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JP7566889B2 - Ｉｌ－１７ａモジュレーターおよびその使用 - Google Patents
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JP7566889B2 - Ｉｌ－１７ａモジュレーターおよびその使用 - Google Patents

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Description

相互参照
本出願は、２０１９年９月１６日に出願された米国仮特許出願第６２／９０１，２４９号、２０２０年８月５日に出願された米国仮特許出願第６３／０６１，７１９号、２０２０年２月６日に出願された米国非仮特許出願第１６／７８３，２６８号、および、２０２０年２月６日に出願されたＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０２０／０１６９２５号の利益を主張するものであり、上記文献それぞれの全内容は引用によって本明細書に組み込まれる。
インターロイキン－１７Ａ（「ＩＬ－１７Ａ」）は、炎症促進性サイトカインであり、多種多様な細胞において他の様々なサイトカインの分泌を促進させる糖タンパク質（Ｓｐｒｉｇｇｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ，１７：３６６－３６９（１９９７））である。例えば、ＩＬ－１７Ａは、ＩＬ－６、ＩＬ－８、Ｇ－ＣＳＦ、ＴＮＦ－α、ＩＬ－１β、ＰＧＥ２、およびＩＦＮ－γ、さらに多数のケモカインや他のエフェクターを誘導する（Ｇａｆｆｅｎ，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｔｈｅｒａｐｙ ６：２４０－２４７（２００４））。ＩＬ－１７Ａは、炎症と自己免疫の病態に関与するＴｈ１７細胞、および、ＣＤ８＋Ｔ細胞、γδ細胞、ＮＫ細胞、ＮＫＴ細胞、マクロファージ、ならびに樹状細胞によって発現される。ＩＬ－１７ＡとＴｈ１７は、炎症と自己免疫疾患に関与しているにもかかわらず、様々な微生物に対する防御にも必要である。
ＩＬ－１７ＡはファミリーメンバーであるＩＬ－１７Ｆとホモダイマーあるいはヘテロダイマーを形成することができる。ＩＬ－１７Ａは、ＩＬ－１７ ＲＡとＩＬ－１７ ＲＣの両方に結合して、シグナル伝達を媒介する。ＩＬ－１７Ａは、その受容体を介してシグナル伝達を行い、ＮＦ－κＢ転写因子や様々なＭＡＰＫを活性化する（Ｇａｆｆｅｎ，Ｓ Ｌ，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ，９：５５６－５６７（２００９））。ＩＬ－１７Ａは、ＴＮＦ－α、ＩＦＮ－γ、およびＩＬ－１βなどの他の炎症性サイトカインと協働して作用することで、炎症促進作用を媒介することができる（Ｇａｆｆｅｎ，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｔｈｅｒａｐｙ ６：２４０－２４７（２００４））。ＩＬ－１７Ａのレベルの増加は、限定されないが、関節リウマチ（ＲＡ）、骨びらん、腹腔内膿瘍、炎症性腸疾患、同種移植片拒絶、乾癬、血管新生、アテローム性動脈硬化、喘息、および多発性硬化症を含む多くの疾患に関与している。ＩＬ－１７ＡおよびＩＬ－１７Ａ産生Ｔｈ１７細胞は近年、特定の癌に関連付けられている（Ｊｉ ａｎｄ Ｚｈａｎｇ，Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ ５９：９７９－９８７（２０１０））。例えば、ＩＬ－１７発現Ｔｈ１７細胞は、多発性骨髄腫に関与し（Ｐｒａｂｈａｌａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，ｏｎｌｉｎｅ ＤＯＩ １０．１１８２／ｂｌｏｏｄ－２００９－１０－２４６６６０，Ａｐｒ．１５（２０１０））、かつ、肝細胞癌（ＨＣＣ）患者における予後不良と相関することが示された（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ５０：９８０－８９（２００９））。
ＩＬ－１７Ａを調節することは、明らかに治療上重要な意味がある。しかしながら、その治療上の重要性にもかかわらず、ＩＬ－１７Ａの低分子モジュレーターの例は比較的少ししか知られていない。したがって、疾患の治療に使用するためのＩＬ－１７Ａの低分子モジュレーターの開発が必要とされている。
特定の態様では、本開示は、式Ｉ
の構造によって表される化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩を提供し、
式中、
は、任意選択で置換されたＣ３－１２炭素環、および任意選択で置換された３員～１２員の複素環から選択され、環Ａ上の１つ以上の置換基は独立して、各出現時に、
ハロゲン、－ＯＲ１１、－ＳＲ１１、－Ｎ（Ｒ１１）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１１）、－ＣＮ、ならびに、
Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル（ここで、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニルはそれぞれ、ハロゲン、－ＯＲ１１、－ＳＲ１１、－Ｎ（Ｒ１１）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１１）、－ＣＮ、Ｃ３－１０炭素環、および３員～１０員の複素環から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換され、ここで、Ｃ３－１０炭素環と３員～１０員の複素環はそれぞれ、ハロゲン、－ＯＲ１１、－Ｎ（Ｒ１１）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｎ（Ｒ１１）、および－ＣＮから選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換される）、ならびに、
Ｃ３－１２炭素環と３員～１２員の複素環（Ｃ３－１２炭素環と３員～１２員の複素環はそれぞれ、ハロゲン、－ＯＲ１１、－ＳＲ１１、－Ｎ（Ｒ１１）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＯ２、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６ハロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換される）、
から選択され、
は、任意選択で置換されたＣ３－１０炭素環、および任意選択で置換された３員～１２員の複素環から選択され、環Ｂ上の１つ以上の置換基は独立して、各出現時に、
ハロゲン、－ＯＲ１２、－ＳＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１２）、－ＣＮ、ならびに、
Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル（ここで、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニルはそれぞれ、ハロゲン、－ＯＲ１２、－ＳＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１２）、－ＣＮ、Ｃ３－１０炭素環、および３員～１０員の複素環から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換され、ここで、Ｃ３－１０炭素環と３員～１０員の複素環はそれぞれ、ハロゲン、－ＯＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｎ（Ｒ１１）、および－ＣＮから選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換される）、
から選択され、
Ｒ４は、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２４）および
から選択され、ここで、
は、任意選択で置換された４～９員の複素環であり、ここで、
上の任意選択の置換基は独立して、各出現時に、
ハロゲン、－ＯＲ１３、－ＳＲ１３、－Ｎ（Ｒ１３）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、－Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１３）、－ＣＮ、ならびに、
Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル（ここで、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニルはそれぞれ、ハロゲン、－ＯＲ１３、－ＳＲ１３、－Ｎ（Ｒ１３）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１３）、－ＣＮ、Ｃ３－１０炭素環、および３員～１０員の複素環から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換され、ここで、Ｃ３－１０炭素環と３員～１０員の複素環はそれぞれ、ハロゲン、－ＯＲ１３、－Ｎ（Ｒ１３）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、－Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｎ（Ｒ１３）、および－ＣＮから選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換される）、
から選択され、
Ｌは存在しないか、または、－Ｏ－および－ＮＨ－から選択され、
ＲＡは、水素、ハロゲン、－ＯＲ１４、－Ｎ（Ｒ１４）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、－Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、－ＮＯ２、－ＣＮ、および、Ｃ１－６アルキルから選択され、ここで、Ｃ１－６アルキルは、ハロゲン、－ＯＲ１４、－Ｎ（Ｒ１４）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、－ＮＯ２、＝Ｏ、および－ＣＮから選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換され、
ＲＢは、水素、ハロゲン、－ＯＲ１５、－Ｎ（Ｒ１５）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、－Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、－ＮＯ２、－ＣＮ、および、Ｃ１－６アルキルから選択され、ここで、Ｃ１－６アルキルは、ハロゲン、－ＯＲ１５、－Ｎ（Ｒ１５）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、－ＮＯ２、＝Ｏ、および－ＣＮから選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換され、ここで、ＲＡまたはＲＢの少なくとも１つは水素ではなく、
Ｒ’およびＲ’’は独立して、水素、ハロゲン、－ＯＲ１６、およびＣ１－６アルキルから選択され、ここで、Ｃ１－６アルキルは、ハロゲン、－ＯＲ１６、－Ｎ（Ｒ１６）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－ＮＯ２、＝Ｏ、および－ＣＮから選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換され、
Ｒ１は、－ＯＲ２１、－Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、－Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、－Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、－Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、－Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、および－Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ２２）から選択され、
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、
水素、ハロゲン、－ＯＲ１７、Ｃ１－６アルキル、およびＣ３－６シクロアルキルから選択され、ここで、Ｃ１－６アルキルとＣ３－６シクロアルキルは、ハロゲン、－ＯＲ１７、－Ｎ（Ｒ１７）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、－ＮＯ２、＝Ｏ、および－ＣＮから選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換され、あるいは、
同じ炭素に結合しているＲ２およびＲ３は一体となって、ハロゲン、－ＯＲ１７、－Ｎ（Ｒ１７）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、－ＮＯ２、＝Ｏ、および－ＣＮから選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換されるＣ３－６シクロアルキルを形成し、
Ｒ２１は独立して、各出現時に、水素、ならびに、ハロゲン、－ＯＲ１７、－Ｎ（Ｒ１７）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、－ＮＯ２、＝Ｏ、および－ＣＮから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換されるＣ１－Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ２２は、
Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル（ここで、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニルはそれぞれ、ハロゲン、－ＯＲ１８、－ＳＲ１８、－Ｎ（Ｒ１８）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２、－Ｎ（Ｒ１８）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１８）、－ＣＮ、Ｃ３－１０炭素環、および３員～１０員の複素環から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換され、ここで、Ｃ３－１０炭素環と３員～１０員の複素環はそれぞれ、ハロゲン、－ＯＲ１８、－Ｎ（Ｒ１８）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２、－Ｎ（Ｒ１８）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｎ（Ｒ１８）、および－ＣＮから選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換される）、ならびに、
Ｃ３－１２炭素環および３～１２員の複素環、
から選択され、ここで、Ｃ３－１２炭素環および３～１２員の複素環はそれぞれ、
ハロゲン、－ＯＲ１８、－ＳＲ１８、－Ｎ（Ｒ１８）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２、－Ｎ（Ｒ１８）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１８）、－ＣＮ、ならびに、
Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル（ここで、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニルはそれぞれ、ハロゲン、－ＯＲ１８、－ＳＲ１８、－Ｎ（Ｒ１８）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２、－Ｎ（Ｒ１８）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１８）、－ＣＮ、Ｃ３－１０炭素環、および３員～１０員の複素環から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換され、ここで、Ｃ３－１０炭素環と３員～１０員の複素環はそれぞれ、ハロゲン、－ＯＲ１８、－Ｎ（Ｒ１８）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２、－Ｎ（Ｒ１８）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｎ（Ｒ１８）、および－ＣＮから選択された１つ以上の置換基で任意選択で置換される）、
から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換され、ならびに、
Ｃ３－１０炭素環と３員～１０員の複素環はそれぞれ、ハロゲン、－ＯＲ１８、－Ｎ（Ｒ１８）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２、－Ｎ（Ｒ１８）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｎ（Ｒ１８）、および－ＣＮから選択された１つ以上の置換基で任意選択で置換され、
Ｒ２３は
ハロゲン、－ＯＲ１９、－ＳＲ１９、－Ｎ（Ｒ１９）２、－ＮＯ２、－ＣＮ、Ｃ３－１０炭素環、および３員～１０員の複素環から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換されたＣ１－６アルキル（ここで、Ｃ３－１０炭素環と３員～１０員の複素環は、ハロゲン、－ＯＲ１９、－Ｎ（Ｒ１９）２、＝Ｏ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、および－ＣＮから選択された１つ以上の置換基で任意選択で置換される）、ならびに、
Ｃ３－１２炭素環と３員～１２員の複素環（ここで、Ｃ３－１２炭素環と３員～１２員の複素環はそれぞれ、ハロゲン、－ＯＲ１９、－Ｎ（Ｒ１９）２、＝Ｏ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、および－ＣＮから独立して選択された１つ以上の置換基で任意選択で置換される）
から選択され、
Ｒ２４は、水素、ならびに、ハロゲン、－ＯＲ１９、－ＳＲ１９、－Ｎ（Ｒ１９）２、－ＮＯ２、－ＣＮ、Ｃ３－６炭素環、および３員～６員の複素環から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換されたＣ１－６アルキルから選択され、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、およびＲ１９は、各出現時に、
水素、ならびに、
ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル －ＮＨ２、－ＮＯ２、＝Ｏ、－ＣＮ、Ｃ３－１０炭素環、および３員～１０員の複素環から独立して選択された１つ以上の置換基で任意選択で置換されたＣ１－６アルキル（ここで、Ｃ３－１０炭素環と３員～１０員の複素環はそれぞれ、ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル －ＮＨ２、－ＮＯ２、＝Ｏ、および－ＣＮから選択された１つ以上の置換基で任意選択で置換される）、ならびに、
Ｃ３－１２炭素環と３員～１２員の複素環、
から独立して選択され、ここで、Ｃ３－１２炭素環と３員～１２員の複素環はそれぞれ、
ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル －ＮＨ２、－ＮＯ２、＝Ｏ、－ＣＮ、および、
ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル －ＮＨ２、－ＮＯ２、＝Ｏ、および－ＣＮから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換されたＣ１－６アルキル、
から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換され、
ｎは０と１から選択され、ならびに、
ｍは０、１、および２から選択される。
特定の実施形態では、本開示は、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）のいずれか１つで表される、式（Ｉ）の化合物または塩を提供する。
特定の実施形態では、本開示は、式（Ｉ’）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）のいずれか１つの化合物または塩と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
特定の実施形態では、本開示は、式（Ｉ’）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）のいずれか１つの化合物または塩を、対象に投与する工程を含む炎症性疾患または疾病を処置する方法を提供する。特定の実施形態では、炎症性疾患または疾病は、尋常性乾癬、滴状乾癬、逆乾癬、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症、乾癬性関節炎（ａｓｐｓｏｒｉａｔｉｃ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、強直性脊椎炎、化膿性汗腺炎、関節リウマチ、掌蹠膿疱症（Ｐａｌｍｏｐｌａｎｔａｒ Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ）、脊椎関節炎、および非感染性ぶどう膜炎から選択される。特定の実施形態では、炎症性疾患または疾病は、乾癬である。
引用による組み込み
本明細書で言及されるすべての公報、特許、および特許出願は、個々の公報、特許、または特許出願が引用によって組み込まれるように具体的かつ個別に示されるのと同じ程度まで、引用によって本明細書に組み込まれる。引用により組み込まれる刊行物および特許または特許出願が、本明細書に含まれる開示に矛盾する程度まで、本明細書は、そのような矛盾のある題材に取って代わる、および／または、上記題材よりも優先するように意図される。
本発明の好ましい実施形態が本明細書中で示され、記載されてきたが、このような実施形態はほんの一例として提供されているに過ぎないことが当業者に明らかであろう。当業者であれば、多くの変更、変化、および置換が、本発明から逸脱することなく思いつくだろう。本明細書に記載される本発明の実施形態の様々な代替案が、本発明の実施に際して利用され得ることを理解されたい。以下の請求項は本発明の範囲を定義するものであり、この請求項とその均等物の範囲内の方法、および構造体がそれによって包含されるものであるということが意図されている。
定義
他に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術的および科学的用語は、本発明が属する当該技術分野における当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で言及される特許および公報はすべて、参照により取り込まれる。
本明細書および特許請求の範囲で使用されるように、単数形（「ａ」、「ａｎｄ」、および「ｔｈｅ」）は、文脈が明確に別のことを示していない限り、複数の言及を含む。
「Ｃｘ－ｙ」という用語は、アルキル、アルキニル、またはアルケニルなどの化学部分と組み合わせて使用されるとき、鎖の中にｘからｙ個の炭素を含む基を含むことを意味する。例えば、「Ｃ１－６アルキル」という用語は、１～６個の炭素を含む直鎖アルキル基および分岐鎖アルキル基を含む飽和炭化水素基を指す。－Ｃｘ－ｙアルキレン－という用語は、アルキレン鎖中のｘ～ｙ個の炭素を有する置換または非置換のアルキレン鎖を指す。例えば、－Ｃ１－６アルキレン－は、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、およびヘキシレンから選択されてもよく、これらのいずれか１つは任意選択で置換されている。
「Ｃｘ－ｙアルケニル」および「Ｃｘ－ｙアルキニル」という用語は、上記のアルキルと長さおよび可能な置換が類似しているが、それぞれ少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む不飽和脂肪族基を指す。－Ｃｘ－ｙアルケニレン－という用語は、アルケニレン鎖中にｘからｙの炭素を有する置換または非置換のアルケニレン鎖を指す。例えば、－Ｃ２－６アルケニレン－は、エテニレン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、およびヘキセニレンから選択されてもよく、これらのいずれか１つは任意選択で置換されている。アルケニレン鎖は、アルケニレン鎖中に１つの二重結合、または２つを超える二重結合を有することもある。－Ｃｘ－ｙアルキニレン－という用語は、アルキニレン鎖中にｘ～ｙ個の炭素を有する置換または非置換のアルキニレン鎖を指す。例えば、－Ｃ２－６アルキニレン－は、エチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン、およびヘキシニレンから選択されてもよく、これらのいずれか１つは任意選択で置換されている。アルキニレン鎖は、アルキニレン鎖中に１つの三重結合、または２つを超える三重結合を有することもある。
「アルキレン」は、ラジカル基に分子の残りを連結し、炭素と水素のみからなり、不飽和を含まず、および、好ましくは、１～１２個の炭素原子を有する、直鎖の炭化水素鎖を指し、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンなどである。アルキレン鎖は、単結合を介して分子の残りに、および単結合を介してラジカル基に結合する。アルキレン鎖の、分子の他の残りおよびラジカル基への結合点は、それぞれ末端炭素を経由する。アルキレン鎖は、本明細書に記載される置換基などの１つ以上の置換基によって任意選択で置換されてもよい。
「アルケニレン」は、ラジカル基に分子の残りを連結し、炭素と水素のみからなり、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含み、および好ましくは、２～１２個の炭素原子を有する、直鎖の二価炭化水素鎖を指す。アルケニレン鎖は、単結合により分子の残りに、および、単結合によりラジカル基に結合される。アルケニレンの、分子の残り、およびラジカル基への結合点は、それぞれ末端炭素を経由する。アルケニレン鎖は、本明細書に記載される置換基などの１つ以上の置換基によって任意選択で置換されてもよい。
「アルケニレン」は、ラジカル基に分子の残りを連結し、炭素と水素のみからなり、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含み、および好ましくは、２～１２個の炭素原子を有する、直鎖の二価炭化水素鎖を指す。アルキニレン鎖は、単結合により分子の残りに、および単結合によりラジカル基に結合する。アルキニレン鎖の、分子の残り、およびラジカル基への結合点は、それぞれ末端炭素を経由する。アルキニレン鎖は、本明細書に記載される置換基などの１つ以上の置換基によって任意選択で置換されてもよい。
本明細書で使用されるような「炭素環」という用語は、環のそれぞれの原子が炭素である、飽和、不飽和、または芳香族の環を指す。炭素環は、３員～１０員の単環式の環および６員～１２員の二環式の環を含む。二環式炭素環の環はそれぞれ、飽和環、不飽和環、および芳香環から選択され得る。二環式炭素環は、縮合環系、架橋環系、またはスピロ環系であってもよい。いくつかの実施形態では、炭素環はアリールである。いくつかの実施形態では、炭素環はシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、炭素環はシクロアルケニルである。典型的な実施形態では、芳香環、例えば、フェニルは、飽和環または不飽和環、例えば、シクロヘキサン、シクロペンタン、またはシクロヘキセンに融合され得る。飽和二環式環、不飽和二環式環、および芳香族二環式環の任意の組み合わせは、原子価が許容する限り、炭素環式の定義に含まれる。典型的な炭素環はシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、アダマンチル、フェニル、インダニル、およびナフチルを含む。炭素環は本明細書に記載される置換基などの１つ以上の置換基によって任意選択で置換されてもよい。
本明細書で使用されるような「シクロアルキル」という用語は、飽和炭素環を指す。例示的なシクロアルキル環は、シクロプロピル、シクロヘキシル、およびノルボルナンを含む。シクロアルキルは本明細書に記載される置換基などの１つ以上の置換基によって任意選択で置換されてもよい。
「複素環」という用語は、１つ以上のヘテロ原子を含む、飽和環、不飽和環、または芳香環を指す。典型的なヘテロ原子はＮ、Ｏ、Ｓｉ、Ｐ、Ｂ、およびＳの原子を含む。複素環は、３員～１０員の単環式の環および６員～１２員の二環式の環を含む。二環式複素環の環はそれぞれ、飽和環、不飽和環、および芳香環から選択され得る。複素環は、原子価が許容する限り、複素環の炭素原子または窒素原子などの、複素環の任意の原子を介して分子の残りに結合され得る。二環式複素環は、縮合環系、架橋環系、またはスピロ環系であってもよい。いくつかの実施形態では、複素環はヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、複素環はヘテロシクロアルキルである。典型的な実施形態において、複素環（例えばピリジル）は、飽和環または不飽和環、例えば、シクロヘキサン、シクロペンタン、またはシクロヘキセンに融合され得る。例示的な複素環は、ピロリジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、チオフェニル、オキサゾリル、チアゾリル、モルホリニル、インダゾリル、インドリル、およびキノリニルを含む。複素環は本明細書に記載される置換基などの１つ以上の置換基によって任意選択で置換されてもよい。
「ヘテロアリール」は、芳香族単環構造、好ましくは５員～６員の環を含み、その環構造は少なくとも１つのヘテロ原子、好ましくは１～４個のヘテロ原子、より好ましくは１個または２個のヘテロ原子を含む。「ヘテロアリール」という用語は、環の少なくとも１つがヘテロ芳香族である２つの隣接する環に２つ以上の原子が共通する２つ以上の環を有する多環式環系を含み、例えば、他の環は芳香族または非芳香族の炭素環または複素環であり得る。ヘテロアリール基としては、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、およびピリミジンなどが挙げられる。ヘテロアリールは、本明細書に記載される置換基などの１つ以上の置換基により任意選択で置換されてもよい。
本明細書で使用されるように「ヘテロシクロアルキル」という用語は、飽和複素環を指す。例示的なヘテロシクロアルキル環は、モルホリニル、ピペリジニル、およびピペラジニルを含む。ヘテロシクロアルキルは、本明細書に記載される置換基などの１つ以上の置換基により任意選択で置換されてもよい。
「置換された」という用語は、１つ以上の炭素上の水素または置換可能なヘテロ原子、例えば、化合物のＮＨまたはＮＨ２を置換する置換基を有する部分を指す。「置換」または「～で置換される」とは、そのような置換が置換された原子および置換基の許容された原子価に従うものであり、かつ、置換の結果、安定した化合物、すなわち、再構成、環化、除去などによる変形を自発的に受けない化合物がもたらされるという、暗黙の条件を含んでいる。特定の実施形態では、置換されているとは、同じ炭素原子上の２つの水素原子を置き換える（例えば、１つの炭素上の２つの水素原子をオキソ基、イミノ基、またはチオキソ基で置換するなど）置換基を有する部分を指す。本明細書で使用されるように、「置換された」という用語は、有機化合物の許容可能な置換基をすべて含むものと企図される。広範囲の態様では、許容可能な置換基は、有機化合物の非環式および環式の、分岐および未分岐の、炭環式および複素環式の、芳香族および非芳香族の置換基を含む。許容可能な置換基は、適切な有機化合物に対して１つ以上であり、かつ、同じものまたは異なるものであり得る。
いくつかの実施形態では、置換基は、本明細書に記載される任意の置換基を含んでもよく、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、シアノ（－ＣＮ）、ニトロ（－ＮＯ２）、イミノ（＝Ｎ－Ｈ）、オキシモ（＝Ｎ－ＯＨ）、ヒドラジノ（＝Ｎ－ＮＨ２）、－Ｒｂ－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｏ－Ｒｃ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、および－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）、ならびに、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルである（これらのいずれかは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、シアノ（－ＣＮ）、ニトロ（－ＮＯ２）、イミノ（＝Ｎ－Ｈ）、オキシモ（＝Ｎ－ＯＨ）、ヒドラジン（＝Ｎ－ＮＨ２）、－Ｒｂ－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｏ－Ｒｃ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、および－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）によって任意選択で置換されてもよく、ここで、ＲＡはそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから選択され、ここで、ＲＡはそれぞれ、原子価が許容する限り、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、シアノ（－ＣＮ）、ニトロ（－ＮＯ２）、イミノ（＝Ｎ－Ｈ）、オキシモ（＝Ｎ－ＯＨ）、ヒドラジン（＝Ｎ－ＮＨ２）、－Ｒｂ－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｏ－Ｒｃ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、および－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）によって任意選択で置換されてもよく、ならびに、ここで、ＲＢはそれぞれ独立して、直接結合、あるいは直鎖または分岐鎖のアルキレン鎖、アルケニレン鎖、またはアルキニレン鎖から選択され、Ｒｃはそれぞれ、直鎖または分岐鎖のアルキレン鎖、アルケニレン鎖、またはアルキニレン鎖である。置換基は、適切な場合に、それ自体で置換され得ることが当業者によって理解される。
「薬学的に許容可能な」という語句は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、あるいは他の問題または合併症なく、人間と動物の組織との接触使用に適していて、合理的なベネフィット・リスク比と釣り合っている、こうした化合物、材料、組成物、および／または剤形を指すように本明細書では用いられる。
本明細書で使用されるような「薬学的に許容可能な賦形剤」または「薬学的に許容可能な担体」という語句は、液体または固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、またはカプセル化材料などの、薬学的に許容可能な材料、組成物、またはビヒクルを意味する。各担体は、製剤の他の成分に適合可能であり、かつ患者に有害ではないという意味で、「許容可能」でなければならない。薬学的に許容可能な担体として機能することができる物質のいくつかの例としては、以下が挙げられる：（１）ラクトース、グルコース、およびスクロースなどの糖類、（２）トウモロコシデンプンとジャガイモデンプンなどのデンプン、（３）カルボキシルメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロースなどのセルロースとその誘導体、（４）粉末状トラガント、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）ココアバターと座剤用ワックスなどの賦形剤、（９）落花生油、綿実油、ひまわり油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、およびダイズ油などの油、（１０）プロピレングリコールなどのグリコール、（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールなどのポリオール、（１２）オレイン酸エチルとラウリン酸エチルなどのエステル、（１３）寒天、（１４）水酸化マグネシウムと水酸化アルミニウムなどの緩衝剤、（１５）アルギン酸、（１６）発熱物質を含まない水、（１７）等張食塩水、（１８）リンゲル液、（１９）エチルアルコール、（２０）リン酸緩衝液、および、（２１）医薬製剤中で利用される他の非毒性の適合物質。
「対象」、「個体」、および「患者」という用語は互換的に使用されてもよく、ヒト、ならびにヒト以外の哺乳動物（例えば、ヒト以外の霊長類、イヌ、ウマ、ネコ、ブタ、ウシ、有蹄動物、ウサギ類など）を指すことがある。様々な実施形態において、対象は、病院において、外来患者として、または他の臨床的な状況において、医師または他の医療従事者のケア下で、ヒト（例えば、成人男性、成人女性、思春期の男性、思春期の女性、男児、女児）であり得る。特定の実施形態では、対象は、医師または他の医療従事者のケア下または処方下になくてもよい。
本明細書で使用されるように、「～を必要とする対象」という語句は、本明細書に記載される化合物または塩で予防的または治療的に処置されるべき病理に苦しむ、またはその危険性がある、以下に説明するような対象を指す。
「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）」、「投与される（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ）」、「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｓ）」、および「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」という用語は、限定されないが、静脈内、動脈内、経口、非経口、頬部、局所、経皮、直腸、筋肉内、皮下、骨膜内、経粘膜、または腹腔内の投与経路を含む当技術分野で周知の経路を介して対象に組成物を提供することとして定義される。特定の実施形態では、組成物を投与する経口経路を使用することができる。化合物を「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）」、「投与される（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ）」、「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｓ）」、および「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」という用語は、本発明の化合物または本発明の化合物のプロドラッグを必要としている個体に提供することを意味すると理解されなければならない。
「有効な量」または「治療上有効な量」という用語は、限定されないが、以下に定義されるような疾患の処置を含む、意図した用途に影響を及ぼすのに十分な本明細書に記載される化合物または塩の量を指す。治療上有効な量は、意図した用途（インビトロまたはインビボ）、または処置されている対象と疾患の状態、例えば、対象の体重と年齢、疾患状態の重症度、投与の方法などによって変化することがあり、これらは当業者により容易に決定され得る。この用語は、標的細胞中で特定の反応、例えば、標的タンパク質の増殖の減少、または活性のダウンレギュレーションを引き起こす用量にも適用される。特定の用量は、選択される特定の化合物、その後に続く投薬レジメン、それが他の化合物と組み合わせて投与されるか否か、投与のタイミング、それが投与される組織、およびそれが運ばれる物理的な送達系に依存して変化する。
本明細書で使用されるように、「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」または「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、限定されないが、治療的な利点および／または予防的な利点を含む、疾患、障害、または医学的状態に関する有益な結果または所望の結果を得るためのアプローチを指す。特定の実施形態では、処置または処置することは、本明細書に開示される化合物または組成物を対象に投与することを含む。治療的な利点は、処置されている基礎障害の根絶または寛解を含み得る。同様に、治療的な利点は、対象が依然として基礎障害に罹患する可能性があるにもかかわらず、対象の改善が観察されるなどの、基礎障害に関連する生理学的症状の１以上の根絶または寛解により達成され得る。特定の実施形態では、予防的な利点に関して、組成物は、疾患の診断が行われていなくても、特定の疾患を進行させるリスクのある対象に、または、疾患の１つ以上の生理学的症状を報告する対象に、投与される。処置することは、例えば、疾患または疾病の１つ以上の症状の重症度を低減、遅延、または緩和することを含むことができるか、あるいは、疾患、欠陥、障害、または有害な状態等の症状を患者が経験する頻度を低減することを含むことができる。処置することは、本明細書において、疾患または疾病のあるレベルの処置または緩和をもたらす方法を指すために使用することができ、限定されないが、疾病の完全な予防を含む、その目的を対象とした結果の範囲を企図することができる。
特定の実施形態では、疾患または障害に関連する「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」または「予防すること（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」という用語は、統計的サンプルにおいて、未処理の対照サンプルと比較して、処理されたサンプルにおける障害または疾病の発生を低減し、あるいは、未処理の対照サンプルと比較して、障害または疾病の１つ以上の症状の発症を遅らせるか、または重症度を低減する化合物を指してもよい。
「治療効果」は、その用語が本明細書で使用されるように、上記のような治療的な利点および／または予防的な利点を包含する。予防効果は、疾患または疾病の出現を遅らせるか排除すること、疾患または疾病の症状の発症を遅らせるか排除すること、疾患または疾病の進行を遅らせるか、停止させるか、あるいは撤回させること、もしくはこれらの任意の組み合わせを含んでいる。
化合物
いくつかの態様では、本開示は、式（Ｉ）
の構造によって表される化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩を提供し、
は、任意選択で置換されたＣ３－１２炭素環、および任意選択で置換された３員～１２員の複素環から選択され、環Ａ上の１つ以上の置換基は独立して、各出現時に、
ハロゲン、－ＯＲ１１、－ＳＲ１１、－Ｎ（Ｒ１１）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１１）、－ＣＮ、ならびに、
Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル（ここで、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニルはそれぞれ、ハロゲン、－ＯＲ１１、－ＳＲ１１、－Ｎ（Ｒ１１）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１１）、－ＣＮ、Ｃ３－１０炭素環、および３員～１０員の複素環から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換され、ここで、Ｃ３－１０炭素環と３員～１０員の複素環はそれぞれ、ハロゲン、－ＯＲ１１、－Ｎ（Ｒ１１）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｎ（Ｒ１１）、および－ＣＮから選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換される）、ならびに、
Ｃ３－１２炭素環と３員～１２員の複素環（Ｃ３－１２炭素環と３員～１２員の複素環はそれぞれ、ハロゲン、－ＯＲ１１、－ＳＲ１１、－Ｎ（Ｒ１１）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＯ２、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６ハロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換される）、
から選択され、
は、任意選択で置換されたＣ３－１０炭素環、および任意選択で置換された３員～１２員の複素環から選択され、環Ｂ上の１つ以上の置換基は独立して、各出現時に、
ハロゲン、－ＯＲ１２、－ＳＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１２）、－ＣＮ、ならびに、
Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル（ここで、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニルはそれぞれ、ハロゲン、－ＯＲ１２、－ＳＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１２）、－ＣＮ、Ｃ３－１０炭素環、および３員～１０員の複素環から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換され、ここで、Ｃ３－１０炭素環と３員～１０員の複素環はそれぞれ、ハロゲン、－ＯＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｎ（Ｒ１１）、および－ＣＮから選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換される）、
から選択され、
Ｒ４は、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２４）および
から選択され、ここで、
は、任意選択で置換された４～９員の複素環であり、ここで、
上の任意選択の置換基は独立して、各出現時に、
ハロゲン、－ＯＲ１３、－ＳＲ１３、－Ｎ（Ｒ１３）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、－Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１３）、－ＣＮ、ならびに、
Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル（ここで、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニルはそれぞれ、ハロゲン、－ＯＲ１３、－ＳＲ１３、－Ｎ（Ｒ１３）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１３）、－ＣＮ、Ｃ３－１０炭素環、および３員～１０員の複素環から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換され、ここで、Ｃ３－１０炭素環と３員～１０員の複素環はそれぞれ、ハロゲン、－ＯＲ１３、－Ｎ（Ｒ１３）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、－Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｎ（Ｒ１３）、および－ＣＮから選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換される）、
から選択され、
Ｌは存在しないか、または、－Ｏ－および－ＮＨ－から選択され、
ＲＡは、水素、ハロゲン、－ＯＲ１４、－Ｎ（Ｒ１４）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、－Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、－ＮＯ２、－ＣＮ、および、Ｃ１－６アルキルから選択され、ここで、Ｃ１－６アルキルは、ハロゲン、－ＯＲ１４、－Ｎ（Ｒ１４）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、－ＮＯ２、＝Ｏ、および－ＣＮから選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換され、
ＲＢは、水素、ハロゲン、－ＯＲ１５、－Ｎ（Ｒ１５）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、－Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、－ＮＯ２、－ＣＮ、および、Ｃ１－６アルキルから選択され、ここで、Ｃ１－６アルキルは、ハロゲン、－ＯＲ１５、－Ｎ（Ｒ１５）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、－ＮＯ２、＝Ｏ、および－ＣＮから選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換され、ここで、ＲＡまたはＲＢの少なくとも１つは水素ではなく、
Ｒ’およびＲ’’は独立して、水素、ハロゲン、－ＯＲ１６、およびＣ１－６アルキルから選択され、ここで、Ｃ１－６アルキルは、ハロゲン、－－ＯＲ１６、－Ｎ（Ｒ１６）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－ＮＯ２、＝Ｏ、および－ＣＮから選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換され、
Ｒ１は、－ＯＲ２１、－Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、－Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、－Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、－Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、－Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、および－Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ２２）から選択され、
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、
水素、ハロゲン、－ＯＲ１７、Ｃ１－６アルキル、およびＣ３－６シクロアルキルから選択され、ここで、Ｃ１－６アルキルとＣ３－６シクロアルキルは、ハロゲン、－ＯＲ１７、－Ｎ（Ｒ１７）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、－ＮＯ２、＝Ｏ、および－ＣＮから選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換され、あるいは、
同じ炭素に結合しているＲ２およびＲ３は一体となって、ハロゲン、－ＯＲ１７、－Ｎ（Ｒ１７）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、－ＮＯ２、＝Ｏ、および－ＣＮから選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換されるＣ３－６シクロアルキルを形成し、
Ｒ２１は独立して、各出現時に、水素、ならびに、ハロゲン、－ＯＲ１７、－Ｎ（Ｒ１７）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、－ＮＯ２、＝Ｏ、および－ＣＮから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換されるＣ１－Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ２２は
Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル（ここで、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニルはそれぞれ、ハロゲン、－ＯＲ１８、－ＳＲ１８、－Ｎ（Ｒ１８）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２、－Ｎ（Ｒ１８）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１８）、－ＣＮ、Ｃ３－１０炭素環、および３員～１０員の複素環から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換され、ここで、Ｃ３－１０炭素環と３員～１０員の複素環はそれぞれ、ハロゲン、－ＯＲ１８、－Ｎ（Ｒ１８）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２、－Ｎ（Ｒ１８）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｎ（Ｒ１８）、および－ＣＮから選択された１つ以上の置換基で任意選択で置換される）、ならびに、
Ｃ３－１２炭素環と３員～１２員の複素環、
から選択され、ここで、Ｃ３－１２炭素環と３員～１２員の複素環はそれぞれ、
ハロゲン、－ＯＲ１８、－ＳＲ１８、－Ｎ（Ｒ１８）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２、－Ｎ（Ｒ１８）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１８）、－ＣＮ、ならびに、
Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル（ここで、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニルはそれぞれ、ハロゲン、－ＯＲ１８、－ＳＲ１８、－Ｎ（Ｒ１８）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２、－Ｎ（Ｒ１８）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１８）、－ＣＮ、Ｃ３－１０炭素環、および３員～１０員の複素環から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換され、ここで、Ｃ３－１０炭素環と３員～１０員の複素環はそれぞれ、ハロゲン、－ＯＲ１８、－Ｎ（Ｒ１８）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２、－Ｎ（Ｒ１８）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｎ（Ｒ１８）、および－ＣＮから選択された１つ以上の置換基で任意選択で置換される）、
から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換され、ならびに、
Ｃ３－１０炭素環と３員～１０員の複素環はそれぞれ、ハロゲン、－ＯＲ１８、－Ｎ（Ｒ１８）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２、－Ｎ（Ｒ１８）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｎ（Ｒ１８）、および－ＣＮから選択された１つ以上の置換基で任意選択で置換され、
Ｒ２３は
ハロゲン、－ＯＲ１９、－ＳＲ１９、－Ｎ（Ｒ１９）２、－ＮＯ２、－ＣＮ、Ｃ３－１０炭素環、および３員～１０員の複素環から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換されたＣ１－６アルキル、（ここで、Ｃ３－１０炭素環と３員～１０員の複素環は、ハロゲン、－ＯＲ１９、－Ｎ（Ｒ１９）２、＝Ｏ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、および－ＣＮから選択された１つ以上の置換基で任意選択で置換される）、ならびに、
Ｃ３－１２炭素環と３員～１２員の複素環（ここで、Ｃ３－１２炭素環と３員～１２員の複素環はそれぞれ、ハロゲン、－ＯＲ１９、－Ｎ（Ｒ１９）２、＝Ｏ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、および－ＣＮから独立して選択された１つ以上の置換基で任意選択で置換される）、
から選択され、
Ｒ２４は、水素、ならびに、ハロゲン、－ＯＲ１９、－ＳＲ１９、－Ｎ（Ｒ１９）２、－ＮＯ２、－ＣＮ、Ｃ３－６炭素環、および３員～６員の複素環から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換されたＣ１－６アルキルから選択され、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、およびＲ１９は、各出現時に、
水素、ならびに、
ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル －ＮＨ２、－ＮＯ２、＝Ｏ、－ＣＮ、Ｃ３－１０炭素環、および３員～１０員の複素環から独立して選択された１つ以上の置換基で任意選択で置換されたＣ１－６アルキル、（ここで、Ｃ３－１０炭素環と３員～１０員の複素環はそれぞれ、ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル －ＮＨ２、－ＮＯ２、＝Ｏ、および－ＣＮから選択された１つ以上の置換基で任意選択で置換される）、ならびに、
Ｃ３－１２炭素環と３員～１２員の複素環、
から独立して選択され、Ｃ３－１２炭素環と３員～１２員の複素環はそれぞれ、
ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル －ＮＨ２、－ＮＯ２、＝Ｏ、－ＣＮ、および、
ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル －ＮＨ２、－ＮＯ２、＝Ｏ、および－ＣＮから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換されたＣ１－６アルキル）、
から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換され、
ｎは０と１から選択され、ならびに、
ｍは０、１、および２から選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物または塩について、ＲＡは、水素、フッ素、－ＯＲ１４、および、ハロゲン、－ＯＲ１４、－ＮＯ２、＝Ｏ、ならびに－ＣＮから選択された１つ以上の置換基で任意選択で置換されたＣ１－６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、ＲＡは、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、－ＯＲ１４、および、ハロゲン、－ＯＲ１４、－ＮＯ２、＝Ｏ、ならびに－ＣＮから選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換されたＣ１－６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、ＲＡは水素、フッ素、および塩素から選択される。いくつかの実施形態では、ＲＡはフッ素である。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）
またはその塩から選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物または塩について、ＲＢは、水素、－ＯＲ１５、および、ハロゲン、－ＯＲ１５、－ＮＯ２、＝Ｏ、ならびに－ＣＮから選択された１つ以上の置換基で任意選択で置換されたＣ１－６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、ＲＢは、－ＯＭｅ、－ＯＥｔ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルから選択される。いくつかの実施形態では、ＲＢはメチル、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、および－ＣＨ２Ｆから選択される。いくつかの実施形態では、ＲＢはメチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルから選択される。いくつかの実施形態では、ＲＢはメチルである。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）
あるいはその塩によって表される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物または塩については、ＲＡはフッ素であり、ＲＢはメチルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）
あるいはその塩によって表される。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物または塩は、式（Ｉ’）によって表され、
ここで、環Ａ、環Ｂ、ｎ、ｍ、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ、ＲＢ、Ｒ１、およびＲ４は、式（Ｉ）について記載されるとおりであり、ｑは０、１、２、３、または４から選択され、および、ＲＡ’は独立して、各出現時に、ハロゲン、－ＯＲ１４、－Ｎ（Ｒ１４）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、－Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、－ＮＯ２、－ＣＮ、および、Ｃ１－６アルキルから選択され、ここで、Ｃ１－６アルキルは、ハロゲン、－ＯＲ１４、－Ｎ（Ｒ１４）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、－ＮＯ２、＝Ｏ、および－ＣＮから選択された１つ以上の置換基で任意選択で置換され、ここで、ＲＢが水素であるとき、ｑは少なくとも１である。特定の実施形態では、式（Ｉ’）の化合物または塩について、ＲＡ’は独立して、各出現時に、ハロゲン、－ＯＲ１４、－Ｎ（Ｒ１４）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、－ＮＯ２、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６ハロアルキルから選択される。特定の実施形態では、式（Ｉ’）の化合物または塩について、ＲＡ’は独立して、各出現時に、ハロゲン、－ＯＲ１４、－Ｎ（Ｒ１４）２、－ＣＮ、Ｃ１－３アルキル、およびＣ１－３ハロアルキルから選択される。特定の実施形態では、ｑは０、１、または２から選択される。特定の実施形態では、ｑは１である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物または塩について、環Ａは任意選択で置換されたＣ３－１２炭素環から選択される。いくつかの実施形態では、環Ａの任意選択で置換されたＣ３－１２炭素環は飽和されている。いくつかの実施形態では、環Ａの任意選択で置換されたＣ３－１２炭素環は不飽和である。いくつかの実施形態では、環Ａの任意選択で置換されたＣ３－１２炭素環は、いずれも任意選択で置換されている、Ｃ３－６炭素環、Ｃ３－７炭素環、またはＣ３－９炭素環から選択される。いくつかの実施形態では、環Ａの任意選択で置換されたＣ３－１２炭素環は、スピロ環、縮合二環、および架橋二環から選択されたＣ５－１２炭素環である。いくつかの実施形態では、環Ａの任意選択で置換されたＣ３－１２炭素環は、任意選択で置換されたＣ３－６炭素環である。いくつかの実施形態では、環Ａの任意選択で置換されたＣ３－６炭素環は、任意選択で置換されたＣ３－６シクロアルキルおよび任意選択で置換されたフェニルから選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物または塩について、環Ａは任意選択で置換された３員～１２員の複素環から選択される。いくつかの実施形態では、環Ａの任意選択で置換された３員～１２員の複素環は飽和されている。いくつかの実施形態では、３員～１２員の複素環は不飽和である。特定の実施形態では、任意選択で置換された３員～１２員の複素環は、５員～９員のヘテロ芳香族化合物などの５員～９員の複素環である。いくつかの実施形態では、環Ａの５員～１２員の複素環は、スピロ環、縮合二環、および架橋二環から選択される。いくつかの実施形態では、環Ａの任意選択で置換された３員～１２員の複素環は、任意選択で置換された５員、６員、または９員のヘテロアリール、あるいは、任意選択で置換された９員～１０員の複素環から選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物または塩について、環Ａの任意選択で置換された３員～１２員の複素環は、酸素、窒素、および硫黄から選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含む。いくつかの実施形態では、環Ａの任意選択で置換された３員～１２員の複素環は、酸素および窒素から選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含む。いくつかの実施形態では、環Ａは、酸素、窒素、および硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む、任意選択で置換された５員～１０員のヘテロアリールから選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物または塩について、環Ａ上の置換基は、
ハロゲン、－ＯＲ１１、－Ｎ（Ｒ１１）２、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－ＮＯ２、＝Ｏ、および－ＣＮ、ならびに、
ハロゲン、－ＯＲ１１、－Ｎ（Ｒ１１）２、－ＣＮ、Ｃ３－６炭素環、および３員～６員の複素環から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換されたＣ１－６アルキル、（ここで、Ｃ３－６炭素環と３員～６員の複素環はそれぞれ、ハロゲン、－ＯＲ１１、－Ｎ（Ｒ１１）２、－ＮＯ２、＝Ｏ、－ＣＮから選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換される）、ならびに、
Ｃ３－６炭素環および３員～６員の複素環（ここで、Ｃ３－６炭素環および３員～６員の複素環はそれぞれ、ハロゲン、－ＯＲ１１、－ＮＯ２、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６ハロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換される）、
から独立して選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物または塩について、環Ａは、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６炭素環、任意選択で置換された５員～６員の単環式の複素環、および任意選択で置換された８員～９員の二環式の複素環から選択される。いくつかの実施形態では、環Ａは、任意選択で置換されたシクロプロピル、任意選択で置換されたシクロヘキシル、任意選択で置換されたフェニル、任意選択で置換された５員～６員のヘテロアリール、および任意選択で置換された８員～９員の二環式の複素環から選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物または塩について、環Ａはシクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラゾール、チアゾール、チオフェン、インダゾール、テトラゾール、オキサジアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、ピロール、フラン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、チエノ［２，３－ｃ］ピリジン、チエノ［２，３－ｂ］ピリジン、フロ［３，２－ｃ］ピリジン、４，６－ジヒドロフロ［３，４－ｂ］フラン、およびベンゾジオキソールから選択され、これらのいずれか１つは任意選択で置換されている。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物または塩について、ｎは０である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物または塩について、ｎは１である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物または塩について、ｎは０であり、および、環Ａは、任意選択で置換された５員の単環式の複素環と任意選択で置換された８員～９員の二環式の複素環から選択される。いくつかの実施形態では、環Ａは、任意選択で置換された５員の単環式のヘテロアリールと任意選択で置換された８員～９員の二環式の複素環から選択される。いくつかの実施形態では、任意選択で置換された５員の単環式のヘテロアリールと任意選択で置換された８員～９員の二環式の複素環は、窒素、酸素、および硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物または塩について、環Ａは任意選択で置換された５員の単環式のヘテロアリールから選択される。いくつかの実施形態では、任意選択で置換された５員の単環式のヘテロアリールは、ハロゲン、－ＯＲ１１、－Ｎ（Ｒ１１）２、－Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－ＮＯ２、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－５炭素環、Ｃ３－５炭素環、および３員～５員の複素環から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、任意選択で置換された５員の単環式のヘテロアリールは、単一の置換基によって置換され、ここで、単一の置換基は、ハロゲン、－ＯＲ１１、－Ｎ（Ｒ１１）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＯ２、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－５炭素環、Ｃ３－５炭素環、および３員～５員のヘテロシクロアルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物または塩について、任意選択で置換された５員の単環式のヘテロアリールは、ピラゾール、テトラゾール、オキサジアゾール、イソオキサゾール、ピロール、およびフランから選択され、これらのいずれか１つは任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、任意選択で置換された５員の単環式のヘテロアリールは、ハロゲン、－ＯＲ１１、－Ｎ（Ｒ１１）２、－Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－ＮＯ２、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－５炭素環、Ｃ３－５炭素環、および３員～５員の複素環から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換されている、ピラゾール、テトラゾール、オキサジアゾール、イソオキサゾール、ピロール、およびフランから選択される。いくつかの実施形態では、任意選択で置換された５員の単環式のヘテロアリールは、ピラゾール、テトラゾール、オキサジアゾール、イソオキサゾール、ピロール、およびフランから選択され、これらのいずれかは単一の置換基によって置換されており、ここで、単一の置換基は、ハロゲン、－ＯＲ１１、－Ｎ（Ｒ１１）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＯ２、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－５炭素環、Ｃ３－５炭素環、および３員～５員のヘテロシクロアルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物または塩について、環Ａの５員の単環式のヘテロアリールは、－ＯＲ１１、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－５炭素環、およびＣ３－５炭素環、３員～５員のヘテロシクロアルキルから選択された単一の置換基で置換されており、ここで、Ｒ１１はＣ１－６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、環Ａは、ピラゾール、テトラゾール、オキサジアゾール、イソオキサゾール、ピロール、およびフランから選択され、これらのいずれかは－ＯＲ１１、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－５炭素環、およびＣ３－５炭素環、３員～５員のヘテロシクロアルキルから選択された単一の置換基によって置換されており、ここで、Ｒ１１はＣ１－６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、環Ａは、
から選択される。いくつかの実施形態では、環Ａは、
から選択される。いくつかの実施形態では、環Ａは、
から選択される。いくつかの実施形態では、環Ａは、
から選択される。いくつかの実施形態では、環Ａは、
から選択される。いくつかの実施形態では、環Ａは、
から選択される。いくつかの実施形態では、環Ａは、
である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物または塩について、環Ａの５員の単環式のヘテロアリールは、任意選択で置換されたＣ３－６炭素環、および任意選択で置換された３員～６員の複素環から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、環Ａはイソオキサゾールおよびピラゾールから選択され、これらの各々は任意選択で置換されたＣ３－６炭素環および任意選択で置換された３員～６員の複素環から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、環Ａは、
から選択される。いくつかの実施形態では、環Ａは、
から選択される。いくつかの実施形態では、環Ａは、
から選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物または塩について、環Ａは任意選択で置換された８員～９員の複素環である。いくつかの実施形態では、８員～９員の複素環は、ハロゲン、－ＯＲ１１、－ＮＯ２、－ＣＮ、およびＣ１－６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基によって任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、８員～９員の複素環は芳香族である。いくつかの実施形態では、環Ａは二環式の環から選択され、ここで、二環式の環は５－６縮合環系であり、５員の環は１つ以下の窒素を含む。いくつかの実施形態では、環Ａは二環式の環から選択され、ここで、二環式の環は５－６縮合環系であり、５員の環は、酸素、硫黄、およびその任意の組み合わせから選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含む。いくつかの実施形態では、環Ａは二環式の環から選択され、ここで、二環式の環は、任意選択で置換された縮合フランまたは任意選択で置換された縮合チオフェンから選択される。いくつかの実施形態では、環Ａは二環式の環から選択され、ここで、二環式の環は縮合ピラゾールから選択されない。いくつかの実施形態では、環Ａは、
から選択される。いくつかの実施形態では、環Ａは、
から選択される。いくつかの実施形態では、環Ａは、
から選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物または塩について、Ｒ’およびＲ’’はそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＯＲ１６、ならびに、ハロゲン、－ＯＲ１６、－Ｎ（Ｒ１６）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－ＮＯ２、＝Ｏ、および－ＣＮから選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換されたＣ１－６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ’およびＲ’’はそれぞれ独立して、フッ素および－ＯＲ１６から選択され、ここで、Ｒ１６は任意選択で置換されたＣ１－６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ’およびＲ’’はそれぞれ、フッ素である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物または塩について、ｎは１であり、ならびに、環Ａは、任意選択で置換されたＣ３－６炭素環、任意選択で置換された３員～６員の複素環、および任意選択で置換された８員～９員の二環式の複素環から選択される。いくつかの実施形態では、ｎは１であり、環Ａは、Ｃ３－６シクロアルキル、フェニル、５員または６員のヘテロアリール、および８員～９員の二環式の複素環から選択され、これらのいずれかは任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、ｎは１であり、環Ａは、Ｃ３－６シクロアルキル、フェニル、５員または６員のヘテロアリール、および８員～９員の二環式の複素環から選択され、ここで、これらのいずれか１つは、ハロゲン、－ＯＲ１１、－Ｎ（Ｒ１１）２、－Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－ＮＯ２、－ＣＮ、およびＣ１－６アルキルから独立して選択された１つ以上の置換基で任意選択で置換されている。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物または塩について、ｎは１であり、環Ａはハロゲン、－ＯＲ１１、－Ｎ（Ｒ１１）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＯ２、および－ＣＮから独立して選択された１つ以上の置換基で任意選択で置換されたＣ３－６炭素環である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物または塩について、ｎは１であり、環Ａは非置換のシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルから選択される。いくつかの実施形態では、ｎは１であり、環Ａは非置換のシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルから選択され、ならびに、Ｒ’およびＲ’’はそれぞれ、フッ素である。いくつかの実施形態では、
は、
から選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物または塩について、ｎは１であり、環Ａは１つ以上の置換基によって置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、ｎは１であり、環Ａは、－ＯＲ１１、－Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、および－ＣＮから独立して選択された１つ以上の置換基で置換されたフェニルであり、ここで、Ｒ１１はそれぞれ独立して、水素およびＣ１－６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、ｎは１であり、環Ａは、－ＯＲ１１、－Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、および－ＣＮから独立して選択された１つ以上の置換基で置換されたフェニルであり、ここで、Ｒ１１はそれぞれ、水素とＣ１－６アルキルから独立して選択され、ならびに、Ｒ’およびＲ’’はそれぞれ、フッ素である。いくつかの実施形態では、
は、
から選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物または塩について、環Ａは、－ＯＲ１１、－ＳＲ１１、－Ｎ（Ｒ１１）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＯ２、－ＣＮから独立して選択された１つ以上の置換基で任意選択で置換された５員～６員のヘテロアリール、ならびに、－ＯＲ１１、－ＳＲ１１、－Ｎ（Ｒ１１）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＯ２、－ＣＮから独立して選択された１つ以上の置換基で任意選択で置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－６炭素環、および３員～６員の複素環である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物または塩について、環Ａは、－ＯＲ１１、－ＳＲ１１、－Ｎ（Ｒ１１）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＯ２、－ＣＮから独立して選択された１つ以上の置換基で置換された５員～６員のヘテロアリール、ならびに、－ＯＲ１１、－ＳＲ１１、－Ｎ（Ｒ１１）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＯ２、－ＣＮから独立して選択された１つ以上の置換基で任意選択で選択されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－６炭素環、および３員～６員の複素環である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物または塩について、環Ａは、－ＯＲ１１、－ＳＲ１１、－Ｎ（Ｒ１１）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＯ２、および－ＣＮから選択される１つ以上の置換基で置換されたピリジルである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物または塩について、環Ａは、－ＯＲ１１と任意選択で置換されたＣ１－６アルキルから独立して選択された１つ以上の置換基で任意選択で置換された５員～６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ｎは１であり、環Ａは、－ＯＲ１１と任意選択で置換されたＣ１－６アルキルから独立して選択された１つ以上の置換基で任意選択で置換された５員～６員のヘテロアリールであり、ならびに、Ｒ’およびＲ’’は両方とも、フッ素である。いくつかの実施形態では、
は、
から選択される。いくつかの実施形態では、
は、
から選択される。いくつかの実施形態では、
は、
から選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物または塩について、ｎは１であり、環Ａは、－ＯＲ１１、－ＮＯ２、－ＣＮから独立して選択された１つ以上の置換基によって任意選択で置換された８員～９員の二環式の複素環、ならびに、－ＯＲ１１、－ＮＯ２、および－ＣＮから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換されたＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、ｎは１であり、環Ａは任意選択で置換された９員の二環式であり、ここで、任意選択で置換された９員の二環式は、５員～６員の二環式縮合環系であり、および６員の環はヘテロ原子を含まない。いくつかの実施形態では、ｎは１であり、環Ａは非置換の８員～９員の二環式の環である。いくつかの実施形態では、ｎは１であり、環Ａは非置換の８員～９員の二環式の環であり、ならびに、Ｒ’およびＲ’’は両方とも、フッ素である。いくつかの実施形態では、
は
から選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物または塩について、ｍは０である。いくつかの実施形態では、ｍは１である。いくつかの実施形態では、ｍは２である。いくつかの実施形態では、Ｌは－Ｏ－である。いくつかの実施形態では、Ｌは－ＮＨ－である。いくつかの実施形態では、Ｌは存在しない。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物または塩について、ｍは０であり、および、Ｌは存在しない。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物または塩について、環Ｂは任意選択で置換されたＣ３－１０炭素環から選択される。いくつかの実施形態では、環Ｂの任意選択で置換されたＣ３－１０炭素環は飽和されている。いくつかの実施形態では、環Ｂの任意選択で置換されたＣ３－１０炭素環は不飽和である。いくつかの実施形態では、環Ｂの任意選択で置換されたＣ３－１０炭素環は、Ｃ３－９炭素環またはＣ５－９炭素環から選択される。いくつかの実施形態では、環Ｂの任意選択で置換されたＣ３－１０炭素環は、任意選択で置換された単環式のＣ３－８炭素環である。いくつかの実施形態では、環Ｂは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、およびフェニルから選択され、これらの各々は、フッ素、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、およびＣ１－３アルコキシルから独立して選択された１つ以上の置換基で任意選択で置換されている。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物または塩について、環Ｂの任意選択で置換された３員～１２員の複素環は、酸素、窒素、および硫黄から選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含む。いくつかの実施形態では、環Ｂの任意選択で置換された３員～１２員の複素環は、酸素、窒素、およびこれらの任意の組み合わせから選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含む。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物または塩について、環Ｂは、任意選択で置換された単環式のＣ３－８シクロアルキル、および任意選択で置換された８員～１０員の二環式の炭素環から選択され、ここで、環Ｂ上の１つ以上の置換基は独立して、各出現時に、ハロゲン、－ＯＲ１２、－ＮＯ２、および－ＣＮ、ならびに、ハロゲン、－ＯＲ１２、－ＮＯ２、＝Ｏ、および－ＣＮから独立して選択された１つ以上の置換基で任意選択で置換されたＣ１－６アルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物または塩について、環Ｂは、ハロゲンから独立して選択された１つ以上の置換基によって任意選択で置換された飽和したＣ３－Ｃ８単環式のシクロアルキル、ならびに、ハロゲン、－ＯＲ１２、および－ＣＮから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換されたＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、環Ｂは、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルから選択され、これらは各々、ハロゲン、－ＯＲ１２、および任意選択で置換されたＣ１－３アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、環Ｂは、ハロゲン、Ｃ１－３アルキル、およびＣ１－３ハロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換されたシクロヘキシルである。いくつかの実施形態では、環Ｂは、
から選択される。いくつかの実施形態では、環Ｂは、
から選択される。いくつかの実施形態では、環Ｂは、
から選択される。いくつかの実施形態では、環Ｂは、
から選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物または塩について、環Ｂは任意選択で置換された９員～１０員の二環式の炭素環である。いくつかの実施形態では、環Ｂは、５～６縮合環系から選択される任意選択で置換された９員の二環式の炭素環であり、任意選択の置換基は、ハロゲン、－ＯＲ１２、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６ハロアルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態では、環Ｂは、フッ素、塩素、－ＯＲ１２、ならびに、ハロゲンおよび－ＯＲ１２から選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換されたＣ１－６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換されたインダンである。いくつかの実施形態では、環Ｂは、
から選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物または塩について、ｍは１であり、および、Ｌは存在しない。いくつかの実施形態では、ｍは１であり、および、Ｌは－Ｏ－である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物または塩について、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、－ＯＲ１７、Ｃ１－６アルキル、およびＣ３－６シクロアルキルから選択され、ここで、Ｃ１－６アルキルとＣ３－６シクロアルキルは、ハロゲン、－ＯＲ１７、－Ｎ（Ｒ１７）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、－ＮＯ２、＝Ｏ、および－ＣＮから選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、水素、－ＯＲ１７、およびＣ１－６アルキルから選択され、ここで、Ｃ１－６アルキルは、ハロゲン、－ＯＲ１７、および－ＣＮから選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つは、－ＯＲ１７とＣ１－６アルキルから選択され、ここで、Ｃ１－６アルキルは、ハロゲン、－ＯＲ１７、および－ＣＮから選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、水素、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、ならびに、－Ｏ－Ｃ１－３アルキルから選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換されたＣ１－３アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、環ＢはＣ３－８炭素環から選択され、これらの各々は、フッ素、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、およびＣ１－３アルコキシルから独立して選択された１つ以上の置換基で任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、環ＢのＣ３－８炭素環は、任意選択で置換されたフェニル、任意選択で置換された飽和したＣ３－８炭素環、および任意選択で置換された飽和したＣ５－８炭素環から選択される。いくつかの実施形態では、環ＢのＣ３－８炭素環は、任意選択で置換されたフェニルと任意選択で置換されたシクロヘキシルから選択される。いくつかの実施形態では、環ＢのＣ３－８炭素環は、任意選択で置換されたフェニルと任意選択で置換されたシクロヘキシルから選択され、ｍは１であり、および、Ｌは存在しないか、または－Ｏ－である。いくつかの実施形態では、
は、
から選択される。いくつかの実施形態では、
は、
から選択される。いくつかの実施形態では、
は、
から選択される。いくつかの実施形態では、
は、
から選択される。いくつかの実施形態では、
は、
から選択される。いくつかの実施形態では、
は、
から選択される。いくつかの実施形態では、
は、
から選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物または塩について、Ｒ１は、－Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、－Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、および－Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）から選択される。いくつかの実施形態では、各出現時のＲ２１は水素とＣ１－Ｃ３アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、各出現時のＲ２１は水素である。いくつかの実施形態では、各出現時のＲ２１はメチル、エチル、およびプロピルから選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物または塩について、Ｒ１のＲ２２は、任意選択で置換されたＣ１－６アルキル、任意選択で置換されたＣ３－８炭素環、および任意選択で置換された３員～１０員の複素環から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１のＲ２２は、任意選択で置換されたＣ１－６アルキル、任意選択で置換された単環式のＣ３－７炭素環、および任意選択で置換された３員～６員の単環式の複素環、および任意選択で置換された８員～１０員の二環式の複素環から選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物または塩について、Ｒ１のＲ２２は、
ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、－ＯＲ１８、およびＣ３－６シクロアルキルから独立して選択された１つ以上の置換基によって任意選択で置換されたＣ１－６アルキル、
ハロゲン、－ＯＲ１８、Ｃ１－６アルキルおよびＣ１－６ハロアルキルによって任意選択で置換されたＣ３－６シクロアルキル、
ハロゲン、－ＯＲ１８、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル－（３員～６員のヘテロシクロアルキル）によって任意選択で置換された３員～６員の単環式の複素環、ならびに、
ハロゲン、－ＯＲ１８、Ｃ１－６ハロアルキルで任意選択で置換された８員～１０員の二環式の複素環、
から選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物または塩について、Ｒ１のＲ２２は、
ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、およびＣ３－６シクロアルキルから独立して選択された１つ以上の置換基によって任意選択で置換されたＣ１－４アルキル、
ハロゲンによって任意選択で置換されたＣ３－６シクロアルキル、
－ＯＲ１８、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル－（３員～６員のヘテロシクロアルキル）によって任意選択で置換された３員～６員の単環式の複素環、ならびに、
８員～１０員の二環式の複素環、
から選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物または塩について、Ｒ１は
から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は
から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は
から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は
から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は
から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は
から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は
から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は
から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は
から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は
から選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物または塩について、Ｒ１のＲ２２は、ハロゲン、－ＯＲ１８、－ＳＲ１８、－Ｎ（Ｒ１８）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、－ＣＮ、Ｃ３－１０炭素環、および３員～１０員の複素環から独立して選択された１つ以上の置換基で任意選択で置換されたＣ１－４アルキルから選択され、ここで、Ｃ３－１０炭素環と３員～１０員の複素環はそれぞれ、ハロゲン、－ＯＲ１８、－ＮＯ２、＝Ｏ、および－ＣＮから選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１のＲ２２は、ハロゲン、－ＯＲ１８、－ＳＲ１８、－Ｎ（Ｒ１８）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、Ｃ３－１０炭素環、および３員～１０員の複素環から独立して選択された１つまたは２つの置換基で任意選択で置換されたＣ１－４アルキルから選択され、ここで、Ｃ３－１０炭素環と３員～１０員の複素環はそれぞれ、ハロゲン、－ＯＲ１８、および－ＮＯ２から選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ２２は非置換のメチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２２はエチルである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物または塩について、Ｒ１は、－Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）Ｒ２２から選択され、Ｒ１のＲ２２は、ハロゲン、－ＯＲ１８、－ＳＲ１８、－Ｎ（Ｒ１８）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、－ＣＮ、Ｃ３－１０炭素環、および３員～１０員の複素環から独立して選択された１つ以上の置換基で任意選択で置換されたＣ１－４アルキルから選択され、ここで、Ｃ３－１０炭素環と３員～１０員の複素環はそれぞれ、ハロゲン、－ＯＲ１８、－ＮＯ２、＝Ｏ、および－ＣＮから選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
から選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物または塩について、Ｒ１は、－Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）Ｒ２２から選択され、Ｒ１のＲ２２は任意選択で置換されたＣ３－６炭素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ１のＲ２２は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびフェニルから選択され、これらのいずれかは、ハロゲンと－ＯＲ１８から独立して選択された１つ以上の置換基によって任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２２はシクロプロピルおよびシクロブチルから選択され、これらの各々は１つ以上のフッ素で任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１は
から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は
から選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物または塩について、Ｒ１のＲ２２は、任意選択で置換された５員～６員の単環式の複素環、および任意選択で置換された８員～１０員の二環式複素環から選択され、これらのいずれかは、窒素、酸素、および硫黄から選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含む。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物または塩について、Ｒ２２は任意選択で置換された飽和した５員～６員の単環式の複素環から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２２はテトラヒドロフラン、ピロリジン、およびテトラヒドロチオフェンから選択され、これらのいずれかは任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ２２は非置換のテトラヒドロフランと非置換のピロリジンから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は
から選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物または塩について、Ｒ１のＲ２２は、
ハロゲン、－ＯＲ１８、－ＮＯ２、－ＣＮ、
－ＯＲ１８、－ＳＲ１８、－Ｎ（Ｒ１８）２、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１８）、－ＣＮ、Ｃ３－６炭素環、および３員～６員の複素環から独立して選択された１つ以上の置換基で任意選択で置換された－Ｃ１－６アルキル（ここで、Ｃ３－６炭素環と３員～６員の複素環はそれぞれ、ハロゲン、－ＯＲ１８、－ＮＯ２、および－ＣＮから選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換される）、
Ｃ３－６炭素環および３員～６員の複素環（ここで、Ｃ３－６炭素環および３員～６員の複素環はそれぞれ、ハロゲン、－ＯＲ１８、および任意選択で置換されたＣ１－３アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換される）、
から選択された１つ以上の置換基で任意選択で置換された５員～６員の単環式のヘテロアリールから選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物または塩について、Ｒ１のＲ２２は、
ハロゲン、－ＯＲ１８、および－ＮＯ２、
－ＯＲ１８、－ＳＲ１８、－Ｎ（Ｒ１８）２、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１８）、－ＣＮ、Ｃ３－６炭素環、および３員～６員の複素環から独立して選択された１つ以上の置換基で置換された－Ｃ１アルキル（ここで、Ｃ３－６炭素環と３員～６員の複素環はそれぞれ、ハロゲン、－ＯＲ１８、－ＮＯ２、および－ＣＮから選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換される）、
－ＯＲ１８、－ＳＲ１８、－Ｎ（Ｒ１８）２、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１８）、－ＣＮ、Ｃ３－６炭素環、および３員～６員の複素環から独立して選択された１つ以上の置換基で任意選択で置換された－Ｃ２－６アルキル（ここで、Ｃ３－６炭素環と３員～６員の複素環はそれぞれ、ハロゲン、－ＯＲ１８、－ＮＯ２、および－ＣＮから選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換される）、
Ｃ３－６炭素環および３員～６員の複素環（ここで、Ｃ３－６炭素環および３員～６員の複素環はそれぞれ、ハロゲン、－ＯＲ１８、および任意選択で置換されたＣ１－３アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換される）、
から選択された１つ以上の置換基で置換されたピラゾールおよびイソキサゾールから選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物または塩について、Ｒ１のＲ２２は、
ハロゲン、－ＯＲ１８、および－ＮＯ２、
－ＯＲ１８、－ＳＲ１８、－Ｎ（Ｒ１８）２、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１８）、－ＣＮ、Ｃ３－６炭素環、および３員～６員の複素環から独立して選択された１つ以上の置換基で置換された－Ｃ１アルキル（ここで、Ｃ３－６炭素環と３員～６員の複素環はそれぞれ、ハロゲン、－ＯＲ１８、－ＮＯ２、および－ＣＮから選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換される）、ならびに、
－ＯＲ１８、－ＳＲ１８、－Ｎ（Ｒ１８）２、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１８）、－ＣＮ、Ｃ３－６炭素環、および３員～６員の複素環から独立して選択された１つ以上の置換基で任意選択で置換された－Ｃ２－６アルキル（ここで、Ｃ３－６炭素環と３員～６員の複素環はそれぞれ、ハロゲン、－ＯＲ１８、－ＮＯ２、および－ＣＮから選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換される）、
から選択された１つ以上の置換基で置換されたピラゾールおよびイソキサゾールから選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物または塩について、Ｒ１のＲ２２は、１，２，３－チアジアゾール、イソチアゾール、チアゾール、およびチオフェンから選択され、これらのいずれかは、任意選択で置換されている。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物または塩について、Ｒ１は、
から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は
から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は
から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は
から選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物または塩について、Ｒ２２は、－ＯＲ１８、－ＯＲ１８から選択された１つ以上の置換基で任意選択で置換されたＣ１－６アルキル、任意選択で置換されたＣ３－６炭素環、および任意選択で置換された３員～６員の複素環から独立して選択される１つ以上の置換基で置換された６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ２２は、－ＯＲ１８、ならびに、－ＯＲ１８から選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換されたＣ１－６アルキルから選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換されたピリジンである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は
である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物または塩について、Ｒ１は、－Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２であり、Ｒ２２は、ハロゲン、－ＯＲ１８、－ＳＲ１８、－Ｎ（Ｒ１８）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、－ＣＮ、Ｃ３－１０炭素環、および３員～１０員の複素環から独立して選択された１つ以上の置換基で任意選択で置換されたＣ１－４アルキル（ここで、Ｃ３－１０炭素環と３員～１０員の複素環はそれぞれ、ハロゲン、－ＯＲ１８、－ＮＯ２、＝Ｏ、および－ＣＮから選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換される）、ならびに、ハロゲン、－ＯＲ１８、－ＮＯ２、＝Ｏ、および－ＣＮから選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換されたＣ３－６炭素環、から選択された１つ以上の置換基で任意選択で置換されたＣ１－６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は
から選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物または塩について、Ｒ１はＮ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）であり、Ｒ２２は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、およびシクロブチルから選択され、これらのいずれか１つはハロゲン、－ＯＲ１８、－ＮＯ２、－ＣＮ、および－Ｃ１－６ハロアルキルから選択された１つ以上の置換基で任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１は
から選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物または塩について、Ｒ１は、－Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ２２）または－Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）であり、Ｒ２２はＣ１－６アルキルまたはＣ３－６シクロアルキルであり、これらのいずれか１つは、ハロゲン、－ＯＲ１８、－ＮＯ２、＝Ｏ、および－ＣＮから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１は
である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物または塩について、Ｒ４は－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２４）であり、Ｒ２３は３員～１２員の複素環、例えば、ハロゲン、－ＯＲ１９、－Ｎ（Ｒ１９）２、＝Ｏ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、および－ＣＮから独立して選択された１つ以上の置換基で任意選択で置換された７員～１０員の二環式の複素環であり、ならびにＲ４のＲ２４はＣ１－６アルキルまたは水素である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物または塩について、Ｒ４は－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２４）であり、Ｒ２３は、ハロゲン、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ３－１０炭素環、および３～１０員の複素環（ここで、Ｃ３－１０炭素環と３員～１０員の複素環は、ハロゲン、－ＯＲ１９、－Ｎ（Ｒ１９）２、＝Ｏ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、および－ＣＮから選択された１つ以上の置換基で任意選択で置換される）、任意選択で置換されたＣ３－６炭素環、および任意選択で置換された３員～６員の複素環から独立して選択された１つ以上の置換基で任意選択で置換されたＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４のＲ２４は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物または塩について、Ｒ４は、
であり、
は、任意選択で置換された飽和した４員～９員のヘテロシクロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、
は、任意選択で置換された４員～８員のヘテロシクロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、
は、４員～５員のヘテロシクロアルキル、４員～６員のヘテロシクロアルキル、４員～７員のヘテロシクロアルキル、および４員～８員のヘテロシクロアルキルから選択され、これらのいずれかは任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、
は、４員のヘテロシクロアルキル、５員のヘテロシクロアルキル、６員のヘテロシクロアルキル、７員のヘテロシクロアルキル、８員のヘテロシクロアルキルから選択され、これらのいずれかは任意選択で置換されている。ある実施形態では、
は、架橋された二環式またはスピロ二環式などの７員～９員の二環式のヘテロシクロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、
は、酸素、窒素、硫黄、またはこれらの任意の組み合わせから選択された少なくとも１つの他のヘテロ原子を含む。いくつかの実施形態では、
は、単一の窒素ヘテロ原子を含む。いくつかの実施形態では、
は、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、－Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、－ＯＲ１３、－ＮＯ２、＝Ｏ、ならびに、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、－Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、－ＯＲ１３、－ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ３－８炭素環、および３員～８員の複素環から選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換されたＣ１－６アルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物または塩について、
は、任意選択で置換された飽和している複素環であり、
ハロゲン、－ＯＲ１３、－Ｎ（Ｒ１３）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、－Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１３）、－ＣＮ、
－ＯＲ１３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、－ＮＯ２、＝Ｏ、－ＣＮ、Ｃ３－１０炭素環から選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換されたＣ１－１０アルキル、
から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換された４員～６員のヘテロシクロアルキルであり、ならびに、ここで、Ｃ３－１０炭素環はそれぞれ、ハロゲン、－ＯＲ１３、－Ｎ（Ｒ１３）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、－Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、－ＯＣＯ）、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｎ（Ｒ１３）、および－ＣＮから選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物または塩について、Ｒ４は
であり、
は、アゼチジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン １，１－ジオキシド、およびアザスピロ［３．３］ヘプタンから選択され、これらのいずれかは任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ４が
である場合、
は、アゼチジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、およびチオモルホリン １，１－ジオキシドから選択され、これらのいずれかは任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物または塩について、Ｒ４は、
であり、
は、任意選択で置換された飽和した８員の二環式の複素環から選択される。いくつかの実施形態では、飽和した８員の二環式の複素環は、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、－Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、－ＯＲ１３、－ＮＯ２、＝Ｏ、ならびに、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、－Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、－ＯＲ１３、－ＮＯ２、＝Ｏ、およびＣ３－８炭素環、ならびに、３員～８員の複素環から選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換されたＣ１－６アルキルから選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
であり、
は、非置換の飽和した８員の二環式の複素環から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＡ）
またはその塩によって表される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＢ）
またはその塩によって表される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＣ）
またはその塩によって表され、ここで、Ｒ２は、－ＯＲ１７、Ｃ１－６アルキル、およびＣ３－６シクロアルキルから独立して選択され、ここで、Ｃ１－６アルキルとＣ３－６シクロアルキルは、ハロゲン、－ＯＲ１７、－Ｎ（Ｒ１７）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、－ＮＯ２、＝Ｏ、および－ＣＮから選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＤ）
によって表される。
ある実施形態では、本開示の化合物は、本明細書の実施例に記載される化合物またはその塩から選択される。
ある態様では、本開示は、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、または（ＩＤ）の構造によって表される化合物または塩を提供し、ここで、
は、ハロゲン、－ＯＲ１１、－Ｎ（Ｒ１１）２、－Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－ＮＯ２、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－５炭素環、Ｃ３－５炭素環、および３員～５員の複素環から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換される５員の単環式のヘテロアリールから選択され、
は、ハロゲン、ならびに、ハロゲン、－ＯＲ１２、および－ＣＮから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換されたＣ１－６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換された飽和したＣ３－８の単環式のシクロアルキルであり、
Ｒ４は、
から選択され、
（ここで、
は、任意選択で置換された飽和した４員～８員の複素環であり、ここで、
上の任意選択の置換基は独立して、各出現時に、
ハロゲン、－ＯＲ１３、－Ｎ（Ｒ１３）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、＝Ｏ、および－ＣＮ、ならびに、
ハロゲン、－ＯＲ１３、－Ｎ（Ｒ１３）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、＝Ｏ、および－ＣＮ、Ｃ３－１０炭素環、ならびに、３員～１０員の複素環から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換されたＣ１－６アルキル（ここで、Ｃ３－１０炭素環と３員～１０員の複素環はそれぞれ、ハロゲン、－ＯＲ１３、－Ｎ（Ｒ１３）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、＝Ｏ、および－ＣＮから選択された１つ以上の置換基で任意選択で置換されている）、
から選択され、
Ｌは存在せず、
ＲＡは、水素およびハロゲン、例えば、フッ素から選択され、
ＲＢは、水素、－ＯＭｅ、－ＯＥｔ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルから選択され、ここで、ＲＡまたはＲＢの少なくとも１つは水素ではなく、
Ｒ’とＲ’’はそれぞれハロゲンであり、
Ｒ１は、－Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、－Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、および－Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）から選択され、
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、水素、－ＯＲ１７、Ｃ１－６アルキル、およびＣ３－６シクロアルキルから選択され、ここで、Ｃ１－６アルキルとＣ３－６シクロアルキルは、ハロゲン、－ＯＲ１７、－Ｎ（Ｒ１７）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、－ＮＯ２、＝Ｏ、および－ＣＮから選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換され、
Ｒ２１は独立して、各出現時に、水素、ならびに、ハロゲン、－ＯＲ１７、－Ｎ（Ｒ１７）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、－ＮＯ２、＝Ｏ、および－ＣＮから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換されるＣ１－Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ２２は、ハロゲン、－ＯＲ１８、－ＳＲ１８、－Ｎ（Ｒ１８）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、Ｃ３－１０炭素環、および３員～１０員の複素環から独立して選択された１つまたは２つの置換基で任意選択で置換されたＣ１－４アルキルから選択され、ここで、Ｃ３－１０炭素環と３員～１０員の複素環はそれぞれ、ハロゲン、－ＯＲ１８、および－ＮＯ２から選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換され、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１７、およびＲ１８は独立して、各出現時に、
水素、ならびに、
ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル －ＮＨ２、－ＮＯ２、＝Ｏ、－ＣＮ、Ｃ３－１０炭素環、および３員～１０員の複素環から独立して選択された１つ以上の置換基で任意選択で置換されたＣ１－６アルキル（ここで、Ｃ３－１０炭素環と３員～１０員の複素環はそれぞれ、ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル －ＮＨ２、－ＮＯ２、＝Ｏ、および－ＣＮから選択された１つ以上の置換基で任意選択で置換される）、ならびに、
Ｃ３－１２炭素環と３員～１２員の複素環、
から選択され、ここで、Ｃ３－１２炭素環と３員～１２員の複素環はそれぞれ、
ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル －ＮＨ２、－ＮＯ２、＝Ｏ、－ＣＮ、および、
ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル －ＮＨ２、－ＮＯ２、＝Ｏ、および－ＣＮから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換されたＣ１－６アルキル、
から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換され、
ｎは０および１から選択され、ならびに、
ｍは０、１、および２から選択され、好ましくは、ｍは０または１である。
ある態様では、本開示は、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、または（ＩＤ）の構造によって表される化合物または塩を提供し、ここで、
は、ピラゾール、テトラゾール、オキサジアゾール、イソオキサゾール、ピロール、およびフランから選択され、これらのいずれか１つは、ハロゲン、－ＯＲ１１、－Ｎ（Ｒ１１）２、－Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－ＮＯ２、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－５炭素環、Ｃ３－５炭素環、および３員～５員の複素環から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換され、例えば、
は、Ｃ１－６アルキルで置換されたピラゾールであり、
は、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルから選択され、これらの各々は、ハロゲン、－ＯＲ１２、および、任意選択で置換されたＣ１－３アルキルから独立して選択された１つ以上の置換基で任意選択で置換され、例えば、
は、Ｃ１－３アルキルで任意選択で置換されたシクロヘキシルであり、
Ｒ４は、
であり、ここで、
は、アゼチジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン １，１－ジオキシド、およびアザスピロ［３．３］ヘプタンから選択され、これらのいずれかは、ハロゲン、－ＯＲ１３、および任意選択で置換されたＣ１－３アルキルから独立して選択された１つ以上の置換基で任意選択で置換され、例えば、
は、Ｃ１－３アルキルで任意選択で置換されたピペラジンであり、
Ｌは存在せず、
ＲＡは、水素およびハロゲン、例えば、フッ素から選択され、
ＲＢは、水素、－ＯＭｅ、－ＯＥｔ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルから選択され、ここで、ＲＡまたはＲＢの少なくとも１つは水素ではなく、例えば、ＲＢはメチルであり、
Ｒ’とＲ’’はそれぞれハロゲンであり、
Ｒ１は、－Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、－Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、および－Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）から選択され、例えば、Ｒ１は－Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）Ｒ２２であり、
Ｒ２１は独立して、各出現時に、水素、ならびに、ハロゲン、－ＯＲ１７、－Ｎ（Ｒ１７）２、および－ＣＮから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換されるＣ１－Ｃ３アルキルから選択され、例えば、Ｒ２１はＨまたはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ２２は、ハロゲン、－ＯＲ１８、－ＳＲ１８、－Ｎ（Ｒ１８）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、Ｃ３－１０炭素環、および３員～１０員の複素環から独立して選択された１つまたは２つの置換基で任意選択で置換されたＣ１－４アルキルから選択され、ここで、Ｃ３－１０炭素環と３員～１０員の複素環はそれぞれ、ハロゲン、－ＯＲ１８、および－ＮＯ２から選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換され、例えば、Ｒ２２はＣ１－４アルキルであり、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１７、およびＲ１８は独立して、各出現時に、
水素、ならびに、
ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル －ＮＨ２、－ＮＯ２、＝Ｏ、－ＣＮ、Ｃ３－１０炭素環、および３員～１０員の複素環から独立して選択された１つ以上の置換基で任意選択で置換されたＣ１－６アルキル（ここで、Ｃ３－１０炭素環と３員～１０員の複素環はそれぞれ、ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル －ＮＨ２、－ＮＯ２、＝Ｏ、および－ＣＮから選択された１つ以上の置換基で任意選択で置換される）、ならびに、
Ｃ３－１２炭素環と３員～１２員の複素環、
から選択され、ここで、Ｃ３－１２炭素環と３員～１２員の複素環はそれぞれ、
ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル －ＮＨ２、－ＮＯ２、＝Ｏ、－ＣＮ、および、
ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル －ＮＨ２、－ＮＯ２、＝Ｏ、および－ＣＮから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換されたＣ１－６アルキル、
から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換され、
ｎは０および１から選択され、例えば、ｎは０であり、ならびに、
ｍは０である。
炭素－炭素二重結合または炭素－窒素二重結合を有する化学実体は、Ｚ－形態またはＥ－形態（あるいは、シス－形態またはトランス－形態）で存在し得る。さらに、いくつかの化学実体は様々な互変異性型で存在し得る。別段の定めがない限り、本明細書に記載される化合物は、同様にＺ－形態、Ｅ－形態、および互変異性型をすべて含むように意図される。
「異性体」は、同じ分子式を有する異なる化合物である。「立体異性体」は、原子が空間配置される方法においてのみ異なる、異性体である。「エナンチオマー」は、互いの重ね合わせることができない鏡像である立体異性体の対である。一対のエナンチオマーの１：１の混合物は、「ラセミ」混合物である。「（±）」という用語は、適切な場合にラセミ混合物を表すために使用される。「ジアステレオ異性体」または「ジアステレオマー」は、少なくとも２つの不斉原子を持つが、互いの鏡像ではない、立体異性体である。絶対立体化学は、Ｃａｈｎ－Ｉｎｇｏｌｄ－ＰｒｅｌｏｇのＲ－Ｓシステムに従って指定される。化合物が純粋なエナンチオマーであるとき、各キラル炭素での立体化学は、ＲまたはＳのいずれかによって特定され得る。絶対配置が分かっていない分割された化合物は、ナトリウムＤ線の波長で面偏光を回転させる方向（右旋性または左旋性）によって、（＋）または（－）と指定され得る。本明細書に記載される特定の化合物は、１つ以上の不斉中心を含んでおり、故に、エナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性型を生じさせることができ、その不斉中心は、絶対立体化学に関して、（Ｒ）－または（Ｓ）－として定義され得る。光学的に活性な（Ｒ）－および（Ｓ）－異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製され得、あるいは従来の技術を使用して分割され得る。化合物の光学活性は、限定されないが、キラルクロマトグラフィーおよび偏光分析を含む適切な方法を介して分析することができ、他の異性体を上回る１つの立体異性体の優位の程度が判定され得る。
化学構造において立体化学が特定されない場合、本明細書に記載される立体中心を有する分子は、エナンチオマーおよびジアステレオマーなどの異性体、ラセミ体を含むエナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、およびそれらの他の混合物を、それらが日常の実験により当業者が製造できる程度、含んでいる。特定の実施形態では、単一エナンチオマーまたはジアステレオマー、すなわち、光学活性形態は、不斉合成によって、またはラセミ体もしくはジアステレオマーの混合物の分割によって得ることができる。ラセミ体またはジアステレオマーの混合物の分割は、可能であれば、従来の方法、例えば、分解剤の存在下での結晶化、あるいは、例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）カラムを用いたクロマトグラフィーによって、達成することができる。さらに、２つのエナンチオマーのうちの一方に富む混合物を精製して、再結晶化および／またはトリチュレーションにより主要なエナンチオマーのさらに光学的に富化された形態を提供することができる。
特定の実施形態では、本開示の組成物は、化合物の２つ以上のエナンチオマーまたはジアステレオマーを含んでもよく、ここで、単一のエナンチオマーまたはジアステレオマーは、すべての立体異性体の総重量の少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９８重量％、または少なくとも約９９重量％以上を占める。実質的に純粋なエナンチオマーを製造する方法は、当業者に周知である。例えば、その立体異性体を実質的に含まない単一の立体異性体、例えば、エナンチオマーは、光学的に活性な分割剤を用いたジアステレオマーの形成などの方法を用いるラセミ混合物の分割によって得ることができる（Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，（１９６２）ｂｙ Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ；Ｌｏｃｈｍｕｌｌｅｒ（１９７５）Ｊ． Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，１１３（３）：２８３－３０２）。キラル化合物のラセミ混合物は、任意の適切な方法によって分離および単離することができ、上記方法は、限定されないが、（１）キラル化合物とのイオン性のジアステレオマー塩の形成、および分別結晶化または他の方法による分離、（２）キラル誘導体化試薬とのジアステレオマー化合物の形成、ジアステレオマーの分離、および純粋立体異性体への変換、ならびに、（３）キラル条件下での実質的に純粋なまたは富化された立体異性体の直接的な分離を含む。エナンチオマーの分離のための別のアプローチは、Ｄｉａｃｅｌのキラルカラムを使用すること、および、Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（ｗｗｗ．ｃｈｉｒａｌｔｅｃｈ．ｃｏｍ）が有料で行っているような有機移動相を用いる溶出である。
「互変異性体」とは、ある分子の１つの原子から同じ分子の別の原子までのプロトン移動が可能な分子を指す。本明細書で提示される化合物は、ある実施形態では互変異性体として存在する。互変異性化が可能な状況では、互変異性体の化学平衡が存在する。互変異性体の正確な割合は、物理的状態、温度、溶媒、およびｐＨを含む複数の因子に依存する。互変異性平衡のいくつかの例は、以下を含む：
いくつかの実施形態では、本明細書で開示される化合物は、様々な濃縮された同位体形態で、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、および／または１４Ｃの内容物に濃縮されて、使用される。１つの特定の実施形態では、化合物は少なくとも１つの位置で重水素化される。こうした重水素化形態は、米国特許第５，８４６，５１４号と第６，３３４，９９７号に記載される手順によって作ることが可能である。米国特許第５，８４６，５１４号と第６，３３４，９９７号に記載されるように、重水素化は代謝安定性または有効性を改善することができ、ゆえに医薬品の作用持続期間を増加させる。
別段の定めのない限り、本明細書に記載される化合物は、１つ以上の同位体濃縮された原子の存在下でのみ異なる化合物を含むことを意図している。例えば、重水素またはトリチウムによる水素の交換、あるいは、１３Ｃ濃縮または１４Ｃ濃縮された炭素による炭素の交換を除いて、本構造を有する化合物は、本開示の範囲内である。
本開示の化合物は、こうした化合物を構成する１つ以上の原子において不自然な割合の原子同位体を任意選択で含む。例えば、化合物は、例えば、重水素（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）、または炭素１４（１４Ｃ）などの同位体で標識され得る。２Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｃ、１２Ｎ、１３Ｎ、１５Ｎ、１６Ｎ、１６Ｏ、１７Ｏ、１４Ｆ、１５Ｆ、１６Ｆ、１７Ｆ、１８Ｆ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、３５Ｃｌ、３７Ｃｌ、７９Ｂｒ、８１Ｂｒ、および１２５Ｉによる同位体置換がすべて企図されている。本発明の化合物の同位体のバリエーションはすべて、放射性であってもなくても、本発明の範囲内に包含される。
ある実施形態では、本明細書に開示された化合物は、１Ｈ原子の一部またはすべてが２Ｈ原子と取り替えられている。重水素を含有する化合物の合成の方法は、当該技術分野で知られており、非限定的なほんの一例として、以下の合成方法を含む。
重水素置換化合物は、Ｄｅａｎ， Ｄｅｎｎｉｓ Ｃ．； Ｅｄｉｔｏｒ． Ｒｅｃｅｎｔ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ． ［Ｉｎ： Ｃｕｒｒ．， Ｐｈａｒｍ． Ｄｅｓ．， ２０００； ６（１０）］ ２０００， １１０ ｐｐ； Ｇｅｏｒｇｅ Ｗ．； Ｖａｒｍａ， Ｒａｊｅｎｄｅｒ Ｓ． Ｔｈｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｖｉａ Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， １９８９， ４５（２１）， ６６０１－２１； および、Ｅｖａｎｓ， Ｅ． Ａｎｔｈｏｎｙ． Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ， Ｊ． Ｒａｄｉｏａｎａｌ． Ｃｈｅｍ．， １９８１， ６４（１－２），９－３２に記載されるような様々な方法を使用して合成される。
重水素化出発物質は容易に入手可能であり、重水素を含む化合物の合成を行うための本明細書に記載された合成方法に従う。多くの重水素を含有する試薬とビルディングブロック（ｂｕｉｌｄｉｎｇ ｂｌｏｃｋ）は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．などの化学商品会社から市販されている。
本発明の化合物は、これらの化合物の結晶形態と非晶質形態、薬学的に許容可能な塩、および、同じタイプの活性を有する上記化合物の活性代謝物を含んでおり、例えば、上記化合物の多形、擬似多形、溶媒和物、水和物、非溶媒和多形（無水物を含む）、立体多形、および非結晶形態と、これらの混合物を含む。
本明細書に記載される化合物の塩、特に薬学的に許容可能な塩が本開示に含まれる。十分に酸性、十分に塩基性、またはその両方の官能基を有する本開示の化合物は、多くの無機塩基、ならびに無機酸および有機酸のいずれかと反応して、塩を形成することができる。代替的に、４級窒素を有するものなど、本質的に帯電している化合物は、適切な対イオン、例えば、臭化物、塩化物、またはフッ化物、特に臭化物などのハロゲン化物と塩を形成することができる。
本明細書に記載される方法と組成物は、結晶形態（多形体としても知られている）と同様に非晶質形態の使用を含んでいる。本明細書に記載される化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態をしていることがある。同様に、いくつかの実施形態では、同じタイプの活性を有するこうした化合物の活性代謝物は、本開示の範囲内に含まれている。加えて、本明細書に記載される化合物は、非溶媒和形態だけでなく、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を含む溶媒和形態で存在することができる。本明細書に提示される化合物の溶媒和形態は、同様に本明細書で開示されるものとみなされる。
本明細書に記載される化合物は、場合によっては、ジアステレオマー、エナンチオマー、または他の立体異性形態として存在することがある。本明細書で提示される化合物は、すべてのジアステレオマー形態、エナンチオマー形態、およびエピマー形態と、その適切な混合物とを含む。立体異性体の分離は、クロマトグラフィー、またはジアステレオマー形成、および再結晶化による分離、またはクロマトグラフィー、またはその任意の組み合わせによって実行可能である（Ｊｅａｎ Ｊａｃｑｕｅｓ， Ａｎｄｒｅ Ｃｏｌｌｅｔ， Ｓａｍｕｅｌ Ｈ． Ｗｉｌｅｎ， ”Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ， Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ Ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， １９８１、本開示のために参照により組み込まれる）。立体異性体は立体選択的な合成によっても得られることがある。
特定の実施形態では、化合物または化合物の塩は、例えば、親化合物中の水酸基がエステルまたはカーボネートとして提示されるか、あるいは、親化合物中に存在するカルボン酸がエステルとして提示される、プロドラッグであり得る。「プロドラッグ」という用語は、生理学的条件下で、本開示の医薬品に変換される化合物を包含することが意図される。プロドラッグを作るための１つの方法は、生理学的条件下で加水分解されて所望の分子を明らかにする１つ以上の選択された部分を含めることである。他の実施形態では、プロドラッグは、宿主動物における特定の標的細胞などの宿主動物の酵素活性によって変換される。例えば、エステルまたはカーボネート（例えば、アルコールまたはカルボン酸のエステルまたはカーボネート、およびホスホン酸のエステル）は、本開示の好ましいプロドラッグである。
プロドラッグはしばしば有用である。なぜなら、プロドラッグは、いくつかの状況では、親薬物よりも投与するのが簡単なことがあるからである。プロドラッグは、例えば、経口投与により生体利用可能であり得るが、親薬物はそうではない。プロドラッグは、親薬物と比較して、化合物の細胞透過性を増強するのに役立つことがある。プロドラッグはさらに、親薬物よりも医薬組成物中での溶解度が改善されている。プロドラッグは、部位特異的な組織への薬物送達を増強するか、または、細胞の内部での薬物滞留を増加させる改質剤として使用するための、可逆的な薬物誘導体として設計されてもよい。
特定の実施形態では、プロドラッグは、細胞内の条件下で親化合物に、例えば、酵素的または化学的に変換されてもよい。特定の実施形態では、親化合物は、例えば、プロドラッグの加水分解から生じる酸性部分を含んでおり、これは、細胞内の条件下で荷電されてもよい。特定の実施形態では、プロドラッグは、細胞膜を通過して細胞内に入ると、親化合物に変換される。特定の実施形態では、親化合物は、親油性の低下および親水性の増加など、プロドラッグと比較して低下した細胞膜透過性特性を有する。
いくつかの実施形態では、プロドラッグの設計は、医薬品の親油性を増加させる。いくつかの実施形態では、プロドラッグの設計は有効な水溶性を増加させる。（例えば、Ｆｅｄｏｒａｋ ｅｔ ａｌ．， Ａｍ． Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏｌ．， ２６９：Ｇ２１０－２１８ （１９９５）； ＭｃＬｏｅｄ ｅｔ ａｌ．， Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ， １０６：４０５－４１３ （１９９４）； Ｈｏｃｈｈａｕｓ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｍｅｄ． Ｃｈｒｏｍ．， ６：２８３－２８６ （１９９２）； Ｊ． Ｌａｒｓｅｎ ａｎｄ Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ， ３７， ８７ （１９８７）； Ｊ． Ｌａｒｓｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ， ４７， １０３ （１９８８）； Ｓｉｎｋｕｌａ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．， ６４：１８１－２１０ （１９７５）； Ｔ． Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ． Ｓｔｅｌｌａ， Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｖｏｌ． １４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ、および、Ｅｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ， Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ， １９８７を参照。すべて上記開示のために本明細書に組み込まれる）。別の実施形態によれば、本開示は、上記定義された化合物を製造する方法を提供する。化合物は、従来の技術を使用して合成することができる。有利なことに、これらの化合物は、容易に入手可能な出発物質から都合よく合成される。
いくつかの実施形態では、プロドラッグの設計は、医薬品の親油性を増加させる。いくつかの実施形態では、プロドラッグの設計は有効な水溶性を増加させる。（例えば、Ｆｅｄｏｒａｋ ｅｔ ａｌ．， Ａｍ． Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏｌ．， ２６９：Ｇ２１０－２１８ （１９９５）； ＭｃＬｏｅｄ ｅｔ ａｌ．， Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ， １０６：４０５－４１３ （１９９４）； Ｈｏｃｈｈａｕｓ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｍｅｄ． Ｃｈｒｏｍ．， ６：２８３－２８６ （１９９２）； Ｊ． Ｌａｒｓｅｎ ａｎｄ Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ， ３７， ８７ （１９８７）； Ｊ． Ｌａｒｓｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ， ４７， １０３ （１９８８）； Ｓｉｎｋｕｌａ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．， ６４：１８１－２１０ （１９７５）； Ｔ． Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ． Ｓｔｅｌｌａ， Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｖｏｌ． １４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ、および、Ｅｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ， Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ， １９８７を参照。すべて上記開示のために本明細書に組み込まれる）。別の実施形態によれば、本開示は、上記定義された化合物を製造する方法を提供する。化合物は、従来の技術を使用して合成することができる。有利なことに、これらの化合物は、容易に入手可能な出発物質から都合よく合成される。
本明細書に記載される化合物を合成するのに役立つ合成化学形質転換および方法は、当技術分野において知られており、例えば、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ （１９８９）；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ２ｄ． Ｅｄ． （１９９１）； Ｌ． Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｍ． Ｆｉｅｓｅｒ， Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ （１９９４）、および、Ｌ． Ｐａｑｕｅｔｔｅ， ｅｄ．， Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ （１９９５）に記載されるものを含む。
医薬製剤
いくつかの態様では、本開示は、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤、および、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）の化合物または塩、あるいは、本明細書の実施例に記載される化合物または塩を含む、医薬組成物を提供する。
医薬組成物は、賦形剤および助剤を含む１つ以上の生理学的に許容可能な担体を用いて製剤化可能である。製剤は、選択された投与経路に応じて修飾することができる。化合物またはその塩を含む医薬組成物は、例えば、化合物またはその塩を凍結乾燥し、混合し、溶解し、乳化し、カプセル化し、または封入することによって、製造可能である。医薬組成物はさらに、化合物またはその塩を、遊離塩基形態または薬学的に許容可能な塩の形態で含むことができる。
化合物またはその塩の製剤化方法は、固体、半固体、または液体の組成物を形成するために、化合物または塩のいずれかを１つ以上の不活性で薬学的に許容可能な賦形剤または担体で製剤化することを含むことができる。固体組成物は、例えば、粉末、錠剤、分散性顆粒、およびカプセルを含むことができ、いくつかの態様では、固体組成物は、非毒性の補助物質、例えば、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤、および他の薬学的に許容可能な添加剤をさらに含有する。代替的に、化合物または塩は、使用前に、適切なビヒクル、例えば、滅菌パイロジェンフリー水と再合成するための、凍結乾燥形態または粉末形態であり得る。
医薬組成物は、少なくとも１つの有効成分（例えば、化合物またはその塩）を含むことができる。活性成分は、例えば、コアセルベーション技術または界面重合によって調製されたマイクロカプセル（例えば、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチンマイクロカプセルおよびポリ－（メチルメタクリレート）マイクロカプセル）、コロイド薬物送達システム（例えば、リポソーム、アルブミン微小球、マイクロエマルジョン、ナノ粒子、およびナノカプセル）、あるいはマクロエマルジョン中に封入することができる。
よくあるような医薬組成物は、処置される特定の適応症に必要な１つを超える活性化合物（例えば、化合物またはその塩）を含むことができる。活性化合物は、互いに悪影響を及ぼさない相補的な活性を有することができる。そのような分子は、意図された目的に対して有効な量で組み合わせて存在することができる。
組成物および製剤は殺菌することができる。殺菌は、無菌濾過による濾過によって達成することができる。
組成物は、注射剤として投与するために製剤化することができる。注射用の製剤の非限定的な例としては、油性または水性のビヒクル中の無菌懸濁液、溶液、またはエマルジョンが挙げられる。適切な油性ビヒクルとしては、限定されないが、親油性溶媒またはビヒクル、例えば、脂肪油または合成脂肪酸エステル、あるいはリポソームが挙げられる。水性注射用懸濁液は、懸濁液の粘度を増加させる物質を含むことができる。懸濁液はさらに、適切な安定剤を含むことができる。注射剤は、ボーラス注射または連続注入のために製剤化可能である。代替的に、組成物は、使用前に適切なビヒクル、例えば、滅菌パイロジェンフリー水で再構成するために、凍結乾燥されてもよく、または粉末形態であり得る。
非経口投与のために、化合物またはその塩は、薬学的に許容可能な非経口ビヒクルと関連して、単位投与量の注射可能な形態（例えば、溶液、懸濁液、エマルジョン）で製剤化することができる。このようなビヒクルは、本質的に非毒性であり、かつ非治療的であり得る。ビヒクルは、水、生理食塩水、リンゲル液、ブドウ糖液、および５％ヒト血清アルブミンであり得る。ビヒクルは、常水、生理食塩水、リンゲル液、デキストロース溶液、および５％のヒト血清アルブミンであり得る。固定油およびオレイン酸エチルなどの非水性ビヒクルも使用することができる。担体としては、リポソームを用いることができる。ビヒクルは、等張性および化学的安定性を高める物質（例えば、緩衝液および防腐剤）などの添加物を微量に含有することができる。
持続放出調製物も調製することもできる。持続放出調製物の例は、化合物またはその塩を含有することができる固体疎水性ポリマーの半透過性マトリックスを含むことができ、これらのマトリックスは、成形品（例えば、フィルムまたはマイクロカプセル）の形態であり得る。持続放出マトリックスの例としては、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２－ヒドロキシエチル－メタクリレート）、またはポリ（ビニルアルコール））、ポリ乳酸、Ｌ－グルタミン酸およびγエチル－Ｌ－グルタミン酸のコポリマー、非分解性のエチレン－酢酸ビニル、分解性の乳酸－グリコール酸コポリマー、例えば、ＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯ（商標）（つまり、乳酸－グリコール酸コポリマーと酢酸ロイプロリドで構成される注射用ミクロスフェア）、およびポリ－Ｄ－（－）－３－ヒドロキシ酪酸を挙げることができる。
医薬製剤は、化合物またはその塩を、薬学的に許容可能な担体、賦形剤、および／または安定化剤と混合することにより、保存用に調製することができる。この製剤は凍結乾燥製剤または水溶液であり得る。許容可能な担体、賦形剤、および／または安定剤は、使用される投与量および濃度でレシピエントに無毒になり得る。許容可能な担体、賦形剤、および／または安定剤は、緩衝液、例えば、リン酸、クエン酸、および他の有機酸；アスコルビン酸およびメチオニンを含む抗酸化剤；防腐剤、ポリペプチド；タンパク質、例えば、血清アルブミンまたはゼラチン；親水性ポリマー；アミノ酸；単糖類、二糖類、およびグルコース、マンノース、またはデキストリンを含む他の炭水化物；ＥＤＴＡなどのキレート剤；スクロース、マンニトール、トレハロース、またはソルビトールなどの糖類；ナトリウムなどの塩を形成する対イオン；金属錯体、ならびに／あるいは、非イオン界面活性剤またはポリエチレングリコールを含むことができる。
式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）のいずれか１つの化合物または塩は、任意の適切な医薬製剤にて製剤化されてもよい。本開示の医薬製剤は、典型的には、活性成分（例えば、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）のいずれか１つの化合物または塩）、および、限定されないが、不活性固体希釈剤および充填剤、希釈剤、滅菌水溶液、および様々な有機溶媒、浸透促進剤、抗酸化剤、可溶化剤、ならびにアジュバントを含む、１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤または担体を含んでいる。
特定の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物または塩は、化合物または塩の分解を阻害する薬剤とともに製剤化される。特定の実施形態では、化合物または塩は、１つ以上の抗酸化剤とともに製剤化される。許容可能な抗酸化剤としては、限定されないが、クエン酸、ｄ，Ｉ－α－トコフェロール、ＢＨＡ、ＢＨＴ、モノチオグリセロール、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸、および没食子酸プロピルが挙げられる。特定の実施形態では、製剤は、０．１～３０％、０．５～２５％、１～２０％、５～１５％、または７～１２％（ｗｔ／ｗｔ）のＣＣＩ－７７９、０．５～５０％、１～４０％、５～３５％、１０～２５％、または１５～２０％（ｗｔ／ｗｔ）の水溶性ポリマー、 ０．５～１０％、１～８％、または３～５％（ｗｔ／ｗｔ）の界面活性剤、および、０．００１～１％、０．０１～１％、または０．１～０．５％（ｗｔ／ｗｔ）の抗酸化剤を含んでいる。特定の実施形態では、本発明の製剤の抗酸化剤は、０．００１％～３％ｗｔ／ｗｔの範囲の濃度で使用されることになる。
特定の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物または塩は、ｐＨを約４から約６に維持するためにｐＨ調整剤と共に製剤化される。許容可能なｐＨ調整剤としては、限定されないが、クエン酸、クエン酸ナトリウム、希塩酸、および本開示の化合物または塩を含む溶液を約４～約６の範囲のｐＨに緩衝化することができる他の穏やかな酸または塩基が挙げられる。
特定の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物または塩は、金属イオンと結合することができるキレート剤または他の物質、例えば、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物または塩の安定性を高めることができるエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）およびその塩とともに製剤化される。
医薬製剤は、投与経路に依存し得る任意の適切な形態で提供されてもよい。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物は、対象への投与のために剤形で製剤化され得る。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、経口、静脈内、動脈内、エアロゾル、非経口、頬側、局所、経皮、直腸、筋肉内、皮下、骨内、鼻腔内、肺内、経粘膜、吸入、および／または腹腔内の投与のために製剤化される。いくつかの実施形態では、剤形は、経口投与のために製剤化される。例えば、医薬組成物は、錠剤、タブレット、カプセル、吸入器、液体懸濁液、液体エマルジョン、ゲル、または粉末の形態で製剤化することができる。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、液体、ゲル、半液体、半固体、または固体の形態で単位投与量として製剤化することができる。
式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）のいずれか１つの化合物または塩の量は、治療される哺乳動物、障害または疾病の重症度、投与速度、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）のいずれか１つの化合物または塩の体内動態、ならびに処方医の裁量による。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の薬学的に許容可能な担体は、抗酸化剤である生理的に許容可能な化合物を含むことができる。
いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）のいずれか１つの少なくとも１つの化合物または塩と、経口投与に適した医薬賦形剤とを含む、経口投与のための医薬組成物を提供する。組成物は、固体、液体、ゲル、半液体、または半固体の形態であってよい。いくつかの実施形態では、組成物は、第２の薬剤をさらに含む。
経口投与に適した本開示の医薬組成物は、個別の剤形、例えば、ハードまたはソフトカプセル、カシェ、トローチ、ロゼンジ、または錠剤、あるいは、液体、あるいはエアロゾルスプレーとして提示することができ、各々は、あらかじめ決められた量の活性成分を、粉末としてまたは顆粒で、溶液、あるいは水性または非水性の液体中の懸濁液、水中油型エマルジョン、または油中水型液体エマルジョン、あるいは分散粉末、あるいは顆粒、あるいはシロップまたはエリキシル剤で含む。そのような剤形は、薬学の方法のうちのいずれかによって調製することができ、これは、典型的には有効成分を担体と会合させる工程を含む。一般に、組成物は、有効成分を、液体担体または微粉固体担体またはその両方と均一かつ密接に混合し、その後、必要に応じて、生成物を所望の提示物に形作ることによって調製される。例えば、錠剤は任意選択で１つ以上の副成分とともに、圧縮または成形によって調製可能である。圧縮錠剤は、粉末または顆粒などの自由流動性の形態の有効成分を、任意選択で結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、および／または表面活性剤あるいは分散剤などの賦形剤と混合して、適切な機械で圧縮することによって調製することができる。成形錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）のいずれか１つの粉末状化合物または塩の混合物を適切な機械で成形することによって製造することができる。
いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に開示される式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）のいずれか１つの化合物または塩、および注射に適した医薬賦形剤を含む注射用医薬組成物を提供する。組成物中の薬剤の成分および量は、本明細書に記載されている通りである。
特定の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）のいずれか１つの化合物または塩は、水性または油性の懸濁液、エマルジョンとしての、ごま油、コーン油、綿実油またはピーナッツ油、ならびにエリキシル、マンニトール、デキストロース、あるいは無菌の水溶液、および同様の医薬ビヒクルを用いる、注入のために製剤化され得る。
生理食塩水の水溶液も従来から注射に用いられている。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど（およびそれらの適切な混合物）、シクロデキストリン誘導体、植物油も採用され得る。適切な流動性は、例えば、分散の場合に要求される粒径を維持するためにレシチンなどのコーティングを使用すること、および界面活性剤を使用することによって維持可能である。微生物の作用の予防は、様々な抗菌剤と抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによって引き起こされる場合がある。
医薬組成物は、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）のいずれか１つの化合物または塩と、経皮、吸入、舌下、頬側、直腸、骨内、眼内、鼻内、硬膜外、または脊髄内の投与に適した１つ以上の医薬的に許容可能な賦形剤からも調製することができる。このような医薬組成物の調製は、当該技術分野において周知である。例えば、Ａｎｄｅｒｓｏｎ， Ｐｈｉｌｉｐ Ｏ．； Ｋｎｏｂｅｎ， Ｊａｍｅｓ Ｅ．； Ｔｒｏｕｔｍａｎ， Ｗｉｌｌｉａｍ Ｇ， ｅｄｓ．， Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｒｕｇ Ｄａｔａ， Ｔｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ， ２００２； Ｐｒａｔｔ ａｎｄ Ｔａｙｌｏｒ， ｅｄｓ．， Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ａｃｔｉｏｎ， Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９０； Ｋａｔｚｕｎｇ， ｅｄ．， Ｂａｓｉｃ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， Ｎｉｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ， ２００３； Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ， ｅｄｓ．， Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｔｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ， ２００１； Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， ２０ｔｈ Ｅｄ．， Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ．， ２０００； Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ， Ｔｈｅ Ｅｘｔｒａ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ， Ｔｈｉｒｔｙ－Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ （Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ， Ｌｏｎｄｏｎ， １９９９）を参照。
本開示はキットも提供する。キットは、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）のいずれか１つの化合物または塩と、１つ以上の追加の薬剤とを、使用説明、臨床試験の考察、副作用のリストなどを含み得る書面資料と共に適切な包装で含んでもよい。このようなキットはさらに、科学文献参照、添付文書資料、臨床試験結果、および／またはこれらの概要などの情報を含んでもよく、これらは、組成物の活性および／または利点を表示または設定し、および／または薬注、投与、副作用、薬理相互作用、あるいは医療従事者にとって有用な他の情報を記載する。このような情報は、様々な研究、例えば、インビボモデルに関係する実験動物を使用する研究、およびヒト臨床試験に基づく研究の結果に基づき得る。キットはさらに別の薬剤を含んでもよい。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）のいずれか１つの化合物または塩、および薬剤は、キット内の別々の容器に別々の組成物として提供される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）のいずれか１つの化合物または塩、および薬剤は、キット内の容器内の１つの組成物として提供される。適切な包装および使用のための追加の物品（例えば、液体調製物用の計量カップ、空気への露出を最小限に抑えるためのホイル包装など）は、当技術分野で知られており、キットに含まれていてもよい。本明細書に記載されるキットは、医師、看護婦、薬剤師、薬局員（ｆｏｒｍｕｌａｒｙ ｏｆｆｉｃｉａｌｓ）などを含む、医療提供者に提供され、販売され、および／または促進されてもよい。キットも実施形態によっては消費者に直接販売され得る。
本明細書で提供される組成物は、本明細書に記載される疾患または障害の症状の１つ以上の予防、治療、または改善に有用な、本明細書で提供される治療上有効な量の化合物の１つ以上と、ビヒクルとを含む。本明細書で提供される化合物の投与に適したビヒクルは、特定の投与様式に適していることが当業者に知られている任意のそのような担体を含んでいる。加えて、化合物は、組成物中の唯一の有効成分として製剤化されてもよく、または、他の有効成分と組み合わされてもよい。
組成物は、本明細書で提供される１つ以上の化合物を含む。化合物は、いくつかの実施形態では、適切な調製物、例えば、経口投与のための溶液、懸濁液、錠剤、分散性錠剤、丸薬、カプセル、粉末、持続放出性製剤またはエリキシル、あるいは、非経口投与、ならびに局所投与、経皮投与、ならびにネブライザー、加圧計量吸入器、および乾燥粉末吸入器による口腔吸入のための無菌溶液もしくは懸濁液に製剤化される。いくつかの実施形態では、上記の化合物は、当技術分野で周知の技術および手順（例えば、Ａｎｓｅｌ， Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ， Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９９）参照）を用いて組成物に製剤化される。
組成物において、有効濃度の１つ以上の化合物またはその誘導体が、適切なビヒクルと混合される。化合物は、上記のように、製剤化の前に、対応する塩、エステル、エノールエーテルまたはエステル、アセタール、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、酸、塩基、溶媒和物、イオン対、水和物、あるいはプロドラッグとして誘導化されてもよい。組成物中の化合物の濃度は、本明細書に記載される疾患または障害の症状の１つ以上の治療、予防、または改善につながる、投与時の量の送達に有効である。いくつかの実施形態では、組成物は、単回投与のために製剤化される。組成物を製剤化するために、化合物の重量分率は、治療された疾病が緩和され、予防され、または１つ以上の症状が改善されるような有効濃度で、選択されたビヒクル中に溶解、懸濁、分散、または他の方法で混合される。
活性化合物は、治療される患者に対して望ましくない副作用がない状態で、治療上有用な効果を発揮するのに十分な量でビヒクル中に含まれる。治療上有効な濃度は、当業者によく知られたインビトロおよびインビボの系で化合物を試験することにより経験的に予測され、その後、それからヒトへの投与量について推定され得る。その後、ヒトの用量は、典型的には、臨床試験において微調整され、反応に合わせて漸増される。
組成物中の活性化合物の濃度は、活性化合物の吸収、不活性化、および排泄速度、化合物の物理化学的特性、投与スケジュール、および投与量、ならびに当業者に周知の他の要因に依存するであろう。例えば、送達される量は、本明細書に記載されるような疾患または障害の症状の１つ以上を改善するのに十分な量である。
化合物が不十分な溶解性を示す場合には、リポソーム、プロドラッグ、複合体形成／キレート化、ナノ粒子、またはエマルジョン、あるいは三次テンプレート方などの化合物を可溶化する方法を用いることができる。このような方法は当業者に知られており、限定されないが、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの共溶媒の使用、ＴＷＥＥＮ（登録商標））などの界面活性剤または表面改質剤の使用、シクロデキストリンなどの錯化剤、またはイオン化の増強による溶解（すなわち、水性重炭酸ナトリウムへの溶解）を含む。化合物のプロドラッグなどの化合物の誘導体も、有効な組成物の調製に使用することができる。
化合物を混合または添加すると、得られる混合物は、溶液、懸濁液、エマルジョンなどであり得る。得られる混合物の形態は、意図した投与様式および選択されたビヒクル中の化合物の溶解度を含む、多くの要因に依存する。有効濃度は、治療される疾患、障害、または状態の症状を改善するのに十分であり、経験的に決定することができる。
組成物は、ヒトおよび動物への投与のために、効能に適切な投与形態、例えば、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）、加圧式定量吸入器（ｐＭＤＩ）、ネブライザー、錠剤、カプセル、丸薬、舌下テープ／生体分解可能なストリップ、錠剤またはカプセル、粉末、顆粒、トローチ、ローション、軟膏、座薬、ファストメルト、経皮パッチまたはその他の経皮適用デバイス／調製物、無菌の非経口溶液または懸濁液、および経口溶液または懸濁液、ならびに化合物またはその誘導体を適量含む油水エマルジョンで提供される。治療上活性な化合物およびその誘導体は、実施形態によっては、単位剤形または複数剤形で製剤化および投与される。本明細書で使用されるような単位用量形態は、ヒトおよび動物の対象に適切な物理的に分離した単位を指し、当技術分野で知られているように個別に包装される。各単位用量は、必要なビヒクルと関連付けて、所望の治療効果をもたらすのに十分なあらかじめ決められた量の治療活性の化合物を含む。単位用量形態の例は、アンプルとシリンジ、および個々に包装された錠剤またはカプセルを含む。単位用量形態は分割してまたはその倍数単位で投与されてもよい。複数回用量形態は、分離した単位用量形態で投与される単一の容器に入れられた複数の同一の単位剤形である。複数回用量形態の例は、バイアル、錠剤またはカプセルの瓶、あるいは数パイントあるいは数ガロンの瓶を含む。従って、複数回用量形態は包装で分離されていない複数の用量形態である。
液体組成物は、例えば、上記で定義された活性化合物、および、ビヒクル中の任意のアジュバント、例えば、水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、グリコール、エタノールなどを溶解、分散、またはその他の方法で混合し、それによって溶液または懸濁液、コロイド分散液、エマルジョン、あるいはリポソーム製剤を形成することによって、調製可能である。必要に応じて、投与される組成物は、湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、ｐＨ緩衝剤などの微量の無毒の補助物質、例えば、酢酸、クエン酸ナトリウム、シクロデキストリン誘導体、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン酢酸ナトリウム、トリエタノールアミンオレエート、および他の上記のような薬剤も含有することができる。
こうした剤形を調製する実際の方法は知られているか、または当業者には明らかとなるであろう。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｅａｓｔｏｎ， Ｐａ．， １５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， １９７５、またはそれ以降の版を参照のこと。
０．００５％～１００％の範囲の有効成分を含有し、残りをビヒクルまたは担体から構成される剤形または組成物を調製することができる。これらの組成物の調製方法は、当業者には周知である。企図される組成物は、０．００１％～１００％の有効成分を含んでもよく、ある実施形態では、０．１９５％、別の実施形態では０．４１０％を含むことがある。
特定の実施形態では、組成物は、当技術分野でよく知られており、例えば、米国薬局方（ＵＳＰ）２５ ＮＦ２０（２００２）に記載されている賦形剤を含む、ラクトースを含まない組成物である。一般に、ラクトースを含まない組成物は、有効成分、結合剤／充填剤、および潤滑剤を適合する量で含有している。特定のラクトースを含まない剤形は、有効成分、微結晶性セルロース、アルファ化デンプン、およびステアリン酸マグネシウムを含む。
さらに、水は一部の化合物の分解を促進する可能性があるため、有効成分を含む無水の組成物および剤形がさらに提供される。例えば、水（例えば、５％）の添加は、貯蔵寿命または製剤の経時安定性などの特性を決定するために、長期間の貯蔵をシミュレートする手段として広く受け入れられている。例えば、Ｊｅｎｓ Ｔ． Ｃａｒｓｔｅｎｓｅｎ， Ｄｒｕｇ Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ： Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ＆ Ｐｒａｃｔｉｃｅ， ２ｄ． Ｅｄ．， Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，ＮＹ，ＮＹ，１９９５，ｐｐ．３７９ ８０．を参照されたい。実際に、水と熱はいくつかの化合物の分解を加速する。したがって、製剤の製造、取り扱い、包装、貯蔵、出荷、および使用の間に、水分および／または湿度に一般的に遭遇するため、製剤に対する水の影響は非常に重要である。
本明細書で提供される無水組成物および剤形は、無水または低水分含有成分、および低水分または低湿度条件を用いて、調製することができる。
無水組成物は、その無水の性質が維持されるように、調製および保存されなければならない。したがって、無水組成物は、一般に、適切な処方キットに含めることができるように、水への曝露を防ぐことが知られている材料を用いて包装される。適切な包装の例としては、限定されないが、密閉されたホイル、プラスチック、単位用量容器（例えば、バイアル）、ブリスターパック、およびストリップパックが挙げられる。
経口剤形は、固体、ゲル、または液体である。固体の剤形は、錠剤、カプセル、顆粒、または原料粉末である。経口錠剤の種類としては、腸溶性コーティングされた、糖衣をかけた、またはフィルムコーティングされた、圧縮されたチュアブルなロゼンジおよび錠剤が挙げられる。カプセルはハードまはたソフトなゼラチンカプセルであってもよく、顆粒および粉末は、当業者に知られている他の成分の組み合わせで、非発泡性または発泡性の形態で提供されてもよい。
特定の実施形態では、製剤は、例えば、カプセルまたは錠剤などの固体剤形である。錠剤、丸剤、カプセル、トローチなどは、結合剤、潤滑剤、希釈液、滑剤、崩壊剤、着色料、甘味剤、香味料、湿潤剤、腸溶コーティング、フィルムコーティング剤、および改良された剥離剤の成分の１つ以上、または同様の性質の化合物を含有することができる。結合剤の例は、微結晶性セルロース、メチルパラベン、ポリアルキレンオキシド、トラガカントゴム、グルコース溶液、アラビアゴム粘液、ゼラチン溶液、モラセス、ポリビニルピロリジン、ポビドン、クロスポビドン、スクロース、およびデンプンとデンプン誘導体を含む。潤滑剤としては、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウム／ステアリン酸カルシウム、リコピン、およびステアリン酸が挙げられる。希釈剤としては、例えば、ラクトース、スクロース、トレハロース、リジン、ロイシン、レシチン、デンプン、カオリン、食塩、マンニトール、およびリン酸二カルシウムが挙げられる。滑剤としては、限定されないが、コロイド状二酸化ケイ素が挙げられる。崩壊剤としては、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、ベントナイト、メチルセルロース、寒天、およびカルボキシメチルセルロースが挙げられる。着色料としては、例えば、認定証明された水溶性のＦＤ色素およびＣ色素、それらの混合物のいずれかを挙げることができる。ならびに、アルミナ水和物に懸濁させた水不溶性のＦＤ色素およびＣ色素、ならびに、当業者に知られている高度な着色性または偽造防止カラー／乳白色の添加剤が挙げられる。甘味剤としては、スクロース、ラクトース、マンニトール、およびサッカリンなどの人工甘味剤、および任意の数の噴霧乾燥させた香料が挙げられる。香味料は、果物などの植物から抽出された天然の香料と、限定されないが、ペパーミントおよびサリチル酸メチルなどの、快感をもたらすか不快な味を隠す化合物の合成ブレンドを含む。湿潤剤は、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、モノラウリン酸ジエチレングリコール、およびポリオキシエチレンラウリルエーテルを含む。腸溶性コーティングとしては、脂肪酸、油脂、ワックス、シェラック、アンモニア化シェラック、セルロースアセテートフタレートが挙げられる。フィルムコーティングとしては、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール４０００、およびセルロースアセテートフタレートが挙げられる。改良された剥離剤としては、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）シリーズなどのポリマーやセルロースエステルが挙げられる。
化合物またはその誘導体は、胃の酸性環境からそれを保護する組成物中で提供することができる。例えば、組成物は、胃の中でその完全性を維持し、腸の中で活性化合物を放出する腸溶性コーティングで製剤化可能である。組成物は、制酸剤または他のそのような成分と組み合わせて、製剤化されてもよい。
投与量単位形態がカプセルである場合、上記のタイプの材料に加えて、脂肪油などの液体担体を含むことができる。さらに、投与量単位形態は、投与単位の物理的形態を変更する他の様々な材料、例えば、糖および他の腸溶性薬剤のコーティングを含むことができる。化合物はさらに、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウエハース、スプリンクル、チューインガムなどの成分として投与可能である。シロップは、活性化合物に加えて、甘味剤としてのスクロース、および特定の防腐剤、色素、および着色料、ならびに香料を含むことができる。
活性物質は、所望の作用を損なわない他の活性物質、または、制酸剤、Ｈ２ブロッカー、および利尿剤などの所望の作用を補う物質と混合可能である。有効成分は、本明細書に記載される化合物またはその誘導体である。より高濃度、最大で約９８重量％までの有効成分が含まれ得る。
すべての実施形態において、錠剤およびカプセルは、有効成分の溶解を修正または持続させるために、当業者によって知られているようにコーティングされてもよい。したがって、例えば、サリチル酸フェニル、ワックス、および酢酸フタル酸セルロースなどの従来の腸管消化性コーティングでコーティングされてもよい。
液体経口剤形は、水溶液、エマルジョン、懸濁液、非発泡性顆粒から再構成された溶液および／または懸濁液、ならびに発泡性顆粒から再構成された発泡性調製物を含む。水溶液は、例えば、エリキシル剤およびシロップを含む。エマルジョンは、水中油型または油中水型のいずれかである。
エリキシルは、透明で甘味のあるヒドロアルコール調製物である。エリキシルに使用されるビヒクルは、溶媒を含んでいる。シロップは、糖、例えば、スクロースの濃縮水溶液であり、防腐剤を含むことができる。エマルジョンは、１つの液体が小さな球の形で別の液体中に分散している二相系である。エマルジョンに使用される担体は、非水性液体、乳化剤、および防腐剤である。懸濁液には、懸濁化剤と防腐剤が使用される。液体経口剤形に再構成される非発泡性顆粒に使用される許容可能な物質としては、希釈剤、甘味料、および湿潤剤が挙げられる。液体経口剤形に再構成される発泡性顆粒に使用される許容可能な物質としては、有機酸および二酸化炭素の供給源が挙げられる。着色料および香味料は、上記のすべての剤形に使用される。
溶媒は、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコール、およびシロップを含む。防腐剤の例としては、グリセリン、メチル、およびプロピルパラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウム、およびアルコールが挙げられる。エマルジョンにおいて利用される非水性の液体の例は、鉱油および綿実油を含む。乳化剤の例は、ゼラチン、アカシア、トラガント、ベントナイト、および、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどの界面活性剤を含む。懸濁化剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ペクチン、トラガント、ビーガム（Ｖｅｅｇｕｍ）、およびアカシアを含む。甘味剤はスクロース、シロップ、グリセリン、および、サッカリンなどの人工甘味料を含む。湿潤剤は、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、モノラウリン酸ジエチレングリコール、およびポリオキシエチレンラウリルエーテルを含む。有機酸はクエン酸および酒石酸を含む。二酸化炭素の源は、重炭酸ナトリウムおよび炭酸ナトリウムを含む。着色料は、認定証明された水溶性のＦＤ色素およびＣ色素、ならびにそれらの混合物のいずれかを含む。香味料は、果実などの植物から抽出された天然の香料と、心地よい味覚をもたらす化合物の合成ブレンドを含む。
固形剤形の場合、例えば、炭酸プロピレン、植物油、またはトリグリセリド中の溶液または懸濁液は、実施形態によっては、ゼラチンカプセルに封入される。このような溶液、ならびにその調製および封入は、米国特許第４，３２８，２４５号、第４，４０９，２３９号、および第４，４１０，５４５号に開示されている。液体剤形の場合、例えば、ポリエチレングリコール中の溶液は、投与のために容易に計量できるように、十分な量の液体ビヒクル、例えば、水で希釈され得る。
代替的に、液体または半固体の経口製剤は、植物油、グリコール、トリグリセリド、プロピレングリコールエステル（例えば、炭酸プロピレン）、および他のこのような担体に活性化合物または塩を溶解または分散させ、これらの溶液または懸濁液をハードまたはソフトのゼラチンカプセル殻に封入することによって、調製され得る。他の有用な製剤としては、米国特許第ＲＥ２８，８１９号および第４，３５８，６０３号に記載されるものが挙げられる。簡潔に言えば、そのような製剤としては、限定されないが、本明細書で提供される化合物、限定されないが、１，２－ジメトキシエタン、ジグリム、トリグリム、テトラグリム、ポリエチレングリコール３５０ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール５５０ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール７５０ジメチルエーテル（ここで、３５０、５５０、および７５０は、ポリエチレングリコールのおおよその平均分子量を指す）を含むジアルキル化モノアルキレングリコールまたはポリアルキレングリコール、ならびに、１つ以上の抗酸化剤、例えば、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、プロピルガレート、ビタミンＥ、ヒドロキノン、ヒドロキシクマリン、エタノールアミン、レシチン、ケファリン、アスコルビン酸、リンゴ酸、ソルビトール、リン酸、チオジプロピオン酸およびそのエステル、ならびにジチオカルバメートを含むものが挙げられる。
その他の製剤としては、限定されないが、アセタールを含むアルコール水溶液が挙げられる。これらの製剤に使用されるアルコールは、１つ以上のヒドロキシル基を有する任意の水混和性溶媒であり、限定されないが、プロピレングリコールおよびエタノールを含む。アセタールとしては、限定されないが、アセトアルデヒドジエチルアセタールなどの低級アルキルアルデヒドのジ（低級アルキル）アセタールが挙げられる。
皮下、筋肉内、または静脈内のいずれかの注射によって特徴付けられる非経口投与も、本明細書で企図される。注射剤は、液体溶液または懸濁液、注射前の液体中の溶液または懸濁液に適した固体形態として、あるいはエマルジョンとして、従来の形態で調製することができる。注射剤、溶液、およびエマルジョンは１つ以上の賦形剤も含む。適切な賦形剤は、例えば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロール、またはエタノールである。さらに、必要に応じて、投与される組成物はさらに、微量の非毒性補助物質、例えば、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤、安定剤、溶解性エンハンサー、ならびに、他の薬剤、例えば、酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、およびシクロデキストリンを含んでもよい。
一定レベルの投与量が維持されるような、徐放性または持続性放出システムの移植（例えば、米国特許第３，７１０，７９５号を参照）も、本明細書において企図される。簡潔に言えば、本明細書で提供される化合物は、固体内部マトリックス、例えば、ポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、可塑化または未可塑化のポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレンビニルアセテートコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーンカーボネートコポリマー、アクリル酸とメタクリル酸のエステルのヒドロゲルなどの親水性ポリマー、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコール、および架橋された部分加水分解ポリビニルアセテートに分散され、外部のポリマー膜、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレンコポリマー、エチレン／エチルアクリレートコポリマー、エチレン／ビニルアセテートコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニルを有する塩化ビニルコポリマー、塩化ビニリデン、エチレン、およびプロピレン、アイオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴムエピクロロヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコールコポリマー、エチレン／ビニルアセテート／ビニルアルコールターポリマー、およびエチレン／ビニルオキシエタノールコポリマーによって囲まれ、体液に不溶性である。化合物は、放出速度制御工程において、外側のポリマー膜を通過して拡散する。このような非経口組成物に含まれる活性化合物の割合は、その特定の性質、および化合物の活性と対象の必要性に大きく依存する。
組成物の非経口投与には、静脈内投与、皮下投与、および筋肉内投与が挙げられる。非経口投与のための調製物としては、注射の準備ができた滅菌溶液、滅菌乾燥させた可溶性製品、例えば、皮下錠剤を含む使用直前に溶媒と組み合わせる準備ができた凍結乾燥粉末、注射の準備ができた滅菌懸濁液、使用直前にビヒクルと組み合わせる準備ができている滅菌乾燥不溶性製品、および滅菌エマルジョンが挙げられる。溶液は、水性または非水性のいずれであってもよい。
静脈内投与する場合、適切な担体としては、生理食塩水またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、ならびに、増粘剤および可溶化剤、例えば、グルコース、ポリエチレングリコール、およびポリプロピレングリコール、およびそれらの混合物を含む溶液が挙げられる。
非経口調製物に用いられるビヒクルとしては、水性ビヒクル、非水性ビヒクル、抗菌剤、等張化剤、緩衝剤、抗酸化剤、局所麻酔剤、懸濁剤および分散剤、乳化剤、封鎖剤、またはキレート剤、および他の物質が挙げられる。
水性ビヒクルの例としては、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、等張デキストロース注射液、無菌水注射液、デキストロースおよび乳酸リンゲル注射液が挙げられる。非水性の非経口ビヒクルとしては、植物由来の固定油、綿実油、トウモロコシ油、ゴマ油、およびピーナッツ油が挙げられる。静菌濃度または殺菌濃度の抗菌剤は、フェノールまたはクレゾール、水銀、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチルおよびプロピルｐ－ヒドロキシ安息香酸エステル、チメロサール、塩化ベンザルコニウム、および塩化ベンゼトニウムを含む複数回投与容器に充填された非経口調製物に添加されなければならない。等張化剤としては、塩化ナトリウムとデキストロースが挙げられる。緩衝剤としては、リン酸とクエン酸が挙げられる。抗酸化剤としては、重硫酸ナトリウムが挙げられる。局所麻酔剤としては、塩酸プロカインが挙げられる。懸濁化剤および分散剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリビニルピロリドンが挙げられる。乳化剤としては、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）が挙げられる。金属イオンの封鎖剤またはキレート剤としては、ＥＤＴＡが挙げられる。担体は、水混和性ビヒクルのために、エチルアルコール、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールを含み、ならびに、ｐＨ調整のために、水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸、または乳酸を含む。
化合物の濃度は、注射によって所望の薬理効果を発揮するのに有効な量が得られるように調整される。正確な投与量は、当技術分野で知られているように、患者または動物の年齢、体重、体表面積、および状態によって異なる。
単位用量の非経口調製物は、アンプル、バイアル、または針付きのシリンジに充填される。非経口投与のためのすべての調製物は、当該技術分野において知られているように、無菌でなければならない。
例示的に、活性化合物を含む滅菌水溶液の静脈内または動脈内注入は、有効な投与様式である。別の実施形態は、所望の薬理効果をもたらすために必要に応じて注入される活性物質を含む無菌の水性または油性の溶液または懸濁液である。
注射剤は、局所的および全身的な投与のために設計されている。いくつかの実施形態では、治療上有効な投与量は、処置された組織に対して少なくとも約０．０１％ｗ／ｗ～最大で約９０％ｗ／ｗ以上、特定の実施形態では、０．１％ｗ／ｗを超える濃度の活性化合物を含むように製剤化される。
化合物は、微粉化されたまたは他の適切な形態で懸濁されてもよく、あるいは、より可溶性の活性な生成物を生成するために、またはプロドラッグを生成するために、誘導体化されてもよい。得られる混合物の形態は、意図した投与様式および選択された担体またはビヒクル中の化合物の溶解度を含む多くの要因に依存する。有効濃度は、症状の改善に十分であり、経験的に決定することができる。
本明細書で提供される有効成分は、制御放出手段によって、または、当業者に周知の送達デバイスによって、投与され得る。例としては、限定されないが、米国特許第３，８４５，７７０号、第３，９１６，８９９号、第３，５３６，８０９号、第３，５９８，１２３号、第４，００８，７１９号、第５，６７４，５３３号、第５，０５９，５９５号、第５，５９１，７６７号、第５，１２０，５４８号、第５，０７３，５４３号、第５，６３９，４７６号、第５，３５４，５５６号、第５，６３９，４８０号、第５，７３３，５６６号、第５，７３９，１０８号、第５，８９１，４７４号、第５，９２２，３５６号、第５，９７２，８９１号、第５，９８０，９４５号、第５，９９３，８５５号、第６，０４５，８３０号、第６，０８７，３２４号、第６，１１３，９４３号、第６，１９７，３５０号、第６，２４８，３６３号、第６，２６４，９７０号、第６，２６７，９８１号、第６，３７６，４６１号、第６，４１９，９６１号、第６，５８９，５４８号、第６，６１３，３５８号、第６，６９９，５００号、および、第６，７４０，６３４号に記載されるものが挙げられる。このような剤形を用いて、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過性膜、浸透圧システム、多層コーティング、微粒子、リポソーム、ミクロスフィア、またはこれらの組み合わせを用いて１つ以上の有効成分の徐放または制御放出を提供し、様々な割合で所望の放出プロファイルを提供することができる。本明細書に記載されるものを含む、当業者に既知の適切な制御放出製剤は、本明細書に提供される有効成分と共に使用するために容易に選択することができる。
すべての制御放出生成物は、それらの非制御対応物によって達成されるものよりも薬物療法を改善するという共通の目標を有する。理想的には、医学的治療における最適に設計された制御放出製剤の使用は、最小限の時間で疾病を治癒または制御するために最小限の薬物物質が採用されることを特徴とする。制御放出製剤の利点は、薬物の活性の延長、投与回数の削減、および患者のコンプライアンスの向上を含む。加えて、制御放出製剤は、作用発現時間、または、薬物の血中濃度などの他の特性に影響を与えるために使用することができ、その結果、副作用（例えば、有害作用）の発生に影響を与えることができる。
ほとんどの制御放出製剤は、所望の治療効果を速やかにもたらす量の薬物（有効成分）を最初に放出し、徐々にかつ継続的に他の量の薬物を放出することで、長期間にわたってこのレベルの治療効果または予防効果を維持するように設計されている。このように体内の薬物を一定のレベルに保つためには、代謝されおよび体内から排泄される薬物量に代わる速度で、薬物を剤形から放出しなければならない。有効成分の制御放出は、限定されないが、ｐＨ、温度、酵素、水、または他の生理学的条件あるいは化合物を含む様々な条件によって刺激され得る。
特定の実施形態では、薬剤は、静脈内注入、移植可能な浸透圧ポンプ、経皮パッチ、リポソーム、または他の投与様式を用いて投与され得る。いくつかの実施形態では、ポンプが使用されてもよい（Ｓｅｆｔｏｎ， ＣＲＣ Ｃｒｉｔ． Ｒｅｆ． Ｂｉｏｍｅｄ． Ｅｎｇ． １４：２０１ （１９８７）； Ｂｕｃｈｗａｌｄ ｅｔ ａｌ．， Ｓｕｒｇｅｒｙ ８８：５０７ （１９８０）； Ｓａｕｄｅｋ ｅｔ ａｌ．， Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． ３２１：５７４ （１９８９）を参照）。他の実施形態では、ポリマー材料が使用され得る。他の実施形態では、制御放出システムは、治療標的の近傍に配置することができ、したがって、全身用量のほんの一部しか必要としない（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ， Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ，ｖｏｌ．２，ｐｐ．１１５ １３８（１９８４）を参照）。いくつかの実施形態では、制御放出デバイスは、不適切な免疫活性化の部位または腫瘍の近傍で対象に導入される。他の制御放出システムは、Ｌａｎｇｅｒによる総説（Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７－１５３３（１９９０））で議論されている。有効成分は、固体内部マトリックス、例えば、ポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、可塑化または未可塑化のポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレンビニルアセテートコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーンカーボネートコポリマー、アクリル酸とメタクリル酸のエステルのヒドロゲルなどの親水性ポリマー、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコール、および架橋された部分加水分解ポリビニルアセテートに分散可能であり、外部のポリマー膜、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレンコポリマー、エチレン／エチルアクリレートコポリマー、エチレン／ビニルアセテートコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニルを有する塩化ビニルコポリマー、塩化ビニリデン、エチレン、およびプロピレン、アイオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴムエピクロロヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコールコポリマー、エチレン／ビニルアセテート／ビニルアルコールターポリマー、およびエチレン／ビニルオキシエタノールコポリマーによって囲まれ、体液に不溶性である。有効成分は、放出速度制御工程において、外側のポリマー膜を通過して拡散する。このような非経口組成物に含まれる有効成分の割合は、その特定の性質と対象の必要性に大きく依存する。
凍結乾燥粉末も関心対象であり、溶液、エマルジョン、およびその他の混合物として投与するために再構成することができる。これらを再構成して固体またはゲルとして製剤化することもできる。
無菌の凍結乾燥粉末は、本明細書で提供される化合物またはその誘導体を、適切な溶媒に溶解することにより調製される。溶媒は、粉末または粉末から調製される再構成溶液の安定性または他の薬理学的成分を改善する賦形剤を含んでもよい。使用され得る賦形剤としては、限定されないが、抗酸化剤、緩衝液、および充填剤が含まれる。いくつかの実施形態では、賦形剤は、デキストロース、ソルビトール、フルクトース、コーンシロップ、キシリトール、グリセリン、グルコース、スクロース、および他の適切な剤から選択される。溶媒は、クエン酸、リン酸ナトリウム、またはリン酸カリウムなどの緩衝液、あるいは当業者に公知の緩衝液を、中性ｐＨ程度で含んでもよい。溶液のその後の無菌濾過に続いて、当業者に知られている標準的な条件下での凍結乾燥により、所望の製剤が提供される。いくつかの実施形態では、得られた溶液は、凍結乾燥のためにバイアルに分配される。各バイアルは、単回投与量または複数回投与量の化合物の含むことになる。凍結乾燥粉末は、適切な条件下、例えば、約４℃～室温で保存することができる。
この凍結乾燥粉末を注射用の水で再構成することにより、非経口投与に使用する製剤が得られる。再構成のために、凍結乾燥粉末は、滅菌水または他の適切な担体に加えられる。正確な量は、選択された化合物に依存する。そのような量は、経験的に決定することができる。
局所用混合物は、局所投与および全身投与のために記載されたように調製される。得られる混合物は、溶液、懸濁液、エマルションなどであってもよく、クリーム、ゲル、軟膏、エマルジョン、溶液、エリキシル、ローション、懸濁液、チンキ、ペースト、フォーム、エアロゾル、イリゲーション、スプレー、座薬、包帯、皮膚パッチ、または局所投与に適した他の製剤として製剤化される。
化合物またはその誘導体は、吸入によるなどの局所適用のためのエアロゾルとして製剤化されてもよい（例えば、炎症性疾患、特に喘息の治療に有用なステロイドの送達のためのエアロゾルを記載している米国特許第４，０４４，１２６号、第４，４１４，２０９号、および第４，３６４，９２３号を参照）。呼吸器へ投与されるこれらの製剤は、ネブライザー用のエアロゾルまたは溶液の形態で、あるいは、吹送のための微粉末として、単独で、またはラクトースなどの不活性担体と組み合わされてもよい。そのような場合、製剤の粒子は、実施形態によっては、５ミクロン未満、他の実施形態では１０ミクロン未満の質量中央幾何学的直径を有するであろう。
吸入に適した化合物または誘導体の経口吸入製剤は、定量吸入器、乾燥粉末吸入器、および、ネブライザーまたは定量液体分注システムから投与される液体製剤を含む。定量吸入器および乾燥粉末吸入器の両方について、化合物または誘導体の結晶形態は、より長い製品安定性を付与するために好ましい物理的形態である。
当業者に公知の粒子サイズ減少法に加えて、化合物または誘導体の結晶性粒子は、所望のサイズの呼吸可能な粒子を単一工程で製造することにより吸入送達用のそのような粒子の製造において著しい利点を提供する超臨界流体処理を用いて、生成され得る。（例えば、国際公開第ＷＯ２００５／０２５５０６）。微結晶の制御された粒子サイズは、化合物または誘導体の有意な割合が確実に肺に沈着するように選択され得る。いくつかの実施形態では、これらの粒子は、約０．１～約１０ミクロン、他の実施形態では、約１～約５ミクロン、さらに他の実施形態では、約１．２～約３ミクロンの質量中央空気動力学的直径を有する。
不活性かつ不燃性のＨＦＡ推進剤は、ＨＦＡ１３４ａ（１，１，１，２－テトラフルオロエタン）およびＨＦＡ２２７ｅ（１，１，１，２，３，３，３－ヘプタフルオロプロパン）から選択され、単独で、または化合物あるいは誘導体の結晶粒子の密度に合わせた比率で、提供される。さらに、生成物の懸濁液が有害な沈殿またはクリーム（不可逆的な凝集を沈殿させることがある）を避け、その代わりに、振盪すると容易に分散する緩い凝集系を促進するように、比率が選択される。緩い凝集系は、ｐＭＤＩキャニスターに最適な安定性をもたらすことがよく知られている。製剤の特性として、製剤にはエタノールも界面活性剤／安定化剤も含まれていない。
化合物は、局所（ｌｏｃａｌおよびｔｏｐｉｃａｌ）適用、例えば、皮膚および粘膜への局所適用、例えば、ゲル、クリーム、およびローションの形態で、眼球への適用、あるいは、膀胱内または脊髄内適用のために、製剤化されてもよい。局所投与は、経皮送達のため、および、眼または粘膜への投与のため、あるいは吸入療法のために、企図される。活性化合物の単独の、または他の賦形剤と組み合わせた鼻腔用溶液も投与することができる。
鼻腔内投与のために、調製物は、エアロゾル適用のために、液体担体、特に水性担体に溶解または懸濁したエステル化ホスホネート化合物を含むことができる。担体は、可溶化剤または懸濁化剤、例えば、プロピレングリコール、界面活性剤、吸収促進剤、例えば、レシチンまたはシクロデキストリン、あるいは防腐剤を含んでもよい。
溶液、特に眼科での使用を意図したものは、適切な塩を含む０．０１％～１０％等張液、ｐＨ約５～７．４として製剤化することができる。
他の投与経路、例えば、イオン泳動デバイスおよび電気泳動デバイスを含む経皮パッチ、あらびに直腸投与も本明細書において企図される。
イオン泳動デバイスおよび電気泳動デバイスを含む経皮パッチは、当業者には周知である。例えば、そのようなパッチは、米国特許第６，２６７，９８３号、第６，２６１，５９５号、第６，２５６，５３３号、第６，１６７，３０１号、第６，０２４，９７５号、第６，０１０，７１５号、第５，９８５，３１７号、第５，９８３，１３４号、第５，９４８，４３３号、および第５，８６０，９５７号に開示されている。
例えば、直腸投与用の剤形は、直腸坐剤、カプセル、および全身投与用の錠剤である。本明細書で使用される直腸座薬は、体温で溶融または軟化して１つ以上の薬理学的または治療的有効成分を放出する直腸挿入用の固形物を意味する。直腸坐剤に利用される物質は、基剤またはビヒクルおよび融点を上げるための薬剤である。基剤の例としては、ココアバター（カカオ脂）、グリセリンゼラチン、カーボワックス（ポリオキシエチレングリコール）、および脂肪酸のモノグリセリド、ジグリセリド、ならびにトリグリセリドの適切な混合物が挙げられる。各種基剤の組み合わせが使用されてもよい。坐薬の融点を上げる薬剤としては、鯨ろうおよびワックスが挙げられる。直腸座薬は、圧縮法または成型によって調製することができる。直腸座薬の重量は、一実施形態では、約２～３ｇｍである。直腸投与用の錠剤およびカプセルは、経口投与用の製剤と同じ物質を使用して、および同じ方法によって製造される。
本明細書で提供される化合物またはその誘導体は、治療される対象の身体の特定の組織、受容体、または他の領域に標的化されるように製剤化されるてもよい。多くのそのような標的化方法は、当業者には周知である。すべてのそのような標的化方法は、本組成物における使用のために本明細書で企図される。標的化方法の非限定的な例は、例えば、米国特許第６，３１６，６５２号、第６，２７４，５５２号、第６，２７１，３５９号、第６，２５３，８７２号、第６，１３９，８６５号、第６，１３１，５７０号、第６，１２０，７５１号、第６，０７１，４９５号、第６，０６０，０８２号、第６，０４８，７３６号、第６，０３９，９７５号、第６，００４，５３４号、第５，９８５，３０７号、第５，９７２，３６６号、第５，９００，２５２号、第５，８４０，６７４号、第５，７５９，５４２号、および第５，７０９，８７４号を参照されたい。
いくつかの実施形態では、腫瘍標的化リポソームなどの組織標的化リポソームを含むリポソーム懸濁液も、担体として適している場合がある。これらは、当業者に知られている方法に従って調製することができる。例えば、リポソーム製剤は、米国特許第４，５２２，８１１号に記載されているように調製することができる。簡単に説明すると、ホスファチジルコリンとホスファチジルセリン（７：３のモル比）をフラスコの内側で乾燥させることによって、多重膜小胞（ＭＬＶ’ｓ）などのリポソームが形成されてもよい。二価カチオンを欠くリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中の本明細書で提供される化合物の溶液が添加され、脂質膜が分散するまでフラスコを振盪する。得られた小胞を洗浄して未封入の化合物を除去し、遠心分離でペレット化した後、ＰＢＳに再懸濁する。
化合物または誘導体は、包装材料と、包装材料内の上記疾患または障害の１つ以上の症状の治療、予防、または改善に有効である、本明細書に提供される化合物またはその誘導体と、化合物または組成物またはその誘導体が、上述した疾患または障害の１つ以上の症状の治療、予防、または改善に用いられることを示すラベルとを含む製品として包装されてもよい。
本明細書で提供される製品は包装材料を含む。生成物を包装する際に使用される包装材料は当業者に周知である。例えば、米国特許第５，３２３，９０７号、第５，０５２，５５８号、および第５，０３３，２５２号を参照。包装材料の例としては、限定されないが、ブリスターパック、ボトル、チューブ、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、シリンジ、ボトル、および選択された製剤と意図された投与ならびに処置の様式に適切な任意の包装材料が挙げられる。本明細書で提供される多くの化合物と組成物は、本明細書に記載される任意の疾患または障害のための様々な処置と同様に企図される。
感染症を治療または予防するために使用する場合、本明細書に記載される化合物またはその医薬組成物は、治療上有効な量で投与または適用される。ヒトの治療法では、医師は、予防的または治療的治療に従って、かつ、年齢、体重、疾患の段階、および治療される対象に特有の他の要因に従って、最も適切な投与レジメンを決定する。本明細書で提供される製剤中の、感染症の予防または治療に有効な有効成分の量は、疾患または疾病の性質および重症度、ならびに有効成分が投与される経路によって変化する。頻度と投与量は、投与される特定の療法（例えば、治療薬または予防薬）、感染症の重症度、投与経路、さらには対象の年齢、身体、体重、反応、および過去の病歴などに応じて、対象ごとに固有の要因によって変化する。
製剤の例示的な用量は、対象１キログラム当たりミリグラムまたはマイクログラム量の活性化合物（例えば、１キログラム当たり約１マイクログラム～約５０ミリグラム、１キログラム当たり約１０マイクログラム～約３０ミリグラム、１キログラム当たり約１００マイクログラム～約１０ミリグラム、あるいは１キログラム当たり約１００マイクログラム～約５ミリグラム）を含んでいる。
いくつかの実施形態では、治療上有効な投与量は、約０．００１ｎｇ／ｍｌから約５０～２００μｇ／ｍｌの有効成分の血清濃度を生じさせなければならない。組成物は、他の実施形態では、１日当たり体重１キログラム当たり約０．０００１ｍｇ～約７０ｍｇの化合物の投与量を提供しなければならない。投与量単位形態は、投与量単位形態あたり約０．０１ｍｇ、０．１ｍｇ、または１ｍｇ～約５００ｍｇ、１０００ｍｇ、または５０００ｍｇ、および実施形態によっては、約１０ｍｇ～約５００ｍｇの有効成分または必須成分の組み合わせを提供するように調製される。
有効成分は一度に投与されることもあれば、あるいは、複数の少量に分割して時間差をおいて投与されてもよい。治療の正確な投与量および持続時間は、治療される疾患により、既知の試験プロトコルを用いて経験的に、あるいは、インビボまたはインビトロの試験データまたはその後の臨床試験からの推定により決定され得ることが理解される。濃度および投与量の値も、緩和されるべき疾病の重症度によって変化し得ることに留意されたい。任意の特定の対象について、特定の投与レジメンは、個々の必要性および組成物の投与を管理または監督する者の専門的判断に従って経時的に調整されなければならず、本明細書に記載される濃度範囲は例示的なものであり、請求される組成物の範囲または実施を制限することを意図するものではないことがさらに理解される。
当業者には明らかなように、場合によっては本明細書に開示された範囲外の有効成分の投与量を使用することが必要なこともある。さらに、臨床医または治療医は、対象の反応に関連して、治療をどのように、いつ中断、調整、または終了させるかを知ることができることに留意されたい。
全身投与の場合、治療上有効な投与量は、まずインビトロアッセイから推定することができる。例えば、細胞培養で決定されたＩＣ５０（すなわち、細胞培養の５０％に致死的な試験化合物の濃度）、または細胞培養で決定されたＩＣ１００（すなわち、細胞培養の１００％に致死的な化合物の濃度）を含む循環濃度範囲を達成するように動物モデルで用量を処方することができる。そのような情報は、ヒトにおいて有用な用量をより正確に判定するために使用され得る。
初期投与量は、当技術分野で周知の技術を使用して、インビボデータ（例えば、動物モデル）から推定することもできる。当業者であれば、動物データに基づき、ヒトへの投与を容易に最適化することができる。
代替的に、本明細書に開示される特定の化合物のＩＣ５０、ＭＩＣ、および／またはＩ１００を既知の薬剤のそれと比較し、それに応じて初期投与量を調整することにより、既知の薬剤の投与量から初期投与量を決定することができる。最適な投与量は、ルーチンの最適化によってこれらの初期値から得ることができる。
局所投与または選択的取り込みの場合、使用される有効局所濃度化合物は、血漿濃度に関連しないことがある。当業者であれば、過度の実験をすることなく、治療上有効な局所投与量を最適化することができるであろう。
理想的には、本明細書に記載される化合物の治療上有効な量は、実質的な毒性を引き起こすことなく治療上の利益をもたらす。化合物の毒性は、細胞培養物または実験動物における標準的な薬学的手順を用いて、例えば、ＬＤ５０（集団の５０％に致死的な用量）またはＬＤ１００（集団の１００％に致死的な用量）を決定することによって、決定され得る。毒性効果と治療効果の用量比が治療指数である。高い治療指数を呈する化合物が好ましい。これらの細胞培養アッセイおよび動物試験から得られたデータは、対象に使用するために毒性がない用量範囲を策定する際に使用することができる。本明細書に記載される化合物の用量は、好ましくは、毒性がほとんどまたはまったくない有効量を含む循環濃度の範囲内にある。用量は、使用された剤形と利用された投与経路に依存してこの範囲内で変動することがある。正確な製剤、投与経路、および用量は、患者の疾病を考慮して個々の医師によって選択され得る（例えば、Ｆｉｎｇｌ ｅｔ ａｌ．，１９７５，Ｉｎ：Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｃｈ．１，ｐ．１を参照）。
治療は断続的に繰り返されてもよい。特定の実施形態では、本明細書で提供される同じ製剤の投与が繰り返されてもよく、投与は少なくとも１日、２日、３日、５日、１０日、１５日、３０日、４５日、２ヶ月、７５日、３ヶ月、または６ヶ月離れていてもよい。他の実施形態では、投与は、以下によって離れていてもよい。
治療適用
特定の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）の化合物または塩、あるいは実施例に記載される化合物またはその塩は、ＩＬ－１７Ａによって直接的または間接的に媒介される疾患または疾病の治療または予防に使用することができる。そのような疾患としては、炎症性疾患および疾病、増殖性疾患（例えば、癌）、自己免疫疾患、および本明細書に記載される他の疾患が挙げられる。方法は一般に、本明細書に開示される治療上有効な量の化合物またはその医薬組成物を対象に投与する工程を含む。
ＩＬ－１７Ａのレベルの増加は、気道炎症、関節リウマチ（ＲＡ）、骨関節炎、骨浸食、腹腔内膿瘍および癒着、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、同種移植片拒絶、乾癬、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、特定の種類の癌、血管新生、アテローム動脈硬化症、および多発性硬化症（ＭＳ）を含むいくつかの疾病に関連付けられている。ＩＬ－１７ＡとＩＬ－１７Ｒの両方は、ＲＡ患者の滑膜組織でアップレギュレートされる。ＩＬ－１７Ａは、ＩＬ－１－βおよびＴＮＦ－α依存性ならびに非依存性の経路を介してＲＡの病態形成に役割を果たす。ＩＬ－１７Ａは、他のサイトカインやケモカイン、例えば、ＴＮＦ－α、ＩＬ－１β、ＩＬ－６、ＩＬ－８、およびＧｒｏ－αの分泌を促進する。ＩＬ－１７Ａは、ＲＡにおける疾患の進行に直接寄与する。マウスの膝にＩＬ－１７Ａを注射すると、ＩＬ－Ｉ βの活性とは無関係に関節の破壊が促される（Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ ２０００， ５９：５２９－３２）。抗ＩＬ－１β抗体はＩＬ－１７Ａ誘導性の炎症と関節破壊にはまったく効果がない（Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２００１，１６７：１００４－１０１３）。ＳＣＷ誘導マウス関節炎モデルにおいて、ＩＬ－１７Ａは、野生型およびＩＬ－１βノックアウトならびにＴＮＦ－αノックアウトマウスにおいて、炎症性細胞の浸潤とプロテオグリカンの枯渇を誘発した。ＩＬ－１７Ａノックアウトマウスは、抗原負荷のない場合には表現型的に正常であるが、ＩＩ型コラーゲン免疫後の関節炎は著しく減少する（Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２００３， １７１：６１７３－６１７７）。強直性脊椎炎に罹患している患者の椎間関節では、ＩＬ－１７Ａ分泌細胞のレベルが増加していることが観察されている（Ｈ Ａｐｐｅｌ ｅｔ ａｌ， Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｅｓ Ｔｈｅｒａｐ ２０１１， １３：Ｒ９５）。
多発性硬化症は、軸索を囲むミエリン鞘の損傷を伴う中枢神経系（ＣＮＳ）の炎症を特徴とする自己免疫疾患である。ＭＳの特徴は、Ｔ細胞がＣＮＳに浸潤することである。ＭＳの臨床増悪期には、寛解期に比べて、多くの数のＩＬ－１７Ａ ｍＲＮＡ発現血中単核細胞（ＭＮＣ）が検出される（Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，５：１０１－１０４，１９９９）。さらに、ＭＳの前臨床動物モデルである実験的自己免疫脳脊髄炎（「ＥＡＥ」）は、ＩＬ－１７Ａノックアウトマウスにおいて有意に抑制される。
特定の態様では、本開示は、対象におけるＩＬ－１７Ａを調節する方法であって、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）のいずれか１つの化合物または塩を前記対象に投与する工程を含む、方法を提供する。特定の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物または塩は、それを必要とする対象においてＩＬ－１７Ａの活性を阻害する。
特定の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物または塩は、炎症性疾患または疾病を治療または予防するために使用される。特定の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物または塩は、炎症性疾患または疾病、例えば、乾癬を治療するためにそれを必要とする対象に投与される。
特定の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物または塩は、炎症性疾患または疾病を治療または予防するために使用され、炎症性疾患または疾病は、尋常性乾癬、滴状乾癬、逆乾癬、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症、乾癬性関節炎（ａｓｐｓｏｒｉａｔｉｃ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、強直性脊椎炎、化膿性汗腺炎、関節リウマチ、掌蹠膿疱症（Ｐａｌｍｏｐｌａｎｔａｒ Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ）、脊椎関節炎、および非感染性ぶどう膜炎から選択される。特定の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物または塩は、乾癬を治療または予防するために使用される。
特定の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物または塩は、限定されないが、気道炎症、強直性脊椎炎、喘息、ＲＡ（若年性ＲＡを含む）、骨関節炎、骨浸食、骨びらん気道炎症、強直性脊椎炎、関節リウマチ（ＲＡ）、骨関節炎、骨浸食、腹腔内膿瘍および癒着、ＩＢＤ、クローン病、同種移植片拒絶反応、乾癬、乾癬性関節炎、特定の種類の癌、血管新生、動脈硬化、およびＭＳ、ならびに、限定されないが、エリテマトーデス、アレルゲン曝露への反応、ヘリコバクターピロリ関連胃炎、気管支喘息、同種移植片拒絶反応（例えば、腎臓）、全身性エリテマトーデス、およびループス腎炎を含む他の炎症性障害、疾病、疾患、あるいは、状態を含んでいる疾病の治療または予防のために使用される。
特定の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物または塩は、限定されないが、ベーチェット病、潰瘍性大腸炎、ヴェーゲナー肉芽腫症、サルコイドーシス、全身性硬化症、インスリン依存性糖尿病、敗血症性ショック症候群、アルツハイマー病、炎症性の眼疾患、およびブドウ膜炎を含んでいる疾病の治療または予防のために使用される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物または塩は、ＩＬ－１７Ａのレベルの上昇に関連する疾患または疾病に苦しむ患者を処置するために使用され、上記方法は、ａ）患者が１つ以上のＩＬ－１７Ａ誘導ケモカインまたはエフェクターの上昇したレベルを有するかどうかを決定する工程、および、ｂ）患者が１つ以上のＩＬ－１７Ａケモカインまたはエフェクターの上昇したレベルを有する場合、疾患または状態を処置するのに十分な時間、有効量の式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物または塩を患者に投与する工程を含む。ＩＬ－１７Ａケモカインまたはエフェクターは、ＩＬ－６、ＩＬ－８、Ｇ－ＣＳＦ、ＴＮＦ－α、ＩＬ－１β、ＰＧＥ２、またはＩＦＮ－γの１つ以上であってもよい。
患者におけるＩＬ－１７Ａまたはそのケモカインあるいはエフェクターのレベルを決定する方法は、当技術分野で周知である。典型的には、組織または生体液試料が患者から得られ、市販の抗体またはキット（例えば、Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ ＩＬ－１７Ａ ＥＬＩＳＡ； Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ， ＭＮ， ＵＳＡ）を用いるＥＬＩＳＡに供される。ＩＬ－６、ＩＬ－８、Ｇ－ＣＳＦ、ＴＮＦ－α、ＩＬ－１β、ＰＧＥ２、およびＩＦＮ－γについては、市販の抗体およびキットが利用可能である。
一般的な合成スキームおよび実施例
以下の合成スキームは、例示のために提供されるものであり、限定されるものではない。以下の実施例は、本明細書に記載される化合物を製造する様々な方法を例示する。当業者は、類似の方法によって、または当業者に知られている他の方法を組み合わせることによって、これらの化合物を製造することができるであろうことが理解される。当業者は、適切な出発物質を使用し、必要に応じて合成経路を変更することにより、以下に記載されるのと同様の方法で、製造することができるであろうことも理解される。一般に、出発物質および試薬は、市販の業者から入手するか、当業者に公知の供給源に従って合成するか、または本明細書に記載されるように調製することができる。
実施例１－３９は、請求されたＩＬ－１７Ａモジュレーターの調製のための一般的な手順を示す。実施例４０は、選択された化合物についてのＩＬ－１７Ａ／Ａ阻害データを示す。
実施例１：例示的なスキーム－中間体化合物６２ａ－６２ｄの合成
工程１：ＤＭＦ（２００ｍＬ）中のＺｎ（２８．４ｇ、４３４ｍｍｏｌ、１．７８当量）の懸濁液に、Ｉ２（６．１７ｇ、２４．３ｍｍｏｌ、４．９０ｍＬ、０．１００当量）を２０℃で添加し、その後、混合物を０．２時間撹拌し、その間、色は茶色から灰色に変化した。その後、懸濁液に、化合物５２（８０．０ｇ、２４３ｍｍｏｌ、１．００当量）を、２０℃でＩ２（６．１７ｇ、２４．３ｍｍｏｌ、４．９０ｍＬ、０．１００当量）とともに添加し、これを２時間２０℃で撹拌した。ヨード亜鉛化合物５３は単離されなかった。
工程２：ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の化合物５３に、２０℃で３－フルオロ，４－ニトロブロモベンゼン（５３．５ｇ，２４３ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＳＰｈｏｓ（５．９９ｇ，１４．６ｍｍｏｌ，０．０６０当量）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（６．６８ｇ，７．２９ｍｍｏｌ，０．０３０当量）を添加し、この溶液を６時間、Ｎ２下にて６５℃で攪拌した。ＴＬＣ（プレート１、石油エーテル：酢酸エチル＝５：１，Ｒｆ＝０．２３）は、いくつかの３－フルオロ、４－ニトロブロモベンゼンが残り、他の一つの主要なスポットが形成されていることを示した。ＬＣＭＳは所望の生成物の形成を示した。反応混合物を減圧下で濃縮することで大部分のＤＭＦを除去し、酢酸エチル（５００ｍＬ）および水（３００ｍＬ）で希釈し、ろ過して、酢酸エチル（２００ｍＬ（３Ｘ））で抽出した。組み合わせた有機層を水（３００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣をカラムにより精製することで（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１０：１；プレート２、石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）、黄色固形物として所望の生成物、化合物５４（３６．０ｇ，１０５ｍｍｏｌ，４３．３％の収率）を得て、これを次の工程で使用した。ＬＣＭＳ： （Ｍ－９９）＋： ２４３．２．
工程３：ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の化合物５４（３６．０ｇ、１０５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）中のＬｉＯＨ Ｈ２Ｏ（８．８３ｇ、２１０ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を添加し、混合物を１２時間２０℃で撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物の存在を示した。反応混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、その後、溶液のｐＨを１ＭのＨＣｌで３に調節し、酢酸エチル（２００ｍＬ（３Ｘ））で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し（３００ｍＬ（２Ｘ））、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮することで、茶色のゴムとして粗製生成物である化合物５５（３６．８ｇ、粗製）を得た。ＬＣＭＳ： （Ｍ－９９）＋ ： ２２９．１．
工程４：ＤＣＭ（３５０ｍＬ）中の化合物５５（３６．８ｇ、１０６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｎ－メチルピペラジン（１２．８ｇ、１２７ｍｍｏｌ、１４．１ｍＬ、１．２０当量）を添加し、その後、－２０℃でＴ３Ｐ（８１．０ｇ、１２７ｍｍｏｌ、７５．７ｍＬ、５０．０％の純度、１．２０当量）、およびＤＩＥＡ（２０．６ｇ、１５９ｍｍｏｌ ２７．７ｍＬ、１．５０当量）を添加し、その後、混合物を１．５時間－２０℃で撹拌した。ＬＣＭＳは化合物５５が完全に消費されて所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を飽和したＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で希釈し、有機層を水（２００ｍＬ）とブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮することで、黄色いゴムとして、粗製生成物である化合物５６（４１．４ｇ、粗製）を得た。試料を分取ＴＬＣ（プレート１、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１、Ｒｆ＝０．４７）によって得て、その構造をＬＣＭＳ：（Ｍ＋１）＋： ４１１．３によって確認した。
工程５：ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の化合物５６（４１．４ｇ、１０１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、０℃でＨＣｌ／ジオキサン（４．００Ｍ、２５０ｍＬ、９．９３当量）を添加した。その後、混合物を２０℃に温めて１時間撹拌した。ＬＣＭＳは化合物５６が完全に消費されて所望の生成物が得られたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮することで、黄色固形物として粗製生成物である化合物５７（４０．９ｇ、粗製物、２ＨＣｌ）を得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１）＋： ３１１．３．
工程６：ＤＣＭ（４００ｍＬ）中の化合物５７（４０．９ｇ、１０７ｍｍｏｌ、１．００当量、２ＨＣｌ）の溶液に、ＴＥＡ（３２．４ｇ、３２０ｍｍｏｌ、４４．５ｍＬ、３．００当量）とプロパノイルプロパノエート（１６．７ｇ、１２８ｍｍｏｌ、１６．５ｍＬ、１．２０当量）を０℃で順に添加した。その後、混合物を２０℃に温めて２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物の形成を示した。反応混合物を飽和したＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で希釈し、さらにＤＣＭで抽出した（５０．０ｍＬ＊２）。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０．０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮することで、黄色固形物として所望の生成物である化合物５８（３６．７ｇ、粗製）を得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１）＋： ３６７．３．
工程７：ＭｅＯＨ（３５０ｍＬ）中の化合物５８（３５．７ｇ、９７．６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、２０℃のＮ２下にてラネーニッケル（７．００ｇ、１１９ｍｍｏｌ、１．２２当量）を添加し、その後、混合物を脱気してＨ２（５０ｐｓｉ）でパージし、その後、４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物の存在を示した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣を、Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ（７５：２５）で溶出したＸｔｉｍａｔｅＣ－１８（２０／４０ｕｍ，１２０Ａ）ゲル上のＲｅｖｅｒｓｅ－ＭＰＬＣ（ＮＨ４ＯＨ）により精製することで、黄色固形物として所望の生成物５９（２１．３ｇ、６１．３ｍｍｏｌ、６２．８％の収率、９６．８％の純度）を得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１）＋： ３３７．３．
実施例２：一般的なスキーム－中間体６１ａ－ｄの合成（工程８）
ＤＭＦ中のＮ－［（２Ｒ）－３－（４－アミノ－３－フルオロフェニル）－１－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１－オキソプロパン－２－イル］プロパンアミド５９（１．０当量）の溶液に、１７ａ、１７ｃ、６０ｃ、または６０ｄ（１．２当量）、ＤＩＰＥＡ（４．０－８．０当量）、およびＨＡＴＵ（１．５－２．０当量）を添加して、結果として生じる混合物を１時間撹拌した。飽和した炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、その後、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、その後、濃縮することで６１ａ－ｄを得て、これをそれ以上精製することなく次の工程で使用した。
工程８ａ：化合物５９（２．６９ｇ、８．００ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＤＭＦ（２７ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－２－シクロヘキシル酢酸１７ａ（２．４７ｇ、９．６０ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＨＡＴＵ（６．０８ｇ、１６．０ｍｍｏｌ、２．０当量）、およびＤＩＰＥＡ（５．６ｍＬ、３２．０ｍｍｏｌ、４．０当量）と反応させることで、水性のワークアップの後に、黄色固形物として６１ａ（４．４１ｇ、９６％の収率）を得て、これをそれ以上精製することなく次の工程で使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ（ｂａｓｉｃ ２ｍｉｎ）：Ｒｔ＝１．０９ ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝５７６．３ ｆｏｒ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程８ｂ：化合物５９（０．２００ｇ、０．５９５ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－２－シクロペンチル酢酸）１７ｃ（０．１９４ｇ、０．７１３ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＨＡＴＵ（０．３３９ｇ、０．８９２ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＤＩＰＥＡ（０．８３ｍＬ、４．７６ｍｍｏｌ、８．０当量）と反応させることで、水性のワークアップの後に、黄色オレンジのゴム状固形物として６１ｂ（０．１４０ｇ、４０％の収率）を得て、これをそれ以上精製することなく次の工程で使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ（ｂａｓｉｃ ２ｍｉｎ）：Ｒｔ＝１．１２ ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝５９０．２ ｆｏｒ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程８ｃ：化合物５９（０．３００ｇ、０．８９２ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＤＭＦ（６ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）酢酸）６０ｃ（０．３１４ｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＨＡＴＵ（０．６７８ｇ、１．７８ｍｍｏｌ、２．０当量）、およびＤＩＰＥＡ（１．２ｍＬ、７．１３ｍｍｏｌ、８．０当量）と反応させることで、水性のワークアップの後に、黄色のゴム状固形物として６１ｃ（０．２８４ｇ、５２％の収率）を得て、これをそれ以上精製することなく次の工程で使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ（ｂａｓｉｃ ２ｍｉｎ）：Ｒｔ＝１．０４ ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝６１２．３ ｆｏｒ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程８ｄ：化合物５９（０．２００ｇ、０．５９５ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－［（１ｒ，４Ｓ）－４－メチルシクロヘキシル］酢酸６０ｄ（０．１９４ｇ、０．７１３ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＨＡＴＵ（０．３３９ｇ、０．８９２ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＤＩＰＥＡ（０．８３ｍＬ、４．７６ｍｍｏｌ、８．０当量）と反応させることで、水性のワークアップの後に、黄色のゴム状固形物として６１ｄ（０．１８４ｇ、５３％の収率）を得て、これをそれ以上精製することなく次の工程で使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ（ｂａｓｉｃ ２ｍｉｎ）：Ｒｔ＝１．１４ ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝５９０．２ ｆｏｒ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３：一般的なスキーム－中間体６２ａ－ｄの合成（工程９）
ＤＣＭ中の６１ａ－ｄ（１．０当量）の溶液に、ＴＦＡを添加し、結果として生じる混合物を０．５時間、室温で撹拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、残渣を飽和したＫ２ＣＯ３水溶液中に撹拌し、その後、ＤＣＭで抽出することで６２ａ－ｄを得て、これをそれ以上精製することなく次の工程で使用した。
工程９ａ：化合物６１ａ（３．１１ｇ、５．４０ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＴＦＡ（１０ｍＬ）と反応させることで、水性のワークアップ後に、黄色固形物として６２ａ（２．５４ｇ、９９％の収率）を得て、これをそれ以上精製することなく次の工程で使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ（ｂａｓｉｃ ２ｍｉｎ）：Ｒｔ＝０．９３ ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝４７６．３ ｆｏｒ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程９ｂ：化合物６１ｂ（０．１４０ｇ、０．２３７ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＴＦＡ（１ｍＬ）と反応させることで、水性のワークアップ後に、黄色のゴム状固形物として６２ｂ（０．０８４ｇ、７２％の収率）を得て、これをそれ以上精製することなく次の工程で使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ（ｂａｓｉｃ ２ｍｉｎ）：Ｒｔ＝０．９９ ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝４９０．３ ｆｏｒ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程９ｃ：化合物６１ｃ（０．２８４ｇ、０．４６４ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＤＣＭ（４ｍＬ）中のＴＦＡ（２ｍＬ）と反応させることで、水性のワークアップ後に、黄色のゴム状固形物として６２ｃ（０．１９０ｇ、８０％の収率）を得て、これをそれ以上精製することなく次の工程で使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ（ｂａｓｉｃ ２ｍｉｎ）：Ｒｔ＝０．８８ ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝５１２．２ ｆｏｒ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程９ｄ：化合物６１ｄ（０．１６０ｇ、０．２７１ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＴＦＡ（１ｍＬ）と反応させることで、水性のワークアップ後に、黄色のゴム状固形物として６２ｄ（０．０９０ｇ、６８％の収率）を得て、これをそれ以上精製することなく次の工程で使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ（ｂａｓｉｃ ２ｍｉｎ）：Ｒｔ＝０．９９ ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝４９０．３ ｆｏｒ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４：一般的なスキーム－化合物２０３－２１６、２３５－２３９、および３０２の合成
ＤＭＦ中の６２ａ－ｄ（１．０当量）の溶液に、必要とされるカルボン酸（１．２当量）、ＤＩＰＥＡ（３．０－８．０当量）、およびその後、ＨＡＴＵ（１．５－２．０当量）を添加し、結果として生じる混合物を１時間室温で撹拌した。混合物を乾燥するまで濃縮し、残渣を、５－９５％Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ溶出液（０．１％アンモニア）で溶出する１２０ｇのＣ１８カートリッジ上で逆相カラムクロマトグラフィーを介して精製することで、化合物２０３－２１６、２３５－２３９、および３０２を得た。
６２ａ－ｄから出発し、適切なカルボン酸と反応させる実施例４と類似の手順に従って、以下の化合物を製造した。
実施例５：例示的なスキーム－化合物２１７の合成
ＤＣＭ（１．８９ｍＬ）中の２０３（０．０６３ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ヨードトリメチルシラン（１４μＬ、０．１００ｍｍｏｌ、１．０５当量）を添加し、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。メタノール（０．２ｍＬ）を反応混合物に添加した後に、溶液を乾燥するまで濃縮した。残渣を、５－９５％のＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ溶出液（０．１％アンモニア）で溶出する１２０ｇのＣ１８カートリッジ上の逆相カラムクロマトグラフィーで精製することで、白色固形物として２１７（２４．４ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ（ｂａｓｉｃ ２ｍｉｎ）：Ｒｔ＝０．８７ ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝６４７．３ ｆｏｒ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６：例示的なスキーム－中間体化合物７４および７５の合成
工程１：ＤＣＭ（１．５０Ｌ）中の化合物６３（１４０ｇ、７８１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＥＤＣＩ（１８０ｇ、９３７ｍｍｏｌ、１．２０当量）を添加した。混合物を５時間２５℃で撹拌した。ＴＬＣ（プレート１、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）は、化合物６３が完全に消費され、１つの新しいスポットが形成されたことを示した。混合物をブラインで洗浄し（１．００Ｌ＊３）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。黄色固形物として化合物６４（１２１ｇ、粗製）を得て、その構造をＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋： １６２．１によって確認した。
工程２：ＴＨＦ（１．７０Ｌ）を－１０℃に冷却し、ＴｉＣｌ４（１９４ｇ、１．０２ｍｏｌ、１．５０当量）を添加し、混合物を２０分、－１０℃で撹拌した。ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の３’－フルオロアセフォン（Ｆｌｕｏｒｏａｃｅｔｏｐｈｏｎｅ）（９４．３ｇ、６８２ｍｍｏｌ、８３．４ｍＬ、１．００当量）を添加し、混合物をさらに１０分間撹拌した。その後、化合物６４（１２１ｇ、７５１ｍｍｏｌ、１．１０当量）を混合物に添加し、溶液を３０分間撹拌した。ピリジン（１０８ｇ、１．３７ｍｏｌ、１１０ｍＬ、２．００当量）を混合物に滴下し、混合物を１２時間、２５℃で撹拌した。ＴＬＣ（プレート１、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）は、化合物６４が完全に消費され、４つの新しいスポットが形成されたことを示した。混合物をＨ２Ｏ（１．００Ｌ）で希釈し、酢酸エチル（１．００Ｌ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し（１．００Ｌ＊２）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。粗製生成物を１時間２５℃でＭｅＯＨ（５００ｍＬ）で粉状にし、濾過して、ケーキを得た。ケーキを６０℃で酢酸エチル（４００ｍＬ）から再結晶化によって精製することで、淡黄色固形物としてケーキ化合物（６５．０ｇ）を得た。濾液を減圧下で濃縮することで、黄色固形物（８０．０ｇ）を得て、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０＊５０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＭｅＣＮ］；Ｂ％：６０％－８５％、２０分）によって精製することで、化合物６５（３５ｇ）と化合物６６（３３ｇ）を得た。淡黄色固形物として化合物６５を得て、その構造をＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：２８２．１によって確認した。
工程３：ＭｅＯＨ（４２０ｍＬ）中の化合物６５（６５．０ｇ、２３１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、０℃でＭｅＯＨ（３０．０ｍＬ）中のＮａＯＭｅ（６２４ｍｇ、１１．５ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。混合物を０．５時間０℃で撹拌した。ＴＬＣ（プレート１、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）は、化合物６５が完全に消費され、１つの新しいスポットが形成されたことを示した。混合物を氷水（６００ｍＬ）に添加し、酢酸エチル（１０００ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し（７００ｍＬ）、その後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。淡黄色固形物として化合物６７（７０．０ｇ、２２３ｍｍｏｌ、９６．７％の収率）を得て、その構造をＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：３１４．０によって確認した。
工程４：ＭｅＯＨ（６５０ｍＬ）中の化合物６７（７０．０ｇ、２２３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２０．０ｇ、１０．０％の純度）を添加した。混合物を脱気して、３回のＨ２でパージし、その後、混合物をＨ２雰囲気下にて１２時間、５０℃で撹拌した。ＴＬＣ（プレート１、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）は、化合物６７が完全に消費され、１つの新しいスポットが形成されたことを示した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮することで、白色固形物を得た。白色固形物として混合物６９と７０の混合物（７０．０ｇ、２２２ｍｍｏｌ、９９．４％の収率）を得て、その構造をＬＣＭＳ（（Ｍ＋Ｈ）＋：３１６．１）によって確認した。化合物６９と７０をＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ＊５０ｍｍ，１０ｕｍ）；移動相：［Ｎｅｕ－ＥｔＯＨ］；Ｂ％：２５％－２５％，５．２ｍｉｎ；９２０ｍｉｎ）で分離することによって、ピーク１（３４．５ｇ）とピーク２（３５．０ｇ）を得た。白色固形物として化合物６９（３４．５ｇ、１０９ｍｍｏｌ、４９．３％の収率）（ピーク１）を得て、白色固形物として化合物７０（３５．０ｇ、１１１ｍｍｏｌ、５０．０％の収率）（ピーク２）を得た。
工程５：ＨＣｌ（３．００Ｍ、８９８ｍＬ、５０．０当量）中の化合物６９（１７．０ｇ、５３．９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＨＯＡｃ（３２３ｇ、５．３９ｍｏｌ、３０８ｍＬ、１００当量）を添加した。混合物を６０時間１２５℃で撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、化合物６９が完全に消費され、所望の質量で１つの主要なピークが検出されたことを示した。混合物を減圧下で濃縮することによって、白色固形物を得て、残渣をＤＣＭ（３００ｍＬ＊２）で洗浄した。化合物７１（２７．５ｇ、粗製、ＨＣｌ、２つのバッチ）を白色固形物として得た。
工程６：Ｈ２ＳＯ４（１０１ｇ、１．０３ｍｏｌ、５５．０ｍＬ、１５．６当量）中の化合物７１（１５．５ｇ、６６．３ｍｍｏｌ、１．００当量、ＨＣｌ）の溶液に、－２０℃でＨＮＯ３（７．５６ｇ、８１．６ｍｍｏｌ、５．４０ｍＬ、６８．０％の純度、１．２３当量）を添加し、混合物を０．５時間、０℃で撹拌した。ＨＰＬＣは、化合物７１が完全に消費されたことを示した。混合物を、粉砕した氷（５００ｍＬ）に添加し、ｐＨ＝８になるまで、固体のＮａ２ＣＯ３を添加した。黄色の懸濁液としてＨ２Ｏ（５００ｍＬ）中の化合物７２および７３（１６．１ｇ、粗製）を得て、これを次の工程で直接使用した。
工程７：ＴＨＦ（１．５０Ｌ）中の化合物７２および７３（４８．０ｇ、１９８ｍｍｏｌ、１．５０ＬのＨ２Ｏ、１．００当量）に、Ｂｏｃ２Ｏ（８６．５ｇ、３９６ｍｍｏｌ、９１．１ｍＬ、２．００当量）を添加した。混合物を脱気して、３回Ｎ２でパージし、その後、Ｎ２雰囲気下にて１時間、２５℃で撹拌した。ＬＣＭＳは、化合物７２と７３が完全に消費され、所望の質量で１つの主要なピークが検出されたことを示した。混合物を酢酸エチル（７００ｍＬ＊２）で抽出し、水層を廃棄した。有機層をＨ２Ｏ（３００ｍＬ＊３）で洗浄することによって水性抽出物を得て、これを１ＭのＨＣｌの添加によってｐＨ５に調節し、酢酸エチルで抽出することで粗製化合物７４および７５を得た。組み合わせた有機層をＨ２Ｏ（５００ｍＬ＊２）、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、および減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣をＳＦＣ（カラム：ＲＥＧＩＳ（ｓ，ｓ）ＷＨＥＬＫ－Ｏ１（２５０ｍｍ＊５０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［０．１％のＮＨ３Ｈ２Ｏ－ＭｅＯＨ］；Ｂ％：２０％－２０％、２．５分；１０２５分）によって精製することによって、ピーク１およびピーク２を得た。ピーク１を減圧下で濃縮することによって、黄色固形物（化合物７４、４５ｇ）を得た。ピーク２を減圧下で濃縮することによって、残渣（Ｐ１）を得た。残渣（Ｐ１）をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）に溶かし、０．０５ＭのＨＣｌをｐＨ＝５になるまで添加し、その後、酢酸エチル（３００ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣を１時間、２５℃にてＭＴＢＥ／ＰＥ（２００ｍＬ、Ｖ／Ｖ＝１／１）で粉状にし、濾過することで、ケーキ（１０．２ｇ）を得た。濾液を減圧下で濃縮することによって、黄色固形物（化合物７５、７．００ｇ、粗製）を得た。化合物７４を黄色固形物として得た。化合物７４（４５．０ｇ、１２５ｍｍｏｌ、６３．２％の収率、ＮＨ３）（ピーク１）を黄色固形物として得た。
実施例７：一般的なスキーム－化合物２１８－２２０、２２８－２３０、２３４、２４０－２９６、３８９－３９０、３９３－３９４、３９７、３９９、４０４－４０５、および４１８－４１９の合成。
工程１：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の７４（１．１３ｇ、３．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｎ－メチルピペラジン（０．４４ｍＬ、３．９６ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＤＩＰＥＡ（２．９ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ、５．０当量）、およびＨＡＴＵ（１．８８ｇ、４．９５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、得られた混合物を１時間Ｎ２雰囲気下にて室温で撹拌した。混合物を飽和したＮａＨＣＯ３水溶液（６００ｍＬ）で希釈し、その後、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、その後、濃縮することで、オフホワイト固形物（１．１５ｇ、８２％の収率）として７６を得て、これをそれ以上精製することなく次の工程で使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ（ｂａｓｉｃ ２ｍｉｎ）：Ｒｔ＝１．０６ ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝４２５．２ ｆｏｒ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：ＤＣＭ（６ｍＬ）中の７６（０．６８３ｇ、１．６１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加し、得られた混合物を１時間室温で撹拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、残渣をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶かし、飽和したＫ２ＣＯ３水溶液（１５ｍＬのＨ２Ｏ中に２．５ｇ）中で撹拌し、その後、ＤＣＭで抽出することで、褐色油（０．４５８ｇ、８８％の収率）として７７を得て、これをそれ以上精製することなく次の工程で使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ（ｂａｓｉｃ ２ｍｉｎ）：Ｒｔ＝０．８５ ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝３２５．２ ｆｏｒ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の７７（０．４５８ｇ、１．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、無水プロピオン酸（０．２２ｍＬ、１．６９ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＤＩＰＥＡ（０．７４ｍＬ、４．２４ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、得られた混合物を１時間Ｎ２雰囲気下にて室温で撹拌した。混合物を飽和したＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で希釈し、その後、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、その後、濃縮することで、暗い黄色油（０．４２５ｇ、７０％の収率）として７８を得て、これをそれ以上精製することなく次の工程で使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ（ｂａｓｉｃ ２ｍｉｎ）：Ｒｔ＝０．９０ ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝３８１．２ ｆｏｒ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中の７８（０．４２５ｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）の脱気した溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．０５０ｇ、０．２２４ｍｍｏｌ、０．２０当量）を添加した。混合物をさらに２０分間脱気して、その後、水素バルーンを入れる前に真空下で排気した。結果として生じた混合物を１８時間、室温で撹拌した。混合物をセライトのパッドに通して濾過し、これをＥｔＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。溶液を乾燥するまで濃縮した。残渣をＤＣＭおよびイソ－ヘキサンで粉状にすることで、薄茶色固形物（０．３５４ｇ、９０％の収率）として７９を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ（ｂａｓｉｃ ２ｍｉｎ）：Ｒｔ＝０．７９ ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝３５１．２ ｆｏｒ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８：一般的なスキーム－中間体８１ａ－ｄの合成（工程５）
ＤＭＦ（０．１Ｍ）中の７９（１．０当量）の溶液に、１７ａ、１７ｃ、６０ｃ、または６０ｄ（１．２当量）、ＤＩＰＥＡ（４．０－８．０当量）、およびＨＡＴＵ（１．５－２．０当量）を添加し、得られた混合物を１時間撹拌した。飽和した炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、その後、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥するまで濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｉｌｉｃａ、０－１０％のＭｅＯＨ、ＤＣＭ）によって精製することで、８１ａ－ｃを得た。
工程５ａ：化合物７９（０．１１８ｇ、０．３３７ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－２－シクロヘキシル酢酸１７ａ（０．１０４ｇ、０．４０４ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＨＡＴＵ（０．２５６ｇ、０．６７３ｍｍｏｌ、２．０当量）、およびＤＩＰＥＡ（０．４７ｍＬ、２．６９ｍｍｏｌ、８．０当量）と反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィーのあとに、茶色の固形物として８１ａ（０．１３６ｇ、５１％の収率））を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ（ｂａｓｉｃ ２ｍｉｎ）：Ｒｔ＝１．１０ ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝５９０．３ ｆｏｒ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５ｂ：化合物７９（０．１１８ｇ、０．３３７ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－２－シクロヘプチル酢酸）１７ｃ（０．１１０ｇ、０．４０４ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＨＡＴＵ（０．２５６ｇ、０．６７３ｍｍｏｌ、２．０当量）、およびＤＩＰＥＡ（０．４７ｍＬ、２．６９ｍｍｏｌ、８．０当量）と反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィーのあとに、茶色の固形物として８１ｂ（０．１２４ｇ、６１％の収率）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ（ｂａｓｉｃ ２ｍｉｎ）：Ｒｔ＝１．１５ ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝６０４．４ ｆｏｒ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５ｃ：化合物７９（０．１１８ｇ、０．３３７ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）酢酸）６０ｃ（０．１１９ｇ、０．４０４ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＨＡＴＵ（０．２５６ｇ、０．６７３ｍｍｏｌ、２．０当量）、およびＤＩＰＥＡ（０．４７ｍＬ、２．６９ｍｍｏｌ、８．０当量）と反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィーのあとに、茶色の固形物として８１ｃ（０．１０４ｇ、４９％の収率）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ（ｂａｓｉｃ ２ｍｉｎ）：Ｒｔ＝１．０６ ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝６２６．３ ｆｏｒ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５ｄ：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の化合物７９（０．３００ｇ、０．８５６ｍｍｏｌ、１．０当量）を、（２Ｓ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－２－［（１ｒ，４Ｓ）－４－メチルシクロヘキシル］酢酸）６０ｄ（０．２７９ｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＤＩＰＥＡ（１．２ｍＬ、６．８５ｍｍｏｌ、８．０当量）、および、その後、ＨＡＴＵ（０．４８８ｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１．５当量）を反応させ、得られた混合物を１８時間室温で撹拌した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、その後、濃縮することで８１ｄを得て、これをそれ以上精製することなく次の工程で使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ （２ ｍｉｎ ｂａｓｉｃ ｒｕｎ） Ｒｔ＝１．１５ ｍｉｎ． ｍ／ｚ＝６０４．４ ｆｏｒ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９：一般的なスキーム－中間体８２ａ－ｄの合成（工程６）
ＤＣＭ中の８１ａ－ｄ（１．０当量）の溶液に、ＴＦＡ（１０当量）を添加し、結果として生じる混合物を０．５時間、室温で撹拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮することで、８２ａ－ｄを得て、これをそれ以上精製することなく次の工程で使用した。
工程６ａ：化合物８１ａ（０．１０３ｇ、０．１７５ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＴＦＡ（２ｍＬ）と反応させることで、乾燥するまで濃縮したあとに、茶色の油として８２ａ（０．１０６ｇ、９９％の収率）を得て、これをそれ以上精製することなく次の工程で使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ（ｂａｓｉｃ ２ｍｉｎ）：Ｒｔ＝０．９６ ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝４９０．３ ｆｏｒ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６ｂ：化合物８１ｂ（０．１４０ｇ、０．２３７ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＴＦＡ（２ｍＬ）と反応させることで、乾燥するまで濃縮したあとに、茶色の油として８２ｂ（０．１２７ｇ、９９％の収率）を得て、これをそれ以上精製することなく次の工程で使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ（ｂａｓｉｃ ２ｍｉｎ）：Ｒｔ＝１．０１ ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝５０４．３ ｆｏｒ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６ｃ：化合物８１ｃ（０．１０４ｇ、０．１６６ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＴＦＡ（１ｍＬ）と反応させることで、水性のワークアップ後に、茶色の油として８２ｃ（０．１０６ｇ、９９％の収率）を得て、これをそれ以上精製することなく次の工程で使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ（ｂａｓｉｃ ２ｍｉｎ）：Ｒｔ＝０．９１ ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝５２６．３ ｆｏｒ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６ｄ：ＤＣＭ（３ｍＬ）中の化合物８１ｄ（０．２８０ｇ、０．４６４ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＴＦＡ（０．３６ｍＬ、４．６４ｍｍｏｌ、１０当量）と反応させ、得られた混合物を０．５時間、室温で撹拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮することで、茶色のゴム状固形物として８２ｄ（０．３４０ｇ、１００％）を得て、これをそれ以上精製することなく次の工程で使用した。
実施例１０：一般的なスキーム－中間体８２ａ－ｄからの化合物２１８－２２０、２２８－２３０、２３４、２４０－２９６、３８９－３９０、３９３－３９４、３９７、３９９、４０４－４０５、および４１８－４１９の合成。
ＤＭＦ中のその８２ａ－ｄ（１．０当量）の溶液に、必要とされるカルボン酸、ＤＩＰＥＡ（８．０当量）、および、ＨＡＴＵ（１．５当量）を添加し、結果として生じる混合物を１時間室温で撹拌した。混合物を乾燥するまで濃縮し、残渣を５－９５％のＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ溶出液（０．１％アンモニア）で溶出する１２０ｇ Ｃ１８カートリッジでの逆相カラムクロマトグラフィーで精製することで、２１８－２２０、２２８－２３０、２３４、２４０－２９６、３８９、３９０、３９３、３９４、３９７、３９９、４０４、４０５、４１８、および４１９を得た。８２ａ－ｄから出発し、適切なカルボン酸と反応させる実施例１０と類似の手順に従って、以下の化合物を製造した。
実施例１１：例示的なスキーム－中間体化合物９１の合成
工程１：ＴＨＦ（１５０ｍＬ）をＮ２下にて－１０℃に冷やした。ＤＣＭ（３０．０ｍＬ）中のＴｉＣｌ４（２３．７ｇ、１２４ｍｍｏｌ、１３．７ｍＬ、１．５０当量）の溶液を添加して２０分間撹拌した。撹拌溶液に化合物８３（１０．０ｇ、８３．２ｍｍｏｌ、９．７１ｍＬ、１．００当量）を添加し、その後、混合物を１０分間撹拌し、置換したベンゼン誘導体化合物（１４．８ｇ、９１．６ｍｍｏｌ、１．１０当量）を添加し、反応物をさらに３０分間撹拌した。この混合物に、ピリジン（１３．２ｇ、１６６ｍｍｏｌ、１３．４ｍＬ、２．００当量）を滴下した。混合物を２５℃でさらに５時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１、プレート１、Ｒｆ（Ｒ１）＝０．７０、Ｒｆ（Ｐ１）＝０．７５）は、化合物８３が完全に消費され、主要な新しいスポットが生成されたことを示した。混合物を飽和したＮＨ４Ｃｌ（４００ｍＬ）に添加し、水層を酢酸エチル（３００ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し（２００ｍＬ＊２）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣をＭｅＯＨ（５０．０ｍＬ）でスラリー化した。化合物８４（７．８０ｇ、２８．９ｍｍｏｌ、３４．７％の収率、９７．６％の純度）を黄色固形物として得て、ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．０６ ｍｉｎｓ，（Ｍ＋Ｈ）＋： ２６４．２によって確認した。
工程２：２５℃のＭｅＯＨ（３５０ｍＬ）中のＣＨ３ＯＮａ（３６５ｍｇ、６．７６ｍｍｏｌ、０．１００当量）の溶液に、化合物８４（１７．８ｇ、６７．６ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加し、その後、混合物を１時間２５℃で撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１、プレート１、Ｒｆ（Ｒ１）＝０．８５、Ｒｆ（Ｐ１）＝０．１５）は、化合物８４が完全に消費され、主要な新しいスポットが生成されたことを示した。ＭｅＯＨを真空内で取り除いて残渣を得た。冷水（５０．０ｍＬ）を残渣に滴下し、その後、これを濾過して、濾過ケーキを白色固形物として集めた。化合物８５（１９．２ｇ、６５．０ｍｍｏｌ、９６．２％の収率、１００％の純度）を白色固形物として得て、ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．８９４ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）＋：２９６．１によって確認した。
工程３：ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中の化合物８５（１９．２ｇ、６５．０ｍｍｏｌ、９９０ｕＬ、１．００当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（４．００ｇ、純度１０．０％）を添加し、反応物を１２時間、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下にて３５℃で攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１、プレート１、Ｒｆ（Ｒ１）＝０．２０、Ｒｆ（Ｐ１）＝０．２５）は、化合物８５が完全に消費され、主要な新しいスポットが生成されたことを示した。混合物を濾過し、濾液を真空内で濃縮して、残渣を得た。混合物８７と８８（１９．３ｇ、６４．９ｍｍｏｌ、９９．８％の収率、１００％の純度）を白色固形物として得て、ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．９１５ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）＋：２９８．１によって確認した。
工程４：化合物８７と８８の混合物をＳＦＣで分離した（カラム：ＤＡＩＣＥＬＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２ＯＥＴＯＨ］；Ｂ％：２０％－２０％、３．４ｍｉｎ、７８０ｍｉｎ）することで、２つの生成物：白色固形物として化合物８７（９．４５ｇ、３１．８ｍｍｏｌ、４９．０％の収率、１００％の純度）（ＬＣＭＳ（Ｒｔ＝０．９０９ｍｉｎ、（Ｍ＋１）＋：２９８．１））および白色固形物として化合物８８（９．５７ｇ、３２．２ｍｍｏｌ、４９．６％の収率、１００％の純度）（ＬＣＭＳ（Ｒｔ＝０．９２０ｍｉｎ、（Ｍ＋１）＋：２９８．１））を得た。
工程５：ＨＣｌ（３Ｍ、５２７ｍＬ、５０．０当量）中の化合物８７（９．４０ｇ、３１．６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＡｃＯＨ（１９０ｇ、３．１６ｍｏｌ、１８１ｍＬ、１００当量）を添加し、その後、混合物を６０時間、１２５℃で撹拌した。ＬＣＭＳは化合物８７が消費されたことを示した。溶媒を真空内で取り除くことで残渣を得て、これをＤＣＭ（５０．０ｍＬ）でスラリー化することによって精製して、白色固形物として所望の生成物８９（６．２１ｇ、２８．３ｍｍｏｌ、８９．７％の収率、９８．４％の純度、ＨＣｌ）を得て、ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．３６０ ｍｉｎ，（Ｍ＋１）＋： １８０．１によって確認した。
工程６：Ｈ２ＳＯ４（３０．０ｍＬ）中の化合物８９（５．２１ｇ、２３．８ｍｍｏｌ、１．００当量、ＨＣｌ）の溶液に、０℃のＫＮＯ３（２．６５ｇ、２６．２ｍｍｏｌ、１．１０当量）を添加し、その後、混合物を２５℃に温めて０．５時間、撹拌した。ＬＣＭＳは所望の生成物が形成されたことを示した。ＨＰＬＣは１つの主要なピークが形成されたことを示した。反応混合物を氷水（２５０ｍＬ）でクエンチし、その後、溶液を固体Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ９に調節することで、所望の生成物である化合物９０および９０Ａ（５．３３ｇ、２３．８ｍｍｏｌ、１００％の収率）を得て、これを水に保存して、次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．５３３ ｍｉｎ，（Ｍ＋１）＋：２２５．０．
工程７：水（２５０ｍＬ）中の化合物９０および９０Ａ（図示せず）（５．３３ｇ、２３．８ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、ＴＨＦ（４０．０ｍＬ）を添加し、その後、Ｂｏｃ２Ｏ（７．７８ｇ、３５．７ｍｍｏｌ、８．１９ｍＬ、１．５０当量）を０℃で添加し、溶液を２５℃に温めて２時間撹拌した。ＬＣＭＳは所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を石油エーテル（１００ｍＬ）で希釈し、その後、溶液のｐＨを０℃で１ＮのＨＣｌで３に調節し、その後、酢酸エチル（１００ｍＬ＊４）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣をＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＭＥＯＨ］；Ｂ％：３０％－３０％、３．２分；４００分）によって精製することで、淡黄色固形物として所望の生成物９１（４．７０ｇ、１４．５ｍｍｏｌ、６１．０％の収率、１００％の純度）を得た（ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．８７６ｍｉｎ（Ｍ－９９）＋：２２５．２）。
実施例１２：一般的なスキーム－化合物２２１、２２２、２３２、および２９７－３０１の合成
工程１：ＤＭＦ（６ｍＬ）中の９１（０．６００ｇ、１．８５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｎ－メチルピペラジン（０．２５ｍＬ、２．２２ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＤＩＰＥＡ（０．９７ｍＬ、５．５５ｍｍｏｌ、３．０当量）、およびＨＡＴＵ（１．０６ｇ、２．７８ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、得られた混合物を１時間Ｎ２雰囲気下にて室温で撹拌した。混合物を飽和したＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、その後、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、その後、濃縮することで、黄色油（０．６８４ｇ、９１％）として９２を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ（ｂａｓｉｃ ２ｍｉｎ）：Ｒｔ＝１．０６ ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝４０７．２ ｆｏｒ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の９２（０．６８４ｇ、１．６８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加し、得られた混合物を１時間室温で撹拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かし、飽和したＫ２ＣＯ３水溶液（１０ｍＬのＨ２Ｏ中の１ｇ）中で撹拌し、その後、ＤＣＭで抽出することで、黄色ゴム状固形物（０．３１６ｇ、６１％の収率）として９３を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ（ｂａｓｉｃ ２ｍｉｎ）：Ｒｔ＝０．８３ ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝３０７．２ ｆｏｒ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の９３（０．３１０ｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、無水プロピオン酸（０．１６ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＤＩＰＥＡ（０．５３ｍＬ、３．０４ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、得られた混合物を１時間Ｎ２雰囲気下にて室温で撹拌した。混合物を飽和したＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、その後、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮することで、黄色油（０．３５０ｇ、９５％の収率）として９４を得て、これをそれ以上精製することなく次の工程で使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ（ｂａｓｉｃ ２ｍｉｎ）：Ｒｔ＝０．８８ ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝３６３．２ ｆｏｒ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中の９４（０．３６２ｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．０当量）の脱気した溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．０２０ｇ、０．２００ｍｍｏｌ、０．２０当量）を添加した。混合物をさらに２０分間脱気して、その後、水素バルーンを入れる前に真空下で排気した。結果として生じた混合物を６時間、室温で撹拌した。混合物をセライトのパッドに通して濾過し、これをＥｔＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥するまで濃縮した。残渣をＤＣＭとイソ－ヘキサンで粉状にすることで、黄色のゴム状固形物（０．２００ｇ、６０％の収率）として９５を得て、これをそれ以上精製することなく次の工程で使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ（ｂａｓｉｃ ２ｍｉｎ）：Ｒｔ＝０．７５ ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝３３３．２ ｆｏｒ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３：一般的なスキーム－中間体９７ａと９７ｂの合成（工程５）
ＤＭＦ（０．１Ｍ）中の９５（１．０当量）の溶液に、１７ａまたは１７ｃ（１．２当量）、ＤＩＰＥＡ（４．０－８．０当量）、およびＨＡＴＵ（１．５－２．０当量）を添加し、得られた混合物を１時間撹拌した。飽和した炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、その後、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、その後、乾燥するまで濃縮することで、９７ａ－ｂを得て、これをそれ以上精製することなく次の工程で使用した。
工程５ａ：化合物９５（０．１００ｇ、０．３０１ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－２－シクロヘキシル酢酸１７ａ（０．０９３ｇ、０．３６１ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＨＡＴＵ（０．１７２ｇ、０．４５１ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＤＩＰＥＡ（０．１６ｍＬ、０．９０２ｍｍｏｌ、３．０当量）と反応させることで、水性のワークアップの後に、黄色ゴム状固形物として９７ａ（０．０６５ｇ、３８％の収率）を得て、これをそれ以上精製することなく次の工程で使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ（ｂａｓｉｃ ２ｍｉｎ）：Ｒｔ＝１．０８ ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝５７２．３ ｆｏｒ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５ｂ：化合物９５（０．１００ｇ、０．３０１ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－２－シクロヘプチル酢酸１７ｃ（０．０９８ｇ、０．３６１ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＨＡＴＵ（０．１７２ｇ、０．４５１ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＤＩＰＥＡ（０．１６ｍＬ、０．９０２ｍｍｏｌ、３．０当量）と反応させることで、水性のワークアップの後に、黄色ゴム状固形物として９７ｂ（０．０５８ｇ、３３％の収率）を得て、これをそれ以上精製することなく次の工程で使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ（ｂａｓｉｃ ２ｍｉｎ）：Ｒｔ＝１．１２ ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝５８６．３ ｆｏｒ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１４：一般的なスキーム－中間体９８ａ－ｂの合成（工程６）
ＤＣＭ中の９７ａ－ｂ（１．０当量）の溶液にＴＦＡを添加し、結果として生じる混合物を０．５時間、室温で撹拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮することで、９８ａ－ｂを得て、これをそれ以上精製することなく次の工程で使用した。
工程６ａ：化合物９７ａ（０．０６５ｇ、０．１１４ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＴＦＡ（０．５ｍＬ）と反応させることで、乾燥するまで濃縮したあとに、茶色の油として９８ａ（０．０６６ｇ、９９％の収率）を得て、これをそれ以上精製することなく次の工程で使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ（ｂａｓｉｃ ２ｍｉｎ）：Ｒｔ＝０．９１ ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝４７２．３ ｆｏｒ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６ｂ：化合物９７ｂ（０．０５８ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＴＦＡ（０．５ｍＬ）と反応させることで、乾燥するまで濃縮したあとに、茶色の油として９８ｂ（０．０６６ｇ、９９％の収率）を得て、これをそれ以上精製することなく次の工程で使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ（ｂａｓｉｃ ２ｍｉｎ）：Ｒｔ＝２８５；ｍ／ｚ＝４８６．３ ｆｏｒ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１５：一般的なスキーム－化合物２２１、２２２、２３２、２９７、２９８、および３００の合成
９８ａ－ｂから出発し、適切なカルボン酸と反応させる実施例１５と類似の手順に従って、以下の化合物を製造した。
実施例１６：一般的なスキーム－化合物２２４、３０３－３１８の合成：
工程１：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の７６（０．４５７ｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）の脱気した溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．１５０ｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。混合物をさらに２０分間脱気して、その後、水素バルーンを入れる前に真空下で排気した。得られた混合物を１８時間室温で撹拌し、セライトパッドを通して濾過し、乾燥するまで濃縮することで、薄茶色固形物（０．４１４ｇ、９８％の収率）として１０Ａを得て、これをそれ以上精製することなく次の工程で使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ（ｂａｓｉｃ ２ｍｉｎ）：Ｒｔ＝０．９６ ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝３９５．３ ｆｏｒ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１０Ａ（０．２００ｇ、０．５０７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、５Ａ（０．１７７ｇ、０．２９１ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ、５．７当量）、およびＨＡＴＵ（０．７３９ｇ、１．９４ｍｍｏｌ、３．８当量）を添加し、得られた混合物を１８時間撹拌した。より多くの５Ａ（０．２５０ｇ、０．８５８ｍｍｏｌ、１．７当量）およびＣＯＭＵ（０．２１７ｇ、０．５０７ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、反応混合物を１８時間撹拌した。飽和した炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、その後、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥するまで濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｉｌｉｃａ、０－１０％のＭｅＯＨ、０．１％のアンモニア添加剤を含むＤＣＭ）によって精製することで、黄色オレンジ色の固形物（０．１８７ｇ、５５％の収率）として１１Ａを得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ（ｂａｓｉｃ ２ｍｉｎ）：Ｒｔ＝１．２３ ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝６６８．５ ｆｏｒ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１１Ａ（０．１８７ｇ、０．２８０ｍｍｏｌ、１．０当量）の脱気した溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．０５０ｇ、０．３５６ｍｍｏｌ、１．２７当量）を添加した。混合物をさらに２０分間脱気して、その後、水素バルーンを入れる前に真空下で排気した。得られた混合物を２時間、室温で撹拌した。混合物を、セライトパッドを通して濾過し、濾液を乾燥するまで濃縮することで、茶色油（０．１４９ｇ、１００％の収率）として１２Ａを得て、これをそれ以上精製することなく次の工程で使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ（ｂａｓｉｃ ２ｍｉｎ）：Ｒｔ＝１．１１ ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝５３４．４ ｆｏｒ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：ＤＭＦ（４ｍＬ）中の１２Ａ（０．１５８ｇ、０．２９６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、２－ジフルオロ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）酢酸（１．２当量）、ＤＩＰＥＡ（０．２１ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ、４．０当量）、その後、ＨＡＴＵ（０．２２０ｇ、０．１８５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、得られた混合物を１時間、室温で撹拌した。飽和した炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、その後、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、その後、乾燥するまで濃縮することで、白色固形物として１３Ａ（０．１５８ｇ、７４％）を得て、これをそれ以上精製することなく次の工程で使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ（ｂａｓｉｃ ２ｍｉｎ）：Ｒｔ＝１．２３ ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝７１９．３ ｆｏｒ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：ＤＣＭ（２ｍＬ）中の１３Ａ（０．１５８ｇ、０．２２０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加し、得られた混合物を２時間室温で撹拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かし、飽和したＫ２ＣＯ３水溶液（１０ｍＬのＨ２Ｏ中に１ｇ）中で撹拌し、その後、ＤＣＭで抽出することで、オフホワイト固形物（０．１３６ｇ、１００％の収率）として１４Ａを得て、これをそれ以上精製することなく次の工程で使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ（ｂａｓｉｃ ２ｍｉｎ）：Ｒｔ＝１．０６ ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝６１９．３ ｆｏｒ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１７：一般的なスキーム－中間体１１Ａ－１４Ａからの化合物２２４、３０３－３１８の合成
アミン１１Ａ、１２Ａ、１３Ａ、または１４Ａから出発し、適切なカルボン酸、塩化スルホニル、またはイソシアン酸と反応させる実施例１６と類似した手順に従って、以下の化合物を製造した。
実施例１８：一般的なスキーム－化合物２３１の合成
工程１および２：ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の７６の水素化によって調製された７４Ｂ（０．８１１ｇ、２．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、（２Ｒ）－２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－２－シクロヘプチル酢酸（１．１３ｇ、３．６９ｍｍｏｌ、１．７当量）、ＤＩＰＥＡ（１．１ｍＬ、６．１７ｍｍｏｌ、３．０当量）、および、その後、ＨＡＴＵ（１．５６ｇ、４．１１ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、得られた混合物を２４時間、室温で撹拌した。混合物を、５－９５％のＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ溶出液（０．１％アンモニア）で溶出する１２０ｇ Ｃ１８カートリッジ上の逆相カラムクロマトグラフィーで精製することで、白色固形物として７５Ｂ（０．８２４ｇ、５９％）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ（ｂａｓｉｃ ２ｍｉｎ）：Ｒｔ＝１．２７ ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝６８２．４ ｆｏｒ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：ＥｔＯＨ（４ｍＬ）およびＴＨＦ（４ｍＬ）中の７５Ｂ（０．８２４ｇ、１．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）の脱気した溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．２５７ｇ、０．２４２ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。混合物をさらに２０分間脱気して、その後、水素バルーンを入れる前に真空下で排気した。得られた混合物を１時間、室温で撹拌した。混合物をセライトのパッドに通して濾過し、これをＥｔＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。溶液を乾燥するまで濃縮することで、黄色固形物（０．６５６ｇ、９９％）として７６Ｂを得て、これをそれ以上精製することなく次の工程で使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ（ｂａｓｉｃ ２ｍｉｎ）：Ｒｔ＝１．１６ ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝５４８．３ ｆｏｒ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：ＤＭＦ（０．１Ｍ）中の７６Ｂ（１．０当量）の溶液に、必要とされるカルボン酸（１．２当量）、ＤＩＰＥＡ（３．０－８．０当量）、およびＨＡＴＵ（１．５当量）を添加し、得られた混合物を１８時間撹拌した。飽和した炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、その後、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥するまで濃縮した。残渣を、５－９５％のＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ溶出液（０．１％アンモニア）で溶出する１２０ｇのＣ１８カートリッジ上の逆相カラムクロマトグラフィーで精製することで、７７Ｂを得た。
工程４：ＤＣＭ中の７７Ｂ（１．０当量）の溶液にＴＦＡを添加し、結果として生じる混合物を０．５時間、室温で撹拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、残渣を飽和したＫ２ＣＯ３水溶液中に撹拌し、その後、ＤＣＭで抽出することで１４Ｂを得て、これをそれ以上精製することなく次の工程で使用した。
工程５：化合物２３１の合成；ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の１４Ｂ（０．１０１ｇ、０．１７９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、１，２，３－チアジアゾール５－カルボン酸（０．０２６ｇ、０．１９７ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＤＩＰＥＡ（０．２５ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ、８．０当量）、およびＨＡＴＵ（０．１０２ｇ、０．２６８ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、得られた混合物を１８時間撹拌した。飽和した炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、その後、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥するまで濃縮した。残渣を、５－９５％のＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ溶出液（０．１％アンモニア）で溶出する１２０ｇのＣ１８カートリッジ上の逆相カラムクロマトグラフィーによって精製することで、白色固形物（５４．０ｍｇ）として２３１を得た。ｍ／ｚ＝６７７．８６ ｆｏｒ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１９：例証されたスキーム－中間体化合物１９Ａの合成
工程１：ＴＨＦ（１５０ｍＬ）をＮ２下にて－１０℃に冷やした。ＤＣＭ（３０．０ｍＬ）中のＴｉＣｌ４（２１．２ｇ、１１２ｍｍｏｌ、１．５０当量）の溶液を添加し、２０分間撹拌した。ＴＨＦ（３０．０ｍＬ）中の化合物３５Ａ（１０．０ｇ、７４．５ｍｍｏｌ、９．９０ｍＬ、１．００当量）の溶液をこの撹拌溶液に添加し、混合物を１０分間撹拌し、上記のように描いたイミノラクトン（１８．０ｇ、１１２ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加し、反応物をさらに３０分間撹拌した。その後、ピリジン（１１．８ｇ、１４９ｍｍｏｌ、１２．０ｍＬ、２．００当量）をこの混合物に滴下した。混合物を０℃でさらに５時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１、プレート１、Ｒｆ（Ｒ１）＝０．８０、Ｒｆ（Ｐ１）＝０．７５）は、化合物３５Ａが完全に消費され、主要な新しいスポットが生成されたことを示した。飽和したＮＨ４Ｃｌ（４００ｍＬ）を溶液に添加し、水層をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し（２００ｍＬ＊２）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣を、石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１、プレート２、Ｒｆ（Ｐ１）＝０．７５）を用いるカラムによって精製した。淡黄色油として化合物３６Ａ（１６．６ｇ、５９．９ｍｍｏｌ、８０．３％の収率）を得て、ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：２７８．２によって確認した。
工程２：２５℃のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中のＣＨ３ＯＮａ（３２３ｍｇ、５．９９ｍｍｏｌ、０．１００当量）の溶液に、化合物３６Ａ（１６．６ｇ、５９．８ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加し、その後、混合物を２時間２５℃で撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１、プレート１、Ｒｆ（Ｒ１）＝０．７５、Ｒｆ（Ｐ１）＝０．２０）は、化合物３６Ａが完全に消費され、主要な新しいスポットが生成されたことを示した。ＭｅＯＨを真空内で取り除いて残渣を得た。残渣を、石油エーテル：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル＝３：１（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝５：１、プレート２、Ｒｆ（Ｐ１）＝０．２０）を用いるカラムによって精製した。化合物３７Ａ（９．６０ｇ、３０．３ｍｍｏｌ、５０．７％の収率、９７．８％の純度）を白色固形物として得て、ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：３１０．２によって確認した。
工程３：ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の化合物３７Ａ（９．６０ｇ、３１．０ｍｍｏｌ、９９０ｕＬ、１．００当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２．００ｇ、純度１０．０％）を添加し、反応物を１２時間、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下にて４０℃で攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１、プレート１、Ｒｆ（Ｒ１）＝０．２０、Ｒｆ（Ｐ１）＝０．２５）は、化合物３７Ａが完全に消費され、主要な新しいスポットが生成されたことを示した。混合物を濾過し、濾液を真空内で濃縮することで、残渣を得て、これは立体異性体３８Ａと３９Ａの混合物であった。これをそれ以上精製することなく次の工程に使用した。化合物３８Ａを分取ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ、（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）；移動相：［０．１％のＮＨ３Ｈ２Ｏ ＭｅＯＨ］；Ｂ％：２５％－２５％、４分；５２０分）によって精製した。化合物３８Ａ（４．５０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ、９５．７％の収率、１００％の純度）を白色固形物として得て、ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：３１２．２によって確認した。
工程４：ＨＣｌ（３Ｍ、２４０ｍＬ、５０．０当量）中の化合物３８Ａ（４．５０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＡｃＯＨ（８６．８ｇ、１．４５ｍｏｌ、８２．６ｍＬ、１００当量）を６０時間、１２５℃で撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１、プレート１、Ｒｆ（Ｒ１）＝０．９５、Ｒｆ（Ｐ１）＝０．００）は、化合物３８Ａが完全に消費され、主要な新しいスポットが生成されたことを示した。混合物を減圧下で蒸発させて残渣を得た。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）でスラリー化した。化合物４０Ａ（３．２２ｇ、１４．０ｍｍｏｌ、９７．０％の収率、１００％の純度、ＨＣｌ）を白色固形物として得て、ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：１９４．１によって確認した。
工程５：Ｈ２ＳＯ４（２７．３ｇ、２７８ｍｍｏｌ、１４．９ｍＬ、４０．０当量）中の化合物４０Ａ（１．６０ｇ、６．９７ｍｍｏｌ、１．００当量、ＨＣｌ）の溶液に、ＫＮＯ３（７７４ｍｇ、７．６６ｍｍｏｌ、１．１０当量）を０℃で数回に分けて添加し、その後、混合物を２時間２５℃で撹拌した。ＬＣＭＳ（ＥＷ１７５９７－９０－Ｐ１Ｄ１）は、化合物４０Ａが完全に消費され、所望のＭＳが検出されたことを示した。混合物を氷水（２００ｍＬ）にゆっくり添加し、Ｎａ２ＣＯ３（３１．８ｇ、３００ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加してｐＨを７～８に調整した。この溶液を次の工程に直接使用した。化合物４１Ａおよび４２Ａ（１．６６ｇ、粗製）を淡黄色溶液として得た。
工程６：Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）中の化合物４１Ａおよび４２Ａ（１．６６ｇ、６．９７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）、Ｎａ２ＣＯ３（２．２２ｇ、２０．９ｍｍｏｌ、３．００当量）、およびＢｏｃ２Ｏ（２．２８ｇ、１０．４ｍｍｏｌ、２．４０ｍＬ、１．５０当量）を添加し、その後、混合物を４時間２５℃で撹拌した。ＬＣＭＳは、化合物４１Ａおよび４２Ａが完全に消費され、所望のＭＳが検出されたことを示した。ＴＨＦを真空内で蒸発させ、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加した。水相を１ＮのＨＣｌで酸性化することで、ｐＨを５～６に調整し、その後、生成物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し（１００ｍＬ＊２）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣を分取ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ、（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）；移動相：［０．１％のＮＨ３Ｈ２Ｏ ＭｅＯＨ］；Ｂ％：２５％－２５％、３．７分；７４０分）によって精製した。化合物１９Ａ（１．２２ｇ、３．５８ｍｍｏｌ、５１．４％の収率、９９．３％の純度）を淡黄色固形物として得て、ＬＣＭＳ：（Ｍ－９９）＋：２３９．１によって確認した。
実施例２０：一般的なスキーム－中間体２６Ａの合成
工程１：ＤＭＦ（７ｍＬ）中の１９Ａ（０．８４３ｇ、２．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｎ－メチルピペラジン（０．３３ｍＬ、２．９９ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＤＩＰＥＡ（２．２ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ、５．０当量）、およびＨＡＴＵ（１．４２ｇ、３．７４ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、得られた混合物を１時間Ｎ２雰囲気下にて室温で撹拌した。混合物を飽和したＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、その後、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。有機質層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、その後、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｉｌｉｃａ、０－１０％のＭｅＯＨ、ＤＣＭ）によって精製することで、黄色固形物（０．９３２ｇ、８９％の収率）として２０Ａを得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ（ｂａｓｉｃ ２ｍｉｎ）：Ｒｔ＝１．１２ ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝４２１．３ ｆｏｒ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：ＤＣＭ（８ｍＬ）中の２０Ａ（０．９３２ｇ、２．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＦＡ（４ｍＬ）を添加し、得られた混合物を２０分間、室温で撹拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、残渣をＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶かし、飽和したＫ２ＣＯ３水溶液（２５ｍＬのＨ２Ｏ中に４ｇ）中で撹拌し、その後、ＤＣＭで抽出することで、オフホワイト固形物（０．５７９ｇ、８２％の収率）として２１Ａを得て、これをそれ以上精製することなく次の工程で使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ（ｂａｓｉｃ ２ｍｉｎ）：Ｒｔ＝０．８８ ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝３２０．２ ｆｏｒ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の２１Ａ（０．５７９ｇ、１．８１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、無水プロピオン酸（０．２８ｍＬ、２．１７ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＤＩＰＥＡ（０．９４ｍＬ、５．４２ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、得られた混合物を１時間Ｎ２雰囲気下にて室温で撹拌した。混合物を飽和したＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で希釈し、その後、生成物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、その後、濃縮することで、黄色固形物（０．６１２ｇ、９０％の収率）として２２Ａを得て、これをそれ以上精製することなく次の工程で使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ（ｂａｓｉｃ ２ｍｉｎ）：Ｒｔ＝０．９４ ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝３７７．２ ｆｏｒ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）およびＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２２Ａ（０．６１２ｇ、１．６３ｍｍｏｌ、１．０当量）の脱気した溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．０６１ｇ、０．５７３ｍｍｏｌ、０．３５当量）を添加した。混合物をさらに２０分間脱気して、その後、水素バルーンを入れる前に真空下で排気した。結果として生じた混合物を１８時間、室温で撹拌した。混合物をセライトのパッドに通して濾過し、これをＥｔＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。溶液を乾燥するまで濃縮した。残渣を、５－９５％のＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ溶出液で溶出する４８ｇのＣ１８カートリッジ上の逆相カラムクロマトグラフィーによって精製することで、オフホワイト固形物（０．３３８ｇ、６０％の収率）として２３Ａを得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ（ｂａｓｉｃ ２ｍｉｎ）：Ｒｔ＝０．８０ ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝３４７．３ ｆｏｒ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の２３Ａ（０．２２４ｇ、０．６４７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、１７ｃ（０．２１１ｇ、０．７７６ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＤＩＰＥＡ（０．９ｍＬ、５．１７ｍｍｏｌ、８．０当量）、およびＨＡＴＵ（０．４９２ｇ、１．２９ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、得られた混合物を２時間撹拌した。飽和した炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を添加し、その後、生成物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し（１００ｍＬ）、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、その後、乾燥するまで濃縮することで、淡い茶色の固形物として２５Ａ（０．２２３ｇ、５８％の収率）を得て、これをそれ以上精製することなく次の工程で使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ（ｂａｓｉｃ ２ｍｉｎ）：Ｒｔ＝１．１６ ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝５９８．３ ｆｏｒ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６：ＤＣＭ（３ｍＬ）中の２５Ａ（０．２２５ｇ、０．３７５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加し、得られた混合物を３０分間、室温で撹拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、残渣をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶かし、飽和したＫ２ＣＯ３水溶液（１５ｍＬのＨ２Ｏ中に１ｇ）中で撹拌し、その後、生成物をＤＣＭで抽出することで、オフホワイト固形物（０．３５６ｇ、９５％の収率）として２６Ａを得て、これをそれ以上精製することなく次の工程で使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ（ｂａｓｉｃ ２ｍｉｎ）：Ｒｔ＝１．００ ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝５００．３ ｆｏｒ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２１：化合物２２７および３１９の合成
化合物２２７の合成：ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の２６Ａ（０．０８９ｇ、０．１７８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、２，２－ジフルオロ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）酢酸（０．０４３ｇ、０．２１２ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＤＩＰＥＡ（０．２５ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ、８．０当量）、および、その後、ＨＡＴＵ（０．１０２ｇ、０．２６７ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、得られた混合物を４時間、室温で撹拌した。混合物を乾燥するまで濃縮し、残渣を、５－９５％のＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ溶出液（０．１％アンモニア）で溶出する１２０ｇのＣ１８カートリッジ上の逆相カラムクロマトグラフィーで精製することで、白色固形物として２２７（４３．０ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ（ｂａｓｉｃ ２ｍｉｎ）：Ｒｔ＝１．９４ ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝６８５．４ ｆｏｒ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物３１９の合成：ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の２６Ａ（０．０８９ｇ、０．１７８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ピラゾール酸（０．０４３ｇ、０．２１２ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＤＩＰＥＡ（０．２５ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ、８．０当量）、および、その後、ＨＡＴＵ（０．１０２ｇ、０．２６７ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、得られた混合物を４時間、室温で撹拌した。混合物を乾燥するまで濃縮し、残渣を、５－９５％のＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ溶出液（０．１％アンモニア）で溶出する１２０ｇのＣ１８カートリッジ上の逆相カラムクロマトグラフィーで精製することで、３１９を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ（ｂａｓｉｃ ２ｍｉｎ）：Ｒｔ＝１．０８ ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝６２２．４ ｆｏｒ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２２：例示的なスキーム－化合物３２０および３２１－３２４の合成：
工程１：ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の５６（５．３０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の脱気した溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）を添加した。混合物をさらに２０分間脱気して、その後、水素バルーンを入れる前に真空下で排気した。結果として生じた混合物を１８時間、室温で撹拌した。混合物をセライトのパッドに通して濾過し、これをＥｔＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。溶液を乾燥するまで濃縮することで、黄色油（４．５０ｇ、９１％）として４３Ａを得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ（ｂａｓｉｃ ４ｍｉｎ）：Ｒｔ＝１．３５ ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝３８１．３ ｆｏｒ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４３Ａ（１．０ｇ、２．６３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｚ－Ｃｈｇ－ＯＨ（０．９１９ｇ、３．１５ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＤＩＰＥＡ（１．８ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ、４．０当量）、およびＨＡＴＵ（１．５０ｇ、３．９４ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、得られた混合物を１８時間撹拌した。飽和した炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、その後、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥するまで濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｉｌｉｃａ、０－１０％のＭｅＯＨ、５％のＮＨ３水溶液を含むＤＣＭ）によって精製することで、白色固形物として（１．１２ｇ、６５％）４４Ａを得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ（ｂａｓｉｃ ４ｍｉｎ）：Ｒｔ＝２．０５ ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝６５４．３ ｆｏｒ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の４４Ａ（０．２８０ｇ、０．４２８ｍｍｏｌ、１．０当量）の脱気した溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（０．１５０ｇ、０．２１４ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加した。混合物をさらに２０分間脱気して、その後、水素バルーンを入れる前に真空下で排気した。得られた混合物を１時間、室温で撹拌した。混合物をセライトのパッドに通して濾過し、これをＥｔＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。溶液を乾燥するまで濃縮することで、黄色油（０．２１７ｇ、７８％）として４５Ａを得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ（ｂａｓｉｃ ２ｍｉｎ）：Ｒｔ＝１．０８ ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝５２０．３ ｆｏｒ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：ＤＭＦ（０．１０ｍＬ）中の４５Ａ（１．０当量）の溶液に、必要とされるカルボン酸（１．２当量）、ＤＩＰＥＡ（３．０－８．０当量）、およびＨＡＴＵ（１．５当量）を添加し、得られた混合物を１８時間撹拌した。飽和した炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、その後、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥するまで濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｉｌｉｃａ、０－１０％のＭｅＯＨ、ＤＣＭ）によって精製することで、４６Ａを得た。
工程５：ＤＣＭ中の４６Ａ（１．０当量）の溶液にＴＦＡを添加し、結果として生じる混合物を０．５時間、室温で撹拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、残渣を飽和したＫ２ＣＯ３水溶液中に撹拌し、その後、ＤＣＭで抽出することで４７Ａを得て、これをそれ以上精製することなく次の工程で使用した。
実施例２３：化合物３２０－３２４の合成
Ｈ２Ｏ（０．１Ｍ）中の４７Ａ（１．０当量）、必要とされる塩化アリール（１．０当量）、およびフッ化カリウム（５．０当量）の懸濁液を、５分間マイクロ波照射によって１００℃に加熱した。反応混合物を室温で冷却して、５－９５％のＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ溶出液（０．１％アンモニア）で溶出する１２０ｇのＣ１８カートリッジ上の逆相カラムクロマトグラフィーで直接精製することで、３２０を得た。
ＤＭＦ（０．１Ｍ）中の４７Ａ（１．０当量）の溶液に、必要とされるカルボン酸（１．２当量）、ＤＩＰＥＡ（３．０－８．０当量）、およびその後、ＨＡＴＵ（１．５－２．０当量）を添加し、結果として生じる混合物を１時間室温で撹拌した。混合物を乾燥するまで濃縮し、残渣を、５－９５％のＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ溶出液（０．１％アンモニア）で溶出する１２０ｇのＣ１８カートリッジ上の逆相カラムクロマトグラフィーで精製することで、３２１－３２４を得た。
４７Ａから出発し、適切なカルボン酸または塩化アリールと反応させる実施例２２と類似の手順に従って、以下の化合物を製造した。
実施例２４：一般的なスキーム－化合物３２５および３８２の合成
工程１：ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中で従来の方法によって調製された４８Ａの脱気した溶液（１．７０ｇ、５．７０ｍｍｏｌ、１．０当量）に、Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）を添加した。混合物をさらに２０分間脱気して、その後、水素バルーンを入れる前に真空下で排気した。結果として生じた混合物を１８時間、室温で撹拌した。混合物をセライトのパッドに通して濾過し、これをＥｔＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。溶液を乾燥するまで濃縮することで、茶色の固形物（１．３３ｇ、８７％）として４９Ａを得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ（ｂａｓｉｃ ２ｍｉｎ）：Ｒｔ＝０．８０ ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝２６９．１ ｆｏｒ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の４９Ａ（１．３３ｇ、４．９６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、（２Ｓ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－２－シクロヘキシル酢酸）（１．３０ｇ、５．０５ｍｍｏｌ、１．０２当量）、ＤＩＰＥＡ（７．０ｍＬ、４０．２ｍｍｏｌ、８．０当量）、および、ＨＡＴＵ（３．２０ｇ、８．４２ｍｍｏｌ、１．７当量）を添加し、得られた混合物を１８時間、で撹拌した。飽和した炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、その後、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥するまで濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｉｌｉｃａ、０－１０％のＭｅＯＨ、ＤＣＭ）によって精製することで、白色固形物（１．９９ｇ、７９％の）として５０Ａを得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ（ｂａｓｉｃ ２ｍｉｎ）：Ｒｔ＝１．１７ ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝５０８．４ ｆｏｒ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：ＤＣＭ（２４．０ｍＬ）中の５０Ａ（１．９９ｇ、３．９２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＦＡ（６．０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を１時間室温で撹拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮することで、５１Ａ（１．４３ｇ、７０％）を得て、これをそれ以上精製することなく次の工程で使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ（ｂａｓｉｃ ２ｍｉｎ）：Ｒｔ＝０．８５ ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝４０８．３ ｆｏｒ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の５１Ａ（１．４３ｇ、２．７４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（０．３８８ｇ、２．７７ｍｍｏｌ、１．０１当量）、ＤＩＰＥＡ（４．０ｍＬ、２３．０ｍｍｏｌ、８．０当量）、および、ＨＡＴＵ（１．７０ｇ、４．４７ｍｍｏｌ、１．６当量）を添加し、得られた混合物を１時間、室温で撹拌した。混合物を飽和したＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で希釈し、その後、生成物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、その後、濃縮することで、オフホワイト固形物（１．００ｇ、６９％の収率）として５２Ａを得て、これをそれ以上精製することなく次の工程で使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ（ｂａｓｉｃ ２ｍｉｎ）：Ｒｔ＝１．０７ ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝５３０．３ ｆｏｒ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５２Ａ（１．００ｇ、１．８８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１．６ｇ、３８．１ｍｍｏｌ、２０．０当量）の溶液を添加した。得られた混合物を１時間室温で撹拌し、その後、１ＭのＨＣｌ水溶液で酸性化した。得られた沈殿物を濾過することで、白色固形物（０．６３２ｇ、６５％）として５３Ａを得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ（ｂａｓｉｃ ２ｍｉｎ）：Ｒｔ＝１．００ ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝５１４．３ ｆｏｒ ［Ｍ－Ｈ］＋．
実施例２５：中間体５３Ａからの化合物３２５および３８２の合成
ＤＭＦ（０．１Ｍ）中の５３Ａ（１．０当量）の溶液に、必要とされるアミン（１．２当量）、ＤＩＰＥＡ（３．０－８．０当量）、および、その後、ＨＡＴＵ（１．５当量）を添加し、結果として生じる混合物を１時間室温で撹拌した。混合物を乾燥するまで濃縮し、残渣を、５－９５％のＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ溶出液（０．１％アンモニア）で溶出する１２０ｇのＣ１８カートリッジ上の逆相カラムクロマトグラフィーで精製することで、３２５および３８２を得た。３２５ （ｍ／ｚ＝６７４．４）３８２ （ｍ／ｚ＝６１３．３）
実施例２６：一般的なスキーム－化合物３２６、３２７、３２８、３２９－３３７、３３８、３３９、３４０、３８８、３９１、３９６、３９８、４００、４０２、４０６－４１０、および４１４の合成
工程１：ＤＭＦ中の１０Ａ（１．０当量）の溶液に、Ｃｂｚ保護されたグリシン誘導体（１．２当量）、ＤＩＰＥＡ（４．０当量）、およびＨＡＴＵ（１．５当量）を添加し、得られた混合物を１８時間撹拌した。飽和した炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、その後、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥するまで濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｉｌｉｃａ、０－１０％のＭｅＯＨ、５％のＮＨ３水溶液を含むＤＣＭ）によって精製することで、５４Ａを得た。
工程２：ＥｔＯＨ中の５４Ａ（１．０当量）の脱気した溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（０．５当量）を添加した。混合物をさらに２０分間脱気して、その後、水素バルーンを入れる前に真空下で排気した。得られた混合物を１時間、室温で撹拌した。混合物をセライトのパッドを介して濾過し、これをＥｔＯＨで洗浄した。溶液を乾燥するまで濃縮することで、５５Ａを得た。
工程３：ＤＭＦ（０．１０ｍＬ）中の５５Ａ（１．０当量）の溶液に、必要とされるカルボン酸（１．２当量）、ＤＩＰＥＡ（３．０－８．０当量）、およびＨＡＴＵ（１．５当量）を添加し、得られた混合物を１８時間撹拌した。飽和した炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、その後、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥するまで濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｉｌｉｃａ、０－１０％のＭｅＯＨ、ＤＣＭ）によって精製することで、５６Ａを得た。
工程４：ＤＣＭ中の５６Ａ（１．０当量）の溶液にＴＦＡを添加し、結果として生じる混合物を０．５時間、室温で撹拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、残渣を飽和したＫ２ＣＯ３水溶液中に撹拌し、その後、ＤＣＭで抽出することで５７Ａを得て、これをそれ以上精製することなく次の工程で使用した。
実施例２７：化合物３２６、３２９－３３７、３４０、３８８、３９１、３９６、３９８、４００、４０６－４１０、および、４１４、ならびに、化合物３２７、３２８、３３８、３３９の合成
ＤＭＦ（０．１Ｍ）中の５７Ａ（１．０当量）の溶液に、必要とされるカルボン酸（１．２当量）、ＤＩＰＥＡ（３．０－８．０当量）、およびその後、ＨＡＴＵ（１．５当量）を添加し、結果として生じる混合物を１時間室温で撹拌した。混合物を乾燥するまで濃縮し、残渣を５－９５％のＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ溶出液（０．１％アンモニア）で溶出する１２０ｇ Ｃ１８カートリッジでの逆相カラムクロマトグラフィーで精製することで、３２６、３２９－３３７、３４０、３８８、３９１、３９６、３９８、４００、４０６－４１０、および、４１４を得た。
ＤＭＦ（０．１Ｍ）中の５７Ａ（１．０当量）の溶液に、必要とされるイソシアネート（１．２当量）およびＤＩＰＥＡ（３．０－８．０当量）を添加し、結果として生じる混合物を１時間室温で撹拌した。混合物を乾燥するまで濃縮し、残渣を、５－９５％のＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ溶出液（０．１％アンモニア）で溶出する１２０ｇのＣ１８カートリッジ上の逆相カラムクロマトグラフィーで精製することで、３２７、３２８、３３８、および３３９を得た。
５７Ａから出発し、適切なカルボン酸またはイソシアネートと反応させる実施例２６と類似の手順に従って、以下の化合物を製造した。
実施例２８：一般的なスキーム－化合物３４１－３４６、３４８－３７５、および３９２の合成
工程１：当業者によって化合物７４から容易に調製することができる、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５８Ａ（０．９７０ｇ、３．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．９ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ、５．０当量）、および塩化プロピオニル（０．４ｍＬ、４．５６ｍｍｏｌ、１．４当量）を添加し、得られた混合物を１時間、室温で撹拌した。混合物を乾燥するまで濃縮し、残渣をＮａＨＣＯ３水溶液に取り込み、その後、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥するまで濃縮することで、赤色の固形物として５９Ａを得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ（ｂａｓｉｃ ２ｍｉｎ）：Ｒｔ＝０．９７ ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝３１３．１ ｆｏｒ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の５９Ａ（０．９３０ｇ、２．９８ｍｍｏｌ、１．０当量）の脱気した溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．２０９ｇ １．５ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加した。混合物をさらに２０分間脱気して、その後、水素バルーンを入れる前に真空下で排気した。得られた混合物を３時間、室温で撹拌した。混合物をセライトのパッドに通して濾過し、これをＥｔＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。溶液を乾燥するまで濃縮することで、黄色固形物（０．９８９ｇ、９９％）として６０Ａを得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ（ｂａｓｉｃ ２ｍｉｎ）：Ｒｔ＝０．８６ ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝２８３．１ ｆｏｒ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：ＤＭＦ中の６０Ａ（１．０当量）の溶液に、必要とされるＢｏｃ保護されたグリシン誘導体（１．２当量）、ＤＩＰＥＡ（４．０当量）、およびＨＡＴＵ（１．５当量）を添加し、得られた混合物を１８時間撹拌した。飽和した炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、その後、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥するまで濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｉｌｉｃａ、０－１０％のＭｅＯＨ、５％のＮＨ３水溶液を含むＤＣＭ）によって精製することで、６１Ａを得た。
工程４：ＤＣＭ中の６１Ａ（１．０当量）の溶液にＴＦＡを添加し、結果として生じる混合物を０．５時間、室温で撹拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、残渣を飽和したＫ２ＣＯ３水溶液中に撹拌し、その後、ＤＣＭで抽出することで６２Ａを得て、これをそれ以上精製することなく次の工程で使用した。
工程５：ＤＭＦ（０．１０ｍＬ）中の６２Ａ（１．０当量）の溶液に、必要とされるカルボン酸（１．２当量）、ＤＩＰＥＡ（３．０－８．０当量）、およびＨＡＴＵ（１．５当量）を添加し、得られた混合物を１８時間撹拌した。飽和した炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、その後、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥するまで濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｉｌｉｃａ、０－１０％のＭｅＯＨ、ＤＣＭ）によって精製することで、６３Ａを得た。
工程６：ＭｅＯＨとＴＨＦ中の６３Ａ（１．０当量）の溶液に、Ｈ２Ｏ（１．３当量）中の１ＭのＬｉＯＨの溶液を添加し、得られた混合物を０．５時間、室温で撹拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、残渣を飽和したＮａＨＣＯ３水溶液中で撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層を濃縮したＨＣｌで酸性化し、沈殿物を濾過することで、６４Ａを得て、これをそれ以上精製することなく次の工程で使用した。
実施例２９：一般的なスキーム－中間体６４Ａからの化合物３４１－３４６、３４８－３７５、および３９２の合成
ＤＭＦ（０．１Ｍ）中の６４Ａ（１．０当量）の溶液に、必要とされるアミン（１．２当量）、ＤＩＰＥＡ（３．０－８．０当量）、および、その後、ＨＡＴＵ（１．５当量）を添加し、結果として生じる混合物を１時間室温で撹拌した。混合物を乾燥するまで濃縮し、残渣を、５－９５％のＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ溶出液（０．１％アンモニア）で溶出する１２０ｇのＣ１８カートリッジ上の逆相カラムクロマトグラフィーで精製することで、３４１－３４６、３４８－３７５、および３９２を得た。
６４Ａから出発し、適切なアミンと反応させる実施例２８と類似の手順に従って、以下の化合物を製造した。
実施例３０：一般的なスキーム－化合物３４７、３７６－３７８、５３１－５３４の合成
工程１：ＭｅＯＨとＴＨＦ中の６１Ａ（１．０当量）の溶液に、Ｈ２Ｏ（１．３当量）中の１ＭのＬｉＯＨの溶液を添加し、得られた混合物を０．５時間、室温で撹拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、残渣を飽和したＮａＨＣＯ３水溶液中で撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層を濃縮したＨＣｌで酸性化し、沈殿物を濾過することで、６５Ａを得て、これをそれ以上精製することなく次の工程で使用した。
工程２：ＤＭＦ（０．１０ｍＬ）中の６５Ａ（１．０当量）の溶液に、必要とされるアミン（１．２当量）、ＤＩＰＥＡ（３．０－８．０当量）、およびＨＡＴＵ（１．５当量）を添加し、得られた混合物を１８時間撹拌した。飽和した炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、その後、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥するまで濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｉｌｉｃａ、０－１０％のＭｅＯＨ、ＤＣＭ）によって精製することで、６６Ａを得た。
工程３：ＤＣＭ中の６６Ａ（１．０当量）の溶液にＴＦＡを添加し、結果として生じる混合物を０．５時間、室温で撹拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、残渣を飽和したＫ２ＣＯ３水溶液中に撹拌し、その後、ＤＣＭで抽出することで６７Ａを得て、これをそれ以上精製することなく次の工程で使用した。
実施例３１：一般的なスキーム－中間体６７Ａからの化合物３４７、３７６－３７８、および５３１－５３４の合成
ＤＭＦ（０．１Ｍ）中の６７Ａ（１．０当量）の溶液に、必要とされる酸（１．２当量）、ＤＩＰＥＡ（３．０－８．０当量）、および、その後、ＨＡＴＵ（１．５当量）を添加し、結果として生じる混合物を１時間室温で撹拌した。混合物を乾燥するまで濃縮し、残渣を、５－９５％のＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ溶出液（０．１％アンモニア）で溶出する１２０ｇのＣ１８カートリッジ上の逆相カラムクロマトグラフィーで精製することで、３７６－３７８、３９２、および５３１－５３４を得た。
６７Ａから出発し、適切な酸と反応させる実施例３０と類似の手順に従って、以下の化合物を製造した。
実施例３２：例証されたスキーム－中間体８３Ｂの合成
工程１：ＤＣＭ（５．００ｍＬ）中の７４（５００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、０℃でＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、５．００ｍＬ、１３．６当量）を添加した。混合物を１時間２５℃で撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、７４が完全に消費され、所望の質量が検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮することで、残渣を得た。化合物７８Ｂ（４００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、９８．２％の収率、ＨＣｌ）を白色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ：（２Ｍ＋１）－： ４８３．１．
工程２：Ｈ２Ｏ（１０．０ｍＬ）およびジオキサン（１０．０ｍＬ）中の化合物７８Ｂ（４００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１．００当量、ＨＣｌ）の溶液に、０℃で亜硝酸イソアミル（２５２ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ、２８９ｕＬ、１．５０当量）を添加した。混合物を３時間２５℃で撹拌した。ＬＣ－ＭＳは所望の質量が検出されたことを示した。ＥｔＯＡｃ（２０．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０．０ｍＬ）を反応混合物に添加した。有機相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５０．０ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ状態；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＡｔｌａｎｔｉｓＴ３ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のギ酸）－ＭｅＣＮ］；Ｂ％：１８％－４８％、１０分）によって精製した。化合物７９Ｂ（１８０ｍｇ、７４０ｕｍｏｌ、５１．５％の収率）を黄色固形物として得た。
工程３：ＤＣＭ（５．００ｍＬ）中の化合物７９Ｂ（１６０ｍｇ、６５７ｕｍｏｌ、１．００当量）と化合物４（９８．８ｍｇ、９８６ｕｍｏｌ、１０９ｕＬ、１．５０当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（４２５ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ、５７２ｕＬ、５．００当量）とＴ３Ｐ（１．２６ｇ、１．９７ｍｍｏｌ、１．１７ｍＬ、５０．０％の純度、３．００当量）を０℃で添加した。混合物を１２時間２５℃で撹拌した。ＴＬＣは、化合物７９Ｂが完全に消費され、多くの新しいスポットが形成されたことを示した。ＥｔＯＡｃ（２０．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０．０ｍＬ）を反応混合物に添加した。有機相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５０．０ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１、プレート１：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製した。化合物８０Ｂ（９０．０ｍｇ、２７６ｕｍｏｌ、４２．０％の収率）を黄色油として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２６．１， ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の化合物８０Ｂ（８０．０ｍｇ、２４５ｕｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｎ２下にてＰｄ／Ｃ（５．００ｍｇ、１０％の純度）を添加した。懸濁液を真空下で脱気して、Ｈ２で複数回パージした。混合物を１時間２５℃にてＨ２（１５ｐｓｉ）下で撹拌した。ＬＣ－ＭＳは所望の質量が検出されたことを示した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。化合物８１Ｂ（６０．０ｍｇ、粗製）を黄色油として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９６．２， ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：ピリジン（１０．０ｍＬ）中の化合物８１Ｂ（６０．０ｍｇ、２０３ｕｍｏｌ、１．００当量）と保護されたシクロヘプチルグリシン（８２．６ｍｇ、３０４ｕｍｏｌ、１．５０当量）の溶液に、ＥＤＣＩ（７７．８ｍｇ、４０６ｕｍｏｌ、２．００当量）を添加した。混合物を１２時間２５℃で撹拌した。ＬＣ－ＭＳは所望の質量が検出されたことを示した。Ｈ２Ｏ（１０．０ｍＬ）を反応混合物に添加し、生成物をＤＣＭ（２０．０ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和したＮａＨＣＯ３水溶液（４０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１、Ｒｆ＝０．４３０）によって精製した。化合物８２Ｂ（３５．０ｍｇ、６３．７ｕｍｏｌ、３１．４％の収率）を白色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４９．５， ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６：ＤＣＭ（４．００ｍＬ）中の化合物８２Ｂ（３０．０ｍｇ、５４．６ｕｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、０℃でＴＦＡ（３．０８ｇ、２７．０ｍｍｏｌ、２．００ｍＬ、４９４当量）を添加した。混合物を２時間２５℃で撹拌した。ＬＣ－ＭＳは所望の質量の検出を示した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０．０ｍＬ）で希釈し、飽和したＮａＨＣＯ３水溶液を添加して、ｐＨを９に調整した。混合物をＤＣＭ（２０．０ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。化合物８３Ｂ（２０．０ｍｇ、４４．５ｕｍｏｌ、８１．５％の収率）を黄色油として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４９．４， ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程７：中間体８３Ｂからの化合物３８３の合成；ＤＣＭ（５．００ｍＬ）中の化合物８３Ｂ（１３．１ｍｇ、６６．８ｕｍｏｌ、１．５０当量）およびＨＡＴＵ（５０．８ｍｇ、１３３ｕｍｏｌ、３．００当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（２８．８ｍｇ、２２２ｕｍｏｌ、３８．８ｕＬ、５．００当量）を添加した。混合物を２５℃で３０分間撹拌した。カルボン酸（２０．０ｍｇ、４４．５ｕｍｏｌ、１．００当量）を混合物に添加し、１２時間２５℃で撹拌した。ＬＣ－ＭＳは所望の質量が検出されたことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０．０ｍＬ）で希釈し、飽和したＮａＨＣＯ３水溶液を添加して、ｐＨを９に調整した。混合物をＤＣＭ（２０．０ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（塩基性条件、カラム：Ｗａｔｅｒｓ ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％のアンモニア水酸化物ｖ／ｖ）－ＭｅＣＮ］；Ｂ％：４０％－７０％、１０分）によって精製した。化合物３８３（４．００ｍｇ、５．７９ｕｍｏｌ、１２．９％の収率、９０．８％純度）を白色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝６２８．５， ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３３：一般的なスキーム－化合物４０２の合成
工程１：ＥｔＯＨ（７ｍＬ）およびＴＨＦ（７ｍＬ）中の９２（０．６８０ｇ、１．６７ｍｍｏｌ、１．０当量）の脱気した溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．７ｇ）を添加した。混合物をさらに２０分間脱気して、その後、水素バルーンを入れる前に真空下で排気した。結果として生じた混合物を６時間、室温で撹拌した。混合物をセライトのパッドに通して濾過し、これをＥｔＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。溶液を乾燥するまで濃縮することで、オフホワイト固形物（０．５２５ｇ、８３％）として９１Ｂを得て、これをそれ以上精製することなく次の工程で使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ（ｂａｓｉｃ ２ｍｉｎ）：Ｒｔ＝０．９４ ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝３７７．３ ｆｏｒ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：ＤＭＦ（１ｍＬ）中の９１Ｂ（０．１２５ｇ、０．３３２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｚ－Ｃｈｇ－ＯＨ（０．１０６ｇ、０．３６４ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＤＩＰＥＡ（０．１７ｍＬ、０．９９６ｍｍｏｌ、３．０当量）、およびＨＡＴＵ（０．１８９ｇ、０．４９８ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、得られた混合物を１８時間撹拌した。飽和した炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、その後、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、その後、乾燥するまで濃縮することで、オレンジ色の固形物として９２Ｂ（０．１９９ｇ、９２％）を得て、これをそれ以上精製することなく次の工程で使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ（ｂａｓｉｃ ２ｍｉｎ）：Ｒｔ＝１．２１ ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝６５０．３ ｆｏｒ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：ＥｔＯＨ（８ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中の９２Ｂ（０．１９９ｇ、０．３０６ｍｍｏｌ、１．０当量）の脱気した溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（０．０２０ｇ、０．１４２ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加した。混合物をさらに２０分間脱気して、その後、水素バルーンを入れる前に真空下で排気した。得られた混合物を４時間、室温で撹拌した。混合物をセライトのパッドに通して濾過し、これをＥｔＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。溶液を乾燥するまで濃縮することで、オフホワイト固形物（０．１５４ｇ、９８％）として９３Ｂを得て、これをそれ以上精製することなく次の工程で使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ（ｂａｓｉｃ ２ｍｉｎ）：Ｒｔ＝１．０６ ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝５１６．３ ｆｏｒ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：ＤＭＦ（１ｍＬ）中の９３Ｂ（０．１５０ｇ、０．２９１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、必要とされたカルボン酸（０．０４５ｇ、０．３２０ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＩＰＥＡ（０．１５ｍｍｏｌ、０．８７３ｍｍｏｌ、３．０当量）、およびＨＡＴＵ（０．１６６ｇ、０．４３６ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、得られた混合物を１８時間撹拌した。飽和した炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、その後、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、その後、乾燥するまで濃縮することで、黄色固形物として９４Ｂ（０．１４３ｇ、７７％の収率）を得て、これをそれ以上精製することなく次の工程で使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ（ｂａｓｉｃ ２ｍｉｎ）：Ｒｔ＝１．１３ ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝６３８．４ ｆｏｒ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の９４Ｂ（０．１４２ｇ、０．２２３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加し、得られた混合物を０．５時間室温で撹拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、残渣を飽和したＫ２ＣＯ３水溶液中に撹拌し、その後、ＤＣＭで抽出することで９５Ｂ（０．０６２ｇ、５１％の収率）を得て、これをそれ以上精製することなく次の工程で使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ（ｂａｓｉｃ ２ｍｉｎ）：Ｒｔ＝０．９４ ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝５３８．２ ｆｏｒ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６：化合物４０２の合成；ＤＭＦ（０．４ｍＬ）中の９５Ｂ（０．０６２ｇ、０．１１５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、イソシアン酸シクロプロピル（０．０１１ｇ、０．１３８ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＤＩＰＥＡ（０．０６ｍＬ、０．３４６ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、得られた混合物を１時間にて室温で撹拌した。混合物を乾燥するまで濃縮し、残渣を、５－９５％のＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ溶出液（０．１％アンモニア）で溶出する１２０ｇのＣ１８カートリッジ上の逆相カラムクロマトグラフィーで精製することで、４０２を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ（ｂａｓｉｃ ４ｍｉｎ）：Ｒｔ＝１．５９ ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝６２１．３ ｆｏｒ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３４：一般的なスキーム－化合物４１７の合成
工程１：ＴＨＦ（５ｍＬ）中の９６Ｂ（０．２８４ｇ、０．４７２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中のＬｉＯＨ（０．０２２ｇ、０．５１９ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液を添加し、得られた混合物を０．５時間、室温で撹拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮することで、白色固形物として９７Ｂ（０．２８０ｇ、９９％）を得て、これをそれ以上精製することなく次の工程で使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ（ａｃｉｄｉｃ ４ｍｉｎ）：Ｒｔ＝１．９９ ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝５８６．４ ｆｏｒ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の９７Ｂ（０．３５０ｇ、０．４７２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、４－メチルピペリジン－４－オール（０．０６０ｇ、０．５１９ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＤＩＰＥＡ（０．４１ｍＬ、２．３６ｍｍｏｌ、５．０当量）、および、その後、ＨＡＴＵ（０．２１５ｇ、０．５６６ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、得られた混合物を１時間、室温で撹拌した。混合物を乾燥するまで濃縮し、残渣を、５－９５％のＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ溶出液（０．１％アンモニア）で溶出する４０ｇのＣ１８カートリッジ上の逆相カラムクロマトグラフィーで精製することで、オレンジ色の固形物として９８Ｂ（０．１４０ｇ、４３％）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ（ｂａｓｉｃ ４ｍｉｎ）：Ｒｔ＝２．０４ ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝６８５．５ ｆｏｒ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：ＤＣＭ（１．４ｍＬ）中の９８Ｂ（０．１４０ｇ、０．２０４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＦＡ（０．６ｍＬ）を添加し、得られた混合物を０．５時間室温で撹拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、残渣を飽和したＫ２ＣＯ３水溶液中で撹拌し、その後、ＤＣＭで抽出することで９９Ｂ（０．０９０ｇ、７５％）を得て、これを白色固形物としてそれ以上精製することなく次の工程で使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ（ｂａｓｉｃ ４ｍｉｎ）：Ｒｔ＝１．６７ ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝５８５．５ ｆｏｒ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：化合物４１７の合成；ＤＭＦ（１ｍＬ）中の９９Ｂ（０．０４５ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、必要とされたカルボン酸（０．０１７ｇ、０．０７８５ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＤＩＰＥＡ（０．０６７ｍＬ、０．３８５ｍｍｏｌ、５．０当量）、および、その後、ＨＡＴＵ（０．０３５ｇ、０．０９２ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、得られた混合物を１時間、室温で撹拌した。混合物を乾燥するまで濃縮し、残渣を、５－９５％のＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ溶出液（０．１％アンモニア）で溶出する１２０ｇのＣ１８カートリッジ上の逆相カラムクロマトグラフィーで精製することで、白色固形物として４１７（０．０３１ｇ）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ（ｂａｓｉｃ ４ｍｉｎ）：Ｒｔ＝１．８７ ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝７６３．５ ｆｏｒ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３５：一般的なスキーム－化合物（ｖｉまたはｘｉｉ）：４１７、４２０－４３１、４３５－４６０、４６２、４６４、４６６－４７４、４７６－４８２、４８６、４８９－５０７、５１０、（ｖｉｉ）：４３２－４３４、４６５、４８８、５０８、５０９、５１３－５１６、（ｖｉｉｉ）：４６１、４６３、４８５、５１８、（ｉｘ）：４８３、（ｘ）：４８４、および、（ｘｉ）５１７の合成
（ｉ）Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ、室温、０．５時間。（ｉｉ）２－エチル－２Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（１．２当量）または４－エチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボン酸（１．２当量）、ＨＡＴＵ（１．５当量）、ＤＩＰＥＡ（６．０当量）、ＤＭＦ、室温、１時間。（ｉｉｉ）ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１．２当量）、ＴＨＦ、Ｈ２Ｏ、室温、１時間。（ｉｖ）アミン（１．２当量）、ＨＡＴＵ（１．５当量）、ＤＩＰＥＡ（４．０当量）、ＤＭＦ、室温、１時間。（ｖ）ＴＦＡ、ＤＣＭ、室温、１時間。（ｖｉ）無水プロピオン酸（１．２当量）、ＤＩＰＥＡ（４．０当量）、室温、１時間、ＤＭＦ。（ｖｉｉ）ＤＭＦ中のアミン（１．０当量）、塩化カルバモイル（１．５当量）、およびＤＩＰＥＡ（３．０－８．０当量）、室温、１８時間。（ｖｉｉｉ）ＤＣＭ中のアミン（１．０当量）、塩化スルホニル（１．１当量）、およびＤＩＰＥＡ（３．０－８．０当量）、室温、１時間。（ｉｘ）ＤＭＦ中のアミン（１．０当量）、クロロギ酸エステル（１．２当量）、およびＤＩＰＥＡ（３．０－８．０当量）、室温、１時間。（ｘ）アルコール（１．０当量）、ＤＣＭ、ＤＩＰＥＡ（５当量）、ジトリクロロメチルカーボネート（０．３３当量）、１０分撹拌、アミン（０．５１当量）を添加、室温、１時間。（ｘｉ）ＤＭＦ（０．１Ｍ）中のアミン（１．０当量）、イソシアン酸（１．２当量）、およびＤＩＰＥＡ（３．０－８．０当量）、室温、１時間。（ｘｉｉ）カルボン酸（１．２当量）、ＨＡＴＵ（１．５当量）、ＤＩＰＥＡ（６．０当量）、ＤＭＦ、室温、１時間。
中間体６ａ－ｓ、１１ａ－ｕ、１４ａ－ｃ、または１７ａ－ｃから出発し、適切な試薬と反応させる実施例３５と類似の手順に従って、以下の化合物を製造した。
実施例３６ 一般的なスキーム－化合物５１９－５２２の合成
（ｉ）Ｎ－メチルピペラジン（１．２当量）、ＨＡＴＵ（１．５当量）、ＤＩＰＥＡ（５．０当量）、ＤＭＦ、室温、１時間。（ｉｉ）ＴＦＡ、ＤＣＭ、室温、１時間。（ｉｉｉ）無水プロピオン酸（１．２当量）、ＤＩＰＥＡ（１．２当量）、ＤＭＦ、室温、１時間。（ｉｖ）Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｏｌ％）、ＥｔＯＨ、ＴＨＦ、室温、１８時間。（ｖ）２４ａ－ｂ（１．１当量）、ＥＤＣ（１．２当量）、ピリジン、室温、１８時間。（ｖｉ）ＴＦＡ、ＤＣＭ、室温、０．５時間。（ｖｉｉ）カルボン酸（１．２当量）、ＨＡＴＵ（１．５当量）、ＤＩＰＥＡ（３．０当量）、ＤＭＦ、室温、１時間。
化合物５１９－５２２の一般的な合成
ＤＭＦ中の２６ａ－ｂ（１．０当量）の溶液に、必要とされるカルボン酸（１．２当量）、ＤＩＰＥＡ（４．０当量）、および、その後、ＨＡＴＵ（１．５当量）を添加し、結果として生じる混合物を１時間室温で撹拌した。反応混合物を、５－９５％のＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ溶出液（０．１％アンモニア）で溶出する１２０ｇのＣ１８カートリッジ上の逆相カラムクロマトグラフィーによって直接精製することで、５１９－５２２を得た。
実施例３７：一般的なスキーム－化合物５２３－５２６の合成
（ｉ）Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ、室温、０．５時間。（ｉｉ）カルボン酸（１．２当量）、ＨＡＴＵ（１．５当量）、ＤＩＰＥＡ（６．０当量）、ＤＭＦ、室温、１時間。（ｉｉｉ）ＴＦＡ、ＤＣＭ、室温、１時間。（ｉｖ）無水プロピオン酸（１．２当量）、ＤＩＰＥＡ（４．０当量）、室温、１時間、ＤＭＦ。（ｖ）ＤＭＦ、１，２，３－チアジアゾール－５－カルボン酸（１．２当量）、ＤＩＰＥＡ（４．０当量）、およびＨＡＴＵ（１．５当量）。
実施例３８：一般的なスキーム－化合物５２７－５３０の合成
（ｉ）ＴＦＡ、ＤＣＭ、室温、１時間。（ｉｉ）無水プロピオン酸（１．２当量）、ＤＩＰＥＡ（４．０当量）、室温、１時間、ＤＭＦ。（ｉｉｉ）Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ、室温、０．５時間。（ｉｖ）カルボン酸（１．２当量）、ＨＡＴＵ（１．５当量）、ＤＩＰＥＡ（６．０当量）、ＤＭＦ、室温、１時間。
実施例３９：化合物２９９、３０１、３４７、３８０、３８１、３９５、および５３５－８２３の合成
以下に示される化合物は、本明細書ですでに記載されたような類似した方法および手順を使用して、合成された。＊は、単一のジアステレオマーの絶対立体化学が決定されていない立体中心を表示する。
実施例４０：ＩＬ－１７Ａ／ＨＥＫ Ｂｌｕｅ細胞アッセイ
ＨＥＫ Ｂｌｕｅ ＩＬ－１７Ａレポーター細胞株（Ｆｉｓｈｅｒ ＃ＮＣ１４０８６３７）は，細胞ベースのＩＬ－１７Ａ／Ａ阻害アッセイに使用された。製造者の指示に従って細胞を培養し、アッセイのために調製した。この細胞株は、ＩＬ－１７ＲＡ、ＩＬ－１７ＲＣ、およびＡｃｔＩアダプター分子を発現するように設計されたＨＥＫ ２９３細胞からなり、これらの組み合わせは、ＩＬ－１７Ａ／Ａによって刺激されるとＮＦκＢプロモーターを活性化して、組換え分泌アルカリホスファターゼ（ＳＥＡＰ）遺伝子タンパク質の発現を駆動する。細胞からの培地を展開試薬（ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｒｅａｇｅｎｔ）（Ｑｕａｎｔｉ－Ｂｌｕｅ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ， Ｆｉｓｈｅｒ ＃ＮＣ９７１１６１３）に添加し、Ａ６３０で読み取る。
化合物をＤＭＳＯ中に滴定し、化合物の最終濃度を１０ｕＭ、１ｕＭ、または０．３ｕＭとし、細胞に添加し、その直後にＩＬ－１７Ａ／Ａ （Ｇｅｎｓｃｒｉｐｔ ＃Ｚ０３２２８）を添加した。その後、細胞、化合物、およびＩＬ－１７Ａ／Ａを２０時間インキュベートし、その後、ＳＥＡＰ分析のために培地を除去した。得られた阻害曲線をＧｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ ７．０を用いて解析し、４パラメータ非線形フィットを用いてＩＣ５０値を決定した。バックグラウンドを最適化するために、ＤＭＳＯを添加して０．１％の普遍的な最終濃度にした。
表１は、選択された化合物のＩＬ－１７Ａ／Ａ阻害のｐＩＣ５０値を含み、化合物は８以上のＡ、Ｂとして８＞Ｂ＞７、および７＞Ｃ＞５のｐＩＣ５０を有する。表２も、選択された化合物のＩＬ－１７Ａ／Ａ阻害のｐＩＣ５０値を含み、化合物は以下の活性カテゴリーで分類される：
Ｘ１ａ：化合物は最大１０ｕＭまで評価され、８０％を超える活性を阻害しなかったが、１０ｕＭである程度の活性を示した（８０％未満かつ２０％超）。
Ｘ１ｂ：化合物は最大１０ｕＭまで評価され、１０ｕＭで活性を２０％未満阻害した。
Ｘ２ａ：化合物は最大１ｕＭまで評価され、８０％を超える活性を阻害しなかったが、１ｕＭである程度の活性を示した（８０％未満かつ２０％超）。
Ｘ２ｂ：化合物は最大１ｕＭまで評価され、１ｕＭで活性を２０％未満阻害した。
Ｘ３ａ：化合物は最大０．３ｕＭまで評価され、８０％を超える活性を阻害しなかったが、０．３ｕＭである程度の活性を示した（８０％未満かつ２０％超）。
Ｘ３ｂ：化合物は最大０．３ｕＭまで評価され、０．３ｕＭで活性を２０％未満阻害した。

Claims (123)

  1. 式Ｉの構造によって表される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩であって、
    Figure 0007566889000239
     式中、
    Figure 0007566889000240
     は、任意選択で置換されたＣ３－１２炭素環、および任意選択で置換された３員～１２員の複素環から選択され、環Ａ上の１つ以上の置換基は独立して、各出現時に、
    ハロゲン、－ＯＲ１１、－ＳＲ１１、－Ｎ（Ｒ１１）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１１）、－ＣＮ、ならびに、
    Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル（ここで、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニルはそれぞれ、ハロゲン、－ＯＲ１１、－ＳＲ１１、－Ｎ（Ｒ１１）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１１）、－ＣＮ、Ｃ３－１０炭素環、および３員～１０員の複素環から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換され、ここで、Ｃ３－１０炭素環と３員～１０員の複素環はそれぞれ、ハロゲン、－ＯＲ１１、－Ｎ（Ｒ１１）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｎ（Ｒ１１）、および－ＣＮから選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換される）、ならびに、
    Ｃ３－１２炭素環と３員～１２員の複素環（ここで、Ｃ３－１２炭素環と３員～１２員の複素環はそれぞれ、ハロゲン、－ＯＲ１１、－ＳＲ１１、－Ｎ（Ｒ１１）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＯ２、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６ハロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換される）、
    から選択され、
    Figure 0007566889000241
     は、任意選択で置換されたＣ３－１０炭素環、および任意選択で置換された３員～１２員の複素環から選択され、環Ｂ上の１つ以上の置換基は独立して、各出現時に、
    ハロゲン、－ＯＲ１２、－ＳＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１２）、－ＣＮ、ならびに、
    Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル（ここで、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニルはそれぞれ、ハロゲン、－ＯＲ１２、－ＳＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１２）、－ＣＮ、Ｃ３－１０炭素環、および３員～１０員の複素環から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換され、ここで、Ｃ３－１０炭素環と３員～１０員の複素環はそれぞれ、ハロゲン、－ＯＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｎ（Ｒ１１）、および－ＣＮから選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換される）、
    から選択され、
    Ｒ４は、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２４）および、
    Figure 0007566889000242
     から選択され、ここで、
    Figure 0007566889000243
     は、任意選択で置換された４～９員の複素環であり、
    ここで、
    Figure 0007566889000244
     上の任意選択の置換基は独立して、各出現時に、
    ハロゲン、－ＯＲ１３、－ＳＲ１３、－Ｎ（Ｒ１３）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、－Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１３）、－ＣＮ、ならびに、
    Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル（ここで、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニルはそれぞれ、ハロゲン、－ＯＲ１３、－ＳＲ１３、－Ｎ（Ｒ１３）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、－Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１３）、－ＣＮ、Ｃ３－１０炭素環、および３員～１０員の複素環から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換され、ここで、Ｃ３－１０炭素環と３員～１０員の複素環はそれぞれ、ハロゲン、－ＯＲ１３、－Ｎ（Ｒ１３）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、－Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｎ（Ｒ１３）、および－ＣＮから選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換される）、
    から選択され、
    Ｌは存在しないか、または、－Ｏ－および－ＮＨ－から選択され、
    ＲＡは、水素、ハロゲン、－ＯＲ１４、－Ｎ（Ｒ１４）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、－Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、－ＮＯ２、－ＣＮ、および、Ｃ１－６アルキルから選択され、ここで、Ｃ１－６アルキルは、ハロゲン、－ＯＲ１４、－Ｎ（Ｒ１４）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、－ＮＯ２、＝Ｏ、および－ＣＮから選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換され、
    ＲＢは、水素、ハロゲン、－ＯＲ１５、－Ｎ（Ｒ１５）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、－Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、－ＮＯ２、－ＣＮ、および、Ｃ１－６アルキルから選択され、ここで、Ｃ１－６アルキルは、ハロゲン、－ＯＲ１５、－Ｎ（Ｒ１５）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、－ＮＯ２、＝Ｏ、および－ＣＮから選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換され、
    ここで、ＲＡまたはＲＢの少なくとも１つは水素ではなく、
    Ｒ’およびＲ’’は独立して、水素、ハロゲン、－ＯＲ１６、およびＣ１－６アルキルから選択され、ここで、Ｃ１－６アルキルは、ハロゲン、－ＯＲ１６、－Ｎ（Ｒ１６）２、
    －Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－ＮＯ２、＝Ｏ、および－ＣＮから選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換され、
    Ｒ１は、－Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、－Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、－Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、－Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、および－Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ２２）から選択され、
    Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、
    水素、ハロゲン、－ＯＲ１７、Ｃ１－６アルキル、およびＣ３－６シクロアルキルから選択され、ここで、Ｃ１－６アルキルとＣ３－６シクロアルキルは、ハロゲン、－ＯＲ１７、－Ｎ（Ｒ１７）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、－ＮＯ２、＝Ｏ、および－ＣＮから選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換され、あるいは、
    同じ炭素に結合しているＲ２およびＲ３は一体となって、ハロゲン、－ＯＲ１７、－Ｎ（Ｒ１７）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、－ＮＯ２、＝Ｏ、および－ＣＮから選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換されるＣ３－６シクロアルキルを形成し、
    Ｒ２１は水素であり、
    Ｒ２２は、
    Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル（ここで、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニルはそれぞれ、ハロゲン、－ＯＲ１８、－ＳＲ１８、－Ｎ（Ｒ１８）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２、－Ｎ（Ｒ１８）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１８）、－ＣＮ、Ｃ３－１０炭素環、および３員～１０員の複素環から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換され、ここで、Ｃ３－１０炭素環と３員～１０員の複素環はそれぞれ、ハロゲン、－ＯＲ１８、－Ｎ（Ｒ１８）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２、－Ｎ（Ｒ１８）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｎ（Ｒ１８）、および－ＣＮから選択された１つ以上の置換基で任意選択で置換される）、ならびに、
    Ｃ３－１２炭素環および３～１２員の複素環、
    から選択され、ここで、Ｃ３－１２炭素環および３～１２員の複素環はそれぞれ、
    ハロゲン、－ＯＲ１８、－ＳＲ１８、－Ｎ（Ｒ１８）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２、－Ｎ（Ｒ１８）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１８）、－ＣＮ、ならびに、
    Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル（ここで、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニルはそれぞれ、ハロゲン、－ＯＲ１８、－ＳＲ１８、－Ｎ（Ｒ１８）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２、－Ｎ（Ｒ１８）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１８）、－ＣＮ、Ｃ３－１０炭素環、および３員～１０員の複素環から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換され、ここで、Ｃ３－１０炭素環と３員～１０員の複素環はそれぞれ、ハロゲン、－ＯＲ１８、－Ｎ（Ｒ１８）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２、－Ｎ（Ｒ１８）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｎ（Ｒ１８）、および－ＣＮから選択された１つ以上の置換基で任意選択で置換される）、ならびに、
    Ｃ３－１０炭素環および３員～１０員の複素環（ここで、Ｃ ３－１０ 炭素環と３員～１０員の複素環はそれぞれ、ハロゲン、－ＯＲ１８、－Ｎ（Ｒ１８）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２、－Ｎ（Ｒ１８）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｎ（Ｒ１８）、および－ＣＮから選択された１つ以上の置換基で任意選択で置換される）
    から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換され、
    Ｒ２３は、
    ハロゲン、－ＯＲ１９、－ＳＲ１９、－Ｎ（Ｒ１９）２、－ＮＯ２、－ＣＮ、Ｃ３－１０炭素環、および３員～１０員の複素環から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換されたＣ１－６アルキル（ここで、Ｃ３－１０炭素環と３員～１０員の複素環はそれぞれ、ハロゲン、－ＯＲ１９、－Ｎ（Ｒ１９）２、＝Ｏ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、および－ＣＮから選択された１つ以上の置換基で任意選択で置換される）、ならびに、
    Ｃ３－１２炭素環と３員～１２員の複素環（ここで、Ｃ３－１２炭素環と３員～１２員の複素環はそれぞれ、ハロゲン、－ＯＲ１９、－Ｎ（Ｒ１９）２、＝Ｏ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、および－ＣＮから独立して選択された１つ以上の置換基で任意選択で置換される）、
    から選択され、
    Ｒ２４は、水素、ならびに、ハロゲン、－ＯＲ１９、－ＳＲ１９、－Ｎ（Ｒ１９）２、－ＮＯ２、－ＣＮ、Ｃ３－６炭素環、および３員～６員の複素環から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換されたＣ１－６アルキルから選択され、
    Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、およびＲ１９は、各出現時に、
    水素、ならびに、
    ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＮＨ２、－ＮＯ２、＝Ｏ、－ＣＮ、Ｃ３－１０炭素環、および３員～１０員の複素環から独立して選択された１つ以上の置換基で任意選択で置換されたＣ１－６アルキル（ここで、Ｃ３－１０炭素環と３員～１０員の複素環はそれぞれ、ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＮＨ２、－ＮＯ２、＝Ｏ、および－ＣＮから選択された１つ以上の置換基で任意選択で置換される）、ならびに、
    Ｃ３－１２炭素環および３～１２員の複素環、
    から独立して選択され、ここで、Ｃ３－１２炭素環および３～１２員の複素環はそれぞれ、
    ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＮＨ２、－ＮＯ２、＝Ｏ、－ＣＮ、ならびに、
    ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＮＨ２、－ＮＯ２、＝Ｏ、および－ＣＮから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換されたＣ１－６アルキル、
    から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換され、
    ｎは０および１から選択され、ならびに、
    ｍは０、１、および２から選択される、
    化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
  2. 前記環Ａが、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６炭素環、任意選択で置換された５員～６員の単環式の複素環、および任意選択で置換された８員～９員の二環式の複素環から選択される、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
  3. 前記環Ａが、任意選択で置換されたシクロプロピル、任意選択で置換されたシクロヘキシル、任意選択で置換されたフェニル、任意選択で置換された５員～６員のヘテロアリール、および任意選択で置換された８員～９員の二環式の複素環から選択される、請求項２に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
  4. 前記環Ａがシクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラゾール、チアゾール、チオフェン、インダゾール、テトラゾール、オキサジアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、ピロール、フラン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、チエノ［２，３－ｃ］ピリジン、チエノ［２，３－ｂ］ピリジン、フロ［３，２－ｃ］ピリジン、４，６－ジヒドロフロ［３，４－ｂ］フラン、およびベンゾジオキソールから選択され、これらのいずれか１つは任意選択で置換されている、請求項３に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
  5. 前記環Ａ上の置換基が、
    ハロゲン、－ＯＲ１１、－Ｎ（Ｒ１１）２、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－ＮＯ２、＝Ｏ、および－ＣＮ、
    ハロゲン、－ＯＲ１１、－Ｎ（Ｒ１１）２、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＯ２、＝Ｏ、－ＣＮ、Ｃ３－６炭素環、ならびに、３員～６員の複素環から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換されたＣ１－６アルキル（ここで、Ｃ３－６炭素環と３員～６員の複素環はそれぞれ、ハロゲン、－ＯＲ１１、－Ｎ（Ｒ１１）２、－ＮＯ２、＝Ｏ、－ＣＮから選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換される）、ならびに、
    Ｃ３－６炭素環と３員～６員の複素環（Ｃ３－６炭素環と３員～６員の複素環はそれぞれ、ハロゲン、－ＯＲ１１、－ＮＯ２、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６ハロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換される）、
    から独立して選択される、請求項１－４のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
  6. 前記ｎが０である、請求項１－５のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
  7. 前記ｎが１である、請求項１－５のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
  8. 前記環Ａが、任意選択で置換された５員の単環式の複素環と任意選択で置換された８員～９員の二環式の複素環から選択される、請求項６に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
  9. 前記環Ａが、任意選択で置換された５員の単環式のヘテロアリールと任意選択で置換された８員～９員の二環式の複素環から選択される、請求項８に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
  10. 前記任意選択で置換された５員の単環式のヘテロアリールと前記任意選択で置換された８員～９員の二環式の複素環が、窒素、酸素、および硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む、請求項９に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
  11. 前記任意選択で置換された５員の単環式のヘテロアリールが、ピラゾール、テトラゾール、オキサジアゾール、イソオキサゾール、ピロール、およびフランから選択され、これらのいずれか１つは任意選択で置換されている、請求項１０に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
  12. 前記環Ａが、ハロゲン、－ＯＲ１１、－Ｎ（Ｒ１１）２、－Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－ＮＯ２、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－５炭素環、Ｃ３－５炭素環、および３員～５員の複素環から独立して選択された１つ以上の置換基で任意選択で置換される任意選択で置換された５員の単環式のヘテロアリールである、請求項８－１１のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
  13. 前記環Ａが単一の置換基によって置換された５員の単環式のヘテロアリールであり、ここで、単一の置換基は、ハロゲン、－ＯＲ１１、－Ｎ（Ｒ１１）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＯ２、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－５炭素環、Ｃ３－５炭素環、および３員～５員のヘテロシクロアルキルから選択される、請求項１１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
  14. 前記環Ａが、－ＯＲ１１、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－５炭素環、Ｃ３－５炭素環、および３員～５員のヘテロシクロアルキルから選択された単一の置換基で置換された５員の単環式のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１１はＣ１－６アルキルから選択される、請求項１３に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
  15. 前記環Ａが、
    Figure 0007566889000245
     から選択される、請求項１４に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
  16. 前記環Ａが、任意選択で置換されたＣ３－６炭素環、および任意選択で置換された３員～６員の複素環から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている５員の単環式のヘテロアリールである、請求項８－１２のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
  17. 前記環Ａが、
    Figure 0007566889000246
     から選択される、請求項１６に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
  18. 前記環Ａが、任意選択で置換された８員～９員の複素環である、請求項８－１０のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
  19. 前記環Ａが二環式の環から選択され、当該二環式の環は、任意選択で置換された縮合フランまたは任意選択で置換された縮合チオフェンから選択される、請求項１８に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
  20. 前記環Ａが芳香族の８員～９員の複素環である、請求項１９に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
  21. 前記環Ａが任意選択で置換された二環式の環から選択され、当該二環式の環は５員及び６員の縮合環系であり、５員の環における窒素原子の数は０又は１である、請求項１８に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
  22. 前記環Ａが任意選択で置換された二環式の環から選択され、当該二環式の環は縮合ピラゾールから選択されない、請求項１８に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
  23. 前記環Ａが、ハロゲン、－ＯＲ１１、－ＮＯ２、－ＣＮ、およびＣ１－６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基によって任意選択で置換された８員～９員の複素環である、請求項１８－２２のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
  24. 前記環Ａが、
    Figure 0007566889000247
     から選択される、請求項１８に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
  25. Ｒ’およびＲ’’がそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＯＲ１６、ならびに、ハロゲン、－ＯＲ１６、－Ｎ（Ｒ１６）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－ＮＯ２、＝Ｏ、および－ＣＮから
    選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換されたＣ１－６アルキルから選択される、請求項７に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
  26. 前記Ｒ’および前記Ｒ’’がそれぞれ独立して、フッ素および－ＯＲ１６から選択され、ここで、前記Ｒ１６は任意選択で置換されたＣ１－６アルキルから選択される、請求項
    ２５に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
  27. 前記Ｒ’および前記Ｒ’’がいずれも、フッ素である、請求項２６に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
  28. 前記環Ａが、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６炭素環、任意選択で置換された３員～６員の複素環、および任意選択で置換された８員～９員の二環式の複素環から選択される、請求項２５－２７のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
  29. 前記環Ａが、Ｃ３－６シクロアルキル、フェニル、５員または６員のヘテロアリール、および８員～９員の二環式の複素環から選択され、これらのいずれかは任意選択で置換されている、請求項２８に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
  30. 前記環Ａが、Ｃ３－６シクロアルキル、フェニル、５員または６員のヘテロアリール、および８員～９員の二環式の複素環から選択され、ここで、これらのいずれか１つは、ハロゲン、－ＯＲ１１、－Ｎ（Ｒ１１）２、－Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－ＮＯ２、－ＣＮ、およびＣ１－６アルキルから独立して選択された１つ以上の置換基で任意選択で置換されている、請求項２８に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
  31. 前記環Ａがハロゲン、－ＯＲ１１、－Ｎ（Ｒ１１）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＯ２、および－ＣＮから独立して選択された１つ以上の置換基で任意選択で置換されたＣ３－６炭素環である、請求項２８に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
  32. 前記環Ａが非置換のシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルから選択される、請求項２８に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
  33. Figure 0007566889000248
     が、以下［化１１］に示す構造
    Figure 0007566889000249
     から選択される、請求項３２に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
  34. 前記環Ａが１つ以上の置換基によって置換されたフェニルである、請求項２９に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
  35. 前記環Ａが、－ＯＲ１１、－Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、および－ＣＮから独立して選択された１つ以上の置換基で置換されたフェニルであり、ここで、前記Ｒ１１はそれぞれ独立して、水素およびＣ１－６アルキルから選択される、請求項３４に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
  36. Figure 0007566889000250
     が、以下［化１３］に示す構造
    Figure 0007566889000251
     から選択される、請求項３５に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
  37. 前記環Ａが、－ＯＲ１１、－ＳＲ１１、－Ｎ（Ｒ１１）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＯ２、－ＣＮ、ならびに、－ＯＲ １１ 、－ＳＲ １１ 、－Ｎ（Ｒ １１ ） ２ 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ １１ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ １１ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ １１ 、－ＮＯ ２ 、－ＣＮ、Ｃ ３－６ 炭素環、および３員～６員の複素環から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換されたＣ １－６ アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換された５員～６員のヘテロアリールである、請求項２９に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
  38. 前記環Ａが、－ＯＲ１１、－ＳＲ１１、－Ｎ（Ｒ１１）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＯ２、－ＣＮ、ならびに、－ＯＲ １１ 、－ＳＲ １１ 、－Ｎ（Ｒ １１ ） ２ 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ １１ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ １１ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ １１ 、－ＮＯ ２ 、－ＣＮ、Ｃ ３－６ 炭素環、および３員～６員の複素環から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換されたＣ １－６ アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換された５員～６員のヘテロアリールである、請求項２９に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
  39. 前記環Ａが、－ＯＲ１１、－ＳＲ１１、－Ｎ（Ｒ１１）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＯ２、および－ＣＮから選択される１つ以上の置換基で置換されたピリジルである、請求項３８に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
  40. 前記環Ａが、－ＯＲ１１ 、－ＣＮ、および任意選択で置換されたＣ１－６アルキルから独立して選択された１つ以上の置換基で任意選択で置換された５員～６員のヘテロアリールである、請求項３７に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
  41. Figure 0007566889000252
     が、以下［化１５］に示す構造
    Figure 0007566889000253
     から選択される、請求項４０に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
  42. 前記環Ａが、－ＯＲ１１、－ＮＯ２、－ＣＮ、ならびに、－ＯＲ １１ 、－ＮＯ ２ 、および－ＣＮから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換されたＣ １－６ アルキルから独立して選択された１つ以上の置換基で任意選択で置換された８員～９員の二環式の複素環である、請求項２９に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
  43. 前記環Ａが任意選択で置換された９員の二環式であり、ここで、任意選択で置換された９員の二環式は、５員及び６員の二環式縮合環系であり、および６員の環はヘテロ原子を含まない、請求項２９に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
  44. 前記環Ａが非置換の８員～９員の二環式の環である、請求項２９に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
  45. Figure 0007566889000254
     が、以下［化１７］に示す構造
    Figure 0007566889000255
     から選択される、請求項４４に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
  46. 前記ｍが０であり、Ｌが存在しない、請求項１－４５のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
  47. 前記環Ｂが、任意選択で置換された単環式のＣ３－８シクロアルキル、および任意選択で置換された８員～１０員の二環式の炭素環から選択され、ここで、前記環Ｂ上の１つ以上の置換基は独立して、各出現時に、ハロゲン、－ＯＲ１２、－ＮＯ２、および－ＣＮ、ならびに、ハロゲン、－ＯＲ１２、－ＮＯ２、＝Ｏ、および－ＣＮから独立して選択された１つ以上の置換基で任意選択で置換されたＣ１－６アルキルから選択される、請求項４６に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
  48. 前記環Ｂが、ハロゲン、ならびに、ハロゲン、－ＯＲ １２ 、および－ＣＮから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換されたＣ １－６ アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換された飽和したＣ３－８の単環式のシクロアルキルである、請求項４７に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
  49. 前記環Ｂが、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルから選択され、これらは各々、ハロゲン、－ＯＲ１２、および任意選択で置換されたＣ１－３アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換されている、請求項４８に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
  50. 前記環Ｂが、ハロゲン、Ｃ１－３アルキル、およびＣ１－３ハロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換されたシクロヘキシルである、請求項４６に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
  51. 前記環Ｂが、以下［化１８］に示す構造
    Figure 0007566889000256
     から選択される、請求項４９に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
  52. 前記環Ｂが任意選択で置換された９員または１０員の二環式の炭素環である、請求項４７に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
  53. 前記環Ｂが、５員及び６員の縮合環系から選択される任意選択で置換された９員の二環式の炭素環であり、任意選択の置換基は、ハロゲン、－ＯＲ１２、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６ハロアルキルから独立して選択される、請求項５２に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
  54. 前記環Ｂが、フッ素、塩素、－ＯＲ１２、ならびに、ハロゲンおよび－ＯＲ１２から選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換されたＣ１－６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換されたインダンである、請求項５３に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
  55. 前記環Ｂが、以下［化１９］に示す構造
    Figure 0007566889000257
     から選択される、請求項５４に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
  56. 前記ｍが１である、請求項１－４５のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
  57. 前記Ｌが存在しない、請求項５６に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
  58. 前記Ｌが－Ｏ－である、請求項５６に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
  59. 前記Ｒ２および前記Ｒ３ がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、－ＯＲ１７、Ｃ１－６アルキル、およびＣ３－６シクロアルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１－６アルキルと前記Ｃ３－６シクロアルキルは、ハロゲン、－ＯＲ１７、－Ｎ（Ｒ１７）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、－ＮＯ２、＝Ｏ、および－ＣＮから選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換される、請求項５６－５８のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
  60. 前記Ｒ２および前記Ｒ３ が水素、－ＯＲ１７、およびＣ１－６アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１－６アルキルは、ハロゲン、－ＯＲ１７、および－ＣＮから選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換される、請求項５９に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
  61. 前記Ｒ２および前記Ｒ３の少なくとも１つが、－ＯＲ１７とＣ１－６アルキルから選択され、ここで、Ｃ１－６アルキルは、ハロゲン、－ＯＲ１７、および－ＣＮから選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換される、請求項５９に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
  62. 前記Ｒ２および前記Ｒ３ がそれぞれ独立して、水素と、－Ｏ－Ｃ１－３アルキルと、－Ｏ－Ｃ１－３アルキルから選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換されたＣ１－３アルキルとから選択される、請求項５９に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
  63. 前記環ＢがＣ３－８炭素環から選択され、これらの各々は、フッ素、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、およびＣ１－３アルコキシルから独立して選択された１つ以上の置換基で任意選択で置換されている、請求項５６－６２のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
  64. Figure 0007566889000258
     が、以下［化２１］に示す構造
    Figure 0007566889000259
     から選択される、請求項６３に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
  65. 前記ＲＡ が、水素、フッ素、－ＯＲ１４、ならびに、ハロゲン、ＯＲ１４、－ＮＯ２、＝Ｏ、および－ＣＮから選択された１つ以上の置換基で任意選択で置換されたＣ１－６アルキルから選択される、請求項１－６４のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
  66. 前記ＲＡ が水素とフッ素から選択される、請求項６５に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
  67. 前記ＲＡ がフッ素である、請求項６６に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
  68. 前記ＲＢ が、水素、－ＯＲ１５、ならびに、ハロゲン、－ＯＲ１５、－ＮＯ２、＝Ｏ、および－ＣＮから選択された１つ以上の置換基で任意選択で置換されたＣ１－６アルキルから選択される、請求項１－６７のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
  69. 前記ＲＢ が、－ＯＭｅ、－ＯＥｔ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルから選択される、請求項６８に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
  70. 前記ＲＢ がメチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルから選択される、請求項６９に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
  71. 前記ＲＢ がメチルである、請求項７０に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
  72. 前記Ｒ１ が、－Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、－Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、および－Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）から選択される、請求項１－７１のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
  73. 前記Ｒ２２ が、
    ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、－ＯＲ１８、およびＣ３－６シクロアルキルから独立して選択された１つ以上の置換基によって任意選択で置換されたＣ１－６アルキル、
    ハロゲン、－ＯＲ１８、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６ハロアルキルによって任意選択で置換されたＣ３－６シクロアルキル、
    ハロゲン、－ＯＲ１８、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル－（３員～６員のヘテロシクロアルキル）で任意選択で置換された３員～６員の単環式の複素環、ならびに、
    ハロゲン、－ＯＲ１８、Ｃ１－６ハロアルキルで任意選択で置換された８員～１０員の二環式の複素環、
    から選択される、請求項１－７２のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
  74. 前記Ｒ２２ が、
    ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、およびＣ３－６シクロアルキルから独立して選択された１つ以上の置換基によって任意選択で置換されたＣ１－４アルキル、
    ハロゲンによって任意選択で置換されたＣ３－６シクロアルキル、
    －ＯＲ１８、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル－（３員～６員のヘテロシクロアルキル）で任意選択で置換された３員～６員の単環式の複素環、ならびに、
    ８員～１０員の二環式の複素環、
    から選択される、請求項１－７２のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
  75. 前記Ｒ２２ が、ハロゲン、－ＯＲ１８、－ＳＲ１８、－Ｎ（Ｒ１８）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、－ＣＮ、Ｃ３－１０炭素環、および３員～１０員の複素環から独立して選択された１つ以上の置換基で任意選択で置換されたＣ１－４アルキルから選択され、ここで、Ｃ３－１０炭素環と３員～１０員の複素環はそれぞれ、ハロゲン、－ＯＲ１８、－ＮＯ２、＝Ｏ、および－ＣＮから選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換される、請求項１－７２のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
  76. 前記Ｒ２２ が、ハロゲン、－ＯＲ１８、－ＳＲ１８、－Ｎ（Ｒ１８）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、Ｃ３－１０炭素環、および３員～１０員の複素環から独立して選択された１つまたは２つの置換基で任意選択で置換されたＣ１－４アルキルから選択され、ここで、Ｃ３－１０炭素環と３員～１０員の複素環はそれぞれ、ハロゲン、－ＯＲ１８、および－ＮＯ２から選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換される、請求項７５に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
  77. 前記Ｒ２２ が非置換のメチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルから選択される、請求項７６に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
  78. 前記Ｒ２２ がエチルである、請求項７６に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
  79. 前記Ｒ１ が
    Figure 0007566889000260
     から選択される、請求項７５に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
  80. 前記Ｒ２２ が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびフェニルから選択され、これらのいずれかは、ハロゲンと－ＯＲ１８から独立して選択された１つ以上の置換基によって任意選択で置換されている、請求項１－７２のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
  81. 前記Ｒ２２ がシクロプロピルおよびシクロブチルから選択され、これらの各々は１つ以上のフッ素で任意選択で置換されている、請求項８０に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
  82. 前記Ｒ１ が、以下［化２３］に示す構造
    Figure 0007566889000261
     から選択される、請求項８１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
  83. 前記Ｒ２２ が、任意選択で置換された５員～６員の単環式の複素環、および任意選択で置換された８員～１０員の二環式の複素環から選択され、これらのいずれかは、窒素、酸素、および硫黄から選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含む、請求項１－７２のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
  84. 前記Ｒ２２ が、任意選択で置換された飽和した５員～６員の単環式の複素環から選択される、請求項８３に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
  85. 前記Ｒ１ が、以下［化２４］に示す構造
    Figure 0007566889000262
     から選択される、請求項８４に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
  86. 前記Ｒ２２ が、
    ハロゲン、－ＯＲ１８、－ＮＯ２、および－ＣＮ、
    －ＯＲ１８、－ＳＲ１８、－Ｎ（Ｒ１８）２、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１８）、－ＣＮ、Ｃ３－６炭素環、および３員～６員の複素環から独立して選択された１つ以上の置換基で任意選択で置換された－Ｃ１－６アルキル（ここで、Ｃ３－６炭素環と３員～６員の複素環はそれぞれ、ハロゲン、－ＯＲ１８、－ＮＯ２、および－ＣＮから選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換される）、
    Ｃ３－６炭素環と３員～６員の複素環（Ｃ３－６炭素環と３員～６員の複素環の各々は、ハロゲン、－ＯＲ１８、および任意選択で置換されたＣ１－３アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換される）、
    から選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換された５員～６員の単環式のヘテロアリールから選択される、請求項１－７２のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
  87. 前記Ｒ２２ が、
    ハロゲン、－ＯＲ１８、および－ＮＯ２、
    －ＯＲ１８、－ＳＲ１８、－Ｎ（Ｒ１８）２、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１８）、－ＣＮ、Ｃ３－６炭素環、および３員～６員の複素環から独立して選択された１つ以上の置換基で置換された－Ｃ１アルキル（ここで、Ｃ３－６炭素環と３員～６員の複素環はそれぞれ、ハロゲン、－ＯＲ１８、－ＮＯ２、および－ＣＮから選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換される）、
    －ＯＲ１８、－ＳＲ１８、－Ｎ（Ｒ１８）２、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１８）、－ＣＮ、Ｃ３－６炭素環、および３員～６員の複素環から独立して選択された１つ以上の置換基で任意選択で置換された－Ｃ２－６アルキル（ここで、Ｃ３－６炭素環と３員～６員の複素環はそれぞれ、ハロゲン、－ＯＲ１８、－ＮＯ２、および－ＣＮから選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換される）、
    前記Ｃ３－６炭素環と前記３員～６員の複素環（Ｃ３－６炭素環と３員～６員の複素環の各々は、ハロゲン、－ＯＲ１８、および任意選択で置換されたＣ１－３アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換される）、
    から選択された１つ以上の置換基で置換されたピラゾールおよびイソオキサゾールから選択される、請求項８６に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
  88. 前記Ｒ２２ が、
    ハロゲン、－ＯＲ１８、および－ＮＯ２、
    －ＯＲ１８、－ＳＲ１８、－Ｎ（Ｒ１８）２、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１８）、－ＣＮ、Ｃ３－６炭素環、および３員～６員の複素環から独立して選択された１つ以上の置換基で置換された－Ｃ１アルキル（ここで、Ｃ３－６炭素環と３員～６員の複素環はそれぞれ、ハロゲン、－ＯＲ１８、－ＮＯ２、および－ＣＮから選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換される）、ならびに、
    －ＯＲ１８、－ＳＲ１８、－Ｎ（Ｒ１８）２、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１８）、－ＣＮ、Ｃ３－６炭素環、および３員～６員の複素環から独立して選択された１つ以上の置換基で任意選択で置換された－Ｃ２－６アルキル（ここで、Ｃ３－６炭素環と３員～６員の複素環はそれぞれ、ハロゲン、－ＯＲ１８、－ＮＯ２、および－ＣＮから選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換される）、
    から選択された１つ以上の置換基で置換されたピラゾールおよびイソオキサゾールから選択される、請求項８６に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
  89. 前記Ｒ１ が、以下［化２５］に示す構造
    Figure 0007566889000263
     から選択される、請求項８６に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
  90. 前記Ｒ２２ が、１，２，３－チアジアゾール、イソチアゾール、チアゾール、およびチオフェンから選択され、これらのいずれかは、任意選択で置換されている、請求項８６に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
  91. 前記Ｒ２２ が、－ＯＲ１８、－ＯＲ１８から選択された１つ以上の置換基で任意選択で置換されたＣ１－６アルキル、任意選択で置換されたＣ３－６炭素環、および任意選択で置換された３員～６員の複素環から選択される１つ以上の置換基で置換された６員のヘテロアリールである、請求項８６に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
  92. 前記Ｒ２２ が、－ＯＲ１８、ならびに、－ＯＲ１８から選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換されたＣ１－６アルキルから選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換されたピリジンである、請求項９１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
  93. 前記Ｒ１ が以下［化２６］に示す構造
    Figure 0007566889000264
     である、請求項９２に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
  94. 前記Ｒ１ が、－Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ２２ ）であり、前記Ｒ２２ がＣ１－６アルキルまたはＣ３－６シクロアルキルであり、これらのいずれか１つは、ハロゲン、－ＯＲ１８、－ＮＯ２、＝Ｏ、および－ＣＮから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換されている、請求項１－７１のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
  95. 前記Ｒ１ が
    Figure 0007566889000265
     である、請求項９４に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
  96. 前記Ｒ４ が－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２４）であり、前記Ｒ２３ が、ハロゲン、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－ＮＯ２、－ＣＮ、Ｃ３－１０炭素環、および３～１０員の複素環（ここで、Ｃ３－１０炭素環と３員～１０員の複素環はそれぞれ、ハロゲン、－ＯＲ１９、－Ｎ（Ｒ１９）２、＝Ｏ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、および－ＣＮから選択された１つ以上の置換基で任意選択で置換される）から独立して選択された１つ以上の置換基で任意選択で置換されたＣ １－６ アルキル、任意選択で置換されたＣ３－６炭素環、および任意選択で置換された３員～６員の複素環から選択される、請求項１－９５のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
  97. 前記Ｒ２４ が水素である、請求項９６に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
  98. 前記Ｒ４ が、以下［化２８］に示す構造
    Figure 0007566889000266
     から選択される、請求項９７に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
  99. 前記Ｒ４が以下［化２９］に示す構造
    Figure 0007566889000267
     である場合、以下［化３０］に示す構造
    Figure 0007566889000268
     は、任意選択で置換された飽和した４員～８員の複素環から選択される、請求項１－９５のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
  100. 前記任意選択で置換された飽和した４員～８員の複素環が、
    ハロゲン、－ＯＲ１３、－Ｎ（Ｒ１３）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、－Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１３）、－ＣＮ、ならびに、
    ハロゲン、－ＯＲ１３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、－Ｎ（Ｒ１３）２、－ＮＯ２、＝Ｏ、－ＣＮ、Ｃ３－１０炭素環から選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換されるＣ１－Ｃ１０アルキル（ここで、Ｃ３－１０炭素環はそれぞれ、ハロゲン、－ＯＲ１３、－Ｎ（Ｒ１３）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、－Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｎ（Ｒ１３）、および－ＣＮから選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換される）、
    から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換された４員～６員のヘテロシクロアルキルである、請求項９９に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
  101. 前記Ｒ４が以下［化３１］に示す構造
    Figure 0007566889000269
     である場合、以下［化３２］に示す構造
    Figure 0007566889000270
     は、アゼチジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン－１，１－ジオキシド、およびアザスピロ［３．３］ヘプタンから選択され、これらのいずれかは任意選択で置換されている、請求項９９に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
  102. 前記Ｒ４が以下［化３３］に示す構造
    Figure 0007566889000271
     である場合、以下［化３４］に示す構造
    Figure 0007566889000272
     は、アゼチジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、およびチオモルホリン－１，１－ジオキシドから選択され、これらのいずれかは任意選択で置換されている、請求項１０１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
  103. 前記Ｒ４ が、以下［化３５］に示す構造
    Figure 0007566889000273
     から選択される、請求項９９に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
  104. 式（Ｉ）の化合物が、以下に示す式（ＩＡ）
    Figure 0007566889000274
     によって表される、請求項１－１０３のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
  105. 式（Ｉ）の化合物が、以下に示す式（ＩＢ）
    Figure 0007566889000275
     によって表される、請求項１－１０３のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
  106. 式（Ｉ）の化合物が、以下に示す式（ＩＣ）
    Figure 0007566889000276
     によって表され、
    ここで、前記Ｒ２は、－ＯＲ１７、Ｃ１－６アルキル、およびＣ３－６シクロアルキルから独立して選択され、ここで、Ｃ１－６アルキルとＣ３－６シクロアルキルは、ハロゲン、－ＯＲ１７、－Ｎ（Ｒ１７）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、－ＮＯ２、＝Ｏ、および－ＣＮから選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換される、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
  107. 式（Ｉ）の化合物が、以下に示す式（ＩＤ）
    Figure 0007566889000277
     によって表される、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
  108. Figure 0007566889000278
    Figure 0007566889000279
    Figure 0007566889000280
    Figure 0007566889000281
    Figure 0007566889000282
    Figure 0007566889000283
     からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
  109. 以下[化４６]に示す化合物
    Figure 0007566889000284
     である、
    化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
  110. 以下[化４７]に示す化合物
    Figure 0007566889000285
     である、請求項１０９に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
  111. 以下[化４８]に示す化合物
    Figure 0007566889000286
     である、請求項１１０に記載の化合物。
  112. 以下[化４９]に示す化合物
    Figure 0007566889000287
     である、請求項１０９に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
  113. 以下[化５０]に示す化合物
    Figure 0007566889000288
     である、請求項１０９に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
  114. 以下[化５１]に示す化合物
    Figure 0007566889000289
     である、請求項１０９に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
  115. 以下[化５２]に示す化合物
    Figure 0007566889000290
     である、請求項１０９に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
  116. 請求項１－１１５のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物。
  117. 以下[化５３]に示す化合物
    Figure 0007566889000291
     またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
  118. 以下[化５４]に示す化合物
    Figure 0007566889000292
     および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、請求項１１７に記載の医薬組成物。
  119. 対象における強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、乾癬性紅皮症、滴状乾癬、化膿性汗腺炎、逆乾癬、非感染性ぶどう膜炎、掌蹠膿疱症、尋常性乾癬、膿疱性乾癬、関節リウマチ、および脊椎関節炎からなる群から選択される炎症性疾患または疾病を治療するための製剤の製造における、請求項１－１１５のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
  120. 対象における強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、乾癬性紅皮症、滴状乾癬、化膿性汗腺炎、逆乾癬、非感染性ぶどう膜炎、掌蹠膿疱症、尋常性乾癬、膿疱性乾癬、関節リウマチ、および脊椎関節炎からなる群から選択される炎症性疾患または炎症性疾病を治療するための製剤の製造における、以下［化５５］に示す
    Figure 0007566889000293
     化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
  121. 前記化合物が、
    Figure 0007566889000294
     である、請求項１２０に記載の使用。
  122. 対象における尋常性乾癬を治療するための製剤の製造における、以下［化５７］に示す
    Figure 0007566889000295
     化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
  123. 前記化合物が、
    Figure 0007566889000296
     である、請求項１２２に記載の使用。
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