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JP7555938B2 - アンドロゲン受容体を標的とするユビキチン化のための二官能性化合物および方法 - Google Patents
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JP7555938B2 - アンドロゲン受容体を標的とするユビキチン化のための二官能性化合物および方法 - Google Patents

アンドロゲン受容体を標的とするユビキチン化のための二官能性化合物および方法 Download PDF

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Description

本発明は、治療用の化合物および組成物、ならびに様々な適応症(例えば、様々な癌)の治療におけるそれらの使用方法に関する。特に、本発明は、前立腺癌などの癌の治療薬および治療方法に関するものである。
前立腺癌は、米国において、男性に最も多く診断される悪性腫瘍であり、男性のがん死亡率第２位の病因である。アンドロゲン受容体(ＡＲ)は、前立腺癌の発症だけでなく、去勢抵抗性症状に対する疾患進行にも中心的な役割を果たしていることが多くの研究から明らかになっている(Taplin, M. E. et al., J. Clin. Oncol. 2003 21:2673-8;およびTilley, W. D. et al., Cancer Res. 1994 54:4096-4102)。このように、ヒトＡＲを効果的に阻害することは、依然として、進行した転移性前立腺癌の治療に対する最も効果的な治療アプローチの一つである。
アンドロゲンは、女性の癌においても影響を及ぼすことが知られている。その一例が卵巣癌であり、アンドロゲンのレベル上昇は、卵巣癌の発症リスク増加と関連している(Helzlsouer, K. J. et al., JAMA 1995 274, 1926-1930; Edmondson, R. J. et al., Br. J. Cancer 2002 86, 879-885)。さらに、ＡＲは、大半の卵巣癌で検出されている(Risch, H. A., J. Natl. Cancer Inst. 1998 90, 1774-1786; Rao, B. R. et al., Endocr. Rev. 1991 12, 14-26; Clinton, G. M. et al., Crit. Rev. Oncol. Hematol. 1997 25, 1-9)。
ＡＲは、アンドロゲン、例えば、テストステロンおよびジヒドロテストステロンによって活性化される核ホルモン受容体ファミリーに属する。これらのアンドロゲンは、エンザルタミドなどのアンタゴニストと同様に、リガンド結合ドメイン(ＬＢＤ)に結合するアンドロゲンと競合する。ＡＲは、すべての核内受容体に特徴的なモジュール構造を有している。それは、Ｎ末端ドメイン(ＮＴＤ)、中心部のＤＮＡ結合ドメイン(ＤＢＤ)、短いヒンジ領域およびホルモンリガンド結合ポケットを含むＣ末端ドメイン(ＬＢＤ、これはホルモン結合部分(ＨＢＳ)も含んでいる)ならびに活性化機能－２(ＡＦ２)部分から構成されている(Gao, W. Q. et al., Chem. Rev. 2005 105:3352-3370)。ＡＦ２部分は、ＡＲ表面の疎水性の溝を示し、その両側にはＡＲ活性化因子の結合に重要な正および負の電荷を持つ領域、すなわち「電荷溝」が存在する(Zhou, X. E. et al., J. Biol. Chem. 2010 285:9161-9171)。
ＡＲの活性化は、非常に特徴的な経路に従う：細胞質では、受容体はＡＲのアゴニスト結合構造を維持するシャペロンタンパク質と結合している(Georget, V. et al., Biochemistry 2002 41:11824-11831)。アンドロゲンが結合すると、ＡＲは、一連の構造変化を起こし、シャペロンから離脱し、二量体化して核に移動して(Fang, Y. F. et al, J. Biol. Chem. 1996 271:28697-28702；およびWong, C. I. et al., J. Biol. Chem. 1993 268:19004-19012)、ＡＦ２部分にて共活性化タンパク質とさらに相互作用する(Zhou, X. E. et al. J. Biol. Chem. 2010 285:9161-9171)。この事象により、ＲＮＡポリメラーゼＩＩと他の因子のリクルートが誘発され、ＡＲと共に機能的な転写複合体を形成する。
去勢抵抗性前立腺癌(ＣＲＰＣ)では、ＡＲ－アンタゴニストをアゴニストに変換するＡＲ－ＬＢＤの変異によるか、またはＬＢＤが欠損しているＡＲ変異体が発現することにより薬剤耐性が現れる。ＡＲは、前立腺癌の主な原因であり、エンザルタミドおよびアパルタミドなどの競合的アンタゴニストを用いてＡＲの転写活性を阻害することは、前立腺癌治療の第一の手段である。もう一つの治療法は、チトクロームＰ４５０ １７Ａ１の阻害剤であるアビラテロンであり、これは副腎および腫瘍内のテストステロンやジヒドロテストステロンを枯渇させることでＡＲシグナル伝達を障害する。最近の研究(Axitonarakis, E.S. et al., New Engl. J. Med. 2014 37, 1028-1038)において、ＡＲ－Ｖ７として表記されるＡＲのスプライスバリアントを含むエンザルタミドおよびアビラテロンを投与された患者は、ＰＳＡ奏効率が低く、ＰＳＡ無増悪生存期間が短く、かつ全生存期間が短いことが示された。
ＡＲ－Ｖ７は、エンザルタミドおよびテストステロンの標的であるＬＢＤが欠損しているが、ＡＲ－Ｖ７は転写因子として構成的に活性を維持している。したがって、ＡＲ受容体のみならず、ＡＲ－Ｖ７受容体をアンタゴナイズする別のアプローチを検討することが望ましい。これら２つのタンパク質に共通するドメインはＤＢＤであり、Li, H. et al., J. Med. Chem. 2014 57, 6458-6467 (2014); Dalai, K. et al., Mol. Cancer Then. 2017 vol.16, 2281-2291; Xu, R. et al., Chem. Biol. & Drug Design 2018 91(1), 172-180；およびWO 2015/120543において議論される通り、化合物が同定された。
タンパク質レベル(例えば、標的タンパク質を認識するリガンドと連結された特異的なＥ３ユビキチンリガーゼに結合するリガンドを含む二官能性のタンパク質分解性標的化キメラ分子(ＰＲＯＴＡＣ)のレベル)を操作するために、幾つかの方法を用いることができる。この二官能性のタンパク質分解性標的化キメラ分子は、標的タンパク質を認識するリガンドと、特定のＥ３ユビキチンリガーゼに結合するリガンドが結合しており、標的タンパク質上に適切なアクセプターがあれば、リガーゼから標的タンパク質へのユビキチンの移行が可能となる。別法としては、分子がＥ３リガーゼとともに標的タンパク質をＥ３リガーゼにリクルートし、その後ユビキチンの移行と標的の分解を行う「分子接着剤」という方法がある(Chopra, R., Sadok, A., Collins, I., Drug Disc Today: Technologies, 2019, 31, 5-13.)。「分子接着剤」として作用する化合物の場合、唯一の要件は、Ｅ３リガーゼ結合部分の存在である。Ｅ３リガーゼに結合した後、この成分は、標的タンパク質をリクルートして、分解され得る。ユビキチンによるこのタンパク質の標識化は、２６Ｓプロテアソームによるタンパク質のターンオーバーに関与している。
タンパク質のユビキチン化とは、ユビキチンタンパク質が様々な酵素分類(Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３)の間で連続的に伝達されて、最終的には細胞基質をタグ付けするという多段階プロセスである。最初に、ユビキチンのＣ末端のカルボキシレートは、ＡＴＰ依存性の工程においてＥ１活性化酵素によりアデニル化される。その後、Ｅ１酵素の保存された求核性システイン残基が、ユビキチンのアデニレートからＡＭＰを除去し、共有結合性ユビキチンチオエステル結合体を形成させる。２つ目のユビキチン分子が結合してアデニル化がおこると、Ｅ２結合化酵素の誘導により３つの複合体となる。その後、Ｅ２の活性部位にあるＣｙｓは、共有結合したユビキチンをトランス－チオエステル化反応によって、Ｅ１からＥ２上のＣｙｓ残基への移行を促進する。一方、Ｅ３リガーゼは、特異的な下流の標的タンパク質をリクルートし、共有結合または非共有結合いずれかのメカニズムにより、Ｅ２酵素から末端基質へのユビキチンの移行を媒介する。各ユビキチンは、Ｎ末端アミノ基とのペプチド結合、または標的タンパク質上の選択されたＬｙｓ残基の側鎖ε－アミノ基とユビキチンとの間に形成されるイソペプチド結合のいずれかを介してタンパク質に結合する。
脱ユビキチン化酵素(ＤＵＢ)は、ユビキチンタンパク質を基質から特異的に切断する酵素であり、この特異的切断により、標識経路全体を制御する更なるメカニズムを提供する。現在、ヒトのプロテオームには、８種のＥ１、約４０種のＥ２、６００種以上のＥ３、１００種以上のＤＵＢが知られている。これらの酵素については、Pavia, S. et al., J. Med. Chem 2018 61(2), 405-421.に詳細に記載されている。
Ｅ３リガーゼは、３つの主要なクラス－ＲＩＮＧフィンガー型やＵ－ｂｏｘ型のＥ３、ＨＥＣＴ型のＥ３、ならびにＲＩＮＧ／ＨＥＣＴ－ハイブリッド型のＥ３-から得られる。Ｅ３リガーゼは、様々な細胞小器官に局在しているため、Ｅ３リガーゼのリガンドの有効性は、細胞内の適切な場所で完全な分子が利用可能であると仮定した場合、分解対象となるタンパク質の場所によって少なくとも部分的に変化する。さらに、標的リガンドとユビキチン誘導性リガンドの全ての組み合わせについて、リンカーの長さとコンフォメーションの柔軟性もまた分解分子の有効性に関与している。そのメカニズムは、標的タンパク質のリガンド結合ポケットに近いタンパク質表面のＬｙｓ残基が利用できるかどうかに依存する。ユビキチンは、Ｌｙｓ残基に結合するため、適切なＬｙｓに結合するためのユビキチンの「受け渡し」が分解分子の有効性に影響する。Ｃｒｅｗら(ＵＳ２０１７０３２７４６９Ａ１、ＵＳ２０１８００９９９４０Ａ１)は、様々なＥ３リガーゼとＡＲ ＬＢＤ部分に結合するＡＲアンタゴニストが連結する二官能性分子をベースにした去勢抵抗性前立腺癌の治療法が提案している。本願の方法は、ＬＢＤ部分ではなくＤＢＤ部分を標的としている点で異なるため、化合物も全く異なるものである。
ＡＲの異常な制御や活性に関連する疾患や症状、例えば前立腺癌などの癌およびケネディ病などに対する効果的な治療法が、依然として必要とされている。そのような治療法を開発する際には、ＡＲおよびＥ３ユビキチンリガーゼを同時に結合することができ、かつＡＲ－Ｖ７およびおそらくＡＲのユビキチン化も促進し、プロテアソームによるＡＲ－Ｖ７およびＡＲの分解へと導く分子とすることが望ましいと考えられる。
本発明は、分解するために内因性タンパク質をＥ３ユビキチンリガーゼにリクルートする機能を持つ二官能性化合物およびその使用方法に関するものである。より具体的には、本明細書は、本明細書に記載の化合物によって分解および／または阻害されるＡＲなどの様々なポリペプチドおよび他のタンパク質を標的とするユビキチン化のモジュレーターとしての有効である、特異的なタンパク質分解性標的化キメラ分子(ＰＲＯＴＡＣ)を提供する。
一態様において、これらのＰＲＯＴＡＣ分子は、標的タンパク質を結合する部分(すなわち、タンパク質／ポリペプチド標的リガンド)と連結されたＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分(すなわち、Ｅ３ユビキチンリガーゼのリガンド)を含んでいるため、標的タンパク質／ポリペプチドは、そのタンパク質を分解(および／または阻害)できるようにユビキチンリガーゼに近接して存在している。さらに、本明細書は、癌(例えば、前立腺癌)およびケネディ病を含む疾患症状を治療または緩和するために、本明細書に記載された有効量の化合物を使用する方法を提供する。
Ｅ３ユビキチンリガーゼに結合する適切なリガンドには、セレブロン結合剤、例えば、免疫調節イミド薬(ＩＭｉＤ)(例えば、サリドマイド、ポマリドマイドおよびレナリドマイド)(Deshales, R.J., Nature Chem Biol. 2015 11, 634-635)ならびにそれらのアナログまたは誘導体などが挙げられる。ＩＭｉＤ自体が「分子接着剤」として機能しており、そのため分解のために相違する一組のタンパク質をリクルートすることが示されている(参考文献)。さらに、我々は「分子接着剤」のメカニズムを介して作用する中間分子も見出した。その他の好適なＥ３ユビキチンリガーゼ結合剤は、フォンヒッペル・リンドウ(Ｖｏｎ－Ｈｉｐｐｅｌ－Ｌｉｎｄａｕ)またはＶＨＬリガンドとも呼ばれるＥ３ ＣＲＬ２ＶＨＬ化合物である細胞性アポトーシス阻害タンパク質(ＩＡＰ)(Shibata, N. et al., J. Med. Chem., 2018 61(2), 543-575において議論されている)である。Ｅ３リガーゼマウス二重微小染色体２(Ｅ３ ｌｉｇａｓｅ Ｍｏｕｓｅ Ｄｏｕｂｌｅ Ｍｉｎｕｔｅ ２)(ＭＤＭ２)の結合剤は、有用なＥ３リガーゼ結合剤(Ｅ３ＬＢ)の第四のクラスを含む(Skalniak, L., et al., Expert Opin. Ther, Patents, 2019, 29, 151-170)。
一態様では、標的とするユビキチン化および分解のためにＡＲ－Ｖ７およびＡＲを含むタンパク質をリクルートするように機能する前記化合物を含む組成物が提供される。いくつかの実施態様において、そのような化合物の構造は以下のように記載される：
ＡＲＢ－Ｅ３ＬＢ
(式中、ＡＲＢは、ＡＲ結合部分であり、Ｅ３ＬＢはユビキチンリガーゼ結合部分である)。
いくつかの実施態様において、化合物は、化学リンカー(「Ｌ」)を更に含み得る。その化合物の構造は、以下のように記載される：
ＡＲＢ－Ｌ－Ｅ３ＬＢ
(式中、ＡＲＢは、ＡＲ結合部分であり、Ｌは、結合またはリンカー部分であり、Ｅ３ＬＢは、ユビキチンリガーゼ結合部分である)。
さらなる態様において、本明細書は、本明細書に記載の有効量の化合物またはその医薬的に許容される塩形態と、医薬的に許容される担体を含む治療用組成物を提供する。治療用組成物は、患者または対象(例えば、ヒトなどの動物)におけるタンパク質分解を調節し、分解されたタンパク質を介して調節される疾患症状または状態を治療または緩和するために使用することができる。特定の実施態様において、本明細書に記載の治療用組成物は、疾患(例えば、癌)の治療または緩和のために、目的とするタンパク質の分解および／または阻害を効果的に行うために使用することができる。
別の態様において、本明細書は、細胞内の標的タンパク質をユビキチン化／分解する方法を提供する。特定の実施態様においては、本方法は、好ましくはリンカー部分を介して連結されたＡＲＢ部分とＥ３ＬＢ部分を含む本願の二官能性化合物を投与することを特徴とするもので、ここで該Ｅ３ＬＢ部分はＡＲＢ部分と連結されており、該Ｅ３ＬＢ部分がＥ３ユビキチンリガーゼを認識し、ＡＲＢ部分が標的タンパク質を認識することにより、標的タンパク質がユビキチンリガーゼに近接して存在するときに標的タンパク質の分解が起こり、結果として、標的タンパク質の分解／標的タンパク質の作用阻害を提供し、タンパク質レベルが制御されることを特徴とする。本明細書により提供されるタンパク質レベルの制御は、患者の細胞内のそのタンパク質レベルを低下させることによって、標的タンパク質を介して調節される病状または症状の治療を提供する。
別の態様において、本明細書は、対象または患者(例えば、ヒトなどの動物)におけるその疾患、障害または症状を治療または緩和するための方法であって、有効量(例えば、治療上有効量)の本明細書に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩形態および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを特徴とし、該組成物が対象におけるその疾患または障害または症状を治療または緩和するのに有効である方法を提供する。
別の態様においては、本明細書は、本明細書に記載の化合物を用いて、生物学的システムにおける目的タンパク質の分解に関する影響を特定する方法を提供する。
前述の一般的な有用性の範囲については、単なる例示として示されるのみであり、本明細書および添付の特許請求の範囲を制限することを意図するものではない。本明細書の組成物、方法および方法に関連する追加の目的および利点は、その請求項、発明の詳細な説明および実施例に照らして、当業者により理解されるであろう。例えば、本発明の様々な態様および実施態様は、多数の組み合わせで利用されてもよく、その全ては本明細書によって明確に理解されよう。これらの追加の利点の対象物および実施態様は、本明細書の範囲内において明示的に含まれる。本発明の背景を明らかにするために、また特定の場合には実施に関する追加の詳細を提供するために本明細書で使用されている刊行物およびその他の資料が参照により組み込まれる。適用可能な場合、または具体的に否定されていない場合、本明細書に記載された実施態様のいずれか１つは、実施態様が本開示の異なる態様の下で記載されていても、その他の１つ以上の実施態様と組み合わせることができると理解されたい。
図１は、特定の実施例化合物のイムノブロットである。
発明の詳細な説明
以下は、当業者が本発明を実施するのを助けるために提供される詳細な説明である。当業者であれば、本明細書の精神または範囲から逸脱することなく、本明細書に記載された実施態様に改変および変更を加えることができる。本明細書に記載されているすべての刊行物、特許出願、特許、図およびその他の参考文献は、その全体が参照により明示的に組み込まれる。
本明細書は、Ｅ３ユビキチンリガーゼタンパク質が、Ｅ３ユビキチンリガーゼタンパク質と標的タンパク質を、本明細書に記載されているキメラ構築体(例えば、ＰＲＯＴＡＣ)(ここでは、Ｅ３ユビキチンリガーゼタンパク質に結合する部分が、アンドロゲン受容体標的タンパク質に結合する部分に、例えば共有結合で結合されている)により近接させると、標的タンパク質、特にＡＲ－Ｖ７として表記されるＬＢＤを欠くＡＲのスライスバリアントのアンドロゲン受容体を、ユビキチン化することができるという予想外の驚くべき発見に関するものである。従って、本明細書は、選択された標的タンパク質、例えばアンドロゲン受容体ＡＲ－Ｖ７をユビキチン化および分解するための化合物、それを含む組成物、および関連する使用方法を提供する。
一態様において、本明細書は、タンパク質の活性を調節するのに有用な化合物を提供する。この組成物は、規定された化学構造に従って、ユビキチン経路のタンパク質結合部分(好ましくは、Ｅ３ユビキチンリガーゼのための、単独で、または標的タンパク質へのユビキチンの転移を担うＥ２ユビキチンコンジュゲート酵素との複合体)ならびに互いに連結または結合された、好ましくはリンカーを介して連結または結合されたタンパク質の標的部分を含んでおり、前記ユビキチン経路のタンパク質結合部分はユビキチン経路タンパク質を認識し、前記標的部分は標的タンパク質(例えば、アンドロゲン受容体)を認識する。このような化合物は、本明細書において、ＰＲＯＴＡＣ化合物またはＰＲＯＴＡＣとも呼ばれ得る。
一態様において、本発明のＰＲＯＴＡＣは、Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分(「Ｅ３ＬＢ」)と、ＡＲ結合部分(「ＡＲＢ」)である標的タンパク質(すなわち、タンパク質／ポリペプチド標的化リガンド)に結合する部位とを含む。本実施態様では、二官能性化合物の構造を以下のように表すことができる：
ＡＲＢ－Ｅ３ＬＢ
(式中、ＡＲＢは、本明細書に記載のＡＲ結合部分であり、Ｅ３ＬＢは、本明細書に記載のＥ３リガーゼ結合部分である)。
一態様において、二官能化合物は、化学的リンカー(「Ｌ」)をさらに含む。これらの実施態様では、二官能性化合物の構造を以下のように表すことができる：
ＡＲＢ－Ｌ－Ｅ３ＬＢ
(式中、ＡＲＢは、本明細書に記載のＡＲ結合部分であり、Ｅ３ＬＢは、本明細書に記載のＥ３リガーゼ結合部分であり、Ｌは、ＡＲＢ部分とＥ３ＬＢ部分を連結する化学リンカー部分である(例えば、本明細書に記載のリンカーであるか、または結合である)。
ＡＲＢ部分およびＥ３ＬＢ部分の位置および数は例示であって、本化合物を限定するものではない。当業者であれば理解できる通り、本明細書に記載されているような二官能性化合物は、それぞれの官能基部分の数や位置を適宜変更することが出来るように合成することができる。ある実施態様では、本明細書に記載の化合物は、複数のＥ３ＬＢ部分、複数のＡＲＢ部分、複数の化学リンカーまたはそれらの組み合わせを含む。
一般的な構造は例示的なものであり、各々の部分は、例えば、ＡＲＢ－Ｌ－Ｅ３ＬＢおよびＥ３ＬＢ－Ｌ－ＡＲＢのように、任意の所望の順序または立体配置にて、空間的に配置することができることが理解されるであろう。Ｅ３ＬＢ基およびＡＲＢ基は、リンカーの化学的性質に対して適切かつ安定である任意の共有結合を介して、リンカー基に共有結合していてもよい。本明細書に記載されている全ての化合物について、１つ以上の水素原子が、同等数の重水素原子で置き換えられ得ることがさらに理解されるであろう。
ある実施態様において、ＡＲＢは、以下の構造から選択されてもよい：
ＡＲＢ－ａ：
ＡＲＢ－ｂ：
ＡＲＢ－ｃ：
式中、
Ｌは、上記一般式におけるリンカーであり；
Ａは、３～７員の脂環式化合物(０～４個のヘテロ原子を含有する)、アリール、ヘテロアリール[１つ以上のハロ、ヒドロキシル、ニトロ、ＣＮ、Ｃ≡ＣＨ、ＮＲ２Ｒ３、ＯＣＨ３、ＯＣ１－３アルキル(所望により１つ以上のハロで置換されていてもよい)、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ１－６アルキル(直鎖状、分岐鎖状、１つ以上のハロ、Ｃ１－６アルコキシルで所望により置換されていてもよい)、Ｃ１－６アルコキシル(直鎖状、分岐鎖状、所望により１つ以上のハロで置換されていてもよい)、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニルにより独立して置換される]、あるいは３～６員の脂環式化合物[０～４個のヘテロ原子を含有しており、かつ１つ以上のハロ、ヒドロキシル、ニトロ、ＣＮ、Ｃ≡ＣＨ、ＣＦ３、Ｃ１－６アルキル(直鎖状、分岐鎖状、１つ以上のハロ、Ｃ１－６アルコキシで所望により置換されていてもよい)、Ｃ１－６アルコキシ(直鎖状、分岐鎖状、１つ以上のハロで所望により置換されていてもよい)、Ｃ２－６アルケニルまたはＣ２－６アルキニルにより置換されている]であり；
Ｂは、アリール、ヘテロアリール[１つ以上のハロ、ヒドロキシル、ニトロ、ＣＮ、Ｃ≡ＣＨ、ＮＲ２Ｒ３、ＯＣＨ３、ＯＣ１－３アルキル(１つ以上のハロで所望により置換されていてもよい)、ＣＦ３、Ｃ１－６アルキル(直鎖状、分岐鎖状、１つ以上のハロ、Ｃ１－６アルコキシルで所望により置換されていてもよい)、Ｃ１－６アルコキシル(直鎖状、分岐鎖状、１つ以上のハロで所望により置換されていてもよい)、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニルにより置換されていてもよい]、３～６員の脂環式化合物[０～４個のヘテロ原子を含有しており、かつ１つ以上のハロ、ヒドロキシル、ニトロ、ＣＮ、Ｃ≡ＣＨ、ＣＦ３、Ｃ１－６アルキル(直鎖状、分岐鎖状、１以上のハロ、Ｃ１－６アルコキシで所望により置換されていてもよい)、Ｃ１－６アルコキシ(直鎖状、分岐鎖状、１以上のハロで所望により置換されていてもよい)、Ｃ２－６アルケニルまたはＣ２－６アルキニルにより置換されている]であって、ここでリンカーＬは、Ｂに結合しており；および
Ｒ１は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＲ２Ｒ３、ＳＯＮＨ２、ＳＯＮＲ２Ｒ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、ＮＨＣＯＣ１－３アルキル(１つ以上のハロで所望により置換されていてもよい)、ＮＲ２ＣＯＣ１－３アルキル(１つ以上のハロで所望により置換されていてもよい)、ＮＲ２ＳＯ２Ｃ１－３アルキル(１つ以上のハロで所望により置換されていてもよい)、ＮＲ２ＳＯＣ１－３アルキル(１つ以上のハロで所望により置換されていてもよい)、ＣＮ、Ｃ≡ＣＨ、ＮＨ２、ＮＲ２Ｒ３、ＯＣＨ３、ＯＣ１－３アルキル(１つ以上のハロで所望により置換されていてもよい)、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、ハロ、Ｃ１－６アルキル(直鎖状、分枝状、１つ以上のハロ、Ｃ１－６アルコキシルで所望により置換されていてもよい)であるか、あるいは、該当する場合、Ｒ１は隣接する結合原子上のＲ１と共に、それらが結合している原子と一体となって、３～６員環の脂環式化合物、アリールまたはヘテロアリール(０～２個のヘテロ原子を含有する)を形成し；
Ｒ２、Ｒ３は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１－６アルキル(１つ以上のＦで所望により置換されていてもよい)であるか、またはそれらが結合している原子と一体となって、３～８員の環系(０～２個のヘテロ原子を含有する)を形成する。
一態様において、Ａは：
(式中、Ｒ１は、上記の通りである)
である。
別の態様において、Ａは：
(式中、Ｒ１は、上記の通りであり、Ｘ＝ＣまたはＮである)
である。
また別の態様において、Ｂは：

(式中、Ｌは、上記の通りのリンカーであり、Ｒ１は、上記の通りである)
である。
また別の態様において、Ｂは：
(式中、Ｌは、上記の通りのリンカーであり、Ｒ１は、上記の通りである)
である。
さらに別の態様において、Ｂは：
(式中、Ｌは、上記の通りのリンカーであり、Ｒ１は、上記の通りである)
である。
リンカー基(Ｌ)は、式：－Ａｑ－
[式中、
ｑは、１以上の整数であり；
Ａは、独立して、結合、ＣＲＬ１ＲＬ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＬ３、ＳＯ２ＮＲＬ３、ＳＯＮＲＬ３、ＣＯＮＲＬ３、ＮＲＬ３ＣＯＮＲＬ４、ＮＲＬ３ＳＯ２ＮＲＬ４、ＣＯ、ＣＲＬ１＝ＣＲＬ２、Ｃ≡Ｃ、ＳｉＲＬ１ＲＬ２、Ｐ(Ｏ)ＲＬ１、Ｐ(Ｏ)ＯＲＬ１、ＮＲＬ３Ｃ(＝ＮＣＮ)ＮＲＬ４、ＮＲＬ３Ｃ(＝ＮＣＮ)、ＮＲＬ３Ｃ(＝ＣＮＯ２)ＮＲＬ４、０～６個のＲＬ１基および／またはＲＬ２基で所望により置換されていてもよいＣ３-１１シクロアルキルならびに０～６個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で所望により置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され、ここでＲＬ１、ＲＬ２、ＲＬ３、ＲＬ４およびＲＬ５は、各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１－８アルキル、ＯＣ１－８アルキル、ＳＣ１－８アルキル、ＮＨＣ１－８アルキル、Ｎ(Ｃ１－８アルキル)２、Ｃ３－１１シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－１１ヘテロシクリル、ＯＣ１－８シクロアルキル、ＳＣ１－８シクロアルキル、ＮＨＣ１－８シクロアルキル、Ｎ(Ｃ１－８シクロアルキル)２、Ｎ(Ｃ１－８シクロアルキル)(Ｃ１－８アルキル)、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ＳＯ２Ｃ１－８アルキル、Ｐ(Ｏ)(ＯＣ１－８アルキル)(Ｃ１－８アルキル)、Ｐ(Ｏ)(ＯＣ１－８アルキル)２、ＣＣ－Ｃ１－８アルキル、ＣＣＨ、ＣＨ＝ＣＨ(Ｃ１－８アルキル)、Ｃ(Ｃ１－８アルキル)＝ＣＨ(Ｃ１－８アルキル)、Ｃ(Ｃ１－８アルキル)＝Ｃ(Ｃ１－８アルキル)２、Ｓｉ(ＯＨ)３、Ｓｉ(Ｃ１－８アルキル)３、Ｓｉ(ＯＨ)(Ｃ１－８アルキル)２、ＣＯＣ１－８アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＯ２、ＳＦ５、ＳＯ２ＮＨＣ１－８アルキル、ＳＯ２ＮＨＣ１－８アルキル、ＳＯ２Ｎ(Ｃ１－８アルキル)２、ＳＯＮＨＣ１－８アルキル、ＳＯＮ(Ｃ１－８アルキル)２、ＣＯＮＨＣ１－８アルキル、ＣＯＮ(Ｃ１－８アルキル)２、Ｎ(Ｃ１－８アルキル)ＣＯＮＨ(Ｃ１－８アルキル)、Ｎ(Ｃ１－８アルキル)ＣＯＮ(Ｃ１－８アルキル)２、ＮＨＣＯＮＨ(Ｃ１－８アルキル)、ＮＨＣＯＮ(Ｃ１－８アルキル)２、ＮＨＣＯＮＨ２、Ｎ(Ｃ１－８アルキル)ＳＯ２ＮＨ(Ｃ１－８アルキル)、Ｎ(Ｃ１－８アルキル)ＳＯ２Ｎ(Ｃ１－８アルキル)２、ＮＨＳＯ２ＮＨ(Ｃ１－８アルキル)、ＮＨＳＯ２Ｎ(Ｃ１－８アルキル)２およびＮＨＳＯ２ＮＨ２から選択され、ＲＬ１およびＲＬ２は、各々独立して、別のＡ基に連結して、０～４個のＲＬ５基でさらに置換され得るシクロアルキル部分および／またはヘテロシクリル部分を形成することができる]
により表される化学構造単位を含んでいる。
特定の実施態様において、Ｅ３ＬＢ部分は、以下の構造を含む多様な部分から選択されてもよい：
Ｅ３ＬＢ－ａ：
Ｅ３ＬＢ－ｂ：
Ｅ３ＬＢ－ｃ：
および
Ｅ３ＬＢ－ｄ：
[式中、上記の構造において、
は、結合を表し、立体特異的((Ｒ)または(Ｓ))であっても、立体特異的で無くてもよく；
Ｒ１は、上記の通りであり；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル(直鎖状、分岐鎖状、Ｒ５で所望により置換されていてもよい)、ＯＨ、Ｒ５ＯＣＯＯＲ６、Ｒ５ＯＣＯＮＲ５Ｒ７、ＣＨ２－ヘテロシクリル(Ｒ５で所望により置換されていてもよい)またはＲ５で所望により置換されていてもよいベンジルから構成されており；
Ｒ５およびＲ７は、各々独立して、結合、Ｈ、アルキル(直鎖状、分岐鎖状)、シクロアルキル、アリール、ヘタリール(hetaryl)、ヘテロシクリルまたは－Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６であり、これら各々は所望により置換されていてもよい；および
Ｒ６は、ＣＯＮＲ５Ｒ７、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ７、ＳＲ５、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ７、ＣＲ５Ｒ７、ＣＲ５ＮＲ５Ｒ７、アリール、ヘタリール、アルキル(直鎖状、分枝状、所望により置換されていてもよい)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｐ(Ｏ)(ＯＲ５)Ｒ７、Ｐ(Ｏ)Ｒ５Ｒ７、ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ５)Ｒ７、ＯＰ(Ｏ)Ｒ５Ｒ７、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＮ、ＮＲ５ＳＯ２ＮＲ５Ｒ７、ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ７、ＣＯＮＲ５ＣＯＲ７、ＮＲ５Ｃ(＝Ｎ－ＣＮ)ＮＲ５Ｒ７、Ｃ(＝Ｎ－ＣＮ)ＮＲ５Ｒ７、ＮＲ５Ｃ(－Ｎ＝ＣＮ)Ｒ７、ＮＲ５Ｃ(＝Ｃ－ＮＯ２)ＮＲ５Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ５ＣＯＲ７、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ５、Ｃ(Ｃ＝Ｎ－ＯＲ５)Ｒ７、ＣＲ５、ＣＲ５Ｒ７、ＣＣＲ５、Ｓ(Ｃ＝Ｏ)(Ｃ＝Ｎ－Ｒ５)Ｒ７、ＳＦ５、Ｒ５ＮＲ５Ｒ７、(Ｒ５Ｏ)ｎＲ７またはＯＣＦ３であり；
ｎは、１～１０の整数である]。
また、Ｅ３ＬＢ部分は、以下に記載のＥ３ＬＢ－ｅおよびＥ３ＬＢ－ｆから選択されてもよい：
Ｅ３ＬＢ－ｅ：
(式中、
Ｌは、前記のリンカーであり；Ｒ８は、Ｈ、直鎖または分岐鎖のＣ１－８アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、ハロ、ＣＦＨ２、ＣＦ２ＨまたはＣＦ３であり；および
Ｒ９は、Ｈ、ハロ、４－メチルチアゾール－５－イルまたはオキサゾール－５－イルである)
Ｅ３ＬＢ－ｆ：
(式中、
Ｌは、前記のリンカーであり；Ｒ１１は、独立して、所望により置換されていてもよいアルキル、所望により置換されていてもよいシクロアルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアリールアルキル、所望により置換されていてもよいアリールアルコキシ、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいヘテロシクリル、所望により置換されていてもよいヘテロシクリルアルキルであり、ここで該置換基は、アルキル、ハロゲンまたはＯＨである)。
また、Ｅ３ＬＢ部分は、以下に記載されるＥ３ＬＢ－ｇ、Ｅ３ＬＢ－ｈ、Ｅ３ＬＢ－ｉ、Ｅ３ＬＢ－ｊおよびＥ３ＬＢ－ｋから選択されてもよい：
Ｅ３ＬＢ－ｇ：
Ｅ３ＬＢ－ｈ：

Ｅ３ＬＢ－ｉ：

Ｅ３ＬＢ－ｊ：

Ｅ３ＬＢ－ｋ：
式中、
Ｌは、前記のリンカーであり；
Ｒ１０は、独立して、所望により置換されていてもよいアルキル、所望により置換されていてもよいシクロアルキル、所望により置換されていてもよいシクロアルキルアルキル、所望により置換されていてもよいアリールアルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいチオアルキル(ここで、該チオアルキルのＳ原子に結合した置換基は、所望により置換されていてもよいアルキル、所望により置換されていてもよい分岐アルキル、所望により置換されていてもよいヘテロシクリル、(ＣＨ２)ｖＣＯＲ１４、ＣＨ２ＣＨＲ１５ＣＯＲ１６またはＣＨ２Ｒ１７であり、式中ｖ＝１～３であり；Ｒ１４およびＲ１６は、独立して、ＯＨ、ＮＲ１８Ｒ１９または－ＯＲ２０から選択され；Ｒ１５は、－ＮＲ１８Ｒ１９であり；Ｒ１７は、所望により置換されていてもよいアリールまたは所望により置換されていてもよいヘテロシクリルであり、該所望の置換基には、アルキルおよびハロゲンが挙げられ；Ｒ１８は、水素または所望により置換されていてもよいアルキルであり；Ｒ１９は、水素、所望により置換されていてもよいアルキル、所望により置換されていてもよい分岐アルキル、所望により置換されていてもよいアリールアルキル、所望により置換されていてもよいヘテロシクリル、－ＣＨ２(ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｗＣＨ３またはポリアミン鎖であり、式中ｗ＝１～８であり；ならびに所望の置換基は、ＯＨ、ハロまたはＮＨ２であってもよい；
Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、所望により置換されていてもよいアルキルまたは所望により置換されていてもよいシクロアルキルであり；
Ｘは、ＣＨ２、ＮまたはＯであり；Ｙは、ＳまたはＯであり；
Ｄは、結合(ＸとＬの間の直接結合)であるか、あるいはアリール、ヘテロアリール[独立して、１つ以上のハロ、ヒドロキシル、ニトロ、ＣＮ、Ｃ≡ＣＨ、ＮＲ２Ｒ３、ＯＣＨ３、ＯＣ１－３アルキル(１つ以上のハロで所望により置換されていてもよい)、ＣＦ３、Ｃ１－６アルキル(直鎖状、分岐鎖状、１つ以上のハロ、Ｃ１－６アルコキシルで所望により置換されていてもよい)、Ｃ１－６アルコキシル(直鎖状、分岐鎖状、１つ以上のハロで所望により置換されていてもよい)、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニルにより置換される]または３～６員の脂環式化合物[０～４個のヘテロ原子を含有しており、かつ１つ以上のハロ、ヒドロキシル、ニトロ、ＣＮ、Ｃ≡ＣＨ、ＣＦ３、Ｃ１－６アルキル(直鎖状、分岐鎖状、１つ以上のハロ、Ｃ１－６アルコキシで所望により置換されていてもよい)、Ｃ１－６アルコキシ(直鎖状、分岐鎖状、１つ以上のハロで所望により置換されていてもよい)、Ｃ２－６アルケニルまたはＣ２－６アルキニルにより独立して置換される]であってもよい環であり、ここでＲ２、Ｒ３は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１－６アルキル(１以上のＦで所望により置換されていてもよい)であるか、またはそれらが結合している原子と一体となって、０～２個のヘテロ原子を含有する３～８員の環系を形成し；および
Ｒ２０は、下記：
(式中、Ａは、Ｃ４－８脂肪族環であり、Ｂは、アリールまたはＮ含有ヘテロアリールであり、アルキルまたはハロアルキルにより所望により置換されていてもよい)
からなる群から選択される。
所望により、Ｅ３ＬＢは、以下のＥ３ＬＢ－ｌ：
Ｅ３ＬＢ－ｌ：
(式中、Ｒ２２は、独立して、ハロゲン、１、２または３置換されたハロゲンにより所望により置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ２１は、独立して、アリールまたはヘテロアリールであって、これらは１、２または３置換されたハロゲン、ＣＮ、エチニル、シクロプロピル、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、その他のＣ１－６アルキル、その他のＣ１－６アルケニルおよびＣ１－６アルキニルによって所望により置換されていてもよい；
Ｒ２３は、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、置換されたアルキニル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アルケニルおよび置換されたシクロアルケニルから選択され；
Ｒ２４は、Ｈ、アルキル、アリール、置換されたアルキル、シクロアルキル、アリールで置換されたシクロアルキルおよびアルコキシで置換されたシクロアルキルであり；および
Ｅは、パラ置換されたアリール、１つまたは複数のＮ原子を含有するヘテロアリールであって、これらは－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３およびハロゲンで所望により置換されていてもよい；
Ｌは、前記にて定義されたリンカーである)
により表されるＥ３リガーゼのＭＤＭ２クラスから選択されてもよい。
Ｅ３ＬＢ部分は、免疫調節イミド薬(ＩＭｉＤ)(例えば、サリドマイド、ポマリドマイドおよびレナリドマイド)およびそれらのアナログまたは誘導体、ならびにＥ３ＣＲＬ２ＶＨＬ化合物、細胞性アポトーシス阻害タンパク質(ＩＡＰ)およびマウス二重微小染色体２(マウスダブルミニッツ２)(ＭＤＭ２)結合剤などの全てのセレブロン結合剤を含む。
ある態様において、本明細書に記載の化合物は、複数のＥ３ＬＢ部分および／または複数のＡＲＢ部分を含む。特定の追加の実施態様において、本明細書に記載の化合物は、複数のＡＲＢ部分(ＡＲの同一または異なる位置を標的とする)、複数のＥ３ＬＢ部分、別のＥ３ユビキチンリガーゼ(例えば、ＶＨＬ、ＩＡＰ、ＭＤＭ２)に特異的に結合する１つ以上の部分、またはそれらの組み合わせを含む。本明細書に記載の実施態様のいずれかの態様において、ＡＲＢ部分、Ｅ３ＬＢ部分および別のＥ３ユビキチンリガーゼに特異的に結合するその他の部分は、直接的に結合するか、または１つ以上の化学的リンカーまたはそれらの組み合わせを介して結合することができる。別の実施態様では、化合物が別のＥ３ユビキチンリガーゼに特異的に結合する複数の部分を有する場合、その部分は、同じＥ３ユビキチンリガーゼに特異的に結合できるか、またそれぞれの各部分が異なるＥ３ユビキチンリガーゼに特異的に結合できる。化合物が、複数のＡＲＢ部分を有するそれらの実施態様においては、かかる部分は、同一であっても、または所望により異なっていてもよい。
ある実施態様では、化合物が複数のＥ３ＬＢ部分を含む場合、Ｅ３ＬＢ部分は、同一であるか、または所望により異なっていてもよい。追加の実施態様では、複数のＥ３ＬＢ部分を含む化合物は、Ｅ３ＬＢ部分に直接結合されるか、もしくは化学的リンカー(「Ｌ」)を介して結合されるか、またはその両方で結合された少なくとも１つのＡＲＢ部分をさらに含む。ある別の実施態様では、複数のＥ３ＬＢ部分を含む化合物は、複数のＡＲＢ部分をさらに含む。さらに追加の実施態様では、ＡＲＢ部分は、同一であるか、または所望により異なっていてもよい。
特定の実施態様では、化合物は、以下に記載されるような例示の化合物ならびにその塩および多形体からなる群から選択される：
一態様において、本明細書は、式(Ｉ)：
(アンドロゲン受容体結合剤－リンカー－Ｅ３リガーゼ結合剤(Ｉ)として示される)
の化合物を提供する。
別段の記載が無い限り、出発物質、試薬、溶媒は市販業者(例えば、Acros Organics, Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, Fluorochem, Merck)から入手し、さらなる精製はせずに使用した。反応は、シリカゲル６０ Ｆ２５４(層厚０.２ｍｍ)に、事前にアルミニウム箔(蛍光指示薬ＵＶ２５４を含む)(Sigma-Aldrich社製)を巻いた薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣ)で常にモニターした。展開プレートを風乾し、ＵＶ光(２５４/３６５ｎｍ)あるいはＫＭｎＯ４またはニンヒドリン溶液を用いて確認した。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋ ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ ６０(メッシュ２３０～４００)を用いて行った。１Ｈ ＮＭＲおよび１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを、室温で、ＴＭＳまたは残留溶媒ピークを内部標準として用いて、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００分光分析器にて、各々４００および１０１ＭＨｚで記録した。化学シフトは、ｐｐｍ(δ)および結合定数(Ｊ)は、ヘルツ(Ｈｚ)で表記した。ピークの多重度は、ｓ(シングルレット)、ｂｓ(ブロードシングルレット)、ｄ(ダブレット)、ｄｄ(ダブルダブレット)、ｔ(トリプレット)、ｄｔ(ダブルトリプレット)、ｑ(カルテット)、ｐ(ペンテット)およびｍ(マルチプレット)と略した。
高分解能質量分析(ＨＲＭＳ)スペクトルは、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ６５４０ ＵＨＤ Ａｃｃｕｒａｔｅ Ｍａｓｓ Ｑ－ＴＯＦ ＬＣ－ＭＳシステムに記録した。生物学的アッセイで評価した全ての最終化合物の純度は、ＬＣ－ＭＳを用いて９５％以上であると評価された。分析は、以下に示す方法に従って実施した：移動相は、０.１％のギ酸を含む水(溶媒Ａ)とアセトニトリル(溶媒Ｂ)の混合溶媒を用いた。方法は、Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １.７μｍ(Ｃ１８,１５０ ｘ ２.１ｍｍ)カラムを４０℃で、０.６５ｍＬ／ｍｉｎの流量を用いて１０分間のグラジエント溶出により行った。グラジエント溶出は、以下の通りに行った：８分かけて９９.５：０.５(Ａ／Ｂ)から５：９５(Ａ／Ｂ)、２分かけて５：９５(Ａ／Ｂ)、その後０.１分かけて９９.５：０.５(Ａ／Ｂ)に戻す。ＵＶ検出は、波長１９０ｎｍから６４０ｎｍの平均シグナルで、質量分析は、ポジティブモードのエレクトロスプレーイオン化による質量分析計で記録した。化学名は、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ社のＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ １２.０を用いて生成した。
本明細書に記載した化合物は、本明細書に記載された改変方法を用いるか、または当業者には既知の方法を用いて、本明細書に記載された通りに合成することができる。
化学略語：
ＡＣＮ、アセトニトリル；ＡｃＯＨ、酢酸；ＡｃＯＫ、酢酸カリウム；Ｂｏｃ、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル；ＣＤ３ＯＤ、重水素化メタノール；ＣＤＣｌ３、重水素化クロロホルム；ＤＣＥ、ジクロロエタン；ＤＣＭ、ジクロロメタン；ＤＥＥ、ジエチルエーテル；ＤＩＡＤ、アゾジカルボン酸ジイソプロピル；ＤＩＰＥＡ、Ｎ,Ｎ'－ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＡ、ジメチルアセトアミド；ＤＭＦ、ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ、ジメチルスルホキシド；ＤＭＳＯ－ｄ６、重水素化ジメチルスルホキシド；ＥＡ、酢酸エチル；ｈ、時間；ＥＤＣ：１－エチル－３－(３－ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド；Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン；ＨＡＴＵ：２－(７－アザ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル)－１,１,３,３－テトラメチルウニウムヘキサフルオロホスフェート；ｍｉｎ：分；ＨＯＢｔ：１－ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＨＲＭＳ：高分解能質量分析；ＭｅＯＨ：メタノール；ＮＭＲ：核磁気共鳴；ｔＢｕ：ｔｅｒｔ－ブチル；ＴＨＦ:テトラヒドロフラン；ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー；ＴＭＳ:テトラメチルシラン；ＰＥ:石油エーテル；ｒｔ：室温。
化学合成
一般式(Ｉ)の化合物は、有機化学の技術分野で知られている合成方法とともに、以下に記載する一般的な合成方法(一般的なスキーム１および２)によって製造することができる。全ての方法において、化学の一般原則に従って、反応性の高い基または反応性基については、必要に応じて、保護基を用いても良いことは十分理解されよう。保護基は、有機合成の標準方法(T. W. Green and P. G. M. Wuts (1999) Protective Groups in Organic Synthesis, 3' edition, John Wiley & Sons)に従って処理される。これらの基は、当業者が容易に理解できる方法を用いて、化合物の合成において適切な段階で除去される。工程ならびに反応条件の選択やその実施順序は、式(Ｉ)の化合物の製造と一致している。
一般的なスキーム１:

一般的なスキーム２:

ＡＲＢ：アンドロゲン受容体(ＡＲ)結合剤；Ｅ３ＬＢ：Ｅ３リガーゼ結合剤
スキーム１．ＡＲＢ－１部分の合成：
２,３-ジフルオロフェニルアセテート(Ａ)
表題の化合物を、Ｈｕｉｆａｎｇ Ｌｉら(J. Med. Chem. 2014, 57, 6458-6467) に記述された方法に従って製造することができる。塩化アセチル(例えば、Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍから入手)(６.０１ｍＬ，６.６３ｇ，８４.５５ｍｍｏｌ)を、乾燥ＤＣＭ(６０.０ｍＬ)中の２,３－ジフルオロフェノール(例えば、Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍから入手)(１０.０ｇ，７６.８７ｍｍｏｌ)およびピリジン(６.８３ｍＬ，６.６８ｇ，８４.５５ｍｍｏｌ)の撹拌溶液に、ｒｔでゆっくり加えた。２時間後、混合物を２Ｎ塩酸(６０ｍＬ)で希釈し、水層を分離して、ＤＣＭ(３０ｍＬｘ３)で抽出した。有機相を合わせて、ブライン(２０ｍＬｘ２)で洗い、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧濃縮して、表題化合物(１３.２６ｇ，収率９９％)を、無色の油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.16-7.03 (m, 2H), 6.99-6.83 (m, 1H), 2.37 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 167.96, 151.26 (dd, J = 10.9, 249.4 Hz), 143.29 (dd, J = 14.3, 251.5 Hz), 139.55 (dd, J = 2.3, 10.1 Hz), 123.36 (dd, J = 5.0, 7.9 Hz), 118.78 (d, J = 3.5 Hz), 114.71 (d, J = 17.3 Hz), 20.44.
１－(３,４－ジフルオロ－２－ヒドロキシフェニル)エタン－１－オン(Ｂ)
表題の化合物を、Ｇｏｍｔｓｙａｎ, Ａｒｔｈｕｒ Ｒ.ら（PCT Int. Appl.WO2010045401)に記載の方法に従って製造することができる。ＡｌＣｌ３(１.５５ｇ，１１.６２ｍｍｏｌ)を、ＤＣＥ(３.０ｍＬ)中の２,３－ジフルオロフェニルアセテート(Ａ)(２.００ｇ，１１.６２ｍｍｏｌ)の撹拌溶液に、０℃の窒素下で、少量ずつ添加した。添加完了後、混合物を、１４時間還流させて、ｒｔで冷却後、溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭ(２０ｍＬ)で希釈した。２Ｎ塩酸(１０ｍＬ)を加え、混合物を２０分間撹拌した。有機相を分離し、水をＤＣＭ(１０ｍＬ×２)で抽出し、有機相を合わせて、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧濃縮して、表題の化合物(１.９５ｇ，収率９７％)を褐色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 12.59 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.55 (ddd, J = 2.3, 5.5, 9.1 Hz, 1H), 6.86-6.63 (m, 1H), 2.65 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 203.66, 157.02, 154.88 (dd, J = 9.7, 257.9 Hz), 139.98 (dd, J = 13.7, 249.7 Hz), 125.92 (dd, J = 4.5, 10.0 Hz), 117.77, 107.24 (d, J = 18.7 Hz), 26.78.
２－ブロモ－１－(３,４－ジフルオロ－２－ヒドロキシフェニル)エタン－１－オン(Ｃ)
表題の化合物を、Ｈｕｉｆａｎｇ Ｌｉら(J. Med. Chem. 2014, 57, 6458-6467) に記述された方法に従って製造することができる。１－(３,４－ジフルオロ－２－ヒドロキシフェニル)エタン－１－オン(Ｂ)(１.９５ｇ,１１.３３ｍｍｏｌ)／ＥＡ(４０.０ｍＬ)の溶液を、ＣｕＢｒ２(３.０３ｇ,１３.５９ｍｍｏｌ)／ＥＡ(４０ｍＬ)の撹拌した懸濁液に、ｒｔで滴加した。２４時間の還流後、混合物をｒｔで冷却し、セライト上で濾過し、濾液を蒸発乾固させた。粗製残留物を、ＳｉＯ２のフラッシュカラムクロマトグラフィー(ＰＥ／ＥＡ、９５：５)で精製し、表題化合物(１.５５ｇ，収率６９％)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 12.10-11.84 (m, 1H), 7.58 (ddd, J = 2.2, 5.4, 8.9 Hz, 1H), 6.93-6.65 (m, 1H), 2.65 (s, 2H) ; 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 196.41, 155.36 (dd, J = 9.7, 259.7 Hz), 154.11 (dd, J = 5.6, 9.6 Hz), 140.29 (dd, J = 13.9, 251.0 Hz), 125.92 (dd, J = 4.6, 10.1 Hz), 115.13, 107.90 (d, J = 19.1 Hz), 29.31.
２,３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノール(ＡＲＢ－１)
表題の化合物は、Ｈｕｉｆａｎｇ Ｌｉら(J. Med. Chem. 2014, 57, 6458-6467) に記述された方法に従って製造することができる。モルホリン－４－カルボチオアミド(例えば、Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ社から入手)(０.３３０ｇ，２.２６ｍｍｏｌ)を、０℃で絶対ＥｔＯＨ(１０ｍＬ)中の化合物２－ブロモ－１－(３,４－ジフルオロ－２－ヒドロキシフェニル)エタン－１－オン(Ｃ)(０.５６８ｇ，２.２６ｍｍｏｌ)の撹拌溶液に、少量ずつ添加した。添加が完了した後、混合物を４時間還流した。ｒｔで冷却した後、混合物を蒸発乾固させて、ＮａＨＣＯ３飽和溶液(２０ｍＬ)を加えて、ｐＨ８にした。水相を、ＥＡ(１０ｍＬｘ３)で抽出し、合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧濃縮して固体を得た。これを、ＤＥＥを用いてトリチュレートして、ろ過し、表題の化合物(０.５９０ｇ，収率８７％)を淡黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 12.43 (s, 1H), 7.24 (ddd, J = 2.3, 5.6, 8.5 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.66 (td, J = 7.2, 9.3 Hz, 1H), 4.00-3.84 (m, 4H), 3.63-3.43 (m, 4H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 171.13, 151.23 (dd, J = 10.4, 247.9 Hz), 148.09, 147.25-146.05 (m), 140.72 (dd, J = 14.2, 244.7 Hz), 119.63 (dd, J = 4.5, 8.7 Hz), 115.71, 106.97 (d, J = 18.4 Hz), 100.25 (d, J = 1.7 Hz), 65.90 (2C), 48.31 (2C).
Ｔｅｒｔ－ブチル ２－(２,３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノキシ)アセテート(Ｄ)
２,３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノール(ＡＲＢ－１)(０.８００ｇ，２.６８ｍｍｏｌ)およびＫ２ＣＯ３(０.９２７ｇ，６.７１ｍｍｏｌ)の撹拌した懸濁液に、ｔｅｒｔ－ブチルブロモアセテート(例えば、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社から入手)(０.４３４ｍＬ，０.５７５ｇ，２.９５ｍｍｏｌ)を加えた。懸濁液を、ｒｔで１８時間撹拌し、濾過し、濾液を蒸発乾固させた。残留物を、ＳｉＯ２のフラッシュカラムクロマトグラフィー(ＰＥ／ＥＡ、９５：５～９０：１０)で精製し、表題の化合物(０.８００ｇ，収率７３％)を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.92 (ddd, J = 2.3, 6.2, 8.8 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.10-6.87 (m, 1H), 4.67 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 4.00-3.79 (m, 4H), 3.68-3.47 (m, 4H), 1.53 (s, 9H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 169.77, 167.40, 150.32 (dd, J = 11.8, 249.8 Hz), 145.30, 144.64-144.23 (m), 143.98 (dd, J = 14.4, 246.1 Hz), 124.35, 124.04 (dd, J = 3.9, 7.8 Hz), 111.42 (d, J = 17.0 Hz), 107.71, 82.55, 70.00 (d, J = 7.5 Hz), 66.22 (2C), 48.61 (2C), 28.09 (3C).
２－(２,３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノキシ)酢酸(Ｅ)
４Ｎ塩酸／ジオキサンの溶液(１５ｍＬ)を、ｔｅｒｔ－ブチル２－(２,３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノキシ)アセテート(Ｄ)(０.７８０ｇ，１.８９ｍｍｏｌ)に加え、得られた懸濁液を、ｒｔで１６時間撹拌した。溶媒を、蒸発乾固させ、残留物を、ＤＥＥでトリチュレートした。固体を、濾取し、真空乾燥して、表題の化合物(０.６７２ｇ，収率９１％)を淡黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.48 (ddd, J = 2.3, 5.7, 8.1 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.18 (td, J = 7.5, 9.2 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 4.02-3.86 (m, 4H), 3.86-3.67 (m, 4H); 13C NMR (101 MHz, CD3OD): δ 171.72, 169.44, 152.57 (dd, J = 11.6, 252.2 Hz), 144.55 (d, J = 1.7 Hz), 143.30 (dd, J = 15.0, 248.0 Hz), 136.41 (d, J = 13.3 Hz), 124.82 (dd, J = 3.9, 8.6 Hz), 118.47, 111.66 (d, J = 18.2 Hz), 106.15, 69.24 (d, J = 9.0 Hz), 65.05 (2C), 49.17 (2C).
スキーム２．ポマリドミド系のＥ３ＬＢ－１部分の合成およびリンカーの連結：
２－(２,６－ジオキソピペリジン－３－イル)－４－フルオロイソインドリン－１,３－ジオン(Ｅ３ＬＢ－１)
表題の化合物を、Ｂｒａｄｎｅｒ Ｊａｍｅｓら(PCT Int. Appl., WO2016/105518) に記述された方法に従って製造することができる。ＡｃＯＨ(２０ｍＬ)中の３－フルオロフタル酸無水物(例えば、Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ社から入手)(１.００ｇ，６.０２ｍｍｏｌ)、３－アミノピペリジン－２,６－ジオンヒドロクロリド(例えば、Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ社から入手)(１.０９ｇ，６.６２ｍｍｏｌ)および酢酸カリウム(１.８３ｇ，１８.６６ｍｍｏｌ)の混合物を、９０℃で終夜攪拌した。室温に冷却した後、氷水に注ぎ、茶色の固体を得た。これを、ろ過して、ＳｉＯ２のフラッシュカラムクロマトグラフィー(ＰＥ／ＥＡ，４：６)で精製し、表題の化合物を白色の固体として得た(１.２２ｇ，７３％収率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.16 (s, 1H), 8.03-7.89 (m, 1H), 7.80 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 5.17 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 3.00-2.81 (m, 1H), 2.71-2.53 (m, 2H), 2.13-1.99 (m, 1H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6): δ 173.19, 170.14, 166.55 (d, J = 2.9 Hz), 164.42, 157.25 (d, J = 262.3 Hz), 138.51 (d, J = 7.9 Hz), 133.90 (d, J = 1.3 Hz), 123.46 (d, J = 19.6 Hz), 120.50 (d, J = 3.3 Hz), 117.48 (d, J = 12.6 Hz), 49.54, 31.36, 22.30.
一般手順Ｉ：フルオロサリドマイドに対する求核性置換
Ｔｅｒｔ－ブチル(６－((２－(２,６－ジオキソピペリジン－３－イル)－１,３－ジオキソイソインドリン－４－イル)アミノ)ヘキシル)カルバメート(Ｆ)
表題の化合物を、Ｉｓｈｏｅｙ, Ｍ.ら(ACS Chem. Biol., 2018, 13, 553-560) に記述された方法に従って製造することができる。窒素雰囲気下、乾燥ＴＨＦ(２.０ｍＬ)中の２－(２,６－ジオキソピペリジン－３－イル)－４－フルオロイソインドリン－１,３－ジオン(Ｅ３ＬＢ－１)(０.０５０ｇ，０.１８１ｍｍｏｌ，１.０ｅｑｕｉｖ)、ｔｅｒｔ－ブチル(６－アミノヘキシル)カルバメート(例えば、Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ社から入手可能)の混合物(０.０４３ｇ，０.１９９ｍｍｏｌ，１.１ｅｑｕｉｖ)およびＤＩＰＥＡ(０.０６１ｍＬ，０.３６２ｍｍｏｌ，２.０ｅｑｕｉｖ)を、７０℃で４時間反応させた(この場合、反応は圧力管内で行った)。ｒｔに冷却した後、溶媒を蒸発乾固させて、粗残留物をＳｉＯ２のフラッシュカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／アセトン、８：２)で精製して、蛍光性の黄色固体を得た(０.０４０ｇ，収率４７％)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.35 (bs, 1H), 7.50 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.25 (bs, 1H), 4.95 (dd, J = 8.0 and 16 Hz, 1H), 4.55 (bs, 1H), 3.25 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.15-3.10 (m, 2H), 2.95-2.70 (m, 3H), 2.20-2.10 (m, 1H), 1.70-1.60 (m, 2H), 1.55-1.35 (m, 15H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 171.16, 169.52, 168.45, 167.64, 156.02, 146.97, 136.13, 132.49, 116.64, 111.41, 109.87, 79.15, 42.55, 40.45, 31.42, 30.02, 29.15, 28.43 (3C), 26.62, 26.47, 22.81.
Ｔｅｒｔ－ブチル(８－((２－(２,６－ジオキソピペリジン－３－イル)－１,３－ジオキソイソインドリン－４－イル)アミノ)オクチル)カルバメート(Ｇ)
表題の化合物は、Ｒｅｍｉｌｌａｒｄ, Ｄ.ら(Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2017, 56, 5738-5743)に記載されている。ＮＭＰ(５.０ｍＬ)中の２－(２,６－ジオキソピペリジン－３－イル)－４－フルオロイソインドリン－１,３－ジオン(Ｅ３ＬＢ－１)(０.１５ｇ，０.５４３ｍｍｏｌ)、ｔｅｒｔ－ブチル(８－アミノオクチル)カルバメート(０.１４６ｇ，０.５９７ｍｍｏｌ)およびＤＩＰＥＡ(０.１８ｍＬ，１.０８６ｍｍｏｌ)を用いて、一般手順Ｉ(２ｂ)を行い、ＳｉＯ２(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９８：２)のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を蛍光の黄色固体として得た(０.１０３ｇ，３９％収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.05 (bs, 1H), 7.52 (dd, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.25 (bs, 1H), 4.94 (dd, J = 12.1 and 5.3 Hz, 1H), 4.55 (bs, 1H), 3.28 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.19-3.01 (m, 2H), 2.99-2.66 (m, 3H), 2.20-2.12 (m, 1H), 1.78-1.54 (m, 6H), 1.53-1.40 (m, 14H), 1.38-1.31 (m, 1H).
Ｔｅｒｔ-ブチル (１０-((２-(２,６-ジオキソピペリジン-３-イル)-１,３-ジオキソイソインドリン-４-イル)アミノ)デシル)カルバメート(Ｈ)
乾燥ＤＭＦ(４.０ｍＬ)中の２－(２,６－ジオキソピペリジン－３－イル)－４－フルオロイソインドリン－１,３－ジオン(Ｅ３ＬＢ－１)(０.２０ｇ，０.７２４ｍｍｏｌ)、ｔｅｒｔ－ブチル(１０－アミノデシル)カルバメート(０.２１７ｇ，０.７９６ｍｍｏｌ)およびＤＩＰＥＡ(０.２５ｍＬ，１.４４８ｍｍｏｌ)を用いて、一般手順Ｉ(１０ｈ)を行い、ＳｉＯ２のフラッシュカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／アセトン９：１)で精製して、表題の化合物を蛍光の黄色膜状物として得た(０.１２２ｇ，３４％収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.36 (bs, 1H), 7.50 (dd, J = 8.3, 7.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.25 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.93 (dd, J = 12.0, 5.4 Hz, 1H), 4.56 (s, 1H), 3.27 (dd, J = 12.8, 6.9 Hz, 2H), 3.16-3.03 (m, 2H), 2.94-2.68 (m, 3H), 2.17-2.07 (m, 1H), 1.72-1.59 (m, 2H), 1.52-1.38 (m, 11H), 1.36-1.24 (m, 12H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 171.17, 169.52, 168.46, 167.66, 155.99, 147.03, 136.10, 132.50, 116.65, 111.33, 109.80, 79.04, 48.86, 42.65, 40.62, 31.42, 30.05, 29.39 (2C), 29.23 (2C), 28.44 (3C), 26.89, 26.77, 22.81 (2C).
Ｔｅｒｔ－ブチル(１４－((２－(２,６－ジオキソピペリジン－３－イル)－１,３－ジオキソイソインドリン－４－イル)アミノ)－３,６,９,１２－テトラオキサテトラデシル)カルバメート(Ｉ)
表題の化合物を、Ｒｅｍｉｌｌａｒｄ, Ｄら(Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2017, 56, 5738-5743) の記述された方法に従って製造することができる。ＮＭＰ(２.０ｍＬ)中の２－(２,６－ジオキソピペリジン－３－イル)－４－フルオロイソインドリン－１,３－ジオン(Ｅ３ＬＢ－１)(０.１５０ｇ，０.５９７ｍｍｏｌ)、ｔｅｒｔ－ブチル(２－(２－アミノエトキシ)エトキシ)エチル)カルバメート(０.１３４ｇ，ｍｍｏｌ)およびＤＩＰＥＡ(０.１８ｍＬ，０.１０８ｍｍｏｌ)を用いて、一般手順Ｉ(２ｈ)を行い、ＳｉＯ２のフラッシュカラムクロマトグラフィー(１回目：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９８：２；２回目：ＰＥ／ＥＡ ６：４)で２回精製することにより、表題化合物を蛍光の黄色膜状物として得た(０.０４０ｇ，１４％収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.33 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.96 (s, 1H), 3.75 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.72-3.63 (m, 4H), 3.59 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.50 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.37- 3.30 (m, 2H), 2.93- 2.70 (m, 3H), 2.18-2.11 (m, J = 9.2, 4.2 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 170.97, 169.31, 168.32, 167.59, 156.08, 146.80, 136.06, 132.55, 116.71, 111.71, 110.41, 79.31, 70.80, 70.38, 70.15, 69.36, 48.89, 42.33, 40.41, 31.40, 28.42 (3C), 22.88.
Ｔｅｒｔ－ブチル(２－(２－(２－(２－((２－(２,６－ジオキソピペリジン－３－イル)－１,３－ジオキソイソインドリン－４－イル)アミノ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)カルバメート(Ｊ)
表題の化合物を、Ｐｅｎｇ, Ｌ.ら(ACS Med. Chem. Lett. 2019, 10, 767-772) に記述された方法に従って製造することができる。一般手順Ｉ(４ｈ)を、乾燥ＤＭＦ(４.０ｍＬ)中の２－(２,６－ジオキソピペリジン－３－イル)－４－フルオロイソインドリン－１,３－ジオン(Ｅ３ＬＢ－１)(０.２５０ｇ，０.９０５ｍｍｏｌ)、ｔｅｒｔ－ブチル(２－(２－(２－(２－アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)カルバメート(０.２９１ｇ，０.９９５ｍｍｏｌ)およびＤＩＰＥＡ(０.３１ｍＬ，１.８１０ｍｍｏｌ)を用いて行い、ＳｉＯ２のフラッシュカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９８：２)で精製し、表題化合物を、蛍光の黄色フィルムとして得た(０.０８５ｇ，１５％収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.61 (s, 1H), 7.52-7.43 (m, 1H), 7.15-7.06 (m, 1H), 6.92 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.52-6.46 (m, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.93 (dd, J = 11.8 and 5.4 Hz, 1H), 3.73 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.70-3.59 (m, J = 18.3, 4.8 Hz, 8H), 3.58-3.51 (m, 2H), 3.51-3.42 (m, 2H), 3.37-3.23 (m, 2H), 2.93-2.65 (m, 3H), 2.15-2.07 (m, 1H), 1.44 (s, 9H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 171.38, 169.29, 168.56, 167.64, 156.05, 146.82, 136.03, 132.51, 116.78, 111.64, 110.29, 79.22, 70.73, 70.60, 70.59, 70.21, 70.18, 69.50, 48.87, 42.37, 40.34, 31.43, 28.42 (3C), 22.78.
Ｔｅｒｔ－ブチル(１４－((２－(２,６－ジオキソピペリジン－３－イル)－１,３－ジオキソイソインドリン－４－イル)アミノ)－３,６,９,１２－テトラオキサテトラデシル)カルバメート(Ｋ)
乾燥ＤＭＦ(４.０ｍＬ)中の２－(２,６－ジオキソピペリジン－３－イル)－４－フルオロイソインドリン－１,３－ジオン(Ｅ３ＬＢ－１)(０.２２５ｇ，０.８１４ｍｍｏｌ)、ｔｅｒｔ－ブチル(１４－アミノ－３,６,９,１２－テトラオキサテトラデカ－１－イル)カルバメート(０.３０１ｇ，０.８９６ｍｍｏｌ)およびＤＩＰＥＡ(０.２８ｍＬ，１.６２９ｍｍｏｌ)を用いて、一般手順Ｉ(１０ｈ)を行い、ＳｉＯ２上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ, ９８：５)で精製して、表題化合物を黄色の膜状物として得た(０.０６０ｇ，収率１３％) 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.27 (bs, 1H), 7.58-7.42 (m, 1H), 7.13 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.52 (bs, 1H), 5.11 (bs, 1H), 4.93 (dd, J = 5.3, 12.0 Hz, 1H), 3.85-3.43 (m, 18H), 3.32 (s, 2H), 2.89-2.63 (m, 3H), 2.26-2.06 (m, 1H), 1.46 (s, 9H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 171.00, 169.24, 168.30, 167.59, 156.03, 146.85, 136.05, 132.52, 116.78, 111.67, 110.31, 79.19, 70.79, 70.66, 70.59 (4C), 70.45, 70.28, 69.47, 48.86, 42.40, 31.42, 28.44 (3C), 22.83.
一般方法ＩＩ：アミンＢｏｃ－脱保護
４－((６－アミノヘキシル)アミノ)－２－(２,６－ジオキソピペリジン－３－イル)イソインドリン－１,３－ジオン ヒドロクロリド(Ｌ)
４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン(２.０ｍＬ)の溶液を、ｔｅｒｔ－ブチル(６－((２－(２,６－ジオキソピペリジン－３－イル)－１,３－ジオキソイソインドリン－４－イル)アミノ)ヘキシル)カルバメート(Ｆ)(０.１０ｇ，０.２１２ｍｍｏｌ，１.０ｅｑｕｉｖ)に加えて、得られる溶液を、室温で１６時間攪拌した。溶媒を蒸発乾燥させて、残留物にＤＥＥを加えてトリチュレートし、濾取して、真空下で乾燥させて、表題の化合物を、黄色固体として得て(０.０８４ｇ，収率９７％)、更なる精製をせずに次の工程に用いた。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.61-7.49 (m, 1H), 7.13-7.01 (m, 2H), 5.08 (dd, J = 5.4, 12.3 Hz, 1H), 3.38 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.00-2.90 (m, 2H), 2.90-2.68 (m, 3H), 2.18-2.05 (m, 1H), 1.87-1.65 (m, 4H), 1.65-1.38 (m, 4H).
４－((８－アミノオクチル)アミノ)－２－(２,６－ジオキソピペリジン－３－イル)イソインドリン－１,３－ジオン ヒドロクロリド(Ｍ)
ジオキサン(１.７ｍＬ)中のｔｅｒｔ－ブチル(８－(２－(２,６－ジオキソピペリジン－３－イル)－１,３－ジオキソインドリン－４－イル)アミノ)オクチル)カルバメート(Ｇ)(０.０９５ｇ，０.１８９ｍｍｏｌ)および４Ｎ塩酸を用いて、一般手順ＩＩ(１６ｈ)を行い、表題化合物を黄色固体として得た(０.０８０ｇ，９６％の収率)。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.62-7.46 (m, 1H), 7.14-6.92 (m, 2H), 5.08 (dd, J = 5.5, 12.5 Hz, 1H), 3.36 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.99-2.90 (m, 2H), 2.90-2.66 (m, 3H), 2.17-2.09 (m, 1H), 1.81-1.61 (m, 4H), 1.61-1.40 (m, 8H).
４－((１０－アミノデシル)アミノ)－２－(２,６－ジオキソピペリジン－３－イル)イソインドリン－１,３－ジオンヒドロクロリド(Ｎ)(実施例３４)
ジオキサン(１.０ｍＬ)中のｔｅｒｔ－ブチル(１０－(２－(２,６－ジオキソピペリジン－３－イル)－１,３－ジオキソインドリン－４－イル)アミノ)デシル)カルバメート(Ｈ)(０.０７９ｇ，０.１４９ｍｍｏｌ)および４Ｎ塩酸を用いて、一般手順ＩＩ(１６ｈ)を行い、表題化合物を黄色固体として得た(０.０５２ｇ，収率７５％)。 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.57 (dd, J = 8.3, 7.4 Hz, 1H), 7.09-7.03 (m, 2H), 5.08 (dd, J = 12.7, 5.4 Hz, 1H), 2.96-2.67 (m, 5H), 2.19-2.07 (m, 1H), 1.74-1.61 (m, 4H), 1.51-1.35 (m, 14H). HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C23H32N4O4についての計算値 429.24963, 実測値 429.2497.
４－((２－(２－(２－アミノエトキシ)エトキシ)エチル)アミノ)－２－(２,６－ジオキソピペリジン－３－イル)イソインドリン－１,３－ジオン ヒドロクロリド(Ｏ)
ジオキサン(０.５ｍＬ)中のｔｅｒｔ－ブチル(１４－(２－(２,６－ジオキソピペリジン－３－イル)－１,３－ジオキソインドリン－４－イル)アミノ)－３,６,９,１２－テトラオキサテトラデシル)カルバメート(Ｉ)(０.０４０ｇ，０.０７９ｍｍｏｌ)および４Ｎ塩酸を用いて、一般手順ＩＩ(１６ｈ)を行い、表題化合物を黄色固体として得た(０.０２２ｇ，８３％収率)。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.59 (dd, J = 8.6, 7.1 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 10.6, 7.8 Hz, 2H), 5.08 (dd, J = 12.6, 5.5 Hz, 1H), 3.80-3.66 (m, 8H), 3.55 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.18-3.08 (m, 2H), 2.95-2.64 (m, 3H), 2.22-2.08 (m, 1H).
４－((２－(２－(２－(２－アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)アミノ)－２－(２,６－ジオキソピペリジン－３－イル)イソインドリン－１,３－ジオン ヒドロクロリド(Ｐ)
ジオキサン(０.８ｍＬ)中のｔｅｒｔ－ブチル(２－(２－(２－(２－((２－(２,６－ジオキソピペリジン－３－イル)－１,３－ジオキソイソインドリン－４－イル)アミノ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)カルバメート(Ｊ)(０.０７５ｇ，０.１３７ｍｍｏｌ)および４Ｎ ＨＣｌを用いて、一般手順ＩＩ(１６ｈ)を行い、表題化合物を黄色固体として得た(０.０５５ｇ，８３％収率)。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.59 (dd, J = 8.6 and 7.1 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 12.5 and 7.9 Hz, 2H), 5.08 (dd, J = 12.4 and 5.5 Hz, 1H), 3.80-3.63 (m, 12H), 3.54 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.21-3.07 (m, 3H), 2.97-2.65 (m, 3H), 2.19-2.08 (m, 1H).
４－((１４－アミノ－３,６,９,１２－テトラオキサテトラデシル)アミノ)－２－(２,６－ジオキソピペリジン－３－イル)イソインドリン－１,３－ジオンヒドロクロリド(Ｑ)
ジオキサン(１.０ｍＬ)中のｔｅｒｔ－ブチル(１４－((２－(２,６－ジオキソピペリジン－３－イル)－１,３－ジオキソイソインドリン－４－イル)アミノ)－３,６,９,１２－テトラオキサテトラデシル)カルバメート(Ｋ)(０.０６０ｇ，０.１０１ｍｍｏｌ)および４Ｎ ＨＣｌを用いて、一般手順ＩＩ(３ｈ)を行い、表題化合物を黄色固体として得た(０.０５０ｇ，９４％収率)。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.58 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.30-6.86 (m, 2H), 5.08 (dd, J = 5.5, 12.3 Hz, 1H), 3.86-3.58 (m, 16H), 3.58-3.41 (m, 2H), 3.19-3.05 (m, 2H), 2.88-2.64 (m, 3H), 2.21-1.98 (m, 1H).
スキーム３．実施例１～６の合成：
一般手順ＩＩＩ：ＨＡＴＵ媒介性アミド化反応
２－(２,３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノキシ)－Ｎ－(６－((２－(２,６－ジオキソピペリジン－３－イル)－１,３－ジオキソイソインドリン－４－イル)アミノ)ヘキシル)アセトアミド(実施例１)
窒素雰囲気下において、オーブン乾燥した丸底フラスコに、乾燥ＤＭＦ(３.０ｍＬ)中の２－(２,３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノキシ)酢酸(Ｅ)の撹拌溶液(０.０４８ｇ，０.１２２ｍｍｏｌ，１.０ｅｑｕｉｖ)、４－((６－アミノヘキシル)アミノ)－２－(２,６－ジオキソピペリジン－３－イル)イソインドリン－１,３－ジオンヒドロクロリド(Ｌ)(０.０５０ｇ，０.１２２ｍｍｏｌ，１.０ｅｑｕｉｖ)およびＤＩＰＥＡ(０.０８３ｍＬ，０.４８９ｍｍｏｌ、４.０ｅｑｕｉｖ)を入れて、ＨＡＴＵ(０.０５８ｇ，０.１５３ｍｍｏｌ、１.２５ｅｑｕｉｖ)を加えた。撹拌を、室温で１６時間続けた。反応混合物を、水(３０ｍＬ)で希釈し、ＥＡ(１５ｍＬｘ３)で抽出した。有機層を合わせて、水(２０ｍＬｘ３)、ブライン(２０ｍＬｘ３)で洗い、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、減圧濃縮し、粗製残留物を得た。これをＳｉＯ２のフラッシュカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／アセトン／ＭｅＯＨ、９０：１０：０～８９：１０：１)で精製して、黄色固体を得た(０.０１５ｇ，収率１８％)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.09 (s, 1H), 7.63-7.56 (m, 1H), 7.56-7.48 (m, 1H), 7.11 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.04-6.96 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.93 (dd, J = 5.3, 11.9 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.89-3.78 (m, 4H), 3.64-3.51 (m, 4H), 3.36 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.33-3.26 (m, 2H), 2.97-2.68 (m, 3H), 2.18-2.11 (m, 1H), 1.79-1.35 (m, 8H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 170.87, 170.74, 169.50, 168.25, 167.92, 167.59, 150.76 (dd, J = 11.6, 251.4 Hz), 146.96, 146.37 - 146.09 (m), 144.62 (dd, J = 1.5, 9.1 Hz), 144.15 (dd, J = 14.0, 247.3 Hz), 136.15, 132.48, 125.04, 124.53 (dd, J = 4.0, 7.8 Hz), 116.63, 112.43 (d, J = 17.2 Hz), 111.46, 109.90, 105.96, 72.42 (d, J = 4.9 Hz), 66.11 (2C), 48.87, 48.62 (2C), 42.52, 38.95, 31.41, 29.42, 29.13, 26.62, 26.55, 22.82. HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C34H36F2N6O7Sについての計算値 711.2407, 実測値 711.2412.
２－(２,３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノキシ)－Ｎ－(８－((２－(２,６－ジオキソピペリジン－３－イル)－１,３－ジオキソイソインドリン－４－イル)アミノ)オクチル)アセトアミド(実施例２)
乾燥ＤＭＦ(１.０ｍＬ)中の２－(２,３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノキシ)酢酸(Ｅ)(０.０２ｇ，０.０５６ｍｍｏｌ)、４－((８－アミノオクチル)アミノ)－２－(２,６－ジオキソピペリジン－３－イル)イソインドリン－１,３－ジオンヒドロクロリド(Ｍ)(０.０２４ｇ，０.０５６ｍｍｏｌ)、ＤＩＰＥＡ(０.０３ｍＬ，０.２２４ｍｍｏｌ)およびＨＡＴＵ(０.０２７ｇ，０.７０ｍｍｏｌ)を用いて、一般手順ＩＩＩを行い、ＳｉＯ２上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，９９：１～９６：４)で精製した後、さらにＨＰＬＣ精製(Agilent Technologies 1200；カラム：Eclipse XDB-C18 4.6 x 150 mm(５μｍ)；流量：１.０ｍＬ／ｍｉｎ；ＤＡＤ １９０～６５０ｎｍ；アイソクラティック溶離液：ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ ７０：３０)を行い、表題化合物を黄色固体として得た(０.０１６ｇ，５０％収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.14 (s, 1H), 7.64-7.55 (m, 1H), 7.55-7.45 (m, 1H), 7.11 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.04-6.97 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.02-4.86 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.97-3.76 (m, 4H), 3.64-3.48 (m, 4H), 3.34 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.28 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.99-2.67 (m, 3H), 2.21-2.08 (m, 1H), 1.81-1.31 (m, 12H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 170.90, 170.71, 169.50, 168.28, 167.88, 167.61, 150.78 (dd, J = 10.5, 249.5 Hz), 147.01, 146.45 - 145.86 (m), 144.63 (d, J = 10.5 Hz), 144.14 (dd, J = 14.0, 247.4 Hz), 136.12, 132.49, 124.99, 124.52 (dd, J = 3.8, 7.8 Hz), 116.65, 112.41 (d, J = 17.2 Hz), 111.39, 109.86, 105.96, 72.41 (d, J = 5.1 Hz), 66.11 (2C), 48.86, 48.62 (2C), 42.59, 39.10, 31.42, 29.45, 29.14, 29.12, 29.11, 26.78, 26.72, 22.84. HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C36H40F2N6O7Sについての計算値 739.27200, 実測値 739.27369.
２－(２,３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノキシ)－Ｎ－(１０－((２－(２,６－ジオキソピペリジン－３－イル)－１,３－ジオキソイソインドリン－４－イル)アミノ)デシル)アセトアミド(実施例３)
乾燥ＤＭＦ(２.０ｍＬ)中の２－(２,３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノキシ)酢酸(Ｅ)(０.０４ｇ，０.０８６ｍｍｏｌ)、４－((１０－アミノデシル)アミノ)－２－(２,６－ジオキソピペリジン－３－イル)イソインドリン－１,３－ジオンヒドロクロリド(Ｎ)(０.０４ｇ，０.０８６ｍｍｏｌ)、ＤＩＰＥＡ(０.０５ｍＬ，０.４４ｍｍｏｌ)およびＨＡＴＵ(０.０４１ｇ，０.１０７ｍｍｏｌ)を用いて、一般手順ＩＩＩを行い、ＳｉＯ２のフラッシュカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／アセトン、９５：５～８５：１５)で精製して、表題の化合物を、黄色固体として得た(０.０２６ｇ，３９％収率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.16 (s, 1H), 7.61 (ddd, J = 8.4, 6.0, 2.1 Hz, 1H), 7.55-7.47 (m, 1H), 7.10 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.06 -6.95 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.25 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.93 (dd, J = 12.1, 5.3 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.93-3.78 (m, 4H), 3.59-3.50 (m, 4H), 3.38-3.23 (m, 4H), 2.97-2.69 (m, 3H), 2.20-2.08 (m, 1H), 1.74-1.64 (m, 2H), 1.59-1.48 (m, 2H), 1.47-1.39 (m, 2H), 1.37-1.29 (m, 10H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 170.97, 170.79, 169.51, 168.32, 167.89, 167.65, 150.71 (dd, J = 251.9, 10.9 Hz), 147.04, 146.51-146.34 (m), 144.21 (dd, J = 247.4, 14.0 Hz), 144.63 (d, J = 10.7 Hz), 136.12, 132.49, 125.32-125.17 (m), 124.50 (dd, J = 7.8, 4.0 Hz), 116.66, 112.45 (d, J = 17.1 Hz), 111.36, 109.82, 106.06, 72.43 (d, J = 5.1 Hz), 66.14 (2C), 48.86, 48.57 (2C), 42.65, 39.15, 31.43, 29.49, 29.39 (2C), 29.25, 29.22, 29.21, 26.90, 26.84, 22.83. HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C38H44F2N6O7Sについての計算値 767.30330, 実測値 767.30327.
２－(２,３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノキシ)－Ｎ－(２－(２－(２－((２－(２,６－ジオキソピペリジン－３－イル)－１,３－ジオキソイソインドリン－４－イル)アミノ)エトキシ)エトキシ)エチル)アセトアミド(実施例４)
乾燥ＤＭＦ(１.０ｍＬ)中の２－(２,３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノキシ)酢酸(Ｅ)(０.０１８ｇ，０.０４９ｍｍｏｌ)、４－((２－(２－(２－アミノエトキシ)エトキシ)エチル)アミノ)－２－(２,６－ジオキソピペリジン－３－イル)イソインドリン－１,３－ジオンヒドロクロリド(Ｏ)(０.０２２ｇ，０.０４９ｍｍｏｌ)、ＤＩＰＥＡ(０.０３４ｍＬ，０.１９９ｍｍｏｌ)およびＨＡＴＵ(０.０２４ｇ，０.０６２ｍｍｏｌ)を用いて、一般手順ＩＩＩを行い、ＳｉＯ２上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，９７：３)による精製後、ＨＰＬＣによる精製(Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｎｏｌｏｇｉｅｓ １２００；カラム：Eclipse XDB-C18 4.6 x 150 mm (5 μm)；流速：０.８ｍＬ／ｍｉｎ；ＤＡＤ１９０～６５０ｎｍ；アイソクラティック溶離液：ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ ７０：３０)を行い、表題化合物を黄色固体として得た(４.５ｍｇ，１２％収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.44 (bs, 1H), 7.64 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (bs, 1H), 7.09 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.05-6.95 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.51 (bs, 1H), 4.98-4.85 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.93-3.80 (m, 4H), 3.77-3.64 (m, 8H), 3.62-3.51 (m, 6H), 3.45-3.34 (m, 2H), 2.96-2.66 (m, 3H), 2.20-2.05 (m, 1H). HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C34H36F2N6O9Sについての計算値 743.23053, 実測値 743.23191.
２－(２,３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノキシ)－Ｎ－(２－(２－(２－(２－((２－(２,６－ジオキソピペリジン－３－イル)－１,３－ジオキソイソインドリン－４－イル)アミノ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)アセトアミド(実施例５)
乾燥ＤＭＦ(１.０ｍＬ)中の２－(２,３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノキシ)酢酸(Ｅ)(０.０２７ｇ，０.０７６ｍｍｏｌ)、４－(２－(２－(２－(２－アミノエトキシ)エトキシ)エチル)アミノ)－２－(２,６－ジオキソピペリジン－３－イル)イソインドリン－１,３－ジオンヒドロクロリド(Ｐ)(０.０３７ｇ，０.０７６ｍｍｏｌ)、ＤＩＰＥＡ(０.０５３ｍＬ，０.３０５ｍｍｏｌ)およびＨＡＴＵ(０.０３６ｇ，０.０９５ｍｍｏｌ)を用いて、一般手順ＩＩＩを行い、ＳｉＯ２(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，９８：２)でのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、表題化合物を黄色固体として得た(０.０４１ｇ，６９％収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.31 (s, 1H), 7.66 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.09-6.96 (m, 3H), 6.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.48 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.92 (dd, J = 5.3, 11.9 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.97-3.81 (m, 6H), 3.81-3.22 (m, 18H), 3.07-2.58 (m, 3H), 2.16-2.06 (m, 1H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 171.00, 170.63, 169.24, 168.30, 168.05, 167.58, 150.54 (dd, J = 11.4, 251.2 Hz), 146.79, 146.23-145.77 (m), 144.52 (d, J = 9.3 Hz), 144.29 (dd, J = 13.9, 247.2 Hz), 136.02, 132.51, 125.28, 124.43, 116.72, 112.53 (d, J = 17.0 Hz), 111.66, 110.30, 106.35, 72.26 (d, J = 4.6 Hz), 70.77, 70.64, 70.60, 70.37, 69.58, 69.42, 66.14 (2C), 48.86, 48.56 (2C), 42.37, 38.88, 31.42, 22.82. HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C36H40F2N6O10Sについての計算値 787.25675, 実測値 787.25712.
２－(２,３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノキシ)－Ｎ－(１４－((２－(２,６－ジオキソピペリジン－３－イル)－１,３－ジオキソイソインドリン－４－イル)アミノ)－３,６,９,１２－テトラオキサテトラデシル)アセトアミド(実施例６)
乾燥ＤＭＦ(１.０ｍＬ)中の２－(２,３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノキシ)酢酸(Ｅ)(０.０３１ｇ，０.０８７ｍｍｏｌ)、４－((１４－アミノ－３,６,９,１２－テトラオキサテトラデシル)アミノ)－２－(２,６－ジオキソピペリジン－３－イル)イソインドリン－１,３－ジオンヒドロクロリド(Ｑ)(０.０３６ｇ，０.０８７ｍｍｏｌ)、ＤＩＰＥＡ(０.０６ｍＬ，０.３４８ｍｍｏｌ)およびＨＡＴＵ(０.０４１ｇ，０.１０８ｍｍｏｌ)を用いて、一般手順ＩＩＩを行い、ＳｉＯ２(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，９８：２)でのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色の固体として得た(０.０３ｇ，４２％収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.37 (s, 1H), 7.67 (ddd, J = 2.2, 6.0, 8.7 Hz, 1H), 7.53-7.47 (m, 1H), 7.39-7.32 (m, 1H), 7.12 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.04-6.96 (m, 1H), 6.92 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.50 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.94-4.85 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.92-3.80 (m, 4H), 3.71 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.69-3.50 (m, 16H), 3.54-3.50 (m, 4H), 3.46 (q, J = 5.4 Hz, 2H), 2.92-2.65 (m, 3H), 2.17-2.09 (m, 1H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 171.09 (d, J = 2.8 Hz), 170.60, 169.22, 168.38, 168.00, 167.57, 150.49 (dd, J = 11.4, 250.9 Hz), 146.81, 145.99, 144.52 (d, J = 9.5 Hz), 144.30 (dd, J = 14.0, 247.3 Hz), 136.02, 132.51, 125.38, 124.41 (dd, J = 4.1, 7.7 Hz), 116.74, 112.50 (d, J = 17.1 Hz), 111.64, 110.29, 106.44, 72.22 (d, J = 4.7 Hz), 70.75, 70.63, 70.59, 70.53, 70.43, 70.39, 69.67, 69.41, 66.15 (2C), 48.84, 48.52 (2C), 42.37, 38.86, 31.39, 22.82. HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C38H44F2N6O11Sについての計算値 831.28296, 実測値 831.28447.
スキーム４．サリドマイド系Ｅ３ＬＢ－２部分の合成およびリンカー連結の合成
２－(２,６－ジオキソピペリジン－３－イル)－４－ヒドロキシイソインドリン－１,３－ジオン(Ｒ)
表題化合物を、Ｒｅｍｉｌｌａｒｄ, Ｄ.ら(Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2017, 56, 5738-5743) に記述された方法に従って製造することができる。ピリジン(１２.０ｍＬ)中の３－ヒドロキシ無水フタル酸(０.５０ｇ，３.０５ｍｍｏｌ)および３－アミノピペリジン－２,６－ジオンヒドロクロリド(０.５０ｇ，３.０５ｍｍｏｌ)の溶液を、１１０℃で一晩攪拌した。冷却後、混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。粗生成物を、ＳｉＯ２のフラッシュカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，９５：５)で精製し、表題化合物を、淡黄色固体として得た(０.７ｇ，８４％収率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.16 (bs, 1H), 7.66 (dd, J = 8.2 and 7.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 12.8 and 5.4 Hz, 1H), 2.99-2.81 (m, 1H), 2.69-2.53 (m, 2H), 2.12-1.95 (m, 1H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6): δ 173.27, 170.48, 167.48, 166.27, 155.95, 136.84, 133.60, 124.02, 114.81, 114.73, 49.09, 31.42, 22.49.
Ｔｅｒｔ－ブチル ２－((２－(２,６－ジオキソピペリジン－３－イル)－１,３－ジオキソイソインドリン－４－イル)オキシ)アセテート(Ｓ)
表題化合物を、Ｒｅｍｉｌｌａｒｄ, Ｄ.ら(Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2017, 56, 5738-5743) に記述された方法に従って製造することができる。乾燥ＤＭＦ(４.０ｍＬ)中の２－(２,６－ジオキソピペリジン－３－イル)－４－ヒドロキシイソインドリン－１,３－ジオン(Ｒ)(０.５０ｇ，１.８２ｍｍｏｌ)の溶液に、Ｋ２ＣＯ３(０.３７ｇ，２.７３ｍｍｏｌ)およびｔｅｒｔ－ブチルブロモアセテート(０.２７ｍＬ，１.８２ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を、ｒｔで２時間撹拌した。その後、混合物を氷水に注ぎ、沈殿物を得て、これをろ過し、ＳｉＯ２のフラッシュカラムクロマトグラフィー(ＰＥ／ＥＡ，６：４)で精製して、表題の化合物を淡黄色固体として得た(０.２５８ｇ，４２％収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.37 (bs, 1H), 7.67 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.99 (dd, J = 11.8 and 5.4 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 2.95-2.71 (m, 3H), 2.19-2.06 (m, 1H), 1.49 (s, 9H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 171.09, 168.02, 166.88, 166.84, 165.46, 155.50, 136.29, 133.90, 119.75, 117.56, 116.90, 83.12, 77.37, 77.05, 76.73, 66.52, 49.17, 31.38, 28.03 (3C), 22.57.
２－((２－(２,６－ジオキソピペリジン－３－イル)－１,３－ジオキソイソインドリン－４－イル)オキシ)酢酸(Ｅ３ＬＢ－２)
表題の化合物を、Ｒｅｍｉｌｌａｒｄ, Ｄ.ら(Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2017, 56, 5738-5743) に記述した方法に従って製造することができる。Ｔｅｒｔ－ブチル２－((２－(２,６－ジオキソピペリジン－３－イル)－１,３－ジオキソインドリン－４－イル)オキシ)アセテート(Ｓ)(１.７５ｇ，４.５１ｍｍｏｌ)を、４Ｎ塩酸(１５ｍＬ，０.１Ｍ)／ジオキサンに溶解して、ｒｔで一晩撹拌した。溶媒を減圧蒸発させ、粗製残留物にＤＥＥを加えてトリチュレートし、表題化合物を白色固体として得た(１.２６ｇ，収率８４％)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.25 (s, 1H), 11.12 (s, 1H), 7.87-7.73 (m, 1H), 7.48 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 12.7 and 5.4 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 2.96-2.82 (m, 1H), 2.72-2.54 (m, 2H), 2.11-1.98 (m, 1H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6): δ 173.27, 170.39, 169.98, 167.21, 165.64, 155.60, 137.23, 133.72, 120.33, 116.78, 116.23, 65.44, 49.25, 31.41, 22.43.
一般方法ＩＶ：ＨＡＴＵ媒介性アミド化反応
Ｔｅｒｔ－ブチル (６－(２－((２－(２,６－ジオキソピペリジン－３－イル)－１,３－ジオキソイソインドリン－４－イル)オキシ)アセトアミド)ヘキシル)カルバメート(Ｔ)
表題化合物を、Ｂｒａｄｎｅｒ, Ｊ.ら(U.S.Pat.Appl.Publ., US20160176916) に記述した方法に従って製造することができる。窒素雰囲気下において、オーブン乾燥した丸底フラスコに、乾燥ＴＨＦ(１.５ｍＬ)中の２－((２－(２,６－ジオキソピペリジン－３－イル)－１,３－ジオキソインドリン－４－イル)オキシ)酢酸(Ｅ３ＬＢ－２)(０.０２０ｇ，０.０６０ｍｍｏｌ，１.０ｅｑｕｉｖ)、ｔｅｒｔ－ブチル(６－アミノヘキシル)カルバメート(０.０１４ｇ，０.０６６ｍｍｏｌ，１.１ｅｑｕｉｖ)およびＤＩＰＥＡ(０.０２ｍＬ，０.１２０ｍｍｏｌ，２.０ｅｑｕｉｖ) の撹拌した溶液に、ＨＡＴＵ(０.０２７ｇ，０.０７２ｍｍｏｌ，１.２０ｅｑｕｉｖ)を加えた。ｒｔで終夜、撹拌を継続した。反応混合物を蒸発乾固させ、粗製残留物を、ＳｉＯ２のフラッシュカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／アセトン、６：４)で精製し、表題化合物を白色固体として得た(０.０２ｇ，６２％収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.80 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.51-7.44 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.01 (dd, J = 12.3, 5.5 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.52-3.29 (m, 2H), 3.23-3.02 (m, J = 18.9 Hz, 2H), 3.00-2.79 (m, 3H), 2.26-2.14 (m, 1H), 1.65-1.57 (m, 2H), 1.54-1.35 (m, 15H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 171.03, 168.12, 166.64, 166.61, 166.05, 156.21, 154.52, 137.05, 133.60, 119.55, 118.20, 117.41, 87.18, 68.05, 49.34, 40.62, 39.09, 31.49, 30.01, 29.05, 28.43 (3C), 26.50 (2C), 22.68.
Ｔｅｒｔ－ブチル(８－(２－((２－(２,６－ジオキソピペリジン－３－イル)－１,３－ジオキソイソインドリン－４－イル)オキシ)アセトアミド)オクチル)カルバメート(Ｕ)
表題化合物を、Ｒｅｍｉｌｌａｒｄ, Ｄ.ら(Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2017, 56, 5738-5743)に記述した方法に従って製造することができる。乾燥ＤＭＦ(３.０ｍＬ)中の２－((２－(２,６－ジオキソピペリジン－３－イル)－１,３－ジオキソインドリン－４－イル)オキシ)酢酸(Ｅ３ＬＢ－２)(０.２５０ｇ，０.７５２ｍｍｏｌ)、ｔｅｒｔ－ブチル(８－アミノオクチル)カルバメート(０.２０２ｇ，０.８２７ｍｍｏｌ)、ＤＩＰＥＡ(０.２６ｍＬ，１.５０５ｍｍｏｌ)およびＨＡＴＵ(０.３４３ｇ，０.９０３ｍｍｏｌ)を用いて、一般手順ＩＶ(４ｈ)を行い、ＳｉＯ２のフラッシュカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／アセトン、８５：１５～７０：３０)で精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た(０.１４０ｇ，３３％の収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.46 (s, 1H), 7.77 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.99 (dd, J = 12.1, 5.4 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.62 (s, 1H), 3.39 (dd, J = 12.9, 6.7 Hz, 2H), 3.20-3.04 (m, 2H), 3.02-2.73 (m, 3H), 2.25-2.11 (m, 1H), 1.71-1.57 (m, 4H), 1.46 (s, 11H), 1.37-1.27 (m, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 170.81, 167.94, 166.63, 166.57, 165.95, 156.05, 154.51, 137.05, 133.59, 119.47, 118.12, 117.38, 68.00, 49.34, 39.18 (2C), 31.50, 30.01, 29.24, 29.15, 29.13, 28.43 (3C), 26.92, 26.68, 26.63, 22.58.
Ｔｅｒｔ－ブチル(１０－(２－((２－(２,６－ジオキソピペリジン－３－イル)－１,３－ジオキソイソインドリン－４－イル)オキシ)アセトアミド)デシル)カルバメート(Ｖ)
乾燥ＴＨＦ(５.０ｍＬ)中の２－((２－(２,６－ジオキソピペリジン－３－イル)－１,３－ジオキソインドリン－４－イル)オキシ)酢酸(Ｅ３ＬＢ－２)(０.２５０ｇ，０.７５２ｍｍｏｌ)、ｔｅｒｔ－ブチル(１０－アミノデシル)カルバメート(０.２０５ｇ，０.７５２ｍｍｏｌ)、ＤＩＰＥＡ(０.２５ｍＬ，１.５０５ｍｍｏｌ)およびＨＡＴＵ(０.３４３ｇ，０.９０３ｍｍｏｌ)を用いて、一般手順ＩＶ(終夜)を行い、ＳｉＯ２のフラッシュカラムクロマトグラフィー(１回目：ＤＣＭ／アセトン、８０：２０、２回目：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９６：４)で２回精製し、表題化合物を白色固体として得た(０.２２０ｇ，５０％収率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.25 (bs, 1H), 7.83-7.74 (m, 1H), 7.58 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.43-7.36 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.99 (dd, J = 12.3 and 5.2 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.57 (s, 1H), 3.46-3.32 (m, 2H), 3.19-3.04 (m, 2H), 3.02-2.72 (m, 3H), 2.29-2.08 (m, 1H), 1.71-1.55 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.42-1.20 (m, 12H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 171.56, 170.69, 167.85, 166.61, 166.53, 165.93, 154.52, 137.06, 133.58, 119.45, 118.09, 117.37, 68.01, 49.31, 40.59, 39.24, 31.47, 30.05, 29.45, 29.42, 29.34, 29.24, 29.22, 28.44 (3C), 26.79, 26.73, 22.58.
Ｔｅｒｔ－ブチル(１－((２－(２,６－ジオキソピペリジン－３－イル)－１,３－ジオキソイソインドリン－４－イル)オキシ)－２－オキソ－６,９,１２－トリオキサ－３－アザテトラデカン－１４－イル)カルバメート(Ｙ)
乾燥ＴＨＦ(２.５ｍＬ)中の２－((２－(２,６－ジオキソピペリジン－３－イル)－１,３－ジオキソインドリン－４－イル)オキシ)酢酸(Ｅ３ＬＢ－２)(０.１２９ｇ，０.３８８ｍｍｏｌ)、ｔｅｒｔ－ブチル(１４－アミノ－３,６,９,１２－テトラオキサテトラデカ－１－イル)カルバメート(０.１３０ｇ，０.３８８ｍｍｏｌ)、ＤＩＰＥＡ(０.１３２ｍＬ，０.７７６ｍｍｏｌ)およびＨＡＴＵ(０.１７７ｇ，０.４６６ｍｍｏｌ)を、一般手順ＩＶ(終夜)を行い、ＳｉＯ２上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，９７：３)で精製して、表題化合物を白色固体として得た(０.１２４ｇ，４９％収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.90 (bs, 1H), 7.77 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.68 (bs, 1H), 7.58 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.23 (bs, 1H), 4.98 (dd, J = 11.9 and 5.3 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.79-3.55 (m, 14H), 3.31 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.99-2.69 (m, 3H), 2.27-2.11 (m, 1H), 1.46 (s, 9H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 171.27, 168.28, 166.92, 166.65, 165.83, 156.10, 154.44, 137.03, 133.64, 119.40, 118.02, 117.31, 79.24, 70.34 (2C), 70.28 (2C), 70.23, 69.43, 67.88, 55.75, 43.68, 39.11, 31.38, 28.42 (3C), 22.71.
Ｎ－(６－アミノヘキシル)－２－((２－(２,６－ジオキソピペリジン－３－イル)－１,３－ジオキソイソインドリン－４－イル)オキシ)アセトアミド ヒドロクロリド(Ｚ)
ｔｅｒｔ－ブチル(６－(２－(２－(２,６－ジオキソピペリジン－３－イル)－１,３－ジオキソインドリン－４－イル)オキシ)アセトアミド)ヘキシル)カルバメート(Ｔ)(０.０９０ｇ，０.１６９ｍｍｏｌ)および４Ｎ塩酸／ジオキサン(１.０ｍＬ)を用いて、一般手順ＩＩ(終夜)を行い、表題化合物を白色固体として得た(０.０７０ｇ，８９％収率)。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.84 (dd, J = 8.4 and 7.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.16 (dd, J = 12.5 and 5.5 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.40-3.34 (m, 2H), 2.98-2.63 (m, 5H), 2.23-2.12 (m, 1H), 1.72-1.58 (m, 4H), 1.50-1.39 (m, 4H).
Ｎ－(８－アミノオクチル)－２－((２－(２,６－ジオキソピペリジン－３－イル)－１,３－ジオキソイソインドリン－４－イル)オキシ)アセトアミド ヒドロクロリド(ＡＡ)
ｔｅｒｔ－ブチル(８－(２－((２－(２,６－ジオキソピペリジン－３－イル)－１,３－ジオキソインドリン－４－イル)オキシ)アセトアミド)オクチル)カルバメート(Ｕ)(０.１１６ｇ，０.２０８ｍｍｏｌ)および４Ｎ塩酸／ジオキサン(１.１ｍＬ)を用いて、一般手順ＩＩ(４ｈ)を行い、表題化合物を白色固体として得た(０.０９６ｇ，収率９３％)。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.83 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.16 (dd, J = 12.5, 5.5 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.00-2.67 (m, 5H), 2.25-2.12 (m, 1H), 1.73-1.54 (m, 4H), 1.47-1.37 (m, 10H).
Ｎ－(１０－アミノデシル)－２－((２－(２,６－ジオキソピペリジン－３－イル)－１,３－ジオキソイソインドリン－４－イル)オキシ)アセトアミド ヒドロクロリド(ＡＢ)
ｔｅｒｔ－ブチル(１０－(２－((２－(２,６－ジオキソピペリジン－３－イル)－１,３－ジオキソインドリン－４－イル)オキシ)アセトアミド)デシル)カルバメート(Ｖ)(０.２１０ｇ，０.３５８ｍｍｏｌ)および４Ｎ塩酸／ジオキサン(２.０ｍＬ)を用いて、一般手順ＩＩ(５ｈ)を行い、表題化合物を白色固体として得た(０.１７５ｇ，収率９３％)。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.07 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.88-7.80 (m, 1H), 7.56 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.16 (dd, J = 12.6, 5.4 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.00-2.68 (m, 5H), 2.26-2.11 (m, 1H), 1.75-1.53 (m, 4H), 1.47-1.27 (m, 12H).
Ｎ－(２－(２－(２－アミノエトキシ)エトキシ)エチル)－２－((２－(２,６－ジオキソピペリジン－３－イル)－１,３－ジオキソイソインドリン－４－イル)オキシ)アセトアミド ヒドロクロリド(ＡＣ)
ｔｅｒｔ－ブチル(２－(２－(２－(２－((２－(２,６－ジオキソピペリジン－３－イル)－１,３－ジオキソイソインドリン－４－イル)オキシ)アセトアミド)エトキシ)エトキシ)エチル)カルバメート(Ｗ)(Bradner, J.et al. U.S.Pat.Appl.Publ., US20160176916に記述された方法に従って合成した)(０.１２５ｇ，０.２２２ｍｍｏｌ)および４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン(１.０ｍＬ)を用いて、一般手順ＩＩ(終夜)を行い、表題化合物を白色固体として得た(０.０７６ｇ，収率７０％)。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.83 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.16 (dd, J = 12.7, 5.5 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.77-3.63 (m, 8H), 3.54 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.18-3.10 (m, 2H), 2.99-2.66 (m, 3H), 2.25-2.13 (m, 1H).
Ｎ－(２－(２－(２－(２－アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)－２－((２－(２,６－ジオキソピペリジン－３－イル)－１,３－ジオキソイソインドリン－４－イル)オキシ)アセトアミドヒドロクロリド(ＡＤ)
ｔｅｒｔ－ブチル(１－((２－(２,６－ジオキソピペリジン－３－イル)－１,３－ジオキソインドリン－４－イル)オキシ)－２－オキソ－６,９,１２－トリオキサ－３－アザテトラデカン－１４－イル)カルバメート(Ｙ)(０.１４５ｇ，０.２３９ｍｍｏｌ)および４Ｎ塩酸／ジオキサン(１.０ｍＬ)を用いて、一般手順ＩＩ(終夜)を行い、表題化合物を淡黄色固体として得た(０.１０４ｇ，８０％の収率)。
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.95-7.77 (m, 1H), 7.67-7.54 (m, 1H), 7.51-7.38 (m, 1H), 5.23-5.11 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.59-3.49 (m, 2H), 3.33 (s, 4H), 3.14 (s, 2H), 3.04-2.62 (m, 3H), 2.29-2.06 (m, 1H).
スキーム５．実施例７～１１の合成
２－(２,３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノキシ)－Ｎ－(６－(２－((２－(２,６－ジオキソピペリジン－３－イル)－１,３－ジオキソイソインドリン－４－イル)オキシ)アセトアミド)ヘキシル)アセトアミド(実施例７)
乾燥ＤＭＦ(１.０ｍＬ)中の２－(２,３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノキシ)酢酸(Ｅ)(０.０２３ｇ，０.０６４ｍｍｏｌ)、Ｎ－(６－アミノヘキシル)－２－((２－(２,６－ジオキソピペリジン－３－イル)－１,３－ジオキソインドリン－４－イル)オキシ)アセトアミドヒドロクロリド(Ｚ)(０.０３０ｇ，０.０６４ｍｍｏｌ)、ＤＩＰＥＡ(０.０４４ｍＬ，０.２５７ｍｍｏｌ)およびＨＡＴＵ(０.０３０ｇ，０.０８０ｍｍｏｌ)を用いて、一般手順ＩＩＩ(１６ｈ)を行い、ＳｉＯ２のフラッシュカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，９７：３)で精製して、表題化合物を白色固体として得た(０.００２ｇ，収率４.６％)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.03 (bs, 1H), 7.82-7.73 (m, 1H), 7.65-7.47 (m, 3H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.14 (bs, 1H), 6.99 (dd, J = 16.7, 9.1 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.99 (dd, J = 12.1, 5.3 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.91-3.80 (m, 4H), 3.59-3.50 (m, 4H), 3.50-3.22 (m, 4H), 3.03-2.70 (m, 3H), 2.24-2.09 (m, 1H), 1.53-1.16 (m, 8H). HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C36H38F2N6O9Sについての計算値 769.24618, 実測値 769.24848.
２－(２,３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノキシ)－Ｎ－(８－(２－((２－(２,６－ジオキソピペリジン－３－イル)－１,３－ジオキソイソインドリン－４－イル)オキシ)アセトアミド)オクチル)アセトアミド(実施例８)
乾燥ＤＭＦ(２.０ｍＬ)中の２－(２,３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノキシ)酢酸(Ｅ)(０.０３２ｇ，０.０９１ｍｍｏｌ)、Ｎ－(８－アミノオクチル)－２－((２－(２,６－ジオキソピペリジン－３－イル)－１,３－ジオキソイソインドリン－４－イル)オキシ)アセトアミドヒドロクロリド(ＡＡ)(０.０４５ｇ，０.０９１ｍｍｏｌ)、ＤＩＰＥＡ(０.０６２ｍＬ，０.３６３ｍｍｏｌ)およびＨＡＴＵ(０.０４３ｇ，０.１１４ｍｍｏｌ)を用いて、一般手順ＩＩＩ(１６ｈ)を行い、ＳｉＯ２のフラッシュカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／アセトン、７５：２５)で精製して、表題化合物を黄色固体として得た(０.０１２ｇ，収率１７％)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.66 (bs, 1H), 7.76 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.66-7.53 (m, 2H), 7.49-7.39 (m, 1H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08-6.90 (m, 3H), 4.98 (dd, J = 12.0, 5.0 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.94-3.78 (m, 4H), 3.60-3.47 (m, 4H), 3.40-3.25 (m, 4H), 3.02-2.73 (m, 3H), 2.26-2.12 (m, 1H), 1.56-1.47 (m, 2H), 1.45-1.28 (m, 10H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 170.91, 170.82, 168.05, 167.97, 166.64, 166.57, 165.99, 154.51, 150.69 (dd, J = 251.69 and 11.5 Hz), 146.51-146.44 (m) , 144.19 (dd, J = 47.3, 14.0 Hz), 144.63 (d, J = 10.6 Hz), 137.04, 133.60, 125.25 (d, J = 3.5 Hz), 124.47 (dd, J = 7.6, 4.3 Hz), 119.47, 118.14, 117.38, 112.41 (d, J = 17.1 Hz), 106.11, 72.41 (d, J = 5.1 Hz), 68.01, 66.13 (2C), 49.34, 48.55 (2C), 39.16, 39.10, 31.49, 29.44, 29.23, 29.13, 29.06, 26.70, 26.68, 22.59. HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C38H42F2N6O9Sについての計算値 797.27748, 実測値 797.27834.
２－(２,３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノキシ)－Ｎ－(１０－(２－((２－(２,６－ジオキソピペリジン－３－イル)－１,３－ジオキソイソインドリン－４－イル)オキシ)アセトアミド)デシル)アセトアミド(実施例９)
乾燥ＤＭＦ(１.０ｍＬ)中の２－(２,３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノキシ)酢酸(Ｅ)(０.０３１ｇ，０.０８６ｍｍｏｌ)、Ｎ－(１０－アミノデシル)－２－((２－(２,６－ジオキソピペリジン－３－イル)－１,３－ジオキソインドリン－４－イル)オキシ)アセトアミドヒドロクロリド(ＡＢ)(０.０４５ｇ，０.０８６ｍｍｏｌ)、ＤＩＰＥＡ(０.０５９ｍＬ，０.３４４ｍｍｏｌ)およびＨＡＴＵ(０.０４１ｇ，０.１０７ｍｍｏｌ)を用いて、一般手順ＩＩＩ(６ｈ)を行い、ＳｉＯ２(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，９７：３)上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固体として得た(０.０４１ｇ，５８％収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.42 (s, 1H), 7.77 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.69-7.48 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13-6.96 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 4.98 (dd, J = 5.1, 12.2 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.04-3.71 (m, 4H), 3.71-3.45 (m, 4H), 3.35 (dq, J = 6.2, 6.7, 20.5 Hz, 4H), 3.12-2.68 (m, 3H), 2.27-2.03 (m, 1H), 1.55-1.44 (m, 4H), 1.44-1.16 (m, 12H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 170.77 (2C), 167.90 (2C), 166.61, 166.55, 165.95, 154.51, 150.71 (dd, J = 11.5, 251.2 Hz), 146.39 (d, J = 2.5 Hz), 144.62 (d, J = 9.7 Hz), 144.17 (dd, J = 14.1, 247.4 Hz), 137.05, 133.58, 125.18 (d, J = 2.8 Hz), 124.47 (dd, J = 4.0, 7.7 Hz), 119.46, 118.09, 117.37, 112.38 (d, J = 17.1 Hz), 106.06, 72.40 (d, J = 5.2 Hz), 68.01, 66.12 (2C), 49.32, 48.56 (2C), 39.25, 39.08, 31.47, 29.46, 29.41, 29.40, 29.33, 29.21, 29.20, 26.79, 26.77, 22.58. HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C40H46F2N6O9Sについての計算値 825.30878, 実測値 825.30942.
２－(２,３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノキシ)－Ｎ－(２－(２－(２－(２－((２－(２,６－ジオキソピペリジン－３－イル)－１,３－ジオキソイソインドリン－４－イル)オキシ)アセトアミド)エトキシ)エトキシ)エチル)アセトアミド(実施例１０)
乾燥ＤＭＦ(２.０ｍＬ)中の２－(２,３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノキシ)酢酸(Ｅ)(０.０２５ｇ，０.０７０ｍｍｏｌ)、Ｎ－(２－(２－(２－アミノエトキシ)エトキシ)エチル)－２－(２－(２,６－ジオキソピペリジン－３－イル)－１,３－ジオキソインドリン－４－イル)オキシ)アセトアミドヒドロクロリド(ＡＣ)(０.０３５ｇ，０.０７０ｍｍｏｌ)、ＤＩＰＥＡ(０.０４８ｍＬ，０.２８０ｍｍｏｌ)およびＨＡＴＵ(０.０３３ｇ，０.０８７ｍｍｏｌ)を用いて、一般手順ＩＩＩ(１６ｈ)を行い、ＳｉＯ２のフラッシュカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，９７：３)で精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た(０.００９ｇ，１７％収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.75 (bs, 1H), 7.75 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.68-7.52 (m, 3H), 7.40 (bs, 1H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.07-6.91 (m, 2H), 4.96 (dd, J = 11.7, 5.1 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.94-3.80 (m, 4H), 3.79-3.63 (m, 8H), 3.60-3.43 (m, 8H), 2.97-2.64 (m, 3H), 2.22-2.10 (m, 1H). HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C36H38F2N6O11Sについての計算値 801.23601, 実測値 801.23745.
２－(２,３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノキシ)－Ｎ－(１－((２－(２,６－ジオキソピペリジン－３－イル)－１,３－ジオキソイソインドリン－４－イル)オキシ)－２－オキソ－６,９,１２－トリオキサ－３－アザテトラデカン－１４－イル)アセトアミド(実施例１１)
乾燥ＤＭＦ(２.０ｍＬ)中の２－(２,３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノキシ)酢酸(Ｅ)(０.０３３ｇ，０.０９２ｍｍｏｌ)、Ｎ－(２－(２－(２－(２－アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)－２－((２－(２,６－ジオキソピペリジン－３－イル)－１,３－ジオキソインドリン－４－イル)オキシ)アセトアミドヒドロクロリド(ＡＤ)(０.０５０ｇ，０.０９２ｍｍｏｌ)、ＤＩＰＥＡ(０.０６３ｍＬ，０.３６８ｍｍｏｌ)およびＨＡＴＨ(０.０４３ｇ，０.１１５ｍｍｏｌ)を用いて、一般手順ＩＩＩ(１６ｈ)を行い、ＳｉＯ２のフラッシュカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，９７：３)で精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た(０.０１２ｇ，１６％収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.96 (bs, 1H), 7.75 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.70-7.59 (m, 2H), 7.55 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.46 (bs, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.98 (dd, J = 16.7, 9.0 Hz, 1H), 4.92 (dd, J = 12.1, 5.3 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.90-3.82 (m, 4H), 3.71-3.47 (m, 20H), 2.92-2.61 (m, 3H), 2.19-2.07 (m, 1H). HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C38H42F2N6O12Sについての計算値 845.26222, 実測値 845.26303.
スキーム６．実施例１２～１４の合成
一般手順Ｖ：ミツノブ反応
Ｔｅｒｔ－ブチル (２－(２－(２－(２,３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)カルバメート(ＡＥ)
ＤＩＡＤ(０.０８７ｍＬ，０.４４２ｍｍｏｌ，１.１ｅｑｕｉｖ)を、乾燥ＴＨＦ(５.０ｍＬ)中の２,３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノール(ＡＲＢ－１)(０.１２０ｇ，０.４０２ｍｍｏｌ，１.０ｅｑｕｉｖ)、ｔｅｒｔ－ブチル(２－(２－(２－ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エチル)カルバメート(０.１１０ｇ，０.４４２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑｕｉｖ)およびＰＰｈ３(０.１１６ｇ，０.４４２ｍｍｏｌ，１.１ｅｑｕｉｖ)の氷冷溶液にゆっくりと添加した。この溶液を、０℃で３０分撹拌した後、ｒｔで１６時間撹拌した。反応混合物を水(２０ｍＬ)でクエンチし、ＥＡ(１０ｍＬｘ３)で抽出した。有機相を合わせて、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧濃縮し、粗製残留物を得た。これをＳｉＯ２のフラッシュカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＥＡ，９：１から８：２)で精製して、表題化合物を黄色油として得た(０.１００ｇ，収率７０％)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.89 (ddd, J = 8.8, 6.3, 2.3 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.00-6.88 (m, 1H), 5.10-4.94 (m, 1H), 4.35-4.24 (m, 2H), 3.92-3.79 (m, 6H), 3.72-3.61 (m, 4H), 3.60-3.48 (m, 6H), 3.39-3.25 (m, 2H), 1.43 (s, 9H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 169.71, 155.99, 150.35 (dd, J = 11.6, 249.5 Hz), 145.52, 144.65 (dd, J = 13.6, 246.2 Hz), 125.04 (d, J = 2.1 Hz), 123.84 (dd, J = 4.0, 7.8 Hz), 111.42 (d, J = 17.0 Hz), 107.47, 79.17, 72.56 (d, J = 6.0 Hz), 70.46, 70.34, 70.30 (2C), 66.22 (2C), 48.60 (2C), 40.35, 28.39 (3C).
Ｔｅｒｔ－ブチル(２－(２－(２－(２－(２,３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)カルバメート(ＡＦ)
乾燥ＴＨＦ(５.０ｍＬ)中のＤＩＡＤ(０.０８７ｍＬ，０.４４２ｍｍｏｌ)、２,３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノール(ＡＲＢ－１)(０.１２０ｇ，０.４０２ｍｍｏｌ)、ｔｅｒｔ－ブチル(２－(２－(２－(２－ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)カルバメート(０.１３０ｇ，０.４４２ｍｍｏｌ)およびＰＰｈ３(０.１１６ｇ，０.４４２ｍｍｏｌ)を用いて、一般手順Ｖを行い、表題化合物を黄色油として得て、これをＳｉＯ２のフラッシュカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＥＡ，７：３)で精製した後、ｒｔで静置すると固化した(０.１４８ｇ，９３％の収率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.90 (ddd, J = 8.9, 6.3, 2.3 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.99-6.90 (m, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.36-4.26 (m, 2H), 3.93-3.82 (m, 6H), 3.75-3.59 (m, 8H), 3.58-3.49 (m, 6H), 3.39-3.25 (m, 2H), 1.46 (s, 9H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 169.70, 155.98, 150.35 (dd, J = 11.7, 249.5 Hz), 145.54, 144.63 (dd, J = 13.7, 246.3 Hz), 125.02 (d, J = 3.2 Hz), 123.83 (dd, J = 3.9, 7.8 Hz), 111.38 (d, J = 17.0 Hz), 107.48, 79.16, 72.60 (d, J = 6.0 Hz), 70.64, 70.60, 70.58, 70.28, 70.23 (2C), 66.21 (2C), 48.59 (2C), 40.35, 28.41 (3C).
Ｔｅｒｔ－ブチル(１４－(２,３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノキシ)－３,６,９,１２－テトラオキサテトラデシル)カルバメート(ＡＧ)
乾燥ＴＨＦ(２.０ｍＬ)中のＤＩＡＤ(０.０４０ｍＬ，０.２０１ｍｍｏｌ)、２,３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノール(ＡＲＢ－１)(０.０５ｇ，０.１６７ｍｍｏｌ)、ｔｅｒｔ－ブチル(１４－ヒドロキシ－３,６,９,１２－テトラオキサテトラデシル)カルバメート(０.０６２ｇ，０.１８４ｍｍｏｌ)およびＰＰｈ３(０.５２６ｇ，０.２０１ｍｍｏｌ)を用いて、一般手順Ｖを行い、フラッシュカラムクロマトグラフィー(最初はＳｉＯ２上で、次にＤＣＭ／アセトン、９５％)で二回精製して、表題化合物を白色の固体として得て(０.０３９ｇ，３７％収率)、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(１回目：ＳｉＯ２：ＤＣＭ／アセトン、９５：５～９０：１０、２回目：シリカＲＰ－１８：水／ＡＣＮ、５：５)で二回精製して、表題化合物を白色固体として得た(収率０.０３９ｇ)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.89 (ddd, J = 2.3, 6.3, 8.8 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.03-6.85 (m, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.41-4.14 (m, 2H), 3.95-3.77 (m, 6H), 3.77-3.59 (m, 12H), 3.53 (q, J = 4.9, 5.3 Hz, 6H), 3.31 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 169.69, 155.99, 150.33 (dd, J = 11.7, 249.5 Hz), 145.53, 144.62 (dd, J = 13.7, 246.3 Hz), 125.00, 123.81 (dd, J = 4.0, 7.8 Hz), 111.36 (d, J = 17.0 Hz), 107.51, 79.15, 72.60 (d, J = 6.0 Hz), 70.65, 70.63, 70.59, 70.55, 70.52, 70.26, 70.23 (2C), 66.21 (2C), 48.59 (2C), 40.35, 28.42 (3C).
２－(２－(２－(２,３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)エタン－１－アミンヒドロクロリド(ＡＨ)
Ｔｅｒｔ－ブチル(２－(２－(２－(２,３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)カルバメート(ＡＥ)(０.１００ｇ，０.１８９ｍｍｏｌ)および４Ｎ塩酸／ジオキサン(２.０ｍＬ)を用いて、一般手順ＩＩ(終夜)を行い、表題化合物を白色固体として得た(０.０８０ｇ，収率９１％)。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.49-7.40 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.04 (dd, J = 16.9, 9.0 Hz, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.86-3.50 (m, 18H), 3.02 (s, 2H).
２－(２－(２－(２－(２,３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エタン－１－アミンヒドロクロリド(ＡＩ)
ｔｅｒｔ－ブチル(２－(２－(２－(２－(２,３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)カルバメート(ＡＦ)(０.１４０ｇ，０.２４４ｍｍｏｌ)および４Ｎ塩酸／ジオキサン(２.０ｍＬ)を用いて、一般手順ＩＩ(終夜)を行い、表題化合物を白色固体として得た(０.１１５ｇ，９３％収率)。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.59 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.15 (dd, J = 16.8, 8.8 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.91 (s, 4H), 3.82 (s, 2H), 3.77-3.55 (m, 14H), 3.15 (s, 2H).
４－((２－(２－(２－(２,３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)アミノ)－２－(２,６－ジオキソピペリジン－３－イル)イソインドリン－１,３－ジオン(実施例１２)
乾燥ＤＭＦ(０.６ｍＬ)中の２－(２－(２－(２,３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)エタン－1－アミンヒドロクロリド(ＡＨ)(０.０４４ｇ，０.０９５ｍｍｏｌ)、２－(２,６－ジオキソピペリジン－３－イル)－４－フルオロイソインドリン－１,３－ジオン(Ｅ３ＬＢ－１)(０.０２４ｇ，０.０８６ｍｍｏｌ)およびＤＩＰＥＡ(０.０４４ｍＬ，０.２５６ｍｍｏｌ)を用いて、一般手順Ｉ(６ｈ)を行い、ＳｉＯ２のフラッシュカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／アセトン、９：１)で精製し、表題化合物を黄色固体として得た(０.０６ｇ，５４％収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.21 (s, 1H), 7.89 (ddd, J = 8.7, 6.3, 2.1 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.52-7.44 (m, 1H), 7.11 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.99-6.88 (m, 2H), 6.51 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.90 (dd, J = 12.1, 5.3 Hz, 1H), 4.40-4.24 (m, 2H), 3.98-3.81 (m, 6H), 3.79-3.62 (m, 6H), 3.59-3.38 (m, 6H), 2.96-2.65 (m, 3H), 2.19-2.03 (m, 1H). HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C32H33F2N5O8Sについての計算値 686.20907, 実測値 686.20855.
４－((２－(２－(２－(２－(２,３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)アミノ)－２－(２,６－ジオキソピペリジン－３－イル)イソインドリン－１,３－ジオン(実施例１３)
乾燥ＤＭＦ(０.６ｍＬ)中の２－(２－(２－２－(２,３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エタン－１－アミンヒドロクロリド(ＡＩ)(０.０５０ｇ，０.０９８ｍｍｏｌ)、２－(２,６－ジオキソピペリジン－３－イル)－４－フルオロイソインドリン－１,３－ジオン(Ｅ３ＬＢ－１)(０.０２４ｇ，０.０８６ｍｍｏｌ)およびＤＩＰＥＡ(０.０４４ｍＬ，０.２５６ｍｍｏｌ)を用いて、一般手順Ｉ(６ｈ)を行い、ＳｉＯ２のフラッシュカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／アセトン，９：１)で精製して、表題化合物を黄色固体として得た(０.０３４ｇ，５３％収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.19 (s, 1H), 7.88 (ddd, J = 8.7, 6.3, 2.1 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.52-7.44 (m, 1H), 7.11 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.98-6.87 (m, 2H), 6.49 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.91 (dd, J = 12.0, 5.3 Hz, 1H), 4.34-4.22 (m, 2H), 3.92-3.81 (m, 6H), 3.79-3.60 (m, 10H), 3.58-3.40 (m, 6H), 2.96-2.62 (m, 3H), 2.15-2.06 (m, 1H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 170.98, 169.73, 169.25, 168.29, 167.60, 150.36 (dd, J = 11.5, 249.7 Hz), 146.85, 145.64-145.34 (m), 144.64 (dd, J = 13.6, 246.2 Hz), 136.04, 132.49, 124.99 (d, J = 2.8 Hz), 123.84 (dd, J = 4.0, 7.8 Hz), 116.77, 111.66, 111.40 (d, J = 17.0 Hz), 110.27, 107.55, 72.65 (d, J = 6.0 Hz), 70.73 (3C), 70.57, 70.26, 69.54, 66.21 (2C), 48.86, 48.60 (2C), 42.42, 31.41, 22.77. HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C34H37F2N5O9Sについての計算値 730.23528, 実測値 730.23653.
Ｎ－(１４－(２,３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノキシ)－３,６,９,１２－テトラオキサテトラデシル)－２－((２－(２,６－ジオキソピペリジン－３－イル)－１,３－ジオキソイソインドリン－４－イル)オキシ)アセトアミド(実施例１４)
ｔｅｒｔ－ブチル(１４－(２,３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノキシ)－３,６,９,１２－テトラオキサテトラデシル)カルバメート(ＡＧ)(０.０３９ｇ，０.０６３ｍｍｏｌ)および４Ｎ塩酸／ジオキサン(２.０ｍＬ)を用いて、一般手順ＩＩ(終夜)を行い、１４－(２,３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノキシ)－３,６,９,１２－テトラオキサテトラデカン－１－アミンヒドロクロリド(ＡＪ)を白色固体として得た(０.０３４ｇ，収率９８％)。次いで、窒素雰囲気下において、乾燥ＤＭＦ中の２－((２－(２,６－ジオキソピペリジン－３－イル)－１,３－ジオキソイソインドリン－４－イル)オキシ)酢酸(Ｅ３ＬＢ－２)(０.０２３ｇ，０.０６９ｍｍｏｌ)、１４－(２,３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノキシ)－３,６,９,１２－テトラオキサテトラデカン－１－アミンヒドロクロリド(ＡＪ)(０.０３５ｇ，０.０６３ｍｍｏｌ)およびＤＩＰＥＡ(０.０３５ｍＬ，０.２０５ｍｍｏｌ)の溶液に、ＨＡＴＵ(０.０４６ｇ，０.０８ｍｍｏｌ)を加えて、混合物をｒｔで終夜撹拌した。反応混合物を、氷水に注ぎ、ＥＡ(１０ｍＬｘ３)で抽出した。有機相を合わせて、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧濃縮し、粗製残留物を得て、これをＨＰＬＣ(Agilent Tecnologies 1200；カラムＥｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ-Ｃ１８ ４.６ｘ１５０ｍｍ(５μｍ)；流速１.０ｍＬ／分；ＤＡＤ １９０－６５０ｎｍ；アイソクラティック溶離液ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ ７０：３０)で精製して、表題化合物を白色固体として得た(５.５ｍｇ，収率１０％)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.82 (s, 1H), 7.89 (ddd, J = 2.3, 6.2, 8.8 Hz, 1H), 7.82-7.70 (m, 1H), 7.70-7.61 (m, 1H), 7.56 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.04-6.85 (m, 1H), 4.99-4.81 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.42-4.20 (m, 2H), 3.91-3.79 (m, 6H), 3.79-3.44 (m, 20H), 3.01-2.67 (m, 3H), 2.28-2.01 (m, 1H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 170.94, 169.73, 168.03, 166.75, 166.60, 165.75, 154.40, 150.35 (dd, J = 11.6, 249.7 Hz), 145.63 - 145.21 (m), 144.63 (dd, J = 13.7, 246.2 Hz), 136.93, 133.68, 125.00, 123.82 (dd, J = 3.9, 7.9 Hz), 119.23, 118.04, 117.26, 111.42 (d, J = 17.0 Hz), 107.50, 72.62 (d, J = 5.9 Hz), 70.77, 70.48, 70.46 (2C), 70.35, 70.29, 70.20, 69.45, 67.83, 66.22 (2C), 49.28, 48.59 (2C), 39.09, 31.41, 22.72. HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C38H43F2N5O12Sについての計算値 832.26698, 実測値 832.26587.
スキーム７．ＶＨＬ系のＥ３ＬＢ－３部分およびリンカー連結の合成
Ｔｅｒｔ－ブチル(Ｓ)－１－(４－ブロモフェニル)エチル)カルバメート(ＡＫ)
表題の化合物を、Ｋａｎａｋ Ｒａｉｎａら(Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2016, 113, 7124-7129) の記述した方法に従って製造することができる。水(１０ｍＬ)およびＥＡ(１０ｍＬ)中の(Ｓ)－１－(４－ブロモフェニル)エタナミン(例えば、Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ社から入手)(３.９８ｇ，１９.８９ｍｍｏｌ)およびＮａＨＣＯ３(１.２５ｇ，１４.９２ｍｍｏｌ)の混合物に、温度を５℃に維持して(Ｂｏｃ)２Ｏ(５.２０ｇ，２３.８７ｍｍｏｌ)を加えた。室温で２時間撹拌した後、反応混合物をろ過した。回収した固体を、ヘキサン(１０ｍＬ)および水(１０ｍＬ)の混合液に３０分間懸濁した。該固体をろ過し、５０℃のオーブンで乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た(５.４１ｇ，収率９１％)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.55-7.39 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.99-4.46 (m, 2H), 1.58-1.22 (m, 12H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 154.98, 143.26, 131.60 (2C), 127.60 (2C), 120.80, 79.61, 49.68, 28.36 (3C), 22.61.
Ｔｅｒｔ－ブチル(Ｓ)－(１－(４－(４－メチルチアゾール－５－イル)フェニル)エチル)カルバメート(ＡＬ)
表題の化合物を、Ｒａｉｎａ Ｋ.ら(Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2016, 113, 7124-7129) の記述した方法に従って製造することができる。窒素雰囲気下において、ＤＭＡ(１２.５ｍＬ)中の化合物ｔｅｒｔ－ブチル(Ｓ)－１－(４－ブロモフェニル)エチル)カルバメート(ＡＫ)(５.００ｇ，１６.６５ｍｍｏｌ)、４－メチルチアゾール(例えば、Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ社から入手)の混合物(３.３０ｇ，３３.３１ｍｍｏｌ)、酢酸パラジウム(ＩＩ)(０.０３７ｇ，０.１６６ｍｍｏｌ)および酢酸カリウム(３.２７ｇ，３３.３１ｍｍｏｌ)を、９０℃で１８時間撹拌した。冷却後、反応混合物をろ過した。濾液に水(６０ｍＬ)を加えて、得られた混合物を、ｒｔで４時間撹拌した。固体を濾過で回収し、５０℃のオーブンで乾燥させて、表題の化合物(３.１４ｇ，収率７４％)を灰色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.70 (s, 1H), 7.44-7.40 (m, 2H), 7.41-7.35 (m, 2H), 4.86 (bs, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.50 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 155.06, 150.20, 148.48, 131.65, 130.72, 129.48 (2C), 127.60, 126.20 (2C), 79.60, 49.91, 28.39 (3C), 22.71, 16.11.
(Ｓ)－１－(４－(４－メチルチアゾール－５－イル)フェニル)エタン－１－アミンヒドロクロリド(ＡＭ)
表題化合物を、Ｒａｉｎａ Ｋ.ら(Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2016, 113, 7124-7129) の記述した方法に従って製造することができる。４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン(１０ｍＬ)の溶液を、ｔｅｒｔ－ブチル(Ｓ)－(１－(４－(４－メチルチアゾール－５－イル)フェニル)エチル)カルバメート(ＡＬ)(３.００ｇ，９.４２ｍｍｏｌ)に加えた。反応混合物を、室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固させ、残留物をＤＥＥでトリチュレートして、ろ過し、６０℃のオーブンで乾燥させて、表題生成物を淡黄色固体として得た(２.３７ｇ，収率９９％)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.19 (s, 1H), 8.78 (bs, 3H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.52-4.38 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.56 (d, J = 6.8 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6): δ 152.95, 147.68, 139.93, 131.97, 131.49, 129.64 (2C), 128.09 (2C), 50.11, 21.16, 16.03.
メチル(２Ｓ,４Ｒ)－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボキシレートヒドロクロリド(ＡＮ)
表題の化合物を、Ｇｍｅｚ-Ｂｅｎｇｏａ Ｅ.ら(Chemistry 2010, 16, 5333-5342) の記述した方法に従って製造することができる。０℃で、(２Ｓ,４Ｒ)－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボン酸(例えば、Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ社から入手)(３.２０ｇ，２４.４ｍｍｏｌ)／乾燥ＭｅＯＨ(６０.０ｍＬ)の撹拌された懸濁液に、窒素雰囲気下で、塩化チオニル(２.１２ｍＬ，３.４８ｇ，２９.２ｍｍｏｌ)をゆっくりと滴加した。ｒｔで終夜攪拌した後、溶媒を蒸発乾固させ、粗製残留物に、ＤＥＥを添加してトリチュレートし、ろ過して、乾燥させて表題の生成物を白色固体として得た(４.４３ｇ，収率１００％)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.78 (s, 2H), 5.58 (s, 1H), 4.48 (dd, J = 7.5, 10.8 Hz, 1H), 4.45-4.39 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.39-3.34 (m, 1H), 3.11-3.01 (m, 1H), 2.26-2.01 (m, 1H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6): δ 169.54, 68.88, 57.87, 53.54, 53.47, 37.43.
メチル(２Ｓ,４Ｒ)－１－((Ｓ)－２－((ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)アミノ)－３,３－ジメチルブタノイル)－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボキシレート(ＡＯ)
表題の化合物は、Ｒａｉｎａ Ｋ.ら(Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2016, 113, 7124-7129) の記述した方法に従って製造することができる。窒素雰囲気下において、(Ｓ)－２－(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)アミノ－３,３－ジメチルブタン酸(例えば、Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ社から市販されている)(５.０９ｇ，２２.０２ｍｍｏｌ)、メチル(２Ｓ,４Ｒ)－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボン酸塩(ＡＮ)(４.００ｇ，２２.０２ｍｍｏｌ)およびＤＩＰＥＡ(１３.４３ｍＬ，９.９７ｇ，７７.０８ｍｍｏｌ)／乾燥ＤＭＦ(４０ｍＬ)の溶液に、ＨＡＴＵ(９.２０ｇ，２１.２ｍｍｏｌ)を０℃で加えた。得られる混合物を、ｒｔに昇温させて、１６時間撹拌した。反応混合物を、水(２００ｍＬ)に滴加し、ＥＡ(１００ｍＬｘ３)で抽出した。合わせた有機相を、水(１００ｍＬｘ３)、１Ｎ塩酸(１００ｍＬｘ２)、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(１００ｍＬｘ２)、ブライン(１００ｍＬｘ２)で洗い、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧濃縮して、表題の生成物を淡黄色油状物として得た(７.６６ｇ，収率９８％)。1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 5.27 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.71 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.21 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.14-4.01 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.78-3.68 (m, 1H), 2.30 (s, 1H), 2.45-.89 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.06 (s, 9H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 172.6, 171.2, 156.3, 80.0, 70.3, 58.7, 57.4, 56.3, 52.2, 37.6, 35.2, 28.3 (3C), 26.3 (3C).
(２Ｓ,４Ｒ)－１－((Ｓ)－２－((ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)アミノ)－３,３－ジメチルブタノイル)－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボン酸(ＡＰ)
表題の化合物を、Ｒａｉｎａ Ｋ.ら(Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2016, 113, 7124-7129) の記述した方法に従って製造することができる。メチル(２Ｓ,４Ｒ)－１－((Ｓ)－２－((ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)アミノ)－３,３－ジメチルブタノイル)－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボキシレート(ＡＯ)(２.００ｇ，５.５８ｍｍｏｌ)／ＴＨＦ(２０ｍＬ)の溶液に、０℃で、水酸化リチウム一水和物(２.３４ｇ，５５.７９ｍｍｏｌ)／水(１０ｍＬ)の溶液を加えた。得られる混合物を、１８時間室温で攪拌した。有機溶媒を減圧除去し、残留物を氷水(１０ｍＬ)で希釈し、２Ｎ ＨＣＩでｐＨ２～３までゆっくりと調整すると、固体が得られた。これを濾取して、水(６ｍＬ×２)で洗った後、５０℃のオーブンで乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た(１.４５ｇ，収率７５％)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.10 (bs, 1H), 6.49 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.19 (bs, 1H), 4.33 (bs, 1H), 4.26 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.69-3.51 (m, 2H), 2.19-1.82 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 0.94 (s, 9H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6): δ 173.76, 170.41, 155.77, 78.56, 69.28, 58.64, 58.17, 56.49, 37.75, 35.83, 28.64 (3C), 26.67 (3C).
Ｔｅｒｔ－ブチル ((Ｓ)－１－((２Ｓ,４Ｒ)－４－ヒドロキシ－２－(((Ｓ)－１－(４－(４－メチルチアゾール－５－イル)フェニル)エチル)カルバモイル)ピロリジン－１－イル)－３,３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル)カルバメート(ＡＱ)
表題化合物を、Ｒａｉｎａ Ｋ.ら(Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2016, 113, 7124-7129) の記述した方法に従って製造することができる。窒素雰囲気下において、乾燥ＴＨＦ(２０ｍＬ)中の(２Ｓ,４Ｒ)－１－((Ｓ)－２－((ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)アミノ)－３,３－ジメチルブタノイル)－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボン酸(ＡＰ)(１.４０ｇ，４.０６ｍｍｏｌ)、(Ｓ)－１－(４－(４－メチルチアゾール－５－イル)フェニル)エタン－１－アミンヒドロクロリド(ＡＭ)(１.０４ｇ，４.０６ｍｍｏｌ)およびＤＩＰＥＡ(２.１２ｍＬ，１.５７ｇ，１２.１９ｍｍｏｌ)の撹拌溶液に、０℃で、ＨＡＴＵ(１.８５ｇ，４.８８ｍｍｏｌ)を加えた。得られた混合物をｒｔまで昇温させて、５時間撹拌した。有機溶媒を減圧除去した。残留物に水(１５ｍＬ)を加えて、得られた混合物を１時間撹拌した後、ろ過した。固体を回収し、５０℃のオーブンで乾燥させた後、ＳｉＯ２のフラッシュカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／アセトン、７５：２５)で精製し、表題生成物を白色固体として得た(１.５７ｇ，収率７１％)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.70 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45- 7.37 (m, 4H), 5.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.14- 5.02 (m, 1H), 4.82 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.22 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.83 (bs, 1H), 2.70- 2.59 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.14-2.01 (m, 1H), 1.48 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.07 (s, 9H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 173.04, 169.45, 156.57, 150.29, 148.52, 143.14, 131.60, 130.91, 129.60 (2C), 126.43 (2C), 80.57, 70.09, 59.01, 58.10, 56.43, 48.89, 35.07, 34.68, 28.30 (3C), 26.47 (3C), 22.30, 16.10.
(２Ｓ,４Ｒ)－１－((Ｓ)－２－アミノ－３,３－ジメチルブタノイル)－４－ヒドロキシ－Ｎ－((Ｓ)－１－(４－(４－メチルチアゾール－５－イル)フェニル)エチル)ピロリジン－２－カルボキサミド ヒドロクロリド(Ｅ３ＬＢ－３)
表題の化合物を、Ｒａｉｎａ Ｋ.ら(Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2016, 113, 7124-7129) の記述した方法に従って製造することができる。４Ｎ塩酸／ジオキサンの溶液(６.０ｍＬ)を、ｔｅｒｔ－ブチル((Ｓ)－１－((２Ｓ,４Ｒ)－４－ヒドロキシ－２－(((Ｓ)－１－(４－(４－メチルチアゾール－５－イル)フェニル)エチル)カルバモイル)ピロリジン－１－イル)－３,３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル)カルバメート(ＡＱ)(１.５５ｇ，２.８５ｍｍｏｌ)に加えて、混合物をｒｔで３時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固させ、粗製残留物をＤＥＥでトリチュレートしてろ過し、５０℃のオーブンで乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た(１.３６ｇ，収率９９％)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.11 (s, 1H), 8.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.16 (s, 3H), 7.50-7.34 (m, 4H), 6.83 (s, 1H), 4.91 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.31 (s, 1H), 3.89 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 3.7, 10.9 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.21-1.65 (m, 2H), 1.38 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.03 (s, 9H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6): δ 170.68, 167.08, 151.52, 147.47, 145.31, 131.96, 129.84, 129.32 (2C), 126.85 (2C), 69.35, 59.30, 58.51, 56.94, 48.24, 38.39, 34.85, 26.53 (3C), 22.97, 16.14.
Ｔｅｒｔ－ブチル(４－(((Ｓ)－１－((２Ｓ,４Ｒ)－４－ヒドロキシ－２－(((Ｓ)－１－(４－(４－メチルチアゾール－５－イル)フェニル)エチル)カルバモイル)ピロリジン－１－イル)－３,３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル)アミノ)－４－オキソブチル)カルバメート(ＡＲ)
乾燥ＤＭＦ(１.０ｍＬ)中の(２Ｓ,４Ｒ)－１－((Ｓ)－２－アミノ－３,３－ジメチルブタノイル)－４－ヒドロキシ－Ｎ－((Ｓ)－１－(４－(４－メチルチアゾール－５－イル)フェニル)エチル)ピロリジン－２－カルボキサミドヒドロクロリド(Ｅ３ＬＢ－３)(０.２０ｇ，０.４１６ｍｍｏｌ)、４－((ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)アミノ)ブタン酸(０.０９３ｇ，０.４５８ｍｍｏｌ)、ＤＩＰＥＡ(０.２９ｍＬ，１.６６６ｍｍｏｌ)およびＨＡＴＵ(０.１９８ｇ，０.５２１ｍｍｏｌ)を用いて、一般手順ＩＩＩ(１ｈ)を行い、ＳｉＯ２のフラッシュカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，９９：１～９６：４)で精製して、表題化合物を白色固体として得た(０.１６ｇ，６１％収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.68 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.44-7.34 (m, 4H), 7.23 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.18-5.04 (m, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.75 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.55-4.41 (m, 2H), 4.22-4.05 (m, 1H), 3.69-3.55 (m, 1H), 3.25-3.04 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.46-2.34 (m, 1H), 2.33-2.06 (m, 3H), 1.85-1.65 (m, 2H), 1.49 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.09 (s, 9H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 173.76, 172.06, 170.01, 156.76, 150.31, 148.44, 143.38, 131.62, 130.78, 129.51 (2C), 126.46 (2C), 79.62, 70.13, 58.64, 58.54, 56.74, 48.80, 39.40, 36.00, 34.74, 32.96, 28.40 (3C), 26.66, 26.56 (3C), 22.20, 16.08.
Ｔｅｒｔ－ブチル(５－(((Ｓ)－１－((２Ｓ,４Ｒ)－４－ヒドロキシ－２－(((Ｓ)－１－(４－(４－メチルチアゾール－５－イル)フェニル)エチル)カルバモイル)ピロリジン－１－イル)－３,３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル)アミノ)－５－オキソペンチル)カルバメート(ＡＳ)
乾燥ＤＭＦ(６.０ｍＬ)中の(２Ｓ,４Ｒ)－１－((Ｓ)－２－アミノ－３,３－ジメチルブタノイル)－４－ヒドロキシ－Ｎ－((Ｓ)－１－(４－(４－メチルチアゾール－５－イル)フェニル)エチル)ピロリジン－２－カルボキサミドヒドロクロリド(Ｅ３ＬＢ－３)(１.４８ｇ，３.０８ｍｍｏｌ)、５－((ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)アミノ)ペンタン酸(０.７３５ｇ，３.３８ｍｍｏｌ)、ＤＩＰＥＡ(２.１４ｍＬ，１２.３１ｍｍｏｌ)およびＨＡＴＵ(１.４６ｇ，３.８５ｍｍｏｌ)を用いて、一般手順ＩＩＩ(２ｈ)を行い、ＳｉＯ２のフラッシュカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，９８：２～９５：５)で精製して、表題化合物を、白色固体として得た(１.６０ｇ，８１％収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.69 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.41 (q, J = 8.5 Hz, 4H), 6.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.18-5.04 (m, 1H), 4.76 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 4.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.53 (bs, 1H), 4.13 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.41 (bs, 1H), 3.18-3.00 (m, 2H), 2.55 (s, 4H), 2.33-2.04 (m, 3H), 1.72-1.57 (m, 2H), 1.55-1.38 (m, 14H), 1.06 (s, 9H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 173.59, 172.15, 169.63, 156.14, 150.28, 148.49, 143.15, 131.58, 130.88, 129.55 (2C), 126.45 (2C), 79.26, 70.06, 58.41, 57.69, 56.77, 48.84, 39.99, 35.73, 35.46, 34.95, 29.36, 28.44 (3C), 26.52 (3C), 22.59, 22.26, 16.10.
Ｔｅｒｔ－ブチル(６－(((Ｓ)－１－((２Ｓ,４Ｒ)－４－ヒドロキシ－２－(((Ｓ)－１－(４－(４－メチルチアゾール－５－イル)フェニル)エチル)カルバモイル)ピロリジン－１－イル)－３,３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル)アミノ)－６－オキソヘキシル)カルバメート(ＡＴ)
乾燥ＤＭＦ(１.０ｍＬ)中の(２Ｓ,４Ｒ)－１－((Ｓ)－２－アミノ－３,３－ジメチルブタノイル)－４－ヒドロキシ－Ｎ－((Ｓ)－１－(４－(４－メチルチアゾール－５－イル)フェニル)エチル)ピロリジン－２－カルボキサミドヒドロクロリド(Ｅ３ＬＢ－３)(０.２５０ｇ，０.５２１ｍｍｏｌ)、６－((ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)アミノ)ヘキサン酸(０.１３２ｇ，０.５７３ｍｍｏｌ)、ＤＩＰＥＡ(０.３６ｍＬ，２.０８３ｍｍｏｌ)およびＨＡＴＵ(０.２４７ｇ，０.６５１ｍｍｏｌ)を使用して、一般手順ＩＩＩ(１ｈ)を行い、ＳｉＯ２(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，９５：５)上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固体として得た(０.２１３ｇ，収率６３％)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.70 (s, 1H), 7.49 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.46-7.36 (m, 4H), 6.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.16-5.06 (m, 1H), 4.78 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.70 (bs, 1H), 4.58 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.17 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.79-3.56 (m, 1H), 3.29-2.99 (m, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.31-2.05 (m, 3H), 1.56-1.40 (m, 16H), 1.37-1.24 (m, 2H), 1.07 (s, 9H).
Ｔｅｒｔ－ブチル(７－(((Ｓ)－１－((２Ｓ,４Ｒ)－４－ヒドロキシ－２－(((Ｓ)－１－(４－(４－メチルチアゾール－５－イル)フェニル)エチル)カルバモイル)ピロリジン－１－イル)－３,３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル)アミノ)－７－オキソヘプチル)カルバメート(ＡＵ)
乾燥ＤＭＦ(１.０ｍＬ)中の(２Ｓ,４Ｒ)－１－((Ｓ)－２－アミノ－３,３－ジメチルブタノイル)－４－ヒドロキシ－Ｎ－((Ｓ)－１－(４－(４－メチルチアゾール－５－イル)フェニル)エチル)ピロリジン－２－カルボキサミドヒドロクロリド(Ｅ３ＬＢ－３)(０.２５０ｇ，０.５２１ｍｍｏｌ)、７－((ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)アミノ)ヘプタン酸(０.１４ｇ，０.５７３ｍｍｏｌ)、ＤＩＰＥＡ(０.３６ｍＬ，２.０８３ｍｍｏｌ)およびＨＡＴＵ(０.２４７ｇ，０.６５１ｍｍｏｌ)を用いて、一般手順ＩＩＩ(３０分)を行い、ＳｉＯ２(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，９５：５)上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固体として得た(０.２４４ｇ，６８％収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.70 (s, 1H), 7.50 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.41 (q, J = 8.3 Hz, 4H), 6.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.17-5.05 (m, 1H), 4.77 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.67-4.47 (m, 3H), 4.17 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.18-3.01 (m, 3H), 2.55 (s, 4H), 2.35-2.03 (m, 3H), 1.74-1.57 (m, 4H), 1.55-1.40 (m, 12H), 1.32 (s, 4H), 1.07 (s, 9H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 173.9 (2C), 172.2, 169.6, 150.3, 148.4, 143.2, 130.8, 129.6 (2C), 126.5 (2C), 109.6, 79.2, 70.0, 58.3, 57.6, 56.7, 48.8, 40.3, 36.2, 35.3, 34.8, 29.7, 28.4 (3C), 28.4, 26.5 (3C), 26.2, 25.3, 22.2, 16.0.
Ｔｅｒｔ－ブチル(２－(２－(２－(((Ｓ)－１－((２Ｓ,４Ｒ)－４－ヒドロキシ－２－(((Ｓ)－１－(４－(４－メチルチアゾール－５－イル)フェニル)エチル)カルバモイル)ピロリジン－１－イル)－３,３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル)アミノ)－２－オキソエトキシ)エトキシ)エチル)カルバメート(ＡＷ)
乾燥ＤＭＦ(０.５ｍＬ)中の(２Ｓ,４Ｒ)－１－((Ｓ)－２－アミノ－３,３－ジメチルブタノイル)－４－ヒドロキシ－Ｎ－((Ｓ)－１－(４－(４－メチルチアゾール－５－イル)フェニル)エチル)ピロリジン－２－カルボキサミドヒドロクロリド(Ｅ３ＬＢ－３)(０.１０ｇ，０.２０８ｍｍｏｌ)、ｔｅｒｔ－ブチル(２－(２－(２－アミノエトキシ)エトキシ)エチル)カルバメート(０.０６ｇ，０.２２９ｍｍｏｌ)、ＤＩＰＥＡ(０.１４ｍＬ，０.８３３ｍｍｏｌ)およびＨＡＴＵ(０.０９９ｇ，０.２６０ｍｍｏｌ)を用いて、一般手順ＩＩＩ(１ｈ)を行い、ＳｉＯ２のフラッシュカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，９７：３から９５：５)で精製して、表題化合物を、白色固体として得た(０.０７２ｇ，５０％収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.69 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.3 Hz, 4H), 5.94 (s, 1H), 5.21-5.06 (m, 1H), 4.66 (dd, J = 35.2, 26.9 Hz, 3H), 4.22-3.05 (m, 14H), 2.54 (s, 3H), 2.37-2.01 (m, 2H), 1.54-1.37 (m, 12H), 1.06 (s, 9H).
(２Ｓ,４Ｒ)－１－((Ｓ)－２－(４－アミノブタンアミド)－３,３－ジメチルブタノイル)－４－ヒドロキシ－Ｎ－((Ｓ)－１－(４－(４－メチルチアゾール－５－イル)フェニル)エチル)ピロリジン－２－カルボキサミド ヒドロクロリド(ＡＹ)
ｔｅｒｔ－ブチル(４－(((Ｓ)－１－((２Ｓ,４Ｒ)－４－ヒドロキシ－２－(((Ｓ)－１－(４－メチルチアゾール－５－イル)フェニル)エチル)カルバモイル)ピロリジン－１－イル)－３,３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル)アミノ)－４－オキソブチル)カルバメート(ＡＲ)(０.１２０ｇ，０.１９０ｍｍｏｌ)および４Ｎ塩酸／ジオキサン(１.２ｍＬ)を用いて、一般手順ＩＩ(２ｈ)を行い、表題化合物を淡黄色固体として得た(０.１０ｇ，９２％の収率)。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 9.84 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 16.3, 8.3 Hz, 4H), 5.04 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.63-4.53 (m, 2H), 4.46 (s, 1H), 3.95-3.88 (m, 1H), 3.79-3.71 (m, 1H), 2.99 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.52-2.43 (m, 2H), 2.24 (dd, J = 13.0, 7.6 Hz, 1H), 2.01-1.89 (m, 3H), 1.53 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.07 (s, J = 7.3 Hz, 9H).
(２Ｓ,４Ｒ)－１－((Ｓ)－２－(５－アミノペンタンアミド)－３,３－ジメチルブタノイル)－４－ヒドロキシ－Ｎ－((Ｓ)－１－(４－(４－メチルチアゾール－５－イル)フェニル)エチル)ピロリジン－２－カルボキサミド ヒドロクロリド(ＡＺ)
ｔｅｒｔ－ブチル(５－(((Ｓ)－１－((２Ｓ,４Ｒ)－４－ヒドロキシ－２－(((Ｓ)－１－(４－(４－メチルチアゾール－５－イル)フェニル)エチル)カルバモイル)ピロリジン－１－イル)－３,３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル)アミノ)－５－オキソペンチル)カルバメート(ＡＳ)(１.３５ｇ，２.０９ｍｍｏｌ)および４Ｎ塩酸／ジオキサン(１０.０ｍＬ)を用いて、一般手順ＩＩ(２ｈ)を行い、表題化合物を白色固体として得た(１.１１ｇ，９１％の収率)。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 10.03 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 4H), 5.10-5.01 (m, 1H), 4.73-4.56 (m, 2H), 4.46 (s, 1H), 3.91 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.33 (s, 1H), 3.02-2.84 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.48-2.33 (m, 2H), 2.33-2.23 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.80-1.68 (m, 4H), 1.53 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.05 (s, 9H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6): δ 172.12, 171.08, 169.96, 152.39, 147.48, 145.34, 131.97, 129.80, 129.29 (2C), 126.88 (2C), 69.19, 59.01, 56.88, 56.73, 48.17, 38.90, 38.20, 35.69, 34.70, 27.09, 26.94 (3C), 22.91, 22.80, 16.13.
(２Ｓ,４Ｒ)－１－((Ｓ)－２－(６－アミノヘキサンアミド)－３,３－ジメチルブタノイル)－４－ヒドロキシ－Ｎ－((Ｓ)－１－(４－(４－メチルチアゾール－５－イル)フェニル)エチル)ピロリジン－２－カルボキサミド ヒドロクロリド(ＢＡ)
ｔｅｒｔ－ブチル(６－(((Ｓ)－１－((２Ｓ,４Ｒ)－４－ヒドロキシ－２－((((Ｓ)－１－(４－(４－メチルチアゾール－５－イル)フェニル)エチル)カルバモイル)ピロリジン－１－イル)－３,３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル)アミノ)－６－オキソヘキシル)カルバメート(ＡＴ)(０.２０ｇ，０.３０４ｍｍｏｌ)および４Ｎ塩酸／ジオキサン(２.０ｍＬ)を用いて、一般手順ＩＩ(１ｈ)を行い、表題化合物を白色固体として得た(０.１２８ｇ，７１％の収率)。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 10.06 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 16.4, 7.8 Hz, 4H), 5.08-5.02 (m, 1H), 4.67-4.56 (m, 2H), 4.46 (s, 1H), 3.90 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.81-3.72 (m, 1H), 2.95 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.46-2.20 (m, 3H), 2.02-1.89 (m, 1H), 1.75-1.63 (m, 4H), 1.54 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.41 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.07 (s, 9H).
(２Ｓ,４Ｒ)－１－((Ｓ)－２－(７－アミノヘプタンアミド)－３,３－ジメチルブタノイル)－４－ヒドロキシ－Ｎ－((Ｓ)－１－(４－(４－メチルチアゾール－５－イル)フェニル)エチル)ピロリジン－２－カルボキサミド ヒドロクロリド(ＢＢ)
ｔｅｒｔ－ブチル(７－(((Ｓ)－１－((２Ｓ,４Ｒ)－４－ヒドロキシ－２－(((Ｓ)－１－(４－(４－メチルチアゾール－５－イル)フェニル)エチル)カルバモイル)ピロリジン－１－イル)－３,３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル)アミノ)－７－オキソヘプチル)カルバメート(ＡＵ)(０.２２ｇ，０.３２７ｍｍｏｌ)および４Ｎ塩酸／ジオキサン(２.０ｍＬ)を用いて、一般手順ＩＩ(１ｈ)を行い、表題化合物を白色固体として得た(０.１９９ｇ，１００％収率)。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 9.82 (s, 1H), 7.74-7.26 (m, 4H), 5.04 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.60 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.46 (s, 1H), 3.90 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.84-3.71 (m, 1H), 2.94 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.37-2.21 (m, 3H), 2.05-1.92 (m, 1H), 1.79-1.62 (m, 4H), 1.54 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.50-1.33 (m, 4H), 1.06 (s, 9H); 13C NMR (101 MHz, MeOD): δ 175.86, 173.28, 172.25, 155.50, 147.60, 143.50, 136.81, 130.62 (2C), 128.52, 128.10 (2C), 70.96, 68.11, 60.53, 59.04, 57.98, 49.63, 40.64, 38.82, 36.44, 36.32, 29.58, 28.31, 27.03 (3C), 26.58, 22.40, 13.48.
(２Ｓ,４Ｒ)－１－((Ｓ)－２－(２－(３－アミノプロポキシ)アセトアミド)－３,３－ジメチルブタノイル)－４－ヒドロキシ－Ｎ－((Ｓ)－１－(４－(４－メチルチアゾール－５－イル)フェニル)エチル)ピロリジン－２－カルボキサミド ヒドロクロリド(ＢＣ)
乾燥ＤＭＦ(１.０ｍＬ)中の(２Ｓ,４Ｒ)－１－((Ｓ)－２－アミノ－３,３－ジメチルブタノイル)－４－ヒドロキシ－Ｎ－((Ｓ)－１－(４－(４－メチルチアゾール－５－イル)フェニル)エチル)ピロリジン－２－カルボキサミドヒドロクロリド(Ｅ３ＬＢ－３)(０.２５０ｇ，０.５２１ｍｍｏｌ)、２－(３－((ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)アミノ)プロポキシ)酢酸(０.１３４ｇ，０.５７３ｍｍｏｌ)、ＤＩＰＥＡ(０.３６ｍＬ，２.０８３ｍｍｏｌ)およびＨＡＴＵ(０.２４７ｇ，０.６５１ｍｍｏｌ)を用いて、一般手順ＩＩＩ(３０分)を行い、ＳｉＯ２のフラッシュカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，９５：５)で精製した後、ｔｅｒｔ－ブチル(３－(２－(((Ｓ)－１－((２Ｓ,４Ｒ)－４－ヒドロキシ－２－(((Ｓ)－１－(４－(４－メチルチアゾール－５－イル)フェニル)エチル)カルバモイル)ピロリジン－１－イル)－３,３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル)アミノ)－２－オキソエトキシ)プロピル)カルバメート(ＡＶ)を白色固体として得た(０.２１５ｇ，収率６３％)。次に、ｔｅｒｔ－ブチル(３－(２－(((Ｓ)－１－((２Ｓ,４Ｒ)－４－ヒドロキシ－２－((Ｓ)－１－(４－(４－メチルチアゾール－５－イル)フェニル)エチル)カルバモイル)ピロリジン－１－イル)－３,３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル)アミノ)－２－オキソエトキシ)プロピル)カルバメート(ＡＶ)(０.２１０ｇ，０.３１８ｍｍｏｌ)および４Ｎ塩酸／ジオキサン(２.０ｍＬ)を用いて、一般手順ＩＩ(１ｈ)に従い、表題化合物を白色固体として得た(０.１９６ｇ，１００％の収率)。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 9.88 (s, 1H), 7.55 (q, J = 8.4 Hz, 4H), 5.04 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.75-4.67 (m, 1H), 4.65-4.53 (m, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.10 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 3.90 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.80-3.70 (m, 2H), 3.37 (s, 2H), 3.13 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.33-2.17 (m, 1H), 2.08-1.88 (m, 3H), 1.54 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.40 (dd, J = 4.3, 6.7 Hz, 2H), 1.07 (d, J = 6.9 Hz, 9H); 13C NMR (101 MHz, MeOD): δ 173.2, 172.4, 171.9, 156.4, 147.7, 143.1, 137.1, 130.6 (2C), 128.3, 128.1 (2C), 71.0, 70.4, 60.6, 58.6, 58.1, 50.2, 49.0, 39.4, 38.9, 36.8, 28.2, 26.9 (3C), 22.4, 13.3.
(２Ｓ,４Ｒ)－１－((Ｓ)－２－(２－(２－(２－アミノエトキシ)エトキシ)アセトアミド)－３,３－ジメチルブタノイル)－４－ヒドロキシ－Ｎ－((Ｓ)－１－(４－(４－メチルチアゾール－５－イル)フェニル)エチル)ピロリジン－２－カルボキサミド ヒドロクロリド(ＢＤ)
ｔｅｒｔ－ブチル(２－(２－(２－(((Ｓ)－１－((２Ｓ,４Ｒ)－４－ヒドロキシ－２－(((Ｓ)－１－(４－(４－メチルチアゾール－５－イル)フェニル)エチル)カルバモイル)ピロリジン－１－イル)－３,３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル)アミノ)－２－オキソエトキシ)エトキシ)エチル)カルバメート(ＡＷ)(０.０６ｇ，０.０８７ｍｍｏｌ)および４Ｎ塩酸／ジオキサン(１.０ｍＬ)を用いて、一般手順ＩＩ(２ｈ)を行い、表題化合物を白色固体として得た(０.０５４ｇ，１００％の収率)。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 9.76 (s, 1H), 7.54 (q, J = 8.1 Hz, 4H), 5.10-5.00 (m, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.66-4.53 (m, 1H), 4.46 (s, 1H), 4.20-3.96 (m, 2H), 3.88 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.82-3.72 (m, 8H), 3.27-3.16 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.34-2.23 (m, 1H), 2.00-1.87 (m, 1H), 1.55 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.11-1.01 (m, 9H).
スキーム８．実施例１５～２０の合成
(２Ｓ,４Ｒ)－１－((Ｓ)－２－(４－(２－(２,３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノキシ)アセトアミド)ブタンアミド)－３,３－ジメチルブタノイル)－４－ヒドロキシ－Ｎ－((Ｓ)－１－(４－(４－メチルチアゾール－５－イル)フェニル)エチル)ピロリジン－２－カルボキサミド(実施例１５)
乾燥ＤＭＦ(０.６ｍＬ)中の(２－(２,３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノキシ)酢酸(Ｅ)(０.０３５ｇ，０.０８９ｍｍｏｌ)、(２Ｓ,４Ｒ)－１－((Ｓ)－２－(４－アミノブタナミド)－３,３－ジメチルブタノイル)－４－ヒドロキシ－Ｎ－((Ｓ)－１－(４－(４－メチルチアゾール－５－イル)フェニル)エチル)ピロリジン－２－カルボキサミドヒドロクロリド(ＡＹ)(０.０５ｇ，０.０８９ｍｍｏｌ)、ＤＩＰＥＡ(０.０６２ｍＬ，０.３５６ｍｍｏｌ)およびＨＡＴＵ(０.０４２ｇ，０.１１１ｍｍｏｌ)を用いて、一般手順ＩＩＩ(３ｈ)を行い、ＳｉＯ２のフラッシュカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，９８：２～９５：５)で精製し、表題の化合物を白色固体として得た(０.０４６ｇ，６０％収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.69 (s, 1H), 7.62-7.55 (m, 1H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40 (q, J = 8.3 Hz, 4H), 7.27-7.24 (m, 1H), 7.01 (dd, J = 16.6, 9.0 Hz, 1H), 6.95-6.89 (m, 2H), 5.16-5.02 (m, 1H), 4.78 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.53 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.15 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.92-3.79 (m, 4H), 3.63-3.40 (m, 8H), 3.36-3.24 (m, 1H), 2.63-2.51 (m, 4H), 2.33-2.17 (m, 2H), 2.12-2.03 (m, 1H), 1.89-1.77 (m, 1H), 1.48 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.07 (s, 9H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 173.03, 172.34, 170.98, 169.59, 168.90, 150.73 (dd, J = 251.3, 11.4 Hz), 150.28, 148.51, 146-73-146.38 (m), 144. 58 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz,), 144.21 (dd, J = 247.3, 14.1 Hz,), 143.17, 131.61, 130.87, 129.57 (2C), 126.46 (2C), 125.34 (d, J = 3.4 Hz,), 124.52 (dd, J = 7.7, 3.8 Hz), 112.54 (d, J = 17.1 Hz), 106.25, 72.36 (d, J = 5.2 Hz), 70.11, 66.11 (2C), 58.25, 58.09, 56.75, 48.85, 48.55 (2C), 37.82, 35.35, 34.80, 32.93, 26.54 (3C), 25.89, 22.22, 16.10. HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C42H51F2N7O7S2についての計算値 868.33322, 実測値 868.3327.
(２Ｓ,４Ｒ)－１－((Ｓ)－２－(５－(２－(２,３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノキシ)アセトアミド)ペンタンアミド)－３,３－ジメチルブタノイル)－４－ヒドロキシ－Ｎ－((Ｓ)－１－(４－(４－メチルチアゾール－５－イル)フェニル)エチル)ピロリジン－２－カルボキサミド(実施例１６)
乾燥ＤＭＦ(７.５ｍＬ)中の(２－(２,３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノキシ)酢酸(Ｅ)(０.６７ｇ，１.７１ｍｍｏｌ)、(２Ｓ,４Ｒ)－１－((Ｓ)－２－(５－アミノペンタンアミド)－３,３－ジメチルブタノイル)－４－ヒドロキシ－Ｎ－((Ｓ)－１－(４－(４－メチルチアゾール－５－イル)フェニル)エチル)ピロリジン－２カルボキサミドヒドロクロリド(ＡＺ)(０.９９ｇ，１.７１ｍｍｏｌ)、ＤＩＰＥＡ(１.１９ｍＬ，６.８２ｍｍｏｌ)およびＨＡＴＵ(０.８１ｇ，２.１３ｍｍｏｌ)を用いて、一般手順ＩＩＩ(４ｈ)を行い、ＳｉＯ２のフラッシュカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／アセトン／ＭｅＯＨ，６０：３７：３)で精製し、表題化合物を白色固体として得た(０.６０４ｇ，４０％の収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.70 (s, 1H), 7.60 (ddd, J = 8.5, 6.0, 2.1 Hz, 1H), 7.48-7.34 (m, 5H), 7.12 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.05-6.92 (m, 2H), 6.32 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.15-5.05 (m, 1H), 4.75 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.66-4.53 (m, 3H), 4.49 (bs, 1H), 4.11 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.90-3.80 (m, 4H), 3.59 (dd, J = 11.4, 3.5 Hz, 1H), 3.55-3.46 (m, 4H), 3.45-3.17 (m, 3H), 2.61-2.50 (m, 4H), 2.39-2.21 (m, 2H), 2.07 (dd, J = 13.6, 8.3 Hz, 1H), 1.83-1.52 (m, 4H), 1.48 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.06 (s, 9H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 173.34, 172.25, 170.85, 169.54, 168.31, 150.64 (dd, J = 251.3, 11.3 Hz), 150.26, 148.50, 146.40 (d, J = 1.7 Hz), 144.69-144.42 (m), 144.19 (dd, J = 247.5, 14.0 Hz), 143.11, 131.58, 130.88, 129.56 (2C), 126.41 (2C), 125.32 (d, J = 3.4 Hz), 124.48 (dd, J = 7.7, 3.9 Hz), 112.49 (d, J = 17.1 Hz), 106.25, 72.29 (d, J = 5.0 Hz), 70.03, 66.13 (2C), 58.24, 57.67, 56.72, 48.86, 48.55 (2C), 38.35, 35.47, 35.35, 34.92, 28.73, 26.51 (3C), 22.40, 22.24, 16.10. HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C43H53F2N7O7S2についての計算値 882.34887, 実測値 882.3458.
(２Ｓ,４Ｒ)－１－((Ｓ)－２－(６－(２－(２,３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノキシ)アセトアミド)ヘキサンアミド)－３,３－ジメチルブタノイル)－４－ヒドロキシ－Ｎ－((Ｓ)－１－(４－(４－メチルチアゾール－５－イル)フェニル)エチル)ピロリジン－２－カルボキサミド(実施例１７)
乾燥ＤＭＦ(０.５ｍＬ)中の(２－(２,３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノキシ)酢酸(Ｅ)(０.０３６ｇ，０.１０２ｍｍｏｌ)、(２Ｓ,４Ｒ)－１－((Ｓ)－２－(６－アミノヘキサンアミド)－３,３－ジメチルブタノイル)－４－ヒドロキシ－Ｎ－((Ｓ)－１－(４－(４－メチルチアゾール－５－イル)フェニル)エチル)ピロリジン－２－カルボキサミドヒドロクロリド(ＢＡ)(０.０６１ｇ，０.１０２ｍｍｏｌ)、ＤＩＰＥＡ(０.０７ｍＬ，０.４０７ｍｍｏｌ)およびＨＡＴＵ(０.０４８ｇ，０.１２７ｍｍｏｌ)を用いて、一般手順ＩＩＩ(１.５ｈ)を行い、ＳｉＯ２のフラッシュカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，９８：２～９６：４)で精製し、表題化合物を白色固体として得た(０.０２４ｇ，２６％収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.69 (s, 1H), 7.60 (ddd, J = 8.6, 6.0, 2.3 Hz, 1H), 7.50-7.34 (m, 5H), 7.08-6.97 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.10 (p, J = 7.3 Hz, 1H), 4.76 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.61-4.54 (m, 3H), 4.51 (s, 1H), 4.12 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.89-3.81 (m, 4H), 3.58 (dd, J = 11.4, 3.5 Hz, 1H), 3.55-3.50 (m, 4H), 3.32 (dd, J = 14.2, 7.1 Hz, 2H), 3.22-3.12 (m, 1H), 2.61-2.50 (m, 4H), 2.31-2.16 (m, 2H), 2.14-2.04 (m, 1H), 1.69-1.59 (m, 2H), 1.57-1.46 (m, 5H), 1.39-1.26 (m, 2H), 1.06 (s, 9H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 173.50, 172.22, 170.85, 169.57, 169.47, 168.04, 150.67 (dd, J = 251.3, 11.4 Hz), 150.26, 148.51, 146.52 (dd, J = 6.4, 1.7 Hz), 144.18 (dd, J = 246.8, 14.7 Hz), 143.13, 131.57, 130.90, 129.57 (2C), 126.42 (2C), 125.31 (d, J = 3.6 Hz), 124.49 (dd, J = 7.7, 3.8 Hz), 112.46 (d, J = 17.1 Hz), 106.16, 72.37 (d, J = 5.2 Hz), 70.01, 66.13 (2C), 58.27, 57.58, 56.71, 48.86, 48.54 (2C), 38.87, 36.15, 35.41, 34.87, 29.20, 26.50 (3C), 26.18, 25.07, 22.25, 16.11. HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C44H55F2N7O7S2についての計算値 896.36452, 実測値 896.3645.
(２Ｓ,４Ｒ)－１－((Ｓ)－２－(７－(２－(２,３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノキシ)アセトアミド)ヘプタンアミド)－３,３－ジメチルブタノイル)－４－ヒドロキシ－Ｎ－((Ｓ)－１－(４－(４－メチルチアゾール－５－イル)フェニル)エチル)ピロリジン－２－カルボキサミド(実施例１８)
乾燥ＤＭＦ(０.５ｍＬ)中の(２－(２,３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノキシ)酢酸(Ｅ)(０.０３６ｇ，０.１００ｍｍｏｌ)、(２Ｓ,４Ｒ)－１－((Ｓ)－２－(７－アミノヘプタンアミド)－３,３－ジメチルブタノイル)－４－ヒドロキシ－Ｎ－((Ｓ)－１－(４－(４－メチルチアゾール－５－イル)フェニル)エチル)ピロリジン－２－カルボキサミドヒドロクロリド(ＢＢ)(０.０６１ｇ，０.１００ｍｍｏｌ)、ＤＩＰＥＡ(０.０６９ｍＬ，０.４０１ｍｍｏｌ)およびＨＡＴＵ(０.０４８ｇ，０.１２７ｍｍｏｌ)を用いて、一般手順ＩＩＩ(１ｈ)を行い、ＳｉＯ２のフラッシュカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／アセトン／ＭｅＯＨ，６０：４０：１.５)で精製し、表題化合物を白色固体として得た(０.０４５ｇ，４９％収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.68 (s, 1H), 7.60 (ddd, J = 2.2, 6.0, 8.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.47-7.34 (m, 4H), 7.10-6.81 (m, 3H), 6.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.09 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.73 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.50 (s, 1H), 4.07 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.89-3.80 (m, 4H), 3.76-3.66 (m, 1H), 3.61 (dd, J = 3.6, 11.3 Hz, 1H), 3.54-3.47 (m, 4H), 3.30 (q, J = 5.9 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.50 - 2.40 (m, 1H), 2.32-2.01 (m, 3H), 1.69-1.49 (m, 4H), 1.48 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.38-1.28 (m, 4H), 1.05 (s, 9H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 173.50, 171.99, 170.78, 169.83, 167.99, 150.62 (dd, J = 11.5, 251.1 Hz), 150.30, 148.45, 146.93-146.03 (m), 144.57 (dd, J = 1.5, 9.1 Hz), 144.16 (dd, J = 14.0, 247.2 Hz), 143.24, 131.58, 130.83, 129.52 (2C), 126.43 (2C), 125.28 (d, J = 3.4 Hz), 124.48 (dd, J = 4.0, 7.7 Hz), 114.06, 112.43 (d, J = 17.1 Hz), 106.14, 72.34 (d, J = 5.1 Hz), 69.90, 66.12, 58.48, 57.46, 56.74, 53.85, 48.80, 48.52, 38.89, 36.19, 35.69, 35.12, 29.15, 28.44, 26.51 (3C), 26.31, 25.34, 22.24, 16.09. HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C45H57F2N7O7S2についての計算値 910.38017, 実測値 910.3802.
(２Ｓ,４Ｒ)－１－((Ｓ)－２－(２－(３－(２－(２,３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノキシ)アセトアミド)プロポキシ)アセトアミド)－３,３－ジメチルブタノイル)－４－ヒドロキシ－Ｎ－((Ｓ)－１－(４－(４－メチルチアゾール－５－イル)フェニル)エチル)ピロリジン－２－カルボキサミド(実施例１９)
乾燥ＤＭＦ(０.５ｍＬ)中の(２－(２,３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノキシ)酢酸(Ｅ)(０.０３５ｇ，０.０９８ｍｍｏｌ)、(２Ｓ,４Ｒ)－１－((Ｓ)－２－(２－(３－アミノプロポキシ)アセトアミド)－３,３－ジメチルブタノイル)－４－ヒドロキシ－Ｎ－((Ｓ)－１－(４－(４－メチルチアゾール－５－イル)フェニル)エチル)ピロリジン－２－カルボキサミドヒドロクロリド(ＢＣ)(０.０５９ｇ，０.０９８ｍｍｏｌ)、ＤＩＰＥＡ(０.０６９ｍＬ，０.３９５ｍｍｏｌ)およびＨＡＴＵ(０.０４８ｇ，０.１２７ｍｍｏｌ)を用いて、一般手順ＩＩＩ(１ｈ)を行い、ＳｉＯ２(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，９５：５)のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を白色固体として得た(０.０９ｇ，５３％収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.68 (s, 1H), 7.61 (ddd, J = 2.2, 6.0, 8.7 Hz, 1H), 7.45-7.32 (m, 5H), 7.25 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.03-6.96 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.07 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.71 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.63-4.53 (m, 3H), 4.50 (s, 1H), 4.04-3.87 (m, 3H), 3.86-3.78 (m, 4H), 3.67-3.53 (m, 4H), 3.53-3.48 (m, 4H), 3.46 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.54-2.45 (m, 1H), 2.12-1.98 (m, 1H), 1.87 (p, J = 6.5 Hz, 2H), 1.47 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.06 (s, 9H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 171.45, 170.78, 169.97, 169.69, 168.21, 150.61 (dd, J = 251.3, 11.4 Hz), 150.32, 148.47, 146.40-146.32 (m), 144.56 (dd, J = 9.1, 1.4 Hz), 144.22 (dd, J = 247.1, 14.0 Hz), 143.16, 131.60, 130.85, 129.54 (2C), 126.43 (2C), 125.35 (d, J = 3.4 Hz), 124.53 (dd, J = 7.7, 4.0 Hz), 112.56 (d, J = 17.0 Hz), 106.19, 72.34 (d, J = 4.9 Hz), 70.12, 70.03, 69.21, 66.11 (2C), 58.42, 56.96, 56.61, 48.87, 48.54 (2C), 36.18, 35.54, 35.36, 29.45, 26.47 (3C), 22.22, 16.09. HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C43H53F2N7O8S2についての計算値 898.34379, 実測値 898.3438.
(２Ｓ,４Ｒ)－１－((Ｓ)－２－(ｔｅｒｔ－ブチル)－１４－(２,３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノキシ)－４,１３－ジオキソ－６,９－ジオキサ－３,１２－ジアザテトラデカノイル)－４－ヒドロキシ－Ｎ－((Ｓ)－１－(４－(４－メチルチアゾール－５－イル)フェニル)エチル)ピロリジン－２－カルボキサミド(実施例２０)
乾燥ＤＭＦ(０.６ｍＬ)中の(２－(２,３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノキシ)酢酸(Ｅ)(０.０２６ｇ，０.０７２ｍｍｏｌ)、(２Ｓ,４Ｒ)－１－((Ｓ)－２－(２－(２－アミノエトキシ)エトキシ)アセトアミド)－３,３－ジメチルブタノイル)－４－ヒドロキシ－Ｎ－((Ｓ)－１－(４－(４－メチルチアゾール－５－イル)フェニル)エチル)ピロリジン－２－カルボキサミドヒドロクロリド(ＢＤ)(０.０４５ｇ，０.０７２ｍｍｏｌ)、ＤＩＰＥＡ(０.０５ｍＬ，０.２８７ｍｍｏｌ)およびＨＡＴＵ(０.０３４ｇ，０.０８９ｍｍｏｌ)を用いて、一般手順ＩＩＩ(３ｈ)を行い、ＳｉＯ２のフラッシュカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，９７：３～９５：５)で精製し、表題化合物を白色固体として得た(０.０３８ｇ，５７％収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.70 (s, 1H), 7.79-7.67 (m, 2H), 7.42 (dt, J = 24.5, 8.6 Hz, 5H), 7.23 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.07-6.92 (m, 2H), 5.09 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 4.66-4.53 (m, 4H), 4.49 (s, 1H), 4.10-3.92 (m, 3H), 3.89-3.80 (m, 4H), 3.80-3.55 (m, 9H), 3.54-3.45 (m, 4H), 2.90 (s, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.50-2.38 (m, 1H), 1.98-1.86 (m, 1H), 1.49 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.06 (s, 9H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 171.35, 170.59, 170.29, 169.63, 168.34, 150.47 (dd, J = 251.0, 11.4 Hz), 150.31, 148.55, 145.91-145.78 (m), 144.43 (d, J = 8.4 Hz), 144.26 (dd, J = 246.8, 14.0 Hz), 143.00, 131.56, 130.98, 129.60 (2C), 126.46 (2C), 125.25 (d, J = 3.5 Hz), 124.64-124.40 (m), 112.63 (d, J = 17.0 Hz), 106.39, 72.29 (d, J = 4.6 Hz), 71.31, 70.44, 70.35, 70.10, 70.08, 66.14 (2C), 58.44, 56.91, 56.72, 48.86, 48.53 (2C), 39.18, 35.75, 35.57, 26.52 (3C), 21.98, 16.12. HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C44H55F2N7O9S2についての計算値 928.35435, 実測値 928.3540.
スキーム９．実施例２１の合成
エチル ８－(２,３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノキシ)オクタノエート(ＢＥ)
ＡＣＮ(３.０ｍＬ)中の２,３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノール(ＡＲＢ－１)(０.１ｇ，０.３３５ｍｍｏｌ)の溶液に、Ｋ２ＣＯ３(０.１１５ｇ，０.８３４ｍｍｏｌ)および８－ブロモオクタノエートエチル(例えば、Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ社から入手)(０.０８４ｇ，０.３３５ｍｍｏｌ)を加え、混合物をｒｔで終夜撹拌した。その後、溶媒を減圧蒸発させ、粗残留物を水(１０ｍＬ)で希釈し、ＥＡ(５ｍＬｘ３)で抽出した。有機相を合わせて、ブライン(１０ｍＬ)で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、減圧濃縮して、黄色油状物を得て、これをＳｉＯ２のフラッシュカラムクロマトグラフィー(ＰＥ／ＥＡ、９５：５～８：２)で精製し、表題化合物を白色固体として得た(０.１３５ｇ，収率８６％)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.80 (ddd, J = 8.8, 6.3, 2.3 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.90 (td, J = 9.2, 7.4 Hz, 1H), 2.29 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.84-1.74 (m, 2H), 1.63 (dd, J = 14.6, 7.3 Hz, 2H), 1.51-1.31 (m, 6H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 173.80, 169.86, 150.52 (dd, J = 249.4, 11.7 Hz), 146.11-146.03 (m), 144.50 (d, J = 2.7 Hz), 144.65 (dd, J = 246.3, 13.7 Hz), 125.11-125.01 (m), 123.80 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz), 111.12 (d, J = 17.1 Hz), 106.34, 74.12 (d, J = 5.6 Hz), 66.22 (2C), 60.20, 48.57 (2C), 34.33, 30.21, 29.04, 28.96, 25.67 (2C), 24.89, 14.27. HRMS (ESI) m/z [M+Na]+ C44H56F2N6O6S2についての計算値 889.35630, 実測値 889.35713.
８－(２,３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノキシ)オクタン酸(ＢＦ)
ＥｔＯＨ(１.０ｍＬ)中の８－(２,３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノキシ)オクタン酸エチル(ＢＥ)(０.０９５ｇ，０.２０３ｍｍｏｌ)の溶液に、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液(１.０ｍＬ，１.０１４ｍｍｏｌ)を加え、混合物を還流で４時間撹拌した。冷却後、混合物を氷水に注ぎ、２Ｎ ＨＣＩを用いてゆっくりとｐＨを２に調整し、反応混合物をＥＡ(１５ｍＬｘ３)で抽出した。合わせた有機層をブライン(１０ｍＬｘ２)で洗い、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧濃縮し、表題化合物を白色固体として得た(０.０７２ｇ，収率８１％)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.79 (ddd, J = 8.9, 6.3, 2.4 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.90 (td, J = 9.2, 7.4 Hz, 1H), 4.13-4.03 (m, 2H), 3.90-3.79 (m, 4H), 3.58-3.46 (m, 4H), 2.35 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.85-1.72 (m, 2H), 1.71-1.56 (m, 2H), 1.51-1.33 (m, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 178.64, 169.92, 150.54 (dd, J = 249.5, 11.7 Hz), 146.15-146.02 (m), 144.74, 144.67 (dd, J = 246.4, 13.5 Hz), 125.09 (d, J = 3.6 Hz), 123.82 (dd, J = 7.9, 3.9 Hz), 111.14 (d, J = 17.1 Hz), 106.38, 74.11 (d, J = 5.6 Hz), 66.22 (2C), 48.57 (2C), 33.78, 30.19, 28.94, 28.91, 25.65, 24.59.
(２Ｓ,４Ｒ)－１－((Ｓ)－２－(８－(２,３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノキシ)オクタンアミド)－３,３－ジメチルブタノイル)－４－ヒドロキシ－Ｎ－((Ｓ)－１－(４－(４－メチルチアゾール－５－イル)フェニル)エチル)ピロリジン－２－カルボキサミド(実施例２１)
窒素雰囲気下において、乾燥ＤＭＦ(０.５ｍＬ)中の８－(２,３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノキシ)オクタン酸(ＢＦ)(０.０１８ｇ，０.０４１ｍｍｏｌ)、(２Ｓ,４Ｒ)－１－((Ｓ)－２－アミノ－３,３－ジメチルブタノイル)－４－ヒドロキシ－Ｎ－((Ｓ)－１－(４－(４－メチルチアゾール－５－イル)フェニル)エチル)ピロリジン－２－カルボキサミドヒドロクロリド(Ｅ３ＬＢ－３)(０.０２０ｇ，０.０４１ｍｍｏｌ)およびＤＩＰＥＡ(０.０２９ｍＬ，０.１６６ｍｍｏｌ)の攪拌溶液に、ＨＡＴＵ(０.０１９７ｇ，０.０５１ｍｍｏｌ)を加えて、撹拌を終夜室温で続けた。反応混合物を、氷水(１０ｍＬ)に注ぎ、沈殿物を得て、これを濾取して、乾燥させた後、ＳｉＯ２のフラッシュカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，９７：３)で精製し、表題化合物を淡黄色固体として得た(０.０１８ｇ，収率５１％)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.74 (s, 1H), 7.85-7.77 (m, 1H), 7.48-7.35 (m, 5H), 7.24 (s, 1H), 6.93 (dd, J = 16.9, 8.4 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.14-5.04 (m, 1H), 4.76 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.61-4.49 (m, 2H), 4.16 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.10 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.94-3.79 (m, 4H), 3.64-3.51 (m, 5H), 2.56 (s, 4H), 2.23 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.12-2.02 (m, 1H), 1.85-1.73 (m, 2H), 1.71- 1.56 (m, 2H), 1.53-1.40 (m, 5H), 1.35 (s, 4H), 1.07 (s, 9H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 173.88, 172.27, 169.84, 169.55, 150.71 (dd, J = 250.0, 11.9 Hz), 150.58, 149.22, 147.60, 146.03 (dd, J = 9.1, 1.0 Hz), 144.62 (dd, J = 246.5, 13.5 Hz), 143.53, 132.22, 130.29, 129.59 (2C), 126.55 (2C), 124.49-124.36 (m), 124.22-123.95 (m), 111.21 (d, J = 17.2 Hz), 106.15, 74.18 (d, J = 5.6 Hz), 70.02, 66.19 (2C), 58.30, 57.57, 48.88, 48.82 (2C), 36.41, 35.22, 34.82, 30.14, 29.02, 28.90, 26.53 (3C), 25.62, 25.43, 22.26, 15.72. HRMS (ESI) m/z [M+Na]+ C44H56F2N6O6S2についての計算値 889.35685, 実測値 889.35713.
スキーム１０．ＶＨＬ系のＥ３ＬＢ－４部分の合成
(Ｓ)－３－((ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)アミノ)－３－(４－(４－メチルチアゾール－５－イル)フェニル)プロパン酸(Ｅ３ＬＢ－４(Ａ))
表題の化合物を、Ｈａｎ, Ｘら(J Med Chem. 2019, 62, 941-964) の記述した方法に従って製造することができる。窒素雰囲気下において、乾燥ＤＭＡ(０.８ｍＬ)中の(Ｓ)－３－(４－ブロモフェニル)－３－((ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸(０.２５ｇ，０.７２６ｍｍｏｌ)、４－メチルチアゾール(例えば、Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ社から入手)(０.１３２ｍｌ，１.４５３ｍｍｏｌ)、酢酸パラジウム(ＩＩ)(１.６３ｍｇ，７.２６ｘ１０－３ｍｍｏｌ)および酢酸カリウム(０.１４２ｇ，１.４５３ｍｍｏｌ)の混合物を、９０℃で１８時間撹拌した。冷却後、反応混合物をＥＡ(１５ｍＬｘ４)で抽出した。合わせた有機層を、水(２０ｍＬｘ３)、ブライン(２０ｍＬｘ２)で洗い、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧濃縮して、油状物を得て、これをＳｉＯ２のフラッシュカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，９８：２～９７：３)で精製し、表題の化合物を白色固体として得た(０.０７２ｇ，収率８１％)。固体を濾取して、５０℃のオーブンで乾燥させて、表題化合物を灰色固体として得た(０.０７０ｇ，収率２７％)。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.72 (s, 1H), 7.38 (s, 4H), 5.65 (bs, 1H), 5.16 (bs, 1H), 3.04-2.75 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.43 (s, 9H).
メチル(２Ｓ,４Ｒ)－１－((Ｓ)－２－アミノ－３,３－ジメチルブタノイル)－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボキシレートヒドロクロリド(ＢＧ)
表題の化合物を、Ｌａｕｒｅｎｔ, Ａら(PCT Int. Appl. WO 2011098904) の記述した方法に従って製造することができる。乾燥ＤＣＭ(１０.０ｍＬ)中のメチル(２Ｓ,４Ｒ)－１－((Ｓ)－２－((ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)アミノ)－３,３－ジメチルブタノイル)－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボキシレート(ＡＯ)(６.８０ｇ，１８.９７１ｍｍｏｌ)の溶液に、０℃で、４Ｎ塩酸／ジオキサン(１０.０ｍＬ)の溶液を加えた。混合物を、ｒｔで４時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固させ、粗製残留物を、ＤＥＥでトリチュレートし、ろ過して、表題化合物を白色固体として得た(５.１５ｇ，収率９２％)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.21 (bs, 3H), 4.42 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.36 (s, 1H), 3.94 (s, 1H), 3.81 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.60-3.48 (m, 2H), 2.24-2.11 (m, 1H), 1.98-1.85 (m, 1H), 1.03 (s, 9H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6): δ 172.30, 167.73, 69.30, 58.41, 58.36, 56.64, 52.33, 37.71, 34.81, 26.40 (3C).
メチル(２Ｓ,４Ｒ)－１－((Ｓ）－２－(１－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド)－３,３－ジメチルブタノイル)－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボキシレート(ＢＨ)
窒素雰囲気下において、オーブン乾燥した丸底フラスコに、乾燥ＤＭＦ(５.０ｍＬ)中の１－フルオロシクロプロパン－１－カルボン酸(例えば、Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ社から入手)(０.６０ｇ，５.７６５ｍｍｏｌ)、メチル(２Ｓ,４Ｒ)－１－((Ｓ)－２－アミノ－３,３－ジメチルブタノイル)－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボキシレートヒドロクロリド(ＢＧ)(１.５４５ｇ，５.２４１ｍｍｏｌ)およびＤＩＰＥＡ(４.５６４ｍＬ，２６.２０７ｍｍｏｌ)の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ(２.３９１ｇ，６．２８９ｍｍｏｌ)を加えた。撹拌を、ｒｔで終夜続けた。反応混合物を水(３０ｍＬ)で希釈し、ＥＡ(２０ｍＬｘ４)で抽出した。有機層を合わせて、水(３０ｍＬｘ２)、ブライン(３０ｍＬ)で洗い、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、減圧蒸発させて、油状の残留物を得て、これをＳｉＯ２上で２回フラッシュカラムクロマトグラフィー(第１：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９８：２；第２：ＤＣＭ／アセトン９５：５～８：２)で精製して、表題化合物を白色固体として得た(０.６８７ｇ，収率３８％)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.10 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.72-4.64 (m, 1H), 4.57 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.02 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.79-3.69 (m, 4H), 2.41-2.29 (m, 1H), 2.07-2.97 (m, 2H), 1.37-1.20 (m, 4H), 1.08 (s, 9H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 172.54, 170.26, 170.02, 78.27 (d, J = 205.7 Hz), 70.39, 57.67, 57.34, 56.47, 52.26, 37.65, 35.75, 26.33 (3C), 13. 68 (d, J = 10.3 Hz).
(２Ｓ,４Ｒ)－１－((Ｓ)－２－(１－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド)－３,３－ジメチルブタノイル)－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボン酸(Ｅ３ＬＢ－４(Ｂ))
メチル(２Ｓ,４Ｒ)－１－((Ｓ)－２－(１－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド)－３,３－ジメチルブタノイル)－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボキシレート(ＢＨ)(０.６５ｇ，１.８８７ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(５.０ｍＬ)溶液に、０℃で、水酸化リチウム一水和物(０.７９２ｇ，１８.８７４ｍｍｏｌ)の溶液を加えた。得られた混合物を、ｒｔで１８時間撹拌した。有機溶媒を真空除去し、残留物を、氷水(１５ｍＬ)で希釈し、２Ｎ ＨＣＩを用いてｐＨを２～３にゆっくりと調整した。その後、混合物をＥＡ(５ｍＬｘ４)で抽出した。再び得られた有機層をブライン(１０ｍＬ)で洗い、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、減圧蒸発させて残留物を得て、これにＤＥＥでトリチュレートして、濾過し、乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た(０.４９７ｇ，収率８０％)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.55 (bs, 1H), 7.27 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.3- 4.25 (m, 2H), 3.70-3.54 (m, 2H), 2.21 - 2.06 (m, 1H), 1.96-1.84 (m, 1H), 1.44-1.10 (m, 4H), 0.96 (s, 9H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6): δ 173.56, 169.56, 168.53 (d, J = 20.3 Hz), 78.55 (d, J = 232.5 Hz), 69.28, 58.27, 56.88, 56.78, 37.69, 36.48, 26.57 (3C), 13.33 (dd, J = 23.7, 10.3 Hz).
スキーム１１．実施例２２および２３の合成
Ｔｅｒｔ－ブチル(４－(２－(２,３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノキシ)アセトアミド)ブチル)カルバメート(ＢＩ)
２,３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノール(ＡＲＢ－１)(０.２５０ｇ，０.８３８ｍｍｏｌ)のＡＣＮ(３.５ｍＬ)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(０.２８９ｇ，２.０９５ｍｍｏｌ)およびｔｅｒｔ－ブチル(４－(２－クロロアセトアミド)ブチル)カルバメート(０.２４４ｇ，０.９２２ｍｍｏｌ)を加え、混合物を１８時間還流させた。その後、溶媒を真空下で蒸発させ、粗製残留物を水(１５ｍＬ)で希釈して、固体を得て、これを濾取して、ＤＥＥでトリチュレートした後に濾取して、表題化合物を白色固体として得た(０.３６６ｇ，収率８３％)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.63-7.57 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.04-6.96 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.60 (s, 3H), 3.91-3.81 (m, 4H), 3.59-3.49 (m, 4H), 3.36 (dd, J = 12.6, 6.4 Hz, 2H), 3.23-3.10 (m, 2H), 1.64-1.50 (m, 4H), 1.46 (s, 9H).
Ｔｅｒｔ－ブチル(６－(２－(２,３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノキシ)アセトアミド)ヘキシル)カルバメート(ＢＪ)
２,３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノール(ＡＲＢ－１)(０.０６ｇ，０.２０１ｍｍｏｌ)のＡＣＮ(１.０ｍＬ)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(０.０６９ｇ，０.５０３ｍｍｏｌ)およびｔｅｒｔ－ブチル(６－(２－クロロアセトアミド)ヘキシル)カルバメート(０.０６５ｇ，０.２２１ｍｍｏｌ)を加え、混合物を１８時間還流させた。その後、溶媒を真空下で蒸発させ、粗製残留物を水(１０ｍＬ)で希釈して、固体を得て、これをろ過して回収し、ＤＥＥでトリチュレートした後にろ過し、表題化合物を白色固体として得た(０.０７８ｇ，収率７０％)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.60 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.00 (dd, J = 16.6, 8.9 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.55 (s, 1H), 3.90-3.84 (m, 4H), 3.59-3.51 (m, 4H), 3.39-3.29 (m, 2H), 3.18-3.08 (m, 2H), 1.59-1.48 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.40-1.31 (m, 4H).
Ｎ－(４－アミノブチル)－２－(２,３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノキシ)アセトアミド ヒドロクロリド(ＢＫ)
乾燥ジオキサン(０.４ｍＬ)中のｔｅｒｔ－ブチル(４－(２－(２,３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノキシ)アセトアミド)ブチル)カルバメート(ＢＩ)(０.０９３ｇ，０.１７６ｍｍｏｌ)の溶液に、０℃で、４Ｎ塩酸／ジオキサン(０.４４ｍＬ)の溶液を加えた。この混合物を、ｒｔで２時間撹拌した。溶媒を蒸発乾燥させて、粗製残留物をＤＥＥでトリチュレートして濾取し、表題化合物を白色固体として得た(０.０８１ｇ，収率１００％)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.42-8.34 (m, 1H), 8.03 (bs, 3H), 7.81 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.25 (dd, J = 17.3, 9.1 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.80-3.68 (m, 4H), 3.50-3.39 (m, 4H), 3.22-3.10 (m, 2H), 2.85-2.72 (m, 2H), 1.67-1.42 (m, 4H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6): δ 170.01, 167.60, 150.10 (dd, J = 247.8, 11.3 Hz), 144.80 (d, J = 8.6 Hz), 144.57-144.46 (m), 144.04 (dd, J = 245.5, 14.0 Hz), 124.89 (d, J = 2.6 Hz), 124.67 (d, J = 7.9 Hz), 112.25 (d, J = 17.0 Hz), 108.05, 72.08 (d, J = 5.8 Hz), 65.83 (2C), 48.72 (2C), 38.83, 38.17, 26.48, 24.83.
Ｎ－(６－アミノヘキシル)－２－(２,３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノキシ)アセトアミド ヒドロクロリド(ＢＬ)
０℃の乾燥ジオキサン(０.３ｍＬ)中のｔｅｒｔ－ブチル(６－(２－(２,３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノキシ)アセトアミド)ヘキシル)カルバメート(ＢＪ)(０.０６７ｇ，０.１２１ｍｍｏｌ)の溶液に、４Ｎ塩酸／ジオキサン(０.３ｍＬ)の溶液を加えた。この混合物を、ｒｔで２時間撹拌した。溶媒を蒸発乾燥させ、粗製残留物をＤＥＥでトリチュレートして、濾取し、表題化合物を淡黄色固体として得た(０.０５９ｇ，収率１００％)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.30 (s, 1H), 7.96 (bs, 3H), 7.85-7.77 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.25 (dd, J = 17.1, 9.4 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.78-3.69 (m, 4H), 3.49-3.42 (m, 4H), 3.19-3.09 (m, 2H), 2.8-2.70 (m, 2H), 1.59-1.49 (m, 2H), 1.49-1.38 (m, 2H), 1.38-1.22 (m, 4H).
Ｔｅｒｔ－ブチル(Ｓ)－(３－((４－(２－(２,３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノキシ)アセトアミド)ブチル)アミノ)－１－(４－(４－メチルチアゾール－５－イル)フェニル)－３－オキソプロピル)カルバメート(ＢＭ)
窒素雰囲気下において、オーブン乾燥した丸底フラスコにおいて、乾燥ＤＭＦ(１.０ｍＬ)中の(Ｓ)－３－((ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)アミノ)－３－(４－(４－メチルチアゾール－５－イル)フェニル)プロパン酸(Ｅ３ＬＢ－４(Ａ))(０.０３０ｇ，０.０８３ｍｍｏｌ)、Ｎ－(４－アミノブチル)－２－(２,３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノキシ)アセトアミドヒドロクロリド(ＢＫ)(０.０３８ｇ，０.０８３ｍｍｏｌ)およびＤＩＰＥＡ(０.０７２ｍＬ，０.４１４ｍｍｏｌ)の攪拌溶液に、ＨＡＴＵ(０.０３８ｇ，０.０９９ｍｍｏｌ)を加えた。撹拌を、ｒｔで終夜続けた。反応混合物を氷水に注ぎ、沈殿物を得て、これを濾取して、乾燥させ、ＳｉＯ２のフラッシュカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，９７：３)で精製して、表題化合物を白色固体として得た(０.０３０ｇ，４８％収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.67 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.45-7.35 (m, 4H), 7.08 (bs, 1H), 7.00 (dd, J = 17.2, 8.8 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.35 (bs, 1H), 6.17 (bs, 1H), 5.06 (bs, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.91-3.81 (m, 4H), 3.59-3.50 (m, 4H), 3.32-3.11 (m, 4H), 2.82-2.59 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.59-1.33 (m, 13H).
Ｔｅｒｔ－ブチル(Ｓ)－(３－((６－(２－(２,３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノキシ)アセトアミド)ヘキシル)アミノ)－１－(４－(４－メチルチアゾール－５－イル)フェニル)－３－オキソプロピル)カルバメート(ＢＮ)
窒素雰囲気下において、オーブン乾燥した丸底フラスコにおいて、乾燥ＤＭＦ(１.５ｍＬ)中の(Ｓ)－３－((ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)アミノ)－３－(４－(４－メチルチアゾール－５－イル)フェニル)プロパン酸(Ｅ３ＬＢ－４(Ａ)) (０.０４３ｇ，０.１２０ｍｍｏｌ)、Ｎ－(６－アミノヘキシル)－２－(２,３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノキシ)アセトアミドヒドロクロリド(ＢＬ)(０.０５９ｇ，０.１２０ｍｍｏｌ)およびＤＩＰＥＡ(０.１０５ｍＬ，０.６０ｍｍｏｌ)の攪拌溶液に、ＨＡＴＵ(０.０５５ｇ，０.１４４ｍｍｏｌ)を加えた。撹拌を、ｒｔで終夜続けた。反応混合物を氷水に注ぎ、ＥＡ(１０ｍＬｘ３)で抽出した。有機層を合わせて、水(１０ｍＬｘ２)、ブライン(１０ｍＬ)で洗い、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、減圧蒸発させて、粗製残留物を得て、これをＳｉＯ２のフラッシュカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，９７：３～９６：４)で精製し、表題化合物を淡黄色固体として得た(０.０６１ｇ，６３％収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.70 (s, 1H), 7.62-7.55 (m, 1H), 7.44-7.35 (m, 4H), 7.11 (bs, 1H), 7.00 (dd, J = 16.8, 9.0 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.43 (bs, 1H), 5.94 (bs, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.89-3.83 (m, 4H), 3.58-3.52 (m, 4H), 3.38-3.05 (m, 4H), 2.81-2.61 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.54-1.34 (m, 13H), 1.31-1.25 (m, 4H).
(Ｓ)－３－アミノ－Ｎ－(４－(２－(２,３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノキシ)アセトアミド)ブチル)－３－(４－(４－メチルチアゾール－５－イル)フェニル)プロパンアミドヒドロクロリド(ＢＯ)
乾燥ＤＣＭ(０.３ｍＬ)中のｔｅｒｔ－ブチル(Ｓ)－(３－(４－(２,３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノキシ)アセトアミド)ブチル)アミノ)－１－(４－(４－メチルチアゾール－５－イル)フェニル)－３－オキソプロピル)カルバメート(ＢＭ)(０.０３ｇ，０.０３９ｍｍｏｌ)の溶液に、０℃で４Ｎ塩酸／ジオキサン溶液(０.４ｍＬ)を加えた。混合物をｒｔで終夜攪拌した。溶媒を蒸発乾燥させて、粗製残留物をＤＥＥでトリチュレートして、ろ過して、表題化合物を白色固体として得た(０.０２７ｇ，収率１００％)。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 9.71 (s, 1H), 7.70 (s, 4H), 7.57-7.36 (m, 1H), 7.35-7.09 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.82 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 4.00-3.86 (m, 4H), 3.86-3.71 (m, 4H), 3.28-3.08 (m, 4H), 3.08 - 2.93 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.52-1.36 (m, 4H).
(Ｓ)－３－アミノ－Ｎ－(６－(２－(２,３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノキシ)アセトアミド)ヘキシル)－３－(４－(４－メチルチアゾール－５－イル)フェニル)プロパンアミドヒドロクロリド(ＢＰ)
ｔｅｒｔ－ブチル(Ｓ)－(３－((６－(２,３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノキシ)アセトアミド)ヘキシル)アミノ)－１－(４－(４－メチルチアゾール－５－イル)フェニル)－３－オキソプロピル)カルバメート(ＢＮ)(０.０５ｇ，０.０６２ｍｍｏｌ)／乾燥ＤＣＭ(０.５ｍＬ)の溶液に、０℃で、４Ｎ塩酸／ジオキサン溶液(０.６ｍＬ)を加えた。混合物をｒｔで終夜攪拌した。溶媒を蒸発乾燥させ、粗製残留物をＤＥＥでトリチュレートしてろ過し、表題化合物を淡黄色固体として得た(０.０４４ｇ，収率１００％)。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 9.97 (s, 1H), 7.78-7.66 (m, 4H), 7.48-7.38 (m, 1H), 7.28-7.13 (m, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.83 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 3.98-3.87 (m, 4H), 3.84-3.75 (m, 4H), 3.23 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.08-2.93 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.55-1.37 (m, 4H), 1.33-1.17 (m, 4H).
(２Ｓ,４Ｒ)－Ｎ－((Ｓ)－３－((４－(２－(２,３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノキシ)アセトアミド)ブチル)アミノ)－１－(４－(４－メチルチアゾール－５－イル)フェニル)－３－オキソプロピル)－１－((Ｓ)－２－(１－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド)－３,３－ジメチルブタノイル)－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボキサミド(実施例２２)
窒素雰囲気下において、オーブン乾燥した丸底フラスコにおいて、乾燥ＤＭＦ(０.５ｍＬ)中の(２Ｓ,４Ｒ)－１－((Ｓ)－２－(１－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド)－３,３－ジメチルブタノイル)－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボン酸(Ｅ３ＬＢ－４(Ｂ))(０.０１３ｇ，０.０３８ｍｍｏｌ)、(Ｓ)－３－アミノ－Ｎ－(４－(２,３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノキシ)アセトアミド)ブチル)－３－(４－(４－メチルチアゾール－５－イル)フェニル)プロパンアミドヒドロクロリド(ＢＯ)(０.０２７ｇ，０.０３８ｍｍｏｌ)およびＤＩＰＥＡ(０.０３３ｍＬ，０.１９１ｍｍｏｌ)の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ(０.０１８ｇ，０.０４８ｍｍｏｌ)を加えた。撹拌を、ｒｔで終夜続けた。反応混合物を、氷水に注ぎ、沈殿物を得て、これをろ過して回収し、乾燥させ、ＳｉＯ２のフラッシュカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，９５：５～９３：７)で精製して、表題化合物を白色固体として得た(０.００４ｇ，１１％収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.67 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62-7.56 (m, 1H), 7.43-7.34 (m, 4H), 7.15 (bs, 1H), 7.10 (dd, J = 8.8, 3.4 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 16.7, 8.9 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.73 (bs, 1H), 5.35 (dd, J = 13.3, 6.1 Hz, 1H), 4.67 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.51 (s, 1H), 3.98 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.88-3.82 (m, 4H), 3.74 (dd, J = 11.0, 3.6 Hz, 1H), 3.55-3.47 (m, 4H), 3.31-3.17 (m, 4H), 2.85-2.71 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.25-2.17 (m, 2H), 1.55-1.42 (m, 4H), 1.39-1.22 (m, 5H), 1.06 (s, 9H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 170.81, 170.77, 170.73, 170.11, 170.02, 169.81, 168.47, , 150.68 (dd, J = 251.3, 11.5 Hz), 150.34, 148.48, 146.19, 144.54 (d, J = 9.0 Hz), 144.14 (dd, J = 247.1, 14.1 Hz), 140.45, 131.49, 131.09, 129.45 (2C), 126.84 (2C), 125.11, 124.54 (dd, J = 7.6, 3.9 Hz), 112.54 (d, J = 17.1 Hz), 106.17, 78.27 (d, J = 232.3 Hz), 72.26 (d, J = 4.9 Hz), 70.17, 66.09 (2C), 59.41, 57.48, 56.76, 50.61, 48.58 (2C), 41.98, 39.10, 38.66, 37.22, 35.84, 27.10, 26.47 (3C), 26.08, 16.10, 13.64 (dd, J = 17.9, 10.2 Hz) (2C). HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C47H57F3N8O8S2についての計算値 983.37656, 実測値 983.37691.
(２Ｓ,４Ｒ)－Ｎ－((Ｓ)－３－((６－(２－(２,３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノキシ)アセトアミド)ヘキシル)アミノ)－１－(４－(４－メチルチアゾール－５－イル)フェニル)－３－オキソプロピル)－１－((Ｓ)－２－(１－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド)－３,３－ジメチルブタノイル)－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボキサミド(実施例２３)
窒素雰囲気下において、オーブン乾燥した丸底フラスコにおいて、乾燥ＤＭＦ(０.７ｍＬ)中の(２Ｓ,４Ｒ)－１－((Ｓ)－２－(１－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド)－３,３－ジメチルブタノイル)－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボン酸(Ｅ３ＬＢ－４(Ｂ))(０.０１８ｇ，０.０５４ｍｍｏｌ)、(Ｓ)－３－アミノ－Ｎ－(６－(２－(２,３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノキシ)アセトアミド)ヘキシル)－３－(４－(４－メチルチアゾール－５－イル)フェニル)プロパンアミドヒドロクロリド(ＢＰ)(０.０４０ｇ，０.０５４ｍｍｏｌ)およびＤＩＰＥＡ(０.０４７ｍＬ，０.２７２ｍｍｏｌ)の撹拌した溶液に、ＨＡＴＵ(０.０２６ｇ，０.０６８ｍｍｏｌ)を加えた。撹拌を、ｒｔで終夜続けた。反応混合物を、氷水に注ぎ、沈殿物を得て、これを濾取して、乾燥させ、ＳｉＯ２のフラッシュカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，９６：４～９４：６)で精製し、表題化合物を白色固体として得た(０.０２４ｇ，収率４４％)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.70 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 7.40 (s, 4H), 7.16-7.05 (m, 2H), 7.00 (dd, J = 16.6, 8.9 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.38 (bs, 1H), 5.39-5.32 (m, 1H), 4.69 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.66-4.57 (m, 3H), 4.54 (s, 1H), 4.01 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.89-3.82 (m, 4H), 3.74 (dd, J = 11.0, 3.6 Hz, 1H), 3.57-3.51 (m, 4H), 3.32-3.24 (m, 2H), 3.23-3.14 (m, 2H), 2.87-2.71 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.32-2.17 (m, 2H), 1.52-1.40 (m, 4H), 1.39-1.25 (m, 9H), 1.09 (s, 9H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 170.81, 170.74, 170.63, 170.01 (d, J = 20.2 Hz), 169.95, 168.29, 150.86 (dd, J = 251.6, 11.4 Hz), 150.36, 148.39, 146.08-145.96 (m), 144.58 (d, J = 8.9 Hz), 144.20 (dd, J = 247.36, 14.80 Hz), 140.55, 131.60, 131.02, 129.48 (2C), 126.82 (2C), 124.96-124.77 (m), 124.55 (dd, J = 7.8, 4.0 Hz ), 112.49 (d, J = 17.1 Hz), 106.02, 78.32 (d, J = 219.5 Hz), 72.28 (d, J = 5.2 Hz), 70.20, 66.08 (2C), 59.33, 57.48, 56.67, 50.63, 48.63 (2C), 41.92, 39.06, 38.60, 37.08, 35.68, 29.28, 29.05, 26.48 (3C), 25.88, 25.82, 16.07, 13.68 (dd, J = 10.2, 7.0 Hz) (2C). HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C49H61F3N8O8S2についての計算値 1011.40786, 実測値 1011.40793.
スキーム１２．ＩＡＰリガンド系のＥ３ＬＢ－５部分の合成
ベンジル(Ｓ)－２－アミノ－３,３－ジフェニルプロパノエート(ＢＱ)
(Ｓ)－２－アミノ－３,３－ジフェニルプロパン酸(例えば、Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ社から入手)(１.００ｇ，４.１４４ｍｍｏｌ)およびＫＯＨ(０.２５６ｇ，４.５５９ｍｍｏｌ)を、ＥｔＯＨ(４０.０ｍＬ)に入れて、固体が完全に溶けるまでｒｔで撹拌した。次いで、反応混合物を真空濃縮して、白色固体を得て、これを乾燥ＤＭＦ(４０.０ｍＬ)に溶解し、臭化ベンジル(例えば、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈから入手)(０.５４２ｍＬ，４.５５９ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を、ｒｔで終夜攪拌した。反応混合物を、飽和水溶液ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥＡ(５０ｍＬｘ３)で抽出した。有機相を合わせて、ブライン(５０ｍＬｘ２)で洗い、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧濃縮して無色油を得て、これをＳｉＯ２上のフラッシュクロマトグラフィー(ＰＥ／ＥＡ，９：１～７：３)で精製して、表題化合物(０.３２５ｇ，２４％収率)を透明な油として得たが、静置すると白色固体となった。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.53-7.16 (m, 13H), 7.17-7.05 (m, 2H), 4.97 (dd, J = 29.8, 12.2 Hz, 2H), 4.38-4.23 (m, 1H), 4.21-4.06 (m, 1H). HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C22H21NO2についての計算値 332.16451, 実測値 332.16494.
Ｔｅｒｔ－ブチル(Ｓ)－２－(((Ｓ)－１－(ベンジルオキシ)－１－オキソ－３,３－ジフェニルプロパン－２－イル)カルバモイル)ピロリジン－１－カルボキシレート(ＢＲ)
表題の化合物を、Ｓｈｉｂａｔａ, Ｎ.ら(J. Med. Chem. 2019, 61, 543-575) の記述した方法に従って製造することができる。窒素雰囲気下において、乾燥ＤＭＦ(３.０ｍＬ)中のベンジル(Ｓ)－２－アミノ－３,３－ジフェニルプロパノエート(ＢＱ)(０.３２ｇ，０.９６５ｍｍｏｌ)および(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)－Ｌ－プロリン(例えば、Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ社から入手)(０.２９１ｇ，１.３５２ｍｍｏｌ)の溶液に、ＨＯＢｔ一水和物(０.２０７ｇ，１.３５２ｍｍｏｌ)、ＤＩＰＥＡ(０.３３６ｍＬ，１.９３１ｍｍｏｌ)およびＥＤＣ ＨＣｌ(０.２５９ｇ，１.３５２ｍｍｏｌ)を加えて、反応混合物をｒｔで終夜撹拌した。溶液を氷水に注ぎ、沈殿物を得て、これを濾取して、ＳｉＯ２のフラッシュクロマトグラフィー(ＰＥ／ＥＡ、７：３～６：４)で精製して、表題化合物(０.４０８ｇ，収率８０％)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.53-7.15 (m, 14H), 7.04 (dd, J = 7.2, 2.3 Hz, 2H), 5.50 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 5.02-4.85 (m, J = 12.2 Hz, 2H), 4.37 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.30-.07 (m, 1H), 3.38-3.00 (m, 2H), 2.25-1.52 (m, 4H), 1.42 (s, 9H).
ベンジル(Ｓ)－３,３－ジフェニル－２－((Ｓ)－ピロリジン－２－カルボキサミド)プロパノエートヒドロクロリド(ＢＳ)
表題の化合物を、Ｓｈｉｂａｔａ, Ｎ.ら(J. Med. Chem. 2019, 61, 543-575) の記述した方法に従って製造することができる。乾燥ＴＨＦ(２.０ｍＬ)中のｔｅｒｔ－ブチル(Ｓ)－２－((Ｓ)－１－(ベンジルオキシ)－１－オキソ－３,３－ジフェニルプロパン－２－イル)カルバモイル)ピロリジン－１－カルボキシレート(ＢＲ)(０.４０８ｇ，０.７７２ｍｍｏｌ)の溶液に、４Ｎ塩酸／ジオキサン(２.５ｍＬ)の溶液を加えた。混合物を、ｒｔで３時間撹拌した。溶媒を蒸発させて乾燥させ、残留物をＤＥＥでトリチュレートし、濾取して、表題生成物を白色固体として得た(０.３４４ｇ，収率９６％)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.87 (bs, 1H), 8.45 (bs, 1H), 7.43-7.14 (m, 14H), 7.05 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 6.92 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), 5.00-4.79 (m, 2H), 4.64 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.38 (s, 1H), 3.39-3.02 (m, 2H), 2.35 (s, 1H), 2.00-1.64 (m, 3H).
ベンジル(Ｓ)－２－((Ｓ)－１－((Ｓ)－２－((ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)アミノ)－２－シクロヘキシルアセチル)ピロリジン－２－カルボキサミド)－３,３－ジフェニルプロパノエート(ＢＴ)
表題の化合物を、Ｓｈｉｂａｔａ, Ｎ.ら(J. Med. Chem. 2019, 61, 543-575) の記述した方法に従って製造することができる。窒素雰囲気下において、乾燥ＤＭＦ(４.０ｍＬ)中のベンジル(Ｓ)－３,３－ジフェニル－２－((Ｓ)－ピロリジン－２－カルボキサミド)プロパノエートヒドロクロリド(ＢＳ)(０.３３８ｇ，０.７２７ｍｍｏｌ)および(Ｓ)－２－((ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)アミノ)－２－シクロヘキシル酢酸(例えば、Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ社から入手)(０.２６１ｇ，１.０１８ｍｍｏｌ)の溶液に、ＨＯＢｔ一水和物(０.１５６ｇ，１.０１８ｍｍｏｌ)、ＤＩＰＥＡ(０.３８ｍＬ，２.１８１ｍｍｏｌ)およびＥＤＣ ＨＣｌ(０.１９５ｇ，１.０１８ｍｍｏｌ)を加えて、反応混合物を、ｒｔで終夜撹拌した。溶液を氷水に注ぎ、沈殿物を得て、これを濾取して、ＳｉＯ２のフラッシュクロマトグラフィー(ＰＥ／ＥＡ、７：３→６：４)で精製し、表題化合物(０.３６ｇ，収率７４％)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.35-7.15 (m, 14H), 7.12-7.04 (m, 2H), 6.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.44 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.01-4.85 (m, 1H), 4.54-4.45 (m, 1H), 4.38 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.29-4.18 (m, 1H), 3.71-3.56 (m, 1H), 3.43-3.28 (m, 1H), 2.18-2.08 (m, 1H), 1.89-1.65 (m, 7H), 1.44 (s, 9H), 1.33-0.97 (m, 6H).
ベンジル(Ｓ)－２－((Ｓ)－１－((Ｓ)－２－((Ｓ)－２－((ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)－２－シクロヘキシルアセチル)ピロリジン－２－カルボキサミド)－３,３－ジフェニルプロパノエート(ＢＶ)
表題の化合物を、Ｓｈｉｂａｔａ, Ｎ.ら(J. Med. Chem. 2019, 61, 543-575) の記述した方法に従って製造することができる。４Ｎ塩酸／ジオキサンの溶液(２.５ｍＬ)を、ベンジル(Ｓ)－２－((Ｓ)－１－((Ｓ)－２-((ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)アミノ)－２－シクロヘキシルアセチル)ピロリジン－２－カルボキサミド)－３,３－ジフェニルプロパノエート(ＢＴ)(０.３４５ｇ，０.５１６ｍｍｏｌ)に加え、混合物をｒｔで３時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固させ、残留物をＤＥＥでトリチュレートして、ろ過し、ベンジル(Ｓ)－２－((Ｓ)－１－((Ｓ)－２－アミノ－２－シクロヘキシルアセチル)ピロリジン－２－カルボキサミド)－３,３－ジフェニルプロパノエートヒドロクロリド(ＢＵ)(０.２９０ｇ，収率９３％)を白色固体として得た。窒素雰囲気下において、乾燥ＤＭＦ(３.０ｍＬ)中の得られた(ＢＵ)(０.２９０ｇ，０.４８０ｍｍｏｌ)およびＮ－(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)－Ｎ－メチル－Ｌ－アラニン(例えば、Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ社から入手)(０.１３６ｇ，０.６７２ｍｍｏｌ)の溶液に、ＨＯＢｔ一水和物(０.１０３ｇ，０.６７２ｍｍｏｌ)、ＤＩＰＥＡ(０.２５ｍＬ，１.４３９ｍｍｏｌ)およびＥＤＣ ＨＣｌ(０.１２９ｇ，０.６７２ｍｍｏｌ)を加えて、反応混合物をｒｔで終夜攪拌した。溶液を氷水に注ぎ、沈殿物を得て、これをろ過して回収し、ＳｉＯ２のフラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，９８：２)で精製して、表題の化合物(０.２８７ｇ，収率７５％)を無色の非晶質固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.34-7.15 (m, 14H), 7.07 (dd, J = 6.6, 2.8 Hz, 2H), 6.79-6.65 (m, 1H), 5.43 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.74-4.59 (m, 1H), 4.54-4.44 (m, 2H), 4.39 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.72-3.59 (m, 1H), 3.42-3.28 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.18-2.03 (m, 1H), 1.89-1.59 (m, 7H), 1.51 (d, J = 6.0 Hz, 9H), 1.36-1.29 (m, 3H), 1.28-0.86 (m, 6H).
(Ｓ)－２－((Ｓ)－１－((Ｓ)－２－((Ｓ)－２－((ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)－２－シクロヘキシルアセチル)ピロリジン－２－カルボキサミド)－３,３－ジフェニルプロパン酸(Ｅ３ＬＢ－５)
表題の化合物を、Ｓｈｉｂａｔａ, Ｎ.ら(J. Med. Chem. 2019, 61, 543-575) の記述した方法に従って製造することができる。窒素雰囲気下において、乾燥ＭｅＯＨ(４.０ｍＬ)中のベンジル(Ｓ)－２－((Ｓ)－１－((Ｓ)－２－((Ｓ)－２((ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)－２－シクロヘキシルアセチル)ピロリジン－２－カルボキサミド)－３,３－ジフェニルプロパノエート(ＢＶ)(０.２８０ｇ，０.３５３ｍｍｏｌ)の溶液に、１０％炭素上のパラジウム(０.０５６ｇ)および無水ギ酸アンモニウム(０.０８９ｇ，１.４１２ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、４０℃で３時間攪拌した。冷却後、反応混合物をセライト上で濾過し、濾液を真空蒸発させて、表題化合物を白色固体として得た(０.２３０ｇ，収率９８％)。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.41-7.10 (m, 10H), 5.19 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.66-4.30 (m, 5H), 3.85-3.73 (m, 1H), 3.68-3.56 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.10-1.98 (m, 1H), 1.92-1.66 (m, 9H), 1.51 (s, 9H), 1.39-1.24 (m, 5H), 1.15-0.96 (m, 2H). HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C37H50N4O7についての計算値 663.37523, 実測値 663.37700.
スキーム１３．実施例２４～２６の合成
Ｔｅｒｔ－ブチル((Ｓ)－１－(((Ｓ)－１－シクロヘキシル－２－((Ｓ)－２－(((Ｓ)－１－((２－(２－(２－(２,３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)アミノ)－１－オキソ－３,３－ジフェニルプロパン－２－イル)カルバモイル)ピロリジン－１－イル)－２－オキソエチル)アミノ)－１－オキソプロパン－２－イル)(メチル)カルバメート(ＢＷ)
乾燥ＤＭＦ(１.０ｍＬ)中の(Ｓ)－２－((Ｓ)－１－((Ｓ)－２－((Ｓ)－２－((ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)－２－シクロヘキシルアセチル)ピロリジン－２－カルボキサミド)－３,３－ジフェニルプロパン酸(Ｅ３ＬＢ－５)(０.０５７ｇ，０.０８６ｍｍｏｌ)、２－(２－(２－(２,３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)エタン－１－アミンヒドロクロリド(ＡＨ)(０.０４０ｇ，０.０８６ｍｍｏｌ)、ＤＩＰＥＡ(０.０６ｍＬ，０.３４３ｍｍｏｌ)およびＨＡＴＵ(０.０４９ｇ，０.１２８ｍｍｏｌ)を用いて、一般手順ＩＩＩ(終夜)を行い、ＳｉＯ２(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，９５：５)上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を白色固体として得た(０.０６１ｇ，６６％収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.94-7.86 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.34-7.13 (m, 11H), 6.94 (dd, J = 16.8, 9.0 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.18 (bs, 1H), 5.17 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 4.72-4.52 (m, 2H), 4.51-4.36 (m, 2H), 4.36-4.26 (m, 2H), 3.91-3.78 (m, 6H), 3.70-3.58 (m, 4H), 3.57-3.49 (m, 6H), 3.43-3.24 (m, 2H), 3.21-3.09 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.02-1.83 (m, 2H), 1.82-1.59 (m, 7H), 1.49 (s, 9H), 1.41-1.25 (m, 7H), 1.03-0.76 (m, 2H). HRMS (ESI) m/z [M+Na]+ C56H73F2N7O10Sについての計算値 1096.49999, 実測値 1096.5010.
Ｔｅｒｔ－ブチル((Ｓ)－１－(((Ｓ)－１－シクロヘキシル－２－((Ｓ)－２－(((Ｓ)－１－((４－(２－(２,３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノキシ)アセトアミド)ブチル)アミノ)－１－オキソ－３,３－ジフェニルプロパン－２－イル)カルバモイル)ピロリジン－１－イル)－２－オキソエチル)アミノ)－１－オキソプロパン－２－イル)(メチル)カルバメート(ＢＹ)
乾燥ＤＭＦ(１.５ｍＬ)中の(Ｓ)－２－((Ｓ)－１－((Ｓ)－２－((Ｓ)－２－((ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)－２－シクロヘキシルアセチル)ピロリジン－２－カルボキサミド)－３,３－ジフェニルプロパン酸(Ｅ３ＬＢ－５)(０.０５０ｇ，０.０７５ｍｍｏｌ)、ｔｅｒｔ－ブチル(４－(２－(２,３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノキシ)アセトアミド)ブチル)カルバメート(ＢＩ)(０.００３５ｇ，０.０７５ｍｍｏｌ)、ＤＩＰＥＡ(０.０５ｍＬ，０.３０２ｍｍｏｌ)およびＨＡＴＵ(０.０４３ｇ，０.１１３ｍｍｏｌ)を用いて、一般手順ＩＩＩ(終夜)を行い、ＳｉＯ２(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，９５：５)のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を白色固体として得た(０.０４３ｇ，５３％収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.65-7.56 (m, 1H), 7.36-7.15 (m, 12H), 7.04-6.95 (m, 2H), 6.34-6.16 (m, 2H), 5.28-5.18 (m, 1H), 4.85-4.73 (m, 1H), 4.72-4.56 (m, 3H), 4.46-4.33 (m, 2H), 3.90-3.81 (m, 4H), 3.78-3.62 (m, 2H), 3.61-3.51 (m, 4H), 3.36-3.16 (m, 4H), 3.05-2.91 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.10-1.81 (m, 4H), 1.77-1.64 (m, 4H), 1.63-1.54 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.38-1.28 (m, 7H), 1.24-1.10 (m, 2H). HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C56H72F2N8O9Sについての計算値 1071.51838, 実測値 1071.51999.
Ｔｅｒｔ－ブチル((Ｓ)－１－(((Ｓ)－１－シクロヘキシル－２－((Ｓ)－２－(((Ｓ)－１－((６－(２－(２,３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノキシ)アセトアミド)ヘキシル)アミノ)－１－オキソ－３,３－ジフェニルプロパン－２－イル)カルバモイル)ピロリジン－１－イル)－２－オキソエチル)アミノ)－１－オキソプロパン－２－イル)(メチル)カルバメート(ＢＺ)
乾燥ＤＭＦ(０.５ｍＬ)中の(Ｓ)－２－((Ｓ)－１－((Ｓ)－２－((Ｓ)－２－((ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)－２－シクロヘキシルアセチル)ピロリジン－２－カルボキサミド)－３,３－ジフェニルプロパン酸(Ｅ３ＬＢ－５)(０.０３８ｇ，０.０５７ｍｍｏｌ)、ｔｅｒｔ－ブチル(６－(２－(２,３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノキシ)アセトアミド)ヘキシル)カルバメート(ＢＪ)(０.０２８ｇ，０.０５７ｍｍｏｌ)、ＤＩＰＥＡ(０.０４ｍＬ，０.２２７ｍｍｏｌ)およびＨＡＴＵ(０.０３２ｇ，０.０８５ｍｍｏｌ)を用いて、一般手順ＩＩＩ(終夜)を行い、ＳｉＯ２のフラッシュカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，９８：２～９７：３)で精製して、表題化合物を白色固体として得た(０.０３１ｇ，４９％収率)。 HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C58H76F2N8O9Sについての計算値 1099.54968, 実測値 1099.55025.
(Ｓ)－１－((Ｓ)－２－シクロヘキシル－２－((Ｓ)－２－(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)－Ｎ－((Ｓ)－１－((２－(２－(２－(２,３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)アミノ)－１－オキソ－３,３－ジフェニルプロパン－２－イル)ピロリジン－２－カルボキサミド(実施例２４)
ｔｅｒｔ－ブチル((Ｓ)－１－(((Ｓ)－１－シクロヘキシル－２－((Ｓ)－２－(((Ｓ)－１－((２－(２－(２－(２,３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)アミノ)－１－オキソ－３,３－ジフェニルプロパン－２－イル)カルバモイル)ピロリジン－１－イル)－２－オキソエチル)アミノ)－１－オキソプロパン－２－イル)(メチル)カルバメート(ＢＷ)(０.０６０ｇ，０.０５６ｍｍｏｌ)／乾燥ＤＣＭ(０.５ｍＬ)の溶液に、４Ｎ塩酸／ジオキサンの溶液(０.５ｍＬ)を加え、混合物をｒｔで４時間撹拌した。溶媒を蒸発乾燥させて、残留物を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液(１０ｍＬ)で希釈し、ＥＡ(６ｍＬｘ３)を用いて抽出した。有機相を合わせて、ブライン(１０ｍＬ)で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧蒸発させて、粗製残留物を得て、これをＳｉＯ２のフラッシュカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，９５：５～９４：６)で精製し、表題化合物を白色固体として得た(０.０４１ｇ，収率７５％)。HRMS (ESI) m/z [M+Na]+ C51H65F2N7O8Sについての計算値 996.44756, 実測値 996.44769.
(Ｓ)－１－((Ｓ)－２－シクロヘキシル－２－((Ｓ)－２－(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)－Ｎ－((Ｓ)－１－((４－(２－(２,３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノキシ)アセトアミド)ブチル)アミノ)－１－オキソ－３,３－ジフェニルプロパン－２－イル)ピロリジン－２－カルボキサミド(実施例２５)
ｔｅｒｔ－ブチル((Ｓ)－１－(((Ｓ)－１－シクロヘキシル－２－((Ｓ)－２－(((Ｓ)－１－((４－(２－(２,３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノキシ)アセトアミド)ブチル)アミノ)－１－オキソ－３,３－ジフェニルプロパン－２－イル)カルバモイル)ピロリジン－１－イル)－２－オキソエチル)アミノ)－１－オキソプロパン－２－イル)(メチル)カルバメート(ＢＹ)(０.０３５ｇ，０.０３３ｍｍｏｌ)／乾燥ＤＣＭ(０.３ｍＬ)の溶液に、４Ｎ塩酸／ジオキサン溶液(０.３ｍＬ)を加えて、混合物をｒｔで４時間撹拌した。溶媒を蒸発乾燥させ、残留物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液(１０ｍＬ)で希釈し、ＥＡ(５ｍＬｘ３)で抽出した。有機相を合わせて、ブライン(１０ｍＬ)で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧蒸発させて、粗製残留物を得て、これをＳｉＯ２のフラッシュカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，９３：７～９：１)で精製して、表題化合物を白色固体として得た(０.０１０ｇ，収率３３％)。HRMS (ESI) m/z [M+Na]+ C51H64F2N8O7Sについての計算値 993.44789, 実測値 993.44843.
(Ｓ)－１－((Ｓ)－２－シクロヘキシル－２－((Ｓ)－２－(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)－Ｎ－((Ｓ)－１－((６－(２－(２,３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノキシ)アセトアミド)ヘキシル)アミノ)－１－オキソ－３,３－ジフェニルプロパン－２－イル)ピロリジン－２－カルボキサミド(実施例２６)
ｔｅｒｔ－ブチル((Ｓ)－１－(((S)－１－シクロヘキシル－２－((Ｓ)－２－(((Ｓ)－１－((６－(２－(２,３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノキシ)アセトアミド)ヘキシル)アミノ)－１－オキソ－３,３－ジフェニルプロパン－２－イル)カルバモイル)ピロリジン－１－イル)－２－オキソエチル)アミノ)－１－オキソプロパン－２－イル)(メチル)カルバメート(ＢＺ)(０.０３０ｇ，０.０２７ｍｍｏｌ)／乾燥ＤＣＭ(０.３ｍＬ)の溶液に、４Ｎ塩酸／ジオキサン(０.３ｍＬ)の溶液を加え、混合物をｒｔで４時間撹拌した。溶媒を蒸発乾燥させ、残留物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液(１０ｍＬ)で希釈し、ＥＡ(５ｍＬｘ３)で抽出した。有機相を合わせて、ブライン(１０ｍＬ)で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧蒸発させ、粗製残留物を得て、これをＳｉＯ２のフラッシュカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，９５：５～９３：７)で精製し、表題化合物を白色固体として得た(０.０１７ｇ，収率６３％)。HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C53H68F2N8O7Sについての計算値 999.49725, 実測値 999.49979.
スキーム１４．実施例２７～２９の合成
(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)－３－(３－クロロ－２－フルオロフェニル)－４－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－４－シアノ－Ｎ－(４－((２－(２－(２－(２,３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)カルバモイル)－２－メトキシフェニル)－５－ネオペンチルピロリジン－２－カルボキサミド(実施例２７)
乾燥ＤＭＦ(０.５ｍＬ)中の４－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)－３－(３－クロロ－２－フルオロフェニル)－４－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－４－シアノ－５－ネオペンチルピロリジン－２－カルボキサミド)－３－メトキシ安息香酸(Ｅ３ＬＢ－６)(例えば、Ｃａｒｂｏｓｙｎｔｈ社から入手)(０.０２１ｇ，０.０３４ｍｍｏｌ)、２－(２－(２－(２,３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)エタン－１－アミンヒドロクロリド(ＡＨ)(０.０１６ｇ，０.０３４ｍｍｏｌ)、ＤＩＰＥＡ(０.０２４ｍＬ，０.１３７ｍｍｏｌ)およびＨＡＴＵ(０.０１６ｇ，０.０４３ｍｍｏｌ)を用いて、一般手順ＩＩＩ(５ｈ)を行い、ＳｉＯ２のフラッシュカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，９８：２)で精製し、表題化合物を白色固体として得た(０.０３０ｇ，８５％の収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.35 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.88 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.56-7.51 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.35 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.23-7.10 (m, 4H), 6.92 (dd, J = 17.3, 8.9 Hz, 1H), 6.64 (bs, 1H), 4.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.57 (bs, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.16-4.07 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.86-3.79 (m, 6H), 3.70 (s, 8H), 3.56-3.50 (m, 4H), 2.80 (s, 1H), 1.70-1.54 (m, 2H), 1.04 (s, 9H). HRMS (ESI) m/z [M+Na]+ C50H52Cl2F4N6O7Sについての計算値 1049.28236, 実測値 1049.28585.
(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)－３－(３－クロロ－２－フルオロフェニル)－４－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－４－シアノ－Ｎ－(４－((４－(２－(２,３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノキシ)アセトアミド)ブチル)カルバモイル)－２－メトキシフェニル)－５－ネオペンチルピロリジン－２－カルボキサミド(実施例２８)
乾燥ＤＭＦ(１.０ｍＬ)中の４－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)－３－(３－クロロ－２－フルオロフェニル)－４－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－４－シアノ－５－ネオペンチルピロリジン－２－カルボキサミド)－３－メトキシ安息香酸(Ｅ３ＬＢ－６)(０.０３０ｇ，０.０４９ｍｍｏｌ)、ｔｅｒｔ－ブチル(４－(２－(２,３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノキシ)アセトアミド)ブチル)カルバメート(ＢＩ)(０.０２２ｇ，０.０４９ｍｍｏｌ)、ＤＩＰＥＡ(０.０３４ｍＬ，０.１９５ｍｍｏｌ)およびＨＡＴＵ(０.０２３ｇ，０.０６１ｍｍｏｌ)を用いて、一般手順ＩＩＩ(５ｈ)を行い、ＳｉＯ２のフラッシュカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，９７：３)で精製し、表題化合物を白色固体として得た(０.０３３ｇ，６６％収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.37 (s, 1H), 8.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60-7.45 (m, 3H), 7.35-7.29 (m, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 7.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19-7.07 (m, 3H), 6.97 (td, J = 9.1, 7.5 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.52 (bs, 1H), 4.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.54 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.09 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.86-3.77 (m, 4H), 3.55-3.49 (m, 4H), 3.42-3.34 (m, 2H), 2.84-2.73 (m, 1H), 1.70-1.54 (m, 6H), 1.01 (s, 9H). HRMS (ESI) m/z [M+Na]+ C50H51Cl2F4N7O6Sについての計算値 1046.28269, 実測値 1046.28517.
(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)－３－(３－クロロ－２－フルオロフェニル)－４－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－４－シアノ－Ｎ－(４－((６－(２－(２,３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノキシ)アセトアミド)ヘキシル)カルバモイル)－２－メトキシフェニル)－５－ネオペンチルピロリジン－２－カルボキサミド(実施例２９)
乾燥ＤＭＦ(０.６ｍＬ)中の４－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)－３－(３－クロロ－２－フルオロフェニル)－４－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－４－シアノ－５－ネオペンチルピロリジン－２－カルボキサミド)－３－メトキシ安息香酸(Ｅ３ＬＢ－６)(０.０３１ｇ，０.０５１ｍｍｏｌ)、ｔｅｒｔ－ブチル(６－(２－(２,３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノキシ)アセトアミド)ヘキシル)カルバメート(ＢＪ)(０.０２５ｇ，０.０５１ｍｍｏｌ)、ＤＩＰＥＡ(０.０３５ｍＬ，０.２０４ｍｍｏｌ)およびＨＡＴＵ(０.０２４ｇ，０.０６３ｍｍｏｌ)を用いて、一般手順ＩＩＩ(４ｈ)を行い、ＳｉＯ２のフラッシュカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，９９：１：９８：２)で精製し、表題化合物を白色固体として得た(０.０４４ｇ，８２％収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.38 (s, 1H), 8.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.59-7.45 (m, 3H), 7.32 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.19-7.07 (m, 3H), 6.97 (dd, J = 16.6, 9.2 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.36 (bs, 1H), 4.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.54-4.48 (m, 1H), 4.09 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.88-3.78 (m, 4H), 3.57-3.50 (m, 4H), 3.45-3.38 (m, 2H), 3.39-3.28 (m, 2H), 2.85-2.74 (m, 1H), 1.70-1.49 (m, 6H), 1.47-1.32 (m, 4H), 1.01 (s, 9H). HRMS (ESI) m/z [M+Na]+ C52H55Cl2F4N7O6Sについての計算値 1074.31399, 実測値 1074.31724.
スキーム１５．ＡＲＢ－２部分の合成
メチル２－モルホリノベンゾ[ｄ]チアゾール－４－カルボキシレート(ＣＡ)
２－イソチオシアナト安息香酸メチル(０.２０ｇ，１.０３５ｍｍｏｌ)およびモルホリン(０.０９ｍＬ，１.０３５ｍｍｏｌ)を、無溶媒下で１５分間撹拌した。続いて、ＤＭＦ(４.０ｍＬ)を加え、さらに１０分間撹拌した。次に、Ｋ２ＣＯ３(０.１４３ｇ，１.０３５ｍｍｏｌ)、フェナントロリン(０.０１９ｇ，０.１０３ｍｍｏｌ)および酢酸パラジウム(ＩＩ)(０.０１４ｇ，０.０６２ｍｍｏｌ)を加え、反応混合物を８５℃で２４時間撹拌した。反応混合物を、水(４０ｍＬ)で希釈し、ＥＡ(２０ｍＬｘ３)で抽出した。有機相を合わせて、ブライン(３０ｍＬ)で洗い、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧濃縮し、粗製残留物を得て、この粗製残留物をＳｉＯ２のフラッシュカラムクロマトグラフィー(ＰＥ／ＥＡ，９：１～８：２)で精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た(０.０２８ｇ，１０％収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.93 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.89-3.79 (m, 4H), 3.74-3.64 (m, 4H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 170.02, 16 6.82, 151.78, 132.76, 128.61, 124.88, 120.79, 120.67, 66.29 (2C), 52.12, 48.45 (2C).
２－モルホリノベンゾ[ｄ]チアゾール－４－カルボン酸(ＡＲＢ－２)
０℃のメチル２－モルホリノベンゾ[ｄ]チアゾール－４－カルボキシレート(ＣＡ)(０.１５５ｇ，０.５５７ｍｍｏｌ)／ＴＨＦ(２ｍＬ)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(０.２３３ｇ，５.５６９ｍｍｏｌ)水溶液(２.０ｍＬ)を加えた。得られる混合物を、室温で６時間攪拌した。有機溶媒を減圧除去し、残留物を氷水(４.０ｍＬ)で希釈し、２Ｎ ＨＣＩでｐＨを４～３にゆっくりと調整して、固体を得て、これを濾取して、乾燥させ、表題化合物を淡黄色固体として得た(０.１２２ｇ，８３％収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 13.51 (bs, 1H), 8.16 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25-7.20 (m, 1H), 3.92-3.83 (m, 4H), 3.73-3.65 (m, 4H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 169.97, 166.34, 150.83, 129.76, 129.23, 125.54, 122.25, 118.90, 65.97 (2C), 48.66 (2C).
スキーム１６．実施例３０の合成
Ｎ－(５－(((Ｓ)－１－((２Ｓ,４Ｒ)－４－ヒドロキシ－２－(((Ｓ)－１－(４－(４－メチルチアゾール－５－イル)フェニル)エチル)カルバモイル)ピロリジン－１－イル)－３,３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル)アミノ)－５－オキソペンチル)－２－モルホリノベンゾ[ｄ]チアゾール－４－カルボキサミド(実施例３０)
乾燥ＤＭＦ(０.５ｍＬ)中の２－モルホリノベンゾ[ｄ]チアゾール－４－カルボン酸(ＡＲＢ－２)(０.０４０ｇ，０.１５１ｍｍｏｌ)、(２Ｓ,４Ｒ)－１－((Ｓ)－２－(５－アミノペンタンアミド)－３,３－ジメチルブタノイル)－４－ヒドロキシ－Ｎ－((Ｓ)－１－(４－(４－メチルチアゾール－５－イル)フェニル)エチル)ピロリジン－２－カルボキサミドヒドロクロリド(ＡＺ)(０.０８８ｇ，０.１５１ｍｍｏｌ)、ＤＩＰＥＡ(０.０７９ｍＬ，０.４５４ｍｍｏｌ)およびＨＡＴＵ(０.０７２ｇ，０.１８９ｍｍｏｌ)を用いて、一般手順ＩＩＩ(４ｈ)を行い、ＳｉＯ２のフラッシュカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，９８：２～９５：５)で精製し、表題化合物を淡黄色固体として得た(０.０５０ｇ，４２％収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.96-9.85 (m, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.48-7.30 (m, 5H), 7.18 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.15-5.01 (m, 1H), 4.74 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.08 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.88 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.72-3.57 (m, 6H), 3.51 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 2.62-2.43 (m, 4H), 2.41-2.19 (m, 2H), 2.08 (dd, J = 13.3, 8.3 Hz, 1H), 1.87-1.73 (m, 2H), 1.69-1.58 (m, 2H), 1.46 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.03 (s, 9H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 173.33, 172.17, 169.73, 169.51, 165.53, 150.28, 149.51, 148.51, 143.19, 131.60, 130.87, 130.75, 129.57 (2C), 128.04, 126.45 (2C), 123.84, 122.72, 121.64, 70.06, 66.12, 58.43, 57.68, 56.93, 48.81, 48.47, 38.92, 35.77, 35.51, 35.06, 29.23, 26.53, 23.02, 22.23, 16.12. HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C40H51N7O6S2についての計算値 790.34150, 実測値 790.3412.
スキーム１７．実施例３１の合成
Ｔｅｒｔ－ブチル(６－(２－モルホリノベンゾ[ｄ]チアゾール－４－カルボキサミド)ヘキシル)カルバメート(ＣＢ)
窒素雰囲気下において、オーブン乾燥した丸底フラスコに、乾燥ＤＭＦ(０.５ｍＬ)中の２－モルホリノベンゾ[ｄ]チアゾール－４－カルボン酸(ＡＲＢ－２)(０.０５０ｇ，０.１８９ｍｍｏｌ)、ｔｅｒｔ－ブチル(６－アミノヘキシル)カルバメート(０.０４１ｇ，０.１８９ｍｍｏｌ)およびＤＩＰＥＡ(０.０９９ｍＬ，０.５６７ｍｍｏｌ)の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ(０.０９０ｇ，０.２３６ｍｍｏｌ)を加えた。撹拌を、ｒｔで終夜続けた。反応混合物を水(２０ｍＬ)で希釈し、ＥＡ(１０ｍＬｘ３)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(１５ｍＬ)で洗い、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧蒸発させて、粗製残留物を得て、これをＳｉＯ２のフラッシュカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，９７：３)で精製し、黄色の膜状物を得た(０.０６２ｇ，７１％の収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.83 (s, 1H), 8.27 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.54 (bs, 1H), 3.95-3.82 (m, 4H), 3.70-.59 (m, 4H), 3.53 (dd, J = 11.9, 6.5 Hz, 2H), 3.18-3.01 (m, 2H), 1.73-1.64 (m, 2H), 1.54-1.41 (m, 13H), 1.41-1.31 (m, 2H).
Ｎ－(６－アミノヘキシル)－２－モルホリノベンゾ[ｄ]チアゾール－４－カルボキサミド ヒドロクロリド(ＣＣ)
０℃の乾燥ＤＣＭ(０.５ｍＬ)中のｔｅｒｔ－ブチル(６－(２－モルホリノベンゾ[ｄ]チアゾール－４－カルボキサミド)ヘキシル)カルバメート(ＣＢ)(０.０５５ｇ，０.１１９ｍｍｏｌ)の溶液に、４Ｎ塩酸／ジオキサン(０.５ｍＬ)の溶液を滴加した。混合物を、ｒｔで６時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固させ、粗製残留物を、ＤＥＥでトリチュレートして濾取し、表題化合物を淡黄色固体として得た(０.０４４ｇ，収率９２％)。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.74 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 7.7, 4.1 Hz, 2H), 7.89 (bs, 3H), 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.87-3.74 (m, 4H), 3.70-3.56 (m, 4H), 3.40 (dd, J = 12.4, 6.6 Hz, 2H), 2.75 (dd, J = 13.8, 6.5 Hz, 2H), 1.67-1.49 (m, 4H), 1.43-1.28 (m, 4H).
Tｅｒｔ－ブチル((Ｓ)－１－(((Ｓ)－１－シクロヘキシル－２－((Ｓ)－２－(((Ｓ)－１－((６－(２－モルホリノベンゾ[ｄ]チアゾール－４－カルボキサミド)ヘキシル)アミノ)－１－オキソ－３,３－ジフェニルプロパン－２－イル)カルバモイル)ピロリジン－１－イル)－２－オキソエチル)アミノ)－１－オキソプロパン－２－イル)(メチル)カルバメート(ＣＤ)
乾燥ＤＭＦ(１.０ｍＬ)中の(Ｓ)－２－((Ｓ)－１－((Ｓ)－２－((Ｓ)－２－((ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)－２－シクロヘキシルアセチル)ピロリジン－２－カルボキサミド)－３,３－ジフェニルプロパン酸(Ｅ３ＬＢ－５)(０.０５５ｇ，０.０８３ｍｍｏｌ)、Ｎ－(６－アミノヘキシル)－２－モルホリノベンゾ[ｄ]チアゾール－４－カルボキサミド ヒドロクロリド(ＣＣ)(０.０３３ｇ，０.０８３ｍｍｏｌ)、ＤＩＰＥＡ(０.０５８ｍＬ，０.３３１ｍｍｏｌ)およびＨＡＴＵ(０.０４７ｇ，０.１２４ｍｍｏｌ)を用いて、一般手順ＩＩＩ(終夜)を行い、ＳｉＯ２(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，９７：３～９６：４)のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体として得た(０.０６１ｇ，７３％収率)。HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C55H74N8O8Sについての計算値 1007.54231, 実測値 1007.54274.
Ｎ－(６－((Ｓ)－２－((Ｓ)－１－((Ｓ)－２－シクロヘキシル－２－((Ｓ)－２－(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)ピロリジン－２－カルボキサミド)－３,３－ジフェニルプロパンアミド)ヘキシル)－２－モルホリノベンゾ[ｄ]チアゾール－４－カルボキサミド(実施例３１)
乾燥ＤＣＭ(０.５ｍＬ)中のｔｅｒｔ－ブチル((Ｓ)－１－(((Ｓ)－１－シクロヘキシル－２－((Ｓ)－２－(((Ｓ)－１－((６－(２－モルホリノベンゾ[ｄ]チアゾール－４－カルボキサミド)ヘキシル)アミノ)－１－オキソ－３,３－ジフェニルプロパン－２－イル)カルバモイル)ピロリジン－１－イル)－２－オキソエチル)アミノ)－１－オキソプロパン－２－イル)(メチル)カルバメート(ＣＤ)(０.０５０ｇ，０.０４９ｍｍｏｌ)の溶液に、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン(０.５ｍＬ)の溶液を加えて、混合物を、室温で４時間攪拌した。溶媒を蒸発乾固させて、残留物を、ＮａＨＣＯ３(１０ｍＬ)の飽和溶液で希釈して、ＥＡ(６ｍＬｘ３)で抽出した。有機相を合わせて、ブライン(１０ｍＬ)で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧蒸発させて、粗製残留物を得て、ＳｉＯ２のフラッシュカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，９７：３)で精製し、表題化合物を白色固体として得た(０.０１５ｇ，収率３３％)。HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C50H66N8O6Sについての計算値 907.48988, 実測値 907.48938.
スキーム１８．実施例３２～３３の合成
エチル １－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート(ＡＲＢ－３)
乾燥／脱気したトルエン(３.０ｍＬ)中のエチル１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート(例えば、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ社から入手)(０.２４ｇ，１.７１２ｍｍｏｌ)、４－(４－ブロモチアゾール－２－イル)モルホリン(例えば、Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ社から入手)(０.１４２ｇ，０.５７１ｍｍｏｌ)およびＰｄＡｃ２(ＰＰｈ３)２(０.０２２ｇ，０.０２８ｍｍｏｌ)の混合物を、１５０℃で、Ａｃｅ耐圧管(窒素雰囲気下において充填した)内で１５時間攪拌した。冷却後、反応混合物を、蒸発乾固させて、ＳｉＯ２(ＰＥ／ＥＡ，７：３～５：５)のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を白色固体として得た(０.１０５ｇ，６０％収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.09-7.96 (m, 2H), 6.36 (s, 1H), 4.39 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.91-3.74 (m, 4H), 3.57-3.46 (m, 4H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H). HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C13H16N4O3Sについての計算値 309.10159, 実測値 309.10191.
エチル ２,５－ジブロモ－１－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート(ＡＲＢ－４)
乾燥／脱気したトルエン(３.０ｍＬ)中のエチル２,５－ジブロモ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート(０.４３７ｇ，１.４６６ｍｍｏｌ)、４－(４－ブロモチアゾール－２－イル)モルホリン(例えば、Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ社から入手)(０.１４６ｇ，０.５８６ｍｍｏｌ)およびＰｄＡｃ２(ＰＰｈ３)２(０.０４４ｇ，０.０５８ｍｍｏｌ)の混合物を、１５０℃で、Ａｃｅ耐圧管(窒素雰囲気下において充填した)内で１６時間攪拌した。冷却後、反応混合物を、蒸発乾固させ、ＳｉＯ２(ＰＥ／ＥＡ，８：２)のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(０.０３６ｇ，１３％収率)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.62 (s, 1H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.99-3.62 (m, 4H), 3.62-3.22 (m, 4H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H). HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C13H14Br2N4O3Sについての計算値 464.92261, 実測値 464.92235.
１－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸(ＣＥ)
０℃のＴＨＦ(０.２ｍＬ)およびＥｔＯＨ(０.１ｍＬ)中のエチル１－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート(ＡＲＢ－３)(０.０３０ｇ，０.０９７ｍｍｏｌ)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(０.００８ｇ，０.１９４ｍｍｏｌ)／水(０.３ｍＬ)の溶液を加えた。有機溶媒を減圧除去し、残留物を氷水(５.０ｍＬ)で希釈し、２Ｎ ＨＣＩを用いてゆっくりとｐＨを３に調整すると、固体が得られた。この固体を、濾取して、乾燥させ、表題化合物を白色固体として得た(０.０２５ｇ，収率９２％)。 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.26 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.97-3.74 (m, 4H), 3.68-3.43 (m, 4H).
Ｎ－(６－((２－(２,６－ジオキソピペリジン－３－イル)－１,３－ジオキソイソインドリン－４－イル)アミノ)ヘキシル)－１－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド(実施例３２)
窒素雰囲気下において、オーブン乾燥した丸底フラスコに、乾燥ＤＭＦ(１.０ｍＬ)中の１－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸(ＣＥ)(０.０２７ｇ，０.０９８ｍｍｏｌ)、４－((６－アミノヘキシル)アミノ)－２－(２,６－ジオキソピペリジン－３－イル)イソインドリン－１,３－ジオンヒドロクロリド(Ｌ)(０.０４４ｇ，０.１０７ｍｍｏｌ)およびＤＩＰＥＡ(０.０５５ｍＬ，０.３１８ｍｍｏｌ)の溶液に、ＨＡＴＵ(０.０４６ｇ，０.１２２ｍｍｏｌ)を加えた。撹拌をｒｔで終夜続けた。反応混合物を氷水に注ぎ、沈殿物を濾取して、ＳｉＯ２のフラッシュカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，９８：２～９７：３)で精製し、黄色の膜状物を得た(０.０１１ｇ，１７％収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.33 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.46 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.06 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.97-4.86 (m, 1H), 3.81 (s, 4H), 3.57-3.32 (m, 6H), 3.29-3.14 (m, 2H), 2.93-2.62 (m, 3H), 2.20-2.03 (m, 1H), 1.62 (d, J = 6.5 Hz, 4H), 1.42 (s, 4H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 171.5, 170.5, 169.5, 168.8, 167.7, 162.2, 147.0, 142.5, 137.4, 136.1, 135.0, 132.5, 119.5, 116.8, 111.3, 109.9, 90.6, 66.0 (2C), 48.9, 48.0 (2C), 42.6, 38.9, 31.5, 29.6, 29.0, 26.6, 26.5, 22.9. HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C30H34N8O6Sについての計算値 635.23948, 実測値 635.23979.
２,５－ジブロモ－Ｎ－(６－((２－(２,６－ジオキソピペリジン－３－イル)－１,３－ジオキソイソインドリン－４－イル)アミノ)ヘキシル)－１－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド(実施例３３)
０℃のＴＨＦ(０.２ｍＬ)およびＥｔＯＨ(０.１ｍＬ)中のエチル２,５－ジブロモ－１－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート(ＡＲＢ－４)(０.０３６ｇ，０.０７７ｍｍｏｌ)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(０.００６５ｇ，０.１５４ｍｍｏｌ)／水(０.３ｍＬ)の溶液を加えた。得られた混合物を、ｒｔで３時間撹拌した後、有機溶媒を真空除去し、残留物を氷水(５.０ｍＬ)で希釈し、２Ｎ ＨＣＩでゆっくりとｐＨを３に調整して、固体を得て、これを濾取し、乾燥させて、２,５－ジブロモ－１－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸(ＣＦ)を黄色固体として得た(０.０３２ｇ，収率９４％)。次いで、オーブン乾燥した丸底フラスコに、窒素雰囲気下において、乾燥ＤＭＦ(１.０ｍＬ)中の(ＣＦ)(０.０３１ｇ，０.０７１ｍｍｏｌ)、４－((６－アミノヘキシル)アミノ)－２－(２,６－ジオキソピペリジン－３－イル)イソインドリン－１,３－ジオンヒドロクロリド(Ｌ)(０.０２９ｇ，０.１０７ｍｍｏｌ)およびＤＩＰＥＡ(０.０５５ｍＬ，０.３１８ｍｍｏｌ)の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ(０.０４６ｇ，０.０７１ｍｍｏｌ)を加えた。撹拌を、ｒｔで終夜続けた。反応混合物を水(２０ｍＬ)で希釈し、ＥＡ(１０ｍＬｘ３)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(１５ｍＬ)で洗い、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧蒸発させて、粗製残留物を得て、これをＳｉＯ２のフラッシュカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，９６：４)で精製し、黄色固体(０.００４ｇ，７％収率)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.01 (s, 1H), 7.58-7.42 (m, 1H), 7.15-6.97 (m, 2H), 6.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.26 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.94 (dd, J = 5.3, 12.2 Hz, 1H), 3.95-3.79 (m, 4H), 3.62-3.47 (m, 4H), 3.42 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.35-3.22 (m, 2H), 3.04-2.64 (m, 3H), 2.35-2.08 (m, 1H), 1.87-1.52 (m, 8H). HRMS (ESI) m/z [M+Na]+ C13H14Br2N4O3Sについての計算値 813.04245, 実測値 813.04210.
ヒト前立腺癌細胞株２２Ｒｖ１は、ＡＲ－Ｖ７を高レベルで発現していることが報告されている。そのため、２２Ｒｖ１を２４ウェルプレートに５０,０００個／ウェルにて４連で播種し、２０μＭまでの濃度範囲の試験物質を用いて４日間処理した。標準培地としては、１０％のウシ胎児血清を加えたＲＰＭＩ－１６４０を使用した。試験化合物を、まずＤＭＳＯに５０ｍＭで溶解した。このストック溶液を必要に応じて希釈し、所定濃度に調整した。４日間の最終日に、１％トリプシンを用いて細胞を回収し、自動細胞計測器を用いてカウントした。
以下の表１に示す結果は、試験化合物が濃度依存的に細胞数を低下させたことを示している。


＋：細胞数は０～２０％低下した
＋＋：細胞数は５０％未満低下した
＋＋＋：細胞数は５０％以上低下した
イムノブロットを行い、ＡＲ－Ｖ７に対する試験物質の効果を実証した。２２Ｒｖ１を６ウェルプレートに２００,０００細胞／ウェルで播種し、１０μＭの試験化合物を用いて説明した通りに培養した。４日間の処理した後、セルスクレーパーを用いて細胞を回収し、ＳＤＳを用いて標準的な方法で溶解した。遠心分離により残渣を除去した後、３０μｇのタンパク質をＳＤＳ－ＰＡＧＥゲルにロードした。電気泳動後、タンパク質をナイロンメンブレンに移し、ＡＲ－Ｖ７に対する一次抗体(Thermofisher Scientific, cat# NC0752138)を用いてＥＣＬを実施した。タンパク質のバンドを、市販のEnhanced Chemiluminescence(ＥＣＬ)キット(Thermofisher)を用いて染色した。その結果、図１に示すように、ＡＲ－Ｖ７タンパク質のレベルが、劇的に低下していることが示された。
別段の記載が無い限り、本明細書で使用されているすべての技術用語および科学用語は、本開示が属する技術分野の通常の技術者により、一般的に理解されているものと同じ意味を示す。本明細書で使用されている用語は、特定の実施態様を説明するためのものであり、本発明を限定することを意図していない。
値の範囲を示す場合、文脈上明らかに別のものを指定しない限り(例えば、いくつかの炭素原子を含む基の場合、範囲内に入る各炭素原子数が提供される)、下限の単位の１０分の１までの、その範囲の上限と下限の間の各介在値、およびその記載範囲内において別途記載された値またはその介在値は、本発明に包含されることが理解される。これらのより狭い範囲の上限と下限は、記載された範囲の中で具体的に排除された制限値を条件として、独立して小さい範囲に含まれることも本発明に包含される。記載した範囲が、限界値の片方または両方を含む場合、それらに含まれる限界値の双方のいずれかを除外した範囲もまた本発明に含まれる。
以下の用語は、本明細書を説明するために使用される。ある用語が本明細書で具体的に定義されていない場合、その用語は、本発明を説明する際に、文脈上その用語を用いる当業者により技術的に認識される意味を示す。
本明細書および特許請求の範囲で使用される冠詞「ａ」および「ａｎ」は、文脈上明らかに別の事象を示していない限り、本明細書では、冠詞の文法対象の１または複数(すなわち、少なくとも１つ)を指すために使用される。例を挙げると、「ａｎ ｅｌｅｍｅｎｔ」とは、１つの要素または複数の要素を意味する。
本明細書および特許請求の範囲で使用されている「および／または」というフレーズは、そのように結合された要素の「片方または両方」を意味すると理解すべきであり、ある場合には同時に存在し、他の場合には別々に存在する要素を意味する。また「および／または」と記載された複数の要素は、同じ様式で解釈されるべきであり、即ち、そのように結合された要素の「１つまたは複数」を意味する。別の要素は、「および／または」というフレーズで具体的に特定された要素以外にも、具体的に特定された要素に関連するかに拘わらず、任意に存在し得る。従って、非限定的な例として、「Ａおよび／またはＢ」については、「を含む(ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ)」などのオープンエンドの言語と組み合わせて使用される場合、ある実施態様では、Ａのみ(任意にＢ以外の要素を含む)；別の実施態様では、Ｂのみ(任意にＡ以外の要素を含む)；さらに別の実施態様では、ＡおよびＢの両方(任意に他の要素を含む)；などを指すことができる。
本明細書および特許請求の範囲で使用されるように、「または」という用語は、上段で規定された「および／または」と同じ意味を有すると理解されるべきである。例えば、リスト内の項目を分ける場合、「または」や「および／または」は、包括的であると解釈され、要素の数またはリスト内の少なくとも１つを含むだけでなく、１つ以上を含み、適宜列挙されていない別の項目も含むものとする。「～のただ１つ」または「の実質的に１つ」または特許請求の範囲で使用されている場合に「から成る」など、反対の意味を持つことが明確に示されている用語のみが、要素の数または項目のうち、確実に１つの要素を含むことを意味する。一般的に、本明細書で使用される「または」という用語は、「どちらか」、「どちらか一方」、「どちらか一方のみ」または「どちらか一方のみ」などの、排他的な用語が先行する場合にのみ、排他的な選択肢(すなわち、「一方または他方だが両方ではない」)を示すと解釈されるものとする。
本明細書で、数値または範囲と関連して使用される「約」などの用語は、実用的および／または理論的な制限のために、当技術分野で認識され、許容される一定レベルの変動があるという事実を反映している。例えば、特定の機器の動作または測定方法には固有の変動が存在するため、僅かな変動は許容される。上記に基づき、「約」という用語は、通常、標準偏差または標準誤差の範囲内の値を包含するために使用される。
特許請求の範囲および明細書において、「を含む」、「を包含する」、「を担持する」、「を有する」、「を含有する」、「を挙げる」、「を保持する」、「を含んでいる」などの全ての前後をつなぐ表現は、オープンエンド、すなわち「制限なく含む」ことを意味すると理解される。米国特許庁審査基準便覧：セクション２１１１.０３に記載されているように、「から成る」および「主にから成る」という前後をつなぐ語句(transition phrase)だけが、各々クローズドな前後をつなぐ語句またはセミクローズドな前後をつなぐ語句とする。
また、様々な化合物、組成物および方法が、様々な構成要素またはステップを「含む」、「包含する」または「有する」などのオープンエンドの用語で記載されているが(「制限なく含む」という意味に解釈される)、化合物、組成物、方法および装置は、様々な構成要素およびステップから、「主にから成る」または「から成る」こともでき、このような用語は、主に限定された要素群を定義するものと解釈されるべきであることを理解すべきである。本段落は、「を含む」、「を有する」または「を包含する」(および、それらの他の動詞形)の意味を、何ら制限することを意図するものではなく、これらは、特許法および慣習に合致した「制限なく含む」という意味のオープンエンドのフレーズとして解釈されるべきである。この段落の意図は、単に、「から成る」または「主にから成る」の文言により定義した限定された要素群が、オープンエンドの記述の中ではより狭い範囲に含まれた群であることを示し、「から成る」または「主にから成る」の文言を採用した請求項のサポートを提供する。
本明細書および特許請求の範囲に使用されるように、１つ以上の要素のリストを参照して「少なくとも１つ」という用語は、要素のリスト内の、いずれか１つの要素または複数の要素から選択された少なくとも１つの要素を意味すると理解されるべきであるが、必ずしも要素のリスト内に具体的に挙げた各要素および全ての要素の少なくとも１つを含む必要はなく、また要素のリスト内の要素の任意の組み合わせを排除するわけではない。また、この定義では、「少なくとも１つ」という用語が参照する要素のリスト内で具体的に特定された要素以外の要素が、具体的に特定された要素に関連するかどうかにかかわらず、適宜存在していてもよい。従って、非限定的な例として、「ＡおよびＢのうちの少なくとも１つ」(または、同じように「ＡまたはＢのうちの少なくとも１つ」、または同じ様に「Ａおよび／またはＢのうちの少なくとも１つ」)は、ある実施態様では、Ｂが存在しないで(および、所望によりＢ以外の要素を含む)、少なくとも１つの、所望により２つ以上のＡを含むことを示し得る；別の実施態様では、Ａが存在しないで(および、所望によりＡ以外の要素を含む)、少なくとも１つの、所望により１つ以上のＢを含むことを示し得る；さらに別の実施態様では、少なくとも１つの、所望により１つ以上のＡを含み、かつ少なくとも１つの、所望により１つ以上のＢを含む(かつ、他の要素を所望により含んでいてもよい)などを示し得る。
また、複数のステップまたは実施を含む本明細書に記載された特定の方法では、文脈上示される場合を除き、方法に関するステップまたは実施の順序は必ずしも記載されている順序に限定されないことを理解すべきである。
「共投与」および「同時投与」または「併用療法」という用語は、治療剤が、患者にある程度、好ましくは有効量で同時に存在する限り、同時投与(２つ以上の治療剤を同時に投与すること)および時間差投与(１つ以上の治療剤を別の治療剤または薬剤の投与と異なる時間に投与すること)の両方を指すことができる。特定の好ましい態様では、本明細書に記載された１以上の化合物が、特に抗癌剤を含む少なくとも１つの別の生物活性剤と組み合わせて共投与される。特に好ましい態様では、化合物の共投与により、抗がん活性を含めた相乗活性および／または治療が得られる。
「有効な」という用語は、その目的の用途において使用されたときに、かかる治療を必要としているか、またはかかる治療を受けている対象における症状、障害または疾患状態の症状を、予防、発症阻害、緩和、遅延または治療する(ある程度まで、好ましくは全ての症状を緩和する)のに有効であるか、または十分である有効な医薬成分の量／用量を意味するが、これに限定されるものではない。「有効な」という用語は、本明細書に別の形で記載または使用されている、他のすべての有効量または有効濃度、例えば「有効量／用量」、「医学的有効量／用量」または「治療的有効量／用量」を包含する。
有効な量は、疾患の種類と重症度、使用する組成物、投与経路、治療対象となる哺乳類の種類、対象となる特定の哺乳類の物理的特性、併用薬および医療技術の当業者が認識する他の要因に依って変化する。正確な量は、当業者が既知の技術を用いて確認することができる(例えば、Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (vols. 1-3, 1992); Lloyd, The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding (1999); Pickar, Dosage Calculations (1999); and Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2003, Gennaro, Ed., Lippincott, Williams & Wilkinsを参照のこと)。
「医薬用組成物」、「治療用組成物」、「治療学的製剤」または「医薬的に許容される製剤」という用語は、本明細書により提供される薬剤の効果的な分布を可能にする組成物または製剤であって、これらに限定されるものではないが、その所望の活性にとって最適な体の場所に投与するために適した形態(例えば、全身投与)で存在することができる。
「医薬的に許容される」という用語は、患者または対象に投与されたときに、有害反応、アレルギー反応またはその他の不都合な反応を起こさない物質および組成物を指すことができるが、これに限定されるものではない。
「医薬的に許容される担体」という用語は、患者または対象への医薬的投与に適合する、あらゆる溶媒、分散媒体、コーティング剤、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などを意味し得るが、これらに限定されるものではない。適切な担体は、当分野の標準的な参照テキストであるRemington's Pharmaceutical Sciencesの最新版に記載されており、参照により本明細書に組み込まれる。このような担体または希釈剤の好ましい例としては、水、生理食塩水、リンゲル液、デキストロース溶液および５％ヒト血清アルブミンが挙げられるが、これらに限定されない。また、リポソームおよび固定油などの非水系ビヒクルも使用してもよい。医薬的活性物質のためのこのような媒体および薬剤の使用は、当技術分野においてよく知られている。従来の媒体および化学物質が活性化合物と適合しない場合を除いて、本組成物におけるそれらの使用は意図される。追加的な活性化合物もまた、組成物に組み込むことができる。
「全身投与」とは、経腸投与や非経口投与などの投与経路で、薬剤が全身に送達され、血液中に薬剤が吸収/蓄積され、その後全身に循環することを意味します。適切な形態は、部分的には、例えば、経口、経皮または注射などの用途または投与経路に依って変化する。このような形態により、組成物または製剤が標的細胞(すなわち、負に帯電したポリマーを送達することが望まれる細胞)に到達することを妨げられてはならない。例えば、血液に注入される医薬用組成物は、可溶性であるべきである。別の要因は、当技術分野では十分知られており、組成物または製剤がその効果を発揮するのを妨げる毒性および形態などの考慮事項を含む。全身的な吸収をもたらす投与経路としては、下記に限定されないが、静脈内、皮下、腹腔内、吸入、経口、肺内、筋肉内などがある。
薬剤を血液循環系に投与する速度は、分子量またはサイズの関数として示される。本願化合物を含むリポソームまたは他の薬剤担体を使用することにより、例えば、網状内皮系(ＲＥＳ)の組織などの特定の組織系に、薬剤を潜在的に局在化させることができる。また、リンパ球またはマクロファージなどの細胞の表面と薬剤との結合を促進することができるリポソーム製剤も有用である。
用語「患者」および「対象」は、本明細書を通して、本願組成物による治療(予防的治療を含む)が提供される細胞、組織または動物、好ましくは哺乳動物(例えば、ヒトまたは家畜)を説明するために使用される。ヒトの患者のような特定の動物に特異的な感染症、症状または疾患状態の治療のために、患者という用語には、その特定の動物を指し、イヌまたはネコなどの家畜動物、またはウマ、ウシ、ヒツジなどの農場動物を含む。一般的に、本明細書では、患者という用語は、その用語を使用する文脈とは別の記載または示唆がされない限り、ヒトの患者を指す。
本明細書で使用される「化合物」という用語は、別段の記載がない限り、本明細書で開示されている任意の特定の化学化合物を指し、文脈上、その互変異性体、立体異性体、必要に応じてその光学異性体(エナンチオマー)および別の立体異性体(ジアステレオマー)に加えて、必要に応じてそれらの医薬的に許容される塩および誘導体を含むものとする。化合物とは、一般的に単一化合物を指すが、立体異性体、立体異性体および／または光学異性体(ラセミ混合物を含む)などの他の化合物に加えて、本願化合物の特定のエナンチオマーまたはエナンチオマー濃縮された混合物を含む場合もある。また、この用語は、活発な部位への化合物の投与および送達を容易にするために改変された化合物のプロドラッグ形態も意味する。また、１つまたは複数の原子が１つまたは複数の異なる元素の同位体で置き換えられた特定の合成化合物を指すこともある。本発明の化合物を説明する際には、特に、多数の置換基およびそれに関連する変数が記載されていることに留意されたい。
本明細書に記載されている分子は、本明細書に一般的に記載されているような安定した化合物であることが、当業者には理解される。結合が示されている場合、二重結合および単結合の両方は、所定の化合物の文脈および原子価の相互作用について周知規則の範囲内で表現または理解される。
本明細書で使用される「誘導体」は、直接的に、改変または部分置換のいずれかによって元々の化合物から形成される組成物を意味すると理解され得る。本明細書で使用される場合、「アナログ」とは、元々の化合物とは同一ではないが、類似の構造を有する組成物を意味することができる。
「ユビキチンリガーゼ」という用語は、特定の基質タンパク質へのユビキチンの移動を促進し、基質タンパク質を分解の対象とするタンパク質のファミリーを意味する。例えば、セレブロンは、Ｅ３ユビキチンリガーゼタンパク質であり、単独またはＥ２ユビキチン結合酵素との組み合わせにより、標的タンパク質上のリジンにユビキチンを結合させ、その後、特定のタンパク質基質をプロテアソームによる分解の標的とする。このように、Ｅ３ユビキチンリガーゼは、単独で、あるいはＥ２ユビキチン結合酵素と複合体を形成して、標的タンパク質にユビキチンを転移する役割を担っている。一般的には、ユビキチンリガーゼは、第１のユビキチンに第２のユビキチンを結合させ得るか、第２のユビキチンに第３のユビキチンを結合させ得るポリユビキチン化に関与し得る。ポリユビキチン化は、プロテアソームによるタンパク質を分解する目印となる。しかし、ユビキチンリガーゼが、基質分子にユビキチンを１つだけ付加するモノユビキチン化に限定され幾つかのユビキチン化も存在する。モノユビキチン化されたタンパク質は、プロテアソームによる分解の標的とならず、ユビキチンを結合できるドメインを持つ別のタンパク質と結合して、細胞内の位置および機能を変化する場合もある。さらに、ユビキチン上の異なるリジンが、Ｅ３によって標的となり、鎖を形成することができる。最も一般的なリジンは、ユビキチン鎖のＬｙｓ４８である。これは、プロテアソームによって認識されるポリユビキチンを作るために使用されるリジンである。
本明細書において使用される通り、「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フルオロ(Ｆ)、クロロ(Ｃｌ)、ブロモ(Ｂｒ)またはヨード(Ｉ)を意味する。
本明細書において使用される通り、「ヒドロカルビル」という用語は、炭素および水素を含んでおり、完全飽和、部分不飽和または芳香族であってもよい化合物を意味し、アリール基、アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基を含んでいる。
本明細書において使用される通り、「アルキル」という用語は、その文脈において、直鎖状、分岐鎖状または環状の完全飽和の炭化水素基またはアルキル基、好ましくはＣ１－Ｃ１０、より好ましくはＣ１－Ｃ６、代わりにＣ１－Ｃ３のアルキル基であって、任意に置換されていてもよいものを意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル、ｎ－ノニル、ｎ－デシル、イソプロピル、２－メチルプロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。
本明細書において使用される通り、「アルケニル」という用語は、少なくとも１つのＣ＝Ｃ結合を含む直鎖状、分枝状または環状のＣ２－Ｃ１０(好ましくはＣ２－Ｃ６)炭化水素基を指す。
本明細書において使用される通り、「アルキニル」という用語は、少なくとも１つのＣ≡Ｃ結合を含む直鎖状、分枝状または環状のＣ２－Ｃ１０(好ましくはＣ２－Ｃ６)炭化水素基を指す。
本明細書において使用される通り、「アルキレン」という用語は、所望により置換されていてもよい－(ＣＨ２)ｎ－基(式中、ｎは、一般に０～６の整数である)を意味する。置換されている場合、アルキレン基は、好ましくは１つ以上のメチレン基にてＣ１－Ｃ６アルキル基(シクロプロピル基またはｔ－ブチル基を含む)、より好ましくはメチル基で置換されているが、本明細書で別途開示されているように、１つ以上のハロ基、好ましくは１～３個のハロ基または１または２個のヒドロキシル基、Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６アルキル)基またはアミノ酸側鎖で置換されていてもよい。特定の実施態様では、アルキレン基は、単一のハロゲン基、好ましくは塩素基で置換されたアルキル鎖が(好ましくは、ポリエチレングリコール鎖の遠位末端に限定されないが)置換されたポリエチレングリコール鎖(１～１０、好ましくは１～６、多くは１～４個のエチレングリコール単位)でさらに置換されたウレタン基またはアルコキシ基(または他の基)で置換されていてもよい。さらに別の実施態様では、アルキレン(多くの場合、メチレン)基は、天然または非天然アミノ酸の側鎖基などのアミノ酸側鎖基、例えば、アラニン、(３－アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、シスチン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、フェニルアラニン、ヒスチジン、イソロイシン、リジン、ロイシン、メチオニン、プラリン、セリン、スレオニン、バリン、トリプトファンまたはチロシンなどで置換されていてもよい。
本明細書において使用される通り、Ｃ０を含む炭素原子の範囲は、炭素が存在せず、Ｈ(または重水素)で置換されていることを意味する。従って、Ｃ０-Ｃ６である炭素原子の範囲は、１、２、３、４、５および６の炭素原子を含み、Ｃ０の場合には、炭素の代わりにＨ(または重水素)が存在している。
本明細書において使用される通り、「非置換」という用語は、水素原子でのみ置換されていることを意味する。
本明細書において使用される通り、「置換された」または「所望により置換されていてもよい」という用語は、独立して(即ち、１つ以上の置換がおこる場合、各置換基は別の置換基とは独立している)、１つ以上の置換基(独立して最大５つの置換基、好ましくは最大３つの置換基、多くの場合、本発明による化合物の部分上の１つまたは２つの置換基であり、それ自体がさらに置換されていてもよい置換基を含んでもよい)が、文脈上の分子上のあらゆる場所の炭素(または窒素)位置に存在することを意味し、かつ置換基としては、ヒドロキシル、チオール、カルボキシル、シアノ(Ｃ≡Ｎ)、ニトロ(ＮＯ２)、ハロゲン(好ましくは、１、２または３個のハロゲン、特にアルキル、特にトリフルオロメチルなどのメチル基上)、アルキル基(好ましくは、Ｃ１－Ｃ１０、より好ましくはＣ１－Ｃ６)、アリール(特に、フェニルおよび置換フェニル、例えばベンジルまたはベンゾイル)、アルコキシ基(好ましくは、フェニルおよび置換フェニルを含むＣ１－Ｃ６アルキルまたはアリール)、チオエーテル(Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはアリール)、アシル(好ましくは、Ｃ１－Ｃ６アシル)、エステルまたはチオエステル(好ましくは、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはアリール)、例えばアルキレンエステル(好ましくはＣ１－Ｃ６アルキルまたはアリール基で置換されているエステル官能基ではなく、アルキレン基に結合しているような)、好ましくは、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはアリール、ハロゲン(好ましくは、ＦまたはＣｌ)、アミン(例えば、５または６員の環状アルキレンアミン)または所望により置換されていてもよいＮ(Ｃ０－Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)(ＯＣ１－Ｃ６アルキル)基(ポリエチレングリコール鎖で任意に置換されていてもよく、その鎖にはさらに１つのハロゲンを含むアルキル基をさらに結合している)、ヒドラジン、１または２つのＣ１－Ｃ６アルキル基で好ましく置換されたアミド(１つまたは２つのＣ１－Ｃ６アルキル基で所望により置換されていてもよいカルボキサミドを含む)、アルカノール(好ましくは、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはアリール)あるいはアルカノン酸(好ましくは、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはアリール)を包含する。本発明の置換基としては、例えば、ＳｉＲ１Ｒ２Ｒ３基を挙げることができ、式中、Ｒ１およびＲ２の各々は、本明細書に別途記載した通りであり、Ｒ３がＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル基であり、好ましくは、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、Ｃ１－Ｃ３アルキル基(例えば、イソプロピル基またはｔ－ブチル基を含む)である。上述の各基は、置換部分に直接連結されていてもよいし、あるいは所望により置換されていてもよい－(ＣＨ２)ｍ－または所望により置換されていてもよい－(ＯＣＨ２)ｍ－、－(ＯＣＨ２ＣＨ２)ｍ－または－(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ－を介して、置換部分(好ましくは、アリールまたはヘテロアリール部分の場合に)に結合されていてもよい。アルキレン基－(ＣＨ２)ｍ－または－(ＣＨ２)ｎ－基、あるいは上記で特定したエチレングリコール鎖などの別の鎖は、その鎖上のあらゆる場所で置換されていてもよい。アルキレン基上の好ましい置換基としては、ハロゲンまたはＣ１－Ｃ６(好ましくはＣ１－Ｃ３)アルキル基が挙げられ、このアルキル基は、１または２つのヒドロキシル基、１または２つのエーテル基(Ｏ－Ｃ１－Ｃ６基)、最大３つのハロ基(好ましくはＦ)、または本明細書に別途記載されているようなアミノ酸の側鎖、および所望により置換されていてもよいアミド(好ましくは上述のように置換されたカルボキサミド)またはウレタン基(多くの場合、１または２つのＣ０－Ｃ６アルキル置換基を有し、この基(複数可)は、さらに置換されていてもよい)で所望により置換されていてもよい。特定の実施態様では、アルキレン基(多くの場合、単一のメチレン基)は、１または２つの所望により置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、好ましくはＣ１－Ｃ４アルキル基、最も多いのはメチル基またはＯ－メチル基、あるいは本明細書に別の形で記載されているアミノ酸の側鎖で置換されている。本発明において、分子内の部分は、最大５つの置換基、好ましくは最大３つの置換基で所望により置換されていてもよい。本発明において、最も多いのは、置換されている部分が１または２つの置換基で置換されている場合である。
本明細書において使用される通り、「置換された」(各置換基は、他の置換基と独立している)という用語は、その内容の範囲内で、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、アミド、カルボキサミド、スルホン(スルホンアミドを含む)、ケト、カルボキシ、Ｃ１－Ｃ６エステル(オキシエステルまたはカルボニルエステル)、Ｃ１－Ｃ６ケト、ウレタン－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－ＮＲ１Ｒ２または－Ｎ(Ｒ１)－Ｃ(Ｏ)－Ｏ－Ｒ１、ニトロ、シアノおよびアミン(特に、Ｃ１－Ｃ６アルキレン－ＮＲ１Ｒ２、１または２つのヒドロキシル基で所望により置換されていてもよいモノ－またはジ－Ｃ１－Ｃ６アルキル置換アミンを含む)の使用を意味する。これらの基の各々は、文脈上、別段の記載が無い限り、１～６個の炭素原子を含む。特定の実施態様において、好ましい置換基は、例えば、ＮＨ、ＮＨＣ(Ｏ)、Ｏ、＝Ｏ、(ＣＨ２)ｍ(ここで、ｍおよびｎは、文脈上、１、２、３、４、５または６である)、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、ＳＯ２またはＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ、(ＣＨ２)ｎＯＨ、(ＣＨ２)ｎＳＨ、(ＣＨ２)ｎＣＯＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、(ＣＨ２)ｎＯ(Ｃ１－Ｃ６アルキル)、(ＣＨ２)ｎＣ(Ｏ)(Ｃ１－Ｃ６アルキル)、(ＣＨ２)ｎＯＣ(Ｏ)(Ｃ１－Ｃ６アルキル)、(ＣＨ２)ｎＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１－Ｃ６アルキル)、(ＣＨ２)ｎＮＨＣ(Ｏ)Ｒ１、(ＣＨ２)ｎＣ(Ｏ)ＮＲ１Ｒ２、(ＯＣＨ２)ｎＯＨ、(ＣＨ２Ｏ)ｎＣＯＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、(ＯＣＨ２)ｎＯ(Ｃ１－Ｃ６アルキル)、(ＣＨ２Ｏ)ｎＣ(Ｏ)(Ｃ１－Ｃ６アルキル)、(ＯＣＨ２)ｎＮＨＣ(Ｏ)Ｒ１、(ＣＨ２Ｏ)ｎＣ(Ｏ)ＮＲ１Ｒ２、Ｓ(Ｏ)２Ｒｓ、Ｓ(Ｏ)Ｒｓ(Ｒｓは、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたは(ＣＨ２)ｍＮＲ１Ｒ２基である)、ＮＯ２、ＣＮまたはハロゲン(Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、好ましくはＦまたはＣｌ)であり、置換基を使用する状況に応じて決定される。Ｒ１およびＲ２は、各々、内容に応じて、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル基(これは、１もしくは２つのヒドロキシル基または最大３つのハロゲン基(好ましくはフッ素)で、所望により置換されていてもよい)である。
「置換された」という用語は、また、定義された化合物および使用された置換基の化学的な環境の中で、本明細書に別途記載されているように、所望により置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール基または所望により置換されていてもよい複素環基を意味する。アルキレン基はまた、本明細書に別の形で開示されているように置換されていてもよく、好ましくは、所望により置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基(メチル、エチルまたはヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルが好ましく、そのためキラル中心を提供する)、本明細書に別の形態で記載されているようなアミノ酸基の側鎖、本明細書に記載されているようなアミド基またはウレタン基ＯＣ(Ｏ)ＮＲ１Ｒ２基(ここで、Ｒ１およびＲ２は、本明細書に別の形態で記載されている通り)であるが、多数の別の基を置換基として使用してもよい。様々な所望により置換されていてもよい部分は、３つ以上の置換基で置換されていてもよく、好ましくは３つ以下の置換基、好ましくは１または２つの置換基で置換されている。化合物において分子の置換基の特定位置にて、置換が必要である(主に原子価を理由として)にもかかわらず、置換基が示されていない場合には、置換という文脈からそうでないことが示唆されない限り、その置換基はＨであると解釈または理解されることに留意されたい。
本明細書において使用される通り、「アリール」および「芳香族」という用語は、文脈上、単環(例えば、ベンゼン、フェニル、ベンジル)または縮合環(例えば、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニルなど)を有する置換された(本明細書に別途記載されている)または非置換の一価の芳香族基を指し、環(複数可)上であらゆる利用可能な安定した位置で、または提示された化学構造に別途示されているように、本発明の化合物に結合することが可能である。アリール基の別の例は、文脈上、イミダゾール、フリル、ピロール、フラニル、チエン、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、トリアゾール、オキサゾールなどの環内に１つ以上の窒素、酸素または硫黄原子を有する芳香族複素環系「ヘテロアリール」基(単環式)、あるいはインドール、キノリン、インドリジン、アザインドリジン、ベンゾフラザンなどの縮合環系が挙げられ、これらは上述のように所望により置換されていてもよい。上記したヘテロアリール基の一つとしては、窒素含有ヘテロアリール基、例えばピロール、ピリジン、ピリドン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、トリアジン、テトラゾール、インドール、イソインドール、インドリジン、アザインドリジン、プリン、インダゾール、キノリン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、キノリジン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、イミダゾピリジン、イミダゾトリアジン、ピラジノピリダジン、アクリジン、フェナントリジン、カルバゾール、カルバゾリン、ペリミジン、フェナントロリン、フェナセン、オキサジアゾール、ベンズイミダゾール、ピロロピリジン、ピロロピリミジンおよびピリドピリミジン；硫黄含有芳香族複素環、例えばチオフェンおよびベンゾチオフェンなど；酸素含有芳香族複素環、例えばフラン、ピラン、シクロペンタピラン、ベンゾフランおよびイソベンゾフランなど；ならびに、窒素、硫黄および酸素の中から選択された２個以上のヘテロ原子を含む芳香族複素環、例えば、チアゾール、チアジゾール、イソチアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、フェノチアジン、イソオキサゾール、フラザン、フェノキサジン、ピラゾロオキサゾール、イミダゾチアゾール、チエノフラン、フロピロール、ピリドキサジン、フロピリジン、フロピリミジン、チエノピリミジンおよびオキサゾールなどが挙げられ、特に、これら全ては、所望により置換されていてもよい。
本明細書において使用される通り、「置換アリール」という用語は、少なくとも１つの芳香環またはそのうちの少なくとも１つが芳香環である複数の縮合環で構成される芳香族炭素環式基を指し、その環は１つ以上の置換基で置換されているものを指す。例えば、アリール基は、以下から選択される置換基を含むことができる：(ＣＨ２)ｎＯＨ、(ＣＨ２)ｎＯ(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(ＣＨ２)ｎＯ(ＣＨ２)ｎ(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(ＣＨ２)ｎＣ(Ｏ)(Ｃ０－Ｃ６)アルキル、(ＣＨ２)ｎＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ０－Ｃ６)アルキル、(ＣＨ２)ｎＯＣ(Ｏ)(Ｃ０－Ｃ６)アルキル、アミン、モノ－またはジ(Ｃ１－Ｃ６アルキル)アミンであって、該アミン上のアルキル基は、１または２つのヒドロキシル基または最大３つのハロ(好ましくは、Ｆ、Ｃｌ)基、ＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、好ましくはＣＨ３、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＣＦ３、ＮＯ２またはＣＮ基(これらの各基は、フェニル環のオルト位、メタ位および／またはパラ位で置換されていてもよく、好ましくはパラ位である)、所望により置換されていてもよいフェニル基(該フェニル基自体は、Ｅ３ＬＢ基を含むＡＲＢ基に結合したリンカー基で置換されていることが好ましい)および／または、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＣＦ３、ＮＯ２もしくはＣＮ基の少なくとも１つ(フェニル環のオルト位、メタ位および／またはパラ位で、好ましくはパラ位で)、所望により置換されていてもよいナフチル基、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、好ましくは所望により置換されていてもよいイソオキサゾール(例えば、メチル置換されたイソオキサゾール)、所望により置換されていてもよいオキサゾール(例えば、メチル置換されたオキサゾール)、所望により置換されていてもよいチアゾール(例えば、メチル置換されたチアゾール)、所望により置換されていてもよいイソチアゾール(例えば、メチル置換されたイソチアゾール)、所望により置換されていてもよいピロール(例えば、メチル置換されたピロール)、所望により置換されていてもよいイミダゾール(例えば、メチルリミダゾール)、所望により置換されていてもよいベンズイミダゾールまたはメトキシベンジルイミダゾール、所望により置換されていてもよいオキシイミダゾールまたはメチルオキシイミダゾール、所望により置換されていてもよいジアゾール基(例えば、メチルジアゾール基)、所望により置換されていてもよいトリアゾール基(例えば、メチル置換されたトリアゾール基)、所望により置換されていてもよいピリジン基[例えば、ハロ(好ましくはＦ)またはメチル置換されたピリジン基またはオキサピリジン基(ここで、該ピリジン基は酸素によってフェニル基に連結されている)]、所望により置換されていてもよいフラン、所望により置換されていてもよいベンゾフラン、所望により置換されていてもよいジヒドロベンゾフラン、所望により置換されていてもよいインドール、インドリジンまたはアザインドリジン(２、３または４－アザインドリジン)、所望により置換されていてもよいキノリンならびにこれらの組み合わせにより所望により置換されていてもよい。
本明細書において使用される通り、「カルボキシル」という用語は、基Ｃ(Ｏ)ＯＲを指し、式中のＲは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであるが、これらの一般的な置換基は、本明細書で定義された対応する基の定義と同一の意味を有するものである。
本明細書において使用される通り、「ヘテロアリール」および「ヘタリール」という用語は、限定されないが、所望により置換されていてもよいキノリン(これは、ファーマコフォアに結合していても、キノリン環内の任意の炭素原子にて置換されていてもよい)、所望により置換されていてもよいインドール(例えば、ジヒドロインドール)、所望により置換されていてもよいインドリジン、所望により置換されていてもよいアザインドリジン(２、３または４－アザインドリジン)、所望により置換されていてもよいベンズイミダゾール、ベンゾジアゾール、ベンゾキソフラン、所望により置換されていてもよいイミダゾール、所望により置換されていてもよいイソオキサゾール、所望により置換されていてもよいオキサゾール(好ましくはメチル置換されている)、所望により置換されていてもよいジアゾール、所望により置換されていてもよいトリアゾール、テトラゾール、所望により置換されていてもよいベンゾフラン、所望により置換されていてもよいチオフェン、所望により置換されていてもよいチアゾール(好ましくは、メチルおよび／またはチオールで置換されたもの)、所望により置換されていてもよいイソチアゾール、所望により置換されていてもよいトリアゾール(好ましくは、メチル基、トリイソプロピルシリル基、所望により置換されていてもよい(ＣＨ２)ｍＯＣ１－Ｃ６アルキル基または所望により置換されていてもよい(ＣＨ２)ｍＣ(Ｏ)ＯＣ１－Ｃ６アルキル基で置換された１,２,３－トリアゾール)、所望により置換されていてもよいピリジン(２－、３－または４－ピリジン)あるいは下記の化学構造の基：
[式中、
ＳＣは、ＣＨＲＳＳ、ＮＲＵＲＥまたはＯであり；
ＲＨＥＴは、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ(好ましくは、ＣｌまたはＦ)、所望により置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル(好ましくは、１または２つのヒドロキシル基または最大３つのハロ基(例えばＣＦ３)で置換されている)、所望により置換されていてもよいＯ(Ｃ１－Ｃ６アルキル)(好ましくは、１または２つのヒドロキシル基または最大３つのハロ基で置換されている)または所望により置換されていてもよいアセチレン基：－Ｃ≡Ｃ－Ｒａ(式中、Ｒａは、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル基(好ましくはＣ１－Ｃ３アルキル)である)であり；
ＲＳＳは、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ(好ましくは、ＦまたはＣｌ)、所望により置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル(好ましくは、１つまたは２つのヒドロキシル基または最大３つのハロ基で置換されている)、所望により置換されていてもよいＯ－(Ｃ１－Ｃ６アルキル)(好ましくは、１または２つのヒドロキシル基または最大３つのハロ基で置換されている)または所望により置換されていてもよい－Ｃ(Ｏ)(Ｃ１－Ｃ６アルキル)(好ましくは、１つまたは２つのヒドロキシル基または最大３つのハロ基で置換されている)である；
ＲＵＲＥは、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル(好ましくは、ＨまたはＣ１－Ｃ３アルキル)あるいは－Ｃ(Ｏ)(Ｃ１－Ｃ６アルキル)であって、これらの各基は、１もしくは２つのヒドロキシル基または最大３つのハロゲン(好ましくは、フッ素基)、あるいは所望により置換されていてもよいフェニル基、所望により置換されていてもよい複素環(例えば、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジン、これらの基は、各々所望により置換されていてもよい)で所望により置換されていてもよく；
ＹＣは、ＮまたはＣ－ＲＹＣであり、式中、ＲＹＣは、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ(好ましくは、ＣｌまたはＦ)、所望により置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル(好ましくは、１もしくは２つのヒドロキシル基または最大３つのハロ基(例えば、ＣＦ３)で置換されている)、所望により置換されていてもよいＯ(Ｃ１－Ｃ６アルキル)(好ましくは、１もしくは２つのヒドロキシル基または最大３つのハロ基で置換されている)あるいは所望により置換されていてもよいアセチレン基：－Ｃ≡Ｃ－Ｒａ(式中、Ｒａは、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル基、好ましくはＣ１－Ｃ３アルキルである)であり；
ＲＰＲＯは、Ｈ、所望により置換されていてもよいＣ０－Ｃ６アルキルまたは所望により置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環基(これは、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン(各々、好ましくはＣ０－Ｃ３アルキル基、好ましくはメチル基またはハロ基、好ましくはＦまたはＣｌで置換されたもの)、ベンゾフラン、インドレムインドリジン、アザインドリジンからなる群から選択される)であり；
ＲＰＲＯ１およびＲＰＲＯ２は、各々独立して、Ｈ、所望により置換されていてもよいＣ０－Ｃ３アルキル基であるか、または一緒になってケト基を形成し、
各ｎは、それぞれ独立して、０、１、２、３、４、５もしくは６であるか、または所望により置換されていてもよい複素環、好ましくはテトラヒドロフラン、テトラヒドロチエン、ピペリジン、ピペラジンもしくはモルホリン(これらの基が各々置換されている場合、好ましくはメチルまたはハロで置換されている)である]
を包含する。
本明細書において使用される通り、「アリールアルキル」および「ヘテロアリールアルキル」という用語は、上記の定義に従って、双方のアリールまたは、ヘテロアリール、ならびにアルキルおよび／またはヘテロアルキルおよび／または炭素環式および／またはヘテロシクロアルキル環系を含む基を指す。
本明細書において使用される通り、「アリールアルキル」という用語は、上記で定義されたアルキル基に結合した上記で定義されたアリール基を指す。アリールアルキル基は、アルキル基が１～６個の炭素原子であるアルキル基を介して親部分に結合している。アリールアルキル基中のアリール基は、上記で定義したように置換されていてもよい。
本明細書において使用される通り、「ヘテロ環」および「複素環式」という用語は、少なくとも１つのヘテロ原子(即ち、Ｏ、ＮまたはＳ)を含み、かつ芳香族(ヘテロアリール)または非芳香族であってもよい環状基を指す。従って、ヘテロアリール部分は、その使用する状況に応じて、ヘテロ環の定義下に包含される。ヘテロ環の例には、以下のものが挙げられる：アゼチジニル、ベンズイミダゾリル１,４－ベンゾジオキサニル、１,３－ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、エチレン尿素、１,３－ジオキソラン、１,３－ジオキサン、１,４－ジオキサン、フリル、ホモピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、インドリニル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリジニル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、ピリドン、２－ピロリドン、ピリジン、ピペラジニル、Ｎ－メチルピペラジニル、ピペリジニル、フタルイミド、スクシンイミド、ピラジニル、ピラゾリニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キノリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロキノリン、チアゾリジニル、チアゾリル、チエニル、テトラヒドロチオフェン、オキサン、オキセタニル、オキサチオラニルおよびチアンなどである。
複素環基は、アルコキシ、置換されたアルコキシ、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、置換されたシクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換されたアミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシ、カルボキシアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換されたチオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、－ＳＯ－アルキル、－ＳＯ－置換されたアルキル、－ＳＯアリール、－ＳＯ－ヘテロアリール、－ＳＯ２－アルキル、－ＳＯ２－置換されたアルキル、－ＳＯ２－アリール、オキソ(＝Ｏ)および－ＳＯ２－ヘテロアリールからなる群から選択されるメンバーで所望により置換されていてもよい。このような複素環基は、単一の環を有していても、または複数の縮合環を有していてもよい。窒素複素環およびヘテロアリールの例としては、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、モルホリノ、ピペリジニル、テトラヒドロフラニルなどに加えてＮ－アルコキシ窒素含有複素環が挙げられる。また、「複素環」という用語には、複素環のいずれかが、ベンゼン環またはシクロヘキサン環または別の複素環(例えば、インドリル、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロキノリルなど)と縮合している二環式基も含まれる。
本明細書で使用されるように、「シクロアルキル」という用語は、限定するものではないが、本明細書で定義されるような単環式または多環式アルキル基またはシクロアルカンから得られる1価の基(例えば、環内に３～２０個の炭素原子を有する飽和単環式炭化水素基)であって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用されるように、「置換されたシクロアルキル」という用語は、１つ以上の置換基、例えば、アミノ、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、カルビルオキシ、カルビルメルカプト、アリール、ニトロ、メルカプトまたはスルホンアミド(sulfa)で置換されている単環式または多環式アルキル基が含まれるが、これらの一般的な置換基は、本明細書で定義されている対応する基の定義と同一の意味を有する。
本明細書で使用する場合、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、その環状構造の少なくとも１つの環炭素原子が、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＰからなる群から選択されるヘテロ原子で置換されている単環式または多環式アルキル基を指す。
本明細書で使用する場合、「置換されたヘテロシクロアルキル」という用語は、その環状構造の少なくとも１つの環炭素原子が、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＰからなる群から選択されたヘテロ原子で置換されている単環または多環式アルキル基を意味し、この基は、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、カルビルオキシ、カルビルメルカプト、アリール、ニトロ、メルカプトまたはスルホンアミドからなる群から選択される１つ以上の置換基を含むが、これらの一般的な置換基は、本明細書で定義されている対応する基の定義と同一の意味を有する。
本発明は、以下の態様および実施態様を含む。
［１］
下記の化学構造：
ＡＲＢ－Ｌｉｎｋ－Ｅ３ＬＢ
(式中、
ＡＲＢは、リガンド結合ドメインに結合しないＡＲ結合部分であり、Ｅ３ＬＢは、Ｅ３リガーゼ結合部分であり、Ｌｉｎｋは、ＡＲ結合部分とＥ３リガーゼ結合部分を連結するリンカーである)
を示す、化合物。
［２］
ＡＲ結合部分が、下記：
Figure 0007555938000053
 [式中：
環１は、０～４個のヘテロ原子を有しており、かつ１つ以上のハロ、ＣＮ、Ｃ≡ＣＨ、Ｃ１－６アルキル(直鎖、分岐状、１つ以上のハロ、Ｃ１－６アルコキシで所望により置換されていてもよい)、Ｃ１－６アルコキシ(直鎖状、分岐鎖状、１つ以上のハロで所望により置換されていてもよい)、Ｃ２－６アルケニルまたはＣ２－６アルキニルにより置換された３～７員の脂環式化合物、０～４個のヘテロ原子を有しており、かつ１つ以上のハロ、ＣＮ、Ｃ≡ＣＨ、Ｃ１－６アルキル(直鎖状、分岐鎖状、１つ以上のハロ、Ｃ１－６アルコキシで所望により置換されていてもよい)、Ｃ１－６アルコキシ(直鎖状、分岐鎖状、１つ以上のハロで所望により置換されていてもよい)、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニルにより置換された架橋またはスピロ二環式環、あるいは
Figure 0007555938000054
 であり；
環２は、アリール、２－ベンジルオキシ－３,４ジフルオロ、ヘテロアリール[１つ以上のハロ、ヒドロキシル、ＣＮ、Ｃ≡ＣＨ、ＮＲ１０２Ｒ１０３、ＯＣＨ３、ＯＣ１－３アルキル(１つ以上のハロで所望により置換されていてもよい)、Ｃ１－６アルキル(直鎖状、分岐鎖状、１つ以上のハロ、Ｃ１－６アルコキシルで所望により置換されていてもよい)、Ｃ１－６アルコキシル(直鎖状、分岐鎖状、１つ以上のハロで所望により置換されていてもよい)、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニルにより独立して置換されている]、３～６員の脂環式化合物[０～４個のヘテロ原子を有しており、かつ１つ以上のハロ、ヒドロキシル、ＣＮ、Ｃ≡ＣＨ、Ｃ１－６アルキル(直鎖状、分岐鎖状、１つ以上のハロ、Ｃ１－６アルコキシで所望により置換されていてもよい)、Ｃ１－６アルコキシ(直鎖状、分岐鎖状、１つ以上のハロ、Ｃ１－６アルコキシで所望により置換されていてもよい)、Ｃ１－６アルコキシル(直鎖状、分岐鎖状、１つ以上のハロで所望により置換されていてもよい)、Ｃ２－６アルケニルまたはＣ２－６アルキニルで置換されている]、
Figure 0007555938000055
 であり、ここでＲ１０２およびＲ１０３は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１－６アルキル(１つ以上のＦで所望により置換されていてもよい)であるか、あるいは、それらが結合している原子と一体となって、０～２個のヘテロ原子を含有する３～８員環系を形成する；
Ｒ１０１は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＲ１０２Ｒ１０３、ＳＯＮＨ２、ＳＯＮＲ１０２Ｒ１０３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＲ１０２Ｒ１０３、ＮＨＣＯＣ１－３アルキル(１つ以上のハロで所望により置換されていてもよい)、ＮＲ１０２ＣＯＣ１－３アルキル(１つ以上のハロで所望により置換されていてもよい)、ＮＲ２ＳＯ２Ｃ１－３アルキル(１つ以上のハロで所望により置換されていてもよい)、ＮＲ１０２ＳＯＣ１－３アルキル(１つ以上のハロで所望により置換されていてもよい)、ＣＮ、Ｃ≡ＣＨ、ＮＨ２、ＮＲ１０２Ｒ１０３、ＯＣＨ３、ＯＣ１－３アルキル(１つ以上のハロで所望により置換されていてもよい)、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、ハロ、Ｃ１－６アルキル(直鎖状、分枝状、１つ以上のハロ、Ｃ１－６アルコキシルで所望により置換されていてもよい)であるか、あるいは隣接する結合された原子上のＲ１０１と共に、それらが結合している原子と一体となって、３～６員環の脂環式化合物、アリールまたはヘテロアリール(０～２個のヘテロ原子を含有する)を形成し、ここでＲ１０２およびＲ１０３は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１-６アルキル(１つ以上のＦで所望により置換されていてもよい)であるか、あるいは、それらが結合している原子と一体となって、０～２個のヘテロ原子を含有する３～８員環系を形成する]
からなる群から選択される構造を含む、［１］に記載の化合物。
［３］
リンカーが、－Ａｑ－で示される化学構造を含んでおり、式中、ｑは１以上の整数であり、Ａは、独立して、結合、ＣＲＬ１ＲＬ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＬ３、ＳＯ２ＮＲＬ３、ＳＯＮＲＬ３、ＣＯＮＲＬ３、ＮＲＬ３ＣＯＮＲＬ４、ＮＲＬ３ＳＯ２ＮＲＬ４、ＣＯ、ＣＲＬ１＝ＣＲＬ２、Ｃ≡Ｃ、ＳｉＲＬ１ＲＬ２、Ｐ(Ｏ)ＲＬ１、Ｐ(Ｏ)ＯＲＬ１、ＮＲＬ３Ｃ(＝ＮＣＮ)ＮＲＬ４、ＮＲＬ３Ｃ(＝ＮＣＮ)、ＮＲＬ３Ｃ(＝ＣＮＯ２)ＮＲＬ４、Ｃ３－１１シクロアルキル(０～６個のＲＬ１基および／またはＲＬ２基で所望により置換されていてもよい)およびヘテロアリール(０～６個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で所望により置換されていてもよい)からなる群から選択され、ここでＲＬ１、ＲＬ２、ＲＬ３、ＲＬ４およびＲＬ５は、各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１－８アルキル、ＯＣ１－８アルキル、ＳＣ１－８アルキル、ＮＨＣ１－８アルキル、Ｎ(Ｃ１－８アルキル)２、Ｃ３－１１シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－１１ヘテロシクリル、ＯＣ１－８シクロアルキル、ＳＣ１－８シクロアルキル、ＮＨＣ１－８シクロアルキル、Ｎ(Ｃ１－８シクロアルキル)２、Ｎ(Ｃ１－８シクロアルキル)(Ｃ１－８アルキル)、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ＳＯ２Ｃ１－８アルキル、Ｐ(Ｏ)(ＯＣ１－８アルキル)(Ｃ１－８アルキル)、Ｐ(Ｏ)(ＯＣ１－８アルキル)２、ＣＣ－Ｃ１－８アルキル、ＣＣＨ、ＣＨ＝ＣＨ(Ｃ１－８アルキル)、Ｃ(Ｃ１－８アルキル)＝ＣＨ(Ｃ１－８アルキル)、Ｃ(Ｃ１－８アルキル)＝Ｃ(Ｃ１－８アルキル)２、Ｓｉ(ＯＨ)３、Ｓｉ(Ｃ１－８アルキル)３、Ｓｉ(ＯＨ)(Ｃ１－８アルキル)２、ＣＯＣ１－８アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＯ２、ＳＦ５、ＳＯ２ＮＨＣ１－８アルキル、ＳＯ２ＮＨＣ１－８アルキル、ＳＯ２Ｎ(Ｃ１－８アルキル)２、ＳＯＮＨＣ１－８アルキル、ＳＯＮ(Ｃ１－８アルキル)２、ＣＯＮＨＣ１－８アルキル、ＣＯＮ(Ｃ１－８アルキル)２、Ｎ(Ｃ１－８アルキル)ＣＯＮＨ(Ｃ１－８アルキル)、Ｎ(Ｃ１－８アルキル)ＣＯＮ(Ｃ１－８アルキル)２、ＮＨＣＯＮＨ(Ｃ１－８アルキル)、ＮＨＣＯＮ(Ｃ１－８アルキル)２、ＮＨＣＯＮＨ２、Ｎ(Ｃ１－８アルキル)ＳＯ２ＮＨ(Ｃ１－８アルキル)、Ｎ(Ｃ１－８アルキル)ＳＯ２Ｎ(Ｃ１－８アルキル)２、ＮＨＳＯ２ＮＨ(Ｃ１－８アルキル)、ＮＨＳＯ２Ｎ(Ｃ１－８アルキル)２およびＮＨＳＯ２ＮＨ２からなる群から選択され、ここでＲＬ１およびＲＬ２は、各々独立して、別のＡ基に結合して、０～４個のＲＬ５基でさらに置換され得るシクロアルキルおよび／またはヘテロシクリル部分を形成していてもよい、［１］に記載の化合物。
［４］
リンカーが、下記：
Figure 0007555938000056
Figure 0007555938000057
Figure 0007555938000058
Figure 0007555938000059
からなる群から選択される構造を含む、［１］に記載の化合物。
［５］
Ｅ３リガーゼ結合部分が、下記：
Figure 0007555938000060
Figure 0007555938000061
 [式中：
Ｒ１０４は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＲ１０２Ｒ１０３、ＳＯＮＨ２、ＳＯＮＲ１０２Ｒ１０３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＲ１０２Ｒ１０３、ＮＨＣＯＣ１－３アルキル(１つ以上のハロで所望により置換されていてもよい)、ＮＲ１０２ＣＯＣ１－３アルキル(１つ以上のハロで所望により置換されてもよい)、ＮＲ２ＳＯ２Ｃ１－３アルキル(１つ以上のハロで所望により置換されていてもよい)、ＮＲ１０２ＳＯＣ１－３アルキル(１つ以上のハロで所望により置換されていてもよい)、ＣＮ、Ｃ≡ＣＨ、ＮＨ２、ＮＲ１０２Ｒ１０３、ＯＣＨ３、ＯＣ１－３アルキル(１つ以上のハロで所望により置換されていてもよい)、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、ハロまたはＣ１－６アルキル(直鎖状、分岐鎖状、１つ以上のハロ、Ｃ１－６アルコキシで所望により置換されていてもよい)であるか、あるいは隣接する結合された原子上のＲ１０１と共に、それらが結合している原子と一体となって、３～６員環の脂環式化合物、アリールまたはヘテロアリール(０～２個のヘテロ原子を含有する)を形成し、ここでＲ１０２、Ｒ１０３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１－６アルキル(１つ以上のＦで所望により置換されていてもよい)であるか、あるいは、それらが結合している原子と一体となって、０～２個のヘテロ原子を含む３～８員環系を形成しており；
Ｒ１０５は、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル(１つ以上のＦで所望により置換されていてもよい)であり；および
Ｘは、ＮＨまたはＯである］
からなる群から選択される構造を含む、［１］に記載の化合物。
［６］
下記構造：
Figure 0007555938000062
 を有する、４－((１０－アミノデシル)アミノ)－２－(２,６－ジオキソピペリジン－３－イル)イソインドリン－１,３－ジオンヒドロクロリドを含む、組成物。
［７］
－Ｅ３ＬＢ部分が、下記構造：
Figure 0007555938000063
 [式中、
Ｒ１０６は、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルまたはハロアルキルであり；
Ｒ１０７は、Ｈ、ハロアルキル、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルまたはＣ１－Ｃ６アルキル(直鎖状、分岐鎖状、所望により置換されていてもよい)であり、各々１つ以上のハロ、ヒドロキシル、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル(直鎖状、分岐鎖状、所望により置換されていてもよい)またはＣ１－Ｃ６アルコキシル(直鎖状、分岐鎖状、所望により置換されていてもよい)で所望により置換されていてもよい；
Ｒ１０８は、Ｈまたはプロドラッグ基であり；
Ｒ１０９は、Ｈ、ハロ、所望により置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル、所望により置換されていてもよいＣ１－６アルキル、所望により置換されていてもよいＣ１－６アルケニルまたはＣ１－６ハロアルキルであり；および
Ｘは、ＳまたはＯである]
から選択されるフォンヒッペル・リンドウ・リガーゼ結合部分である、［１］に記載の化合物。
［８］
－Ｅ３ＬＢ部分が、下記：
Figure 0007555938000064
Figure 0007555938000065
 [式中：
Ｒ１１０は、独立して、水素、所望により置換されていてもよいアルキルまたは所望により置換されていてもよいシクロアルキルであり；
Ｒ１１１は、独立して、水素、所望により置換されていてもよいアルキルまたは所望により置換されていてもよいシクロアルキルであり；
Ｒ１１２は、独立して、所望により置換されていてもよいアルキル、所望により置換されていてもよいシクロアルキル、所望により置換されていてもよいシクロアルキルアルキル、所望により置換されていてもよいアリールアルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいチオアルキルであり、ここで該チオアルキルのＳ原子に結合された置換基は、所望により置換されていてもよい分岐アルキル、所望により置換されていてもよいヘテロシクリル、－(ＣＨ２)ｖＣＯＲ１１５、－ＣＨ２ＣＨＲ１１６ＣＯＲ１１７またはＣＨ２Ｒ１１８であって；式中、ｖ＝１～３、Ｒ１１５およびＲ１１７は、独立して、ＯＨ、ＮＲ１１８Ｒ１１９またはＯＲ１２０から選択され、Ｒ１１６は、ＮＲ１１８Ｒ１１９であり、Ｒ１１８は所望により置換されていてもよいアリールまたは所望により置換されていてもよいヘテロシクリルであり、ここで所望の置換基とは、アルキルおよびハロゲンを包含し、Ｒ１１９は水素または所望により置換されたアルキルである；
Ｒ１１３は、下記：
Figure 0007555938000066
 (式中、
Ｂは、アリールまたはＮ含有ヘテロアリールであって、アルキルまたはハロアルキルにより所望により置換されていてもよい)からなる群から選択され；
Ｒ１１４は、下記：
Figure 0007555938000067
 (式中、Ａは、Ｃ４－８脂肪族の環であり、Ｂは、アリールまたはＮ含有ヘテロアリールであって、アルキルまたはハロアルキルにより所望により置換されていてもよい）
からなる群から選択され；
Ｙは、Ｎ、Ｏ、Ｃ＝ＯまたはＳであり；
Ｘは、ＳまたはＯである]
からなる群から選択される構造を含む、［１］に記載の化合物。
［９］
-Ｅ３ＬＢ部分が、下記構造：
Figure 0007555938000068
 [式中、
環３は、パラ置換されたアリール、１つまたは複数のＮを含有するヘテロアリール(－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３またはハロゲンにより所望により置換されていてもよい)であり；
Ｒ１２１は、独立して、１、２または３置換されたハロゲン、－ＣＮ、エチニル、シクロプロピル、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、その他のＣ１－６アルキル、その他のＣ１－６アルケニルおよびＣ１－６アルキニルにより所望により置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１２２は、独立して、ハロゲンあるいは１、２または３置換されたハロゲンにより所望により置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１２３は、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、置換されたアルキニル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アルケニルおよび置換されたシクロアルケニルから選択され；
Ｒ１２４は、Ｈ、アルキル、アリール、置換されたアルキル、シクロアルキル、アリールで置換されたシクロアルキルおよびアルコキシで置換されたシクロアルキルから選択される]
を有する、マウス二重微小染色体２(ＭＤＭ２)ホモログ阻害剤である、［１］に記載の化合物。
［１０］
２－(２,３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノキシ)－Ｎ－(６－((２－(２,６－ジオキソピペリジン－３－イル)－１,３－ジオキソイソインドリン－４－イル)アミノ)ヘキシル)アセトアミド；
２－(２,３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノキシ)－Ｎ－(１０－((２－(２,６－ジオキソピペリジン－３－イル)－１,３－ジオキソイソインドリン－４－イル)アミノ)デシル)アセトアミド；
(２Ｓ,４Ｒ)－１－((Ｓ)－２－(４－(２－(２,３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノキシ)アセトアミド)ブタンアミド)－３,３－ジメチルブタノイル)－４－ヒドロキシ－Ｎ－((Ｓ)－１－(４－(４－メチルチアゾール－５－イル)フェニル)エチル)ピロリジン－２－カルボキサミド；
(２Ｓ,４Ｒ)－１－((Ｓ)－２－(５－(２－(２,３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノキシ)アセトアミド)ペンタンアミド)－３,３－ジメチルブタノイル)－４－ヒドロキシ－Ｎ－((Ｓ)－１－(４－(４－メチルチアゾール－５－イル)フェニル)エチル)ピロリジン－２－カルボキサミド；
(２Ｓ,４Ｒ)－１－((Ｓ)－２－(６－(２－(２,３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノキシ)アセトアミド)ヘキサンアミド)－３,３－ジメチルブタノイル)－４－ヒドロキシ－Ｎ－((Ｓ)－１－(４－(４－メチルチアゾール－５－イル)フェニル)エチル)ピロリジン－２－カルボキサミド；
(２Ｓ,４Ｒ)－１－((Ｓ)－２－(７－(２－(２,３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノキシ)アセトアミド)ヘプタンアミド)－３,３－ジメチルブタノイル)－４－ヒドロキシ－Ｎ－((Ｓ)－１－(４－(４－メチルチアゾール－５－イル)フェニル)エチル)ピロリジン－２－カルボキサミド；
(２Ｓ,４Ｒ)－１－((Ｓ)－２－(２－(３－(２－(２,３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノキシ)アセトアミド)プロポキシ)アセトアミド)－３,３－ジメチルブタノイル)－４－ヒドロキシ－Ｎ－((Ｓ)－１－(４－(４－メチルチアゾール－５－イル)フェニル)エチル)ピロリジン－２－カルボキサミド；
(２Ｓ,４Ｒ)－１－((Ｓ)－２－(ｔｅｒｔ－ブチル)－１４－(２,３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノキシ)－４,１３－ジオキソ－６,９－ジオキサ－３,１２－ジアザテトラデカノイル)－４－ヒドロキシ－Ｎ－((Ｓ)－１－(４－(４－メチルチアゾール－５－イル)フェニル)エチル)ピロリジン－２－カルボキサミド；
(２Ｓ,４Ｒ)－１－((Ｓ)－２－(８－(２,３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノキシ)オクタンアミド)－３,３－ジメチルブタノイル)－４－ヒドロキシ－Ｎ－((Ｓ)－１－(４－(４－メチルチアゾール－５－イル)フェニル)エチル)ピロリジン－２－カルボキサミド；
(Ｓ)－１－((Ｓ)－２－シクロヘキシル－２－((Ｓ)－２－(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)－Ｎ－((Ｓ)－１－((２－(２－(２－(２,３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)アミノ)－１－オキソ－３,３－ジフェニルプロパン－２－イル)ピロリジン－２－カルボキサミド；
(Ｓ)－１－((Ｓ)－２－シクロヘキシル－２－((Ｓ)－２－(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)－Ｎ－((Ｓ)－１－((４－(２－(２,３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノキシ)アセトアミド)ブチル)アミノ)－１－オキソ－３,３－ジフェニルプロパン－２－イル)ピロリジン－２－カルボキサミド；
(Ｓ)－１－((Ｓ)－２－シクロヘキシル－２－((Ｓ)－２－(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)－Ｎ－((Ｓ)－１－((６－(２－(２,３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノキシ)アセトアミド)ヘキシル)アミノ)－１－オキソ－３,３－ジフェニルプロパン－２－イル)ピロリジン－２－カルボキサミド；
(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)－３－(３－クロロ－２－フルオロフェニル)－４－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－４－シアノ－Ｎ－(４－((２－(２－(２－(２,３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)カルバモイル)－２－メトキシフェニル)－５－ネオペンチルピロリジン－２－カルボキサミド；
(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)－３－(３－クロロ－２－フルオロフェニル)－４－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－４－シアノ－Ｎ－(４－((４－(２－(２,３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノキシ)アセトアミド)ブチル)カルバモイル)－２－メトキシフェニル)－５－ネオペンチルピロリジン－２－カルボキサミド；
(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)－３－(３－クロロ－２－フルオロフェニル)－４－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－４－シアノ－Ｎ－(４－((６－(２－(２,３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノキシ)アセトアミド)ヘキシル)カルバモイル)－２－メトキシフェニル)－５－ネオペンチルピロリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－(５－(((Ｓ)－１－((２Ｓ,４Ｒ)－４－ヒドロキシ－２－(((Ｓ)－１－(４－(４－メチルチアゾール－５－イル)フェニル)エチル)カルバモイル)ピロリジン－１－イル)－３,３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル)アミノ)－５－オキソペンチル)－２－モルホリノベンゾ［ｄ］チアゾール－４－カルボキサミド；および
Ｎ－(６－((Ｓ)－２－((Ｓ)－１－((Ｓ)－２－シクロヘキシル－２－((Ｓ)－２－(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)ピロリジン－２－カルボキサミド)－３,３－ジフェニルプロパンアミド)ヘキシル)－２－モルホリノベンゾ［ｄ］チアゾール－４－カルボキサミド、
からなる群から選択される、化合物。
［１１］
有効量の［１］に記載の化合物；および
医薬的に許容される担体、添加剤および／または賦形剤、
を含む、医薬組成物。
［１２］
少なくとも１つの別の抗がん剤を更に含む、［１１］に記載の医薬組成物。
［１３］
無制御のタンパク質活性が、疾患状態または症状に関与している、患者における該疾患状態または症状を治療するための方法であって、有効量の［１］に記載の化合物を投与することを特徴とする、治療方法。

Claims (15)

  1. 下記の化学構造：
    ＡＲＢ－Ｌｉｎｋ－Ｅ３ＬＢ
    (式中、
    ＡＲＢは、リガンド結合ドメインに結合しないＡＲ結合部分であり、Ｅ３ＬＢは、Ｅ３リガーゼ結合部分であり、Ｌｉｎｋは、ＡＲ結合部分とＥ３リガーゼ結合部分を連結するリンカーであり；
    ＡＲ結合部分が、下記：
    [式中：
    環１は、０～４個のヘテロ原子を有しており、かつ１つ以上のハロ、ＣＮ、Ｃ≡ＣＨ、Ｃ １－６ アルキル(直鎖、分岐状、１つ以上のハロ、Ｃ １－６ アルコキシで所望により置換されていてもよい)、Ｃ １－６ アルコキシ(直鎖状、分岐鎖状、１つ以上のハロで所望により置換されていてもよい)、Ｃ ２－６ アルケニルまたはＣ ２－６ アルキニルにより置換された３～７員の脂環式化合物、０～４個のヘテロ原子を有しており、かつ１つ以上のハロ、ＣＮ、Ｃ≡ＣＨ、Ｃ １－６ アルキル(直鎖状、分岐鎖状、１つ以上のハロ、Ｃ １－６ アルコキシで所望により置換されていてもよい)、Ｃ １－６ アルコキシ(直鎖状、分岐鎖状、１つ以上のハロで所望により置換されていてもよい)、Ｃ ２－６ アルケニル、Ｃ ２－６ アルキニルにより置換された架橋またはスピロ二環式環、あるいは
    であり；
    環２は、アリール、２－ベンジルオキシ－３,４ジフルオロ、ヘテロアリール[１つ以上のハロ、ヒドロキシル、ＣＮ、Ｃ≡ＣＨ、ＮＲ １０２ Ｒ １０３ 、ＯＣＨ ３ 、ＯＣ １－３ アルキル(１つ以上のハロで所望により置換されていてもよい)、Ｃ １－６ アルキル(直鎖状、分岐鎖状、１つ以上のハロ、Ｃ １－６ アルコキシルで所望により置換されていてもよい)、Ｃ １－６ アルコキシル(直鎖状、分岐鎖状、１つ以上のハロで所望により置換されていてもよい)、Ｃ ２－６ アルケニル、Ｃ ２－６ アルキニルにより独立して置換されている]、３～６員の脂環式化合物[０～４個のヘテロ原子を有しており、かつ１つ以上のハロ、ヒドロキシル、ＣＮ、Ｃ≡ＣＨ、Ｃ １－６ アルキル(直鎖状、分岐鎖状、１つ以上のハロ、Ｃ １－６ アルコキシで所望により置換されていてもよい)、Ｃ １－６ アルコキシ(直鎖状、分岐鎖状、１つ以上のハロ、Ｃ １－６ アルコキシで所望により置換されていてもよい)、Ｃ １－６ アルコキシル(直鎖状、分岐鎖状、１つ以上のハロで所望により置換されていてもよい)、Ｃ ２－６ アルケニルまたはＣ ２－６ アルキニルで置換されている]、
    であり、ここでＲ １０２ およびＲ １０３ は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ １－６ アルキル(１つ以上のＦで所望により置換されていてもよい)であるか、あるいは、それらが結合している原子と一体となって、０～２個のヘテロ原子を含有する３～８員環系を形成する；
    Ｒ １０１ は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＯＮＨ ２ 、ＣＯＮＲ １０２ Ｒ １０３ 、ＳＯＮＨ ２ 、ＳＯＮＲ １０２ Ｒ １０３ 、ＳＯ ２ ＮＨ ２ 、ＳＯ ２ ＮＲ １０２ Ｒ １０３ 、ＮＨＣＯＣ １－３ アルキル(１つ以上のハロで所望により置換されていてもよい)、ＮＲ １０２ ＣＯＣ １－３ アルキル(１つ以上のハロで所望により置換されていてもよい)、ＮＲ ２ ＳＯ ２ Ｃ １－３ アルキル(１つ以上のハロで所望により置換されていてもよい)、ＮＲ １０２ ＳＯＣ １－３ アルキル(１つ以上のハロで所望により置換されていてもよい)、ＣＮ、Ｃ≡ＣＨ、ＮＨ ２ 、ＮＲ １０２ Ｒ １０３ 、ＯＣＨ ３ 、ＯＣ １－３ アルキル(１つ以上のハロで所望により置換されていてもよい)、ＣＨＦ ２ 、ＣＨ ２ Ｆ、ＣＦ ３ 、ハロ、Ｃ １－６ アルキル(直鎖状、分枝状、１つ以上のハロ、Ｃ １－６ アルコキシルで所望により置換されていてもよい)であるか、あるいは隣接する結合された原子上のＲ １０１ と共に、それらが結合している原子と一体となって、３～６員環の脂環式化合物、アリールまたはヘテロアリール(０～２個のヘテロ原子を含有する)を形成し、ここでＲ １０２ およびＲ １０３ は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ １-６ アルキル(１つ以上のＦで所望により置換されていてもよい)であるか、あるいは、それらが結合している原子と一体となって、０～２個のヘテロ原子を含有する３～８員環系を形成する]
    からなる群から選択される構造を含み、
    Ｅ３リガーゼ結合部分が、下記：
    [式中：
    Ｒ １０４ は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＯＮＨ ２ 、ＣＯＮＲ １０２ Ｒ １０３ 、ＳＯＮＨ ２ 、ＳＯＮＲ １０２ Ｒ １０３ 、ＳＯ ２ ＮＨ ２ 、ＳＯ ２ ＮＲ １０２ Ｒ １０３ 、ＮＨＣＯＣ １－３ アルキル(１つ以上のハロで所望により置換されていてもよい)、ＮＲ １０２ ＣＯＣ １－３ アルキル(１つ以上のハロで所望により置換されてもよい)、ＮＲ ２ ＳＯ ２ Ｃ １－３ アルキル(１つ以上のハロで所望により置換されていてもよい)、ＮＲ １０２ ＳＯＣ １－３ アルキル(１つ以上のハロで所望により置換されていてもよい)、ＣＮ、Ｃ≡ＣＨ、ＮＨ ２ 、ＮＲ １０２ Ｒ １０３ 、ＯＣＨ ３ 、ＯＣ １－３ アルキル(１つ以上のハロで所望により置換されていてもよい)、ＣＨＦ ２ 、ＣＨ ２ Ｆ、ＣＦ ３ 、ハロまたはＣ １－６ アルキル(直鎖状、分岐鎖状、１つ以上のハロ、Ｃ １－６ アルコキシで所望により置換されていてもよい)であるか、あるいは隣接する結合された原子上のＲ １０１ と共に、それらが結合している原子と一体となって、３～６員環の脂環式化合物、アリールまたはヘテロアリール(０～２個のヘテロ原子を含有する)を形成し、ここでＲ １０２ 、Ｒ １０３ は、Ｈ、ハロ、Ｃ １－６ アルキル(１つ以上のＦで所望により置換されていてもよい)であるか、あるいは、それらが結合している原子と一体となって、０～２個のヘテロ原子を含む３～８員環系を形成しており；
    Ｒ １０５ は、独立して、Ｈ、Ｃ １－６ アルキル(１つ以上のＦで所望により置換されていてもよい)であり；および
    Ｘは、ＮＨまたはＯである]
    からなる群から選択される構造を含み、そして
    リンカーが、－Ａｑ－で示される化学構造を含んでおり、式中、ｑは１以上の整数であり、Ａは、独立して、結合、ＣＲ Ｌ１ Ｒ Ｌ２ 、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ ２ 、ＮＲ Ｌ３ 、ＳＯ ２ ＮＲ Ｌ３ 、ＳＯＮＲ Ｌ３ 、ＣＯＮＲ Ｌ３ 、ＮＲ Ｌ３ ＣＯＮＲ Ｌ４ 、ＮＲ Ｌ３ ＳＯ ２ ＮＲ Ｌ４ 、ＣＯ、ＣＲ Ｌ１ ＝ＣＲ Ｌ２ 、Ｃ≡Ｃ、ＳｉＲ Ｌ１ Ｒ Ｌ２ 、Ｐ(Ｏ)Ｒ Ｌ１ 、Ｐ(Ｏ)ＯＲ Ｌ１ 、ＮＲ Ｌ３ Ｃ(＝ＮＣＮ)ＮＲ Ｌ４ 、ＮＲ Ｌ３ Ｃ(＝ＮＣＮ)、ＮＲ Ｌ３ Ｃ(＝ＣＮＯ ２ )ＮＲ Ｌ４ 、Ｃ ３－１１ シクロアルキル(０～６個のＲ Ｌ１ 基および／またはＲ Ｌ２ 基で所望により置換されていてもよい)およびヘテロアリール(０～６個のＲ Ｌ１ および／またはＲ Ｌ２ 基で所望により置換されていてもよい)からなる群から選択され、ここでＲ Ｌ１ 、Ｒ Ｌ２ 、Ｒ Ｌ３ 、Ｒ Ｌ４ およびＲ Ｌ５ は、各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ １－８ アルキル、ＯＣ １－８ アルキル、ＳＣ １－８ アルキル、ＮＨＣ １－８ アルキル、Ｎ(Ｃ １－８ アルキル) ２ 、Ｃ ３－１１ シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ ３－１１ ヘテロシクリル、ＯＣ １－８ シクロアルキル、ＳＣ １－８ シクロアルキル、ＮＨＣ １－８ シクロアルキル、Ｎ(Ｃ １－８ シクロアルキル) ２ 、Ｎ(Ｃ １－８ シクロアルキル)(Ｃ １－８ アルキル)、ＯＨ、ＮＨ ２ 、ＳＨ、ＳＯ ２ Ｃ １－８ アルキル、Ｐ(Ｏ)(ＯＣ １－８ アルキル)(Ｃ １－８ アルキル)、Ｐ(Ｏ)(ＯＣ １－８ アルキル) ２ 、ＣＣ－Ｃ １－８ アルキル、ＣＣＨ、ＣＨ＝ＣＨ(Ｃ １－８ アルキル)、Ｃ(Ｃ １－８ アルキル)＝ＣＨ(Ｃ １－８ アルキル)、Ｃ(Ｃ １－８ アルキル)＝Ｃ(Ｃ １－８ アルキル) ２ 、Ｓｉ(ＯＨ) ３ 、Ｓｉ(Ｃ １－８ アルキル) ３ 、Ｓｉ(ＯＨ)(Ｃ １－８ アルキル) ２ 、ＣＯＣ １－８ アルキル、ＣＯ ２ Ｈ、ＣＮ、ＣＦ ３ 、ＣＨＦ ２ 、ＣＨ ２ Ｆ、ＮＯ ２ 、ＳＦ ５ 、ＳＯ ２ ＮＨＣ １－８ アルキル、ＳＯ ２ ＮＨＣ １－８ アルキル、ＳＯ ２ Ｎ(Ｃ １－８ アルキル) ２ 、ＳＯＮＨＣ １－８ アルキル、ＳＯＮ(Ｃ １－８ アルキル) ２ 、ＣＯＮＨＣ １－８ アルキル、ＣＯＮ(Ｃ １－８ アルキル) ２ 、Ｎ(Ｃ １－８ アルキル)ＣＯＮＨ(Ｃ １－８ アルキル)、Ｎ(Ｃ １－８ アルキル)ＣＯＮ(Ｃ １－８ アルキル) ２ 、ＮＨＣＯＮＨ(Ｃ １－８ アルキル)、ＮＨＣＯＮ(Ｃ １－８ アルキル) ２ 、ＮＨＣＯＮＨ ２ 、Ｎ(Ｃ １－８ アルキル)ＳＯ ２ ＮＨ(Ｃ １－８ アルキル)、Ｎ(Ｃ １－８ アルキル)ＳＯ ２ Ｎ(Ｃ １－８ アルキル) ２ 、ＮＨＳＯ ２ ＮＨ(Ｃ １－８ アルキル)、ＮＨＳＯ ２ Ｎ(Ｃ １－８ アルキル) ２ およびＮＨＳＯ ２ ＮＨ ２ からなる群から選択され、ここでＲ Ｌ１ およびＲ Ｌ２ は、各々独立して、別のＡ基に結合して、０～４個のＲ Ｌ５ 基でさらに置換され得るシクロアルキルおよび／またはヘテロシクリル部分を形成していてもよい)
    を示す、化合物。
  2. ＡＲ結合部分が、下記：
    [式中：
    環１は、０～４個のヘテロ原子を有しており、かつ１つ以上のハロ、ＣＮまたはＣ １－６アルキルにより置換された３～７員の脂環式化合物；または０～４個のヘテロ原子を有しており、かつ１つ以上のハロ、ＣＮまたはＣ １－６アルキルにより置換された二環式環、あるいは
    であり；
    環２は、アリール、２－ベンジルオキシ－３,４ジフルオロ、ヘテロアリール[１つ以上のハロ、ヒドロキシル、ＣＮまたはＣ １－６アルキルにより独立して置換されている]あるいは
    であり；
    Ｒ１０１は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＯＣ１－３アルキルＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、ハロまたはＣ１－６アルキルである]
    からなる群から選択される構造を含む、請求項１に記載の化合物。
  3. リンカーが、－Ａｑ－で示される化学構造を含んでおり、式中、ｑは１以上の整数であり、Ａは、独立して、結合、ＣＲＬ１ＲＬ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＬ３、ＳＯ２ＮＲＬ３、ＳＯＮＲＬ３、ＣＯＮＲＬ３、ＮＲＬ３ＣＯＮＲＬ４、ＮＲＬ３ＳＯ２ＮＲＬ４、ＣＯ、Ｃ ３－１１シクロアルキル(０～６個のＲＬ１基および／またはＲＬ２基で所望により置換されていてもよい)およびヘテロアリール(０～６個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で所望により置換されていてもよい)からなる群から選択され、ここでＲＬ１、ＲＬ２、ＲＬ３、ＲＬ４およびＲＬ５は、各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１－８アルキル、ＯＣ１－８アルキル、ＮＨＣ１－８アルキル、Ｎ(Ｃ１－８アルキル)２、Ｃ３－１１シクロアルキル、ＯＣ１－８シクロアルキル、ＮＨＣ１－８シクロアルキル、Ｎ(Ｃ１－８シクロアルキル)２、Ｎ(Ｃ１－８シクロアルキル)(Ｃ１－８アルキル)、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２ およびＣＨ２ Ｆからなる群から選択される、請求項１または２に記載の化合物。
  4. リンカーが、－Ａｑ－で示される化学構造を含んでおり、式中、ｑは１以上の整数であり、Ａは、独立して、結合、ＣＲ Ｌ１ Ｒ Ｌ２ 、Ｏ、ＮＲ Ｌ３ 、ＣＯＮＲ Ｌ３ およびＣＯからなる群から選択され、Ｒ Ｌ１ 、Ｒ Ｌ２ およびＲ Ｌ３ は、各々独立して、Ｈ、Ｃ １－８ アルキル、ＯＣ １－８ アルキル、ＮＨＣ １－８ アルキル、Ｎ(Ｃ １－８ アルキル) ２ 、およびＣ ３－１１ シクロアルキルからなる群から選択される、請求項１または２に記載の化合物。
  5. リンカーが、－Ａｑ－で示される化学構造を含んでおり、式中、ｑは１以上の整数であり、Ａは、独立して、結合、ＣＲ Ｌ１ Ｒ Ｌ２ 、Ｏ、ＮＲ Ｌ３ 、ＣＯＮＲ Ｌ３ およびＣＯからなる群から選択され、Ｒ Ｌ１ 、Ｒ Ｌ２ およびＲ Ｌ３ は、各々Ｈである、請求項１または２に記載の化合物。
  6. リンカーが、下記：

    からなる群から選択される構造を含む、請求項１または２に記載の化合物。
  7. Ｅ３リガーゼ結合部分が、下記：
    [式中：
    Ｒ１０４は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＯＣ１－３アルキル、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、ハロまたはＣ１－６アルキルであり；
    Ｒ１０５は、Ｈであり；および
    Ｘは、ＮＨまたはＯである]
    からなる群から選択される構造を含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. ＡＲ結合部分が、下記：
    [式中、
    環１は、
    であり；
    環２は、
    であり；および
    Ｒ １０１ は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＮまたはハロである]
    からなる群から選択される構造であり、そして
    Ｅ３リガーゼ結合部分が、下記：
    [式中、
    Ｒ １０４ は、独立して、Ｈ、ＣＮまたはハロであり、
    Ｒ １０５ は、Ｈであり、および
    Ｘは、ＮＨまたはＯである]
    からなる群から選択される構造である、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
  9. ＡＲ結合部分が、下記：
    [式中、
    環１は、
    であり；
    環２は、
    であり；および
    Ｒ １０１ は、独立して、Ｈである]
    からなる群から選択される構造であり、
    Ｅ３リガーゼ結合部分が、下記：
    [式中、
    Ｒ １０４ は、独立して、Ｈであり、
    Ｒ １０５ は、Ｈであり、
    Ｘは、ＮＨまたはＯである]
    で示される構造であり；そして
    リンカーが、－Ａｑ－で示される化学構造を含んでおり、式中、ｑは１以上の整数であり、Ａは、独立して、結合、ＣＲ Ｌ１ Ｒ Ｌ２ 、Ｏ、ＮＲ Ｌ３ 、ＣＯＮＲ Ｌ３ およびＣＯからなる群から選択され、Ｒ Ｌ１ 、Ｒ Ｌ２ およびＲ Ｌ３ は、各々Ｈである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
  10. ２－(２,３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノキシ)－Ｎ－(６－((２－(２,６－ジオキソピペリジン－３－イル)－１,３－ジオキソイソインドリン－４－イル)アミノ)ヘキシル)アセトアミド、
    ２－(２，３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノキシ)－Ｎ－(８－((２－(２，６－ジオキソピペリジン－３－イル)－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル)アミノ)オクチル)アセトアミド、
    ２－(２,３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノキシ)－Ｎ－(１０－((２－(２,６－ジオキソピペリジン－３－イル)－１,３－ジオキソイソインドリン－４－イル)アミノ)デシル)アセトアミド、
    ２－(２，３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノキシ)－Ｎ－(２－(２－(２－((２－(２，６－ジオキソピペリジン－３－イル)－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル)アミノ)エトキシ)エトキシ)エチル)アセトアミド、
    ２－(２，３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノキシ)－Ｎ－(２－(２－(２－(２－((２－(２，６－ジオキソピペリジン－３－イル)－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル)アミノ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)アセトアミド、
    ２－(２，３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノキシ)－Ｎ－(１４－((２－(２，６－ジオキソピペリジン－３－イル)－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル)アミノ)－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデシル)アセトアミド、
    ２－(２，３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノキシ)－Ｎ－(６－(２－((２－(２，６－ジオキソピペリジン－３－イル)－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル)オキシ)アセトアミド)ヘキシル)アセトアミド、
    ２－(２，３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノキシ)－Ｎ－(８－(２－((２－(２，６－ジオキソピペリジン－３－イル)－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル)オキシ)アセトアミド)オクチル)アセトアミド、
    ２－(２，３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノキシ)－Ｎ－(１０－(２－((２－(２，６－ジオキソピペリジン－３－イル)－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル)オキシ)アセトアミド)デシル)アセトアミド、
    ２－(２，３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノキシ)－Ｎ－(２－(２－(２－(２－((２－(２，６－ジオキソピペリジン－３－イル)－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル)オキシ)アセトアミド)エトキシ)エトキシ)エチル)アセトアミド、
    ２－(２，３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノキシ)－Ｎ－(１－((２－(２，６－ジオキソピペリジン－３－イル)－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル)オキシ)－２－オキソ－６，９，１２－トリオキサ－３－アザテトラデカン－１４－イル)アセトアミド、
    ４－((２－(２－(２－(２，３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)アミノ)－２－(２，６－ジオキソピペリジン－３－イル)イソインドリン－１，３－ジオン、
    ４－((２－(２－(２－(２－(２，３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)アミノ)－２－(２，６－ジオキソピペリジン－３－イル)イソインドリン－１，３－ジオン、
    Ｎ－(１４－(２，３－ジフルオロ－６－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)フェノキシ)－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデシル)－２－((２－(２，６－ジオキソピペリジン－３－イル)－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル)オキシ)アセトアミド、
    Ｎ－(６－((２－(２，６－ジオキソピペリジン－３－イル)－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル)アミノ)ヘキシル)－１－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、および
    ２，５－ジブロモ－Ｎ－(６－((２－(２，６－ジオキソピペリジン－３－イル)－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル)アミノ)ヘキシル)－１－(２－モルホリノチアゾール－４－イル)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド
    からなる群から選択される、化合物。
  11. 有効量の請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物；および
    医薬的に許容される担体、添加剤および／または賦形剤、
    を含む、医薬組成物。
  12. 少なくとも１つの別の抗がん剤を更に含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
  13. 無制御のタンパク質活性が、疾患状態または症状に関与している、患者における該疾患状態または症状を治療するための医薬であって、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬。
  14. 疾患状態または症状が、前立腺癌である、請求項１３に記載の医薬。
  15. 疾患状態または症状が、去勢抵抗性前立腺癌である、請求項１４に記載の医薬。
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