JP7565207B2 - Solid composition containing carnosic acid and method for promoting dissolution of carnosic acid - Google Patents
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Description
本発明は、カルノシン酸の溶出性が改善されたカルノシン酸含有固体組成物及びカルノシン酸の溶出促進方法に関する。 The present invention relates to a solid composition containing carnosic acid in which the dissolution properties of carnosic acid are improved, and a method for promoting the dissolution of carnosic acid.
シソ科ハーブであるローズマリーは肉料理の香辛料として使用され、また、アロマセラピーの材料としても使用されるなど、ハーブの中でも知名度が高い。さらには、健康にも効果があると言われ諸外国でもよく知られている。
カルノシン酸はローズマリーの主要な有効成分の一つであり、抗酸化作用、記憶力を改善する作用、炎症抑制作用、脳虚血による障害抑制作用等の報告がなされている。そのため、カルノシン酸を含むサプリメント等、経口用のカルノシン酸含有組成物が数多く開発されている。
Rosemary, a member of the mint family, is one of the most well-known herbs, used as a spice for meat dishes and as an ingredient in aromatherapy. It is also well-known in other countries for its health benefits.
Carnosic acid is one of the main active ingredients of rosemary, and has been reported to have antioxidant effects, memory improving effects, anti-inflammatory effects, and damage suppression effects caused by cerebral ischemia. For this reason, many oral carnosic acid-containing compositions, such as supplements containing carnosic acid, have been developed.
例えば、特許文献１では、カルノシン酸を含む抽出物の経口投与による認知の健康・機能を高めたり維持するための方法が開示されている。
また、特許文献２では、カルノシン酸を有効成分として含有する血管新生抑制剤について開示されている。
For example, US Pat. No. 5,999,633 discloses a method for enhancing and maintaining cognitive health and function by oral administration of an extract containing carnosic acid.
Furthermore, Patent Document 2 discloses an angiogenesis inhibitor containing carnosic acid as an active ingredient.
上記のようなカルノシン酸の作用効果を効率良く迅速に発揮させるためには、体内における素早い吸収性が求められる。しかし、カルノシン酸を含有する固体組成物は、胃液中でのカルノシン酸の溶出性が低いという問題があり、この溶出性の低さがカルノシン酸の素早い吸収を妨げる要因となっている。 In order for carnosic acid to exert its effects efficiently and quickly, it must be rapidly absorbed by the body. However, solid compositions containing carnosic acid have the problem that the dissolution of carnosic acid in gastric juice is low, and this low dissolution rate is a factor that prevents carnosic acid from being rapidly absorbed.
そこで、本発明は、胃液中でのカルノシン酸の溶出性に着目し、それを高めることでカルノシン酸を効率良く迅速に体内に吸収させることを目的とする。すなわち、本発明の課題は、カルノシン酸の溶出性が改善されたカルノシン酸含有固体組成物及びカルノシン酸の溶出促進方法を提供することである。 The present invention focuses on the dissolution of carnosic acid in gastric juice and aims to increase the dissolution rate so that carnosic acid can be absorbed efficiently and quickly into the body. In other words, the object of the present invention is to provide a solid composition containing carnosic acid in which the dissolution rate of carnosic acid is improved, and a method for promoting the dissolution of carnosic acid.
本発明者は、カルノシン酸にアルギニンを添加することにより、胃液中でのカルノシン酸の溶出性が向上することを見出し、本発明を完成させた。 The inventors discovered that the addition of arginine to carnosic acid improves the dissolution of carnosic acid in gastric juice, and thus completed the present invention.
すなわち、本発明は、以下のカルノシン酸含有固体組成物及びカルノシン酸の溶出促進方法を提供するものである。
［１］カルノシン酸と、アルギニンと、を含有することを特徴とする、経口用のカルノシン酸含有固体組成物。
［２］カルノシン酸とアルギニンの質量比が５：１～１：５であることを特徴とする、［１］に記載のカルノシン酸含有固体組成物。
［３］剤形が、錠剤又はカプセル剤であることを特徴とする、［１］又は［２］に記載のカルノシン酸含有固体組成物。
［４］カルノシン酸を含有する固体組成物に、アルギニンを添加することを特徴とする、カルノシン酸の溶出促進方法。
That is, the present invention provides the following carnosic acid-containing solid composition and method for promoting the dissolution of carnosic acid.
[1] A solid composition containing carnosic acid for oral administration, characterized by containing carnosic acid and arginine.
[2] The carnosic acid-containing solid composition according to [1], characterized in that the mass ratio of carnosic acid to arginine is 5:1 to 1:5.
[3] A solid composition containing carnosic acid according to [1] or [2], characterized in that the dosage form is a tablet or capsule.
[4] A method for promoting the dissolution of carnosic acid, characterized by adding arginine to a solid composition containing carnosic acid.
本発明によれば、経口投与された際に、カルノシン酸の溶出性が改善されたカルノシン酸含有固体組成物及びカルノシン酸の溶出促進方法を提供することができる。 The present invention provides a solid composition containing carnosic acid that improves the dissolution of carnosic acid when orally administered, and a method for promoting the dissolution of carnosic acid.
本発明は、有効成分であるカルノシン酸にアルギニンを添加した固体組成物とすることにより、経口投与された際に、胃液中でのカルノシン酸の溶出性が改善し、その溶出量が増大することで、カルノシン酸の吸収性を向上させることが可能となるカルノシン酸含有固体組成物及びカルノシン酸の溶出促進方法である。 The present invention provides a solid composition containing carnosic acid and a method for promoting the dissolution of carnosic acid, which is prepared by adding arginine to the active ingredient carnosic acid, thereby improving the dissolution of carnosic acid in gastric juice when orally administered, and increasing the amount of dissolution, thereby improving the absorbability of carnosic acid.
以下、本発明に係るカルノシン酸含有固体組成物及びカルノシン酸の溶出促進方法の実施態様について、詳細に説明する。
なお、本実施態様に記載するカルノシン酸含有固体組成物及びカルノシン酸の溶出促進方法については、本発明を説明するために例示したに過ぎず、これに限定されるものではない。
Hereinafter, embodiments of the carnosic acid-containing solid composition and the method for promoting the dissolution of carnosic acid according to the present invention will be described in detail.
It should be noted that the carnosic acid-containing solid composition and the method for promoting the dissolution of carnosic acid described in this embodiment are merely examples for the purpose of explaining the present invention, and are not intended to be limiting.
［カルノシン酸含有固体組成物］
本発明のカルノシン酸含有固体組成物は、有効成分であるカルノシン酸と、アルギニンとを含有する固体組成物であり、経口投与に係る用途に供されるものである。
ここで、本発明のカルノシン酸含有固体組成物の用途としては、例えば、ヒトに対する経口投与に係る医薬品、食品などのほか、動物用薬品、飼料などが挙げられる。より具体的には、加工食品、健康食品（栄養補助食品、栄養機能食品、病者用食品、特定保健用食品、機能性表示食品など）、サプリメント、病者向け食品（病院食、病人食、介護食など）、菓子、油脂類、乳製品、レトルト食品、レンジ食品、冷凍食品、調味料、健康補助食品などが挙げられる。
[Carnosic acid-containing solid composition]
The carnosic acid-containing solid composition of the present invention is a solid composition containing the active ingredients carnosic acid and arginine, and is intended for oral administration.
Here, the uses of the carnosic acid-containing solid composition of the present invention include, for example, medicines and foods for oral administration to humans, as well as animal medicines and feeds, etc. More specifically, processed foods, health foods (nutritional supplements, nutritional functional foods, foods for the sick, foods for specified health uses, functional foods, etc.), supplements, foods for the sick (hospital food, sick food, nursing food, etc.), confectionery, oils and fats, dairy products, retort foods, microwave foods, frozen foods, seasonings, dietary supplements, etc.
以下、本発明のカルノシン酸含有固体組成物を構成する各成分について詳しく説明する。
＜カルノシン酸＞
カルノシン酸とは、ロスマリヌス・オフィキナリス（Ｒｏｓｍａｒｉｎｕｓｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）（ローズマリー）及びサルビア・オフィキナリス（Ｓａｌｖｉａｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）（セージ）中に豊富に存在するポリフェノール化合物の一つである。ここで、ポリフェノールとは、分子内に複数のフェノール性ヒドロキシ基を持つ植物成分の総称である。
上述のとおり、本発明におけるカルノシン酸は有効成分であり、抗酸化作用、記憶力を改善する作用、炎症抑制作用、脳虚血による障害抑制作用等の効果を有する成分である。
Each component constituting the carnosic acid-containing solid composition of the present invention will be described in detail below.
<Carnosic acid>
Carnosic acid is one of the polyphenol compounds abundantly present in Rosmarinus officinalis (rosemary) and Salvia officinalis (sage). Polyphenol is a general term for plant components that have multiple phenolic hydroxyl groups in the molecule.
As described above, carnosic acid in the present invention is an active ingredient, and is an ingredient that has effects such as antioxidant activity, memory improving activity, anti-inflammatory activity, and inhibitory activity against damage caused by cerebral ischemia.
本発明に用いるカルノシン酸としては、上述したローズマリーやセージ等、カルノシン酸を含有する原料から抽出分離する方法など、公知の製造方法により製造されたものを用いることができる。また、例えば、シグマアルドリッチ社等より提供されている市販の製品を用いるものとしてもよい。 The carnosic acid used in the present invention may be produced by a known production method, such as the above-mentioned method of extracting and isolating from raw materials containing carnosic acid, such as rosemary or sage. In addition, commercially available products provided by, for example, Sigma-Aldrich Co., Ltd. may also be used.
本発明のカルノシン酸含有固体組成物におけるカルノシン酸の含有量は、特に制限されるものではなく、例えば、０．０１質量％以上９５質量％以下である。下限値としては、好ましくは０．１質量％以上、より好ましくは０．５質量％以上、更に好ましくは１．０質量％以上、特に好ましくは３．０質量％以上である。一方、上限値としては、好ましくは８０質量％以下、より好ましくは５０質量％以下、更に好ましくは３０質量％以下である。
カルノシン酸の含有量を上記範囲とすることで、カルノシン酸の有効成分としての作用を十分に発揮することができる。
The content of carnosic acid in the carnosic acid-containing solid composition of the present invention is not particularly limited, and is, for example, 0.01% by mass or more and 95% by mass or less.The lower limit is preferably 0.1% by mass or more, more preferably 0.5% by mass or more, even more preferably 1.0% by mass or more, and particularly preferably 3.0% by mass or more.On the other hand, the upper limit is preferably 80% by mass or less, more preferably 50% by mass or less, and even more preferably 30% by mass or less.
By setting the content of carnosic acid within the above range, the action of carnosic acid as an active ingredient can be fully exerted.
＜アルギニン＞
アルギニン（２-アミノ-５-グアニジノペンタン酸）は、天然に存在する塩基性アミノ酸の一種で、タンパク質を構成するアミノ酸としては最も塩基性が高いことが知られている。
<Arginine>
Arginine (2-amino-5-guanidinopentanoic acid) is a naturally occurring basic amino acid and is known to be the most basic of the amino acids that make up proteins.
本発明に用いるアルギニンとしては、ゼラチンや脱脂大豆などの酸加水分解物から抽出分離する方法、オルニチンを原料とする化学合成法、Ｂｒｅｖｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｆｌａｖｕｍの２－チアゾールアラニン耐性＋グアニン要求株等を用いた発酵法等、公知の製造方法により製造されたものを制限なく用いることができる。なお、好ましくは発酵法により製造されたものである。
また、本発明に用いるアルギニンは、上記公知の製造方法に従って製造して用いてもよいが、例えば、協和発酵バイオ株式会社等より提供されている市販の製品を用いてもよい。
さらに、アルギニンは、Ｄ－体、Ｌ－体及びＤＬ－体のいずれをも用いることができる。また、これらのアルギニン類は、単独で配合してもよいし、二種以上を組み合わせて配合してもよい。
The arginine used in the present invention may be produced by any known production method, such as a method of extracting and separating from acid hydrolysates of gelatin or defatted soybeans, a chemical synthesis method using ornithine as a raw material, or a fermentation method using a 2-thiazolealanine-resistant + guanine-requiring strain of Brevibacterium flavum, without any restrictions. Preferably, the arginine is produced by a fermentation method.
The arginine used in the present invention may be produced according to the above-mentioned known production method, but a commercially available product provided by, for example, Kyowa Hakko Bio Co., Ltd. may also be used.
Furthermore, arginine may be in any of the D-, L- and DL-forms. These arginines may be used alone or in combination of two or more.
本発明のカルノシン酸含有固体組成物におけるアルギニンの含有量は、特に制限されるものではなく、例えば、０．１質量％以上６０質量％以下である。下限値としては、好ましくは０．５質量％以上、より好ましくは１．０質量％以上、更に好ましくは３．０質量％以上、特に好ましくは５．０質量％以上である。これにより、カルノシン酸の溶出性を改善することが可能となる。一方、上限値としては、好ましくは５０質量％以下、より好ましくは４０質量％以下、更に好ましくは３０質量％以下である。これにより、カルノシン酸含有固体組成物において、アルギニン以外の成分を効果的に含有させることが可能となる。 The content of arginine in the carnosic acid-containing solid composition of the present invention is not particularly limited, and is, for example, 0.1% by mass or more and 60% by mass or less. The lower limit is preferably 0.5% by mass or more, more preferably 1.0% by mass or more, even more preferably 3.0% by mass or more, and particularly preferably 5.0% by mass or more. This makes it possible to improve the dissolution of carnosic acid. On the other hand, the upper limit is preferably 50% by mass or less, more preferably 40% by mass or less, and even more preferably 30% by mass or less. This makes it possible to effectively contain components other than arginine in the carnosic acid-containing solid composition.
また、アルギニンは、吸湿性が高いため、保存状態によっては吸湿するという問題がある。このため、カルノシン酸含有固体組成物の剤形を錠剤とした場合、アルギニンを高含有で配合すると錠剤の割れなどが生じることがある。カルノシン酸含有固体組成物の吸湿性を抑制するという観点で見れば、アルギニンの含有量を５質量％以下に調整することが好ましい。 In addition, arginine is highly hygroscopic, and therefore has the problem of absorbing moisture depending on storage conditions. For this reason, when the carnosic acid-containing solid composition is formulated as a tablet, the tablet may crack if it is formulated with a high arginine content. From the perspective of suppressing the hygroscopicity of the carnosic acid-containing solid composition, it is preferable to adjust the arginine content to 5% by mass or less.
本発明のカルノシン酸含有固体組成物において、カルノシン酸とアルギニンの質量比（カルノシン酸：アルギニン）は、特に制限されないが、例えば１０：１～１：５であり、好ましくは５：１～１：５であり、より好ましくは４：１～１：３であり、更に好ましくは３：１～１：２である。
カルノシン酸とアルギニンの質量比を上記範囲とすることで、カルノシン酸の溶出性を十分に改善することができる。
In the carnosic acid-containing solid composition of the present invention, the mass ratio of carnosic acid to arginine (carnosic acid:arginine) is not particularly limited, but is, for example, 10:1 to 1:5, preferably 5:1 to 1:5, more preferably 4:1 to 1:3, and even more preferably 3:1 to 1:2.
By setting the mass ratio of carnosic acid to arginine within the above range, the dissolution property of carnosic acid can be sufficiently improved.
＜シクロデキストリン＞
本発明のカルノシン酸含有固体組成物は、シクロデキストリンを含有することが好ましい。シクロデキストリンを含有することにより、カルノシン酸の溶出性を一層高めることができる。
<Cyclodextrin>
The carnosic acid-containing solid composition of the present invention preferably contains cyclodextrin. By containing cyclodextrin, the dissolution of carnosic acid can be further improved.
シクロデキストリンとは、数分子のＤ－グルコースが、α―１，４グリコシド結合によって結合し、環状構造をとった環状オリゴ糖の一種である。Ｄ－グルコースが６分子結合したものをα－シクロデキストリン（α－ＣＤ）、７分子結合したものをβ－シクロデキストリン（β－ＣＤ）、８分子結合したものをγ－シクロデキストリン（γ－ＣＤ）という。特に好ましくはγ－ＣＤである。
シクロデキストリンの環状構造の内部は比較的小さな分子を包接できる程度の大きさの空孔となっている。外側が親水性、内側が疎水性の物性を有することから、内腔にさまざまな分子を包接させたり、または放出させることができることが知られている。食品、医薬品分野、家庭用品、化学、工業、農業、環境など多岐にわたる分野において、広くこの包接技術が用いられている。
なお、本発明のカルノシン酸含有固体組成物において、シクロデキストリンは、カルノシン酸を包接させたものでもよく、単純混合により含有させたものでもよい。
Cyclodextrin is a type of cyclic oligosaccharide in which several molecules of D-glucose are bonded together through α-1,4 glycosidic bonds to form a ring structure. A cyclodextrin with six molecules of D-glucose bonded together is called α-cyclodextrin (α-CD), a cyclodextrin with seven molecules bonded together is called β-cyclodextrin (β-CD), and a cyclodextrin with eight molecules bonded together is called γ-cyclodextrin (γ-CD). γ-CD is particularly preferred.
The inside of the ring structure of cyclodextrin is a cavity large enough to encapsulate relatively small molecules. Because the outside is hydrophilic and the inside is hydrophobic, it is known that various molecules can be encapsulated or released into the cavity. This inclusion technology is widely used in a wide range of fields, including food, pharmaceuticals, household products, chemicals, industry, agriculture, and the environment.
In the solid composition containing carnosic acid of the present invention, the cyclodextrin may be one in which carnosic acid is encapsulated or one in which carnosic acid is contained by simple mixing.
また、本発明で用いるα－ＣＤ、β－ＣＤ、γ－ＣＤとしては、例えば、ワッカ－（ＷＡＣＫＥＲ）社等より提供されている市販の製品を使用することができる。 In addition, the α-CD, β-CD, and γ-CD used in the present invention may be commercially available products provided by, for example, WACKER.
本発明のカルノシン酸含有固体組成物におけるシクロデキストリンの含有量は、特に制限されるものではなく、例えば、０．１質量％以上６０質量％以下である。下限値としては、好ましくは０．５質量％以上、より好ましくは１．０質量％以上、更に好ましくは３．０質量％以上、特に好ましくは５．０質量％以上である。一方、上限値としては、好ましくは５０質量％以下、より好ましくは４０質量％以下、更に好ましくは３０質量％以下である。シクロデキストリンの含有量を上記範囲とすることにより、カルノシン酸の溶出性を一層向上しつつ、カルノシン酸やアルギニンの含有量を向上することができる。 The content of cyclodextrin in the carnosic acid-containing solid composition of the present invention is not particularly limited, and is, for example, 0.1% by mass or more and 60% by mass or less. The lower limit is preferably 0.5% by mass or more, more preferably 1.0% by mass or more, even more preferably 3.0% by mass or more, and particularly preferably 5.0% by mass or more. On the other hand, the upper limit is preferably 50% by mass or less, more preferably 40% by mass or less, and even more preferably 30% by mass or less. By setting the content of cyclodextrin within the above range, the content of carnosic acid and arginine can be improved while further improving the dissolution of carnosic acid.
＜アルカリ成分＞
本発明のカルノシン酸含有固体組成物は、アルギニン以外のアルカリ成分を含有することが好ましい。アルギニン以外のアルカリ成分を含有することにより、カルノシン酸の溶出性を一層高めることができる。
<Alkaline component>
The carnosic acid-containing solid composition of the present invention preferably contains an alkaline component other than arginine. By containing an alkaline component other than arginine, the dissolution of carnosic acid can be further improved.
本発明におけるアルカリ成分とは、水溶液中でアルカリ性を示す成分のことである。
本発明で用いられるアルカリ成分としては、例えば、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウムなどの炭酸水素塩や炭酸塩等が挙げられる。また、本発明で用いられるアルカリ成分は、無機塩に限定されるものではなく、例えば、塩基性アミノ酸（但し、アルギニンを除く。）なども挙げられる。
The alkaline component in the present invention is a component that exhibits alkalinity in an aqueous solution.
Examples of the alkaline component used in the present invention include hydrogen carbonates and carbonates such as sodium bicarbonate and calcium carbonate. The alkaline component used in the present invention is not limited to inorganic salts, and examples of the alkaline component used in the present invention include basic amino acids (excluding arginine).
本発明のカルノシン酸含有固体組成物におけるアルカリ成分の含有量は、特に制限されるものではなく、例えば、０．１質量％以上６０質量％以下である。下限値としては、好ましくは０．５質量％以上、より好ましくは１．０質量％以上、更に好ましくは３．０質量％以上、特に好ましくは５．０質量％以上である。一方、上限値としては、好ましくは５０質量％以下、より好ましくは４０質量％以下、更に好ましくは３０質量％以下である。 The content of the alkaline component in the carnosic acid-containing solid composition of the present invention is not particularly limited, and is, for example, 0.1% by mass or more and 60% by mass or less. The lower limit is preferably 0.5% by mass or more, more preferably 1.0% by mass or more, even more preferably 3.0% by mass or more, and particularly preferably 5.0% by mass or more. On the other hand, the upper limit is preferably 50% by mass or less, more preferably 40% by mass or less, and even more preferably 30% by mass or less.
アルギニンを含むアルカリ成分の総含有量は、特に制限されないが、例えば、０．１質量％以上８０質量％以下である。下限値としては、好ましくは０．５質量％以上、より好ましくは１．０質量％以上、更に好ましくは３．０質量％以上、特に好ましくは５．０質量％以上である。一方、上限値としては、好ましくは５０質量％以下、より好ましくは４０質量％以下である。 The total content of alkaline components including arginine is not particularly limited, but is, for example, 0.1% by mass or more and 80% by mass or less. The lower limit is preferably 0.5% by mass or more, more preferably 1.0% by mass or more, even more preferably 3.0% by mass or more, and particularly preferably 5.0% by mass or more. On the other hand, the upper limit is preferably 50% by mass or less, more preferably 40% by mass or less.
＜その他の成分＞
本発明のカルノシン酸含有固体組成物は、カルノシン酸、アルギニンなどの上記成分に加え、その他の成分を含有するものとしてもよい。ここで、その他の成分は、経口投与において適した成分であれば特に限定されない。
本発明のカルノシン酸含有固体組成物は、例えば、賦形剤、滑沢剤、流動化剤、崩壊剤、結合剤、界面活性剤、光沢剤、甘味料、香料、着色料、保存料などを含有することができる。
以下、その他の成分の具体例について例示する。なお、以下の例示は、その他の成分の一例を示すものであって、これに限定されるものではない。
<Other ingredients>
The carnosic acid-containing solid composition of the present invention may contain other components in addition to the above-mentioned components such as carnosic acid and arginine. Here, the other components are not particularly limited as long as they are suitable for oral administration.
The carnosic acid-containing solid composition of the present invention may contain, for example, excipients, lubricants, flow agents, disintegrants, binders, surfactants, gloss agents, sweeteners, flavors, colorants, preservatives, and the like.
Specific examples of other components are given below. Note that the following examples are merely examples of other components, and the present invention is not limited thereto.
賦形剤としては、例えば、結晶セルロース、乳糖、白糖、ブドウ糖、Ｄ－マンニトール、粉末還元麦芽糖水あめ、マルチトール、キシリトール、エリスリトール、Ｄ－ソルビトール、マルトース、デンプン及びデンプン誘導体、アスパルテーム、グリチルリチン酸及びその塩、サッカリン及びその塩、ステビア及びその塩、スクラロース、アセスルファムカリウム、リン酸水素カルシウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、デキストリン、デンプン及びデンプン誘導体、グァーガム、アラビアゴム、トラガント、アルギン酸及びその塩、プルラン、カラギーナン、ゼラチン、寒天、カルボキシビニルポリマー、カルメロースナトリウム、デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。これらの賦形剤は、１種または２種以上を適宜組み合わせて任意の配合量で用いることができる。 Examples of excipients include crystalline cellulose, lactose, sucrose, glucose, D-mannitol, powdered reduced maltose syrup, maltitol, xylitol, erythritol, D-sorbitol, maltose, starch and starch derivatives, aspartame, glycyrrhizic acid and its salts, saccharin and its salts, stevia and its salts, sucralose, acesulfame potassium, calcium hydrogen phosphate, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, methylcellulose, dextrin, starch and starch derivatives, guar gum, gum arabic, tragacanth, alginic acid and its salts, pullulan, carrageenan, gelatin, agar, carboxyvinyl polymer, carmellose sodium, starch, carboxymethyl starch sodium, carmellose sodium, low-substituted hydroxypropylcellulose, etc. These excipients can be used in any amount by combining one or more of them appropriately.
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、水素添加植物油等が挙げられ、その中でもステアリン酸カルシウムが好ましい。これらの滑沢剤は、１種または２種以上を適宜組み合わせて任意の配合量で用いることができる。 Examples of lubricants include calcium stearate, magnesium stearate, talc, hydrogenated vegetable oil, etc., of which calcium stearate is preferred. These lubricants can be used in any desired amounts, either alone or in combination of two or more.
流動化剤としては、例えば、微粒二酸化ケイ素、ケイ酸カルシウム、タルクなどが挙げられる。 Examples of fluidizing agents include fine silicon dioxide, calcium silicate, and talc.
崩壊剤としては、例えば、部分アルファ化デンプン、トウモロコシデンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウムなどが挙げられる。また、これらの崩壊剤は、１種または２種以上を適宜組み合わせて任意の配合量で用いることができる。 Examples of disintegrants include partially pregelatinized starch, corn starch, low-substituted hydroxypropyl cellulose, calcium carboxymethyl cellulose, crystalline cellulose, croscarmellose sodium, sodium carboxymethyl starch, polyvinylpyrrolidone, sodium alginate, etc. These disintegrants can be used alone or in combination of two or more in any desired amounts.
本発明のカルノシン酸含有固体組成物は、経口投与を伴う用途に利用するために適した形態に成形するものとしてもよい。このような形態としては、例えば、医薬品、医薬部外品、食品、動物用薬品、飼料など、経口投与を伴う用途に好適に利用される形態であれば、特に制限されない。より具体的には、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、粉末、丸剤、トローチ剤などの固体製剤や、経口ゼリー剤、経口フィルム剤などが挙げられる。
特に、本発明においては、カルノシン酸含有固体組成物を経口用の固体製剤として成形する際、剤形は錠剤あるいはカプセル剤とすることが好ましい。これにより、カルノシン酸含有固体組成物を成形した際に、有効成分であるカルノシン酸の含有量を高めた固体製剤を得ることができるとともに、カルノシン酸を含有した固体組成物からなる固体製剤中からカルノシン酸を効果的に溶出させるという本発明の効果をより一層高めることが可能となる。
The carnosic acid-containing solid composition of the present invention may be formed into a form suitable for use in applications involving oral administration.Such forms are not particularly limited, as long as they are suitable for use in applications involving oral administration, such as, for example, medicines, quasi-drugs, food, animal medicines, feed, etc. More specifically, they may include, for example, solid preparations such as tablets, capsules, granules, powders, powders, pills, and lozenges, as well as oral jelly and oral film.
In particular, in the present invention, when the carnosic acid-containing solid composition is molded into a solid preparation for oral use, the dosage form is preferably a tablet or capsule. This allows the solid composition containing carnosic acid to be molded into a solid preparation with a high content of the active ingredient carnosic acid, and further enhances the effect of the present invention, which is to effectively dissolve carnosic acid from the solid preparation made of the solid composition containing carnosic acid.
［カルノシン酸の溶出促進方法］
本発明のカルノシン酸の溶出促進方法は、カルノシン酸を含有する固体組成物に、アルギニンを添加することを特徴とする。なお、カルノシン酸を含有する固体組成物、アルギニン及びその添加量等についての説明は、上記の［カルノシン酸含有固体組成物］に記載したとおりである。
[Method for promoting the dissolution of carnosic acid]
The method for promoting the dissolution of carnosic acid of the present invention is characterized by adding arginine to a solid composition containing carnosic acid.The solid composition containing carnosic acid, arginine and its added amount are as described in the above [Solid composition containing carnosic acid].
以下、本発明のカルノシン酸含有固体組成物に係る実施例を示し、更に本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に何ら限定されるものではない。 The following provides examples of the carnosic acid-containing solid composition of the present invention to further explain the present invention in detail, but the present invention is not limited to these examples.
まず、本発明のカルノシン酸含有固体組成物に係る実施例を示し、本発明のカルノシン酸含有固体組成物においてアルギニンを含有することによる効果について説明する。 First, we will show examples of the carnosic acid-containing solid composition of the present invention, and explain the effect of including arginine in the carnosic acid-containing solid composition of the present invention.
本発明に係るカルノシン酸及びアルギニンを含有するカルノシン酸含有固体組成物を錠剤として成形し、実施例１とする。また、実施例１に示したカルノシン酸含有固体組成物のうち、アルギニンを含まないものを成形した錠剤を比較例１とし、アルギニンの代わりに別の成分を用いたものを成形した錠剤を参考例１、２とする。 The carnosic acid-containing solid composition according to the present invention, which contains carnosic acid and arginine, was formed into tablets, and designated Example 1. In addition, a tablet formed from the carnosic acid-containing solid composition shown in Example 1 that does not contain arginine was designated Comparative Example 1, and tablets formed from a composition using another ingredient instead of arginine were designated Reference Examples 1 and 2.
（試験試料の作製）
実施例１の錠剤は、表１に示した組成（質量％）に従い、以下のとおり作製した。
［実施例１］
表１に示す原材料をポリ袋内に入れ約１分間混合して混合物とした。また、この混合物を、単発打錠機（ＧＴＰ－２、Ｇａｍｌｅｎ Ｔａｂｌｅｔｉｎｇ Ｌｔｄ製）を用い、打錠圧約５００ｋｇｆで成形し、錠剤径６ｍｍ、錠剤重量１００ｍｇの錠剤を実施例１として得た。
(Preparation of test samples)
The tablets of Example 1 were prepared according to the composition (mass%) shown in Table 1 as follows.
[Example 1]
The raw materials shown in Table 1 were placed in a plastic bag and mixed for about 1 minute to obtain a mixture. This mixture was then molded using a single punch tableting machine (GTP-2, manufactured by Gamlen Tableting Ltd) at a tableting pressure of about 500 kgf to obtain tablets having a diameter of 6 mm and a weight of 100 mg as Example 1.
比較例１及び参考例１、２の錠剤については、表１に示した組成（質量％）に従い、実施例１と同様の製法により成形した錠剤を得た。
［比較例１］
比較例１の錠剤は、実施例１における原材料のうち、アルギニン（Ｌ－アルギニン）を含有しないものとし、その他の原材料の成分及び含有量は表１に記載のとおりとした錠剤を得た。
［参考例１、２］
参考例の錠剤は、実施例１における原材料のうち、アルギニンを別の成分に変更して得られた錠剤である。上述したとおり、アルギニンは高い塩基性を示すものであることから、アルギニンに代えてアルカリ性を示す他の成分を用いて、参考例１、２とした。
参考例１の錠剤は、実施例１における原材料のうち、アルギニンに代えて、アルカリ性を示す成分として重炭酸ナトリウム（以下、「重炭酸Ｎａ」と示す）を用い、参考例２の錠剤は、実施例１における原材料のうち、アルギニンに代えて、炭酸カルシウムを用い、その他の原材料の成分及び含有量は表１に記載のとおりとした錠剤を得た。
For the tablets of Comparative Example 1 and Reference Examples 1 and 2, tablets were obtained by molding in the same manner as in Example 1 according to the composition (mass%) shown in Table 1.
[Comparative Example 1]
The tablet of Comparative Example 1 was obtained by using the raw materials in Example 1 that did not contain arginine (L-arginine), and the components and contents of the other raw materials were as shown in Table 1.
[Reference Examples 1 and 2]
The tablets of the reference examples are tablets obtained by replacing arginine with another component among the raw materials in Example 1. As described above, since arginine exhibits high basicity, other components exhibiting alkaline properties were used instead of arginine to produce Reference Examples 1 and 2.
The tablets of Reference Example 1 were obtained by using sodium bicarbonate (hereinafter referred to as "Na bicarbonate") as an alkaline component instead of arginine among the raw materials in Example 1, and the tablets of Reference Example 2 were obtained by using calcium carbonate instead of arginine among the raw materials in Example 1, with the components and contents of the other raw materials being as shown in Table 1.
なお、表１に示す原材料の詳細は下記の通りである。
・ローズマリーエキスパウダー（カルノシン酸６０質量％含有品）
・アルギニン（Ｌ－アルギニン協和：協和発酵バイオ株式会社）
・ステアリン酸カルシウム（食品添加物ステアリン酸カルシウム：堺化学工業株式会社）
・部分アルファ化デンプン（ＰＣＳ ＦＣ－３０：旭化成株式会社）
・微粒二酸化ケイ素（サイロページ７２０：富士シリシア化学株式会社）
・結晶セルロース（セオラスＵＦ－Ｆ７０２：旭化成株式会社）
・重炭酸ナトリウム（重炭酸ナトリウム 食品添加物（Ｐグレード）：株式会社トクヤマ）
・炭酸カルシウム（食品用ホタテ末：株式会社エヌ・シー・コーポレーション）
The details of the raw materials shown in Table 1 are as follows.
・Rosemary extract powder (containing 60% carnosic acid by weight)
・Arginine (L-Arginine Kyowa: Kyowa Hakko Bio Co., Ltd.)
・Calcium stearate (food additive calcium stearate: Sakai Chemical Industry Co., Ltd.)
Partially pregelatinized starch (PCS FC-30: Asahi Kasei Corporation)
・Fine silicon dioxide (Silopage 720: Fuji Silysia Chemical Ltd.)
- Crystalline cellulose (Ceolas UF-F702: Asahi Kasei Corporation)
・Sodium bicarbonate (Sodium bicarbonate food additive (P grade): Tokuyama Corporation)
・Calcium carbonate (food grade scallop powder: NC Corporation)
（溶出試験）
上記実施例１、比較例１及び参考例１、２の錠剤を用い、日本薬局方に定める溶出試験法（パドル法）に準じて人工胃液（ｐＨ１．６）に対する溶出試験を実施した。試験開始後、人工胃液中に溶出するカルノシン酸の量の経時変化について、後述する測定方法により、測定を行った。
(Dissolution test)
Using the tablets of Example 1, Comparative Example 1, and Reference Examples 1 and 2, a dissolution test in artificial gastric juice (pH 1.6) was carried out according to the dissolution test method (paddle method) specified in the Japanese Pharmacopoeia. After the start of the test, the change over time in the amount of carnosic acid dissolved in the artificial gastric juice was measured using the measurement method described below.
（カルノシン酸溶出量の測定）
カルノシン酸の溶出量については、Ｉｎ Ｓｉｔｕ型光ファイバーＵＶモニタリングシステム（Ｒａｉｎｂｏｗ、Ｐａｉｏｎ社製）を用いて測定した。
（測定条件）
・溶出試験器にＵＶプローブを挿入して、２８０ｎｍ波長を経時的に検出し、検量線法で定量した。
(Measurement of the amount of carnosic acid dissolved)
The amount of carnosic acid dissolved was measured using an in situ optical fiber UV monitoring system (Rainbow, Paion).
(Measurement conditions)
A UV probe was inserted into the dissolution tester to detect the 280 nm wavelength over time, and quantification was performed using the calibration curve method.
（結果）
図１は、本発明に係る実施例１と、比較例１及び参考例１、２の錠剤について、人工胃液中におけるカルノシン酸溶出量の経時変化を示すグラフである。なお、図１の縦軸はカルノシン酸の溶出量（単位：μｇ／ｍＬ）、横軸は時間（単位：分）である。
図１に示すように、カルノシン酸含有固体組成物中にアルギニンが添加されていない比較例１では、１０分後のカルノシン酸溶出量は約０．５μｇ／ｍＬであった。また、３０分後のカルノシン酸溶出量は約０．９μｇ／ｍＬであり、６０分後では約１．５μｇ／ｍＬであった。
一方、カルノシン酸含有固体組成物中にアルギニンを添加した実施例１では、１０分後のカルノシン酸溶出量は約６．３μｇ／ｍＬであった。また、３０分後のカルノシン酸溶出量は約９．７μｇ／ｍＬであり、６０分後では約１１．９μｇ／ｍＬであった。
(result)
Fig. 1 is a graph showing the change over time in the amount of carnosic acid dissolved in artificial gastric juice for the tablets of Example 1 according to the present invention, Comparative Example 1, and Reference Examples 1 and 2. The vertical axis of Fig. 1 represents the amount of carnosic acid dissolved (unit: μg/mL), and the horizontal axis represents time (unit: min).
As shown in Fig. 1, in Comparative Example 1, in which arginine is not added to the solid composition containing carnosic acid, the amount of carnosic acid eluted after 10 minutes is about 0.5 μg/mL, after 30 minutes is about 0.9 μg/mL, and after 60 minutes is about 1.5 μg/mL.
On the other hand, in Example 1, in which arginine is added to the solid composition containing carnosic acid, the amount of carnosic acid eluted after 10 minutes is about 6.3 μg/mL, after 30 minutes is about 9.7 μg/mL, and after 60 minutes is about 11.9 μg/mL.
この結果から、比較例１と実施例１における６０分後のカルノシン酸溶出量を比較すると、比較例１の値（約１．５μｇ／ｍＬ）に対し、実施例１では、その約８倍の値（約１１．９μｇ／ｍＬ）までカルノシン酸の溶出性が改善することが示された。 These results show that when the amount of carnosic acid dissolved after 60 minutes in Comparative Example 1 and Example 1 is compared, the dissolution of carnosic acid in Example 1 is improved to about eight times the value (about 11.9 μg/mL) of Comparative Example 1 (about 1.5 μg/mL).
また、参考例１、２に示すように、アルギニンに代えてアルカリ性を示す成分として知られる重炭酸ナトリウム及び炭酸カルシウムを用いた場合、比較例１よりはカルノシン酸の溶出性が改善されることが見てとれる一方、実施例１と比較した場合には、カルノシン酸の溶出性改善が低いことが分かる。したがって、カルノシン酸含有固体組成物にアルギニンを添加することが、カルノシン酸の溶出性の改善に特に顕著な効果を奏することが示された。 In addition, as shown in Reference Examples 1 and 2, when sodium bicarbonate and calcium carbonate, which are known to be alkaline components, are used instead of arginine, it can be seen that the dissolution of carnosic acid is improved compared to Comparative Example 1, but when compared to Example 1, the improvement in the dissolution of carnosic acid is low. Therefore, it was shown that adding arginine to a solid composition containing carnosic acid has a particularly remarkable effect on improving the dissolution of carnosic acid.
次に、本発明のカルノシン酸含有固体組成物に係る別の実施例を示す。
本発明のカルノシン酸含有固体組成物において、カルノシン酸以外に含有するものは、アルギニンだけに限定されるものではない。例えば、アルギニンと併せて他の成分を更に組み合わせることで、カルノシン酸の溶出性をより改善させるものとしてもよい。このような成分の一例としては、γ－ＣＤなどが挙げられる。
Next, another example of the carnosic acid-containing solid composition of the present invention will be described.
In the carnosic acid-containing solid composition of the present invention, the other components contained in addition to carnosic acid are not limited to arginine. For example, other components may be further combined with arginine to further improve the dissolution of carnosic acid. One example of such components is γ-CD.
［実施例２］
実施例２の錠剤としては、アルギニンと併せてγ－ＣＤを含有するカルノシン酸含有固体組成物を成形した錠剤を用いる。
［参考例３］
参考例３の錠剤としては、アルギニンに代えてγ－ＣＤを含有するカルノシン酸含有固体組成物を成形した錠剤を用いる。
[Example 2]
The tablet of Example 2 is a tablet formed from a solid composition containing carnosic acid and γ-CD in combination with arginine.
[Reference Example 3]
The tablet of Reference Example 3 is a tablet molded from a carnosic acid-containing solid composition containing γ-CD instead of arginine.
実施例２及び参考例３の錠剤については、表２に示した組成（質量％）に従い、実施例１と同様の製法により成形した錠剤を得た。 For the tablets of Example 2 and Reference Example 3, tablets were obtained by molding in the same manner as in Example 1 according to the composition (mass%) shown in Table 2.
なお、表２に示す原材料の詳細は下記の通りである。
・γ－シクロデキストリン（カバマックスＷ８：Ｗａｃｋｅｒ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）
その他の原材料の詳細については、表１と同様であるため、説明を省略する。
The details of the raw materials shown in Table 2 are as follows.
γ-Cyclodextrin (Kabamax W8: Wacker Chemical Corporation)
Details of other raw materials are the same as those in Table 1, so the explanation will be omitted.
実施例２及び参考例３の錠剤を用い、上述した溶出試験により、人工胃液中におけるカルノシン酸の溶出量を測定した。 The amount of carnosic acid dissolved in artificial gastric juice was measured using the tablets of Example 2 and Reference Example 3 by the above-mentioned dissolution test.
図２は、本発明に係る実施例２及び参考例３の錠剤について、人工胃液中におけるカルノシン酸溶出量の経時変化を示すグラフである。また、図２には、比較のために、上記実施例１及び比較例１の錠剤を用いた場合の測定結果についても示している。 Figure 2 is a graph showing the change over time in the amount of carnosic acid dissolved in artificial gastric fluid for tablets of Example 2 and Reference Example 3 according to the present invention. For comparison, Figure 2 also shows the measurement results for tablets of Example 1 and Comparative Example 1.
図２から、カルノシン酸含有固体組成物としてアルギニンとγ－ＣＤとを含有させたもの（実施例２）とすることにより、カルノシン酸の溶出性がより改善されることが示された。また、実施例２の結果と、参考例３及び実施例１の結果とを比較することで、アルギニンとγ－ＣＤの組み合わせ（実施例２）は、アルギニン単独（実施例１）やγ－ＣＤ単独（参考例３）とした場合から想定し得るよりも高い効果が得られることが示された。 Figure 2 shows that the dissolution of carnosic acid is improved by incorporating arginine and γ-CD as a carnosic acid-containing solid composition (Example 2). In addition, by comparing the results of Example 2 with those of Reference Example 3 and Example 1, it was shown that the combination of arginine and γ-CD (Example 2) provides a higher effect than would be expected from the combination of arginine alone (Example 1) or γ-CD alone (Reference Example 3).
次に、本発明のカルノシン酸含有固体組成物に含有するアルギニンの含有量を変化させた場合における実施例を示す。 Next, we will show examples in which the arginine content in the carnosic acid-containing solid composition of the present invention is changed.
［実施例３～６］
実施例３～６として、本発明のカルノシン酸含有固体組成物におけるアルギニンの含有量をそれぞれ２質量％、４質量％、８質量％、１０質量％とした錠剤を用いた。
[Examples 3 to 6]
In Examples 3 to 6, tablets were used in which the arginine content in the carnosic acid-containing solid composition of the present invention was 2% by mass, 4% by mass, 8% by mass, and 10% by mass, respectively.
実施例３～６の錠剤については、表３に示した組成（質量％）に従い、実施例１と同様の製法により成形した錠剤を得た。なお、表３に示す原材料の詳細については、表１及び表２と同様であるため、説明を省略する。 For the tablets of Examples 3 to 6, tablets were obtained by molding in accordance with the composition (mass%) shown in Table 3 using the same manufacturing method as in Example 1. Note that the details of the raw materials shown in Table 3 are the same as those in Tables 1 and 2, and therefore will not be described here.
実施例３～６の錠剤を用い、上述した溶出試験により、人工胃液中におけるカルノシン酸の溶出量を測定した。 The amount of carnosic acid dissolved in artificial gastric fluid was measured using the tablets of Examples 3 to 6 by the above-mentioned dissolution test.
図３は、本発明に係る実施例３～６の錠剤について、人工胃液中におけるカルノシン酸溶出量の経時変化を示すグラフである。また、図３には、比較のために、上記比較例１の錠剤を用いた場合の測定結果についても示している。 Figure 3 is a graph showing the change over time in the amount of carnosic acid dissolved in artificial gastric fluid for the tablets of Examples 3 to 6 of the present invention. For comparison, Figure 3 also shows the measurement results when the tablets of Comparative Example 1 above were used.
図３から、カルノシン酸含有固体組成物におけるアルギニンの含有量を増加させることで、カルノシン酸の溶出性がより改善するという効果が示された。 Figure 3 shows that increasing the arginine content in the carnosic acid-containing solid composition improves the dissolution of carnosic acid.
本発明のカルノシン酸含有固体組成物及びカルノシン酸の溶出促進方法は、カルノシン酸の溶出性の改善に利用することができる。
また、本発明のカルノシン酸含有固体組成物は、経口投与を伴う用途に活用することができ、例えば、医薬品、医薬部外品、健康食品（栄養補助食品、栄養機能食品、病者用食品、特定保健用食品、機能性表示食品など）、サプリメント、動物用薬品、飼料等、さまざまな分野において好適に利用することができる。
The carnosic acid-containing solid composition and the method for promoting the dissolution of carnosic acid of the present invention can be used to improve the dissolution properties of carnosic acid.
In addition, the carnosic acid-containing solid composition of the present invention can be used for applications involving oral administration, and can be suitably used in a variety of fields, such as, for example, pharmaceuticals, quasi-drugs, health foods (nutritional supplements, nutritional functional foods, foods for the sick, foods with specified health uses, functional foods, etc.), supplements, veterinary medicines, feed, etc.
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