JP7584535B2

JP7584535B2 - アリピプラゾール注射用調製物を投与する方法

Info

Publication number: JP7584535B2
Application number: JP2022559751A
Authority: JP
Inventors: ハーリン，マシュー; ワン，シャオフォン; ワン，ヤンリン; ラウフィニア，アラシュ
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2020-04-01
Filing date: 2021-04-01
Publication date: 2024-11-15
Anticipated expiration: 2041-04-01
Also published as: JP2025020306A; EP3941470A1; KR20240165486A; TW202523329A; JP7733000B2; EP4467194A3; US20220160621A1; MX2022012353A; KR102732030B1; AU2021248212A1; CA3212191A1; CA3163321C; CN115379842A; EP4467194A2; CA3163321A1; WO2021201239A1; TW202200142A; ZA202210633B; US20240374506A1; EP4125903B1

Description

本出願は、２０２０年４月１日に出願した米国仮出願第６３／００３，５４４号の優先権を主張するものであり、この出願の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。

ドーパミン（Ｄ２）およびセロトニン５－ＨＴ１Ａ受容体における部分アゴニスト、ならびにセロトニン５－ＨＴ２Ａ受容体におけるアンタゴニストであるアリピプラゾールは、成人における統合失調症および双極性障害Ｉ型の治療に対して、臨床試験で有効性を実証した非定型抗精神病剤である。アリピプラゾールは７－［４－［４－（２，３－ジクロロフェニル）－１－ピペラジニル］ブトキシ］－３，４－ジヒドロカルボスチリルである。実験式はＣ_２３Ｈ_２７Ｃｌ_２Ｎ_３Ｏ_２であり、その分子量は４４８．３８である。化学構造は、

である。

アリピプラゾールを含む医薬組成物は、統合失調症の治療に対して有用な抗精神病剤として公知である。アリピプラゾールの筋肉内（ＩＭ）デポ製剤であるエビリファイメンテナ（ＡｂｉｌｉｆｙＭａｉｎｔｅｎａ）（登録商標）は、長期放出懸濁注射剤である。これは、経口アリピプラゾールで安定化された成人患者における統合失調症および双極性障害Ｉ型の維持療法に対して多くの国で承認されている。

筋肉注射用エビリファイメンテナ（登録商標）は、アメリカ食品医薬品局（ＵＳＦｅｄｅｒａｌＤｒｕｇＡｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）より現在承認されており、１６０ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、および４００ｍｇの用量のアリピプラゾールまたはその塩を毎月投与するための持続放出性懸濁液を包含する。これらの組成物および方法は、これら全体すべてが本明細書に参照により組み込まれている；米国特許第７，８０７，６８０号、第８，０３０，３１３号、第８，３３８，４２７号、第８，３３８，４２８号、第８，３９９，４６９号、第８，７２２，６７９号、第８，７５９，３５１号、第８，９９３，７６１号、第９，０８９，５６７号、および第１０，５２５，０５７号に記載されている。

アリピプラゾールの持効性組成物の他の製剤は、アリピプラゾールまたはその塩、アリピプラゾールまたはその塩の結晶形態、特定の懸濁化剤（懸濁化剤（Ａ））、および分散媒体を含む注射用調製物の使用を包含する。それら注射用調製物は、アリピプラゾールのready to use（ＲＴＵ）製剤として公知である；これらは、米国特許第１０，５１７，９５１号に少なくとも記載されており、その全体が参照として本明細書に組み込まれる。

アリピプラゾールのＲＴＵ注射用調製物は、アドヒアランスに関連した再発または最適以下の治療結果により潜在的な危険性があると考えられる患者集団への投与、および経口錠剤の毎日の投薬に依存することなく治療上の血漿中濃度を達成することを可能にする。すなわち、本開示は、再発、最適以下の治療結果のうちの１つもしくは複数を最小化させ、そして／または治療上の血漿中濃度を達成する、アリピプラゾールのＲＴＵ注射用調製物の使用を対象とする。例えば、本開示は、アリピプラゾールまたはその塩を含む注射用調製物を、統合失調症または双極性障害Ｉ型を有する患者に筋肉内投与することにより、これらの患者を治療する方法であって、患者が約２カ月ごとに１回、注射用調製物の投与を受ける方法を対象とする。約２カ月ごとに１回の注射用調製物の投与は、薬物コンプライアンスを改善することができる。

いくつかの態様では、本開示は、統合失調症または双極性障害Ｉ型を有する患者を治療する方法であって、患者にアリピプラゾールまたはその塩を含む注射用調製物を筋肉内投与することを含み、患者が約２カ月ごとに１回、注射用調製物の投与を受ける方法を対象とする。本明細書中に開示される方法では、注射用調製物は約６５０ｍｇ～約１２００ｍｇの範囲の量のアリピプラゾールを含む。さらに、本明細書中に開示される方法では、患者への筋肉内投与は、三角筋、臀部筋肉、およびこれらの組合せから選択される部位、例えば、臀部筋肉において行われる。

さらなる態様において、本明細書に提供されている方法では、注射用調製物は、水、ならびにポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、およびカルボキシメチルセルロースまたはその塩を含む懸濁化剤をさらに含み、アリピプラゾールまたはその塩は、約０．５μｍ～約３０μｍの範囲の平均一次粒径を有し、アリピプラゾールまたはその塩の濃度は約２００ｍｇ／ｍＬ～約６００ｍｇ／ｍＬの範囲である。さらに、例えば、本明細書に開示されている方法では、１種または複数の注射用調製物が投与される。

本開示の態様では、統合失調症または双極性障害Ｉ型を有する患者を治療する方法は、患者の臀部筋肉に、アリピプラゾールまたはその塩を含む注射用調製物を投与することを含み、患者は、約５６日（８週、または２カ月）ごとに１回、注射用調製物の投与を受け、注射用調製物中のアリピプラゾールの量は約６５０ｍｇ～約１２００ｍｇの範囲である。

いくつかのさらなる態様では、本開示は、統合失調症または双極性障害Ｉ型を有する患者を治療する方法であって、患者の臀部筋肉にアリピプラゾールまたはその塩を含む注射用調製物を投与することを含み、患者が約５６日ごとに１回注射用調製物の投与を受け、注射用調製物が水、ならびにポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、およびカルボキシメチルセルロースまたはその塩を含む懸濁化剤をさらに含み、注射用調製物中のアリピプラゾールの濃度が３００ｍｇ／ｍＬである方法を対象とする。

いくつかのさらなる態様では、本開示は、統合失調症または双極性障害Ｉ型の治療における使用のためのアリピプラゾールまたはその塩を対象とし、アリピプラゾールまたはその塩は、本明細書に開示されている方法を用いて、それを必要とする患者に投与されるものである。さらに、本開示はまた、統合失調症または双極性障害Ｉ型を治療するための医薬の製造におけるアリピプラゾールまたはその塩の使用であって、アリピプラゾールまたはその塩が本明細書に開示されている方法を用いて、それを必要とする患者に投与するための方法を提供する。

図１は、治験用医薬品の最初の投薬、すなわちアリピプラゾール２カ月（２Ｍ）ＲＴＵ（「Ａｒｉ２Ｍ群」として参照される）、９６０ｍｇ（Ｎ＝４１）（５６日間に注射１回）が、Ａｒｉ２ＭＲＴＵの最初の投与１日目から連続して７日間のアリピプラゾールの経口投与と共に行われた後の平均（ＳＤ）薬物動態学的濃度を対象とし、基準の構成成分は、ＡｒｉＩＭデポ剤の最初の投与１日目から連続して１４日間のアリピプラゾールの経口投与を伴うアリピプラゾール筋肉内デポ剤（「ＡｒｉＩＭデポ剤」または「ＩＭデポ剤」として参照される）、４００ｍｇ（Ｎ＝４２）（２８日間に注射１回）、エビリファイメンテナ（登録商標）である。

図２は、ＩＭデポ剤、４００ｍｇ（Ｎ＝９３）のアリピプラゾール（２８日間隔）の７回目および８回目の投薬後の平均（ＳＤ）薬物動態学的濃度と比較した、Ａｒｉ２Ｍ、９６０ｍｇ（Ｎ＝１０２）のアリピプラゾール（５６日間隔）の４回目の投薬後の平均（ＳＤ）薬物動態学的濃度を対象とする。

図３は、単回用量７８０ｍｇ（Ｎ＝１８）または１２００ｍｇ（Ｎ＝１３）のアリピプラゾール２ＭＲＴＵ、ready to useの持効性注射剤を、統合失調症を有する対象の臀部筋肉に投与した後の、平均（ＳＤ）アリピプラゾール血漿中濃度時間プロファイルを図示している。

本明細書で使用される場合、「ａ」または「ａｎ」の実体は、１つまたは複数のその実体を指し、例えば、「ａｃｏｍｐｏｕｎｄ」は、別途述べられていない限り、１つもしくは複数の化合物または少なくとも１つの化合物を指す。よって、「ａ」（または「ａｎ」）、「１つまたは複数の」、および「少なくとも１つの」という用語は本明細書で交換可能なように使用される。

本明細書で使用される場合、「約」という用語は、およそ、～の領域内、概略で、または周辺にあることを意味する。「約」という用語が数値的範囲と併せて使用される場合、これは、記載の数値の境界の上および下を広げることにより範囲を修正する。一般的に、「約」という用語は、数値を、述べられている値の上下５％の分散で修正するよう本明細書で使用されている。

本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療している」または「治療」という用語は、障害または状態と関連して使用される場合、例えば、軽減する、減少させる、調節する、回復させる、または排除するなど、障害または状態の改善を結果として生じる任意の効果を含む。障害または状態の任意の症状の重症度の改善または軽減は、当技術分野で公知の標準的な方法および技術に従い容易に評価することができる。いくつかの実施形態では、本明細書により開示された方法を使用して、単独維持療法として、統合失調症および双極性障害Ｉ型を治療することができる。さらなる実施形態では、本明細書により開示された方法を使用して、統合失調症、双極性障害Ｉ型に伴う躁病および混合症状の発現の急性治療、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、自閉症性障害に伴う過敏性、およびトゥレット障害を治療することができる。

本明細書で使用される場合、「アリピプラゾール」についての参照は、アリピプラゾールまたはその塩、アリピプラゾールまたはその塩の結晶形態についての参照である。アリピプラゾールまたはその塩は一水和物形態（アリピプラゾール水和物Ａ）または様々な無水物の形態であってよく、これらは、無水結晶Ｂ、無水結晶Ｃ、無水結晶Ｄ、無水結晶Ｅ、無水結晶Ｆ、および無水結晶Ｇの形態で存在することが公知である。これらの結晶形態のすべては、本開示の注射用調製物においてアリピプラゾールまたはその塩として使用することができ、さらに例えば、アリピプラゾールは一水和物形態である。本明細書で使用される場合、「アリピプラゾール」またはその塩という用語は、構造：

を有する化合物を指す。

本開示は、統合失調症または双極性障害Ｉ型を有する患者に、アリピプラゾールの注射用調製物を筋肉内投与することにより、これらの患者を治療する方法であって、患者が約２カ月ごとに１回、注射用調製物の投与を受ける方法を対象とする。

実施形態：

限定されることなく、本開示のいくつかの実施形態は以下を含む：

１．統合失調症または双極性障害Ｉ型を有する患者を治療する方法であって、患者にアリピプラゾールまたはその塩を含む注射用調製物を筋肉内投与することを含み、患者が約２カ月ごとに１回、注射用調製物の投与を受ける方法。

２．注射用調製物の投与が、患者へ２カ月ごとに総量として約６５０ｍｇ～約１２００ｍｇのアリピプラゾールを与える、実施形態１に記載の方法。

３．注射用調製物の投与が、患者へ２カ月ごとに総量として約９６０ｍｇのアリピプラゾールを与える、実施形態２に記載の方法。

４．約２カ月ごとに１回が、約４２日～７０日ごとに１回を含む、実施形態１～３のいずれか１つに記載の方法。

５．２カ月ごとに１回が、約５６日ごとに１回（例えば、５４日～５８日ごとに１回）を含む、実施形態４に記載の方法。

６．患者が統合失調症を有する、実施形態１～５のいずれか１つに記載の方法。

７．患者が双極性障害Ｉ型を有する、実施形態１～５のいずれか１つに記載の方法。

８．患者への筋肉内投与が、三角筋、臀部筋肉、およびこれらの組合せから選択される部位で行われる、実施形態１～７のいずれか１つに記載の方法。

９．部位が臀部筋肉である、実施形態８に記載の方法。

１０．注射用調製物が、水、ならびにポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、およびカルボキシメチルセルロースまたはその塩を含む懸濁化剤をさらに含み、アリピプラゾールまたはその塩が、約０．５μｍ～約３０μｍの平均一次粒径を有し、アリピプラゾールまたはその塩の濃度が約２００ｍｇ／ｍＬ～約６００ｍｇ／ｍＬである、実施形態１～９のいずれか１つに記載の方法。

１１．注射用調製物が、注射用水、ならびにポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、およびカルボキシメチルセルロースまたはその塩を含む懸濁化剤をさらに含み、アリピプラゾールまたはその塩がアリピプラゾール一水和物であり、アリピプラゾール一水和物が約２μｍ～約５μｍの平均一次粒径を有し、アリピプラゾールの無水物の形態で計算される注射用調製物中のアリピプラゾールの濃度が、約３００ｍｇ／ｍＬである、実施形態１～９のいずれか１つに記載の方法。

１２．注射用調製物の複数回投与後の、時間ゼロから投与後５６日までのアリピプラゾールの濃度－時間曲線（ＡＵＣ）下面積が、例えば、図２に示されている通り、アリピプラゾール筋肉内（ＩＭ）デポ製剤、例えば、エビリファイメンテナ（登録商標）の約１カ月（４週または２８日）ごとに１回の複数回投与後の、時間ゼロから投与後２８日までのアリピプラゾールの２倍のＡＵＣと実質的に同等である、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の方法。

１３．患者に、アリピプラゾールまたはその塩を含む固体剤形を経口投与することをさらに含み、注射用調製物および固体剤形が、１日目に患者に投与され、固体剤形が１日目から５～１５日間連続して投与される、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の方法。

１４．統合失調症または双極性障害Ｉ型を有する患者を治療する方法であって、患者にアリピプラゾールまたはその塩を含む注射用調製物を筋肉内投与することを含み、患者が約２カ月ごとに１回、注射用調製物の投与を受け、患者への筋肉内投与が、三角筋、臀部筋肉、およびこれらの組合せから選択される部位で行われる方法。

１５．統合失調症または双極性障害Ｉ型を有する患者を治療する方法であって、患者にアリピプラゾールまたはその塩を含む注射用調製物を筋肉内投与することを含み、患者が約２カ月ごとに１回、注射用調製物の投与を受け、患者への筋肉内投与が、三角筋、臀部筋肉、およびこれらの組合せから選択される部位で行われ、約２カ月ごとに１回が約４２日～７０日ごとに１回を含む方法。

１６．統合失調症または双極性障害Ｉ型を有する患者を治療する方法であって、患者にアリピプラゾールまたはその塩を含む注射用調製物を筋肉内投与することを含み、患者が約２カ月ごとに１回、注射用調製物の投与を受け、患者への筋肉内投与が、三角筋、臀部筋肉、およびこれらの組合せから選択される部位で行われ、約２カ月ごとに１回が約４２日～７０日ごとに１回を含み、注射用調製物の投与が、患者へ２カ月ごとに総量として約６５０ｍｇ～約１２００ｍｇのアリピプラゾールをもたらす方法。

１７．統合失調症または双極性障害Ｉ型を有する患者を治療する方法であって、患者にアリピプラゾールまたはその塩を含む注射用調製物を筋肉内投与することを含み、患者が約２カ月ごとに１回、注射用調製物の投与を受け、患者への筋肉内投与が、三角筋、臀部筋肉、およびこれらの組合せから選択される部位で行われ、約２カ月ごとに１回が約４２日～７０日ごとに１回を含み、注射用調製物の投与が、患者へ２カ月ごとに総量として約６５０ｍｇ～約１２００ｍｇのアリピプラゾールをもたらし、注射用調製物が、水、ならびにポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、およびカルボキシメチルセルロースまたはその塩を含む懸濁化剤をさらに含み、アリピプラゾールまたはその塩が、約０．５μｍ～約３０μｍの平均一次粒径を有し、アリピプラゾールまたはその塩の濃度が約２００ｍｇ／ｍＬ～約６００ｍｇ／ｍＬの範囲である方法。

１８．統合失調症または双極性障害Ｉ型を有する患者を治療する方法であって、患者の臀部筋肉に、アリピプラゾールまたはその塩を含む注射用調製物を投与することを含み、患者が、約５６日（８週、または２カ月）ごとに１回、注射用調製物の投与を受け、注射用調製物中のアリピプラゾールの量が約６５０ｍｇ～約１２００ｍｇである方法。

１９．注射用調製物が、水、ならびにポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、およびカルボキシメチルセルロースまたはその塩を含む懸濁化剤をさらに含み、アリピプラゾールまたはその塩が約０．５μｍ～約３０μｍの平均一次粒径を有し、注射用調製物中のアリピプラゾールの濃度が約３００ｍｇ／ｍＬである、実施形態１８に記載の方法。

２０．注射用調製物が、注射用水、ならびにポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、およびカルボキシメチルセルロースまたはその塩を含む懸濁化剤をさらに含み、アリピプラゾールまたはその塩がアリピプラゾール一水和物であり、アリピプラゾール一水和物が約２μｍ～約５μｍの平均一次粒径を有し、アリピプラゾールの無水物の形態で計算される注射用調製物中のアリピプラゾールの濃度が、約３００ｍｇ／ｍＬである、実施形態１８または１９に記載の方法。

２１．注射用調製物の複数回投与後の、時間ゼロから投与後５６日までのアリピプラゾールの濃度－時間曲線（ＡＵＣ）下面積が、例えば、図２に示されている通り、アリピプラゾール筋肉内（ＩＭ）デポ製剤、例えば、エビリファイメンテナ（登録商標）の約１カ月（４週または２８日）ごとに１回の複数回投与後の、時間ゼロから投与後２８日までのアリピプラゾールのＡＵＣの２倍と実質的に等しい、実施形態１８～２０のいずれか１つに記載の方法。

２２．アリピプラゾールを固体剤形で経口投与することをさらに含み、注射用調製物の１回目の投与と共に、固体剤形が、１日当たり１０ｍｇ～２０ｍｇの量で、連続して５～１５日間投与される、実施形態１８～２０のいずれか１つに記載の方法。

２３．注射用調製物の１回目の投与と共に、固体剤形で１日当たり１０ｍｇ～２０ｍｇのアリピプラゾールを連続して７日間経口投与することをさらに含む、実施形態１８～２０のいずれか１つに記載の方法。

２４．統合失調症または双極性障害Ｉ型を有する患者を治療する方法であって、患者の臀部筋肉に、アリピプラゾールまたはその塩を含む注射用調製物を投与することを含み、患者が約５６日（８週、または２カ月）ごとに１回注射用調製物の投与を受け、注射用調製物が、約６５０ｍｇ～約１２００ｍｇのアリピプラゾールの量で患者に投与され、注射用調製物が、水、ならびにポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、およびカルボキシメチルセルロースまたはその塩を含む懸濁化剤をさらに含み、アリピプラゾールまたはその塩が、約０．５μｍ～約３０μｍの平均一次粒径を有する方法。

２５．アリピプラゾールを固体剤形で経口投与することをさらに含み、注射用調製物の１回目の投与と共に、固体剤形が、１日当たり１０ｍｇ～２０ｍｇの量で、連続して５～１５日間投与される、実施形態２４に記載の方法。

２６．注射用調製物の１回目の投与と共に、固体剤形で１日当たり１０～２０ｍｇのアリピプラゾールを連続して７日間経口投与することをさらに含む、実施形態２４に記載の方法。

２７．アリピプラゾールまたはその塩を含む注射用調製物を、統合失調症または双極性障害Ｉ型を有する患者に投与する方法であって、
患者に、１日目から連続して５～１５日間、１０～２０ｍｇ／日のアリピプラゾールまたはその塩を経口投与すること；
患者に、注射用調製物を約５６日ごとに（約８週または２カ月ごとに）１回、筋肉内投与することを含み、
約６５０ｍｇ～１２００ｍｇのアリピプラゾールを含む注射用調製物が１日目に投与され、一連の投与が、例えば、少なくとも約５６日間、アリピプラゾールの平均血漿レベルを９０ｎｇ／ｍＬ以上で維持することを可能にする方法。

２８．アリピプラゾールまたはその塩のさらなる経口投与を含まない、実施形態２７に記載の方法。

２９．アリピプラゾールまたはその塩を含む充填済み（プレフィルド）ゾルゲル形成された注射用調製物を、それを必要とする患者に投与する方法であって、
総量として５０～３００ｍｇのアリピプラゾールを、１日目から１５日目以内に、同時にまたは続けて投与すること；および
１日目に、６５０～１２００ｍｇのアリピプラゾールを含む充填済みゾルゲル形成された注射用調製物を、臀部筋肉に投与すること；これに続いて
約５６日ごとに（約８週または２カ月ごとに）１回、約６５０ｍｇ～１２００ｍｇのアリピプラゾールを含む充填済みゾルゲル形成された注射用調製物を、臀部筋肉に投与することを含み、
一連の投与が、アリピプラゾールの平均血漿レベルを９０ｎｇ／ｍＬ以上で維持することを可能にする方法。

３０．充填済みゾルゲル形成された注射用調製物が、３００ｍｇ／ｍＬのアリピプラゾールを含み、チキソトロピック特性を有する注射用調製物である、実施形態２９に記載の方法。

３１．注射用調製物がポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースまたはその塩、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される懸濁化剤をさらに含む、実施形態２９または３０に記載の方法。

３２．アリピプラゾールまたはその塩を含む持効性注射用調製物を、それを必要とする患者に投与する方法であって、
約５６日ごとに（約８週または２カ月ごとに）１回、６５０～１２００ｍｇのアリピプラゾールを含む注射用調製物を、患者の臀部筋肉に投与することを含み、
患者が、アリピプラゾールの投与を受けることによりアリピプラゾールの安定した血漿レベルを有するが、アリピプラゾールの追加投与を必要とし、注射用調製物が充填済みゾルゲル形成された注射の剤形であり、一連の投与が、アリピプラゾールの平均血漿レベルを９０ｎｇ／ｍＬ以上で維持することを可能にする方法。

３３．アリピプラゾールの安定した血漿レベルが９０ｎｇ／ｍＬ以上である、実施形態３２に記載の方法。

３４．統合失調症または双極性障害Ｉ型を有する患者を治療する方法であって、患者に、アリピプラゾールまたはその塩を含む注射用調製物を約２カ月（８週または５６日）ごとに１回、筋肉内投与することを含み、注射用調製物の複数回投与後の、時間ゼロから投与後５６日までのアリピプラゾールの濃度－時間曲線（ＡＵＣ）下面積が、例えば、図２に示されている通り、アリピプラゾール筋肉内（ＩＭ）デポ製剤、例えば、エビリファイメンテナ（登録商標）の約１カ月（４週または２８日）ごとに１回の複数回投与後の、時間ゼロから投与後２８日までのアリピプラゾールのＡＵＣの２倍と実質的に等しい、方法。

３５．アリピプラゾールまたはその塩がアリピプラゾール一水和物である、実施形態３４に記載の方法。

３６．注射用調製物の複数回投与が４回以上の投与であり、アリピプラゾール筋肉内（ＩＭ）デポ製剤の複数回投与が７回以上の投与である、実施形態３４または３５に記載の方法。

３７．統合失調症または双極性障害Ｉ型を有する患者を治療する方法であって、患者に、アリピプラゾールまたはその塩を含む注射用調製物を約２カ月（８週または５６日）ごとに１回、筋肉内投与することを含み、注射用調製物の複数回投与後の、投与後５６日のアリピプラゾールの血漿中濃度が、例えば、図２に示されている通り、アリピプラゾール筋肉内（ＩＭ）デポ製剤、例えば、エビリファイメンテナ（登録商標）の約１カ月（４週または２８日）ごとに１回の複数回投与から２８日後のアリピプラゾールの血漿中濃度と実質的に等しい方法。

３８．アリピプラゾールまたはその塩がアリピプラゾール一水和物である、実施形態３７に記載の方法。

３９．注射用調製物の複数回投与が４回以上の投与であり、アリピプラゾール筋肉内（ＩＭ）デポ製剤の複数回投与が７回以上の投与である、実施形態３７または３８に記載の方法。

注射用調製物

本開示の注射用調製物（例えば、２カ月ready to use（ＲＴＵ）注射用調製物）は、アリピプラゾール、特定の懸濁化剤（懸濁化剤（Ａ））、および分散媒体を含む組成物を含む。例えば、本開示の注射用調製物は分散媒体として少なくとも水を含む。水、または水および有機溶媒を含む水性溶媒は、少なくとも水を含む分散媒体として使用することができる。いくつかの態様では、分散媒体は水であり、さらに、例えば、注射用滅菌水である。

本開示の注射用調製物に含有されている特定の懸濁化剤（懸濁化剤Ａ）は、（ｉ）および（ｉｉ）：（ｉ）ポリビニルピロリドンならびに（ｉｉ）ポリエチレングリコールおよびカルボキシメチルセルロースまたはその塩から選択される少なくとも１種の懸濁化剤を含む。

いくつかの態様では、本開示の注射用調製物は、アリピプラゾールまたはその塩、水、ならびに群（ｉ）および（ｉｉ）：（ｉ）ポリビニルピロリドンならびに（ｉｉ）ポリエチレングリコールおよびカルボキシメチルセルロースまたはその塩から選択される少なくとも１種の懸濁化剤を含み、アリピプラゾールまたはその塩は、約０．５μｍ～約３０μｍの範囲の平均一次粒径を有し、アリピプラゾールまたはその塩の濃度は約２００ｍｇ／ｍＬ～約６００ｍｇ／ｍＬの範囲である。本明細書で開示された、２カ月ready to use（ＲＴＵ）注射用調製物は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第１０，５１７，９５１号に記載されている。

例えば、本開示の注射用調製物がアリピプラゾールまたはその塩（これより以下「本開示のアリピプラゾール注射用調製物」と呼ぶことができる）を含む場合、アリピプラゾールまたはその塩の濃度は約２００ｍｇ／ｍＬ～約６００ｍｇ／ｍＬの範囲である。（α）アリピプラゾールのＲＴＵ注射用調製物は静置によりゲルとなり、アリピプラゾールの粒子の沈殿および固化は阻害することができ、よって優れた貯蔵安定性が得られる。さらに、（β）注射用調製物は、ゲルの形態でも、軽度の衝撃下におかれた場合、流動度を簡単に増加させることができるので、調製物は使用時（注射時）に簡単に注射することができる。さらに、ゲル状注射用調製物（ゲル組成物）は、単にシリンジのプランジャーを押し、シリンジ針を介して調製物を押し出すことにより、流動度を増加させる（ゾル状態を形成する）ので、調製物は、針を介してそのまま滑らかに押し出すことができる。したがって、調製物はチキソトロピック特性を有し、注射時の局所的障害および疼痛が比較的少ないまま、筋肉内または皮下によく分散させることができる。

すなわち、その濃度が１００ｍｇ／ｍＬ以下である場合、懸濁化剤Ａが使用された（または時効処理がさらに実施された）としても、ゲルを形成する可能性のある注射用調製物の生成は起こり得ない。したがって、本開示の注射用調製物はアリピプラゾールまたはその塩を含み、特定の懸濁化剤（懸濁化剤Ａ）および特定の濃度のアリピプラゾールまたはその塩（約２００ｍｇ／ｍＬ～約６００ｍｇ／ｍＬ、例えば、約２５０ｍｇ／ｍＬ～約４５０ｍｇ／ｍＬ、および約３００ｍｇ／ｍＬ～約４００ｍｇ／ｍＬ）の使用の組合せが使用される。本開示の注射用調製物がアリピプラゾールの塩を含む場合、上記に記載されている濃度はアリピプラゾールとして計算される。

いくつかの態様では、ＲＴＵ注射用調製物は、アリピプラゾールを約２００ｍｇ／ｍＬ～約６００ｍｇ／ｍＬの濃度、例えば、約２００ｍｇ／ｍＬ～約５００ｍｇ／ｍＬ、例えば、約２５０ｍｇ／ｍＬ～約４５０ｍｇ／ｍＬ、さらに例えば、約３００ｍｇ／ｍＬ～約４００ｍｇ／ｍＬ、およびさらに例えば、約３００ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。

いくつかの態様では、本開示のアリピプラゾール注射用調製物において、（ｉ）ポリビニルピロリドンが懸濁化剤Ａとして含有された場合、ポリビニルピロリドンの濃度は、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬの範囲、例えば、約１ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬ、さらに例えば、約２ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬの範囲である。

いくつかの態様では、本開示のアリピプラゾール注射用調製物が、（ｉ）ポリビニルピロリドンを懸濁化剤Ａとして含み、１種または複数の他の懸濁化剤をさらに含む場合、少なくとも１種のメンバーは、ポリエチレングリコールおよびカルボキシメチルセルロースまたはその塩から選択され、１つまたは複数の他の懸濁化剤として含有される。例えば、本開示のこれらの注射用調製物は、（ｉ）ポリビニルピロリドンを懸濁化剤Ａとして含み、これらが１種または複数の他の懸濁化剤をさらに含む場合、これらは、以下に示す（ｉ－１）～（ｉ－３）のうちの任意の組合せの懸濁化剤を含む。

（ｉ－１）ポリビニルピロリドンおよびポリエチレングリコール

（ｉ－２）ポリビニルピロリドンおよびカルボキシメチルセルロースまたはその塩、ならびに

（ｉ－３）ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、およびカルボキシメチルセルロースまたはその塩。

本開示のこれらの注射用調製物が、（ｉ－１）～（ｉ－３）のどの組合せを含むかに関わらず、ポリビニルピロリドンの濃度は上記のように、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬ、例えば、約１ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬ、さらに例えば、約２ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬである。（ｉ－１）または（ｉ－３）において、ポリエチレングリコールの濃度は約０．０５ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬであり、例えば、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬである。（ｉ－２）または（ｉ－３）において、カルボキシメチルセルロースまたはその塩の濃度は、約０．５ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬ、例えば、約１ｍｇ／ｍＬ～約３０ｍｇ／ｍＬ、さらに例えば、約２ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬである。

カルボキシメチルセルロースまたはその塩を含有することにより、生成中の粘度の増加を抑制することができる。これは、アリピプラゾールまたはその塩が、効率的な方式で、望ましい粒径へと微粉砕されることを可能にする。いくつかの実施形態では、カルボキシメチルセルロースまたはその塩の分子量は４９，０００～３００，０００の範囲である。さらに、ポリエチレングリコールを含有することにより、生成した注射用調製物が長い期間の間貯蔵される場合でも離液を阻止することができる。いくつかの実施形態では、ポリエチレングリコールの分子量は４００～４，０００の範囲である。いくつかの実施形態では、（ｉ－３）は注射用調製物中に存在する。

いくつかの態様では、本開示のアリピプラゾール注射用調製物が（ｉｉ）ポリエチレングリコールおよびカルボキシメチルセルロースまたはその塩を懸濁化剤Ａとして含む場合、ポリエチレングリコールの濃度は約０．０５ｍｇ／ｍＬ～約２ｍｇ／ｍＬであり、さらに例えば、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約１ｍｇ／ｍＬである。カルボキシメチルセルロースまたはその塩の濃度は、約０．５ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬ、例えば、約１ｍｇ／ｍＬ～約３０ｍｇ／ｍＬ、および例えば、約２ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬである。

いくつかの態様では、本開示のアリピプラゾール注射用調製物は、（ｉｉ）ポリエチレングリコールおよびカルボキシメチルセルロースまたはその塩を懸濁化剤Ａとして含み、１種または複数の他の懸濁化剤をさらに含み、ポリビニルピロリドンは１種または複数の他の懸濁化剤として含有されてもよい。例えば、本開示の注射用調製物は、懸濁化剤Ａとして、（ｉｉ）ポリエチレングリコールおよびカルボキシメチルセルロースまたはその塩を含み、これが１種または複数の他の懸濁化剤をさらに含む場合、（ｉ－３）の懸濁化剤が含有される。この場合、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースまたはその塩、およびポリビニルピロリドンの濃度は上記（ｉ－３）に記載されている濃度と同じである。

いくつかの態様では、本開示のアリピプラゾール注射用調製物において、（ｉ－３）の懸濁化剤が使用される場合、組成物は約０．５ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬのポリビニルピロリドン、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬのポリエチレングリコール、約０．５ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬのカルボキシメチルセルロースまたはその塩、および約２５０ｍｇ／ｍＬ～約４５０ｍｇ／ｍＬ（例えば、約３００ｍｇ／ｍＬ～約４００ｍｇ／ｍＬ）のアリピプラゾールまたはその塩を含む。この場合、ポリエチレングリコールはポリエチレングリコール４００またはポリエチレングリコール４０００であってよい。いくつかの態様では、ポリビニルピロリドンは約１２～約２０のＫ値を有する。さらなる態様では、アリピプラゾールまたはその塩は約１μｍ～１０μｍの平均一次粒径を有する。

アリピプラゾールまたはその塩の過度に大きな平均一次粒径は沈殿を引き起こす可能性があるので、平均一次粒径は約０．５μｍ～約３０μｍの範囲であり、例えば、約１μｍ～約２０μｍの範囲である。本開示の注射用調製物が２カ月ごとに１回投与される剤形である場合、アリピプラゾールまたはその塩は、約１μｍ～約５０μｍ、例えば、約１μｍ～約１０μｍ、およびさらに例えば、約２μｍ～約５μｍの平均一次粒径を有する。平均二次粒径は３倍まで、ただしこれを上回らない粒径であり、さらに例えば、平均一次粒径の２倍まで、ただしこれを上回らない粒径である。

いくつかの態様では、本開示の注射用調製物は、２カ月ごとに１回投与することができる剤形へと適切に製剤化される。例えば、２カ月ごとに１回投与される本開示の注射用調製物中のアリピプラゾールまたはその塩の濃度は、アリピプラゾールとして計算した場合、約２００ｍｇ／ｍＬ～約６００ｍｇ／ｍＬ、例えば、約２５０ｍｇ／ｍＬ～約５００ｍｇ／ｍＬ、さらに例えば、約３００ｍｇ／ｍＬ～４００ｍｇ／ｍＬ、およびさらに例えば、約３００ｍｇ／ｍＬである。注射用調製物が２カ月ごとに１回投与される場合、投与容量は約２ｍＬ～約４ｍＬ、例えば、約２．２ｍＬ～約３．５ｍＬ、さらに例えば、約２．３ｍＬ～約３．４ｍＬ、さらに例えば、約３．２ｍＬである。

いくつかの態様では、本開示のアリピプラゾール注射用調製物は上記に記載されている効果（α）および（β）を達成する。これらはゲルの形態であってもよいし、またはこれらは流動度を有してもよい（すなわち、これらはゾルの形態であってもよい）。上に記載されているように、効果（α）および（β）の効果の達成は、回転式レオメーターの使用により客観的に確認することができる。注射用調製物は、充填済みゾルゲル形成された注射（また本明細書で「充填済みゾルゲル形成された注射用調製物」とも呼ばれる）の剤形へと製剤化することもできる。この注射用調製物はチキソトロピック特性を示す。さらに調製物は、静置させた場合、ゲルの形態であってよく、衝撃を受けた場合、ゾルへと変化することができる。

いくつかの態様では、アリピプラゾール注射用調製物を製造するための方法は、出発材料の液体混合物を調製する工程、液体混合物中に含有されるアリピプラゾールまたはその塩を、所望の平均一次粒径へと微粉砕する工程を含み、これに続いて適宜、時効処理を行ってもよい。

いくつかの態様では、本発明によるゲルアリピプラゾール注射用調製物を製造するための方法は、液体混合物を５～７０℃で５分間以上静置させる工程を含み、液体混合物が、約０．５μｍ～約３０μｍの平均一次粒径を有する、約２００ｍｇ／ｍＬ～約６００ｍｇ／ｍＬの濃度のアリピプラゾールまたはその塩、水、ならびに（ｉ）および（ｉｉ）：（ｉ）ポリビニルピロリドンならびに（ｉｉ）ポリエチレングリコールおよびカルボキシメチルセルロースまたはその塩から選択される少なくとも１種の懸濁化剤を含む。

例えば、いくつかのさらなる態様では、以下の工程：約２００ｍｇ／ｍＬ～約６００ｍｇ／ｍＬの濃度のアリピプラゾールまたはその塩、水、ならびに（ｉ）および（ｉｉ）：（ｉ）ポリビニルピロリドンならびに（ｉｉ）ポリエチレングリコールおよびカルボキシメチルセルロースまたはその塩からなる群から選択される少なくとも１種の懸濁化剤を含む液体混合物中で、アリピプラゾールまたはその塩を平均一次粒径約０．５μｍ～約３０μｍに微粉砕する工程；ならびに微粉砕した液体混合物を５℃～７０℃で５分間以上静置させる工程、を含む製造方法を使用することができる。

いくつかの態様では、本開示は、患者に、約６５０ｍｇ～約１２００ｍｇの範囲の総量のアリピプラゾール、例えば、約６９０ｍｇ～約９６０ｍｇ、さらに例えば、約７５０ｍｇ～約９６０ｍｇの投与をもたらすアリピプラゾール注射用調製物の投与を含み、注射用調製物は１つまたは複数の分割注射で投与されてもよい。いくつかのさらなる態様では、アリピプラゾール注射用調製物の投与は、患者に、約９６０ｍｇの総量のアリピプラゾールをもたらし、１種または複数の注射用調製物が投与される。例えば、患者に投与される９６０ｍｇの総量のアリピプラゾールを得るために、３００ｍｇ／ｍＬのアリピプラゾールを含むアリピプラゾール注射用調製物の１回の注射が投与される。９６０ｍｇの用量は適宜、短い間隔で複数回の注射に分けて投与されてもよい。注射の数およびアリピプラゾールの濃度は、上に記載されているように、投与されるアリピプラゾールの総量および注射用調製物のそれぞれに含有されるアリピプラゾールの濃度を考慮して変動させる。

いくつかの態様では、アリピプラゾール注射用調製物の対象への投与は筋肉内注射による。いくつかの実施形態では、筋肉内投与は、三角筋、臀部筋肉、およびこれらの組合せから選択される部位に行われる。いくつかの実施形態では、部位は臀部筋肉である。例えば、投与のための注射の数に応じて、注射部位は、三角筋および／または臀部筋肉の様々な場所を包含し得る。

いくつかの態様では、本明細書に開示されているアリピプラゾールの注射用調製物を投与する方法は、約２カ月ごとに１回の頻度で生じる。例えば、注射用調製物は、約４２～７０日ごとに１回またはこの間のおよび終点を含む任意の整数において、例えば、４９～６３日ごと、例えば、５０～６０日ごと、すなわち、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９または６０日ごとに投与される。さらなる態様では、注射用調製物は、約５６日ごとに１回、例えば、５４日～５８日ごとに１回投与される。さらなる態様では、注射用調製物は、約８週ごとに１回、例えば、６週～１０週ごとに１回投与される。

いくつかの態様では、本明細書に開示されている方法は、患者に、１０～２０ｍｇ／日のアリピプラゾールまたはその塩を、投与１日目から連続して約５～１５日間、例えば、連続して約７～１４日間、さらに例えば、連続して約７日間経口投与すること、および約５６日ごとに（８週または２カ月ごとに）１回、患者にアリピプラゾールまたはその塩を含む注射用調製物を筋肉内投与することを含み、約６５０ｍｇ～１２００ｍｇのアリピプラゾールを含む注射用調製物は１日目に投与される。一連の投与は、アリピプラゾールの平均血漿レベルを９０ｎｇ／ｍＬ以上で維持することを可能にする。例えば、経口投与は、１０～２０ｍｇ／日のアリピプラゾールまたはその塩を含む固体剤形で実行されてもよく、固体剤形は連続して５～１５日間、例えば、連続して７日～１４日間、さらに例えば、連続して７日間投与されてもよい。さらに例えば、固体剤形は、アリピプラゾールの総量として５０ｍｇ～３００ｍｇ、６０ｍｇ～２８０ｍｇ、７０ｍｇ～２８０ｍｇ、または７０ｍｇ～１４０ｍｇが患者に投与されてもよい。

いくつかの態様では、本開示の固体剤形は経口（アリピプラゾール）錠剤である。いくつかの実施形態では、アリピプラゾールの経口錠剤は、例えば、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、および２０ｍｇの有効成分含量で利用可能であり、１０ｍｇ～２０ｍｇから選択される単回経口投与で利用可能である。いくつかの実施形態では、アリピプラゾールの経口錠剤は不活性成分を含み得る。経口錠剤中の不活性成分としては、例えば、コーンスターチ、ヒドロキシプロピルセルロース、ラクトース一水和物、ステアリン酸マグネシウム、および微結晶性セルロースが挙げられる。着色剤は、例えば、酸化鉄（イエローまたはレッド）およびＦＤ＆ＣブルーＮｏ．２ＡｌｕｍｉｎｕｍＬａｋｅを含むことができる。

いくつかの態様では、本開示の注射用調製物は、充填済みシリンジとして使用するため、そのままシリンジに充填することができる。これはシリンジの構造を簡略化し、サイズおよび重量を減少させる。本開示の注射用調製物がシリンジに充填される場合、さらなる実施形態では、ゾル懸濁液は、単にシリンジのプランジャー棒を押し、シリンジ針を介して本開示の注射用調製物を押し出すことにより投与することができる。これは、臨床的利便性および操作性を提供し、よって医学的および工業的に極めて有用な充填済みシリンジを提供する。充填済みシリンジを製造する一例は、上に記載されているような方式で注射用調製物を製造し、調製物をシリンジに予め充填し、次いで上に記載されているような方式で静置することで、注射用調製物をゲル化させることである。本開示はまた、上に記載された充填済みシリンジを備えたキットを含む。

臨床的薬理学治験

実施例１

本実施例は、統合失調症または双極性障害Ｉ型を有する成人対象の臀部筋肉に投与されるアリピプラゾール筋肉内デポ剤の第１ｂ相、非盲検、複数回投薬、無作為化、パラレルアーム、安全性、忍容性、および薬物動態学的治験であった。治療は、治験用医薬品としてアリピプラゾール２カ月（２Ｍ）ＲＴＵ（「Ａｒｉ２Ｍ群」として参照される）、９６０ｍｇ（５６日間に注射１回）を用いて３２週にわたり、基準の構成成分は、アリピプラゾール筋肉内デポ剤（「ＡｒｉＩＭデポ剤」または「ＩＭデポ剤」として参照される）、４００ｍｇ（２８日間に注射１回）エビリファイメンテナ（登録商標）であった。主要評価項目は、（１）安全性および忍容性（例えば、有害事象（ＡＥ）、バイタル、ＥＣＧ、検査、健康診断、電気生理学的検査（ＥＰＳ）、ＶＡＳ、注射の治験医による評価、およびＣ－ＳＳＲ）；ならびに（２）薬物動態、例えば、最終投薬後の内服投薬の最終日の血漿中濃度の類似点、および最終投薬後の投薬間隔にわたるアリピプラゾール曝露（ＡＵＣ）の類似点であった。副次的評価項目は２ＭＲＴＵ９６０ｍｇおよびＩＭデポ剤４００ｍｇをそれぞれ投与した後のＰＫおよび有効性であった。

アリピプラゾール２カ月（２Ｍ）ＲＴＵ

２カ月（２Ｍ）ＲＴＵ注射用調製物は、アリピプラゾールＩＭデポ剤３００ｍｇ／ｍＬのready to useの単回用量注射として、大塚製薬株式会社により供給された。注射用調製物は、アリピプラゾール一水和物、カルボキシメチルセルロースナトリウム（５ｍｇ／ｍＬ）、ポビドンＫ１７（４ｍｇ／ｍＬ）、ポリエチレングリコール４００（１ｍｇ／ｍＬ）、リン酸一ナトリウム一水和物（０．７４ｍｇ／ｍＬ）、塩化ナトリウム（６．１ｍｇ／ｍＬ）、水酸化ナトリウム（ｐＨ調整剤）、および注射用水を含んだ。注射用調製物中のアリピプラゾールの濃度は３００ｍｇ／ｍＬであった。この濃度はアリピプラゾールの無水物の形態で計算された。

２カ月（２Ｍ）ＲＴＵ持効性注射用（ＬＡＩ）調製物は、注射用調製物（３．２ｍＬ／注射）中に３００ｍｇ／ｍＬのアリピプラゾールを含み、成人対象（Ｎ＝４１）に、５６日（±２日）間隔で、３２週（全部で注射４回）にわたり投与し、投与は対象の臀部筋肉部位に行った。１０～２０ｍｇのアリピプラゾールを１日当たり１錠、２ＭＲＴＵ注射用調製物の最初の投与１日目から連続して７日間経口投与した。

アリピプラゾール筋肉内デポ剤（基準）

アリピプラゾール筋肉内（ＩＭ）デポ製剤は、単回用量の凍結乾燥された４００ｍｇ有効成分含量バイアルとして供給された。記載の有効成分含量は無水物形態（アリピプラゾール）で計算された。いくつかの実施形態では、４００ｍｇ有効成分含量製品に対する不活性成分（投与される用量ごと）は、カルボキシメチルセルロースナトリウム（１６．６４ｍｇ）、マンニトール（８３．２ｍｇ）、リン酸一ナトリウム一水和物（１．４８ｍｇ）および水酸化ナトリウム（ｐＨ調整剤）を含む。４００ｍｇ有効成分含量バイアル中の持続放出性注射用懸濁液を使用して、用量調節を行うことができる；すなわち、ＣＹＰ２Ｄ６プアメタボライザーの患者およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤またはＣＹＰ２Ｄ６阻害剤を同時に服用している患者において用量調節を行うことができる。２００ｍｇおよび１６０ｍｇに対する用量調節は、ＣＹＰ２Ｄ６阻害剤、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤、またはＣＹＰ３Ａ４を１４日間以上服用している患者に対して、三角筋または臀部筋肉の筋肉内注射に４００ｍｇ有効成分含量バイアルを使用することによって行うことができる。

アリピプラゾール筋肉内（ＩＭ）デポ製剤（４００ｍｇ有効成分含量）を、成人対象（Ｎ＝４２）に、２８日（±２日）間隔で、３２週にわたり（全部で注射８回）投与した。１０～２０ｍｇのアリピプラゾールは、ＩＭデポ製剤の最初の投与１日目から連続して１４日間、１日当たり１錠剤を経口投与した。

傾向：表２および３に記述されているように、対象のベースライン特徴は治療群の全域でバランスがとれており、すなわち、診断、性別、人種／民族、年齢、およびボディマス指数（ＢＭＩ）は同様であった。中止率（表１）は、ＩＭデポ剤群（３１％）と比較して、アリピプラゾール２Ｍ群（２３％）においてより低かった。両方の治療群における中止の理由は、対象による離脱、有害事象、および追跡不能のためであった。

ＳＷＮ－Ｓ：Subjective Well-being under Neuroleptic Treatment Short Form；ＰＡＮＮＳ：Positive and Negative Syndrome Scale；ＣＧＩ－Severity Score：Clinical Global Impression-Severity Score；ＹＭＡＲＳ：Young Mania Rating Scale；ＭＡＤＲＳ：Montgomery-Asberg Depression Rating Scale；ＣＧＩ－ＢＰ：Clinical Global Impression-Bipolar Version

安全性：この治験では、最も頻繁な有害事象は体重増加であった（ＡｒｉＩＭデポ剤の２０．９％と比較して、Ａｒｉ２Ｍは２２．７％）。注射部位の疼痛は２番目に頻繁に報告された有害事象であった（ＡｒｉＩＭデポ剤の９．０％と比較して、Ａｒｉ２Ｍは１８．２％）。疼痛の視覚アナログ尺度（ＶＡＳ）認知および注射部位の治験医による評価は、試験全体にわたり軽度であり、安定していることが見出され、これは処置群の間で同等であった。治療により発現した重篤な有害事象（ＴＥＡＥ）の発症率はＡｒｉ２Ｍ群（４．５％）およびＩＭデポ剤（６．０％）に対して同様であった。有害事象により治験用医薬品（ＩＭＰ）を中止した対象は、ＩＭデポ剤群（７．５％）で中止した対象と比較して、Ａｒｉ２Ｍ群（３．０％）でより少なかった。フリデリシアの式（ＱＴｃ）＞４５０ｍｓを使用して、大きな比率に対して内部補正されたＱＴの新規開始の比率が、ＩＭデポ剤群（４．５％）よりもＡｒｉ２Ｍ群（０．７％）でより低かったことを除いて、検査、心電図（ＥＣＧ）およびバイタルサインにおいて両群に対して観察された顕著な差異はなかった。

薬物動態：薬物動態学的データは図１および２に例示されている。図１は、連続した１４日間のアリピプラゾールの経口投与を伴う、アリピプラゾール４００ｍｇのＩＭデポ剤と比較した、連続した７日間のアリピプラゾールの経口投与を伴う、アリピプラゾール９６０ｍｇのＡｒｉ２Ｍの１回目の投与後の平均（ＳＤ）薬物動態学的濃度を示している。以下の表４では、７日目および１４日目におけるＡｒｉ２Ｍ９６０ｍｇおよびＩＭデポ剤４００ｍｇの平均（標準偏差－ＳＤ）血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）を要約している。

表４：７日目および１４日目におけるＡｒｉ２Ｍ９６０ｍｇおよびＩＭデポ剤４００ｍｇの血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）の比較。

図２では、７回目および８回目の投薬後のアリピプラゾール４００ｍｇのＩＭデポ剤と比較した、アリピプラゾール９６０ｍｇのＡｒｉ２Ｍの４回目の投薬後の平均（ＳＤ）薬物動態学的濃度を示している。

最後に、以下の表５および６は、ＰＫパラメーターおよび第１次ＰＫエンドポイントの概要をそれぞれ提供している。

１：ＧＭＲ（Ａｒｉ２ＭＲＴＵ９６０ｍｇの４回目の注射後のＡＵＣ_０－５６／ＡｒｉＩＭデポ剤４００ｍｇの７回目および８回目の注射後のＡＵＣ_０－２８の合計）は、治療製剤および疾患集団を固定効果として含む対数変換ＰＫパラメーターに対して、ＡＮＯＶＡから導出される。ＧＭＲは幾何平均比を指す。
２：ＧＭＲ（Ａｒｉ２ＭＲＴＵ９６０ｍｇの４回目の注射後のＣ_５６／ＡｒｉＩＭデポ剤４００ｍｇの８回目の注射後のＣ_２８）は、治療製剤、ＰＫサンプリングスケジュールおよび疾患集団を固定効果として含む対数変換ＰＫパラメーターに対してＡＮＯＶＡから導出される。Ｃ５６は、投与後５６日のアリピプラゾールの血漿中濃度を指す。Ｃ_２８は、投与後２８日のアリピプラゾールの血漿中濃度を指す。
３：ＡＲＩ２ＭＲＴＵ９６０ｍｇに対するＰＫパラメーターの、ＡｒｉＩＭデポ剤４００ｍｇに対するＰＫパラメーターの比率が≦０．８という無効仮説を試験するために、上記特定のＡＮＯＶＡ内の治療製剤の片側ｔ－検定から導出された。

有効性：ＳＷＮ－Ｓ、ＰＡＮＳＳ、ＭＡＤＲＳ、およびＹＭＲＳの合計スコアは、Ａｒｉ２ＭとＩＭデポ剤群との間で統計学的に有意な差異がないことを示した。さらに、ＳＷＮ－ＳおよびＰＡＮＳＳは、統合失調症対象に対して、Ａｒｉ２Ｍ群に対するベースライン結果からの変化において数値的な改善を示した。全体的に、Ａｒｉ２Ｍ群の処置効果は、統合失調症と双極性障害Ｉ型の対象の両方に対してＩＭデポ剤と同等である。

有効性結果の概要および結論：
－両方の治療群において、治験期間の間、統合失調症を有する対象は、低いＰＡＮＳＳおよびＣＧＩ－Ｓスコアで安定したままであり、治験期間中、治療群の間で臨床的に有意な差異はなかった。
－双極性障害Ｉ型を有する対象に対して、ＭＡＤＲＳ合計スコアまたはＹＭＲＳ合計スコアに対して２つの治療群の間で臨床的に有意な差異は実証されなかった。
－全体的な双極性疾患に対する疾患スコアのＣＧＩ－ＢＰ重症度に対するベースラインからの平均変化および全体的な双極性疾患に対する前の相のスコアからの平均変化は、すべての週において、２つの治療群の間で最小であり、同様であった。
－ＣＧＩ－Ｉ平均スコアは、統合失調症を有する対象に対しておよび双極性障害Ｉ型を有する対象に対して、２つの治療群の間で同様であった。
－統合失調症または双極性障害Ｉ型を有する対象に対するＳＷＮ－Ｓ合計スコアに対して、２つの治療群の間で臨床的に有意な差異は実証されなかった。

全体での結論

傾向：週３２におけるＡｒｉ２Ｍ群に対する完了比は、ＩＭデポ剤より大きかった。両方の治療群に対するトップスリーの中止理由は、対象による離脱、有害事象および追跡不能のためであった。

安全性：アリピプラゾール２ＭＬＡＩ９６０ｍｇの臀部筋肉部位への複数回用量の投与は一般的に安全であり、統合失調症または双極性障害Ｉ型を有する対象において十分許容され、いかなる新規の安全性懸念も示さなかった。アリピプラゾール２ＭＬＡＩ９６０ｍｇの臨床的安全性は、アリピプラゾールＩＭデポ剤４００ｍｇと比べて、両方の治療群におけるＴＥＡＥおよび臨床試験異常の全体的に同様の発症率により実証された。注射部位疼痛および体重増加という最も頻繁に報告されたＴＥＡＥ（任意の群の対象の＞１０％）はアリピプラゾールの公知の安全性プロファイルと一致する。

薬物動態：
－アリピプラゾールＩＭデポ剤４００ｍｇの７回目および８回目の投薬後のＡＵＣ０－２８の合計（ＧＭＲ［９０％ＣＩ（信頼区間）］：１．００６［０．８５１、１．１９０］）と比較して、アリピプラゾール２ＭＬＡＩ９６０ｍｇは、４回目の投薬後に同様のアリピプラゾールＡＵＣ_０－５６を有した。
－アリピプラゾールＩＭデポ剤４００ｍｇの８回目の投薬後のＣ_２８（ＧＭＲ［９０％ＣＩ］：１．０１１［０．８９３、１．１４５］）と比較して、アリピプラゾール２ＭＬＡＩ９６０ｍｇは、４回目の投薬後に同様のアリピプラゾールＣ_５６を有した。

有効性：アリピプラゾール２ＭＬＡＩ９６０ｍｇ群の治療効果は、ＰＡＮＳＳおよびＣＧＩ－Ｓ（統合失調症を有する対象に対して）；ＭＡＤＲＳ、ＹＭＲＳ、およびＣＧＩ－ＢＰ（双極性障害Ｉ型を有する対象に対して）；ならびにＣＧＩ－ＩおよびＳＷＮ－Ｓ（すべての対象に対して）において、ベースラインからの変化に関して、アリピプラゾールＩＭデポ剤４００ｍｇ群と同等であった。

実施例２

統合失調症を有する成人対象の臀部筋肉に投与されるアリピプラゾール２カ月筋肉内デポ剤の薬物動態、安全性、および忍容性を決定するための第１相、非盲検、単回漸増用量、パラレルアーム治験

本治験は、統合失調症を有する成人対象の臀部筋肉に行われるアリピプラゾール２ＭＲＴＵの高用量製剤の７８０ｍｇ（コホート１）および１２００ｍｇ（コホート２）の単回用量投与のＰＫ、安全性、および忍容性を決定するための非盲検、単回漸増用量、パラレルアーム、多施設治験であった。本治験からのデータは補助的情報である。全体的に、アリピプラゾール２ＭＲＴＵは、単回用量７８０ｍｇおよび１２００ｍｇとして、統合失調症を有する成人対象にＩＭ投与された場合十分許容される。１７人の対象のサブセットにおいて、アリピプラゾール２ＭＲＴＵの投与は、持続するアリピプラゾール血漿中濃度をもたらし、結果として生じるアリピプラゾール血漿中濃度は、４００ｍｇのエビリファイメンテナ（登録商標）の単回臀部筋肉投与後の平均ＰＫプロファイルより常に上にあった。この対象のサブセットからの安全性データを評価し、エビリファイメンテナ（登録商標）の公知の安全性プロファイルと比較した。

アリピプラゾール２ＭＲＴＵは、評価した投薬レベルにおいて、２カ月ごとの投薬に対して持続放出性を提示した。アリピプラゾール２ＭＲＴＵに対する投薬間隔の延長は、複数回投薬後のエビリファイメンテナ（登録商標）と同等のアリピプラゾールの最低濃度を維持しながら、主に用量の増加を介して行った。アリピプラゾール２ＭＲＴＵは、現在市販／認可されているエビリファイメンテナ（登録商標）と比較して、医薬品においてより高いアリピプラゾール濃度を有し（３００ｍｇ／ｍＬ対２００ｍｇ／ｍＬ）、ビヒクルへのマイナーな変更を行うことで設計された。アリピプラゾール２ＭＲＴＵ製剤に対する、アリピプラゾールの平均粒径分布および溶出プロファイルは、エビリファイメンテナ（登録商標）製剤と同等であり、この製剤は、認可されたエビリファイメンテナ（登録商標）製剤と比較して、同様の持続放出性プロファイルを有することが予想された。単回用量７８０ｍｇまたは１２００ｍｇアリピプラゾールを、統合失調症を有する対象の臀部筋肉に投与した後の平均（標準偏差［ＳＤ］）アリピプラゾール血漿中濃度時間プロファイルが図３に提示されている。

統合失調症を有する対象の臀部筋肉への単回用量の７８０ｍｇまたは１２００ｍｇのアリピプラゾールの単回用量投与後のアリピプラゾールＰＫパラメーターの概要が以下の表７に提示されている。

表７：統合失調症を有する対象の臀部筋肉への単回用量の７８０ｍｇまたは１２００ｍｇのアリピプラゾール２ＭＲＴＵの投与後の平均（ＳＤ）アリピプラゾール薬物動態学的パラメーター

表７から、ＡＵＣ∞は、時間ゼロからの全時間で計算した濃度－時間曲線下面積である；ＡＵＣｔは、時間ｔにおける最後の観察可能な濃度に対して計算した濃度－時間曲線下の面積である；ＣＬ／Ｆは血管外投与後の血漿からの薬物の明らかなクリアランスである；ＲＴＵはready to useを意味する；ｔｍａｘは最大（ピーク）血漿中濃度までの時間である；ｔ１／２は消失半減期である。その他、^ａ中央値（最小－最大）；^ｂｎ＝１４；および^ｃｎ＝１１である。

本明細書中に記述されているすべての刊行物および特許は、それぞれ個々の刊行物または特許が参照により組み込まれていると具体的におよび個々に示されているかのように、これら全体において参照により本明細書に組み込まれている。

グループの少なくとも１つのメンバーの間に「または」または「および／または」を含む請求項または明細書は、特にそれを否定する記載がない限り、もしくはさもなければ文脈から明らかではない限り、グループメンバーのうちの１つ、１つより多く、もしくはすべてが存在し、利用される、またはさもなければ所与の生成物もしくはプロセスに関連している場合、満たされたと考えられる。本開示は、グループの正確に１つのみが存在し、利用され、またはさもなければ所与の生成物もしくはプロセスに関連している実施形態を含む。本開示は、グループメンバーの１つより多くの、またはすべてが存在し、利用され、またはさもなければ所与の生成物もしくはプロセスに関連している実施形態を含む。

さらに、本開示は、少なくとも１つの限定、要素、項、および記述用語が列挙されたクレームのうちの少なくとも１つから、別のクレームへと導入されるすべての変化形、組合せ、および置換を包含する。例えば、別のクレームへ従属する任意のクレームは、同じ基本クレームに従属する任意の他のクレームに見出される少なくとも１つの限定を含むように修正することができる。要素がリストとして、例えば、マーカッシュ形式で提示されている場合、要素の各サブグループもまた開示され、任意の要素（複数可）はグループから除去することができる。一般的に、本開示、または本開示の態様が特定の要素および／または特徴を含むと言及されている場合、本開示の実施形態または本開示の態様は、このような要素および／または特徴からなる、または本質的になることを理解すべきである。簡単に述べると、実施形態は、本明細書において具体的に記載されていない。範囲が付与されている場合、エンドポイントが含まれる。さらに、他に指摘されていない限りまたはさもなければ文脈および当業者の理解から明らかでない限り、範囲として表現される値は、文脈が他を明確に指示していない限り、範囲の下限の単位の１０分の１まで、本開示の異なる実施形態で述べられている範囲内の任意の特定の値または下位の範囲を想定することができる。

当業者であれば所定の実験を使用するだけで、本明細書に記載されている本開示の特定の実施形態に対する多くの均等物を認識するまたは確定することができる。このような均等物は特許請求の範囲により包含されることを意図する。

Claims

アリピプラゾールまたはその塩を含む、統合失調症または双極性障害Ｉ型を有する患者を治療するための医薬組成物であって、組成物が注射用調製物の形態であり、患者に前記注射用調製物を筋肉内投与し、前記患者が前記注射用調製物の投与を２カ月ごとに１回受け、前記注射用調製物の投与が患者へ２カ月ごとに総量として９６０ｍｇのアリピプラゾールを与えるように用いられることを特徴とし、前記注射用調製物が、水、ならびにポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、およびカルボキシメチルセルロースまたはその塩を含む懸濁化剤をさらに含む、組成物。
２カ月ごとに１回が、４２日～７０日ごとに１回を含む、請求項１に記載の組成物。
２カ月ごとに１回が、５４日～５８日ごとに１回を含む、請求項２に記載の組成物。
患者が統合失調症を有する、請求項１～３のいずれか１項に記載の組成物。
患者が双極性障害Ｉ型を有する、請求項１～３のいずれか１項に記載の組成物。
患者への筋肉内投与が、臀部筋肉で行われる、請求項１～５のいずれか１項に記載の組成物。
アリピプラゾールまたはその塩が、０．５μｍ～３０μｍの平均一次粒径を有し、アリピプラゾールまたはその塩の濃度が２００ｍｇ／ｍＬ～６００ｍｇ／ｍＬである、請求項１～６のいずれか１項に記載の組成物。
前記水が注射用水であり、アリピプラゾールまたはその塩がアリピプラゾール一水和物であり、アリピプラゾール一水和物が２μｍ～５μｍの平均一次粒径を有し、注射用調製物中のアリピプラゾールの濃度が、アリピプラゾールの無水物換算で、約３００ｍｇ／ｍＬである、請求項１～６のいずれか１項に記載の組成物。
患者に、アリピプラゾールまたはその塩を含む固体剤形を経口投与することをさらに含み、注射用調製物および前記固体剤形が、１日目に患者に投与され、前記固体剤形が１日目から５～１５日間連続して投与される、請求項１～８のいずれか１項に記載の組成物。
患者が、ＣＹＰ２Ｄ６プアメタボライザーである場合、又はＣＹＰ２Ｄ６阻害剤、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤、若しくはＣＹＰ３Ａ４を１４日間以上服用している場合、アリピプラゾールの用量調節を行う、請求項１～８のいずれか１項に記載の組成物。