JP7588089B2

JP7588089B2 - 統合ストレス応答経路のモジュレーター

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Publication number: JP7588089B2
Application number: JP2021562991A
Authority: JP
Inventors: クリストファー・ジョン・ブラウン; イレナ・ドリー・レブレ; ヨーク・ルダード; モハマド・サバ; ダリル・シモン・ウォルター
Original assignee: Evotec International GmbH
Current assignee: Evotec International GmbH
Priority date: 2019-04-23
Filing date: 2020-04-22
Publication date: 2024-11-21
Anticipated expiration: 2040-04-22
Also published as: EA202192900A1; WO2020216764A1; CA3137212A1; BR112021020106A2; IL287378B2; AU2020262153B2; MX2021012904A; US20220213078A1; SG11202111362SA; AU2020262153A1; JP2022530051A; IL287378A; EP3959210A1; CN114008041A; IL287378B1

Description

本発明は、式（Ｉ）

の化合物、または薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体（式中、Ｒ^１からＲ^３、Ａ^１およびＡ^２は、本記載および請求項に示されている通りの意味を有する）に関する。本発明は、前記化合物を含む医薬組成物、医薬としてのそれらの使用ならびに統合ストレス応答と関連する１つまたはそれ以上の疾患または障害を処置および防止するための方法におけるそれらの使用にさらに関する。

統合ストレス応答（ＩＳＲ）は、全ての真核生物に共通の細胞ストレス応答である（１）。ＩＳＲシグナル伝達の調節不全は、とりわけ炎症、ウイルス感染症、糖尿病、がんおよび神経変性疾患に繋がる重要な病理結果を有する。

ＩＳＲは、正常なタンパク質合成の抑制およびストレス応答遺伝子の発現に至るセリン５１上の真核生物翻訳開始因子２のアルファサブユニット（ｅＩＦ２アルファ）のリン酸化をもたらす細胞ストレスの異なる型の共通因子である（２）。哺乳動物細胞において、該リン酸化は、各々が別個の環境的および生理学的ストレスに応答する４つのｅＩＦ２アルファキナーゼ、すなわち：ＰＫＲ様ＥＲキナーゼ（ＰＥＲＫ）、二本鎖ＲＮＡ依存性タンパク質キナーゼ（ＰＫＲ）、ヘム調節ｅＩＦ２アルファキナーゼ（ＨＲＩ）、および一般制御非抑制解除性（ｇｅｎｅｒａｌｃｏｎｔｒｏｌｎｏｎ－ｄｅｒｅｐｒｅｓｓｉｂｌｅ）２（ＧＣＮ２）のファミリーによって実施される（３）。

ｅＩＦ２アルファは、ｅＩＦ２ベータおよびｅＩＦ２ガンマと一緒に、正常なｍＲＮＡ翻訳の開始の鍵となるプレーヤーであるｅＩＦ２複合体を形成する（４）。ｅＩＦ２複合体は、ＧＴＰおよびＭｅｔ－ｔＲＮＡ_ｉを結合して、翻訳開始のためにリボソームによって動員される三元複合体（ｅＩＦ２－ＧＴＰ－Ｍｅｔ－ｔＲＮＡ_ｉ）を形成する（５、６）。

ｅＩＦ２Ｂは、デュプリケートでＧＥＦ活性１０量体を形成する５つのサブユニット（アルファ、ベータ、ガンマ、デルタ、イプシロン）からなるヘテロ１０量体複合体である（７）。

ＩＳＲ活性化への応答において、リン酸化ｅＩＦ２アルファは、ＧＴＰとのＧＤＰのｅＩＦ２Ｂ媒介交換を阻害して、三元複合体形成の低減、およびそれゆえに、５’ＡＵＧ開始コドンに結合するリボソームを特徴とする正常なｍＲＮＡの翻訳の阻害をもたらす（８）。低減された三元複合体存在量のこれらの条件下で、転写因子ＡＴＦ４をコードするｍＲＮＡを含めた、いくつかの特定のｍＲＮＡの翻訳は、上流ＯＲＦ（ｕＯＲＦ）の翻訳の変更を伴う機序を介して活性化される（７、９、１０）。これらのｍＲＮＡは典型的に、リボソームの流れを主なコードＯＲＦに限定するように非ストレス細胞において正常に機能する１つまたはそれ以上のｕＯＲＦを含有する。例えば、正常状態中で、ＡＴＦの５’ＵＴＲにおけるｕＯＲＦは、リボソームを占有し、ＡＴＦ４のコード配列の翻訳を防止する。しかしながら、ストレス状態中で、即ち、低減された三元複合体形成の条件下で、リボソームは、これらの上流ＯＲＦを通過してスキャンし、ＡＴＦ４コードＯＲＦで翻訳を開始する確率は、増加される。この方法で発現されるＡＴＦ４および他のストレス応答因子は、引き続いて、さらなるストレス応答遺伝子のアレイの発現を支配する。急性期は、ホメオスタシスを回復させることを狙うタンパク質の発現にあり、他方、慢性期は、プロアポトーシス因子の発現に至る（１、１１、１２、１３）。

ＩＳＲシグナル伝達のマーカーの上方調節は、これらのがんおよび神経変性疾患の中で、様々な条件において実証されている。がんにおいて、ＥＲストレス調節翻訳は、低酸素条件に対する耐性を増加させ、腫瘍成長を促進し（１４、１５、１６）、遺伝子標的化によるＰＥＲＫの欠失は、形質転換されたＰＥＲＫ^－／－マウス胚性線維芽細胞から誘導される腫瘍の成長を遅らせることが示された（１４、１７）。さらに、近年の報告は、患者由来の異種移植片モデル化をマウスにおいて使用して、ｅＩＦ２Ｂの活性化剤が侵襲性転移性前立腺がんの形態を処置することに有効であるという概念の証明を提供した（２８）。総合すると、細胞保護的ＩＳＲシグナル伝達の防止は、少なくとも一部の形態のがんの処置のための有効な抗増殖戦略を表し得る。

さらに、ＩＳＲシグナル伝達のモジュレーションは、シナプス機能を保存することにおよびニューロンの減退を低減することに、その上、誤って折り畳まれたタンパク質および非折り畳みタンパク質応答（ＵＰＲ）の活性化を特徴とする神経変性疾患、例えば、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）およびヤコブクロイツフェルト（プリオン）疾患に有効であると証明できた（１８、１９、２０）。プリオン病に関して、ＩＳＲシグナル伝達の薬理学的阻害、同様に遺伝子的阻害は、タンパク質翻訳レベルを正常化し、シナプス機能救出し、ニューロン損失を防止することができることが示された神経変性疾患の例が存在する（２１）。具体的には、リン酸化ｅＩＦ２アルファレベルを制御するホスファターゼの過剰発現によるリン酸化ｅＩＦ２アルファのレベルの低減は、プリオン感染マウスの生存時間を増加したが、維持されたｅＩＦ２アルファリン酸化は、生存時間を減少した（２２）。

さらに、適正な脳機能のためのタンパク質発現レベルの制御の重要性についての直接的エビデンスが、ｅＩＦ２およびｅＩＦ２Ｂの機能に影響する希な遺伝子疾患の形態において存在する。ｅＩＦ２の複合体統合性を破壊し、それゆえ、正常なタンパク質発現レベルの低減をもたらすｅＩＦ２ガンマの突然変異は、知的能力障害症候群（ＩＤ）に繋がる（２３）。ｅＩＦ２Ｂのサブユニットにおける機能突然変異の部分的損失は、希な白質ジストロフィー消失性白質疾患（ＶＷＭＤ）の原因であることが示された（２４、２５）。具体的には、ＩＳＲＩＢに関連した小分子によるＶＷＭＤマウスモデルにおける機能のｅＩＦ２Ｂ部分的損失の安定化は、ＩＳＲマーカーを低減し、機能的エンドポイント、同様に病理学的エンドポイントを改善することが示された（２６、２７）。

ｅＩＦ２アルファ経路のモジュレーターは、特許文献１に記載されている。特許文献２、特許文献３、特許文献４および特許文献５は、統合ストレス経路のモジュレーターを記載している。特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９および特許文献１０は、ＡＴＦ４経路の阻害剤を記載している。特許文献１１および特許文献１２は、真核生物開始因子２Ｂモジュレーターに関する。

統合ストレス経路のモジュレーターを記載しているさらなる文献は、特許文献１３、特許文献１４、特許文献１５、特許文献１６、特許文献１７、特許文献１８、特許文献１９、特許文献２０、特許文献２１である。真核生物開始因子のモジュレーターは、特許文献２２に記載されている。特許文献２３は、統合ストレス応答経路の阻害剤を記載している。ＡＴＦ４阻害剤としてのヘテロアリール誘導体は、特許文献２４に記載されている。ＡＴＦ４阻害剤としての二環式芳香族環誘導体は、特許文献２５に記載されている。

しかしながら、良好な薬物動態学的特性を有する統合ストレス応答経路のモジュレーターとして有用な新たな化合物が引き続き必要である。

ＷＯ２０１４／１４４９５２Ａ２ＷＯ２０１７／１９３０３０Ａ１ＷＯ２０１７／１９３０３４Ａ１ＷＯ２０１７／１９３０４１Ａ１ＷＯ２０１７／１９３０６３Ａ１ＷＯ２０１７／２１２４２３Ａ１ＷＯ２０１７／２１２４２５Ａ１ＷＯ２０１８／２２５０９３Ａ１ＷＯ２０１９／００８５０６Ａ１ＷＯ２０１９／００８５０７Ａ１ＷＯ２０１９／０３２７４３Ａ１ＷＯ２０１９／０４６７７９Ａ１ＷＯ２０１９／０９００６９Ａ１ＷＯ２０１９／０９００７４Ａ１ＷＯ２０１９／０９００７６Ａ１ＷＯ２０１９／０９００７８Ａ１ＷＯ２０１９／０９００８１Ａ１ＷＯ２０１９／０９００８２Ａ１ＷＯ２０１９／０９００８５Ａ１ＷＯ２０１９／０９００８８Ａ１ＷＯ２０１９／０９００９０Ａ１ＷＯ２０１９／１８３５８９Ａ１ＷＯ２０１９／１１８７８５Ａ２ＷＯ２０１９／１９３５４０Ａ１ＷＯ２０１９／１９３５４１Ａ１

したがって、本発明の目的は、統合ストレス応答経路関連疾患の処置において有効であり得るとともに活性、選択性、ＡＤＭＥＴ特性および／または副作用の低減を含めて、薬学的に関連の特性を改善し得る、統合ストレス応答経路のモジュレーターとしての新たなクラスの化合物を提供することである。

したがって、本発明は、式（Ｉ）

の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体を（式中、
Ａ^１は、Ｃ_５シクロアルキレン、Ｃ_５シクロアルケニレン、または窒素環原子含有５員ヘテロシクレンであり、ここで、Ａ^１は、同じまたは異なる１つまたはそれ以上のＲ^４で場合により置換されており；
各Ｒ^４は独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ^５、環が少なくとも部分的に飽和されているオキソ（＝Ｏ）、またはＣ_１～６アルキルであり、ここで、Ｃ_１～６アルキルは、同じまたは異なる１つまたはそれ以上のハロゲンで場合により置換されており；
Ｒ^５は、ＨまたはＣ_１～６アルキルであり、ここで、Ｃ_１～６アルキルは、同じまたは異なる１つまたはそれ以上のハロゲンで場合により置換されており；
Ａ^２は、フェニルまたは５員から６員の芳香族ヘテロシクリル、好ましくはフェニルまたは６員の芳香族ヘテロシクリルであり、ここで、Ａ^２は、同じまたは異なる１つまたはそれ以上のＲ^６で場合により置換されており；
各Ｒ^６は独立して、ＯＨ、Ｏ（Ｃ_１～６アルキル）、ハロゲン、ＣＮ、シクロプロピル、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_２～６アルケニルまたはＣ_２～６アルキニルであり、ここで、シクロプロピル、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_２～６アルケニルおよびＣ_２～６アルキニルは、同じまたは異なる１つまたはそれ以上のハロゲンで場合により置換されているか；または
２つのＲ^６は、接続されて、それらが付着されている原子と一緒に、環Ａ^２ａを形成し；
Ａ^２ａは、フェニル；Ｃ_３～７シクロアルキル；または３員から７員のヘテロシクリルであり、ここで、Ａ^２ａは、同じまたは異なる１つまたはそれ以上のＲ^７で場合により置換されており；
各Ｒ^７は独立して、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_２～６アルケニルまたはＣ_２～６アルキニルであり、ここで、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_２～６アルケニルおよびＣ_２～６アルキニルは、同じまたは異なる１つまたはそれ以上のハロゲンで場合により置換されており；
Ｒ^１は、ＨまたはＣ_１～４アルキル、好ましくはＨであり、ここで、Ｃ_１～４アルキルは、同じまたは異なる１つまたはそれ以上のハロゲンで場合により置換されており；
Ｒ^２は、ＨまたはＣ_１～４アルキルであり、ここで、Ｃ_１～４アルキルは、同じまたは異なる１つまたはそれ以上のハロゲンで場合により置換されており；
Ｒ^３は、Ａ^３であるか；または
Ｒ^２およびＲ^３は、接続されて、同じまたは異なる１つまたはそれ以上のＲ^８で場合により置換されている３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン環を形成し；
Ａ^３は、フェニルまたは５員から６員の芳香族ヘテロシクリル、好ましくは、フェニルまたは６員の芳香族ヘテロシクリルであり、ここで、Ａ^３は、同じまたは異なる１つまたはそれ以上のＲ^８で場合により置換されており；
各Ｒ^８は独立して、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、ＯＲ^９、Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^９Ｒ^９ａ）、Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^９Ｒ^９ａ）、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^９Ｒ^９ａ）、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^９、Ｓ（Ｏ）Ｒ^９、Ｎ（Ｒ^９）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^９ａＲ^９ｂ）、ＳＲ^９、Ｎ（Ｒ^９Ｒ^９ａ）、ＮＯ_２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^９、Ｎ（Ｒ^９）Ｃ（Ｏ）Ｒ^９ａ、Ｎ（Ｒ^９）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^９ａ、Ｎ（Ｒ^９）Ｓ（Ｏ）Ｒ^９ａ、Ｎ（Ｒ^９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９ａ、Ｎ（Ｒ^９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^９ａＲ^９ｂ）、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^９Ｒ^９ａ）、環が少なくとも部分的に飽和されているオキソ（＝Ｏ）、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、またはＣ_２～６アルキニルであり、ここで、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_２～６アルケニルおよびＣ_２～６アルキニルは、同じまたは異なる１つまたはそれ以上のＲ^１０で場合により置換されており；
Ｒ^９、Ｒ^９ａ、Ｒ^９ｂは、Ｈ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_２～６アルケニルおよびＣ_２～６アルキニルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_２～６アルケニルおよびＣ_２～６アルキニルは、同じまたは異なる１つまたはそれ以上のハロゲンで場合により置換されており；
各Ｒ^１０は独立して、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１１、ＯＲ^１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１Ｒ^１１ａ）、Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１１Ｒ^１１ａ）、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１Ｒ^１１ａ）、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１１、Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１、Ｎ（Ｒ^１１）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１１ａＲ^１１ｂ）、ＳＲ^１１、Ｎ（Ｒ^１１Ｒ^１１ａ）、ＮＯ_２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１１、Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１ａ、Ｎ（Ｒ^１１）ＳＯ_２Ｒ^１１ａ、Ｎ（Ｒ^１１）Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１ａ、Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１ａＲ^１１ｂ）、Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１１ａ、またはＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１Ｒ^１１ａ）であり；
Ｒ^１１、Ｒ^１１ａ、Ｒ^１１ｂは、Ｈ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_２～６アルケニルおよびＣ_２～６アルキニルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_２～６アルケニルおよびＣ_２～６アルキニルは、同じまたは異なる１つまたはそれ以上のハロゲンで場合により置換されている）を提供する。

可変物または置換基が、異なる変異形の群から選択することができ、こうした可変物または置換基が１回を超えて出現する場合において、それぞれの変異形は、同じであっても異なっていてもよい。

本発明の意味内で、用語は以下の通りに使用される：

「場合により置換されている」という用語は、非置換であるまたは置換されていることを意味する。一般に、以下に限定されないが、「１個またはそれ以上の置換基」は、１個、２個または３個、好ましくは１個または２個の置換基、より好ましくは１個の置換基を意味する。一般に、これらの置換基は、同じであっても異なっていてもよい。

「アルキル」は、直鎖または分岐の炭化水素鎖を意味する。アルキル炭素の各水素は、さらに特定されている通りの置換基によって置き換えることができる。

「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素－炭素二重結合を含有する直鎖または分岐の炭化水素鎖を意味する。アルケニル炭素の各水素は、さらに特定されている通りの置換基によって置き換えることができる。

「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素－炭素三重結合を含有する直鎖または分岐の炭化水素鎖を意味する。アルキニル炭素の各水素は、さらに特定されている通りの置換基によって置き換えることができる。

「Ｃ_１～４アルキル」は、例えば存在するならば分子の端部に１～４個の炭素原子を有するアルキル鎖：メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、または分子の２つの部分がアルキル基によって連結されている場合には例えば－ＣＨ_２－、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－、－ＣＨ（ＣＨ_３）－、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－、－ＣＨ（Ｃ_２Ｈ_５）－、－Ｃ（ＣＨ_３）_２－を意味する。Ｃ_１～４アルキル炭素の各水素は、さらに特定されている通りの置換基によって置き換えることができる。

「Ｃ_１～６アルキル」は、例えば存在するならば分子の端部に１～６個の炭素原子を有するアルキル鎖：Ｃ_１～４アルキル、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、または分子の２つの部分がアルキル基によって連結されている場合には例えば－ＣＨ_２－、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－、－ＣＨ（ＣＨ_３）－、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－、－ＣＨ（Ｃ_２Ｈ_５）－、－Ｃ（ＣＨ_３）_２－を意味する。Ｃ_１～６アルキル炭素の各水素は、さらに特定されている通りの置換基によって置き換えることができる。

「Ｃ_２～６アルケニル」は、例えば存在するならば分子の端部に２個から６個の炭素原子を有するアルケニル鎖：－ＣＨ＝ＣＨ_２、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－ＣＨ＝ＣＨ_２、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２－ＣＨ_３、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ_２、または分子の２つの部分がアルケニル基によって連結されている場合には例えば－ＣＨ＝ＣＨ－を意味する。Ｃ_２～６アルケニル炭素の各水素は、さらに特定されている通りの置換基によって置き換えることができる。

「Ｃ_２～６アルキニル」は、例えば存在するならば分子の端部に２個から６個の炭素原子を有するアルキニル鎖：－Ｃ≡ＣＨ、－ＣＨ_２－Ｃ≡ＣＨ、ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｃ≡ＣＨ、ＣＨ_２－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ_３、または分子の２つの部分がアルキニル基によって連結されている場合には例えば－Ｃ≡Ｃ－を意味する。Ｃ_２～６アルキニル炭素の各水素は、さらに特定されている通りの置換基によって置き換えることができる。

「Ｃ_３～７シクロアルキル」または「Ｃ_３～７シクロアルキル環」は、３～７個の炭素原子を有する環式アルキル鎖、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチルを意味する。好ましくは、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを指す。シクロアルキル炭素の各水素は、本明細書においてさらに特定されている通りの置換基によって置き換えることができる。「Ｃ_３～５シクロアルキル」または「Ｃ_３～５シクロアルキル環」という用語は、適宜定義されている。

「Ｃ_５シクロアルキレン」は、５個の炭素原子を有する二価のシクロアルキル、即ち二価のシクロペンチル環を指す。

「Ｃ_５シクロアルケニレン」は、二価のシクロアルケニレン、即ち二価のシクロペンテンまたはシクロペンタジエンを指す。

「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。ハロゲンは、フルオロまたはクロロであるのが一般に好ましい。

「３員から７員のヘテロシクリル」または「３員から７員の複素環」は、最大数までの二重結合（完全、部分的または不飽和である芳香族環または非芳香族環）を含有することができる３個、４個、５個、６個または７個の環原子を有する環を意味し、ここで、少なくとも１個の環原子から最大４個までの環原子は、硫黄（－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２－を含める）、酸素および窒素（＝Ｎ（Ｏ）－を含める）からなる群から選択されるヘテロ原子によって置き換えられており、該環は、炭素または窒素原子を介して分子の残りに連結されている。３員から７員の複素環についての例は、アジリジン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、フラン、チオフェン、ピロール、ピロリン、イミダゾール、イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、オキサゾール、オキサゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、チアゾール、チアゾリン、イソチアゾール、イソチアゾリン、チアジアゾール、チアジアゾリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、チアジアゾリジン、スルホラン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、イミダゾリジン、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、テトラゾール、トリアゾール、トリアゾリジン、テトラゾリジン、ジアゼパン、アゼピンまたはホモピペラジンである。「５員から６員のヘテロシクリル」または「５員から６員の複素環」という用語は、適宜定義される。「５員ヘテロシクリル」または「５員複素環」という用語は、適宜定義されており、５員の芳香族ヘテロシクリルまたは複素環を含む。

「窒素環原子含有５員ヘテロシクレン」という用語は、５個の環原子の少なくとも１個が窒素原子であるとともに環が炭素または窒素原子を介して分子の残りに連結されている二価の５員の複素環を指す。

「飽和された４員から７員のヘテロシクリル」または「飽和された４員から７員の複素環」は、完全に飽和された「４員から７員のヘテロシクリル」または「４員から７員の複素環」を意味する。

「４員から７員の少なくとも部分的に飽和されたヘテロシクリル」または「４員から７員の少なくとも部分的に飽和された複素環」は、少なくとも部分的に飽和された「４員から７員のヘテロシクリル」または「４員から７員の複素環」を意味する。

「５員から６員の芳香族ヘテロシクリル」または「５員から６員の芳香族複素環」は、シクロペンタジエニルまたはベンゼンから誘導される複素環を意味し、ここで、少なくとも１個の炭素原子は、硫黄（－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２－を含める）、酸素および窒素（＝Ｎ（Ｏ）－を含める）からなる群から選択されるヘテロ原子によって置き換えられている。こうした複素環についての例は、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジンである。

「５員芳香族ヘテロシクリル」または「５員芳香族複素環」は、シクロペンタジエニルから誘導される複素環を意味し、ここで、少なくとも１個の炭素原子は、硫黄（－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２－を含める）、酸素および窒素（＝Ｎ（Ｏ）－を含める）からなる群から選択されるヘテロ原子によって置き換えられている。こうした複素環についての例は、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾールである。

「７員から１２員のヘテロビシクリル」または「７員から１２員のヘテロ二環」は、７個から１２個の環原子を有する２つの環の複素環式系を意味し、ここで、少なくとも１個の環原子は、両方の環によって共有されているとともに該系は最大数までの二重結合を含有することができ（完全、部分的または不飽和である芳香族環または非芳香族環）、少なくとも１個の環原子最大６個までの環原子は、硫黄（－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２－を含める）、酸素および窒素（＝Ｎ（Ｏ）－を含める）からなる群から選択されるヘテロ原子によって置き換えられており、該環は、炭素または窒素原子を介して分子の残りに連結されている。７員から１２員のヘテロ二環についての例は、インドール、インドリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾイミダゾリン、キノリン、キナゾリン、ジヒドロキナゾリン、キノリン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、デカヒドロキノリン、イソキノリン、デカヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロイソキノリン、ベンズアゼピン、プリンまたはプテリジンである。７員から１２員のヘテロ二環という用語は、６－オキサ－２－アザスピロ［３，４］オクタン、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イルもしくは２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イルのような２つの環のスピロ構造、または８－アザ－ビシクロ［３．２．１］オクタンもしくは２，５－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－イルもしくは３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタンのような架橋複素環も含む。

「飽和された７員から１２員のヘテロビシクリル」または「飽和された７員から１２員のヘテロ二環」は、完全に飽和された７員から１２員のヘテロビシクリルまたは７員から１２員のヘテロ二環を意味する。

「７員から１２員の少なくとも部分的に飽和されたヘテロビシクリル」または「７員から１２員の少なくとも部分的に飽和されたヘテロ二環」は、少なくとも部分的に飽和された「７員から１２員のヘテロビシクリル」または「７員から１２員のヘテロ二環」を意味する。

「９員から１１員の芳香族ヘテロビシクリル」または「９員から１１員の芳香族ヘテロ二環」は、２つの環の複素環式系を意味し、ここで、少なくとも１個の環は芳香族であり、複素環式環系は９個から１１個の環原子を有し、ここで、２個の環原子は両方の環によって共有されているとともに該系は最大数までの二重結合（完全または部分的に芳香族）を含有することができ、少なくとも１個の環原子最大６個までの環原子は、硫黄（－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２－を含める）、酸素および窒素（＝Ｎ（Ｏ）－を含める）からなる群から選択されるヘテロ原子によって置き換えられており、該環は、炭素または窒素原子を介して分子の残りに連結されている。９員から１１員の芳香族ヘテロ二環についての例は、インドール、インドリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾイミダゾリン、キノリン、キナゾリン、ジヒドロキナゾリン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロイソキノリン、ベンズアゼピン、プリンまたはプテリジンである。「９員から１０員の芳香族ヘテロビシクリル」または「９員から１０員の芳香族ヘテロ二環」という用語は、適宜定義されている。

式（Ｉ）の好ましい化合物は、そこに含有されている残基の１個またはそれ以上が、下記に与えられている意味を有するような化合物であり、好ましい置換基定義の全ての組合せは、本発明の対象である。式（Ｉ）の全ての好ましい化合物に関して、本発明は、全ての互変異性および立体異性形態、および全ての比におけるその混合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩も含む。

本発明の好ましい実施形態において、下に記述されている置換基は独立して、以下の意味を有する。それゆえ、これらの置換基の１個またはそれ以上は、下記に与えられている好ましいまたはより好ましい意味を有することができる。

好ましくは、Ａ^１は、窒素環原子含有５員ヘテロシクレンであり、ここで、Ａ^１は、同じまたは異なる１つまたはそれ以上のＲ^４で場合により置換されている。

より好ましくは、Ａ^１は、オキサジアゾール、イミダゾール、イミダゾリジン、ピラゾールおよびトリアゾール、好ましくはオキサジアゾールからなる二価の複素環の群から選択される窒素環原子含有５員ヘテロシクレンであり、Ａ^１は、同じまたは異なる１つまたはそれ以上のＲ^４で場合により置換されている。

好ましくは、Ａ^１は、非置換であるか、または同じもしくは異なる１つもしくは２つのＲ^４で置換されており、好ましくは、Ａ^１は非置換である。

好ましくは、Ｒ^４は、環が少なくとも部分的に飽和されているオキソである。

好ましくは、Ａ^１は、

であり、より好ましくは、Ａ^１は、

である。

好ましくは、Ａ^２は、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリルまたは１，２，４－オキサジアゾリルであり、ここで、Ａ^２は、同じまたは異なる１つまたはそれ以上のＲ^６で場合により置換されている。

好ましくは、Ａ^２は、フェニル、ピリジル、ピラジニル、またはピリダジニルであり、ここで、Ａ^２は、同じまたは異なる１つまたはそれ以上のＲ^６で場合により置換されている。

好ましくは、Ａ^２は、同じまたは異なる１つまたは２つのＲ^６で置換されている。

好ましくは、各Ｒ^６は独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_３、ＯＣＨ_３、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、またはシクロプロピルである。

好ましくは、Ｒ^２はＨである。

好ましくは、Ｒ^３はＡ^３である。

好ましくは、Ａ^３は、フェニル、ピリジル、ピラジニルまたはピリミダジル（ｐｙｒｉｍｉｄａｚｙｌ）であり、ここで、Ａ^３は、同じまたは異なる１つまたはそれ以上のＲ^８で場合により置換されている。

好ましくは、Ａ^３は、同じまたは異なる１つまたは２つのＲ^８で置換されている。

好ましくは、Ｒ^２およびＲ^３は、接続されて、ジヒドロベンゾピラン環を形成し、ここで、該環は、同じまたは異なる１つまたはそれ以上のＲ^８で場合により置換されており、好ましくは、該環は、１つまたは２つのＲ^８で置換されている。したがって、好ましい式（Ｉ）は、式（Ｉａ）

である。

しかしながら別の好ましい実施形態において、Ｒ^３はＡ^３である。

好ましくは、Ｒ^８は独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_３、ＣＨ＝Ｏ、ＣＨ_２ＯＨまたはＣＨ_３である。

上述されている基の一部または全てが、好ましいまたはより好ましい意味を有する式（Ｉ）の化合物も、本発明の対象である。

本発明の好ましい特定の化合物は、
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｒ，６Ｓ）－６－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］オキサン－３－イル］アセトアミド、
２－（４－クロロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｒ，６Ｓ）－６－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］オキサン－３－イル］アセトアミド、
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｒ，６Ｓ）－６－｛５－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝オキサン－３－イル］アセトアミド、
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］オキサン－３－イル］アセトアミド、
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｒ，６Ｓ）－６－［５－（６－シクロプロピルピリジン－３－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］オキサン－３－イル］アセトアミド、
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｒ，６Ｓ）－６－［５－（６－エチルピリジン－３－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］オキサン－３－イル］アセトアミド、
２－［（６－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ］－Ｎ－［（３Ｒ，６Ｓ）－６－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］オキサン－３－イル］アセトアミド、
Ｎ－［（３Ｒ，６Ｓ）－６－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］オキサン－３－イル］－２－｛［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］オキシ｝アセトアミド、
Ｎ－［（３Ｒ，６Ｓ）－６－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］オキサン－３－イル］－２－［（６－クロロピリジン－３－イル）オキシ］アセトアミド、
Ｎ－［（３Ｒ，６Ｓ）－６－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］オキサン－３－イル］－２－［（５－フルオロ－６－メチルピリジン－３－イル）オキシ］アセトアミド、
２－［（６－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ］－Ｎ－［（３Ｒ，６Ｓ）－６－［５－（６－クロロピリジン－３－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］オキサン－３－イル］アセトアミド、
Ｎ－［（３Ｒ，６Ｓ）－６－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］オキサン－３－イル］－２－［（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ］アセトアミド、
Ｎ－［（３Ｒ，６Ｓ）－６－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］オキサン－３－イル］－２－［（５－クロロピラジン－２－イル）オキシ］アセトアミド、
Ｎ－［（３Ｒ，６Ｓ）－６－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］オキサン－３－イル］－２－［（２－クロロピリミジン－５－イル）オキシ］アセトアミド、
２－［（５－クロロ－６－メチルピリジン－３－イル）オキシ］－Ｎ－［（３Ｒ，６Ｓ）－６－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］オキサン－３－イル］アセトアミド、
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｒ，６Ｓ）－６－｛５－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝オキサン－３－イル］アセトアミド、
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｒ，６Ｓ）－６－｛５－［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝オキサン－３－イル］アセトアミド、
Ｎ－［３Ｒ，６Ｓ）－６－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］テトラヒドロピラン－３－イル］－２－［［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］オキシ］アセトアミド、または
Ｎ－［（３Ｒ，６Ｓ）－６－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］オキサン－３－イル］－２－｛［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝アセトアミド
からなる群から選択される。

式（Ｉ）の化合物の例えばケト－エノール互変異性のような互変異性が出現し得る場合、例えばケトおよびエノール形態のような個々の形態は、別々に、および任意の比における混合物として一緒に含まれる。同じことが、例えばエナンチオマー、シス／トランス異性体、配座異性体などのような立体異性体に当てはまる。

殊に、エナンチオマーまたはジアステレオマー形態が、式（Ｉ）に従った化合物において示されている場合、各純粋な形態は別々に、および任意の比における純粋な形態の少なくとも２つの任意の混合物は、式（Ｉ）によって含まれ、本発明の対象である。

好ましい式（Ｉ）は、式（Ｉｂ）

である。

式（Ｉ）の同位体標識化化合物も、本発明の範疇内である。同位体標識化するための方法は、当技術分野において知られている。好ましい同位体は、元素Ｈ、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳのものである。式（Ｉ）の化合物の溶媒和物および水和物も、本発明の範疇内である。

所望であれば、異性体は、当技術分野においてよく知られている方法によって、例えば、液体クロマトグラフィーによって分離することができる。同じことが、例えばキラル固定相を使用することによって、エナンチオマーについて当てはまる。追加として、エナンチオマーは、それらをジアステレオマーに変換すること、即ち、エナンチオマー的に純粋な補助化合物とのカップリング、結果として得られたジアステレオマーの後続の分離および補助残基の切断によって単離することができる。代替として、式（Ｉ）の化合物の任意のエナンチオマーは、光学的に純粋な出発材料、試薬および／または触媒を使用する立体選択的合成から得ることができる。

式（Ｉ）に従った化合物が、１個またはそれ以上の酸性基または塩基性基を含有する場合において、本発明は、それらの対応する薬学的にまたは毒物学的に許容される塩、特にそれらの薬学的に利用可能な塩も含む。したがって、酸性基を含有する式（Ｉ）の化合物は、本発明に従って、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩としてまたはアンモニウム塩として使用することができる。こうした塩のより正確な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、またはアンモニアもしくは有機アミン例えば、エチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミンもしくはアミノ酸などとの塩が挙げられる。１個またはそれ以上の塩基性基、即ち、プロトン化することができる基を含有する式（Ｉ）の化合物は存在することができ、無機または有機酸とのそれらの付加塩の形態で本発明に従って使用することができる。適当な酸についての例としては、塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ビバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸、および当業者に知られている他の酸が挙げられる。式（Ｉ）の化合物が、分子中に酸性および塩基性基を同時に含有するならば、本発明は、記述されている塩形態に加えて、内塩またはベタイン（両性イオン）も含む。式（Ｉ）に従ったそれぞれの塩は、例えば、これらを有機もしくは無機の酸もしくは塩基と、溶媒もしくは分散剤中で接触させることによって、または他の塩とのアニオン交換もしくはカチオン交換によってのように、当業者に知られている通例の方法によって得ることができる。本発明は、低い生理的適合性のために、医薬品における使用に直接的に適当でないが、例えば、化学反応のためのまたは薬学的に許容される塩の製造のための中間体として使用することができる式（Ｉ）の化合物の全ての塩も含む。

下記に示されている通り、本発明の化合物は、統合ストレス応答経路をモジュレートするのに適当であると考えられる。

ＩＳＲは、正常なタンパク質合成の抑制およびストレス応答遺伝子の発現に至るセリン５１上の真核生物翻訳開始因子２のアルファサブユニット（ｅＩＦ２アルファ）のリン酸化をもたらす細胞ストレスの異なる型の共通因子である（２）。哺乳動物細胞において、該リン酸化は、各々が別個の環境的および生理学的ストレスに応答する４つのｅＩＦ２アルファキナーゼ、すなわち：ＰＫＲ様ＥＲキナーゼ（ＰＥＲＫ）、二本鎖ＲＮＡ依存性タンパク質キナーゼ（ＰＫＲ）、ヘム調節ｅＩＦ２アルファキナーゼ（ＨＲＩ）、および一般制御非抑制解除性２（ＧＣＮ２）のファミリーによって実施される（３）。

ＩＳＲ活性化への応答において、リン酸化ｅＩＦ２アルファは、ＧＴＰとのＧＤＰのｅＩＦ２Ｂ媒介交換を阻害して、三元複合体形成の低減、およびそれゆえ、５’ＡＵＧ開始コドンに結合するリボソームを特徴とする正常なｍＲＮＡの翻訳の阻害をもたらす（８）。低減された三元複合体存在量のこれらの条件下で、転写因子ＡＴＦ４をコードするｍＲＮＡを含めた、いくつかの特定のｍＲＮＡの翻訳は、上流ＯＲＦ（ｕＯＲＦ）の翻訳の変更を伴う機序を介して活性化される（７、９、１０）。低減された三元複合体存在量のこれらの条件下で、転写因子ＡＴＦ４をコードするｍＲＮＡを含めた、いくつかの特定のｍＲＮＡの翻訳は、上流ＯＲＦ（ｕＯＲＦ）の翻訳の変更を伴う機序を介して活性化される（７、９、１０）。これらのｍＲＮＡｓは、典型的に、リボソームの流れを主なコードＯＲＦに限定するように非ストレス細胞において正常に機能する１つまたはそれ以上のｕＯＲＦを含有する。例えば、正常状態中で、ＡＴＦの５’ＵＴＲにおけるｕＯＲＦは、リボソームを占有し、ＡＴＦ４のコード配列の翻訳を防止する。しかしながら、ストレス状態中で、即ち、低減された三元複合体形成の条件下で、リボソームが、これらの上流ＯＲＦを通過してスキャンし、ＡＴＦ４コードＯＲＦで翻訳を開始する確率は、増加される。この方法で発現されるＡＴＦ４および他のストレス応答因子は、引き続いて、さらなるストレス応答遺伝子のアレイの発現を支配する。急性期は、ホメオスタシスを回復させることを狙うタンパク質の発現にあり、他方、慢性期は、プロアポトーシス因子の発現に至る（１、１１、１２、１３）。

本発明は、本明細書に記述されている疾患または障害の処置において使用されるために、遊離形態もしくは薬学的に許容される塩形態で、本発明の化合物を提供する。

したがって、本発明のさらなる態様は、医薬としての使用のための、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩である。

記載されている治療方法は、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ウサギ、モンキーおよびヒトなどの哺乳動物に適用することができる。好ましくは、哺乳動物の患者は、ヒト患者である。

したがって、本発明は、統合ストレス応答と関連する１つまたはそれ以上の疾患または障害の処置または防止において使用されるための、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。

本発明のさらなる態様は、統合ストレス応答と関連する１つまたはそれ以上の障害または疾患を処置または防止する方法における使用のための、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩である。

本発明のさらなる態様は、統合ストレス応答と関連する１つまたはそれ以上の障害または疾患の処置または予防のための医薬の製造のための、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用である。

本発明のなお別の態様は、統合ストレス応答と関連する１つまたはそれ以上の疾患または障害の処置を必要とする哺乳動物の患者において、処置、制御、遅延または防止するための方法であり、ここで、該方法は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を前記患者に投与することを含む。

本発明は、下に記述されている１つまたはそれ以上の疾患または障害の処置または防止において使用されるための、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。

本発明のさらなる態様は、下に記述されている１つまたはそれ以上の障害または疾患を処置または防止する方法における使用のための、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩である。

本発明のさらなる態様は、下に記述されている１つまたはそれ以上の障害または疾患の処置または予防のための医薬の製造のための、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用である。

本発明のなお別の態様は、下に記述されている１つまたはそれ以上の疾患または障害の処置を必要とする哺乳動物の患者において処置、制御、遅延または防止するための方法であり、ここで、該方法は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を前記患者に投与することを含む。

疾患または障害としては、以下に限定されないが、白質ジストロフィー、知的能力障害症候群、神経変性疾患および障害、新生物疾患、感染性疾患、炎症性疾患、筋骨格疾患、代謝性疾患、眼球疾患、同様に、臓器線維症、肝臓の慢性および急性疾患、肺の慢性および急性疾患、腎臓の慢性および急性疾患、心筋梗塞、心血管疾患、不整脈、アテローム動脈硬化症、脊髄損傷、虚血性脳卒中、ならびに神経障害性疼痛からなる群から選択される疾患が挙げられる。

白質ジストロフィー
白質ジストロフィーの例としては、以下に限定されないが、ＣＮＳ低ミエリン化を有する消失性白質疾患（ＶＷＭＤ）および小児期運動失調（例えば、ｅＩＦ２またはｅＩＦ２を含めたシグナル伝達もしくはシグナル伝達経路における構成成分の機能の欠損と関連する）が挙げられる。

知的能力障害症候群
知的能力障害は特に、人間が、伝達すること、自分自身を世話することのような知的機能にある特定の限界を有するおよび／または社会的技能の欠損を有する状態を指す。知的能力障害症候群としては、以下に限定されないが、ｅＩＦ２またはｅＩＦ２を含めたシグナル伝達もしくはシグナル伝達経路における構成成分の機能の欠損と関連する知的能力障害状態が挙げられる。

神経変性疾患／障害
神経変性疾患および障害の例としては、以下に限定されないが、アレキサンダー病、アルパース病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、運動失調毛細血管拡張症、バッテン病（シュピールマイアー・フォークト・シェーグレン・バッテン病としても知られている）、ウシ海綿状脳症（ＢＳＥ）、カナバン病、コケイン症候群、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルトヤコブ病、前頭側頭型認知症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、ハンチントン病、ＨＩＶ関連認知症、ケネディー病、クラッベ病、クールー、レビー小体認知症、マシャド・ジョセフ病（脊髄小脳変性症３型）、多発性硬化症、多系統萎縮症、ナルコレプシー、神経ボレリア症、パーキンソン病、ペリツェウス・メルツバッヘル病、ピック病、原発性側索硬化症、プリオン病、進行性核上性麻痺、レフサム病、サンドホッフ病、シルダー病、悪性貧血続発性の脊髄の亜急性連合変性症、統合失調症、脊髄小脳変性症（変動する特徴を有する複数の型）、脊髄性筋萎縮症、スティール・リチャードソン・オルゼウスキー病、脊髄ろう、およびタウオパチーが挙げられる。

特に、神経変性疾患またはおよび障害は、アルツハイマー病、パーキンソン病および筋萎縮性側索硬化症からなる群から選択される。

新生物疾患
新生物疾患は、最も広い意味において、細胞成長の誤制御に起因する任意の組織として理解することができる。多くの場合、新生物は、場合により血管によって神経支配される少なくとも嵩高い組織腫瘤に至る。それは、１つまたはそれ以上の転移（単数）／転移（複数）の形成を含むことがあるまたは含むことがない。本発明の新生物疾患は、疾病および関連保健問題の国際統計分類第１０改訂（ＩＣＤ－１０）分類Ｃ００－Ｄ４８によって分類される通りの任意の新生物であり得る。

例として、本発明による新生物疾患は、１種もしくはそれ以上の悪性新生物（単数または複数）（腫瘍）（ＩＣＤ－１０分類Ｃ００－Ｃ９７）の存在であり得る、１種もしくはそれ以上のインサイチュ新生物（ｉｎｓｉｔｕｎｅｏｐｌａｓｍ）（単数または複数）（ＩＣＤ－１０分類Ｄ００－Ｄ０９）の存在であり得るか、１種もしくはそれ以上の良性新生物（単数または複数）（ＩＣＤ－１０分類Ｄ１０－Ｄ３６）の存在であり得るか、または不確定もしくは不明の挙動（ＩＣＤ－１０分類Ｄ３７－Ｄ４８）の１種もしくはそれ以上の新生物（単数または複数）の存在であり得る。好ましくは、本発明による新生物疾患は、１種またはそれ以上の悪性新生物（単数または複数）の存在を指し、即ち、悪性新生物（ＩＣＤ－１０分類Ｃ００－Ｃ９７）である。

より好ましい実施形態において、新生物疾患はがんである。

がんは、最も広い意味において、患者における任意の悪性新生物疾患、即ち、１種またはそれ以上の悪性新生物（単数または複数）の存在として理解することができる。がんは、固体または血液悪性腫瘍であり得る。本明細書において企図されるのは、限定せずに、白血病、リンパ腫、癌腫および肉腫である。

特に、上方調節ＩＳＲマーカーを特徴とするがんなどの新生物疾患が、本明細書において含まれる。

例証的がんとしては、以下に限定されないが、甲状腺がん、内分泌系のがん、膵臓がん、脳がん（例えば、多形神経膠芽腫、神経膠腫）、乳がん（例えば、ＥＲ陽性、ＥＲ陰性、化学療法抵抗性、ハーセプチン抵抗性、ＨＥＲ２陽性、ドキソルビシン抵抗性、タモキシフェン抵抗性、腺管癌腫、小葉癌腫、原発性、転移性）、頸部がん、卵巣がん、子宮がん、結腸がん、頭頸部がん、肝臓がん（例えば、肝細胞癌腫）、腎臓がん、肺がん（例えば、非小細胞肺癌腫、扁平細胞肺癌腫、腺癌腫、大細胞肺癌腫、小細胞肺癌腫、カルチノイド、肉腫）、結腸がん、食道がん、胃がん、膀胱がん、骨がん、胃がん、前立腺がんおよび皮膚がん（例えば、黒色腫）が挙げられる。

さらなる例としては、以下に限定されないが、骨髄腫、白血病、中皮腫および肉腫が挙げられる。

追加例としては、以下に限定されないが、髄芽腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、多形神経膠芽腫、横紋筋肉腫、原発性血小板増加症、原発性マクログロブリン血症、原発性脳腫瘍、悪性膵インスリノーマ、悪性カルチノイド、尿膀胱がん、前悪性皮膚病変、精巣がん、リンパ腫、泌尿生殖器がん、悪性高カルシウム血症、子宮内膜がん、副腎皮質がん、内分泌または外分泌膵臓の新生物、延髄甲状腺がん、延髄甲状腺癌腫、黒色腫、結腸直腸がん、乳頭状甲状腺がん、肝細胞癌腫、乳首のパジェット病、葉状腫瘍、小葉癌腫、腺管癌腫、膵星細胞のがん、および肝星細胞のがんが挙げられる。

例証的な白血病としては、以下に限定されないが、急性非リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、急性顆粒球性白血病、慢性顆粒球性白血病、急性前骨髄球性白血病、成人Ｔ細胞白血病、無白血病性白血病、非白血球細胞性（ｌｅｕｋｏｃｙｔｈｅｍｉｃ）白血病、好塩基球性白血病、芽球細胞白血病、ウシ白血病、慢性骨髄球性白血病、皮膚白血病、胚性白血病、好酸球性白血病、グロス白血病、ヘアリー細胞白血病、血芽細胞性白血病、血球芽細胞性白血病、組織球性白血病、幹細胞白血病、急性単球性白血病、白血球減少性白血病、リンパ性白血病、リンパ芽球性白血病、リンパ球性白血病、リンパ向性白血病、リンパ性白血病、リンパ肉腫細胞白血病、肥満細胞白血病、巨核球白血病、ミクロ骨髄芽球性白血病、単球性白血病、骨髄芽球白血病、骨髄球性白血病、骨髄性顆粒球性白血病、骨髄単球性白血病、ネーゲリ白血病、形質細胞白血病、多発性骨髄腫、形質細胞性白血病、前骨髄球性白血病、リーダー細胞白血病、シリング白血病、幹細胞白血病、亜白血性白血病、および未分化細胞白血病が挙げられる。

例証的な肉腫としては、以下に限定されないが、軟骨肉腫、線維肉腫、リンパ肉腫、黒色肉腫、粘液肉腫、骨肉腫、アベメシー肉腫、脂肪肉腫、脂質肉腫、肺胞軟部肉腫、エナメル芽細胞肉腫、ブドウ状肉腫、緑色腫肉腫、絨毛癌腫、胚性肉腫、ウィルムス腫瘍肉腫、子宮内膜肉腫、間質性肉腫、ユーイング肉腫、筋膜肉腫、線維芽細胞性肉腫、巨細胞肉腫、顆粒球性肉腫、ホジキン肉腫、特発性多発性色素性出血性肉腫、Ｂ細胞の免疫芽球性肉腫、リンパ腫、Ｔ細胞の免疫芽球性肉腫、ジェンセン肉腫、カポジ肉腫、クッパー細胞肉腫、血管肉腫、白血肉腫、悪性間葉腫肉腫、傍骨性肉腫、網状赤血球性肉腫、ラウス肉腫、漿液嚢腫性肉腫、滑膜肉腫、および末梢血管拡張性肉腫が挙げられる。

例証的な黒色腫としては、以下に限定されないが、末端黒子型黒色腫、無色素性黒色腫、良性若年性黒色腫、クラウドマン黒色腫、Ｓ９１メラノーマ、ハーディング－パッセー黒色腫、若年性黒色腫、悪性黒子黒色腫、悪性黒色腫、結節性黒色腫、爪下黒色腫、および表在拡大型黒色腫が挙げられる。

例証的な癌腫としては、以下に限定されないが、延髄甲状腺癌腫、家族性延髄甲状腺癌腫、腺房癌腫、腺房癌腫、腺様嚢胞癌腫、腺様嚢胞癌腫、腺腫性癌腫、副腎皮質の癌腫、肺胞癌腫、肺胞細胞癌腫、基底細胞癌腫、基底細胞癌腫、類基底癌腫、基底扁平細胞癌腫、気管支肺胞上皮癌腫、細気管支癌腫、気管支原性肺癌腫、大脳様癌腫、胆管細胞性癌腫、絨毛膜癌腫、コロイド癌腫、面皰癌腫、コーパス癌腫、篩状癌腫、鎧状癌腫、皮膚癌腫、円筒状癌腫、円筒細胞癌腫、腺管癌腫、腺管癌腫、緻密癌腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａｄｕｒｕｍ）、胚性癌腫、脳様癌腫、類表皮癌腫、上皮アデノイド癌腫、外方増殖性癌腫、前潰瘍癌腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａｅｘｕｌｃｅｒｅ）、線維質癌腫、ゼラチン様癌癌腫、ゼラチン状癌腫、巨細胞癌腫、巨大細胞癌腫、腺性癌腫、顆粒膜細胞癌腫、毛母癌腫、血様癌腫、肝細胞癌腫、ハースル細胞癌腫、ヒアリン癌腫、高腎臓形癌腫、幼児胎児性癌腫、上皮内癌腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａｉｎｓｉｔｕ）、表皮内癌腫、上皮内癌腫（ｉｎｔａｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｃａｒｃｉｎｏｍａ）、Ｋｒｏｍｐｅｃｈｅｒ癌腫、Ｋｕｌｃｈｉｔｚｋｙ細胞癌腫、大細胞癌腫、レンズ状癌腫、レンズ状癌腫、脂肪腫性癌腫、小葉癌腫、リンパ上皮癌腫、髄様癌腫、髄様癌腫、黒色性癌腫、軟性癌腫、粘液性癌腫、粘液腺癌腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａｍｕｃｉｐａｒｕｍ）、粘膜細胞癌腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａｍｕｃｏｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、粘膜表皮癌腫、粘液癌腫、粘液性癌腫、粘液腫様癌腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａｍｙｘｏｍａｔｏｄｅｓ）、上咽頭癌腫、燕麦細胞癌腫、骨化性癌腫、類骨癌腫、乳頭状癌腫、門脈周囲癌腫、前浸潤性癌腫、有棘細胞癌腫、糊状癌腫、腎臓の腎細胞癌腫、予備細胞癌腫、肉腫様癌腫、シュナイダー癌腫、スキルス癌腫、陰嚢癌腫、印環細胞癌腫、単純性癌腫、小細胞癌腫、ソレノイド癌腫、球体細胞癌腫、紡錘細胞癌腫、海綿様癌腫、扁平癌腫、扁平細胞癌腫、線状癌腫、血管拡張性癌腫、毛細血管拡張性癌腫、移行細胞癌腫、結節型癌腫、管状癌腫、結節性癌腫、疣状癌腫、および絨毛性癌腫が挙げられる。

感染性疾患
例としては、以下に限定されないが、ウイルスによって引き起こされる感染症（ＨＩＶ－１：ヒト免疫不全ウイルス１型；ＩＡＶ：Ａ型インフルエンザウイルス；ＨＣＶ：Ｃ型肝炎ウイルス；ＤＥＮＶ：デングウイルス；ＡＳＦＶ：アフリカのブタ熱ウイルス；ＥＢＶ：エプスタイン・バーウイルス；ＨＳＶ１：単純ヘルペスウイルス１；ＣＨＩＫＶ：チクングニアウイルス；ＨＣＭＶ：ヒトサイトメガロウイルス；ＳＡＲＳ－ＣｏＶ：重症急性呼吸症候群コロナウイルス；ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２：重症急性呼吸症候群コロナウイルス２による感染症など）、および細菌によって引き起こされる感染症（レジオネラ、ブルセラ、シムカニア（Ｓｉｍｋａｎｉａ）、クラミジア、ヘリコバクターおよびカンピロバクターによる感染症など）が挙げられる。

炎症性疾患
炎症性疾患の例としては、以下に限定されないが、術後の認知機能不全（外科手術後の認知機能における減退）、外傷性脳損傷、関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性特発性関節炎、多発性硬化症、全身性ループスエリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症筋無力症、若年発症糖尿病、１型真性糖尿病、ギラン－バレー症候群、橋本脳炎、橋本甲状腺炎、強直性脊椎炎、乾癬、シェーグレン症候群、血管炎、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット病、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、魚鱗癬、グレーブス眼症、炎症性腸疾患、アジソン病、尋常性白斑、喘息、アレルギー性喘息、尋常性ざ瘡、セリアック病、慢性前立腺炎、炎症性腸疾患、骨盤炎症性疾患、再灌流損傷、サルコイドーシス、移植拒絶反応、間質性膀胱炎、アテローム動脈硬化症、およびアトピー性皮膚炎が挙げられる。

筋骨格疾患
筋骨格疾患の例としては、以下に限定されないが、筋ジストロフィー、多発性硬化症、フリードリヒ運動失調、筋消耗障害（例えば、筋萎縮、サルコペニア、悪液質）、封入体ミオパチー、進行性筋萎縮症、運動ニューロン疾患、手根管症候群、上顆炎、腱炎、背痛、筋痛（ｍｕｓｃｌｅｐａｉｎ）、筋痛（ｍｕｓｃｌｅｓｏｒｅｎｅｓｓ）、反復性緊張障害、および麻痺症が挙げられる。

代謝性疾患
代謝性疾患の例としては、以下に限定されないが、糖尿病（特に、糖尿病ＩＩ型）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝臓疾患（ＮＡＦＬＤ）、ニーマン－ピック病、肝臓線維症、肥満症、心疾患、アテローム動脈硬化症、関節炎、シスチン症、フェニルケトン尿症、増殖性網膜症、およびカーンズ－セイヤー病が挙げられる。

眼球疾患
眼球疾患の例としては、以下に限定されないが、任意の閉塞性または炎症性網膜血管障害に関する浮腫または血管新生、例えば、虹彩血管新生、血管新生緑内障、翼状片、緑内障フィルタリング小疱の血管新生化、結膜乳頭腫；脈絡膜血管新生、例えば、血管新生年齢関連黄斑変性（ＡＭＤ）、近視、ぶどう膜炎前、外傷、または特発性；黄斑浮腫、例えば、外科手術後黄斑浮腫、網膜および／または脈絡膜炎症を含めてぶどう膜炎続発性の黄斑浮腫、糖尿病続発性の黄斑浮腫、および網膜血管閉塞性疾患続発性の黄斑浮腫（即ち、網膜分枝および網膜中心静脈閉塞症）；糖尿病による網膜新生血管、例えば、網膜静脈閉塞、ぶどう膜炎、頸動脈疾患由来の眼球虚血症候群、眼または網膜動脈閉塞、鎌状赤血球網膜症、他の虚血性または閉塞性血管新生網膜症、未熟児網膜症、またはイールズ病；ならびに遺伝子障害、例えば、フォンヒッペル－リンダウ症候群が挙げられる。

さらなる疾患
さらなる疾患としては、以下に限定されないが、臓器線維症（肝臓線維症、肺線維症、または腎臓線維症など）、肝臓の慢性および急性疾患（脂肪性肝臓疾患、または肝臓脂肪症など）、肺の慢性および急性疾患、腎臓の慢性および急性疾患、心筋梗塞、心血管疾患、不整脈、アテローム動脈硬化症、脊髄損傷、虚血性脳卒中、ならびに神経障害性疼痛が挙げられる。

本発明のなお別の態様は、本発明の少なくとも１種の化合物またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体と一緒に、場合により１種またはそれ以上の他の生物活性化合物または医薬組成物との組合せで含む医薬組成物である。

好ましくは、１種またはそれ以上の生物活性化合物は、式（Ｉ）の化合物以外の統合ストレス応答経路のモジュレーターである。

「薬学的組成物」は、１種またはそれ以上の活性成分、および担体を構成する１種またはそれ以上の不活性成分、同様に、成分の任意の２種以上の組合せ、複合体化もしくは凝集に、または成分の１種もしくはそれ以上の解離に、または成分の１つもしくはそれ以上の反応の他の型もしくは相互作用に直接的または間接的に起因する任意の生成物を意味する。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を添加混合することによって作製される任意の組成物を包含する。

本発明の薬学的組成物は、組成物中の式（Ｉ）の化合物の混合物または統合ストレス応答経路の他のモジュレーターのような活性成分として１種またはそれ以上の追加の化合物を含むことができる。

活性成分は、１種またはそれ以上の異なる薬学的組成物（薬学的組成物の組合せ）に含むことができる。

「薬学的に許容される塩」という用語は、無機の塩基または酸および有機の塩基または酸を含めて、薬学的に許容される非毒性の塩基または酸から製造される塩を指す。

組成物としては、経口、直腸、局所的、非経口（皮下、筋肉内および静脈内を含める）、眼球（眼科）、肺（経鼻または頬側吸入）または経鼻の投与に適当な組成物が挙げられるが、任意の所与の場合における最も適当な経路は、処置されている状態の性質および重症度ならびに活性成分の性質に依存する。それらは、好都合にも、単位剤形で存在し、薬学の技術分野においてよく知られている方法のいずれかによって製造することができる。

実際の使用において、式（Ｉ）の化合物は、従来の薬学的化合技法に従って、薬学的担体との密接な添加混合物中の活性成分として組み合わせることができる。担体は、投与に所望される製造物の形態、例えば、経口または非経口（静脈内を含める）に依存して、多種多様な形態をとることができる。経口剤形のための組成物を製造する際、通常の薬学的媒体のいずれか、例えば、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存料、着色剤などが、例えば、懸濁液、エリキシルおよび溶液などの経口液体製造物の場合において；または担体、例えば、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、バインダー、崩壊剤などが、粉末、硬および軟カプセル、ならびに錠剤などの経口固体製造物の場合において用いることができ、固体経口製造物が、液体製造物よりも好ましい。

投与のそれらの簡便さにより、錠剤およびカプセルは、最も有利な経口投与量単位形態を表し、この場合において、固体薬学的担体が明らかに用いられる。所望であれば、錠剤は、標準的な水性または非水性技法によってコーティングすることができる。こうした組成物および製造物は、少なくとも０．１パーセントの活性化合物を含有するべきである。これらの組成物における活性化合物の百分率は当然、変動することができ、好都合には、単位の重量の約２パーセントから約６０パーセントの間であってよい。こうした治療的に有用な組成物における活性化合物の量は、有効投与量が得られるような量である。活性化合物は、鼻腔内に、例えば、液体滴またはスプレーとして投与することもできる。

錠剤、丸剤、カプセルなどは、バインダー、例えば、トラガカントガム、アカシア、コーンスターチまたはゼラチン；賦形剤、例えば、第二リン酸カルシウム；崩壊剤、例えば、コーンスターチ、バレイショデンプン、アルギン酸；滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム；および甘味剤、例えば、スクロース、ラクトースまたはサッカリンを含有することもできる。投与単位形態がカプセルである場合、それは、上記の型の材料に加えて、脂肪油などの液体担体を含有することができる。

様々な他の材料は、コーティングとしてまたは投与単位の物理的形態を修飾するために存在することができる。例えば、錠剤は、セラック、糖または両方でコーティングすることができる。シロップまたはエリキシルは、活性成分に加えて、スクロースを甘味剤として、メチルおよびプロピルパラベンを保存料として、サクランボまたはオレンジ香味などの染料および香味料を含有することができる。

式（Ｉ）の化合物は、非経口的に投与することもできる。これらの活性化合物の溶液または懸濁液は、ヒドロキシプロピル－セルロースなどの界面活性剤と適当に混合された水中で製造することができる。分散体は、グリセリン、液体ポリエチレングリコール、および油中のその混合物中で製造することもできる。貯蔵および使用の通常の条件下で、これらの製造は、微生物体の成長を防止するための保存料を含有する。

注射可能な使用に適当な医薬形態としては、滅菌注射可能な溶液または分散液の即時調製のための滅菌水溶液または分散液および滅菌粉末が挙げられる。全ての場合において、形態は、滅菌であるべきであり、簡便なシリンジ注入可能性が存在する程度の流体であるべきである。それは、製造および貯蔵の条件下で安定であるべきであり、細菌および真菌などの微生物体の汚染作用に対して保護されているべきである。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセリン、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、適当なその混合物、および植物油を含有する溶媒または分散媒であってよい。

任意の適当な投与経路は、哺乳動物、殊にヒトに、本発明の化合物の有効用量を提供するために用いることができる。例えば、経口、直腸、局所的、非経口、眼球、肺、経鼻などが用いられる。剤形としては、錠剤、トローチ、分散体、懸濁液、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾルなどが挙げられる。好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、経口的に投与される。

用いられる活性成分の有効投与量は、用いられる特別な化合物、投与のモード、処置されている状態および処置されている状態の重症度に依存して変動することができる。こうした投与量は、当業者によって容易に確かめることができる。

本発明の好ましい実施形態の合成のための出発材料は、Ａｒｒａｙ、ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ、Ａｃｒｏｓ、Ｆｉｓｈｅｒ、Ｆｌｕｋａ、ＡＢＣＲなどの市販で利用可能な供給源から購入することができるか、当業者によって公知の方法を使用して合成することができる。

一般に、いくつかの方法が、本発明の化合物を製造するのに適用可能である。一部の場合において、様々な戦略が組み合わせられる。逐次または収束経路が使用される。例証的な合成経路が、下に記載されている。

Ｉ化学合成
実験手順：
以下の略語および頭字語が使用される：
ａｑ水性
ブライン水中のＮａＣｌの飽和溶液
ＣＶカラム体積
δ 百万分の一における化学シフト
ｄダブレット
ＤＣＭジクロロメタン
ｄｄダブレットのダブレット
ｄｄｄダブレットのダブレットのダブレット
ＤＭＳＯジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ－ｄ_６重水素化ジメチルスルホキシド
ＤＩＰＥＡジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦジメチルホルムアミド
ＥＳＩ^＋正イオン化モード
ＥＳＩ^－負イオン化モード
ＥｔＯＡｃ酢酸エチル
Ｅｔ_２Ｏジエチルエーテル
ＨＣｌ塩酸
ＨＰＬＣ高速液体クロマトグラフィー
ｈ時間（単数または複数）
ＪＮＭＲカップリング定数
ＭｇＳＯ_４硫酸マグネシウム
ｍマルチプレット
ｍＬミリリットル（単数または複数）
ｍｉｎ分
Ｎ_２窒素雰囲気
Ｎａ_２ＳＯ_４硫酸ナトリウム
ＮａＨＣＯ_３重炭酸ナトリウム
ＮａＯＨ水酸化ナトリウム
ＮＭＲ核磁気共鳴
ｑクインツプレット
ｒ．ｔ．室温
ＲＴ保持時間
ｓシングレット
ｔトリプレット
ＴＢＭＥｔｅｒｔ－ブチル－メチルエーテル
ＴＨＦテトラヒドロフラン
ＨＡＴＵ１－［ビス（ジメチルアミノ）メチリデン］－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イウム－３－オキシドヘキサフルオロホスフェート

分析用ＬＣＭＳ条件は、以下の通りである：

系１（Ｓ１）：酸性のＩＰＣ方法（ＭＳ１７）：
ＳｈｉｍａｄｚｕＬＣＭＳ－２０１０ＥＶシステム上で、逆相ＫｉｎｅｔｅｘＣｏｒｅシェルＣ１８カラム（２．１ｍｍ×５０ｍｍ、５μｍ；温度：４０℃）、および１．２分かけて５～１００％のＢ（Ａ＝水中０．１％のギ酸；Ｂ＝アセトニトリル中０．１％のギ酸）次いで０．１分間１００％のＢの勾配を使用して、３μＬの注入体積にて１．２ｍＬ／ｍｉｎの流量で、分析用ＭＥＴＣＲ１４１０ＨＰＬＣ－ＭＳを行った。ＳＰＤ－Ｍ２０Ａ光ダイオードアレイ検出器を使用して、ＵＶスペクトルを２１５ｎｍで記録した。１５０から８５０のｍ／ｚ範囲にわたって、１秒当たり２走査のサンプリング速度で、ＬＣＭＳ２０１０ＥＶを使用して、質量スペクトルを得た。ＳｈｉｍａｄｚｕＬＣＭＳ－ＳｏｌｕｔｉｏｎｓおよびＰｓｉＰｏｒｔソフトウェアを使用して、データを統合および報告した。

系２（Ｓ２）：酸性最終方法（ＭＳＱ１およびＭＳＱ２）：
系２Ａ：ＷａｔｅｒｓＰＤＡおよびＥＬＳ検出器を用いるＷａｔｅｒｓＡｃｑｕｉｔｙｕＰＬＣシステム上で、ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＫｉｎｅｔｅｘ－ＸＢＣ１８カラム（２．１ｍｍ×１００ｍｍ、１．７μＭ；温度：４０℃）、および５．３分かけて５～１００％のＢ（Ａ＝水中０．１％のギ酸；Ｂ＝アセトニトリル中０．１％のギ酸）次いで０．５分間１００％のＢの勾配を使用して、３μＬの注入溶液を用いて０．６ｍＬ／ｍｉｎの流量で、分析用ＭＥＴ－ｕＨＰＬＣ－ＡＢ－１０１ＨＰＬＣ－ＭＳを行った。ＷａｔｅｒｓＡｃｑｕｉｔｙ光ダイオードアレイ検出器を使用して、ＵＶスペクトルを２１５ｎｍで記録した。１５０から８５０のｍ／ｚ範囲にわたって、１秒当たり５走査のサンプリング速度で、ＷａｔｅｒｓＳＱＤを使用して、質量スペクトルを得た。ＷａｔｅｒｓＭａｓｓＬｙｎｘおよびＯｐｅｎＬｙｎｘソフトウェアを使用して、データを統合および報告した。

系２Ｂ：ＷａｔｅｒｓＰＤＡおよびＥＬＳ検出器を有するＷａｔｅｒｓＡｃｑｕｉｔｙｕＰＬＣシステム上で、ＷａｔｅｒｓｕＰＬＣＣＳＨＣ１８カラム（２．１ｍｍ×１００ｍｍ、１．７μＭ；温度：４０℃）、および５．３分かけて５～１００％（Ａ＝２ｍＭ重炭酸アンモニウム、水酸化アンモニア溶液でｐＨ１０に緩衝されている；Ｂ＝アセトニトリル）次いで０．５分間１００％のＢの勾配を使用して、０．６ｍＬ／ｍｉｎの流量にて、分析用ＭＥＴ－ｕＨＰＬＣ－ＡＢ－１０２ＨＰＬＣ－ＭＳを行った。ＷａｔｅｒｓＡｃｑｕｉｔｙ光ダイオードアレイ検出器を使用して、ＵＶスペクトルを２１５ｎｍで記録した。１５０から８５０のｍ／ｚ範囲にわたって、１秒当たり５走査のサンプリング速度で、ＷａｔｅｒｓＱｕａｔｒｏＰｒｅｍｉｅｒＸＥを使用して、質量スペクトルを得た。ＷａｔｅｒｓＭａｓｓＬｙｎｘおよびＯｐｅｎＬｙｎｘソフトウェアを使用して、データを統合および報告した。

系３（Ｓ３）：酸性最終方法（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）：１分間５％の溶媒Ｂおよび次いで直線勾配５．５分で５～１００％の溶媒Ｂ＋２．５分の１００％の溶媒Ｂ、流量１．０ｍｌ／分で。カラムＡＴＬＡＮＴＩＳｄＣ１８（５０×３．０ｍｍ）。溶媒Ａ＝水中０．１％のギ酸、溶媒Ｂ＝アセトニトリル中０．１％のギ酸

系４（Ｓ４）：塩基性最終方法（ＭＳ１６）
Ｗａｔｅｒｓ２９９６ＰＤＡ検出器およびＷａｔｅｒｓ２４２０ＥＬＳ検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔＧ１３１２Ａシステム上で、ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉ－ＮＸＣ１８カラム（２．０×１００ｍｍ、３ｍｍカラム；温度：４０℃）、および５．５分かけて５～１００％（Ａ＝２ｍＭ重炭酸アンモニウム、ｐＨ１０に緩衝されている；Ｂ＝アセトニトリル）次いで０．４分間１００％のＢの勾配を使用して、３μＬの注入体積にておよび０．６ｍＬ／ｍｉｎの流量で、分析用ＭＥＴＣＲ１６０３ＨＰＬＣ－ＭＳを行った。ＷａｔｅｒｓＡｃｑｕｉｔｙ光ダイオードアレイ検出器を使用して、ＵＶスペクトルを２１５ｎｍで記録した。１５０から８５０のｍ／ｚ範囲にわたって、１秒当たり５走査のサンプリング速度で、ＷａｔｅｒｓＺＱ質量検出器を使用して、質量スペクトルを得た。ＷａｔｅｒｓＭａｓｓＬｙｎｘおよびＯｐｅｎＬｙｎｘソフトウェアを使用して、データを統合および報告した。

分取ＨＰＬＣ条件は、以下の通りである：

方法１：酸性ｐＨを使用する逆相クロマトグラフィー、標準的溶出方法
ＢｉｏｔａｇｅＩｓｏｌｅｒａシステム上で、適切なＳＮＡＰＣ１８カートリッジ、ならびに１．７ＣＶを超えて１０％のＢ（Ａ＝水中０．１％のギ酸；Ｂ＝アセトニトリル中０．１％のギ酸）次いで１９．５ＣＶを超えて１０～１００％のＢおよび２ＣＶについて１００％のＢの勾配を使用して、逆相シリカ上のＦＣＣによる精製（酸性ｐＨ、標準的溶出方法）を行った。

経路１のためのスキーム：

中間体１：［（３Ｒ，６Ｓ）－６－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］テトラヒドロピラン－３－イル］アンモニウムクロリド

ＤＣＭ（１．３５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ，６Ｓ）－６－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］テトラヒドロピラン－３－イル］カルバメート（９０％、２２７ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（１．４ｍＬ、５．４０ｍｍｏｌ）中４ＭのＨＣｌの溶液を室温で添加し、反応物をこの温度で１時間の間撹拌した。溶媒を減圧下で除去することで、［（３Ｒ，６Ｓ）－６－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］テトラヒドロピラン－３－イル］アンモニウムクロリドが（１９９ｍｇ、０．５２２ｍｍｏｌ、９７％の収率）オフホワイトの粉末として得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.17 (s, 3H), 8.08 - 7.96 (m, 2H), 7.75 - 7.64 (m, 2H), 4.90 (dd, J = 10.2, 2.5 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 10.8, 3.5 Hz, 1H), 3.59 - 3.54 (m, 1H), 3.29 - 3.26 (m, 1H), 2.27 - 2.17 (m, 2H), 2.09 - 1.97 (m, 1H), 1.83 - 1.70 (m, 1H). M/Z: 280, 282 [M+H], ESI+, RT = 2.46 min (S4).

ステップ１．１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ，６Ｓ）－６－［［（４－クロロベンゾイル）アミノ］カルバモイル］テトラヒドロピラン－３－イル］カルバメート

ＨＡＴＵ（６５１ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）中の４－クロロベンゾヒドラジド（２４３ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．７５ｍＬ、４．２８ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加し、１０分間撹拌した。（２Ｓ，５Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）テトラヒドロピラン－２－カルボン酸（３５０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を次いで添加し、反応混合物を室温で２時間の間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）およびＥｔ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、褐色の固体が沈殿するのを引き起こした。固体を濾過し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、残留の溶媒を真空中で除去することで、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ，６Ｓ）－６－［［（４－クロロベンゾイル）アミノ］カルバモイル］テトラヒドロピラン－３－イル］カルバメートが（５２２ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、８７％の収率）褐色の固体として得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.38 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.87 - 3.74 (m, 1H), 3.38 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.06 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 1.94 (t, J = 13.2 Hz, 2H), 1.62 - 1.43 (m, 2H), 1.39 (s, 9H). M/Z: 342, 344 [M-tBu+H], ESI+, RT = 1.21 min (S1).

ステップ１．２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ，６Ｓ）－６－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］テトラヒドロピラン－３－イル］カルバメート

乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ，６Ｓ）－６－［［（４－クロロベンゾイル）アミノ］カルバモイル］テトラヒドロピラン－３－イル］カルバメート（３７２ｍｇ、０．６７３ｍｍｏｌ）およびメトキシカルボニル－（トリエチルアンモニオ）スルホニル－アザニド（６４２ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）の懸濁液を１２０℃で１０分間マイクロ波照射下にて（正常吸収）撹拌した。結果として生じた溶液を水（２５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）との間で分配し、有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。１：０から０：１のヘプタン－ＥｔＯＡｃで溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーを使用して、残留の材料を精製することで、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ，６Ｓ）－６－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］テトラヒドロピラン－３－イル］カルバメートが（２２７ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ、８０％の収率）オフホワイトの粉末として得られた。¹H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 8.04 - 7.97 (m, 2H), 7.52 - 7.45 (m, 2H), 4.72 (dd, J= 9.6, 3.0 Hz, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.23 - 4.14 (m, 1H), 3.82 - 3.72 (m, 1H), 3.30 (t, J= 10.2 Hz, 1H), 2.32 - 2.10 (m, 2H), 1.58 (d, J= 18.1 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H). M/Z: 324, 326 [M-tBu+H], ESI+, RT = 1.21 min (S1).

経路２のためのスキーム

中間体２：２－［（６－クロロ－５－フルオロ－３－ピリジル）オキシ］酢酸

２ＭのＮａＯＨ（１２ｍＬ、２４．７ｍｍｏｌ）の水溶液を、メタノール（１５ｍＬ）中のエチル２－［（６－クロロ－５－フルオロ－３－ピリジル）オキシ］アセテート（９６％、６．０１ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加し、２時間の間撹拌した。反応混合物を濃縮し、次いで、１ＮのＨＣｌ溶液でｐＨ４に酸性化した。沈殿固体を濾過することで、２－［（６－クロロ－５－フルオロ－３－ピリジル）オキシ］酢酸が（１．００ｇ、４．６７ｍｍｏｌ、１９％の収率）ベージュ色の固体として得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.06 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 10.4, 2.6 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H). M/Z: 206, 208, ESI+, RT = 0.85 min (S1).

ステップ２．１：エチル２－［（６－クロロ－５－フルオロ－３－ピリジル）オキシ］アセテート

エチル２－ブロモアセテート（３．４ｍＬ、３０．２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の６－クロロ－５－フルオロピリジン－３－オール（４．２５ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１１．９４ｇ、８６．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、６５℃で１時間の間撹拌し、室温に冷却させておき、終夜室温で静置した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中に懸濁させ、濾過した。濾液を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発することで、エチル２－［（６－クロロ－５－フルオロ－３－ピリジル）オキシ］アセテートが（６．０１ｇ、２４．７ｍｍｏｌ、８６％の収率）緑色の固体として得られた。¹H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.92 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H). M/Z: 234, 236 [M+1], ESI+, RT = 1.09 min (S1).

経路３のためのスキーム

中間体３：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３Ｒ，６Ｓ）－６－（ヒドラジンカルボニル）テトラヒドロピラン－３－イル］カルバメート

エタノール（２５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ，６Ｓ）－６－（ベンジルオキシカルボニルアミノカルバモイル）テトラヒドロピラン－３－イル］カルバメート（９５０ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）の脱ガス溶液に室温で、木炭上のパラジウム（１０％、９５ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を水素の雰囲気下で３時間の間撹拌した。該雰囲気からＮ_２に切り換えることによって、反応を停止させた。反応混合物を還流付近に加温し、セライト（登録商標）のパッドを介して熱濾過し、エタノールで十分に洗浄した。濾液を濃縮乾固することで、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ，６Ｓ）－６－（ヒドラジンカルボニル）テトラヒドロピラン－３－イル］カルバメートが（６７８ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ、１００％の収率）オフホワイトの粉末として得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.86 (s, 1H), 6.80 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.91 - 3.80 (m, 1H), 3.68 - 3.62 (m, 1H), 3.02 - 2.94 (m, 1H), 1.93 - 1.82 (m, 2H), 1.46 - 1.31 (m, 12H).

ステップ３．１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ，６Ｓ）－６－（ベンジルオキシカルボニルアミノカルバモイル）テトラヒドロピラン－３－イル］カルバメート

乾燥ＤＭＦ（７ｍＬ）中の（２Ｓ，５Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）テトラヒドロピラン－２－カルボン酸（７１０ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．０ｍＬ、５．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１．２１ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１０分間撹拌した。ベンジルＮ－アミノカルバメート
５２９ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を次いで少しずつ添加し、反応混合物を室温で１時間の間撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、激しく１０分間撹拌した。混合物を濾過することで、オフホワイトの沈殿物を回収し、これを高真空オーブンの中でさらに乾燥させることで、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ，６Ｓ）－６－（ベンジルオキシカルボニルアミノカルバモイル）テトラヒドロピラン－３－イル］カルバメートが（９５０ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、７６％の収率）オフホワイトの粉末として得られた。¹NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 9.60 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 7.35 (d, J = 15.1 Hz, 5H), 6.82 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.88 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.08 - 2.95 (m, 1H), 1.99 - 1.78 (m, 2H), 1.57 - 1.29 (m, 12H). M/Z: 416 [M+Na], ESI+, RT = 1.09 min (S1).

経路４のためのスキーム：

中間体４：２－（５－クロロピラジン－２－イル）オキシ酢酸

１，４－ジオキサン中４Ｍの塩化水素（１０ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル２－（５－クロロピラジン－２－イル）オキシアセテート（２６９ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）に室温で添加し、７２時間の間撹拌した。混合物を蒸発乾固させた。水（＋０．１％ギ酸）中のＭｅＣＮ（＋０．１％ギ酸）（１０％から１００％）の溶液で溶出するＣ１８－１２ｇＫＰ－ＵｌｔｒａＳＮＡＰカートリッジを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、残留物を精製することで、２－（５－クロロピラジン－２－イル）オキシ酢酸が（１２０ｍｇ、０．６３０ｍｍｏｌ、５８％の収率）白色の固体として得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.36 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H). M/Z: 187, 189 [M-H], ESI-, RT = 0.76 min (S1).

ステップ４．１：ｔｅｒｔ－ブチル２－（５－クロロピラジン－２－イル）オキシアセテート

乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－ヒドロキシアセテート（０．０４９ｍＬ、３．６９ｍｍｏｌ）の溶液に室温で、水素化ナトリウム（８９ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）を少しずつ５分かけて添加した。追加のＤＭＦ（５ｍＬ）を懸濁液に添加し、３０分間撹拌した。２，５－ジクロロピラジン（５００ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を次いで滴下により添加し、反応混合物を室温で３時間の間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でゆっくり希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。方法１を使用して、残留物を精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル２－（５－クロロピラジン－２－イル）オキシアセテートが（２６９ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、３２％の収率）白色の固体として得られた。¹H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 8.12 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 1.47 (s, 9H). M/Z: 245, 247 [M+H], ESI+, RT = 1.18 min (S1).

経路５のためのスキーム：

中間体５：２－クロロ－Ｎ－［（３Ｒ，６Ｓ）－６－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］テトラヒドロピラン－３－イル］アセトアミド

ＤＭＦ（３ｍＬ）中の［（３Ｒ，６Ｓ）－６－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］テトラヒドロピラン－３－イル］アンモニウムクロリド（２５０ｍｇ、０．７９１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２８ｍＬ、１．５８ｍｍｏｌ）の溶液を５分間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却した後に、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２－クロロアセチルクロリド（８９ｍｇ、０．７９１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に加温し、１．５時間の間撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、反応混合物を真空下で濾過し、さらに水で濯ぐことで、２－クロロ－Ｎ－［（３Ｒ，６Ｓ）－６－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］テトラヒドロピラン－３－イル］アセトアミドが（１４６ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ、４４％の収率）茶色の固体として得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.06 - 8.01 (m, 2H), 7.71 - 7.67 (m, 2H), 4.84 (dd, J = 10.6, 2.6 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 3.98 - 3.92 (m, 1H), 3.85 - 3.75 (m, 1H), 3.50-3.25 (m, 1H), 2.16 (dt, J = 10.5, 4.3 Hz, 1H), 2.08 - 1.96 (m, 2H), 1.72 - 1.62 (m, 1H). M/Z: 356, 358 [M+H], ESI+, RT = 1.03 min (S1).

経路６のためのスキーム：

中間体６：（２Ｒ，５Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）テトラヒドロピラン－２－カルボン酸

ＤＣＭ（５ｍＬ）、アセトニトリル（５ｍＬ）および水（７ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン－３－イル］カルバメート（６５７ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却しながら激しく撹拌した。過ヨウ素酸ナトリウム（１．２２ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）および三塩化ルテニウム（３＋）（０．０２７ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をこの温度で３時間の間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加し、混合物を濾過した。メタノールを添加し、溶液を濾過した。１０％亜硫酸水素ナトリウム（１０ｍｌ）の溶液を添加し、１ＭのＨＣｌでｐＨを２に調整した。水性層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬ）中に溶かし、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。水性層を１ＭのＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（４×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を１：２のＴＢＭＥ／ヘプタン（１００ｍＬ）で粉砕し、濾過し、真空中で乾燥させることで、（２Ｒ，５Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）テトラヒドロピラン－２－カルボン酸が（３７５ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、５４％の収率）黄色の粉末として得られた。¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 4.57 - 4.15 (m, 2H), 4.13 - 3.85 (m, 2H), 3.79 - 3.39 (m, 1H), 3.15 (t,J= 10.6 Hz, 1H), 2.27 - 2.03 (m, 2H), 1.87 - 1.62 (m, 1H), 1.44 (s, 10H).

ステップ６．１：メチル（２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－ヨード－プロパノエート

イミダゾール（４．２７ｇ、６２．８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２００ｍＬ）中のトリフェニルホスファン（１６．４６ｇ、６２．８ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加し、完全な溶解後、０℃にＮ_２雰囲気下で冷却した。ヨウ素分子（１５．９３ｇ、６２．８ｍｍｏｌ）を少量ずつ２０分かけて添加した。溶液を室温に加温し、１０分間撹拌し、０℃に冷却して戻した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のメチル（２｛Ｓ｝）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－ヒドロキシ－プロパノエート（１０．５９ｇ、４８．３ｍｍｏｌ）の溶液を、１時間かけて滴下により添加した。反応物を０℃で１時間の間撹拌し、室温に加温させておき、さらに１．５時間の間撹拌した。反応混合物を１：１のエーテル：ヘプタンで溶出するシリカプラグ（７５ｇ）に通して濾過し、溶媒を蒸発させた。ヘプタン中０～３０％のＴＢＭＥで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって、残留物を精製することで、清澄な油状物が得られた。ヘプタンからの結晶化後、固体を濾過によって回収し、真空中で乾燥させることで、メチル（２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－ヨード－プロパノエートが（１１．４６ｇ、３３．１ｍｍｏｌ、６９％の収率）得られた。¹H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 5.34 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 4.56 - 4.46 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.63 - 3.49 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).

ステップ６．２：メチル（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）へキサ－５－エン酸

亜鉛（１．９６ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）およびヨウ素分子（７６ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）を、温度計が装着された３つ口フラスコに添加した。フラスコを排気し、ヒートガンで１０分間加熱し、次いで、Ｎ_２でフラッシュし、該プロセスを２回反復した。室温に冷却した後、乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）を添加し、スラリーを０℃に冷却した。ＤＭＦ（６．５ｍＬ）中のメチル（２｛Ｒ｝）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－ヨード－プロパノエート（３．２９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液を、１０分かけて滴下により添加し、反応混合物を室温で１時間の間撹拌した。

温度計が装着されている第２の３つ口フラスコに、ブロモ銅メチルスルファニルメタン（２０７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を投入し、真空下でヒートガンにて穏やかに加熱する一方で、色がオフホワイトから淡緑色に変化した。室温に冷却した後、ＤＭＦ（６．５ｍＬ）および３－クロロプロパ－１－エン（０．８１ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコを－１５℃に冷却し、亜鉛試薬を滴下により添加した。反応混合物を室温に加温させておき、１８時間の間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）を添加し、混合物を１５分間撹拌し、さらなるＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、５％のＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３（２×２５ｍＬ）、水（２×２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ヘプタン中０～５０％のＴＢＭＥで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって、残留物を精製することで、メチル（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）へキサ－５－エン酸が（１．９６ｇ、７．６７ｍｍｏｌ、７７％の収率）清澄な油状物として得られた。¹H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 5.79 (ddt, J= 16.9, 10.2, 6.6 Hz, 1H), 5.08 - 4.95 (m, 3H), 4.36 - 4.27 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.17 - 2.05 (m, 2H), 1.90 (dq, J= 13.5, 7.4 Hz, 1H), 1.71 (dq, J= 14.4, 8.0 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H).

ステップ６．３：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－（ヒドロキシメチル）ペンタ－４－エニル］カルバメート

ＴＨＦ（４３ｍＬ）中の水素化ホウ素リチウム（０．１７ｇ、７．６７ｍｍｏｌ）の懸濁液に室温でＮ_２雰囲気下にて、ＴＨＦ（１４ｍＬ）中のメチル（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）へキサ－５－エン酸（９５％、１．９６ｇ、７．６７ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、結果として得られた溶液を室温で１８時間の間撹拌した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮することで、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－（ヒドロキシメチル）ペンタ－４－エニル］カルバメートが（１．８５ｇ、７．７３ｍｍｏｌ、１００％の収率）無色の油状物として得られた。¹H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 5.86 - 5.76 (m, 1H), 5.07 - 4.95 (m, 2H), 4.63 (s, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.56 (dd, J= 10.1, 5.0 Hz, 1H), 2.20 - 2.06 (m, J= 7.3, 6.8 Hz, 2H), 1.68 - 1.48 (m, 3H), 1.45 (s, 9H).

ステップ６．４：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－（ヒドロキシメチル）－３－（オキシラン－２－イル）プロピル］カルバメート

ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－（ヒドロキシメチル）ペンタ－４－エニル］カルバメート（１．８５ｇ、７．７３ｍｍｏｌ）の溶液を、水（４０ｍＬ）中のリン酸カリウム（４．０４ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、室温で激しく撹拌した。３－クロロベンゼンカルボペルオキソ酸（１．７８ｇ、７．７３ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌が１８時間の間続いた。層を分離させ、水性ＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。ヘプタン中０～１００％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって、残留物を精製することで、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－（ヒドロキシメチル）－３－（オキシラン－２－イル）プロピル］カルバメートが（１．３２ｇ、４．５８ｍｍｏｌ、５９％の収率）清澄な油状物として得られた。¹H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 4.72 (d, J= 31.2 Hz, 1H), 3.72 - 3.50 (m, 3H), 2.98 - 2.90 (m, 1H), 2.57 - 2.43 (m, 1H), 2.45 - 2.20 (m, 1H), 1.80 - 1.51 (m, 4H), 1.44 (s, 10H).

ステップ６．５：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン－３－イル］カルバメート

（７，７－ジメチル－２－オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタ－１－イル）メタンスルホン酸（２６２ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（７５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－（ヒドロキシメチル）－３－（オキシラン－２－イル）プロピル］カルバメート（３．４８ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、結果として得られた溶液を室温で１８時間の間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ_３の水溶液に注ぎ入れ、層を分離させた。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ヘプタン中０～１００％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって、残留物を精製することで、オフホワイトの粉末が得られた。固体をヘプタンで粉砕することで、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン－３－イル］カルバメートが（６６２ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ、２５％の収率）オフホワイトの粉末として得られた。¹H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 4.26 (s, 1H), 4.11 (ddd, J = 10.7, 4.7, 2.1 Hz, 1H), 3.60 (ddd, J = 11.2, 7.9, 3.1 Hz, 2H), 3.51 (ddd, J = 11.5, 7.1, 4.5 Hz, 1H), 3.36 (dtd, J = 10.3, 5.5, 2.7 Hz, 1H), 3.02 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 2.16 - 1.96 (m, 2H), 1.51 - 1.36 (m, 10H), 1.29 (qd, J = 12.5, 4.2 Hz, 1H)

経路７のためのスキーム

中間体７：リチウム２－［（５－フルオロ－６－メチル－３－ピリジル）オキシ］アセテート

メタノール（５ｍＬ）中のエチル２－［（５－フルオロ－６－メチル－３－ピリジル）オキシ］アセテート（０．５０ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）の溶液に室温で、２Ｍのヒドロキシリチウム（２．３ｍＬ、４．６９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜撹拌した後に、蒸発乾固させた。固体をアセトニトリル（１０ｍＬ）中に懸濁させ、蒸発乾固させることで、リチウム２－［（５－フルオロ－６－メチル－３－ピリジル）オキシ］アセテートが（６３０ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、１００％の収率）白色の固体として得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.01 - 7.84 (m, 1H), 7.08 - 7.00 (m, 1H), 4.20 - 4.11 (m, 2H), 3.20 - 3.13 (m, 1H), 2.35 - 2.29 (m, 3H). M/Z: 186 [M+H]+, RT = 0.4-0.6 min (S4).

ステップ７．１：エチル２－［（５－フルオロ－６－メチル－３－ピリジル）オキシ］アセテート

無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のエチル２－［（６－クロロ－５－フルオロ－３－ピリジル）オキシ］アセテート（９７％、２．６０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の脱ガス溶液に室温で窒素雰囲気下にて、パラジウムトリフェニルホスファン（０．８０ｇ、０．６９２ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌した。ＴＨＦ中２Ｍのクロロ（メチル）亜鉛（６．５ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を次いで添加し、５分間撹拌した。反応混合物を７５℃に加熱し、終夜撹拌し、室温に冷却させておいた。反応混合物を塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。水（＋０．１％ギ酸）中のＭｅＣＮ（＋０．１％ギ酸）の溶液（１０％から１００％）で溶出するフラッシュクロマトグラフィー（ＢｉｏｔａｇｅＩｓｏｌｅｒａ、Ｃ１８１２０ｇＫＰ－ＵｌｔｒａＳＮＡＰカートリッジ）による精製、続いて蒸発で、エチル２－［（５－フルオロ－６－メチル－３－ピリジル）オキシ］アセテートが（１．６９ｇ、７．６９ｍｍｏｌ、７１％の収率）オフホワイトの固体として得られた。¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 10.4, 2.5 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.45 (d, J = 2.9 Hz, 3H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H). M/Z: 214 [M+H]+, RT = 0.98 (S1).

経路８のためのスキーム：

［実施例１］
２－（４－クロロ－３－フルオロ－フェノキシ）－Ｎ－［（３Ｒ，６Ｓ）－６－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］テトラヒドロピラン－３－イル］アセトアミド
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の［（３Ｒ，６Ｓ）－６－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］テトラヒドロピラン－３－イル］アンモニウムクロリド（７８ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１７ｍＬ、０．９６４ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の２－（４－クロロ－３－フルオロ－フェノキシ）アセチルクロリド（０．１１ｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下により室温で添加した。５分間撹拌した後、反応混合物を１Ｍの塩化水素水溶液およびＤＣＭで希釈した。有機層を単離し、１ＭのＮａＯＨ溶液およびブラインで逐次洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留の材料をカラムクロマトグラフィー（ヘプタン－ＥｔＯＡｃ、１：０から０：１で溶出する、シリカゲル）によって精製することで、２－（４－クロロ－３－フルオロ－フェノキシ）－Ｎ－［（３Ｒ，６Ｓ）－６－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］テトラヒドロピラン－３－イル］アセトアミドが（１０６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、９２％の収率）オフホワイトの固体として得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.00 - 8.06 (m, 2H), 7.67 - 7.73 (m, 2H), 7.51 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.83 - 6.91 (m, 1H), 4.82 (dd, J = 10.7, 2.6 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.84 - 4.00 (m, 2H), 3.38 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 2.12 - 2.22 (m, 1H), 1.95 - 2.08 (m, 2H), 1.68 - 1.80 (m, 1H). M/Z: 466[M+H], ESI+, RT = 4.20 min (S1).

一般経路８に従って、実施例１によって例証されている通りに、対応する中間体を使用して、表１中の化合物を合成した。

経路９のためのスキーム：

［実施例７］
２－［（６－クロロ－５－フルオロ－３－ピリジル）オキシ］－Ｎ－［（３Ｒ，６Ｓ）－６－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］テトラヒドロピラン－３－イル］アセトアミド
乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－［（６－クロロ－５－フルオロ－３－ピリジル）オキシ］酢酸（３６ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６６ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）およびＮ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（０．０５５ｍＬ、０．３１６ｍｍｏｌ）の溶液に、［（３Ｒ，６Ｓ）－６－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］テトラヒドロピラン－３－イル］アンモニウムクロリド（５０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で６０分間撹拌した。反応混合物を次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、続いてＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。固体を次いで、分取ＨＰＬＣ（方法１）によって精製することで、２－［（６－クロロ－５－フルオロ－３－ピリジル）オキシ］－Ｎ－［（３Ｒ，６Ｓ）－６－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］テトラヒドロピラン－３－イル］アセトアミドが（３７ｍｇ、０．０７８４ｍｍｏｌ、５０％の収率）白色の粉末として得られた。¹HNMR(500MHz, DMSO-d₆) δ = 8.17 (d, J =7.8, 1H), 8.08 (d, J =2.6, 1H), 8.06 - 8.01 (m, 2H), 7.71 (dd, J =10.3, 2.6, 1H), 7.70 - 7.66 (m, 2H), 4.87 - 4.76 (m, 1H), 4.67 (d, J =1.9, 2H), 3.97 - 3.91 (m, 1H), 3.92 - 3.84 (m, 1H), 3.40 - 3.37 (m, 1H), 2.16 (d, J =13.7, 1H), 2.10 - 1.95 (m, 2H), 1.77 - 1.67 (m, 1H). M/Z: 467, 469 [M+H], ESI+, RT = 3.35 min (S2).

一般経路９に従って、実施例７によって例証されている通りに、対応する中間体を使用して、表２中の化合物を合成した。

経路１０のためのスキーム

［実施例１８］
Ｎ－［３Ｒ，６Ｓ）－６－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］テトラヒドロピラン－３－イル］－２－［［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］オキシ］アセトアミド：

乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－［（３Ｒ，６Ｓ）－６－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］テトラヒドロピラン－３－イル］アセトアミド（８４％、７０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）、二カリウム炭酸塩（４６ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（３７ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）および６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－オール（２７ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）の溶液をＮ_２下で、４０℃で４時間の間撹拌した。水を添加し、形成された沈殿物を真空下で濾過した。溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘプタン（４０～１００％）を使用するシリカゲルカラム上のカラムクロマトグラフィーによって、残留物を精製することで、Ｎ－［（３Ｒ，６Ｓ）－６－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］テトラヒドロピラン－３－イル］－２－［［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］オキシ］アセトアミドが（４１ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、５０％の収率）白色の固体として得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.06 - 8.01 (m, 2H), 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.71 - 7.66 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 4.83 (dd, J = 10.7, 2.5 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 3.98 - 3.93 (m, 1H), 3.93 - 3.85 (m, 1H), 3.40 (s, 1H), 2.17 (dt, J = 10.2, 2.5 Hz, 1H), 2.08 - 1.97 (m, 2H), 1.78 - 1.69 (m, 1H). M/Z: 483, 485 [M+H]+, RT = 3.37 (S2).

一般経路１０に従って、実施例１８によって例証されている通りに、対応する中間体を使用して、表３中の化合物を合成した。

ＩＩ生物学的アッセイ
ＨＥＫ－ＡＴＦ４高含有量画像化アッセイ
実施例化合物をＨＥＫ－ＡＴＦ４高含有量画像化アッセイにおいて試験して、ツニカマイシン誘発ＩＳＲを防止するためのそれらの薬理学的効力を判定した。野生型ＨＥＫ２９３細胞を、３８４ウェル画像化アッセイプレートにおいて、１ウェル当たり１２，０００細胞の密度で成長培地（ＤＭＥＭ／Ｆ１２、１０％のＦＢＳ、２ｍＭのＬ－グルタミン、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン－１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシンを含有する）中に平板培養し、３７℃、５％のＣＯ_２でインキュベートした。２４時間後に、培地を１ウェル当たり５０μｌのアッセイ培地（ＤＭＥＭ／Ｆ１２、０．３％のＦＢＳ、２ｍＭのＬ－グルタミン、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン－１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン）に変えた。実施例化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に系列希釈し、中間プレート中にスポットし、３．３μＭのツニカマイシンを含有するアッセイ培地で前希釈することで、１１倍過剰の最終アッセイ濃度を得た。実施例化合物試験エリアに加えて、プレートは、アッセイ正常化目的で複数の対照ウェル、ツニカマイシンを含有するが例化合物を含有しないウェル（高対照）、同様に、実施例化合物もツニカマイシンも含有しないウェル（低対照）も含有していた。５μｌを中間プレートからアッセイプレート中に移すこと、続いて、６時間の間３７℃、５％のＣＯ_２でのインキュベーションによって、アッセイを開始した。引き続いて、細胞を固定し（ＰＢＳ中４％のＰＦＡ、２０分室温で）、間接ＡＴＦ４免疫蛍光染色（一次抗体ウサギ抗ＡＴＦ４、クローンＤ４Ｂ８、ＣｅｌｌＳｉｇｎａｌｉｎｇＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ；二次抗体ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ４８８ヤギ抗ウサギＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）、ＴｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）に供した。ヘキスト染料（ＴｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して核を染色し、４０５ｎｍおよび４８８ｎｍの励起が備えられているＯｐｅｒａＰｈｅｎｉｘＨｉｇｈＣｏｎｔｅｎｔ画像化プラットフォーム上でプレートを画像化した。最終的に、スクリプトベースのアルゴリズムを使用して画像を分析した。主読み出しＨＥＫ－ＡＴＦ４で、核と細胞質との間のＡＴＦ４シグナル比をモニタリングした。ツニカマイシンは、全体的ＡＴＦ４比シグナルの増加を誘発し、これはＩＳＲモジュレート実施例化合物によって防止された。加えて、ＨＥＫ－ＣｅｌｌＣｏｕｎｔ読み出しを、健康な細胞に対応する染色核の数をカウントすることから誘導した。この読み出しは、内部毒性対照として働いた。本明細書における実施例化合物は、ＣｅｌｌＣｏｕｎｔの有意な低減を生成しなかった。

試験された実施例化合物の活性は、表Ｔ５において以下の通りに提供されている：
＋＋＋＝ＩＣ_５０１～５００ｎＭ；＋＋＝ＩＣ_５０＞５００～２０００ｎＭ；＋＝ＩＣ５０＞２０００～１５０００ｎＭ。

参照
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Claims

式（Ｉ）

の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体
（式中、
Ａ¹は、Ｃ₅シクロアルキレン、Ｃ₅シクロアルケニレン、または窒素環原子含有５員ヘテロシクレンであり、ここで、Ａ¹は、同じまたは異なる１つまたはそれ以上のＲ⁴で場合により置換されており；
各Ｒ⁴は独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ⁵、環が少なくとも部分的に飽和されているオキソ（＝Ｏ）、またはＣ_1～6アルキルであり、ここで、Ｃ_1～6アルキルは、同じまたは異なる１つまたはそれ以上のハロゲンで場合により置換されており；
Ｒ⁵は、ＨまたはＣ_1～6アルキルであり、ここで、Ｃ_1～6アルキルは、同じまたは異なる１つまたはそれ以上のハロゲンで場合により置換されており；
Ａ²は、フェニルまたは５員から６員の芳香族ヘテロシクリルであり、ここで、Ａ²は、同じまたは異なる１つまたはそれ以上のＲ⁶で場合により置換されており；
各Ｒ⁶は独立して、ＯＨ、Ｏ（Ｃ_1～6アルキル）、ハロゲン、ＣＮ、シクロプロピル、Ｃ_1～6アルキル、Ｃ_2～6アルケニルまたはＣ_2～6アルキニルであり、ここで、シクロプロピル、Ｃ_1～6アルキル、Ｃ_2～6アルケニルおよびＣ_2～6アルキニルは、同じまたは異なる１つまたはそれ以上のハロゲンで場合により置換されており；または
２つのＲ⁶は、接続されて、それらが付着されている原子と一緒に環Ａ^2aを形成し；
Ａ^2aは、フェニル、Ｃ_3～7シクロアルキル、または３員から７員のヘテロシクリルであり、ここで、Ａ^2aは、同じまたは異なる１つまたはそれ以上のＲ⁷で場合により置換されており；
各Ｒ⁷は独立して、Ｃ_1～6アルキル、Ｃ_2～6アルケニルまたはＣ_2～6アルキニルであり、ここで、Ｃ_1～6アルキル、Ｃ_2～6アルケニルおよびＣ_2～6アルキニルは、同じまたは異なる１つまたはそれ以上のハロゲンで場合により置換されており；
Ｒ¹は、ＨまたはＣ_1～4アルキルであり、ここで、Ｃ_1～4アルキルは、同じまたは異なる１つまたはそれ以上のハロゲンで場合により置換されており；
Ｒ²は、ＨまたはＣ_1～4アルキルであり、ここで、Ｃ_1～4アルキルは、同じまたは異なる１つまたはそれ以上のハロゲンで場合により置換されており；
Ｒ³は、Ａ³であるか；または
Ｒ²およびＲ³は、接続されて、同じまたは異なる１つまたはそれ以上のＲ⁸で場合により置換されている３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン環を形成し；
Ａ³は、フェニルまたは５員から６員の芳香族ヘテロシクリルであり、ここで、Ａ³は、同じまたは異なる１つまたはそれ以上のＲ⁸で場合により置換されており；
各Ｒ⁸は独立して、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁹、ＯＲ⁹、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁹Ｒ^9a）、Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ⁹Ｒ^9a）、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁹Ｒ^9a）、Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁹、Ｓ（Ｏ）Ｒ⁹、Ｎ（Ｒ⁹）Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ^9aＲ^9b）、ＳＲ⁹、Ｎ（Ｒ⁹Ｒ^9a）、ＮＯ₂、ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁹、Ｎ（Ｒ⁹）Ｃ（Ｏ）Ｒ^9a、Ｎ（Ｒ⁹）Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^9a、Ｎ（Ｒ⁹）Ｓ（Ｏ）Ｒ^9a、Ｎ（Ｒ⁹）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^9a、Ｎ（Ｒ⁹）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^9aＲ^9b）、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁹Ｒ^9a）、Ｃ _1～6アルキル、Ｃ_2～6アルケニル、またはＣ_2～6アルキニルであり、ここで、Ｃ_1～6アルキル、Ｃ_2～6アルケニルおよびＣ_2～6アルキニルは、同じまたは異なる１つまたはそれ以上のＲ¹⁰で場合により置換されており；
Ｒ⁹、Ｒ^9a、Ｒ^9bは、Ｈ、Ｃ_1～6アルキル、Ｃ_2～6アルケニルおよびＣ_2～6アルキニルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ_1～6アルキル、Ｃ_2～6アルケニルおよびＣ_2～6アルキニルは、同じまたは異なる１つまたはそれ以上のハロゲンで場合により置換されており；
各Ｒ¹⁰は独立して、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹¹、ＯＲ¹¹、Ｃ（Ｏ）Ｒ¹¹、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ¹¹Ｒ^11a）、Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ¹¹Ｒ^11a）、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ¹¹Ｒ^11a）、Ｓ（Ｏ）₂Ｒ¹¹、Ｓ（Ｏ）Ｒ¹¹、Ｎ（Ｒ¹¹）Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ^11aＲ^11b）、ＳＲ¹¹、Ｎ（Ｒ¹¹Ｒ^11a）、ＮＯ₂、ＯＣ（Ｏ）Ｒ¹¹、Ｎ（Ｒ¹¹）Ｃ（Ｏ）Ｒ^11a、Ｎ（Ｒ¹¹）ＳＯ₂Ｒ^11a、Ｎ（Ｒ¹¹）Ｓ（Ｏ）Ｒ^11a、Ｎ（Ｒ¹¹）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^11aＲ^11b）、Ｎ（Ｒ¹¹）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^11a、またはＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ¹¹Ｒ^11a）であり；
Ｒ¹¹、Ｒ^11a、Ｒ^11bは、Ｈ、Ｃ_1～6アルキル、Ｃ_2～6アルケニルおよびＣ_2～6アルキニルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ_1～6アルキル、Ｃ_2～6アルケニルおよびＣ_2～6アルキニルは、同じまたは異なる１つまたはそれ以上のハロゲンで場合により置換されている）。
Ｒ ¹ はＨである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体。
Ａ¹は、窒素環原子含有５員ヘテロシクレンであり、Ａ¹は、同じまたは異なる１つまたはそれ以上のＲ⁴で場合により置換されている、請求項１もしくは２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体。
Ａ¹は、オキサジアゾール、イミダゾール、イミダゾリジン、ピラゾールおよびトリアゾールからなる二価の複素環の群から選択される窒素環原子含有５員ヘテロシクレンであり、Ａ¹は、同じまたは異なる１つまたはそれ以上のＲ⁴で場合により置換されている、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体。
Ａ ¹ はオキサジアゾールである、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体。
Ａ¹は、非置換であるか、または同じまたは異なる１つまたは２つのＲ⁴で置換されている、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体。
Ａ ¹ は非置換である、請求項６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体。
Ｒ⁴は、環が少なくとも部分的に飽和されているオキソである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体。
Ａ¹は、

である、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体。
Ａ²は、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリルまたは１，２，４－オキサジアゾリルであり、Ａ²は、同じまたは異なる１つまたはそれ以上のＲ⁶で場合により置換されている、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体。
Ａ²は、フェニル、ピリジル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、Ａ²は、同じまたは異なる１つまたはそれ以上のＲ⁶で場合により置換されている、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体。
Ａ²は、同じまたは異なる１つまたは２つのＲ⁶で置換されている、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体。
各Ｒ⁶は独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ₃、ＯＣＨ₃、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、またはシクロプロピルである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体。
Ｒ²はＨである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体。
Ｒ³はＡ³である、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体。
Ａ³は、フェニル、ピリジルまたはピラジニルであり、Ａ³は、同じまたは異なる１つまたはそれ以上のＲ⁸で場合により置換されている、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体。
Ａ³は、同じまたは異なる１つまたは２つのＲ⁸で置換されている、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体。
Ｒ²およびＲ³は、接続されて、ジヒドロベンゾピラン環を形成し、ここで、該環は、同じまたは異なる１つまたはそれ以上のＲ⁸で場合により置換されている、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体。
Ｒ ² およびＲ ³ は、接続されて、ジヒドロベンゾピラン環を形成し、ここで、該環は、同じまたは異なる１つまたは２つのＲ ⁸ で置換されている、請求項１８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体。
Ｒ⁸は独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ₃、ＣＨ＝Ｏ、ＣＨ₂ＯＨまたはＣＨ₃である、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体。
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｒ，６Ｓ）－６－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］オキサン－３－イル］アセトアミド、
２－（４－クロロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｒ，６Ｓ）－６－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］オキサン－３－イル］アセトアミド、２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｒ，６Ｓ）－６－｛５－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝オキサン－３－イル］アセトアミド、
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］オキサン－３－イル］アセトアミド、
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｒ，６Ｓ）－６－［５－（６－シクロプロピルピリジン－３－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］オキサン－３－イル］アセトアミド、
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｒ，６Ｓ）－６－［５－（６－エチルピリジン－３－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］オキサン－３－イル］アセトアミド、
２－［（６－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ］－Ｎ－［（３Ｒ，６Ｓ）－６－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］オキサン－３－イル］アセトアミド、
Ｎ－［（３Ｒ，６Ｓ）－６－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］オキサン－３－イル］－２－｛［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］オキシ｝アセトアミド、
Ｎ－［（３Ｒ，６Ｓ）－６－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］オキサン－３－イル］－２－［（６－クロロピリジン－３－イル）オキシ］アセトアミド、
Ｎ－［（３Ｒ，６Ｓ）－６－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］オキサン－３－イル］－２－［（５－フルオロ－６－メチルピリジン－３－イル）オキシ］アセトアミド、
２－［（６－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ］－Ｎ－［（３Ｒ，６Ｓ）－６－［５－（６－クロロピリジン－３－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］オキサン－３－イル］アセトアミド、
Ｎ－［（３Ｒ，６Ｓ）－６－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］オキサン－３－イル］－２－［（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ］アセトアミド、
Ｎ－［（３Ｒ，６Ｓ）－６－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］オキサン－３－イル］－２－［（５－クロロピラジン－２－イル）オキシ］アセトアミド、
Ｎ－［（３Ｒ，６Ｓ）－６－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］オキサン－３－イル］－２－［（２－クロロピリミジン－５－イル）オキシ］アセトアミド、
２－［（５－クロロ－６－メチルピリジン－３－イル）オキシ］－Ｎ－［（３Ｒ，６Ｓ）－６－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］オキサン－３－イル］アセトアミド、
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｒ，６Ｓ）－６－｛５－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝オキサン－３－イル］アセトアミド、
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｒ，６Ｓ）－６－｛５－［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝オキサン－３－イル］アセトアミド、
Ｎ－［３Ｒ，６Ｓ）－６－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］テトラヒドロピラン－３－イル］－２－［［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］オキシ］アセトアミド、または
Ｎ－［（３Ｒ，６Ｓ）－６－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］オキサン－３－イル］－２－｛［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝アセトアミド
である、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体。
請求項１から２１のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体を、薬学的に許容される担体と一緒に、場合により１種またはそれ以上の他の生物活性化合物または薬学的組成物との組合せで含む医薬組成物。
医薬の製造のための、請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体の使用。
統合ストレス応答と関連する１つまたはそれ以上の疾患または障害の処置または防止のための医薬の製造のための、請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体の使用。
白質ジストロフィー、知的能力障害症候群、神経変性疾患および障害、新生物疾患、感染性疾患、炎症性疾患、筋骨格疾患、代謝性疾患、眼球疾患からなる群から選択される１つまたはそれ以上の疾患または障害、同様に、臓器線維症、肝臓の慢性および急性疾患、肺の慢性および急性疾患、腎臓の慢性および急性疾患、心筋梗塞、心血管疾患、不整脈、アテローム動脈硬化症、脊髄損傷、虚血性脳卒中、ならびに神経障害性疼痛からなる群から選択される１つまたはそれ以上の疾患を処置または防止のための医薬の製造のための、請求項１から２１のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体の使用。