JP7589972B2 - Vesicular nucleotide transporter inhibitors - Google Patents
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Description
本発明は、小胞型ヌクレオチドトランスポーター阻害剤に関する。 The present invention relates to a vesicular nucleotide transporter inhibitor.
小胞型ヌクレオチドトランスポーター（VNUT: vesicular nucleotide transporter）は、分泌小胞へのATP輸送を司っており、プリン作動性化学伝達の必須因子の一つである。プリン作動性化学伝達では、分泌小胞に充填されたATPがさまざまな刺激によって開口放出され、プリン受容体に結合することで、シグナルが伝達される。VNUT阻害剤は、このようなATPの開口放出を阻害することで、プリン作動性化学伝達を遮断できる化合物である。 Vesicular nucleotide transporters (VNUTs) are responsible for transporting ATP to secretory vesicles and are an essential factor in purinergic chemical transmission. In purinergic chemical transmission, ATP loaded into secretory vesicles is released by exocytosis in response to various stimuli and binds to purinergic receptors, transmitting signals. VNUT inhibitors are compounds that can block purinergic chemical transmission by inhibiting the exocytosis of ATP.
VNUTを阻害することによって、炎症性と神経障害性疼痛、潰瘍性大腸炎、非アルコール性肝炎（NASH）、２型糖尿病、脂質異常症、慢性炎症（炎症性疾患）、血液凝固異常症、下部尿路機能障害、痒み、感染症等になりにくいことが報告されており、VNUT阻害剤は、これら疾患の治療と予防に利用することが期待できる。さらに、プリン受容体に関する研究からパーキンソン病、アルツハイマー病、てんかん、アレルギー性疾患、アトピー性皮膚炎、敗血症、骨粗しょう症、慢性閉塞性肺疾患、乾せん、慢性肺疾患、喘息、アテローム動脈硬化症、がん、眼疾患等への応用も期待できる。 It has been reported that inhibiting VNUT reduces the risk of inflammatory and neuropathic pain, ulcerative colitis, non-alcoholic hepatitis (NASH), type 2 diabetes, dyslipidemia, chronic inflammation (inflammatory diseases), blood coagulation disorders, lower urinary tract dysfunction, itching, and infections, and VNUT inhibitors are expected to be used in the treatment and prevention of these diseases. Furthermore, research on purinergic receptors is expected to lead to applications in Parkinson's disease, Alzheimer's disease, epilepsy, allergic diseases, atopic dermatitis, sepsis, osteoporosis, chronic obstructive pulmonary disease, psoriasis, chronic lung disease, asthma, atherosclerosis, cancer, eye diseases, and more.
本発明者やその共同研究者は、これまでに代謝物のVNUT阻害剤として、アセト酢酸（ケトン体：VNUTの５０％阻害濃度（IC50）が約１００μＭ）、グリオキシル酸（Ｃ２のケト酸：VNUTのIC50が４．１μＭ）、アラキドン酸（ω６不飽和脂肪酸：VNUTのIC50が６．５μＭ）を報告した（特許文献１、非特許文献１～３）。しかしながら、これらの化合物の阻害効果は、いずれもIC50がμＭレベルであり、さらに低濃度で効果を奏する化合物が求められている。 The present inventors and their co-researchers have previously reported the following metabolite VNUT inhibitors (acetoacetic acid (ketone body: VNUT 50% inhibitory concentration ( IC50 ) is approximately 100 μM), glyoxylic acid (C2 keto acid: VNUT IC50 is 4.1 μM), and arachidonic acid (ω6 unsaturated fatty acid: VNUT IC50 is 6.5 μM) (Patent Document 1, Non-Patent Documents 1-3). However, the inhibitory effects of these compounds all have IC50s at the μM level, and compounds that are effective at even lower concentrations are desired.
また、本発明者やその共同研究者は、骨粗しょう症治療薬であるビスホスホネート製剤のクロドロン酸がVNUTを強力に阻害し（VNUTのIC50が１５．６ｎＭ）、炎症性腸疾患の予防又は治療に有効であることを見出した（特許文献２、非特許文献４）。しかしながら、ビスホスホネート製剤の一部には顎骨壊死等の重篤な副作用が報告されており、医薬品・食品業界からはそのような副作用のおそれのない化合物が求められている。 In addition, the present inventors and their co-researchers have found that clodronic acid, a bisphosphonate drug used to treat osteoporosis, strongly inhibits VNUT ( IC50 of VNUT is 15.6 nM) and is effective in preventing or treating inflammatory bowel disease (Patent Document 2, Non-Patent Document 4). However, some bisphosphonate drugs have been reported to cause serious side effects such as osteonecrosis of the jaw, and the pharmaceutical and food industries are seeking compounds that are free of such side effects.
本発明は、上記課題を解決するためになされたものであり、VNUTの阻害効果が大きく、しかも安全性が高くて副作用の生じにくいVNUT阻害剤を提供することを目的とするものである。 The present invention has been made to solve the above problems, and aims to provide a VNUT inhibitor that has a strong VNUT inhibitory effect, is highly safe, and is unlikely to cause side effects.
上記課題は、下記式（１）で示される脂肪酸、その薬学的に許容される塩、そのプロドラッグ又はその代謝物を有効成分として含有する、小胞型ヌクレオチドトランスポーター阻害剤を提供することによって解決される。 The above problem is solved by providing a vesicular nucleotide transporter inhibitor containing, as an active ingredient, a fatty acid represented by the following formula (1), a pharma- ceutically acceptable salt thereof, a prodrug thereof, or a metabolite thereof.
式（１）中、Ｒは、炭素数が１３～１９の２価の直鎖炭化水素基であり、２～５個の炭素－炭素二重結合を含む。 In formula (1), R is a divalent linear hydrocarbon group having 13 to 19 carbon atoms and containing 2 to 5 carbon-carbon double bonds.
このとき、前記脂肪酸が下記式（２）で示される脂肪酸であることが好ましい。 In this case, it is preferable that the fatty acid is a fatty acid represented by the following formula (2):
式（２）中、ａは３～６の整数であり、ｂは１～１３の整数であり、炭素数（３ａ＋ｂ＋２）が１８～２４である。 In formula (2), a is an integer from 3 to 6, b is an integer from 1 to 13, and the number of carbon atoms (3a+b+2) is 18 to 24.
このとき、前記脂肪酸が、
5(Z),8(Z),11(Z),14(Z),17(Z)-エイコサペンタエン酸（EPA）、
6(Z),9(Z),12(Z),15(Z),18(Z)-ヘネイコサペンタエン酸（HPA）、
7(Z),10(Z),13(Z),16(Z),19(Z)-ドコサペンタエン酸（DPA）、
8(Z),11(Z),14(Z),17(Z)-エイコサテトラエン酸（ETA）、
4(Z),7(Z),10(Z),13(Z),16(Z),19(Z)-ドコサヘキサエン酸（DHA）、
9(Z),12(Z),15(Z)-オクタデカトリエン酸（α－リノレン酸）、
6(Z),9(Z),12(Z),15(Z)-オクタデカテトラエン酸（ステアリドン酸）、
11(Z),14(Z),17(Z)-エイコサトリエン酸、
13(Z),16(Z),19(Z)-ドコサトリエン酸、
10(Z),13(Z),16(Z),19(Z)-ドコサテトラエン酸（DTA）、
9(Z),12(Z),15(Z),18(Z),21(Z)-テトラコサペンタエン酸、
6(Z),9(Z),12(Z),15(Z),18(Z),21(Z)-テトラコサヘキサエン酸、
9(Z),12(Z),15(Z),18(Z),21(Z)-テトラコサペンタエン酸、
12(Z),15(Z),18(Z),21(Z)-テトラコサテトラエン酸、及び
15(Z),18(Z),21(Z)-テトラコサトリエン酸からなる群から選択される化合物であることがより好ましい。
In this case, the fatty acid is
5(Z),8(Z),11(Z),14(Z),17(Z)-eicosapentaenoic acid (EPA),
6(Z),9(Z),12(Z),15(Z),18(Z)-heneicosapentaenoic acid (HPA),
7(Z),10(Z),13(Z),16(Z),19(Z)-docosapentaenoic acid (DPA),
8(Z),11(Z),14(Z),17(Z)-eicosatetraenoic acid (ETA),
4(Z),7(Z),10(Z),13(Z),16(Z),19(Z)-docosahexaenoic acid (DHA),
9(Z),12(Z),15(Z)-octadecatrienoic acid (α-linolenic acid),
6(Z),9(Z),12(Z),15(Z)-Octadecatetraenoic acid (stearidonic acid),
11(Z),14(Z),17(Z)-eicosatrienoic acid,
13(Z),16(Z),19(Z)-docosatrienoic acid,
10(Z),13(Z),16(Z),19(Z)-docosatetraenoic acid (DTA),
9(Z),12(Z),15(Z),18(Z),21(Z)-tetracosapentaenoic acid,
6(Z),9(Z),12(Z),15(Z),18(Z),21(Z)-tetracosahexaenoic acid,
9(Z),12(Z),15(Z),18(Z),21(Z)-tetracosapentaenoic acid,
12(Z),15(Z),18(Z),21(Z)-tetracosatetraenoic acid, and
More preferably, it is a compound selected from the group consisting of 15(Z), 18(Z), 21(Z)-tetracosatrienoic acid.
なかでも、前記脂肪酸が、
5(Z),8(Z),11(Z),14(Z),17(Z)-エイコサペンタエン酸（EPA）
6(Z),9(Z),12(Z),15(Z),18(Z)-ヘネイコサペンタエン酸（HPA）、
7(Z),10(Z),13(Z),16(Z),19(Z)-ドコサペンタエン酸（DPA）、及び
8(Z),11(Z),14(Z),17(Z)-エイコサテトラエン酸（ETA）からなる群から選択される化合物であることがさらに好ましい。
Among them, the fatty acid is
5(Z),8(Z),11(Z),14(Z),17(Z)-Eicosapentaenoic acid (EPA)
6(Z),9(Z),12(Z),15(Z),18(Z)-heneicosapentaenoic acid (HPA),
7(Z),10(Z),13(Z),16(Z),19(Z)-docosapentaenoic acid (DPA), and
More preferably, the compound is selected from the group consisting of 8(Z), 11(Z), 14(Z), and 17(Z)-eicosatetraenoic acid (ETA).
前記脂肪酸又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する阻害剤が、本発明の一つの実施態様である。 An inhibitor containing the fatty acid or a pharma- ceutically acceptable salt thereof as an active ingredient is one embodiment of the present invention.
前記プロドラッグを有効成分として含有する阻害剤も、本発明の一つの実施態様である。このとき、前記プロドラッグが、前記脂肪酸とアルコールとのエステルであることが好ましい。 An inhibitor containing the prodrug as an active ingredient is also one embodiment of the present invention. In this case, it is preferable that the prodrug is an ester of the fatty acid and an alcohol.
また、前記代謝物を有効成分として含有する阻害剤も、本発明の一つの実施態様である。このとき、前記代謝物が、
20-ヒドロキシ-5(Z),8(Z),11(Z),14(Z),17(Z)-エイコサペンタエン酸（20-HEPE）、
18-ヒドロキシ-5(Z),8(Z),11(Z),14(Z),16(E)-エイコサペンタエン酸（18-HEPE）、
15-ヒドロキシ-5(Z),8(Z),11(Z),13(E),17(Z)-エイコサペンタエン酸（15-HEPE）、
12-ヒドロキシ-5(Z),8(Z),10(E),14(Z),17(Z)-エイコサペンタエン酸（12-HEPE）、
11-ヒドロキシ-5(Z),8(Z),12(E),14(Z),17(Z)-エイコサペンタエン酸（11-HEPE）、
9-ヒドロキシ-5(Z),7(E),11(Z),14(Z),17(Z)-エイコサペンタエン酸（9-HEPE）、
8-ヒドロキシ-5(Z),9(E),11(Z),14(Z),17(Z)-エイコサペンタエン酸（8-HEPE）、
5-ヒドロキシ-6(E),8(Z),11(Z),14(Z),17(Z)-エイコサペンタエン酸（5-HEPE）、
5,6-ジヒドロキシ-8(Z),11(Z),14(Z),17(Z)-エイコサテトラエン酸（5,6-DiHETE）、
8,9-ジヒドロキシ-5(Z),11(Z),14(Z),17(Z)-エイコサテトラエン酸（8,9-DiHETE）、
11,12-ジヒドロキシ-5(Z),8(Z),14(Z),17(Z)-エイコサテトラエン酸（11,12-DiHETE）、
14,15-ジヒドロキシ-5(Z),8(Z),11(Z),17(Z)-エイコサテトラエン酸（14,15-DiHETE）、
17,18-ジヒドロキシ-5(Z),8(Z),11(Z),14(Z)-エイコサテトラエン酸（17,18-DiHETE）、
5,12,18-トリヒドロキシ-6(Z),8(E),10(E),14(Z),16(E)-エイコサペンタエン酸（Resolvin E1）、
5,18-ジヒドロキシ-6(E),8(Z),11(Z),14(Z),16(E)-エイコサペンタエン酸（Resolvin E2）、
17,18-ジヒドロキシ-5(Z),8(Z),11(Z),13(E),15(E)-エイコサペンタエン酸（Resolvin E3）、
5,6,15-トリヒドロキシ-7(E),9(E),11(Z),13(E),17(Z)-エイコサペンタエン酸（Lipoxin A5）、
17,18-エポキシ-5(Z),8(Z),11(Z),14(Z)-エイコサテトラエン酸（17,18-EpETE）、
14,15-エポキシ-5(Z),8(Z),11(Z),17(Z)-エイコサテトラエン酸（14,15-EpETE）、
11,12-エポキシ-5(Z),8(Z),14(Z),17(Z)-エイコサテトラエン酸（11,12-EpETE）、
8,9-エポキシ-5(Z),11(Z),14(Z),17(Z)-エイコサテトラエン酸（8,9-EpETE）、
5,6-エポキシ-8(Z),11(Z),14(Z),17(Z)-エイコサテトラエン酸（5,6-EpETE）、
16,17-ジヒドロキシ-4(Z),7(Z),10(Z),13(Z),19(Z)-ドコサペンタエン酸（16,17-hydroxy DPA）、
7,17-ジヒドロキシ-8(E),10(Z),13(Z),15(E),19(Z)-ドコサペンタエン酸（7,17-hydroxy DPA）、
13,14-ジヒドロキシ-4(Z),7(Z),10(Z),16(Z),19(Z)-ドコサペンタエン酸（13,14-hydroxy DPA）、
10,11-ジヒドロキシ-4(Z),7(Z),13(Z),16(Z),19(Z)-ドコサペンタエン酸（10,11-hydroxy DPA）、
7,8-ジヒドロキシ-4(Z),10(Z),13(Z),16(Z),19(Z)-ドコサペンタエン酸（7,8-hydroxy DPA）、
4,5-ジヒドロキシ-7(Z),10(Z),13(Z),16(Z),19(Z)-ドコサペンタエン酸（4,5-hydroxy DPA）、
19,20-エポキシ-4(Z),7(Z),10(Z),13(Z),16(Z)-ドコサペンタエン酸（19,20-EpDPA）、
16,17-エポキシ-4(Z),7(Z),10(Z),13(Z),19(Z)-ドコサペンタエン酸（16,17-EpDPA）、
13,14-エポキシ-4(Z),7(Z),10(Z),16(Z),19(Z)-ドコサペンタエン酸（13,14-EpDPA）、
10,11-エポキシ-4(Z),7(Z),13(Z),16(Z),19(Z)-ドコサペンタエン酸（10,11-EpDPA）、
7,8-エポキシ-4(Z),10(Z),13(Z),16(Z),19(Z)-ドコサペンタエン酸（7,8-EpDPA）、
4,5-エポキシ-7(Z),10(Z),13(Z),16(Z),19(Z)-ドコサペンタエン酸（4,5-EpDPA）、
プロスタグランジンＥ３、
プロスタグランジンＤ３、及び
プロスタグランジンＩ３からなる群から選択される化合物であることが好ましい。
In addition, an inhibitor containing the metabolite as an active ingredient is also one embodiment of the present invention. In this case, the metabolite is
20-hydroxy-5(Z),8(Z),11(Z),14(Z),17(Z)-eicosapentaenoic acid (20-HEPE),
18-hydroxy-5(Z),8(Z),11(Z),14(Z),16(E)-eicosapentaenoic acid (18-HEPE),
15-hydroxy-5(Z),8(Z),11(Z),13(E),17(Z)-eicosapentaenoic acid (15-HEPE),
12-hydroxy-5(Z),8(Z),10(E),14(Z),17(Z)-eicosapentaenoic acid (12-HEPE),
11-hydroxy-5(Z),8(Z),12(E),14(Z),17(Z)-eicosapentaenoic acid (11-HEPE),
9-Hydroxy-5(Z),7(E),11(Z),14(Z),17(Z)-eicosapentaenoic acid (9-HEPE),
8-Hydroxy-5(Z),9(E),11(Z),14(Z),17(Z)-eicosapentaenoic acid (8-HEPE),
5-hydroxy-6(E),8(Z),11(Z),14(Z),17(Z)-eicosapentaenoic acid (5-HEPE),
5,6-dihydroxy-8(Z),11(Z),14(Z),17(Z)-eicosatetraenoic acid (5,6-DiHETE),
8,9-dihydroxy-5(Z),11(Z),14(Z),17(Z)-eicosatetraenoic acid (8,9-DiHETE),
11,12-dihydroxy-5(Z),8(Z),14(Z),17(Z)-eicosatetraenoic acid (11,12-DiHETE),
14,15-dihydroxy-5(Z),8(Z),11(Z),17(Z)-eicosatetraenoic acid (14,15-DiHETE),
17,18-dihydroxy-5(Z),8(Z),11(Z),14(Z)-eicosatetraenoic acid (17,18-DiHETE),
5,12,18-trihydroxy-6(Z),8(E),10(E),14(Z),16(E)-eicosapentaenoic acid (Resolvin E1),
5,18-dihydroxy-6(E),8(Z),11(Z),14(Z),16(E)-eicosapentaenoic acid (Resolvin E2),
17,18-dihydroxy-5(Z),8(Z),11(Z),13(E),15(E)-eicosapentaenoic acid (Resolvin E3),
5,6,15-trihydroxy-7(E),9(E),11(Z),13(E),17(Z)-eicosapentaenoic acid (Lipoxin A5),
17,18-epoxy-5(Z),8(Z),11(Z),14(Z)-eicosatetraenoic acid (17,18-EpETE),
14,15-epoxy-5(Z),8(Z),11(Z),17(Z)-eicosatetraenoic acid (14,15-EpETE),
11,12-epoxy-5(Z),8(Z),14(Z),17(Z)-eicosatetraenoic acid (11,12-EpETE),
8,9-epoxy-5(Z),11(Z),14(Z),17(Z)-eicosatetraenoic acid (8,9-EpETE),
5,6-epoxy-8(Z),11(Z),14(Z),17(Z)-eicosatetraenoic acid (5,6-EpETE),
16,17-dihydroxy-4(Z),7(Z),10(Z),13(Z),19(Z)-docosapentaenoic acid (16,17-hydroxy DPA),
7,17-dihydroxy-8(E),10(Z),13(Z),15(E),19(Z)-docosapentaenoic acid (7,17-hydroxy DPA),
13,14-dihydroxy-4(Z),7(Z),10(Z),16(Z),19(Z)-docosapentaenoic acid (13,14-hydroxy DPA),
10,11-dihydroxy-4(Z),7(Z),13(Z),16(Z),19(Z)-docosapentaenoic acid (10,11-hydroxy DPA),
7,8-dihydroxy-4(Z),10(Z),13(Z),16(Z),19(Z)-docosapentaenoic acid (7,8-hydroxy DPA),
4,5-dihydroxy-7(Z),10(Z),13(Z),16(Z),19(Z)-docosapentaenoic acid (4,5-hydroxy DPA),
19,20-epoxy-4(Z),7(Z),10(Z),13(Z),16(Z)-docosapentaenoic acid (19,20-EpDPA),
16,17-epoxy-4(Z),7(Z),10(Z),13(Z),19(Z)-docosapentaenoic acid (16,17-EpDPA),
13,14-epoxy-4(Z),7(Z),10(Z),16(Z),19(Z)-docosapentaenoic acid (13,14-EpDPA),
10,11-epoxy-4(Z),7(Z),13(Z),16(Z),19(Z)-docosapentaenoic acid (10,11-EpDPA),
7,8-epoxy-4(Z),10(Z),13(Z),16(Z),19(Z)-docosapentaenoic acid (7,8-EpDPA),
4,5-epoxy-7(Z),10(Z),13(Z),16(Z),19(Z)-docosapentaenoic acid (4,5-EpDPA),
Prostaglandin E3,
Preferably, the compound is selected from the group consisting of prostaglandin D3 and prostaglandin I3.
また、前記脂肪酸、その薬学的に許容される塩、そのプロドラッグ又はその代謝物の１日当たりの投与量が０．０００１～５００ｍｇ／ｋｇ体重である阻害剤も、本発明の好適な実施態様である。 An inhibitor in which the daily dose of the fatty acid, its pharma- ceutically acceptable salt, its prodrug, or its metabolite is 0.0001 to 500 mg/kg body weight is also a preferred embodiment of the present invention.
本発明の小胞型ヌクレオチドトランスポーター阻害剤は、VNUTの阻害効果が大きく、しかも安全性が高くて副作用が生じにくい。 The vesicular nucleotide transporter inhibitor of the present invention has a strong inhibitory effect on VNUT, and is highly safe and unlikely to cause side effects.
本発明の小胞型ヌクレオチドトランスポーター（VNUT）阻害剤は、下記式（１）で示される脂肪酸、その薬学的に許容される塩、そのプロドラッグ又はその代謝物を有効成分として含有するものである。 The vesicular nucleotide transporter (VNUT) inhibitor of the present invention contains, as an active ingredient, a fatty acid represented by the following formula (1), a pharma- ceutically acceptable salt thereof, a prodrug thereof, or a metabolite thereof.
式（１）中、Ｒは、炭素数が１３～１９の２価の直鎖炭化水素基であり、２～５個の炭素－炭素二重結合を含む。 In formula (1), R is a divalent linear hydrocarbon group having 13 to 19 carbon atoms and containing 2 to 5 carbon-carbon double bonds.
上記式（１）で示される脂肪酸は、炭素鎖のメチル末端から３番目と４番目の炭素の間に二重結合を有する脂肪酸であり、ω３脂肪酸と呼ばれるものに含まれる。ω３脂肪酸は、魚介類や植物油などの多くの食品に含まれているものであり、その安全性は高い。 The fatty acid shown in the above formula (1) is a fatty acid that has a double bond between the third and fourth carbons from the methyl end of the carbon chain, and is included in what are called omega-3 fatty acids. Omega-3 fatty acids are found in many foods, such as seafood and vegetable oils, and are highly safe.
式（１）中のＲは、２価の直鎖炭化水素基である。したがって、Ｒは分岐を有さない。Ｒに含まれる炭素原子の数は１３～１９である。すなわち、脂肪酸全体としての炭素数は１８～２４である。Ｒに含まれる炭素原子の数は、VNUT阻害活性の面からは、１５～１７であることが好ましく、１５であることがより好ましい。Ｒに含まれる炭素－炭素二重結合の数は、２～５個である。VNUT阻害活性の面からは、Ｒに含まれる炭素－炭素二重結合の数が３又は４であることが好ましい。Ｒに含まれる炭素－炭素二重結合は、共役二重結合であっても非共役二重結合であっても構わないが、全ての二重結合が非共役二重結合であることが好ましい。全ての二重結合が非共役二重結合である場合、炭素－炭素二重結合同士が共役することもないし、炭素－炭素二重結合と炭素－酸素二重結合とが共役することもない。二重結合と二重結合の間にはメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンなどの２価の直鎖飽和炭化水素基が挟まれている。Ｒに含まれる炭素－炭素二重結合は全てシス型（Ｚ）であることが好ましい。 In formula (1), R is a divalent linear hydrocarbon group. Therefore, R does not have a branch. The number of carbon atoms contained in R is 13 to 19. That is, the total number of carbon atoms in the fatty acid is 18 to 24. From the viewpoint of VNUT inhibitory activity, the number of carbon atoms contained in R is preferably 15 to 17, more preferably 15. The number of carbon-carbon double bonds contained in R is 2 to 5. From the viewpoint of VNUT inhibitory activity, the number of carbon-carbon double bonds contained in R is preferably 3 or 4. The carbon-carbon double bonds contained in R may be conjugated or non-conjugated, but it is preferable that all double bonds are non-conjugated. When all double bonds are non-conjugated, the carbon-carbon double bonds are not conjugated with each other, and the carbon-carbon double bonds and the carbon-oxygen double bonds are not conjugated. Between the double bonds, a divalent linear saturated hydrocarbon group such as methylene, ethylene, propylene, or butylene is sandwiched. It is preferable that all carbon-carbon double bonds contained in R are cis (Z).
前記脂肪酸が、下記式（２）で示される脂肪酸であることが好ましい実施態様である。 In a preferred embodiment, the fatty acid is a fatty acid represented by the following formula (2):
式（２）中、ａは３～６の整数であり、ｂは１～１３の整数であり、炭素数（３ａ＋ｂ＋２）が１８～２４である。 In formula (2), a is an integer from 3 to 6, b is an integer from 1 to 13, and the number of carbon atoms (3a+b+2) is 18 to 24.
式（２）中のａは、脂肪酸中に含まれる炭素－炭素二重結合の数を示す。これらの炭素－炭素二重結合は、メチレン基を介して相互に連結されている。VNUT阻害活性の面からは、ａが４又は５であることが好ましい。式（２）中のｂは、カルボキシル基と炭素－炭素二重結合の間に存在するメチレン基の数を示す。VNUT阻害活性の面からは、ｂが、２～１１であることが好ましく、３～８であることがより好ましく、３～６であることがさらに好ましい。また、VNUT阻害活性の面からは、炭素数（３ａ＋ｂ＋２）が２０～２２であることが好ましく、２０であることがより好ましい。 In formula (2), a indicates the number of carbon-carbon double bonds contained in the fatty acid. These carbon-carbon double bonds are linked to each other via methylene groups. In terms of VNUT inhibitory activity, a is preferably 4 or 5. In formula (2), b indicates the number of methylene groups present between the carboxyl group and the carbon-carbon double bond. In terms of VNUT inhibitory activity, b is preferably 2 to 11, more preferably 3 to 8, and even more preferably 3 to 6. In terms of VNUT inhibitory activity, the number of carbon atoms (3a + b + 2) is preferably 20 to 22, and more preferably 20.
式（２）で示される脂肪酸としては、以下のものが例示される。
5(Z),8(Z),11(Z),14(Z),17(Z)-エイコサペンタエン酸（EPA）、
6(Z),9(Z),12(Z),15(Z),18(Z)-ヘネイコサペンタエン酸（HPA）、
7(Z),10(Z),13(Z),16(Z),19(Z)-ドコサペンタエン酸（DPA）、
8(Z),11(Z),14(Z),17(Z)-エイコサテトラエン酸（ETA）、
4(Z),7(Z),10(Z),13(Z),16(Z),19(Z)-ドコサヘキサエン酸（DHA）、
9(Z),12(Z),15(Z)-オクタデカトリエン酸（α－リノレン酸）、
6(Z),9(Z),12(Z),15(Z)-オクタデカテトラエン酸（ステアリドン酸）、
11(Z),14(Z),17(Z)-エイコサトリエン酸、
13(Z),16(Z),19(Z)-ドコサトリエン酸、
10(Z),13(Z),16(Z),19(Z)-ドコサテトラエン酸（DTA）、
9(Z),12(Z),15(Z),18(Z),21(Z)-テトラコサペンタエン酸、
6(Z),9(Z),12(Z),15(Z),18(Z),21(Z)-テトラコサヘキサエン酸、
9(Z),12(Z),15(Z),18(Z),21(Z)-テトラコサペンタエン酸、
12(Z),15(Z),18(Z),21(Z)-テトラコサテトラエン酸、及び
15(Z),18(Z),21(Z)-テトラコサトリエン酸。
Examples of fatty acids represented by formula (2) include the following.
5(Z),8(Z),11(Z),14(Z),17(Z)-eicosapentaenoic acid (EPA),
6(Z),9(Z),12(Z),15(Z),18(Z)-heneicosapentaenoic acid (HPA),
7(Z),10(Z),13(Z),16(Z),19(Z)-docosapentaenoic acid (DPA),
8(Z),11(Z),14(Z),17(Z)-eicosatetraenoic acid (ETA),
4(Z),7(Z),10(Z),13(Z),16(Z),19(Z)-docosahexaenoic acid (DHA),
9(Z),12(Z),15(Z)-octadecatrienoic acid (α-linolenic acid),
6(Z),9(Z),12(Z),15(Z)-Octadecatetraenoic acid (stearidonic acid),
11(Z),14(Z),17(Z)-eicosatrienoic acid,
13(Z),16(Z),19(Z)-docosatrienoic acid,
10(Z),13(Z),16(Z),19(Z)-docosatetraenoic acid (DTA),
9(Z),12(Z),15(Z),18(Z),21(Z)-tetracosapentaenoic acid,
6(Z),9(Z),12(Z),15(Z),18(Z),21(Z)-tetracosahexaenoic acid,
9(Z),12(Z),15(Z),18(Z),21(Z)-tetracosapentaenoic acid,
12(Z),15(Z),18(Z),21(Z)-tetracosatetraenoic acid, and
15(Z),18(Z),21(Z)-Tetracosatrienoic acid.
なかでも、VNUT阻害活性の面からは、5(Z),8(Z),11(Z),14(Z),17(Z)-エイコサペンタエン酸（EPA）、6(Z),9(Z),12(Z),15(Z),18(Z)-ヘネイコサペンタエン酸（HPA）、7(Z),10(Z),13(Z),16(Z),19(Z)-ドコサペンタエン酸（DPA）及び8(Z),11(Z),14(Z),17(Z)-エイコサテトラエン酸（ETA）が好適であり、EPAが特に好適である。 Among these, in terms of VNUT inhibitory activity, 5(Z),8(Z),11(Z),14(Z),17(Z)-eicosapentaenoic acid (EPA), 6(Z),9(Z),12(Z),15(Z),18(Z)-heneicosapentaenoic acid (HPA), 7(Z),10(Z),13(Z),16(Z),19(Z)-docosapentaenoic acid (DPA) and 8(Z),11(Z),14(Z),17(Z)-eicosatetraenoic acid (ETA) are preferred, with EPA being particularly preferred.
式（１）で示される脂肪酸は、その薬学的に許容される塩であっても構わない。具体的には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩などが例示される。アンモニウム塩の具体例としてはとしては、アンモニウム塩、トリメチルアンモニウム塩、ジエチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアンモニウム塩、ビス（２－ヒドロキシエチル）アンモニウム塩などが挙げられる。 The fatty acid represented by formula (1) may be in the form of a pharma- ceutically acceptable salt. Specific examples include sodium salts, potassium salts, lithium salts, magnesium salts, calcium salts, aluminum salts, and ammonium salts. Specific examples of ammonium salts include ammonium salts, trimethylammonium salts, diethylammonium salts, tris(hydroxymethyl)methylammonium salts, and bis(2-hydroxyethyl)ammonium salts.
本発明の阻害剤として、式（１）で示される脂肪酸のプロドラッグを用いることもできる。経口あるいは非経口投与した後に、生体内で式（１）で示される脂肪酸又はその塩に変換されるものであればプロドラッグの種類は特に限定されない。中でも、前記プロドラッグが、前記脂肪酸とアルコールとのエステルであることが好ましい。当該エステルは生体内でエステラーゼによって加水分解されて、脂肪酸又はその塩とアルコールとに変換される。一般に、エステルの方が脂肪酸よりも吸収されやすいことが多いので、エステルの形で生体内に吸収され、その後生体内でより阻害活性の高い脂肪酸に変換されることによって、効果的にVNUTを阻害することができる。 As the inhibitor of the present invention, a prodrug of the fatty acid represented by formula (1) can also be used. The type of prodrug is not particularly limited as long as it is converted to the fatty acid represented by formula (1) or a salt thereof in the body after oral or parenteral administration. In particular, it is preferable that the prodrug is an ester of the fatty acid and an alcohol. The ester is hydrolyzed by esterase in the body and converted to the fatty acid or a salt thereof and an alcohol. In general, esters are often more easily absorbed than fatty acids, so that the prodrug is absorbed in the body in the form of an ester and then converted to a fatty acid with higher inhibitory activity in the body, thereby effectively inhibiting VNUT.
前記脂肪酸と縮合してエステルを形成するアルコールは特に限定されないが、炭素数１～２０のアルコールであることが好ましい。アルコールの炭素数は、より好適には１０以下であり、さらに好適には６以下であり、特に好適には３以下である。脂肪族アルコールであっても、芳香族アルコールであっても構わないが、脂肪族アルコールの方が、安全性の面から好ましい場合が多い。また、複数の水酸基を含む多価アルコールであっても構わない。脂肪族アルコールとしては、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２-プロパノール、グリセリン、１－ブタノール、２－ブタノール、２－メチル－１－プロパノール、２－メチル－２－プロパノール、１－ペンタノール、１－ヘキサノールなどが例示される。これらの中でも、メタノール及びエタノールが特に好適である。多価アルコールの場合には、水酸基の少なくとも一つが、式（１）で示される脂肪酸とエステルを形成していればよい。芳香族アルコールとしては、アリールアルキルアルコールが好ましく、そのような例としてはベンジルアルコールなどが例示される。 The alcohol that is condensed with the fatty acid to form the ester is not particularly limited, but is preferably an alcohol having 1 to 20 carbon atoms. The number of carbon atoms of the alcohol is more preferably 10 or less, even more preferably 6 or less, and particularly preferably 3 or less. Although either an aliphatic alcohol or an aromatic alcohol may be used, aliphatic alcohols are often preferred from the standpoint of safety. Also, polyhydric alcohols containing multiple hydroxyl groups may be used. Examples of aliphatic alcohols include methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, glycerin, 1-butanol, 2-butanol, 2-methyl-1-propanol, 2-methyl-2-propanol, 1-pentanol, and 1-hexanol. Among these, methanol and ethanol are particularly preferred. In the case of a polyhydric alcohol, at least one of the hydroxyl groups may form an ester with the fatty acid represented by formula (1). As the aromatic alcohol, aryl alkyl alcohols are preferred, and an example of such an alcohol is benzyl alcohol.
またさらに、式（１）で示される脂肪酸の代謝物を用いることも可能である。例えば、EPAやDHAの代謝物としては、以下のものが例示される。
20-ヒドロキシ-5(Z),8(Z),11(Z),14(Z),17(Z)-エイコサペンタエン酸（20-HEPE）、
18-ヒドロキシ-5(Z),8(Z),11(Z),14(Z),16(E)-エイコサペンタエン酸（18-HEPE）、
15-ヒドロキシ-5(Z),8(Z),11(Z),13(E),17(Z)-エイコサペンタエン酸（15-HEPE）、
12-ヒドロキシ-5(Z),8(Z),10(E),14(Z),17(Z)-エイコサペンタエン酸（12-HEPE）、
11-ヒドロキシ-5(Z),8(Z),12(E),14(Z),17(Z)-エイコサペンタエン酸（11-HEPE）、
9-ヒドロキシ-5(Z),7(E),11(Z),14(Z),17(Z)-エイコサペンタエン酸（9-HEPE）、
8-ヒドロキシ-5(Z),9(E),11(Z),14(Z),17(Z)-エイコサペンタエン酸（8-HEPE）、
5-ヒドロキシ-6(E),8(Z),11(Z),14(Z),17(Z)-エイコサペンタエン酸（5-HEPE）、
5,6-ジヒドロキシ-8(Z),11(Z),14(Z),17(Z)-エイコサテトラエン酸（5,6-DiHETE）、
8,9-ジヒドロキシ-5(Z),11(Z),14(Z),17(Z)-エイコサテトラエン酸（8,9-DiHETE）、
11,12-ジヒドロキシ-5(Z),8(Z),14(Z),17(Z)-エイコサテトラエン酸（11,12-DiHETE）、
14,15-ジヒドロキシ-5(Z),8(Z),11(Z),17(Z)-エイコサテトラエン酸（14,15-DiHETE）、
17,18-ジヒドロキシ-5(Z),8(Z),11(Z),14(Z)-エイコサテトラエン酸（17,18-DiHETE）、
5,12,18-トリヒドロキシ-6(Z),8(E),10(E),14(Z),16(E)-エイコサペンタエン酸（Resolvin E1）、
5,18-ジヒドロキシ-6(E),8(Z),11(Z),14(Z),16(E)-エイコサペンタエン酸（Resolvin E2）、
17,18-ジヒドロキシ-5(Z),8(Z),11(Z),13(E),15(E)-エイコサペンタエン酸（Resolvin E3）、
5,6,15-トリヒドロキシ-7(E),9(E),11(Z),13(E),17(Z)-エイコサペンタエン酸（Lipoxin A5）、
17,18-エポキシ-5(Z),8(Z),11(Z),14(Z)-エイコサテトラエン酸（17,18-EpETE）、
14,15-エポキシ-5(Z),8(Z),11(Z),17(Z)-エイコサテトラエン酸（14,15-EpETE）、
11,12-エポキシ-5(Z),8(Z),14(Z),17(Z)-エイコサテトラエン酸（11,12-EpETE）、
8,9-エポキシ-5(Z),11(Z),14(Z),17(Z)-エイコサテトラエン酸（8,9-EpETE）、
5,6-エポキシ-8(Z),11(Z),14(Z),17(Z)-エイコサテトラエン酸（5,6-EpETE）、
16,17-ジヒドロキシ-4(Z),7(Z),10(Z),13(Z),19(Z)-ドコサペンタエン酸（16,17-hydroxy DPA）、
7,17-ジヒドロキシ-8(E),10(Z),13(Z),15(E),19(Z)-ドコサペンタエン酸（7,17-hydroxy DPA）、
13,14-ジヒドロキシ-4(Z),7(Z),10(Z),16(Z),19(Z)-ドコサペンタエン酸（13,14-hydroxy DPA）、
10,11-ジヒドロキシ-4(Z),7(Z),13(Z),16(Z),19(Z)-ドコサペンタエン酸（10,11-hydroxy DPA）、
7,8-ジヒドロキシ-4(Z),10(Z),13(Z),16(Z),19(Z)-ドコサペンタエン酸（7,8-hydroxy DPA）、
4,5-ジヒドロキシ-7(Z),10(Z),13(Z),16(Z),19(Z)-ドコサペンタエン酸（4,5-hydroxy DPA）、
19,20-エポキシ-4(Z),7(Z),10(Z),13(Z),16(Z)-ドコサペンタエン酸（19,20-EpDPA）、
16,17-エポキシ-4(Z),7(Z),10(Z),13(Z),19(Z)-ドコサペンタエン酸（16,17-EpDPA）、
13,14-エポキシ-4(Z),7(Z),10(Z),16(Z),19(Z)-ドコサペンタエン酸（13,14-EpDPA）、
10,11-エポキシ-4(Z),7(Z),13(Z),16(Z),19(Z)-ドコサペンタエン酸（10,11-EpDPA）、
7,8-エポキシ-4(Z),10(Z),13(Z),16(Z),19(Z)-ドコサペンタエン酸（7,8-EpDPA）、
4,5-エポキシ-7(Z),10(Z),13(Z),16(Z),19(Z)-ドコサペンタエン酸（4,5-EpDPA）、
プロスタグランジンＥ３、
プロスタグランジンＤ３、及び
プロスタグランジンＩ３。
Furthermore, it is also possible to use metabolites of the fatty acids represented by formula (1). For example, the following are examples of metabolites of EPA and DHA:
20-hydroxy-5(Z),8(Z),11(Z),14(Z),17(Z)-eicosapentaenoic acid (20-HEPE),
18-hydroxy-5(Z),8(Z),11(Z),14(Z),16(E)-eicosapentaenoic acid (18-HEPE),
15-hydroxy-5(Z),8(Z),11(Z),13(E),17(Z)-eicosapentaenoic acid (15-HEPE),
12-hydroxy-5(Z),8(Z),10(E),14(Z),17(Z)-eicosapentaenoic acid (12-HEPE),
11-hydroxy-5(Z),8(Z),12(E),14(Z),17(Z)-eicosapentaenoic acid (11-HEPE),
9-Hydroxy-5(Z),7(E),11(Z),14(Z),17(Z)-eicosapentaenoic acid (9-HEPE),
8-Hydroxy-5(Z),9(E),11(Z),14(Z),17(Z)-eicosapentaenoic acid (8-HEPE),
5-hydroxy-6(E),8(Z),11(Z),14(Z),17(Z)-eicosapentaenoic acid (5-HEPE),
5,6-dihydroxy-8(Z),11(Z),14(Z),17(Z)-eicosatetraenoic acid (5,6-DiHETE),
8,9-dihydroxy-5(Z),11(Z),14(Z),17(Z)-eicosatetraenoic acid (8,9-DiHETE),
11,12-dihydroxy-5(Z),8(Z),14(Z),17(Z)-eicosatetraenoic acid (11,12-DiHETE),
14,15-dihydroxy-5(Z),8(Z),11(Z),17(Z)-eicosatetraenoic acid (14,15-DiHETE),
17,18-dihydroxy-5(Z),8(Z),11(Z),14(Z)-eicosatetraenoic acid (17,18-DiHETE),
5,12,18-trihydroxy-6(Z),8(E),10(E),14(Z),16(E)-eicosapentaenoic acid (Resolvin E1),
5,18-dihydroxy-6(E),8(Z),11(Z),14(Z),16(E)-eicosapentaenoic acid (Resolvin E2),
17,18-dihydroxy-5(Z),8(Z),11(Z),13(E),15(E)-eicosapentaenoic acid (Resolvin E3),
5,6,15-trihydroxy-7(E),9(E),11(Z),13(E),17(Z)-eicosapentaenoic acid (Lipoxin A5),
17,18-epoxy-5(Z),8(Z),11(Z),14(Z)-eicosatetraenoic acid (17,18-EpETE),
14,15-epoxy-5(Z),8(Z),11(Z),17(Z)-eicosatetraenoic acid (14,15-EpETE),
11,12-epoxy-5(Z),8(Z),14(Z),17(Z)-eicosatetraenoic acid (11,12-EpETE),
8,9-epoxy-5(Z),11(Z),14(Z),17(Z)-eicosatetraenoic acid (8,9-EpETE),
5,6-epoxy-8(Z),11(Z),14(Z),17(Z)-eicosatetraenoic acid (5,6-EpETE),
16,17-dihydroxy-4(Z),7(Z),10(Z),13(Z),19(Z)-docosapentaenoic acid (16,17-hydroxy DPA),
7,17-dihydroxy-8(E),10(Z),13(Z),15(E),19(Z)-docosapentaenoic acid (7,17-hydroxy DPA),
13,14-dihydroxy-4(Z),7(Z),10(Z),16(Z),19(Z)-docosapentaenoic acid (13,14-hydroxy DPA),
10,11-dihydroxy-4(Z),7(Z),13(Z),16(Z),19(Z)-docosapentaenoic acid (10,11-hydroxy DPA),
7,8-dihydroxy-4(Z),10(Z),13(Z),16(Z),19(Z)-docosapentaenoic acid (7,8-hydroxy DPA),
4,5-dihydroxy-7(Z),10(Z),13(Z),16(Z),19(Z)-docosapentaenoic acid (4,5-hydroxy DPA),
19,20-epoxy-4(Z),7(Z),10(Z),13(Z),16(Z)-docosapentaenoic acid (19,20-EpDPA),
16,17-epoxy-4(Z),7(Z),10(Z),13(Z),19(Z)-docosapentaenoic acid (16,17-EpDPA),
13,14-epoxy-4(Z),7(Z),10(Z),16(Z),19(Z)-docosapentaenoic acid (13,14-EpDPA),
10,11-epoxy-4(Z),7(Z),13(Z),16(Z),19(Z)-docosapentaenoic acid (10,11-EpDPA),
7,8-epoxy-4(Z),10(Z),13(Z),16(Z),19(Z)-docosapentaenoic acid (7,8-EpDPA),
4,5-epoxy-7(Z),10(Z),13(Z),16(Z),19(Z)-docosapentaenoic acid (4,5-EpDPA),
Prostaglandin E3,
Prostaglandin D3, and prostaglandin I3.
これらの代謝物は、その薬学的に許容される塩であっても構わない。具体的には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩などが例示される。アンモニウム塩の具体例としては、アンモニウム塩、トリメチルアンモニウム塩、ジエチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアンモニウム塩、ビス（２－ヒドロキシエチル）アンモニウム塩などが挙げられる。 These metabolites may be in the form of their pharma- ceutically acceptable salts. Specific examples include sodium salts, potassium salts, lithium salts, magnesium salts, calcium salts, aluminum salts, and ammonium salts. Specific examples of ammonium salts include ammonium salts, trimethylammonium salts, diethylammonium salts, tris(hydroxymethyl)methylammonium salts, and bis(2-hydroxyethyl)ammonium salts.
式（１）で示される脂肪酸、その薬学的に許容される塩、そのプロドラッグ又はその代謝物は、VNUTを効果的に阻害する。いわゆるω６脂肪酸であるアラキドン酸よりも顕著に優れた効果を奏することが明らかになった。 The fatty acid represented by formula (1), its pharma- ceutically acceptable salt, its prodrug or its metabolite effectively inhibits VNUT. It has been shown that it has a significantly superior effect to arachidonic acid, a so-called omega-6 fatty acid.
これまでに、VNUTノックアウトマウスでは、炎症性と神経障害性疼痛、潰瘍性大腸炎、非アルコール性肝炎（NASH）、２型糖尿病、脂質異常症、慢性炎症（炎症性疾患）、血液凝固異常症、下部尿路機能障害、痒み、感染症等になりにくいことが報告されているため、本発明のVNUT阻害剤は、これらの疾患の治療と予防に利用することが期待できる。さらに、プリン受容体研究からパーキンソン病、アルツハイマー病、てんかん、アレルギー性疾患、アトピー性皮膚炎、敗血症、骨粗しょう症、慢性閉塞性肺疾患、乾せん、慢性肺疾患、喘息、アテローム動脈硬化症、がん、眼疾患等への応用も期待できる。 It has been reported that VNUT knockout mice are less susceptible to inflammatory and neuropathic pain, ulcerative colitis, non-alcoholic hepatitis (NASH), type 2 diabetes, dyslipidemia, chronic inflammation (inflammatory diseases), blood coagulation disorders, lower urinary tract dysfunction, itching, infections, etc., so the VNUT inhibitor of the present invention is expected to be used for the treatment and prevention of these diseases. Furthermore, research on purinergic receptors is expected to lead to applications in Parkinson's disease, Alzheimer's disease, epilepsy, allergic diseases, atopic dermatitis, sepsis, osteoporosis, chronic obstructive pulmonary disease, psoriasis, chronic lung disease, asthma, atherosclerosis, cancer, eye diseases, etc.
前記脂肪酸、その薬学的に許容される塩、そのプロドラッグ又はその代謝物の１日当たりの投与量が０．０００１～５００ｍｇ／ｋｇ体重であることが好ましい。１日当たりの投与量は、０．００１ｍｇ／ｋｇ体重以上であることがより好ましく、０．０１ｍｇ／ｋｇ体重以上であることがより好ましい。一方、１日当たりの投与量は２００ｍｇ／ｋｇ体重以下であることがより好ましく、１００ｍｇ／ｋｇ体重以下であることがより好ましい。 The daily dosage of the fatty acid, its pharma- ceutically acceptable salt, its prodrug, or its metabolite is preferably 0.0001 to 500 mg/kg body weight. The daily dosage is more preferably 0.001 mg/kg body weight or more, and even more preferably 0.01 mg/kg body weight or more. On the other hand, the daily dosage is more preferably 200 mg/kg body weight or less, and even more preferably 100 mg/kg body weight or less.
前記脂肪酸、その薬学的に許容される塩、そのプロドラッグ又はその代謝物は、安全性が高いため、安全に大量投与することができる。したがって、より大きな効果を得るためには、１日当たりの投与量が０．１ｍｇ／ｋｇ体重以上であることがより好ましく、１ｍｇ／ｋｇ体重以上であることがさらに好ましく、５ｍｇ／ｋｇ体重以上であることが特に好ましい。 The fatty acids, their pharma- ceutically acceptable salts, their prodrugs, or their metabolites are highly safe and can be safely administered in large amounts. Therefore, in order to obtain a greater effect, the daily dosage is preferably 0.1 mg/kg body weight or more, more preferably 1 mg/kg body weight or more, and particularly preferably 5 mg/kg body weight or more.
本発明の小胞型ヌクレオチドトランスポーター阻害剤は、式（１）で示される脂肪酸、その薬学的に許容される塩、そのプロドラッグ又はその代謝物をそのまま投与してもよいが、好ましくは、当該化合物を含む、経口用あるいは非経口用の医薬組成物として投与することが好ましい。経口用あるいは非経口用の医薬組成物は、当業者に利用可能な製剤用添加物、即ち薬理学的及び製剤学的に許容しうる担体を用いて製造することができる。 The vesicular nucleotide transporter inhibitor of the present invention may be administered as a fatty acid represented by formula (1), a pharma- ceutically acceptable salt thereof, a prodrug thereof, or a metabolite thereof as is, but is preferably administered as an oral or parenteral pharmaceutical composition containing the compound. Oral or parenteral pharmaceutical compositions can be prepared using formulation additives available to those skilled in the art, i.e., pharmacologically and pharma- ceutical acceptable carriers.
経口投与に適する医薬用組成物としては、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、及びシロップ剤等を挙げることができ、非経口投与に適する医薬組成物としては、例えば、注射剤、点滴剤、坐剤、吸入剤、点眼剤、点鼻剤、軟膏剤、クリーム剤、及び貼付剤等を挙げることができる。上記医薬組成物の製造に用いられる薬理学的及び製剤学的に許容しうる担体としては、例えば、賦形剤、崩壊剤ないし崩壊補助剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、色素、希釈剤、基剤、溶解剤、溶解補助剤、等張化剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、噴射剤、粘着剤等を挙げることができる。 Examples of pharmaceutical compositions suitable for oral administration include tablets, capsules, powders, fine granules, granules, liquids, and syrups, while examples of pharmaceutical compositions suitable for parenteral administration include injections, drops, suppositories, inhalants, eye drops, nasal drops, ointments, creams, and patches. Examples of pharmacologically and pharmaceutical acceptable carriers used in the manufacture of the pharmaceutical compositions include excipients, disintegrants or disintegration aids, binders, lubricants, coating agents, dyes, diluents, bases, solubilizers, solubilization aids, isotonicity agents, pH regulators, stabilizers, propellants, and adhesives.
また、医薬組成物として投与する以外に、飲料や食品中に添加することによって摂取することもできる。式（１）で示される脂肪酸、その薬学的に許容される塩、そのプロドラッグ又はその代謝物は、安全性が高いので、食品添加剤としても有用である。食品添加剤として用いた場合には、VNUT阻害に由来する薬理効果が奏される、特定保健用食品、機能性表示食品、栄養機能食品などとして有用である。 In addition to administering it as a pharmaceutical composition, it can also be ingested by adding it to beverages or foods. The fatty acid represented by formula (1), its pharma- ceutically acceptable salt, its prodrug or its metabolite is highly safe and is therefore useful as a food additive. When used as a food additive, it is useful as a food for specified health uses, a food with functional claims, a food with nutrient function claims, etc., which exerts pharmacological effects derived from VNUT inhibition.
実施例１：多価不飽和脂肪酸のVNUT阻害効果
多価不飽和脂肪酸による、VNUTに対する阻害効果を検証するため、各種多価不飽和脂肪酸を用いて、VNUTのATP取り込みを測定した。用いた多価不飽和脂肪酸は、9(Z),12(Z),15(Z)-オクタデカトリエン酸（α－リノレン酸）、
6(Z),9(Z),12(Z),15(Z)-オクタデカテトラエン酸（ステアリドン酸）、
5(Z),8(Z),11(Z),14(Z),17(Z)-エイコサペンタエン酸（EPA）、
6(Z),9(Z),12(Z),15(Z),18(Z)-ヘネイコサペンタエン酸（HPA）、
7(Z),10(Z),13(Z),16(Z),19(Z)-ドコサペンタエン酸（DPA）、
4(Z),7(Z),10(Z),13(Z),16(Z),19(Z)-ドコサヘキサエン酸（DHA）、
11(Z),14(Z),17(Z)-エイコサトリエン酸、
6(Z),9(Z),12(Z),15(Z),18(Z),21(Z)-テトラコサヘキサエン酸、
8(Z),11(Z),14(Z),17(Z)-エイコサテトラエン酸（ETA）及び
アラキドン酸である。
Example 1: Inhibitory effect of polyunsaturated fatty acids on VNUT To verify the inhibitory effect of polyunsaturated fatty acids on VNUT, ATP uptake by VNUT was measured using various polyunsaturated fatty acids. The polyunsaturated fatty acids used were 9(Z),12(Z),15(Z)-octadecatrienoic acid (α-linolenic acid),
6(Z),9(Z),12(Z),15(Z)-Octadecatetraenoic acid (stearidonic acid),
5(Z),8(Z),11(Z),14(Z),17(Z)-eicosapentaenoic acid (EPA),
6(Z),9(Z),12(Z),15(Z),18(Z)-heneicosapentaenoic acid (HPA),
7(Z),10(Z),13(Z),16(Z),19(Z)-docosapentaenoic acid (DPA),
4(Z),7(Z),10(Z),13(Z),16(Z),19(Z)-docosahexaenoic acid (DHA),
11(Z),14(Z),17(Z)-eicosatrienoic acid,
6(Z),9(Z),12(Z),15(Z),18(Z),21(Z)-tetracosahexaenoic acid,
These are 8(Z), 11(Z), 14(Z), 17(Z)-eicosatetraenoic acid (ETA) and arachidonic acid.
また、EPAのプロドラッグを用いて、VNUTのATP取り込みを同様に測定した。用いたプロドラッグは、EPAのメチルエステルと、EPAのエチルエステルである。 We also measured ATP uptake in VNUT using EPA prodrugs. The prodrugs used were EPA methyl ester and EPA ethyl ester.
また、EPAの代謝物を用いて、VNUTのATP取り込みを同様に測定した。用いた代謝物は、
20-ヒドロキシ-5(Z),8(Z),11(Z),14(Z),17(Z)-エイコサペンタエン酸（20-HEPE）、
18-ヒドロキシ-5(Z),8(Z),11(Z),14(Z),16(E)-エイコサペンタエン酸（18-HEPE）、
15-ヒドロキシ-5(Z),8(Z),11(Z),13(E),17(Z)-エイコサペンタエン酸（15-HEPE）、
12-ヒドロキシ-5(Z),8(Z),10(E),14(Z),17(Z)-エイコサペンタエン酸（12-HEPE）、
11-ヒドロキシ-5(Z),8(Z),12(E),14(Z),17(Z)-エイコサペンタエン酸（11-HEPE）、
9-ヒドロキシ-5(Z),7(E),11(Z),14(Z),17(Z)-エイコサペンタエン酸（9-HEPE）、
8-ヒドロキシ-5(Z),9(E),11(Z),14(Z),17(Z)-エイコサペンタエン酸（8-HEPE）、
5-ヒドロキシ-6(E),8(Z),11(Z),14(Z),17(Z)-エイコサペンタエン酸（5-HEPE）、
5,6-ジヒドロキシ-8(Z),11(Z),14(Z),17(Z)-エイコサテトラエン酸（5,6-DiHETE）、
8,9-ジヒドロキシ-5(Z),11(Z),14(Z),17(Z)-エイコサテトラエン酸（8,9-DiHETE）、
14,15-ジヒドロキシ-5(Z),8(Z),11(Z),17(Z)-エイコサテトラエン酸（14,15-DiHETE）、
17,18-ジヒドロキシ-5(Z),8(Z),11(Z),14(Z)-エイコサテトラエン酸（17,18-DiHETE）、
17,18-エポキシ-5(Z),8(Z),11(Z),14(Z)-エイコサテトラエン酸（17,18-EpETE）、
14,15-エポキシ-5(Z),8(Z),11(Z),17(Z)-エイコサテトラエン酸（14,15-EpETE）、
11,12-エポキシ-5(Z),8(Z),14(Z),17(Z)-エイコサテトラエン酸（11,12-EpETE）、
8,9-エポキシ-5(Z),11(Z),14(Z),17(Z)-エイコサテトラエン酸（8,9-EpETE）、
5,12,18-トリヒドロキシ-6(Z),8(E),10(E),14(Z),16(E)-エイコサペンタエン酸（Resolvin E1）、
5,6,15-トリヒドロキシ-7(E),9(E),11(Z),13(E),17(Z)-エイコサペンタエン酸（Lipoxin A5）及び
プロスタグランジンＥ３である。
In addition, ATP uptake by VNUT was measured in the same manner using the metabolites of EPA.
20-hydroxy-5(Z),8(Z),11(Z),14(Z),17(Z)-eicosapentaenoic acid (20-HEPE),
18-hydroxy-5(Z),8(Z),11(Z),14(Z),16(E)-eicosapentaenoic acid (18-HEPE),
15-hydroxy-5(Z),8(Z),11(Z),13(E),17(Z)-eicosapentaenoic acid (15-HEPE),
12-hydroxy-5(Z),8(Z),10(E),14(Z),17(Z)-eicosapentaenoic acid (12-HEPE),
11-hydroxy-5(Z),8(Z),12(E),14(Z),17(Z)-eicosapentaenoic acid (11-HEPE),
9-Hydroxy-5(Z),7(E),11(Z),14(Z),17(Z)-eicosapentaenoic acid (9-HEPE),
8-Hydroxy-5(Z),9(E),11(Z),14(Z),17(Z)-eicosapentaenoic acid (8-HEPE),
5-hydroxy-6(E),8(Z),11(Z),14(Z),17(Z)-eicosapentaenoic acid (5-HEPE),
5,6-dihydroxy-8(Z),11(Z),14(Z),17(Z)-eicosatetraenoic acid (5,6-DiHETE),
8,9-dihydroxy-5(Z),11(Z),14(Z),17(Z)-eicosatetraenoic acid (8,9-DiHETE),
14,15-dihydroxy-5(Z),8(Z),11(Z),17(Z)-eicosatetraenoic acid (14,15-DiHETE),
17,18-dihydroxy-5(Z),8(Z),11(Z),14(Z)-eicosatetraenoic acid (17,18-DiHETE),
17,18-epoxy-5(Z),8(Z),11(Z),14(Z)-eicosatetraenoic acid (17,18-EpETE),
14,15-epoxy-5(Z),8(Z),11(Z),17(Z)-eicosatetraenoic acid (14,15-EpETE),
11,12-epoxy-5(Z),8(Z),14(Z),17(Z)-eicosatetraenoic acid (11,12-EpETE),
8,9-epoxy-5(Z),11(Z),14(Z),17(Z)-eicosatetraenoic acid (8,9-EpETE),
5,12,18-trihydroxy-6(Z),8(E),10(E),14(Z),16(E)-eicosapentaenoic acid (Resolvin E1),
5,6,15-trihydroxy-7(E),9(E),11(Z),13(E),17(Z)-eicosapentaenoic acid (Lipoxin A5) and prostaglandin E3.
さらに、上記12-HEPE及び8-HEPEについてはそのラセミ体を用いて測定を行ったが、それらの光学活性体の両方（12(S)-HEPE及び12(R)-HEPE）又は片方（8(S)-HEPE）を用いて、VNUTのATP取り込みを同様に測定した。 In addition, for the above 12-HEPE and 8-HEPE, measurements were performed using their racemates, but ATP uptake by VNUT was similarly measured using both of these optically active forms (12(S)-HEPE and 12(R)-HEPE) or just one of them (8(S)-HEPE).
VNUTの発現と精製、人工膜小胞への再構成と輸送活性測定は、非特許文献４に記載の方法に準じて行なった。SLC17A9 (Accession NO. NM 001302643、NP 001289572)タンパク質を大量発現させた膜画分を可溶化させ、Ni-NTAアフィニティカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製したVNUTタンパク質をリポソームに組込み、多価不飽和脂肪酸が、VNUTを阻害するのか否かを検証した。 The expression and purification of VNUT, its reconstitution into artificial membrane vesicles, and the measurement of its transport activity were carried out according to the method described in Non-Patent Document 4. The membrane fraction in which SLC17A9 (Accession No. NM 001302643, NP 001289572) protein was overexpressed was solubilized and purified by Ni-NTA affinity column chromatography. The purified VNUT protein was incorporated into liposomes to examine whether polyunsaturated fatty acids inhibit VNUT.
［再構成］
精製タンパク質２０μｇを、リポソーム５５０μｇと混合し、－８０℃で少なくとも１５分間静置した。混合物を素早く溶解させ、２０ｍＭのMOPS-Tris (pH7.0)、１５０ｍＭ酢酸ナトリウム及び５ｍＭ酢酸マグネシウムを含む再構成バッファーで６０倍に希釈した。再構成したプロテオリポソームは、４℃、200,000ｇ、１時間の超遠心によりペレットにし、０．２ｍＬの再構成バッファーに懸濁した。アゾレクチンリポソームは、非特許文献４に記載のとおり準備した。大豆レクチン（１０ｍｇ／ｍＬ; Sigma Type IIS）を、２０ｍＭ MOPS-NaOH (pH7.0)及び１ｍＭジチオトレイトール（dithiothreitol）を含むバッファーに懸濁した。チップソニケーターで、混合物が透き通るまでソニケーションを行い、使用まで－８０℃で保存した。
[Reconstruction]
20 μg of purified protein was mixed with 550 μg of liposomes and incubated at −80° C. for at least 15 min. The mixture was quickly dissolved and diluted 60-fold with reconstitution buffer containing 20 mM MOPS-Tris (pH 7.0), 150 mM sodium acetate, and 5 mM magnesium acetate. The reconstituted proteoliposomes were pelleted by ultracentrifugation at 200,000 g for 1 h at 4° C. and suspended in 0.2 mL of reconstitution buffer. Asolectin liposomes were prepared as described in Non-Patent Document 4. Soybean lectin (10 mg/mL; Sigma Type IIS) was suspended in a buffer containing 20 mM MOPS-NaOH (pH 7.0) and 1 mM dithiothreitol. The mixture was sonicated with a tip sonicator until clear and stored at −80° C. until use.
［輸送アッセイ］
プロテオリポソームに組込んだ０．３μｇの精製タンパク質、２０ｍＭ MOPS-Tris(pH7.0)、１４０ｍＭ酢酸カリウム、５ｍＭ酢酸マグネシウム、１０ｍＭ ＫＣｌ、２μＭバリノマイシン、１００μＭ [3H]-ATP (０．５ＭＢｑ／μｍｏｌ；Perkin Elmer）及び測定対象の多価不飽和脂肪酸（１００ｎＭ又は１μＭ）からなる反応混合物（１３０μＬ）を２７℃でインキュベートした。カリウムイオノファであるバリノマイシンを加えることで、リポソーム内にカリウムイオンが流入し、内側が正の膜電位差が形成される。反応開始２分後に、Sephadex G-50（fine）を包含する遠心カラムを用いて、プロテオリポソームを外部培地から分離することにより、輸送を終結させた。溶出物中にあるプロテオリポソームに取り込まれた[3H]-ATPの放射線を、液体シンチレーションカウンター（Perkin Elmer）により測定した。混合液中に各種多価不飽和脂肪酸を加えた群と加えていない群との比較により、膜電位依存的なATP輸送活性の阻害効果を算出した。
Transport Assays
A reaction mixture (130 μL) consisting of 0.3 μg of purified protein incorporated into proteoliposomes, 20 mM MOPS-Tris (pH 7.0), 140 mM potassium acetate, 5 mM magnesium acetate, 10 mM KCl, 2 μM valinomycin, 100 μM [ 3 H]-ATP (0.5 MBq/μmol; Perkin Elmer), and the polyunsaturated fatty acid to be measured (100 nM or 1 μM) was incubated at 27°C. The addition of the potassium ionophore valinomycin caused an influx of potassium ions into the liposomes, creating a positive internal membrane potential. Two minutes after the start of the reaction, the transport was terminated by separating the proteoliposomes from the external medium using a centrifugal column containing Sephadex G-50 (fine). The radioactivity of [ 3 H]-ATP incorporated into the proteoliposomes in the eluate was measured using a liquid scintillation counter (Perkin Elmer). The inhibitory effect on membrane potential-dependent ATP transport activity was calculated by comparing the groups in which various polyunsaturated fatty acids were added to the mixture with those in which no polyunsaturated fatty acids were added.
［データ解析］
特筆しない限り、実施例１に関して、全ての数値を平均±標準誤差（ｎ＝４～３１）として示す。統計的有意性は、Student’s t検定又は分散分析（ANOVA）により決定した。有意性は、＊Ｐ＜０．０５及び＊＊Ｐ＜０．０１として定義した。
[Data Analysis]
Unless otherwise stated, for Example 1, all values are presented as mean ± SEM (n=4-31). Statistical significance was determined by Student's t-test or analysis of variance (ANOVA). Significance was defined as *P<0.05 and **P<0.01.
［結果］
各種多価不飽和脂肪酸の、VNUTのATP取り込みに対する阻害効果を図１に示す。試験した化合物の中で、EPAは、VNUTが媒介するATPの取り込み抑制に対し、IC50が６７ｎＭであり最も強い阻害効果を有した（図２）。また、HPA、DPA及びETAがEPAに準ずる強い阻害効果を有した。さらに、測定した全てのω３多価不飽和脂肪酸（DHA、α-リノレン酸、ステアリドン酸、エイコサトリエン酸、テトラコサヘキサエン酸）が、アラキドン酸に比べて優れた阻害効果を示した。
[result]
The inhibitory effect of various polyunsaturated fatty acids on ATP uptake by VNUT is shown in Figure 1. Among the compounds tested, EPA had the strongest inhibitory effect on VNUT-mediated ATP uptake inhibition, with an IC50 of 67 nM (Figure 2). HPA, DPA, and ETA also had strong inhibitory effects comparable to those of EPA. Furthermore, all of the ω3 polyunsaturated fatty acids tested (DHA, α-linolenic acid, stearidonic acid, eicosatrienoic acid, and tetracosahexaenoic acid) showed superior inhibitory effects compared to arachidonic acid.
また、ω３多価不飽和脂肪酸のプロドラッグであるEPAのメチルエステル及びEPAのエチルエステルのATP取り込みに対する阻害効果を図３に示す。これらのプロドラッグもアラキドン酸に比べて、有効な阻害効果を示した。 Figure 3 shows the inhibitory effect of EPA methyl ester and EPA ethyl ester, which are prodrugs of ω3 polyunsaturated fatty acids, on ATP uptake. These prodrugs also showed more effective inhibitory effects than arachidonic acid.
ω３多価不飽和脂肪酸（EPA）の代謝物である、20-HEPE、18-HEPE、15-HEPE、12-HEPE、11-HEPE、9-HEPE、8-HEPE及び5-HEPEのATP取り込みに対する阻害効果を図４に示す。これらの代謝物もアラキドン酸に比べて、有効な阻害効果を示した。なかでも、5-HEPE、12-HEPE及び15-HEPEが大きな阻害効果を示し12-HEPEが特に大きな阻害効果を示した。図４に示された12-HEPEはラセミ体（±）であるが、12(R)-HEPE、12(S)-HEPE及び8(S)-HEPEのATP取り込みに対する阻害効果を図５に示す。図５からわかるように、光学異性体によってATP取り込み性能は異なり、12(S)-HEPEよりも12(R)-HEPEの方が優れていることがわかった。また、8(S)-HEPEがそのラセミ体よりも優れていて、特に大きな阻害効果を示すこともわかった。 Figure 4 shows the inhibitory effects of 20-HEPE, 18-HEPE, 15-HEPE, 12-HEPE, 11-HEPE, 9-HEPE, 8-HEPE and 5-HEPE, which are metabolites of ω3 polyunsaturated fatty acid (EPA), on ATP uptake. These metabolites also showed more effective inhibitory effects than arachidonic acid. Among them, 5-HEPE, 12-HEPE and 15-HEPE showed large inhibitory effects, and 12-HEPE showed a particularly large inhibitory effect. 12-HEPE shown in Figure 4 is a racemate (±), and the inhibitory effects of 12(R)-HEPE, 12(S)-HEPE and 8(S)-HEPE on ATP uptake are shown in Figure 5. As can be seen from Figure 5, the ATP uptake performance differs depending on the optical isomer, and it was found that 12(R)-HEPE is superior to 12(S)-HEPE. It was also found that 8(S)-HEPE is superior to its racemate and shows a particularly large inhibitory effect.
ω３多価不飽和脂肪酸（EPA）の代謝物である、5,6-DiHETE、8,9-DiHETE、14,15-DiHETE及び17,18-DiHETEのATP取り込みに対する阻害効果を図６に示す。ω３多価不飽和脂肪酸（EPA）の代謝物である、8,9-EpETE、11,12-EpETE、14,15-EpETE及び17,18-EpETEのATP取り込みに対する阻害効果を図７に示す。ω３多価不飽和脂肪酸（EPA）の代謝物である、Resolvin E1、Lipoxin A5及びプロスタグランジンＥ３のATP取り込みに対する阻害効果を図８に示す。いずれもアラキドン酸に比べて、有効な阻害効果を示した。それらのうちでも、ジヒドロキシ化合物（DiHETE）及びエポキシ化合物（EpETE）は、大きな阻害効果を示した。なかでも、8,9-EpETE、11,12-EpETE及び14,15-EpETEは、特に大きな阻害効果を示した。 The inhibitory effects of 5,6-DiHETE, 8,9-DiHETE, 14,15-DiHETE, and 17,18-DiHETE, which are metabolites of ω3 polyunsaturated fatty acids (EPA), on ATP uptake, are shown in Figure 6. The inhibitory effects of 8,9-EpETE, 11,12-EpETE, 14,15-EpETE, and 17,18-EpETE, which are metabolites of ω3 polyunsaturated fatty acids (EPA), on ATP uptake, are shown in Figure 7. The inhibitory effects of resolvin E1, lipoxin A5, and prostaglandin E3, which are metabolites of ω3 polyunsaturated fatty acids (EPA), on ATP uptake, are shown in Figure 8. All of them showed a more effective inhibitory effect than arachidonic acid. Among them, dihydroxy compounds (DiHETE) and epoxy compounds (EpETE) showed a large inhibitory effect. Among them, 8,9-EpETE, 11,12-EpETE and 14,15-EpETE showed particularly large inhibitory effects.
実施例２：VNUT阻害性能の塩素イオン濃度依存性
実施例１と同様に精製VNUTを含むプロテオリポソームを用いて、多価不飽和脂肪酸のVNUT阻害様式を調べた。まず生理的な塩化物イオン濃度（１０ｍＭ）と高い塩化物イオン濃度（１００ｍＭ）でのVNUT阻害効果を比較した。バリノマイシン非添加群（-Val）とバリノマイシン添加群（+Val）を比較することで、駆動力である膜電位依存的なATP輸送を評価することができる。
Example 2: Dependence of VNUT Inhibitory Activity on Chloride Ion Concentration As in Example 1, proteoliposomes containing purified VNUT were used to investigate the VNUT inhibitory mode of polyunsaturated fatty acids. First, the VNUT inhibitory effects at a physiological chloride ion concentration (10 mM) and at a high chloride ion concentration (100 mM) were compared. By comparing the valinomycin-free group (-Val) and the valinomycin-added group (+Val), the driving force, membrane potential-dependent ATP transport, can be evaluated.
プロテオリポソームに組込んだ０．３μｇの精製タンパク質、２０ｍＭ MOPS-Tris(pH7.0)、１４０ｍＭ酢酸カリウム、５ｍＭ酢酸マグネシウム、１０ｍＭ ＫＣｌ及び１００μＭ [3H]-ATP (０．５ＭＢｑ／μｍｏｌ；Perkin Elmer）からなる反応混合物（-Val）１３０μＬを２７℃でインキュベートし、反応開始から１分間のATP輸送活性を測定した。また、上記反応混合物（-Val）に２μＭバリノマイシンを加えた反応混合物（+Val）と、上記反応混合物（+Val）にさらに１μＭ EPAを加えた反応混合物（+１μＭ EPA）でも同様に測定した。これらの結果をまとめて図９の「10mM Cl-」に示す。 130 μL of a reaction mixture (-Val) consisting of 0.3 μg of purified protein incorporated into proteoliposomes, 20 mM MOPS-Tris (pH 7.0), 140 mM potassium acetate, 5 mM magnesium acetate, 10 mM KCl, and 100 μM [3H]-ATP (0.5 MBq/μmol; Perkin Elmer) was incubated at 27°C, and the ATP transport activity was measured for 1 minute from the start of the reaction. In addition, the reaction mixture (-Val) to which 2 μM valinomycin was added (+Val) and the reaction mixture (+Val) to which 1 μM EPA was further added (+1 μM EPA) were also similarly measured. These results are shown together in "10 mM Cl - " in Figure 9.
また、プロテオリポソームに組込んだ０．３μｇの精製タンパク質、２０ｍＭ MOPS-Tris(pH7.0)、５０ｍＭ酢酸カリウム、５ｍＭ酢酸マグネシウム、１００ｍＭ ＫＣｌ及び１００μＭ [3H]-ATP (０．５ＭＢｑ／μｍｏｌ；Perkin Elmer）からなる反応混合物（-Val）１３０μＬを２７℃でインキュベートし、反応開始から１分間のATP輸送活性を測定した。また、上記反応混合物（-Val）に２μＭバリノマイシンを加えた反応混合物（+Val）と、上記反応混合物（+Val）にさらに１μＭ EPAを加えた反応混合物（+１μＭ EPA）でも同様に測定した。これらの結果をまとめて図９の「100mM Cl-」に示す。 In addition, 130 μL of a reaction mixture (-Val) consisting of 0.3 μg of purified protein incorporated into proteoliposomes, 20 mM MOPS-Tris (pH 7.0), 50 mM potassium acetate, 5 mM magnesium acetate, 100 mM KCl, and 100 μM [ 3 H]-ATP (0.5 MBq/μmol; Perkin Elmer) was incubated at 27°C, and the ATP transport activity was measured for 1 minute from the start of the reaction. In addition, the reaction mixture (-Val) to which 2 μM valinomycin was added (+Val) and the reaction mixture (+Val) to which 1 μM EPA was further added (+1 μM EPA) were also similarly measured. These results are shown together in "100 mM Cl - " in Figure 9.
ウォッシュアウトの実験は、反応開始から２分間のATP輸送活性を生理的な塩化物イオン濃度（１０ｍＭ）で行なった。Washout（+）は１μＭ EPAとプロテオリポソームを混合し、４℃、200,000ｇ、１時間の超遠心によりペレットにし、再懸濁したサンプルを用いた測定結果であり、Washout（-）はこの操作をしていないサンプルを用いた測定結果である。これらの結果を、ウォッシュアウトをしていない上記「10mM Cl-」の結果とともにまとめて図１０に示す。 The washout experiment was performed at a physiological chloride ion concentration (10 mM) to measure ATP transport activity for 2 minutes from the start of the reaction. Washout (+) is the measurement result using a sample that was mixed with 1 μM EPA and proteoliposomes, pelleted by ultracentrifugation at 4°C and 200,000 g for 1 hour, and then resuspended, while Washout (-) is the measurement result using a sample that was not subjected to this procedure. These results are shown together with the results of the above-mentioned "10 mM Cl - " without washout in Figure 10.
［データ解析］
特筆しない限り、実施例２に関して、全ての数値を平均±標準誤差（ｎ＝４～１１）として示す。統計的有意性は、Student’s t検定又は分散分析（ANOVA）により決定した。有意性は、＊Ｐ＜０．０５及び＊＊Ｐ＜０．０１として定義した。
[Data Analysis]
Unless otherwise stated, for Example 2, all values are presented as mean ± SEM (n = 4-11). Statistical significance was determined by Student's t-test or analysis of variance (ANOVA). Significance was defined as *P < 0.05 and **P < 0.01.
［結果］
図９に示されるように、EPAの存在下では、塩素イオン（Ｃｌ－）濃度が１０ｍＭの時にATPの取り込みが顕著に阻害されたが、塩素イオン濃度が１００ｍＭの時にはATPの取り込みは全く阻害されなかった。このことから、EPAと塩素イオンとの間には競争的相互作用が存在することが示唆された。また、図１０に示されるように、EPAの効果は全体として可逆的であり、調合液から当該化合物をウォッシュアウトすることにより活性が完全に回復した。この結果から、EPAが競合的かつ可逆的にVNUTの結合部位を阻害することがわかった。すなわち、EPAはVNUTの塩素イオン（Ｃｌ－）濃度依存のアロステリックモジュレーターであるといえる。
[result]
As shown in FIG. 9, ATP uptake was significantly inhibited in the presence of EPA at a Cl- concentration of 10 mM, but was not inhibited at all at a Cl- concentration of 100 mM. This suggested a competitive interaction between EPA and chloride ions. As shown in FIG. 10, the effect of EPA was entirely reversible, and activity was fully restored by washing out the compound from the preparation. This result indicates that EPA competitively and reversibly inhibits the binding site of VNUT. In other words, EPA is a Cl- concentration-dependent allosteric modulator of VNUT.
実施例３：神経細胞からのATP放出の阻害効果
Banker GA, Cowan WM. Rat hippocampal neurons in dispersed cell culture, Brain Res 126:397-442 (1977)に記載の方法に準じて、脳の神経細胞を初代培養し、EPAによるATPやその他の伝達物質（グルタミン酸、アスパラギン酸、GABA及びグリシン）の放出阻害効果を検討した。
Example 3: Inhibitory effect of ATP release from nerve cells
According to the method described in Banker GA, Cowan WM. Rat hippocampal neurons in dispersed cell culture, Brain Res 126:397-442 (1977), brain neurons were primarily cultured and the inhibitory effect of EPA on the release of ATP and other neurotransmitters (glutamate, aspartate, GABA, and glycine) was examined.
１２８ｍＭ ＮａＣｌ、１．９ｍＭ ＫＣｌ、１．２ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、１．３ｍＭ ＭｇＳＯ４、２６ｍＭ ＮａＨＣＯ３、１０ｍＭ D-glucose、１０ｍＭ HEPES-ＮａＯＨ(ｐＨ７．４)、２．４ｍＭ ＣａＣｌ２、及び０．２％(wt/vol)ＢＳＡからなるKrebs緩衝液（Low K+）を調製した。この緩衝液に神経細胞を３時間浸漬して、伝達物質の放出を定量した。その結果を図１１の「Low K+」に示す。 Krebs buffer (Low K+) was prepared consisting of 128 mM NaCl, 1.9 mM KCl, 1.2 mM KH2PO4, 1.3 mM MgSO4, 26 mM NaHCO3 , 10 mM D-glucose, 10 mM HEPES-NaOH (pH 7.4), 2.4 mM CaCl2, and 0.2% (wt/vol) BSA. Neurons were immersed in this buffer for 3 hours, and the release of transmitters was quantified. The results are shown in "Low K+ " in Figure 11.
次に、上記と同様にKrebs緩衝液（Low K+）に神経細胞を３時間浸漬して前処理してから、７５ｍＭ ＮａＣｌ、５５ｍＭ ＫＣｌ、１．２ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、１．３ｍＭ ＭｇＳＯ４、２６ｍＭ ＮａＨＣＯ３、１０ｍＭ D-glucose、１０ｍＭ HEPES-ＮａＯＨ(ｐＨ７．４)、２．４ｍＭ ＣａＣｌ２、及び０．２％(wt/vol)ＢＳＡからなるKrebs緩衝液（High K+）に、Krebs緩衝液を置換した後、２０分間の伝達物質の放出を定量した。その結果を図１１の「High K+」に示す。 Next, the neurons were pretreated in Krebs buffer (Low K + ) for 3 hours as described above, and then the Krebs buffer was replaced with Krebs buffer (High K+) consisting of 75 mM NaCl, 55 mM KCl, 1.2 mM KH2PO4 , 1.3 mM MgSO4, 26 mM NaHCO3 , 10 mM D-glucose, 10 mM HEPES-NaOH (pH 7.4), 2.4 mM CaCl2, and 0.2% (wt/vol) BSA, and transmitter release was quantified for 20 minutes. The results are shown in "High K+ " in Figure 11.
また、Krebs緩衝液（Low K+）に１００ｎＭのEPAを加えた液に神経細胞を３時間浸漬して前処理してから、１００ｎＭのEPAを加えたKrebs緩衝液（High K+）に置換した後、２０分間の伝達物質の放出を定量した。その結果を図１１の「100 nM EPA」に示す。 In addition, neurons were pretreated by immersing them in Krebs buffer (Low K + ) containing 100 nM EPA for 3 hours, and then the buffer was replaced with Krebs buffer (High K + ) containing 100 nM EPA. The transmitter release was then quantified for 20 minutes. The results are shown in Figure 11 (100 nM EPA).
上記試験において、ATPはルシフェラーゼ発光法によりマイクロプレートリーダー（Perkin Elmer）で定量した。グルタミン酸、アスパラギン酸、GABA及びグリシンは、３－メルカプトプロピオン酸存在下にオルトフタルアルデヒドで蛍光標識し、Accucore-150-C18カラムを用いて超高速逆相クロマトグラフィー（ThermoFisher Scientific）により定量した。 In the above test, ATP was quantified using a microplate reader (Perkin Elmer) by the luciferase luminescence method. Glutamate, aspartate, GABA, and glycine were fluorescently labeled with orthophthalaldehyde in the presence of 3-mercaptopropionic acid and quantified by ultra-high performance reversed-phase chromatography (ThermoFisher Scientific) using an Accucore-150-C18 column.
［結果］
その結果、１００ｎＭのEPAでATP放出は完全に阻害された。一方、その他の伝達物質はいずれも有意な阻害効果は観察されなかった。この結果は、式（１）で示される脂肪酸が選択的にVNUTを阻害し、ATP放出だけを遮断できることを示した。
[result]
As a result, ATP release was completely inhibited by 100 nM EPA. On the other hand, no significant inhibitory effect was observed for any of the other transmitters. This result indicated that the fatty acid represented by formula (1) selectively inhibits VNUT and can block only ATP release.
Claims (8)
前記プロドラッグが、前記脂肪酸と炭素数１～２０の脂肪族アルコールとのエステルであり、
前記代謝物が、
20-ヒドロキシ-5(Z),8(Z),11(Z),14(Z),17(Z)-エイコサペンタエン酸（20-HEPE）、
18-ヒドロキシ-5(Z),8(Z),11(Z),14(Z),16(E)-エイコサペンタエン酸（18-HEPE）、
15-ヒドロキシ-5(Z),8(Z),11(Z),13(E),17(Z)-エイコサペンタエン酸（15-HEPE）、
12-ヒドロキシ-5(Z),8(Z),10(E),14(Z),17(Z)-エイコサペンタエン酸（12-HEPE）、
11-ヒドロキシ-5(Z),8(Z),12(E),14(Z),17(Z)-エイコサペンタエン酸（11-HEPE）、
9-ヒドロキシ-5(Z),7(E),11(Z),14(Z),17(Z)-エイコサペンタエン酸（9-HEPE）、
8-ヒドロキシ-5(Z),9(E),11(Z),14(Z),17(Z)-エイコサペンタエン酸（8-HEPE）、
5-ヒドロキシ-6(E),8(Z),11(Z),14(Z),17(Z)-エイコサペンタエン酸（5-HEPE）、
5,6-ジヒドロキシ-8(Z),11(Z),14(Z),17(Z)-エイコサテトラエン酸（5,6-DiHETE）、
8,9-ジヒドロキシ-5(Z),11(Z),14(Z),17(Z)-エイコサテトラエン酸（8,9-DiHETE）、
11,12-ジヒドロキシ-5(Z),8(Z),14(Z),17(Z)-エイコサテトラエン酸（11,12-DiHETE）、
14,15-ジヒドロキシ-5(Z),8(Z),11(Z),17(Z)-エイコサテトラエン酸（14,15-DiHETE）、
17,18-ジヒドロキシ-5(Z),8(Z),11(Z),14(Z)-エイコサテトラエン酸（17,18-DiHETE）、
5,12,18-トリヒドロキシ-6(Z),8(E),10(E),14(Z),16(E)-エイコサペンタエン酸（Resolvin E1）、
5,18-ジヒドロキシ-6(E),8(Z),11(Z),14(Z),16(E)-エイコサペンタエン酸（Resolvin E2）、
17,18-ジヒドロキシ-5(Z),8(Z),11(Z),13(E),15(E)-エイコサペンタエン酸（Resolvin E3）、
5,6,15-トリヒドロキシ-7(E),9(E),11(Z),13(E),17(Z)-エイコサペンタエン酸（Lipoxin A5）、
17,18-エポキシ-5(Z),8(Z),11(Z),14(Z)-エイコサテトラエン酸（17,18-EpETE）、
14,15-エポキシ-5(Z),8(Z),11(Z),17(Z)-エイコサテトラエン酸（14,15-EpETE）、
11,12-エポキシ-5(Z),8(Z),14(Z),17(Z)-エイコサテトラエン酸（11,12-EpETE）、
8,9-エポキシ-5(Z),11(Z),14(Z),17(Z)-エイコサテトラエン酸（8,9-EpETE）、
5,6-エポキシ-8(Z),11(Z),14(Z),17(Z)-エイコサテトラエン酸（5,6-EpETE）、
16,17-ジヒドロキシ-4(Z),7(Z),10(Z),13(Z),19(Z)-ドコサペンタエン酸（16,17-hydroxy DPA）、
7,17-ジヒドロキシ-8(E),10(Z),13(Z),15(E),19(Z)-ドコサペンタエン酸（7,17-hydroxy DPA）、
13,14-ジヒドロキシ-4(Z),7(Z),10(Z),16(Z),19(Z)-ドコサペンタエン酸（13,14-hydroxy DPA）、
10,11-ジヒドロキシ-4(Z),7(Z),13(Z),16(Z),19(Z)-ドコサペンタエン酸（10,11-hydroxy DPA）、
7,8-ジヒドロキシ-4(Z),10(Z),13(Z),16(Z),19(Z)-ドコサペンタエン酸（7,8-hydroxy DPA）、
4,5-ジヒドロキシ-7(Z),10(Z),13(Z),16(Z),19(Z)-ドコサペンタエン酸（4,5-hydroxy DPA）、
19,20-エポキシ-4(Z),7(Z),10(Z),13(Z),16(Z)-ドコサペンタエン酸（19,20-EpDPA）、
16,17-エポキシ-4(Z),7(Z),10(Z),13(Z),19(Z)-ドコサペンタエン酸（16,17-EpDPA）、
13,14-エポキシ-4(Z),7(Z),10(Z),16(Z),19(Z)-ドコサペンタエン酸（13,14-EpDPA）、
10,11-エポキシ-4(Z),7(Z),13(Z),16(Z),19(Z)-ドコサペンタエン酸（10,11-EpDPA）、
7,8-エポキシ-4(Z),10(Z),13(Z),16(Z),19(Z)-ドコサペンタエン酸（7,8-EpDPA）、
4,5-エポキシ-7(Z),10(Z),13(Z),16(Z),19(Z)-ドコサペンタエン酸（4,5-EpDPA）、
プロスタグランジンＥ３、
プロスタグランジンＤ３、及び
プロスタグランジンＩ３からなる群から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩である、小胞型ヌクレオチドトランスポーター阻害剤（但し、抗炎症剤、組織保護剤、心臓リモデリング抑制剤、抗アレルギー剤、抗動脈硬化剤、抗血栓剤、及び抗がん剤を除く）。
the prodrug is an ester of the fatty acid with an aliphatic alcohol having 1 to 20 carbon atoms;
The metabolite is
20-hydroxy-5(Z),8(Z),11(Z),14(Z),17(Z)-eicosapentaenoic acid (20-HEPE),
18-hydroxy-5(Z),8(Z),11(Z),14(Z),16(E)-eicosapentaenoic acid (18-HEPE),
15-hydroxy-5(Z),8(Z),11(Z),13(E),17(Z)-eicosapentaenoic acid (15-HEPE),
12-hydroxy-5(Z),8(Z),10(E),14(Z),17(Z)-eicosapentaenoic acid (12-HEPE),
11-hydroxy-5(Z),8(Z),12(E),14(Z),17(Z)-eicosapentaenoic acid (11-HEPE),
9-Hydroxy-5(Z),7(E),11(Z),14(Z),17(Z)-eicosapentaenoic acid (9-HEPE),
8-Hydroxy-5(Z),9(E),11(Z),14(Z),17(Z)-eicosapentaenoic acid (8-HEPE),
5-hydroxy-6(E),8(Z),11(Z),14(Z),17(Z)-eicosapentaenoic acid (5-HEPE),
5,6-dihydroxy-8(Z),11(Z),14(Z),17(Z)-eicosatetraenoic acid (5,6-DiHETE),
8,9-dihydroxy-5(Z),11(Z),14(Z),17(Z)-eicosatetraenoic acid (8,9-DiHETE),
11,12-dihydroxy-5(Z),8(Z),14(Z),17(Z)-eicosatetraenoic acid (11,12-DiHETE),
14,15-dihydroxy-5(Z),8(Z),11(Z),17(Z)-eicosatetraenoic acid (14,15-DiHETE),
17,18-dihydroxy-5(Z),8(Z),11(Z),14(Z)-eicosatetraenoic acid (17,18-DiHETE),
5,12,18-trihydroxy-6(Z),8(E),10(E),14(Z),16(E)-eicosapentaenoic acid (Resolvin E1),
5,18-dihydroxy-6(E),8(Z),11(Z),14(Z),16(E)-eicosapentaenoic acid (Resolvin E2),
17,18-dihydroxy-5(Z),8(Z),11(Z),13(E),15(E)-eicosapentaenoic acid (Resolvin E3),
5,6,15-trihydroxy-7(E),9(E),11(Z),13(E),17(Z)-eicosapentaenoic acid (Lipoxin A5),
17,18-epoxy-5(Z),8(Z),11(Z),14(Z)-eicosatetraenoic acid (17,18-EpETE),
14,15-epoxy-5(Z),8(Z),11(Z),17(Z)-eicosatetraenoic acid (14,15-EpETE),
11,12-epoxy-5(Z),8(Z),14(Z),17(Z)-eicosatetraenoic acid (11,12-EpETE),
8,9-epoxy-5(Z),11(Z),14(Z),17(Z)-eicosatetraenoic acid (8,9-EpETE),
5,6-epoxy-8(Z),11(Z),14(Z),17(Z)-eicosatetraenoic acid (5,6-EpETE),
16,17-dihydroxy-4(Z),7(Z),10(Z),13(Z),19(Z)-docosapentaenoic acid (16,17-hydroxy DPA),
7,17-dihydroxy-8(E),10(Z),13(Z),15(E),19(Z)-docosapentaenoic acid (7,17-hydroxy DPA),
13,14-dihydroxy-4(Z),7(Z),10(Z),16(Z),19(Z)-docosapentaenoic acid (13,14-hydroxy DPA),
10,11-dihydroxy-4(Z),7(Z),13(Z),16(Z),19(Z)-docosapentaenoic acid (10,11-hydroxy DPA),
7,8-dihydroxy-4(Z),10(Z),13(Z),16(Z),19(Z)-docosapentaenoic acid (7,8-hydroxy DPA),
4,5-dihydroxy-7(Z),10(Z),13(Z),16(Z),19(Z)-docosapentaenoic acid (4,5-hydroxy DPA),
19,20-epoxy-4(Z),7(Z),10(Z),13(Z),16(Z)-docosapentaenoic acid (19,20-EpDPA),
16,17-epoxy-4(Z),7(Z),10(Z),13(Z),19(Z)-docosapentaenoic acid (16,17-EpDPA),
13,14-epoxy-4(Z),7(Z),10(Z),16(Z),19(Z)-docosapentaenoic acid (13,14-EpDPA),
10,11-epoxy-4(Z),7(Z),13(Z),16(Z),19(Z)-docosapentaenoic acid (10,11-EpDPA),
7,8-epoxy-4(Z),10(Z),13(Z),16(Z),19(Z)-docosapentaenoic acid (7,8-EpDPA),
4,5-epoxy-7(Z),10(Z),13(Z),16(Z),19(Z)-docosapentaenoic acid (4,5-EpDPA),
Prostaglandin E3,
Prostaglandin D3, and
A vesicular nucleotide transporter inhibitor which is a compound selected from the group consisting of prostaglandin I3 or a pharma- ceutically acceptable salt thereof (excluding anti-inflammatory agents, tissue protective agents, cardiac remodeling inhibitors, anti-allergic agents, anti-atherosclerotic agents, anti-thrombotic agents, and anti-cancer agents) .
5(Z),8(Z),11(Z),14(Z),17(Z)-エイコサペンタエン酸（EPA）、
6(Z),9(Z),12(Z),15(Z),18(Z)-ヘネイコサペンタエン酸（HPA）、
7(Z),10(Z),13(Z),16(Z),19(Z)-ドコサペンタエン酸（DPA）、
8(Z),11(Z),14(Z),17(Z)-エイコサテトラエン酸（ETA）、
4(Z),7(Z),10(Z),13(Z),16(Z),19(Z)-ドコサヘキサエン酸（DHA）、
9(Z),12(Z),15(Z)-オクタデカトリエン酸（α－リノレン酸）、
6(Z),9(Z),12(Z),15(Z)-オクタデカテトラエン酸（ステアリドン酸）、
11(Z),14(Z),17(Z)-エイコサトリエン酸、
13(Z),16(Z),19(Z)-ドコサトリエン酸、
10(Z),13(Z),16(Z),19(Z)-ドコサテトラエン酸（DTA）、
9(Z),12(Z),15(Z),18(Z),21(Z)-テトラコサペンタエン酸、
6(Z),9(Z),12(Z),15(Z),18(Z),21(Z)-テトラコサヘキサエン酸、
9(Z),12(Z),15(Z),18(Z),21(Z)-テトラコサペンタエン酸、
12(Z),15(Z),18(Z),21(Z)-テトラコサテトラエン酸、及び
15(Z),18(Z),21(Z)-テトラコサトリエン酸からなる群から選択される化合物である請求項２に記載の阻害剤。 The fatty acid is
5(Z),8(Z),11(Z),14(Z),17(Z)-eicosapentaenoic acid (EPA),
6(Z),9(Z),12(Z),15(Z),18(Z)-heneicosapentaenoic acid (HPA),
7(Z),10(Z),13(Z),16(Z),19(Z)-docosapentaenoic acid (DPA),
8(Z),11(Z),14(Z),17(Z)-eicosatetraenoic acid (ETA),
4(Z),7(Z),10(Z),13(Z),16(Z),19(Z)-docosahexaenoic acid (DHA),
9(Z),12(Z),15(Z)-octadecatrienoic acid (α-linolenic acid),
6(Z),9(Z),12(Z),15(Z)-Octadecatetraenoic acid (stearidonic acid),
11(Z),14(Z),17(Z)-eicosatrienoic acid,
13(Z),16(Z),19(Z)-docosatrienoic acid,
10(Z),13(Z),16(Z),19(Z)-docosatetraenoic acid (DTA),
9(Z),12(Z),15(Z),18(Z),21(Z)-tetracosapentaenoic acid,
6(Z),9(Z),12(Z),15(Z),18(Z),21(Z)-tetracosahexaenoic acid,
9(Z),12(Z),15(Z),18(Z),21(Z)-tetracosapentaenoic acid,
12(Z),15(Z),18(Z),21(Z)-tetracosatetraenoic acid, and
The inhibitor of claim 2, which is a compound selected from the group consisting of 15(Z), 18(Z), and 21(Z)-tetracosatrienoic acid.
5(Z),8(Z),11(Z),14(Z),17(Z)-エイコサペンタエン酸（EPA）、
6(Z),9(Z),12(Z),15(Z),18(Z)-ヘネイコサペンタエン酸（HPA）、
7(Z),10(Z),13(Z),16(Z),19(Z)-ドコサペンタエン酸（DPA）、及び
8(Z),11(Z),14(Z),17(Z)-エイコサテトラエン酸（ETA）からなる群から選択される化合物である請求項３に記載の阻害剤。 The fatty acid is
5(Z),8(Z),11(Z),14(Z),17(Z)-eicosapentaenoic acid (EPA),
6(Z),9(Z),12(Z),15(Z),18(Z)-heneicosapentaenoic acid (HPA),
7(Z),10(Z),13(Z),16(Z),19(Z)-docosapentaenoic acid (DPA), and
The inhibitor according to claim 3, which is a compound selected from the group consisting of 8(Z), 11(Z), 14(Z), and 17(Z)-eicosatetraenoic acid (ETA).
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- 2020-09-28 JP JP2020162311A patent/JP7589972B2/en active Active
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| MakotoARITA，"Omega-3 fatty acid metabolism in controlling inflammation and relateddiseases"，Journal of Lipid Nutrition，2017年，Vol. 26, No. 1，p.27-34，DOI:10.4010/jln.26.27 |
| 有田誠ほか，"ω３系脂肪酸由来の抗炎症性代謝物の構造と機能"，生化学 ／ 日本生化学会 編，2008年，第８０巻, 第１１号，ｐ．１０４２－１０４６ |
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