３－ＡまたはＭ３－Ａ１－Ａｏの構造を有する。本発明の実施形態では、Ｌｂはコハク酸－アミド（Ｍ３）部分と呼ばれ、－Ｌｂ－Ａ－、Ｌｂ’－Ａ、－Ｌｂ－Ａ１－またはＬｂ’－Ａ１はコハク酸－アミド含有部分と呼ばれ、これらは代表的なＬＳ部分である。
これらの－Ｌｂ－Ａ－、Ｌｂ’－Ａ、－Ｌｂ－Ａ１－およびＬｂ’－Ａ１またはＭ１－Ａ、Ｍ１－Ａ１－Ａｏ－、Ｍ２－Ａ、Ｍ２－Ａ１－Ａｏ－、Ｍ３－ＡおよびＭ３－Ａ１－Ａｏの実施形態のいずれか１つでは、各Ｒｂは、独立して、好ましくは水素または低級アルキルであり、ｍは０または１であり、Ｒａ１は好ましくは水素、低級アルキルもしくはＢＵであるか、またはＲａ２は好ましくは水素である。
Ｑ１がＡまたはＡ１－Ａｏで構成される、Ｑ１で構成される上記実施形態のいずれか１つでは、好ましい実施形態は、Ｑ１のＷがアミド官能基を介してＡまたはＡｏに結合しているものである。それらの実施形態では、好ましくはＡ、Ａ１およびＡｏは、ストレッチャー単位の実施形態に関して本明細書に記載されているようなアミン含有酸に対応する、独立して選択される構造を有する。ＡまたはＡ１で構成される上記－Ｌｂ－Ａ－、Ｌｂ’－Ａ、－Ｌｂ－Ａ１－およびＬｂ’－Ａ１の実施形態のいずれか１つでは、ＡおよびＡ１は、ストレッチャー単位の実施形態（Ａは、Ｗに結合しているか、またはＡ１はアミド官能基を介してＡｏに結合している）に関して本明細書に記載されているようなアミン含有酸に対応する構造を好ましくは有する。上記Ｍ１－Ａ、Ｍ１－Ａ１－Ａｏ－、Ｍ２－Ａ、Ｍ２－Ａ１－Ａｏ－、Ｍ３－ＡおよびＭ３－Ａ１－Ａｏの実施形態のいずれか１つでは、好ましくはＡ、Ａ１およびＡｏは、ストレッチャー単位ＡおよびサブユニットＡｏの実施形態に関して本明細書に記載されているようなアミン含有酸に対応する、独立して選択される構造を有する。－Ａ（ＢＵ）－または－Ａ１（ＢＵ）－部分で構成される上記ＬＳＳまたはＬＳの実施形態のいずれか１つでは、ＡおよびＡ１は、ＢＵで置換されているアミ
ン含有酸に対応する構造を好ましくは有し、したがって、ストレッチャー単位および塩基性単位の実施形態に関して本明細書に記載されているようなジアミノ含有酸である。アミン含有酸に構造において対応するＡまたはＡ１部分を有する、Ｍ１を含有する部分、Ｍ２を含有する部分およびＭ３－を含有する部分において、このアミン含有酸のアミン窒素は、Ｍ１環系もしくはＭ２環系のイミン窒素またはＭ３部分のアミド窒素として組み込まれる。ＬＳＳまたはＬＳ－を含有する部分の中で、ジアミノ含有酸のＮ末端アミン窒素は、Ｍ１環系もしくはＭ２環系のイミン窒素またはＭ３部分のアミド窒素として組み込まれている。好ましくは、上記Ｍ１を含有する部分、Ｍ２を含有する部分およびＭ３－を含有する部分またはＬＳＳもしくはＬＳ－を含有する部分のいずれか１つでは、アミン含有酸またはジアミノ含有酸のカルボン酸は、Ａ１－Ａｏ－で構成されるような部分ではＡｏに対する、または、Ａｏが存在しない場合、Ａで構成される部分ではＷに対するアミド官能基に組み込まれる。
他の好ましい実施形態では、Ｗは、カテプシンプロテアーゼにより認識されるジペプチドで構成され、このジペプチドは、別のアミド官能基を介してＳＩのＪに結合しており、このカテプシンは、ＳＩへのＷのアミド結合を切断して、ＳＩのフラグメント化を引き起こすことによって、ＳＩに結合したＤ＋からＤを放出することが可能である。
ＨＥで構成されるこれらの実施形態および上記実施形態のいずれか１つでは、ＨＥは好ましくは－Ｃ（＝Ｏ）－である。Ｑ１のＷがカテプシンプロテアーゼにより認識されるジペプチドで構成される上記実施形態のいずれか１つでは、好ましいジペプチドは、
Figure 0007539939000051
（式中、Ｒ３４は、ベンジル、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３であるか、または
Figure 0007539939000052
の構造を有し、Ｒ３５は、メチル、－（ＣＨ２）４－ＮＨ２、－（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、または－（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈであり、ジペプチドＮ末端の波線は、ＡまたはＬｂもしくはＬｂ’への共有結合を示し、ジペプチドＣ末端の波線は、ＳＩ部分のＪへの共有結合を示す）の構造を有する。
Ｑ１で構成される好ましい実施形態では、－Ｌｂ－Ｌｏ－Ｄ＋またはＬｂ’－Ｌｏ－Ｄ＋は、
Figure 0007539939000053
（式中、Ａ１およびＡｏはＡのサブユニットであり、Ａｏは任意選択のサブユニットであり（すなわち、Ａｏが不在の場合、Ａ１はＡとなる）、Ｒ３４は、メチル、イソプロピルまたは－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３であり、Ｒ３５は、メチル、－（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２または－（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈであり、Ｒ’、Ｒ８、Ｒ９、Ｊ、Ｖ、Ｚ１およびＺ２は、式Ｉに関して先に定義された通りである）の構造を有する。さらに好ましい実施形態では、Ｒ８およびＲ９は水素である。他のさらに好ましい実施形態では、Ｊは－ＮＨ－である。また他のさらに好ましい実施形態では、Ｊ、Ｖ、Ｚ１およびＺ２はそれぞれ－ＣＨ＝である。またさらに好ましいのは、Ｌｂ’がマレイミド部分（Ｍ１）の構造を有するか、またはＬｂが、スクシンイミド部分（Ｍ２）もしくはコハク酸－アミド（Ｍ３）部分の構造を有する実施形態である。
Ｑ１で構成される他の好ましい実施形態では、式ＬＲ－ＬＯ－Ｄ＋のリガンド薬物コンジュゲートまたは薬物リンカー化合物は、
Figure 0007539939000054
（式中、下付き文字ｗは、１、２、３、またはそれ超であり、好ましくは２であり、Ｗは、ジペプチドからなるかまたは構成され、このジペプチドは、Ｗｗの連続的なアミノ酸サブユニットであり、このジペプチドサブユニットは、Ｗｗの遠位末端にあり（すなわち、このジペプチドは、－Ｗ２－Ｗ１－の式を有する）、示された結合は、自由に循環している血清プロテアーゼと比較して、細胞内プロテアーゼにより特異的に切断可能なアミド結合である）の構造を有する。下付き文字ａが１の場合の一部の実施形態では、ストレッチャー単位（Ａ）は分枝単位である。Ａａが分枝単位（Ｂ）で構成され、そして下付き文字ａが２またはそれ超の場合の他の実施形態では、Ｂは、好ましくはＡａの遠位のサブユニットにある。他の実施形態ではＢは好ましくはＷｗの近位末端に連結しており、Ｂは好ましくはＡａの遠位末端にある（例えば、Ａａが－Ａ１－ＡＯ－の場合にＢがＡＯであるか
、またはＡａが－Ａ１－ＡＯ－Ｂ－である）。これらの実施形態のいずれか１つでは、分枝単位は、可溶化単位で置換されている。
さらに好ましい実施形態では、Ａまたは－Ａ１－ＡＯ－の中のＡ１およびＡｏは、独立して構造（３）または（４）で表される：
Figure 0007539939000055
（式中、いずれかの構造のカルボニル部分への波線は、好ましくはアミド官能基を介した、ＡもしくはＡｏのＷへの、またはＡ１のＡｏへの結合点を表し、いずれかの構造のアミノ部分への波線は、ＡもしくはＡ１のＬｂもしくはＬｂ’への、またはアミド官能基を好ましくは形成するＡ１のカルボニル含有官能基への結合点を表し、可変基はＡを表す構造に関して先に定義された通りである）。好ましい実施形態では、Ｌは不在（すなわち、ｑは０）であり、Ｇは水素、ＢＵ、－ＣＯ２Ｈもしくは－ＮＨ２、またはアスパラギン酸、グルタミン酸もしくはリシンなどの天然に存在するアミノ酸の側鎖である。他の好ましい実施形態では、ＬおよびＫは炭素であり、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３およびＲ４４は出現するたびに水素である。他の好ましい実施形態では、Ｒ３８～Ｒ４４は、出現するたびに水素である。他の好ましい実施形態は、Ｋが窒素であり、Ｒ４１、Ｒ４２の一方が不在であり、他方が水素である構造（３）を有する。他の好ましい実施形態は、ｒが１であり、Ｋが窒素であり、Ｒ４１、Ｒ４２の一方が不在であり、他方が水素である構造（４）を有する。他の好ましい実施形態では、構造（３）のｐおよびｑは０であるか、または構造（４）のｑおよびｒは０である。他の好ましい実施形態は、ｐおよびｑが両方とも０であり、Ｋは、Ｒ４１およびＲ４２と一緒になって－Ｃ（＝Ｏ）－である構造（３）を有する。他の好ましい実施形態は、ｑが１であり、Ｌは、Ｒ４３およびＲ４４と一緒になって、－Ｃ（＝Ｏ）－である構造（４）を有する。
構造（３）および（４）はまた、－Ｗ３－Ｗ２－Ｗ１－の中のＷ２に対して好ましい実施形態を表し、後者のケースにおいて提供される分枝単位Ｇは－ＣＯ２Ｈもしくは－ＮＨ２またはアスパラギン酸、グルタミン酸もしくはリシンなどの天然に存在するアミノ酸の側鎖である。
さらに好ましい実施形態では、Ａ、Ａ１またはＡｏは、（３ａ）または（４ａ）
Figure 0007539939000056
（式中、ｐまたはｑは０または１である）の構造を有する。
ＬＳＳまたはＬＳ部分がＡまたはＡ１で構成される場合、好ましいＡまたはＡ１構造は、（３）、（３ａ）、（４）および（４ａ）に対して示されているものに対応し、Ｒ３８は不在であり、Ｇは塩基性単位（ＢＵ）であり、Ｎ末端窒素は、Ｍ１もしくはＭ２部分の
環系のイミン窒素としてこのＭ１もしくはＭ２部分に組み込まれるか、またはコハク酸アミドのアミド窒素としてＭ３部分に組み込まれる。
他のさらに好ましい実施形態では、ＡまたはＡのＡ１およびＡｏは、構造において、独立して、アルファ－アミノ酸、ベータ－アミノ酸または他のアミン含有酸に対応する。ＬＳＳまたはＬＳ部分がＡまたはＡ１で構成される場合、好ましいＡまたはＡ１部分は、構造において、ＢＵで置換されている、アルファ－アミノ酸、ベータ－アミノ酸または他のアミン含有酸（すなわち、ジアミノ含有酸）に対応し、ＢＵで置換されたアルファ－アミノ酸、ベータ－アミノ酸または他のアミン含有酸（Ａ（ＢＵ）またはＡ１（ＢＵ）で表される）のＮ末端窒素は、Ｍ１もしくはＭ２部分の環系のイミン窒素としてこのＭ１もしくはＭ２部分に組み込まれるか、またはコハク酸アミド部分のアミド窒素としてＭ３に組み込まれる。
これらの実施形態では、特に好ましいＡ（ＢＵ）またはＡ１（ＢＵ）は、（３）もしくは（３ａ）の構造（式中、ｐは０であり、ＧはＢＵである）を有するか、または（４）もしくは（４ａ）の構造（式中、ｑは１であり、ＧはＢＵである）を有する。Ｑ１（式中、Ａｏは存在する）で構成される実施形態では、Ａｏに対応する特に好ましいアミン含有酸は、ε－アミノ－カプロン酸およびβ－アミノ－プロピオン酸を含む、－ＮＨ２－Ｘ１－ＣＯ２Ｈの構造（式中、Ｘ１は、任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６－アルキレンである）を有する。
好ましい実施形態では、ＬＤＣおよびこれらの薬物－リンカー前駆体のリンカー単位は、グリコシダーゼのための認識部位を有するグリコシド結合された炭水化物を提供するＱ２で構成される。Ｑ２で構成される他の好ましい実施形態では、－Ｌｂ－Ｌｏ－Ｄ＋またはＬｂ’－Ｌｏ－Ｄ＋は、
Figure 0007539939000057
（式中、Ａ１およびＡｏは、Ａのサブユニットであり、Ａｏは、任意選択のサブユニットであり（すなわち、Ａｏが不在の場合、Ａ１はＡとなる）、Ｒ４５は－ＣＨ２ＯＨまたは－ＣＯ２Ｈであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｖ、Ｚ３、ＥおよびＪは以前に定義された通りである）の構造を有する。さらに好ましい実施形態では、Ｒ８およびＲ９は水素である。他のさらに好ましい実施形態では、Ｅは－Ｏ－である。他のさらに好ましい実施形態では、Ｊは－ＮＨ－である。他のさらに好ましい実施形態では、ＶおよびＺ３のうちの１つまたは両方が－ＣＨ＝である。またさらに好ましいのは、Ｌｂ’がマレイミド部分（Ｍ１）の構造を有する実施形態、またはＬｂがスクシンイミド部分（Ｍ２）もしくはコハク酸－アミド部分（Ｍ３）の構造を有する実施形態である。さらに好ましいのは、Ｌｂ’－Ａ１がＭ１－Ａ１の構造を有するか、またはＬｂ－Ａ１がＭ２－Ａ１もしくはＭ３－Ａ１に対して上記に与えられた構造を有する実施形態である。これらの実施形態のいずれか１つでは、
Ｑ２で構成される好ましい実施形態では、Ａｏは存在し、（３）、（３ａ）、（４）または（４ａ）に関して先に定義された構造を有し、構造のいずれか１つのカルボニル部分への波線は、好ましくはアミド官能基を介したＡｏのＪへの結合点を表し、いずれかの構造のアミノ部分への波線は、好ましくはアミド官能基を形成する、Ａ１のカルボニル含有官能基への結合点を表し、可変基は、Ａを表す構造に関して先に定義された通りである。好ましい実施形態では、Ｌは不在（すなわち、ｑは０）であり、Ｇは水素、－ＣＯ２Ｈもしくは－ＮＨ２、またはアスパラギン酸、グルタミン酸もしくはリシンなどの天然に存在するアミノ酸の側鎖である。他の好ましい実施形態では、ＬおよびＫは炭素であり、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３およびＲ４４は、出現するたびに水素である。他の好ましい実施形態では、Ｒ３８～Ｒ４４は、出現するたびに水素である。他の好ましい実施形態は、Ｋが窒素であり、Ｒ４１、Ｒ４２の一方が不在であり、他方が水素である構造（３）を有する。他の好ましい実施形態は、ｒが１であり、Ｋが窒素であり、Ｒ４１、Ｒ４２の一方が不在であり、他方が水素である構造（４）を有する。他の好ましい実施形態では、構造（３）のｐおよびｑは０であるか、または構造（４）のｑおよびｒは０である。他の好ましい実施形態は、ｐおよびｑが両方とも０であり、ＫはＲ４１およびＲ４２と一緒になって、－Ｃ（＝Ｏ）－である構造（３）を有する。他の好ましい実施形態は、ｑが１であり、ＬはＲ４３およびＲ４４と一緒になって、－Ｃ（＝Ｏ）－である構造（４）を有する。
さらに好ましい実施形態では、ＡまたはＡのＡ１およびＡｏは、独立して、構造においてアルファ－アミノ酸、ベータ－アミノ酸または他のアミン含有酸に対応する。ＬＳＳまたはＬＳ部分を有する他のさらに好ましい実施形態では、この部分は、（３）、（３ａ）、（４）および（４ａ）に対して示されているものに対応する好ましい構造を有するＡまたはＡ１で構成され、Ｒ３８は不在であり、Ｇは塩基性単位（ＢＵ）であり、Ｎ末端窒素は、その部分の環系のイミン窒素としてＭ１もしくはＭ２部分に組み込まれるか、またはコハク酸アミドのアミド窒素としてＭ３部分に組み込まれる。ＬＳＳまたはＬＳに対する他の好ましいＡまたはＡ１部分は、構造において、ＢＵで置換されているアルファ－アミノ酸、ベータ－アミノ酸または他のアミン含有酸（すなわち、ジアミノ含有酸）に対応し、ＢＵ置換アルファ－アミノ酸、ベータ－アミノ酸または他のアミン含有酸（Ａ（ＢＵ）またはＡ１（ＢＵ）で表される）のＮ末端窒素は、その部分の環系のイミン窒素としてＭ１もしくはＭ２部分に組み込まれるか、またはコハク酸アミド部分のアミド窒素としてＭ３に組み込まれる。
Ａｏが存在するＱ２で構成される実施形態では、Ａｏに対応する特に好ましいアミン含有酸は、ε－アミノカプロン酸およびβ－アミノ－プロピオン酸を含む－ＮＨ２－Ｘ１－ＣＯ２Ｈの構造（式中、Ｘ１は任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６－アルキレンである）を有する。
特に好ましいのは、Ｌｂに結合している標的化部分が抗体である上記Ｌｂ－を含有する実施形態のいずれか１つである。
１．４ ４級化薬物単位
有用なクラスの第３級アミン含有薬物としては、例として、ただしこれらに限定することなく、異常細胞または異常細胞の付近の正常細胞（すなわち、腫瘍関連細胞）に対して細胞分裂停止性もしくは細胞毒性活性を有するものが挙げられる。一部の実施形態では、第３級アミン含有薬物は、過剰刺激された免疫細胞に対して細胞分裂停止性または細胞毒性活性を有する。他の実施形態では、第３級アミン含有薬物は、腫瘍細胞または腫瘍関連細胞に対して細胞分裂停止性または細胞毒性活性を有する。このような第３級アミン含有薬物として、Ｎ末端第３級アミン部分を有するチューブリシン、ドラスタチンおよびアウ
リスタチン、フェナジンダイマー、ならびにテトラヒドロキノリンベースのＭＤＲ阻害剤が挙げられる。
１．４．１ ４級化ドラスタチンおよびアウリスタチン
一部の実施形態では、抗増殖性の４級化第３級アミン含有薬物は、ドラスタチン１０、ドラスタチン１５および関係する化合物を含めた第３級アミン含有ドラスタチンであり、ドラスタチン１０およびドラスタチン１５に対する例示されている、示された窒素（†）は、Ｌｏの中のＰＡＢまたはＰＡＢタイプの自壊部分のベンジル位置に共有結合することによって４級化されている。
Figure 0007539939000058
ドラスタチン１０に関係した実施形態では、例示的ドラスタチンは、ドラスタチン１０のフェニルおよびチアゾール置換基が独立して選択されたアリールまたはヘテロアリール部分で置き換えられているドラスタチンである。他の例示的なドラスタチンは、Ｃ末端エステル部分が、アミド官能基（その官能基のアミド窒素はアリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル（hetereoarylalkyl）部分で置換されている）で置き換えられているドラスタチン１５に関係している。
他のドラスタチンベースのチューブリン破壊剤に対する構造は、示された窒素（†）が、ＰＡＢまたはＰＡＢタイプの自壊部分のベンジル位置へ共有結合することにより４級化されている以下である：
Figure 0007539939000059
（式中、各Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１８は、独立して選択される、任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであり、独立して選択されるＡｒまたはＡｒ１およびＡｒ２は、任意選択で置換されているアリールまたは任意選択で置換されているヘテロアリールである）。４級化が可能な第３級アミンを有するドラスタチンの他のペプトイド模倣剤は、Schmittら「Synthesis of dolastatin 15 peptoids」Bioorg. Med. Chem. Lett.（
１９９８年）８巻（４号）：３８５～８頁において提供されている。好ましい実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１はメチルである。他の好ましい実施形態では、Ｒ１８はｔ－ブチルである。他の好ましい実施形態では、Ａｒは、任意選択で置換されているフェニルであるか、または独立して選択されるＡｒ１および／もしくはＡｒ２は任意選択で置換されているフェニルである。また他の好ましい実施形態では、Ａｒ１はフェニルであり、Ａｒ２は２－チアゾリルである。
一部の実施形態では、４級化薬物は、その窒素がＰＡＢまたはＰＡＢタイプの自壊部分のベンジル位置への共有結合により４級化されているＮ末端第３級アミンを有するアウリスタチンである。Ｎ末端第３級アミンを有するアウリスタチンの合成および構造は、それぞれがその全体においておよびすべての目的のため参照により組み込まれている、米国特許出願公報第２００３－００８３２６３号、同第２００５－０２３８６４９号、同第２００５－０００９７５１号、同第２００９－０１１１７５６号、および同第２０１１－００２０３４３号；国際特許公開ＷＯ０４／０１０９５７、国際特許公開ＷＯ０２／０８８１７２、および米国特許第７，６５９，２４１号および同第８，３４３，９２８号に記載されている。特に、それらの特許文献において開示された４級化が可能な第３級アミンを有するアウリスタチン構造およびそれらの可変基は、具体的に参照により組み込まれているそれらの開示されたアウリスタチン構造および合成と共に、参照により本明細書に組み込まれている。本発明のＬＤＣから放出される、例示的な第３級アミン含有アウリスタチンは、チューブリンに結合し、その結合の結果、所望の細胞（すなわち、標的細胞）に対して細胞毒性または細胞分裂停止性作用を発揮する。
Ｎ末端第３級アミンを有する例示的アウリスタチンは、以下の式で表され、このような化合物が４級化薬物単位（Ｄ＋）としてＬＤＣに組み込まれる場合、示された窒素（†）が４級化の部位となる：
Figure 0007539939000060
式中、Ｒ１０およびＲ１１は、独立してＣ１～Ｃ８アルキルであり、Ｒ１２は、水素、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、アリール、－Ｘ１－アリール、－Ｘ１－（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、Ｃ３～Ｃ８複素環または－Ｘ１－（Ｃ３～Ｃ８複素環）であり、Ｒ１３は、水素、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、アリール、－Ｘ１－アリール、－Ｘ１－（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、Ｃ３～Ｃ８複素環および－Ｘ１－（Ｃ３～Ｃ８複素環）であり、Ｒ１４は水素もしくはメチルであるか、またはＲ１３およびＲ１４は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルを構成し、Ｒ１５は、水素またはＣ１～Ｃ８アルキルであり、Ｒ１６は、水素、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、アリール、－Ｘ１－アリール、－Ｘ１－（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、Ｃ３～Ｃ８複素環および－Ｘ１－（Ｃ３～Ｃ８複素環）であり、Ｒ１７は、独立して、水素、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルおよびＯ－（Ｃ１～Ｃ８アルキル）であり、Ｒ１８は、水素またはＣ１～Ｃ８アルキルであり、Ｒ１９は、－Ｃ（Ｒ１９Ａ）２－Ｃ（Ｒ１９Ａ）２－アリール、－Ｃ（Ｒ１９Ａ）２－Ｃ（Ｒ１９Ａ）２－（Ｃ３～Ｃ８複素環）または－Ｃ（Ｒ１９Ａ）２－Ｃ（Ｒ１９Ａ）２－（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）であり、各Ｒ１９Ａは、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ８アルキル、－ＯＨまたは－Ｏ－Ｃ１～Ｃ８アルキルであり、
Ｒ２０は、水素、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、アリール、Ｃ３～Ｃ８複素環、－（Ｒ４７Ｏ）ｍ－Ｒ４８、および－（Ｒ４７Ｏ）ｍ－ＣＨ（Ｒ４９）２であり、Ｒ２１は、－ＣＨ２Ｐｈを含むアリールアルキル、－ＣＨ（ＣＨ３）－ＯＨを含むヒドロキシルアルキル、またはＣ３～Ｃ８複素環であり、Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮＲ４６であり、Ｒ４６はＣ１～Ｃ８アルキルであり、ｍは、１～１０００の範囲の整数であり、Ｒ４７は、Ｃ２～Ｃ８アルキルであり、Ｒ４８は水素またはＣ１～Ｃ８アルキルであり、Ｒ４９は、独立して、－ＣＯＯＨ、－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（Ｒ５０）２、－（ＣＨ２）ｎ－ＳＯ３Ｈ、または－（ＣＨ２）ｎ－ＳＯ３－Ｃ１～Ｃ８アルキルであり、Ｒ５０は、独立して、Ｃ１～Ｃ８アルキル、または－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨであり、ｎは、０～６の範囲の整数であり、Ｘ１はＣ１～Ｃ１０アルキレンである）。
Ｎ末端第３級アミンを有するいくつかの好ましいアウリスタチンは、以下の式で表され、このような化合物が４級化薬物単位（Ｄ＋）としてＬＤＣに組み込まれる場合、示された窒素（†）が４級化の部位となる：
Figure 0007539939000061
（式中、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、ＤＥ－１、ＤＥ－２およびＤＦ－１の構造内のＣ１～Ｃ６アルキルであり、ＤＥ－１またはＤＥ－２内のＡｒは、任意選択で置換されているアリールまたは任意選択で置換されているヘテロアリールであり、ＤＦ－１内でＺは、－Ｏ－、または－ＮＨ－であり、Ｒ２０は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換されているアリールまたは任意選択で置換されているヘテロアリールであり、Ｒ２１は、任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換されているアリールアルキルまたは任意選択で置換されているヘテロアリールアルキルである）。
さらに好ましい実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１はメチルである。ＤＥ－１またはＤＥ－２における他のさらに好ましい実施形態では、Ａｒは、任意選択で置換されているフェニルまたは任意選択で置換されている２－ピリジルである。ＤＦ－１における他のさらに好ましい実施形態では、Ｒ２１はＸ１－Ｓ－Ｒ２１ａまたはＸ１－Ａｒであり、Ｘ１はＣ１～Ｃ６アルキレンであり、Ｒ２１ａは低級アルキルであり、Ａｒは、任意選択で置換されているフェニルまたはヘテロアリールである。他の好ましい実施形態では、－Ｚ－は－Ｏ－であり、Ｒ２０は低級アルキルである。他の好ましい実施形態では、Ｚは－ＮＨ－であり、Ｒ２０は、任意選択で置換されているフェニルまたは任意選択で置換されているヘテロアリールである。他の実施形態では、Ｒ２１は－Ｘ１－Ａｒであり、Ｘは－ＮＨ－であり、Ｒ２０はＡｒであり、独立して選択されるＸ１およびＡｒは、Ｒ２１に関して先に定義された通りである。
Ｎ末端第３級アミンを有するいくつかの好ましいアウリスタチンは、以下の式で表され、このような化合物が４級化薬物単位（Ｄ＋）としてＬＤＣに組み込まれる場合、示された窒素（†）が４級化の部位となる：
Figure 0007539939000062
（式中、Ｒ１０およびＲ１１はメチルであり、Ｒ１３はイソプロピルまたは－ＣＨ２－Ｃ
Ｈ（ＣＨ３）２であり、Ｒ１９Ｂは－ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）－２－チアゾール、－ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）－２－ピリジル、－ＣＨ（ＣＨ２－ｐ－Ｃｌ－Ｐｈ）、－ＣＨ（ＣＯ２Ｍｅ）－ＣＨ２Ｐｈ、－ＣＨ（ＣＯ２Ｍｅ）－ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－３－キノリル、－ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－ｐ－Ｃｌ－Ｐｈであるか、またはＲ１９Ｂは、
Figure 0007539939000063
の構造を有する）。
４級化薬物単位に組み込まれる特に好ましい第３級アミン含有アウリスタチンとして、これらに限定されないが、アウリスタチンＥ、アウリスタチンＰＥ、アウリスタチンＰＨＥ、アウリスタチンＰＹＥ、アウリスタチンＥＦＰ、アウリスタチンＥＢおよびアウリスタチンＥＶＢが挙げられる。
一部の実施形態では、Ｎ末端第３級アミンを有するドラスタチンまたはアウリスタチンを組み込む、Ｌｂ’－Ｌｏ－Ｄ＋部分は、
Figure 0007539939000064
Figure 0007539939000065
（式中、Ｌｂ’はマレイミド部分（Ｍ１）であり、Ａ、Ｗ、Ｖ、Ｚ１およびＺ２は、式１に関して先に定義された通りであり、Ａｒ、Ａｒ１、Ａｒ２、およびＲ１９は、第３級アミン含有ドラスタチンおよびアウリスタチンに関して本明細書で以前定義された通りであり、ＳＩ（スペーサー単位Ｙをなす）のアニリン窒素は、アニリド官能基のカルボニルを介してＷに結合している）の構造を有する。好ましい実施形態では、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２のうちの１、２つまたはすべてが＝ＣＨ－である。他の好ましい実施形態では、ＡｒまたはＡｒ１およびＡｒ２は、独立して、任意選択で置換されているフェニルである。さらに好ましい実施形態では、Ａｒはフェニルであるか、またはＡｒ１およびＡｒ２は両方ともフェニルであり、Ｖ、Ｚ１およびＺ２は＝ＣＨ－である。
他の好ましい実施形態では、Ｄ＋が４級化アウリスタチンであるペプチド切断可能単位を有する式Ｌｂ’－Ｌｏ－Ｄ＋の薬物－リンカー化合物は、以下のうちの１つの構造を有する：
Figure 0007539939000066
４級化アウリスタチン薬物単位で構成される上記実施形態のいずれか１つでは、好ましい実施形態は、Ｌｂ’（すなわち、Ｍ１）がＬｂ部分に置き換えられているものであり、このＬｂ部分はまた標的化部分に結合することによってＬＤＣを提供し、このＬＤＣ内で、Ｌｂ部分はＭ２またはＭ３部分であり、および／またはＡは－Ａ１－Ａｏ、（式中Ａ１およびＡｏはＡのサブユニットである）で置き換えられている。
構造においてＤＥ、ＤＦ、ＤＦ－１、ＤＥ－１、ＤＥ－２またはＤＦ／Ｅ－３に対応する４級化アウリスタチン薬物単位で構成される上記ＬｂまたはＬｂ’－を含有する部分のいずれか１つでは、好ましい切断可能単位（Ｗ）は、ＷをＳＩに共有結合により結合させているアニリド結合を切断可能なカテプシンプロテアーゼにより認識されるジペプチドで構成される。さらに好ましい実施形態では、Ｗは、
Figure 0007539939000067
（式中、Ｒ３４およびＲ３５、ならびにＡ（またはそのサブユニット）およびＹ単位への波線で示された結合は以前定義された通りである）の構造を有するジペプチドで構成される。特に好ましい実施形態では、Ｒ３４は－ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｒ３５は－（ＣＨ２）３－ＮＨ（＝Ｏ）ＮＨ２であるか、またはＲ３４は－ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｒ３５は－ＣＨ３であり、Ｒ３４およびＲ３５に対するアルファ炭素は、Ｌ－アミノ酸と同じ絶対立体配置にある。
４級化アウリスタチン薬物単位で構成される上記ＬｂまたはＬｂ’－を含有する部分のいずれか１つでは、好ましいストレッチャー単位Ａまたはそのサブユニット（すなわち、Ａ１）は、アルファアミノ酸、ベータアミノ酸または他のアミン含有酸、例えば、ＮＨ２－Ｘ１－ＣＯ２Ｈの式（式中、Ｘ１はＣ１～Ｃ６アルキレンである）を有するアミン含有酸などに構造において対応し、このアミン含有酸のＮ末端窒素は、Ｍ１もしくはＭ２部分のマレイミドもしくはスクシンイミドのイミド窒素またはコハク酸－アミド（Ｍ３）部分のアミド窒素に対応し、カルボニル基は、アミド官能基を介してＷに結合している、アミン含有酸のＣ末端に対応する。したがって、好ましいＭ１－Ａ－、Ｍ２－ＡもしくはＭ３－Ａ部分、または好ましいＭ１－Ａ１－、Ｍ２－Ａ１もしくはＭ３－Ａ１部分は、
Figure 0007539939000068
の構造を有する。
さらに好ましいのは、β－アミノプロピオン酸、γ－アミノ酪酸またはε－アミノカプロン酸に対応するまたはこれらから誘導されたＡ単位またはそのサブユニットである。他の好ましいＡまたはＡ１部分は、ＮＨ２－Ｃ（Ｒａ１）（Ｒａ２）－［Ｃ（Ｒｂ１）（Ｒｂ１）］ｍ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨの式（式中、Ｒａ１は、－［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ１）］－［Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２）］ｎ－Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）の式を有し、可変基は、Ａ（ＢＵ）－およびＡ１（ＢＵ）－部分に関して先に定義された通りである）を有するジアミノ含有酸に、構造において対応するか、またはこれらから誘導される。さらに好ましいのは、Ｒａ１が－ＣＨ２ＮＨ２であるＡまたはＡ１部分である。したがって、好ましい－Ａ－またはＡ１は、－Ｃ（Ｒａ１）（Ｒａ２）－［Ｃ（Ｒｂ１）（Ｒｂ１）］ｍ－Ｃ（＝Ｏ）－の構造を有する。
さらに好ましい実施形態において、Ｄ＋が４級化アウリスタチンであるペプチド切断可能単位Ｗを有する式Ｌｂ’－Ｌｏ－Ｄ＋の薬物－リンカー化合物は、
Figure 0007539939000069
Figure 0007539939000070
の構造を有する。
一部の実施形態では、さらに好ましいのは、Ｄ＋が４級化アウリスタチンであり、ストレッチャー単位がＭ１およびＸ１で構成される、ペプチド切断可能単位を有する式Ｌｂ’－Ｌｏ－Ｄ＋の薬物－リンカー化合物であり、
Figure 0007539939000071
の構造を有する。
構造においてＤＥ、ＤＦ、ＤＦ－１、ＤＥ－１、ＤＥ－２またはＤＦ／Ｅ－３に対応する４級化アウリスタチン薬物単位で構成される上記ＬｂまたはＬｂ’－を含有する部分のいずれか１つでは、Ａは、上記構造内で－Ａ－が－Ａ１－Ａｏ－（式中、Ａ１はＡに関して上で定義されたような構造を有し、Ａｏは、構造において別のアミン含有酸に対応する）で置き換えられている２つのサブユニットを含有し得る。－Ｃ（Ｒａ１）（Ｒａ２）－［Ｃ（Ｒｂ１）（Ｒｂ１）］ｍ－（Ｃ＝Ｏ）－Ａｏ－の式（式中、Ｒａ１は－［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ１）］－［Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２）］ｎ－Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）の式を有し、ＡｏはＷに結合し、Ａ１はアミド官能基を介してＡｏに結合し、Ｒａ１およびＲａ２置換基を有する炭素は、Ｍ１もしくはＭ２部分のイミド窒素またはアミド－酸Ｍ３部分のアミド窒素に結合している）を有する－Ａ１－Ａｏ－部分が好ましい。さらに好ましい実施形態では、－Ａ１－Ａｏ－は、－Ｃ（Ｒａ１）（Ｒａ２）－［Ｃ（Ｒｂ１）（Ｒｂ１）］ｍ－（Ｃ＝Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）ｍ’－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（Ｒａ１）（Ｒａ２）－［Ｃ（Ｒｂ１）（Ｒｂ１）］ｍ－（Ｃ＝Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）－（ＣＨ２）ｍ’－１－Ｃ（＝Ｏ）－または－Ｃ（Ｒａ１）（Ｒａ２）－［Ｃ（Ｒｂ１）（Ｒｂ１）］ｍ－（Ｃ＝Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）ｍ’－１－ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）－Ｃ（＝Ｏ）－の式を有し、ｍは、０～５の範囲の整数であり、ｍ’は、１～５の範囲の整数であり、他の可変基はＡに関して定義されている通りである。構造においてＤＥ、ＤＦ、ＤＥ－１、ＤＥ－２またはＤＦ、ＤＦ１もしくはＤＦ／Ｅ－３に対応する４級化アウリスタチン薬物単位で構成される上記Ｌｂ－Ａ－またはＬｂ’－Ａ－を含有する部分のいずれか１つでは、特に好ましいのは、Ｌｂ’がＭ１であり、ＬｂがＭ２であるか、またはＬｂがＭ３ＡまたはＭ３Ｂであり、Ｍ３ＡおよびＭ３Ｂは、Ｍ２の加水分解性開環によるコハク酸－アミド部分Ｍ３の位置異性体であり、Ｍ１－Ａ－、Ｍ２－Ａ－、Ｍ３Ａ－Ａ－、Ｍ３Ｂ－Ａ、Ｍ１－Ａ１－Ａｏ、Ｍ２－Ａ１－Ａｏ、Ｍ３Ａ－Ａ１－ＡｏまたはＭ３Ｂ－Ａ１－Ａｏは、
Figure 0007539939000072
（式中、カルボニル部分への波線は、Ｗへの共有結合を示し、他の波線は標的化部分のスルフヒドリル基への共有結合を示す）の構造を有するものである。
Ｌｂ’がＭ１であり、Ｄ＋が４級化アウリスタチンであり、－Ａ１－ＡＯ－が構造－Ｃ（Ｒａ１）（Ｒａ２）－［Ｃ（Ｒｂ１）（Ｒｂ１）］ｍ－（Ｃ＝Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）ｍ’－Ｃ（＝Ｏ）－を有する、薬物リンカー化合物の好ましい実施形態は、
Figure 0007539939000073
Figure 0007539939000074
の構造を有する。
他の実施形態では、式Ｌｂ’－Ｌｏ－Ｄ＋の薬物－リンカー化合物は、４級化ドラスタチンまたはアウリスタチン薬物単位、およびグリコシダーゼにより切断可能なＷ’単位で
構成され、そのＬｂ’－Ｌｏ－Ｄ＋部分は、
Figure 0007539939000075
Figure 0007539939000076
（式中、Ｌｂ’は、マレイミド部分（Ｍ１）であり、Ａ、ＶおよびＺ３は、式１およびＳＩ単位の実施形態に関して先に定義された通りであり、Ａｒ、Ａｒ１、Ａｒ２およびＲ１８は、アウリスタチンベースの４級化薬物単位に関して先に定義された通りであり、Ｒ４５は－ＣＯ２ＨまたはＣＨ２ＯＨであり、スペーサー単位ＹとしてのＳＩのアニリン窒素は、アニリド官能基のカルボニルを介してＡに結合している）の構造を有する。好ましい実施形態では、Ｖ、Ｚ３のうちの１つまたは両方は＝ＣＨ－である。
４級化アウリスタチン薬物およびグリコシダーゼ切断可能単位（すなわち、グルクロニド単位）としてのＷ’で構成される、上記ＬｂまたはＬｂ’－を含有する部分のいずれか１つでは、Ａは２つのサブユニットを含有することができ、上記構造内で－Ａ－は－Ａ１－Ａｏ－で置き換えられており、Ａ１は、Ａに関して上で定義されたような構造を有し、Ａｏは、別のアミン含有酸に構造において対応する。さらに好ましい実施形態では、４級化ドラスタチンまたはアウリスタチン薬物単位で構成されるＬｂ’－Ｌｏ－Ｄ＋部分は、
Figure 0007539939000077
の構造を有する。
他の好ましい実施形態では、Ｌｂ’（すなわち、Ｍ１）は、標的化部分とまた結合することによって、Ｌｂ部分がＭ２またはＭ３部分であるＬＤＣを得る、Ｌｂ部分で置き換えられている。さらに好ましい実施形態では、グリコシド結合を介してＳＩに共有結合により結合している炭水化物部分は、β立体配置においてそのアノマー炭素を有する。他のさらに好ましい実施形態では、Ｒ４５は－ＣＯ２Ｈである。
ストレッチャー単位およびグルクロニド単位を有する実施形態では、さらに好ましいのは：
Figure 0007539939000078
Figure 0007539939000079
の構造のものである。
Ｍ１およびＸ１で構成されるストレッチャー単位、ならびにグルクロニド単位を有する実施形態では、さらに好ましいのは：
Figure 0007539939000080
（式中、Ｒ４５は好ましくは－ＣＯ２Ｈであり、下付き文字ｍは４である）の構造のものである。
他の好ましい実施形態では、上記実施形態のいずれか１つの中のＡは、４級化アウリスタチン薬物単位およびプロテアーゼ切断可能なＷ単位で構成される、Ｌｂ含有部分またはＬｂ’含有部分に関して本明細書で定義されるような－Ａ１－Ａｏ－で置き換えられており、－Ａ１－Ａｏ－は、－Ｃ（Ｒａ１）（Ｒａ２）－［Ｃ（Ｒｂ１）（Ｒｂ１）］ｍ－（Ｃ＝Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）ｍ’－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（Ｒａ１）（Ｒａ２）－［Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｂ）］ｍ－（Ｃ＝Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）－（ＣＨ２）ｍ’－１－Ｃ（＝Ｏ）－または－Ｃ（Ｒａ１）（Ｒａ２）－［Ｃ（Ｒｂ１）（Ｒｂ１）］ｍ－（Ｃ＝Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）ｍ’－１－ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）－Ｃ（＝Ｏ）－の式を有する。他の好ましい－Ａ１－Ａｏ－部分は、対応する４級化チューブリシン薬物単位に関して記載されている通りである。
それらの実施形態では、好ましい薬物リンカー化合物は、
Figure 0007539939000081
の構造を有する。
１．４．１ ４級化チューブリシン
実施形態の１つの群では、４級化薬物は、Ｎ末端（その第３級アミンの窒素が４級化薬物単位に組み込まれている）で第３級アミンを有するチューブリシンに構造において対応している。
一部の実施形態では、４級化薬物は、以下の式の構造で表されるチューブリシンであり、このような化合物が４級化薬物単位（Ｄ＋）としてＬＤＣに組み込まれる場合、示された窒素（†）が４級化の部位となる：
Figure 0007539939000082
Figure 0007539939000083
（式中、丸は、５員または６員の窒素ヘテロアリールを表し、そのヘテロアリールへの示
された必要とされる置換基は、互いに１，３－またはメタの関係にあり、残りの位置において任意選択で置換されており、Ｒ２はＸＡ－Ｒ２Ａであり、ＸＡは、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ２Ｂ）－、－ＣＨ２－、－（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｂ）－または－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｂ）－であり、Ｒ２Ｂは水素もしくは任意選択で置換されているアルキルであり、Ｒ２Ａは、水素、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアリール、もしくは－Ｃ（＝Ｏ）ＲＣであり、ＲＣは、水素、任意選択で置換されているアルキル、もしくは任意選択で置換されているアリールであるか、またはＲ２は、Ｏ連結置換基であり、Ｒ３は、水素または任意選択で置換されているアルキルであり、Ｒ４、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５およびＲ６は、独立して選択される、任意選択で置換されているアルキルであり、一方のＲ７は水素または任意選択で置換されているアルキルであり、他方のＲ７は、任意選択で置換されているアリールアルキルまたは任意選択で置換されているヘテロアリールアルキルであり、ｍは０または１である）。他の実施形態では、４級化薬物は、構造ＤＧで表されるチューブリシンであり、一方のＲ７は、水素または任意選択で置換されているアルキルであり、好ましくは低級アルキルであり、他方のＲ７は、独立して選択される、任意選択で置換されているアルキルであり、好ましくはＣ１～Ｃ６アルキルであり、ｍは０または１、好ましくは１であり、式中、他の可変基は以前定義された通りである。
一部の態様では、Ｒ２はＸＡ－Ｒ２Ａであり、式中、ＸＡは、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ２Ｂ）－、－ＣＨ２－、または－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｂ）－であり、Ｒ２Ｂは、水素または任意選択で置換されているアルキルであり、Ｒ２Ａは、水素、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアリール、または－Ｃ（＝Ｏ）ＲＣであり、ＲＣは、水素、任意選択で置換されているアルキル、または任意選択で置換されているアリールであるか、あるいはＲ２はＯ連結置換基である。
一部の態様では、Ｒ２はＸＡ－Ｒ２Ａであり、式中、ＸＡは、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ２Ｂ）－または－（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｂ）－であり、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂは、独立して、水素または任意選択で置換されているアルキルであるか、あるいはＲ２はＯ連結置換基である。
他の態様では、ＤＧまたはＤＨ中の－Ｎ（Ｒ７）（Ｒ７）を、－Ｎ（Ｒ７）－ＣＨ（Ｒ１０）（ＣＨ２Ｒ１１）で置き換えて、式ＤＨ’およびＤＧ’の４級化チューブリシン薬物を規定している：
Figure 0007539939000084
Figure 0007539939000085
（式中、Ｒ１０は、－ＣＯ２Ｈで置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、またはそのエステルであり、Ｒ７は、水素であるか、もしくはＲ１０から独立して選択されるＣ１～Ｃ６アルキルであるか、またはＲ７およびＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、５員もしくは６員の複素環を規定し、Ｒ１１は、アリールまたは５員もしくは６員のヘ
テロアリール（ハロゲン、低級アルキル、－ＯＨおよび－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、好ましくは－Ｆ、－ＣＨ３、および－ＯＣＨ３からなる群から独立して選択される１つまたは複数の、好ましくは１または２つの、より好ましくは１つの置換基で任意選択で置換されている）であり、残りの可変基は、ＤＧおよびＤＨに関して定義されている通りである）。
また他の態様では、ＤＧまたはＤＨの中の－Ｎ（Ｒ７）（Ｒ７）中の一方のＲ７は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、他方のＲ７は、－ＣＯ２Ｈもしくはそのエステルで、または任意選択で置換されているフェニルで任意選択で置換されている、独立して選択されるＣ１～Ｃ６アルキルである。
構造ＤＧおよびＤＨの一部の実施形態では、一方のＲ７は水素であり、他方のＲ７は、
Figure 0007539939000086
（式中、Ｒ７Ｂは水素またはＯ連結置換基であり、好ましくはパラ位の水素または－ＯＨであり、Ｒ８Ａは水素もしくは低級アルキル、好ましくはメチルであり、波線はＤＧまたはＤＨの残りの部分への結合点を示す）の構造を有する任意選択で置換されているアリールアルキルである。
構造ＤＧまたはＤＨの好ましい実施形態では、一方のＲ７は水素であり、他方のＲ７は、
Figure 0007539939000087
（式中、Ｒ７Ｂは－Ｈまたは－ＯＨであり、波線はＤＧまたはＤＨの残りの部分への結合点を示す）の構造を有する任意選択で置換されているアリールアルキルである。
構造ＤＧおよびＤＨの他の実施形態では、一方のＲ７は、水素または低級アルキルであり、好ましくは水素またはメチルであり、より好ましくは水素であり、他方のＲ７は、
Figure 0007539939000088
（式中、Ｚは、任意選択で置換されているアルキレンまたは任意選択で置換されているアルケニレンであり、Ｒ７Ｂは、水素またはＯ連結置換基、好ましくはパラ位の水素または－ＯＨであり、Ｒ８Ａは、水素または低級アルキル、好ましくはメチルであり、下付き文字ｎは、０、１または２、好ましくは０または１であり、波線はＤＧまたはＤＨの残りの部分への結合点を示す）のうちの１つの構造を有する任意選択で置換されているアリールアルキルである。構造ＤＧおよびＤＨのまた他の実施形態では、－Ｎ（Ｒ７）（Ｒ７）は、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）であり、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、－ＣＯ２Ｈもしくはそのエステルで、または任意選択で置換されているフェニルで任意選択で置換されている。好ましい実施形態では、－Ｎ（Ｒ７）（Ｒ７）は、－ＮＨ（ＣＨ３）、－ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、および－ＣＨ２－ＣＯ２Ｈ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈおよび－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈからなる群から選択される。
構造ＤＧ’およびＤＨ’の一部の実施形態では、Ｒ７およびＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択で置換されている５員もしくは６員の複素環を規定し、－Ｎ（Ｒ７）－ＣＨ（Ｒ１０）（ＣＨ２Ｒ１１）が、
Figure 0007539939000089
（式中、波線は、ＤＧ’またはＤＨ’の残りの部分への結合点を示している）の構造を有する。
いくつかの好ましいチューブリシンは、以下の式で表され、このような化合物が４級化薬物単位（Ｄ＋）としてＬＤＣに組み込まれる場合、示された窒素（†）が４級化の部位となる：
Figure 0007539939000090
Figure 0007539939000091
（式中、丸は、５員または６員の窒素ヘテロアリールを表し、そのヘテロアリールへの示された必要とされる置換基は、互いに１，３－またはメタの関係にあり、残りの位置で任意選択で置換されており、Ｒ２Ａは、水素もしくは任意選択で置換されているアルキルであるか、またはＲ２Ａは、それが結合している酸素原子と共にＯ連結置換基を規定し、Ｒ３は、水素または任意選択で置換されているアルキルであり、Ｒ４、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５およびＲ６は、独立して選択される、任意選択で置換されているアルキルであり、Ｒ７Ａは、任意選択で置換されているアリールまたは任意選択で置換されているヘテロアリールであり、Ｒ８Ａは水素または任意選択で置換されているアルキルであり、ｍは０または１である）。
構造ＤＧ、ＤＧ－１、ＤＨ、またはＤＨ－１のいくつかの好ましい実施形態では、Ｒ４はメチルであるか、またはＲ４ＡおよびＲ４Ｂはメチルである。構造ＤＧ’またはＤＨ’の他の好ましい実施形態では、Ｒ４はメチルであるか、またはＲ４ＡおよびＲ４Ｂはメチルである。他の好ましい実施形態では、Ｒ７Ａは任意選択で置換されているフェニルである。他の好ましい実施形態では、Ｒ８Ａは（Ｓ）－立体配置におけるメチルである。また他の好ましい実施形態では、Ｒ２Ａは、それが結合している酸素原子と共に、－ＯＨ以外のＯ連結置換基、より好ましくは、エステル、エーテルまたはＯ連結しているカルバメートを規定している。さらに好ましい実施形態では、丸は、二価のオキサゾールを有する、または特に好ましくはチアゾール部分を有する５員の窒素－ヘテロアリーレンを表す。他の好ましい実施形態では、Ｒ４はメチルであるか、またはＲ４ＡおよびＲ４Ｂはメチルである。他の好ましい実施形態では、Ｒ７は任意選択で置換されているアリールアルキルであり、アリールはフェニルであり、Ｒ７Ａは任意選択で置換されているフェニルである。
ＤＧ、ＤＧ’、ＤＧ－１、ＤＨ、ＤＨ’またはＤＨ－１の他の実施形態では、丸は、好ましくは、構造

（式中、ＸＢはＯ、Ｓ、またはＮ－ＲＢであり、ＲＢは水素または低級アルキルである）で表される５員の窒素ヘテロアリーレンを表す。好ましくは、４級化薬物は、構造ＤＧ、ＤＧ’またはＤＧ－１（式中、ｍは１である）で表されるチューブリシンである。ｍが１であり、丸が任意選択で置換されている二価のチアゾール部分を表す、構造ＤＧで表されるチューブリシンがさらに好ましい。
他の好ましいチューブリシンは、以下の式で表され、このような化合物が４級化薬物単位（Ｄ＋）としてＬＤＣに組み込まれる場合、示された窒素（†）が４級化の部位となる：
Figure 0007539939000093
（式中、Ｒ２Ａは、それが結合している酸素原子と共にＯ連結置換基、好ましくはエステル、エーテルまたはＯ連結しているカルバメートを規定し、Ｒ３は低級アルキルまたは－ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ３Ａ（式中、Ｒ３Ａは任意選択で置換されている低級アルキルである）であり、Ｒ７Ｂは水素またはＯ連結置換基であり、好ましくはパラ位にある）。さらに好ましい実施形態では、Ｒ３はメチルであるか、またはＲ３Ａはメチル、エチル、プロピル、イソ－プロピル、イソ－ブチルまたは－ＣＨ２Ｃ＝（ＣＨ３）２である。他の好ましい実施形態では、Ｒ２Ａはメチル、エチル、プロピル（すなわち、－ＯＲ２Ａはエーテルである）または－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２Ｂ（すなわち、－ＯＲ２Ａはエステルである）であり、Ｒ２Ｂは低級アルキルであり、Ｒ２Ｂはメチル（すなわち、－ＯＲ２Ａは酢酸エステルである）がさらに好ましい。コンジュゲーション部位として、Ｎ末端第３級アミンを有するさらに好ましいチューブリシンは、以下の式のうちの１つの構造を有する：
Figure 0007539939000094
Figure 0007539939000095
（式中、Ｒ７Ｂは水素または－ＯＨであり、Ｒ３は低級アルキル、好ましくはメチルまたはエチルであり、Ｒ２ＢおよびＲ２Ｃは、独立して水素または低級アルキルである）。構造ＤＧ、ＤＧ－１、ＤＧ－２、ＤＧ－３、ＤＧ－４、ＤＧ－５、ＤＨ、ＤＨ－１およびＤＨ－２のいずれか１つのいくつかの好ましい実施形態では、Ｒ３はメチルであるか、または－ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ３Ａであり、Ｒ３Ａは任意選択で置換されているアルキルである。構造ＤＧ’およびＤＨ’のいずれか１つの他の好ましい実施形態では、Ｒ３はメチルであるか、－ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ３Ａであり、Ｒ３Ａは任意選択で置換されているアルキルである。これらの構造のうちのいずれか１つの他の好ましい実施形態では、Ｒ３は－Ｃ（Ｒ３Ａ）（Ｒ３Ａ）Ｃ（＝Ｏ）－ＸＣであり、ＸＣは－ＯＲ３Ｂまたは－Ｎ（Ｒ３Ｃ）（Ｒ３Ｃ）であり、各Ｒ３Ａ、Ｒ３ＢおよびＲ３Ｃは、独立して、水素、任意選択で置換されているアルキルまたは任意選択で置換されているシクロアルキルである。好ましくは、Ｒ３は、－Ｃ（Ｒ３Ａ）（Ｒ３Ａ）Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ３Ｃ）（Ｒ３Ｃ）であり、各Ｒ３Ａは水素であり、一方のＲ３Ｃは水素であり、他方のＲ３Ｃはｎ－ブチルまたはイソプロピルがさらに好ましい。
構造ＤＧ、ＤＧ’ＤＧ－１、ＤＧ－２、ＤＧ－３、ＤＧ－４、ＤＧ－５、ＤＨ、ＤＨ’、ＤＨ－１およびＤＨ－２のいずれか１つの他の好ましい実施形態では、Ｒ３はエチルまたはプロピルである。
構造ＤＧ－１、ＤＧ－２、ＤＧ－３、ＤＧ－４、ＤＧ－５、ＤＧ－６、ＤＨ－１およびＤＨ－２のいずれか１つの他の好ましい実施形態では、チアゾールコア複素環

は、
Figure 0007539939000097
で置き換えられている。
構造ＤＧ、ＤＧ－１、ＤＧ－２、ＤＧ－３、ＤＧ－４、ＤＧ－５、ＤＨ、ＤＨ－１、ＤＨ－２、ＤＨ－３およびＤＨ－４のいずれか１つのいくつかの好ましい実施形態では、Ｒ３はメチルであるか、または－ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ３Ａであり、Ｒ３Ａは任意選択で置換されているアルキルである。これらの構造のうちのいずれか１つの他の好ましい実施形態では、Ｒ３は－Ｃ（Ｒ３Ａ）（Ｒ３Ａ）Ｃ（＝Ｏ）－ＸＣ（式中、ＸＣは－ＯＲ３Ｂまたは－Ｎ（Ｒ３Ｃ）（Ｒ３Ｃ）であり、各Ｒ３Ａ、Ｒ３ＢおよびＲ３Ｃは、独立して、水素、任意選択で置換されているアルキルまたは任意選択で置換されているシクロアルキル
である）である。好ましくは、Ｒ３は－Ｃ（Ｒ３Ａ）（Ｒ３Ａ）Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ３Ｃ）（Ｒ３Ｃ）であり、各Ｒ３Ａは水素であり、一方のＲ３Ｃは水素であり、他方のＲ３Ｃはｎ－ブチルまたはイソプロピルであるのがさらに好ましい。
構造ＤＧ－３、ＤＧ－４、ＤＧ－５、ＤＨ－３およびＤＨ－４のいずれか１つの他の好ましい実施形態では、チアゾールコア複素環

は、
Figure 0007539939000099
で置き換えられている。
さらに好ましい実施形態では、チューブリシンは構造ＤＧ－３またはＤＧ－４を有し、ｍは１であり、Ｒ３は任意選択で置換されているメチル、エチルまたはプロピルであり、好ましくはメチル、エチルまたはプロピルである。
特に好ましい実施形態では、チューブリシンは構造ＤＧ－３を有し、ｍは１であり、Ｒ３はメチル、エチルまたはプロピルであり、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２Ｂは－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルキルまたは－ＯＣ２～Ｃ６アルケニル（任意選択で置換されている）であり、好ましくは－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、または－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２である。
他の特に好ましい実施形態では、チューブリシンは構造ＤＧ－４を有し、ｍは１であり、Ｒ３はメチル、エチルまたはプロピルであり、－ＯＣＨ２Ｒ２Ｂは－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３または－ＯＣＨ２ＯＣＨ３である。
コンジュゲーション部位としてＮ末端第３級アミンを有する特に好ましいチューブリシンは、
Figure 0007539939000100
（式中、Ｒ２Ｂは、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３
）２、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３であり、このような化合物が４級化薬物単位（Ｄ＋）としてＬＤＣに組み込まれる場合、示された窒素（†）が４級化の部位となる）の構造を有する。
他の、コンジュゲーション部位としてＮ末端第３級アミンを有する特に好ましいチューブリシンは、
Figure 0007539939000101
（式中、Ｒ２Ｂは、水素、メチルまたは－ＯＣＨ３である（すなわち、－ＯＣＨ２Ｒ２Ｂはメチルエーテル エチルエーテル、メトキシメチルエーテル置換基である）)の構造を
有する。
他の好ましい実施形態では、ＬＤＣ内にＤ＋として組み込まれるチューブリシンは、チューブリシンＡ、チューブリシンＢ、チューブリシンＣ、チューブリシンＤ、チューブリシンＥ、チューブリシンＦ、チューブリシンＧ、チューブリシンＨ、チューブリシンＩ、チューブリシンＵ、チューブリシンＶ、チューブリシンＷ、チューブリシンＸまたはチューブリシンＺを含む、天然に存在するチューブリシンであり、これらの構造は、以下の構造および可変基の定義により与えられ、このような化合物が４級化薬物単位（Ｄ＋）としてＬＤＣに組み込まれる場合、示された窒素（†）は４級化の部位となる：
Figure 0007539939000102
Figure 0007539939000103
構造ＤＧ－６の特に好ましい実施形態では、４級化チューブリシンは、Ｒ３が－ＣＨ３であり、Ｒ２がＣ（＝Ｏ）ＣＨ３であり、Ｒ７Ｂが水素であるチューブリシンＭである。
一部の実施形態では、ＬｏおよびＤ＋で構成されるＬｂ－、またはそのＬｂ’－を含有する前駆体は、チューブリシン薬物を第４級アミン単位に組み込んでおり、Ｌｂ－、またはそのＬｂ’－を含有する前駆体は、Ｄ＋が４級化アウリスタチン薬物である、本明細書に記載の－ＬＲ－Ｄ＋、Ｌｂ－Ｌｏ－Ｄ＋またはＬｂ’－Ｌｏ－Ｄ＋、ＬＳＳ－Ｌｏ－Ｄ＋、ＬＳ－Ｄ＋、Ｍ１－Ａ、Ｍ２－Ａ、Ｍ３－Ａ、Ｍ１－Ａ１、Ｍ２－Ａ１、Ｍ３－Ａ１、Ｍ１－Ａ（ＢＵ）、Ｍ２－Ａ（ＢＵ）、Ｍ３－Ａ（ＢＵ）、Ｍ１－Ａ１（ＢＵ）、Ｍ２－Ａ１（ＢＵ）またはＭ３－Ａ１（ＢＵ）部分のいずれか１つに対応する構造を有する。好ましい実施形態では、ＤＧ、ＤＧ－１、ＤＧ－２、ＤＧ－３、ＤＧ－４、ＤＧ－５、ＤＧ－６、ＤＨ、ＤＨ－１、ＤＨ－２、ＤＨ－３またはＤＨ－４の構造を有するチューブリシンは、示された（†）第３級アミン窒素においてそのアウリスタチン構造を有する各実施形態の中のＤＥ、ＤＥ－１、ＤＥ－２、ＤＦ、ＤＦ－１またはＤＦ／Ｇ－３を置き換えている。
したがって、一部の好ましい－Ｌｂ－Ｌｏ－Ｄ＋またはＬｂ’－Ｌｏ－Ｄ＋の実施形態は、
Figure 0007539939000104
Figure 0007539939000105
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、ＤＧおよびＤＨにより遊離形態のチューブリシン薬物に関して記載されている通りであり、Ｌｂ、Ｌｂ’、Ｑ１、Ｖ、Ｚ１およびＺ２は、４級化アウリスタチン薬物単位で構成されるＬｂおよびＬｂ’－を含有する部分の実施形態に関して、先に記載されている通りであり、ＬｏおよびそのＹ単位は、ＳＩ単位で構成されるかまたはＳＩ単位からなり、Ｊは－Ｏ－、－Ｓ－またはＮ（Ｒ３３）－であり、Ｒ３３は水素または任意選択で置換されているアルキルである）の構造を有する。
他の好ましい－Ｌｂ－Ｌｏ－Ｄ＋またはＬｂ’－Ｌｏ－Ｄ＋の実施形態は、
Figure 0007539939000106
（式中、Ｒ２Ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７ＡおよびＲ８Ａは、ＤＧ－１およびＤＨ－１により遊離形態のチューブリシン薬物に関して記載されている通りであり、Ｌｂ、Ｌｂ’、Ｑ１、Ｖ、Ｚ１およびＺ２は、４級化アウリスタチン薬物単位で構成されるＬｂおよびＬｂ’含有部分、ならびにＳＩ単位で構成されるかまたはＳＩ単位からなるＬｏおよびそのＹ単位の実施形態に関して先に記載されている通りであり、Ｊは－Ｏ－、－Ｓ－またはＮ（Ｒ３３）－であり、Ｒ３３は水素または任意選択で置換されているアルキルである）の構造を有する。
さらに好ましい実施形態では、Ｒ７Ａは、－ＯＨで任意選択で置換されているフェニルであり、またはＲ８Ａはメチルである。他のさらに好ましい実施形態では、Ｒ４またはＲ４ＡおよびＲ４Ｂはメチルである。また他の好ましい実施形態では、Ｊは－Ｏ－である。
他の好ましい実施形態では、－Ｌｂ－Ｌｏ－Ｄ＋またはＬｂ’－Ｌｏ－Ｄ＋は、
Figure 0007539939000107
の構造を有する。
さらに好ましい実施形態では、Ｒ７Ａはパラ位の水素または－ＯＨである。
４級化チューブリシン薬物単位で構成される上記Ｌｂ含有部分またはＬｂ’含有部分のいずれか１つでは、Ｌｂ’はマレイミド部分（Ｍ１）であるか、またはＬｂはスクシンイミド（Ｍ２）もしくはコハク酸－アミド（Ｍ３）部分である。
４級化チューブリシン薬物で構成される上記Ｌｂ含有部分またはＬｂ’含有部分のいずれか１つの好ましい実施形態では、Ｒ８およびＲ９は水素である。他の好ましい実施形態では、Ｖ、Ｚ１およびＺ２は＝ＣＨ－である。さらに好ましい実施形態では、－ＯＲ２はエステルであるか、またはＲ３は低級アルキルである。他のさらに好ましい実施形態では、Ｊは－ＮＨ－である。またさらに好ましい実施形態では、Ｑ１は、細胞内プロテアーゼまたは調節性プロテアーゼにより切断可能なアミド官能基を介してＪに共有結合したジペプチドで構成されるので、その基のタンパク質分解は、１，６－フラグメント化が可能なＳＩを放出する。
４級化チューブリシン薬物単位で構成される上記実施形態のいずれか１つの中で、さらに好ましい実施形態は、Ｌｂ’（すなわち、Ｍ１）がＬｂ部分で置き換えられ、これがさらに標的化部分に結合することによって、このＬｂ部分がＭ２またはＭ３部分であるＬＤＣを与えるものである。
したがって、Ｌｂ－Ｌｏ－Ｄ＋またはＬｂ’－Ｌｏ－Ｄ＋のさらに好ましい実施形態は
、
Figure 0007539939000108
（式中、波線は、Ｍ２またはＭ３部分の標的化部分のスルフヒドリル基への共有結合を示す）のうちの１つの構造を有する。好ましい実施形態では、－ＯＲ２ＡはＣ２～Ｃ６エステルであるか、またはＲ３は低級アルキルであり、Ｒ７Ｂは水素または－ＯＨである。他のさらに好ましい実施形態では、－Ｒ２Ａは任意選択で置換されている低級アルキルであり、Ｒ３は、Ｒ２Ａから独立して選択される低級アルキルであり、Ｒ７Ｂは水素または－ＯＨである。特に好ましい実施形態では、Ｒ３はメチル、エチルまたはプロピルであり、Ｒ２Ａは、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、メチル、エチル、プロピルまたは－ＣＨ２ＯＣＨ３である。
他の好ましい実施形態ではＬｂ’－Ｌｏ－Ｄ＋またはＬｂ－Ｌｏ－Ｄ＋は、
Figure 0007539939000109
Figure 0007539939000110
（式中、Ｒ２、Ｒ２Ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ７ＡおよびＲ８Ａは、構造ＤＧ、ＤＧ’、ＤＧ－１、ＤＨ、ＤＨ’またはＤＨ－１の中の遊離形態のチューブリシン薬物に関して記載されている通りであり、Ｌｂ、Ｌｂ’、Ａ、ＶおよびＺ３は、４級化アウリスタチン薬物単位で構成される対応するＬｂおよびＬｂ’含有部分に関して先に記載されている通りであり、ＬｏおよびそのＹ単位は、ＳＩ単位で構成されるかまたはＳＩ単位からなり、ＥおよびＪは、独立して、－Ｏ－、－Ｓ－または－Ｎ（Ｒ３３）であり、Ｒ３３は、水素または任意選択で置換されているアルキルであり、Ｒ４５はＣＯ２ＨまたはＣＨ２ＯＨである）の構造を有する。さらに好ましい実施形態では、Ｊは－ＮＨ－である。他の好ましい実施形態ではＥは－Ｏ－である。
Ｌｂ’がマレイミド（Ｍ１）部分であるか、またはＬｂがスクシンイミド（Ｍ２）もしくはアミド－酸（Ｍ３）部分である実施形態がさらに好ましい。
他のさらに好ましい実施形態では、Ｌｂ’－Ｌｏ－Ｄ＋は、
Figure 0007539939000111
Figure 0007539939000112
（式中、Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ３、Ｒ４５、Ｒ７ＢおよびＲ４５は以前定義された通りである）の構造を有する。さらに好ましい実施形態ではＶ、Ｚ３のうちの１つまたは両方は＝ＣＨ－である。
さらに好ましい実施形態では、４級化チューブリシンで構成される薬物単位Ｌｂ’－Ｌｏ－Ｄ＋または－Ｌｂ－Ｌｏ－Ｄ＋部分は、
Figure 0007539939000113
Figure 0007539939000114
（式中、波線は、標的化部分のスルフヒドリル基への共有結合を示す）の構造を有する。さらに好ましい実施形態では、ＳＩにグリコシド結合を介して共有結合により結合している炭水化物部分は、β立体配置でそのアノマー炭素を有する。他のさらに好ましい実施形態では、Ｒ４５は－ＣＨ２ＯＨまたは－ＣＯ２Ｈである。
４級化チューブリシン薬物で構成されるＬｂ含有部分、Ｌｂ’含有部分、Ｍ１含有部分、Ｍ２含有部分またはＭ３含有部分に関する上記実施形態のいずれか１つでは、Ｒ３は好ましくはメチルであり、またはＲ２は好ましくはアセテートであり、またはｍは好ましくは１である。また、このようなＬｂ含有部分、Ｌｂ’含有部分、Ｍ１含有部分、Ｍ２含有部分またはＭ３含有部分に対して好ましいのは、Ｒ３がメチル、エチルまたはプロピルであり、－ＯＲ２Ａが－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３または－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であるものである。
特に好ましい実施形態は、
Figure 0007539939000115
Figure 0007539939000116
（式中、波線は、標的化部分のスルフヒドリル基への共有結合を示し、Ｒ３４は、ベンジル、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３であるか、または
Figure 0007539939000117
の構造を有し、Ｒ３５は、メチル、－（ＣＨ２）４－ＮＨ２、－（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、または－（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈであり、Ｒ７Ｂは水素または－ＯＨである）の構造を有する。
他の特に好ましい実施形態は、
Figure 0007539939000118
（式中、Ｒ２およびＲ３は、独立して、メチル、エチルもしくはプロピルであるか、またはＲ２は－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３であり、Ｒ３はメチル、エチルもしくはプロピルである）の構造を有する。
４級化チューブリシン薬物で構成されるＬｂ含有部分のいずれか１つの中で、特に好ましいのは、結合した標的化部分が抗体であるものであり、４級化チューブリシン薬物で構成されるＭ２含有部分またはＭ３含有部分のいずれか１つの中で、特に好ましいのは、結
合したスルフヒドリル基が抗体標的化部分由来のものである。
Ａで構成されるＬｂ含有部分またはＬｂ’含有部分についての構造のいずれか１つでは、Ａは、－Ａ１－Ａｏ－で置き換えられており、Ａのそれらのサブユニットは、４級化アウリスタチン薬物単位およびストレッチャー単位を有するＬｏで構成される対応するＬｂ含有部分またはＬｂ’含有部分中に存在する場合、このような部分について記載されている通りである。他のこのような部分は、Ｍ１－Ａ、Ｍ２－Ａ、Ｍ３Ａ－ＡおよびＭ３Ｂの中のストレッチャー単位に関してさらに以下に記載されている。
４級化チューブリシン薬物で構成されるＬｂ含有部分、Ｌｂ’含有部分、Ｍ１含有部分、Ｍ２含有部分またはＭ３含有部分のうちの１つのいずれかに対して、好ましいストレッチャー基は、本明細書で定義されるようなアミン含有酸に構造において対応し、γ－アミノカプロン酸がさらに好ましい。したがって、１つの好ましいストレッチャー単位は－（ＣＨ２）５－Ｃ（＝Ｏ）－の構造を有する。他の好ましいストレッチャー基は、－Ｃ（Ｒａ１）（Ｒａ２）－［Ｃ（Ｒｂ１）（Ｒｂ１）］ｍ－（Ｃ＝Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）ｍ’－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（Ｒａ１）（Ｒａ２）－［Ｃ（Ｒｂ１）（Ｒｂ１）］ｍ－（Ｃ＝Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）－（ＣＨ２）ｍ’－１－Ｃ（＝Ｏ）－または－Ｃ（Ｒａ１）（Ｒａ２）－［Ｃ（Ｒｂ１）（Ｒｂ１）］ｍ－（Ｃ＝Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）ｍ’－１－ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）－Ｃ（＝Ｏ）－の式を有し、ｍは０～５の範囲の整数であり、ｍ’は１～５の範囲の整数であり、Ｒａ１は水素であるか、または－［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ１）］－［Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２）］ｎ－Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）の式を有し、他の可変基は以前定義された通りである。それらのストレッチャー単位に対して、Ｒａ１が－ＣＨ２ＮＨ２であるものが好ましい。
さらに好ましいのは、
Figure 0007539939000119
Figure 0007539939000120
の構造を有するＭ１－Ａ、Ｍ２－Ａ、Ｍ３Ａ－ＡおよびＭ３Ｂ部分を提供するストレッチャー単位である。
他のさらに好ましいストレッチャー単位は、
Figure 0007539939000121
の構造を有するＭ１－Ａ１－Ａｏ－、Ｍ２－Ａ１－Ａｏ、Ｍ３Ａ－Ａ１－Ａｏ－およびＭ３Ｂ－Ａ１－Ａｏ－部分を提供するものである。
また他のさらに好ましいストレッチャー単位は、
Figure 0007539939000122
Figure 0007539939000123
の構造を有するＭ１－Ａ１－Ａｏ－、Ｍ２－Ａ１－Ａｏ、Ｍ３Ａ－Ａ１－Ａｏ－およびＭ３Ｂ－Ａ１－Ａｏ－部分を提供するものである。
１．６ 過剰増殖状態の処置
リガンド－薬物コンジュゲートは、腫瘍細胞またはがん細胞の増殖を阻害するため、腫瘍またはがん細胞にアポトーシスを引き起こすため、または患者においてがんを処置するために有用である。したがって、リガンド－薬物コンジュゲートは、様々な環境においてがんの処置のために使用することができる。リガンド－薬物コンジュゲートを使用して、腫瘍細胞またはがん細胞に薬物を送達することができる。理論に束縛されることなく、一
実施形態では、リガンド－薬物コンジュゲートのリガンド単位は、細胞表面のがん細胞または腫瘍細胞に伴う抗原または受容体に結合または会合し、結合により、リガンド－薬物コンジュゲートは、抗原媒介性または受容体媒介性のエンドサイトーシスまたは他の内在化機序を介して腫瘍細胞またはがん細胞の内側に吸収され得る（内在化する）。抗原は、腫瘍細胞もしくはがん細胞に結合することができるか、または腫瘍細胞もしくはがん細胞に伴う細胞外マトリクスタンパク質であってよい。一度細胞の内側に入ると、リンカー系の構成成分に応じて酵素的または非酵素的切断可能な機序を介して、薬物が細胞内に放出される。代替の実施形態では、薬物または薬物単位は、腫瘍細胞またはがん細胞に接近してリガンド－薬物コンジュゲートから切断され、続いて薬物または薬物単位は細胞に浸透する。
リガンド薬物コンジュゲートは、コンジュゲーション特異的な腫瘍またはがんの薬物標的化を提供し得、したがって薬物の全般的毒性を減少させることができる。
一部の実施形態では、リンカー単位は血中のリガンド－薬物コンジュゲートを安定化させるが、このリガンド－薬物コンジュゲートが一度細胞の内側に入ると、薬物を遊離させることが可能である。
一実施形態では、リガンド単位は、腫瘍細胞またはがん細胞に結合する。
別の実施形態では、リガンド単位は、腫瘍細胞またはがん細胞の表面上にある腫瘍細胞抗原またはがん細胞抗原に結合する。
別の実施形態では、リガンド単位は、腫瘍細胞またはがん細胞に伴う細胞外マトリクスタンパク質である腫瘍細胞抗原またはがん細胞抗原に結合する。
特定の腫瘍細胞またはがん細胞に対するリガンド単位の特異性は、最も有効に処理されるこれらの腫瘍またはがんを判定するのに重要となり得る。例えば、ＢＲ９６リガンド単位を有するリガンド薬物コンジュゲートは、肺、乳房、結腸、卵巣、および膵臓のものを含む、抗原陽性の癌を処置するのに有用となり得る。抗ＣＤ３０または抗ＣＤ７０結合リガンド単位を有するリガンド－薬物コンジュゲートは、血液悪性腫瘍を処置するのに有用となり得る。
リガンド薬物コンジュゲートで処置することができる他の特定のタイプのがんとして、これらに限定されないが、以下の固形腫瘍、血液由来のがん、急性および慢性白血病、ならびにリンパ腫が挙げられる。
固形腫瘍として、これらに限定されないが、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、悪性滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸がん、直腸結腸がん、腎臓がん、膵がん、骨がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、食道がん、胃がん、口のがん、鼻腔がん、咽喉がん、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭状癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性肺癌、腎臓胞癌、肝癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎児性癌、Ｗｉｌｍｓ’腫瘍、子宮頸がん、子宮がん、精巣がん、小細胞肺癌、膀胱癌、肺がん、上皮癌、グリア細胞腫、多形神経膠芽腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣細胞腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫瘍、乏突起細胞腫、髄膜腫、皮膚がん、黒色腫、神経芽細胞腫、および網膜芽腫が挙げられる。
血液由来のがんとして、これらに限定されないが急性リンパ芽球性白血病「ＡＬＬ」、急性リンパ芽球性Ｂ細胞白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、急性骨髄芽球性白血病
「ＡＭＬ」、急性前骨髄球性白血病「ＡＰＬ」、急性単球性白血病、急性赤血白血病、急性巨核芽球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性非リンパ性（nonlymphocyctic）白血
病、急性未分化白血病、慢性骨髄性白血病「ＣＭＬ」、慢性リンパ球性白血病「ＣＬＬ」、有毛細胞白血病、および多発性骨髄腫が挙げられる。
急性および慢性白血病として、これらに限定されないが、リンパ芽球性、骨髄性、リンパ性、および骨髄性の白血病が挙げられる。
リンパ腫として、これらに限定されないがホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、重鎖病、および真性赤血球増加症が挙げられる。
ＡＤＣ組成物の投与により、これらに限定されないが、腫瘍、転移、または過剰増殖細胞により特徴付けられる他の疾患もしくは障害を含むがんを処置することができるか、またはその進行を阻害することができる。
他の実施形態では、がんを処置するための方法であって、それを必要とする患者に、ＬＤＣ組成物および化学療法剤の有効量を投与することを含む方法が提供される。一実施形態では、ＬＤＣと併用して化学療法で処置されることになるがんは、この化学療法剤に不応性でないことが判明している。別の実施形態では、ＡＤＣと併用して化学療法で処置されることになるがんは、この化学療法剤に不応性である。ＬＤＣ組成物は、がんに対する処置として手術も経験した患者に投与することができる。
一部の実施形態では、患者はまた、放射線療法などの追加の処置も受ける。特定の実施形態では、リガンド－薬物コンジュゲートは、化学療法剤または放射線療法と同時に投与される。別の特定の実施形態では、化学療法剤もしくは放射線療法は、リガンド薬物コンジュゲートの投与前または投与後で投与される。
化学療法剤は、一連の期間にわたり投与することができる。ケア化学療法剤（複数可）の標準物質などの化学療法剤のいずれか１つまたは組合せを投与することができる。
さらに、化学療法または放射線療法が処置している対象に対してあまりに有毒性であることが証明されたまたは証明することができる場合、例えば、許容不可能または耐えられない副作用をもたらす場合、リガンド－薬物コンジュゲートを用いたがんの処置の方法が、化学療法または放射線療法の代替として提供される。処置されている患者は、どの処置が許容されるまたは耐えられると判明されたかに応じて、別のがんの処置、例えば、手術、放射線療法または化学療法などで、任意選択で処置することができる。
１．７ ＬＤＣを含む医薬組成物
本発明は、本明細書に記載のＬＤＣ組成物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、ＡＤＣの抗体が結合する抗原の発現を伴う障害の処置のために、患者にＬＤＣを投与することを可能にする任意の形態であることができる。例えば、医薬組成物は、液体または凍結乾燥された固体の形態であることができる。好ましい投与経路は非経口である。非経口投与として、皮下注射、静脈内、筋肉内、および胸骨内への注射または注入技術が挙げられる。好ましい実施形態では、ＡＤＣを含む医薬組成物は、液体溶液の形態で静脈内に投与される。
医薬組成物は、患者への組成物の投与の際に化合物が生体で利用可能になり得るように製剤化することができる。このような組成物は、１または複数の用量単位の形態を取るこ
とができ、例えば、凍結乾燥された固体は、適切な液体担体の添加により溶液または懸濁液として再構成された時点で単一の用量単位を提供することができる。
医薬組成物を調製するのに使用される材料は、使用される量において好ましくは無毒性である。医薬組成物中の活性成分（複数可）の最適な用量が、様々な要因に依存することは、当業者には明らかである。関連する要因として、限定はされないが、動物のタイプ（例えば、ヒト）、医薬組成物の特定の形態、投与方式および利用されるＬＤＣ組成物が挙げられる。
医薬組成物は、例えば液体の形態であることができる。液体は、注射による送達に有用であり得る。注射による投与のための組成物中に、１種または複数種の界面活性剤、防腐剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、緩衝剤、安定剤および等張剤もまた含まれ得る。
液体組成物はまた、これらが溶液の形態であるか、懸濁液の形態であるか、または他の同様の形態であるかに関わらず、以下のうちの１種または複数種もまた含まれ得る：無菌希釈剤、例えば、注射用の水、生理食塩水、好ましくは生理的食塩水、リンゲル溶液、等張性塩化ナトリウム、固定油、例えば、溶媒もしくは懸濁媒としての役目を果たすことができる合成モノもしくはジグリセリド（digylcerides）など、ポリエチレングリコール、グリセリン、シクロデキストリン、プロピレングリコールまたは他の溶媒；抗菌剤、例えば、ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなど；抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウムなど；キレート剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸など；緩衝剤、例えば、アミノ酸、酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩など；界面活性剤、例えば、非イオン性界面活性剤、ポリオールなど；および張度調整用の薬剤、例えば、塩化ナトリウムまたはブドウ糖など。非経口組成物は、ガラス製、プラスチック製または他の材料で作製されたアンプル、使い捨てシリンジまたは複数回用量バイアルに封入することができる。生理的食塩水は例示的アジュバントである。注射用医薬組成物は好ましくは無菌である。
特定の障害または状態の処置において有効なコンジュゲートの量は、障害または状態の性質に依存することになり、標準的臨床技術で決定することができる。加えて、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏアッセイを任意選択で利用することによって、最適な用量範囲を特定するのを助けることができる。組成物中に利用される正確な用量はまた、投与経路、および疾患または障害の重症度に依存し、医師の判断および各患者の状況に従い決定されるべきである。
医薬組成物は、それを必要とする対象への投与のために適切な用量が得られるように、ＬＤＣ組成物の有効量を含む。典型的には、この量は、医薬組成物の少なくとも約０．０１重量％である。
静脈内投与に対して、医薬組成物は、動物の体重１ｋｇ当たり約０．０１～約１００ｍｇのＬＤＣ組成物を含むことができる。一態様では、医薬組成物は、動物の体重１ｋｇ当たり約１～約１００ｍｇのＡＤＣ組成物を含むことができる。別の態様では、投与される量は、約０．１～約２５ｍｇ／ｋｇ（体重）のＡＤＣ組成物の範囲となる。
一般的に、患者に投与されるＬＤＣ組成物の投薬量は、典型的には約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）である。一部の実施形態では、患者に投与される投薬量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）の間である。一部の実施形態では、患者に投与される投薬量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）の間である。一部の実施形態では、患者に投与される投薬量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）の間である。一部の実施形態では、投与される
投薬量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇまたは約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）の間である。一部の実施形態では、投与される投薬量は、約１ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）の間である。一部の実施形態では、投与される投薬量は、約１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）の間である。一部の実施形態では、投与される投薬量は、処置サイクルにわたり、約０．１～４ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１～３．２ｍｇ／ｋｇ、またはより好ましくは０．１～２．７ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）である。
ＬＤＣは、任意の便利な経路、例えば、注入またはボーラス注射により、上皮または粘膜皮膚の内壁（例えば、口腔粘膜、直腸および腸管粘膜）を介した吸収により投与することができる。投与は全身性または局所的であることができる。様々な送達システム、例えば、リポソーム、マイクロ粒子、マイクロカプセル、カプセル剤への封入が公知であり、化合物を投与するために使用することができる。特定の実施形態では、１つより多くの化合物または組成物が患者に投与される。
一実施形態では、コンジュゲートは、動物、特にヒトへの静脈内投与に適応した医薬組成物として、規定通りの手順に従い製剤化される。典型的には、静脈内投与のための担体またはビヒクルは、無菌の等張の水性緩衝液である。必要な場合、組成物はまた可溶化剤を含むことができる。静脈内投与のための組成物は、注射部位での疼痛を和らげるためのリグノカインなどの局所麻酔剤を任意選択で含むことができる。一般的に、成分は、別々にかまたは単位剤形内に一緒に混合してのいずれかで、例えば、密閉容器内のドライな凍結乾燥粉末または水を含まない濃縮物、例えば、活性薬剤の量を示しているアンプルまたはサシェ剤などとして供給される。コンジュゲートが注入により投与され得る場合、それは、例えば、無菌の薬学的等級の水または生理食塩水を含有する注入ビンを用いて分配することができる。コンジュゲートが注射により投与される場合、成分を投与前に混合できるように、注射用の滅菌水または生理食塩水のアンプルを提供することができる。
医薬組成物は、無菌の、実質的に等張であり、米国食品医薬品局のすべてのＧｏｏｄ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｐｒａｃｔｉｃｅ（ＧＭＰ）（「医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理の基準」）の規制に完全に従い、一般的に製剤化される。
本発明の医薬組成物は、本発明のＬＤＣ組成物と、薬学的に許容される担体とを含む。一部の好ましい実施形態では、医薬組成物中のすべての、または実質的にすべての、または５０％超のＬＤＣは、加水分解したチオ置換スクシンイミドを含む。一部の好ましい実施形態では、医薬組成物中に存在する５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％超のリガンド薬物コンジュゲートは、加水分解したチオ置換スクシンイミドを含む。
１．８ 調製
スキーム１：
Figure 0007539939000124
スキーム１は、式Ｌｂ’－Ａ１（ＢＵ）－Ａｏ－Ｙ（Ｗ）－Ｄ＋の薬物－リンカー化合物（式中、Ｌｂ’はＭ１部分であり、ＹはＰＡＢ自壊性（ＳＩ）部分であり、Ｗはグリコシド連結を介してＳＩに結合した炭水化物（Ｓｕ）部分であり、前記連結はグリコシダーゼにより切断可能であり、Ｄ＋は４級化アウリスタチンである）の例示的調製である。その特定のＬｂ’－Ｌｏ－Ｄ＋部分では、Ｌｂ’－Ａ１（ＢＵ）－構造は例示的ＬＳＳ部分を表す。
スキーム２：
Figure 0007539939000125
Figure 0007539939000126
スキーム２は、式Ｌｂ’－Ａ１（ＢＵ）－Ａｏ－Ｙ－Ｗ－Ｄ＋の薬物－リンカー化合物（式中、Ｌｂ’はＭ１部分であり、ＹはＰＡＢ自壊性（ＳＩ）部分であり、Ｗはアニリド連結を介してＳＩに結合したジペプチド部分であり、前記連結は調節性プロテアーゼにより切断可能であり、Ｄ＋は４級化アウリスタチンである）の例示的調製である。その特定のＬｂ’－Ｌｏ－Ｄ＋部分では、Ｌｂ’－Ａ１（ＢＵ）－構造は、別のストレッチャーサブユニットに共有結合した例示的なＬＳＳ部分を表し、ｖａｌ－ｃｉｔジペプチド部分は、前記調節性プロテアーゼ（この場合カテプシンＢ）による認識を提供する。
スキーム３：
Figure 0007539939000127
Figure 0007539939000128
スキーム３は、Ｌｂ’－Ａ１（ＢＵ）－Ａｏ－Ｙ（Ｗ）－Ｄ＋薬物－リンカー化合物（式中、Ｌｂ’はＭ１部分であり、ＹはＰＡＢ自壊性（ＳＩ）部分であり、Ｗはグリコシド連結を介してＳＩに結合した炭水化物（Ｓｕ）部分であり、前記連結はグリコシダーゼにより切断可能であり、Ｄ＋は４級化フェナジンダイマーである）の例示的な調製である。その特定のＬｂ’－Ｌｏ－Ｄ＋化合物では、Ｌｂ’－Ａ１－Ａｏ－構造は、２つのストレ
ッチャーサブユニットを有する（すなわち、－Ａ－は－Ａ１－ＡＯ－である）Ｍ１－Ａ－部分を表す。
スキーム４：
Figure 0007539939000129
スキーム４は、式Ｌｂ’－Ｌｏ－Ｄ＋の薬物－リンカー化合物（式中、ＹはＰＡＢ自壊性（ＳＩ）部分であり、Ｗはアニリド連結を介してＳＩに結合したジペプチド部分であり、前記連結は調節性プロテアーゼにより切断可能であり、Ｄ＋は４級化チューブリシン薬物単位である）を得るための中間体としてのＮＨ２－Ｗ－Ｙ－Ｄ＋化合物の例示的な調製である。
スキーム５：
Figure 0007539939000130
スキーム５は、スキーム４のＮＨ２－Ｗ－Ｙ－Ｄ＋中間体と、Ｌｂ’－Ａ－ＣＯ２ＨまたはＬｂ’－Ａ（ＢＵ）－ＣＯ２Ｈ中間体（式中、Ｌｂ’はマレイミド（Ｍ１）部分である）とのペプチドカップリングから得たＬｂ’－Ａ－Ｗ－Ｙ－Ｄ＋薬物－リンカー化合物およびＬｂ’－Ａ（ＢＵ）－Ｗ－Ｙ－Ｄ＋薬物－リンカー化合物の例示的な調製である。こうして形成された生成物、Ｍ１－Ａ－Ｗ－Ｙ－Ｄ＋およびＭ１－Ａ（ＢＵ）－Ｗ－Ｙ－Ｄ＋は、４級化チューブリシン薬物単位を有する例示的なＬｂ’－Ｌｏ－Ｄ＋薬物－リンカー化合物である。
スキーム６：
Figure 0007539939000131
スキーム６は、Ｌｂ’－Ａ１（ＢＵ）－Ａｏ－Ｙ（Ｗ）－Ｄ＋部分（式中、Ｌｂ’はＭ１部分であり、ＹはＰＡＢ自壊性（ＳＩ）部分であり、Ｗはグリコシド連結を介してＳＩに結合した炭水化物（Ｓｕ）部分であり、前記連結はグリコシダーゼにより切断可能であり、Ｄ＋は４級化ＭＤＲ阻害剤であり、この阻害剤はタリキダルである）の例示的な調製である。その特定のＬｂ’－Ｌｏ－Ｄ＋部分では、Ｌｂ’－Ａ（ＢＵ）－構造は例示的なＬＳＳ部分を表す。
スキーム７：
Figure 0007539939000132
スキーム７は、式ＤＧ－４のチューブリシン（式中、Ｒ７Ｂは水素であり、Ｒ２Ｂは水素、メチルまたはエチルであり、このチューブリシンは、チューブリシンＭのツブバリン部分のアセテートを置き換えているＯ連結置換基としてエーテル（すなわちメチル、エチルまたはプロピルエーテル）を有し、このようなチューブリシンの化学的に不安定であるＮ，Ｏ－アセタール官能基を有さない）の例示的な調製を表す。化合物６４～６６は、加水分解的に不安定であるツブバリンアセテート置換基をエーテル部分で置き換えることによって、チューブリシンＭと比較してさらに安定化している。
Figure 0007539939000133
（式中、Ｒ７Ｂは水素またはＯ連結置換基、好ましくはパラ位の水素または－ＯＨであり、Ｒ８Ａは水素または低級アルキルであり、好ましくはメチルであり、波線はＤＧまたはＤＨの残りの部分への結合点を示す）。
構造ＤＧまたはＤＨの好ましい実施形態では、一方のＲ７は水素であり、他方のＲ７は、
Figure 0007539939000134
（式中、Ｒ７Ｂは－Ｈまたは－ＯＨであり、波線は、ＤＧまたはＤＨの残りの部分への結合点を示す）の構造を有する任意選択で置換されているアリールアルキルである。
構造ＤＧおよびＤＨの他の実施形態では、一方のＲ７は水素または低級アルキル、好ましくは水素またはメチル、より好ましくは水素であり、他方のＲ７は、
Figure 0007539939000135
（式中、Ｚは、任意選択で置換されているアルキレンまたは任意選択で置換されているアルケニレンであり、Ｒ７Ｂは水素またはＯ連結置換基、好ましくはパラ位の水素または－ＯＨであり、Ｒ８Ａは水素または低級アルキル、好ましくはメチルであり、下付き文字ｎは０、１または２、好ましくは０または１であり、波線はＤＧまたはＤＨの残りの部分への結合点を示す）のうちの１つの構造を有する、任意選択で置換されているアリールアルキルである。構造ＤＧおよびＤＨのまた他の実施形態では、－Ｎ（Ｒ７）（Ｒ７）は－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）であり、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、－ＣＯ２Ｈもしくはそのエステル、または任意選択で置換されているフェニルで任意選択で置換されている。好ましい実施形態では、－Ｎ（Ｒ７）（Ｒ７）は、－ＮＨ（ＣＨ３）、－ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、および－ＣＨ２－ＣＯ２Ｈ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈおよび－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈからなる群から選択される。
構造ＤＧ’およびＤＨ’の一部の実施形態では、Ｒ７およびＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択で置換されている５員または６員の複素環を規定し、－Ｎ（Ｒ７）－ＣＨ（Ｒ１０）（ＣＨ２Ｒ１１）は、
Figure 0007539939000136
（式中、波線は、ＤＧ’またはＤＨ’の残りの部分への結合点を示す）の構造を有する。
スキーム８：
Figure 0007539939000137
スキーム８は、式Ｌｂ’－ＬＯ－Ｄ＋の薬物リンカー化合物（式中、Ｄ＋は、チューブリシンＭのツブバリン部分においてアセテートを置き換えているＯ連結置換基としてエーテル部分を有し、このようなチューブリシンの化学的に不安定であるＮ，Ｏ－アセタール官能基を有さない、４級化チューブリシン化合物である）の例示的な調製を表している。例示された化合物において、－ＬＯ－Ｄ＋は、Ａａ－Ｙｙ（Ｗｗ）－Ｄ＋の構造（式中、下付き文字ａ、ｙおよびｗはそれぞれ１である）を有する。したがって、化合物７８～８０は、Ｗが、Ｄ＋（Ｄ＋は４級化チューブリシン化合物）が結合しているグリコシダーゼにより切断可能なグリコシド結合を介して、ＰＡＢ部分の構造を有する自壊性スペーサー単位（Ｙ）に結合している炭水化物部分である、例示的な薬物リンカー化合物を表す。化合物７８～８０は、そのＬｂ’構成成分がＭ１部分および塩基性単位で構成されることによって、抗体のシステインチオールの場合のように、反応性チオール官能基を有する標的化部分とのその縮合から、リガンド薬物コンジュゲートの自己安定化リンカー構成成分（ＬＳＳ）を提供する薬物リンカー化合物をさらに表す。
スキーム９：
Figure 0007539939000138
スキーム１０：
Figure 0007539939000139
Figure 0007539939000140
スキーム９および１０は、一緒になって、式Ｌｂ’－ＬＯ－Ｄ＋の薬物リンカー化合物（式中、－ＬＯ－Ｄ＋は、下付き文字ａ、ｙおよびｗがそれぞれ１であり、－Ａ－が－Ａ１－ＡＯ－である、構造Ａａ－Ｙｙ（Ｗｗ）－Ｄ＋を有する）の代替の調製を提供する。したがって、化合物１０４は、式Ｌｂ－Ａ１（ＢＵ）－ＡＯ－Ｙ（Ｗ）－Ｄ＋の例示的薬物リンカー化合物（式中、Ｗは、Ｄ＋（Ｄ＋は４級化チューブリシン化合物）に結合しているグリコシダーゼにより切断可能なグリコシド結合を介して、ＰＡＢ部分の構造を有する自壊性スペーサー単位（Ｙ）に結合している炭水化物部分である）を表す。化合物１０４に関しては、４級化チューブリシンは、ツブバリンアセテート構成成分を保持するが、このようなチューブリシンの化学的に不安定なＮ，Ｏ－アセタール官能基を有さないエーテル部分を有するチューブリシンＭの４級化チューブリシンである。
スキーム１１：
Figure 0007539939000141
スキーム１１は、式ＤＧ－３の薬物－リンカー化合物Ｌｂ’－ＬＯ－Ｄ＋（式中、Ｒ７Ｂは－Ｈであり、Ｒ２Ｂはメチルであり、下付き文字ｗおよびｙはそれぞれ１であり、Ｗ”は、薬物リンカー化合物中間体から調製した薬物リンカー化合物またはリガンド薬物コンジュゲートにおける、Ｗへの前駆体である）の調製のためのＷ”ｗ－Ｙｙ－Ｄ＋中間体の例示的な合成を表している。化合物１１１は、Ｗがジペプチド部分であり、ＹがＰＡＢ部分により例示される自壊性スペーサー単位である薬物リンカー中間体化合物をさらに表している。化合物１１１において、そのジペプチドは－バリン－グルタメート－により例示され、Ｄ＋は４級化チューブリシンＭにより例示されている。
スキーム１２：
Figure 0007539939000142
スキーム１２は、式Ｈ－Ｗｗ－Ｙｙ－Ｄ＋の中間体、すなわち化合物１１１（式中、下付き文字ｗおよびｙはそれぞれ１であり、Ｗ、ＹおよびＤ＋はそれぞれ、ジペプチド部分（－バリン－グルタメート－）、自壊性ＰＡＢ部分、および４級化チューブリシンＭで例示されている）からの、式ＤＧ－３（式中、Ｒ７Ｂは－Ｈであり、Ｒ２Ｂはメチルである）の薬物リンカー化合物Ｌｂ’－ＬＯ－Ｄ＋の調製を例証している。化合物１１３は、部分Ｍ１および置換されているＢＵ置換ストレッチャー単位前駆体（Ａａ’）（式中、下付き文字ａは１である）を有する化合物６を縮合させることによって、リガンド共有結合部分前駆体（Ｌｂ’）を薬物リンカー化合物（式中、Ｌｂ’－Ａ（ＢＵ）－は、マレイミド部分（Ｍ１）、塩基性単位（ＢＵ）で置換されているストレッチャー単位（Ａ）で構成される）へ組み込んで得られるＬｂ’－Ａ（ＢＵ）－Ｗ－Ｙ－Ｄ＋の式を有する生成物をさらに表し、化合物１１１のＷｗ－Ｙｙ－Ｄ＋と縮合している前駆体は、ＢＯＣ脱保護後、リンカー単位Ｌｂ’－ＬＯ－のＬＯ構成成分の形成を完了する。
スキーム１３：
Figure 0007539939000143
スキーム１４：
Figure 0007539939000144
Figure 0007539939000145
スキーム１３および１４は一緒になって、チューブリシンＭのツブバリン構成成分のアセテート部分は、構造ＤＧ－３に示されているように、式－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２Ｂを有する他のＯ連結部分で置き換えられている、チューブリシンの例示的合成を提供する。
スキーム１５：
Figure 0007539939000146
Figure 0007539939000147
スキーム１５は、デス－メチルチューブリシンＭのツブバリン構成成分のアセテートＯ連結置換基は、結合しているＯ連結置換基としてエーテル部分で置き換えられており、Ｔｕｂ（ＯＣＨ３）薬物単位は、そのＮ末端構成成分を介して、ストレッチャー単位のカルボニル官能基によりリンカー単位に結合している、非４級化チューブリシン薬物単位を有するリガンド薬物コンジュゲートの調製のための薬物リンカー化合物の例示的合成を示。化合物１７２からのＬＤＣは、切断不可能なコンジュゲートを表し（すなわち、遊離デス－メチルチューブリシンＭ（ＯＣＨ３）－ＯＨのプロテアーゼ媒介性放出に耐性がある）、一般式Ｍ１－Ａ－Ｄ（式中、Ｍ１はマレイミド部分であり、ストレッチャー単位Ａはアルキレンであり、非４級化薬物単位Ｄはデス－ＭｅＴｕｂ（ＯＣＨ３）－ＯＨである）によるものである。その薬物リンカー化合物由来のリガンド薬物コンジュゲートは、一般式Ｌ－Ｓ－Ｍ２－Ａ－Ｄ（式中、Ｍ２は、薬物リンカー化合物のＭ１への標的化部分チオールの共役付加から結果として生じるスクシンイミド部分である）によるものである。ＬＤＣのリガンド単位が抗体標的化部分のものである場合（すなわち、ＡＤＣ）、非特異的タンパク質分解から最終的に放出される活性のある部分は、Ｃｙｓ－Ｓ－Ｍ２－Ａ－Ｔｕｂ（ＯＣＨ３）－ＯＨの構造（式中、Ｃｙｓ－Ｓ－部分は、抗体リガンド単位のシステインアミノ酸由来である）を有する。
チューブリシンＭをそのツブバリン構成成分のアセテート部分を保持する別の第３級アミン含有チューブリシンと置き換えている、またはその部分を、エーテルもしくは異なるアシルオキシもしくはＯ連結置換基（例えば、Ｏ連結カルバメート）で置き換えている、式ＤＧ、ＤＧ－１、ＤＧ－２、ＤＧ－３、ＤＧ－４、ＤＧ－５、ＤＧ－６、ＤＧ－７、ＤＧ－８、ＤＨ、ＤＨ－１またはＤＨ－２の薬物－リンカー化合物は、スキーム４、スキーム７、スキーム８、スキーム９＋１０、スキーム１１、スキーム１２、またはスキーム１３＋１４のものと類似の形式で調製される。
スキーム１６：
Figure 0007539939000148
スキーム１６は、Ｌｂ’－Ａ１（ＢＵ）－Ａｏ－Ｙ（Ｗ）－Ｄ＋の式を有するリガンド薬物コンジュゲート（式中、Ｌｂ’はＭ１部分であり、ＹはＰＡＢ自壊性（ＳＩ）部分であり、Ｗはグリコシド連結を介してＳＩに結合した炭水化物（Ｓｕ）部分であり、前記連結はグリコシダーゼにより切断可能であり、Ｄ＋は４級化ドラスタチン１０である）の調製のための薬物リンカー化合物の例示的合成を示している。式Ｌｂ’－Ｌｏ－Ｄ＋のその薬物－リンカー実施形態では、Ｌｂ’－Ａ１（ＢＵ）－構造は、例示的ＬＳＳ部分を表す。化合物１７７は、４級化アウリスタチンＥが４級化ドラスタチン１０で置き換えられているスキーム１の化合物８に類似している。化合物１７７から調製したリガンド薬物コンジュゲートは、β－グルクロニダーゼによる作用により、遊離ドラスタチン１０を放出し、この遊離ドラスタチン１０は、アウリスタチンクラスの化合物の別のメンバーであり、第３級アミン官能基を含有する。
スキーム１７：
Figure 0007539939000149
スキーム１７は、モノメチルドラスタチン１０がカルバメート官能基を介してＰＡＢ部分にコンジュゲートしている、リガンド薬物コンジュゲートの調製のための薬物－リンカー化合物の例示的合成を示す。カルバメート連結したリガンド薬物コンジュゲートは、アミン官能基がＰＡＢ部分への結合点である第３級アミン含有薬物に対して不適切である。β－グルクロニダーゼによる同じ酵素プロセシングを介して、化合物１８３由来のコンジュゲートは、第２級アミン含有遊離薬物（すなわち、モノメチルドラスタチン１０）を放出し、化合物１７７由来のコンジュゲートは、親第３級含有遊離薬物（すなわち、ドラスタチン１０）を放出する。
スキーム１８：
Figure 0007539939000150
スキーム１８は、Ｌｂ’－Ａ１（ＢＵ）－Ａｏ－Ｙ（Ｗ）－Ｄ＋の式（式中、Ｌｂ’はＭ１部分であり、ＹはＰＡＢ自壊性（ＳＩ）部分であり、Ｗはグリコシド連結を介してＳＩに結合した炭水化物（Ｓｕ）部分であり、前記連結はグリコシダーゼにより切断可能であり、Ｄ＋は４級化アウリスタチンＦである）を有するリガンド薬物コンジュゲートの調製のための薬物リンカー化合物の例示的合成を示す。式Ｌｂ’－Ｌｏ－Ｄ＋のその薬物－リンカー実施形態では、Ｌｂ’－Ａ１（ＢＵ）－構造は例示的ＬＳＳ部分を表す。化合物１８９はそれぞれ、スキーム１、４および１７の、４級化アウリスタチンＥまたは４級化ドラスタチン１０が４級化ＭＭＡＦで置き換えられている、化合物８、化合物１４および化合物１７に類似している。ＭＭＡＦはアウリスタチンクラスの化合物の別の第３級アミン含有薬物である。
アウリスタチンＥ、ドラスタチン１０またはアウリスタチンＦを式ＤＡ、ＤＢ、ＤＣ、ＤＥ、ＤＥ－１、ＤＥ－２、ＤＦ、ＤＦ－１、またはＤＥ／Ｆ－３の化合物で置き換えている薬物－リンカー化合物は、必要に応じてスキーム１、スキーム２、スキーム５、スキーム１６またはスキーム１８に例示されたものと同様の形式で調製される。
スキーム１９．
Figure 0007539939000151
スキーム１９は、チューブリシンＭ薬物単位がストレッチャー単位のヒドラジン官能基により、そのＣ末端構成成分を介してリンカー単位に結合している、非４級化チューブリシン薬物単位を有するリガンド薬物コンジュゲートの調製のための薬物リンカー化合物の例示的合成を示している。化合物１７２由来のＬＤＣは、部分－Ｗ－Ｙ－（式中、Ｗはジペプチド－バリン－シトルリン－である）、および一般式Ｍ１－Ａ－Ｗ－Ｙ－ＤまたはＭ１－Ａ－Ｗ２－Ｗ１－ＰＡＢＣ－Ｄ（式中、Ｍ１はマレイミド部分であり、ストレッチャー単位Ａはアルキレンであり、Ｗは式－Ｗ２－Ｗ１－のペプチド切断可能単位であり、Ｗ１はシトルリンであり、Ｗ２はバリンであり、ＰＡＢＣは自壊性スペーサー単位Ｙとしてのｐ－アミノベンジルオキシカルボニル（p-aminobenyloxycarbonyl）部分であり、スト
レッチャー単位Ａはアルキレンであり、非４級化薬物単位ＤはＴｕｂＭ－ＮＨＮＨ－である）で構成される切断可能なコンジュゲートを表す。その薬物－リンカー化合物由来のリガンド薬物コンジュゲートは、一般式Ｌ－Ｓ－Ｍ２－Ａ－Ｗ－Ｙ－ＤまたはＬ－Ｓ－Ｍ２－Ａ－Ｗ２－Ｗ１－ＰＡＢＣ－Ｄ（式中、Ｍ２は、標的化部分チオールの、薬物リンカー化合物のＭ１への共役付加から結果として生じるスクシンイミド部分である）によるものである。Ｗにおいて文脈特定のタンパク質分解から放出される活性薬物部分は、ＴｕｂＭ－ＮＨ－ＮＨ２－の構造を有する。
ＩＩ．番号付き実施形態
１．リガンド薬物コンジュゲート（ＬＤＣ）組成物が式１の構造で表される、ＬＤＣ組成物：
Figure 0007539939000152
（式中、「リガンド」は、標的部分に選択的に結合する標的化部分由来のものであり、Ｌｂは、リガンド共有結合部分であり、Ｑ１はＡａ－Ｗｗであり、Ａは、２、３、または４つのサブユニットで任意選択で構成される、任意選択のストレッチャー単位であり、したがって下付き文字ａは、Ａが存在する場合、１であり、Ａが不在の場合、０であり、Ｑ２はＷ’ｗ’－Ｅ－であり、Ｑ２は、存在する場合、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２またはＺ３に結合しており、ＷｗおよびＷ’ ｗ’は切断可能単位であり、Ｑ１のＷｗは、血清プロテアーゼと比較して、異常細胞または他の望ましくない細胞において、細胞内プロテアーゼまたは調節性プロテアーゼにより選択的切断が可能であり、調節性プロテアーゼは、正常細胞と比較して、標的とされる異常細胞もしくは他の望ましくない細胞に対してより特異的であってもなくてもよく、調節性プロテアーゼのＷに対する作用は、ＬＤＣからの第３級アミン含有薬物（Ｄ）の放出を引き起こすか、またはＱ１のＷｗは、正常細胞による排出よりも、さらに大きな程度異常細胞により排出されるプロテアーゼにより切断可能であるか、または血清の生理学的ｐＨと比較して、リソソーム内に存在するより低いｐＨ条件下で加水分解に対してさらに反応性があり、
Ｑ２のＷ’－Ｅは、血清グリコシダーゼと比較して、異常細胞または他の望ましくない細胞において、細胞内に位置するグリコシダーゼにより切断可能なグリコシド結合を提供し、グリコシダーゼは、正常細胞と比較して、標的とされる異常細胞もしくは他の望ましくない細胞に対してより特異的であってもなくてもよく、または正常細胞と比較して、標的とされる異常細胞もしくは他の望ましくない細胞によりさらに多量に排出されたグリコシダーゼにより選択的切断が可能であり、下付き文字ｗは０または１であり、したがってＷは、ｗが０の場合不在であるか、またはｗが１の場合存在し、ｗ’は０または１であり、Ｗ’－Ｅは、ｗ’が０の場合不在であるか、またはｗ’が１の場合存在し、ｗ＋ｗ’は１であり（すなわち、Ｗ、Ｗ’のうちのうちの１つのみが存在する）、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、＝Ｎ－または＝Ｃ（Ｒ２４）－であり、Ｒ２４は水素またはアルキル、アルケニルもしくはアルキニル（任意選択で置換されている）、またはハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮもしくは他の電子求引基、電子供与基、－Ｑ２、または－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－Ｄ＋であり、ｗが１の場合、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３のうちの少なくとも１つは＝Ｃ（Ｒ２４）－であり、ｗ’が１の場合、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３のうちの少なくとも２つは＝Ｃ（Ｒ２４）－であるが、ただし、ｗが１の場合、Ｑ２は不在であり、１つのみのＲ２４が－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－Ｄ＋であり、したがって－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－Ｄ＋は、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３のうちの１つに、その可変基が＝Ｃ（Ｒ２４）－の場合に結合しており、Ｑ１－Ｊ－および－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－Ｄ＋置換基は、互いにオルトまたはパラにあるものとし、ただし、ｗ’が１の場合、１つのみのＲ２４が－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－Ｄ＋であり、したがって－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－Ｄ＋は、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３のうちの１つに、その可変基が＝Ｃ（Ｒ２４）－の場合に結合しており、１つのみの他のＲ２４がＱ２であり、したがってＱ２は、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３のうちの別の１つに、その可変基が＝Ｃ（Ｒ２４）－の場合に結合しており、Ｑ２および－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－Ｄ＋置換基は、互いにオルトまたはパラであり、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、アルキル、アルケニルもしくはアルキニル（任意選択で置換されている）、またはアリールもしくはヘテロアリール（任意選択で置換されている）であり、ＥおよびＪは、独立して、－Ｏ－、－Ｓ－または－Ｎ（Ｒ３３）－であり、Ｒ３３は、水素または任意選択で置換されているアルキルであり、Ｒ’は水素であるか、またはハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮもしくは他の電子求引基であるか、または電子供与基であり、Ｄ＋は、４級化第３級アミン含有薬物Ｄの構造を表し、ｐは、１～２４の範囲の数を有する平均薬物付加数であり、前記プロテアーゼ切断、ジスルフィド交換、酸加水分解またはグリコシダーゼ切断は、ＬＤＣ組成物のＬＤＣからのＤの排出をもたらす）。
一部の実施形態では、Ｄ＋の第３級アミン含有薬物Ｄは、ドラスタチン、例えば、ドラスタチン１０またはドラスタチン１５などである。
一部の実施形態では、Ｄ＋の第３級アミン含有薬物Ｄは、ＤＡ、ＤＢまたはＤＣの構造を有するドラスタチンである。
他の実施形態では、Ｄ＋の第３級アミン含有薬物Ｄは、ＤＥ、ＤＥ－１、ＤＥ－２、ＤＦ、ＤＦ－１およびＤＦ／Ｇ－３のうちの１つの構造を有するアウリスタチンを含む、第３級アミン含有アウリスタチンである。
好ましい実施形態では、４級化薬物単位に組み込まれた第３級アミン含有アウリスタチンは、アウリスタチンＥ、アウリスタチンＦ、アウリスタチンＰＥ、アウリスタチンＰＨＥ、アウリスタチンＰＹＥおよびアウリスタチンＣ、ＧＲＰ１８１１２、ＧＲＰ１８２９０、ＧＲＰ１８１５８、アウリスタチンＭ、アウリスタチンＭＱ、およびアウリスタチンＰＡＣである。好ましいのは、アウリスタチンＥ、アウリスタチンＦ、アウリスタチンＰＥ、アウリスタチンＰＨＥおよびアウリスタチンＰＹＥであり、アウリスタチンＥおよびアウリスタチンＦがさらに好ましく、アウリスタチンＥが特に好ましい。
他の実施形態では、Ｄ＋の第３級アミン含有薬物Ｄはチューブリシンである。それらの実施形態では、好ましいのは、天然に存在するチューブリシンまたは構造ＤＧ－６を有するチューブリシンである。４級化薬物単位に組み込まれる他の好ましいチューブリシンは、ＤＧ、ＤＧ－１、ＤＧ－２、ＤＧ－３、ＤＧ－４、ＤＧ－５、ＤＧ－６、ＤＨ、ＤＨ－１、およびＤＨ－２のうちの１つの構造を有し、ＤＧ－３、ＤＧ－４、ＤＧ－５の構造を有するものがさらに好ましい。
他の実施形態では、Ｄ＋の第３級アミン含有薬物Ｄは、第３級アミン含有フェナジンダイマーであり、好ましくはＤＩの構造を有する。
他の実施形態では、Ｄ＋の第３級アミン含有薬物ＤはＭＤＲ阻害剤であり、好ましくはその窒素が４級化の部位であるイソキノリン部分構造を有する。
好ましい実施形態では、ＤのＤ＋はチューブリシンＭまたはアウリスタチンＥである。他の好ましい実施形態では、Ｑ１は存在し、調節性プロテアーゼに対する切断部位を提供する。他の好ましい実施形態では、Ｑ２は存在し、グルクロニダーゼなどのグリコシダーゼに対する切断部位を提供する。
さらに好ましい実施形態では、標的化部分は抗体であり、標的とされる部分は、抗体標的化部分により選択的に認識される抗原であり、抗原は、正常細胞と比較して、異常細胞により優先的に提示されるアクセス可能な細胞表面抗原である。
他の好ましい実施形態では、標的化部分はアクセス可能な細胞表面受容体に対するリガンドであり、標的とされる部分は標的化リガンドに選択的に結合する受容体であり、受容体は、正常細胞と比較して、異常細胞により優先的に提示される。
特に好ましい実施形態では、標的とされる部分はアクセス可能な細胞表面抗原または受容体であり、ＡＤＣ結合後、抗原または受容体が内在化し、受容体は、正常細胞と比較して、異常細胞により優先的に提示される。
特に好ましい実施形態では、標的とされる部分は、正常細胞と比較して、異常細胞内でさらに大きな存在量があり、またはさらに活性のあるアクセス可能な細胞表面トランスポーターであり、標的化部分はその受容体の基質であり、これがトランスポーターと結合した際に、その標的化部分で構成されるＬＤＣは、正常細胞と比較して、異常細胞への優先
的な侵入を得る。
２．式１が式２Ａまたは式２Ｂの構造を有する実施形態１に記載のＬＤＣ組成物：
Figure 0007539939000153
Figure 0007539939000154
一部の実施形態では、式２ＡのＬｂはＭ２またはＭ３部分であり、実施形態１のＬＤＣ組成物は、式２Ａ－１の構造で表される：
Figure 0007539939000155
他の実施形態では、式２ＢのＬｂはＭ２またはＭ３部分であり、実施形態１のＬＤＣ組成物は、構造式２Ｂ－１で表される：
Figure 0007539939000156
それらの２つの実施形態のいずれかでは、ＭはＭ２またはＭ３部分である（すなわち、式２Ａ－１または式２Ｂ－１のＬｂ－Ｑ１－は、Ｍ２－Ａ－ＷまたはＭ３－Ａ－Ｗの式を有する）。
他の実施形態では、式２Ａ－１または２Ｂ－１のＬｂはＭ２部分であり、Ｑ１はＡ－Ｗまたは－Ａ１－Ａｏ－Ｗ－であり、Ａ１およびＡｏはＡのサブユニットである。それらの実施形態に対して、実施形態１のＬＤＣ組成物は、式２Ａ－２または式２Ｂ－２の構造で表される：
Figure 0007539939000157
（式中、ＬＳＳは自己安定化リガンド単位であり、Ａｏは任意選択のストレッチャーサブユニットであり、ＬＳＳは、Ａｏが存在する場合、Ｍ２－Ａ１であり、またはＡｏが不在の場合、Ｍ２－Ａであり（すなわち、式２Ａまたは式２ＢのＬｂ－Ｑ１－は、ＬＳＳがＭ２－Ａの場合、ＬＳＳ－Ｗの式を有し、またはＬＳＳがＭ２－Ａ１－の場合、ＬＳＳ－Ａｏ－Ｗの式を有する）。
他の実施形態では、式２Ａ－１または２Ｂ－１のＬｂはＭ３部分であり、Ｑ１はＡ－Ｗまたは－Ａ１－Ａｏ－Ｗ－であり、Ａ１およびＡｏはＡのサブユニットである。それらの実施形態に対して、実施形態１のＬＤＣ組成物は、式２Ａ－１または式２Ｂ－１の構造で表され、ＭはＭ３部分であるか、またはＬＳＳがＬＳ部分で置き換えられた場合、式２Ａ－２および式２Ｂ－２で表される。
上記構造のうちのいずれか１つを有する一部の実施形態では、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３のうちの少なくとも１つは＝Ｃ（Ｒ２４）－である。好ましい実施形態では、そのＲ２４は
水素または電子供与基である。さらに好ましい実施形態では、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３のうちの２つまたはそれ超は＝Ｃ（Ｒ２４）－であり、Ｒ２４可変基は、出現するたびに水素であるか、または一方は電子供与基であり、他方は水素である。
好ましい実施形態では、上記構造のうちのいずれか１つがＶ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３＝Ｃ（Ｒ２４）－（式中、Ｒ２４は電子供与基である）を有する場合、そのＲ２４は、－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－Ｄ＋置換基を有する芳香族炭素に対して好ましくはオルトまたはパラである。好ましい実施形態では、Ｒ’が電子供与基の場合、そのＲ’は、－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－Ｄ＋置換基を有する芳香族炭素に対して好ましくはオルトまたはパラである。
上記構造のうちのいずれか１つに関する他の好ましい実施形態では、Ｒ８およびＲ９は水素である。
他の好ましい実施形態は、構造式２Ａ－１または構造式２－Ａ－２を有する。それらの実施形態では、さらに好ましいのは、ＶおよびＺ１が＝ＣＨ－であり、Ｚ２が＝Ｃ（Ｒ２４）－であり、Ｒ２４は水素または電子供与基である場合である。式２Ａ－１または式２Ａ－２の他の好ましい実施形態では、Ｖ、Ｚ１およびＺ２は＝ＣＨ－である。式２Ａ－１または式２Ａ－２のさらに好ましい実施形態では、Ｒ８およびＲ９は水素であり、Ｖ、Ｚ２およびＺ３は＝ＣＨ－である。
上記式２Ａ、２Ｂ、２Ａ－１、２Ｂ－１、２Ａ－２、２Ｂ－２の構造のうちのいずれか１つを有する他のさらに好ましい実施形態では、標的化部分（すなわち、リガンド）は抗体であり、ｐは２～８の範囲である。上記構造のうちのいずれか１つを有する他のさらに好ましい実施形態では、Ｊは、Ｑ１の中のＷを構成するジペプチドに結合することによって、調節性プロテアーゼにより切断可能なアニリド官能基を形成する－ＮＨ－である。また他のさらに好ましい実施形態では、ＬＤＣ組成物は式２Ａで表される。特に好ましい実施形態では、標的化部分は抗体であり、Ｌｂはスクシンイミド（Ｍ２）またはコハク酸－アミド（Ｍ３）部分である。他の特に好ましい実施形態では、Ｑ１は－Ａ１－Ａｏ－Ｗ－であり、Ａ１およびＡｏは、ストレッチャーＡサブユニットであり、Ｌｂ－Ａ１は自己安定化（ＬＳＳ）リンカー部分である。また他の特に好ましい実施形態では、－Ｑ１－は－Ａ１－Ａｏ－Ｗｗ－であり、下付き文字ｗは１であり、Ａ１およびＡｏはストレッチャーＡサブユニットであり、Ｌｂ－Ａ１は安定化した（ＬＳ）リンカー部分である。
さらに好ましい実施形態は、Ｄ＋がアウリスタチンＥなどの４級化第３級アミン含有アウリスタチンであるか、または４級化ＤＥ、ＤＥ－１、ＤＥ－２、ＤＦ、ＤＦ－１、もしくはＤＦ／Ｅ－３の構造を有する、上記式２Ａ、２Ｂ、２Ａ－１、２Ｂ－１、２Ａ－２、２Ｂ－２の構造のうちのいずれか１つである。
他のさらに好ましい実施形態は、Ｄ＋が、チューブリシンＭなどの４級化第３級アミン含有チューブリシンであるか、または４級化ＤＧ、ＤＧ－１、ＤＧ－２、ＤＧ－３、ＤＧ－４、ＤＧ－５、ＤＧ－６、ＤＧ－７、ＤＧ－８、ＤＨ、ＤＨ－１もしくはＤＨ－２の構造を有する、上記式２Ａ、２Ｂ、２Ａ－１、２Ｂ－１、２Ａ－２、２Ｂ－２の構造のうちのいずれか１つである。
他のさらに好ましい実施形態は、Ｄ＋がＤＩの構造を有する４級化フェナジンダイマーである、上記式２Ａ、２Ｂ、２Ａ－１、２Ｂ－１、２Ａ－２、２Ｂ－２の構造のうちのいずれか１つである。
また他のさらに好ましい実施形態は、Ｄ＋が４級化イソキノリンベースのＭＤＲ阻害剤（すなわち、イソキノリン部分構造を有するＭＤＲ阻害剤であり、その部分構造の窒素が
４級化されている）、例えば、エラクリダルまたはタリキダルなどである、上記式２Ａ、２Ｂ、２Ａ－１、２Ｂ－１、２Ａ－２、２Ｂ－２の構造のうちのいずれか１つである。
式２Ａ－１または式２Ｂ－１の一部の実施形態では、ストレッチャー単位は存在しない（すなわち、下付き文字ａは０である）。他の実施形態では、式２Ａ－１または式２Ｂ－１の中にストレッチャー単位は存在する（すなわち、下付き文字ａは１である）。一部の実施形態では、式２Ａ－１または式２Ｂ－１の中のストレッチャー単位は単一単位として存在する。それらの実施形態の一部では、Ａは、可溶化剤（ＳＡ）置換基を有する分枝単位（Ｂ）である。他の実施形態では、ストレッチャー単位は、存在する場合、２、３または４つのサブユニット、好ましくは２または３つ、より好ましくは２つのサブユニットからなる。それらの実施形態の一部では、Ａのサブユニットのうちの１つは、置換基として可溶化剤（ＳＡ）を有する分枝単位（Ｂ）である（すなわち、ＡのサブユニットであるＡ１、Ａ２、Ａ３またはＡ４は－Ｂ（ＳＡ）－である）。これらの実施形態の他のものでは、下付き文字ａが１の場合、式２Ａ－１または式２Ａ－Ｂの中のＡに分枝単位は存在しない。
式２Ａ－１または式２Ｂ－１の一部の実施形態では、下付き文字ａが１である（すなわち、ストレッチャー単位が存在する）場合、－Ａ－は－Ａ１－ＡＯ－である（式中、Ａ１およびＡＯはＡのサブユニットである）。それらの実施形態の一部では、ＡのＡ１サブユニットは－Ｂ（ＳＡ）－である。それらの実施形態の他のものでは、ＡのＡＯサブユニットは－Ｂ（ＳＡ）－である。これらの実施形態のまた他のものでは、Ａ１もＡＯも－Ｂ（ＳＡ）－ではないか（すなわち、分枝単位は存在しない）、または可溶化剤はＡ中に存在しない。
式２Ａ－２または式２Ｂ－２の一部の実施形態では、－ＡＯ－は、Ａが単一単位の場合、－Ａ－であり、任意選択で存在するか、またはＡが１、２、３もしくは４つのサブユニットで構成されるもしくはからなる場合、－ＡＯ－はＡのサブユニットである。それらの実施形態の一部では、ＡＯが存在する場合、－ＡＯ－は－Ｂ（ＳＡ）－である。式２Ａ－２または式２Ｂ－２の他の実施形態では、－ＡＯ－の中の可溶化剤は存在しない。
３．式１が式３Ａまたは式３Ｂの構造を有する実施形態１に記載のＬＤＣ組成物：
Figure 0007539939000158
Figure 0007539939000159
４．式１の構造が、式３Ｃまたは式３Ｄの構造を有する実施形態１に記載のＬＤＣ組成物：
Figure 0007539939000160
５．式１の構造が式３Ｅまたは式３Ｆの構造を有する、実施形態１に記載のＬＤＣ組成物：
Figure 0007539939000161
Figure 0007539939000162
式３Ａ～３Ｆのいずれか１つにおいて、Ｒ８およびＲ９は好ましくは水素である。式３Ａ～３Ｆの構造の他の好ましい実施形態では、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２またはＺ３可変基は＝Ｃ（Ｒ２４）－である。好ましい実施形態では、そのＲ２４は水素または電子供与基であり、そのＲ２４が電子供与基の場合、それは、－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－Ｄ＋置換基を有する芳
香族炭素に対して好ましくはオルトまたはパラである。他の好ましい実施形態では、Ｒ’が電子供与基の場合、そのＲ’は、－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－Ｄ＋置換基を有する芳香族炭素に対して好ましくはオルトまたはパラである。他の好ましい実施形態では、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２またはＺ３可変基は＝Ｃ（Ｒ２４）－であり、そのＲ２４は、Ｑ２置換基を有する芳香族炭素に対してオルトにある電子求引基である。式２Ｂまたは２Ｆの構造を有する好ましい実施形態において、Ｒ’は好ましくは水素または電子求引基、例えば、－ＮＯ２または－Ｃｌなどである。
他の好ましい式３Ａ～３Ｆの構造では、Ｊは－ＮＨ－であり、Ｑ２の中のＥは－Ｏ－である。さらに好ましい実施形態では、Ｗは炭水化物であり、Ｑ２のＥ－Ｗ結合はグリコシダーゼにより切断可能である。
好ましい実施形態では、実施形態１のＬＤＣ組成物は、Ｒ’が水素または電子求引基であり、Ｖ、Ｚ３のうちの１つまたは両方が＝Ｃ（Ｒ２４）－であり、Ｒ２４が水素である、式３Ｆで表される。
式３Ａ、３Ｂ、３Ｃ、３Ｄ、３Ｄ、３Ｅまたは３Ｆの一部の実施形態では、ストレッチャー単位は存在しない（すなわち、下付き文字ａは０である）。他の実施形態では、式３Ａまたは式３Ｂの中のストレッチャー単位は存在する（すなわち、下付き文字ａは１である）。式３Ａ、３Ｂ、３Ｃ、３Ｄ、３Ｄ、３Ｅまたは３Ｆの一部の実施形態では、ストレッチャー単位は単一単位として存在する。それらの実施形態の一部では、Ａは可溶化剤を有する分枝単位である。他の実施形態ではストレッチャー単位は、存在する場合、２、３または４つ、好ましくは２または３つ、より好ましくは２つのサブユニットからなる。それらの実施形態の一部では、Ａのサブユニットのうちの１つは、置換基として可溶化剤（ＳＡ）を有する分枝単位（Ｂ）である（すなわち、ＡのサブユニットであるＡ１、Ａ２、Ａ３またはＡ４は－Ｂ（ＳＡ）－である）。これらの実施形態の他の実施形態では、式３Ａ、３Ｂ、３Ｃ、３Ｄ、３Ｄ、３Ｅまたは３Ｆにおいて、下付き文字ａが１の場合、Ａの中に分枝単位は存在しない。
式３Ａ、３Ｂ、３Ｃ、３Ｄ、３Ｄ、３Ｅまたは３Ｆの一部の実施形態では、下付き文字ａが１である（すなわち、ストレッチャー単位が存在する）場合、－Ａ－は－Ａ１－ＡＯ－であり、Ａ１およびＡＯはＡのサブユニットである。それらの実施形態の一部では、ＡのＡ１は－Ｂ（ＳＡ）－である。それらの実施形態の他の実施形態では、ＡのＡＯは－Ｂ（ＳＡ）－である。それらの実施形態のまた他の実施形態では、Ａ１もＡＯも－Ｂ（ＳＡ）－ではないか（すなわち、分枝単位は存在しない）、または可溶化剤はＡの中に存在しない。
実施形態１～５のうちのいずれか１つに関する他の好ましい実施形態でも、－Ａ－は、存在する場合（すなわち、ａが１の場合）、－Ａ１－Ａｏ－で置き換えられており、Ａ１およびＡｏはＡのサブユニットであり、Ａｏは任意選択のサブユニットである（すなわち、Ａｏが不在の場合、Ａ１はＡとなるか、またはＡｏが存在する場合、ＡはＡ１－Ａｏである）。それらの実施形態の一部では、ＡＯが存在する場合、－ＡＯ－は－Ｂ（ＳＡ）－である。それらの実施形態の他の実施形態では、－Ａ１－は－Ｂ（ＳＡ）－である。式３Ａ、３Ｂ、３Ｃ、３Ｄ、３Ｄ、３Ｅまたは３Ｆの他の実施形態では、－ＡＯ－の中に可溶化剤は存在しないか、またはＡの中に分枝単位は存在しない。
式３Ｆで表されるさらに好ましい実施形態では、ＬｂはＭ２またはＭ３部分であり、実施形態１のＬＤＣ組成物は、式３Ｆ－１または式３Ｆ－２の構造で表される：
Figure 0007539939000163
（式中、ＭはＭ２またはＭ３部分であり、Ａ１およびＡｏはストレッチャー単位Ａのサブユニットである）。
式３Ｆ－１または式３Ｆ－２の構造を有するさらに好ましい実施形態では、Ｒ８およびＲ９は水素であり、ＶおよびＺ３は＝ＣＨ－であり、Ｒ’は水素または電子求引基、好ましくは－Ｃｌまたは－ＮＯ２である。特に好ましい実施形態では、式３Ｆ－１または式３Ｆ－２の「リガンド」は抗体である。式３Ｆ－１または式３Ｆ－２の他の特に好ましい実施形態では、ＭはＭ２であり、Ｍ２－ＡまたはＭ２－Ａ１はＬＳＳ部分である。式３Ｆ－１または式３Ｆ－２のまた他の特に好ましい実施形態では、ＭはＭ３であり、Ｍ３－ＡまたはＭ３－Ａ１はＬＳ部分である。
式３Ｆ－１の一部の実施形態では、Ａは－Ｂ（ＳＡ）－であり、Ｂは分枝単位であり、ＳＡは可溶化剤である。他の実施形態では、式３Ｆ－１のＡは－Ｂ（ＳＡ）ではなく、または可溶化剤で構成されない。式３Ｆ－２の一部の実施形態では、Ａｏが存在し、ここでＡ１またはＡＯが－Ｂ（ＳＡ）－である。式３Ｆ－１または３Ｆ－２の他の実施形態では、Ａまたは－Ａ１－ＡＯ－はそれぞれ、分枝単位で構成されない。式３Ｆ－１または３Ｆ－２のまた他の実施形態では、可溶化剤は－Ａ－または－Ａ１－ＡＯ－において存在しない。
式３Ａ、３Ｂ、３Ｃ、３Ｄ、３Ｅ、３Ｆ、３Ｆ－１または３Ｆ－２に関して好ましい実施形態のいずれか１つでは、さらに好ましいのは、Ｄ＋が４級化第３級アミン含有アウリスタチン、例えば、アウリスタチンＥなどであるか、または４級化ＤＥ、ＤＥ－１、ＤＥ－２、ＤＦ、ＤＦ－１、もしくはＤＦ／Ｅ－３の構造を有するものである。
式３Ａ、３Ｂ、３Ｃ、３Ｄ、３Ｅ、３Ｆ、３Ｆ－１または３Ｆ－２に対して好ましい実施形態のいずれか１つでは、さらに好ましいのはまた、Ｄ＋が、４級化第３級アミン含有チューブリシン、例えばチューブリシンＭであるか、または４級化ＤＧ、ＤＧ－１、ＤＧ－２、ＤＧ－３、ＤＧ－４、ＤＧ－５、ＤＧ－６、ＤＧ－７、ＤＧ－８、ＤＨ、ＤＨ－１もしくはＤＨ－２の構造を有するものなどである。
式３Ａ、３Ｂ、３Ｃ、３Ｄ、３Ｅ、３Ｆ、３Ｆ－１または３Ｆ－２に対して好ましい実
施形態のいずれか１つでは、またさらに好ましいのは、Ｄ＋がＤＩの構造を有する４級化フェナジンダイマーであるものである。
また他のさらに好ましい実施形態は、Ｄ＋が４級化イソキノリンベースのＭＤＲ阻害剤（すなわち、イソキノリン部分構造を有するＭＤＲ阻害剤であって、その部分構造の窒素が４級化されている）、例えば、エラクリダルまたはタリキダルなどである、上記式２Ａ、２Ｂ、２Ａ－１、２Ｂ－１、２Ａ－２、２Ｂ－２の構造のうちのいずれか１つである。
６．標的化部分が抗体であり、よって、抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を規定し、標的とされる部分が、結合したＡＤＣの細胞内在化が可能な標的とされる異常細胞の細胞表面抗原であり、抗原が、正常細胞と比較して、異常細胞の表面に優先的に存在する、実施形態１～５のいずれか１つに記載のＬＤＣ組成物。
好ましい実施形態では、標的とされる抗原は、ＣＤ１９、ＣＤ７０、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＮＴＢ－Ａ、αｖβ６、ＣＤ１２３およびＬＷ－１からなる群から選択される。他の好ましい実施形態では、標的とされる抗原は過剰増殖細胞のアクセス可能な細胞表面抗原である。他の好ましい実施形態では、標的とされる抗原は、過剰活性化免疫細胞のアクセス可能な細胞表面抗原である。
７．標的化部分が細胞表面トランスポーターの基質であり、標的とされる部分がその細胞表面トランスポーターであり、異常細胞の表面の標的とされるトランスポーターが、その標的化部分として基質で構成される、結合したＬＤＣの細胞取り込みができ、そのトランスポーターが、正常細胞と比較して、異常細胞の表面で優先的に存在するまたはさらに活性のある、実施形態１～５のいずれか１つに記載のＬＤＣ組成物。
好ましい実施形態では、トランスポーターは葉酸トランスポーターである。他の実施形態では、標的化部分は、細胞表面受容体のリガンドであり、標的とされる部分はその細胞表面受容体であり、異常細胞の表面の標的とされる受容体は、その標的化部分として受容体リガンドで構成される、結合したＬＤＣの細胞内在化が可能であり、標的とされる受容体が、正常細胞と比較して、異常細胞の表面に優先的に存在する。
８．Ｑ１のＷが、血清プロテアーゼと比較して、調節性プロテアーゼにより選択的に切断可能であるＪへのペプチド結合を有するペプチド部分で構成され、Ｗに対する調節性プロテアーゼの作用が、組成物のＬＤＣからの第３級アミン含有薬物（Ｄ）の細胞内放出を引き起こす実施形態１または２に記載のＬＤＣ組成物。
９．Ｑ２のＷが、グリコシド結合した炭水化物であり、Ｑ２のグリコシド結合Ｗ－Ｅが、グリコシダーゼのための切断部位を提供し、Ｗ－Ｅに対するグリコシダーゼの作用が、組成物のＬＤＣからの第３級アミン含有薬物（Ｄ）の放出を引き起こす、実施形態３、４または５に記載のＬＤＣ組成物。
１０．Ｗのペプチド部分が、式６の構造を有するジペプチド部分で構成されるかまたはこのジペプチド部分からなる、実施形態８に記載のＬＤＣ組成物：
Figure 0007539939000164
（式中、Ｒ３４は、ベンジル、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３であるか、または
Figure 0007539939000165
の構造を有し、Ｒ３５は、メチル、－（ＣＨ２）４－ＮＨ２、－（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、－（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、または－（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈであり、ジペプチドのＣ末端への波線の結合は、式２Ａまたは２Ｂのアリーレン部分のＪへの共有結合を示し、ジペプチドのＮ末端への波線の結合は、もしこのような残りが存在する場合には、Ｗの残りの部分への、またはａが１の場合には、Ａもしくはそのサブユニットへの、またはａが０の場合には、Ｌｂへの共有結合を示し、ジペプチドのＪへの結合は、調節性プロテアーゼにより切断可能である）。
１１．Ｑ２の中のＷが、Ｅにグリコシド結合した炭水化物部分であり、グリコシド結合がグリコシダーゼにより切断可能であり、Ｗ－Ｅが、式７の構造を有する、実施形態９に記載のＬＤＣ組成物：
Figure 0007539939000166
（式中、波線は、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２、またはＺ３のうちの１つ（その可変基が＝ＣＨ（Ｒ２４）－の場合）に結合したＥを表し、Ｅは、－Ｏ－、－Ｓ－、または－Ｎ（Ｒ３３）－であり、Ｒ３３は水素またはメチルであり、Ｒ４５は－ＣＨ２ＯＨまたは－ＣＯ２Ｈである）。
１２．ａが１であり、したがってＱ１の中のＡ、またはそのサブユニット（すなわち、Ａ１）が式１のＬｂに結合しており、式１の－Ｌｂ－Ａまたは－Ｌｂ－Ａ１は、式８の構造を有する、実施形態１～１１のいずれか１つの実施形態に記載のＬＤＣ組成物：
Figure 0007539939000167
（式中、－［Ｃ（Ｒｂ１）（Ｒｂ１）］ｍ－［ＨＥ］－部分は、Ａまたはそのサブユニット（Ａ１）の構造を表し、ＲおよびＲａ２は、独立して、水素またはメチルであり、Ｒａ１は、水素、メチル、エチルまたは塩基性単位（ＢＵ）であり、ＨＥは任意選択の加水分解促進剤（ＨＥ）単位であり、ｍは０～６の範囲の整数であり、各Ｒｂ１は、独立して、水素、任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換されているアリールまたは任意選択で置換されているヘテロアリールであるか、あるいは２つのＲｂ１は、それらが結合している炭素（複数可）と一緒になって、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルを構成するか、あるいは一方のＲｂ１およびＨＥは、それらが結合している炭素と一緒になって、５員もしくは６員のシクロアルキルまたは５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを構成し、他方のＲｂ１は、水素、任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換されているアリールまたは任意選択で置換されているヘテロアリールであり、ＢＵは、－［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ１）］－［Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２）］ｎ－Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）の構造（式中、ｎは、０、１、２または３であり、各Ｒ１は、独立して、水素もしくは低級アルキルであるか、または２つのＲ１は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルを構成し、各Ｒ２は、独立して、水素、任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換されているアリールまたは任意選択で置換されているヘテロアリールであるか、または２つのＲ２は、それらが結合している炭素（複数可）および間にある任意の炭素と一緒になって、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルを規定するか、または１つのＲ１および１つのＲ２は、それらが結合している炭素および間にある任意の炭素と一緒になって、５員もしくは６員のシクロアルキルを構成し、残りのＲ１およびＲ２は定義されている通りであり、Ｒ２２およびＲ２３は、独立して、水素もしくは任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであるか、またはそれらが結合している窒素と一緒になって、５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを構成する）を有し、スクシンイミド環への波線は、標的化部分のスルフヒドリル基由来の硫黄の共有結合を示し、他の波線は、式１、２Ａ、２Ｂ、２Ａ－１、２Ｂ－１、２Ａ－２、２Ｂ－２ ３Ａ～３Ｆ、３Ｆ－１または３Ｆ－２の構造の残りの部分へのＡ（またはＡ１）の共有結合を示す）。
好ましい実施形態では、Ｒは水素である。他の好ましい実施形態では、［ＨＥ］は存在し、カルボニル（すなわち、－Ｃ（＝Ｏ）－）またはカルボニル含有官能基であり、その官能基のカルボニルは、好ましくはＡまたはＡ１の［Ｃ（Ｒｂ１）（Ｒｂ１）］ｍ部分に直接結合している。他の好ましい実施形態では、各ＲｂおよびＲａ１およびＲａ２は水素であり、ｍが５であるものがさらに好ましい。
他の好ましい実施形態では、［ＨＥ］は存在し、カルボニル（すなわち、－Ｃ（＝Ｏ）－）であり、Ｒａ１は塩基性単位であり、Ｒａ２は水素であり、－ＣＨ２ＮＨ２の構造を有するＢＵがさらに好ましい。
１３．標的化部分が抗体であり、式１が式９の構造を有する、実施形態１０に記載のＬＤＣ組成物：
Figure 0007539939000168
（式中、Ｒ８は水素であり、Ｒ９は、水素、任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキルまたは任意選択で置換されているフェニルであり、Ｒ３４は、メチル、イソプロピルまたは－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３であり、Ｒ３５は、メチル、－（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２または－（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈであり、Ｊは－Ｎ（Ｒ３３）－であり、Ｒ３３は水素またはメチルであり、
ＶおよびＺ１は、独立して、＝ＣＨ－または＝Ｎ－である）。
好ましい実施形態では、Ｒ８およびＲ９は水素である。他の好ましい実施形態では、Ｒ３４はイソプロピルであり、Ｒ３５は－（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２であり、これらの置換基が結合している炭素は、Ｌ－アミノ酸と同じ絶対立体配置にある。他の好ましい実施形態では、Ｒ３４はイソプロピルであり、Ｒ３５はメチルであり、これらの置換基が結合している炭素は、Ｌ－アミノ酸と同じ絶対立体配置にある。
一部の実施形態では、式９の中のＡはＡ１－Ａｏで置き換えられており、および／またはＬｂはＭ２またはＭ３部分である。
１４．標的化部分が抗体であり、式１が式１０の構造を有する、実施形態１３に記載のＬＤＣ組成物：
Figure 0007539939000169
（式中、ＡｏはＡの任意選択のサブユニットであり、－［Ｃ（Ｒｂ１）（Ｒｂ１）］ｍ－［ＨＥ］－部分は、Ａｏが不在の場合、Ａであり、Ａｏが存在し、したがってＡがＡ１－Ａｏとなる場合、Ａ１であり、Ｒは－Ｈであり、Ｒａ１は－Ｈまたは塩基性単位（ＢＵ）であり、ＢＵは、－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）の構造（式中、Ｒ２２およびＲ２３は、独立して、水素、メチルもしくはエチルであるか、またはこれらの両方が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを構成する）を有し、Ｒａ２は水素であり、ｍは１～５の範囲の整数であり、各Ｒｂ１は、独立して、水素または任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであり、ＨＥは不在または－Ｃ（＝Ｏ）－であり、Ｒ３４はメチル、イソプロピルまたは－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３であり、Ｒ３５は－（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、－（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈであり、
Ｊは－ＮＨ－であり、Ｖ、Ｚ１およびＺ２は＝ＣＨ２－であり、Ｒ８は水素であり、
Ｒ９は水素またはメチルであり、Ｓは、抗体標的化部分由来のスルフヒドリル基の硫黄である）。
１５．標的化部分が抗体であり、式１が式１１の構造を有する、実施形態１１に記載のＬＤＣ組成物：
Figure 0007539939000170
（式中、Ａ１およびＡｏは、Ａの独立して選択されるサブユニットであり、ＡｏはＡの任意選択のサブユニット（すなわち、Ａ１は、Ａｏが不在の場合Ａとなり、Ａは、Ａｏが存在する場合Ａ１－Ａｏとなる）であり、Ｅは、－Ｏ－または－ＮＨ－であり、Ｊは－Ｎ（Ｒ３３）－であり、Ｒ３３は水素またはメチルであり、
ＶおよびＺ３は、独立して、＝ＣＨ－または＝Ｎ－であり、Ｒ８は水素であり、Ｒ９は、水素、任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキルまたは任意選択で置換されているフェニルであり、Ｒ４５は－ＣＯ２Ｈである）。
他の実施形態では、式１１の炭水化物部分は、別の炭水化物部分で置き換えられ、その部分へのグリコシド結合はグリコシダーゼにより切断可能である。
式１１の一部の実施形態では、－Ａ１－または－ＡＯ－は－Ｂ（ＳＡ）－であり、Ｂは分枝単位であり、ＳＡは可溶化剤である。他の実施形態では、式１１のＡ１もＡＯも－Ｂ（ＳＡ）ではなく、または－Ａ１－ＡＯ－は可溶化剤で構成されない。
１６．標的化部分が抗体であり、式１が式１２の構造を有する、実施形態１５に記載のＬＤＣ組成物：
Figure 0007539939000171
（式中、Ａ１およびＡｏは、Ａの独立して選択されるサブユニットであり、Ａｏは、Ａの任意選択のサブユニットであり、－［Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｂ）］ｍ－［ＨＥ］－は、Ａｏが不在の場合、Ａであり、Ａｏが存在し、したがってＡがＡ１－Ａｏとなる場合、Ａ１であり、Ａｏは、存在する場合、アミン含有酸のＣ末端カルボニルを介してＪに結合しているアミン含有酸に、構造において対応し、
Ｒは水素であり、Ｒ’は水素または電子求引基であり、Ｒａ１は水素または塩基性単位（ＢＵ）であり、ＢＵは－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）の構造（式中、Ｒ２２およびＲ２３は、独立して、水素、メチルもしくはエチルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを構成する）を有し、Ｒａ２は水素であり、ｍは１～５の範囲の整数であり、各Ｒｂ１は、独立して、水素または任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであり、ＨＥは不在または－Ｃ（＝Ｏ）－であり、Ｒ４５は－ＣＯ２Ｈであり、Ｅは－Ｏ－であり、Ｊは－ＮＨ－であり、ＶおよびＺ３は＝ＣＨ２－であり、Ｒ８は水素であり、Ｒ９は水素またはメチルであり、Ｓは、抗体のスルフヒドリル基由来の硫黄である）。
他の実施形態では、式１２の中の炭水化物部分は、別の炭水化物部分で置き換えられ、その部分へのグリコシド結合はグリコシダーゼにより切断可能である。
１７．存在する場合、Ａｏが、式１３または式１４の構造：
Figure 0007539939000172
（式中、いずれかの構造のカルボニル部分への波線は、ＡｏのＷへの結合点を表し、いずれかの構造のアミノ部分への波線は、ＡｏのＡ１への結合点を表し、ＫおよびＬは、独立して、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳであるが、ただし、ＫまたはＬがＯまたはＳの場合、Ｋに対するＲ４１およびＲ４２またはＬに対するＲ４３およびＲ４４は不在であり、ＫまたはＬが
Ｎの場合、Ｋに対するＲ４１、Ｒ４２のうちの１つまたはＬに対するＲ４３、Ｒ４４のうちの１つは不在であるものとし、ただし、２つの隣接するＬがＮ、Ｏ、またはＳとして独立して選択されないものとし、ｑは０～１２の範囲の整数であり、ｒは１～１２の範囲の整数であり、Ｇは、水素、任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＯＲＧ、－ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＲＧ、－ＮＨ２、または－Ｎ（ＲＧ）（ＲＧ）であり、－ＯＲＧ、ＣＯ２ＲＧにおいて、ＲＧは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、アリールもしくはヘテロアリール（任意選択で置換されている）、またはＲＰＲであり、ＲＰＲは、適切な保護基であり、－Ｎ（ＲＧ）（ＲＧ）において、独立して選択されるＲＧは、以前定義された通りであるか、または両方のＲＧは、それらが結合している窒素と一緒になって、５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを構成するか、またはＲＰＲとしての両方のＲＧが一緒になって、適切な保護基を形成し、Ｒ３８は、水素または任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ３９～Ｒ４４は、独立して、水素、任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキル（任意選択で置換されている）、または任意選択で置換されているヘテロアリールであるか、またはＲ３９、Ｒ４０の両方は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルを構成するか、またはＲ４１、Ｒ４２は、ＫがＣの場合、それらが結合しているＫと一緒になって、またはＲ４３、Ｒ４４は、ＬがＣの場合、それらが結合しているＬと一緒になって、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルを構成するか、あるいはＲ４０とＲ４１、またはＲ４０とＲ４３、またはＲ４１とＲ４３は、それらが結合している炭素またはヘテロ原子ならびにこれらの炭素および／またはヘテロ原子の間にある原子と一緒になって、５員もしくは６員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを構成する）を有するか、あるいはＡｏが、アルファ－アミノ、ベータ－アミノまたは別のアミン含有酸に対応する構造を有する、実施形態１４、１５または１６に記載のＬＤＣ組成物。
一部の実施形態では、式１３または式１４のＡＯは、可溶化剤置換基を有する分枝単位である（すなわち－ＡＯ－は－Ｂ（ＳＡ）－である）。これらの事例では、Ｇは、可溶化剤（ＳＡ）で構成され、好ましくは、そのＳＡで置換されているＤ－アミノ酸またはＬ－アミノ酸の側鎖であり、残りの可変基は定義されている通りである。
１８．星印で示された（＊）炭素が、その炭素がキラルの場合、Ｌ－アミノ酸のアルファ炭素と主に同じ絶対立体配置にある、実施形態１４または１６に記載のＬＤＣ組成物。
１９．式１が、標的化部分として抗体由来のリガンド単位を有することによって、式１の組成物の各ＬＤＣが、式１６Ａまたは式１６Ｂの構造で表される、実施形態６に記載のＬＤＣ組成物：
Figure 0007539939000173
（式中、Ｑ１’はＡｏ－Ｗｗであり、Ａｏは、Ａの任意選択のサブユニットであり、したがって－Ｑ１’－は、Ａｏが不在の場合、－Ｗｗ－であるか、またはＡｏが存在し、したがってＡがＡ１－Ａｏとなる場合、－Ａｏ－ＷＷ－であり、－［Ｃ（Ｒｂ１）（Ｒｂ１）］ｍ－［ＨＥ］－部分は、Ａｏが不在の場合、Ａとなり、またはＡｏが存在する場合、Ａ１であり、ｗは、Ｑ２が不在の場合、１であり、またはＱ２が存在する場合、０であり（すなわち、Ｗは不在）、
Ｒは水素であり、Ｒａ１は－ＨまたはＢＵであり、ＢＵは－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）の構造（式中、Ｒ２２およびＲ２３は、独立して、水素もしくはメチルであるか、またはこれらの両方が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを構成する）を有し、Ｒａ２は水素であり、ｍは１～５の範囲の整数であり、Ｒｂ１は、独立して、水素または任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであり、ＨＥは不在または－Ｃ（＝Ｏ）－であり、Ｊは－Ｏ－または－ＮＨ－であり、Ｑ２は、存在する場合、Ｗ－Ｅであり、Ｅは－Ｏ－または－ＮＨ－であり、ｐ’は、１～２４の範囲の整数であり、Ｓは、抗体標的化部分のスルフヒドリル基由来の硫黄である）。
２０．式１の組成物の各ＬＤＣが式１７Ａまたは式１７Ｂの構造で表される、実施形態１９に記載のＬＤＣ組成物：
Figure 0007539939000174
（式中、Ｊは－ＮＨ－であり、Ｖ、Ｚ１のうちの１つは＝Ｃ（Ｒ２４）－であり、Ｒ２４は水素、－Ｃｌまたは－ＮＯ２であり、他方のＶ、Ｚ１およびＺ２は＝ＣＨ２－であり、Ｒ８は水素であり、Ｒ９は水素またはメチルである）。
２１．式１の組成物の各ＬＤＣが、式１８Ａまたは式１８Ｂの構造で表される、実施形態１９に記載のＬＤＣ組成物：
Figure 0007539939000175
（式中、Ａｏは、Ａの任意選択のサブユニットであり、－［Ｃ（Ｒｂ１）（Ｒｂ１）］ｍ－［ＨＥ］－部分は、Ａｏが不在の場合、Ａであり、Ａｏが存在し、したがってＡがＡ１－Ａｏとなる場合、Ａ１であり、Ｒは－Ｈであり、Ｒａ１は－Ｈまたは塩基性単位（ＢＵ）であり、ＢＵは、－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）の構造（式中、Ｒ２２は、独立して、水素もしくはメチルであるか、またはＲ２２の両方は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを構成する）を有し、Ｒａ２は水素であり、ｍは１～５の範囲の整数であり、Ｒｂ１は独立して、水素または任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであり、ＨＥは不在または－Ｃ（＝Ｏ）－であり、Ｒ８は水素であり、Ｒ９は水素、任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキルまたは任意選択で置換されているフェニルである）。
他の実施形態では、式１８Ａまたは１８Ｂの炭水化物部分は、別の炭水化物部分で置き換えられており、その部分へのグリコシド結合はグリコシダーゼにより切断可能である。
式１８Ａまたは式１８Ｂの一部の実施形態では、ＡＯは存在する。それらの実施形態の一部では、－ＡＯ－は－Ｂ（ＳＡ）－であり、Ｂは分枝単位であり、ＳＡは可溶化剤である。他の実施形態では、式１８Ａまたは式１８ＢのＡＯは、存在する場合、－Ｂ（ＳＡ）－ではなく、または可溶化剤で構成されない。
２２．式１の組成物の各ＬＤＣが式１９Ａまたは式１９Ｂの構造で表される、実施形態２１に記載のＬＤＣ組成物：
Figure 0007539939000176
（式中、Ｒは水素であり、Ｒａ１は水素または塩基性単位（ＢＵ）であり、ＢＵは－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）の構造（式中、Ｒ２２およびＲ２３は、独立して、水素もしくはメチルであるか、またはこれらの両方が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを構成する）を有し、Ｒａ２は水素であり、ｍは１～５の範囲の整数であり、各Ｒｂ１は独立して、水素または任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであり、ＨＥは不在または－Ｃ（＝Ｏ）－であり、Ｒ４５は－ＣＯ２Ｈであり、Ｅは－Ｏ－であり、Ｊは－ＮＨ－であり、ＶおよびＺ３は＝ＣＨ２－であり、Ｒ８は水素であり、Ｒ９は水素またはメチルである）。
他の実施形態では、式１９Ａまたは１９Ｂの中の炭水化物部分は、別の炭水化物部分で置き換えられ、その部分へのグリコシド結合はグリコシダーゼにより切断可能である。
２３．星印で示された（＊）炭素が、その炭素がキラルの場合、Ｌ－アミノ酸のアルファ炭素と主に同じ絶対立体配置にある、実施形態１９、２０、２１または２２に記載のＬＤＣ組成物。
２４．－Ｄ＋が、式２０（ＤＥ’）または式２１（ＤＦ’）の構造を有する、実施形態１に記載のＬＤＣ組成物：
Figure 0007539939000177
（式中、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｃ１～Ｃ８アルキルであり、Ｒ１２は水素、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、アリール、－Ｘ１－アリール、－Ｘ１－（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、Ｃ３～Ｃ８複素環または－Ｘ１－（Ｃ３～Ｃ８複素環）であり、Ｒ１３は、水素、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、アリール、－Ｘ１－アリール、－Ｘ１－（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、Ｃ３～Ｃ８複素環および－Ｘ１－（Ｃ３～Ｃ８複素環）であり、Ｒ１４は水素もしくはメチルであるか、またはＲ１３およびＲ１４は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルを構成し、Ｒ１５は水素またはＣ１～Ｃ８アルキルであり、Ｒ１６は水素、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、アリール、－Ｘ１－アリール、－Ｘ１－（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、Ｃ３～Ｃ８複素環および－Ｘ１－（Ｃ３～Ｃ８複素環）であり、Ｒ１７は、独立して、水素、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルおよびＯ－（Ｃ１～Ｃ８アルキル）であり、Ｒ１８は、独立して、水素またはＣ１～Ｃ８アルキルであり、Ｒ１９は、－Ｃ（Ｒ１９Ａ）２－Ｃ（Ｒ１９Ａ）２－アリール、－Ｃ（Ｒ１９Ａ）２－Ｃ（Ｒ１９Ａ）２－（Ｃ３～Ｃ８複素環）または－Ｃ（Ｒ１９Ａ）２－Ｃ（Ｒ１９Ａ）２－（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）であり、Ｒ１９Ａは、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたは－ＯＨであり、Ｒ２１は、アリールまたはＣ３～Ｃ８複素環であり、Ｒ２０は、水素、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、アリール、Ｃ３～Ｃ８複素環、－（Ｒ４７Ｏ）ｍ－Ｒ４８、および－（Ｒ４７Ｏ）ｍ－ＣＨ（Ｒ４９）２であり、ｍは１～１０００の範囲の整数であり、Ｒ４７はＣ２～Ｃ８アルキルであり、Ｒ４８は水素またはＣ１～Ｃ８アルキルであり、Ｒ４９は、独立して、－ＣＯＯＨ、－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（Ｒ５０）２、－（ＣＨ２）ｎ－ＳＯ３Ｈ、または－（ＣＨ２）ｎ－ＳＯ３－Ｃ１～Ｃ８アルキルであり、Ｒ５０は、独立して、Ｃ１～Ｃ８アルキル、または－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨであり、ＺはＯ、Ｓ、ＮＨ、またはＮＲ４６であり、Ｒ４６はＣ１～Ｃ８アルキルであり、Ｘ１はＣ１～Ｃ１０アルキレンであり、ｎは０～６の範囲の整数であり、Ｎ＋への波線は、式１の構造の残りの部分へのＤ＋の共有結合を示す）。
２５．－Ｄ＋が、式２２（ＤＩ’）の構造を有する、実施形態１に記載のＬＤＣ組成物
Figure 0007539939000178
（式中、環Ａおよび環Ｂは、環Ａ上で１、２もしくは３つのＲＡ置換基で任意選択で置換されている、および／または環Ｂ上で１、２もしくは３つのＲＢ置換基で任意選択で置換されている、独立して選択されるアリールまたはヘテロアリールであり、これらはフェナジン環系に縮合しており、一方のフェナジン環系は、１、２または３つの、独立して選択されるＲＣ置換基で任意選択で置換されており、他方のフェナジン環は１、２または３つの、独立して選択されるＲＤ置換基で任意選択で置換されており、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤは、存在する場合、ハロゲン、任意選択で置換されているアルキルまたはＯ連結置換基であり、Ｒ９ＡおよびＲ９Ｂは、独立して選択される、任意選択の置換アルキルであるか、またはそれらが結合している窒素原子およびこれらの窒素の間にある炭素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環系を構成し、ｎ、ｓおよびｏは、独立して、２～４の範囲の整数であり、Ｎ＋への波線は、式１構造の残りの部分へのＤ＋の共有結合を示す）。
２６．－Ｄ＋が、式２３（ＤＧ－１’）または式２４（ＤＨ－１’）の構造を有する、実施形態１に記載のＬＤＣ組成物
Figure 0007539939000179
（式中、丸は、５員のヘテロアリールまたは６員のアリールもしくはヘテロアリールを表し、そのヘテロアリールへの示された必要とされる置換基は、残りの位置における任意選択の置換と互いに１，３－またはメタ－関係にあり、Ｒ２Ａは水素もしくは任意選択で置換されているアルキルであるか、またはＲ２Ａは、それが結合している酸素原子と共に、－ＯＨ以外のＯ連結置換基を規定し、Ｒ３は、水素または任意選択で置換されているアルキルであり、Ｒ４、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５およびＲ６は、任意選択で置換されているアルキル（独立して選択される）であり、Ｒ７Ａは任意選択で置換されているアリールまたは任意選択で置換されているヘテロアリールであり、Ｒ８Ａは水素または任意選択で置換されているアルキルであり、ｍは０または１であり、Ｎ＋への波線は、式１構造の残りの部分へのＤ＋の共有結合を示す）。
好ましい実施形態では、Ｒ７Ａは、任意選択で置換されているフェニルである。他の好ましい実施形態では、丸はチアゾールを表す。他の好ましい実施形態では、Ｒ３は－ＣＨ３である。さらに好ましい実施形態では、Ｒ７Ａは、任意選択で置換されているフェニルであり、丸はチアゾールを表し、Ｒ２Ａは、それが結合している酸素原子と共にエステルを規定する。
２７．標的化部分が抗体である、実施形態１～２６のいずれか１つに記載のＬＤＣ組成物。
２８．標的化部分由来のリガンド単位が、哺乳動物細胞の表面の抗原を標的とする、実施形態１～２７のいずれか１つに記載のＬＤＣ組成物。
２９．標的化部分由来のリガンド単位が、細菌上の抗原に結合しない、実施形態１～２８のいずれか１つに記載のＬＤＣ組成物。
３０．標的化部分由来のリガンド単位が細菌性多糖に結合しない、実施形態１～２８のいずれか１つに記載のＬＤＣ組成物。
３１．標的化部分由来のリガンド単位が細胞壁テイコ酸に結合しない、実施形態１～２８のいずれか１つに記載のＬＤＣ組成物。
３２．Ｄ＋が、構造において抗生剤に対応しない、実施形態１～２３のいずれか１つに記載のＬＤＣ組成物。
３３．Ｄ＋が、構造において抗生剤に対応しない、実施形態１～２３のいずれか１つに記載のＬＤＣ組成物。
３４．Ｄ＋が、細菌感染症の処置に使用されるものに、構造において対応しない、実施形態１～２３のいずれか１つに記載のＬＤＣ組成物。
３５．Ｄ＋が、第３級アミン官能基を有する、またはその官能基を有するように修飾可能である、がんの処置に有用な化学化合物である、実施形態１～２３のいずれか１つに記載のＬＤＣ組成物。
３６．Ｄ＋が、第３級アミン官能基を有する、またはその官能基を有するように修飾可能である、自己免疫疾患の処置に有用な化学化合物である、実施形態１～２３のいずれか１つに記載のＬＤＣ組成物。
１Ａ．式Ｉの構造を有する化合物
Figure 0007539939000180
（式中、Ｌｂ’はリンカー共有結合前駆体部分であり、Ｑ１はＡａ－Ｗｗであり、下付き文字ａは０または１であり、Ａは、下付き文字ａが、Ａが不在の場合０であるか、またはＡが存在する場合１であるような任意選択のストレッチャー単位であり、任意選択で２、３または４つのサブユニットで構成され、Ｑ２はＷ’－Ｅ－であり、Ｑ２は、存在する場合、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２またはＺ３に結合しており、ＷｗおよびＷ’ｗ’は切断可能単位であり、Ｑ１のＷｗは、血清プロテアーゼと比較して、調節性プロテアーゼにより選択的に切断可能であるＪへのペプチド結合を有するペプチド部分で構成され、この細胞内プロテアーゼまたは調節性プロテアーゼは、正常細胞と比較して、標的とされる異常細胞もしくは他の望ましくない細胞に対してより特異的であってもなくてもよく、または正常細胞と比較して、標的とされる異常細胞もしくは他の望ましくない細胞によりさらに多量に排出されるプロテアーゼによる選択的切断が可能であるか、またはジスルフィド交換を介してグルタチオンにより切断可能であるジスルフィド部分で構成されるか、またはその構造が式Ｉの構造に対応する式１のＬＤＣに組み込まれた場合、血清の生理学的ｐＨと比較して、リソソーム内に存在するより低いｐＨ条件下（すなわち、より酸性の条件下）で加水分解にさらに反応性があるヒドラゾン部分で構成され、Ｑ２のＷ’－Ｅは、細胞内に位置するグリコシダーゼにより切断可能なグリコシド結合を提供し、このグリコシダーゼは、正常細胞と比較して、標的とされる異常細胞もしくは他の望ましくない細胞に対してより特異的であってもなくてもよく、またはその構造が式Ｉの構造に対応する式１のＬＤＣに組み込まれた場合、正常細胞と比較して、標的とされる異常細胞もしくは他の望ましくない細胞によりさらに多量に排出されたグリコシダーゼにより選択的切断が可能であり、下付き文字ｗは０または１であり、したがってＷは、ｗが０の場合不在であるか、またはｗが１の場合存在し、ｗ’は０または１であり、Ｗ’－Ｅは、ｗ’が０の場合不在であるか、またはｗ’が１の場合存在し、ｗ＋ｗ’は１であり（すなわち、Ｗ、Ｗ’のうちのうちの１つのみが存在する）、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は＝Ｎ－または＝Ｃ（Ｒ２４）－であり、Ｒ２４は水素またはアルキル、アルケニルもしくはアルキニル（任意選択で置換されている）、またはハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、もしくは他の電子求引基、電子供与基、－Ｑ２、または－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－Ｄ＋であり、ｗが１の場合、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３のうちの少なくとも１つは＝Ｃ（Ｒ２４）－であり、ｗ’が１の場合、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３のうちの少なくとも２つは＝Ｃ（Ｒ２４）－であるが、ただし、ｗが１の場合、Ｑ２は不在であり、１つのみのＲ２４が－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－Ｄ＋であり、したがって－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－Ｄ＋は、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３のうちの１つに、その可変基が＝Ｃ（Ｒ２４）－の場合に結合しており、Ｑ１－Ｊ－および－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－Ｄ＋置換基は、互いにオルトまたはパラにあるものとし、ただし、ｗ’が１の場合、１つのみのＲ２４が－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－Ｄ＋であり、したがって－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－Ｄ＋は、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３のうちの１つに、その可変基が＝Ｃ（Ｒ２４）－の場合に結合しており、１つのみの他のＲ２４がＱ２であり、したがってＱ２は、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３のうちの別の１つに、その可変基が＝Ｃ（Ｒ２４）－の場合に結合しており、Ｑ２および－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－Ｄ＋置換基は、互いにオルトまたはパラであり、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、アルキル、アルケニルもしくはアルキニル（任意選択で置換されている）、またはアリールもしくはヘテロアリール（任意選択で置換されている）であり、Ｒ’は水素であるか、またはハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮもしくは他の電子求引基であるか、または電子供与基であり、ＥおよびＪは、独立して、－Ｏ－、－Ｓ－または－Ｎ（Ｒ３３）－であり、Ｒ３３は、水素または任意選択で置換されているアルキルであり、Ｄ＋は、４級化第３級アミン含有薬物Ｄの構造を表し、前記細胞内プロテアーゼまたは調節性プロテアーゼ切断、ジスルフィド交換、酸加水分解またはグリコシダーゼ切断は、前記ＬＤＣからのＤ＋からのＤの排出をもたらす）。
２Ａ．Ｌｂ’が、以下のうちの１つの構造を有する、実施形態１Ａに記載の化合物
Figure 0007539939000181
（式中、Ｒは、水素またはＣ１～Ｃ６の任意選択で置換されているアルキルであり、Ｔは－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－Ｏ－メシルまたは－Ｏ－トシルであり、Ｕは、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－Ｏ－Ｎ－スクシンイミド、－Ｏ－（４－ニトロフェニル）、－Ｏ－ペンタフルオロフェニル、－Ｏ－テトラフルオロフェニルまたは－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ５７であり、Ｘ２はＣ１～１０アルキレン、Ｃ３～Ｃ８炭素環、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－アリーレン－、Ｃ１～Ｃ１０アルキレン－アリーレン、－アリーレン－Ｃ１～Ｃ１０アルキレン、－Ｃ１～Ｃ１０アルキレン－（Ｃ３～Ｃ６炭素環）－、－（Ｃ３～Ｃ８炭素環）－Ｃ１～Ｃ１０アルキレン－、Ｃ３～Ｃ８複素環、－Ｃ１～Ｃ１０アルキレン－（Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロ）－、－Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロ）－Ｃ１～Ｃ１０アルキレン、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｕ、または－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｕ－ＣＨ２－であり、ｕは、１～１０の範囲の整数であり、Ｒ５７はＣ１～Ｃ６アルキルまたはアリールである）。
３Ａ．前記化合物が式ＩＩａまたは式ＩＩｂの構造を有する、実施形態２Ａに記載の化合物：
Figure 0007539939000182
Figure 0007539939000183
（式中、Ａはストレッチャー単位であり、下付き文字ａは１であり、下付き文字ｗは１であり、下付き文字ｗ’は１であり、Ｒは水素またはメチルであり、ＥおよびＪは、独立して、－Ｏ－、または－Ｎ（Ｒ３３）－（式中、Ｒ３３は水素または任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキルである）であり、下付き文字ｗは１であり、式ＩＩａのＷはペプチド部分（すなわち、Ｗは２つまたはそれ超、好ましくは２～４つのアミノ酸サブユニットのものである）であり、Ｊへのペプチド結合は、血清プロテアーゼと比較して、調節性プロテアーゼまたはリソソームプロテアーゼにより選択的に切断可能であり、式ＩＩｂのＷ’はグリコシド結合した炭水化物であり、Ｗ’－Ｅの中のＥへのグリコシド結合はリソソームグリコシダーゼまたは細胞内グリコシダーゼにより切断可能であり、Ｒ８は水素であり、Ｒ９は水素、任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキルまたは任意選択で置換されているフェニルである）。好ましくは、式ＩＩａのペプチドＷは－Ｗ１－Ｗ２－であり、Ｗ１およびＷ２は、Ｗのアミノ酸サブユニットであり、これが一緒になって、カテプシンなどのシステインプロテアーゼのための認識部位を提供する。
式ＩＩａまたは式ＩＩｂの一部の実施形態では、－Ａ－は－Ｂ（ＳＡ）－であり、Ｂ（ＳＡ）は可溶化剤（ＳＡ）で置換されている、分枝単位（Ｂ）である。式ＩＩａまたは式ＩＩｂのＡの他の実施形態では、－Ａ－は分枝単位で構成されない。式ＩＩａまたは式ＩＩａの一部の実施形態では－Ａ－は－Ａ１－ＡＯ－であり、Ａ１またはＡＯは－Ｂ（ＳＡ）－である。式ＩＩａまたは式ＩＩｂの他の実施形態では、Ａは分枝単位で構成されない。式ＩＩａまたはＩＩｂのまた他の実施形態では、可溶化剤は－Ａ－中に存在しない。
４Ａ．式ＩＩａの化合物が式ＩＩＩａまたは式ＩＩＩｂの構造を有する、実施形態３Ａに記載の化合物：
Figure 0007539939000184
（式中、下付き文字ｗは１であり、下付き文字ｗ’は１であり、ＡｏはＡの任意選択のサブユニットであり、－［Ｃ（Ｒｂ１）（Ｒｂ１）］ｍ－［ＨＥ］－部分は、Ａｏが不在の場合Ａであり、Ａｏが存在し、したがってＡがＡ１－Ａｏとなる場合、Ａ１であり、ＲおよびＲａ２は、独立して、水素またはメチルであり、Ｒａ１は水素、メチル、エチルまたは塩基性単位（ＢＵ）であり、ＨＥは任意選択の加水分解促進剤単位であり、ｍは０～６の範囲の整数であり、各Ｒｂ１は、独立して、水素、任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換されているアリールまたは任意選択で置換されているヘテロアリールであるか、あるいは２つのＲｂ１は、それらが結合している炭素（複数可）と一緒になって、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルを規定するか、あるいは１つのＲｂ１およびＨＥは、それらが結合している炭素と一緒になって、５員もしくは６員のシクロアルキルまたは５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを規定し、他方のＲｂ１は、水素、任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換されているアリールまたは任意選択で置換されているヘテロアリールであり、ＢＵは、－［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ１）］－［Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２）］ｎ－Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）の構造（式中、ｎは０、１、２または３であり、各Ｒ１は、独立して、水素もしくは低級アルキルであるか、または２つのＲ１は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルを構成し、各Ｒ２は、独立して、水素、任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換されているアリールもしくは任意選択で置換されているヘテロアリールであるか、または２つのＲ２は、それらが結合している炭素（複数可）および間にある任意の炭素と一緒になって、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルを構成するか、または１つのＲ１および１つのＲ２は、それらが結合している炭素および間にある任意の炭素と一緒になって、５員もしくは６員のシクロアルキルを構成し、残りのＲ１およびＲ２は定義されている通りであり、Ｒ２２およびＲ２３は、独立して、水素もしくは任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであるか、またはそれらが結合している窒素と一緒になって、５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを構成する）を有し、Ｒ８は水素であり、Ｒ９は水素またはＣ１～Ｃ６ア
ルキルである）。
式ＩＩＩａまたは式ＩＩＩｂの一部の実施形態では、ＡＯは存在する。それらの実施形態の一部では、－ＡＯ－は－Ｂ（ＳＡ）－であり、Ｂ（ＳＡ）は、可溶化剤（ＳＡ）で置換されている分枝単位（Ｂ）である。式ＩＩＩａまたは式ＩＩＩｂの他の実施形態では、－ＡＯ－は存在するが、－Ｂ（ＳＡ）－ではないか、または可溶化剤で構成されない。
４Ａ．式Ｉの化合物が式ＩＶａまたは式ＩＶｂの構造を有する実施形態２Ａに記載の化合物：
Figure 0007539939000185
（式中、式ＩＶａの中で、Ｖ、Ｚ１またはＺ２のうちの１つは＝Ｃ（Ｒ２４）－であり、Ｒ２４は、水素または電子供与基であり、他のＶ、Ｚ１またはＺ２は、＝ＣＨ２－または＝Ｎ－であり、Ｒ’は、水素または電子供与基であるか、あるいは式ＩＶｂの中で、ＶおよびＺ３は、＝Ｃ（Ｒ２４）－であり、一方のＲ２４は水素であり、他方のＲ２４は水素、電子供与基もしくは電子求引基であるか、またはＶおよびＺ３は、独立して、＝ＣＨ２－もしくは＝Ｎ－であり、Ｒ’は、水素もしくは電子求引基であり、Ｅは、－Ｏ－もしくは－ＮＨ－であり、Ｊは－Ｎ（Ｒ３３）であり、Ｒ３３は水素もしくはメチルであり、Ｒ３４はベンジル、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３であるか、または
Figure 0007539939000186
の構造を有し、Ｒ３５は、メチル、－（ＣＨ２）４－ＮＨ２、－（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、－（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、または－（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈであり、Ｒ４５は－ＣＨ２ＯＨまたは－ＣＯ２Ｈである）。
他の実施形態では、式ＩＶｂの中の炭水化物部分は、別の炭水化物部分で置き換えられており、その部分へのグリコシド結合はグリコシダーゼにより切断可能である。
一部の実施形態では、式ＩＶａの－Ａ－は－Ｂ（ＳＡ）－であるか、またはＡ１－ＡＯ－であり、Ａ１またはＡＯは－Ｂ（ＳＡ）－であり、Ｂ（ＳＡ）は可溶化剤（ＳＡ）置換基を有する分枝単位（Ｂ）である。式ＩＶｂの一部の実施形態では、Ａ１またはＡＯは－Ｂ（ＳＡ）－である。式ＩＶａまたは式ＩＶｂの他の実施形態では、－Ａ－、Ａ１およびＡＯのいずれも－Ｂ（ＳＡ）－ではなく、または式ＩＶａの中の－Ａ－もしくは式ＩＶｂの中の－Ａ１－ＡＯ－は可溶化剤で構成されない。
５Ａ．式ＩＶａまたは式ＩＶｂの化合物が式Ｖａまたは式Ｖｂの構造を有する実施形態４Ａに記載の化合物：
Figure 0007539939000187
Figure 0007539939000188
（式中、ＡｏはＡの任意選択のサブユニットであり、－［Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｂ）］ｍ－［Ｈ
Ｅ］－部分は、Ａｏが不在の場合、Ａであり、Ａｏが存在し、したがってＡがＡ１－Ａｏとなる場合、Ａ１であり、Ｒは－Ｈであり、Ｒは水素であり、Ｒａ１は水素またはＢＵであり、ＢＵは－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）の構造（式中、Ｒ２２およびＲ２３は、独立して、水素、メチルもしくはエチルであるか、またはこれらの両方が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを構成する）を有し、Ｒａ２は水素であり、ｍは１～５の範囲の整数であり、Ｒｂ１は、独立して、水素または任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであり、ＨＥは不在または－Ｃ（＝Ｏ）－であり、Ｒ４５は－ＣＯ２Ｈであり、Ｅは－Ｏ－であり、Ｊは－ＮＨ－であり、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３はそれぞれ＝ＣＨ２－であり、Ｒ８は水素であり、Ｒ９は水素またはメチルである）。
他の実施形態では、式Ｖｂの中の炭水化物部分は、別の炭水化物部分で置き換えられており、その部分へのグリコシド結合はグリコシダーゼにより切断可能である。
式Ｖａまたは式Ｖｂの一部の実施形態では、ＡＯは－Ｂ（ＳＡ）－である。式ＩＶａまたは式ＩＶｂの他の実施形態では、ＡＯは－Ｂ（ＳＡ）－ではなく、または可溶化剤で構成されない。
６Ａ．式Ｖｂの中のＡｏが、
Figure 0007539939000189
（式中、いずれかの構造のＣ末端カルボニル部分への波線は、Ｊへの結合点を表し、いずれかの構造のＮ末端アミノ部分への波線は、Ａ１のカルボニル含有官能基への結合点を表し、ＫおよびＬは、独立して、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳであるが、ただし、ＫまたはＬがＯまたはＳの場合、Ｋに対するＲ４１およびＲ４２またはＬに対するＲ４３およびＲ４４は不在であり、ＫまたはＬがＮの場合、Ｋに対するＲ４１、Ｒ４２のうちの１つまたはＬに対するＲ４３、Ｒ４４のうちの１つは不在であるものとし、ただし、２つの隣接するＬがＮ、Ｏ、またはＳとして独立して選択されないものとし、ｑは０～１２の範囲の整数であり、ｒは１～１２の範囲の整数であり、Ｇは水素、任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＯＲＧ、－ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＲＧ（ＲＧは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、アリールもしくはヘテロアリール（任意選択で置換されている）である）、またはＲＰＲ（ＲＰＲは適切な保護である）、－ＮＨ２、または－Ｎ（ＲＧ）（ＲＧ）であり、独立して選択されるＲＧは、以前定義された通りであるか、または両方のＲＧは、それらが結合している窒素と一緒になって、５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを構成するか、またはＲＰＲとしての両方のＲＧが一緒になって適切な保護基を形成し、Ｒ３８は水素または任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ３９～Ｒ４４は、独立して、水素、任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキル（任意選択で置換されている）、もしくは任意選択で置換されているヘテロアリールであるか、またはＲ３９、Ｒ４０の両方は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルを構成するか、またはＲ４１、Ｒ４２は、ＫがＣの場合、それらが結合しているＫと一緒になって、またはＲ４３、Ｒ４４は、ＬがＣの場合、それらが結合しているＬと一緒になって、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルを構成するか、またはＲ４０とＲ４１、またはＲ４０とＲ４３、またはＲ４１とＲ４３は、それらが結合している炭素またはヘテロ原子ならびにこれらの炭素および／またはヘテロ原子の間にある原子と一緒になって、５員もしくは６員のシクロア
ルキルまたはヘテロシクロアルキルを構成する）の構造を有するか、あるいは式Ｖｂの中のＡｏがアルファ－アミノ酸、ベータ－アミノ酸または他のアミン含有酸に対応する構造を有する、実施形態５Ａに記載の化合物。
一部の実施形態ではＡＯは可溶化剤置換基を有する分枝単位である（すなわち－ＡＯ－は－Ｂ（ＳＡ）－である）。これらの事例において、Ｇは可溶化剤（ＳＡ）で構成され、好ましくはＤ－アミノ酸またはＬ－アミノ酸の側鎖がそのＳＡで置換されており、残りの可変基は定義されている通りである。
８Ａ．ＡＯが、
Figure 0007539939000190
（式中、Ｘ３は不在であるか、またはＸ２であり、Ｘ２は実施形態２Ａにおいて定義されている通りであり、Ｒａはリシン、アスパラギン酸またはグルタミン酸の側鎖である）の構造を有する、実施形態６Ａに記載の化合物。
９Ａ．Ａｏが、
Figure 0007539939000191
（式中、Ｒ４６ＡおよびＲ４６Ｂは、独立して、ＨもしくはＣ１～Ｃ６アルキル（好ましくはメチル）であるか、またはそれらが結合している窒素と一緒になって、５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを構成するか、またはＲ４６ＡおよびＲ４６Ｂの一方は、水素もしくはＣ１～Ｃ６アルキルであり、他方は可溶化剤であり、好ましくはアミド官能基を介して窒素ヘテロ原子に結合している）の構造を有する、実施形態７Ａまたは８Ａに記載の化合物。好ましい実施形態では、Ｒ４６ＡおよびＲ４６Ｂのそれぞれは水素またはメチルである。他の好ましい実施形態では、Ｒ４６ＡおよびＲ４６Ｂの一方は水素であり、他方は可溶化剤であり、好ましくはアミド官能基を介して窒素ヘテロ原子に結合している。
１０Ａ．ＡＯが、可溶化剤での置換を有する分枝単位である、実施形態１Ａ～６Ａのいずれか１つに記載の化合物。
１１Ａ．ＡＯが、リシン、好ましくはＬ－リシンであり、そのε－アミノ基において可溶化剤で任意選択で置換されている、実施形態１Ａ～９Ａのいずれか１つに記載の化合物。
１Ｂ．実施形態２Ａの化合物を、反応性スルフヒドリル、アミノまたはアルデヒド部分を有する抗体と適切な条件下で接触させることによって、反応性部分と、式１の化合物のＬｂ’部分との縮合を生じさせ、この時点で、Ｌｂ’が、Ｌｂに変換されることにより得られる、抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）組成物であり、前記縮合からのＡＤＣ組成物を
表す構造内のＡｂ－Ｌｂ－部分は、以下のうちの１つの構造を有する：
Figure 0007539939000192
（式中、示された（＃）原子は、抗体の反応性部分から誘導され、Ｘ２は、実施形態２Ａで定義されている通りであり、
Ａｂは、標的化抗体由来の抗体リガンド単位である）。
２Ｂ．反応性抗体部分が、溶媒のアクセス可能な位置において抗体の重鎖定常領域へシステイン残基を遺伝子操作することにより、または抗体のヒンジジスルフィド部分の選択的還元に適切な条件下で抗体をジスルフィド還元剤と接触させることにより、得られるシステインスルフヒドリルである、実施形態１Ｂに記載のＡＤＣ組成物。
３Ｂ．前記組成物が、Ａｂ－Ｓ－式１またはＡｂ－Ｓ－式２の構造で表される実施形態２Ｂに記載のＡＤＣ組成物：
Figure 0007539939000193
（式中、下付き文字ａは１であり、下付き文字ｗは１であり、下付き文字ｗ’は１であり、下付き文字ｙは１であり（すなわち、ストレッチャー、切断およびスペーサー単位は存在する）、下付き文字ｐ’は１～８の範囲であり、可変基は、実施形態１Ａと同様に定義され、Ｄ＋は４級化第３級アミン含有薬物の構造を表す）。
４Ｂ．前記組成物が、Ａｂ－Ｓ－式５またはＡｂ－Ｓ－式１１の構造で表される、実施形態３Ｂに記載のＡＤＣ組成物：
Figure 0007539939000194
Figure 0007539939000195
（式中、Ａｂ－Ｓ－式５およびＡｂ－Ｓ－式１１の可変基は、実施形態４Ａまたは実施形態１２Ａにおいてそれぞれ定義されている通りである）。
Ａｂ－Ｓ－式５またはＡｂ－Ｓ－式１１の一部の実施形態では、ＡＯは不在である。Ａｂ－Ｓ－式５またはＡｂ－Ｓ－式１１の他の実施形態では、ＡＯは存在する。Ａｂ－Ｓ－式５またはＡｂ－Ｓ－式１１の他の実施形態では、ＡＯは、存在する場合、－Ｂ（ＳＡ）－であり、Ｂ（ＳＡ）は、可溶化剤（ＳＡ）置換基を有する分枝単位（Ｂ）である。Ａｂ－Ｓ－式５またはＡｂ－Ｓ－式１１の他の実施形態では、ＡＯは－Ｂ（ＳＡ）－ではない、または可溶化剤で構成されない。
他の実施形態では、炭水化物部分は、別の炭水化物部分で置き換えられ、その部分へのグリコシド結合はグリコシダーゼにより切断可能である。
５Ｂ．前記組成物が、Ａｂ－Ｓ－式９またはＡｂ－Ｓ－式１２の構造で表される実施形態３Ｂに記載のＡＤＣ組成物：
Figure 0007539939000196
Figure 0007539939000197
（式中、イミド窒素に対する炭素αはＢＵで置換されているか、またはそうでなければ、水素で置換されており、Ａｂ－Ｓ－式９およびＡｂ－Ｓ－式１２の可変基は、実施形態８Ａまたは実施形態１２Ａとそれぞれ同様に定義される）。
Ａｂ－Ｓ－式９またはＡｂ－Ｓ－式１２の一部の実施形態では、ＡＯは不在である。Ａｂ－Ｓ－式９またはＡｂ－Ｓ－式１２の他の実施形態では、ＡＯは存在する。Ａｂ－Ｓ－式９またはＡｂ－Ｓ－式１２の他の実施形態では、ＡＯは、存在する場合、－Ｂ（ＳＡ）－であり、Ｂ（ＳＡ）は、可溶化剤（ＳＡ）置換基を有する分枝単位（Ｂ）である。Ａｂ－Ｓ－式５またはＡｂ－Ｓ－式１１の他の実施形態では、ＡＯは－Ｂ（ＳＡ）－ではなく、または可溶化剤で構成されない。
６Ｂ．ＢＵが不在であり、括弧内の水素で置き換えられているか、または－［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ１）］－［Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２）］ｎ－Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）の構造（式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２２およびＲ２３は実施形態２Ａと同様に定義される）を有する、実施形態５Ｂに記載のＡＤＣ組成物。
７Ｂ．前記組成物が、Ａｂ－Ｓ－式１３またはＡｂ－Ｓ－式１４の構造で表される、実施形態５Ｂに記載のＡＤＣ組成物：
Figure 0007539939000198
Figure 0007539939000199
（式中、ＢＵが存在する場合、ＡＤＣ組成物のそれぞれのコンジュゲートが、ｐ’が出現するたびに、星印で示された（＊）位置において、１０％以下の反対の立体異性体を有し、
ＢＵは、存在する場合、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）であり、Ｒ２２およびＲ２３のうちの一方は－Ｈであり、他方は水素またはＣ１～Ｃ６アルキルである）。
８Ｂ．ＢＵが不在であり（すなわち、括弧内の水素で置き換えられている）、－［Ｃ（Ｒｂ１）（Ｒｂ１）］ｍ－が－（ＣＨ２）４－である、実施形態５Ｂに記載のＡＤＣ組成物。
９Ｂ．ＢＵが－ＣＨ２ＮＨ２であり、ｍが０である、実施形態５Ｂに記載のＡＤＣ組成物。
１０Ｂ．Ａｂが、哺乳動物細胞の表面の抗原を標的とする標的化抗体由来のものである、実施形態１Ｂ～９Ｂのいずれか１つに記載のＡＤＣ組成物。
１１Ｂ．Ａｂが、細菌上の抗原に結合しない標的化抗体由来のものである、実施形態１Ｂ～９Ｂのいずれか１つに記載のＡＤＣ組成物。
１２Ｂ．Ａｂが、細菌性多糖に結合しない標的化抗体由来のものである、実施形態１Ｂ～９Ｂのいずれか１つに記載のＡＤＣ組成物。
１３Ｂ．Ａｂが、細胞壁テイコ酸に結合しない、標的化抗体由来のものである、実施形態１Ｂ～９Ｂのいずれか１つに記載のＡＤＣ組成物。
１４Ｂ．Ｄ＋が、構造において抗生剤に対応しない、実施形態１Ｂ～９Ｂのいずれか１つに記載のＡＤＣ組成物。
１５Ｂ．Ｄ＋が細菌感染症の処置に使用されるものに構造において対応しない、実施形態１Ｂ～９Ｂのいずれか１つに記載のＡＤＣ組成物。
１６Ｂ．Ｄ＋が、第３級アミン官能基を有する、またはその官能基を有するように修飾可能な、がんの処置において有用な化学化合物である、実施形態１Ｂ～９Ｂのいずれか１つに記載のＡＤＣ組成物。
１８Ｂ．Ｄ＋が第３級アミン官能基を有する、またはその官能基を有するように修飾可能な、自己免疫疾患の処置において有用な化学化合物である、実施形態１Ｂ～９Ｂのいずれか１つに記載のＡＤＣ組成物。
１Ｃ．式１の構造：
Figure 0007539939000200
（式中、「リガンド」は、標的部分に選択的に結合する標的化部分に由来するリガンド単位であり、Ｌｂはリガンド共有結合部分であり、Ｑ１はＡａ－Ｗｗであり、Ａは、下付き文字ａが、Ａが不在の場合０であるか、またはＡが存在する場合１であるような任意選択のストレッチャー単位であり、任意選択で２、３または４つのサブユニットで構成され、Ｑ２はＷ’ｗ’－Ｅ－であり、Ｑ２は、存在する場合、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２またはＺ３に結合しており、ＷｗおよびＷ’ ｗ’は切断可能単位であり、Ｑ１のＷｗは、血清プロテアーゼと比較して、細胞内プロテアーゼまたは調節性プロテアーゼにより選択的に切断可能であり、細胞内プロテアーゼまたは調節性プロテアーゼは、正常細胞と比較して、標的とされる異常細胞もしくは他の望ましくない細胞に対してより特異的であってもなくてもよく、または正常細胞と比較して、標的とされる異常細胞もしくは他の望ましくない細胞によりさらに多量に排出されるプロテアーゼにより、またはジスルフィド交換を介してグルタチオンにより選択的に切断可能であり、または生理学的血清ｐＨと比較して、リソソーム内に存在するより低いｐＨ条件下で加水分解に対してさらに反応性があり、Ｑ２のＷ’－Ｅは、細胞内に位置するグリコシダーゼにより選択的に切断可能なグリコシド結合を提供し、グリコシダーゼは、正常細胞と比較して、標的とされる異常細胞もしくは他の望ましくない細胞に対してより特異的であってもなくてもよく、または正常細胞と比較して、標的とされる異常細胞もしくは他の望ましくない細胞によりさらに多量に排出されたグリコシダーゼにより選択的切断が可能であり、下付き文字ｗは０または１であり、したがってＷは、ｗが０の場合不在であるか、またはｗが１の場合存在し、ｗ’は０または１であり、Ｗ’－Ｅは、ｗ’が０の場合不在であるか、またはｗ’が１の場合存在し、ｗ＋ｗ’は１であり（すなわち、Ｗ、Ｗ’のうちのうちの１つのみが存在する）、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、＝Ｎ－または＝Ｃ（Ｒ２４）－（式中、Ｒ２４は水素またはアルキル、アルケニルもしくはアルキニル（任意選択で置換されている）、またはハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮもしくは他の電子求引基、電子供与基、－Ｑ２、または－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－Ｄ＋である）であり、ｗが１の場合、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３のうちの少なくとも１つは、＝Ｃ（Ｒ２４）－であり、ｗ’が１の場合、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３のうちの少なくとも２つは＝Ｃ（Ｒ２４）－であるが、ただし、ｗが１の場合、Ｑ２は不在であり、１つのみのＲ２４が－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－Ｄ＋であり、したがって－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－Ｄ＋は、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３のうちの１つに、その可変基が＝Ｃ（Ｒ２４）－の場合に結合しており、Ｑ１－Ｊ－および－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－Ｄ＋置換基は互いににオルトまたはパラにあるものとし、ただし、ｗ’が１の場合、１つのみのＲ２４が－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－Ｄ＋であり、したがって－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－Ｄ＋は、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３のうちの１つに、その可変基が＝Ｃ（Ｒ２４）－の場合に結合しており、１つのみの他のＲ２４がＱ２であり、したがってＱ２は、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３のうちの別の１つに、その可変基が＝Ｃ（Ｒ２４）－の場合に結合しており、Ｑ２および－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－Ｄ
＋置換基は互いにオルトまたはパラであり、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、アルキル、アルケニルもしくはアルキニル（任意選択で置換されている）、またはアリールもしくはヘテロアリール（任意選択で置換されている）であり、ＥおよびＪは、独立して、－Ｏ－、－Ｓ－または－Ｎ（Ｒ３３）－（式中、Ｒ３３は水素または任意選択で置換されているアルキルである）であり、Ｒ’は水素であるか、またはハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮもしくは他の電子求引基、または電子供与基であり、Ｄ＋は、４級化第３級アミン含有薬物Ｄの構造を表し、ｐは、１～２４の範囲の数を有する平均薬物付加数である）で表されるリガンド薬物コンジュゲート（ＬＤＣ）組成物であって、前記プロテアーゼ切断、ジスルフィド交換、酸加水分解またはグリコシダーゼ切断が、ＬＤＣ組成物のＬＤＣからのＤの排出をもたらす、リガンド薬物コンジュゲート（ＬＤＣ）組成物。
２Ｃ．－Ｄ＋が４級化アウリスタチン薬物単位である、実施形態１Ｃに記載のＬＤＣ組成物。
３Ｃ．－Ｄ＋がＤＥ’またはＤＦ’の構造を有する、実施形態１Ｃに記載のＬＤＣ組成物
Figure 0007539939000201
（式中、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｃ１～Ｃ８アルキルであり、Ｒ１２は、水素、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、アリール、－Ｘ１－アリール、－Ｘ１－（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、Ｃ３～Ｃ８複素環または－Ｘ１－（Ｃ３～Ｃ８複素環）であり、Ｒ１３は、水素、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、アリール、－Ｘ１－アリール、－Ｘ１－（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、Ｃ３～Ｃ８複素環および－Ｘ１－（Ｃ３～Ｃ８複素環）であり、Ｒ１４は水素もしくはメチルであるか、またはＲ１３およびＲ１４は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルを構成し、Ｒ１５は水素またはＣ１～Ｃ８アルキルであり、Ｒ１６は、水素、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、アリール、－Ｘ１－アリール、－Ｘ１－（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、Ｃ３～Ｃ８複素環および－Ｘ１－（Ｃ３～Ｃ８複素環）であり、Ｒ１７は、独立して、水素、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルおよびＯ－（Ｃ１～Ｃ８アルキル）であり、Ｒ１８は、独立して、水素またはＣ１～Ｃ８アルキルであり、Ｒ１９は、－Ｃ（Ｒ１９Ａ）２－Ｃ（Ｒ１９Ａ）２－アリール、－Ｃ（Ｒ１９Ａ）２－Ｃ（Ｒ１９Ａ）２－（Ｃ３～Ｃ８複素環）または－Ｃ（Ｒ１９Ａ）２－Ｃ（Ｒ１９Ａ）２－（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）であり、Ｒ２１は、アリールまたはＣ３～Ｃ８複素環であり、Ｒ１９Ａは、水素、Ｃ１～Ｃ８アルキルまたは－ＯＨであり、Ｒ２０は、水素、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、アリール、Ｃ３～Ｃ８複素環、－（Ｒ４７Ｏ）ｍ－Ｒ４８、および－（Ｒ４７Ｏ）ｍ－ＣＨ（Ｒ４９）２であり、ｍは１～１０００の範囲の整数であり、Ｒ４７はＣ２～Ｃ８アルキルであり、Ｒ４８は、水素またはＣ１～Ｃ８アルキルであり、Ｒ４９は、独立して、－ＣＯＯＨ、－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（Ｒ５０）２、－（ＣＨ２）ｎ－ＳＯ３Ｈ、または－（ＣＨ２）ｎ－ＳＯ３－Ｃ１～Ｃ８アルキルであり
、Ｒ５０は、独立して、Ｃ１～Ｃ８アルキル、または－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨであり、ＺはＯ、Ｓ、ＮＨ、またはＮＲ４６であり、Ｒ４６はＣ１～Ｃ８アルキルであり、Ｘ１はＣ１～Ｃ１０アルキレンであり、ｎは０～６の範囲の整数であり、Ｎ＋への波線は、式１の構造の残りの部分へのＤ＋の共有結合を示す）。
４Ｃ．式１の組成物が、
Figure 0007539939000202
（式中、Ｒ３４はイソプロピルであり、Ｒ３５は－ＣＨ３または－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２であり、ｐは１～２４の範囲の数である）の構造で表される、実施形態１Ｃに記載のＬＤＣ組成物。好ましくはｐは、１～８の範囲である。
５Ｃ．式１の組成物の各ＬＤＣが、
Figure 0007539939000203
（式中、Ａｂは、標的化抗体由来の抗体リガンド単位であり、Ａｂ－Ｓ－部分はＭ３カルボン酸に対する炭素αまたはβに結合しており、Ｒ３４はイソプロピルであり、Ｒ３５は－ＣＨ３または－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２であり、ｐ’は１～２４の整数である）の構造で表される実施形態１Ｃに記載のＬＤＣ組成物。好ましい実施形態では、ｐ’は１～８の整数である。
６Ｃ．式１の組成物が、
Figure 0007539939000204
の構造で表される、実施形態４Ｃに記載のＬＤＣ組成物。
７Ｃ．式１の組成物の各ＬＤＣが、
Figure 0007539939000205
（式中、Ａｂ－Ｓ－部分は、Ｍ３カルボン酸に対する炭素αまたはβに結合している）の構造で表される、実施形態５Ｃに記載のＬＤＣ組成物。
８Ｃ．式１の組成物が、
Figure 0007539939000206
（式中、ｐは、１～２４の範囲の数である）の構造で表される、実施形態１Ｃに記載のＬＤＣ組成物。好ましい実施形態では、ｐは１～２４の範囲の数である。好ましい実施形態では、ｐは、１～８の範囲の数である。
９Ｃ．式１の組成物の各ＬＤＣが、
Figure 0007539939000207
（式中、Ａｂ－Ｓ－部分は、Ｍ３カルボン酸に対する炭素αまたはβに結合しており、ｐ’は１～２４の範囲の整数である）の構造で表される、実施形態１Ｃに記載のＬＤＣ組成物。好ましい実施形態では、ｐ’は１～８の整数である。
１０Ｃ．式１の組成物が、
Figure 0007539939000208
の構造で表される、実施形態８Ｃに記載のＬＤＣ組成物。
１１Ｃ．式１の組成物の各ＬＤＣが、
Figure 0007539939000209
（式中、Ａｂ－Ｓ－部分は、Ｍ３カルボン酸に対する炭素αまたはβに結合している）の構造で表される、実施形態９Ｃに記載のＬＤＣ組成物。
１２Ｃ．－Ｄ＋が、４級化チューブリシン薬物単位である、実施形態１Ｃに記載のＬＤＣ組成物。
１３Ｃ．－Ｄ＋が、式ＤＧ－１ ’または式ＤＨ－１’の構造を有する、実施形態１Ｃに記載のＬＤＣ組成物：
Figure 0007539939000210
（式中、丸は５員の窒素ヘテロアリールを表し、そのヘテロアリールに対する示された必要とされる置換基は互いに１，３－の関係にあり、残りの位置に任意選択の置換を有し、Ｒ２Ａは水素もしくは任意選択で置換されているアルキルであるか、またはＲ２Ａは、それが結合している酸素原子と共に－ＯＨ以外のＯ連結置換基を規定し、
Ｒ３は、水素または任意選択で置換されているアルキルであり、Ｒ４、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５およびＲ６は、任意選択で置換されているアルキル（独立して選択される）であり、Ｒ７Ａは、任意選択で置換されているアリールまたは任意選択で置換されているヘテロアリールであり、Ｒ８Ａは、水素または任意選択で置換されているアルキルであり、ｍは０または１であり、Ｎ＋への波線は、式１構造の残りの部分へのＤ＋の共有結合を示す）。
１４Ｃ．式１の組成物が、
Figure 0007539939000211
（式中、Ｒ３４はイソプロピルであり、Ｒ３５は－ＣＨ３または－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２であり、Ｒ７Ｂは水素または－ＯＨであり、Ｒ２Ａは低級アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２Ｂまたは－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２Ｂであり、Ｒ２Ｂは低級アルキルであり、ｐは１～２４の範囲の数である）の構造で表される、実施形態１Ｃに記載のＬＤＣ組成物。好ましい実施形態では、ｐは１～８の範囲の数である。
１５Ｃ．式１の組成物が、
Figure 0007539939000212
（式中、Ｒ７Ｂは水素または－ＯＨであり、Ｒ２Ａは、低級アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２Ｂまたは－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２Ｂであり、Ｒ２Ｂは低級アルキルであり、ｐは１～２４の範囲の数である）の構造で表される、実施形態１Ｃに記載のＬＤＣ組成物。好ましい実施形態では、ｐは１～８の範囲の数である。
１６Ｃ．式１の組成物が、
Figure 0007539939000213
の構造で表される、実施形態１４Ｃに記載のＬＤＣ組成物。
１７Ｃ．式１の組成物が、
Figure 0007539939000214
の構造で表される、実施形態１５Ｃに記載のＬＤＣ組成物。
１８Ｃ．式１の組成物の各ＬＤＣが、
Figure 0007539939000215
（式中、Ａｂ－Ｓ－部分は、カルボン酸に対する炭素αまたはβに結合しており、
Ｒ３４はイソプロピルであり、Ｒ３５は－ＣＨ３または－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２であり、Ｒ７Ｂは水素または－ＯＨであり、Ｒ２Ａは低級アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２Ｂまたは－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２Ｂであり、Ｒ２Ｂは低級アルキルであり、ｐ’は１～２４の整数である）の構造で表される、実施形態１Ｃに記載のＬＤＣ組成物。好ましい実施形態では、ｐ’は１～８の整数である。
１９Ｃ．式１の組成物の各ＬＤＣが、
Figure 0007539939000216
（式中、Ａｂ－Ｓ－部分は、Ｍ３カルボン酸に対する炭素αまたはβに結合し、Ｒ７Ｂは、水素または－ＯＨであり、Ｒ２Ａは低級アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２Ｂまたは－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２Ｂであり、Ｒ２Ｂは低級アルキルであり、ｐ’は１～２４の整数である）の構造で表される、実施形態１Ｃに記載のＬＤＣ組成物。好ましい実施形態では、ｐ’は１
～８の整数である。
２０Ｃ．式１の組成物の各ＬＤＣが、
Figure 0007539939000217
の構造で表される、実施形態１８Ｃに記載のＬＤＣ組成物。
２１Ｃ．その組成物の各ＬＤＣが、
Figure 0007539939000218
の構造で表される、実施形態１９Ｃに記載のＬＤＣ組成物。
２２Ｃ．Ａが、－ＣＨ２（ＣＨ２）４（Ｃ＝Ｏ）－または－ＣＨ２（ＣＨ２）４（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）－である、実施形態４Ｃ、５Ｃ、８Ｃ、９Ｃ、１４Ｃ、１５Ｃ、１８Ｃまたは１９Ｃに記載のＬＤＣ組成物。
２３Ｃ．－Ｄ＋が、４級化フェナジンダイマーである、実施形態１Ｃに記載のＬＤＣ組成物。
２４Ｃ．－Ｄ＋が、ＤＩ’の構造を有する、実施形態１Ｃに記載のＬＤＣ組成物：
Figure 0007539939000219
（式中、環Ａおよび環Ｂは、１、２または３つの独立して選択されるＲＣおよび／またはＲＢＤ置換基で任意選択で置換されているフェナジン環系に縮合した、１、２または３つのＲＡおよび／またはＲＢ置換基で任意選択で置換されている、独立して選択されるアリールまたはヘテロアリールであり、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤは、存在する場合、独立してハロゲン、任意選択で置換されているアルキルであるか、またはＯ連結置換基であり
、Ｒ９ＡおよびＲ９Ｂは、独立して選択される、任意選択の置換アルキルであるか、またはそれらが結合している窒素原子およびこれらの窒素の間にある炭素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環系を構成し、ｎ、ｓおよびｏは、独立して、２～４の範囲の整数であり、Ｎ＋への波線は、式１構造の残りの部分へのＤ＋の共有結合を示す）。
２５Ｃ．－Ｄ＋が、
Figure 0007539939000220
（式中、ＲＡおよびＲＢは存在し、低級アルキルである）の構造を有する、実施形態１Ｃに記載のＬＤＣ組成物。
２６Ｃ．前記ＬＤＣ組成物が、
Figure 0007539939000221
（式中、ｐは１～２４の範囲の数である）の構造で表される、実施形態２５Ｃに記載のＬＤＣ組成物。
好ましい実施形態では、Ｒ４５は－ＣＯ２Ｈである。さらに好ましい実施形態では、炭水化物はグルクロン酸である。他の好ましい実施形態では、ＲＡおよびＲＢは－ＣＨ３である。他の好ましい実施形態ではＬｂはＭ２またはＭ３部分であり、より好ましくは、Ｍ２－ＡがＬＳＳ部分であるか、またはＭ３－ＡがＬＳ部分であるものである。他のさらに好ましい実施形態では、Ａが－Ａ１－Ａｏ－で置き換えられることによって、Ｍ２－Ａ１はＬＳＳ部分であるか、またはＭ３－Ａ１はＬＳ部分である。また他のさらに好ましい実施形態では、ｐは１～８の範囲の数である。
２７Ｃ．式１の組成物が、
Figure 0007539939000222
（式中、ｐは１～２４の範囲の数である）の構造で表される、実施形態２６Ｃに記載のＬＤＣ組成物。好ましい実施形態では、ｐは１～８の範囲の数である。
２８Ｃ．式１の組成物の各ＬＤＣが、
Figure 0007539939000223
（式中、Ａｂ－Ｓ－部分はＭ３カルボン酸に対する炭素αまたはβに結合し、ｐ’は１～８の範囲の整数である）の構造で表される、実施形態２７Ｃに記載のＬＤＣ組成物。
２９Ｃ．式１の組成物が、
Figure 0007539939000224
（式中、Ｑは、－Ｗ－Ａまたは－Ｗ－Ａ１－Ａｏ－であり、ｐは１～２４の範囲の数である）の構造で表される実施形態２６Ｃに記載のＬＤＣ組成物。好ましい実施形態では、ｐは１～８の範囲の数である。
好ましい実施形態では、Ｗは、Ｑ１とＳＩ部分との間の結合を切断する調節性プロテアーゼに対する基質である。他の好ましい実施形態では、ＬｂはＭ２またはＭ３部分であり、より好ましくは、Ｍ２－ＡもしくはＭ２－Ａ１がＬＳＳ部分であるか、またはＭ３－ＡもしくはＭ３－Ａ１がＬＳ部分であるものである。また他のさらに好ましい実施形態では、ｐは１～８の範囲の数である。
３０Ｃ．－Ｄ＋が、イソキノリン部分構造を有する４級化ＭＤＲ阻害剤である、実施形態１Ｃに記載のＬＤＣ組成物。
３１Ｃ．式１の組成物が、
Figure 0007539939000225
（式中、Ａｒは任意選択で置換されているアリールまたはヘテロアリールであり、ｐは１～２４の範囲の数である）の構造で表される、実施形態３０Ｃに記載のＬＤＣ組成物。
好ましい実施形態では、Ｒ４５は－ＣＯ２Ｈである。さらに好ましい実施形態では、炭水化物はグルクロン酸である。他の好ましい実施形態では、ＲＡおよびＲＢは－ＣＨ３である。他の好ましい実施形態では、「リガンド」は標的化抗体であり、ＬｂはＭ２またはＭ３部分であり、より好ましくは、Ｍ２－ＡがＬＳＳ部分であるか、またはＭ３－ＡがＬＳ部分であるものである。他のさらに好ましい実施形態では、Ａが－Ａ１－Ａｏ－で置き換えられることによって、Ｍ２－Ａ１はＬＳＳ部分であるか、またはＭ３－Ａ１はＬＳ部分である。また他のさらに好ましい実施形態では、「リガンド」は標的化抗体であり、ｐは１～２４の範囲の数である。好ましい実施形態では、ｐは１～８の範囲の数である。
３２Ｃ．式１の組成物が、
Figure 0007539939000226
（式中、ｐは１～８の範囲の数である）の構造で表される、実施形態３１Ｃに記載のＬＤＣ組成物。
３３Ｃ．式１の組成物の各ＬＤＣが、
Figure 0007539939000227
（式中、Ａｂ－Ｓ－部分はＭ３カルボン酸に対する炭素αまたはβに結合し、ｐ’は１～８の範囲の整数である）の構造で表される、実施形態３１Ｃに記載のＬＤＣ組成物。
３４Ｃ．式１の組成物が、
Figure 0007539939000228
（式中、Ｑは－Ｗ－Ａまたは－Ｗ－Ａ１－Ａｏ－であり、ｐは１～２４の範囲の数である）の構造で表される、実施形態３０Ｃに記載のＬＤＣ組成物。
好ましい実施形態では、Ｗは、Ｑ１とＳＩ部分との間の結合を切断する調節性プロテアーゼに対する基質である。他の好ましい実施形態では、「リガンド」は標的化抗体であり、ＬｂはＭ２またはＭ３部分であり、より好ましくは、Ｍ２－ＡもしくはＭ２－Ａ１がＬＳＳ部分であるか、またはＭ３－ＡもしくはＭ３－Ａ１がＬＳ部分であるものである。また他のさらに好ましい実施形態では、「リガンド」は標的化抗体であり、ｐは１～８の範囲の数である。
３５Ｃ．式１の組成物が、
Figure 0007539939000229
の構造で表される、実施形態３４Ｃに記載のＬＤＣ組成物。
３６Ｃ．式１の組成物の各ＬＤＣが、
Figure 0007539939000230
（式中、Ａｂ－Ｓ－部分はＭ３カルボン酸に対する炭素αまたはβに結合し、ｐ’は１～２４の整数である）の構造で表される、実施形態３１Ｃに記載のＬＤＣ組成物。好ましい実施形態では、ｐ’は１～８の整数である。
３７Ｃ．式１の組成物が、
Figure 0007539939000231
（式中、ｐは１～８の範囲の数である）の構造で表される、実施形態３１Ｃに記載のＬＤＣ組成物。
３８Ｃ．式１の組成物の各ＬＤＣが、
Figure 0007539939000232
（式中、Ａｂ－Ｓ－部分はＭ３カルボン酸に対する炭素αまたはβに結合し、ｐ’は１～８の範囲の整数である）の構造で表される実施形態３１Ｃに記載のＬＤＣ組成物。
３９Ｃ．Ａｒが、
Figure 0007539939000233
（式中、波線は、アリール部分の示されたカルボニル官能基への結合を示す）の構造を有
する、実施形態３１Ｃ、３２Ｃ、３３Ｃ、３４Ｃ、３５Ｃまたは３６Ｃに記載のＬＤＣ組成物。
４０Ｃ．リガンド単位またはＡｂが、哺乳動物細胞の表面の抗原を標的とする標的化部分由来のものである、実施形態１Ｃ～３９Ｃのいずれか１つに記載のＬＤＣ組成物。
４１Ｃ．標的化部分由来のリガンド単位またはＡｂが、細菌上の抗原に結合しない、実施形態１Ｃ～３９Ｃのいずれか１つに記載のＬＤＣ組成物。
４２Ｃ．標的化部分由来のリガンド単位またはＡｂが、細菌性多糖に結合しない、実施形態１Ｃ～３９Ｃのいずれか１つに記載のＬＤＣ組成物。
４３Ｃ．標的化部分由来のリガンド単位またはＡｂが、細胞壁テイコ酸に結合しない、実施形態１Ｃ～３９Ｃのいずれか１つに記載のＬＤＣ組成物。
１Ｄ．式Ｉ：
Figure 0007539939000234
（式中、Ｌ’ｂはリガンド共有結合部分前駆体であり、Ｑ１はＡａ－Ｗｗであり、Ａは、下付き文字ａが、Ａが不在の場合０であるか、またはＡが存在する場合１であるような任意選択のストレッチャー単位であり、２、３または４つのサブユニットで任意選択で構成され、Ｑ２はＷ’ｗ’－Ｅ－であり、Ｑ２は、存在する場合、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２またはＺ３に結合しており、ＷｗおよびＷ’ ｗ’は切断可能単位であり、Ｑ１のＷｗは、血清プロテアーゼと比較して、細胞内もしくは調節性プロテアーゼにより、またはジスルフィド交換を介してグルタチオンにより選択的切断が可能であり、あるいは血清の生理学的ｐＨと比較して、リソソーム内に存在するより低いｐＨ（すなわち、より酸性である）条件下で、加水分解にさらに反応性があり、Ｑ２のＷ’－Ｅは、細胞内に位置するグリコシダーゼにより切断可能なグリコシド結合を提供し、下付き文字ｗは０または１であり、したがってＷは、ｗが０の場合不在であるか、またはＷは、ｗが１の場合存在し、下付き文字ｗ’は０または１であり、Ｗ’－Ｅは、ｗ’が０の場合不在であるか、またはＷ’－Ｅは、ｗ’が１の場合存在し、ｗ＋ｗ’は１であり（すなわち、Ｗ、Ｗ’のうちの１つのみが存在する）、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は＝Ｎ－または＝Ｃ（Ｒ２４）－であり、Ｒ２４は水素またはアルキル、アルケニルもしくはアルキニル（任意選択で置換されている）、またはハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮもしくは他の電子求引基、電子供与基、－Ｑ２、または－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－Ｄ＋であり、ｗが１の場合、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３のうちの少なくとも１つは、＝Ｃ（Ｒ２４）－であり、ｗ’が１の場合、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３のうちの少なくとも２つは、＝Ｃ（Ｒ２４）－であり、ただし、ｗが１の場合、Ｑ２は不在であり、１つのみのＲ２４が－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－Ｄ＋であり、したがって－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－Ｄ＋は、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３のうちの１つに、その可変基が＝Ｃ（Ｒ２４）－の場合に結合しており、Ｑ１－Ｊ－および－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－Ｄ＋置換基は互いにオルトまたはパラにあるものとし、ただし、ｗ’が１の場合、１つのみのＲ２４が－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－Ｄ＋であり、したがって－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－Ｄ＋は、Ｖ、Ｚ１、
Ｚ２、Ｚ３のうちの１つに、その可変基が＝Ｃ（Ｒ２４）－の場合に結合しており、１つのみの他のＲ２４がＱ２であり、したがってＱ２は、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３のうちの別の１つに、その可変基が＝Ｃ（Ｒ２４）－の場合に結合しており、Ｑ２および－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－Ｄ＋置換基は、互いにオルトまたはパラにあるものとし、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、アルキル、アルケニルもしくはアルキニル（任意選択で置換されている）、またはアリールもしくはヘテロアリール（任意選択で置換されている）であり、Ｒ’は水素であるかまたはハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮもしくは他の電子求引基であるか、または電子供与基であり、ＥおよびＪは、独立して、－Ｏ－、－Ｓ－または－Ｎ（Ｒ３３）－であり、Ｒ３３は、水素または任意選択で置換されているアルキルであり、Ｄ＋は４級化第３級アミン含有薬物の構造を表し、下付き文字ｐは１～２４の範囲の数である）の構造を有する、薬物－リンカー化合物であって、前記プロテアーゼ切断、ジスルフィド交換、酸加水分解またはグリコシダーゼ切断が、薬物－リンカー化合物、またはリガンド薬物コンジュゲート化合物またはそれから由来するＮ－アセチル－システインコンジュゲートからの遊離第３級アミン含有薬物（Ｄ）の排出をもたらす、薬物－リンカー化合物。
２Ｄ．前記化合物が、式ＩＩＡまたは式ＩＩＢの構造を有する、実施形態１Ｄに記載の薬物リンカー化合物：
Figure 0007539939000235
３Ｄ．式ＩＩＩＡまたは式ＩＩＩＢの構造を有する、実施形態１Ｄに記載の薬物リンカー化合物：
Figure 0007539939000236
４Ｄ．式ＩＩＩＣまたは式ＩＩＩＤの構造を有する、実施形態１Ｄに記載の薬物リンカー化合物：
Figure 0007539939000237
５Ｄ．式ＩＩＩＥまたは式ＩＩＩＣの構造を有する、実施形態１Ｄに記載の薬物リンカー化合物：
Figure 0007539939000238
６Ｄ．Ｌｂ’－が、
Figure 0007539939000239
Figure 0007539939000240
（式中、Ｒは、水素またはＣ１～Ｃ６の任意選択で置換されているアルキルであり、Ｒ’は水素もしくはハロゲンであるか、またはＲおよびＲ’は、独立して選択されるハロゲンであり、Ｔは、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－Ｏ－メシルもしくは－Ｏ－トシルまたは他のスルホン酸エステル脱離基であり、Ｕは、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－Ｏ－Ｎ－スクシンイミド、－Ｏ－（４－ニトロフェニル）、－Ｏ－ペンタフルオロフェニル、－Ｏ－テトラフルオロフェニルまたは－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ５７であり、Ｘ２は、Ｃ１～１０アルキレン、Ｃ３～Ｃ８炭素環、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－アリーレン－、Ｃ１～Ｃ１０アルキレン－アリーレン、－アリーレン－Ｃ１～Ｃ１０アルキレン、－Ｃ１～Ｃ１０アルキレン－（Ｃ３～Ｃ６炭素環）－、－（Ｃ３～Ｃ８炭素環）－Ｃ１～Ｃ１０アルキレン－、Ｃ３～Ｃ８複素環、－Ｃ１～Ｃ１０アルキレン－（Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロ）－、－Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロ）－Ｃ１～Ｃ１０アルキレン、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｕ、または－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｕ－ＣＨ２－であり、下付き文字ｕは、１～１０の範囲の整数であり、Ｒ５７はＣ１～Ｃ６アルキルまたはアリールである）からなる群から選択される構造を有する、実施形態１Ｄ～５Ｄのいずれか１つに記載の薬物－リンカー化合物。
７Ｄ．下付き文字ａが１であり、したがってＱ１の中のＡは式ＩのＬ’ｂに結合しており、Ｌｂ’－Ａが一般式Ｍ１－Ａ１－ＡＯ－（式中、Ｍ１はマレイミド部分であり、ＡＯはＡの任意選択のサブユニットであり、したがってＡは、ＡＯが存在する場合、２つのサブユニットによるものであるか、またはＡＯが不在の場合、単一の単位である）によるものである、実施形態１Ｄ～６Ｄのいずれか１つに記載の薬物－リンカー化合物。
８Ｄ．Ｍ１－Ａ１－ＡＯ－が、式ＶＩＩＩの構造を有する、実施形態７Ｄに記載の薬物－リンカー化合物：
Figure 0007539939000241
（式中、ＡＯは、Ａの任意選択のサブユニットであり、－［Ｃ（Ｒｂ１）（Ｒｂ１）］ｍ－［ＨＥ］－は、ＡＯが不在の場合、Ａであり、Ａｏが存在する場合、Ａ１であり、したがってＡが－Ａ１－Ａｏ－となり、ＲおよびＲａ２は、独立して、水素またはメチルであり、Ｒａ１は、水素、メチル、エチルまたは塩基性単位（ＢＵ）であり、ＨＥは任意選択の加水分解促進剤（ＨＥ）単位であり、ｍは０～６の範囲の整数であり、各Ｒｂ１は、独立して、水素、任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換されているアリールもしくは任意選択で置換されているヘテロアリールであるか、あるいは２つのＲｂ１は、それらが結合している炭素（複数可）と一緒になって、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルを構成するか、あるいは一方のＲｂ１およびＨＥは、それらが結合している炭素と一緒になって、５員もしくは６員のシクロアルキルまたは５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを構成し、他方のＲｂ１は、水素、任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換されているアリールまたは任意選択で置換されているヘテロアリールであり、ＢＵは、－［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ１）］－［Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２）］ｎ－Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）の構造を有し、下付き文字ｎは、０、１、２または３であり、各Ｒ１は、独立して、水素もしくは低級アルキルであるか、または２つのＲ１は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルを構成し、各Ｒ２は、独立して、水素、任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換されているアリールもしくは任意選択で置換されているヘテロアリールであるか、または２つのＲ２は、それらが結合している炭素（複数可）および間にある任意の炭素と一緒になって、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルを規定するか、または１つのＲ１および１つのＲ２は、それらが結合している炭素および間にある任意の炭素と一緒になって、５員もしくは６員のシクロアルキルを構成し、残りのＲ１およびＲ２は定義されている通りであり、Ｒ２２およびＲ２３は、独立して、水素もしくは任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであるか、またはそれらが結合している窒素と一緒になって、５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを構成し、波線は、式ＶＩＩＩ構造の残りの部分へのＡ（またはＡＯ）の共有結合を示す）。
一部の実施形態では、部分－［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ１）］－［Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２）］ｎ－Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）は、その酸付加塩として存在し、酸付加塩は無機酸（好ましくはＨＣｌ）のものであり、またはＴＦＡなどの有機酸のものである。他の実施形態では、酸付加塩は薬学的に許容される塩である。
９Ｄ．式ＩのＭ１－Ａ１－ＡＯ－が、
Figure 0007539939000242
Figure 0007539939000243
（式中、Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれ水素であるか、またはＲ２２、Ｒ２３の一方は水素であり、他方は酸に不安定なカルバメート保護基であり、下付き文字ｍは０～４の範囲の整数である）の構造を有する、請求項７Ｄまたは８Ｄに記載の薬物－リンカー化合物。
一部の実施形態では、部分－Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）はその酸付加塩として存在し、酸付加塩は無機酸（好ましくはＨＣｌ）のものであり、またはＴＦＡなどの有機酸のものである。他の実施形態では、酸付加塩は、薬学的に許容される塩である。
１０Ｄ．式ＩのＭ１－Ａ１－ＡＯ－が、
Figure 0007539939000244
（式中、下付き文字ｍは０または４であり、Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれ水素であるか、またはＲ２２、Ｒ２３の一方が水素であり、他方が－Ｃ（Ｏ）Ｏｔ－Ｂｕである）の構造を有する、実施形態７Ｄ、８Ｄまたは９Ｄに記載の薬物－リンカー化合物。
一部の実施形態では、部分－Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）は、その酸付加塩として存在し、酸付加塩は無機酸（好ましくはＨＣｌ）のものであり、またはＴＦＡなどの有機酸のものである。他の実施形態では、酸付加塩は薬学的に許容される塩である。
１１Ｄ．Ｑ１のＷが、血清プロテアーゼと比較して、細胞内プロテアーゼまたは調節性プロテアーゼにより選択的に切断可能であるＪへのペプチド結合を有するペプチド部分で構成されるかまたは前記ペプチド部分からなり、Ｗに対する調節性プロテアーゼの作用が、薬物－リンカー化合物もしくはリガンド薬物コンジュゲート化合物またはそれから由来するＮ－アセチル－システインコンジュゲートからの遊離第３級アミン含有薬物（Ｄ）の放出を引き起こす、実施形態１Ｄ～１０Ｄのいずれか１つに記載の薬物－リンカー化合物。
１２Ｄ．Ｑ２のＷ’が、グリコシド結合した炭水化物であり、Ｑ２のグリコシド結合Ｗ’－Ｅが、細胞内に位置するグリコシダーゼに対する切断部位を提供し、Ｗ’－Ｅに対する
グリコシダーゼの作用が、薬物－リンカー化合物もしくはリガンド薬物コンジュゲート化合物またはそれから由来するＮ－アセチル－システインコンジュゲートからの第３級アミン含有薬物（Ｄ）の放出を引き起こす、実施形態１Ｄ～１０Ｄのいずれか１つに記載の薬物－リンカー化合物。
１３Ｄ．Ｗのペプチド部分が、式ＶＩの構造を有するジペプチド部分で構成されるかまたはこのジペプチド部分からなる、実施形態１１Ｄに記載の薬物－リンカー化合物：
Figure 0007539939000245
（式中、Ｒ３４は、ベンジル、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３であるか、または
Figure 0007539939000246
の構造を有し、Ｒ３５は、メチル、－（ＣＨ２）４－ＮＨ２、－（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、－（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、または－（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈであり、ジペプチドのＣ末端への波線の結合は、式ＩＩＡまたはＩＩＢのアリーレン部分のＪへの共有結合を示し、ジペプチドのＮ末端への波線の結合は、何らかのＷの残りが存在する場合には、前記Ｗの残りへの共有結合、または下付き文字ａが１の場合には、Ａ、またはそのサブユニットへの共有結合、またはａが０の場合には、Ｌｂへの共有結合を示し、ジペプチドのＪへの結合は細胞内プロテアーゼまたは調節性プロテアーゼにより切断可能である）。
１４Ｄ．Ｑ２の中のＷ’が、Ｅにグリコシド結合している炭水化物部分であり、グリコシド結合が細胞内グリコシダーゼにより切断可能であり、Ｗ’－Ｅが、式ＶＩＩの構造を有する、実施形態１２Ｄに記載の薬物－リンカー化合物：
Figure 0007539939000247
（式中、波線は、Ｅが、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２、またはＺ３のうちの１つに、その可変基が＝Ｃ（Ｒ２４）の場合に結合していることを表し、Ｅは－Ｏ－、－Ｓ－、または－Ｎ（Ｒ３３）－であり、Ｒ３３は水素またはメチルであり、Ｒ４５は－ＣＨ２ＯＨまたは－ＣＯ２Ｈである）。
好ましい実施形態では、Ｒ４５は－ＣＯ２Ｈである。他の好ましい実施形態では、Ｗ’－Ｅの炭水化物部分はＤ立体配置にある。
１５Ｄ．前記化合物が、式ＩＸの構造を有する、実施形態１１Ｄまたは１３Ｄに記載の薬物－リンカー化合物：
Figure 0007539939000248
（式中、Ｒ’は水素または電子供与基であり、Ｒ８は水素であり、Ｒ９は、水素、任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されているフェニルであり、Ｒ３４は、メチル、イソプロピルまたは－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３であり、Ｒ３５は、メチル、－（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２または－（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈであり、Ｊは－Ｎ（Ｒ３３）－であり、Ｒ３３は水素またはメチルであり、ＶおよびＺ１は、独立して、＝ＣＨ－または＝Ｎ－である）。
一部の実施形態では、Ａは、塩基性単位で任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキレンで構成される。他の実施形態では、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２のうちの１または２つは＝ＣＨ－であり、他方は＝Ｎ－である。好ましい実施形態では、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２のそれぞれは＝ＣＨ－である。
１６Ｄ．前記化合物が、式Ｘの構造を有する、実施形態１５Ｄに記載の薬物－リンカー化合物：
Figure 0007539939000249
（式中、アスタリスク（＊）は、示された炭素において、キラリティーまたはその不在を指定し、ＡＯは、Ａの任意選択のサブユニットであり、－［Ｃ（Ｒｂ１）（Ｒｂ１）］ｍ－［ＨＥ］－は、Ａｏが不在の場合、Ａであり、Ａｏが存在し、したがってＡがＡ１－Ａｏとなる場合、Ａ１であり、Ｒは－Ｈであり、Ｒａ１は、－Ｈまたは塩基性単位（ＢＵ）であり、ＢＵは、－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）の構造を有し、Ｒ２２およびＲ２３は、独立して、水素、メチルもしくはエチルであるか、またはこれらの両方が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを構成し、Ｒａ２は水素であり、下付き文字ｍは０～６の範囲の整数であり、各Ｒｂ１は、独立して、水素または任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであり、ＨＥは、不在または－Ｃ（＝Ｏ）－であり、Ｒ３４は、メチル、イソプロピルまたは－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３であり、Ｒ３５は、－（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２または－（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈであり、Ｊは－ＮＨ－であり、Ｖ、Ｚ１およびＺ２は＝ＣＨ２－であり、Ｒ’は、水素
または電子供与基であり、Ｒ８は水素であり、Ｒ９は水素またはメチルである）。
好ましい実施形態では、ＨＥは存在し、下付き文字ｍは０～４の範囲である。他の好ましい実施形態では、ＨＥは存在し、下付き文字ｍは０または４であり、ＡＯは不在である。他の好ましい実施形態では、Ｒａ１はＢＵであり、ｍは０である。
一部の実施形態では、Ｒａ１はＢＵであり、ＢＵの－Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）は、その酸付加塩として存在し、酸付加塩は無機酸（好ましくはＨＣｌ）のものであり、またはＴＦＡなどの有機酸のものである。他の実施形態では、酸付加塩は薬学的に許容される塩である。
１７Ｄ．式ＸＩの構造を有する、実施形態１２Ｄまたは１４Ｄに記載の薬物－リンカー化合物：
Figure 0007539939000250
（式中、Ａ１およびＡＯはＡの独立して選択されるサブユニットであり、ＡＯはＡの任意選択のサブユニットであり（すなわち、Ａ１は、ＡＯが不在の場合、Ａとなり、ＡＯが存在する場合、Ａは－Ａ１－ＡＯ－である）；Ｅは－Ｏ－または－ＮＨ－であり、Ｊは－Ｎ（Ｒ３３）－であり、Ｒ３３は水素またはメチルであり、ＶおよびＺ３は、独立して、＝ＣＨ－または＝Ｎ－であり、Ｒ’は水素または電子求引基であり、Ｒ８は水素であり、Ｒ９は水素、任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキルまたは任意選択で置換されているフェニルであり、Ｒ４５は－ＣＯ２Ｈまたは－ＣＨ２ＯＨである）。
好ましい実施形態では、Ｒ４５は－ＣＯ２Ｈであり、Ｗ’－Ｅの炭水化物部分はＤ立体配置にある。
１８Ｄ．前記化合物が、式ＸＩＩの構造を有する、実施形態１２Ｄ、１４Ｄまたは１７Ｄに記載の薬物－リンカー化合物：
Figure 0007539939000251
（式中、アスタリスク（＊）は、示された炭素において、キラリティーまたはその不在を指定し、Ａ１およびＡＯは、Ａの独立して選択されるサブユニットであり、ＡｏはＡの任意選択のサブユニットであり、－［Ｃ（Ｒｂ１）（Ｒｂ１）］ｍ－［ＨＥ］－は、Ａｏが不在の場合、Ａであり、Ａｏが存在し、したがってＡがＡ１－Ａｏとなる場合、Ａ１であり、ＡＯは、存在する場合、アミン含有酸のＣ末端カルボニルを介してＪに結合しているアミン含有酸に、構造において対応し、Ｒは水素であり、Ｒ’は、水素または電子求引基であり、Ｒａ１は、水素または塩基性単位（ＢＵ）であり、ＢＵは、－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）の構造を有し、Ｒ２２およびＲ２３は、独立して、水素、メチルもしくはエチルであるか、またはこれらの両方が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを構成し、Ｒａ２は水素であり、下付き文字ｍは０～６の範囲の整数であり、各Ｒｂ１は、独立して、水素または任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであり、ＨＥは不在または－Ｃ（＝Ｏ）－であり、Ｒ４５は－ＣＯ２Ｈまたは－ＣＨ２ＯＨであり、Ｅは－Ｏ－であり、Ｊは－ＮＨ－であり、ＶおよびＺ３は＝ＣＨ２－であり、Ｒ８は水素であり、Ｒ９は水素またはメチルである）。
一部の実施形態では、Ｒａ１はＢＵであり、ＢＵの－Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）は、その酸付加塩として存在し、酸付加塩は無機酸（好ましくはＨＣｌ）のものであり、またはＴＦＡなどの有機酸のものである。好ましい実施形態では、酸付加塩は薬学的に許容される塩であり、Ｒ４５は－ＣＯ２Ｈである。他の好ましい実施形態では、ＨＥは存在し、下付き文字ｍは、０～４の範囲であり、Ｒ４５は－ＣＯ２Ｈである。他の好ましい実施形態では、ＨＥは存在し、下付き文字ｍは０または４であり、ＡＯは不在であり、Ｒ４５は－ＣＯ２Ｈである。他の好ましい実施形態では、Ｒａ１はＢＵであり、ｍは０であり、Ａｏは存在し、Ｒ４５は－ＣＯ２Ｈである。それらの好ましい実施形態のいずれか１つでは、Ｑ２の炭水化物部分はＤ立体配置にある。
１９Ｄ．存在する場合、ＡＯが、式ＸＩＩＩまたは式ＸＩＶ：
Figure 0007539939000252
（式中、いずれかの構造のカルボニル部分への波線は、ＡＯのＷへの結合点を表し、いずれかの構造のアミノ部分への波線は、ＡｏのＡ１への結合点を表し、ＫおよびＬは、独立して、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳであるが、ただし、ＫまたはＬがＯまたはＳの場合、Ｋに対するＲ４１およびＲ４２またはＬに対するＲ４３およびＲ４４は不在であり、ＫまたはＬがＮの場合、Ｋに対するＲ４１、Ｒ４２のうちの１つまたはＬに対するＲ４３、Ｒ４４のうちの１つは不在であるものとし、ただし、２つの隣接するＬがＮ、Ｏ、またはＳとして独立して選択されないものとし、下付き文字ｑは、０～１２の範囲の整数であり、下付き文字ｒは１～１２の範囲の整数であり、Ｇは水素、任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＯＲＧ、－ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＲＧ、－ＮＨ２、または－Ｎ（ＲＧ）（ＲＰＧ）であり、－ＯＲＧ、ＣＯ２ＲＧにおいて、ＲＧは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、アリールもしくはヘテロアリール（任意選択で置換されている）、またはＲＰＲであり、ＲＰＲは適切な保護基であり、－Ｎ（ＲＧ）（ＲＰＧ）において、独立して選択されるＲＧは、以前定義された通りであるか、または両方のＲＧは、それらが結合している窒素と一緒になって、５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを構成するか、または両方のＲＰＲは一緒になって適切な保護基を形成し、Ｒ３８は水素または任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ３９～Ｒ４４は、独立して、水素、任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキル（任意選択で置換されている）、もしくは任意選択で置換されているヘテロアリールであるか、またはＲ３９、Ｒ４０の両方は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルを構成するか、またはＲ４１、Ｒ４２は、ＫがＣの場合、それらが結合しているＫと一緒になって、またはＲ４３、Ｒ４４は、ＬがＣの場合、それらが結合しているＬと一緒になって、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルを構成するか、またはＲ４０とＲ４１、またはＲ４０とＲ４３、またはＲ４１とＲ４３は、それらが結合している炭素またはヘテロ原子ならびにこれらの炭素および／またはヘテロ原子の間にある原子と一緒になって、５員もしくは６員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを構成する）の構造を有するか、あるいはＡＯが、アルファ－アミノ、ベータ－アミノまたは別のアミン含有酸に対応する構造を有する、実施形態１Ｄ～１９Ｄのいずれか１つに記載の薬物－リンカー化合物。
２０Ｄ．星印で示された（＊）炭素がキラリティーを有する場合、その示された炭素が、主にＬ－アミノ酸のアルファ炭素と同じ絶対立体配置にある、実施形態１８Ｄに記載の薬物－リンカー化合物。
２１Ｄ．－Ｄ＋が、４級化第３級アミン含有チューブリン破壊剤である、実施形態１Ｄ～２０Ｄのいずれか１つに記載の薬物－リンカー化合物。
２２Ｄ．４級化チューブリン破壊剤－Ｄ＋が４級化チューブリシン薬物単位である、実施形態２１Ｄに記載の薬物－リンカー化合物。
２３Ｄ．４級化チューブリシン薬物単位－Ｄ＋が、式ＤＧ－１ ’または式ＤＨ－１’の構造を有する、請求項実施形態２２Ｄに記載の薬物－リンカー化合物：
Figure 0007539939000253
（式中、丸は５員の窒素ヘテロアリールを表し、そのヘテロアリールに対する示された必要とされる置換基は互いに１，３－の関係にあり、残りの位置に任意選択の置換を有し、Ｒ２Ａは、水素もしくは任意選択で置換されているアルキルであるか、またはＲ２Ａは、それが結合している酸素原子と共に、－ＯＨ以外のＯ連結置換基を規定し、Ｒ３は、水素または任意選択で置換されているアルキルであり、Ｒ４、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５およびＲ６は、任意選択で置換されているアルキル（独立して選択される）であり、Ｒ７Ａは任意選択で置換されているアリールまたは任意選択で置換されているヘテロアリールであり、Ｒ８Ａは水素または任意選択で置換されているアルキルであり、下付き文字ｍは０または１であり、波線は、薬物－リンカー化合物の残りの部分へのＤ＋の共有結合を示す）。
２４Ｄ．４級化チューブリシン薬物単位－Ｄ＋が、
Figure 0007539939000254
（式中、Ｚは任意選択で置換されている低級アルキレンまたは任意選択で置換されている低級アルケニレンであり、Ｒ７Ｂ置換基の数を示している下付き文字ｑは、１、２または３であり、各Ｒ７Ｂは、独立して、水素およびＯ連結置換基から選択され、波線は、薬物－リンカー化合物の残りの部分へのＤ＋の共有結合を示す）の構造を有する、実施形態２３Ｄに記載の薬物－リンカー化合物。
２５Ｄ．４級化チューブリシン薬物単位－Ｄ＋が、
Figure 0007539939000255
（式中、Ｒ２Ａは水素もしくは任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであるか、またはＲ２は、それが結合している酸素原子と共に、－ＯＨ以外のＯ連結置換基を規定し、Ｒ３は任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ５およびＲ６は天然の
疎水性アミノ酸の側鎖残基であり、－Ｎ（Ｒ７）（Ｒ７）は、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）または－ＮＨ－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２であり、１つのみのＣ１～Ｃ６アルキルが、－ＣＯ２Ｈ、もしくはそのエステルで、または任意選択で置換されているフェニルで任意選択で置換されており、波線は、薬物－リンカー化合物の残りの部分へのＤ＋の共有結合を示す）の構造を有する、実施形態２４Ｄに記載の薬物－リンカー化合物。
２６Ｄ．－Ｎ（Ｒ７）（Ｒ７）が、－ＮＨ（ＣＨ３）、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、および－ＮＨＣＨ２－ＣＯ２Ｈ、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈおよび－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈからなる群から選択される、実施形態２５Ｄに記載の薬物－リンカー化合物。
２７Ｄ．４級化チューブリシン薬物単位－Ｄ＋が、
Figure 0007539939000256
の構造を有する、実施形態２３Ｄに記載の薬物－リンカー化合物。
２８Ｄ．Ｏ連結置換基－ＯＲ２Ａが、－ＯＨ以外である（すなわち、Ｒ２Ａは水素ではない）、請求項２３Ｄ～２７Ｄのいずれか１つに記載の薬物－リンカー化合物。
２９Ｄ．４級化チューブリシン薬物単位－Ｄ＋が、
Figure 0007539939000257
（式中、Ｒ４Ａはメチルであり、Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、－ＣＨ２－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３Ａ、－ＣＨ２ＣＨ（Ｒ３Ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ａまたは－ＣＨ（Ｒ３Ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３Ａであり、Ｒ３ＡはＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ３ＢはＨまたはＣ１～Ｃ６アルキル（Ｒ３Ａから独立して選択される）であり、－ＯＲ２Ａは、－ＯＲ２Ｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２Ｂもしくは－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｂ）（Ｒ２Ｃ）からなる群から選択されるＯ連結置換基であり、Ｒ２ＢおよびＲ２Ｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキルおよびＣ２～Ｃ６アルケニルからなる群から選択され、Ｒ７Ｂは、水素または－ＯＨである）の構造を有する、請求項２８Ｄに記載の薬物－リンカー化合物。
３０Ｄ．４級化チューブリシン薬物単位－Ｄ＋が、
Figure 0007539939000258
（式中、Ｒ２ＡおよびＲ３は、独立して、メチル、エチル、プロピルおよびイソ－プロピルからなる群から選択され、Ｒ２Ｂは、メチル、エチル、プロピルおよびイソ－プロピルであるか、または－ＯＲ２Ａは以前定義された通りであり、Ｒ３は、メチル、エチルまたはプロピルであり、Ｒ７Ｂは、水素または－ＯＨである）の構造を有する、実施形態２９Ｄに記載の薬物－リンカー化合物。
３１Ｄ．４級化チューブリシン薬物単位－Ｄ＋が、
Figure 0007539939000259
（式中、Ｒ２Ｂは、メチル、エチル、プロピル、イソ－プロピル、３－メチル－プロパ－１－イル、３，３－ジメチル－プロパ－１－イル、またはビニルであり、Ｒ３は、メチル、エチルまたはプロピルであり、Ｒ７Ｂは、水素または－ＯＨである）の構造を有する、実施形態２９Ｄに記載の薬物－リンカー化合物。
３２Ｄ．Ｒ２Ｂが－ＣＨ３であり、Ｒ３が－ＣＨ３であり、Ｒ７ＢがＨまたは－ＯＨである、実施形態２３Ｄ～２９Ｄおよび３１Ｄのいずれか１つに記載の薬物－リンカー化合物。
３３Ｄ．Ｒ２Ａが－ＣＨ２ＣＨ３である、請求項２３～３０のいずれか１つに記載の薬物－リンカー化合物。
３４Ｄ．Ｒ２Ｂが－ＣＨ３であり、Ｒ３が－ＣＨ３であり、Ｒ７ＢがＨである、請求項２３Ｄ～２９Ｄおよび３１Ｄに記載の薬物－リンカー化合物。
３５Ｄ．前記化合物が、
Figure 0007539939000260
（式中、Ｒ３４はイソプロピルであり、Ｒ３５は、－ＣＨ３、イソプロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２または－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈであり、Ｒ７Ｂは、水素または－ＯＨであり、Ｒ２Ａは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣＨ２ＯＲ２Ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２Ｂまたは－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２Ｂであり、Ｒ２Ｂは水素、またはＣ１～Ｃ６アルキルである）の構造を有する、実施形態２２Ｄに記載の薬物－リンカー化合物。
３６Ｄ．Ｒ３４がイソプロピルであり、Ｒ３５が、－ＣＨ３、または－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２であり、Ｒ７Ｂが、水素または－ＯＨであり、Ｒ２Ａが、低級アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２Ｂまたは－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２Ｂであり、Ｒ２Ｂが低級アルキルである、請求項３５Ｄに記載の薬物－リンカー化合物。
３７Ｄ．前記化合物が、
Figure 0007539939000261
（式中、Ｒ７Ｂは、水素または－ＯＨであり、Ｒ２Ａは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣＨ２ＯＲ２Ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２Ｂまたは－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２Ｂであり、Ｒ２Ｂは、水素、またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ４５は、－ＣＯ２Ｈまたは－ＣＨ２ＯＨである）の構造を有する、実施形態３５Ｄに記載の薬物－リンカー化合物。
３８Ｄ．Ｒ３４がイソプロピルであり、Ｒ３５が、－ＣＨ３、または－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２であり、Ｒ７Ｂが、水素または－ＯＨであり、Ｒ２Ａが、低級アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２Ｂまたは－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２Ｂであり、Ｒ２Ｂが低級アルキルである、請求項１０２に記載の薬物－リンカー化合物。
３９Ｄ．前記化合物が、
Figure 0007539939000262
の構造を有する、請求項３５Ｄまたは３６Ｄに記載の薬物－リンカー化合物。
４０Ｄ．Ａまたは－Ａ１－ＡＯ－が、－ＣＨ２（ＣＨ２）４（Ｃ＝Ｏ）－または－ＣＨ２（ＣＨ２）４（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）－である、実施形態１Ｄ～８Ｄ、１５Ｄ、１７Ｄおよび３５Ｄ～３７Ｄのいずれか１つに記載の薬物－リンカー化合物。
４１Ｄ．Ｒ２Ａが、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、メチル、エチルまたはプロピルである、実施形態３５～４０Ｄのいずれか１つに記載の薬物－リンカー化合物。
４２Ｄ．４級化チューブリン破壊剤－Ｄ＋が４級化アウリスタチンまたはドラスタチン薬物単位である、実施形態２１Ｄに記載の薬物－リンカー化合物。
４３Ｄ．４級化チューブリン破壊剤－Ｄ＋が、４級化ドラスタチン１０またはドラスタチン１５である、請求項４２Ｄに記載の薬物－リンカー化合物。
４４Ｄ．４級化アウリスタチン薬物単位－Ｄ＋が、ＤＥ’またはＤＦ’：
Figure 0007539939000263
（式中、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｃ１～Ｃ８アルキルであり、Ｒ１２は、水素、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、アリール、－Ｘ１－アリール、－Ｘ１－（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、Ｃ３～Ｃ８複素環または－Ｘ１－（Ｃ３～Ｃ８複素環）であり、Ｒ１３は、水素、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、アリール、－Ｘ１－アリール、－Ｘ１－（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、Ｃ３～Ｃ８複素環および－Ｘ１－（Ｃ３～Ｃ８複素環）であり、Ｒ１４は、水素もしくはメチルであるか、またはＲ１３およびＲ１４は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルを構成し、Ｒ１５は、水素またはＣ１～Ｃ８アルキルであり、Ｒ１６は、水素、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、アリール、－Ｘ１－アリール、－Ｘ１
－（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、Ｃ３～Ｃ８複素環および－Ｘ１－（Ｃ３～Ｃ８複素環）であり、Ｒ１７は、独立して、水素、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルおよびＯ－（Ｃ１～Ｃ８アルキル）であり、Ｒ１８は、独立して、水素またはＣ１～Ｃ８アルキルであり、Ｒ１９は、－Ｃ（Ｒ１９Ａ）２－Ｃ（Ｒ１９Ａ）２－アリール、－Ｃ（Ｒ１９Ａ）２－Ｃ（Ｒ１９Ａ）２－（Ｃ３～Ｃ８複素環）または－Ｃ（Ｒ１９Ａ）２－Ｃ（Ｒ１９Ａ）２－（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）であり、Ｒ２１はアリールまたはＣ３～Ｃ８複素環であり、Ｒ１９Ａは、水素、Ｃ１～Ｃ８アルキルまたは－ＯＨであり、Ｒ２０は、水素、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、アリール、Ｃ３～Ｃ８複素環、－（Ｒ４７Ｏ）ｍ－Ｒ４８、および－（Ｒ４７Ｏ）ｍ－ＣＨ（Ｒ４９）２であり、下付き文字ｍは１～１０００の範囲の整数であり、Ｒ４７はＣ２～Ｃ８アルキルであり、Ｒ４８は水素またはＣ１～Ｃ８アルキルであり、Ｒ４９は、独立して、－ＣＯＯＨ、－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（Ｒ５０）２、－（ＣＨ２）ｎ－ＳＯ３Ｈ、または－（ＣＨ２）ｎ－ＳＯ３－Ｃ１～Ｃ８アルキルであり、Ｒ５０は、独立して、Ｃ１～Ｃ８アルキル、または－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨであり、Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮＲ４６であり、Ｒ４６はＣ１～Ｃ８アルキルであり、Ｘ１はＣ１～Ｃ１０アルキレンであり、下付き文字ｎは０～６の範囲の整数であり、波線は薬物－リンカー化合物の残りの部分へのＤ＋の共有結合を示す）の構造を有する、請求項４２Ｄに記載の薬物－リンカー化合物。
４５Ｄ．前記化合物が、
Figure 0007539939000264
（式中、Ｒ３４はイソプロピルであり、Ｒ３５は－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨまたは－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２である）の構造を有する、請求項４４Ｄに記載の薬物－リンカー化合物。
４６Ｄ．前記化合物が、
Figure 0007539939000265
Figure 0007539939000266
（式中、下付き文字ｍは４である）の構造を有する、実施形態４５Ｄに記載の薬物－リンカー化合物。
４７Ｄ．前記化合物が、
Figure 0007539939000267
（式中、Ｒ４５は、－ＣＯ２ＨまたはＣＨ２ＯＨである）の構造を有する、実施形態４４Ｄに記載の薬物－リンカー化合物。
４８Ｄ．前記化合物が、
Figure 0007539939000268
Figure 0007539939000269
（式中、Ｒ４５は－ＣＯ２Ｈまたは－ＣＨ２ＯＨであり、下付き文字ｍは４である）の構造を有する、実施形態４７Ｄに記載の薬物－リンカー化合物。
１Ｅ．
Figure 0007539939000270
（式中、Ａｂは抗体リガンド単位であり、Ｓは抗体リガンド単位の硫黄原子であり、Ｒ３４はイソプロピルであり、Ｒ３５は－ＣＨ３、イソプロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２または－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈであり、Ｒ７Ｂは水素または－ＯＨであり、Ｒ２ＡはＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣＨ２ＯＲ２Ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２Ｂまたは－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２Ｂであり、Ｒ２Ｂは水素、またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、下付き文字ｐは１～８の範囲の数である）の構造で表されるＬＤＣ組成物。
２Ｅ．Ｒ３４がイソプロピルであり、Ｒ３５が－ＣＨ３、または－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２であり、Ｒ７Ｂが水素または－ＯＨであり、Ｒ２Ａが低級アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２Ｂまたは－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２Ｂであり、Ｒ２Ｂが低級アルキルであり、下付き文字ｐが１～８の範囲の数である、実施形態１Ｅに記載のＬＤＣ組成物。
３Ｅ．
Figure 0007539939000271
（式中、Ａｂは抗体リガンド単位であり、Ｓは抗体リガンド単位の硫黄原子であり、Ｒ７Ｂは水素または－ＯＨであり、Ｒ２ＡはＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣＨ２ＯＲ２Ｂ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２Ｂまたは－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２Ｂであり、Ｒ２ＢはＣ１～Ｃ６アルキルまたはＣ２～Ｃ６アルケニルであり、下付き文字ｐは１～８の範囲の数である）の構造で表される、実施形態１Ｅに記載のＬＤＣ組成物。
４Ｅ．Ｒ７Ｂが水素または－ＯＨであり、Ｒ２Ａが低級アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２Ｂまたは－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２Ｂであり、Ｒ２Ｂが低級アルキルであり、下付き文字ｐが１～８の範囲の数である、実施形態３Ｅに記載のＬＤＣ組成物。
５Ｅ．その組成物の構造が、
Figure 0007539939000272
（式中、Ａｂは抗体リガンド単位であり、Ｓは抗体リガンド単位の硫黄原子であり、下付き文字ｐは１～８の範囲の数であり、下付き文字ｍは４である）の構造で表される、実施形態１Ｅに記載のＬＤＣ組成物。
６Ｅ．その組成物の構造が、
Figure 0007539939000273
Figure 0007539939000274
（式中、Ａｂは抗体リガンド単位であり、Ｓは抗体リガンド単位の硫黄原子であり、下付き文字ｐは１～８の範囲の数であり、下付き文字ｍは４である）の構造で表される、実施形態３Ｅに記載のＬＤＣ組成物。
１Ｆ．前記組成物が、
Figure 0007539939000275
（式中、Ａｂは抗体リガンド単位であり、Ｓは抗体リガンド単位の硫黄原子であり、Ａｂ－Ｓ－部分は、カルボン酸に対する炭素αまたはβに結合し、Ｒ３４はイソプロピルであり、Ｒ３５は－ＣＨ３または－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２であり、Ｒ７Ｂは水素または－ＯＨであり、Ｒ２Ａは低級アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２Ｂまたは－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２Ｂであり、Ｒ２Ｂは低級アルキルであり、下付き文字ｐ’は１～８の範囲の整数である）の構造で表されるＬＤＣ組成物。
２Ｆ．その組成物の各リガンド薬物コンジュゲート化合物が、
Figure 0007539939000276
（式中、Ａｂは抗体リガンド単位であり、Ｓは抗体リガンド単位の硫黄原子であり、Ａｂ－Ｓ－部分はＭ３カルボン酸に対する炭素αまたはβに結合し、Ｒ７Ｂは水素または－ＯＨであり、Ｒ２Ａは、低級アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２Ｂまたは－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２Ｂであり、Ｒ２Ｂは低級アルキルであり、下付き文字ｐ’は１～８の範囲の整数である）の構造で表される実施形態１Ｆに記載のＬＤＣ組成物。
３Ｆ．その組成物の各リガンド薬物コンジュゲート化合物が、
Figure 0007539939000277
（式中、Ａｂは抗体リガンド単位であり、Ｓは抗体リガンド単位の硫黄原子であり、Ａｂ－Ｓ－部分はＭ３カルボン酸に対する炭素αまたはβに結合し、下付き文字ｐ’は１～８の範囲の整数であり、下付き文字ｍは４である）の構造で表される、実施形態１Ｆに記載のＬＤＣ組成物。
４Ｆ．その組成物の各リガンド薬物コンジュゲート化合物が、
Figure 0007539939000278
（式中、Ａｂは抗体リガンド単位であり、Ｓは抗体リガンド単位の硫黄原子であり、Ａｂ－Ｓ－部分は、Ｍ３カルボン酸に対する炭素αまたはβに結合し、下付き文字ｐ’は、１～８の範囲の整数であり、下付き文字ｍは４である）の構造で表される実施形態２Ｆに記載のＬＤＣ組成物。
５Ｆ．Ａが－ＣＨ２（ＣＨ２）４（Ｃ＝Ｏ）－または－ＣＨ２（ＣＨ２）４（Ｃ＝Ｏ）Ｎ
ＨＣＨ２ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）－である、実施形態１Ｆまたは２Ｆのいずれか１つに記載のＬＤＣ組成物。
６Ｆ．Ｒ２Ａが－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、メチル、エチルまたはプロピルである、実施形態１Ｅ～６Ｅおよび１Ｆ～５Ｆのいずれか１つに記載のＬＤＣ組成物。
概要：化学
市販の無水溶媒はすべてさらに精製せずに使用した。分析用薄層クロマトグラフィーを、シリカゲル６０ Ｆ２５４アルミニウムシート（ＥＭＤ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｇｉｂｂｓｔｏｗｎ、ＮＪ）で実施した。ラジアルクロマトグラフィーをＣｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ装置（Ｈａｒｒｉｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ、ＣＡ）で実施した。カラムクロマトグラフィーをＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ Ｏｎｅ（商標）フラッシュ精製システム（Ｃｈａｒｌｏｔｔｅ、ＮＣ）で実施した。分析ＨＰＬＣは、Ｖａｒｉａｎ ＰｒｏＳｔａｒ ３３０ ＰＤＡ検出器と共に構成されるＶａｒｉａｎ ＰｒｏＳｔａｒ ２１０（商標）溶媒送達システムで実施した。試料は、Ｃ１２ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ（商標）２．０×１５０ｍｍ、４μｍ、８０Å逆相カラム上で溶出した。酸性移動相は、０．０５％トリフルオロ酢酸または０．１％ギ酸（各化合物に対して表示されている）のいずれかを含有するアセトニトリルと水とからなった。化合物を、注入後、５％で１ｍｉｎから９５％で１１ｍｉｎの酸性アセトニトリルの線型勾配で溶出し、続いて無勾配の９５％アセトニトリルで１５ｍｉｎ溶出した（流速＝１．０ｍＬ／ｍｉｎ）。ＬＣ－ＭＳを２つの異なるシステムで実施した。ＬＣ－ＭＳシステム１は、Ｃ１２ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ ２．０×１５０ｍｍ、４μｍ、８０Å逆相カラムを備えたＨＰ Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ ＨＰＬＣ装置とインターフェイスしたＺＭＤ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ質量分析器からなった。酸性溶出液は、０．１％水性ギ酸中、５％から９５％の１０ｍｉｎにわたるアセトニトリルの線型勾配、続いて無勾配の９５％アセトニトリル、５ｍｉｎ（流速＝０．４ｍＬ／ｍｉｎ）からなった。ＬＣ－ＭＳシステム２は、Ｗａｔｅｒｓ ２９９６ Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ Ｄｅｔｅｃｔｏｒを備えたＷａｔｅｒｓ ２６９５ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ ＭｏｄｕｌｅとインターフェイスしたＷａｔｅｒｓ Ｘｅｖｏ Ｇ２（商標）ＴｏＦ質量分析器からなった。カラム、移動相、勾配、および流速は、ＬＣ－ＭＳシステム１と同じであった。ＵＰＬＣ－ＭＳシステム１は、Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ ２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ逆相カラムを備えたＡｃｑｕｉｔｙ（商標） Ｕｌｔｒａ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ＬＣとインターフェイスしたＷａｔｅｒｓ ＳＱ質量検出器からなった。酸性移動相（０．１％ギ酸）は、３％アセトニトリル／９７％水から１００％アセトニトリル（流速＝０．５ｍＬ／ｍｉｎ）の勾配からなった。ＵＰＬＣ－ＭＳシステム２は、Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ ２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ逆相カラムを備えたＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｈ－Ｃｌａｓｓ Ｕｌｔｒａ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ＬＣとインターフェイスしたＷａｔｅｒｓ Ｘｅｖｏ Ｇ２ ＴｏＦ質量分析器からなった。酸性移動相（０．１％ギ酸）は、３％アセトニトリル／９７％水から１００％アセトニトリル（流速＝０．７ｍＬ／ｍｉｎ）の勾配からなった。Ｖａｒｉａｎ ＰｒｏＳｔａｒ ３３０ ＰＤＡ検出器と共に構成されたＶａｒｉａｎ ＰｒｏＳｔａｒ ２１０溶媒送達システムで分取ＨＰＬＣを行った。水中０．１％トリフルオロ酢酸（溶媒Ａ）およびアセトニトリル中０．１％トリフルオロ酢酸（溶媒Ｂ）で溶出するＣ１２ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ １０．０×２５０ｍｍ、４μｍ、８０Å逆相カラムで生成物を精製した。精製方法は、一般的に、９０％水性溶媒Ａから１０％溶媒Ａにランピングする、溶媒Ａから溶媒Ｂの線型勾配からなった。流速は４．６ｍＬ／ｍｉｎであり、２５４ｎｍでモニタリングした。ＮＭＲスペクトルデータは、Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ ４００ＭＨｚ分光器で収集した。結合定数（Ｊ）はヘルツで報告される。
概要：生物学
ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイ。対数期増殖で培養した細胞を、２０％ＦＢＳを補充した１５０μＬのＲＰＭＩ １６４０を含有する９６ウェルプレート内で２４時間播種した。細胞培養培地中の抗体－薬物コンジュゲートの段階希釈物を、４×作用濃度で調製した。５０μＬの各希釈物を９６ウェルプレートに加えた。ＡＤＣの添加後、細胞を試験品と共に３７℃で４日間インキュベートした。９６時間後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）で増殖阻害を評価し、プレートリーダーで発光を測定した。３回重複して判定したＩＣ５０値は、未処置の対照と比べて、細胞成長における５０％の減少をもたらす濃度として、ここで定義される。
ｉｎ ｖｉｖｏでの異種移植片モデル。すべての実験は、Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ａｎｄ Ａｃｃｒｅｄｉｔａｔｉｏｎ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅにより完全に認可された施設内で、Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅに従い行った。Ｌ５４０ｃｙホジキンリンパ腫異種移植片モデルにおいて効力実験を行った。Ｌ５４０ｃｙ腫瘍細胞を、細胞懸濁液として免疫障害のあるＳＣＩＤマウスに皮下移植した。腫瘍移植により、平均腫瘍容積が約１００ｍｍ３に到達した時点で実験群へとマウスを無作為抽出した。ＡＤＣまたは対照には、腹腔内注射を介して一度投薬した。式（Ｌ×Ｗ２）／２を使用して、腫瘍容積を時間の関数として決定した。腫瘍容積が１０００ｍｍ３に到達したとき動物を安楽死させた。持続性のある退行を示すマウスは、インプラント後約１００日で殺した。
ｅｘ ｖｉｖｏ安定性実験。逆相ＬＣ－ＭＳによるげっ歯類血漿試料中ヒト化ＡＤＣの薬物付加数の評価は、ヒトＦｃドメインに選択的に結合するＩｇＳｅｌｅｃｔ（商標）樹脂（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を用いてＡＤＣを最初に単離することにより達成した。ＡＤＣは、完全に還元されたｃＡＣ１０を使用して、ＭＤＰＲ－グルクロニド－第４級アミン－ＡＥ８またはｍＤＰＲ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢ－第４級アミン－ＡＥ（ｍＤＰＲ－ｖｃＰＡＢ４－ＡＥ）１４のうちのいずれかの抗体１つ当たり８個の薬物を用いて調製した。ＡＤＣ（１．０ｍｇ／ｍＬ）は、無菌のラットおよびマウス血漿中、３７℃で１０日間インキュベートした。インキュベーション中８つの時点において、各ＡＤＣの５０μＬのアリコートを取り出し、－８０℃で凍結した。時間経過が完了したら、ＡＤＣを各試料から精製し、ＴＯＦ質量分析器とインラインの逆相ＨＰＬＣで分析することによって、薬物：抗体比を決定した。
酵素的薬物放出実験。１５μＬのＤＭＡ中１０ｍＭの８薬物－リンカーストックを２７μＬのＤＭＳＯに加え、Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ管内で、Ｎ－アセチルシステイン（ＰＢＳ中３０μＬの１００ｍＭストック）を用いてクエンチした。４８μＬのＰＢＳを加え、管を室温で１時間静置させた。１００ｍＭのＮａＯＡｃ中にβ－グルクロニダーゼ（ウシの肝臓由来のもの、≧１，０００，０００単位／ｇ固体）を最終濃度１または２ｍｇ／ｍＬまで溶解することによって酵素ストックを同時に調製し、この最終濃度において、３８μＬのクエンチしたリンカー溶液を、１７０μＬの新鮮な酵素ストックおよび１３２μＬの１００ｍＭのＮａＯＡｃと合わせ、次いで３７℃でインキュベートした。２５μＬを各時点で採取し、１５０μＬＭｅＯＨに加え、すべての時点で採取されるまで－８０℃で密閉保存した。次いで、試料を高速で２０分間遠心分離し、ＵＰＬＣ－ＭＳで分析し、インタクトなクエンチしたリンカーおよび放出された薬物についてイオンをカウントした。
細胞内での薬物放出。ＴＦ１α、Ｌ４２８、およびＨＣＴ－１５細胞を研究に使用した。正常な条件下で培養された細胞を収集し、洗浄して、約５×１０５細胞／ｍＬで新鮮培地に入れた。各処置条件に対して、Ｔ２５またはＴ１５０フラスコ内に５～１５×１０６
細胞をプレーティングした。ｃＯＫＴ９－５０２３（８薬物／Ａｂ）を１μｇ／ｍＬで培養物に加え、これらを３７℃で、５％ＣＯ２で２４時間インキュベートした。懸濁細胞に対して、既知の容量の細胞培養物を遠心分離（５００×ｇ、５ｍｉｎ、４℃）で収集し、培地のアリコートを取り出し、質量スペクトル分析のために、保存した（－２０℃）。接着細胞に対しては、培養液を慎重に除去し（質量スペクトル分析用に保存したアリコート）、トリプシン－ＥＤＴＡで細胞を浮かせ、続いて遠心分離（５００×ｇ、５分、４℃）して、細胞ペレットを収集した。懸濁細胞と接着細胞の両方に対して、収集した細胞ペレットを氷冷したＰＢＳ中に再懸濁させ、Ｖｉ－Ｃｅｌｌ ＸＲ２．０３細胞生存度分析器（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ、Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ、ＣＡ）を使用した、平均細胞直径の列挙および判定のためにアリコートを取り出した。残りの細胞懸濁液をペレット化し（５００×ｇ、５ｍｉｎ）、次いで１ｍＬの氷冷したＰＢＳでもう一度洗浄した。生成したペレットを－２０℃で保存した。
較正曲線で使用するために、未処置の細胞ペレットおよび培養培地を使用して未処置の試料を生成した。未処置の細胞ペレットを、４μＬの２５Ｘ標準的分析物でスパイクした。スパイクされた細胞ペレットおよび処理された細胞ペレットの両方を、内部標準を含有する４００μＬのＭｅＯＨ中でボルテックスすることによって、懸濁させ、－２０℃で１５分間置いた。次いで、試料を１６，０００×ｇで遠心分離し、固相抽出のために上清を調製した。未処置の培地試料（０．５ｍＬ）を、４μＬの２５Ｘ標準物質でスパイクした。スパイクされた培養培地および処理された培養培地の両方を１０μＬの内部標準と混合し、固相抽出用に調製した。試料を固相抽出に供し、回収した薬物含有溶液を乾燥させ、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳによる定量のために再構成した。実験用の未知試料中での放出された薬物の定量のために方程式を導くため、各薬物標準物質に対するピーク面積を、内部標準に対して得たピーク面積で割った。生成したピーク面積比を標準的なスパイク量の関数としてプロットし、直線回帰を使用してデータ点を曲線に当てはめた。実験的試料中の内部標準に対する、放出された薬物に対して得たピーク面積比は、導かれた方程式を使用して、薬物量へと変換した。
（実施例１）
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（２－（３－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）－４－（ブロモメチル）フェノキシ）－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート（２）：
火炎乾燥したフラスコに、４．５ｍＬの無水ＴＨＦ中の公知の（Bioconjugate Chem.
２００６年、１７巻、８３１～８４０頁）グルクロニドリンカーフラグメント（１、２１０ｍｇ、２８１μｍｏｌ）を充填した。Ｎ２下、溶液を室温で撹拌した。トリフェニルホスフィン（１１１ｍｇ、４２１．５μｍｏｌ）およびＮ－ブロモスクシンイミド（７５ｍｇ、４２１．５μｍｏｌ）を順次加え、溶液を２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅカラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、３０％～５０％～７０％）を介してシリカで精製することによって、２を得た（２２２ｍｇ、９７％）。分析用ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム１）：ｔｒ＝２．３６ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）実測値：８１１．３４。
（実施例２）
（Ｓ）－Ｎ－（３－（３－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）－４－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－３，４，５－トリアセトキシ－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ベンジル）－１－（（（Ｓ）－１－（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－３－（（（１Ｓ，２Ｒ）－１－ヒドロキシ－１－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）－１－メトキシ－２－メチル－３－オキソプロピル）ピロリジ
ン－１－イル）－３－メトキシ－５－メチル－１－オキソヘプタン－４－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－Ｎ，Ｎ，３－トリメチル－１－オキソブタン－２－アミニウム（４）：
耐圧容器に、無水２－ブタノン（４．２ｍＬ）中の、実施例１の臭素化ストレッチャー－グルクロニド単位中間体（２、１１１ｍｇ、１３７μｍｏｌ）およびアウリスタチンＥ（３、１００ｍｇ、１３７μｍｏｌ）を充填した。反応容器をＮ２でフラッシュし、密閉した。次いで反応物を撹拌し、８０℃に１２時間加熱した。得られた混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅカラム（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、２％～２０％～１００％）を介してシリカで精製することによって、４を得た（１１３ｍｇ、５６％）。分析用ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム１）：ｔｒ＝２．０２ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）実測値：１４６２．５３。
（実施例３）
（Ｓ）－Ｎ－（３－（３－アミノプロパンアミド）－４－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－６－カルボキシ－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ベンジル）－１－（（（Ｓ）－１－（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－３－（（（１Ｓ，２Ｒ）－１－ヒドロキシ－１－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）－１－メトキシ－２－メチル－３－オキソプロピル）ピロリジン－１－イル）－３－メトキシ－５－メチル－１－オキソヘプタン－４－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－Ｎ，Ｎ，３－トリメチル－１－オキソブタン－２－アミニウム（５）：フラスコに、ＴＨＦ（１．３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．３ｍＬ）中グルクロニド－ＡＥ（４、１１３ｍｇ、７７μｍｏｌ）を充填した。Ｎ２下でこの溶液を撹拌し、０℃に冷却した。ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１９ｍｇ、４６２μｍｏｌ）をＨ２Ｏ（１．３ｍＬ）中で可溶化し、次いで滴下添加した。反応物を室温まで温め、１時間撹拌した。次いで、反応を酢酸（２６μＬ、４６２μｍｏｌ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を最小量のＤＭＳＯ中に溶解させ、分取ＬＣで精製することによって、５を得た（３４ｍｇ、４０％）。分析用ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム１）：ｔｒ＝１．２０ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）実測値：１１００．５１。
（実施例４）
（Ｓ）－Ｎ－（３－（３－（（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロパンアミド）プロパンアミド）－４－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－６－カルボキシ－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ベンジル）－１－（（（Ｓ）－１－（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－３－（（（１Ｓ，２Ｒ）－１－ヒドロキシ－１－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）－１－メトキシ－２－メチル－３－オキソプロピル）ピロリジン－１－イル）－３－メトキシ－５－メチル－１－オキソヘプタン－４－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－Ｎ，Ｎ，３－トリメチル－１－オキソブタン－２－アミニウム（７）：
フラスコに、無水ＤＭＦ（０．３１ｍＬ）中脱保護グルクロニド－ＡＥ（５、３４ｍｇ、３１μｍｏｌ）を充填した。Ｎ２下で、ｍＤＰＲ（Ｂｏｃ）－ＯＳｕ（６、１４ｍｇ、３７μｍｏｌ）を加えた。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２７μＬ、１５５μｍｏｌ）を加え、反応物を室温で３時間撹拌した。次いで、反応を酢酸（２７μＬ）でクエンチし、分取ＬＣで精製することによって、７を得た（２９ｍｇ、６８％）。分析用ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム１）：ｔｒ＝１．５２ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）実測値：１３６６．４０。
（実施例５）
（Ｓ）－Ｎ－（３－（３－（（Ｓ）－３－アミノ－２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロパンアミド）プロパンアミド）－４－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－６－カルボキシ－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ベンジル）－１－（（（Ｓ）－１－（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－３－（（（１Ｓ，２Ｒ）－１－ヒドロキシ－１－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）－１－メトキシ－２－メチル－３－オキソプロピル）ピロリジン－１－イル）－３－メトキシ－５－メチル－１－オキソヘプタン－４－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－Ｎ，Ｎ，３－トリメチル－１－オキソブタン－２－アミニウム（８）：
ｍＤＰＲ（Ｂｏｃ）－グルクロニド－ＡＥ（７、２９ｍｇ、２１μｍｏｌ）を含有するフラスコを、Ｎ２下で０℃に冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２中１０％のＴＦＡの溶液（１．１ｍＬ）を滴下添加し、４時間撹拌した。次いで、反応物をＤＭＳＯ中に溶解させ、減圧下で濃縮し、分取ＬＣで精製することによって、８を生成した（２０ｍｇ、７５％）。分析用ＵＰＬＣ－ＭＳ：ｔｒ＝１．２３ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）実測値：１２６６．３９。分析ＨＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝９．５３ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）実測値：１２６６．７０。
（実施例６）
（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（４－（ブロモメチル）フェニル）アミノ）－１－オキソ－５－ウレイドペンタン－２－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート（１０）：
ジペプチドＦｍｏｃ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢ（９、７５ｍｇ、１２５μｍｏｌ）を、Ｎ２下で火炎乾燥したフラスコに加え、０℃に冷却した。酢酸中３３％のＨＢｒの溶液（１．３ｍＬ）を滴下添加した。溶液を室温まで温め、２時間撹拌した。次いで、残りのＨＢｒを、Ｎ２流を介して吹き飛ばし、反応物を減圧下でさらに濃縮した。得られた残渣をＴＨＦ中に溶解させて再濃縮することを３回行い、次いでさらに精製せずに次に使用した。分析用ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム１）：ｔｒ＝２．１９ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）実測値：６６４．４７。
（実施例７）
（Ｓ）－Ｎ－（４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタンアミド）ベンジル）－１－（（（Ｓ）－１－（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－３－（（（１Ｓ，２Ｒ）－１－ヒドロキシ－１－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）－１－メトキシ－２－メチル－３－オキソプロピル）ピロリジン－１－イル）－３－メトキシ－５－メチル－１－オキソヘプタン－４－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－Ｎ，Ｎ，３－トリメチル－１－オキソブタン－２－アミニウム（１１）：
粗製の臭素化ジペプチド（１０、４８ｍｇ、７２μｍｏｌ）を充填した耐圧容器に、アウリスタチンＥ（３、３０ｍｇ、４１μｍｏｌ）および無水２－ブタノン（２．２ｍＬ）を加えた。容器をＮ２でフラッシュし、密閉した。次いで、反応物を撹拌しながら８０℃に３時間加熱した。ＬＣ－ＭＳにより反応が観察されなかったので、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７μＬ、４１μｍｏｌ）を加え、反応物を１２時間再密封した。反応混合物を減圧下で濃縮し、分取ＬＣを介して精製することによって、１１を得た（１３ｍｇ、２４％）。分析用ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム１）：ｔｒ＝１．８８ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）実測値：１３１５．５７。
（実施例８）
（Ｓ）－Ｎ－（４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタンアミド）ベンジル）－１－（（（Ｓ）－１－（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－３－（（（１Ｓ，２Ｒ）－１－ヒドロキシ－１－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）－１－メトキシ－２－メチル－３－オキソプロピル）ピロリジン－１－イル）－３－メトキシ－５－メチル－１－オキソヘプタン－４－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－Ｎ，Ｎ，３－トリメチル－１－オキソブタン－２－アミニウム（１２）：
Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢ－ＡＥ（１１、１３ｍｇ、１０μｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（０．４ｍＬ）と共にフラスコに加えた。Ｎ２下でピペリジン（０．１ｍＬ）を加えた。反応物を室温で３０分間撹拌した。反応物を、分取ＬＣを介して直接精製することによって、１２を得た（８ｍｇ、７４％）。分析用ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム１）：ｔｒ＝１．２７ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）実測値：１０９３．６２。
（実施例９）
（Ｓ）－Ｎ－（４－（（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）－７－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）－１０－イソプロピル－２，２－ジメチル－４，８，１１－トリオキソ－１３－（３－ウレイドプロピル）－３－オキサ－５，９，１２－トリアザテトラデカンアミド）ベンジル）－１－（（（Ｓ）－１－（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－３－（（（１Ｓ，２Ｒ）－１－ヒドロキシ－１－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）－１－メトキシ－２－メチル－３－オキソプロピル）ピロリジン－１－イル）－３－メトキシ－５－メチル－１－オキソヘプタン－４－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－Ｎ，Ｎ，３－トリメチル－１－オキソブタン－２－アミニウム（１３）：
フラスコに、無水ＤＭＦ（１４６μＬ）中Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢ－ＡＥ（１２、８ｍｇ、７．３μｍｏｌ）を充填した。Ｎ２下で、ｍＤＰＲ（Ｂｏｃ）－ＯＳｕ（６、３．３ｍｇ、８．８μｍｏｌ）を加えた。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６μＬ、３５μｍｏｌ）を加え、反応物を室温で３時間撹拌した。次いで、反応を酢酸（６μＬ）でクエンチし、分取ＬＣで精製することによって、１３を得た（２ｍｇ、１７％）。分析用ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム１）：ｔｒ＝１．６６ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）実測値：１３５９．５１。
（実施例１０）
（Ｓ）－Ｎ－（４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－３－アミノ－２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロパンアミド）－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタンアミド）ベンジル）－１－（（（Ｓ）－１－（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－３－（（（１Ｓ，２Ｒ）－１－ヒドロキシ－１－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）－１－メトキシ－２－メチル－３－オキソプロピル）ピロリジン－１－イル）－３－メトキシ－５－メチル－１－オキソヘプタン－４－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－Ｎ，Ｎ，３－トリメチル－１－オキソブタン－２－アミニウム（１４）：
ｍＤＰＲ（Ｂｏｃ）－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢ－ＡＥ（１３、２ｍｇ、１．５μｍｏｌ）を含有するフラスコを、Ｎ２下で０℃に冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２中１０％のＴＦＡの溶液（２９４μＬ）を滴下添加し、３時間撹拌した。次いで、反応物をＤＭＳＯ中に溶解させ、減圧下で濃縮し、分取ＬＣで精製することによって、１４を生成した（２．２ｍｇ、
９９％）。分析用ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム１）：ｔｒ＝１．３０ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）実測値：１２５９．６９。分析ＨＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝９．２２ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）実測値：１２５９．７８。
（実施例１１）
Ｎ－（３－（３－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－プロパンアミド）－４－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－３，４，５－トリアセトキシ－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ベンジル）－Ｎ－メチル－３－（メチル（２－（９－メチルフェナジン－１－カルボキサミド）エチル）アミノ）－Ｎ－（２－（９－メチルフェナジン－１－カルボキサミド）エチル）プロパン－１－アミニウム（１６）：
実施例１の臭素化ストレッチャー－グルクロニド単位中間体２（２５ｍｇ、３０μｍｏｌ）および対称的フェナジンダイマー１５（J. Med. Chem.、２００１年、４４巻、１
４０７頁）（１９ｍｇ、３０μｍｏｌ）を無水ブタノン（０．４８ｍＬ）および無水ジメチルホルムアミド（０．４８ｍＬ）に溶解した。反応物を窒素でパージし、１８時間封管内で８０℃に加熱した。ＬＣ／ＭＳ分析は、出発物質およびビス－アルキル化した副生成物の存在下での生成物を明らかにした。次いで、粗材料を濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製することによって、第４級アミン１６を得た（８．５ｍｇ、２１％）。分析ＨＰＬＣ－ＭＳ（システム１）：ｔｒ＝１２．５２ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）実測値：１３５９．１９。
（実施例１２）
Ｎ－（３－（３－アミノプロパンアミド）－４－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－６－カルボキシ－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ベンジル）－Ｎ－メチル－３－（メチル（２－（９－メチルフェナジン－１－カルボキサミド）エチル）アミノ）－Ｎ－（２－（９－メチルフェナジン－１－カルボキサミド）エチル）プロパン－１－アミニウム（１７）：
フラスコに、メタノール（０．２ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（０．２ｍＬ）に溶解した第４級アミンリンカー１６（８．５ｍｇ、６．０μｍｏｌ）を充填し、次いで氷浴内、窒素下で０℃に冷却した。水酸化リチウム一水和物（０．７５ｍｇ、１８μｍｏｌ）を水（０．１ｍＬ）に溶解し、この溶液を反応フラスコに滴下添加した。追加の水（０．２ｍＬ）、メタノール（０．２ｍＬ）、およびテトラヒドロフラン（０．２ｍＬ）を加えた。次いで、反応物を０℃で１．５時間撹拌し、次いで追加の水酸化リチウム（０．７５ｍｇ、１８μｍｏｌ）を０．１ｍＬの水中で、反応物に加えた。３時間の時点で、ＬＣによれば反応が完了したので、氷酢酸（２．１μＬ）でクエンチし、回転蒸発で濃縮した。粗材料を分取ＨＰＬＣで精製することによって、完全に脱保護した第４級アミンリンカー１７を得た（３．７ｍｇ、６２％）。分析ＨＰＬＣ－ＭＳ（システム１）：ｔｒ＝１０．２６ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）実測値：９９７．４５。
（実施例１３）
Ｎ－（４－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－６－カルボキシ－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３－（３－（６－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）ヘキサンアミド）プロパンアミド）ベンジル）－Ｎ－メチル－３－（メチル（２－（９－メチルフェナジン－１－カルボキサミド）エチル）アミノ）－Ｎ－（２－（９－メチルフェナジン－１－カルボキサミド）エチル）プロパン－１－アミニウム（１９）：
リンカー１７（３．７ｍｇ、３．６μｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（０．１８ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素下で、マレイミドカプロイル－スクシンイミドエステル１８（
１．２ｍｇ、４．０μｍｏｌ）を、無水ジメチルホルムアミド（０．１８ｍＬ）中の溶液として加え、続いてジイソプロピルエチルアミド（３．８μＬ）を加えた。窒素下で、室温で１時間反応物を撹拌した後、追加の１８（０．６ｍｇ）を９０μＬのジメチルホルムアミド中で加え、続いて９０μＬのジメチルスルホキシドを加えて、すべての反応物質の溶解を促進させた。窒素下で、反応物を室温でさらに２時間撹拌し、次いで、複数回の分取ＨＰＬＣ注入により精製することによって、残存する１８を生成物である第４級アミン－フェナジンダイマーリンカー１９から除去した（２．１ｍｇ、４５％）。分析ＨＰＬＣ－ＭＳ（システム１）：ｔｒ＝１０．７６ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）実測値：１１９０．３５。
（実施例１４）
（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）－プロパン酸（２２）：
フラスコに、無水ジメチルホルムアミド（１０．６ｍＬ）中Ｂｏｃ－Ｖａｌ－ＯＳｕ（２０、１．０ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）およびＨ－Ａｌａ－ＯＨ（２１、３１２ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を充填した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．１ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２下で、溶液を５０℃で１２時間撹拌した。反応物をＤＭＳＯ中に溶解させ、分取ＨＰＬＣで精製することによって、２２を生成した（８０８ｍｇ、８８％）。分析用ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム１）：ｔｒ＝１．３８ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）実測値：２８９．６０。
（実施例１５）
ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート（２４）：
火炎乾燥したフラスコに、無水ジクロロメタン（１４ｍＬ）中ジペプチド２２（８０８ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）および４－アミノ安息香酸アルコール２３（３４５ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を充填した。ＥＥＤＱ（７６２ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を固体として加え、窒素下、室温で１２時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅカラム（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、０％～１０％）を介してシリカで精製することによって、２４を得た（６６０ｍｇ、６０％）。分析用ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム１）：ｔｒ＝１．５１ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）実測値：３９４．５１。
（実施例１６）
ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（４－（ブロモメチル）フェニル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート（２５）：
Ｂｏｃ－Ｖａｌ－Ａｌａ－ＰＡＢＡ－ＯＨ（２４、１００ｍｇ、２５４μｍｏｌ）、Ｎ－ブロモスクシンイミド（６８ｍｇ、３８１μｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（１００ｍｇ、３８１μｍｏｌ）を含有するフラスコを、窒素でフラッシュした。反応物をＴＨＦ（４ｍＬ）中に溶解させ、１２時間撹拌した。反応物を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅカラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１０％～１００％）を介してシリカで精製することによって、２５を得た（９４ｍｇ、８１％）。分析用ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム１）：ｔｒ＝２．０９ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）実測値：４５６．１０。
（実施例１７）
（２Ｓ，４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－１－アセトキシ－３－
（（２Ｓ，３Ｓ）－Ｎ，３－ジメチル－２－（（Ｒ）－１－メチルピペリジン－２－カルボキサミド）ペンタンアミド）－４－メチルペンチル）チアゾール－４－カルボキサミド）－２－メチル－５－フェニルペンタノエート（２７）：
火炎乾燥したフラスコに、無水ＤＣＭ（０．７ｍＬ）およびｔ－ブタノール（０．７ｍＬ）中チューブリシンＭ（２６、１０ｍｇ、１４μｍｏｌ）を充填した。ジイソプロピルカルボジイミド（３．２μＬ、２１μｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．０８ｍｇ、０．７μｍｏｌ）を加え、反応物を室温で４８時間撹拌した。反応物を濃縮し、ＤＭＳＯ中に溶解させ、分取ＨＰＬＣで精製することによって、２７を生成した（３．５ｍｇ、３２％）。分析用ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム１）：ｔｒ＝１．３５ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）実測値：７８４．５６。
（実施例１８）
（２Ｒ）－２－（（（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（（１Ｒ，３Ｒ）－１－アセトキシ－１－（４－（（（２Ｒ，４Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－４－メチル－５－オキソ－１－フェニルペンタン－２－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－４－メチルペンタン－３－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバモイル）－１－（４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシ－カルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル）－１－メチルピペリジン－１－イウム（２８）：
耐圧容器に、無水ブタノン（０．７６５ｍＬ）中Ｂｏｃ－Ｖａｌ－Ａｌａ－ＰＡＢ－Ｂｒ（２５、３．５ｍｇ、７．７μｍｏｌ）および保護されたチューブリシンＭ（４．０ｍｇ、５．１μｍｏｌ）を充填した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを加え（１．８μＬ、１０μｍｏｌ）、反応物を窒素でフラッシュした。容器を密閉し、８０℃で１２時間撹拌させた。反応物を濃縮し、ＤＭＳＯ中に溶解させ、分取ＨＰＬＣで精製することによって、２８を生成した（３．５ｍｇ、５８％）。分析用ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム１）：ｔｒ＝１．５１ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）実測値：１１５９．５８。
（実施例１９）
（２Ｒ）－２－（（（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（（１Ｒ，３Ｒ）－１－アセトキシ－１－（４－（（（２Ｒ，４Ｓ）－４－カルボキシ－１－フェニルペンタン－２－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－４－メチルペンタン－３－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバモイル）－１－（４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル）－１－メチルピペリジン－１－イウム（２９）：
Ｂｏｃ－Ｖａｌ－Ａｌａ－ＰＡＢ－ＴｕｂＭ－ＯｔＢｕ（２８、３．５ｍｇ、３μｍｏｌ）を含有するフラスコを、窒素下で０℃に冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２中１０％のＴＦＡの溶液（０．３ｍＬ）を滴下添加し、４時間撹拌した。反応物を濃縮し、ＤＭＳＯ中に溶解させ、分取ＨＰＬＣで精製することによって、２９を生成した（１．９ｍｇ、６３％）。分析用ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム１）：ｔｒ＝１．０５ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）実測値：１００３．６０。
（実施例２０）
（２Ｒ）－２－（（（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（（１Ｒ，３Ｒ）－１－アセトキシ－１－（４－（（（２Ｒ，４Ｓ）－４－カルボキシ－１－フェニルペンタン－２－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－４－メチルペンタン－３－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバモイル）－１－（４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（６－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－
イル）ヘキサンアミド）－３－メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル）－１－メチルピペリジン－１－イウム（３０）：
ＭＣ－ＯＳｕ（１８、０．６ｍｇ、２μｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）中に溶解させ、Ｖａｌ－Ａｌａ－ＰＡＢ－ＴｕｂＭ（２９、１．９ｍｇ、２μｍｏｌ）を含有するフラスコに加えた。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍｇ、８μｍｏｌ）を加え、反応物を窒素下で３時間撹拌した。反応物をＤＭＳＯ中に溶解させ、分取ＨＰＬＣで精製することによって第４級アミンチューブリシンリンカー３０を生成した（１．２ｍｇ、５３％）。分析用ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム１）：ｔｒ＝１．２５ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）実測値：１１９６．４５。
（実施例２１）
（２Ｒ）－２－（（（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（（１Ｒ，３Ｒ）－１－アセトキシ－１－（４－（（（２Ｒ，４Ｓ）－４－カルボキシ－１－フェニルペンタン－２－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－４－メチルペンタン－３－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバモイル）－１－（４－（（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）－７－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）－１０－イソプロピル－２，２，１３－トリメチル－４，８，１１－トリオキソ－３－オキサ－５，９，１２－トリアザテトラデカンアミド）－ベンジル）－１－メチルピペリジン－１－イウム（３１）：
ＭＤＰＲ（Ｂｏｃ）－ＯＳｕ（６、１．３ｍｇ、３．５μｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド（０．３ｍＬ）中に溶解させ、Ｖａｌ－Ａｌａ－ＰＡＢ－ＴｕｂＭ（２９、３．２ｍｇ、３．２μｍｏｌ）を含有するフラスコに加えた。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．６ｍｇ、１３μｍｏｌ）を加え、反応物を窒素下で３時間撹拌した。反応物をＤＭＳＯ中に溶解させ、分取ＨＰＬＣで精製することによって、３１を生成した（２．０ｍｇ、４９％）。分析用ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．３５ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）実測値：１２６９．７６。
（実施例２２）
（２Ｒ）－２－（（（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（（１Ｒ，３Ｒ）－１－アセトキシ－１－（４－（（（２Ｒ，４Ｓ）－４－カルボキシ－１－フェニルペンタン－２－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－４－メチルペンタン－３－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバモイル）－１－（４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－３－アミノ－２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロパンアミド）－３－メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル）－１－メチルピペリジン－１－イウム（３２）：
ＭＤＰＲ（Ｂｏｃ）－Ｖａｌ－Ａｌａ－ＰＡＢ－ＴｕｂＭ（３１、２ｍｇ、１．６μｍｏｌ）を含有するフラスコを窒素下で０℃に冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２中１０％のＴＦＡの溶液（１．６ｍＬ）を滴下添加し、４時間撹拌した。反応物を濃縮し、ＤＭＳＯ中に溶解させ、分取ＨＰＬＣで精製することによって、３２を生成した（１．０ｍｇ、５４％）。分析用ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．０２ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）実測値：１１６９．７２。
（実施例２３）
２－（３－（３－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）－４－（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－３，４，５－トリアセトキシ－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ベンジル）－２－（４－（４，５－ジメトキシ－２－（キノリン－３－カルボキサミド）ベン
ズアミド）フェネチル）－６，７－ジメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－イウム（３４）：
耐圧容器に、無水２－ブタノン（２．９ｍＬ）中の実施例１の臭素化ストレッチャー－グルクロニド単位中間体（２、７８ｍｇ、９６μｍｏｌ）およびタリキダル（３３、６２ｍｇ、９６μｍｏｌ）を充填した。次いで、反応容器を窒素でパージし、密閉した。次いで、反応物を撹拌し、８０℃に４時間加熱し、この時点でＬＣ／ＭＳが、４級化生成物への変換を明らかにした。生成物を冷却し、減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製することによって、３４を得た（１２３ｍｇ、９０％）。分析用ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム１）：ｔｒ＝２．０５ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）実測値：１３７７．７４。分析ＨＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１１．２３ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）実測値：１３７７．４７。
（実施例２４）
２－（３－（３－アミノプロパンアミド）－４－（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－６－カルボキシ－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ベンジル）－２－（４－（４，５－ジメトキシ－２－（キノリン－３－カルボキサミド）ベンズアミド）フェネチル）－６，７－ジメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－イウム（３５）：
メタノール（１．４ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１．４ｍＬ）に溶解した第４級アミンリンカー３４（１２３ｍｇ、８３μｍｏｌ）をフラスコに充填し、次いで氷浴内、窒素下で０℃に冷却した。水酸化リチウム一水和物（２１ｍｇ、５００μｍｏｌ）を水（１．４ｍＬ）に溶解し、この溶液を反応フラスコに滴下添加した。次いで、反応物を０℃に２時間撹拌し、次いで０．４５ｍＬの水中の追加の水酸化リチウム（７ｍｇ、１７０μｍｏｌ）を反応物に加えた。３時間の時点で、ＬＣによれば反応が完了し、氷酢酸（２８μＬ）でクエンチし、回転蒸発で濃縮させた。粗材料を分取ＨＰＬＣで精製することによって、完全に脱保護した第４級アミンリンカー３５を得た（７１ｍｇ、８５％）。分析用ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム１）：ｔｒ＝１．２９ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）実測値：１０１５．７４。
（実施例２５）
２－（３－（３－（（Ｓ）－３－アミノ－２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロパンアミド）プロパンアミド）－４－（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－６－カルボキシ－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ベンジル）－２－（４－（４，５－ジメトキシ－２－（キノリン－３－カルボキサミド）ベンズアミド）－フェネチル）－６，７－ジメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－イウム（３６）：
ＭＤＰＲ（Ｂｏｃ）－ＯＳｕ６（２０ｍｇ、５２μｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（０．９ｍＬ）中の溶液を、脱保護したグルクロニド－タリキダル３５（４０ｍｇ、３５μｍｏｌ）を含有するフラスコに加えた。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３０μＬ）を加え、反応物を窒素下、室温で３時間撹拌し、この時点で、ＬＣ－ＭＳは、生成物への変換を明らかにした。粗製の反応生成物を、分取ＨＰＬＣで精製することによって、カップリングした生成物、ＭＤＰＲ（Ｂｏｃ）－グルクロニド－タリキダルを得た（３０ｍｇ、６７％）。分析ＨＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝９．９９ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）実測値：１２８１．４５。ｍＤＰＲ（Ｂｏｃ）－グルクロニド－タリキダル（２８ｍｇ、２０μｍｏｌ）を含有するフラスコを窒素下で０℃に冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２中１０％のＴＦＡの溶液（２ｍＬ）を滴下添加し、室温で１時間撹拌し、この時点でＬＣ－ＭＳは、脱保護が完了したことを示した。反応物を２ｍＬのＤＭＳＯ中で希釈し、回転蒸発で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製することによって、３６を生成した（２０ｍｇ、定量
的収量）。分析用ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム１）：ｔｒ＝１．３０ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）実測値：１１８１．６４。分析ＨＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝８．９５ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）実測値：１１８１．４１。
（実施例２６）
ツブバリンエーテル中間体を調製するための一般的手順
エーテル化：火炎乾燥したフラスコに、無水テトラヒドロフラン（５０ｍＭ）中ＢＯＣ保護したツブバリン（J. Org. Chem.、２００８年、７３巻、４３６２～４３６９頁）
中間体４１を充填し、これに、１８－クラウン－６（２．０当量）を加え、－７８℃に冷却した。カリウムヘキサメチルジシラジド（１．５当量）を、テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液として滴下添加し、次いで反応物を、窒素下で、－７８℃で１時間撹拌する。次いで、ヨードアルカン（２～５当量）を加え、反応物をゆっくりと室温に温め、続いてＵＰＬＣ／ＭＳを用いる。一度出発物質が消費されたら、反応物を氷上で冷却し、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、ジクロロメタン（１０容量）中で希釈する。有機層を０．１Ｍ ＨＣｌで洗浄し、生成した水相をジクロロメタンで２回抽出する。次いで、合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固する。粗製のＢＯＣ保護したＯ－アルキル化エチルエステル生成物（ＢＯＣ－Ｔｕｖ（Ｏ－エーテル）－ＯＥｔ）の精製を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣにより達成する。化合物４２、４３および４４（スキーム７）を調製して、一般的手順を例証した。
エチル２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）－１－メトキシ－４－メチルペンチル）チアゾール－４－カルボキシレート（４２）：ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．６２ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：４０１．２１、実測値：４０１．２８。
エチル２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）－１－エトキシ－４－メチルペンチル）チアゾール－４－カルボキシレート（４３）：ツブバリン中間体４１（１７０ｍｇ、４４０μｍｏｌ）を、上に記載されている通りヨードエタン（８９μｌ、８８０μｍｏｌ）でＯ－エチル化することによって、メタノールおよびジクロロメタン混合物で溶出するシリカゲル精製後、表題化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．６６ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：４１５．２３（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値：４１５．２９。
エチル２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）－４－メチル－１－プロポキシペンチル）チアゾール－４－カルボキシレート（４４）：ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．７７ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：４２８．２３（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値：４５１．３０（Ｍ＋Ｎａ）＋。1H NMR (回転異性体の1:1混合物, CDCl3) δ (ppm) 0.91 (m, 9H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz,
3H), 1.47 (回転異性体による2つのs, 9H), 1.64 (m, 3H), 1.87 (m, 2H), 2.74 (m, 3H), 3.42 (m, 2H), 4.10 (m, 1H), 4.42 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.50 (m, 1H), 8.14 (回転異性体による2つのs, 1H).
脱保護：対応するツブバリンエーテル遊離酸化合物（ＢＯＣ－Ｔｕｖ（Ｏ－エーテル）－ＯＨ）を得るための、精製されたＯ－アルキル化生成物（ＢＯＣ－Ｔｕｖ（Ｏ－エーテル）－ＯＥｔ）のけん化を、テトラヒドロフラン：メタノール：水混合物の１：１：１溶媒混合物を使用して、２０ｍＭ反応濃度で、以下の通り行う。Ｏ－アルキル化したツブバリン中間体を１容量ずつのテトラヒドロフランおよびメタノールに溶解する。次いで、混合物を氷浴内で、０℃で冷却する。水酸化リチウム一水和物（２～３当量）を１容量の蒸留水に溶解し、撹拌しながら、０℃で反応フラスコに滴下添加する。次いで、反応物を室
温まで温め、ＵＰＬＣ／ＭＳでモニターする。出発物質が遊離酸に変換されたら、反応を氷酢酸（２～３当量）でクエンチし、回転蒸発で濃縮する。次いで、粗製のカルボン酸を分取ＨＰＬＣで精製する。化合物４５、４６および４７（スキーム７）を化合物４２、４３および４４からそれぞれ調製することによって、一般的手順を例証した。
エチル２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）－１－メトキシ－４－メチルペンチル）チアゾール－４－カルボキシレート（４５）：ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム１）：ｔｒ＝１．４７ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：３７３．１８、実測値：３７３．４１。1H NMR (回転異性体の1:1混合物, CDCl3) δ
(ppm) 0.87 (dd, J = 6.7, 2.0 Hz, 3H), 0.96 (dd, J = 6.7, 1.2 Hz, 3H), 1.49 (回転異性体による2つのs, 9H), 1.67 (m, 1H), 1.85 (m, 1H),
2.01 (m, 1H), 2.70 (m, 3H), 3.41 (s, 3H), 4.12 (m, 1H), 4.36 (第1の回転異性体, dd, J = 10.5, 2.3 Hz, 0.5H), 4.48 (第2の回転異性体, d, J = 8.6 Hz, 0.5H), 8.28 (回転異性体による2つのs, 1H).
エチル２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）－１－エトキシ－４－メチルペンチル）チアゾール－４－カルボキシレート（４６）：ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．４８ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：３８７．２０（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値：３８７．２６。1H NMR (CDCl3) δ (ppm) 0.88 (dd, J = 6.7, 2.0 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.49 (回
転異性体の2つのs, 9H), 1.68 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 2.69
(m, 3H), 3.53 (m, 2H), 4.09 (m, 1H), 4.43 (第1の回転異性体, dd, J = 10.2, 2.7 Hz, 0.5H), 4.54 (第2の回転異性体, d, J = 7.0 Hz, 0.5H),
8.24 (回転異性体による2つのs, 1H).
エチル２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）－４－メチル－１－プロポキシペンチル）チアゾール－４－カルボキシレート（４７）：ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．５８ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：４０１．２１（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値：４０１．２８（Ｍ＋Ｎａ）＋。
（実施例２７）
アミドカップリングによるツブフェニルアラニン構成成分の導入のための一般的手順。
ペプチドカップリング：実施例２６のＯ－アルキル化したツブバリン遊離酸（ＢＯＣ－Ｔｕｖ（Ｏ－エーテル）－ＯＨ）を、無水ジメチルホルムアミド（２５～５０ｍＭ）中で溶解し、ＨＡＴＵ（２．４当量）およびＤＩＰＥＡ（５当量）を加えることにより予備活性化する。次いで、反応混合物を窒素下、室温で１０分間撹拌する。次いで、活性化した酸をツブフェニルアラニンアリルエステル４０（Org. Lett.、２００７年、９巻、１６
０５～１６０７頁）に加え、次いで反応物を窒素下、周囲温度で撹拌し、ＵＰＬＣ／ＭＳで進行をモニターする。反応が完了したら、氷酢酸（１４当量）を加え、生成物（ＢＯＣ－Ｔｕｖ（Ｏ－エーテル）－Ｔｕｐ－Ｏ－アリル）を分取ＨＰＬＣで精製する。化合物４８、４９および５０（スキーム７）を化合物４５、４６および４７からそれぞれ調製することによって、一般的手順を例証した。
（２Ｓ，４Ｒ）－アリル４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）－１－メトキシ－４－メチルペンチル）チアゾール－４－カルボキサミド）－２－メチル－５－フェニルペンタノエート（４８）：ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム１）：ｔｒ＝１．９６ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：６０２．３３（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値：６０２．２６。
（２Ｓ，４Ｒ）－アリル４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）－１－エトキシ－４－メチルペンチル）チアゾール－４－カルボキサミド）－２－メチル－５－フェニルペンタノエート（４９）：ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．８４ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：６１６．３４（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値：６１６．４３。
（２Ｓ，４Ｒ）－アリル４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）－４－メチル－１－プロポキシペンチル）チアゾール－４－カルボキサミド）－２－メチル－５－フェニルペンタノエート（５０）：ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝２．００ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：６３０．３６（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値：６３０．４５。1H NMR (CDCl3) δ (ppm) 0.94 (m, 9H), 1.19 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 1.49 (s, 9H), 1.64 (m, 5H), 1.84 (m, 1H),
2.03 (m, 2H), 2.63 (m, 1H), 2.73 (m, 3H), 2.93 (m, 2H), 3.41 (m,
2H), 4.07 (m, 2H), 4.29 (m, 1H), 4.41 (m, 2H), 4.55 (m, 2H), 5.25
(m, 2H), 5.88 (m, 1H), 7.24 (m, 5H), 8.05 (回転異性体の2つのs, 1H).
脱保護：精製されたＯ－アルキル化ツブバリン－ツブフェニルアラニンジ－ペプチド（ＢＯＣ－Ｔｕｖ（Ｏ－エーテル）－Ｔｕｐ－Ｏ－アリル）生成物を脱保護して、ツブバリン第２級アミン官能基を、ジクロロメタン（２５ｍＭ）中１０％ＴＦＡと共に、酸性条件下に曝露する。具体的には、出発物質を無水ジクロロメタン（９容量）中に溶解し、窒素下、０℃で撹拌する。次いで、トリフルオロ酢酸（１容量）を撹拌溶液に滴下添加する。反応物を室温までゆっくりと温め、ＵＰＬＣ／ＭＳでモニターする。完了したら、反応物を回転蒸発で濃縮し、真空ラインで一晩ポンプダウンする。遊離アミン（ＮＨ（ＣＨ３）－Ｔｕｖ（Ｏ－エーテル）－Ｔｕｐ－Ｏ－アリル）はさらに精製せずにそのまま使用する。化合物５１、５２および５３（スキーム７）を化合物４８、４９および５０からそれぞれ調製することによって、一般的手順を例証した。
（２Ｓ，４Ｒ）－アリル４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－１－メトキシ－４－メチル－３－（メチルアミノ）ペンチル）チアゾール－４－カルボキサミド）－２－メチル－５－フェニルペンタノエート（５１）：ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム１）：ｔｒ＝１．１７ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：５２４．２６（Ｍ＋Ｎａ）＋、実測値：５２４．２７。
（２Ｓ，４Ｒ）－アリル４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－１－エトキシ－４－メチル－３－（メチルアミノ）ペンチル）チアゾール－４－カルボキサミド）－２－メチル－５－フェニルペンタノエート（５２）：ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．１１ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：５１６．２９（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値：５１６．３７。
（２Ｓ，４Ｒ）－アリル２－メチル－４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－４－メチル－３－（メチルアミノ）－１－プロポキシペンチル）チアゾール－４－カルボキサミド）－５－フェニルペンタノエート（５３）：ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．１６ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：５３０．３１（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値：５３０．４０。
適切に保護された化合物４０のツブフェニルアラニンを、適切に保護され、スキーム７に対して示されているような
Figure 0007539939000279
（式中、Ｒ７ＢはＯ連結置換基、好ましくは－ＯＨであり、下付き文字ｎは０、１または２、好ましくは０または１である）を含み、ＮＨ２－ＣＨ２－ＣＯ２Ｈ、ＮＨ２－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２ＨおよびＮＨ２－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈをさらに含む他のアミノ酸またはアミン含有酸投入物で置き換えることによって、類似のジペプチドを調製する。
（実施例２８）
Ｏ－アルキル化ツブバリン－ツブフェニルアラニンアルキルエステルジペプチドと、Ｆｍｏｃ保護されたＬ－イソロイシンとのアミドカップリングのための一般的手順。
ＦＭＯＣ－Ｌ－イソロイシン（１．３～２当量）を無水ジメチルホルムアミド（５０～２００ｍＭ）に溶解し、ＨＡＴＵ（１．５～２当量）およびＤＩＰＥＡ（２当量）で予備活性化する。混合物を窒素下、室温で１０分間撹拌する。次いで、活性化した酸を、実施例２７に従い調製したＮＨ２－Ｔｕｖ（Ｏ－エーテル）－Ｔｕｐ－Ｏ－アリルジペプチドに加え、反応物を窒素下、室温で撹拌し、ＵＰＬＣ／ＭＳでモニターする。反応の進行が停止するか、または完了に到達したら、氷酢酸（１３当量）を加え、生成したＦＭＯＣ－Ｉｌｅ－Ｔｕｖ（Ｏ－エーテル）－ＴｕｐＯ－アリルトリペプチド生成物をｐｒｅｐ ＨＰＬＣで精製する。化合物５４、５５および５６（スキーム７）を、化合物５１、５２および５３からそれぞれ調製することによって、一般的手順を例証した。
（２Ｓ，４Ｒ）－アリル４－（２－（（５Ｓ，８Ｒ，１０Ｒ）－５－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブチル）－１－（９Ｈ－フルオレン－９－イル）－８－イソプロピル－７－メチル－３，６－ジオキソ－２，１１－ジオキサ－４，７－ジアザドデカン－１０－イル）チアゾール－４－カルボキサミド）－２－メチル－５－フェニルペンタノエート（５４）：ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム１）：ｔｒ＝２．０７ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：８３７．４３（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値：８３７．２０
（２Ｓ，４Ｒ）－アリル４－（２－（（５Ｓ，８Ｒ，１０Ｒ）－５－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブチル）－１－（９Ｈ－フルオレン－９－イル）－８－イソプロピル－７－メチル－３，６－ジオキソ－２，１１－ジオキサ－４，７－ジアザトリデカン－１０－イル）チアゾール－４－カルボキサミド）－２－メチル－５－フェニルペンタノエート（５５）：ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．９５ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：８５１．４４（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値：８５１．５４。
（２Ｓ，４Ｒ）－アリル４－（２－（（５Ｓ，８Ｒ，１０Ｒ）－５－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブチル）－１－（９Ｈ－フルオレン－９－イル）－８－イソプロピル－７－メチル－３，６－ジオキソ－２，１１－ジオキサ－４，７－ジアザテトラデカン－１０－イル）チアゾール－４－カルボキサミド）－２－メチル－５－フェニルペンタノエート（５６）：ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝２．２５ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：８６５．４６（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値：８６５．６５。
適切に保護された、実施例２６の化合物４０のツブフェニルアラニンを、適切に保護さ
れ、スキーム７に対して示されているような他のアミノ酸またはアミン含有酸投入物で置き換えることによって、実施例２６～２８の一般的手順に従い、類似のトリ－ペプチドを調製する。適切に保護されたツブフェニルアラニンを置き換える代わりにまたはこれに加えて、ＦＭＯＣ－Ｌ－イソロイシンを、ＦＭＯＣ－Ｌ－ロイシンなどの疎水性側鎖を有する他の適切に保護されたアミノ酸に置き換えることによって、他のトリペプチドを得る。
（実施例２９）
チューブリシンＮ末端構成成分の導入のための、イソロイシン－ツブバリン（Ｏ－エーテル）－ツブフェニルアラニンアリルエステルトリペプチドと、第３級アミン含有酸とのアミドカップリングのための一般的手順。
脱保護：実施例２８に従い調製したＦＭＯＣ－トリペプチド（ＦＭＯＣ－Ｉｌｅ－Ｔｕｖ（Ｏ－エーテル）－ＴｕｐＯ－アリル）を、ジメチルホルムアミド（２０ｍＭ）中２０％ピペリジンを使用して、窒素下、室温で撹拌しながらＦＭＯＣ保護基を除去することで、脱保護する。ＵＰＬＣ／ＭＳでモニターされる場合に、完全な脱保護が達成されたら、反応混合物を回転蒸発で濃縮する。次いで、粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製することによって、遊離アミントリペプチド（ＮＨ２－Ｉｌｅ－Ｔｕｖ（Ｏ－エーテル）－ＴｕｐＯ－アリル）を得る。化合物５７、５８および５９（スキーム７）を、化合物５４、５５および５６からそれぞれ調製することによって、一般的手順を例証した。
（２Ｓ，４Ｒ）－アリル４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（２Ｓ，３Ｓ）－２－アミノ－Ｎ，３－ジメチルペンタンアミド）－１－メトキシ－４－メチルペンチル）チアゾール－４－カルボキサミド）－２－メチル－５－フェニルペンタノエート（５７）：ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム１）：ｔｒ＝１．３０ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：６３７．３４（Ｍ＋Ｎａ）＋、実測値：６３７．５７。
（２Ｓ，４Ｒ）－アリル４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（２Ｓ，３Ｓ）－２－アミノ－Ｎ，３－ジメチルペンタンアミド）－１－エトキシ－４－メチルペンチル）チアゾール－４－カルボキサミド）－２－メチル－５－フェニルペンタノエート（５８）：ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．１８ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：６２９．３８（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値：６２９．４５。
（２Ｓ，４Ｒ）－アリル４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（２Ｓ，３Ｓ）－２－アミノ－Ｎ，３－ジメチルペンタンアミド）－４－メチル－１－プロポキシペンチル）チアゾール－４－カルボキサミド）－２－メチル－５－フェニルペンタノエート（５９）：ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．２９ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：６４３．３９（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値：６４３．５５。
ペプチドカップリング：（Ｒ）－Ｎ－メチル－ピペコリン酸（Ｄ－Ｍｅｐ）６０（１．５～２当量）を無水ジメチルホルムアミド（２５～５０ｍＭ）中に溶解し、ＨＡＴＵ（２当量）およびＤＩＰＥＡ（４当量）で予備活性化する。反応混合物を窒素下で、室温で１０分間撹拌する。次いで、活性化した酸をＦＭＯＣ脱保護から得たＮＨ２－Ｉｌｅ－Ｔｕｖ（Ｏ－エーテル）－ＴｕｐＯ－アリルトリペプチドに加える。反応物を窒素下、室温で撹拌し、ＵＰＬＣ／ＭＳでモニターした。反応が完了したら、次いで、氷酢酸（１４当量）を加え、テトラ－ペプチド生成物（Ｄ－Ｍｅｐ－Ｉｌｅ－Ｔｕｖ（Ｏ－エーテル）－ＴｕｐＯ－アリル）を分取ＨＰＬＣで精製する。化合物６１、６２および６３（スキーム７）を化合物５７、５８および５９からそれぞれ調製することによって、一般的手順を例証した。
（２Ｓ，４Ｒ）－アリル４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（２Ｓ，３Ｓ）－Ｎ，３
－ジメチル－２－（（Ｒ）－１－メチルピペリジン－２－カルボキサミド）ペンタンアミド）－１－メトキシ－４－メチルペンチル）チアゾール－４－カルボキサミド）－２－メチル－５－フェニルペンタノエート（６１）：ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム１）：ｔｒ＝１．２９ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：７６２．４２（Ｍ＋Ｎａ）＋、実測値：７６２．３２。
（２Ｓ，４Ｒ）－アリル４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（２Ｓ，３Ｓ）－Ｎ，３－ジメチル－２－（（Ｒ）－１－メチルピペリジン－２－カルボキサミド）ペンタンアミド）－１－エトキシ－４－メチルペンチル）チアゾール－４－カルボキサミド）－２－メチル－５－フェニルペンタノエート（６２）：ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．２５ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：７５４．４６（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値：７５４．５５。
（２Ｓ，４Ｒ）－アリル４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（２Ｓ，３Ｓ）－Ｎ，３－ジメチル－２－（（Ｒ）－１－メチルピペリジン－２－カルボキサミド）ペンタンアミド）－４－メチル－１－プロポキシペンチル）チアゾール－４－カルボキサミド）－２－メチル－５－フェニルペンタノエート（６３）：ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．３６ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：７６８．４８（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値：７６８．５５。
対応するチューブリシンエーテルを遊離薬物（Ｄ－Ｍｅｐ－Ｉｌｅ－Ｔｕｖ（Ｏ－エーテル）－ＴｕｐＯＨ）として得るために、無水ジクロロメタン（２０ｍＭ）中への溶解ならびにパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（０．１当量）、トリフェニルホスフィン（０．２当量）、および無水ピロリジン（８当量）での処理により、アリルエステル保護チューブリシンエーテルテトラペプチドを脱保護することによって、遊離ツブフェニルアラニン酸部分を有するチューブリシンエーテルを得、反応物を窒素下周囲温度で撹拌する。生成物遊離酸への変換がＵＰＬＣ／ＭＳにより明らかになったら、反応物を氷酢酸（２２当量）でクエンチし、アセトニトリルおよびジメチルホルムアミドで希釈し、次いで回転蒸発で濃縮する。次いで、粗製のチューブリシンエーテルを分取ＨＰＬＣで精製する。化合物６４、６５および６６（スキーム７）を化合物６１、６２および６３からそれぞれ調製することによって、一般的手順を例証した。
（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（２Ｓ，３Ｓ）－Ｎ，３－ジメチル－２－（（Ｒ）－１－メチルピペリジン－２－カルボキサミド）ペンタンアミド）－１－メトキシ－４－メチルペンチル）チアゾール－４－カルボキサミド）－２－メチル－５－フェニルペンタン酸（６４）：ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．０５ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：７００．４１（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値：７００．５０。
（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（２Ｓ，３Ｓ）－Ｎ，３－ジメチル－２－（（Ｒ）－１－メチルピペリジン－２－カルボキサミド）ペンタンアミド）－１－エトキシ－４－メチルペンチル）チアゾール－４－カルボキサミド）－２－メチル－５－フェニルペンタン酸（６５）：ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．０９ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：７１４．４３（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値：７１４．５１
（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（２Ｓ，３Ｓ）－Ｎ，３－ジメチル－２－（（Ｒ）－１－メチルピペリジン－２－カルボキサミド）ペンタンアミド）－４－メチル－１－プロポキシペンチル）チアゾール－４－カルボキサミド）－２－メチル－５－フェニルペンタン酸（６６）：ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．１９ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：７２８．４４（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値：７２８．５４。
その中に示されているような実施例２７のツブフェニルアラニン（化合物４０）投入物および／または実施例２８のＦＭＯＣ－アミノ酸（ＦＭＯＣ－Ｉｌｅ）の代わりの、アミノ酸またはアミン含有酸投入物に変化形（複数可）を有するものを含めて、追加のチューブリシンエーテルは、Ｄ－Ｍｅｐを他のＮ－アルキル化ピペコリン酸投入物またはＮ－アルキル化アゼチジニル－２－カルボン酸、Ｎ－アルキル化－Ｄ－プロリンもしくはＮ，Ｎ－ジ－アルキルアミノ酸、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルグリシンなどで置き換えることによって調製する。
（実施例３０）
ＬＳＳ前駆体（Ｓ）－パーフルオロフェニル３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロパノエート（６８）の調製。
フラスコに、ｍＤＰＲ（Ｂｏｃ）－ＯＨ（６７）（Nature Biotech、２０１４年、３
２巻、１０５９～１０６２頁）６７（５００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を充填し、これに、ペンタフルオロフェノール（３２４ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８．８ｍＬ）中の溶液を加え、続いて１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（３７１ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を固体として加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏ中の５０ｍＬの飽和したＮＨ４Ｃｌおよび５０ｍＬのＨ２Ｏでクエンチした。水層をＤＣＭで２回抽出し、次いで有機物をブラインで洗浄し、ＮａＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮することによって、表題化合物を得た（５８９ｍｇ、７４％）。分析用ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．５１ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：４７３．０７（Ｍ＋Ｎａ）＋、実測値：４７３．１４。
化合物６８（ｍＤＰＲ（ＢＯＣ）－ＯＰＦＦと略記）は、薬物－リンカー化合物の調製のための活性化した形態の式Ｍ１－Ａ’（ＢＵ）－ＣＯＯＨの例示的ＬＳＳ前駆体（すなわち、Ｌｂ’含有部分の１つのタイプ）であり、一般式Ｍ１－Ａ１（ＢＵ）－ＡＯ－Ｗ－Ｙ－Ｄ＋およびＭ１－Ａ（ＢＵ）－Ｙ（Ｗ）－Ｄ＋（式中、Ｍ１はマレイミド部分であり、Ａ’はストレッチャーサブ（ユニット）前駆体であり、Ａ１およびＡＯは、ストレッチャー単位Ａのサブユニットであり、ＢＵは、アミノアルキル部分などの塩基性単位であり、Ｙは自壊性スペーサー単位であり、－Ｙ（Ｗ）－はグルクロニド部分であり、例えば、炭水化物部分としてグルクロン酸残基および自壊性部分としてＰＡＢ残基から構成され、Ｄ＋は４級化チューブリシンである）によるものを含む。
（実施例３１）
チューブリシン（Ｏ－エーテル）－アリルエステルからのグルクロン酸放出機序を取り込んだ薬物－リンカー化合物中間体を調製するための一般的手順。
式Ａ’－Ｙｙ（Ｗ’ｗ’）－Ｄ＋（式中、下付き文字ｗ’およびｙはそれぞれ１であり、Ａ’はストレッチャー単位前駆体であり、Ｄ＋は４級化チューブリシン（Ｏ－エーテル）薬物単位であり、－Ｙ（Ｗ’）－はグルクロニド単位である）の例示的薬物－リンカー化合物中間体を実施例２９のチューブリシン（Ｏ－エーテル）－アリルエステルから以下の方式で調製する。こうして得た生成物は、一般式ＦＭＯＣ－ＧｌｕｃＱ－Ｔｕｂ（Ｏ－エーテル）－Ｏ－アリルで表される。
リンカー単位の生成：耐圧容器に、無水２－ブタノン（５０ｍＭ）中のＤ－Ｍｅｐ－Ｉｌｅ－Ｔｕｖ（Ｏ－エーテル）－Ｔｕｐ－Ｏ－アリル（１当量）および実施例１の臭素化ストレッチャー－グルクロニド単位中間体２（１．５当量）を充填する。反応容器をＮ２でフラッシュし、密閉する。次いで、反応物を撹拌し、６０℃で１８時間加熱する。得られた混合物を冷却し、減圧下で残渣に濃縮し、次いで、粗製のまま持ち越すか、または最
小量のＤＭＳＯ中に溶解させて、分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を得る。化合物６９、７０および７１（スキーム８）をそれぞれ化合物６１、６２および６３、ならびに化合物２からを調製することによって、一般的手順を例証した。
（２Ｒ）－１－（３－（３－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）－４－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－３，４，５－トリアセトキシ－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ベンジル）－２－（（（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（（１Ｒ，３Ｒ）－１－（４－（（（２Ｒ，４Ｓ）－５－（アリルオキシ）－４－メチル－５－オキソ－１－フェニルペンタン－２－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１－メトキシ－４－メチルペンタン－３－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバモイル）－１－メチルピペリジン－１－イウム（６９）：分析用ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム１）：ｔｒ＝１．６１ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：１４７０．６８（Ｍ）＋、実測値：１４７１．６８。
（２Ｒ）－１－（３－（３－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）－４－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－３，４，５－トリアセトキシ－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ベンジル）－２－（（（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（（１Ｒ，３Ｒ）－１－（４－（（（２Ｒ，４Ｓ）－５－（アリルオキシ）－４－メチル－５－オキソ－１－フェニルペンタン－２－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１－エトキシ－４－メチルペンタン－３－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバモイル）－１－メチルピペリジン－１－イウム（７０）：分析用ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．４９ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：１４８４．６９（Ｍ）＋、実測値：１４８４．８４。
（２Ｒ）－１－（３－（３－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）－４－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－３，４，５－トリアセトキシ－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ベンジル）－２－（（（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（（１Ｒ，３Ｒ）－１－（４－（（（２Ｒ，４Ｓ）－５－（アリルオキシ）－４－メチル－５－オキソ－１－フェニルペンタン－２－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－４－メチル－１－プロポキシペンタン－３－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバモイル）－１－メチルピペリジン－１－イウム（７１）：分析用ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．４７ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：１４９８．７１（Ｍ）＋、実測値：１４９８．８５。
脱保護：ＦＭＯＣ－ＧｌｕｃＱ－Ｔｕｂ（Ｏ－エーテル）－Ｏ－アリル生成物を、０℃に冷却したＴＨＦおよびＭｅＯＨで全体的に脱保護する。ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６．０当量）にＨ２Ｏを滴下添加し（１：１：１ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ、５０ｍＭの最終濃度）、この時点で反応を室温に温め、一晩撹拌する。ＴＨＦおよびＭｅＯＨを減圧下で除去し、最小量のＤＭＳＯを使用して生成した沈殿物を再可溶化し、混合物を分取ＨＰＬＣで精製した。全体的に脱保護した生成物をＨ－ＧｌｕｃＱ－Ｔｕｂ（Ｏ－エーテル）－ＯＨと略記する。化合物７２、７３および７４（スキーム８）を、化合物６９、７０および７１からそれぞれ調製することによって、一般的手順を例証した。
（２Ｒ）－１－（３－（３－アミノプロパンアミド）－４－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－６－カルボキシ－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ベンジル）－２－（（（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（（１Ｒ，３Ｒ）－１－（４－（（（２Ｒ，４Ｓ）－４－カルボキシ－１－フェニルペンタン－２－イル）
カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１－メトキシ－４－メチルペンタン－３－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバモイル）－１－メチルピペリジン－１－イウム（７２）：Ｆｍｏｃ－ＧｌｕｃＱ－Ｔｕｂ（ＯＭｅ）－Ｏアリル６９（１７ｍｇ、１２μｍｏｌ）を上記のように脱保護して、７２（４．３ｍｇ、３４％）を得た。分析用ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム１）：ｔｒ＝１．０８ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：１０６８．５３（Ｍ）＋、実測値：１０６８．６６。
（２Ｒ）－１－（３－（３－アミノプロパンアミド）－４－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－６－カルボキシ－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ベンジル）－２－（（（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（（１Ｒ，３Ｒ）－１－（４－（（（２Ｒ，４Ｓ）－４－カルボキシ－１－フェニルペンタン－２－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１－エトキシ－４－メチルペンタン－３－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバモイル）－１－メチルピペリジン－１－イウム（７３）：分析用ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝０．９５ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：１０８２．５５（Ｍ）＋、実測値：１０８２．６８。
（２Ｒ）－１－（３－（３－アミノプロパンアミド）－４－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－６－カルボキシ－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ベンジル）－２－（（（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（（１Ｒ，３Ｒ）－１－（４－（（（２Ｒ，４Ｓ）－４－カルボキシ－１－フェニルペンタン－２－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－４－メチル－１－プロポキシペンタン－３－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバモイル）－１－メチルピペリジン－１－イウム（７４）：分析用ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝０．９８ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：１０９６．５６（Ｍ）＋、実測値：１０９６．６７。
（実施例３２）
ＬＳＳ－ストレッチャーサブユニット前駆体と、グルクロニド単位および４級化チューブリシン（Ｏ－エーテル）薬物単位で構成される薬物－リンカー中間体とのアミドカップリングによる薬物リンカー化合物の調製のための一般的手順。
式Ｌｂ’－Ａａ－Ｙｙ（Ｗ’ｗ’）－Ｄ＋の例示的薬物－リンカー化合物（式中、下付き文字ａ、ｙおよびｗ’はそれぞれ１であり、Ｌｂ’－Ａ－は式Ｍ１－Ａ１（ＢＵ）－ＡＯ－を有し、Ｍ１－Ａ１（ＢＵ）－は自己安定化（ＬＳＳ）の前駆体を表し、これは、リガンド薬物コンジュゲートの中の１つのタイプのＬｂ’含有部分であり、Ａ１は、ストレッチャー単位Ａのサブユニットであり、他のサブユニットとしてＡＯを有し、Ｄ＋は４級化チューブリシン（Ｏ－エーテル）薬物単位であり、－Ｙ（Ｗ’）－はグルクロニド単位である）を、Ｈ－ＧｌｕｃＱ－Ｔｕｂ（Ｏ－エーテル）－ＯＨの化合物から以下の方式で調製し、これをｍＤＰＲ－ＧｌｕｃＱ－Ｔｕｂ（Ｏ－エーテル）－ＯＨ（式中、ｍＤＰＲ－はＭ１－Ａ１（ＢＵ）－ＡＯ－部分である）と略記する。
リンカー単位の生成：フラスコに、実施例３１のアミンＨ－ＧｌｕｃＱ－Ｔｕｂ（Ｏ－エーテル）－ＯＨを充填し、これに、実施例３０のｍＤＰＲ（Ｂｏｃ）－ＯＰＦＰ（６８、１．２当量）をＤＭＦ（１０ｍＭ）溶液として加える。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４．０当量）および反応物を室温で３時間撹拌した。反応をＡｃＯＨ（４．０当量）でクエンチし、次いでＤＭＳＯ（１容量）中で希釈し、分取ＨＰＬＣで精製した。化合物７５、７６および７７（スキーム８）を、化合物７２、７３および７４からそれぞれ調製することによって一般的手順を例証した。
（２Ｒ）－１－（３－（３－（（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロパンアミド）プロパンアミド）－４－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－６－カルボキシ－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ベンジル）－２－（（（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（（１Ｒ，３Ｒ）－１－（４－（（（２Ｒ，４Ｓ）－４－カルボキシ－１－フェニルペンタン－２－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１－メトキシ－４－メチルペンタン－３－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバモイル）－１－メチルピペリジン－１－イウム（７５）：分析用ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム１）：ｔｒ＝１．２２ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：１３３４．６２（Ｍ）＋、実測値：１３３４．６８
（２Ｒ）－１－（３－（３－（（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロパンアミド）プロパンアミド）－４－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－６－カルボキシ－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ベンジル）－２－（（（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（（１Ｒ，３Ｒ）－１－（４－（（（２Ｒ，４Ｓ）－４－カルボキシ－１－フェニルペンタン－２－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１－エトキシ－４－メチルペンタン－３－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバモイル）－１－メチルピペリジン－１－イウム（７６）：分析用ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．１９ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：１３４８．６４（Ｍ）＋、実測値：１３４８．７９。
（２Ｒ）－１－（３－（３－（（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロパンアミド）プロパンアミド）－４－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－６－カルボキシ－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ベンジル）－２－（（（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（（１Ｒ，３Ｒ）－１－（４－（（（２Ｒ，４Ｓ）－４－カルボキシ－１－フェニルペンタン－２－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－４－メチル－１－プロポキシペンタン－３－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバモイル）－１－メチルピペリジン－１－イウム（７７）：分析用ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．２４ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：１３６２．６５（Ｍ）＋、実測値：１３６２．７８。
脱保護：アミド結合形成からの生成物を以下の方式で脱保護して、ＢＯＣ保護基を除去する。フラスコに、ｍＤＰＲ（ＢＯＣ）－ＧｌｕｃＱ－Ｔｕｂ（Ｏ－エーテル）－ＯＨを充填し、０℃に冷却する。ＴＦＡのＤＣＭ（５０ｍＭ）中１０％溶液を加え、１時間撹拌しながら、反応物を室温まで温める。次いで、反応物をＤＭＳＯ（１容量）で希釈し、減圧を介してＤＣＭを除去し、次いで分取ＨＰＬＣで精製する。化合物７８、７９および８０（スキーム８）を、化合物７５、７６および７７からそれぞれ調製することによって、一般的手順を例証した。
（２Ｒ）－１－（３－（３－（（Ｓ）－３－アミノ－２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロパンアミド）プロパンアミド）－４－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－６－カルボキシ－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ベンジル）－２－（（（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（（１Ｒ，３Ｒ）－１－（４－（（（２Ｒ，４Ｓ）－４－カルボキシ－１－フェニルペンタン－２－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１－メトキシ－４－メチルペンタン－３－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバモイル）－１－メチルピペリジン－１－イウム（７８）：分析用ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．０９ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：１２３４．５７（
Ｍ）＋、実測値：１２３４．６５。
（２Ｒ）－１－（３－（３－（（Ｓ）－３－アミノ－２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロパンアミド）プロパンアミド）－４－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－６－カルボキシ－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ベンジル）－２－（（（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（（１Ｒ，３Ｒ）－１－（４－（（（２Ｒ，４Ｓ）－４－カルボキシ－１－フェニルペンタン－２－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１－エトキシ－４－メチルペンタン－３－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバモイル）－１－メチルピペリジン－１－イウム（７９）：分析用ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝０．９５ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：１２４８．５９（Ｍ）＋、実測値：１２４８．７２。
（２Ｒ）－１－（３－（３－（（Ｓ）－３－アミノ－２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロパンアミド）プロパンアミド）－４－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－６－カルボキシ－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ベンジル）－２－（（（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（（１Ｒ，３Ｒ）－１－（４－（（（２Ｒ，４Ｓ）－４－カルボキシ－１－フェニルペンタン－２－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－４－メチル－１－プロポキシペンタン－３－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバモイル）－１－メチルピペリジン－１－イウム（８０）：分析用ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．０３ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：１２６２．６０（Ｍ）＋、実測値：１２６２．７３。
（実施例３３）
イソロイシン－ツブバリン（ＯＡｃ）－ツブフェニルアラニンアリルエステルの調製
けん化：フラスコに、ＴＨＦ（１．３５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．３５ｍＬ）中のＢＯＣ－Ｔｕｖ（ＯＡｃ）－Ｔｕｐ－ＯＥｔ（９０、５０ｍｇ、８１μｍｏｌ）を充填し、０℃に冷却した。ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２７ｍｇ、６４７μｍｏｌ）をＨ２Ｏ（１．３５ｍＬ）中で可溶化し、次いで滴下添加した。反応物を室温まで温め、３時間撹拌した。次いで、反応物を酢酸（３７μＬ、６４７μｍｏｌ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣をＤＭＳＯ中に溶解させ、分取ＨＰＬＣで精製することによって、（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）－１－ヒドロキシ－４－メチルペンチル）チアゾール－４－カルボキサミド）－２－メチル－５－フェニルペンタン酸（９１）を得た（４４ｍｇ、定量的収量）（スキーム９）。分析用ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．５３ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：５４８．２８（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値：５４８．２４。
アセチル化およびアリルエステル脱保護：ＢＯＣ－Ｔｕｖ（ＯＨ）－Ｔｕｐ－ＯＨ（９１、４４ｍｇ、８１μｍｏｌ）生成物を、無水ピリジン（１．６ｍＬ）中に可溶化し、Ｎ２下、室温で撹拌した。無水酢酸（１５．４μＬ、１６２μｍｏｌ）を滴下添加した。１時間撹拌後、追加の１．０当量の無水酢酸を加え、ＬＣＭＳによれば、２時間後に反応が完了した。反応物を減圧下で濃縮乾固し、次いで無水アリルアルコール（１．６ｍＬ）中で再可溶化した。ジ－アリルピロカーボネート（５４μＬ、３２５μｍｏｌ）を加え、続いて固体のＤＭＡＰ（３．０ｍｇ、２４μｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で撹拌させ、ＬＣＭＳでモニターし、反応を完了させるように推し進めるために必要に応じて、追加のジ－アリルピロカーボネートを加えた（追加の４．０当量）。次いで、反応物をＤＭＳＯ中に溶解させ、減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製することによって、（２Ｓ，４Ｒ）－アリル４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－１－アセトキシ－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカ
ルボニル）（メチル）アミノ）－４－メチルペンチル）チアゾール－４－カルボキサミド）－２－メチル－５－フェニルペンタノエート（９２）を得た（スキーム９）（３３ｍｇ、６５％）。分析用ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．７５ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：６３０．３２（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値：６３０．４２。
ジ－ペプチド脱保護：ＢＯＣ－Ｔｕｖ（ＯＡｃ）－Ｔｕｐ－Ｏ－アリル（９２、３３ｍｇ、２１μｍｏｌ）を充填したフラスコをＮ２下で０℃に冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２中１０％のＴＦＡの溶液（０．５２ｍＬ）を滴下添加し、４時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ中で再可溶化し、濃縮することを３回行って、ＴＦＡを除去することによって、粗製の（２Ｓ，４Ｒ）－アリル４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－１－アセトキシ－４－メチル－３－（メチルアミノ）ペンチル）チアゾール－４－カルボキサミド）－２－メチル－５－フェニルペンタノエート（９３）を得た。分析用ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．０３ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：５３０．２７（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値：５３０．３６。化合物９３（スキーム９）をさらに精製せずに次に使用した。
ペプチドカップリング：Ｈ－Ｔｕｖ（ＯＡｃ）－Ｔｕｐ－Ｏ－アリル（９３、２８ｍｇ、５３μｍｏｌ）を充填したフラスコに、ＢＯＣ－Ｌ－Ｉｌｅ－ＯＨ（１５ｍｇ、６３μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４０ｍｇ、１０６μｍｏｌ）を固体として加え、続いてＤＭＦ（１．０ｍＬ）を加えた。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３７μＬ、２１１μｍｏｌ）を加え、反応物を室温で４８時間撹拌した。次いで、反応物をＤＭＳＯ中に溶解させ、減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製することによって、（２Ｓ，４Ｒ）－アリル４－（２－（（６Ｓ，９Ｒ，１１Ｒ）－６－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブチル）－９－イソプロピル－２，２，８－トリメチル－４，７，１３－トリオキソ－３，１２－ジオキサ－５，８－ジアザテトラデカン－１１－イル）チアゾール－４－カルボキサミド）－２－メチル－５－フェニルペンタノエート（９４）を得た（スキーム９）（１９ｍｇ、４９％）。分析用ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．７２ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：７４３．４１（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値：７４３．５１。
トリ－ペプチド脱保護：ＢＯＣ－Ｉｌｅ－Ｔｕｖ（ＯＡｃ）－Ｔｕｐ－Ｏ－アリル（９４、１９ｍｇ、２６μｍｏｌ）を充填したフラスコをＮ２下で０℃に冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２中１０％のＴＦＡの溶液（０．５２ｍＬ）を滴下添加し、４時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ中で再可溶化し、濃縮することを３回行って、ＴＦＡを除去することによって、粗製の（２Ｓ，４Ｒ）－アリル４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－１－アセトキシ－３－（（２Ｓ，３Ｓ）－２－アミノ－Ｎ，３－ジメチルペンタンアミド）－４－メチルペンチル）チアゾール－４－カルボキサミド）－２－メチル－５－フェニルペンタノエート（９５）を得た。分析用ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．１８ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：６４３．３６（Ｍ＋Ｈ）＋，実測値：６４３．４２。Ｉｌｅ－Ｔｕｖ（ＯＡｃ）－Ｔｕｐ－Ｏ－アリル（イソロイシン－ツブバリン（ＯＡｃ）－ツブフェニルアラニンアリルエステル）と略記される化合物９５（スキーム９）を、さらに精製せずに持ち越した。
（実施例３４）
遊離チューブリシン薬物のＮ末端部分に対応する４級化窒素ヘテロシクロアルキルの調製。
Ｎ末端前駆体（Ｄ－Ｍｅｐ）：Ｈ－Ｐｉｐ－ＯｔＢｕ（９６、５００ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４．５０ｍＬ）、ＡｃＯＨ（４．５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ中３７％ＣＨ２Ｏ（４．５０ｍＬ）中に溶解させ、２０分間撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（５０９ｍｇ、８．１０ｍｍｏｌ）を固体としてゆっくりと加えて、激しくバブリングさせ、３０分間撹拌した。次いで、反応物を２００ｍＬのＮａＨＣＯ３飽和溶液に注ぎ入れ、２００ｍ
ＬのＤＣＭで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮することによって、（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－メチルピペリジン－２－カルボキシレート（９７）を得た（５１６ｍｇ、９６％）。分析用ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝０．５３ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：２００．１７（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値：２００．２１。ＢＯＣ－Ｄ－Ｍｅｐ－ＯｔＢｕと呼ばれる化合物９７（スキーム１０）を、さらに精製せずに持ち越して、以下の方式で、実施例１の臭素化ストレッチャー－グルクロニド単位中間体２に縮合した。
４級化：耐圧容器に、無水２－ブタノン（１．７１ｍＬ）中の臭素化ストレッチャー－グルクロニド単位中間体（２、１０４ｍｇ、１２８μｍｏｌ）およびＤ－Ｍｅｐ－ＯｔＢｕ（９７、３４ｍｇ、１７１μｍｏｌ）を充填した。反応容器をＮ２でフラッシュし、密閉した。次いで、反応物を撹拌し、６０℃に１２時間加熱した。得られた混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、最小量のＤＭＳＯ中に溶解させ、分取ＨＰＬＣで精製することによって、（２Ｒ）－１－（３－（３－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）－４－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－３，４，５－トリアセトキシ－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ベンジル）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１－メチルピペリジン－１－イウム（９８）を得た（９７ｍｇ、８２％）。分析用ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．３２ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：９３０．４０（Ｍ）＋、実測値：９３０．４９。次いで、炭水化物部分の保護基を除去し、続いてアリルエステルとして再保護することによって、以下の方式で化合物９９を得た（スキーム１０）。
グリコシド脱保護：無水アリルアルコール（２．０９ｍＬ）中の、酢酸エステルおよびメチルエステル保護基を有する化合物９８（９７ｍｇ、１０４μｍｏｌ）を充填した、火炎乾燥したフラスコに、Ｎ２下で、Ｔｉ（ＯＣ２Ｈ５）４（８７μＬ、４１７μｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を、２時間撹拌しながら８０℃に加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、５０ｍＬの１Ｍ ＨＣｌに注ぎ入れた。４５分間静置した後に、ＨＣｌを５０ｍＬのＤＣＭで３回抽出した。生成した有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製することによって、（２Ｒ）－１－（３－（３－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－プロパンアミド）－４－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（（アリルオキシ）カルボニル）－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ベンジル）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１－メチルピペリジン－１－イウム（９９）を得た（４２ｍｇ、４８％）。分析用ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．１８ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：８３０．３９（Ｍ）＋、実測値：８３０．４９。
（実施例３５）
ツブバリン－（Ｏ－アシル）部分を有するチューブリシントリペプチド中間体の、遊離チューブリシン薬物に対応する４級化窒素ヘテロシクロアルキルへのアミドカップリングによる薬物－リンカー化合物中間体の調製。ＦＭＯＣ－Ｇｌｕｃ（Ｏ－アリル）Ｑ－Ｄ－Ｍｅｐ－ＯｔＢｕと略記される、実施例３４の化合物９９（スキーム１０）を、ｔ－ブチルエステル保護基を除去して脱保護することによって、化合物１００を得、次いで、これを、以下の方法を介してペプチド結合の形成により、実施例３３のイソロイシン－ツブバリン（ＯＡｃ）－ツブフェニルアラニンアリルエステル（化合物９５）にカップリングした。
Ｎ末端（Ｄ－Ｍｅｐ）脱保護：ＦＭＯＣ－Ｇｌｕｃ（Ｏ－アリル）Ｑ－Ｄ－Ｍｅｐ－ＯｔＢｕ（９９、４２ｍｇ、５０μｍｏｌ）を含有するフラスコを、Ｎ２下で０℃に冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２中３０％のＴＦＡの溶液（２．５ｍＬ）を滴下添加し、１８時間撹拌し
た。反応物を減圧下で濃縮し、最小量のＤＭＳＯ中に溶解させ、分取ＨＰＬＣで精製することによって、２５ｍｇ（６４％）の（２Ｒ）－１－（３－（３－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）－４－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（（アリルオキシ）カルボニル）－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ベンジル）－２－カルボキシ－１－メチルピペリジン－１－イウム（１００）を得た。分析用ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．０５ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：７７４．３２（Ｍ）＋、実測値：７７４．４２。
ペプチドカップリング：ＦＭＯＣ－Ｇｌｕｃ（Ｏ－アリル）Ｑ－Ｄ－Ｍｅｐ－ＯＨと略記される化合物１００（スキーム１０）を、Ｈ－Ｉｌｅ－Ｔｕｖ（ＯＡｃ）－Ｔｕｐ－Ｏ－アリル（９５、２３ｍｇ、３６μｍｏｌ）を充填したフラスコに、化合物１００（２８ｍｇ、３６μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２７ｍｇ、７２μｍｏｌ）を固体として加え、続いてＤＭＦ（０．７１４ｍＬ）を加えることによって、トリペプチド９５と縮合させた。次いで、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２５μＬ、１４３μｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１時間撹拌した。次いで反応物をＤＭＳＯ中に溶解させ、分取ＬＣで精製することによって、２３ｍｇの（４６％）（２Ｒ）－１－（３－（３－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）－４－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（（アリルオキシ）カルボニル）－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ベンジル）－２－（（（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（（１Ｒ，３Ｒ）－１－アセトキシ－１－（４－（（（２Ｒ，４Ｓ）－５－（アリルオキシ）－４－メチル－５－オキソ－１－フェニルペンタン－２－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－４－メチルペンタン－３－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバモイル）－１－メチルピペリジン－１－イウム（１０１）を得た。分析用ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．３９ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：１３９８．６６（Ｍ）＋、実測値：１３９８．８１。
グリコシドおよびＴｕｐの脱保護：ＦＭＯＣ－Ｇｌｕｃ（Ｏ－アリル）Ｑ－Ｍｅｐ－Ｉｌｅ－Ｔｕｖ（ＯＡｃ）－Ｔｕｐ－Ｏ－アリル生成物（すなわち、化合物１０１）（さらにＦｍｏｃ－Ｇｌｕｃ（Ｏ－アリル）Ｑ－ＴｕｂＭ－Ｏアリルと略記される）のＦＭＯＣおよびアリル保護基は、ツブバリンアセテートを保持しながら、以下の方式で達成された。ＦＭＯＣ－Ｇｌｕｃ（Ｏ－アリル）Ｑ－ＴｕｂＭ－Ｏアリル（１０１、２１ｍｇ、１５μｍｏｌ）を、Ｎ２下で撹拌しながら、ＤＣＭ（１．５ｍＬ）に溶解させた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３．５ｍｇ、３．１μｍｏｌ）およびＰＰｈ３（１．６ｍｇ、６．１μｍｏｌ）を固体として加え、続いてピロリジン（２０．１μＬ、２４５μｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、次いで１ｍＬのＤＭＳＯ中に溶解させ、減圧下で濃縮し、分取ＬＣで精製することによって、１３ｍｇ（７９％）の（２Ｒ）－２－（（（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（（１Ｒ，３Ｒ）－１－アセトキシ－１－（４－（（（２Ｒ，４Ｓ）－４－カルボキシ－１－フェニルペンタン－２－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－４－メチルペンタン－３－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバモイル）－１－（３－（３－アミノプロパンアミド）－４－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－６－カルボキシ－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ベンジル）－１－メチルピペリジン－１－イウム（１０２）を得た。分析用ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝０．９４ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：１０９６．５３（Ｍ）＋、実測値：１０９６．６５。
Ｈ－ＧｌｕｃＱ－ＴｕｂＭ－ＯＨと略記される、化合物１０２は、式Ａ’－Ｙｙ（Ｗ’ｗ’）－Ｄ＋（式中、下付き文字ｙおよびｗ’はそれぞれ１であり、Ａ’はストレッチャー（サブ）ユニット前駆体であり、－Ｙ（Ｗ）－はグルクロニド単位であり、これは、チ
ューブリシン薬物（Ｄ）を放出するための自壊可能なＰＡＢスペーサー単位、およびグルクロン酸部分で構成され、Ｄ＋は４級化チューブリシンＭである）の例示的な薬物－リンカー化合物中間体である。化合物９５に対応するＨ－Ｉｌｅ－Ｔｕｖ（Ｏ－アシル）－Ｔｕｐ－Ｏ－アリルを調製するために、ＢＯＣ－Ｔｕｖ（Ｏ－Ａｃ）－Ｔｕｐ（ＯＥｔ）（９０）のアセテート部分が実施例３３の一般式ＢＯＣ－Ｔｕｖ（Ｏ－アシル）－Ｔｕｐ（ＯＥｔ）の化合物で置き換えられている、ツブバリン（Ｏ－アシル）構成成分投入物を含有する代替の４級化チューブリシンを有する類似の薬物リンカー化合物中間体を調製するため。次いで、実施例３４および３５に従いその中間体を持ち越すことによって、化合物１０２の薬物－リンカー化合物中間体に対応する、Ｈ－ＧｌｕｃＱ－Ｔｕｂ（Ｏ－アシル）－ＯＨとさらに略記される、一般式Ｈ－ＧｌｕｃＱ－Ｄ－Ｍｅｐ－Ｉｌｅ－Ｔｕｖ（Ｏ－アシル）－Ｔｕｐ－ＯＨの化合物を得る。
他の変化形は、スキーム１０の適切に保護された６員の第３級アミン含有ヘテロシクロアルキルであるＢＯＣ－Ｄ－Ｍｅｐ－ＯｔＢｕ（化合物９７）を、別の適切に保護された５員または６員の第３級アミン含有複素環、例えば、ＢＯＣ－Ｎ－エチル－ピペコリン酸ｔ－ブチルエステル、ＢＯＣ－Ｎ－メチル－プロリンｔ－ブチルエステルまたはＢＯＣ－Ｎ－メチル－アゼチジニル－２－カルボン酸ｔ－ブチルエステルなどで置き換えることによって、それぞれスキーム１０の化合物９９および化合物１０２に類似の化合物を得ることであるか、またはさらに含み、これらの中で、ＦＭＯＣ－Ｇｌｕｃ（Ｏ－アリル）Ｑ－Ｄ－Ｍｅｐ－ＯｔＢｕおよびＨ－ＧｌｕｃＱ－Ｄ－Ｍｅｐ－Ｉｌｅ－Ｔｕｖ（Ｏ－Ａｃ）－Ｔｕｐ ＯＨ、またはさらに一般的には、Ｈ－ＧｌｕｃＱ－Ｄ－Ｍｅｐ－Ｉｌｅ－Ｔｕｖ（Ｏ－アシル）－Ｔｕｐ－ＯＨの４級化Ｄ－Ｍｅｐ部分は、別の４級化第３級アミン含有ヘテロシクロアルキルで置き換えられている。ヘテロシクロアルキルが第３級アミンを含有するカルボン酸で置き換えられている薬物－リンカー化合物中間体の追加の変化形もスキーム１０を介して得ることによって、４級化チューブリシン薬物－リンカー化合物のＮ末端開環したバリアントが得られる。
（実施例３６）
ＬＳＳ－ストレッチャーサブユニット前駆体と、グルクロニド単位および４級化チューブリシン（Ｏ－アシル）薬物単位で構成される薬物－リンカー中間体とのアミドカップリングによる薬物リンカー化合物の調製。
ＬＳＳ（ｍＤＰＲ）前駆体カップリング：フラスコに、無水ＤＭＦ（０．５９５ｍＬ）中の実施例３５から得られたＨ－ＧｌｕｃＱ－ＴｕｂＭ－ＯＨ（１０２、１３．１ｍｇ、１１．９μｍｏｌ）を充填し、これにｍＤＰＲ（ＢＯＣ）－ＯＳｕ（６、４．６ｍｇ、１１．９μｍｏｌ）をＮ２下で加えた。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８．３μＬ、４７．８μｍｏｌ）を加え、反応物を室温で３時間撹拌した。次いで、反応物を酢酸（８．３μＬ）でクエンチし、分取ＨＰＬＣで精製することによって、５．２ｍｇ（３３％）の（２Ｒ）－２－（（（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（（１Ｒ，３Ｒ）－１－アセトキシ－１－（４－（（（２Ｒ，４Ｓ）－４－カルボキシ－１－フェニルペンタン－２－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－４－メチルペンタン－３－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバモイル）－１－（３－（３－（（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロパンアミド）プロパンアミド）－４－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－６－カルボキシ－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ベンジル）－１－メチルピペリジン－１－イウム（１０３）を得た。分析用ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．２０ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：１３６２．６２（Ｍ）＋、実測値：１３６２．７５。
ＬＳＳ前駆体脱保護：ｍＤＰＲ（ＢＯＣ）－ＧｌｕｃＱ－ＴｕｂＭ－ＯＨ（１０３）上
のＢＯＣ保護基を以下の通り除去して、チオール含有標的化部分との縮合によるリガンド薬物コンジュゲートの調製に適切な薬物－リンカー化合物を調製する。
ｍＤＰＲ（Ｂｏｃ）－ＧｌｕｃＱ－ＴｕｂＭ－ＯＨ（１０３、５．２ｍｇ、３．８μｍｏｌ）を充填したフラスコを、Ｎ２下で０℃に冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２中１０％のＴＦＡの溶液（０．８４ｍＬ）を滴下添加し、４時間撹拌した。次いで、反応物をＤＭＳＯ中に溶解させ、減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製することによって、４．８ｍｇ（８１％）の２Ｒ）－２－（（（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（（１Ｒ，３Ｒ）－１－アセトキシ－１－（４－（（（２Ｒ，４Ｓ）－４－カルボキシ－１－フェニルペンタン－２－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－４－メチルペンタン－３－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバモイル）－１－（３－（３－（（Ｓ）－３－アミノ－２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロパンアミド）プロパンアミド）－４－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－６－カルボキシ－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ベンジル）－１－メチルピペリジン－１－イウム（１０４）を得た。分析用ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝０．９５ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：１２６２．５６（Ｍ）＋、実測値：１２６２．６８。
実施例３６から、チューブリシンＭの中の４級化Ｄ－Ｍｅｐ部分が別の４級化６員第３級アミン含有ヘテロシクロアルキルで置き換えられている４級化チューブリシンＮ末端残基において変化形を有する薬物－リンカー化合物も調製する。実施例３６からは、カルボン酸置換された４員または５員の第３級アミン含有ヘテロシクロアルキルから得た他の薬物－リンカー化合物もさらに調製する。他の変化形は、実施例３３における、適切に保護された第３級アミン含有酸の使用を介して、Ｄ－Ｍｅｐの４級化６員のヘテロシクロアルキルを、非環式形で置き換えることで、Ｎ末端開環形の４級化チューブリシン薬物リンカー化合物を得ている。また他の変化形は、薬物－リンカー化合物中間体について実施例３３～３５に記載されているようなツブバリン構成成分のアセテート部分を、別のアシルオキシ基でで置き換えることで、類似の薬物－リンカー化合物を得ている。さらなる変化形は、両方の変更、すなわち、Ｎ末端部分とツブバリンアシルオキシ部分の変化形を取り込んでいる。
実施例３６で調製した化合物は、式Ｍ１－Ａ１（ＢＵ）－ＡＯ－Ｙ（Ｗ）－Ｄ＋またはＬｂ’－ＡＯ－Ｙ（Ｗ）－Ｄ＋（式中、Ｌｂ’は、マレイミド部分（Ｍ１）、塩基性単位（ＢＵ）およびストレッチャー単位のサブユニット（Ａ１）で構成され、ＡＯは、ストレッチャー単位の別のサブユニットであり、Ｌｂ’は、薬物－リンカー化合物から調製したリガンド薬物コンジュゲートの中のＬＳＳの前駆体である）の例示的な薬物－リンカー化合物である。
（実施例３７）
４級化チューブリシン（Ｏ－アシル）薬物単位を有するペプチド放出機序を組み込んでいる薬物－リンカー化合物中間体を調製するための一般的手順。
式Ａ’－Ｗｗ－Ｙｙ－Ｄ＋の例示的薬物－リンカー化合物中間体を以下の通り調製する（式中、下付き文字ｗおよびｙはそれぞれ１であり、Ａ’は、ストレッチャー単位前駆体であり、Ｄ＋は４級化チューブリシン薬物単位であり、－Ｗ－Ｙ－は自壊性スペーサー単位（Ｙ）に共有結合により結合しているペプチド切断可能単位（Ｗ）であり、Ｗは、プロテアーゼ認識部位を提供し、その作用は、リガンド薬物コンジュゲート（ＬＤＣ）から遊離のチューブリシン薬物を放出し、ＬＤＣは、－ＬＯ－Ｄ＋部分として、そのＡ’－Ｗｗ－Ｙｙ－Ｄ＋で構成される）。一般的に、式ＢＯＣ－Ｗ２－Ｗ１－ＰＡＢ－Ｂｒ（式中、Ｗ１およびＷ２は、Ｗのアミノ酸サブユニットであり、ＰＡＢは自壊性スペーサー単位Ｙ
中間体である）の適切に保護されたペプチド－スペーサー単位中間体は、最初にＢＯＣ保護されたＷ２をＨ－Ｗ１－ＰＡＢ－ＯＨとペプチド結合カップリングさせ、続いてベンジル炭素を臭素化させて、ペプチド－スペーサー単位中間体ＢＯＣ－Ｗ２－Ｗ１－ＰＡＢ－Ｂｒを得ることによって調製する。次いで、例えばアリルエステルのように、Ｃ末端の構成成分で適切に保護されたチューブリシンは、その第３級アミン含有構成成分の４級化のためにペプチド－スペーサー単位中間体に縮合させて、全体的脱保護後に、式Ｈ－Ｗ－Ｙ－Ｄ＋（すなわち、Ｈ－Ｗ２－Ｗ１－ＰＡＢ－Ｄ＋）の薬物リンカー化合物中間体を得る。その反応順序の生成物は、Ｈ－Ｖａｌ－Ｇｌｕ－ＰＡＢ４－ＴｕｂＭ－ＯＨ（スキーム１１）の以下の調製により例示され、この中でジペプチド残基－Ｖａｌ－Ｇｌｕ－は－Ｗ２－Ｗ１に対応する。
スペーサー単位のペプチドカップリング：ＦＭＯＣ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ＯＨ（１０５、２．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、Ｈ－ＰＡＢ－ＯＨ（２３、５７９ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）、およびＣｌ２ＣＨ２（２５ｍＬ）を充填したフラスコを室温で撹拌した。ＥＥＤＱ（１．４０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を固体として加え、混合物を一晩撹拌した。生成物を、ＥｔＯＡｃを用いた４ｍｍクロマトトロンプレートで溶出し、生成物を含有する画分を濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ中２０％ピペリジン中に溶解させ、１５分間撹拌し、次いで油になるまで濃縮した。この油をＤＣＭに溶解し、ＤＣＭ中１０％～２０％ＭｅＯＨの勾配を使用して、２ｍｍクロマトトロンプレートから溶出させて、８６０ｍｇ（６０％）の（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノ－５－（（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）アミノ）－５－オキソペンタノエート（１０６）を得た。分析用ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝０．６５ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：３０９．１８（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値：３０９．２４。
切断可能単位のペプチドカップリング：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中Ｈ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ＰＡＢ－ＯＨ（１０６、８６０ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を充填したフラスコに、ＢＯＣ－Ｖａｌ－ＯＳｕ（２０）（１．１３ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．７５ｍＬ）を加えた。３０分後、反応混合物を１００ｍＬのＥｔＯＡｃに注ぎ入れ、Ｈ２Ｏで３回、ブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を減圧下で乾燥させ、５０ｍＬのＥｔＯＡｃ中で可溶化し、ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）により沈殿させた。固体を収集し、乾燥させることによって、０．９７ｇ（７０％）の（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）－５－（（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）アミノ）－５－オキソペンタノエート（１０７）を得た。分析用ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．３７ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：５０８．３０（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値：５０８．３８。
スペーサー単位の官能化：ＢＯＣ－Ｖａｌ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ＰＡＢ－ＯＨ（１０７、２００ｍｇ、３９４μｍｏｌ）、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１０５ｍｇ、５９１μｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（１５５ｍｇ、５９１μｍｏｌ）を充填したフラスコを、Ｎ２でフラッシュした。反応物をＴＨＦ（４ｍＬ）中に溶解し、１２時間撹拌した。反応物を濃縮し、シリカでＢｉｏｔａｇｅカラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１０％～１００％）を介して精製することによって、２１０ｍｇ（９３％）の（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－（（４－（ブロモメチル）フェニル）アミノ）－４－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）－５－オキソペンタノエート（１０８）を得た。分析用ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．５６ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：５７０．２２（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値：５７０．３０。
４級化：ＢＯＣ－Ｖａｌ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ＰＡＢ－Ｂｒ（１０８、４０ｍｇ、７０μｍｏｌ）およびＴｕｂＭ－Ｏアリル（Org. Lett.、２００７年、９巻、１６０５～
１６０７頁）（１０９、４５ｍｇ、５９μｍｏｌ）を充填したフラスコを、Ｎ２でフラッシュした。ブタノン（１．１７ｍＬ）を加え、反応物を、撹拌しながら６０℃に加熱した。１８時間後、反応物を濃縮乾燥させ、最小量のＤＣＭ中に溶解させ、Ｂｉｏｔａｇｅ（０～２０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）を介して精製することによって、６２ｍｇ（８５％）の（２Ｒ）－２－（（（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（（１Ｒ，３Ｒ）－１－アセトキシ－１－（４－（（（２Ｒ，４Ｓ）－５－（アリルオキシ）－４－メチル－５－オキソ－１－フェニルペンタン－２－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－４－メチルペンタン－３－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバモイル）－１－（４－（（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）－５－オキソペンタンアミド）ベンジル）－１－メチルピペリジン－１－イウム（１１０）を得た。分析用ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．４７ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：１２５７．７２（Ｍ）＋、実測値：１２５７．８５。
脱保護：ＢＯＣ－Ｖａｌ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ＰＡＢＱ－ＴｕｂＭ－Ｏアリル（１１０、４２ｍｇ、５０μｍｏｌ）を充填したフラスコを、Ｎ２下で０℃に冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２中３０％のＴＦＡの溶液（０．９９ｍＬ）を滴下添加し、１８時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ中に溶解させ、再濃縮することを３回行った。次いで、残基をＤＣＭ（０．９８ｍＬ）中に溶解させ、これに、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５．７ｍｇ、４．９μｍｏｌ）およびＰＰｈ３（２．６ｍｇ、９．８μｍｏｌ）を固体として加え、続いてピロリジン（３２μＬ、３９２μｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応物を最小量のＤＭＳＯ中に溶解させ、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製することによって、４７ｍｇ（９０％）の（２Ｒ）－２－（（（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（（１Ｒ，３Ｒ）－１－アセトキシ－１－（４－（（（２Ｒ，４Ｓ）－４－カルボキシ－１－フェニルペンタン－２－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－４－メチルペンタン－３－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバモイル）－１－（４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタンアミド）－４－カルボキシブタンアミド）ベンジル）－１－メチルピペリジン－１－イウム（１１１）を得た。分析用ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝０．９５ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：１０６１．５７（Ｍ）＋、実測値：１０６１．６９。
Ｗ２およびＷ１それぞれについてのＦＭＯＣ－Ｇｌｕ（Ｏｔ－Ｂｕ）－ＯＨ（１０５）およびＢＯＣ－Ｖａｌ－ＯＳｕ（２０）投入物を、他の適当なアミノ酸投入物で置き換えて、化合物１１１と類似の他の薬物－リンカー化合物中間体を調製することで、式Ｈ－Ｗ２－Ｗ１－ＰＡＢ－Ｄ＋の調製された薬物－リンカー化合物中間体が、
Figure 0007539939000280
（式中、Ｒ３４は、ベンジル、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３であるか、または
Figure 0007539939000281
 の構造を有し、Ｒ３５は、メチル、－（ＣＨ２）４－ＮＨ２、－（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、または－（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈであり、ジペプチドＮ末端における波線は、Ａへの、またはＬｂもしくはＬｂ’への共有結合を示し、ジペプチドＣ末端における波線は、ＳＩ部分のＪへの共有結合を示している）の構造を有するようにする。
（実施例３８）
ＬＳＳ前駆体部分を、４級化チューブリシン（Ｏ－アシル）薬物単位を有するペプチド放出機序を組み込んだ薬物－リンカー化合物中間体へ導入することにより薬物－リンカー化合物を調製するための一般的手順。
式Ｌｂ’－Ｙ－Ｗ－Ｄ＋（式中、Ｌｂ’－はＭ１－Ａ（ＢＵ）－であり、－Ｙ－Ｗ－Ｄ＋は、実施例３７の薬物リンカー化合物中間体に対応する）の薬物リンカー化合物がスキーム１２で例示されている。薬物－リンカー化合物ｍＤＰＲ－Ｖａｌ－Ｇｌｕ－ＰＡＢＱ－ＴｕｂＭ－ＯＨ（１１３）（その一般化された式は、Ｍ１－Ａ（ＢＵ）－Ｗ２－Ｗ１－ＰＡＢＱ－ＴｕｂＭ－ＯＨである）の合成に関して、例証が以下の通り提供される。
ＬＳＳ（ｍＤＰＲ）カップリング：フラスコに、無水ＤＭＦ（０．４２０ｍＬ）中Ｈ－ＶａｌＧｌｕＰＡＢ４－ＴｕｂＭ（１１１、２２．５ｍｇ、２１．２μｍｏｌ）を充填し、これにＮ２下でｍＤＰＲ（Ｂｏｃ）－ＯＳｕ（６、８．９ｍｇ、２３．３μｍｏｌ）を固体として加えた。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１４．８μＬ、８４．７μｍｏｌ）を加え、反応物を室温で３時間撹拌した。次いで、反応を酢酸（１４．８μＬ）でクエンチし、分取ＨＰＬＣで精製することによって、１１．５ｍｇ（４０％）の（２Ｒ）－２－（（（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（（１Ｒ，３Ｒ）－１－アセトキシ－１－（４－（（（２Ｒ，４Ｓ）－４－カルボキシ－１－フェニルペンタン－２－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－４－メチルペンタン－３－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバモイル）－１－（４－（（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）－１３－（２－カルボキシエチル）－７－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）－１０－イソプロピル－２，２－ジメチル－４，８，１１－トリオキソ－３－オキサ－５，９，１２－トリアザテトラデカンアミド）ベンジル）－１－メチルピペリジン－１－イウム（１１２）を得た（１１．５ｍｇ、４０％）。分析用ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．３１ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：１３２７．６６（Ｍ）＋、実測値：１３２７．９４。
脱保護：ｍＤＰＲ（Ｂｏｃ）－ＶａｌＧｌｕＰＡＢ４－ＴｕｂＭ（１１２、１１．５ｍｇ、８．６μｍｏｌ）を充填したフラスコをＮ２下で０℃に冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２中１０％のＴＦＡの溶液（０．８６ｍＬ）を滴下添加し、２時間撹拌した。次いで、反応物をＤＭＳＯ中に溶解させ、減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製することによって、９．９ｍｇ（９３％）の（２Ｒ）－２－（（（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（（１Ｒ，３Ｒ）－１－アセトキシ－１－（４－（（（２Ｒ，４Ｓ）－４－カルボキシ－１－フェニルペンタン－２－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－４－メチルペンタン－３－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバモイル）－１－（４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－３－アミノ－２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロパンアミド）－３－メチルブタンアミド）－４－カルボキシブタンアミド）ベンジル）－１－メチルピペリジン－１－イウム（１１３）を得た。分析用ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝０．９９ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：１２２７．６１（Ｍ）＋、実測値：１２２７．８３。
（実施例３９）
ツブバリン構成成分中のアセテートの代わりに代替のアシルオキシ部分を有するチューブ
リシン中間体化合物の調製。
表題化合物の調製は、ツブフェニルアラニンとの、そのアリルエステルとしてのペプチドカップリングを介した、ＢＯＣ保護したデス－アセチルツブバリン化合物から進行する。次いで、プロピオニルオキシおよびブチリルオキシに関して例示したように適当な酸無水物（方法１）を使用して、またはツブバリンアセテート部分の置き換えについてイソ酪酸クロリドに関して例示したように（すなわち、イソブチリルオキシがアセトキシを置き換える）酸塩化物（方法２）を使用して、アシル部分を再導入する。代わりに、ツブバリンアセテート部分のジメチルブチリルオキシおよびイソバレリルの置き換えに関して例示されたように、ツブバリンヒドロキシルを脂肪族カルボン酸のＤＣＣ活性化を介してエステル化する（方法３）。得られた化合物は、スキーム１３に示されているように一般式ＢＯＣ－Ｔｕｖ（Ｏ－アシル）－Ｔｕｐ－Ｏ－アリルを有する。ＢＯＣ保護基を除去してＮ末端構成成分を導入するためのペプチドカップリングを可能にすることによって、チューブリシンＭ類似体を得る。
Ｔｕｖの加水分解：フラスコに、メタノール（５ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解したツブバリンアセテート（Org. Lett.、２００７年、９巻、１６０５～
１６０７頁）１２２（２２５ｍｇ、５６０μｍｏｌ）を充填し、次いで氷浴内で、窒素下で０℃に冷却した。水酸化リチウム一水和物（７１ｍｇ、１６８０μｍｏｌ）を水（５ｍｌ）に溶解し、この溶液を反応フラスコに滴下添加した。次いで、ＵＰＬＣ／ＭＳが、生成物への変換が完了したことを明らかにするまで、反応物を室温で撹拌した。次いで、材料をジクロロメタンで希釈し、０．１Ｍ ＨＣｌで洗浄した。水層をジクロロメタンで２回抽出し、次いで合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、２００ｍｇ（定量的収量）の遊離酸化合物２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）－１－ヒドロキシ－４－メチルペンチル）チアゾール－４－カルボン酸（１２３）を得た。分析用ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム１）：ｔｒ＝１．３３ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：３５９．１７（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値３５９．１４。
ペプチドカップリング：ツブバリン遊離酸化合物１２３（２００ｍｇ、５６０μｍｏｌ）を、無水ジメチルホルムアミド（５．４ｍＬ、１００ｍＭ）に溶解し、ＨＡＴＵ（２５０ｍｇ、６７０μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５９ｍｌ、３．３６ｍｍｏｌ）を加えることによって、予備活性化した。次いで、混合物を窒素下、室温で１０分間撹拌した。次いで、活性化した酸をツブフェニルアラニンアリルエステル４０（Org. Lett.、２０
０７年、９巻、１６０５～１６０７頁）に加え、次いで、進行をＵＰＬＣ／ＭＳでモニターしながら、反応物を窒素下、周囲温度で撹拌した。反応が完了したら、氷酢酸（１４当量）を加え、生成物を分取ＨＰＬＣで精製することによって、２７２ｍｇ（８３％）のＴｕｖ（ＯＨ）－Ｔｕｐ－Ｏアリルジペプチドである（２Ｓ，４Ｒ）－アリル４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）－１－ヒドロキシ－４－メチルペンチル）チアゾール－４－カルボキサミド）－２－メチル－５－フェニルペンタノエート（１２４）を得た。分析用ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム１）：ｔｒ＝１．８４ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：５８８．３１（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値５８８．２９。
再アシル化（方法１）：Ｔｕｖ（ＯＨ）－Ｔｕｐ－Ｏアリルジペプチド１２４（２６ｍｇ、４４μｍｏｌ）を無水ピリジン（１．８ｍｌ、２５ｍＭ）に溶解し、窒素雰囲気下室温で撹拌した。プロピオン酸無水物１２５（１１３μｌ、２０当量）を滴下添加し、次いで反応をＵＰＬＣ／ＭＳでモニターした。追加のプロピオン酸無水物（２０当量）を加えることで、生成物への変換を達成した。材料をジクロロメタンで希釈し、０．１Ｍ ＨＣｌで洗浄した。水層をジクロロメタンで２回抽出し、次いで、合わせた有機物を硫酸ナト
リウムで乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、粗生成物を得、これを、続いて分取ＨＰＬＣで精製することによって、１７ｍｇ（６１％）のＢＯＣ－Ｔｕｖ（プロピオニルオキシ）－Ｔｕｐ－Ｏ－アリル生成物である（２Ｓ，４Ｒ）－アリル４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）－４－メチル－１－（プロピオニルオキシ）ペンチル）チアゾール－４－カルボキサミド）－２－メチル－５－フェニルペンタノエート（１２７）を得た。分析用ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム１）：ｔｒ＝１．９９ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：６４４．３４（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値６４４．２６。
Ｔｕｖ（ＯＨ）－Ｔｕｐ－Ｏアリルジペプチド１２４（２７ｍｇ、４６μｍｏｌ）を無水ピリジン（０．９ｍｌ、５０ｍＭ）に溶解し、窒素雰囲気下室温で撹拌した。酪酸無水物１２６（２２５μｌ、３０当量）を滴下添加し、次いで反応をＵＰＬＣ／ＭＳでモニターした。追加の酪酸無水物（４０当量）を３回に分けて加えることで、生成物への変換を達成した。材料をジクロロメタンで希釈し、０．１Ｍ ＨＣｌで洗浄した。水層をジクロロメタンで２回抽出し、次いで合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、粗生成物を得、これを続いて分取ＨＰＬＣで精製することによって、２４ｍｇ（８０％）のＢＯＣ－Ｔｕｖ（ブチリルオキシ）－Ｔｕｐ－Ｏ－アリル生成物（２Ｓ，４Ｒ）－アリル４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）－１－（ブチリルオキシ）－４－メチルペンチル）チアゾール－４－カルボキサミド）－２－メチル－５－フェニルペンタノエート（１２８）を得た。分析用ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム１）：ｔｒ＝２．１３ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：６５８．３５（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値：６５８．２３。
再アシル化（方法２）：Ｔｕｖ（ＯＨ）－Ｔｕｐ－Ｏアリルジペプチド１２４（２６ｍｇ、４４μｍｏｌ）を無水ピリジン（１．８ｍｌ、２５ｍＭ）に溶解し、窒素雰囲気下室温で撹拌した。塩化イソブチリル１２９（９３μｌ、２０当量）を滴下添加し、次いで反応をＵＰＬＣ／ＭＳでモニターした。生成物に変換したら、材料をジクロロメタンで希釈し、０．１Ｍ ＨＣｌで洗浄した。水層をジクロロメタンで２回抽出し、次いで、合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、粗生成物を得、続いてこれを分取ＨＰＬＣで精製することによって、２９ｍｇ（定量的収量）のＢＯＣ－Ｔｕｖ（イソブチリルオキシ）－Ｔｕｐ－Ｏ－アリル生成物である（２Ｓ，４Ｒ）－アリル４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）－１－（イソブチリルオキシ）－４－メチルペンチル）チアゾール－４－カルボキサミド）－２－メチル－５－フェニルペンタノエート（１３０）を得た。分析用ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム１）：ｔｒ＝２．１３ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：６５８．３５（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値：６５８．３３。
再アシル化（方法３）：無水ジクロロメタン（５．６ｍｌ、１５ｍＭ）に溶解したイソ吉草酸１３１（９４μｌ、８５１μｍｏｌ）をフラスコに充填し、溶液を窒素雰囲気下０℃で撹拌した。次いで、ＤＭＡＰ（１０ｍｇ、８５μｍｏｌ）を加え、続いてＤＣＣ（８８ｍｇ、４２５μｍｏｌ）を加え、反応を２時間にわたり室温まで温めた。次いで、生成した活性化した酸をＴｕｖ（ＯＨ）－Ｔｕｐ－Ｏアリルジペプチド１２４（５０ｍｇ、８５μｍｏｌ）に加え、反応物を一晩撹拌し、この時点でＵＰＬＣ／ＭＳは、生成物への変換を明らかにした。次いで、反応物をジクロロメタンで希釈し、０．１Ｍ ＨＣｌで洗浄した。水層をジクロロメタンで２回抽出し、次いで、合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、粗生成物を得、続いてこれを分取ＨＰＬＣで精製することによって、５２ｍｇ（９１％）のＢＯＣ－Ｔｕｖ（イソバリリルオキシ）－Ｔｕｐ－Ｏ－アリル生成物（２Ｓ，４Ｒ）－アリル４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）－４－メチル－１－（（３－メチルブタノイル）オキシ）ペンチル）チアゾール－４－カルボキサミド）－２－メチル－５
－フェニルペンタノエート（１３３）を得た。分析用ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．９１ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：６７２．３７（Ｍ＋Ｈ）＋，実測値：６７２．４６。
フラスコに、無水ジクロロメタン（５．１ｍｌ、１５ｍＭ）に溶解したｇｅｍ－ジメチル酪酸１３２（９８μｌ、７６６μｍｏｌ）を充填し、溶液を窒素雰囲気下０℃で撹拌した。次いで、ＤＭＡＰ（９ｍｇ、７７μｍｏｌ）を加え、続いてＤＣＣ（７９ｍｇ、３８３μｍｏｌ）を加え、反応物を２時間にわたり室温まで温めた。次いで、生成した活性化した酸を、Ｔｕｖ（ＯＨ）－Ｔｕｐ－Ｏアリルジペプチド１２４（４５ｍｇ、７７μｍｏｌ）に加え、反応物を一晩撹拌し、この時点で、ＵＰＬＣ／ＭＳは生成物への変換を明らかにした。次いで、反応物をジクロロメタンで希釈し、０．１Ｍ ＨＣｌで洗浄した。水層をジクロロメタンで２回抽出し、次いで合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、粗生成物を得、続いてこれを分取ＨＰＬＣで精製することによって、４９ｍｇ（９３％）のＢＯＣ－Ｔｕｖ（ジメチルブチリルオキシ）－Ｔｕｐ－Ｏ－アリル生成物（２Ｓ，４Ｒ）－アリル４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）－１－（（３，３－ジメチルブタノイル）オキシ）－４－メチルペンチル）チアゾール－４－カルボキサミド）－２－メチル－５－フェニルペンタノエート（１３４）を得た。分析用ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．８８ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：６８６．３９（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値：６８６．４７。
脱保護：方法１、２または３で調製したＢＯＣ－Ｔｕｖ（Ｏ－アシル）－Ｔｕｐ－Ｏ－アリル中間体を、ジクロロメタン中１０％ＴＦＡ（２５ｍＭ）を用いて、酸性条件下で脱保護して、第２級アミン官能基を以下の通り曝露した。ＢＯＣ保護した中間体を無水ジクロロメタン（９容量）に溶解し、窒素下、０℃で撹拌した。次いで、トリフルオロ酢酸（１容量）を撹拌溶液に滴下添加した。反応物をゆっくりと室温まで温め、ＵＰＬＣ／ＭＳでモニターした。完了したら、反応物を回転蒸発により濃縮し、真空ラインで一晩ポンプダウンした。こうして得た一般式Ｈ－Ｔｕｖ（Ｏ－アシル）－Ｔｕｐ－Ｏ－アリルの遊離アミンは、Ｎ末端構成成分の導入のため、さらに精製せずに持ち越す。
調製したＨ－Ｔｕｖ（Ｏ－アシル）－Ｔｕｐ－Ｏ－アリル化合物（化合物１３５～１３９）は、スキーム１４において示され、以下に列挙されている。
（２Ｓ，４Ｒ）－アリル２－メチル－４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－４－メチル－３－（メチルアミノ）－１－（プロピオニルオキシ）ペンチル）チアゾール－４－カルボキサミド）－５－フェニルペンタノエート（１３５）：ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム１）：ｔｒ＝１．２４ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：５４４．２９（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値：５４４．２５
（２Ｓ，４Ｒ）－アリル４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－１－（ブチリルオキシ）－４－メチル－３－（メチルアミノ）ペンチル）チアゾール－４－カルボキサミド）－２－メチル－５－フェニルペンタノエート（１３６）：ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．２０ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：５５８．３０（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値：５５８．３８
（２Ｓ，４Ｒ）－アリル４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－１－（イソブチリルオキシ）－４－メチル－３－（メチルアミノ）ペンチル）チアゾール－４－カルボキサミド）－２－メチル－５－フェニルペンタノエート（１３７）：ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム１）：ｔｒ＝１．３０ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：５５８．３０（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値：５５７．９３。
（２Ｓ，４Ｒ）－アリル２－メチル－４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－４－メチル－３－（メチルアミノ）－１－（（３－メチルブタノイル）オキシ）ペンチル）チアゾール－４－カルボキサミド）－５－フェニルペンタノエート（１３８）：ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．２３ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：５７２．３２（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値：５７２．４０。
（２Ｓ，４Ｒ）－アリル４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－１－（（３，３－ジメチルブタノイル）オキシ）－４－メチル－３－（メチルアミノ）ペンチル）チアゾール－４－カルボキサミド）－２－メチル－５－フェニルペンタノエート（１３９）：ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．２７ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：５８６．３３（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値：５８６．４２。
（実施例４０）
イソロイシンとツブバリン（Ｏ－アシル）－ツブフェニルアラニンアリルエステルジ－ペプチドとのアミドカップリングのための一般的手順
Ｆｍｏｃ－Ｌ－イソロイシン（４当量）を無水ジメチルホルムアミド（５０ｍＭ）に溶解し、ＨＡＴＵ（４当量）およびＤＩＰＥＡ（８当量）で予備活性化する。混合物を窒素下、室温で１０分間撹拌する。次いで、活性化した酸を一般式Ｈ－Ｔｕｖ（Ｏ－アシル）－Ｔｕｐ－Ｏ－アリルのジペプチドに加える。反応物を窒素下、室温で撹拌し、ＵＰＬＣ／ＭＳでモニターする。反応の進行が停止するか、または完了まで到達したら、氷酢酸（１３当量）を加え、反応生成物を分取ＨＰＬＣで精製する。次いで、窒素下、室温で撹拌しながら、Ｆｍｏｃ－Ｉｌｅ－Ｔｕｖ（Ｏ－アシル）－Ｔｕｐ－Ｏ－アリルトリ－ペプチドをジメチルホルムアミド中２０％ピペリジン（２０ｍＭ）で処理することによって、ＦＭＯＣ保護基を除去する。ＵＰＬＣ／ＭＳでモニターされる場合に、完全な脱保護を達成したら、反応混合物を回転蒸発で濃縮した。次いで、一般式Ｈ－Ｉｌｅ－Ｔｕｖ（Ｏ－アシル）－Ｔｕｐ－Ｏ－アリルの粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製することによって、遊離アミントリペプチドを得た。
スキーム１４に示され、以下に列挙されている一般式ＦＭＯＣ－Ｉｌｅ－Ｔｕｖ（Ｏ－アシル）－Ｔｕｐ－Ｏ－アリルの化合物１４０～１４４を上記ペプチドカップリング手順に従い調製した。
（２Ｓ，４Ｒ）－アリル４－（２－（（５Ｓ，８Ｒ，１０Ｒ）－５－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブチル）－１－（９Ｈ－フルオレン－９－イル）－８－イソプロピル－７－メチル－３，６，１２－トリオキソ－２，１１－ジオキサ－４，７－ジアザテトラデカン－１０－イル）チアゾール－４－カルボキサミド）－２－メチル－５－フェニルペンタノエート（１４０）：ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム１）：ｔｒ＝２．１１ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：８７９．４４（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値：８７９．６０。
（２Ｓ，４Ｒ）－アリル４－（２－（（５Ｓ，８Ｒ，１０Ｒ）－５－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブチル）－１－（９Ｈ－フルオレン－９－イル）－８－イソプロピル－７－メチル－３，６，１２－トリオキソ－２，１１－ジオキサ－４，７－ジアザペンタデカン－１０－イル）チアゾール－４－カルボキサミド）－２－メチル－５－フェニルペンタノエート（１４１）：ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．９４ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：８９３．４５（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値：８９３．５６。
（２Ｓ，４Ｒ）－アリル４－（２－（（５Ｓ，８Ｒ，１０Ｒ）－５－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブチル）－１－（９Ｈ－フルオレン－９－イル）－８－イソプロピル－７，１４－ジメ
チル－３，６，１２－トリオキソ－２，１１－ジオキサ－４，７－ジアザペンタデカン－１０－イル）チアゾール－４－カルボキサミド）－２－メチル－５－フェニルペンタノエート（１４３）：ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝２．０６ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：９０７．４７（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値：９０７．５８。
（２Ｓ，４Ｒ）－アリル４－（２－（（５Ｓ，８Ｒ，１０Ｒ）－５－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブチル）－１－（９Ｈ－フルオレン－９－イル）－８－イソプロピル－７，１４，１４－トリメチル－３，６，１２－トリオキソ－２，１１－ジオキサ－４，７－ジアザペンタデカン－１０－イル）チアゾール－４－カルボキサミド）－２－メチル－５－フェニルペンタノエート（１４４）：ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝２．５０ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：９２１．４９（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値：９２１．５９
スキーム１４に示され、以下に列挙されている一般式Ｈ－Ｉｌｅ－Ｔｕｖ（Ｏ－アシル）－Ｔｕｐ－Ｏ－アリルの化合物１４５～１４９を、それぞれ化合物１４０～１４４からの上記ＦＭＯＣ脱保護手順に従い調製した。
（２Ｓ，４Ｒ）－アリル４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（２Ｓ，３Ｓ）－２－アミノ－Ｎ，３－ジメチルペンタンアミド）－４－メチル－１－（プロピオニルオキシ）ペンチル）チアゾール－４－カルボキサミド）－２－メチル－５－フェニルペンタノエート（１４５）：ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム１）：ｔｒ＝１．２９ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：６５７．３７（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値：６５８．０４。
（２Ｓ，４Ｒ）－アリル４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（２Ｓ，３Ｓ）－２－アミノ－Ｎ，３－ジメチルペンタンアミド）－１－（ブチリルオキシ）－４－メチルペンチル）チアゾール－４－カルボキサミド）－２－メチル－５－フェニルペンタノエート（１４６）：ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．２４ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：６７１．３９（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値：６７１．４８。
（２Ｓ，４Ｒ）－アリル４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（２Ｓ，３Ｓ）－２－アミノ－Ｎ，３－ジメチルペンタンアミド）－１－（イソブチリルオキシ）－４－メチルペンチル）チアゾール－４－カルボキサミド）－２－メチル－５－フェニルペンタノエート（１４７）：ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム１）：ｔｒ＝１．３３ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：６７１．３９（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値：６７１．３３
（２Ｓ，４Ｒ）－アリル４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（２Ｓ，３Ｓ）－２－アミノ－Ｎ，３－ジメチルペンタンアミド）－４－メチル－１－（（３－メチルブタノイル）オキシ）ペンチル）チアゾール－４－カルボキサミド）－２－メチル－５－フェニルペンタノエート（１４８）：ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．３１ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：６８５．４０（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値：６８５．４９。
（２Ｓ，４Ｒ）－アリル４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（２Ｓ，３Ｓ）－２－アミノ－Ｎ，３－ジメチルペンタンアミド）－１－（（３，３－ジメチルブタノイル）オキシ）－４－メチルペンチル）チアゾール－４－カルボキサミド）－２－メチル－５－フェニルペンタノエート（１４９）：ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．３０ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：６９９．４２（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値：６９９．５１。
ＦＭＯＣ－Ｉｌｅを他の脂肪族アミノ酸（例えば、ＦＭＯＣ－Ｌｅｕ）または脂肪族アミン含有酸で置き換えることによって、ツブバリン－（Ｏ－アシル）構成成分を組み込んでいる他のトリペプチドを同様に調製する。
（実施例４１）
チューブリシンＮ末端構成成分の導入のための、イソロイシン－ツブバリン（Ｏ－Ｏ－アシル）－ツブフェニルアラニンアリルエステルトリペプチドと第３級アミン含有酸とのアミドカップリングのための一般的手順。
（Ｒ）－Ｎ－メチル－ピペコリン酸（Ｄ－Ｍｅｐ）６０（２当量）を、無水ジメチルホルムアミド（２０～２５ｍＭ）に溶解し、ＨＡＴＵ（２当量）およびＤＩＰＥＡ（４当量）で予備活性化する。混合物を窒素下、室温で１０分間撹拌する。次いで、活性化した酸を一般式Ｈ－Ｉｌｅ－Ｔｕｖ（Ｏ－アシル）－Ｔｕｐ－Ｏ－アリルを有する実施例４０のトリペプチドに加える。反応物を窒素下、室温で撹拌し、ＵＰＬＣ／ＭＳでモニターした。反応が完了したら、氷酢酸（１４当量）を加え、一般式Ｄ－Ｍｅｐ－Ｉｌｅ－Ｔｕｖ（Ｏ－アシル）－Ｔｕｐ－Ｏ－アリルのテトラペプチド生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。次いで、パラジウムテトラキス－（トリフェニルホスフィン）（０．１当量）、トリフェニルホスフィン（０．２当量）、および無水ピロリジン（８当量）で処理した、無水ジクロロメタン（２０ｍＭ）中にアリルエステル保護されたチューブリシンテトラペプチド（１５０～１５４）を溶解することによって、ツブバリンアシル部分を損失せずにアリル保護基を除去し、反応物を窒素下、周囲温度で撹拌する。ＵＰＬＣ／ＭＳにより生成物の遊離酸への変換が明らかとなったら、反応を氷酢酸（２２当量）でクエンチし、アセトニトリルおよびジメチルホルムアミドで希釈し、次いで回転蒸発で濃縮する。次いで、一般式Ｄ－Ｍｅｐ－Ｉｌｅ－Ｔｕｖ（Ｏ－アシル）－Ｔｕｐ－Ｏ－アリルの粗製のチューブリシン化合物を分取ＨＰＬＣで精製する。
スキーム１４に示され、以下に列挙される一般式Ｄ－Ｍｅｐ－Ｉｌｅ－Ｔｕｖ（Ｏ－アシル）－Ｔｕｐ－Ｏ－アリルの化合物１５０～１５４を、上記ペプチドカップリング手順に従いそれぞれ化合物１４５～１４９から調製した。
（２Ｓ，４Ｒ）－アリル４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（２Ｓ，３Ｓ）－Ｎ，３－ジメチル－２－（（Ｒ）－１－メチルピペリジン－２－カルボキサミド）ペンタンアミド）－４－メチル－１－（プロピオニルオキシ）ペンチル）チアゾール－４－カルボキサミド）－２－メチル－５－フェニルペンタノエート（１５０）：ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム１）：ｔｒ＝１．３３ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：７８２．４５（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値：７８１．８２。
（２Ｓ，４Ｒ）－アリル４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－１－（ブチリルオキシ）－３－（（２Ｓ，３Ｓ）－Ｎ，３－ジメチル－２－（（Ｒ）－１－メチルピペリジン－２－カルボキサミド）ペンタンアミド）－４－メチルペンチル）チアゾール－４－カルボキサミド）－２－メチル－５－フェニルペンタノエート（１５１）：ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．３１ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：７９６．４７（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値：７９６．５７。
（２Ｓ，４Ｒ）－アリル４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（２Ｓ，３Ｓ）－Ｎ，３－ジメチル－２－（（Ｒ）－１－メチルピペリジン－２－カルボキサミド）ペンタンアミド）－１－（イソブチリルオキシ）－４－メチルペンチル）チアゾール－４－カルボキサミド）－２－メチル－５－フェニルペンタノエート（１５２）：ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム１）：ｔｒ＝１．３７ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：７９６．４７（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値：７９５．７８。
（２Ｓ，４Ｒ）－アリル４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（２Ｓ，３Ｓ）－Ｎ，３－ジメチル－２－（（Ｒ）－１－メチルピペリジン－２－カルボキサミド）ペンタンアミド）－４－メチル－１－（（３－メチルブタノイル）オキシ）ペンチル）チアゾール－４
－カルボキサミド）－２－メチル－５－フェニルペンタノエート（１５３）：ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．３５ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：８１０．４９（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値：８１０．５９。
（２Ｓ，４Ｒ）－アリル４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（２Ｓ，３Ｓ）－Ｎ，３－ジメチル－２－（（Ｒ）－１－メチルピペリジン－２－カルボキサミド）ペンタンアミド）－１－（（３，３－ジメチルブタノイル）オキシ）－４－メチルペンチル）チアゾール－４－カルボキサミド）－２－メチル－５－フェニルペンタノエート（１５４）：ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．３８ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：８２４．５０（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値：８２４．６０。
スキーム１４に示され、以下に列挙される一般式Ｄ－Ｍｅｐ－Ｉｌｅ－Ｔｕｖ（Ｏ－アシル）－Ｔｕｐ－ＯＨの化合物１５５～１５９を、上記アリル脱保護手順に従いそれぞれ化合物１５０～１５４から調製した。
（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（２Ｓ，３Ｓ）－Ｎ，３－ジメチル－２－（（Ｒ）－１－メチルピペリジン－２－カルボキサミド）ペンタンアミド）－４－メチル－１－（プロピオニルオキシ）ペンチル）チアゾール－４－カルボキサミド）－２－メチル－５－フェニルペンタン酸（１５５）：ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．１１ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：７４２．４２（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値：７４２．５１。
（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－１－（ブチリルオキシ）－３－（（２Ｓ，３Ｓ）－Ｎ，３－ジメチル－２－（（Ｒ）－１－メチルピペリジン－２－カルボキサミド）ペンタンアミド）－４－メチルペンチル）チアゾール－４－カルボキサミド）－２－メチル－５－フェニルペンタン酸（１５６）：ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．１６ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：７５６．４４（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値：７５６．５４。
（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（２Ｓ，３Ｓ）－Ｎ，３－ジメチル－２－（（Ｒ）－１－メチルピペリジン－２－カルボキサミド）ペンタンアミド）－１－（イソブチリルオキシ）－４－メチルペンチル）チアゾール－４－カルボキサミド）－２－メチル－５－フェニルペンタン酸（１５７）：ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム１）：ｔｒ＝１．２３ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：７５６．４４（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値：７５６．８２。
（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（２Ｓ，３Ｓ）－Ｎ，３－ジメチル－２－（（Ｒ）－１－メチルピペリジン－２－カルボキサミド）ペンタンアミド）－４－メチル－１－（（３－メチルブタノイル）オキシ）ペンチル）チアゾール－４－カルボキサミド）－２－メチル－５－フェニルペンタン酸（１５８）：ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．２２ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：７７０．４５（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値：７７０．５５。
（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（２Ｓ，３Ｓ）－Ｎ，３－ジメチル－２－（（Ｒ）－１－メチルピペリジン－２－カルボキサミド）ペンタンアミド）－１－（（３，３－ジメチルブタノイル）オキシ）－４－メチルペンチル）チアゾール－４－カルボキサミド）－２－メチル－５－フェニルペンタン酸（１５９）：ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．２３ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：７８４．４７（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値：７８４．５７。
実施例２７に示されているように、実施例３９のツブフェニルアラニン部分（化合物４０）を置き換えているアミノ酸もしくはアミン含有酸投入物、および／または実施例４０のＦＭＯＣ－アミノ酸投入物（ＦＭＯＣ－Ｉｌｅ）において変化形（Ｓ）を有するものを含む追加のチューブリシンＯ－アシル化合物が、Ｄ－Ｍｅｐを他のＮ－アルキル化ピペコリン酸投入物またはＮ－アルキル化アゼチジニル－２－カルボン酸、Ｎ－アルキル化－Ｄ－プロリンもしくはＮ，Ｎ－ジアルキルアミノ酸、例えばＮ，Ｎ－ジメチルグリシンなどで置き換えることによって調製される。
（実施例４２）
ストレッチャー単位へのＮ末端結合を有する切断不可能なチューブリシン薬物単位を有する薬物－リンカー化合物の調製。
一般式Ｍ１－Ａ－Ｄ（式中、Ｍ１はマレイミド部分であり、Ａはストレッチャー単位であり、Ｄは、Ｍ１－Ａリンカー単位前駆体へのＮ末端結合を有するチューブリシンである）の薬物－リンカー化合物をスキーム１５に示されているように調製した。そのスキームにおいて、化合物１７２は薬物－リンカー化合物を例示し、その調製は以下に記載されており、薬物単位はデスメチル－チューブリシンＭ（Ｏ－ＣＨ３）（１７０）であり、ツブバリン構成成分のＯ連結アセテート置換基は－ＯＣＨ３で置き換えられている。その薬物－リンカー化合物は、遊離薬物の放出に耐性がある標的化部分由来のチオール官能基を介したリガンド単位への結合を介してリガンド薬物コンジュゲート（ＬＤＣ）を提供する。化合物１７２および抗体標的化部分由来のＬＤＣに関して、放出される活性のある部分は、典型的には一般的構造Ｃｙｓ－Ｍ２－Ａ－Ｄ（式中、Ｍ２は、Ｍ１－Ａ－Ｄ薬物－リンカー化合物のマレイミド部分へのシステインチオールのマイケル付加から生成されるスクシンイミド部分である）で表される。このようなＬＤＣから最終的に放出される活性のある部分は、Ｄ－Ｍｅｐ部分のメチル置換基がチオール置換アルキル部分で置き換えられているチューブリシンＭ（Ｏ－エーテル）であると考えることができる。
デス－メチル－Ｔｕｂ（ＯＭｅ）－Ｏ－アリル：（Ｒ）－Ｎ－ＢＯＣ－ピペコリン酸６０（６ｍｇ、２４μｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド（０．４６ｍｌ、２５ｍＭ）に溶解し、ＨＡＴＵ（９ｍｇ、２４μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（９μｌ、４８μｍｏｌ）で予備活性化した。混合物を窒素下、室温で１０分間撹拌した。次いで、活性化した酸を実施例２８のＨ－Ｉｌｅ－Ｔｕｖ（ＯＭｅ）－Ｔｕｐ－Ｏ－アリルトリペプチド５７（１０ｍｇ、１２μｍｏｌ）に加えた。反応物を窒素下、室温で撹拌し、ＵＰＬＣ／ＭＳでモニターした。次いで、反応を酢酸でクエンチし、分取ＨＰＬＣで精製することによって、１２ｍｇ（定量的収量）の（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（（（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（（１Ｒ，３Ｒ）－１－（４－（（（２Ｒ，４Ｓ）－５－（アリルオキシ）－４－メチル－５－オキソ－１－フェニルペンタン－２－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１－メトキシ－４－メチルペンタン－３－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバモイル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１６８）を得た。分析用ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム１）：ｔｒ＝１．９９ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：８４７．４７（Ｍ＋Ｎａ）＋、実測値：８４７．８７。
脱保護：ＢＯＣ－Ｔｕｂ（ＯＭｅ）－Ｏアリル（１６８、１２ｍｇ、１５μｍｏｌ）を、Ｎ２下で撹拌しながらＤＣＭ（０．７５ｍｌ）中に溶解させた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．７ｍｇ、１．５μｍｏｌ）およびＰＰｈ３（０．８ｍｇ、３μｍｏｌ）を固体として加え、続いてピロリジン（１１μｌ、１２０μｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、次いでＤＭＳＯ中に溶解させ、減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製することによって、９ｍｇ（７６％）の（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（２Ｓ，３Ｓ）－２－（（Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－２－カルボキサミド）－Ｎ，３－ジメチルペンタンアミド）－１－メトキシ－４－メチルペンチ
ル）チアゾール－４－カルボキサミド）－２－メチル－５－フェニルペンタン酸（１６９）を得た：分析用ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム１）：ｔｒ＝１．８０ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：７８６．４５（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値：７８６．６７
Ｎ末端脱保護：ＢＯＣ－ＴｕｂＯＭｅ－ＯＨ（１６９、９ｍｇ、１１μｍｏｌ）を充填したフラスコを、Ｎ２下で０℃に冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２中１０％のＴＦＡの溶液（０．５ｍＬ）を滴下添加し、４時間撹拌した。次いで、反応物をＤＭＳＯ中に溶解させ、減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製することによって、６３％の（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（２Ｓ，３Ｓ）－Ｎ，３－ジメチル－２－（（Ｒ）－ピペリジン－２－カルボキサミド）ペンタンアミド）－１－メトキシ－４－メチルペンチル）チアゾール－４－カルボキサミド）－２－メチル－５－フェニルペンタン酸（１７０）を得た（５ｍｇ）。分析用ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム１）：ｔｒ＝１．１５ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：６８６．４０（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値：６８５．５９。
Ｌｂ’－Ａ－カップリング：マレイミドカプロン酸１７１（２ｍｇ、９．５μｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ、２０ｍＭ）に溶解し、ＨＡＴＵ（２．３ｍｇ、６μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５μｌ、２９μｍｏｌ）で予備活性化した。混合物を窒素下、室温で１０分間撹拌した。次いで、活性化した酸をチューブリシンメチルエーテル１７０（５ｍｇ、７．３μｍｏｌ）に加えた。反応物を窒素下で、室温で撹拌し、ＵＰＬＣ／ＭＳでモニターした。次いで、反応を酢酸でクエンチし、分取ＨＰＬＣで精製することによって、７ｍｇ（定量的収量）の（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（２Ｓ，３Ｓ）－２－（（Ｒ）－１－（６－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）ヘキサノイル）ピペリジン－２－カルボキサミド）－Ｎ，３－ジメチルペンタンアミド）－１－メトキシ－４－メチルペンチル）チアゾール－４－カルボキサミド）－２－メチル－５－フェニルペンタン酸（１７２）を得た。分析用ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム１）：ｔｒ＝１．６０ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：８７９．４７（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値：８７９．１１。
本明細書に記載されているような第４級アミンコンジュゲートは、第３級アミン含有Ｎ末端構成成分の窒素原子がアルキル部分で直接置換されている（すなわち、窒素－炭素結合を介して）、第３級アミン含有Ｎ末端構成成分を有するチューブリシンを条件付きで放出する。対照的に、薬物－リンカー化合物１７２から調製したリガンド薬物コンジュゲートから、条件に依らずに放出される活性薬物部分は、アミド官能基を介してアルキレンへと置換されている第２級アミンを含有するＮ末端構成成分を有する。
（実施例４３）
グルクロニド単位を組み込んでいる４級化ドラスタチン１０を有する薬物－リンカー化合物の調製。
４級化：耐圧容器に、無水２－ブタノン（１．０ｍＬ）中の、実施例１の臭素化ストレッチャー－グルクロニド単位中間体２（６２ｍｇ、７６μｍｏｌ）およびドラスタチン１０（１７３、４５ｍｇ、５１μｍｏｌ）を充填した。反応容器をＮ２でフラッシュし、密閉した。次いで、反応物を撹拌し、１２時間８０℃に加熱した。得られた混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、さらに精製せずに持ち越すことによって、（Ｓ）－Ｎ－（３－（３－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－プロパンアミド）－４－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－３，４，５－トリアセトキシ－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ベンジル）－１－（（（Ｓ）－１－（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－メトキシ－１－（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－メトキシ－２－メチル－３－オキソ－３－（（（Ｓ）－２－フェニル－１－（チアゾール－２－イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン－１－イル）
－５－メチル－１－オキソヘプタン－４－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－Ｎ，Ｎ，３－トリメチル－１－オキソブタン－２－アミニウム（１７４）を得た。分析用ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．４２ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：１５１５．７４（Ｍ）＋、実測値：１５１５．９１。
グリコシド脱保護：フラスコに、ＴＨＦ（０．４２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．４２ｍＬ）中のＦＭＯＣ－ＧｌｕｃＱ－Ｄ１０（１７４、３９ｍｇ、２６μｍｏｌ）を充填した。この溶液をＮ２下で撹拌し、０℃に冷却した。ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（８．６ｍｇ、２０６μｍｏｌ）をＨ２Ｏ（０．４２ｍＬ）中で可溶化し、次いで滴下添加した。反応物を室温まで温め、２時間撹拌した。次いで、反応を酢酸（１２μＬ、２０６μｍｏｌ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を最小量のＤＭＳＯ中に溶解させ、分取ＨＰＬＣで精製することによって、７ｍｇ（２４％）の（Ｓ）－Ｎ－（３－（３－アミノプロパンアミド）－４－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－６－カルボキシ－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ベンジル）－１－（（（Ｓ）－１－（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－メトキシ－１－（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－メトキシ－２－メチル－３－オキソ－３－（（（Ｓ）－２－フェニル－１－（チアゾール－２－イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン－１－イル）－５－メチル－１－オキソヘプタン－４－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－Ｎ，Ｎ，３－トリメチル－１－オキソブタン－２－アミニウム（１７５）を得た。分析用ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝０．９０ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：１１５３．６２（Ｍ）＋、実測値：１１５３．７８。
ＬＳＳ（ｍＤＰＲ）カップリング：フラスコに、無水ＤＭＦ（０．６２ｍＬ）中Ｈ－ＧｌｕｃＱ－Ｄ１０（１７５、７．０ｍｇ、６．０μｍｏｌ）を充填した。ｍＤＰＲ（ＢＯＣ）－ＯＳｕ（６、２．３ｍｇ、６．１μｍｏｌ）をＮ２下で加えた。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４．２μＬ、２４μｍｏｌ）を加え、反応物を室温で３時間撹拌した。次いで、反応を酢酸（４．２μＬ）でクエンチし、分取ＨＰＬＣで精製することによって、５．５ｍｇ（６４％）の（Ｓ）－Ｎ－（３－（３－（（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロパンアミド）プロパンアミド）－４－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－６－カルボキシ－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ベンジル）－１－（（（Ｓ）－１－（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－メトキシ－１－（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－メトキシ－２－メチル－３－オキソ－３－（（（Ｓ）－２－フェニル－１－（チアゾール－２－イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン－１－イル）－５－メチル－１－オキソヘプタン－４－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－Ｎ，Ｎ，３－トリメチル－１－オキソブタン－２－アミニウム（１７６）を得た。分析用ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．１８ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：１４１９．７１（Ｍ）＋、実測値：１４１９．８７。
ＬＳＳ（ｍＤＰＲ）脱保護：ｍＤＰＲ（ＢＯＣ）－ＧｌｕｃＱ－Ｄ１０（１７６、５．５ｍｇ、３．９μｍｏｌ）を含有するフラスコを、Ｎ２下で０℃に冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２中１０％のＴＦＡの溶液（０．３９ｍＬ）を滴下添加し、４時間撹拌した。次いで、反応をＤＭＳＯ中に溶解させ、減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製することによって、５．１ｍｇ（９９％）の（Ｓ）－Ｎ－（３－（３－（（Ｓ）－３－アミノ－２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロパンアミド）プロパンアミド）－４－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－６－カルボキシ－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ベンジル）－１－（（（Ｓ）－１－（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－メトキシ－１－（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－メトキシ－２－メチル－３－オキソ－３－（（（Ｓ）－２－フェニル－１－（
チアゾール－２－イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン－１－イル）－５－メチル－１－オキソヘプタン－４－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－Ｎ，Ｎ，３－トリメチル－１－オキソブタン－２－アミニウム（１７７）を得た。分析用ＵＰＬＣ－ＭＳ：ｔｒ＝０．９５ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：１３１９．６６（Ｍ）＋、実測値：１３１９．８１。
（実施例４４）
グルクロニド単位へのカルバメート結合を有するドラスタチン１０を有する薬物－リンカー化合物の調製
カルバメート薬物単位の結合：フラスコに、無水ＤＭＦ（０．９６ｍＬ）中のＦＭＯＣ－Ｇｌｕｃ－ＰＮＰ（Bioconjugate Chem.、２００６年、１７巻、８３１～８４０頁）
（１７８、６０ｍｇ、６６μｍｏｌ）およびモノメチルドラスタチン１０（１７９、４６ｍｇ、６０μｍｏｌ）を充填し、これにピリジン（０．２４ｍＬ）を加え、続いてＨＯＢｔ（３．２ｍｇ、２４μｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌させ、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製することによって、５４ｍｇ（５９％）の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（２－（３－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－０プロパンアミド）－４－（（５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ）－１１－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブチル）－５，８－ジイソプロピル－１２－（２－（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－メトキシ－２－メチル－３－オキソ－３－（（（Ｓ）－２－フェニル－１－（チアゾール－２－イル）エチル）アミノ）プロピル）－ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）－４，１０－ジメチル－３，６，９－トリオキソ－２，１３－ジオキサ－４，７，１０－トリアザテトラデシル）－フェノキシ）－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート（１８０）を得た。分析用ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．６５ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：１５４５．７１（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値：１５４５．９８。
グリコシド脱保護：フラスコにＴＨＦ（０．７８ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．７８ｍＬ）中のＦｍｏｃ－Ｇｌｕｃ－ＭＭＤ１０（１８０、５４ｍｇ、３５μｍｏｌ）を充填した。この溶液をＮ２下で撹拌し、０℃に冷却した。ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１２ｍｇ、２７８μｍｏｌ）をＨ２Ｏ（０．７８ｍＬ）中で可溶化し、次いで滴下添加した。反応物を室温まで温め、２時間撹拌した。次いで、反応を酢酸（１７μＬ、２７８μｍｏｌ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を最小量のＤＭＳＯ中に溶解させ、分取ＨＰＬＣで精製することによって、９．６ｍｇ（２３％）の（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－６－（２－（３－アミノプロパンアミド）－４－（（５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ）－１１－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブチル）－５，８－ジイソプロピル－１２－（２－（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－メトキシ－２－メチル－３－オキソ－３－（（（Ｓ）－２－フェニル－１－（チアゾール－２－イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）－４，１０－ジメチル－３，６，９－トリオキソ－２，１３－ジオキサ－４，７，１０－トリアザテトラデシル）フェノキシ）－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸（１８１）を得た。分析用ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．１３ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：１１８３．６０（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値：１１８３．７０。
グルクロニド－薬物単位カップリング：フラスコに無水ＤＭＦ（０．８１ｍＬ）中Ｈ－Ｇｌｕｃ－ＭＭＤ１０（１８１、９．６ｍｇ、８．１μｍｏｌ）を充填した。ｍＤＰＲ（Ｂｏｃ）－ＯＳｕ（６、３．４ｍｇ、８．９μｍｏｌ）をＮ２下で加えた。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５．７μＬ、３２μｍｏｌ）を加え、反応物を室温で３時間撹拌した。次いで反応物を酢酸（５．７μＬ）でクエンチし、分取ＨＰＬＣで精製すること
によって、５．２ｍｇ（４４％）の（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－６－（２－（３－（（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロパンアミド）プロパンアミド）－４－（（５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ）－１１－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブチル）－５，８－ジイソプロピル－１２－（２－（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－メトキシ－２－メチル－３－オキソ－３－（（（Ｓ）－２－フェニル－１－（チアゾール－２－イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）－４，１０－ジメチル－３，６，９－トリオキソ－２，１３－ジオキサ－４，７，１０－トリアザテトラデシル）フェノキシ）－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸（１８２）を得た。分析用ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．４０ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：１４４９．６９（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値：１４４９．８０。
脱保護：ｍＤＰＲ（Ｂｏｃ）－Ｇｌｕｃ－ＭＭＤ１０（１８２、５．６ｍｇ、３．９μｍｏｌ）を含有するフラスコをＮ２下で０℃に冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２中１０％のＴＦＡの溶液（０．３９ｍＬ）を滴下添加し、４時間撹拌した。次いで、反応物をＤＭＳＯ中に溶解させ、減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製することによって、５．２ｍｇ（９９％）の（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－６－（２－（３－（（Ｓ）－３－アミノ－２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロパンアミド）プロパンアミド）－４－（（５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ）－１１－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブチル）－５，８－ジイソプロピル－１２－（２－（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－メトキシ－２－メチル－３－オキソ－３－（（（Ｓ）－２－フェニル－１－（チアゾール－２－イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）－４，１０－ジメチル－３，６，９－トリオキソ－２，１３－ジオキサ－４，７，１０－トリアザテトラデシル）フェノキシ）－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸（１８３）を得た。分析用ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．１３ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：１３４９．６４（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値：１３４９．７５。
実施例４４のためのスキーム１７は、カルバメート結合した薬物単位を有する薬物－リンカー化合物を調製するための例示的な反応順序を表している。非４級化薬物単位を含有するこのようなカルバメート薬物－リンカー化合物から入手可能なリガンド薬物コンジュゲートを４級化された形と比較することができ、必要とされる４級化薬物リンカー化合物のその合成は、スキーム１６の一般化により提供される。カルバメート薬物－リンカー化合物への適応のため、アルキル置換基は、薬物単位としてのその結合がその官能基の窒素を介してなされるべきである場合、第３級アミン含有薬物の第３級アミン官能基から除去しなければならない。薬物単位にその修飾を有するリガンド薬物コンジュゲートからの遊離薬物の放出は、修飾した薬物を放出することになり、これは、望ましくない可能性がある親薬物と比較して、異なる特性を有することが予想される。
（実施例４５）
グルクロニド単位を組み込んだ４級化アウリスタチンＦを有する薬物－リンカー化合物の調製
アウリスタチンＦ Ｃ末端の保護：丸底フラスコに、アウリスタチンＦ１８４（１５０ｍｇ、２０１μｍｏｌ）を充填し、アリルアルコール（１０ｍＬ）に溶解した。反応物を０℃に冷却し、アリルピロカーボネート（１４９ｍｇ、８０４μｍｏｌ）を加え、続いてＤＭＡＰ（７．３ｍｇ、６０μｍｏｌ）を加えた。この反応は、ＣＯ２を激しく排出し、１５ｍｉｎ後に遅くなった。室温で２時間撹拌後、反応物をＵＰＬＣで分析し、＞９０％変換を示した。反応物を真空中で濃縮し、粗原料をシリカゲルクロマトグラフィー（０～
２５％ＭｅＯＨ）で精製した。画分を濃縮乾固することによって、１１１ｍｇ（７１％）の（Ｓ）－アリル２－（（２Ｒ，３Ｒ）－３－（（Ｓ）－１－（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（ジメチルアミノ）－３－メチルブタンアミド）－Ｎ，３－ジメチルブタンアミド）－３－メトキシ－５－メチルヘプタノイル）ピロリジン－２－イル）－３－メトキシ－２－メチルプロパンアミド）－３－フェニルプロパノエート（１８５）を生成した。分析用ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．１ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：７８６．５４（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値：７８６．７２。
４級化：ＡＦ－Ｏアリル１８５（１１１ｍｇ、１４１μｍｏｌ）を含有する２０ｍＬのフラスコに、臭素化ストレッチャー－グルクロニド単位中間体２（１６０ｍｇ、１９７μｍｏｌ）および乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）を加えた。溶液を６５℃で１６時間撹拌し、ＵＰＬＣによれば、この反応は完了した。反応物を乾燥させ、ＤＭＳＯ中に溶解させ、ＨＰＬＣで精製した。生成物画分を濃縮乾固させて、８５ｍｇ（４０％）の（Ｓ）－Ｎ－（３－（３－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）－４－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－３，４，５－トリアセトキシ－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ベンジル）－１－（（（Ｓ）－１－（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－３－（（（Ｓ）－１－（アリルオキシ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）－１－メトキシ－２－メチル－３－オキソプロピル）ピロリジン－１－イル）－３－メトキシ－５－メチル－１－オキソヘプタン－４－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－Ｎ，Ｎ，３－トリメチル－１－オキソブタン－２－アミニウム（１８６）を生成した。分析用ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．４５ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：１５１６．７７（Ｍ）＋、実測値：１５１７．０３。
グリコシドの脱保護：保護されたＧｌｕｃＱ－ＡＦ－Ｏアリル１８６（８５ｍｇ、５６μｍｏｌ）を含有する２０ｍＬのバイアルに、ＴＨＦ（４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４ｍＬ）を加えた。反応物を０℃に冷却し、ＬｉＯＨ溶液（水中１８ｍｇ／ｍＬ）を一度に加えた。反応物を室温で３時間撹拌し、ＵＰＬＣによれば反応は完了した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＤＭＳＯ／Ｈ２Ｏ（１：１）中に溶解させた。ＨＰＬＣ ｐｒｅｐに続く凍結乾燥により、４２ｍｇ（６２％）の（Ｓ）－Ｎ－（３－（３－アミノプロパンアミド）－４－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－６－カルボキシ－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ベンジル）－１－（（（Ｓ）－１－（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－３－（（（Ｓ）－１－カルボキシ－２－フェニルエチル）アミノ）－１－メトキシ－２－メチル－３－オキソプロピル）ピロリジン－１－イル）－３－メトキシ－５－メチル－１－オキソヘプタン－４－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－Ｎ，Ｎ，３－トリメチル－１－オキソブタン－２－アミニウム（１８７）を生成した。分析用ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝０．８８ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：１１１４．６３（Ｍ）＋、実測値：１１１４．８３。
ＬＳＳ（ｍＤＰＲ）カップリング：３ｍＬのバイアルに、ＮＨ２－ＧｌｕＱ－ＡＦ１８７（４２ｍｇ、３９μｍｏｌ）および乾燥ＤＭＦ（１．６ｍＬ）を充填した。溶液を撹拌し、ｍＤＰＲ－（Ｂｏｃ）－ＯＰｆｐ６８（１９ｍｇ、４２μｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で５分間撹拌し、次いでＤＩＰＥＡ（１３μＬ、７７μｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、ＵＰＬＣによれば反応は完了した。粗原料のＨＰＬＣ ｐｒｅｐに続く凍結乾燥により、１３ｍｇ（２４％）の（Ｓ）－Ｎ－（３－（３－（（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロパンアミド）－プロパンアミド）－４－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－６－カルボキシ－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒ
ドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ベンジル）－１－（（（Ｓ）－１－（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－３－（（（Ｓ）－１－カルボキシ－２－フェニルエチル）アミノ）－１－メトキシ－２－メチル－３－オキソプロピル）ピロリジン－１－イル）－３－メトキシ－５－メチル－１－オキソヘプタン－４－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－Ｎ，Ｎ，３－トリメチル－１－オキソブタン－２－アミニウム（１８８）を生成した。分析用ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝１．１２ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：１３８０．７２（Ｍ）＋、実測値：１３８０．８７。
ＬＳＳ（ｍＤＰＲ）－ＡＯ－Ｙ（Ｗ）－Ｄ＋の脱保護：Ｂｏｃ－ｍＤＰＲ－ＧｌｕｃＱ－ＡＦ（１３ｍｇ、９μｍｏｌ）を含有する２０ｍＬのバイアルを０℃に冷却し、ＤＣＭ中２０％のＴＦＡの溶液（１．０ｍＬ）を加えた。反応物を室温までゆっくりと温め、４時間撹拌すると、ＵＰＬＣによれば反応は完了した。ＤＭＳＯ／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡを反応物に加え、次いでＨＰＬＣで精製することによって、１．５ｍｇ（３３％）の（Ｓ）－Ｎ－（３－（３－（（Ｓ）－３－アミノ－２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロパンアミド）プロパンアミド）－４－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－６－カルボキシ－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ベンジル）－１－（（（Ｓ）－１－（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－３－（（（Ｓ）－１－カルボキシ－２－フェニルエチル）アミノ）－１－メトキシ－２－メチル－３－オキソプロピル）ピロリジン－１－イル）－３－メトキシ－５－メチル－１－オキソヘプタン－４－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－Ｎ，Ｎ，３－トリメチル－１－オキソブタン－２－アミニウム（１８９）を生成した。分析用ＵＰＬＣ－ＭＳ（システム２）：ｔｒ＝０．８６ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）計算値：１２８０．６７（Ｍ）＋、実測値：１２８０．８０。
実施例４５のためのスキーム１８および実施例４３のためのスキーム１６は、スキーム１と共に、一般式Ｌｂ’－ＡＯ－Ｙ（Ｗ）－Ｄ＋、さらに具体的にはＭ１－Ａ１－ＡＯ－Ｙ（Ｗ）－Ｄ＋（式中、Ｄ＋は４級化アウリスタチン（すなわち、それぞれドラスタチン１０、アウリスタチンＥ、またはアウリスタチンＦである）である）の薬物－リンカー化合物を調製するための代表的経路を提供する。その一般式の他の薬物－リンカー化合物は、特にＮ末端アミノ酸構成成分の官能基として存在する場合、第３級アミン官能基を有する追加のアウリスタチン化合物を用いて調製する。
（実施例４６）
ストレッチャー単位へのＣ末端結合を有する条件付きで放出可能なチューブリシン薬物単位を有する薬物－リンカー化合物の調製。
チューブリシンＭ－ヒドラジドを遊離薬物（１９０）として合成し、スキーム２４に示されているようなＶａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢ－ＰＮＰ活性化した薬物－リンカー化合物中間体（１９２）にカップリングした。手短に述べると、ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下で、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドでの活性化を介して、チューブリシンＭ（２６）を第３級ブチルカルバゼートにカップリングした。ジクロロメタン中トリフルオロ酢酸を用いて、標準的条件下で、カップリングした生成物をＢＯＣ脱保護して、遊離薬物、チューブリシンＭ－ヒドラジド（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（２Ｓ，３Ｓ）－Ｎ，３－ジメチル－２－（（Ｒ）－１－メチルピペリジン－２－カルボキサミド）ペンタンアミド）－１－（４－（（（２Ｒ，４Ｓ）－５－ヒドラジニル－４－メチル－５－オキソ－１－フェニルペンタン－２－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－４－メチルペンチルアセテート（１９０）を生成した。一般式Ｍ１－Ａ－Ｗ－Ｙ－Ｄ（式中、Ｍ１はマレイミド部分であり、Ａはスペーサー単位としてのアルキレンであ
り、Ｗは－Ｗ２－Ｗ１－であり、Ｗ１はシトルリンであり、Ｗ２はバリンであり、Ｙは、ヒドラジド官能基を介してチューブリシン薬物単位に結合している自壊性スペーサー単位としてのＰＡＢ部分である）の切断可能なＭＣ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢＮ－Ｄ薬物－リンカー化合物を、ヒドラジド窒素と、ＰＮＰで活性化した薬物－リンカー化合物中間体４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（６－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）ヘキサンアミド）－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタンアミド）ベンジル（４－ニトロフェニル）カーボネート（１９１）とを、ジイソプロピルエチルアミン、ヒドロキシベンゾトリアゾール、および共溶媒としてのピリジンの存在下で、反応させることによって調製し、薬物－リンカー化合物４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（６－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）ヘキサンアミド）－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタンアミド）ベンジル２－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－１－アセトキシ－３－（（２Ｓ，３Ｓ）－Ｎ，３－ジメチル－２－（（Ｒ）－１－メチルピペリジン－２－カルボキサミド）ペンタンアミド）－４－メチルペンチル）チアゾール－４－カルボキサミド）－２－メチル－５－フェニルペンタノイル）ヒドラジンカルボキシレート（１９２）を、チューブリシンＭ－ヒドラジド（１９０）から３３％収率で生成した。
薬物－リンカー化合物１９２から調製したリガンド薬物コンジュゲートの条件付きタンパク質分解は、Ｃ末端の残基がそのヒドラジドとして修飾されたままである活性薬物部分として化合物１９０を放出する。本明細書に記載されているような第４級アミンコンジュゲートは、これらのＣ末端に遊離カルボン酸官能基を有するチューブリシンを放出する。
（実施例４７）
４級化Ｔｕｂ（Ｏ－アシル）薬物単位を有するリガンド薬物コンジュゲートのツブバリン（Ｏ－アシル）構成成分の脱アシル化の評価。
２．５μｍポリプロピレン９６ウェル濾過プレート内で、１ｍｌのＰＢＳを各ウェルに加えた。ｍＡｂＳｅｌｅｃｔ（商標）タンパク質Ａ樹脂の２００μｌスラリーを各ウェルに適用し、水性の構成成分を真空除去した。各解凍した血漿試料の２０μｌのアリコートを樹脂に適用し、４℃で１時間混合した。フロースルーを遠心分離（５００ｇ、３分間）によりプレート内に収集し、別の遠心分離を介して、樹脂を２００μｌ［２Ｘ］パパイン緩衝剤（４０ｍＭ ＫＰＯ４、２０ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ７）で洗浄した。
パパイン酵素を、［１Ｘ］パパイン緩衝剤（２０ｍＭ ＫＰＯ４、１０ｍＭ ＥＤＴＡ、２ｍＭ システイン、ｐＨ７）中に２．５ｍｇ／ｍｌで溶解し、３７℃で１５分間インキュベートした。パパインの２００μｌのアリコートを、樹脂を含む各ウェルに加えた。プレートを密閉し、３７℃で２時間インキュベートした。遠心分離（５００ｇ、３分間）を介してフロースルーを回収した。樹脂を１００μｌ［１Ｘ］パパイン緩衝剤で洗浄し、フロースルーと合わせた。試料をエッペンドルフ管に移し、１０００μｌの氷冷したＭｅＯＨを各管に加え、氷上で１５分間インキュベートした。１６，０００ｇで５分間、４℃で遠心分離することにより試料を沈殿させ、上清を９６ウェルプレートに移した。
各薬物に対して１～１０，０００ｎＭの範囲の８ポイント標準曲線を５０％ＭｅＯＨ中で調製した。各標準物質の２０μＬのアリコートを、試料も含有した９６ウェルプレートに加えた。３００μＬアリコートの２０ｍＭ ＫＰＯ４、１０ｍＭ ＥＤＴＡ、２ｍＭシステイン（１Ｘパパイン緩衝剤）および１０００μＬのＭｅＯＨを各標準ウェルに加えた。プレートを窒素下で蒸発乾燥させた。
プレートを、７０μｌの２０％アセトニトリル＋０．１％ギ酸で再構成し、５０μＬのアリコートを、Ｑｕａｔｔｒｏ Ｐｒｅｍｉｅｒ三重四重極質量分析計に接続したＷａｔ
ｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＬＣへ注入した。この質量分析器は、親イオンのＭＳ／ＭＳ断片イオンへの転移を測定し、試料および標準物質中の各分析物に対するピーク面積をもたらす。標準ピーク面積を、薬物濃度の関数としてプロットし、試料から測定したピーク面積を、標準曲線により決定された線の方程式を使用して定量した。
（実施例４７）
Ｄ＋部分として４級化チューブリシンを有するリガンド薬物コンジュゲートのｉｎ ｖｉｔｒｏでの細胞毒性。
８個のＤ＋単位（Ｄ＋は４級化チューブリシンＭである）を有するＬＤＣを主に含有する、リンパ腫細胞を標的とするＬＤＣ組成物を、スキーム５の薬物リンカー化合物３０およびモノクローナル抗体ｃＡＣ１０から得た。この主体となるＬＤＣは以下の構造で表される
Figure 0007539939000282
（式中、ＡｂはｃＡＣ１０であり、ｐ’は８であり、Ｓは抗体システイン残基の硫黄原子である）。モノクローナル抗体標的化ＣＤ３０抗体リガンド単位、ジペプチド切断可能単位および４級化チューブリシンＭで構成されるそのＬＤＣの、ＣＤ３０＋リンパ腫細胞株の一団に対する細胞毒性を、ｃＡＣ１０抗体がＣＤ３３を標的とする対照抗体（ｈ２Ｈ１２）で置き換えられている対照コンジュゲートと比較した。ｃＡＣ１０－Ｄ＋コンジュゲートの細胞毒性は、ＣＤ３０＋細胞へのその細胞内在化、および遊離のチューブリシンＭを放出するための、ＬＤＣの切断可能単位であるＶａｌ－Ａｌａジペプチドのタンパク質分解の切断後に起こる。細胞増殖阻害についてのＩＣ５０がｎｇ／ｍＬの単位で提供されている表２において、その比較の結果が提供されている。
Figure 0007539939000283
とりわけ、ＫＭ－２、Ｌ４２８、Ｌ５４０ｃｙ－ＢＶＲおよびＤｅｌ／ＢＹＲは多剤耐性細胞株である。チューブリシンＭのＭｅｐ残基由来のメチル置換基が除去され、生成した第２級アミンが、カルバメートを介して、ＰＡＢ自壊性部分（バリン－シトルリン（ｖｃ）切断可能単位のカテプシン切断により活性化される）に連結されているＬＤＣ組成物が調製された。実施例５３に記載されているような薬物リンカー化合物１７２から調製されたそのＬＤＣ組成物は、不活性であることが判明し、これは、チューブリシンの細胞毒性活性のための第３級アミンファルマコフォアの重要性を裏付けるものである。
Ｔｕｐ／Ｔｕｔ残基内のカルボン酸部分もまた、コンジュゲーションの代替の部位が使
用される場合、修飾に対して不耐性であることが判明した。したがって、そのカルボン酸がヒドラジドに変換して、そのＴｕｐ残基を介して同じＰＡＢ自壊性部分にチューブリシンＭを結合（また、カルバメート官能基を介した）させたら、薬物リンカー化合物ＭＣ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢＣ－ＮＨＮＨ－Ｔｕｂ Ｍ（表３ではｖｃＰＡＢＮ（ヒドラジド）と略記）から調製したコンジュゲートは、４級化薬物リンカー化合物ＭＣ－Ｖａｌ－Ａｌａ－ＰＡＢ４－ＴｕｂＭ（ｖａＰＡＢ４と略記）から調製したコンジュゲートと比較して、有意な活性を失ったことが判明した。その結果は、チューブリシンＭの細胞毒性のための遊離カルボン酸の重要性を裏付けており（放出された薬物が、その位置でヒドラジドとして修飾されているので）、ＣＤ７１抗原を標的とするｃＯＫＴ９コンジュゲートに関して表３に要約されている。表３では、遊離チューブリシンＭを放出するｃＯＫＴ９－ｖａＰＡＢ４（主体となる８の付加数を有する）は、表２のｃＡＣ１０コンジュゲート（ｃＡＣ１０標的化部分は、置き換えられたｃＯＫＴ９である）に構造において対応している。表３の６．７のＤＡＲを有するｃＯＫＴ９－ｖｃＰＡＢＮ（ヒドラジド）は、チューブリシンＭに対応するカルバメート連結チューブリシン構造体であり、放出されたチューブリシンは、上に記載されているようにＴｕｐ残基において修飾されている。両方の組成物中の突出したＬＤＣは、１つの抗体当たり結合した８個の薬物（または８個の４級化薬物単位）を有する。
Figure 0007539939000284
括弧内の値は、用量－応答曲線の底部に残っている生存細胞のパーセンテージを示す。試験したＨＴ－１１６、Ｌ－４２７、ＫＨ－Ｈ２、Ｌ５４０ｃｙ、ＭＭ．１ＲおよびＨＬ６０ｃｙ細胞株に対するＣＤ７１のコピー数はそれぞれ５Ｋ、３５Ｋ、１２１Ｋ、３３Ｋ、３２Ｋおよび２２８Ｋである。薬物リンカー部分ＭＣ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢＮ－ＴｕｂＭ（１９２）を有するｃＯＫＴ９－ヒドラジドＡＤＣを、薬物リンカー化合物ＭＣ－Ｖａｌ－Ａｌａ－ＰＡＢ４－ＴｕｂＭ（３０）から調製したｃＯＫＴ９ ＡＤＣと比較している表３の結果は、実施例６４により裏付けられる。
表２および表３の結果は、チューブリシンが、４級化薬物単位としてこのような構造体に組み込まれる場合、強力かつ免疫学的に特異的なリガンド薬物コンジュゲートが得られること、およびこのようなコンジュゲートが多耐性細胞株に対して活性であることを示している。さらに、驚くことに、このコンジュゲートが標的とするＣＤ３０＋細胞と、ＣＤ３０抗原を発現しない細胞とを共培養した場合、化合物３０から得た４級化コンジュゲートが、ＣＤ３０抗原を発現しない細胞を死滅させる能力を有することが判明した。したがって、ＬＤＣ組成物は、Ｌ５４０ｃｙ：Ｕ２６８Ｌｕｃ＋細胞の共培養物に対して６ｎｇ／ｍＬのＩＣ５０を示し、０％の生存細胞が用量－応答曲線の底部に残っていた。Ｌ５４０ｃｙはＣＤ３０＋であり、Ｕ２６６はＣＤ３０－である。
（実施例４８）
Ｄ＋部分として４級化アウリスタチンを有するリガンド薬物コンジュゲートのｉｎ ｖｉ
ｔｒｏでの細胞毒性
ＣＤ３０を標的とするモノクローナル抗体ｃＡＣ１０、および４級化アウリスタチンＥで構成されるＬＤＣの、ＣＤ３０＋リンパ腫細胞株の一団に対する細胞毒性を、ｃＡＣ１０抗体がＣＤ１９を標的とする対照抗体（ｈＢＵ１２）で置き換えられている対照コンジュゲートと比較した。検出可能なＣＤ３０＋抗原を有さないが、Ｃ１９抗原を有する対照細胞も使用する。ｃＡＣ１０－Ｄ＋コンジュゲートの細胞毒性は、ＣＤ３０＋細胞へのその細胞内在化、および遊離アウリスタチンＥを放出するための、表４においてｖｃＰＡＢ４－ＡＥと指定されたコンジュゲートに対するＬＤＣの切断可能単位であるＶａｌ－Ｃｉｔジペプチドのカテプシン切断、またはｇｌｕｃ４－ＡＥと指定されたｃＡＣ１０コンジュゲートに対する切断可能単位の切断部位である炭水化物グリコシド結合のグルクロニダーゼ切断後に起こる。同様に、細胞毒性は、類似のｈＢＵ１２コンジュゲートが関連する抗原の十分なコピー数を有するＣＤ１９＋細胞内へと内在化する場合、これらのコンジュゲートに対して起こる。それらの比較の結果は表４に提供されており、この中で、細胞増殖阻害についてのＩＣ５０が、ｎｇ／ｍＬの単位で提供されている。
表４においてｖｃＰＡＢ４－ＡＥと指定されたＬＤＣ組成物は、スキーム２の化合物１４およびＣＤ３０＋リンパ腫細胞を標的とするモノクローナル抗体ｃＡＣ１０、またはＣ１９＋細胞を標的とするモノクローナル抗体ｈＢＵ１２から得られた。この組成物は、８個のＤ＋単位（Ｄ＋は４級化アウリスタチンＥである）を有するＬＤＣを主に含有する。スクシンイミド環系の制御された加水分解後、その主体となるＬＤＣは、以下の構造で表される：
Figure 0007539939000285
（式中、ｃＡＣ１０またはｈＢＵ１２のＡｂ－Ｓ－部分は、Ｍ３カルボン酸に対する炭素αまたはβと結合している）。上記構造において示されたＭ３－Ａは、切断可能単位としての機能を果たすＶａｌ－Ｃｉｔジペプチドに結合している自己安定化（ＬＳ）リンカー部分を表す。
表４においてｇｌｕｃ４－ＡＥと指定されたＬＤＣ組成物は、スキーム１の化合物８、およびＣＤ３０＋リンパ腫細胞を標的とするモノクローナル抗体ｃＡＣ１０、およびＣ１９＋細胞を標的とするモノクローナル抗体ｈＢＵ１２から得た（Ｄ＋は４級化アウリスタチンＥである）。スクシンイミド環系の制御された加水分解後、この組成物の主体となるＬＤＣは、以下の構造で表される：
Figure 0007539939000286
（式中、ｃＡＣ１０またはｈＢＵ１２のＡｂ－Ｓ－部分は、Ｍ３カルボン酸に対する炭素αまたはβに結合している）。上記構造に示されたＭ３－Ａ１は、ＡのＡｏサブユニットに結合している、自己安定化（ＬＳ）リンカー部分を表す。
ｖｃＰＡＢ４－ＡＥとｇｌｕｃ４－ＡＥ組成物の両方は、１つの抗体当たり８個のＤ＋単位を有する（すなわち、ｐ’は８である）ＬＤＣを主に含有する。
Figure 0007539939000287
Ｋａｒｐａｓ２９９は、ＣＤ３０＋（コピー数２３８Ｋ）であり、低量のＣＤ１９を有し（コピー数１０Ｋ）、Ｌ－４２８はＣＤ３０＋（コピー数７７Ｋ）であり、検出可能なＣ１９抗原を有さず、Ｌ５４０ｃｙは、ＣＤ３０＋（コピー数４３３Ｋ）であり、低量のＣＤ１９を有する（コピー数２３Ｋ）。他方では、ＲａｍｏｓおよびＲＬは、検出可能なＣＤ３０を有さず、異なるレベルのＣＤ１９を有する（それぞれ、３２Ｋ対１８Ｋ）。括弧内の値は、用量－応答曲線の底部に残っている生存細胞のパーセンテージを示している。
表４の結果は、第３級アミン含有アウリスタチンが、４級化薬物単位としてこのような構造体内に組み込まれる場合、強力かつ免疫学的に特異的なＬＤＣが得られることを示している。
（実施例４９）
遊離薬物としてのチューブリシン（Ｏ－エーテル）化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏでの細胞毒性。
本方法に記載されているように、細胞を、一般式Ｔｕｂ（Ｏ－Ｅｔ）－ＯＨのチューブリシンエーテル遊離酸化合物（６４～６６）で９６時間処理し、またはチューブリシンＭ（２６）で処理し、次いで、生存率について評価した。結果は表５において要約され、ＩＣ５０値がｎＭ濃度の単位で与えられている。
Figure 0007539939000288
４種すべての試験品は、試験したすべての細胞株に対して極めて強力であった。チューブリシンエチルエーテル化合物Ｔｕｂ（ＯＥｔ）（６２）は、メチル（６１）およびプロピル（６３）類似体よりもさらに強力な傾向を示した。エチルエーテルおよびチューブリシンＭ化合物は、ＭＤＲ＋ Ｌ４２８およびＨＬ６０／ＲＶ細胞株との関連で最大レベルの効力を維持した。
（実施例５０）
遊離薬物としてのチューブリシン（Ｏ－アシル）化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏでの細胞毒性。
本方法に記載されているように、細胞をチューブリシンエステル１５５～１５９（すなわち、Ｔｕｂ（Ｏ－エステル）－ＯＨ）またはチューブリシンＭ（２６）で９６時間処理し、次いで、生存率について評価した。結果は表６において要約され、ＩＣ５０値がｎＭ濃度で与えられている。チューブリシンエステル１５５～１５８は、チューブリシンＭと同等の性能を発揮し、細胞株全体で同様の効力があった。最も立体障害のあるチューブリシンＯ－アシル化合物（１５９）はチューブリシンＭと比べて、有意に損なわれた効力を示し、チューブリシンＭと比べて５～４７倍の範囲の効力損失があった。
Figure 0007539939000289
（実施例５１）
ＣＤ３０＋リンパ腫細胞を標的とする４級化チューブリシン（Ｏ－エーテル）薬物単位を有する他のリガンド薬物コンジュゲートのｉｎ ｖｉｔｒｏでの細胞毒性
４級化チューブリシンエーテル（すなわち、Ｔｕｂ（Ｏ－エーテル化合物）を保持する抗ＣＤ３０リガンド薬物コンジュゲートを、それぞれが８個の４級化薬物単位／抗体リガンド単位を有し、そして条件付きグルクロニダーゼリンカー単位を有する、対応するチューブリシンＭコンジュゲートと比較した。細胞を、ｃＡＣ１０（抗ＣＤ３０）コンジュゲートで９６時間処理し、次いで生存率について評価した。ｎｇ／ｍＬ濃度の単位で与えられたＩＣ５０が表７に示されている。チューブリシンエチルエーテル薬物リンカー７９から調製したコンジュゲートは、メチル（７８）またはプロピル（８０）類似体よりも常にさらに強力であった。Ｌ４２８を除いて、チューブリシンエチルエーテル薬物－リンカー７９から調製したコンジュゲートは、チューブリシンＭ薬物薬物－リンカー１０４から調製したものと同様の性能を発揮した。すべてのＬＤＣは、ＣＤ３０陰性のＲａｍｏｓ ＮＨＬ細胞株に対して不活性であり（１０００ｎｇ／ｍｌにおいて作用なし）、高度の免疫学的特異性を示した。
Figure 0007539939000290
（実施例５２）
ＣＤ３０＋リンパ腫細胞またはＣＤ３３＋白血病細胞を標的とする４級化チューブリシンＭ薬物単位を有するリガンド薬物コンジュゲートのｉｎ ｖｉｔｒｏでの細胞毒性。
チューブリシン第４級アミン薬物リンカー化合物ＭＣ－Ｖａｌ－Ａｌａ－ＰＡＢ４－ＴｕｂＭ（３０）を、それぞれ抗ＣＤ３０および抗ＣＤ３３抗体であるキメラのＡＣ１０およびヒト化２Ｈ１２に、抗体１つ当たり８個の４級化薬物単位でコンジュゲートさせた。これらのコンジュゲートを、ＣＤ３０陽性およびＣＤ３３陽性のリンパ腫および急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞株の一団についてそれぞれ試験した。ＣＤ３０陽性細胞株についての結果（単位：ｎｇ／ｍＬ）が表８に示されている。ＣＤ３０結合コンジュゲートであるｃＡＣ１０－３０は、すべての細胞株全体にわたり極めて強力であったのに対して、非結合の対照ｈ２Ｈ１２－３０は、この状況において不活性であり、ＩＣ５０＞１０００ｎｇ／ｍｌであった。
Figure 0007539939000291
ＣＤ３３を発現するＡＭＬ細胞株の一団に対する結果が表９に示されている。ＣＤ３３結合コンジュゲートであるｈ２Ｈ１２－３０は、すべての細胞株全体にわたり強力であり、ＩＣ５０は０．９～１８ｎｇ／ｍｌの範囲であった。このコンジュゲートはＣＤ３３陰性のＬ５４０ｃｙに対して不活性であったことから、このＡＤＣに対する高度の免疫学的特異性を示している。
Figure 0007539939000292
（実施例５３）
異なるリンカー単位疎水性を有する４級化チューブリシンＭ薬物単位を有する、ＣＤ３０＋リンパ腫細胞を標的とするリガンド薬物コンジュゲートのｉｎ ｖｉｔｒｏでの細胞毒性。
４級化チューブリシンＭを有するいくつかの親水性リンカー薬物リンカー化合物を調製し、それから由来する、ＣＤ３０＋細胞を標的とするリガンド薬物コンジュゲートを８個の薬物単位／ｃＡＣ１０抗体リガンド単位で、ｉｎ ｖｉｔｒｏで評価した。結果は表１０に示されている（ＩＣ５０値はｎｇ／ｍＬの単位で与えられている）。データは、遊離チューブリシンＭのカテプシン条件付き放出を提供する薬物リンカー１１３から調製した、より親水性の－Ｖａｌ－Ｇｌｕ－ジペプチドを介して連結しているチューブリシンＭを
有するコンジュゲート、および遊離チューブリシンＭの条件付きグルクロニダーゼ放出を提供する親水性グルクロニド単位を組み込んでいる薬物リンカー１０４から調製したコンジュゲートは、カテプシン条件付き遊離薬物の放出のための薬物－リンカー３２から調製した－Ｖａｌ－Ａｌａ－対照コンジュゲートと等しい効力を有することを示している。すべてのコンジュゲートは、高度の免疫学的特異性を示し、抗原陰性のＨｅｐ３Ｂ肝細胞癌細胞に対してＩＣ５０＞１０００ｎｇ／ｍｌであった。
Figure 0007539939000293
（実施例５４）
チューブリシン由来の化合物のＮ末端構成成分を介してリンカー単位に結合している非４級化薬物単位を有するリガンド薬物コンジュゲートのｉｎ ｖｉｔｒｏでの細胞毒性
本発明以前には、アミン窒素が結合点として使用されることになっている第３級アミン含有薬物へコンジュゲートすることは、この第３級アミンからのアルキル置換基の除去を必要とした。こうして得た第２級アミンは、リンカー単位構成成分で再アルキル化して完全に異なる第３級アミン官能基を提供すること、またはアシル化して第２級アミド官能基を提供することのいずれかを可能にする。両方の手法とも、元の親薬物の放出は不必要である。さらに、放出される活性薬物部分は、親薬物と比較して生物学的活性が損なわれている可能性のある異なる第３級アミン含有化合物もしくはアミド含有化合物であるか、または放出動態が乏しく、そして／もしくは生物学的活性が損なわれている可能性のある第２級アミンである。非４級化薬物単位に対する結合点を得るためにチューブリシンの第３級アミンからアルキル置換基を除去する戦略を適用する効果を判定するため、デス－メチル－チューブリシンＭおよびデス－メチル－Ｔｕｂ（ＯＣＨ３）－ＯＨ（１７０）を、ＷＯ２０１３／０８５９２５および実施例４２（スキーム１５を参照されたい）の手順にそれぞれ従い調製した。化合物１７０は、デス－メチルチューブリシンＭのツブバリン構成成分のアセテートＯ連結置換基を、Ｏ連結エーテル部分－ＯＣＨ３で置き換えることによりデス－メチル－チューブリシンＭと類似するものである。次いで、一般式Ｍ１－Ａ－（ＭＣと略記する）（式中、Ｍ１はマレイミド部分であり、ストレッチャー単位Ａはアルキレンである）を有するリンカー単位を、アミド官能基を介してデス－メチル－チューブリシンＭおよびデス－メチル－Ｔｕｂ（ＯＣＨ３）－ＯＨに結合させて、薬物－リンカー化合物１６６および１７２をそれぞれ得る。リガンド薬物コンジュゲートに組み込まれる場合、それら２つの化合物の薬物リンカー部分は、リンカー単位部分を保持する（すなわち、アミド含有化合物である）か、またはアミド結合の非特異的切断から生じるデス－メチルチューブリシンＭもしくはデスメチル－Ｔｕｂ（ＯＣＨ３）－ＯＨとして第２級アミンを保持するかのいずれかである活性薬物部分を、条件に依らずに放出する。後者のタイプの放出は遅いことが予想されるので、化合物１６６および１７２などの薬物－リンカー化合物は、有効に切断不可能であると特徴付けられる。
抗ＣＤ３０ ｃＡＣ１０コンジュゲートを、８個の薬物／ｍＡｂで、第２級アミン含有チューブリシンから得た薬物－リンカー化合物１６６および１７２から調製し、第３級アミン含有チューブリシンであるチューブリシンＭおよびチューブリシン（ＯＣＨ３）－ＯＨ（これらは、本発明の第４級アミン戦略を介してコンジュゲートされた）と比較した。結果は、表１１（ＩＣ５０値、単位：ｎｇ／ｍＬ）に示されているように、チューブリシン薬物単位の非第４級アミン結合を提供するために、第３級アミン含有化合物のＮ－脱アルキル化という戦略に依存する薬物－リンカー化合物１６６および１７２由来のｃＡＣ１０抗体リガンド薬物コンジュゲートは、親薬物の第３級アミン官能基を保持する遊離薬物を放出する薬物－リンカー化合物１０４（４°ＴｕｂＭ）および７８（４°Ｔｕｂ（ＯＣＨ３）－ＯＨ）から調製した第４級アミン連結比較対照物と比較して、リンパ腫細胞株に対して不活性であったことを示している。
Figure 0007539939000294
（実施例５５）
Ｄ＋部分として４級化アウリスタチンを有するリガンド薬物コンジュゲートのｉｎ ｖｉｖｏでの細胞毒性。
Ｌ５４０ｃｙホジキンリンパ腫異種移植片モデルを、ｃＡＣ１０を標的化部分として、およびｖｃＰＡＢ４－ＡＥをリンカー－４級化薬物単位として有し、主体となる抗体リガンド薬物コンジュゲートが抗体１つ当たり４個のＤ＋単位を有する（すなわち、ｐ’は４である）表４の組成物を単回投与ｉ．ｐ．することで処置した。このコンジュゲートと、リンカー－薬物構造体がｖｃＰＡＢＣ－ＭＭＡＥと指定されている別のｃＡＣ１０コンジュゲートとの比較を行った（図１）。そのＬＤＣでは、アウリスタチンＥ（ＡＥ）の第３級アミンのメチル置換基を除去することで、モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）が得られ、次いでこれは、カルバメートを介したその第２級アミンを介して、同じバリン－シトルリン切断可能単位のカテプシン切断で活性化するＰＡＢ自壊性部分にコンジュゲートされている。その比較の結果が図１に示されている。その図の中で、ｃＡＣ１０－Ｃは、カルバメートｃＡＣ１０－ｖｃＰＡＢ－ＭＭＡＥコンジュゲートであり、ｃＡＣ１０－１４と指定されたｃＡＣ１０－ｖｃＰＡＢ４－ＡＥは、４級化ＡＥコンジュゲートであり、ｈ００－Ｃはｈ００－ｖｃＰＡＢ－ＭＭＡＥを指し、ｈ００－１４はｈ００－ｖｃＰＡＢ４－ＡＥを指し、ｈ００は、非標的化対照リガンド単位として使用される普遍的非結合抗体である。図１の結果は、ＣＤ３０＋ホジキンリンパ腫細胞を標的とし、遊離第３級アミン含有薬物（ＡＥ）を放出するｃＡＣ１０ ４級化ＡＥコンジュゲートのｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞毒性は、ｉｎ ｖｉｖｏで、用量依存性形式で変換され、対応する第２級アミン含有薬物（ＭＭＡＥ）が放出されるコンジュゲートよりも優れていることを実証している。Ｌ５４０ｃｙ細胞に存在しない（モノクローナルＡｂはｈ００である）抗原を標的とする対応するコンジュゲートの投与からの結果は、擬似の処置と同様である。とりわけ、試験したより高い用量（２ｍｇ／Ｋｇ）において、ｖｃＰＡＢ４－ＡＥ抗体リガンド薬物コ
ンジュゲートは、腫瘍の完全な除去を引き起こし、実験の残りの期間中にリバウンドは生じなかった。
４級化ＡＥ薬物単位およびグルクロニダーゼによる条件付きアウリスタチン薬物放出のためのグルクロニド単位を組み込んだＣＤ３０を標的とした抗体リガンド薬物コンジュゲートと、非４級化ＭＭＡＥ薬物単位がカルバメートを介してグルクロニド単位に結合している同様のコンジュゲートとの間でも比較を行った。したがって、この場合も同様にｃＡＣ１０抗体１つ当たり４個のＤ＋単位を有する主体となるＬＤＣを有する表４の４級化ｇｌｕｃ４－ＡＥ抗体リガンド薬物コンジュゲート組成物を、対応するｇｌｕｃ－ＭＭＡＥ組成物と比較した。ｇｌｕｃ４－ＡＥおよびｇｌｕｃ－ＭＭＡＥリンカーはまたｈ００にコンジュゲートし、このｈ００は、以前に述べた通り、対照ＬＤＣを提供する普遍的な非結合タンパク質（したがって、Ｌ５４０ｃｙホジキンリンパ腫細胞に結合しない）である。結果は図２に示されている。その図１において、ｃＡＣ１０－８と指定されたｃＡＣ１０－ｇｌｃｕ４－ＡＥは４級化されたＡＥコンジュゲートであり、ｃＡＣ１０－Ｂはカルバメート連結ｃＡＣ１０－ｇｌｕｃ－ＭＭＥコンジュゲートであり、ｈ００－８と指定されたｈ００－ｇｌｕｃ４－ＡＥ、およびｈ００－Ｂと指定されたｈ００－ｇｌｕ－ＭＭＡＥは、それぞれの対照コンジュゲートである。ｃＡＣ１０－ｖｃＰＡＢ４－ＡＥコンジュゲートと同様に、遊離第３級アミンを含有するアウリスタチン（ＡＥ）を放出するｃＡＣ１０－ｇｌｕｃ４－ＡＥコンジュゲートでのｉｎ ｖｉｔｒｏの結果は、ｉｎ ｖｉｖｏで、用量依存形式で変換され、アウリスタチン（ＭＭＡＥ）のデスメチル形を放出する対応するコンジュゲート（ｃＡＣ１０－ｇｌｕｃ－ＭＭＡＥ）よりも優れている。さらに、図１および図２は、４級化コンジュゲートのｉｎ ｖｉｖｏ作用は、免疫学的に特異的であることを示している。
（実施例５６）
Ｄ＋部分として４級化チューブリシン、およびペプチド切断可能単位を有する、リガンド薬物コンジュゲートのｉｎ ｖｉｖｏでの細胞毒性
薬物リンカー化合物３２から調製した－Ｖａｌ－Ａｌａ－切断可能単位を組み込んでいる第４級アミン－チューブリシンＭ薬物リンカー部分を有する、ｃＡＣ１０－３２と指定されたｃＡＣ１０抗体リガンド薬物コンジュゲートを、２種のＣＤ３０＋異種移植片モデル、Ｋａｒｐａｓ２９９ ＡＬＣＬおよびＬ５４０ｃｙホジキンリンパ腫において評価した。結果は図５および６にそれぞれ示されている。両方の実験では、平均腫瘍容積が１００ｍｍ３に到達した時点で、腫瘍保持マウスに、試験品の単回投与ｉ．ｐ．を投与した。
Ｋａｒｐａｓ２９９異種移植片モデル（図５を参照されたい）では、標的とされる、４個の薬物／ｍＡｂの抗ＣＤ３０ｃＡＣ１０コンジュゲートは、０．３ｍｇ／ｋｇの投薬後、腫瘍成長の遅延を誘発させたのに対して、より高い用量の１ｍｇ／ｋｇは、５匹のマウスのうちの４匹において持続性のある完全な退行をもたらした。対照的に、ｈ００非結合コンジュゲートは、１ｍｇ／ｋｇ用量では活性を示さなかったので、高度の免疫学的特異性を示している。
同様の結果がＬ５４０ｃｙ異種移植片モデルにおいて観察された（図６を参照されたい）。６個の薬物／ｍＡｂで付加された標的とされる抗ＣＤ３０コンジュゲートは、０．３ｍｇ／ｋｇの用量に続いて腫瘍成長の遅延を誘発させたのに対して、より高い用量である１ｍｇ／ｋｇは、４匹のうち３匹のマウスにおいて持続性のある、完全な退行をもたらした。
（実施例５７）
グルクロニド単位を介して結合しているＤ＋部分として４級化チューブリシン（Ｏ－エー
テル）を有するリガンド薬物コンジュゲートのｉｎ ｖｉｖｏでの細胞毒性
グルクロニドベースの第４級アミン薬物－リンカーをＬ５４０ｃｙホジキンリンパ腫異種移植片モデルにおいて評価した。薬物リンカー化合物１０４、７９および８０から調製した抗体リガンド薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）は、グルクロニド単位で結合している４級化チューブリシンＭおよび４級化チューブリシンエーテルチューブリシン（Ｏ－エチル）およびチューブリシン（Ｏ－プロピル）エーテルＤ＋薬物単位をそれぞれ有する。それぞれｃＡＣ１０－１０４、ｃＡＣ１０－７９およびｃＡＣ１０－８０と指定されたそれらのＡＤＣをまた、４級化チューブリシンＭをＤ＋として有し、ジペプチド－Ｖａｌ－Ａｌａ－を切断可能単位として組み込んでいるｃＡＣ１０－３２と比較した。すべてのコンジュゲートは、ＡＤＣ ＰＫの作用を最小限に抑えるために４個の薬物／ｍＡｂで加えた。平均腫瘍容積が１００ｍｍ３に到達した時点で、ＣＤ３０＋ Ｌ５４０ｃｙ異種移植片を保持するマウスに単回ｉ．ｐ．用量の試験品を０．６または２ｍｇ／ｋｇ投与した。図９に示されているように、すべてのＡＤＣは、３０日間を通して有意な腫瘍退縮を示した。０．６ｍｇ／ｋｇのｃＡＣ１０－３２という低用量レベルでは、４／５のマウスの腫瘍は、サイズが第３６日において増加していた。一方で、０．６ｍｇ／ｋｇのｃＡＣ１０－１０４を用いた処置後、すべてのマウスにはその時点で完全な腫瘍退縮が生じた。４級化チューブリシンエーテルが示されている薬物リンカー化合物７９および８０由来の抗体リガンド薬物コンジュゲートについては、実験第３６日目で、両方の投薬において完全な腫瘍退縮が観察された。
（実施例５８）
グルクロニド単位を介して結合しているＤ＋部分として、代替の４級化アウリスタチンを有するリガンド薬物コンジュゲートのｉｎ ｖｉｖｏでの細胞毒性
グルクロニド第４級アミン薬物リンカー部分を有する抗体リガンド薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を、抗有糸分裂性ドラスタチン１０およびアウリスタチンＦの標的化送達について評価し、薬物リンカー化合物１７７および１８９からそれぞれ調製した。それらのＡＤＣは、図１１においてｃＡＣ１０－１７７と指定され、図１０においてｃＡＣ１０－１８９と指定されている。
抗体１つ当たり８個の４級化アウリスタチンＦ薬物単位の薬物付加数を有するｃＡＣ１０－１８９を、単回のｉ．ｐ．用量０．５ｍｇ／ｋｇおよび２ｍｇ／Ｋｇで擬似処置した動物と、Ｌ５４０ｃｙホジキンリンパ腫異種移植片モデルとを比較して評価した。同じ実験で、チューブリシンエーテルＴｕｂ（ＯＣＨ３）－ＯＨが４級化されている薬物リンカー化合物７８から調製した、ｃＡＣ１０－７８と指定されたＡＤＣもまた試験した。ｃＡＣ１０－７８に対して、ＤＡＲは抗体１つ当たり６個の４級化チューブリシンエーテルであった。両方のコンジュゲートは、グルクロニド単位を組み込んだ同一のリンカー単位に結合している４級化薬物単位を有する。結果が図１０に示されている。２０日間全体にわたりすべての試験品は、両方の用量レベルで腫瘍退縮を示した。
第４級アミンドラスタチン１０をＤ＋として有する抗体リガンド薬物コンジュゲートを、カルバメート官能基を介するようにグルクロニド単位に結合しているモノメチルドラスタチン１０と比べて、単回のｉ．ｐ．用量０．４ｍｇ／ｋｇおよび０．８ｍｇ／Ｋｇで同じＬ５４０ｃｙ異種移植片モデルで評価した。グルクロニド単位を有する薬物－リンカー化合物１７７から調製した４級化ドラスタチン１０を有する抗体リガンド薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）は、図１１においてｃＡＣ１０－１７７と指定され、同じグルクロニド単位に結合している非４級化薬物単位を有するＡＤＣはｃＡＣ１０－１８３と指定されている。これらのそれぞれの非標的化対照ｈ００－１７７およびｈ００－１８３と比較して、両方のＡＤＣは、試験した最も低い用量である０．４ｍｇ／ｋｇにおいて持続性のある、
完全な退行を誘発させ、４／５の治癒であったカルバメート連結モノメチルドラスタチン１０（１８３）と比較して、第４級アミン連結ドラスタチン１０（１７７）は５／５が治癒した。試験した最大用量（０．８ｍｇ／ｋｇ）において、短い腫瘍成長遅延を示した第４級アミン連結ドラスタチン１０と比較して、カルバメート連結ドラスタチン１０を保持する非結合ｈ００対照は、一過性の腫瘍退縮を示した。最終的に、両方のＡＤＣ構造体は、免疫学的特異性を示した。
（実施例５９）
リガンド薬物コンジュゲートの中の４級化薬物単位からの遊離第３級アミン含有薬物の細胞内放出。
ＣＤ７１＋であるＭＤＲ細胞株を、抗体標的化ＣＤ７１（ｃＯＫＴ９）および４級化ＭＤＲ阻害剤（タリキダル（商標））で構成されるＬＤＣ（１μｇ／ｍＬ）に曝露する。ｃＯＫＴ９－ｇｌｕｃ４－Ｔと指定されたＬＤＣ組成物は、スキーム６の化合物３６から得たものであったが、Ｄ＋が４級化タリキダルである８個のＤ＋単位を有するＬＤＣを主に含有する。組成物の主体となるＬＤＣは、スクシンイミド環系の制御された加水分解後、構造：
Figure 0007539939000295
（式中、Ａｂ－Ｓ－部分はＭ３カルボン酸に対する炭素αまたはβに結合し、ｐは８である）で表される。
リガンド薬物コンジュゲートから放出され、細胞内送達され、保持された薬物濃度が表１２に示され、５０ｎＭの遊離薬物で細胞を処置したことから生じる細胞内薬物（すなわち、ｐｇｐ－結合薬物）の量と比較されている。ＬＤＣ処置では、括弧内の値は、標的とされる細胞から漏出したＭＤＲ阻害剤の細胞外濃度であるのに対して、遊離薬物処置に対する括弧内の値は、細胞の外側に留まる遊離薬物の量を表している。
Figure 0007539939000296
表１２の結果は、ＭＤＲ阻害剤タリキダルがＭＤＲ細胞の細胞内に効率的に送達されたことを示している。１０６個の細胞から放出されたｐｍｏｌ薬物の点から分析した場合、ｃＯＫＴ９－ｇｌｕ４－Ｔ組成物は、標的とされる細胞に、その薬物付加物の５０～８０％を送達する。
（実施例６０）
４級化薬物単位からの酵素的薬物放出の速度
Ｎ－アセチルシステイン（ＮＡＣ）形のカルバメートｃＡＣ１０－ｇｌｕｃ－ＭＭＡＥコンジュゲートおよび実施例５３に記載されている４級化ｃＡＣ１０－ｇｌｕｃ４－ＡＥリガンド薬物コンジュゲート（すなわち、ｃＡＣ１０がＮＡＣで置き換えられており、対応する構造に対するｐ’が１である）を、０．５ｍｇ／ｍＬまたは１ｍｇ／ｍＬのグルクロニダーゼに曝し、グルクロニダーゼが存在しない対照と比較した。図４の結果は、ＮＡＣ－ｇｌｕｃ４－ＡＥコンジュゲートの４級化薬物単位からのＡＥの放出速度が、ＮＡＣ－ｇｌｕｃ－ＭＭＡＥコンジュゲートからのＭＭＡＥ放出速度に匹敵し、酵素濃度に応じて、ＡＥの完全な放出が３．５～４．５時間以内に生じていることを示している。図４では、ＮＡＣ－８は、遊離第３級アミン含有薬物（ＡＥ）を放出する４級化薬物単位を有するコンジュゲートであり、ＮＡＣ－Ｂは、対応するデスメチルアウリスタチン（ＭＭＡＥ）を放出するＮＡＣ－ｇｌｕｃ－ＭＭＡＥカルバメートコンジュゲートである。
（実施例６１）
４級化アウリスタチン薬物単位を有するリガンド薬物コンジュゲートのｅｘ ｖｉｖｏでの安定性。
マウスおよびラット血漿中でのインキュベーション後の、実施例５５のリガンド薬物コンジュゲート組成物ｃＡＣ１０－ｖｃＰＡＢ４－ＡＥおよびｃＡＣ１０－ｇｌｕｃ４－ＡＥの統合性損失が図３に示されている。図３では、ｇｌｕｃ４－ＡＥコンジュゲートはｃＡＣ１０－８と指定され、ｖｃＰＡＢ４－ＡＥコンジュゲートはｃＡＣ１０－１４と指定されている。結果は、両方のタイプの４級化薬物－リンカー構造体は良好な安定性を有し、遊離第３級アミン含有薬物を時期尚早に放出しないことを示している。４級化チューブリシンおよびコンジュゲート、ならびにＮ－アセチルシステインが標的化抗体の代わりに存在する、４級化タリキダル（tarquidar）およびフェナジンダイマーコンジュゲートの
モデル系もまた同じ実験条件下に曝した。これらの事例でも同様に、遊離薬物の早期放出はなかった。
（実施例６２）
４級化チューブリシン（Ｏ－アシル）薬物単位を有するリガンド薬物コンジュゲートのｉｎ ｖｉｖｏでの安定性。
ＡＤＣ ｃＡＣ１０－３２の標的とされる細胞毒性を研究した、実施例５６、図６のＬ
５４０ｃｙ異種移植片実験からの血漿試料をすべてのマウスから投薬の４および１０日後（それぞれ実験日第１１および１７日目）に収集して、チューブリシンＭ脱アセチル化の程度を評価した。ツブバリンアセテートの損失は、チューブリシンの脱活性化をもたらすことが公知である。例えば、チューブリシンＶを形成するチューブリシンＵの脱アセチル化は、効力の＞１００倍損失をもたらした（J. Med. Chem.、２００９年、５２巻、２
３８～２４０頁）。投薬の４および１０日後の実施例５６のＬ５４０ｃｙ異種移植片からの血漿試料を処理して、ＡＤＣを獲得し、薬物を酵素により放出せ、そして脱アセチル化の程度を質量分析法で定量した。注入の４日後（図７）、コンジュゲートしたチューブリシン薬物弾頭はすべての３つの用量レベルの全体で＞４０％脱アセチル化されていた。投薬の１０日後（図８）、脱アセチル化の程度はすべての用量レベルの全体で＞７０％であった。これらの発見は、循環しているＡＤＣにおいて、時間の関数として、弾頭効力の損失が生じており、おそらくｉｎ ｖｉｖｏ活性を減衰させることを示唆している。
（実施例６３）
薬物単位Ｄ＋として４級化チューブリシンを有するリガンド薬物コンジュゲートの薬物動態学的（ＰＫ）評価。
放射標識した抗体またはＡＤＣを使用して薬物動態学的（ＰＫ）実験を実施した。以下の手順を使用して、ＰＫ試験品に放射標識した。追加の５０ｍＭリン酸カリウム（ｐＨ８．０）および５０ｍＭ塩化ナトリウムを補充したＰＢＳ中の抗体またはＡＤＣの溶液に、抗体またはＡＤＣ １ｍｇ当たり、５５μＣｉ Ｎ１０スクシンイミジルプロピオネート、［プロピオネート－２，３－３Ｈ］－（Ｍｏｒａｖｅｋ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｃａｔ．Ｎｏ．：ＭＴ９１９、８０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、１ｍＣｉ／ｍＬ、９：１ヘキサン：酢酸エチル溶液）を加えた。得られた混合物をボルテックスし、室温で２時間静置させた。混合物を４，０００ｇで５分間遠心分離し、下側の水層を除去し、Ａｍｉｃｏｎ Ｕｌｔｒａ－１５ Ｃｅｎｔｒｉｆｕｇａｌ Ｆｉｌｔｅｒ Ｕｎｉｔｓ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、Ｃａｔ．Ｎｏ．：ＵＦＣ９０３０２４、３０ｋＤａ ＭＷＣＯ）中に分割した。非コンジュゲートの放射能を４回の希釈および４，０００ｇでの遠心分離により除去した。生成した生成物を、滅菌した０．２２μｍＵｌｔｒａｆｒｅｅ－ＭＣ Ｃｅｎｔｒｉｆｕｇａｌ Ｆｉｌｔｅｒ Ｕｎｉｔｓ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、Ｃａｔ．Ｎｏ．：ＵＦＣ３０ＧＶ０Ｓ）を介して濾過し、最終の抗体またはＡＤＣの濃度を分光光度法で測定した。各生成物の比活性（μＣｉ／ｍｇ）を液体シンチレーションカウンティングにより決定した。
非コンジュゲート抗体またはＡＤＣの薬物動態特性を、いくつかの実験で試験した。各実験では、動物の体重１ｋｇ当たり１ｍｇの放射標識した抗体またはＡＤＣを、尾静脈を介して注射した。各試験品を、複製動物において一度投薬した。血液を、伏在静脈を介してまたは末期出血に対しては心穿刺により、様々な時点においてＫ２ＥＤＴＡ管に引き入れた。１０，０００ｇで１０分間遠心分離することにより血漿を単離した。各時点からの血漿の１０～２０μｌの試料を、４ｍｌのＥｃｏｓｃｉｎｔ－Ａ液体シンチレーションカクテル（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）に加え、全放射能を液体シンチレーションカウンティングで測定した。１分間あたりとして得た分解値を、μＣｉに変換し、放射標識した試験品の比活性を使用して、各時点での血漿中に残っている抗体またはＡＤＣの濃度を計算した。
図１２は、薬物－リンカー化合物ｍＤＰＲ－Ｖａｌ－Ａｌａ－ＰＡＢ４－ＴｕｂＭ（３２）および実施例５１に記載されている親水性リンカー類似体１１３から調製したコンジュゲートに対する曝露プロファイルを示している。ヒト化ＩｇＧリガンド単位を有するＡＤＣおよび－Ｖａｌ－Ａｌａ－ジペプチド切断可能単位を有する薬物－リンカー化合物３２から調製した４級化チューブリシンＭのＤＡＲ４（ｈＩｇＧ－３２（４）と指定）は、未修飾の抗体のものと同一のクリアランスプロファイルを有した。しかし、８のＤＡＲで
のＡＤＣ（ｈＩｇＧ－３２（８）と指定）では、ＡＤＣはずっと急速に血液循環から排除された。薬物リンカー化合物１１３から調製した、切断可能単位の中のアラニン残基がグルタメートで置換されているＤＡＲ８での対応するＡＤＣ（ｈＩｇＧ－１１３（８）と指定）は、曝露の増加をもたらさなかった。ｈＩｇＧ－３２（８）の疎水性のジペプチド切断可能単位がさらに極性のグルクロニド単位で置き換えられている、薬物リンカー化合物１０４から調製したｈＩｇＧ ＡＤＣ（ｈＩｇＧ－１０４（８）と指定）では、クリアランスにおけるわずかな改善が観察された。
図１３は、薬物リンカー化合物（８０）から調製したグルクロニド第４級アミン連結チューブリシンエーテル化合物Ｔｕｂ（Ｏ－Ｐｒ）－ＯＨを有するＤＡＲ８のｈ００コンジュゲートに対するＰＫ曝露を含有する。ｍＤＰＲ－ｇｌｕｃ４－Ｔｕｂ（ＯＰｒ）－ＯＨ８０由来の８コピーの薬物リンカー部分を保持するそのｈ００抗体リガンド薬物コンジュゲートは、未修飾の抗体よりずっと急速に血液循環から排除された。
図１４は、グルクロニド単位および４級化Ｄ＋薬物単位としのアウリスタチンＥまたはドラスタチン１０細胞毒で構成される薬物－リンカー部分を有するＤＡＲ８のｈ００抗体リガンド薬物コンジュゲート（ｈ００ ＡＤＣ）、ならびにびメチル基がＡＥから除去された非４級化薬物単位カルバメート連結薬物単位およびドラスタチン１０を有する同等のコンジュゲート（すなわち、非４級化薬物単位ＭＭＡＥおよびモノメチル－ドラスタチン１０のコンジュゲート）のクリアランス特性を示している。薬物リンカー化合物８から調製したグルクロニド第４級アミン－アウリスタチンＥ薬物リンカー部分を有するｈ００ ＡＤＣは、７日間全体にわたり未修飾の抗体のものと同一のＰＫ特性を提供した。しかし、非４級化カルバメート連結モノメチルアウリスタチンＥを有するｈ００ ＡＤＣコンジュゲート（ｈ００－Ｂと指定）は、加速されたＡＤＣクリアランスを引き起こした。対照的に、薬物リンカー化合物１７７から調製した４級化ドラスタチン１０を有し、ｈ００－１７７と指定されたｈ００－ＡＤＣ、およびカルバメート薬物リンカー化合物１８３から調製されたカルバメート官能基を介してリンカー単位に結合している非４級化モノメチドラスタチン１０を有し、ｈ００－１８３と指定されたｈ００－ＡＤＣは、裸の抗体よりもさらに急速に排除され、同様の曝露を有していた。
（実施例６４）
遊離薬物としてのチューブリシンＭ－ヒドラジドと、チューブリシンＭ薬物ヒドラジドとのｉｎ ｖｉｔｒｏでの細胞毒性のｉｎ ｖｉｔｒｏでの比較。
ヒドラジド類似体としてチューブリシンをコンジュゲートさせるためのＣ末端の戦略が、チューブリシンＢに対して以前記載されている（Cancer Res.、２００８年、６８巻、９８３９～９８４４頁）。この手法は、本明細書に記載されている第４級アミン戦略および実施例５４の切断不可能なＮ末端コンジュゲーション戦略の代替であり、チューブリシンＣ末端の構成成分の誘導体化を含む（実施例４７を参照せよ）。チューブリシンＭ－ヒドラジド（１９０）を、一団の細胞株の全体で未修飾チューブリシンＭ（２６）と比べて、遊離薬物としてｉｎ ｖｉｔｒｏで評価した。これらの細胞を９６時間処理し、結果が表１１に示されている（ｎＭ濃度でのＩＣ５０値）。
Figure 0007539939000297
チューブリシンＭ－ヒドラジドは、試験したすべての細胞株において、親遊離薬物、チューブリシンＭよりも常に効力が低かった。ヒドラジド誘導体の効力の損失は、４つの細胞株の全体で４～２５倍の範囲であった。
（実施例６３）
４級化Ｖａｌ－Ａｌａ－ＰＡＢ４チューブリシンＭと比較した、非４級化Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢＮカルバメートヒドラジド薬物リンカー部分としてのチューブリシンＭのｉｎ ｖｉｔｒｏでの比較。
Ｖａｌ－Ａｌａ第４級アミン－チューブリシンＭ薬物リンカー化合物ＭＣ－ｖａＰＡＢ４－ＴｕｂＭ（３０）およびカルバメート連結チューブリシンＭ－ヒドラジド薬物リンカー化合物ｍＤＰＲ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢＮ（１９２）を、ｃＯＫＴ－９である抗トランスフェリン受容体ＩｇＧにコンジュゲートさせた。手短に述べると、ｃＯＫＴ－９を、ＴＣＥＰで完全に還元して、８つのコンジュゲート可能なシステイン残基を露出させた。生成したチオールを、過剰に加えたマレイミド含有薬物リンカー化合物３０および１９２でアルキル化した。ｃＯＫＴ－９コンジュゲートは、リンカー３０および１９２に対してそれぞれ８個および６．７個の薬物／ｍＡｂで付加されていることが判明した。一団のがん細胞株を、生成したコンジュゲートで９６時間処理し、生存率について評価した。結果は表１に示されており、ＩＣ５０がｎｇ／ｍｌ単位で与えられている。
Figure 0007539939000298
ＴｕｂＭ－ヒドラジド（１９２）を保持するコンジュゲートは、第４級アミン連結ＴｕｂＭ（３０）比較対照物よりも効力が有意に低かった。誘導体化したチューブリシンは、ログ１～３の範囲で親チューブリシンＭよりも効力が低かった。
（実施例６５）
グルクロニド第４級アミンリンカーを介して連結しているアウリスタチンＦのｉｎ ｖｉ
ｔｒｏでの評価。
グルクロニド第４級アミン－アウリスタチンＦ薬物リンカー化合物１８９から調製したｃＯＫＴ９抗体リガンド薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を、記載されているように調製し、８個の薬物／Ａｂにおいて、ｃＯＫＴ－９である抗トランスフェリン受容体抗体にコンジュゲートさせた。生成したＡＤＣを、カルバメート－薬物リンカー化合物ＭＣ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢＣ－ＭＭＡＦ１９３から調製した対応するＡＤＣ（Bioconjugate Chem.、２００６年、１７巻、１１４～１２４頁）との比較のためにがん細胞株の一団で試験
した。結果は表１３に示されている。
Figure 0007539939000299
グルクロニド単位および自己安定ＬＳＳ前駆体ｍＤＰＲを有する薬物リンカー化合物１８９から調製した第４級アミン薬物単位としてアウリスタチンＦを有するコンジュゲートは、大部分の細胞株に対して、表１４に示されているように（ＩＣ５０値、単位：ｎｇ／ｍＬ）、Ｖａｌ－Ｃｉｔ ＰＡＢカルバメート（ｖｃＰＡＢＣ）－ＭＭＡＦ薬物－リンカー化合物１９３から調製したＡＤＣと同様の細胞毒性を提供する。化合物１８９とは対照的に、その薬物リンカー化合物は、ＬＳＳ前駆体を含有しないリンカー単位を有し、ジペプチド切断可能単位で構成される。ＡＭＬ細胞株ＨＬ６０およびＨＬ６０／ＲＶでは、１９３から得たＶａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢＣカルバメート対照と比べて、観察された効力に穏やかな低減（２～３倍）があった。
（実施例６６）
がん細胞を標的とする４級化フェナジンダイマーリガンド薬物コンジュゲートの細胞毒性。
フェナジンダイマー第４級アミン薬物－リンカー化合物１９を、それぞれ抗ＣＤ３０および抗ＣＤ７０抗体であるキメラのＡＣ１０およびヒト化１Ｆ６抗体に、抗体１つ当たり４個の薬物のＤＡＲでコンジュゲートさせた。これらのコンジュゲートを、２種のＣＤ３０＋リンパ腫細胞株、Ｋａｒｐａｓ２９９およびＬ５４０ｃｙ、ならびに２種のＣＤ７０陽性腎臓胞癌細胞株、７８６－ＯおよびＣａｋｉ－１に対して試験した。データは表１６に示されている（ＩＣ５０値、単位；ｎｇ／ｍＬ）。
Figure 0007539939000300
抗ＣＤ３０結合コンジュゲートであるｃＡＣ１０－１９は、Ｋａｒｐａｓ２９９ ＡＬＣＬ株に対して強力であったが、その対照であるｈ１Ｆ６－１９（ＣＤ３０抗原を認識しない）は、不活性であった。これは、高度の免疫学的特異性を示している。ｃＡＣ１０－１９とｈ１Ｆ６－１９コンジュゲートの両方は、ＣＤ３０＋／ＣＤ７０＋Ｌ５４０ｃｙ細胞に対して不活性であった。ＣＤ３０陰性／ＣＤ７０陽性ＲＣＣ細胞に対して、ＣＤ７０抗原－特異的なコンジュゲートであるｈ１Ｆ６－１９は、ＣＤ７０抗原を認識しないその対照コンジュゲートｃＡＣ１０－１９よりも有意に強力であった。
本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
（項１）
式１：
Figure 0007539939000301

［式中、
ＬＵはリンカー単位であり、
「リガンド」は標的化部分由来のリガンド単位（Ｌ）であり、Ｌは標的部分に選択的に結合し、
Ｌｂはリガンド共有結合部分であり、
Ｑ１はＡａ－Ｗｗであり、Ａは、下付き文字ａが、Ａが不在の場合０であるか、またはＡが存在する場合１であるような任意選択のストレッチャー単位であり、２、３または４つのサブユニットで任意選択で構成され、
Ｑ２はＷ’ｗ’－Ｅ－であり、Ｑ２は、存在する場合、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２またはＺ３に結合しており、
ＷｗおよびＷ’ ｗ’は切断可能単位であり、
Ｑ１のＷｗは、血清プロテアーゼと比較して、細胞内もしくは調節性プロテアーゼにより、またはジスルフィド交換を介してグルタチオンにより選択的切断が可能であり、あるいは血清の生理学的ｐＨと比較して、リソソーム内に存在するより低いｐＨ（すなわち、より酸性である）条件下で、加水分解にさらに反応性があり、
Ｑ２のＷ’－Ｅは、細胞内に位置するグリコシダーゼにより切断可能なグリコシド結合を提供し、
下付き文字ｗは０または１であり、したがってＷは、ｗが０の場合不在であるか、またはＷは、ｗが１の場合存在し、下付き文字ｗ’は０または１であり、Ｗ’－Ｅは、ｗ’が０の場合不在であるか、またはＷ’－Ｅは、ｗ’が１の場合存在し、ｗ＋ｗ’は１であり（すなわち、Ｗ、Ｗ’のうちの１つのみが存在する）、
Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は＝Ｎ－または＝Ｃ（Ｒ２４）－であり、Ｒ２４は水素またはアルキル、アルケニルもしくはアルキニル（任意選択で置換されている）、またはハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮもしくは他の電子求引基、電子供与基、－Ｑ２、または－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－Ｄ＋であり、ｗが１の場合、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３のうちの少なくとも１つは、＝Ｃ（Ｒ２４）－であり、ｗ’が１の場合、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３のうちの少なくとも２つは、＝Ｃ（Ｒ２４）－であり、
ただし、ｗが１の場合、Ｑ２は不在であり、１つのみのＲ２４が－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－Ｄ＋であり、したがって－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－Ｄ＋は、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３のうちの１つに、その可変基が＝Ｃ（Ｒ２４）－の場合に結合しており、Ｑ１－Ｊ－および－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－Ｄ＋置換基は互いにオルトまたはパラにあるものとし、
ただし、ｗ’が１の場合、１つのみのＲ２４が－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－Ｄ＋であり、したがって－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－Ｄ＋は、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３のうちの１つに、その可変基が＝Ｃ（Ｒ２４）－の場合に結合しており、１つのみの他のＲ２４がＱ２であり、したがってＱ２は、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３のうちの別の１つに、その可変基が＝Ｃ（Ｒ２４）－の場合に結合しており、Ｑ２および－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－Ｄ＋置換基は、互いにオルトまたはパラにあるものとし、
Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、アルキル、アルケニルもしくはアルキニル（任意選択で置換されている）、またはアリールもしくはヘテロアリール（任意選択で置換されている）であり、
Ｒ’は水素であるかまたはハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮもしくは他の電子求引基であるか、または電子供与基であり、
ＥおよびＪは、独立して、－Ｏ－、－Ｓ－または－Ｎ（Ｒ３３）－であり、Ｒ３３は、水素または任意選択で置換されているアルキルであり、
Ｄ＋は４級化第３級アミン含有薬物の構造を表し、
下付き文字ｐは、１～２４の範囲の数を有する平均薬物付加数である］の構造で表されるリガンド薬物コンジュゲート（ＬＤＣ）組成物であって、
前記プロテアーゼ切断、ジスルフィド交換、酸加水分解またはグリコシダーゼ切断が、前記組成物のリガンド薬物コンジュゲート化合物からの第３級アミン含有薬物（Ｄ）の放出をもたらす、ＬＤＣ組成物。
（項２）
前記組成物の構造が、式２Ａまたは式２Ｂ：
Figure 0007539939000302

Figure 0007539939000303

の構造で表される、上記項１に記載のＬＤＣ組成物。
（項３）
前記組成物の構造が、式３Ａまたは式３Ｂ：
Figure 0007539939000304

の構造で表される、上記項１に記載のＬＤＣ組成物。
（項４）
前記組成物が、式３Ｃまたは式３Ｄ：
Figure 0007539939000305

の構造で表される、上記項１に記載のＬＤＣ組成物。
（項５）
前記組成物の構造が、式３Ｅまたは式３Ｆ：
Figure 0007539939000306

Figure 0007539939000307
の構造で表される、上記項１に記載のＬＤＣ組成物。
（項６）
前記標的化部分が抗体であり、これによって、抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を規定し、抗体リガンド単位の標的とされる部分が、結合しているＡＤＣの細胞内在化が可能な、標的とされる異常細胞または他の望ましくない細胞のアクセス可能な細胞表面抗原であり、前記抗原が、正常細胞と比較して、前記異常細胞または他の望ましくない細胞の表面に優先的に存在する、上記項１から５のいずれか一項に記載のＬＤＣ組成物。
（項７）
前記標的化部分がアクセス可能な細胞表面受容体のリガンドであり、前記標的とされる部分がその細胞表面受容体であり、異常細胞の表面の標的とされる受容体が、結合しているＬＤＣを細胞内在化することができ、正常細胞と比較して、前記受容体が前記異常細胞の表面に優先的に存在する、上記項１から５のいずれか一項に記載のＬＤＣ組成物。
（項８）
Ｑ１のＷが、血清プロテアーゼと比較して、細胞内プロテアーゼまたは調節性プロテアーゼにより選択的に切断可能である、Ｊへのペプチド結合を有するペプチド部分で構成されるかまたは前記ペプチド部分からなり、前記調節性プロテアーゼのＷに対する作用が、前記組成物のリガンド薬物コンジュゲート化合物からの第３級アミン含有薬物（Ｄ）の放出を引き起こす、上記項６に記載のＬＤＣ組成物。
（項９）
Ｑ２のＷ’が、グリコシド結合した炭水化物であり、Ｑ２のグリコシド結合Ｗ’－Ｅが、細胞内に位置するグリコシダーゼに対する切断部位を提供し、Ｗ’－Ｅに対する前記グリコシダーゼの作用が、前記組成物のリガンド薬物コンジュゲート化合物からの第３級アミン含有薬物（Ｄ）の放出を引き起こす、上記項６に記載のＬＤＣ組成物。
（項１０）
Ｗのペプチド部分が、式６：
Figure 0007539939000308

［式中、Ｒ３４は、ベンジル、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３であるか、または
Figure 0007539939000309

の構造を有し、Ｒ３５は、メチル、－（ＣＨ２）４－ＮＨ２、－（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、－（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、または－（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈであり、
前記ジペプチドのＣ末端への波線の結合は、式２Ａまたは２Ｂのアリーレン部分のＪへの共有結合を示し、前記ジペプチドのＮ末端への波線の結合は、何らかのＷの残りが存在する場合には、前記Ｗの残りへの、またはａが１の場合には、Ａもしくはそのサブユニット
への、または下付き文字ａが０の場合には、Ｌｂへの共有結合を示し、前記ジペプチドのＪへの結合は、細胞内プロテアーゼまたは調節性プロテアーゼにより切断可能である］の構造を有するジペプチド部分で構成されるかまたはこのジペプチド部分からなる、上記項８に記載のＬＤＣ組成物。
（項１１）
Ｑ２の中のＷ’が、Ｅにグリコシド結合した炭水化物部分であり、前記グリコシド結合が細胞内に位置するグリコシダーゼにより切断可能であり、Ｗ’－Ｅが、式７：
Figure 0007539939000310

［式中、波線は、Ｅが、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２、またはＺ３のうちの１つに、その可変基が＝Ｃ（Ｒ２４）の場合に結合していることを表し、Ｅは、－Ｏ－、－Ｓ－、または－Ｎ（Ｒ３３）－であり、Ｒ３３は水素またはメチルであり、
Ｒ４５は－ＣＨ２ＯＨまたは－ＣＯ２Ｈである］の構造を有する、上記項９に記載のＬＤＣ組成物。
（項１２）
ａが１であり、
ＡＯが不在の場合、式１の中の－Ｌｂ－Ａａが－Ｌｂ－Ａであるか、またはＡＯが存在する場合、－Ｌｂ－Ａが－Ｌｂ－Ａ１－ＡＯであり、したがってＡがＡ１－ＡＯとなり、
Ｌｂ－Ａａ－が、式８：
Figure 0007539939000311

［式中、
－［Ｃ（Ｒｂ１）（Ｒｂ１）］ｍ－［ＨＥ］－部分は、ＡまたはＡ１であり、
ＲおよびＲａ２は、独立して、水素またはメチルであり、
Ｒａ１は、水素、メチル、エチルまたは塩基性単位（ＢＵ）であり、
ＨＥは任意選択の加水分解促進剤（ＨＥ）単位であり、
下付き文字ｍは０～６の範囲の整数であり、
各Ｒｂ１は、独立して、水素、任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換されているアリールもしくは任意選択で置換されているヘテロアリールであるか、あるいは２つのＲｂ１は、それらが結合している炭素（複数可）と一緒になって、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルを構成するか、あるいは一方のＲｂ１およびＨＥは、それらが結合している炭素と一緒になって、５員もしくは６員のシクロアルキルまたは５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを構成し、他方のＲｂ１は、水素、任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換されているアリールもしくは任意選択で置換されてい
るヘテロアリールであり、
ＢＵは－［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ１）］－［Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２）］ｎ－Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）の構造を有し、
下付き文字ｎは０、１、２または３であり、
各Ｒ１は、独立して、水素もしくは低級アルキルであるか、または２つのＲ１は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルを構成し、各Ｒ２は、独立して、水素、任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換されているアリールもしくは任意選択で置換されているヘテロアリールであるか、または２つのＲ２は、それらが結合している炭素（複数可）および間にある任意の炭素と一緒になって、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルを規定するか、または１つのＲ１および１つのＲ２は、それらが結合している炭素および間にある任意の炭素と一緒になって、５員もしくは６員のシクロアルキルを構成し、残りのＲ１およびＲ２は定義されている通りであり、
Ｒ２２およびＲ２３は、独立して、水素もしくは任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであるか、またはそれらが結合している窒素と一緒になって、５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを構成し、
Ｌｂのスクシンイミド環への波線は、標的化部分のスルフヒドリル基由来の硫黄の共有結合を示し、他の波線は、前記組成物構造の残りの部分へのＡ（またはＡ１）の共有結合を示す］の構造を有する、上記項１に記載のＬＤＣ組成物。
（項１３）
前記組成物の構造が、式９：
Figure 0007539939000312

［式中、Ａｂは抗体リガンド単位であり、
Ｒ’は、水素または電子供与基であり、
Ｒ８は水素であり、
Ｒ９は水素、任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されているフェニルであり、
Ｒ３４はメチル、イソプロピルまたは－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３であり、
Ｒ３５はメチル、－（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２または－（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈであり、
Ｊは－Ｎ（Ｒ３３）－であり、Ｒ３３は、水素またはメチルであり、
ＶおよびＺ１は、独立して、＝ＣＨ－または＝Ｎ－である］の構造で表される、上記項１０に記載のＬＤＣ組成物。
（項１４）
前記組成物の構造が、式１０：
Figure 0007539939000313

［式中、
Ｓは、抗体リガンド単位（Ａｂ－）の硫黄原子であり、
アスタリスク（＊）は、示された炭素において、キラリティーまたはその不在を指定し、Ａｏは、Ａの任意選択のサブユニットであり、－［Ｃ（Ｒｂ１）（Ｒｂ１）］ｍ－［ＨＥ］－は、Ａｏが不在の場合、Ａであり、Ａｏが存在する場合、Ａ１であり、したがってＡが－Ａ１－Ａｏ－となり、
Ｒは－Ｈであり、
Ｒａ１は－Ｈまたは塩基性単位（ＢＵ）であり、ＢＵは－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）の構造を有し、Ｒ２２およびＲ２３は、独立して、水素、メチルもしくはエチルであるか、またはこれらの両方が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを構成し、
Ｒａ２は水素であり、
下付き文字ｍは、ＨＥが存在する場合、０～５の範囲の整数であるか、またはＨＥが不在の場合、１～５の範囲の整数であり、
各Ｒｂ１は、独立して、水素または任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであり、
ＨＥは不在または－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
Ｒ３４はメチル、イソプロピルまたは－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３であり、
Ｒ３５は－（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、または－（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈであり、Ｊは－ＮＨ－であり、
Ｖ、Ｚ１およびＺ２は＝ＣＨ２－であり、
Ｒ’は水素または電子供与基であり、
Ｒ８は水素であり、
Ｒ９は水素またはメチルである］の構造で表される、上記項１３に記載のＬＤＣ組成物。（項１５）
前記組成物の構造が、式１１：
Figure 0007539939000314

［式中、
Ａｂは抗体リガンド単位であり、
Ａ１およびＡｏは、Ａの独立して選択されるサブユニットであり、ＡｏはＡの任意選択のサブユニットであり、したがってＡｏが不在の場合、Ａ１はＡとなり、Ａｏが存在する場合、Ａは－Ａ１－Ａｏ－であり、
Ｅは－Ｏ－または－ＮＨ－であり、
Ｊは－Ｎ（Ｒ３３）－であり、Ｒ３３は水素またはメチルであり、
ＶおよびＺ３は、独立して、＝ＣＨ－または＝Ｎ－であり、
Ｒ’は水素または電子求引基であり、
Ｒ８は水素であり、
Ｒ９は水素、任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキルまたは任意選択で置換されているフェニルであり、
Ｒ４５は－ＣＯ２Ｈであり、
下付き文字ｐは１～８の範囲の数である］の構造で表される、上記項１１に記載のＬＤＣ組成物。
（項１６）
前記組成物の構造が、式１２：
Figure 0007539939000315

［式中、
Ｓは抗体リガンド単位Ａｂの硫黄原子であり、
アスタリスク（＊）は、示された炭素において、キラリティーまたはその不在を指定し、Ａ１およびＡｏは、Ａの独立して選択されるサブユニットであり、ＡｏはＡの任意選択のサブユニットであり、－［Ｃ（Ｒｂ１）（Ｒｂ１）］ｍ－［ＨＥ］－は、Ａｏが不在の場合、Ａであり、Ａｏが存在し、したがってＡがＡ１－Ａｏとなる場合、Ａ１であり、Ａｏは、存在する場合、アミン含有酸のＣ末端カルボニルを介してＪに結合している前記アミン含有酸に、構造において対応し、
Ｒは水素であり、
Ｒ’は水素または電子求引基であり、
Ｒａ１は水素または塩基性単位（ＢＵ）であり、ＢＵは、－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、またはその酸付加塩の構造を有し、Ｒ２２およびＲ２３は、独立して、水素、メチルもしくはエチルであるか、またはこれらの両方が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを構成し、
Ｒａ２は水素であり、
下付き文字ｍは、ＨＥが存在する場合、０～５の範囲の整数であるか、またはＨＥが不在の場合、１～５の範囲の整数であり、
各Ｒｂ１は、独立して、水素または任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであり、
ＨＥは不在または－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
Ｒ４５は－ＣＯ２Ｈであり、
Ｅは－Ｏ－であり、
Ｊは－ＮＨ－であり、
ＶおよびＺ３は＝ＣＨ２－であり、
Ｒ８は水素であり、
Ｒ９は水素またはメチルであり、
下付き文字ｐは１～８の範囲の数である］の構造で表される、上記項１５に記載のＬＤＣ組成物。
（項１７）
存在する場合、Ａｏが、式１３または式１４：
Figure 0007539939000316

［式中、いずれかの構造のカルボニル部分への波線は、ＡｏのＷへの結合点を表し、いずれかの構造のアミノ部分への波線は、ＡｏのＡ１への結合点を表し、
ＫおよびＬは、独立して、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳであるが、ただし、ＫまたはＬがＯまたはＳの場合、Ｋに対するＲ４１およびＲ４２またはＬに対するＲ４３およびＲ４４は不在であり、ＫまたはＬがＮの場合、Ｋに対するＲ４１、Ｒ４２のうちの１つまたはＬに対するＲ４３、Ｒ４４のうちの１つは不在であるものとし、ただし、２つの隣接するＬがＮ、Ｏ、またはＳとして独立して選択されないものとし、
ｑは０～１２の範囲の整数であり、ｒは１～１２の範囲の整数であり、
Ｇは、水素、任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＯＲＧ、－ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＲＧ、－ＮＨ２、または－Ｎ（ＲＧ）（ＲＰＧ）であり、－ＯＲＧ、ＣＯ２ＲＧにおいて、ＲＧは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、アリールもしくはヘテロアリール（任意選択で置換されている）、またはＲＰＲであり、ＲＰＲは、適切な保護基であり、－Ｎ（ＲＧ）（ＲＰＧ）において、独立して選択されるＲＧは、以前定義された通りであるか、または両方のＲＧは、それらが結合している窒素と一緒になって、５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを構成するか、または両方のＲＰＲが一緒になって、適切な保護基を形成し、
Ｒ３８は、水素または任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ３９～Ｒ４４は、独立して、水素、任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキル（任意選択で置換されている）、または任意選択で置換されているヘテロアリールであるか、またはＲ３９、Ｒ４０の両方は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルを構成するか、またはＲ４１、Ｒ４２は、ＫがＣの場合、それらが結合しているＫと一緒になって、またはＲ４３、Ｒ４４は、ＬがＣの場合、それらが結合しているＬと一緒になって、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルを構成するか、あるいはＲ４０とＲ４１、またはＲ４０とＲ４３、またはＲ４１とＲ４３は、それらが結合している炭素またはヘテロ原子ならびにこれらの炭素および／またはヘテロ原子の間にある原子と一緒になって、５員もしくは６員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを構成する］の構造を有するか、あるいは
Ａｏが、アルファ－アミノ、ベータ－アミノまたは別のアミン含有酸に対応する構造を有する、上記項１５に記載のＬＤＣ組成物。
（項１８）
星印で示された（＊）炭素がキラリティーを有する場合、その示された炭素が、主にＬ－アミノ酸のアルファ炭素と同じ絶対立体配置にある、上記項１６に記載のＬＤＣ組成物。
（項１９）
前記組成物の各リガンド薬物コンジュゲート化合物が、独立して、式１６Ａまたは式１６Ｂ：
Figure 0007539939000317

［式中、Ａｂは抗体リガンド単位であり、
Ｓは前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、
Ｑ１’はＡｏ－Ｗｗであり、ＡｏはＡの任意選択のサブユニットであり、したがって－Ｑ１’－は、Ａｏが不在の場合、－Ｗｗ－であるか、またはＡｏが存在する場合、－Ａｏ－ＷＷ－であり、
－［Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｂ）］ｍ－［ＨＥ］－は、Ａｏが不在の場合、Ａであるか、またはＡｏが存在する場合、Ａ１であり、
下付き文字ｗは、Ｑ２が不在の場合、１であるか、またはｗが０であり、したがってＷは不在であり、Ｑ２は存在し、
Ｒは水素であり、
Ｒａ１は－ＨまたはＢＵであり、ＢＵは、－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、またはその酸付加塩の構造を有し、Ｒ２２およびＲ２３は、独立して、水素もしくはメチルであるか、またはこれらの両方が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを構成し、
Ｒａ２は水素であり、
下付き文字ｍは、ＨＥが存在する場合、０～５の範囲の整数であるか、またはＨＥが不在の場合、１～５の範囲の整数であり、
各Ｒｂ１は、独立して、水素または任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであり、
ＨＥは、不在または－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
Ｊは－Ｏ－または－ＮＨ－であり、
Ｑ２は、存在する場合、Ｗ－Ｅであり、Ｅは－Ｏ－または－ＮＨ－であり、
下付き文字ｐ’は１～２４の範囲の整数である］の構造で表される、上記項６に記載のＬＤＣ組成物。
（項２０）
前記組成物の各リガンド薬物コンジュゲート化合物が、式１７Ａまたは式１７Ｂ：
Figure 0007539939000318

Figure 0007539939000319

［式中、Ｊは－ＮＨ－であり、
Ｖ、Ｚ１の一方は＝Ｃ（Ｒ２４）－であり、Ｒ２４は水素、－Ｃｌまたは－ＮＯ２であり、他方のＶ、Ｚ１およびＺ２は＝ＣＨ２－であり、
Ｒ８は水素であり、
Ｒ９は水素またはメチルであり、
下付き文字ｐ’は１～８の範囲の整数である］の構造を有する、上記項１９に記載のＬＤＣ組成物。
（項２１）
前記組成物の各リガンド薬物コンジュゲート化合物が、式１８Ａまたは式１８Ｂ：
Figure 0007539939000320
Figure 0007539939000321

［式中、Ａｏは、Ａの任意選択のサブユニットであり、－［Ｃ（Ｒｂ１）（Ｒｂ１）］ｍ－［ＨＥ］－部分は、Ａｏが不在の場合、Ａであるか、または前記部分は、Ａｏが存在する場合、Ａ１であり、したがってＡが－Ａ１－ＡＯ－となり、
Ｒは－Ｈであり、
Ｒａ１は－Ｈまたは塩基性単位（ＢＵ）であり、ＢＵは、－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、またはその酸付加塩の構造を有し、Ｒ２２は、独立して、水素もしくはメチルであるか、またはＲ２２の両方は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを構成し、
Ｒａ２は水素であり、
下付き文字ｍは、ＨＥが存在する場合、０～５の範囲の整数であるか、またはＨＥが不在の場合、１～５の範囲の整数であり、
各Ｒｂ１は、独立して、水素または任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであり、
ＨＥは不在または－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
Ｒ８は水素であり、
Ｒ９は水素、任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキルまたは任意選択で置換されているフェニルであり、
下付き文字ｐ’は、１～２４の範囲の整数である］の構造を有する、上記項１９に記載のＬＤＣ組成物。
（項２２）
前記組成物の各リガンド薬物コンジュゲート化合物が、式１９Ａまたは式１９Ｂ：
Figure 0007539939000322

［式中、
Ｒは水素であり、
Ｒａ１は水素または塩基性単位（ＢＵ）であり、ＢＵは、－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、またはその酸付加塩の構造を有し、Ｒ２２およびＲ２３は、独立して、水素もしくはメチルであるか、またはこれらの両方が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを構成し、
Ｒａ２は水素であり、
下付き文字ｍは、ＨＥが存在する場合、０～５の範囲の整数であるか、またはＨＥが不在の場合、１～５の範囲の整数であり、
各Ｒｂ１は、独立して、水素または任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであり、
ＨＥは不在または－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
Ｒ４５は－ＣＯ２Ｈであり、
Ｅは－Ｏ－であり、
Ｊは－ＮＨ－であり、
ＶおよびＺ３は＝ＣＨ２－であり、
Ｒ８は水素であり、
Ｒ９は水素またはメチルである］の構造を有する、上記項２１に記載のＬＤＣ組成物。
（項２３）
星印で示された（＊）炭素がキラルの場合、その示された炭素が、主にＬ－アミノ酸のアルファ炭素と同じ絶対立体配置にある、上記項２２に記載のＬＤＣ組成物。
（項２４）
－Ｄ＋が４級化第３級アミン含有チューブリン破壊剤である、上記項１から２３のいずれか一項に記載のＬＤＣ組成物。
（項２５）
前記４級化チューブリン破壊薬物単位－Ｄ＋が、４級化チューブリシン薬物単位である、上記項２４に記載のＬＤＣ組成物。
（項２６）
前記４級化チューブリシン薬物単位－Ｄ＋が、式ＤＧ－１ ’または式ＤＨ－１’：
Figure 0007539939000323

Figure 0007539939000324

［式中、丸は、５員の窒素ヘテロアリールを表し、そのヘテロアリールに対する示された必要とされる置換基は互いに１，３－の関係にあり、残りの位置に任意選択の置換を有し、
Ｒ２Ａは水素もしくは任意選択で置換されているアルキルであるか、またはＲ２Ａは、それが結合している酸素原子と共に、－ＯＨ以外のＯ連結置換基を規定し、
Ｒ３は水素または任意選択で置換されているアルキルであり、
Ｒ４、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５およびＲ６は、独立して選択される、任意選択で置換されているアルキルであり、
Ｒ７Ａは任意選択で置換されているアリールまたは任意選択で置換されているヘテロアリールであり、
Ｒ８Ａは水素または任意選択で置換されているアルキルであり、
波線は前記組成物構造の残りの部分へのＤ＋の共有結合を示す］の構造を有する、上記項２５に記載のＬＤＣ組成物。
（項２７）
前記４級化チューブリシン薬物単位－Ｄ＋が、
Figure 0007539939000325

［式中、Ｚは、任意選択で置換されている低級アルキレンまたは任意選択で置換されている低級アルケニレンであり、
Ｒ７Ｂ置換基の数を示している下付き文字ｑは、１、２または３であり、
各Ｒ７Ｂは、独立して、水素およびＯ連結置換基からなる群から選択され、
波線は、前記組成物構造の残りの部分へのＤ＋の共有結合を示す］の構造を有する、上記項２６に記載のＬＤＣ組成物。
（項２８）
前記４級化チューブリシン薬物単位－Ｄ＋が、
Figure 0007539939000326

［式中、Ｒ２Ａは、水素もしくは任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであるか、またはＲ２は、それが結合している酸素原子と共に、－ＯＨ以外のＯ連結置換基を規定し、
Ｒ３は、任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５およびＲ６は天然の疎水性アミノ酸の側鎖残基であり、
－Ｎ（Ｒ７）（Ｒ７）は－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）または－ＮＨ－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２であり、１つのみのＣ１～Ｃ６アルキルが、－ＣＯ２Ｈ、もしくはそのエステルで、または任意選択で置換されているフェニルで任意選択で置換されており、
波線は、前記組成物構造の残りの部分へのＤ＋の共有結合を示す］の構造を有する、上記項２６に記載のＬＤＣ組成物。
（項２９）
－Ｎ（Ｒ７）（Ｒ７）が、－ＮＨ（ＣＨ３）、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、および－ＮＨＣＨ２－ＣＯ２Ｈ、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈおよび－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈからなる群から選択される、上記項２８に記載のＬＤＣ組成物。
（項３０）
前記４級化チューブリシン薬物単位－Ｄ＋が、
Figure 0007539939000327
の構造を有する、上記項２７に記載のＬＤＣ組成物。
（項３１）
前記Ｏ連結置換基－ＯＲ２Ａが－ＯＨ以外である（すなわち、Ｒ２Ａは水素ではない）、上記項２６から３０のいずれか一項に記載のＬＤＣ組成物。
（項３２）
前記４級化チューブリシン薬物単位－Ｄ＋が、
Figure 0007539939000328

［式中、Ｒ４Ａはメチルであり、
Ｒ３はＨ、メチル、エチル、プロピル、－ＣＨ２－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３Ａ、－ＣＨ２ＣＨ（Ｒ３Ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ａまたは－ＣＨ（Ｒ３Ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３Ａであり、Ｒ３ＡはＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ３ＢはＨまたはＣ１～Ｃ６アルキル（Ｒ３Ａから独立して選択される）であり、
－ＯＲ２Ａは、－ＯＲ２Ｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２Ｂまたは－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｂ）（Ｒ２Ｃ）からなる群から選択されるＯ連結置換基であり、Ｒ２ＢおよびＲ２Ｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキルおよびＣ２～Ｃ６アルケニルからなる群から選択され、
Ｒ７Ｂは水素または－ＯＨである］の構造を有する、上記項３０に記載のＬＤＣ組成物。（項３３）
前記４級化チューブリシン薬物単位－Ｄ＋が、
Figure 0007539939000329

［式中、Ｒ２ＡおよびＲ３は、独立して、メチル、エチル、プロピルおよびイソ－プロピルからなる群から選択され、
Ｒ２Ｂはメチル、エチル、プロピルおよびイソ－プロピルであるか、または－ＯＲ２Ａは以前定義された通りであり、
Ｒ３はメチル、エチルまたはプロピルであり、
Ｒ７Ｂは水素または－ＯＨである］の構造を有する、上記項３１に記載のＬＤＣ組成物。（項３４）
前記４級化チューブリシン薬物単位－Ｄ＋が、
Figure 0007539939000330

［式中、Ｒ２Ｂは、メチル、エチル、プロピル、イソ－プロピル、３－メチル－プロパ－１－イル、３，３－ジメチル－プロパ－１－イル、またはビニルであり、
Ｒ３はメチル、エチルまたはプロピルであり、
Ｒ７Ｂは水素または－ＯＨである］の構造を有する、上記項３１に記載のＬＤＣ組成物。（項３５）
Ｒ２Ｂが－ＣＨ３であり、Ｒ３が－ＣＨ３であり、Ｒ７ＢがＨまたは－ＯＨである、上記項３４に記載のＬＤＣ組成物。
（項３６）
Ｒ２Ａが－ＣＨ２ＣＨ３である、上記項２６から３２のいずれか一項に記載のＬＤＣ組成物。
（項３７）
Ｒ２Ｂが－ＣＨ３であり、Ｒ３が－ＣＨ３であり、Ｒ７ＢがＨまたは－ＯＨである、上記項３３または３４に記載のＬＤＣ組成物。
（項３８）
前記組成物が、
Figure 0007539939000331

［式中、Ａｂは抗体リガンド単位であり、
Ｓは前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、
Ｒ３４はイソプロピルであり、Ｒ３５は、－ＣＨ３、イソプロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２または－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈであり、
Ｒ７Ｂは、水素または－ＯＨであり、
Ｒ２Ａは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣＨ２ＯＲ２Ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２Ｂまたは－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２Ｂであり、Ｒ２Ｂは、水素、またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
下付き文字ｐは１～８の範囲の数である］の構造で表される、上記項１に記載のＬＤＣ組成物。
（項３９）
Ｒ３４がイソプロピルであり、Ｒ３５が、－ＣＨ３、または－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２であり、
Ｒ７Ｂが、水素または－ＯＨであり、
Ｒ２Ａが、低級アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２Ｂまたは－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２Ｂであり、Ｒ２Ｂが低級アルキルであり、
下付き文字ｐが１～８の範囲の数である、上記項３８に記載のＬＤＣ組成物。
（項４０）
前記組成物が、
Figure 0007539939000332

［式中、Ａｂは抗体リガンド単位であり、
Ｓは前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、Ｒ７Ｂは、水素または－ＯＨであり、
Ｒ２Ａは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣＨ２ＯＲ２Ｂ －Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２Ｂまたは－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２Ｂであり、Ｒ２Ｂは、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＣ２～Ｃ６アルケニルであり、
下付き文字ｐは１～８の範囲の数である］の構造で表される、上記項１に記載のＬＤＣ組成物。
（項４１）
Ｒ７Ｂが、水素または－ＯＨであり、
Ｒ２Ａが、低級アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２Ｂまたは－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２Ｂであり、Ｒ２Ｂが低級アルキルであり、
下付き文字ｐが１～８の範囲の数である、上記項４０に記載のＬＤＣ組成物。
（項４２）
前記組成物の構造が、
Figure 0007539939000333
［式中、Ａｂは抗体リガンド単位であり、
Ｓは前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、
下付き文字ｐは１～８の範囲の数であり、
下付き文字ｍは４である］の構造で表される、上記項３８に記載のＬＤＣ組成物。
（項４３）
前記組成物の構造が、
Figure 0007539939000334

Figure 0007539939000335

［式中、Ａｂは抗体リガンド単位であり、
Ｓは前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、
下付き文字ｐは１～８の範囲の数であり、
下付き文字ｍは４である］の構造で表される、上記項４０に記載のＬＤＣ組成物。
（項４４）
前記組成物の各リガンド薬物コンジュゲート化合物が、
Figure 0007539939000336

［式中、Ａｂは抗体リガンド単位であり、
Ｓは前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、
Ａｂ－Ｓ－部分は、カルボン酸に対する炭素αまたはβに結合しており、
Ｒ３４はイソプロピルであり、Ｒ３５は－ＣＨ３または－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２であり、
Ｒ７Ｂは水素または－ＯＨであり、
Ｒ２Ａは低級アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２Ｂまたは－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２Ｂであり、Ｒ２Ｂは低級アルキルであり、
下付き文字ｐ’は１から８の範囲の整数である］の構造で表される、上記項１に記載のＬＤＣ組成物。
（項４５）
前記組成物の各リガンド薬物コンジュゲート化合物が、
Figure 0007539939000337

［式中、Ａｂは抗体リガンド単位であり、
Ｓは前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、
Ａｂ－Ｓ－部分は、Ｍ３カルボン酸に対する炭素αまたはβに結合しており、
Ｒ７Ｂは、水素または－ＯＨであり、
Ｒ２Ａは、低級アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２Ｂまたは－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２Ｂであり、Ｒ２Ｂは低級アルキルであり、
下付き文字ｐ’は１～８の範囲の整数である］の構造で表される、上記項１に記載のＬＤＣ組成物。
（項４６）
前記組成物の各リガンド薬物コンジュゲート化合物が、
Figure 0007539939000338

［式中、Ａｂは、抗体リガンド単位であり、
Ｓは前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、
Ａｂ－Ｓ－部分は、Ｍ３カルボン酸に対する炭素αまたはβに結合しており、
下付き文字ｐ’は１～８の範囲の整数であり、
下付き文字ｍは４である］の構造で表される、上記項４４に記載のＬＤＣ組成物。
（項４７）
前記組成物の各リガンド薬物コンジュゲート化合物が、
Figure 0007539939000339

［式中、Ａｂは抗体リガンド単位であり、
Ｓは前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、
Ａｂ－Ｓ－部分は、Ｍ３カルボン酸に対する炭素αまたはβに結合しており、
下付き文字ｐ’は１～８の範囲の整数であり、
下付き文字ｍは４である］の構造で表される、上記項４５に記載のＬＤＣ組成物。
（項４８）
Ａが、－ＣＨ２（ＣＨ２）４（Ｃ＝Ｏ）－または－ＣＨ２（ＣＨ２）４（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）－である、上記項３７から４０、４３および４４のいずれか一項に記載のＬＤＣ組成物。
（項４９）
Ｒ２Ａが、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、メチル、エチルまたはプロピルである、上記項３８から４８のいずれか一項に記載のＬＤＣ組成物。
（項５０）
－Ｄ＋が、４級化アウリスタチン薬物単位または４級化ドラスタチン薬物単位である、上記項１に記載のＬＤＣ組成物。
（項５１）
前記４級化ドラスタチン薬物単位が、４級化ドラスタチン１０または４級化ドラスタチン１５である、上記項５１に記載のＬＤＣ組成物。
（項５２）
前記４級化アウリスタチン薬物単位－Ｄ＋が、ＤＥ’またはＤＦ’：
Figure 0007539939000340

［式中、Ｒ１０およびＲ１１は、独立してＣ１～Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、アリール、－Ｘ１－アリール、－Ｘ１－（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、Ｃ３～Ｃ８複素環または－Ｘ１－（Ｃ３～Ｃ８複素環）であり、
Ｒ１３は、水素、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、アリール、－Ｘ１－アリール、－Ｘ１－（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、Ｃ３～Ｃ８複素環および－Ｘ１－（Ｃ３～Ｃ８複素環）であり、
Ｒ１４は、水素もしくはメチルであるか、
またはＲ１３およびＲ１４は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルを構成し、
Ｒ１５は、水素またはＣ１～Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１６は、水素、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、アリール、－Ｘ１－アリール、－Ｘ１－（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、Ｃ３～Ｃ８複素環および－Ｘ１－（Ｃ３～Ｃ８複素環）であり、
Ｒ１７は、独立して、水素、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルおよびＯ－（Ｃ１～Ｃ８アルキル）であり、
Ｒ１８は、独立して、水素またはＣ１～Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１９は、－Ｃ（Ｒ１９Ａ）２－Ｃ（Ｒ１９Ａ）２－アリール、－Ｃ（Ｒ１９Ａ）２－Ｃ（Ｒ１９Ａ）２－（Ｃ３～Ｃ８複素環）または－Ｃ（Ｒ１９Ａ）２－Ｃ（Ｒ１９Ａ）２－（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）であり、Ｒ２１は、アリールまたはＣ３～Ｃ８複素環であり、Ｒ１９Ａは、水素、Ｃ１～Ｃ８アルキルまたは－ＯＨであり、
Ｒ２０は、水素、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、アリール、Ｃ３～Ｃ８複素環、－（Ｒ４７Ｏ）ｍ－Ｒ４８、および－（Ｒ４７Ｏ）ｍ－ＣＨ（Ｒ４９）２であり、
下付き文字ｍは１～１０００の範囲の整数であり、
Ｒ４７はＣ２～Ｃ８アルキルであり、
Ｒ４８は水素またはＣ１～Ｃ８アルキルであり、
Ｒ４９は、独立して、－ＣＯＯＨ、－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（Ｒ５０）２、－（ＣＨ２）ｎ－ＳＯ３Ｈ、または－（ＣＨ２）ｎ－ＳＯ３－Ｃ１～Ｃ８アルキルであり、
Ｒ５０は、独立して、Ｃ１～Ｃ８アルキル、または－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨであり、
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮＲ４６であり、Ｒ４６はＣ１～Ｃ８アルキルであり、
Ｘ１はＣ１～Ｃ１０アルキレンであり、
下付き文字ｎは０～６の範囲の整数であり、
波線は前記組成物構造の残りの部分へのＤ＋の共有結合を示す］の構造を有する、上記項５０に記載のＬＤＣ組成物。
（項５３）
前記組成物が、
Figure 0007539939000341

［式中、Ａｂは抗体リガンド単位であり、
Ｓは前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、
Ｒ３４はイソプロピルであり、Ｒ３５は、－ＣＨ３または－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２であり、
下付き文字ｐは１～８の範囲の数である］の構造で表される、上記項５２に記載のＬＤＣ組成物。
（項５４）
前記組成物の各リガンド薬物コンジュゲート化合物が、
Figure 0007539939000342

［式中、Ａｂは抗体リガンド単位であり、
Ｓは、前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、
Ａｂ－Ｓ－部分は、Ｍ３カルボン酸に対する炭素αまたはβに結合しており、
Ｒ３４はイソプロピルであり、Ｒ３５は－ＣＨ３または－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２であり、
下付き文字ｐ’は１から８の範囲の整数である］の構造で表される、上記項５２に記載のＬＤＣ組成物。
（項５５）
前記組成物が、
Figure 0007539939000343

［式中、Ａｂは抗体リガンド単位であり、
Ｓは前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、
下付き文字ｐは１～８の範囲の数であり、
下付き文字ｍは４である］の構造で表される、上記項５３に記載のＬＤＣ組成物。
（項５６）
前記組成物の各リガンド薬物コンジュゲート化合物が、
Figure 0007539939000344

［式中、Ａｂは抗体リガンド単位であり、
Ｓは前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、
Ａｂ－Ｓ－部分はＭ３カルボン酸に対する炭素αまたはβに結合しており、
下付き文字ｐ’は１から８の範囲の整数であり、
下付き文字ｍは４である］の構造で表される、上記項５３に記載のＬＤＣ組成物。
（項５７）
前記組成物の構造が、
Figure 0007539939000345

［式中、Ａｂは抗体リガンド単位であり、
Ｓは前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、
下付き文字ｐは１～８の範囲の数である］の構造で表される、上記項５２に記載のＬＤＣ組成物。
（項５８）
前記組成物の各リガンド薬物コンジュゲート化合物が、
Figure 0007539939000346

［式中、Ａｂは抗体リガンド単位であり、
Ｓは前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、
Ａｂ－Ｓ－部分はＭ３カルボン酸に対する炭素αまたはβに結合しており、
下付き文字ｐ’は１から８の範囲の整数である］の構造で表される、上記項５２に記載のＬＤＣ組成物。
（項５９）
前記式１の組成物の構造が、
Figure 0007539939000347
Figure 0007539939000348

［式中、Ａｂは抗体リガンド単位であり、
Ｓは前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、
下付き文字ｐは１～８の範囲の数である］の構造で表される、上記項５７に記載のＬＤＣ組成物。
（項６０）
前記組成物の各リガンド薬物コンジュゲート化合物が、
Figure 0007539939000349
Figure 0007539939000350

［式中、Ａｂは抗体リガンド単位であり、
Ｓは前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、
Ａｂ－Ｓ－部分はＭ３カルボン酸に対する炭素αまたはβに結合しており、
下付き文字ｐ’は１から８の範囲の整数である］の構造で表される、上記項５８に記載のＬＤＣ組成物。
（項６１）
－Ｄ＋が４級化フェナジンダイマーである、上記項１に記載のＬＤＣ組成物。
（項６２）
前記４級化フェナジンダイマー－Ｄ＋が、ＤＩ’：
Figure 0007539939000351

［式中、環Ａおよび環Ｂは、環Ａ上で１、２もしくは３つのＲＡ置換基で任意選択で置換されている、および／または環Ｂ上で１、２もしくは３つのＲＢ置換基で任意選択で置換されている、独立して選択されるアリールまたはヘテロアリールであり、これらはフェナジン環系に縮合しており、一方のフェナジン環系は、１、２または３つの、独立して選択されるＲＣ置換基で任意選択で置換されており、他方のフェナジン環は１、２または３つの、独立して選択されるＲＤ置換基で任意選択で置換されており、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤは、存在する場合、独立して、ハロゲン、任意選択で置換されているアルキルまたはＯ連結置換基であり、
Ｒ９ＡおよびＲ９Ｂは、独立して選択される、任意選択の置換アルキルであるか、または
それらが結合している窒素原子およびこれらの窒素の間にある炭素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環系を構成し、ｎ、ｓおよびｏは、独立して、２～４の範囲の整数であり、
Ｎ＋への波線は、前記組成物構造の残りの部分へのＤ＋の共有結合を示す］の構造を有する、上記項６１に記載のＬＤＣ組成物。
（項６３）
４級化フェナジンダイマー－Ｄ＋が、
Figure 0007539939000352

［式中、ＲＡおよびＲＢは存在し、低級アルキルである］の構造を有する、上記項６２に記載のＬＤＣ組成物。
（項６４）
前記式１の組成物、または前記組成物の各ＬＤＣ化合物の構造がそれぞれ、
Figure 0007539939000353

［式中、
Ａｂは抗体リガンド単位であり、
Ｓは前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、
Ａｂ－Ｓ－部分はＭ３カルボン酸に対する炭素αまたはβに結合しており、
下付き文字ｐは１～２４の範囲の数であり、
下付き文字ｐ’は１～２４の整数である］の構造で表される、上記項６２に記載のＬＤＣ組成物。
（項６５）
－Ｄ＋が、イソキノリン部分構造を有する４級化ＭＤＲ阻害剤である、上記項１に記載のＬＤＣ組成物。
（項６６）
前記組成物の構造または前記組成物の各リガンド薬物コンジュゲート化合物の構造がそれぞれ、
Figure 0007539939000354

［式中、
Ａｂは抗体リガンド単位であり、
Ｓは前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、
Ａｂ－Ｓ－部分はＭ３カルボン酸に対する炭素αまたはβに結合しており、
下付き文字ｐは１～２４の範囲の数であり、
下付き文字ｐ’は１～２４の範囲の整数である］の構造で表される、上記項６５に記載の
ＬＤＣ組成物。
（項６７）
式Ｉ：
Figure 0007539939000355

［式中
Ｌ’ｂはリガンド共有結合部分前駆体であり、
Ｑ１はＡａ－Ｗｗであり、Ａは、下付き文字ａが、Ａが不在の場合０であるか、またはＡが存在する場合１であるような任意選択のストレッチャー単位であり、２、３または４つのサブユニットで任意選択で構成され、
Ｑ２はＷ’ｗ’－Ｅ－であり、Ｑ２は、存在する場合、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２またはＺ３に結合しており、
ＷｗおよびＷ’ ｗ’は切断可能単位であり、
Ｑ１のＷｗは、血清プロテアーゼと比較して、細胞内もしくは調節性プロテアーゼにより、またはジスルフィド交換を介してグルタチオンにより選択的切断が可能であり、あるいは血清の生理学的ｐＨと比較して、リソソーム内に存在するより低いｐＨ（すなわち、より酸性である）条件下で、加水分解にさらに反応性があり、
Ｑ２のＷ’－Ｅは、細胞内に位置するグリコシダーゼにより切断可能なグリコシド結合を提供し、
下付き文字ｗは０または１であり、したがってＷは、ｗが０の場合不在であるか、またはＷは、ｗが１の場合存在し、下付き文字ｗ’は０または１であり、Ｗ’－Ｅは、ｗ’が０の場合不在であるか、またはＷ’－Ｅは、ｗ’が１の場合存在し、ｗ＋ｗ’は１であり（すなわち、Ｗ、Ｗ’のうちの１つのみが存在する）、
Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は＝Ｎ－または＝Ｃ（Ｒ２４）－であり、Ｒ２４は水素またはアルキル、アルケニルもしくはアルキニル（任意選択で置換されている）、またはハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮもしくは他の電子求引基、電子供与基、－Ｑ２、または－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－Ｄ＋であり、ｗが１の場合、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３のうちの少なくとも１つは、＝Ｃ（Ｒ２４）－であり、ｗ’が１の場合、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３のうちの少なくとも２つは、＝Ｃ（Ｒ２４）－であり、
ただし、ｗが１の場合、Ｑ２は不在であり、１つのみのＲ２４が－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－Ｄ＋であり、したがって－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－Ｄ＋は、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３のうちの１つに、その可変基が＝Ｃ（Ｒ２４）－の場合に結合しており、Ｑ１－Ｊ－および－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－Ｄ＋置換基は互いにオルトまたはパラにあるものとし、
ただし、ｗ’が１の場合、１つのみのＲ２４が、－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－Ｄ＋であり、したがって－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－Ｄ＋は、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３のうちの１つに、その可変基が＝Ｃ（Ｒ２４）－の場合に結合しており、１つのみの他のＲ２４がＱ２であり、したがってＱ２は、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３のうちの別の１つに、その可変基が＝Ｃ（Ｒ２４）－の場合に結合しており、前記Ｑ２および－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－Ｄ＋置換基は、互いにオルトまたはパラにあるものとし、
Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、アルキル、アルケニルもしくはアルキニル（任意選
択で置換されている）、またはアリールもしくはヘテロアリール（任意選択で置換されている）であり、
Ｒ’は水素であるかまたはハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮもしくは他の電子求引基であるか、または電子供与基であり、
ＥおよびＪは、独立して、－Ｏ－、－Ｓ－または－Ｎ（Ｒ３３）－であり、Ｒ３３は、水素または任意選択で置換されているアルキルであり、
Ｄ＋は４級化第３級アミン含有薬物の構造を表し、
下付き文字ｐは１～２４の範囲の数である］の構造を有する、薬物－リンカー化合物であって、
前記プロテアーゼ切断、ジスルフィド交換、酸加水分解またはグリコシダーゼ切断が、前記薬物－リンカー化合物、またはリガンド薬物コンジュゲート化合物またはそれから由来するＮ－アセチル－システインコンジュゲートからの遊離第３級アミン含有薬物（Ｄ）の排出をもたらす、薬物－リンカー化合物。
（項６８）
前記化合物が、式ＩＩＡまたは式ＩＩＢ：
Figure 0007539939000356

の構造を有する、上記項６７に記載の薬物リンカー化合物。
（項６９）
前記化合物が、式ＩＩＩＡまたは式ＩＩＩＢ：
Figure 0007539939000357

の構造を有する、上記項６７に記載の薬物リンカー化合物。
（項７０）
前記化合物が、式ＩＩＩＣまたは式ＩＩＩＤ：
Figure 0007539939000358

の構造を有する、上記項１に記載の薬物リンカー化合物。
（項７１）
前記化合物が、式ＩＩＩＥまたは式ＩＩＩＣ：
Figure 0007539939000359

の構造を有する、上記項１に記載の薬物リンカー化合物。
（項７２）
Ｌｂ’－が、
Figure 0007539939000360

Figure 0007539939000361

［式中、Ｒは、水素またはＣ１～Ｃ６の任意選択で置換されているアルキルであり、
Ｒ’は水素もしくはハロゲンであるか、またはＲおよびＲ’は、独立して選択されるハロゲンであり、
Ｔは、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－Ｏ－メシルもしくは－Ｏ－トシルまたは他のスルホン酸エステル脱離基であり、
Ｕは、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－Ｏ－Ｎ－スクシンイミド、－Ｏ－（４－ニトロフェニル）、－Ｏ－ペンタフルオロフェニル、－Ｏ－テトラフルオロフェニルまたは－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ５７であり、
Ｘ２は、Ｃ１～１０アルキレン、Ｃ３～Ｃ８炭素環、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－アリーレン－、Ｃ１～Ｃ１０アルキレン－アリーレン、－アリーレン－Ｃ１～Ｃ１０アルキレン、－Ｃ１～Ｃ１０アルキレン－（Ｃ３～Ｃ６炭素環）－、－（Ｃ３～Ｃ８炭素環）－Ｃ１～Ｃ１０アルキレン－、Ｃ３～Ｃ８複素環、－Ｃ１～Ｃ１０アルキレン－（Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロ）－、－Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロ）－Ｃ１～Ｃ１０アルキレン、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｕ、または－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｕ－ＣＨ２－であり、下付き文字ｕは、１～１０の範囲の整数であり、Ｒ５７はＣ１～Ｃ６アルキルまたはアリールである］からなる群から選択される構造を有する、上記項１から５のいずれか一項に記載の薬物－リンカー化合物。
（項７３）
下付き文字ａが１であり、したがってＱ１の中のＡは式ＩのＬ’ｂに結合しており、Ｌｂ’－Ａが一般式Ｍ１－Ａ１－ＡＯ－［式中、Ｍ１はマレイミド部分であり、ＡＯはＡの任意選択のサブユニットであり、したがってＡは、ＡＯが存在する場合、２つのサブユニットによるものであるか、またはＡＯが不在の場合、単一の単位である］によるものである、上記項６７に記載の薬物－リンカー化合物。
（項７４）
Ｍ１－Ａ１－ＡＯ－が、式ＶＩＩＩ：
Figure 0007539939000362

［式中、
ＡＯは、Ａの任意選択のサブユニットであり、－［Ｃ（Ｒｂ１）（Ｒｂ１）］ｍ－［ＨＥ］－は、ＡＯが不在の場合、Ａであり、Ａｏが存在する場合、Ａ１であり、したがってＡが－Ａ１－Ａｏ－となり、
ＲおよびＲａ２は、独立して、水素またはメチルであり、
Ｒａ１は、水素、メチル、エチルまたは塩基性単位（ＢＵ）であり、
ＨＥは任意選択の加水分解促進剤（ＨＥ）単位であり、
ｍは０～６の範囲の整数であり、
各Ｒｂ１は、独立して、水素、任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換されているアリールもしくは任意選択で置換されているヘテロアリールであるか、あるいは２つのＲｂ１は、それらが結合している炭素（複数可）と一緒になって、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルを構成するか、あるいは一方のＲｂ１およびＨＥは、それらが結合している炭素と一緒になって、５員もしくは６員のシクロアルキルまたは５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを構成し、他方のＲｂ１は、水素、任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換されているアリールまたは任意選択で置換されているヘテロアリールであり、
ＢＵは、－［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ１）］－［Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２）］ｎ－Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、またはその酸付加塩の構造を有し、
下付き文字ｎは、０、１、２または３であり、
各Ｒ１は、独立して、水素もしくは低級アルキルであるか、または２つのＲ１は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルを構成し、各Ｒ２は、独立して、水素、任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換されているアリールもしくは任意選択で置換されているヘテロアリールであるか、または２つのＲ２は、それらが結合している炭素（複数可）および間にある任意の炭素と一緒になって、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルを規定するか、または１つのＲ１および１つのＲ２は、それらが結合している炭素および間にある任意の炭素と一緒になって、５員もしくは６員のシクロアルキルを構成し、残りのＲ１およびＲ２は定義されている通りであり、
Ｒ２２およびＲ２３は、独立して、水素もしくは任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであるか、またはそれらが結合している窒素と一緒になって、５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを構成し、
波線は、前記式ＶＩＩＩ構造の残りの部分へのＡ（またはＡＯ）の共有結合を示す］の構造を有する、上記項７３に記載の薬物－リンカー化合物。
（項７５）
式ＩのＭ１－Ａ１－ＡＯ－が、
Figure 0007539939000363

またはその酸付加塩
［式中、Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれ水素であるか、またはＲ２２、Ｒ２３の一方が水素であり、他方が酸に不安定なカルバメート保護基であり、下付き文字ｍは、０～４の範囲の整数である］の構造を有する、上記項７３に記載の薬物－リンカー化合物。
（項７６）
式ＩのＭ１－Ａ１－ＡＯ－が、
Figure 0007539939000364

またはその酸付加塩
［式中、下付き文字ｍは０または４であり、Ｒ２２およびＲ２３はそれぞれ水素であるか、またはＲ２２、Ｒ２３の一方は水素であり、他方は－Ｃ（Ｏ）Ｏｔ－Ｂｕである］の構造を有する、上記項７５に記載の薬物－リンカー化合物。
（項７７）
Ｑ１のＷが、血清プロテアーゼと比較して、細胞内プロテアーゼまたは調節性プロテアーゼにより選択的に切断可能であるＪへのペプチド結合を有するペプチド部分で構成されるかまたは前記ペプチド部分からなり、Ｗに対する前記調節性プロテアーゼの作用が、前記薬物－リンカー化合物もしくはリガンド薬物コンジュゲート化合物またはそれから由来するＮ－アセチル－システインコンジュゲートからの遊離第３級アミン含有薬物（Ｄ）の放出を引き起こす、上記項６７に記載の薬物－リンカー化合物。
（項７８）
Ｑ２のＷ’が、グリコシド結合した炭水化物であり、Ｑ２のグリコシド結合Ｗ’－Ｅが、細胞内に位置するグリコシダーゼに対する切断部位を提供し、Ｗ’－Ｅに対する前記グリコシダーゼの作用が、前記薬物－リンカー化合物もしくはリガンド薬物コンジュゲート化合物またはそれから由来するＮ－アセチル－システインコンジュゲートからの第３級アミン含有薬物（Ｄ）の放出を引き起こす、上記項６７に記載の薬物－リンカー化合物。
（項７９）
Ｗのペプチド部分が、式ＶＩ：
Figure 0007539939000365

［式中、Ｒ３４は、ベンジル、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３であるか、または
Figure 0007539939000366

の構造を有し、Ｒ３５は、メチル、－（ＣＨ２）４－ＮＨ２、－（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、－（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、または－（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈであり、
ジペプチドのＣ末端への波線の結合は、式ＩＩＡまたはＩＩＢのアリーレン部分のＪへの共有結合を示し、前記ジペプチドのＮ末端への波線の結合は、何らかのＷの残りが存在する場合には、前記Ｗの残りへの共有結合、または下付き文字ａが１の場合には、Ａ、またはそのサブユニットへの共有結合、またはａが０の場合には、Ｌｂへの共有結合を示し、前記ジペプチドのＪへの結合は細胞内プロテアーゼまたは調節性プロテアーゼにより切断可能である］の構造を有するジペプチド部分で構成されるかまたはこのジペプチド部分からなる、上記項７７に記載の薬物－リンカー化合物。
（項８０）
Ｑ２の中のＷ’が、Ｅにグリコシド結合している炭水化物部分であり、前記グリコシド結合が細胞内グリコシダーゼにより切断可能であり、Ｗ’－Ｅが、式ＶＩＩ：
Figure 0007539939000367

［式中、波線は、Ｅが、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２、またはＺ３のうちの１つに、その可変基が＝Ｃ（Ｒ２４）の場合に結合していることを表し、Ｅは－Ｏ－、－Ｓ－、または－Ｎ（Ｒ３３）－であり、Ｒ３３は水素またはメチルであり、
Ｒ４５は－ＣＨ２ＯＨまたは－ＣＯ２Ｈである］の構造を有する、上記項７９に記載の薬物－リンカー化合物。
（項８１）
前記化合物が、式ＩＸ：
Figure 0007539939000368
［式中、Ｒ’は水素または電子供与基であり、
Ｒ８は水素であり、
Ｒ９は、水素、任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されているフェニルであり、
Ｒ３４は、メチル、イソプロピルまたは－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３であり、
Ｒ３５は、メチル、－（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２または－（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈであり、
Ｊは－Ｎ（Ｒ３３）－であり、Ｒ３３は水素またはメチルであり、
ＶおよびＺ１は、独立して、＝ＣＨ－または＝Ｎ－である］の構造を有する、上記項７９に記載の薬物－リンカー化合物。
（項８２）
前記化合物が、式Ｘ：
Figure 0007539939000369

［式中、
アスタリスク（＊）は、示された炭素において、キラリティーまたはその不在を指定し、ＡＯは、Ａの任意選択のサブユニットであり、－［Ｃ（Ｒｂ１）（Ｒｂ１）］ｍ－［ＨＥ］－は、Ａｏが不在の場合、Ａであり、Ａｏが存在し、したがってＡがＡ１－Ａｏとなる場合、Ａ１であり、
Ｒは－Ｈであり、
Ｒａ１は、－Ｈまたは塩基性単位（ＢＵ）であり、ＢＵは、－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、またはその酸付加塩の構造を有し、Ｒ２２およびＲ２３は、独立して、水素、メチルもしくはエチルであるか、またはこれらの両方が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを構成し、
Ｒａ２は水素であり、
下付き文字ｍは０～４の範囲の整数であり、
各Ｒｂ１は、独立して、水素または任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであり、
ＨＥは、不在または－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
Ｒ３４は、メチル、イソプロピルまたは－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３であり、
Ｒ３５は、－（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２または－（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈであり、Ｊは－ＮＨ－であり、
Ｖ、Ｚ１およびＺ２は＝ＣＨ２－であり、
Ｒ’は、水素または電子供与基であり、
Ｒ８は水素であり、
Ｒ９は水素またはメチルである］の構造を有する、上記項８０に記載の薬物－リンカー化合物。
（項８３）
前記化合物が、式ＸＩ：
Figure 0007539939000370

［式中、
Ａ１およびＡＯはＡの独立して選択されるサブユニットであり、ＡＯはＡの任意選択のサブユニットであり（すなわち、Ａ１は、ＡＯが不在の場合、Ａとなり、ＡＯが存在する場合、Ａは－Ａ１－ＡＯ－である）；
Ｅは－Ｏ－または－ＮＨ－であり、
Ｊは－Ｎ（Ｒ３３）－であり、Ｒ３３は水素またはメチルであり、
ＶおよびＺ３は、独立して、＝ＣＨ－または＝Ｎ－であり、
Ｒ’は水素または電子求引基であり、
Ｒ８は水素であり、
Ｒ９は水素、任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキルまたは任意選択で置換されているフェニルであり、
Ｒ４５は－ＣＯ２Ｈまたは－ＣＨ２ＯＨである］の構造を有する、上記項７９に記載の薬物－リンカー化合物。
（項８４）
前記化合物が、式ＸＩＩ：
Figure 0007539939000371

［式中、
アスタリスク（＊）は、示された炭素において、キラリティーまたはその不在を指定し、Ａ１およびＡＯは、Ａの独立して選択されるサブユニットであり、ＡｏはＡの任意選択のサブユニットであり、－［Ｃ（Ｒｂ１）（Ｒｂ１）］ｍ－［ＨＥ］－は、Ａｏが不在の場合、Ａであり、Ａｏが存在し、したがってＡがＡ１－Ａｏとなる場合、Ａ１であり、ＡＯは、存在する場合、アミン含有酸のＣ末端カルボニルを介してＪに結合している前記アミン含有酸に、構造において対応し、
Ｒは水素であり、
Ｒ’は、水素または電子求引基であり、
Ｒａ１は、水素または塩基性単位（ＢＵ）であり、ＢＵは、－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、またはその酸付加塩の構造を有し、Ｒ２２およびＲ２３は、独立して、水素、メチルもしくはエチルであるか、またはこれらの両方が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを構成し、
Ｒａ２は水素であり、
下付き文字ｍは１～５の範囲の整数であり、
各Ｒｂ１は、独立して、水素または任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであり、
ＨＥは不在または－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
Ｒ４５は－ＣＯ２Ｈまたは－ＣＨ２ＯＨであり、
Ｅは－Ｏ－であり、
Ｊは－ＮＨ－であり、
ＶおよびＺ３は＝ＣＨ２－であり、
Ｒ８は水素であり、
Ｒ９は水素またはメチルである］の構造を有する、上記項８３に記載の薬物－リンカー化合物。
（項８５）
存在する場合、ＡＯが、式ＸＩＩＩまたは式ＸＩＶ：
Figure 0007539939000372

［式中、いずれかの構造のカルボニル部分への波線は、ＡＯのＷへの結合点を表し、いずれかの構造のアミノ部分への波線は、ＡｏのＡ１への結合点を表し、
ＫおよびＬは、独立して、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳであるが、ただし、ＫまたはＬがＯまたはＳの場合、Ｋに対するＲ４１およびＲ４２またはＬに対するＲ４３およびＲ４４は不在であり、ＫまたはＬがＮの場合、Ｋに対するＲ４１、Ｒ４２のうちの１つまたはＬに対するＲ４３、Ｒ４４のうちの１つは不在であるものとし、ただし、２つの隣接するＬがＮ、Ｏ、またはＳとして独立して選択されないものとし、
下付き文字ｑは、０～１２の範囲の整数であり、下付き文字ｒは１～１２の範囲の整数であり、
Ｇは水素、任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＯＲＧ、－ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＲＧ、－ＮＨ２、または－Ｎ（ＲＧ）（ＲＰＧ）であり、－ＯＲＧ、ＣＯ２ＲＧにおいて、ＲＧは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、アリールもしくはヘテロアリール（任意選択で置換されている）、またはＲＰＲであり、ＲＰＲは適切な保護基であり、－Ｎ（ＲＧ）（ＲＰＧ）において、独立して選択されるＲＧは、以前定義された通りであるか、または両方のＲＧは、それらが結合している窒素と一緒になって、５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを構成するか、または両方のＲＰＲは一緒になって適切な保護基を形成し、Ｒ３８は水素または任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ３９～Ｒ４４は、独立して、水素、任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、もしくは任意選択で置換されているヘテロアリールであるか、またはＲ３９、Ｒ４０の両方は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルを構成するか、またはＲ４１、Ｒ４２は、ＫがＣの場合、それらが結合しているＫと一緒になって、またはＲ４３、Ｒ４４は、ＬがＣの場合、それらが結合しているＬと一緒になって、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルを構成するか、またはＲ４０とＲ４１、またはＲ４０とＲ４３、またはＲ４１とＲ４３は、それらが結合している炭素またはヘテロ原子ならびにこれらの炭素および／またはヘテロ原子の間にある原子と一緒になって、５員もしくは６員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを構成する］の構造を有するか、あるいは
ＡＯが、アルファ－アミノ、ベータ－アミノまたは別のアミン含有酸に対応する構造を有する、上記項８１に記載の薬物－リンカー化合物。
（項８６）
星印で示された（＊）炭素がキラリティーを有する場合、その示された炭素が、主にＬ－アミノ酸のアルファ炭素と同じ絶対立体配置にある、上記項８４に記載の薬物－リンカー化合物。
（項８７）
－Ｄ＋が、４級化第３級アミン含有チューブリン破壊剤である、上記項６９から８６のいずれか一項に記載の薬物－リンカー化合物。
（項８８）
前記４級化チューブリン破壊剤－Ｄ＋が４級化チューブリシン薬物単位である、上記項８７に記載の薬物－リンカー化合物。
（項８９）
前記４級化チューブリシン薬物単位－Ｄ＋が、式ＤＧ－１ ’または式ＤＨ－１’：
Figure 0007539939000373

［式中、丸は５員の窒素ヘテロアリールを表し、そのヘテロアリールに対する示された必要とされる置換基は互いに１，３－の関係にあり、残りの位置に任意選択の置換を有し、Ｒ２Ａは、水素もしくは任意選択で置換されているアルキルであるか、またはＲ２Ａは、それが結合している酸素原子と共に、－ＯＨ以外のＯ連結置換基を規定し、
Ｒ３は、水素または任意選択で置換されているアルキルであり、
Ｒ４、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５およびＲ６は、任意選択で置換されているアルキル（独立して選択される）であり、
Ｒ７Ａは任意選択で置換されているアリールまたは任意選択で置換されているヘテロアリールであり、
Ｒ８Ａは水素または任意選択で置換されているアルキルであり、
下付き文字ｍは０または１であり、
波線は、ＬＵ’へのＤ＋の共有結合を示す］の構造を有する、上記項８８に記載の薬物－リンカー化合物。
（項９０）
前記４級化チューブリシン薬物単位－Ｄ＋が、
Figure 0007539939000374

［式中、Ｚは任意選択で置換されている低級アルキレンまたは任意選択で置換されている低級アルケニレンであり、
Ｒ７Ｂ置換基の数を示している下付き文字ｑは、１、２または３であり、
各Ｒ７Ｂは、独立して、水素およびＯ連結置換基から選択され、
波線は、前記薬物－リンカー化合物の残りの部分へのＤ＋の共有結合を示す］の構造を有する、上記項８８に記載の薬物－リンカー化合物。
（項９１）
前記４級化チューブリシン薬物単位－Ｄ＋が、
Figure 0007539939000375

［式中、Ｒ２Ａは水素もしくは任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであるか、またはＲ２は、それが結合している酸素原子と共に、－ＯＨ以外のＯ連結置換基を規定し、
Ｒ３は任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５およびＲ６は天然の疎水性アミノ酸の側鎖残基であり、
－Ｎ（Ｒ７）（Ｒ７）は、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）または－ＮＨ－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２であり、１つのみのＣ１～Ｃ６アルキルが、－ＣＯ２Ｈ、もしくはそのエステルで、または任意選択で置換されているフェニルで任意選択で置換されており、
波線は、前記薬物－リンカー化合物の残りの部分へのＤ＋の共有結合を示す］の構造を有する、上記項８９に記載の薬物－リンカー化合物。
（項９２）
－Ｎ（Ｒ７）（Ｒ７）が、－ＮＨ（ＣＨ３）、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、および－ＮＨＣＨ２－ＣＯ２Ｈ、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈおよび－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈからなる群から選択される、上記項９１に記載の薬物－リンカー化合物。
（項９３）
前記４級化チューブリシン薬物単位－Ｄ＋が、
Figure 0007539939000376

の構造を有する、上記項９０に記載の薬物－リンカー化合物。
（項９４）
Ｏ連結置換基－ＯＲ２Ａが、－ＯＨ以外である（すなわち、Ｒ２Ａは水素ではない）、上記項８９から９３のいずれか一項に記載の薬物－リンカー化合物。
（項９５）
前記４級化チューブリシン薬物単位－Ｄ＋が、
Figure 0007539939000377

［式中、Ｒ４Ａはメチルであり、
Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、－ＣＨ２－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３Ａ、－ＣＨ２ＣＨ（Ｒ３Ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ａまたは－ＣＨ（Ｒ３Ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３Ａであり、Ｒ３ＡはＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ３ＢはＨまたはＣ１～Ｃ６アルキル（Ｒ３Ａから独立して選択される）であり、
－ＯＲ２Ａは、－ＯＲ２Ｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２Ｂもしくは－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｂ）（Ｒ２Ｃ）からなる群から選択されるＯ連結置換基であり、Ｒ２ＢおよびＲ２Ｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキルおよびＣ２～Ｃ６アルケニルからなる群から選択され、
Ｒ７Ｂは、水素または－ＯＨである］の構造を有する、上記項９３に記載の薬物－リンカー化合物。
（項９６）
前記４級化チューブリシン薬物単位－Ｄ＋が、
Figure 0007539939000378

［式中、Ｒ２ＡおよびＲ３は、独立して、メチル、エチル、プロピルおよびイソ－プロピルからなる群から選択され、
Ｒ２Ｂは、メチル、エチル、プロピルおよびイソ－プロピルであるか、または－ＯＲ２Ａは以前定義された通りであり、
Ｒ３は、メチル、エチルまたはプロピルであり、
Ｒ７Ｂは、水素または－ＯＨである］の構造を有する、上記項９５に記載の薬物－リンカー化合物。
（項９７）
前記４級化チューブリシン薬物単位－Ｄ＋が、
Figure 0007539939000379
［式中、Ｒ２Ｂは、メチル、エチル、プロピル、イソ－プロピル、３－メチル－プロパ－１－イル、３，３－ジメチル－プロパ－１－イル、またはビニルであり、
Ｒ３は、メチル、エチルまたはプロピルであり、
Ｒ７Ｂは、水素または－ＯＨである］の構造を有する、上記項９５に記載の薬物－リンカー化合物。
（項９８）
Ｒ２Ｂが－ＣＨ３であり、Ｒ３が－ＣＨ３であり、Ｒ７ＢがＨまたは－ＯＨである、上記項９７に記載の薬物－リンカー化合物。
（項９９）
Ｒ２Ａが－ＣＨ２ＣＨ３である、上記項８９から９６のいずれか一項に記載の薬物－リンカー化合物。
（項１００）
Ｒ２Ｂが－ＣＨ３であり、Ｒ３が－ＣＨ３であり、Ｒ７ＢがＨまたは－ＯＨである、上記項９６または９７に記載の薬物－リンカー化合物。
（項１０１）
前記化合物が、
Figure 0007539939000380

［式中、
Ｒ３４はイソプロピルであり、Ｒ３５は、－ＣＨ３、イソプロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２または－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈであり、
Ｒ７Ｂは、水素または－ＯＨであり、
Ｒ２Ａは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣＨ２ＯＲ２Ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２Ｂまたは－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２Ｂであり、Ｒ２Ｂは水素、またはＣ１～Ｃ６アルキルである］の構造を有する、上記項６７に記載の薬物－リンカー化合物。
（項１０２）
Ｒ３４がイソプロピルであり、Ｒ３５が、－ＣＨ３、または－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２であり、
Ｒ７Ｂが、水素または－ＯＨであり、
Ｒ２Ａが、低級アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２Ｂまたは－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２Ｂであり、Ｒ２Ｂが低級アルキルである、上記項１０１に記載の薬物－リンカー化合物。
（項１０３）
前記化合物が、
Figure 0007539939000381

［式中、
Ｒ７Ｂは、水素または－ＯＨであり、
Ｒ２Ａは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣＨ２ＯＲ２Ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２Ｂまたは－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２Ｂであり、Ｒ２Ｂは、水素、またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４５は、－ＣＯ２Ｈまたは－ＣＨ２ＯＨである］の構造を有する、上記項６７に記載の薬物－リンカー化合物。
（項１０４）
Ｒ３４がイソプロピルであり、Ｒ３５が、－ＣＨ３、または－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２であり、
Ｒ７Ｂが、水素または－ＯＨであり、
Ｒ２Ａが、低級アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２Ｂまたは－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２Ｂであり、Ｒ２Ｂが低級アルキルである、上記項１０３に記載の薬物－リンカー化合物。
（項１０５）
前記化合物が、
Figure 0007539939000382

の構造を有する、上記項１０３または１０４に記載の薬物－リンカー化合物。
（項１０６）
Ａまたは－Ａ１－ＡＯ－が、－ＣＨ２（ＣＨ２）４（Ｃ＝Ｏ）－または－ＣＨ２（ＣＨ２）４（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）－である、上記項８１、８２および１０１から１０４のいずれか一項に記載の薬物－リンカー化合物。
（項１０７）
Ｒ２Ａが、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、メチル、エチルまたはプロピルである、上記項８９から９５のいずれか一項に記載の薬物－リンカー化合物。
（項１０８）
前記４級化チューブリン破壊剤－Ｄ＋が４級化アウリスタチンまたはドラスタチン薬物単位である、上記項８７に記載の薬物－リンカー化合物。
（項１０９）
前記４級化チューブリン破壊剤－Ｄ＋が、４級化ドラスタチン１０またはドラスタチン１５である、上記項１０８に記載の薬物－リンカー化合物。
（項１１０）
前記４級化アウリスタチン薬物単位－Ｄ＋が、ＤＥ’またはＤＦ’：
Figure 0007539939000383

［式中、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｃ１～Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、アリール、－Ｘ１－アリール、－Ｘ１－（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、Ｃ３～Ｃ８複素環または－Ｘ１－（Ｃ３～Ｃ８複素環）であり、
Ｒ１３は、水素、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、アリール、－Ｘ１－アリール、－Ｘ１－（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、Ｃ３～Ｃ８複素環および－Ｘ１－（Ｃ３～Ｃ８複素環）であり、
Ｒ１４は、水素もしくはメチルであるか、
またはＲ１３およびＲ１４は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルを構成し、
Ｒ１５は、水素またはＣ１～Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１６は、水素、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、アリール、－Ｘ１－アリール、－Ｘ１－（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、Ｃ３～Ｃ８複素環および－Ｘ１－（Ｃ３～Ｃ８複素環）であり、
Ｒ１７は、独立して、水素、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルおよびＯ－（Ｃ１～Ｃ８アルキル）であり、
Ｒ１８は、水素またはＣ１～Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１９は、－Ｃ（Ｒ１９Ａ）２－Ｃ（Ｒ１９Ａ）２－アリール、－Ｃ（Ｒ１９Ａ）２－Ｃ（Ｒ１９Ａ）２－（Ｃ３～Ｃ８複素環）または－Ｃ（Ｒ１９Ａ）２－Ｃ（Ｒ１９Ａ）２－（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）であり、Ｒ２１はアリールまたはＣ３～Ｃ８複素環であり、Ｒ１９Ａは、水素、Ｃ１～Ｃ８アルキルまたは－ＯＨであり、
Ｒ２０は、水素、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、アリール、Ｃ３～Ｃ８複素環、－（Ｒ４７Ｏ）ｍ－Ｒ４８、および－（Ｒ４７Ｏ）ｍ－ＣＨ（Ｒ４９）２であり、
下付き文字ｍは１～１０００の範囲の整数であり、
Ｒ４７はＣ２～Ｃ８アルキルであり、
Ｒ４８は水素またはＣ１～Ｃ８アルキルであり、
Ｒ４９は、独立して、－ＣＯＯＨ、－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（Ｒ５０）２、－（ＣＨ２）ｎ－ＳＯ３Ｈ、または－（ＣＨ２）ｎ－ＳＯ３－Ｃ１～Ｃ８アルキルであり、
Ｒ５０は、独立して、Ｃ１～Ｃ８アルキル、または－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨであり、
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮＲ４６であり、Ｒ４６はＣ１～Ｃ８アルキルであり、
Ｘ１はＣ１～Ｃ１０アルキレンであり、
下付き文字ｎは０～６の範囲の整数であり、
波線は前記薬物－リンカー化合物の残りの部分へのＤ＋の共有結合を示す］の構造を有する、上記項１０８に記載の薬物－リンカー化合物。
（項１１１）
前記化合物が、
Figure 0007539939000384

［式中、
Ｒ３４はイソプロピルであり、Ｒ３５は－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨまたは－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２である］の構造を有する、上記項１１０に記載の薬物－リンカー化合物。
（項１１２）
前記化合物が、
Figure 0007539939000385

［式中、下付き文字ｍは４である］の構造を有する、上記項１１１に記載の薬物－リンカー化合物。
（項１１３）
前記化合物が、
Figure 0007539939000386

［式中、Ｒ４５は、－ＣＯ２ＨまたはＣＨ２ＯＨである］の構造を有する、上記項１１０に記載の薬物－リンカー化合物。
（項１１４）
前記化合物が、
Figure 0007539939000387
Figure 0007539939000388
 ［式中、Ｒ４５は－ＣＯ２Ｈまたは－ＣＨ２ＯＨであり、下付き文字ｍは４である］の構造を有する、上記項１１３に記載の薬物－リンカー化合物。

Claims (60)

  1. リガンド薬物コンジュゲート（ＬＤＣ）化合物を含む、自己免疫疾患の処置における使用のための組成物であって、ここで、前記ＬＤＣ化合物は、式１：
    Figure 0007539939000389
     ［式中、
    「リガンド」は標的化部分由来のリガンド単位（Ｌ）であり、Ｌは標的部分に選択的に結合し、そしてＬは抗体またはそのフラグメントであり、それによって抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を規定し、ここで、前記標的部分は、前記ＡＤＣに選択的に結合することができる抗原であり、そしてここで、前記抗原は、正常細胞と比較して異常細胞によって優先的に提示される、細胞外でアクセス可能な細胞表面タンパク質、糖タンパク質、または炭水化物であり、ここで、前記異常細胞および正常細胞は、哺乳動物における細胞であり、ここで、前記異常細胞は、過剰刺激された免疫細胞であり、
    Ｌｂは第１次リンカーであり、
    Ｑ１はＡａ－Ｗｗであり、Ａは、下付き文字ａが、Ａが不在の場合０であるか、またはＡが存在する場合１であるような任意のストレッチャー単位であり、２、３または４つのサブユニットを任意で含み、
    Ｑ２はＷ’ｗ’－Ｅ－であり、Ｑ２は、存在する場合、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２、またはＺ３に結合しており、
    ＷｗおよびＷ’ ｗ’は切断可能単位であり、
    Ｑ１のＷｗは、血清プロテアーゼと比較して、細胞内もしくは調節性プロテアーゼにより、またはジスルフィド交換を介してグルタチオンにより選択的に切断可能であり、あるいは血清の生理学的ｐＨと比較して、リソソーム内に存在する、より酸性である条件下で、加水分解にさらに反応性があり、
    Ｑ２のＷ’ｗ’－Ｅは、細胞内に位置するグリコシダーゼにより選択的に切断可能なグリコシド結合を提供し、
    下付き文字ｗは０または１であり、したがってＷは、ｗが０の場合不在であるか、またはＷは、ｗが１の場合存在し、下付き文字ｗ’は０または１であり、Ｗ’ｗ’－Ｅは、ｗ’が０の場合不在であるか、またはＷ’ｗ’－Ｅは、ｗ’が１の場合存在し、ｗ＋ｗ’は１であり、したがってＷ、Ｗ’のうちの１つのみが存在し、
    Ｖ、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３は＝Ｎ－または＝Ｃ（Ｒ２４）－であり、Ｒ２４は水素、置換されているかもしくは非置換のアルキル、置換されているかもしくは非置換のアルケニル、置換されているかもしくは非置換のアルキニル、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、他の電子求引基、電子供与基、－Ｑ２、または－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－Ｄ＋であり、ｗが１の場合、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３のうちの少なくとも１つは、＝Ｃ（Ｒ２４）－であり、ｗ’が１の場合、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３のうちの少なくとも２つは、＝Ｃ（Ｒ２４）－であり、
    ただし、ｗが１の場合、Ｑ２は不在であり、１つのみのＲ２４が－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－Ｄ＋であり、したがって－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－Ｄ＋は、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３のうちの１つに、その可変基が＝Ｃ（Ｒ２４）－の場合に結合しており、Ｑ１－Ｊ－および－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－Ｄ＋置換基は互いにオルトまたはパラにあるものとし、
    ただし、ｗ’が１の場合、１つのみのＲ２４が－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－Ｄ＋であり、したがって－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－Ｄ＋は、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３のうちの１つに、その可変基が＝Ｃ（Ｒ２４）－の場合に結合しており、１つのみの他のＲ２４がＱ２であり、したがってＱ２は、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３のうちの別の１つに、その可変基が＝Ｃ（Ｒ２４）－の場合に結合しており、Ｑ２および－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－Ｄ＋置換基は、互いにオルトまたはパラにあるものとし、
    Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、置換されているかもしくは非置換のアルキル、置換されているかもしくは非置換のアルケニル、置換されているかもしくは非置換のアルキニル、置換されているかもしくは非置換のアリール、もしくは置換されているかもしくは非置換のヘテロアリールであり、
    Ｒ’は水素、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、他の電子求引基であるか、または電子供与基であり、
    ＥおよびＪは、独立して、－Ｏ－、－Ｓ－、または－Ｎ（Ｒ３３）－であり、Ｒ３３は、水素または置換されているかもしくは非置換のアルキルであり、
    Ｄ＋は薬物単位であり、ここで、前記薬物単位は、自己免疫疾患の処置に有用な４級化第３級アミン含有薬物であり、ここで、前記４級化第３級アミン含有薬物の４級化第３級アミン窒素がコンジュゲーション部位であり、そして
    下付き文字ｐ’は、１～２４の範囲の整数である］またはその薬学的に許容される塩の構造で表され、そして
    前記プロテアーゼ、グルタチオン、酸加水分解、またはグリコシダーゼによる前記選択的切断が、前記リガンド薬物コンジュゲート化合物からの第３級アミン含有薬物（Ｄ）の放出をもたらす、組成物。
  2. 前記化合物の構造が、式２Ａまたは式２Ｂ：
    Figure 0007539939000390
    Figure 0007539939000391
     の構造で表される、請求項１に記載の組成物。
  3. 前記化合物の構造が、式３Ａまたは式３Ｂ：
    Figure 0007539939000392
    Figure 0007539939000393
     の構造で表される、請求項１に記載の組成物。
  4. 前記化合物が、式３Ｃまたは式３Ｄ：
    Figure 0007539939000394
     の構造で表される、請求項１に記載の組成物。
  5. 前記化合物が、式３Ｅまたは式３Ｆ：
    Figure 0007539939000395
     の構造で表される、請求項１に記載の組成物。
  6. Ｑ１のＷが、血清プロテアーゼと比較して、細胞内プロテアーゼまたは調節性プロテアーゼにより選択的に切断可能である、Ｊへのペプチド結合を有するペプチド部分を含み、前記調節性プロテアーゼのＷに対する作用が、前記リガンド薬物コンジュゲート化合物からの第３級アミン含有薬物（Ｄ）の放出を引き起こす、請求項２に記載の組成物。
  7. Ｑ２のＷ’が、炭水化物部分であり、Ｑ２のグリコシド結合Ｗｗ－Ｅ－が、細胞内に位置するグリコシダーゼに対する切断部位を提供し、Ｗｗ－Ｅ－に対する前記グリコシダーゼの作用が、前記リガンド薬物コンジュゲート化合物からの第３級アミン含有薬物（Ｄ）の放出を引き起こす、請求項２から５のいずれか一項に記載の組成物。
  8. Ｗのペプチド部分が、式６：
    Figure 0007539939000396
     ［式中、Ｒ３４は、ベンジル、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３であるか、または
    Figure 0007539939000397
     の構造を有し、Ｒ３５は、メチル、－（ＣＨ２）４－ＮＨ２、－（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、－（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、または－（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈであり、
    前記ジペプチドのＣ末端への波線は、式２Ａまたは２Ｂのアリーレン部分のＪへの共有結合を示し、前記ジペプチドのＮ末端への波線は、何らかのＷの残りが存在する場合には、前記Ｗの残りへの、またはａが１の場合には、Ａもしくはそのサブユニットへの、または下付き文字ａが０の場合には、Ｌｂへの共有結合を示し、前記ジペプチドのＪへの結合は、細胞内プロテアーゼまたは調節性プロテアーゼにより切断可能である］の構造を有するジペプチド部分を含む、請求項６に記載の組成物。
  9. Ｑ２のＷ’が、Ｅにグリコシド結合した炭水化物部分であり、前記グリコシド結合が細胞内に位置するグリコシダーゼにより切断可能であり、Ｗｗ－Ｅ－が、式７：
    Figure 0007539939000398
     ［式中、波線は、Ｅが、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２、またはＺ３のうちの１つに、その可変基が＝Ｃ（Ｒ２４）の場合に結合していることを表し、Ｅは、－Ｏ－、－Ｓ－、または－Ｎ（Ｒ３３）－であり、Ｒ３３は水素またはメチルであり、
    Ｒ４５は－ＣＨ２ＯＨまたは－ＣＯ２Ｈである］の構造を有する、請求項７に記載の組成物。
  10. 下付き文字ａが１であり、
    ＡＯが不在の場合、式１の中の－Ｌｂ－Ａａが－Ｌｂ－Ａであるか、またはＡＯが存在する場合、－Ｌｂ－Ａが－Ｌｂ－Ａ１－ＡＯであり、したがってＡがＡ１－ＡＯとなり、Ａ ｏ はＡの任意のサブユニットであり、
    Ｌｂ－Ａａ－が、式８：
    Figure 0007539939000399
     ［式中、
    －［Ｃ（Ｒｂ１）（Ｒｂ１）］ｍ－［ＨＥ］－部分は、ＡまたはＡ１であり、ここで、Ａが１つのサブユニットからなる場合、－［Ｃ（Ｒｂ１）（Ｒｂ１）］ｍ－［ＨＥ］－は、Ａであり、そしてＡが２つ、３つまたは４つのサブユニットからなる場合、－［Ｃ（Ｒｂ１）（Ｒｂ１）］ｍ－［ＨＥ］－は、Ａ１であり、
    ＲおよびＲａ２は、独立して、水素またはメチルであり、
    Ｒａ１は、水素、メチル、エチルまたは塩基性単位（ＢＵ）であり、
    ＨＥは、存在するか、または不在であり、そして、存在する場合、加水分解促進剤（ＨＥ）単位であり、
    下付き文字ｍは０～６の範囲の整数であり、
    各Ｒｂ１は、独立して、水素、置換されているかもしくは非置換のＣ１～Ｃ６アルキル、置換されているかもしくは非置換のアリール、もしくは置換されているかもしくは非置換のヘテロアリールであるか、あるいは２つのＲｂ１は、それらが結合している炭素（複数可）と一緒になって、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルを構成するか、あるいは一方のＲｂ１およびＨＥは、それらが結合している炭素と一緒になって、５員もしくは６員のシクロアルキルまたは５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを構成し、他方のＲｂ１は、水素、置換されているかもしくは非置換のＣ１～Ｃ６アルキル、置換されているかもしくは非置換のアリール、もしくは置換されているかもしくは非置換のヘテロアリールであり、
    ＢＵは－［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ１）］－［Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２）］ｎ－Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）の構造を有し、
    下付き文字ｎは０、１、２または３であり、
    各Ｒ１は、独立して、水素もしくは低級アルキルであるか、または２つのＲ１は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルを構成し、各Ｒ２は、独立して、水素、置換されているかもしくは非置換のＣ１～Ｃ６アルキル、置換されているかもしくは非置換のアリール、もしくは置換されているかもしくは非置換のヘテロアリールであるか、または２つのＲ２は、それらが結合している炭素（複数可）および間にある任意の炭素と一緒になって、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルを規定するか、または１つのＲ１および１つのＲ２は、それらが結合している炭素および間にある任意の炭素と一緒になって、５員もしくは６員のシクロアルキルを構成し、残りのＲ１およびＲ２は定義されている通りであり、
    Ｒ２２およびＲ２３は、独立して、水素、もしくは置換されているかもしくは非置換のＣ１～Ｃ６アルキルであるか、またはそれらが結合している窒素と一緒になって、５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを構成し、
    Ｌｂのスクシンイミド環への波線は、標的化部分のスルフヒドリル基由来の硫黄の共有結合を示し、他の波線は、前記化合物構造の残りの部分へのＡ（またはＡ１）の共有結合を示す］の構造を有する、
    請求項１に記載の組成物。
  11. 前記化合物の構造が、式９：
    Figure 0007539939000400
     ［式中、Ａｂは抗体リガンド単位であり、
    Ｒ’は、水素または電子供与基であり、
    Ｒ８は水素であり、
    Ｒ９は水素、置換されているかもしくは非置換のＣ１～Ｃ６アルキル、または置換されているかもしくは非置換のフェニルであり、
    Ｒ３４はメチル、イソプロピルまたは－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３であり、
    Ｒ３５はメチル、－（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２または－（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈであり、
    Ｊは－Ｎ（Ｒ３３）－であり、Ｒ３３は、水素またはメチルであり、
    Ｖ、Ｚ１、およびＺ２は、それぞれ独立して、＝ＣＨ－または＝Ｎ－である］またはその薬学的に許容される塩の構造で表される、請求項８に記載の組成物。
  12. 前記化合物の構造が、式１０：
    Figure 0007539939000401
     ［式中、
    Ｓは、抗体リガンド単位（Ａｂ－）の硫黄原子であり、そしてそれが共有結合するスクシンイミド環は、任意に、加水分解された形態であり、
    アスタリスク（＊）は、示された炭素において、キラリティーまたはその不在を指定し、
    Ａｏは存在するかまたは不在であり、－［Ｃ（Ｒｂ１）（Ｒｂ１）］ｍ－［ＨＥ］－は、Ａｏが不在の場合、Ａであり、Ａｏが存在する場合、Ａ１であり、したがって、Ａｏが存在する場合、Ａが－Ａ１－Ａｏ－であり、
    Ｒは－Ｈであり、
    Ｒａ１は－Ｈまたは塩基性単位（ＢＵ）であり、ＢＵは－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）の構造を有し、Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれ独立して、水素、メチル、もしくはエチルであるか、またはＲ２２およびＲ２３の両方が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを構成し、
    Ｒａ２は水素であり、
    下付き文字ｍは、ＨＥが存在する場合、０～５の範囲の整数であるか、またはＨＥが不在の場合、１～５の範囲の整数であり、
    各Ｒｂ１は、独立して、水素または置換されているかもしくは非置換のＣ１～Ｃ６アルキルであり、
    ＨＥは不在または－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
    Ｒ３４はメチル、イソプロピル、または－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３であり、
    Ｒ３５は－（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２または－（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈであり、Ｊは－ＮＨ－であり、
    Ｖ、Ｚ１およびＺ２はそれぞれ＝ＣＨ－であり、
    Ｒ’は水素または電子供与基であり、
    Ｒ８は水素であり、
    Ｒ９は水素またはメチルである］またはその薬学的に許容される塩の構造で表される、請求項１１に記載の組成物。
  13. 前記化合物の構造が、式１１：
    Figure 0007539939000402
     ［式中、
    Ａｂは抗体リガンド単位であり、
    Ａ１およびＡｏは、Ａの独立して選択されるサブユニットであり、ＡｏはＡの任意のサブユニットであり、したがってＡｏが不在の場合、Ａ１はＡとなり、Ａｏが存在する場合、Ａは－Ａ１－Ａｏ－であり、
    Ｅは－Ｏ－または－ＮＨ－であり、
    Ｊは－Ｎ（Ｒ３３）－であり、Ｒ３３は水素またはメチルであり、
    ＶおよびＺ３は、それぞれ独立して、＝ＣＨ－または＝Ｎ－であり、
    Ｒ’は水素または電子求引基であり、
    Ｒ８は水素であり、
    Ｒ９は水素、置換されているかもしくは非置換のＣ１～Ｃ６アルキル、または置換されているかもしくは非置換のフェニルであり、
    Ｒ４５は－ＣＯ２Ｈであり、
    下付き文字ｐ’は１～８の範囲の整数である］またはその薬学的に許容される塩の構造で表される、請求項９に記載の組成物。
  14. 前記化合物の構造が、式１２：
    Figure 0007539939000403
     ［式中、
    Ｓは抗体リガンド単位Ａｂの硫黄原子であり、そしてそれが共有結合するスクシンイミド環は、任意に、加水分解された形態であり、
    アスタリスク（＊）は、示された炭素において、キラリティーまたはその不在を指定し、
    Ａ１およびＡｏは、Ａのサブユニットであり、Ａｏは存在するかまたは不在であり、－［Ｃ（Ｒｂ１）（Ｒｂ１）］ｍ－［ＨＥ］－は、Ａｏが不在の場合、Ａであり、Ａｏが存在する場合、Ａ１であり、したがってＡがＡ１－Ａｏであり、Ａｏは、存在する場合、アミン含有酸のＣ末端カルボニルを介してＪに結合している前記アミン含有酸に、構造において対応し、
    Ｒは水素であり、
    Ｒ’は水素または電子求引基であり、
    Ｒａ１は水素または塩基性単位（ＢＵ）であり、ＢＵは、－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、またはその酸付加塩の構造を有し、Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれ独立して、水素、メチル、もしくはエチルであるか、またはＲ２２およびＲ２３の両方が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを構成し、
    Ｒａ２は水素であり、
    下付き文字ｍは、ＨＥが存在する場合、０～５の範囲の整数であるか、またはＨＥが不在の場合、１～５の範囲の整数であり、
    各Ｒｂは、独立して、水素または置換されているかもしくは非置換のＣ１～Ｃ６アルキルであり、
    ＨＥは不在または－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
    Ｒ４５は－ＣＯ２Ｈであり、
    Ｅは－Ｏ－であり、
    Ｊは－ＮＨ－であり、
    ＶおよびＺ３はそれぞれ＝ＣＨ－であり、
    Ｒ８は水素であり、
    Ｒ９は水素またはメチルであり、そして
    下付き文字ｐ’は１～８の範囲の整数である］またはその薬学的に許容される塩の構造で表される、請求項１３に記載の組成物。
  15. Ａｏが存在し、そして式１３または式１４：
    Figure 0007539939000404
     ［式中、いずれかの構造のカルボニル部分への波線は、ＡｏのＷへの結合点を表し、いずれかの構造のアミノ部分への波線は、ＡｏのＡ１への結合点を表し、
    ＫおよびＬは、独立して、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳであるが、ただし、ＫまたはＬがＯまたはＳの場合、Ｋに対するＲ４１およびＲ４２またはＬに対するＲ４３およびＲ４４は不在であり、ＫまたはＬがＮの場合、Ｋに対するＲ４１およびＲ４２のうちの１つまたはＬに対するＲ４３およびＲ４４のうちの１つは不在であるものとし、ただし、２つの隣接するＬがＮ、Ｏ、またはＳとして独立して選択されないものとし、
    下付き文字ｑは０～１２の範囲の整数であり、そして下付き文字ｒは１～１２の範囲の整数であり、
    Ｇは、水素、置換されているかもしくは非置換のＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＯＲＧ、－ＣＯ２Ｈ、またはＣＯ２ＲＧ（ここで、ＲＧは、置換されているかもしくは非置換のＣ１～Ｃ６アルキル、置換されているかもしくは非置換のアリール、もしくは置換されているかもしくは非置換のヘテロアリールであり、またはＲＰＲであり、ここで、ＲＰＲは、適切な保護基である）、－ＮＨ２、またはＮ（ＲＧ）（ＲＧ）であり、ここで、各ＲＧは、独立して選択される置換されているかもしくは非置換のＣ１～Ｃ６アルキル、置換されているかもしくは非置換のアリール、もしくは置換されているかもしくは非置換のヘテロアリールであるか、または両方のＲＧは、それらが結合している窒素と一緒になって、５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを規定するか、または両方のＲＧが一緒になって、適切な保護基を形成し、
    Ｒ３８は、水素または置換されているかもしくは非置換のＣ１～Ｃ６アルキルであり、各Ｒ３９～Ｒ４４は、独立して、水素、置換されているかもしくは非置換のＣ１～Ｃ６アルキル、置換されているかもしくは非置換のアリール、または置換されているかもしくは非置換のヘテロアリールであるか、またはＲ３９およびＲ４０の両方は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルを規定するか、またはＲ４１およびＲ４２は、ＫがＣの場合、それらが結合しているＫと一緒になって、またはＲ４３およびＲ４４は、ＬがＣの場合、それらが結合しているＬと一緒になって、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルを規定するか、あるいはＲ４０とＲ４１、またはＲ４０とＲ４３、またはＲ４１とＲ４３は、それらが結合している炭素またはヘテロ原子ならびにこれらの炭素および／またはヘテロ原子の間にある原子と一緒になって、５員もしくは６員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを規定する］の構造を有するか、あるいは
    Ａｏが、アルファ－アミノ、ベータ－アミノまたは別のアミン含有酸に対応する構造を有する、請求項１３に記載の組成物。
  16. 星印で示された（＊）炭素がキラリティーを有する場合、その示された炭素が、主にＬ－アミノ酸のアルファ炭素と同じ絶対立体配置にある、請求項１４に記載の組成物。
  17. 前記化合物が、式１６Ａまたは式１６Ｂ：
    Figure 0007539939000405
     ［式中、Ａｂは抗体リガンド単位であり、
    Ｓは前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、そしてそれが共有結合するスクシンイミド環は、加水分解された形態であり、
    アスタリスク（＊）は、示された炭素において、キラリティーまたはその不在を指定し、
    Ｑ１’はＡｏ－Ｗｗであり、ＡｏはＡのサブユニットであり、そして存在するか不在であり、したがって－Ｑ１’－は、Ａｏが不在の場合、－Ｗｗ－であるか、またはＡｏが存在する場合、－Ａｏ－ＷＷ－であり、
    －［Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｂ）］ｍ－［ＨＥ］－は、Ａｏが不在の場合、Ａであるか、またはＡｏが存在する場合、Ａ１であり、
    下付き文字ｗは、Ｑ２が不在の場合、１であるか、またはｗが０であり、したがってＷは不在であり、Ｑ２は存在し、
    Ｒは水素であり、
    Ｒａ１は－ＨまたはＢＵであり、ＢＵは、－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、またはその酸付加塩の構造を有し、Ｒ２２およびＲ２３は、独立して、水素もしくはメチルであるか、またはＲ２２およびＲ２３の両方が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを規定し、
    Ｒａ２は水素であり、
    下付き文字ｍは、ＨＥが存在する場合、０～５の範囲の整数であるか、またはＨＥが不在の場合、１～５の範囲の整数であり、
    各ＲｂおよびＲｂ１は、独立して、水素または置換されているかもしくは非置換のＣ１～Ｃ６アルキルであり、
    ＨＥは、不在または－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
    Ｊは－Ｏ－または－ＮＨ－であり、
    Ｑ２は、存在する場合、Ｗ’－Ｅであり、Ｅは－Ｏ－または－ＮＨ－であり、そして
    下付き文字ｐ’は１～２４の範囲の整数である］またはその薬学的に許容される塩の構造で表される、請求項２に記載の組成物。
  18. 化合物が、式１７Ａまたは式１７Ｂ：
    Figure 0007539939000406
     ［式中、
    Ｊは－ＮＨ－であり、
    ＶおよびＺ１の一方は＝Ｃ（Ｒ２４）－であり、Ｒ２４は水素、－Ｃｌまたは－ＮＯ２であり、Ｖ、Ｚ１、およびＺ２のその他はそれぞれ＝ＣＨ－であり、
    Ｒ８は水素であり、
    Ｒ９は水素またはメチルであり、そして
    下付き文字ｐ’は１～８の範囲の整数である］またはその薬学的に許容される塩の構造を有する、請求項１７に記載の組成物。
  19. 化合物が、式１８Ａまたは式１８Ｂ：
    Figure 0007539939000407
     ［式中、
    Ａｏは、存在するかまたは不在であり、そしてＡのサブユニットであり、－［Ｃ（Ｒｂ１）（Ｒｂ１）］ｍ－［ＨＥ］－部分は、Ａｏが不在の場合、Ａであるか、または前記部分は、Ａｏが存在する場合、Ａ１であり、したがってＡｏが存在する場合、Ａが－Ａ１－ＡＯ－となり、
    Ｒは－Ｈであり、
    Ｒａ１は－Ｈまたは塩基性単位（ＢＵ）であり、ＢＵは、－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、またはその酸付加塩の構造を有し、Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれ独立して、水素もしくはメチルであるか、またはＲ２２およびＲ２３の両方は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを規定し、
    Ｒａ２は水素であり、
    下付き文字ｍは、ＨＥが存在する場合、０～５の範囲の整数であるか、またはＨＥが不在の場合、１～５の範囲の整数であり、
    各Ｒｂ１は、独立して、水素または置換されているかもしくは非置換のＣ１～Ｃ６アルキルであり、
    ＨＥは不在または－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
    Ｒ８は水素であり、
    Ｒ９は水素、置換されているかもしくは非置換のＣ１～Ｃ６アルキルまたは置換されているかもしくは非置換のフェニルであり、
    下付き文字ｐ’は、１～２４の範囲の整数である］またはその薬学的に許容される塩の構造を有する、請求項１７に記載の組成物。
  20. 前記化合物が、式１９Ａまたは式１９Ｂ：
    Figure 0007539939000408
     ［式中、
    Ｒは水素であり、
    Ｒａ１は水素または塩基性単位（ＢＵ）であり、ＢＵは、－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、またはその酸付加塩の構造を有し、Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれ独立して、水素もしくはメチルであるか、またはＲ２２およびＲ２３の両方が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを規定し、
    Ｒａ２は水素であり、
    下付き文字ｍは、ＨＥが存在する場合、０～５の範囲の整数であるか、またはＨＥが不在の場合、１～５の範囲の整数であり、
    各Ｒｂ１は、独立して、水素または置換されているかもしくは非置換のＣ１～Ｃ６アルキルであり、
    ＨＥは不在または－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
    Ｒ４５は－ＣＯ２Ｈであり、
    Ｅは－Ｏ－であり、
    Ｊは－ＮＨ－であり、
    ＶおよびＺ３はそれぞれ＝ＣＨ－であり、
    Ｒ８は水素であり、そして
    Ｒ９は水素またはメチルである］またはその薬学的に許容される塩の構造を有する、請求項１９に記載の組成物。
  21. 星印で示された（＊）炭素がキラルの場合、その示された炭素が、主にＬ－アミノ酸のアルファ炭素と同じ絶対立体配置にある、請求項２０に記載の組成物。
  22. －Ｄ＋が４級化第３級アミン含有チューブリン破壊剤である、請求項１から２１のいずれか一項に記載の組成物。
  23. 前記４級化チューブリン破壊薬物単位－Ｄ＋が、４級化チューブリシン薬物単位である、請求項２２に記載の組成物。
  24. 前記４級化チューブリシン薬物単位－Ｄ＋が、式ＤＧ－１ ’または式ＤＨ－１’：
    Figure 0007539939000409
     ［式中、丸は、５員の窒素ヘテロアリールを表し、そのヘテロアリールに対する示された必要とされる置換基は互いに１，３－の関係にあり、残りの位置に任意の置換を有し、
    Ｒ２Ａは水素もしくは置換されているかもしくは非置換のアルキルであるか、またはＲ２Ａは、それが結合している酸素原子と共に、－ＯＨ以外のＯ連結置換基を規定し、
    Ｒ３は水素または置換されているかもしくは非置換のアルキルであり、
    Ｒ４、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、置換されているかもしくは非置換のアルキルであり、
    Ｒ７Ａは置換されているかもしくは非置換のアリールまたは置換されているかもしくは非置換のヘテロアリールであり、そして
    Ｒ８Ａは水素または置換されているかもしくは非置換のアルキルであり、
    下付き文字ｍは０または１であり、
    波線は前記化合物構造の残りの部分へのＤ＋の共有結合を示す］の構造を有する、請求項２３に記載の組成物。
  25. 前記４級化チューブリシン薬物単位－Ｄ＋が、
    Figure 0007539939000410
     ［式中、Ｚは、置換されているかもしくは非置換の低級アルキレンまたは置換されているかもしくは非置換の低級アルケニレンであり、
    Ｒ７Ｂ置換基の数を示している下付き文字ｑは、１、２または３であり、
    各Ｒ７Ｂは、水素またはＯ連結置換基であり、そして
    波線は、前記化合物構造の残りの部分へのＤ＋の共有結合を示す］の構造を有する、請求項２３に記載の組成物。
  26. 前記４級化チューブリシン薬物単位－Ｄ＋が、
    Figure 0007539939000411
     ［式中、Ｒ２Ａは、水素もしくは置換されているかもしくは非置換のＣ１～Ｃ６アルキルであるか、またはＲ２は、それが結合している酸素原子と共に、－ＯＨ以外のＯ連結置換基を規定し、
    Ｒ３は、置換されているかもしくは非置換のＣ１～Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ５およびＲ６は天然の疎水性アミノ酸の側鎖残基であり、
    －Ｎ（Ｒ７）（Ｒ７）は－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）または－ＮＨ－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２であり、１つのみのＣ１～Ｃ６アルキルが、－ＣＯ２Ｈ、もしくはそのエステルで、または置換されているかもしくは非置換のフェニルで任意で置換されており、そして
    波線は、前記化合物構造の残りの部分へのＤ＋の共有結合を示す］の構造を有する、請求項２３に記載の組成物。
  27. －Ｎ（Ｒ７）（Ｒ７）が、－ＮＨ（ＣＨ３）、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、－ＮＨＣＨ２－ＣＯ２Ｈ、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈおよび－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈからなる群から選択される、請求項２６に記載の組成物。
  28. 前記４級化チューブリシン薬物単位－Ｄ＋が、
    Figure 0007539939000412
     の構造を有する、請求項２５に記載の組成物。
  29. 前記Ｏ連結置換基－ＯＲ２Ａが－ＯＨ以外であり、したがって、Ｒ２Ａは水素ではない、請求項２４から２８のいずれか一項に記載の組成物。
  30. 前記４級化チューブリシン薬物単位－Ｄ＋が、
    Figure 0007539939000413
     ［式中、Ｒ４Ａはメチルであり、
    Ｒ３はＨ、メチル、エチル、プロピル、－ＣＨ２－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３Ａ、－ＣＨ２ＣＨ（Ｒ３Ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ａ、または－ＣＨ（Ｒ３Ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３Ａであり、Ｒ３ＡはＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ３ＢはＨまたはＣ１～Ｃ６アルキル（Ｒ３Ａから独立して選択される）であり、
    －ＯＲ２Ａは、－ＯＲ２Ｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２Ｂまたは－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｂ）（Ｒ２Ｃ）からなる群から選択されるＯ連結置換基であり、Ｒ２ＢおよびＲ２Ｃは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキルおよびＣ２～Ｃ６アルケニルからなる群から選択され、
    Ｒ７Ｂは水素または－ＯＨである］の構造を有する、請求項２８に記載の組成物。
  31. 前記４級化チューブリシン薬物単位－Ｄ＋が、
    Figure 0007539939000414
     ［式中、Ｒ２ＡおよびＲ３は、それぞれ独立して、メチル、エチル、プロピルおよびイソ－プロピルからなる群から選択され、
    Ｒ２Ｂはメチル、エチル、プロピル、またはイソ－プロピルであるか、または－ＯＲ２Ａは以前定義された通りであり、そして
    Ｒ７Ｂは水素または－ＯＨである］の構造を有する、請求項２９に記載の組成物。
  32. 前記４級化チューブリシン薬物単位－Ｄ＋が、
    Figure 0007539939000415
     ［式中、
    Ｒ２Ｂは、メチル、エチル、プロピル、イソ－プロピル、３－メチル－プロパ－１－イル、３，３－ジメチル－プロパ－１－イル、またはビニルであり、
    Ｒ３はメチル、エチルまたはプロピルであり、
    Ｒ７Ｂは水素または－ＯＨである］の構造を有する、請求項２９に記載の組成物。
  33. Ｒ２Ｂが－ＣＨ３であり、Ｒ３が－ＣＨ３であり、Ｒ７ＢがＨまたは－ＯＨである、請求項３２に記載の組成物。
  34. Ｒ２Ａが－ＣＨ２ＣＨ３である、請求項２４から３０のいずれか一項に記載の組成物。
  35. Ｒ２Ｂが－ＣＨ３であり、Ｒ３が－ＣＨ３であり、そしてＲ７ＢがＨまたは－ＯＨである、請求項３１または３２に記載の組成物。
  36. 前記化合物が、
    Figure 0007539939000416
     ［式中、Ａｂは抗体リガンド単位であり、
    Ｓは前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、
    Ｒ３４はイソプロピルであり、Ｒ３５は、－ＣＨ３、イソプロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２または－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈであり、
    Ｒ７Ｂは、水素または－ＯＨであり、
    Ｒ２Ａは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－ＣＨ２ＯＲ２Ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２Ｂ、または－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２Ｂであり、Ｒ２Ｂは、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、そして
    下付き文字ｐ’は１～８の範囲の整数である］またはその薬学的に許容される塩の構造で表される、請求項１に記載の組成物。
  37. Ｒ３４がイソプロピルであり、Ｒ３５が、－ＣＨ３または－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２であり、
    Ｒ７Ｂが、水素または－ＯＨであり、
    Ｒ２Ａが、低級アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２Ｂ、または－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２Ｂであり、Ｒ２Ｂが低級アルキルであり、
    下付き文字ｐ’が１～８の範囲の整数である、請求項３６に記載の組成物。
  38. 前記化合物が、
    Figure 0007539939000417
     ［式中、Ａｂは抗体リガンド単位であり、
    Ｓは前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、そしてそれが共有結合するスクシンイミド環は、任意に、加水分解された形態であり、
    Ｒ７Ｂは、水素または－ＯＨであり、
    Ｒ２Ａは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＨ２ＯＲ２Ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２Ｂ、または－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２Ｂであり、Ｒ２Ｂは、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＣ２～Ｃ６アルケニルであり、
    下付き文字ｐ’は１～８の範囲の整数である］またはその薬学的に許容される塩の構造で表される、請求項１に記載の組成物。
  39. Ｒ７Ｂが、水素または－ＯＨであり、
    Ｒ２Ａが、低級アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２Ｂまたは－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２Ｂであり、Ｒ２Ｂが低級アルキルであり、
    下付き文字ｐ’が１～８の範囲の整数である、
    請求項３８に記載の組成物。
  40. 前記化合物の構造が、
    Figure 0007539939000418
     ［式中、Ａｂは抗体リガンド単位であり、
    Ｓは前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、そしてそれが共有結合するスクシンイミド環は、任意に、加水分解された形態であり、
    下付き文字ｐ’は１～８の範囲の整数であり、そして
    下付き文字ｍは４である］またはその薬学的に許容される塩の構造で表される、請求項３６に記載の組成物。
  41. 前記化合物の構造が、
    Figure 0007539939000419
     ［式中、Ａｂは抗体リガンド単位であり、
    Ｓは前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、
    下付き文字ｐ’は１～８の範囲の整数であり、
    下付き文字ｍは４である］またはその薬学的に許容される塩の構造で表される、請求項３８に記載の組成物。
  42. 前記リガンド薬物コンジュゲート化合物が、
    Figure 0007539939000420
     ［式中、Ａｂは抗体リガンド単位であり、
    Ｓは前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、
    Ａｂ－Ｓ－部分は、カルボン酸に対する炭素αまたはβに結合しており、
    Ｒ３４はイソプロピルであり、Ｒ３５は－ＣＨ３または－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２であり、
    Ｒ７Ｂは水素または－ＯＨであり、
    Ｒ２Ａは低級アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２Ｂまたは－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２Ｂであり、Ｒ２Ｂは低級アルキルであり、
    下付き文字ｐ’は１から８の範囲の整数である］またはその薬学的に許容される塩の構造で表される、請求項１に記載の組成物。
  43. 前記化合物が、
    Figure 0007539939000421
     ［式中、Ａｂは抗体リガンド単位であり、
    Ｓは前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、
    Ａｂ－Ｓ－部分は、Ｍ３カルボン酸に対する炭素αまたはβに結合しており、
    Ｒ７Ｂは、水素または－ＯＨであり、
    Ｒ２Ａは、低級アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２Ｂまたは－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２Ｂであり、Ｒ２Ｂは低級アルキルであり、
    下付き文字ｐ’は１～８の範囲の整数である］またはその薬学的に許容される塩の構造で表される、請求項１に記載の組成物。
  44. 前記化合物が、
    Figure 0007539939000422
     ［式中、Ａｂは、抗体リガンド単位であり、
    Ｓは前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、
    Ａｂ－Ｓ－部分は、Ｍ３カルボン酸に対する炭素αまたはβに結合しており、
    下付き文字ｐ’は１～８の範囲の整数であり、
    下付き文字ｍは４である］またはその薬学的に許容される塩の構造で表される、請求項４２に記載の組成物。
  45. 前記化合物が、
    Figure 0007539939000423
     ［式中、Ａｂは抗体リガンド単位であり、
    Ｓは前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、
    Ａｂ－Ｓ－部分は、Ｍ３カルボン酸に対する炭素αまたはβに結合しており、
    Ｒ ７Ｂ が、水素または－ＯＨであり、
    Ｒ ２Ａ が、低級アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ２Ｂ 、または－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ ２Ｂ であり、Ｒ ２Ｂ が低級アルキルであり、
    下付き文字ｐ’は１～８の範囲の整数であり、
    下付き文字ｍは４である］またはその薬学的に許容される塩の構造で表される、請求項１に記載の組成物。
  46. Ａが、－ＣＨ２（ＣＨ２）４（Ｃ＝Ｏ）－または－ＣＨ２（ＣＨ２）４（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）－である、請求項３５から３８、および４２のいずれか一項に記載の組成物。
  47. Ｒ２Ａが、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、メチル、エチル、またはプロピルである、請求項３６から４６のいずれか一項に記載の組成物。
  48. －Ｄ＋が、４級化アウリスタチン薬物単位または４級化ドラスタチン薬物単位である、請求項１に記載の組成物。
  49. 前記４級化ドラスタチン薬物単位が、４級化ドラスタチン１０または４級化ドラスタチン１５である、請求項４８に記載の組成物。
  50. 前記４級化アウリスタチン薬物単位－Ｄ＋が、ＤＥ’またはＤＦ’：
    Figure 0007539939000424
     ［式中、Ｒ１０およびＲ１１は、独立してＣ１～Ｃ８アルキルであり、
    Ｒ１２は、水素、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、アリール、－Ｘ１－アリール、－Ｘ１－（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、Ｃ３～Ｃ８複素環または－Ｘ１－（Ｃ３～Ｃ８複素環）であり、
    Ｒ１３は、水素、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、アリール、－Ｘ１－アリール、－Ｘ１－（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、Ｃ３～Ｃ８複素環または－Ｘ１－（Ｃ３～Ｃ８複素環）であり、
    Ｒ１４は、水素もしくはメチルであるか、
    またはＲ１３およびＲ１４は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルを構成し、
    Ｒ１５は、水素またはＣ１～Ｃ８アルキルであり、
    Ｒ１６は、水素、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、アリール、－Ｘ１－アリール、－Ｘ１－（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、Ｃ３～Ｃ８複素環および－Ｘ１－（Ｃ３～Ｃ８複素環）であり、
    各Ｒ１７は、独立して、水素、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルまたはＯ－（Ｃ１～Ｃ８アルキル）であり、
    各Ｒ１８は、独立して、水素またはＣ１～Ｃ８アルキルであり、
    Ｒ１９は、－Ｃ（Ｒ１９Ａ）２－Ｃ（Ｒ１９Ａ）２－アリール、－Ｃ（Ｒ１９Ａ）２－Ｃ（Ｒ１９Ａ）２－（Ｃ３～Ｃ８複素環）または－Ｃ（Ｒ１９Ａ）２－Ｃ（Ｒ１９Ａ）２－（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）であり、
    Ｒ２１は、アリールまたはＣ３～Ｃ８複素環であり、Ｒ１９Ａは、水素、Ｃ１～Ｃ８アルキルまたは－ＯＨであり、
    Ｒ２０は、水素、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、アリール、Ｃ３～Ｃ８複素環、－（Ｒ４７Ｏ）ｍ－Ｒ４８、または－（Ｒ４７Ｏ）ｍ－ＣＨ（Ｒ４９）２であり、
    下付き文字ｍは１～１０００の範囲の整数であり、
    Ｒ４７はＣ２～Ｃ８アルキルであり、
    Ｒ４８は水素またはＣ１～Ｃ８アルキルであり、
    各Ｒ４９は、独立して、－ＣＯＯＨ、－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（Ｒ５０）２、－（ＣＨ２）ｎ－ＳＯ３Ｈ、または－（ＣＨ２）ｎ－ＳＯ３－Ｃ１～Ｃ８アルキルであり、
    各Ｒ５０は、独立して、Ｃ１～Ｃ８アルキルまたは－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨであり、
    Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮＲ４６であり、Ｒ４６はＣ１～Ｃ８アルキルであり、
    Ｘ１はＣ１～Ｃ１０アルキレンであり、
    下付き文字ｎは０～６の範囲の整数であり、
    波線は前記化合物構造の残りの部分へのＤ＋の共有結合を示す］の構造を有する、請求項４８に記載の組成物。
  51. 前記化合物が、
    Figure 0007539939000425
     ［式中、Ａｂは抗体リガンド単位であり、
    Ｓは前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、そしてそれが共有結合するスクシンイミド環は、任意に、加水分解された形態であり、
    Ｒ３４はイソプロピルであり、Ｒ３５は、－ＣＨ３または－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２であり、そして
    下付き文字ｐ’は１～８の範囲の整数である］またはその薬学的に許容される塩の構造で表される、請求項５０に記載の組成物。
  52. 前記化合物が、
    Figure 0007539939000426
     ［式中、Ａｂは抗体リガンド単位であり、
    Ｓは、前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、
    Ａｂ－Ｓ－部分は、Ｍ３カルボン酸に対する炭素αまたはβに結合しており、
    Ｒ３４はイソプロピルであり、Ｒ３５は－ＣＨ３または－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２であり、
    下付き文字ｐ’は１から８の範囲の整数である］またはその薬学的に許容される塩の構造で表される、請求項５０に記載の組成物。
  53. 前記化合物が、
    Figure 0007539939000427
     ［式中、Ａｂは抗体リガンド単位であり、
    Ｓは前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、
    下付き文字ｐ’は１～８の範囲の整数であり、
    下付き文字ｍは４である］またはその薬学的に許容される塩の構造で表される、請求項５１に記載の組成物。
  54. 前記化合物が、
    Figure 0007539939000428
     ［式中、Ａｂは抗体リガンド単位であり、
    Ｓは前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、
    Ａｂ－Ｓ－部分はＭ３カルボン酸に対する炭素αまたはβに結合しており、
    下付き文字ｐ’は１から８の範囲の整数であり、
    下付き文字ｍは４である］またはその薬学的に許容される塩の構造で表される、請求項５２に記載の組成物。
  55. 前記化合物の構造が、
    Figure 0007539939000429
     ［式中、Ａｂは抗体リガンド単位であり、
    Ｓは前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、
    下付き文字ｐ’は１～８の範囲の整数である］またはその薬学的に許容される塩の構造で表される、請求項５０に記載の組成物。
  56. 前記化合物が、
    Figure 0007539939000430
     ［式中、Ａｂは抗体リガンド単位であり、
    Ｓは前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、
    Ａｂ－Ｓ－部分はＭ３カルボン酸に対する炭素αまたはβに結合しており、
    下付き文字ｐ’は１から８の範囲の整数である］またはその薬学的に許容される塩の構造で表される、請求項５０に記載の組成物。
  57. 前記化合物が、
    Figure 0007539939000431
     ［式中、Ａｂは抗体リガンド単位であり、
    Ｓは前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、
    下付き文字ｐ’は１～８の範囲の整数である］またはその薬学的に許容される塩の構造で表される、請求項５０に記載の組成物。
  58. 前記化合物が、
    Figure 0007539939000432
    Figure 0007539939000433
     ［式中、Ａｂは抗体リガンド単位であり、
    Ｓは前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、
    Ａｂ－Ｓ－部分はＭ３カルボン酸に対する炭素αまたはβに結合しており、
    下付き文字ｐ’は１から８の範囲の整数である］またはその薬学的に許容される塩の構造で表される、請求項５６に記載の組成物。
  59. －Ｄ＋が、イソキノリン部分構造を有する４級化ＭＤＲ阻害剤である、請求項１に記載の組成物。
  60. 前記化合物の構造が、
    Figure 0007539939000434
     ［式中、
    Ａｂは抗体リガンド単位であり、
    Ｓは前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、
    Ａｂ－Ｓ－部分はＭ３カルボン酸に対する炭素αまたはβに結合しており、そして
    下付き文字ｐ’は１～２４の範囲の整数である］またはその薬学的に許容される塩の構造で表される、
    請求項５９に記載の組成物。
JP2022041477A 2014-09-11 2022-03-16 第３級アミン含有薬物物質の標的送達 Active JP7539939B2 (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2023131605A JP2023138841A (ja) 2014-09-11 2023-08-10 第３級アミン含有薬物物質の標的送達

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462049206P 2014-09-11 2014-09-11
US62/049,206 2014-09-11
US201462087218P 2014-12-03 2014-12-03
US62/087,218 2014-12-03
US201462087755P 2014-12-04 2014-12-04
US62/087,755 2014-12-04
JP2020020696A JP2020090530A (ja) 2014-09-11 2020-02-10 第３級アミン含有薬物物質の標的送達

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2020020696A Division JP2020090530A (ja) 2014-09-11 2020-02-10 第３級アミン含有薬物物質の標的送達

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2023131605A Division JP2023138841A (ja) 2014-09-11 2023-08-10 第３級アミン含有薬物物質の標的送達

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2022069604A JP2022069604A (ja) 2022-05-11
JP7539939B2 true JP7539939B2 (ja) 2024-08-26

Family

ID=55459584

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2017511189A Expired - Fee Related JP6473226B2 (ja) 2014-09-11 2015-09-10 第３級アミン含有薬物物質の標的送達
JP2018113739A Expired - Fee Related JP6824931B2 (ja) 2014-09-11 2018-06-14 第３級アミン含有薬物物質の標的送達
JP2020020696A Withdrawn JP2020090530A (ja) 2014-09-11 2020-02-10 第３級アミン含有薬物物質の標的送達
JP2022041477A Active JP7539939B2 (ja) 2014-09-11 2022-03-16 第３級アミン含有薬物物質の標的送達
JP2023131605A Pending JP2023138841A (ja) 2014-09-11 2023-08-10 第３級アミン含有薬物物質の標的送達

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2017511189A Expired - Fee Related JP6473226B2 (ja) 2014-09-11 2015-09-10 第３級アミン含有薬物物質の標的送達
JP2018113739A Expired - Fee Related JP6824931B2 (ja) 2014-09-11 2018-06-14 第３級アミン含有薬物物質の標的送達
JP2020020696A Withdrawn JP2020090530A (ja) 2014-09-11 2020-02-10 第３級アミン含有薬物物質の標的送達

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2023131605A Pending JP2023138841A (ja) 2014-09-11 2023-08-10 第３級アミン含有薬物物質の標的送達

Country Status (23)

Country Link
US (2) US20170247412A1 (ja)
EP (2) EP3900742B1 (ja)
JP (5) JP6473226B2 (ja)
KR (2) KR20230172035A (ja)
CN (3) CN107108694B (ja)
AU (3) AU2015315007C1 (ja)
CA (1) CA2959424C (ja)
CY (1) CY1124606T1 (ja)
DK (2) DK3191502T3 (ja)
EA (1) EA201790521A1 (ja)
ES (2) ES2987765T3 (ja)
FI (1) FI3900742T3 (ja)
HR (1) HRP20241124T1 (ja)
HU (2) HUE067819T2 (ja)
IL (2) IL285102B2 (ja)
MX (3) MX2017002313A (ja)
PL (2) PL3900742T3 (ja)
PT (2) PT3900742T (ja)
SG (3) SG10202006505UA (ja)
SI (2) SI3191502T1 (ja)
TW (5) TWI769478B (ja)
WO (1) WO2016040684A1 (ja)
ZA (1) ZA201702169B (ja)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2799540A1 (en) 2010-06-08 2011-12-15 Genentech, Inc. Cysteine engineered antibodies and conjugates
KR101628872B1 (ko) 2014-05-28 2016-06-09 주식회사 레고켐 바이오사이언스 자가-희생 기를 포함하는 화합물
FI3900742T3 (fi) * 2014-09-11 2024-08-16 Seagen Inc Tertiääristä amiinia sisältävien lääkeaineiden kohdennettu antaminen
SG11201701128YA (en) 2014-09-12 2017-03-30 Genentech Inc Cysteine engineered antibodies and conjugates
AU2015358532C1 (en) * 2014-12-03 2020-10-29 Genentech, Inc. Quaternary amine compounds and antibody-drug conjugates thereof
WO2017051254A1 (en) 2015-09-25 2017-03-30 Legochem Biosciences, Inc. Compositions and methods related to anti-egfr antibody drug conjugates
WO2017051249A1 (en) 2015-09-25 2017-03-30 Legochem Biosciences, Inc. Compositions and methods related to anti-cd19 antibody drug conjugates
KR102847348B1 (ko) 2015-11-25 2025-08-19 주식회사 리가켐바이오사이언스 펩타이드 그룹을 포함하는 접합체 및 이와 관련된 제조방법
AU2016359235B2 (en) 2015-11-25 2022-09-15 Ligachem Biosciences Inc. Antibody-drug conjugates comprising branched linkers and methods related thereto
AU2016359230B2 (en) 2015-11-25 2020-04-23 Ligachem Biosciences Inc. Conjugates comprising self-immolative groups and methods related thereto
KR20180090290A (ko) * 2015-12-04 2018-08-10 시애틀 지네틱스, 인크. 사차화 튜불리신 화합물들의 컨쥬게이트들
US11793880B2 (en) 2015-12-04 2023-10-24 Seagen Inc. Conjugates of quaternized tubulysin compounds
CN109843919A (zh) 2016-03-25 2019-06-04 西雅图基因公司 用于制备聚乙二醇化的药物-接头及其中间体的方法
CN109069665A (zh) * 2016-05-10 2018-12-21 百时美施贵宝公司 具有增强的稳定性的微管溶素类似物的抗体-药物缀合物
TWI851531B (zh) 2016-08-09 2024-08-11 美商思進公司 具有改善之生理化學性質之具自我穩定連接子之藥物結合物
CA3039589A1 (en) 2016-10-18 2018-04-26 Seattle Genetics, Inc. Targeted delivery of nicotinamide adenine dinucleotide salvage pathway inhibitors
KR102085798B1 (ko) 2016-12-28 2020-03-06 주식회사 인투셀 베타-갈락토사이드가 도입된 자가-희생 기를 포함하는 화합물
WO2018124758A2 (ko) * 2016-12-28 2018-07-05 주식회사 인투셀 베타-갈락토사이드가 도입된 자가-희생 기를 포함하는 화합물
IL268959B2 (en) 2017-02-28 2025-01-01 Seagen Inc Cystine-mutated antibodies, compositions containing them and uses thereof
CA3058360A1 (en) 2017-03-29 2018-10-04 Legochem Biosciences, Inc. Pyrrolobenzodiazepine dimer prodrug and ligand-linker conjugate compound of the same
CA3060206A1 (en) 2017-04-27 2018-11-01 Seattle Genetics, Inc. Quaternized nicotinamide adenine dinucleotide salvage pathway inhibitor conjugates
KR20200051733A (ko) * 2017-09-08 2020-05-13 시애틀 지네틱스, 인크. 튜불리신 및 그 중간물의 제조 공정
US11584774B2 (en) 2017-09-11 2023-02-21 F-star Therapeutics, Inc. Compounds, compositions, and methods for the treatment of disease
US11707531B2 (en) 2017-09-11 2023-07-25 F-star Therapeutics, Inc. Compounds, compositions, and methods for the treatment of disease
EP3746079A1 (en) * 2018-01-31 2020-12-09 Bayer Aktiengesellschaft Antibody drug conjugates (adcs) with nampt inhibitors
AR114112A1 (es) * 2018-02-15 2020-07-22 Seattle Genetics Inc Anticuerpos de glipicano 3 y conjugados de los mismos
TW202003047A (zh) 2018-03-23 2020-01-16 美商西雅圖遺傳學公司 包括微管蛋白破壞劑之抗體藥物結合物治療實體腫瘤之用途
CN112601555A (zh) 2018-05-09 2021-04-02 乐高化学生物科学股份有限公司 与抗cd19抗体药物结合物相关的组合物和方法
MX2020012674A (es) 2018-05-29 2021-02-09 Bristol Myers Squibb Co Porciones autoinmolantes modificadas para usarse en profarmacos y conjugados y metodos de uso y fabricacion.
JP7590328B2 (ja) 2018-12-21 2024-11-26 レゲネロン ファーマシューティカルス，インコーポレーテッド ツブリシン及びタンパク質－ツブリシンコンジュゲート
KR20210028544A (ko) 2019-09-04 2021-03-12 주식회사 레고켐 바이오사이언스 인간 ror1에 대한 항체를 포함하는 항체 약물 접합체 및 이의 용도
EP4025233A4 (en) * 2019-09-04 2023-07-12 Seagen Inc. Double-digestion assay for analyzing ligand-drug conjugates
SI4153242T1 (sl) 2020-05-19 2024-07-31 Les Laboratoires Servier Para-amino-benzilni linkerji, postopek za njihovo pripravo in njihova uporaba v konjugatih
WO2021262910A2 (en) * 2020-06-24 2021-12-30 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Tubulysins and protein-tubulysin conjugates
WO2022046941A1 (en) * 2020-08-26 2022-03-03 Angiex, Inc. Antimitotic tetrapeptide-antibody conjugates and methods of using same
WO2022098972A1 (en) 2020-11-08 2022-05-12 Seagen Inc. Combination-therapy antibody drug conjugate with immune cell inhibitor
BR112023015561A2 (pt) 2021-02-03 2023-11-14 Univ Minnesota Compostos imunoestimuiladores e conjugados
BR112023018676A2 (pt) 2021-03-18 2023-10-10 Seagen Inc Conjugado anticorpo-fármaco, composição farmacêutica, métodos de tratamento de uma doença ou condição e de um câncer, e, composição de conjugado ligante-fármaco
US20240209080A1 (en) 2021-04-10 2024-06-27 Profoundbio Us Co. Folr1 binding agents, conjugates thereof and methods of using the same
CA3216459A1 (en) 2021-04-23 2022-10-27 Profoundbio Us Co. Anti-cd70 antibodies, conjugates thereof and methods of using the same
AU2022283467A1 (en) 2021-05-28 2023-12-07 Seagen Inc. Anthracycline antibody conjugates
TW202320857A (zh) 2021-07-06 2023-06-01 美商普方生物製藥美國公司 連接子、藥物連接子及其結合物及其使用方法
WO2023092099A1 (en) 2021-11-19 2023-05-25 Ardeagen Corporation Gpc3 binding agents, conjugates thereof and methods of using the same
EP4536290A1 (en) * 2022-06-08 2025-04-16 Angiex, Inc. Anti-tm4sf1 antibody-drug conjugates comprising cleavable linkers and methods of using same
JP2025525904A (ja) 2022-08-03 2025-08-07 シージェン インコーポレイテッド 免疫刺激性抗ｐｄ－ｌ１－薬物コンジュゲート
CN121219019A (zh) * 2023-05-05 2025-12-26 百欧恩泰欧洲股份公司 用于增强靶向癌症相关抗原的采用新型连接子-有效载荷系统的抗体药物偶联物
AR133955A1 (es) 2023-09-26 2025-11-19 Profoundbio Us Co Agentes de unión a ptk7, conjugados de éstos y métodos de uso de los mismos
WO2025149661A1 (en) 2024-01-10 2025-07-17 Genmab A/S Slitrk6 binding agents, conjugates thereof and methods of using the same
US20250381289A1 (en) 2024-02-29 2025-12-18 Genmab A/S Egfr and c-met bispecific binding agents, conjugates thereof and methods of using the same
US20260048137A1 (en) 2024-08-16 2026-02-19 Ardeagen Corporation Anti-mesothelin antibody conjugates and methods of use thereof

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2018138620A (ja) 2014-09-11 2018-09-06 シアトル ジェネティックス， インコーポレイテッド 第３級アミン含有薬物物質の標的送達

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6214345B1 (en) 1993-05-14 2001-04-10 Bristol-Myers Squibb Co. Lysosomal enzyme-cleavable antitumor drug conjugates
US7238368B2 (en) * 1999-04-23 2007-07-03 Alza Corporation Releasable linkage and compositions containing same
US20030083263A1 (en) 2001-04-30 2003-05-01 Svetlana Doronina Pentapeptide compounds and uses related thereto
US6884869B2 (en) 2001-04-30 2005-04-26 Seattle Genetics, Inc. Pentapeptide compounds and uses related thereto
US7091186B2 (en) 2001-09-24 2006-08-15 Seattle Genetics, Inc. p-Amidobenzylethers in drug delivery agents
DK1545613T3 (da) 2002-07-31 2011-11-14 Seattle Genetics Inc Auristatinkonjugater og deres anvendelse til behandling af cancer, en autoimmun sygdom eller en infektiøs sygdom
US8088387B2 (en) 2003-10-10 2012-01-03 Immunogen Inc. Method of targeting specific cell populations using cell-binding agent maytansinoid conjugates linked via a non-cleavable linker, said conjugates, and methods of making said conjugates
EP2478912B1 (en) 2003-11-06 2016-08-31 Seattle Genetics, Inc. Auristatin conjugates with anti-HER2 or anti-CD22 antibodies and their use in therapy
CA2556752C (en) 2004-02-23 2016-02-02 Genentech, Inc. Heterocyclic self-immolative linkers and conjugates
WO2007008848A2 (en) 2005-07-07 2007-01-18 Seattle Genetics, Inc. Monomethylvaline compounds having phenylalanine carboxy modifications at the c-terminus
ES2708763T3 (es) 2005-07-07 2019-04-11 Seattle Genetics Inc Compuestos de monometilvalina que tienen modificaciones de la cadena lateral de fenilalanina en el extremo C
EP2354163A3 (en) 2005-09-26 2013-04-24 Medarex, Inc. Conjugates of duocarmycin and anti-CD70 or anti-PSMA antibodies
EP2032606B1 (en) * 2006-05-30 2013-11-27 Genentech, Inc. Antibodies and immunoconjugates and uses therefor
TWI412367B (zh) * 2006-12-28 2013-10-21 梅達雷克斯有限責任公司 化學鏈接劑與可裂解基質以及其之綴合物
ES2649941T3 (es) * 2007-02-23 2018-01-16 Aileron Therapeutics, Inc. Aminoácidos sustituidos para preparar péptidos macrocíclicos unidos a triazol
DK2211904T3 (en) 2007-10-19 2016-10-24 Seattle Genetics Inc Cd19-binding agents and uses thereof
DK2265283T3 (da) * 2008-03-18 2014-10-20 Seattle Genetics Inc Auristatin-lægemiddel-linker-konjugater
NZ610239A (en) 2008-04-30 2014-11-28 Immunogen Inc Cross-linkers and their uses
US8394922B2 (en) 2009-08-03 2013-03-12 Medarex, Inc. Antiproliferative compounds, conjugates thereof, methods therefor, and uses thereof
RU2014124984A (ru) 2011-12-05 2016-01-27 Идженика Биотерапьютикс, Инк. Конъюгаты антитело-лекарственное средство и родственные соединения, композиции и способы
AU2013229786B2 (en) * 2012-03-08 2017-06-22 Halozyme, Inc. Conditionally active anti-epidermal growth factor receptor antibodies and methods of use thereof
US9504756B2 (en) * 2012-05-15 2016-11-29 Seattle Genetics, Inc. Self-stabilizing linker conjugates
CN104640572B (zh) * 2012-05-15 2018-04-27 索伦托医疗有限公司 药物偶联物，偶联方法，及其用途
WO2013173337A2 (en) * 2012-05-15 2013-11-21 Seattle Genetics, Inc. Self-stabilizing linker conjugates
MX369022B (es) * 2013-05-31 2019-10-25 Genentech Inc Anticuerpos anti-ácido teicoico de la pared celular y conjugados.
RU2687044C2 (ru) * 2013-05-31 2019-05-06 Дженентек, Инк. Антитела против стеночной тейхоевой кислоты и их конъюгаты
AU2015358532C1 (en) * 2014-12-03 2020-10-29 Genentech, Inc. Quaternary amine compounds and antibody-drug conjugates thereof

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2018138620A (ja) 2014-09-11 2018-09-06 シアトル ジェネティックス， インコーポレイテッド 第３級アミン含有薬物物質の標的送達

Also Published As

Publication number Publication date
IL250773A0 (en) 2017-04-30
AU2022204013A1 (en) 2022-06-30
BR112017003975A2 (pt) 2018-01-30
JP2017530100A (ja) 2017-10-12
TW202410924A (zh) 2024-03-16
ZA201702169B (en) 2019-06-26
EP3191502A4 (en) 2018-04-25
FI3900742T3 (fi) 2024-08-16
MX2017002313A (es) 2017-05-08
SI3900742T1 (sl) 2024-10-30
CA2959424C (en) 2023-10-31
JP6473226B2 (ja) 2019-02-20
HUE055539T2 (hu) 2021-12-28
TW201625316A (zh) 2016-07-16
PL3191502T3 (pl) 2021-11-08
TW202118517A (zh) 2021-05-16
JP6824931B2 (ja) 2021-02-03
CN113827737A (zh) 2021-12-24
CN114732916B (zh) 2023-12-19
TWI769478B (zh) 2022-07-01
DK3900742T3 (da) 2024-09-02
US20170247412A1 (en) 2017-08-31
IL250773B2 (en) 2023-06-01
US20240247030A1 (en) 2024-07-25
MX2023000075A (es) 2023-02-09
SG10202006505UA (en) 2020-08-28
MX2023000076A (es) 2023-02-09
NZ730552A (en) 2024-03-22
PL3900742T3 (pl) 2024-12-09
CN107108694A (zh) 2017-08-29
CY1124606T1 (el) 2022-07-22
SG10202006504QA (en) 2020-08-28
SG11201701311YA (en) 2017-03-30
KR20230172035A (ko) 2023-12-21
EP3191502B1 (en) 2021-04-21
AU2015315007C1 (en) 2021-06-03
EP3191502A1 (en) 2017-07-19
IL285102B1 (en) 2024-02-01
CN107108694B (zh) 2022-05-03
ES2987765T3 (es) 2024-11-18
JP2023138841A (ja) 2023-10-02
DK3191502T3 (da) 2021-07-19
TW202325342A (zh) 2023-07-01
IL285102B2 (en) 2024-06-01
KR20170053648A (ko) 2017-05-16
CN114732916A (zh) 2022-07-12
PT3900742T (pt) 2024-08-21
TW202114739A (zh) 2021-04-16
JP2020090530A (ja) 2020-06-11
PT3191502T (pt) 2021-08-26
AU2020257048A1 (en) 2020-11-12
EP3900742B1 (en) 2024-05-15
CA2959424A1 (en) 2016-03-17
AU2022204013B2 (en) 2024-05-23
TWI794617B (zh) 2023-03-01
EA201790521A1 (ru) 2017-06-30
AU2015315007B2 (en) 2020-11-12
TWI701049B (zh) 2020-08-11
JP2022069604A (ja) 2022-05-11
WO2016040684A1 (en) 2016-03-17
ES2886884T3 (es) 2021-12-21
TWI813394B (zh) 2023-08-21
EP3900742A1 (en) 2021-10-27
IL285102A (en) 2021-08-31
AU2015315007A1 (en) 2017-04-20
HUE067819T2 (hu) 2024-11-28
SI3191502T1 (sl) 2021-10-29
HRP20241124T1 (hr) 2024-11-22
JP2018138620A (ja) 2018-09-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7539939B2 (ja) 第３級アミン含有薬物物質の標的送達
JP7573679B2 (ja) 改善された生理化学的特性を有する自己安定性リンカーを用いる薬物コンジュゲート
HK40079820A (en) Targeted delivery of tertiary amine-containing drug substances
HK40063311A (en) Targeted delivery of tertiary amine-containing drug substances
HK40065994A (zh) 含叔胺药物物质的靶向递送
HK40079820B (zh) 含叔胺药物物质的靶向递送
EA048357B1 (ru) Направленная доставка лекарственных веществ, содержащих третичный амин
HK1240600B (en) Targeted delivery of tertiary amine-containing drug substances
BR112017003975B1 (pt) Composição de conjugado de ligante e fármaco, e, composto ligador de fármaco

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20220316

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20230310

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20230524

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20230810

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20231005

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20231212

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20240405

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20240514

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20240522

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20240808

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20240814

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7539939

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150