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JP7595024B2 - キラルインドール化合物およびその使用 - Google Patents
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Description

関連出願についての他所参照
本願は、2019年4月15日に出願された米国仮出願第62/834,140号および2019年6月13日に出願された米国仮出願第62/861,123号の優先権を主張し、該出願の開示は、それらの全体において参照により本明細書に援用される。
発明の分野
本開示は、キラルインドール化合物および治療を必要とする患者、例えば癌を有する患者または免疫刺激を必要とする患者の治療におけるその使用に関する。
発明の背景
アリール炭化水素(Ah)受容体(AhR)は、リガンド誘導性転写因子であり、ベーシックヘリックス-ループ-ヘリックス/Per-Arnt-Sim (bHLH/PAS)スーパーファミリーの構成メンバーである。そのリガンドへの結合の際に、AhRは、細胞分裂、アポトーシス、細胞分化、脂肪識別(adipose differentiation)、視床下部作用、新脈管形成、免疫系調節、催奇形性、腫瘍形成性、腫瘍進行、塩素ざ瘡、るい痩、ホルモン系(例えばエストロゲンおよびアンドロゲン)の作用、およびP450ファミリーの遺伝子の発現を含む一連の生物学的プロセスを媒介する(Poland et al., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 22:517-554 (1982)；Poellinger et al., Food Addit Contam. 17(4):261-6 (2000)；Bock et al., Biochem. Pharmacol. 69(10):1403-1408 (2005)；Stevens et al., Immunology 127(3):299-311 (2009)；Puga et al., Biochem Pharmacol. 69(2):199-207 (2005)；Safe et al., Int J Oncol. 20(6):1123-8 (2002)；Dietrich et al., Carcinogenesis 31(8):1319-1328 (2010)；米国特許第7,419,992号)。リガンドが結合した受容体は、細胞質から核へのトランスロケーション、Ah受容体核トランスロケーターと称される別の因子とのヘテロ二量体化およびAhR制御遺伝子のAh応答因子へのヘテロダイマーの結合を介して生物学的プロセスに参加して、これらの遺伝子の転写の増大または阻害を生じる。
AhRは、異なる親和性で、多環式芳香族炭化水素、例えば3-メチルコラントレン(methylchoranthrene)(3-MC)およびハロゲン化芳香族炭化水素、例えば2,3,7,8-テトラクロロジベンゾ-p-ジオキシン(TCDD)を含むいくつかの群の外因性化学物質または人工リガンドに結合し得る。これらのAhR人工リガンドを用いた試験は、AhR系の理解の進歩の助けとなった。AhRについての内因性または生理学的リガンドは、以下の構造：
Figure 0007595024000001
 を有する2-(1'H-インドール-3'-カルボニル)-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル(ITE)として同定されている。例えばSong et al., PNAS USA 99(23):14694-9 (2002)；および米国特許第6,916,834号参照。
発明の概要
本開示は、ヒトアリール炭化水素受容体(AhR)の活性の調節に有用なインドール化合物、これらの化合物の1つ以上を含む医薬組成物、またはAhR活性の調節により利益を受け得る患者における疾患および状態の治療におけるこれらの化合物および組成物の使用を提供する。
式2：
Figure 0007595024000002
 の構造を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩
(式中：
X1はN(窒素)、O(酸素)、S(硫黄)またはC(炭素)であり；X2はN(窒素)、O(酸素)、S(硫黄)またはC(炭素)であり；X3はN(窒素)、O(酸素)、S(硫黄)またはC(炭素)であり；X4はN(窒素)、O(酸素)、S(硫黄)またはC(炭素)であり、X1、X2、X3およびX4の少なくとも1つはNであり、X1、X2、X3およびX4のそれぞれは任意に、ヘテロ芳香族を形成するように選択され、ここでX1と、隣接する炭素の間、X2と、隣接する炭素の間、X1とX4の間、X2とX3の間およびX3とX4の間の結合は、単結合または二重結合であり得、X1、X2、X3およびX4の原子価は、HまたはC1-C6アルキルとそろい(is completed with)(すなわち、該環は芳香族であり得るか、部分的に飽和され得るかまたは飽和され得る)；
Z1はNまたはCR4であり、Z2はNまたはCR5であり、Z3はNまたはCR6であり、Z4はNまたはCR7であり、Z5はNまたはCR8であり、Z6はNまたはCであり、Z7はNまたはCであり、ここでZ1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6およびZ7の2つ以下はNであり；
R2はORO、N(RN)2またはSRSであり；
ROはH、CN、置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカノイル、カルボニルオキシ、カルボニルチオまたはカルボニルアミノであり、ここでアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアルカノイルは任意に、O、SまたはNR(ここでNRはN-C1-C6アルキルであり得る)、またはホスフェート部分により中断され；
RSはH、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカノイル、カルボニルオキシ、カルボニルチオ、カルボニルアミノまたはホスフェート部分であり；
各RNはH、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカノイル、カルボニルオキシ、カルボニルチオ、カルボニルアミノまたはホスフェート部分であり；
R3aは水素、重水素、シアノまたはC1-C6アルキルからなる群より選択され；
R3は、重水素、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、C1-C6アシル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR10(n=0～2、R10はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR10は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
R4、R5、R6、R7、R8およびR9は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR11(n=0～2、R11はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR11は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
R1およびR1aは一緒になって=NRbを形成し、ここでRbはH、C1-C6アルキル、ヒドロキシ、C1-C6アルコキシ(-O-アルキル)、C1-C6アシルオキシ、アミノもしくはC1-C6アシルであり、R2は、好ましくは、=Oであり得、R3は、好ましくは、-ORであり得、ここでRはHもしくはC1-C6アルキルであるか、または
R1およびR1aは一緒になって、=CRbRcを形成し、ここでRbおよびRcは、それぞれ独立して、H、C1-C6アルキル、アルコキシ(-O-アルキル)、チオアルコキシ(-S-アルキル)、シアノ(-CN)もしくはアミノであり、R2は、好ましくは、=Oであり得、R3は、好ましくは、-ORであり得、ここでRはHもしくはC1-C6アルキルであるか、または
R1およびR1aは一緒になって=O、=NORaもしくは=Sを形成し、R2およびR3は、好ましくは、それぞれ独立して、-ORもしくは-NRaRbであり得、ここでR、RaおよびRbは、それぞれ独立して、H、C1-C6アルキルもしくはC1-C6アシルであるか、または
R1およびR1aは、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR12(n=0～2、R12はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR12は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
該化合物は、R2/R3/R3aで置換される炭素でエナンチオマー的に純粋であり；任意に隣接するR基は一緒になって、3～12員の環を形成し得る)
が本明細書において提供される。
式2a：
Figure 0007595024000003
 の構造を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩
(式中：
XはO(酸素)またはS(硫黄)のいずれかであり；
Z1はNまたはCR4であり、Z2はNまたはCR5であり、Z3はNまたはCR6であり、Z4はNまたはCR7であり、Z5はNまたはCR8であり、Z6はNまたはCであり、Z7はNまたはCであり、ここでZ1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6およびZ7の2つ以下はNであり；
R2はORO、N(RN)2またはSRSであり；
ROはH、CN、置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカノイル、カルボニルオキシ、カルボニルチオまたはカルボニルアミノであり、ここでアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアルカノイルは任意に、O、SまたはNR(ここでNRはN-C1-C6アルキルであり得る)、またはホスフェート部分により中断され；
RSはH、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカノイル、カルボニルオキシ、カルボニルチオ、カルボニルアミノまたはホスフェート部分であり；
各RNはH、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカノイル、カルボニルオキシ、カルボニルチオ、カルボニルアミノまたはホスフェート部分であり；
R3aは水素、重水素、シアノまたはC1-C6アルキルからなる群より選択され；
R3は、重水素、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、C1-C6アシル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR10(n=0～2、R10はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR10は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
R4、R5、R6、R7、R8およびR9は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR11(n=0～2、R11はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR11は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
R1およびR1aは一緒になって、=NRbを形成し、ここでRbはH、C1-C6アルキル、ヒドロキシ、C1-C6アルコキシ(-O-アルキル)、C1-C6アシルオキシ、アミノもしくはC1-C6アシルであり、R2は、好ましくは、=Oであり得、R3は、好ましくは、-ORであり得、ここでRはHもしくはC1-C6アルキルであるか、または
R1およびR1aは一緒になって、=CRbRcを形成し、ここでRbおよびRcは、それぞれ独立して、H、C1-C6アルキル、アルコキシ(-O-アルキル)、チオアルコキシ(-S-アルキル)、シアノ(-CN)もしくはアミノであり、R2は、好ましくは、=Oであり得、R3は、好ましくは、-ORであり得、ここでRはHもしくはC1-C6アルキルであるか、または
R1およびR1aは一緒になって、=O、=NORaもしくは=Sを形成し、R2およびR3は、好ましくは、それぞれ独立して、-ORもしくは-NRaRbであり得、ここでR、RaおよびRbは、それぞれ独立して、H、C1-C6アルキルもしくはC1-C6アシルであるか、または
R1およびR1aは、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR12(n=0～2、R12はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR12は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
該化合物は、R2/R3/R3aで置換される炭素でエナンチオマー的に純粋であり、任意に隣接するR基は一緒になって、3～12員の環を形成し得る)
も本明細書において提供される。
式3：
Figure 0007595024000004
 の構造を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩
(式中：
X1はN(窒素)、O(酸素)、S(硫黄)またはC(炭素)であり；X2はN(窒素)、O(酸素) S(硫黄)またはC(炭素)であり；X3はN(窒素)、O(酸素)、S(硫黄)またはC(炭素)であり；X4はN(窒素) O(酸素)、S(硫黄)またはC(炭素)であり、X1、X2、X3およびX4の少なくとも1つはNであり、X1、X2、X3およびX4のそれぞれは任意にヘテロ芳香族を形成するように選択され、ここでX1と、隣接する炭素の間、X2と、隣接する炭素の間、X1とX4の間、X2とX3の間およびX3とX4の間の結合は、単結合または二重結合であり得、X1、X2、X3およびX4の原子価は、HまたはC1-C6アルキルとそろい(すなわち、該環は、芳香族であり得るか、部分的に飽和され得るかまたは飽和され得る)；
Z1はNまたはCR4であり、Z2はNまたはCR5であり、Z3はNまたはCR6であり、Z4はNまたはCR7であり、Z5はNまたはCR8であり、Z6はNまたはCであり、Z7はNまたはCであり、ここでZ1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6およびZ7の2つ以下はNであり；
R1およびR1aは一緒になって、=NRbを形成し、ここでRbはH、C1-C6アルキル、ヒドロキシ、C1-C6アルコキシ(-O-アルキル)、C1-C6アシルオキシ、アミノもしくはC1-C6アシルであるか、または
R1およびR1aは一緒になって、=CRbRcを形成し、ここでRbおよびRcは、それぞれ独立して、H、C1-C6アルキル、アルコキシ(-O-アルキル)、チオアルコキシ(-S-アルキル)、シアノ(-CN)もしくはアミノであるか、または
R1およびR1aは一緒になって、=O、=NORaもしくは=Sを形成し、ここでRaはH、C1-C6アルキルもしくはC1-C6アシルであるか、または
R1およびR1aは、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR12(n=0～2、R12はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR12は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
R2およびR9は、それぞれ独立して、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキル、-NR2aC(O)OR2b、-NR2aC(O)R2b、-(C0-C6アルキル)-CONHSO2R2a、-(C0-C6アルキル)-CONHSO2NR2aR2b、-(C0-C6アルキル)-SO2NHCOR2a、-(C0-C6アルキル)-SO2NHR2a、-(C0-C6アルキル)-CONR2aOR2b、
Figure 0007595024000005
 重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、ニトロ、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR10(n=0～2、R10はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR10は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され、ここでR2aおよびR2bは、それぞれ独立して、H、C1-C6アルキル、アルコキシ(-O-アルキル)、ヒドロキシ、チオアルコキシ(-S-アルキル)、シアノ(-CN)またはアミノであり、該化合物はR2またはR9部分でエナンチオマー的に純粋であり；
R4、R5、R6、R7およびR8は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR11(n=0～2、R11はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR11は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
RNはH、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカノイル、カルボニルオキシ、カルボニルチオ、カルボニルアミノまたはホスフェート部分であり；
任意に隣接するR基は一緒になって、3～12員の環を形成し得る)
も本明細書において提供される。
式3a：
Figure 0007595024000006
 の構造を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩
(式中：
XはO(酸素)またはS(硫黄)のいずれかであり；
Z1はNまたはCR4であり、Z2はNまたはCR5であり、Z3はNまたはCR6であり、Z4はNまたはCR7であり、Z5はNまたはCR8であり、Z6はNまたはCであり、Z7はNまたはCであり、ここでZ1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6およびZ7の2つ以下はNであり；
R1およびR1aは一緒になって、=NRbを形成し、ここでRbはH、C1-C6アルキル、ヒドロキシ、C1-C6アルコキシ(-O-アルキル)、C1-C6アシルオキシ、アミノもしくはC1-C6アシルであるか、または
R1およびR1aは一緒になって、=CRbRcを形成し、ここでRbおよびRcは、それぞれ独立して、H、C1-C6アルキル、アルコキシ(-O-アルキル)、チオアルコキシ(-S-アルキル)、シアノ(-CN)もしくはアミノであるか、または
R1およびR1aは一緒になって、=O、=NORaもしくは=Sを形成し、ここでRaはH、C1-C6アルキルもしくはC1-C6アシルであるか、または
R1およびR1aは、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR12(n=0～2、R12はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR12は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
R2およびR9は、それぞれ独立して、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキル、-NR2aC(O)OR2b、-NR2aC(O)R2b、-(C0-C6アルキル)-CONHSO2R2a、-(C0-C6アルキル)-CONHSO2NR2aR2b、-(C0-C6アルキル)-SO2NHCOR2a、-(C0-C6アルキル)-SO2NHR2a、-(C0-C6アルキル)-CONR2aOR2b、
Figure 0007595024000007
 、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、ニトロ、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR10(n=0～2、R10はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR10は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され、ここでR2aおよびR2bは、それぞれ独立して、H、C1-C6アルキル、アルコキシ(-O-アルキル)、ヒドロキシ、チオアルコキシ(-S-アルキル)、シアノ(-CN)またはアミノであり、ここで該化合物はR2またはR9部分においてエナンチオマー的に純粋であり；
R4、R5、R6、R7およびR8は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR11(n=0～2、R11はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR11は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
RNはH、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカノイル、カルボニルオキシ、カルボニルチオ、カルボニルアミノまたはホスフェート部分であり；
任意に、隣接するR基は一緒になって3～12員の環を形成し得る)
が本明細書においてさらに提供される。
式3b：
Figure 0007595024000008
 の構造を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩
(式中：
XはO(酸素)またはS(硫黄)のいずれかであり；
Z1はNまたはCR4であり、Z2はNまたはCR5であり、Z3はNまたはCR6であり、Z4はNまたはCR7であり、Z5はNまたはCR8であり、Z6はNまたはCであり、Z7はNまたはCであり、ここでZ1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6およびZ7の2つ以下はNであり；
R1およびR1aは一緒になって、=NRbを形成し、ここでRbはH、C1-C6アルキル、ヒドロキシ、C1-C6アルコキシ(-O-アルキル)、C1-C6アシルオキシ、アミノもしくはC1-C6アシルであるか、または
R1およびR1aは一緒になって、=CRbRcを形成し、ここでRbおよびRcは、それぞれ独立して、H、C1-C6アルキル、アルコキシ(-O-アルキル)、チオアルコキシ(-S-アルキル)、シアノ(-CN)もしくはアミノであるか、または
R1およびR1aは一緒になって、=O、=NORaもしくは=Sを形成し、ここでRaはH、C1-C6アルキルもしくはC1-C6アシルであるか、または
R1およびR1aは、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR12(n=0～2、R12はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR12は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
R2およびR9は、それぞれ独立して、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキル、-NR2aC(O)OR2b、-NR2aC(O)R2b、-(C0-C6アルキル)-CONHSO2R2a、-(C0-C6アルキル)-CONHSO2NR2aR2b、-(C0-C6アルキル)-SO2NHCOR2a、-(C0-C6アルキル)-SO2NHR2a、-(C0-C6アルキル)-CONR2aOR2b、
Figure 0007595024000009
 、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、ニトロ、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR10(n=0～2、R10はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR10は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され、ここでR2aおよびR2bは、それぞれ独立して、H、C1-C6アルキル、アルコキシ(-O-アルキル)、ヒドロキシ、チオアルコキシ(-S-アルキル)、シアノ(-CN)またはアミノであり、ここで該化合物はR2またはR9部分においてエナンチオマー的に純粋であり；
R4、R5、R6、R7およびR8は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR11(n=0～2、R11はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR11は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
RNはH、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカノイル、カルボニルオキシ、カルボニルチオ、カルボニルアミノまたはホスフェート部分であり；
任意に、隣接するR基は一緒になって3～12員の環を形成し得る)
が本明細書においてさらに提供される。
式3c：
Figure 0007595024000010
 の構造を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩
(式中：
X1はN(窒素)、O(酸素)、S(硫黄)またはC(炭素)であり；X2はN(窒素)、O(酸素) S(硫黄)またはC(炭素)であり；X3はN(窒素)、O(酸素)、S(硫黄)またはC(炭素)であり；X4はN(窒素) O(酸素)、S(硫黄)またはC(炭素)であり、X1、X2、X3およびX4の少なくとも1つはNであり、X1、X2、X3およびX4のそれぞれは任意に、ヘテロ芳香族を形成するように選択され、ここでX1と、隣接する炭素の間、X2と、隣接する炭素の間、X1とX4の間、X2とX3の間およびX3とX4の間の結合は、単結合または二重結合であり得、X1、X2、X3およびX4の原子価は、HまたはC1-C6アルキルとそろい(すなわち、該環は芳香族であり得るか、部分的に飽和され得るかまたは飽和され得る)；
Z1はNまたはCR4であり、Z2はNまたはCR5であり、Z3はNまたはCR6であり、Z4はNまたはCR7であり、Z5はNまたはCR8であり、Z6はNまたはCであり、Z7はNまたはCであり、ここでZ1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6およびZ7の2つ以下はNであり；
R1およびR1aは一緒になって、=NRbを形成し、ここでRbはH、C1-C6アルキル、ヒドロキシ、C1-C6アルコキシ(-O-アルキル)、C1-C6アシルオキシ、アミノもしくはC1-C6アシルであるか、または
R1およびR1aは一緒になって、=CRbRcを形成し、ここでRbおよびRcは、それぞれ独立して、H、C1-C6アルキル、アルコキシ(-O-アルキル)、チオアルコキシ(-S-アルキル)、シアノ(-CN)もしくはアミノであるか、または
R1およびR1aは一緒になって=O、=NORaもしくは=Sを形成し、ここでRaはH、C1-C6アルキルもしくはC1-C6アシルであるか、または
R1およびR1aは、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR12(n=0～2、R12はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR12は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
R2およびR9は、それぞれ独立して、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキル、-NR2aC(O)OR2b、-NR2aC(O)R2b、-(C0-C6アルキル)-CONHSO2R2a、-(C0-C6アルキル)-CONHSO2NR2aR2b、-(C0-C6アルキル)-SO2NHCOR2a、-(C0-C6アルキル)-SO2NHR2a、-(C0-C6アルキル)-CONR2aOR2b、
Figure 0007595024000011
 、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、ニトロ、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR10(n=0～2、R10はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR10は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され、ここでR2aおよびR2bは、それぞれ独立して、H、C1-C6アルキル、アルコキシ(-O-アルキル)、ヒドロキシ、チオアルコキシ(-S-アルキル)、シアノ(-CN)またはアミノであり、ここで該化合物はR2またはR9部分においてエナンチオマー的に純粋であり；
R4、R5、R6、R7およびR8は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR11(n=0～2、R11はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR11は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
RNはH、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカノイル、カルボニルオキシ、カルボニルチオ、カルボニルアミノまたはホスフェート部分であり；
任意に、隣接するR基は一緒になって3～12員の環を形成し得る)
も本明細書において提供される。
式4：
Figure 0007595024000012
 の構造を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩
(式中：
XはO(酸素)またはS(硫黄)であり；
Yは結合、O(酸素)、S(硫黄)または
Figure 0007595024000013
 であり；
Z1はNまたはCR4であり、Z2はNまたはCR5であり、Z3はNまたはCR6であり、Z4はNまたはCR7であり、Z5はNまたはCR8であり、Z6はNまたはCであり、Z7はNまたはCであり、ここでZ1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6およびZ7の2つ以下はNであり；
R4、R5、R6、R7、R8およびR9は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR11(n=0～2、R11はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR11は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
R2はORO、N(RN)2またはSRSであり；
ROはH、CN、置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカノイル、カルボニルオキシ、カルボニルチオまたはカルボニルアミノであり、ここでアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアルカノイルは任意に、O、SまたはNR(ここでNRはN-C1-C6アルキルであり得る)、またはホスフェート部分により中断され；
RSはH、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカノイル、カルボニルオキシ、カルボニルチオ、カルボニルアミノまたはホスフェート部分であり；
各RNはH、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカノイル、カルボニルオキシ、カルボニルチオ、カルボニルアミノまたはホスフェート部分であり；
R3aは水素、重水素、シアノまたはC1-C6アルキルからなる群より選択され；
R3は、重水素、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、C1-C6アシル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR10(n=0～2、R10はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR10は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
ここで該化合物は、R2/R3/R3aで置換される炭素でエナンチオマー的に純粋であり、任意に、隣接するR基は一緒になって3～12員の環を形成し得る)
も本明細書において提供される。
式5：
Figure 0007595024000014
 の構造を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩
(式中：
XはO(酸素)またはS(硫黄)であり；
Yは結合、O(酸素)、S(硫黄)または
Figure 0007595024000015
 であり；
Z1はNまたはCR4であり、Z2はNまたはCR5であり、Z3はNまたはCR6であり、Z4はNまたはCR7であり、Z5はNまたはCR8であり、Z6はNまたはCであり、Z7はNまたはCであり、ここでZ1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6およびZ7の2つ以下はNであり；
R2およびR9は、それぞれ独立して、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキル、-NR2aC(O)OR2b、-NR2aC(O)R2b、-(C0-C6アルキル)-CONHSO2R2a、-(C0-C6アルキル)-CONHSO2NR2aR2b、-(C0-C6アルキル)-SO2NHCOR2a、-(C0-C6アルキル)-SO2NHR2a、-(C0-C6アルキル)-CONR2aOR2b、
Figure 0007595024000016
 、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、ニトロ、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR10(n=0～2、R10はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR10は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され、ここでR2aおよびR2bは、それぞれ独立して、H、C1-C6アルキル、アルコキシ(-O-アルキル)、ヒドロキシ、チオアルコキシ(-S-アルキル)、シアノ(-CN)またはアミノであり、ここで該化合物はR2またはR9部分においてエナンチオマー的に純粋であり；
R4、R5、R6、R7およびR8は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR11(n=0～2、R11はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR11は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
RNはH、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカノイル、カルボニルオキシ、カルボニルチオ、カルボニルアミノまたはホスフェート部分であり；
任意に、隣接するR基は一緒になって3～12員の環を形成し得る)
が本明細書においてさらに提供される。
式6：
Figure 0007595024000017
 の構造を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩
(式中：
Z1はNまたはCR4であり、Z2はNまたはCR5であり、Z3はNまたはCR6であり、Z4はNまたはCR7であり、Z5はNまたはCR8であり、Z6はNまたはCであり、Z7はNまたはCであり、ここでZ1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6およびZ7の2つ以下はNであり；
R1およびR1aは一緒になって、=NRbを形成し、ここでRbはH、C1-C6アルキル、ヒドロキシ、C1-C6アルコキシ(-O-アルキル)、C1-C6アシルオキシ、アミノもしくはC1-C6アシルであるか、または
R1およびR1aは一緒になって、=CRbRcを形成し、ここでRbおよびRcは、それぞれ独立して、H、C1-C6アルキル、アルコキシ(-O-アルキル)、チオアルコキシ(-S-アルキル)、シアノ(-CN)もしくはアミノであるか、または
R1およびR1aは一緒になって、=O、=NORaもしくは=Sを形成し、ここでRaはH、C1-C6アルキルもしくはC1-C6アシルであるか、または
R1およびR1aは、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR14(n=0～2、R14はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR14は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
R4、R5、R6、R7およびR8は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR11(n=0～2、R11はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR11は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
RNはH、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカノイル、カルボニルオキシ、カルボニルチオ、カルボニルアミノまたはホスフェート部分であり；
B1、B2、B3、B4、B5およびB6は、それぞれ独立して、CまたはNであり；
R9およびR10は、それらの数が一緒になって、B1、B2、B3、B4、B5およびB6のそれぞれの原子価とそろい、R9およびR10は、それぞれ独立して、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキル、-NR2aC(O)OR2b、-NR2aC(O)R2b、-(C0-C6アルキル)-CONHSO2R2a、-(C0-C6アルキル)-CONHSO2NR2aR2b、-(C0-C6アルキル)-SO2NHCOR2a、-(C0-C6アルキル)-SO2NHR2a、-(C0-C6アルキル)-CONR2aOR2b、
Figure 0007595024000018
 、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、ニトロ、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR12(n=0～2、R12はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR12は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび
Figure 0007595024000019
 からなる群より選択され、
ここでR2aおよびR2bは、それぞれ独立して、H、C1-C6アルキル、アルコキシ(-O-アルキル)、ヒドロキシ、チオアルコキシ(-S-アルキル)、シアノ(-CN)またはアミノであり；
R2およびR3は、それぞれ独立して、-NRaRb(RaおよびRbは、それぞれ独立して、H、C1-C6アルキルまたはC1-C6アシルである)、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、C1-C6アシル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR13(n=0～2、R13はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR13は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され、ここで該化合物はR9またはR10部分においてエナンチオマー的に純粋であり；
任意に、隣接するR基は一緒になって3～12員の環を形成し得る)
も本明細書において提供される。
式2、2a、3、3a、3b、3c、4、5および6のそれぞれにおいて、いくつかの態様において、R4、R5、R6およびR7のそれぞれは水素である。他の態様において、R4、R5、R6およびR7の少なくとも1つはF、ClまたはBrであり得、R4、R5、R6およびR7の他のものは水素である。さらに他の態様において、R4、R5、R6およびR7の少なくとも2つは独立して、F、ClまたはBrであり得、R4、R5、R6およびR7の他のものは水素である。F、ClまたはBrは、インドール環炭素5、6または7にあり得る。
式2a、3、3a、3b、3c、4、5および6のそれぞれにおいて、特定の態様において、R9は水素であり得る。R2は、アシル、シアノ、ヒドロキシル置換C1-C6アルキル、アミノ置換C1-C6アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり得る。アリールまたはヘテロアリールは、置換され得るかまたは非置換であり得る。置換アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、アミノ、ヒドロキシルまたはC1-C6アルキルで置換され得る。アミノは非置換であり得る。
式2、2aおよび4のそれぞれにおいて、特定の態様において、R2はエステルであり得る。
式2、2aおよび4のそれぞれにおいて、特定の態様において、R2は、ヒドロキシルまたはアミノであり得、R3はアルキル、アリール、ニトロまたはシアノであり得る。R9は水素であり得る。アミノは置換され得るかまたは非置換であり得る。
いくつかの態様において、本発明は、式8a、8b、8cもしくは8d：
Figure 0007595024000020
Figure 0007595024000021
 (式中：
R4、R5、R6およびR7はそれぞれ独立して、水素およびハロからなる群より選択され；
Roは水素、重水素、アルキル、アリールまたはアシルであり；
RNはH、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカノイル、カルボニルオキシ、カルボニルチオ、カルボニルアミノまたはホスフェート部分である)
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
一態様において、RoはHまたはアルキルである。別の態様において、Roはアシル、例えば置換または非置換のC1-C6アシルである。置換または非置換のC1-C6アシルは、任意にO、SまたはNR(ここでNRはN-C1-C6アルキルであり得る)により中断される置換のC2、C3、C4、C5またはC6アシルであり得る。置換基は、ハロ、カルボキシル、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはホスフェート部分であり得る。アミノ部分は、ジアルキルアミノ部分、例えばジメチルアミノ、モルホリノ、ピペラジニルまたはビピペリジニルであり得る。
構造式8aまたは8bの化合物の一態様において、R4、R5、R6およびR7の少なくとも1つはF、ClまたはBrであり、R4、R5、R6およびR7の他のものは水素である。別の態様において、R4、R5、R6およびR7の少なくとも2つはF、ClまたはBrであり、R4、R5、R6およびR7の他のものは水素である。
一態様において、R5はFであり、R4、R6およびR7は水素である。別の態様において、R6はFであり、R4、R5およびR7は水素である。さらに別の態様において、R7はFであり、R4、R5およびR6は水素である。
一態様において、R5はClであり、R4、R6およびR7は水素である。別の態様において、R6はClであり、R4、R5およびR7は水素である。さらに別の態様において、R7はClであり、R4、R5およびR6は水素である。
一態様において、R5およびR6はFであり、R4およびR7は水素である。別の態様において、R5およびR7はFであり、R4およびR6は水素である。さらに別の態様において、R6およびR7はFであり、R4およびR5は水素である。
一態様において、R5およびR6はClであり、R4およびR7は水素である。別の態様において、R5およびR7はClであり、R4およびR6は水素である。さらに別の態様において、R6およびR7はClであり、R4およびR5は水素である。
いくつかの態様において、R4、R5、R6およびR7のそれぞれは水素である。
いくつかの態様において、RNはホスフェート部分であり得る。ホスフェート部分は、構造
Figure 0007595024000022
 (式中、nは0、1、2、3、4、5または6であり得、RxはHまたはC1-C6アルキルであり得、RyはHもしくはC1-C6アルキルであり得るか、またはRxおよびRyは一緒になって、C3-C8シクロアルキルを形成し、Q1 +およびQ2 +はそれぞれ独立して、モノカチオンであり得るかまたは一緒になってジカチオンであり得るか、またはQ1 +もしくはQ2 +の1つはC1-C6アルキル、ベンジル、アリルもしくは-(CR2R3-O)-R23であり得、R2、R3およびR23のそれぞれは独立して、HまたはC1-C6アルキルであり得る)を有し得る。特定の態様において、ホスフェート部分は、リン含有アラルキル基、例えばベンジル基であり得る。
いくつかの態様において、nは0または1であり得る。
特定の情況において、Q1 +およびQ2 +はそれぞれ独立して、アルカリ金属であり得る。
特定の情況において、Q1 +およびQ2 +はそれぞれ独立して、リチウム、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、アルキルアンモニウムおよびホスホニウムからなる群より選択され得る。
特定の情況において、Q1 +およびQ2 +は一緒になって、アルカリ土類金属塩からなる群より選択され得る。
特定の情況において、Q1 +およびQ2 +はそれぞれ独立して、亜鉛、カルシウムおよびマグネシウムからなる群より選択され得る。
いくつかの態様において、本開示は、表1における化合物から選択される化合物(ARI-164)またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。いくつかの態様において、本開示は、表1における化合物から選択される化合物(ARI-165)またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。いくつかの態様において、本開示は、表1における化合物から選択される化合物(ARI-186)またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。いくつかの態様において、本開示は、表1における化合物から選択される化合物(ARI-092)またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。いくつかの態様において、本開示は、表1における化合物から選択される化合物(ARI-192)またはそのエナンチオマーもしくは薬学的に許容され得る塩を提供する。いくつかの態様において、本開示は、表1における化合物から選択される化合物(ARI-193)またはそのエナンチオマーもしくは薬学的に許容され得る塩を提供する。いくつかの態様において、本開示は、表1における化合物から選択される化合物(ARI-196)またはそのエナンチオマーもしくは薬学的に許容され得る塩を提供する。いくつかの態様において、本開示は、表1における化合物から選択される化合物(ARI-197)またはそのエナンチオマーもしくは薬学的に許容され得る塩を提供する。いくつかの態様において、本開示は、表1における化合物から選択される化合物(ARI-198)またはそのエナンチオマーもしくは薬学的に許容され得る塩を提供する。いくつかの態様において、本開示は、表1における化合物から選択される化合物(ARI-199)またはそのエナンチオマーもしくは薬学的に許容され得る塩を提供する。いくつかの態様において、本開示は、表1における化合物から選択される化合物(ARI-205)またはそのエナンチオマーもしくは薬学的に許容され得る塩を提供する。
本開示はまた、本明細書に記載される化合物および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物を提供する。
本開示は、本明細書に記載される化合物または医薬組成物の治療有効量を、免疫系の刺激を必要とする患者に投与する工程を含む、該患者において免疫系を刺激する方法を提供する。いくつかの態様において、該患者は、投与工程後に、白血球、マクロファージ、好中球、リンパ球(例えばBリンパ球および/またはTリンパ球)、ナチュラルキラー(NK)細胞、樹状細胞および血小板からなる群より選択される細胞の増加した数、または刺激された免疫系を示すサイトカインの増加したレベルを有する。いくつかの態様において、該化合物は患者においてIL-21レベルを減少させる。いくつかの態様において、患者は癌を有する。
本開示はまた、本明細書に記載される化合物の治療有効量を患者に投与する工程を含む、患者において癌を治療する方法を提供する。いくつかの態様において、癌は、血液学的悪性疾患(例えばリンパ腫、白血病または骨髄腫)または固形腫瘍である。いくつかの態様において、癌は、びまん性大B細胞型リンパ腫、辺縁層リンパ腫、慢性リンパ性白血病(CLL)、小リンパ球性リンパ腫、前リンパ性(prolymphocytic)白血病、急性リンパ性白血病、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症(WM)、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫(MCL)、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、前立腺癌、卵巣癌、ファローピウス管癌、子宮頸癌、乳癌、肺癌(例えば非小細胞肺癌)、皮膚癌(例えば黒色腫)、結腸直腸癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌、腎臓癌、膀胱癌、軟部組織癌、神経膠腫および頭頸部癌からなる群より選択され得る。いくつかの態様において、該方法はさらに、患者に別の癌治療剤、例えば免疫チェックポイント阻害剤(例えばPD-1、PD-L1および/またはPD-L2阻害剤)を投与する工程を含む。いくつかの態様において、該方法はさらに、患者が寛解にありながら化合物の1つ以上の維持用量を投与する工程を含む。
本明細書に記載される治療方法において、(例えば免疫調節不全(dysregulation)または多発性硬化症、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、クローン病、潰瘍性大腸炎もしくは乾癬などの自己免疫疾患を有する患者において)免疫系の調節もしくは刺激または癌の治療を必要とする患者における癌の治療における使用のための本明細書に記載された化合物または医薬組成物も本明細書において提供される。
本開示はさらに、本明細書に記載される治療方法において、免疫系の調節もしくは刺激または癌の治療を必要とする患者において免疫系を調節もしくは刺激するためまたは癌を治療するための医薬の製造のための本明細書に記載される化合物の使用を提供する。
本開示はまた、本明細書に記載される化合物を含む、キットなどの製品を提供する。
本開示はまた、構造式9：
Figure 0007595024000023
 (式中：
Z1はNまたはCR4であり、Z2はNまたはCR5であり、Z3はNまたはCR6であり、Z4はNまたはCR7であり、Z5はNまたはCR8であり、Z6はNまたはCであり、Z7はNまたはCであり、ここでZ1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6およびZ7の2つ以下はNであり；
R4、R5、R6、R7、R8およびR9は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR11(n=0～2、R11はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR11は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
R3は、重水素、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、C1-C6アシル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR10(n=0～2、R10はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR10は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
R3aは水素、重水素、シアノまたはC1-C6アルキルからなる群より選択され；
Roは水素、重水素、アルキル、アリールまたはアシルであり；
各RNはH、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカノイル、カルボニルオキシ、カルボニルチオ、カルボニルアミノまたはホスフェート部分であり；
任意に、隣接するR基は一緒になって3～12員の環を形成し得る)
の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは薬学的に許容され得る塩を作製する方法であって、
(i)触媒の存在下で、構造式10の化合物と(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドを接触させて、構造式11の化合物を得る工程；
Figure 0007595024000024
 (ii)構造式11の化合物と1つ以上のアルキル化剤を接触させて、構造式12の化合物を得る工程；
Figure 0007595024000025
 (iii)有機リチウム化合物塩基の存在下で、構造式12の化合物と構造式13の化合物を接触させて、構造式14の化合物を得る工程；
Figure 0007595024000026
 (iv)構造式14の化合物を酸-塩基加水分解に供して、構造式9の化合物を得る工程
を含む方法を提供する。
いくつかの態様において、R4、R5、R6、R7、R8、R9およびRNのそれぞれは水素である。
いくつかの態様において、R4、R5、R6およびR7の少なくとも1つはF、ClまたはBrであり、R4、R5、R6およびR7の他のものは水素である。
いくつかの態様において、Ro、R3およびR3aは独立して、Hまたはアルキルである。
いくつかの態様において、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6またはZ7の少なくとも1つはNである。
いくつかの態様において、構造式9の化合物は、NHRo/R3/R3aで置換される炭素でエナンチオマー的に純粋である。
いくつかの態様において、R3およびR3aは一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル環を含む3～12員の環を形成する。
いくつかの態様において、触媒は、遷移金属アルコキシドである。
特定の態様において、遷移金属アルコキシドはチタンアルコキシドである。
本開示はまた、チタンイソプロポキシドの存在下でチアゾール-4-カルバルデヒドと(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドを接触させて、(S,E)-2-メチル-N-(チアゾール-4-イルメチレン)プロパン-2-スルフィンアミドを得る工程；
(S,E)-2-メチル-N-(チアゾール-4-イルメチレン)プロパン-2-スルフィンアミドと臭化エチルマグネシウムを接触させて、(S)-2-メチル-N-(1-(チアゾール-4-イル)プロピル)プロパン-2-スルフィンアミドを得る工程；
有機リチウム化合物塩基の存在下で(S)-2-メチル-N-(1-(チアゾール-4-イル)プロピル)プロパン-2-スルフィンアミドとtert-ブチル6-フルオロ-3-(メトキシ(メチル)カルバモイル)-1H-インドール-1-カルボキシレートを接触させて、(S)-N-((S)-1-(2-(6-フルオロ-1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-イル)プロピル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドを得る工程；および
(S)-N-((S)-1-(2-(6-フルオロ-1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-イル)プロピル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドを、酸-塩基加水分解に供して、(S)-(4-(1-アミノプロピル)チアゾール-2-イル)(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)メタノンを得る工程
を含む、(S)-(4-(1-アミノプロピル)チアゾール-2-イル)(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)メタノンを作製する方法を提供する。
図面の簡単な説明
図1は、実施例1に従うARI-164およびARI-165についての合成スキームを示す。 図2は、実施例2に従うARI-164およびARI-165についての合成スキームを示す。 図3は、実施例3に従うARI-092およびARI-094についての合成スキームを示す。 図4は、実施例4に従うARI-164およびARI-165についてのキラル合成スキームを示す。 図5は、実施例5に従うPTC17341-138およびPTC17341-139についての合成スキームを示す。 図6は、実施例6に従うPTC17341-133AおよびPTC17341-133Bについての合成スキームを示す。 図7Aは、実施例9～13に従う化合物ARI-196、ARI-197、ARI-198、ARI-199およびARI-205についての合成スキームを示す。図7Bは、実施例14に従う化合物ARI-192についての合成スキームを示す。 図7Cは、実施例15に従う化合物ARI-193についての合成スキームを示す。 図8は、実施例16に従う化合物ARI-075についての合成スキームを示す。 図9は、実施例18に従う化合物ARI-209についての合成スキームを示す。 図10は、実施例20に従う化合物ARI-215についての合成スキームを示す。 図11は、実施例22に従う化合物ARI-221についての合成スキームを示す。 図12は、実施例23に従う化合物ARI-225についての合成スキームを示す。 図13は、実施例24に従う化合物ARI-226についての合成スキームを示す。 図14は、実施例25に従う化合物ARI-217についての合成スキームを示す。 図15Aは、実施例26に従う化合物ARI-186についての合成スキームを示す。 図15Bは、実施例27に従う化合物ARI-232についての合成スキームを示す。図15Cは、実施例28に従う化合物ARI-233についての合成スキームを示す。 図15Dは、実施例29に従う化合物ARI-234についての合成スキームを示す。図15Eは、実施例30に従う化合物ARI-235についての合成スキームを示す。 図15Fは、実施例31に従う化合物ARI-236についての合成スキームを示す。 図16Aは、Balb/Cマウスにおける5mg/kgのIV投与後のARI-186の平均血漿濃度-時間プロフィールを示すプロットである。図16Bは、Balb/Cマウスにおける10mg/kgのPO投与後のARI-186の平均血漿濃度-時間プロフィールを示すプロットである。 図16Cは、Balb/Cマウスにおける40mg/kgのPO投与後のARI-186の平均血漿濃度-時間プロフィールを示すプロットである。図16Dは、Balb/Cマウスにおける40mg/kgのIP投与後のARI-186の平均血漿濃度-時間プロフィールを示すプロットである。 図17Aおよび17Bは、1および5日目のそれぞれのSDラットにおける10mg/kgのPO投与後のARI-186の個々の血漿濃度-時間プロフィールを示すプロットである。 図18Aおよび18Bは、1および5日目のそれぞれのSDラットにおける10mg/kgのPO投与後のARI-224の個々の血漿濃度-時間プロフィールを示すプロットである。 図19AおよびBは、1および5日目のそれぞれのSDラットにおける10mg/kgのPO投与後のARI-226の個々の血漿濃度-時間プロフィールを示すプロットである。 図20Aおよび20Bは、EMT-6同系マウス腫瘍モデルにおけるARI-143、ARI-164およびARI-165の腫瘍阻害活性を比較するプロットである。 図20Cは、Pan02同系マウス腫瘍モデルにおけるARI-164(80mpk)およびARI-186(20mpk)の腫瘍阻害活性を比較するプロットである。 図21Aは、4T-1、A20、EMT-6、Pan02、H22、LL/2およびMC38同系マウス腫瘍モデルにおけるARI-164、抗PD-1およびそれらの組合せの腫瘍阻害活性を比較するプロットである。 図21B-Cは、4T-1、A20、EMT-6、Pan02、H22、LL/2およびMC38同系マウス腫瘍モデルにおけるARI-164、抗PD-1およびそれらの組合せの腫瘍阻害活性を比較するプロットである。 図21D-Eは、4T-1、A20、EMT-6、Pan02、H22、LL/2およびMC38同系マウス腫瘍モデルにおけるARI-164、抗PD-1およびそれらの組合せの腫瘍阻害活性を比較するプロットである。 図21F-Gは、4T-1、A20、EMT-6、Pan02、H22、LL/2およびMC38同系マウス腫瘍モデルにおけるARI-164、抗PD-1およびそれらの組合せの腫瘍阻害活性を比較するプロットである。
発明の詳細な説明
本明細書で使用される全ての技術的および科学的用語は、そうではないと具体的に定義されない限り、本発明が属する技術における当業者により一般的に使用されるものと同じである。
以下に記載される部分は置換され得るかまたは非置換であり得る。「置換される」は、分子またはR基の水素原子の、1つ以上のさらなるR基、例えば重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルチオ、トリフルオロメチル、アシルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、カルボキシ、シアノ、アシル、アリールオキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジン-1-イル、ピペラジン-1-イル、ニトロ、ホスフィン、ホスフィネート、ホスホネート、スルファート、=O、=Sまたは他のR基による置き換えをいう。そうではないと示されない限り、任意に置換される基は、基のそれぞれの置換可能な位置に置換基を有し得る。本明細書で企図される置換基の組合せは、好ましくは安定(例えば湿度または他の化学的に反応性の条件の非存在下で、40℃以下の温度で保存される場合に、1週間以上実質的に変化しない)、または化学的にあり得る化合物の形成を生じるものである。
「ヒドロキシ」、「チオール」、「シアノ」、「ニトロ」および「ホルミル」は、それぞれ-OH、-SH、-CN、-NO2および-CHOをいう。
「アシルオキシ」は、RC(=O)O-ラジカルをいい、ここでRは、本明細書に記載されるようなアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルである。いくつかの態様において、アシルオキシは、C1-C4アシルオキシラジカルであり、これはアシルオキシ基のアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル部分の鎖もしくは環の原子およびアシルのカルボニル炭素、すなわち他の環または鎖の原子およびカルボニルの合計数をいう。Rラジカルがヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルである場合、ヘテロ環または鎖の原子は、鎖または環の原子の合計数に寄与する。
「アルキル」は、直鎖、分岐および環状結合性の組合せを含む直鎖、分岐または環状様式で連結された1～18、1～16、1～12、1～10、好ましくは1～8、より好ましくは1～6個の非置換または置換水素飽和炭素の基をいう。非限定的な例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよびペンチルが挙げられる。
「シクロアルキル」は、炭素および水素を含み、飽和または部分的に不飽和であり得る単環式または多環式の非芳香族ラジカルをいう。シクロアルキル基は3～10個の環原子を有する基(例えばC3-C10シクロアルキル)を含む。シクロアルキルが本明細書中に現れる場合はいつでも、「3～10」などの数値範囲は、所定の範囲内のそれぞれの整数をいい；例えば「3～10炭素原子」は、シクロアルキル基が10炭素環原子までで10炭素環原子を含む3炭素環原子、4炭素環原子、5炭素環原子等からなり得ることを意味する。いくつかの態様において、シクロアルキルはC3-C8シクロアルキルラジカルである。いくつかの態様において、シクロアルキルはC3-C5シクロアルキルラジカルである。シクロアルキル基の例としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロセプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシルおよびノルボルニルが挙げられる。用語「シクロアルキル」はまた、シクロアルキル環が1つの炭素原子を共有する螺旋形の環系をいう。
「ヘテロシクロアルキル」は、2～12個の環炭素原子ならびに窒素、酸素および硫黄から選択される1～6個のヘテロ原子を含む3～18員非芳香族環(例えばC3-C18ヘテロシクロアルキル)ラジカルをいう。ヘテロシクロアルキルが本明細書中に現れる場合はいつでも「3～18」などの数値範囲は所定の範囲内のそれぞれの整数をいい；例えば「3～18環原子」は、ヘテロシクロアルキル基が18環原子までで18環原子を含む3環原子、4環原子等からなり得ることを意味する。いくつかの態様において、ヘテロシクロアルキルはC5-C10ヘテロシクロアルキルである。いくつかの態様において、ヘテロシクロアルキルはC4-C10ヘテロシクロアルキルである。いくつかの態様において、ヘテロシクロアルキルはC3-C10ヘテロシクロアルキルである。ヘテロシクロアルキルラジカルは、縮合または架橋される環系を含み得る単環式、二環式、三環式または四環式の環系であり得る。ヘテロシクロアルキルラジカルにおけるヘテロ原子は任意に酸化され得る。存在する場合、1つ以上の窒素原子は、任意に、第四級化され得る。ヘテロシクロアルキルラジカルは部分的または完全に飽和され得る。ヘテロシクロアルキルは、環(1つまたは複数)の任意の原子を介して分子の残りに結合され得る。かかるヘテロシクロアルキルラジカルの例としては、限定されないが、6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン、ジオキソラニル、チエニル[l,3]ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、2-オキソピペラジニル、2-オキソピペリジニル、2-オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4-ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、1-オキソ-チオモルホリニルおよび1,1-ジオキソ-チオモルホリニルが挙げられる。いくつかの態様において、ヘテロシクロアルキル基はアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロオキサゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、インドリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリンおよびベンゾオキサジニル、好ましくはジヒドロオキサゾリルおよびテトラヒドロフラニルである。
「ハロ」は、ハロゲン原子フッ素(F)、塩素(Cl)、臭素(Br)またはヨウ素(I)のいずれかをいう。かかるハロ基の特定の例はフッ素である。
「ハロアルキル」は、1つ以上のハロにより置換されるアルキルをいう。
「アルケニル」は、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する直鎖、分岐、環状またはそれらの組合せである2～18、2～16、2～12、2～10、例えば2～8(例えば2～6)個の炭素を含む非置換または置換の炭化水素の基をいう。
「ハロアルケニル」は、1つ以上のハロで置換されるアルケニルをいう。
「アルキニル」は、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を有する直鎖、分岐、環状またはそれらの組合せである2～18、2～16、2～12、2～10、例えば2～8(例えば2～6)個の炭素を含む非置換または置換の炭化水素の基をいう。
「ハロアルキニル」は、1つ以上のハロで置換されるアルキニルをいう。
「アミノ保護基」は、合成手順の際の望ましくない反応に対してアミノ基を保護することが意図され、その後除去されてアミンを生じ得る基をいう。一般的に使用されるアミノ保護基はProtective Groups in Organic Synthesis, Greene, T. W.; Wuts, P. G. M., John Wiley & Sons, New York, N.Y., (3版、1999)に開示される。アミノ保護基としては、アシル基、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、t-ブチルアセチル、2-クロロアセチル、2-ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、o-ニトロフェノキシアセチル、α-クロロブチリル、ベンゾイル、4-クロロベンゾイル、4-ブロモベンゾイル、4-ニトロベンゾイル等；スルホニル基、例えばベンゼンスルホニル、p-トルエンスルホニル等；アルコキシ-またはアリールオキシ-カルボニル基(保護されたアミンとウレタンを形成する)、例えばベンジルオキシカルボニル(Cbz)、p-クロロベンジルオキシカルボニル、p-メトキシベンジルオキシカルボニル、p-ニトロベンジルオキシカルボニル、2-ニトロベンジルオキシカルボニル、p-ブロモベンジルオキシカルボニル、3,4-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、3,5-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、2,4-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、4-メトキシベンジルオキシカルボニル、2-ニトロ-4,5-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、3,4,5-トリメトキシベンジルオキシカルボニル、1-(p-ビフェニル)-1-メチルエトキシカルボニル、α,α-ジメチル-3,5-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、t-ブチルオキシカルボニル(Boc)、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル(Alloc)、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル、2-トリメチルシリルエチルオキシカルボニル(Teoc)、フェノキシカルボニル、4-ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル-9-メトキシカルボニル(Fmoc)、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニルチオカルボニル等；アラルキル基、例えばベンジル、トリフェニルメチル、ベンジルオキシメチル等；およびシリル基、例えばトリメチルシリル等が挙げられる。アミノ保護基としてはまた、アミノ窒素を複素環に組み込む環状アミノ保護基、例えばフタロイルおよびジチオスクシンイミジルが挙げられる。典型的に、アミノ保護基としては、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、t-ブチルアセチル、フェニルスルホニル、Alloc、Teoc、ベンジル、Fmoc、BocおよびCbzが挙げられる。
「アミノ」は、非置換アミノ基および置換アミノ基、例えば第一級アミン、第二級アミン、第三級アミンおよび第四級アミンをいう。具体的に、「アミノ」は、-NRaRbをいい、ここでRaおよびRbは、両方直接Nに結合し、独立して水素、重水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオ、窒素保護基、-(CO)-アルキル、-(CO)-O-アルキルまたは-S(O)nRc(n=0～2、RcはSに直接結合する)から選択され得、ここでRcは、独立して水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオまたはハロチオカルボニルチオから選択される。
「アリール」は、C6-C14芳香族炭化水素をいう。例えばアリールは、フェニル、ナフチルまたはフルオレニルであり得る。
「ヘテロアリール」は、1つ以上のヘテロ原子、例えばN、OまたはSを有するC6-C14芳香族炭化水素をいう。ヘテロアリールは、置換または非置換であり得る。ヘテロアリールの例としては、限定されないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾインドリル、1,3-ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ[d]チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ[b][l,4]ジオキセピニル、ベンゾ[b][l,4]オキサジニル、1,4-ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチエノ[3,2-d]ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ[4,6]イミダゾ[l,2-a]ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ[d]ピリミジニル、6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジニル、5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリニル、5,6-ジヒドロベンゾ[h]シンノリニル、6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[l,2-c]ピリダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラザニル、フラノニル、フロ[3,2-c]ピリジニル、5,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロシクロオクタ[d]ピリミジニル、5,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロシクロオクタ[d]ピリダジニル、5,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロシクロオクタ[d]ピリジニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、5,8-メタノ-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル、1,6-ナフチリジノニル、オキサジアゾリル、2-オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、5,6,6a,7,8,9,10,10a-オクタヒドロベンゾ[h]キナゾリニル、1-フェニル-1H-ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ[3,4-d]ピリミジニル、ピリジニル、ピリド[3,2-d]ピリミジニル、ピリド[3,4-d]ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリニル、5,6,7,8-テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジニル、6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジニル、5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,5-c]ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアピラニル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ[2,3-d]ピリミジニル、チエノ[3,2-d]ピリミジニル、チエノ[2,3-c]ピリジニルおよびチオフェニル(すなわちチエニル)が挙げられる。いくつかの態様において、ヘテロアリールは、ジチアジニル、フリル、イミダゾイル、インドリル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル(例えば(1,3,4)-オキサジアゾリルまたは(1,2,4)-オキサジアゾリル)、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾニル、ピラジル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアジニル、(1,2,3)-トリアゾリル、(1,2,4)-トリアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、5-アミノ-1,2,4-オキサジアゾリル、5-アミノ-1,3,4-オキサジアゾリル、5-アミノ-1,3,4-オキサジアゾリル、3-メチル-1,2,4-オキサジアゾリル、5-メチル-1,2,4-オキサジアゾリル、5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾリル、5-(メチルアミノ)-1,2,4-オキサジアゾリル、5-(アミノメチル)-1,2,4-オキサジアゾリル、5-(アミノメチル)-1,3,4-オキサジアゾリル、5-アミノ-4-シアノオキサゾリル、5,6-ジクロロ-1H-インドリル、5,6-ジフルオロ-1H-インドリル、5-クロロ-1H-インドリル、5,6-ジブロモ-1H-インドリル、5-フルオロ-1H-インドリル、5-メトキシ-1H-インドリル、7-フルオロ-1H-インドリル、6-シアノ-1H-インドリル、5-シアノ-1H-インドリル、4-フルオロ-1H-インドリル、5,6-ジフルオロ-1H-インドリル、6-フルオロ-1H-インドリルまたは5,7-ジフルオロ-1h-インドリルであり得る。
ヘテロアリール基上の置換基は、アルキル(例えばC1-C6アルキル)、アミノ、シアノ、ハロ(例えばフルオロ、ブロモおよびクロロ)、アルキルアミノ(例えばC1-C6アルキルアミノ)、メチレンアミノ、ニトロまたはヒドロキシルであり得る。ヘテロアリール基は2、3または4個の置換基を有し得る。
「炭素環」は、C6-C14環状炭化水素をいう。例えば、アリールは、フェニル、ナフチルまたはフルオレニルであり得る。
「複素環」は、N、OまたはSなどの1つ以上のヘテロ原子を有するC6-C14環状炭化水素をいう。
「アルコキシ」は、酸素原子に結合されたアルキル(-O-アルキル)をいう。
「ハロアルコキシ」は、酸素原子に結合されたハロアルキル(-O-ハロアルキル)をいう。
「チオアルコキシ」は、硫黄原子に結合されたアルキル(-S-アルキル)をいう。
「ハロチオアルコキシ」は、硫黄原子に結合されたハロアルキル(-S-ハロアルキル)をいう。
「カルボニル」は-(CO)-をいい、ここで(CO)は酸素が二重結合で炭素に結合することを示す。
「アルカノイル」または「アシル」は、カルボニル基に結合したアルキル[-(CO)-アルキル]をいう。
「ハロアルカノイル」または「ハロアシル」は、カルボニル基に結合したハロアルキル[-(CO)-ハロアルキル]をいう。
「チオカルボニル」は-(CS)-をいい、ここで(CS)は、硫黄が二重結合で炭素に結合することを示す。
「チオアルカノイル(またはチオアシル)」は、チオカルボニル基に結合したアルキル[-(CS)-アルキル]をいう。
「ハロチオアルカノイル」または「ハロチオアシル」は、チオカルボニル基に結合したハロアルキル[-(CS)-ハロアルキル]をいう。
「カルボニルオキシ」は、酸素原子に結合したアルカノイル(またはアシル)[-O-(CO)-アルキル]をいう。
「ハロカルボニルオキシ」は、酸素原子に結合したハロアルカノイル(またはハロアシル)[-O-(CO)-ハロアルキル]をいう。
「カルボニルチオ」は、硫黄原子に結合したアルカノイル(またはアシル)[-S-(CO)-アルキル]をいう。
「ハロカルボニルチオ」は、硫黄原子に結合したハロアルカノイル(またはハロアシル)[-S-(CO)-ハロアルキル]をいう。
「チオカルボニルオキシ」は、酸素原子に結合したチオアルカノイル(またはチオアシル)[-O-(CS)-アルキル]をいう。
「ハロチオカルボニルオキシ」は、酸素原子に結合したハロチオアルカノイル(またはハロチオアシル)[-O-(CS)-ハロアルキル]をいう。
「チオカルボニルチオ」は、硫黄原子に結合したチオアルカノイル(またはチオアシル)[-S-(CS)-アルキル]をいう。
「ハロチオカルボニルチオ」は、硫黄原子に結合したハロチオアルカノイル(またはハロチオアシル)[-S-(CS)-ハロアルキル]をいう。
インドール化合物
本開示の一局面は、ヒトアリール炭化水素受容体(AhR)を調節し得るインドール化合物に関する。これらの化合物はAhRに特異的に結合する。理論に拘束されることを望まないが、本化合物の1つにより結合されたAhRは、受容体の免疫刺激活性に関して弱められる(agonized)ことが企図される。
いくつかの態様において、化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、式2の構造：
Figure 0007595024000027
 (式中：
X1は、N(窒素)、O(酸素)、S(硫黄)またはC(炭素)であり；X2はN(窒素)、O(酸素) S(硫黄)またはC(炭素)であり；X3はN(窒素)、O(酸素)、S(硫黄)またはC(炭素)であり；X4はN(窒素) O(酸素)、S(硫黄)またはC(炭素)であり、X1、X2、X3およびX4の少なくとも1つはNであり、X1、X2、X3およびX4のそれぞれは任意に、ヘテロ芳香族を形成するように選択され、ここでX1と、隣接する炭素の間、X2と、隣接する炭素の間、X1とX4の間、X2とX3の間およびX3とX4の間の結合は単結合または二重結合であり得、X1、X2、X3およびX4の原子価は、HまたはC1-C6アルキルとそろい(すなわち、該環は芳香族であり得るか、部分的に飽和され得るかまたは飽和され得る)；
Z1はNまたはCR4であり、Z2はNまたはCR5であり、Z3はNまたはCR6であり、Z4はNまたはCR7であり、Z5はNまたはCR8であり、Z6はNまたはCであり、Z7はNまたはCであり、ここでZ1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6およびZ7の2つ以下はNであり；
R2はORO、N(RN)2またはSRSであり；
ROはH、CN、置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカノイル、カルボニルオキシ、カルボニルチオまたはカルボニルアミノであり、ここでアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアルカノイルは任意に、O、SまたはNR(ここでNRはN-C1-C6アルキルであり得る)、またはホスフェート部分により中断され；
RSはH、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカノイル、カルボニルオキシ、カルボニルチオ、カルボニルアミノまたはホスフェート部分であり；
各RNはH、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカノイル、カルボニルオキシ、カルボニルチオ、カルボニルアミノまたはホスフェート部分であり；
R3aは水素、重水素、シアノまたはC1-C6アルキルからなる群より選択され；
R3は、重水素、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、C1-C6アシル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR11(n=0～2、R11はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR11は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
R4、R5、R6、R7、R8およびR9は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR11(n=0～2、R11はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR11は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
R1およびR1aは一緒になって=NRbを形成し、ここでRbはH、C1-C6アルキル、ヒドロキシ、C1-C6アルコキシ(-O-アルキル)、C1-C6アシルオキシ、アミノもしくはC1-C6アシルであり、R2は、好ましくは、=Oであり得、R3は、好ましくは、-ORであり得、ここでRはHもしくはC1-C6アルキルであるか、または
R1およびR1aは一緒になって、=CRbRcを形成し、ここでRbおよびRcは、それぞれ独立して、H、C1-C6アルキル、アルコキシ(-O-アルキル)、チオアルコキシ(-S-アルキル)、シアノ(-CN)もしくはアミノであり、R2は、好ましくは、=Oであり得、R3は、好ましくは、-ORであり得、ここでRはHもしくはC1-C6アルキルであるか、または
R1およびR1aは一緒になって=O、=NORaもしくは=Sを形成し、R2およびR3は、好ましくは、それぞれ独立して、-ORもしくは-NRaRbであり得、ここでR、RaおよびRbは、それぞれ独立して、H、C1-C6アルキルもしくはC1-C6アシルであるか、または
R1およびR1aは、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR12(n=0～2、R12はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR12は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
該化合物は、R2/R3/R3aで置換される炭素でエナンチオマー的に純粋であり；任意に隣接するR基は一緒になって、3～12員の環を形成し得る)
を有する。
いくつかの態様において、化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、式2aの構造：
Figure 0007595024000028
 (式中：
XはO(酸素)またはS(硫黄)のいずれかであり；
Z1はNまたはCR4であり、Z2はNまたはCR5であり、Z3はNまたはCR6であり、Z4はNまたはCR7であり、Z5はNまたはCR8であり、Z6はNまたはCであり、Z7はNまたはCであり、ここでZ1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6およびZ7の2つ以下はNであり；
R2はORO、N(RN)2またはSRSであり；
ROはH、CN、置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカノイル、カルボニルオキシ、カルボニルチオまたはカルボニルアミノであり、ここでアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアルカノイルは任意に、O、SまたはNR(ここでNRはN-C1-C6アルキルであり得る)、またはホスフェート部分により中断され；
RSはH、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカノイル、カルボニルオキシ、カルボニルチオ、カルボニルアミノまたはホスフェート部分であり；
各RNはH、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカノイル、カルボニルオキシ、カルボニルチオ、カルボニルアミノまたはホスフェート部分であり；
R3aは水素、重水素、シアノまたはC1-C6アルキルからなる群より選択され；
R3は、重水素、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、C1-C6アシル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR10(n=0～2、R10はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR10は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
R4、R5、R6、R7、R8およびR9は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR11(n=0～2、R11はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR11は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
R1およびR1aは一緒になって、=NRbを形成し、ここでRbはH、C1-C6アルキル、ヒドロキシ、C1-C6アルコキシ(-O-アルキル)、C1-C6アシルオキシ、アミノもしくはC1-C6アシルであり、R2は、好ましくは、=Oであり得、R3は、好ましくは、-ORであり得、ここでRはHもしくはC1-C6アルキルであるか、または
R1およびR1aは一緒になって、=CRbRcを形成し、ここでRbおよびRcは、それぞれ独立して、H、C1-C6アルキル、アルコキシ(-O-アルキル)、チオアルコキシ(-S-アルキル)、シアノ(-CN)もしくはアミノであり、R2は、好ましくは、=Oであり得、R3は、好ましくは、-ORであり得、ここでRはHもしくはC1-C6アルキルであるか、または
R1およびR1aは一緒になって、=O、=NORaもしくは=Sを形成し、R2およびR3は、好ましくは、それぞれ独立して、-ORもしくは-NRaRbであり得、ここでR、RaおよびRbは、それぞれ独立して、H、C1-C6アルキルもしくはC1-C6アシルであるか、または
R1およびR1aは、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR12(n=0～2、R12はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR12は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
該化合物は、R2/R3/R3aで置換される炭素でエナンチオマー的に純粋であり、任意に隣接するR基は一緒になって、3～12員の環を形成し得る)
を有する。
いくつかの態様において、化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、式3の構造：
Figure 0007595024000029
 (式中：
X1はN(窒素)、O(酸素)、S(硫黄)またはC(炭素)であり；X2はN(窒素)、O(酸素) S(硫黄)またはC(炭素)であり；X3はN(窒素)、O(酸素)、S(硫黄)またはC(炭素)であり；X4はN(窒素) O(酸素)、S(硫黄)またはC(炭素)であり、X1、X2、X3およびX4の少なくとも1つはNであり、X1、X2、X3およびX4のそれぞれは任意にヘテロ芳香族を形成するように選択され、ここでX1と、隣接する炭素の間、X2と、隣接する炭素の間、X1とX4の間、X2とX3の間およびX3とX4の間の結合は、単結合または二重結合であり得、X1、X2、X3およびX4の原子価は、HまたはC1-C6アルキルとそろい(すなわち、該環は、芳香族であり得るか、部分的に飽和され得るかまたは飽和され得る)；
Z1はNまたはCR4であり、Z2はNまたはCR5であり、Z3はNまたはCR6であり、Z4はNまたはCR7であり、Z5はNまたはCR8であり、Z6はNまたはCであり、Z7はNまたはCであり、ここでZ1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6およびZ7の2つ以下はNであり；
R1およびR1aは一緒になって、=NRbを形成し、ここでRbはH、C1-C6アルキル、ヒドロキシ、C1-C6アルコキシ(-O-アルキル)、C1-C6アシルオキシ、アミノもしくはC1-C6アシルであるか、または
R1およびR1aは一緒になって、=CRbRcを形成し、ここでRbおよびRcは、それぞれ独立して、H、C1-C6アルキル、アルコキシ(-O-アルキル)、チオアルコキシ(-S-アルキル)、シアノ(-CN)もしくはアミノであるか、または
R1およびR1aは一緒になって、=O、=NORaもしくは=Sを形成し、ここでRaはH、C1-C6アルキルもしくはC1-C6アシルであるか、または
R1およびR1aは、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR12(n=0～2、R12はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR12は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
R2およびR9は、それぞれ独立して、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキル、-NR2aC(O)OR2b、-NR2aC(O)R2b、-(C0-C6アルキル)-CONHSO2R2a、-(C0-C6アルキル)-CONHSO2NR2aR2b、-(C0-C6アルキル)-SO2NHCOR2a、-(C0-C6アルキル)-SO2NHR2a、-(C0-C6アルキル)-CONR2aOR2b、
Figure 0007595024000030
 重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、ニトロ、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR10(n=0～2、R10はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR10は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され、ここでR2aおよびR2bは、それぞれ独立して、H、C1-C6アルキル、アルコキシ(-O-アルキル)、ヒドロキシ、チオアルコキシ(-S-アルキル)、シアノ(-CN)またはアミノであり、該化合物はR2またはR9部分でエナンチオマー的に純粋であり；
R4、R5、R6、R7およびR8は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR11(n=0～2、R11はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR11は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
RNはH、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカノイル、カルボニルオキシ、カルボニルチオ、カルボニルアミノまたはホスフェート部分であり；
任意に隣接するR基は一緒になって、3～12員の環を形成し得る)
を有する。
いくつかの態様において、化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、式3aの構造：
Figure 0007595024000031
 (式中：
XはO(酸素)またはS(硫黄)のいずれかであり；
Z1はNまたはCR4であり、Z2はNまたはCR5であり、Z3はNまたはCR6であり、Z4はNまたはCR7であり、Z5はNまたはCR8であり、Z6はNまたはCであり、Z7はNまたはCであり、ここでZ1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6およびZ7の2つ以下はNであり；
R1およびR1aは一緒になって、=NRbを形成し、ここでRbはH、C1-C6アルキル、ヒドロキシ、C1-C6アルコキシ(-O-アルキル)、C1-C6アシルオキシ、アミノもしくはC1-C6アシルであるか、または
R1およびR1aは一緒になって、=CRbRcを形成し、ここでRbおよびRcは、それぞれ独立して、H、C1-C6アルキル、アルコキシ(-O-アルキル)、チオアルコキシ(-S-アルキル)、シアノ(-CN)もしくはアミノであるか、または
R1およびR1aは一緒になって、=O、=NORaもしくは=Sを形成し、ここでRaはH、C1-C6アルキルもしくはC1-C6アシルであるか、または
R1およびR1aは、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR11(n=0～2、R11はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR11は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
R2およびR9は、それぞれ独立して、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキル、-NR2aC(O)OR2b、-NR2aC(O)R2b、-(C0-C6アルキル)-CONHSO2R2a、-(C0-C6アルキル)-CONHSO2NR2aR2b、-(C0-C6アルキル)-SO2NHCOR2a、-(C0-C6アルキル)-SO2NHR2a、-(C0-C6アルキル)-CONR2aOR2b、
Figure 0007595024000032
 、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、ニトロ、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR10(n=0～2、R10はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR10は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され、ここでR2aおよびR2bは、それぞれ独立して、H、C1-C6アルキル、アルコキシ(-O-アルキル)、ヒドロキシ、チオアルコキシ(-S-アルキル)、シアノ(-CN)またはアミノであり、ここで該化合物はR2またはR9部分でエナンチオマー的に純粋であり；
R4、R5、R6、R7およびR8は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR11(n=0～2、R11はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR11は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
RNはH、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカノイル、カルボニルオキシ、カルボニルチオ、カルボニルアミノまたはホスフェート部分であり；
任意に、隣接するR基は一緒になって3～12員の環を形成し得る)
を有する。
いくつかの態様において、化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、式3bの構造：
Figure 0007595024000033
 (式中：
XはO(酸素)またはS(硫黄)のいずれかであり；
Z1はNまたはCR4であり、Z2はNまたはCR5であり、Z3はNまたはCR6であり、Z4はNまたはCR7であり、Z5はNまたはCR8であり、Z6はNまたはCであり、Z7はNまたはCであり、ここでZ1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6およびZ7の2つ以下はNであり；
R1およびR1aは一緒になって、=NRbを形成し、ここでRbはH、C1-C6アルキル、ヒドロキシ、C1-C6アルコキシ(-O-アルキル)、C1-C6アシルオキシ、アミノもしくはC1-C6アシルであるか、または
R1およびR1aは一緒になって、=CRbRcを形成し、ここでRbおよびRcは、それぞれ独立して、H、C1-C6アルキル、アルコキシ(-O-アルキル)、チオアルコキシ(-S-アルキル)、シアノ(-CN)もしくはアミノであるか、または
R1およびR1aは一緒になって、=O、=NORaもしくは=Sを形成し、ここでRaはH、C1-C6アルキルもしくはC1-C6アシルであるか、または
R1およびR1aは、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR11(n=0～2、R11はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR11は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
R2およびR9は、それぞれ独立して、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキル、-NR2aC(O)OR2b、-NR2aC(O)R2b、-(C0-C6アルキル)-CONHSO2R2a、-(C0-C6アルキル)-CONHSO2NR2aR2b、-(C0-C6アルキル)-SO2NHCOR2a、-(C0-C6アルキル)-SO2NHR2a、-(C0-C6アルキル)-CONR2aOR2b、
Figure 0007595024000034
 、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、ニトロ、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR10(n=0～2、R10はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR10は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され、ここでR2aおよびR2bは、それぞれ独立して、H、C1-C6アルキル、アルコキシ(-O-アルキル)、ヒドロキシ、チオアルコキシ(-S-アルキル)、シアノ(-CN)またはアミノであり、ここで該化合物はR2またはR9部分においてエナンチオマー的に純粋であり；
R4、R5、R6、R7およびR8は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR11(n=0～2、R11はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR11は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
RNはH、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカノイル、カルボニルオキシ、カルボニルチオ、カルボニルアミノまたはホスフェート部分であり；
任意に、隣接するR基は一緒になって3～12員の環を形成し得る)
を有する。
いくつかの態様において、化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、式3cの構造：
Figure 0007595024000035
 (式中：
X1はN(窒素)、O(酸素)、S(硫黄)またはC(炭素)であり；X2はN(窒素)、O(酸素) S(硫黄)またはC(炭素)であり；X3はN(窒素)、O(酸素)、S(硫黄)またはC(炭素)であり；X4はN(窒素) O(酸素)、S(硫黄)またはC(炭素)であり、X1、X2、X3およびX4の少なくとも1つはNであり、X1、X2、X3およびX4のそれぞれは任意に、ヘテロ芳香族を形成するように選択され、ここでX1と、隣接する炭素の間、X2と、隣接する炭素の間、X1とX4の間、X2とX3の間およびX3とX4の間の結合は、単結合または二重結合であり得、X1、X2、X3およびX4の原子価は、HまたはC1-C6アルキルとそろい(すなわち、該環は芳香族であり得るか、部分的に飽和され得るかまたは飽和され得る)；
Z1はNまたはCR4であり、Z2はNまたはCR5であり、Z3はNまたはCR6であり、Z4はNまたはCR7であり、Z5はNまたはCR8であり、Z6はNまたはCであり、Z7はNまたはCであり、ここでZ1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6およびZ7の2つ以下はNであり；
R1およびR1aは一緒になって、=NRbを形成し、ここでRbはH、C1-C6アルキル、ヒドロキシ、C1-C6アルコキシ(-O-アルキル)、C1-C6アシルオキシ、アミノもしくはC1-C6アシルであるか、または
R1およびR1aは一緒になって、=CRbRcを形成し、ここでRbおよびRcは、それぞれ独立して、H、C1-C6アルキル、アルコキシ(-O-アルキル)、チオアルコキシ(-S-アルキル)、シアノ(-CN)もしくはアミノであるか、または
R1およびR1aは一緒になって=O、=NORaもしくは=Sを形成し、ここでRaはH、C1-C6アルキルもしくはC1-C6アシルであるか、または
R1およびR1aは、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR12(n=0～2、R12はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR12は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
R2およびR9は、それぞれ独立して、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキル、-NR2aC(O)OR2b、-NR2aC(O)R2b、-(C0-C6アルキル)-CONHSO2R2a、-(C0-C6アルキル)-CONHSO2NR2aR2b、-(C0-C6アルキル)-SO2NHCOR2a、-(C0-C6アルキル)-SO2NHR2a、-(C0-C6アルキル)-CONR2aOR2b、
Figure 0007595024000036
 、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、ニトロ、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR10(n=0～2、R10はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR10は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され、ここでR2aおよびR2bは、それぞれ独立して、H、C1-C6アルキル、アルコキシ(-O-アルキル)、ヒドロキシ、チオアルコキシ(-S-アルキル)、シアノ(-CN)またはアミノであり、ここで該化合物はR2またはR9部分においてエナンチオマー的に純粋であり；
R4、R5、R6、R7およびR8は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR11(n=0～2、R11はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR11は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
RNはH、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカノイル、カルボニルオキシ、カルボニルチオ、カルボニルアミノまたはホスフェート部分であり；
任意に、隣接するR基は一緒になって3～12員の環を形成し得る)
を有する。
さらに別の態様において、化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、構造式4：
Figure 0007595024000037
 (式中：
XはO(酸素)またはS(硫黄)であり；
Yは結合、O(酸素)、S(硫黄)または
Figure 0007595024000038
 であり；
Z1はNまたはCR4であり、Z2はNまたはCR5であり、Z3はNまたはCR6であり、Z4はNまたはCR7であり、Z5はNまたはCR8であり、Z6はNまたはCであり、Z7はNまたはCであり、ここでZ1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6およびZ7の2つ以下はNであり；
R4、R5、R6、R7およびR8は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR11(n=0～2、R11はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR11は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
R2はORO、N(RN)2またはSRSであり；
ROはH、CN、置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカノイル、カルボニルオキシ、カルボニルチオまたはカルボニルアミノであり、ここでアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアルカノイルは任意に、O、SもしくはNR(ここでNRはN-C1-C6アルキルであり得る)、またはホスフェート部分により中断され；
RSはH、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカノイル、カルボニルオキシ、カルボニルチオ、カルボニルアミノまたはホスフェート部分であり；
各RNはH、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカノイル、カルボニルオキシ、カルボニルチオ、カルボニルアミノまたはホスフェート部分であり；
R3aは水素、重水素、シアノまたはC1-C6アルキルからなる群より選択され；
R3は、重水素、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、C1-C6アシル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR10(n=0～2、R10はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR10は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
ここで該化合物は、R2/R3/R3aで置換される炭素でエナンチオマー的に純粋であり、任意に、隣接するR基は一緒になって3～12員の環を形成し得る)
を有する。
いくつかの態様において、化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、構造式5：
Figure 0007595024000039
 (式中：
XはO(酸素)またはS(硫黄)であり；
Yは結合、O(酸素)、S(硫黄)または
Figure 0007595024000040
 であり；
Z1はNまたはCR4であり、Z2はNまたはCR5であり、Z3はNまたはCR6であり、Z4はNまたはCR7であり、Z5はNまたはCR8であり、Z6はNまたはCであり、Z7はNまたはCであり、ここでZ1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6およびZ7の2つ以下はNであり；
R2およびR9は、それぞれ独立して、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキル、-NR2aC(O)OR2b、-NR2aC(O)R2b、-(C0-C6アルキル)-CONHSO2R2a、-(C0-C6アルキル)-CONHSO2NR2aR2b、-(C0-C6アルキル)-SO2NHCOR2a、-(C0-C6アルキル)-SO2NHR2a、-(C0-C6アルキル)-CONR2aOR2b、
Figure 0007595024000041
 、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、ニトロ、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR10(n=0～2、R10はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR10は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され、ここでR2aおよびR2bは、それぞれ独立して、H、C1-C6アルキル、アルコキシ(-O-アルキル)、ヒドロキシ、チオアルコキシ(-S-アルキル)、シアノ(-CN)またはアミノであり、ここで該化合物はR2またはR9部分においてエナンチオマー的に純粋であり；
R4、R5、R6、R7およびR8は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR11(n=0～2、R11はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR11は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
RNはH、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカノイル、カルボニルオキシ、カルボニルチオ、カルボニルアミノまたはホスフェート部分であり；
任意に、隣接するR基は一緒になって3～12員の環を形成し得る)
を有する。
いくつかの態様において、化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、構造式6：
Figure 0007595024000042
 (式中：
Z1はNまたはCR4であり、Z2はNまたはCR5であり、Z3はNまたはCR6であり、Z4はNまたはCR7であり、Z5はNまたはCR8であり、Z6はNまたはCであり、Z7はNまたはCであり、ここでZ1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6およびZ7の2つ以下はNであり；
R1およびR1aは一緒になって、=NRbを形成し、ここでRbはH、C1-C6アルキル、ヒドロキシ、C1-C6アルコキシ(-O-アルキル)、C1-C6アシルオキシ、アミノもしくはC1-C6アシルであるか、または
R1およびR1aは一緒になって、=CRbRcを形成し、ここでRbおよびRcは、それぞれ独立して、H、C1-C6アルキル、アルコキシ(-O-アルキル)、チオアルコキシ(-S-アルキル)、シアノ(-CN)もしくはアミノであるか、または
R1およびR1aは一緒になって、=O、=NORaもしくは=Sを形成し、ここでRaはH、C1-C6アルキルもしくはC1-C6アシルであるか、または
R1およびR1aは、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR14(n=0～2、R14はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR14は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
R4、R5、R6、R7およびR8は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR11(n=0～2、R11はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR11は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
RNはH、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカノイル、カルボニルオキシ、カルボニルチオ、カルボニルアミノまたはホスフェート部分であり；
B1、B2、B3、B4、B5およびB6は、それぞれ独立して、CまたはNであり；
R9およびR10は、それらの数が一緒になって、B1、B2、B3、B4、B5およびB6のそれぞれの原子価とそろい、R9およびR10は、それぞれ独立して、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキル、-NR2aC(O)OR2b、-NR2aC(O)R2b、-(C0-C6アルキル)-CONHSO2R2a、-(C0-C6アルキル)-CONHSO2NR2aR2b、-(C0-C6アルキル)-SO2NHCOR2a、-(C0-C6アルキル)-SO2NHR2a、-(C0-C6アルキル)-CONR2aOR2b、
Figure 0007595024000043
 、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、ニトロ、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR12(n=0～2、R12はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR12は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび
Figure 0007595024000044
 からなる群より選択され、
ここでR2aおよびR2bは、それぞれ独立して、H、C1-C6アルキル、アルコキシ(-O-アルキル)、ヒドロキシ、チオアルコキシ(-S-アルキル)、シアノ(-CN)またはアミノであり；
R2およびR3は、それぞれ独立して、-NRaRb(RaおよびRbは、それぞれ独立して、H、C1-C6アルキルまたはC1-C6アシルである)、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、C1-C6アシル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR13(n=0～2、R13はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR13は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され、ここで該化合物はR9またはR10部分においてエナンチオマー的に純粋であり；
任意に、隣接するR基は一緒になって3～12員の環を形成し得る)
を有する。
式2、2a、3、3a、3b、3c、4、5および6のそれぞれにおいて、いくつかの態様において、R4、R5、R6およびR7のそれぞれは水素である。他の態様において、R4、R5、R6およびR7の少なくとも1つはF、ClまたはBrであり得、R4、R5、R6およびR7の他のものは水素である。さらに他の態様において、R4、R5、R6およびR7の少なくとも2つは独立してF、ClまたはBrであり得、R4、R5、R6およびR7の他のものは水素である。F、ClまたはBrは、インドール環炭素5、6または7にあり得る。
式2a、3、3a、3b、3c、4、5および6のそれぞれにおいて、特定の態様において、R9は水素であり得る。R2は、アシル、シアノ、ヒドロキシル置換C1-C6アルキル、アミノ置換C1-C6アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり得る。アリールまたはヘテロアリールは置換され得るかまたは非置換であり得る。置換アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、アミノ、ヒドロキシルまたはC1-C6アルキルで置換され得る。アミノは非置換であり得る。
式2、2aおよび4のそれぞれにおいて、特定の態様において、R2はエステルであり得る。式2、2aおよび4のそれぞれにおいて、特定の態様において、R2はヒドロキシルまたはアミノであり得、R3はアルキル、アリール、ニトロまたはシアノであり得る。R9は水素であり得る。アミノは置換され得るかまたは非置換であり得る。
いくつかの態様において、化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、構造式8a、8b、8cまたは8d：
Figure 0007595024000045
Figure 0007595024000046
 (式中、R4、R5、R6およびR7はそれぞれ独立して、水素およびハロからなる群より選択され；
Roは水素、重水素、アルキル、アリールまたはアシルであり；
RNはH、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカノイル、カルボニルオキシ、カルボニルチオ、カルボニルアミノまたはホスフェート部分である)
を有する。
一態様において、RoはHまたはアルキルである。別の態様において、Roは、アシル、例えば置換または非置換のC1-C6アシルである。置換または非置換のC1-C6アシルは、任意にO、SまたはNR(ここでNRはN-C1-C6アルキルであり得る)により中断される、置換のC2、C3、C4、C5またはC6アシルであり得る。置換基は、ハロ、カルボキシル、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはホスフェート部分であり得る。アミノ部分は、ジアルキルアミノ部分、例えばジメチルアミノ、モルホリノ、メチルピペラジニル、ピペラジニルまたはビピペリジニルであり得る。
構造式8aまたは8bの化合物の一態様において、R4、R5、R6およびR7の少なくとも1つはF、ClまたはBrであり、R4、R5、R6およびR7の他のものは水素である。別の態様において、R4、R5、R6およびR7の少なくとも2つはF、ClまたはBrであり、R4、R5、R6およびR7の他のものは水素である。
一態様において、R5はFであり、R4、R6およびR7は水素である。別の態様において、R6はFであり、R4、R5およびR7は水素である。さらに別の態様において、R7はFであり、R4、R5およびR6は水素である。
一態様において、R5はClであり、R4、R6およびR7は水素である。別の態様において、R6はClであり、R4、R5およびR7は水素である。さらに別の態様において、R7はClであり、R4、R5およびR6は水素である。
一態様において、R5およびR6はFであり、R4およびR7は水素である。別の態様において、R5およびR7はFであり、R4およびR6は水素である。さらに別の態様において、R6およびR7はFであり、R4およびR5は水素である。
一態様において、R5およびR6はClであり、R4およびR7は水素である。別の態様において、R5およびR7はClであり、R4およびR6は水素である。さらに別の態様において、R6およびR7はClであり、R4およびR5は水素である。
いくつかの態様において、R4、R5、R6およびR7のそれぞれは水素である。
いくつかの態様において、RNはホスフェート部分であり得る。ホスフェート部分は、構造
Figure 0007595024000047
 (式中、nは0、1、2、3、4、5または6であり得、RxはHまたはC1-C6アルキルであり得、RyはHまたはC1-C6アルキルであり得るか、または一緒になって、RxおよびRyはC3-C8シクロアルキルを形成し、Q1 +およびQ2 +はそれぞれ独立してモノカチオンであり得るか、または一緒になってジカチオンであり得るか、またはQ1 +またはQ2 +の1つは、C1-C6アルキル、ベンジル、アリルもしくは-(CR2R3-O)-R23であり得、R2、R3およびR23のそれぞれは独立して、HまたはC1-C6アルキルであり得る)を有し得る。
いくつかの態様において、nは0または1であり得る。
特定の情況において、Q1 +およびQ2 +はそれぞれ独立して、アルカリ金属であり得る。
特定の情況において、Q1 +およびQ2 +はそれぞれ独立して、リチウム、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、アルキルアンモニウムおよびホスホニウムからなる群より選択され得る。
特定の情況において、Q1 +およびQ2 +は一緒になって、アルカリ土類金属塩からなる群より選択され得る。
特定の情況において、Q1 +およびQ2 +はそれぞれ独立して、亜鉛、カルシウムおよびマグネシウムからなる群より選択され得る。
例示的なインドール化合物を以下の表1に示す。
Figure 0007595024000048
Figure 0007595024000049
Figure 0007595024000050
Figure 0007595024000051
Figure 0007595024000052
Figure 0007595024000053
Figure 0007595024000054
Figure 0007595024000055
Figure 0007595024000056
Figure 0007595024000057
Figure 0007595024000058
Figure 0007595024000059
Figure 0007595024000060
Figure 0007595024000061
Figure 0007595024000062
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Figure 0007595024000064
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Figure 0007595024000067
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Figure 0007595024000069
Figure 0007595024000070
Figure 0007595024000071
Figure 0007595024000072
Figure 0007595024000073
上記の例示された化合物の単一の立体化学異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび薬学的に許容され得る塩も、本開示の範囲内にある。適切な場合、薬学的に許容され得る塩は、例えば適切な無機および有機の酸および塩基に由来し得る。
本明細書に記載される化合物は、薬学的に純粋な化合物として単離され得る。化合物は、油状物、結晶性固体または非結晶性固体として単離され得る。R2/R3/R3aで置換される炭素の周囲でエナンチオマー的に純粋である場合、化合物は、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%または少なくとも99.5%エナンチオマー過剰(ee)であり得る。R2/R3/R3aで置換される炭素でのエナンチオマー配置は(R)配置であり得る。代替的に、R2/R3/R3aで置換される炭素でのエナンチオマー配置は(S)配置であり得る。R2/R3/R3aで置換される炭素でのエナンチオマー配置は(+)配置であり得る。代替的に、R2/R3/R3aで置換される炭素でのエナンチオマー配置は(-)配置であり得る。
適切な場合、酸付加塩は、可能な場合はその遊離塩基形態の精製された化合物と適切な有機または無機の酸を反応させて、形成された塩を単離することにより調製され得る。薬学的に許容され得る酸付加塩の例としては、限定されることなく、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸により形成されたアミノ基の塩が挙げられる。
適切な場合、塩基付加塩は、その酸形態の精製された化合物と、適切な有機または無機の塩基を反応させて、形成された塩を単離することにより調製され得る。かかる塩としては、限定されることなく、アルカリ金属(例えばナトリウム、リチウムおよびカリウム)、アルカリ土類金属(例えばマグネシウムおよびカルシウム)、アンモニウムおよびN+(C1-4アルキル)4の塩が挙げられる。
他の薬学的に許容され得る塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、蟻酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩(palmoate)、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩および吉草酸塩が挙げられる。
いくつかの態様において、化合物は、ARI-164もしくはARI-165またはそれらの薬学的に許容され得る塩から選択され得る。
AhRの刺激におけるインドール化合物の活性は、例えば以下に記載されるERODアッセイにより測定され得る。ERODアッセイは、例えばヒトまたはマウスの肝細胞株を用いて実施され得る。本開示のインドール化合物は、ヒトまたはマウスERODアッセイにおいて約100nM以下(例えば50nM以下、40nM以下、30nM以下、20nM以下、10nM以下、9nM以下、8nM以下、7nM以下、6nM以下、5nM以下、4nM以下、3nM以下、2nM以下、1nM以下または0.1nM以下)のEC50を有し得る。
AhR免疫刺激活性に対するインドール化合物の拮抗効果は、以下に記載されるように、CD4+ T細胞からのIL-21分泌を阻害する化合物の能力により測定され得る。かかるアッセイにおいて、本開示のインドール化合物は、約500nM以下(例えば400nM以下、300nM以下、200nM以下、100nM以下、50nM以下、40nM以下、30nM以下、20nM以下、10nM以下、5nM以下、1nM以下または0.1nM以下)のIC50を有し得る。
本発明のインドール化合物のPKプロフィールは、以下の実施例において例示される。該化合物は、0.05～2時間のTmax、300～50,000ng/mLのCmax、0.5～5時間のT1/2または2mg/kg IV用量もしくは10mg/kg経口用量について1,000～25,000hr ng/kgのAUCを有し得る。
本開示のインドール化合物は、当該技術分野で公知の方法によりまたは以下の実施例で説明される方法により合成され得る。
ホスフェート誘導体の合成は、2018年9月21日に出願された米国仮出願第62/734,989号に記載され、該出願はその全体において参照により援用される。
本明細書に記載され、特許請求される化合物の部類は、記載される方法により作製され、種々のインビトロインキュベーションならびにラット、イヌおよびサルにおけるインビボ試験において試験された。
本明細書に記載される化合物は、1つ以上のキラル中心、例えばARI-164、ARI-165、ARI-186、ARI-187等を含み得る。キラリティは、これらの化合物に高められた能力ならびにインビボおよびインビトロ安定性を付与し得る。実施例において詳細に議論されるように、本明細書に記載される化合物のいくつかのキラルアルコールおよびキラルアミン誘導体は、向上された能力および細胞性の酸化に対する低減された感受性を示した。さらに、これらのキラル化合物の多くの向上された能力および/または安定性は、好ましいエナンチオマー形態に関連した。
特定の態様において、本開示は、構造式9：
Figure 0007595024000074
 (式中：
Z1はNまたはCR4であり、Z2はNまたはCR5であり、Z3はNまたはCR6であり、Z4はNまたはCR7であり、Z5はNまたはCR8であり、Z6はNまたはCであり、Z7はNまたはCであり、ここでZ1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6およびZ7の2つ以下はNであり；
R4、R5、R6、R7、R8およびR9は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR11(n=0～2、R11はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR11は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
R3は、重水素、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、C1-C6アシル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR10(n=0～2、R10はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR10は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
R3aは水素、重水素、シアノまたはC1-C6アルキルからなる群より選択され；
Roは水素、重水素、アルキル、アリールまたはアシルであり；
各RNはH、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカノイル、カルボニルオキシ、カルボニルチオ、カルボニルアミノまたはホスフェート部分であり；
任意に、隣接するR基は一緒になって3～12員の環を形成し得る)
の化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは薬学的に許容され得る塩を作製する方法であって、
(i)触媒の存在下で、構造式10の化合物と(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドを接触させて、構造式11の化合物を得る工程；
Figure 0007595024000075
 (ii)構造式11の化合物と1つ以上のアルキル化剤を接触させて、構造式12の化合物を得る工程；
Figure 0007595024000076
 (iii)有機リチウム化合物塩基の存在下で、構造式12の化合物と構造式13の化合物を接触させて、構造式14の化合物を得る工程；
Figure 0007595024000077
 (iv)構造式14の化合物を、酸-塩基加水分解に供して、構造式9の化合物を得る工程
を含む方法に言及する。
特定の態様において、R4、R5、R6、R7、R8、R9およびRNのそれぞれは水素である。
特定の態様において、R4、R5、R6およびR7の少なくとも1つはF、ClまたはBrであり、R4、R5、R6およびR7の他のものは水素である。
特定の態様において、Ro、R3およびR3aは独立してHまたはアルキルである。
特定の態様において、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6またはZ7の少なくとも1つはNである。
特定の態様において、構造式9の化合物は、NHRo/R3/R3aで置換される炭素でエナンチオマー的に純粋である。
いくつかの態様において、R3およびR3aは一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル環などの3～12員の環を形成する。
いくつかの態様において、触媒は遷移金属アルコキシドである。
特定の態様において、遷移金属アルコキシドは例えばチタンイソプロポキシドなどのチタンアルコキシドである。
いくつかの態様において、アルキル化剤は、金属アルキル、例えばR3aMgXの単独またはRoXもしくは(Ro)2Zn(式中、XはF、Cl、BrまたはIである)との組合せである。
いくつかの態様において、この方法は、構造式ARI-179、ARI-186、ARI-187、ARI-218、ARI-219、ARI-226、ARI-232、ARI-233、ARI-234、ARI-235、ARI-236等の化合物を含む本明細書に記載される他の化合物を作製するために使用され得る。
本明細書においてそうではないと定義されない限り、本発明に関連して使用される科学的および技術的な用語は、当業者に一般的に理解される意味を有する。例示的な方法および材料を以下に記載するが、本明細書に記載されるものと同様または同等の方法および材料は、本開示の実施または試験においても使用され得る。矛盾がある場合、定義を含む本明細書が支配的である。一般的に、本明細書に記載される細胞および組織の培養、分子生物学、免疫学、微生物学、遺伝学、分析化学、合成有機化学、医薬および薬物化学、ならびにタンパク質および核酸化学およびハイブリダイゼーションに関して使用される命名法ならびにそれらの技術は、当該技術分野において周知であり、一般的に使用されるものである。酵素反応および精製技術は、当該技術分野において一般的に達成されるかまたは本明細書に記載されるように、製造業者の仕様書に従って実行される。さらに、文脈によりそうではないことが求められない限り、単数の用語は複数を含み、複数の用語は単数を含む。本明細書および態様を通じて、単語「有する(have)」および「含む(comprise)」または「有する(has)」、「有する(having)」、「含む(comprises)」もしくは「含む(comprising)」などの変形は、記載される整数または整数の群を含み、任意の他の整数または整数の群を排除しないことを包含することが理解される。本明細書において言及される全ての刊行物および他の参照文献は、それらの全体において参照により援用される。いくつかの書類は本明細書において引用されるが、この引用は、これらの書類のいずれかが当該技術分野における一般常識の一部を形成することの容認を構成しない。
本発明がより良く理解され得るために、以下の実施例が記載される。これらの実施例は例示のみの目的であり、いかなる方法においても本発明の範囲の限定としては解釈されない。
実施例
実施例1: (S)-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)(4-(1-ヒドロキシプロピル)チアゾール-2-イル)メタノン(PTC17341-123A、ARI-164)および(R)-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)(4-(1-ヒドロキシプロピル)チアゾール-2-イル)メタノン(PTC17341-123B、ARI-165)の調製
Figure 0007595024000078
 工程1. (6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)(4-(1-ヒドロキシプロピル)チアゾール-2-イル)メタノン(PTC17341-123、ARI-161)の調製
Figure 0007595024000079
 EtOH/THF (50mL/50mL)中の1-(2-(6-フルオロ-1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-イル)プロパン-1-オン(ARI-143; 4.0g、13.2mmol)の氷冷懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム(503mg、13.2mmol)を滴下して、反応混合物を1h撹拌した。TLCで示されるように開始材料の完全消費時に、混合物をアセトン(2mL)でクエンチして、濃縮して有機溶媒を除去した。次いで残渣を水(100mL)で希釈して、その後EtOAc (100mLx4)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ濃縮した。EtOAc/ヘキサンによる残渣の粉砕により(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)(4-(1-ヒドロキシプロピル)チアゾール-2-イル)メタノン(3.9g、97%収率)を得た。
工程2. (S)-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)(4-(1-ヒドロキシプロピル)チアゾール-2-イル)メタノン(PTC17341-123A、ARI-164)および(R)-1-(2-(6-フルオロ-1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-イル)プロピルアセテート(Ac-ARI-165)の調製
Figure 0007595024000080
 アセトン(200mL)中の(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)(4-(1-ヒドロキシプロピル)チアゾール-2-イル)メタノン(6.0g、19.7mmol)および酢酸ビニル(8.5g、99mmol)の室温溶液にNovozym 435 (6.0g、10000PLU/g)を添加して、得られた懸濁液を25℃で48h撹拌した。完了時に、混合物を濾過して、濾液を濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc = 3:1～1:1)での残渣の精製により、(S)-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)(4-(1-ヒドロキシプロピル)チアゾール-2-イル)メタノン(2.3g、38%収率)および(R)-1-(2-(6-フルオロ-1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-イル)プロピルアセテート(2.8g、41%収率)を黄色固体として得た。
ARI-164: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.24 (bs, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.28～8.32 (dd, J = 5.6および9.6 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.37～7.41 (dd, J = 2.4および9.6 Hz, 1H), 7.11～7.18 (m, 1H), 5.48 (m, 1H), 4.74 (m, 1H), 1.90～2.00 (m, 1H), 1.75～1.83 (m, 1H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
LC-MS: m/z 302.9 [M-H]-
キラルHPLC純度: 100% (Rt 10.826min)
旋光度: -39.7°(CH3CN, c = 0.310, 20℃)
工程3. (R)-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)(4-(1-ヒドロキシプロピル)チアゾール-2-イル)メタノン(PTC17341-123B、ARI-165)の調製
Figure 0007595024000081
 水酸化リチウム一水和物(0.8g、19mmol)を、THF (10mL)およびH2O (10mL)中の(R)-1-(2-(6-フルオロ-1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-イル)プロピルアセテート(2.0g、5.8mmol)の氷冷溶液に添加した。得られた混合物を室温で2h撹拌して、次いで1M水性HClで6のpHまで酸性化して、次いでEtOAc (20mLx3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して乾燥まで濃縮した。EtOAc/ヘキサン(1:5、20mL)による残渣の粉砕、およびその後の濾過および乾燥により、(R)-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)(4-(1-ヒドロキシプロピル)チアゾール-2-イル)メタノン(1.5g、85%収率)を黄色固体として得た。
ARI-165: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.25 (bs, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.28～8.32 (dd, J = 5.6および9.6 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.37～7.41 (dd, J = 2.4および9.6 Hz, 1H), 7.11～7.18 (m, 1H), 5.46～5.50 (m, 1H), 4.72～4.76 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 1.89～1.99 (m, 1H), 1.76～1.85 (m, 1H), 0.92～0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
LC-MS: m/z 302.9 [M-H]-
キラルHPLC純度: 97. 9% (Rt 13.547min)
旋光度: +40.3° (CH3CN, c = 0.330, 20℃)
実施例2: SFCによる(S)-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)(4-(1-ヒドロキシプロピル)チアゾール-2-イル)メタノン(PTC17341-123A、ARI-164)および(R)-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)(4-(1-ヒドロキシプロピル)チアゾール-2-イル)メタノン(PTC17341-123B、ARI-165)の分離
1-(2-(6-フルオロ-1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-イル)プロパン-1-オン(ARI-143; 5.5g)の還元から誘導されたラセミ(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)(4-(1-ヒドロキシプロピル)チアゾール-2-イル)メタノン(4.9g)のSFC分離により(S)-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)(4-(1-ヒドロキシプロピル)チアゾール-2-イル)メタノン(1.60g、100% ee、33%収率)および(R)-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)(4-(1-ヒドロキシプロピル)チアゾール-2-イル)メタノン(1.75g、96.7% ee、37%収率)を得た。
実施例3: (S)-(4-(1-ヒドロキシプロピル)チアゾール-2-イル)(1H-インドール-3-イル)メタノン(PTC17341-16A、ARI-092)および(R)-(4-(1-ヒドロキシプロピル)チアゾール-2-イル)(1H-インドール-3-イル)メタノン(PTC17341-16A、ARI-094)の調製
Figure 0007595024000082
 工程1. (4-(1-ヒドロキシプロピル)チアゾール-2-イル)(1H-インドール-3-イル)メタノン(PTC17341-16)の調製
Figure 0007595024000083
 EtOH/THF (50mL/50mL)中の1-(2-(1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-イル)プロパン-1-オン(ARI-002; 1.4g、5mmol)の氷冷懸濁液に水素化ホウ素ナトリウム(190mg、5mmol)を滴下して、次いで混合物を1h撹拌した。TLCで示されるように開始材料の完全消費時に、混合物をアセトン(2mL)でクエンチして、濃縮して有機溶媒を除去した。次いで残渣を水(100mL)で希釈して、その後EtOAc (100mLx4)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc = 2:1～1:1)による残渣の精製によりラセミ(4-(1-ヒドロキシプロピル)チアゾール-2-イル)(1H-インドール-3-イル)メタノン(690mg、49%収率)を得た。
工程2. (4-(1-ヒドロキシプロピル)チアゾール-2-イル)(1H-インドール-3-イル)メタノン(PTC17341-16)の(S)(4-(1-ヒドロキシプロピル)チアゾール-2-イル)(1H-インドール-イル)メタノン(PTC17341-16A、ARI-092)および(R)(4-(1-ヒドロキシプロピル)チアゾール-2-イル)(1H-インドール-3-イル)メタノン(PTC17341-16B、ARI-094)へのキラル分離
キラルprep-HPLCによるラセミ(4-(1-ヒドロキシプロピル)チアゾール-2-イル)(1H-インドール-3-イル)メタノン(690mg)の分離により、(S)(4-(1-ヒドロキシプロピル)チアゾール-2-イル)(1H-インドール-イル)メタノン(115mg、100% ee、173%収率、Rt 12.138 min)および(R)(4-(1-ヒドロキシプロピル)チアゾール-2-イル)(1H-インドール-イル)メタノン(135mg、96.7% ee、19%収率、Rt 15.243 min)を得た。
実施例4: (S)-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)(4-(1-ヒドロキシプロピル)チアゾール-2-イル)メタノン(ARI-164; 主生成物)および(R)-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)(4-(1-ヒドロキシプロピル)チアゾール-2-イル)メタノン(ARI-165; 微量生成物)のキラル合成
THF (20mL)中の1-(2-(6-フルオロ-1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-イル)プロパン-1-オン(150mg、0.5mmol)の氷冷溶液に(R)-(+)-2-メチル-CBS-オキサザボロリジン(トルエン中1M、0.1mL、0.1mmol)を添加して、次いでBH3-THF溶液(1M、0.5mL、0.5mmol)を滴下した。反応混合物を0℃で3h撹拌して、室温まで温めて、次いで一晩撹拌した。混合物をアセトン(2mL)でクエンチして、濃縮して有機溶媒を除去した。次いで残渣を水(100mL)で希釈して、その後EtOAc (100mLx4)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc = 3:1～1:1)による残渣の精製により化合物(S)-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)(4-(1-ヒドロキシプロピル)チアゾール-2-イル)メタノンを得た(50mg、34%収率、93.5%のキラルHPLC純度)。
実施例5: (S)-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)(4-(1-メトキシプロピル)チアゾリル)メタノン(PTC17341-138; ARI-184)の調製
Figure 0007595024000084
 THF (50mL)中の(S)-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)(4-(1-ヒドロキシプロピル)チアゾール-2-イル)メタノン(1.0g、3.3mmol)およびテトラフルオロホウ酸(50%水性、0.1mL)の氷冷溶液に新たに調製したジアゾメタン溶液(エチルエーテル中、50mmol)を滴下した。TLCで示されるように開始材料の完全消費時に、反応混合物を酢酸(0.5mL)でクエンチして、次いで濃縮して有機溶媒を除去した。得られた残渣を水(100mL)で希釈して、次いでEtOAc (100mLx4)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc = 3:1～1:1)による残渣の精製により(S)-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)(4-(1-メトキシプロピル)チアゾリル)メタノン(550mg、52%収率)を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.24 (bs, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.27～8.33 (dd, J = 5.6および8.4 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.38～7.41 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.11～7.18 (m, 1H), 4.40～4.45 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 1.89～1.95 (m, 2H), 0.86～0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H). DEPT135 (100 MHz, DMSO-d6): δ 138.80, 123.00, 122.83, 111.32, 99.65, 99.39, 80.63, 66.79, 28.29, 10.13 LC-MS: m/z 318.9 [M+H]+;
キラルHPLC純度: 99.8% (Rt 24.148 min)
実施例6: (R)-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)(4-(1-メトキシプロピル)チアゾール-2-イル)メタノン(PTC17341-139; ARI-178)の調製
Figure 0007595024000085
 (R)-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)(4-(1-メトキシプロピル)チアゾール-2-イル)メタノン(450mg、45%収率)は、(S)-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)(4-(1-ヒドロキシプロピル)チアゾール-2-イル)メタノンの代わりに(R)-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)(4-(1-ヒドロキシプロピル)チアゾール-2-イル)メタノンを使用した以外は、実施例5に記載される方法に従って合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.24 (bs, 1H), 9.04～9.06 (d, J = 2.8, 1H), 8.27～8.30 (dd, J = 6.0および8.8 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.38～7.41 (dd, J = 2.8および9.2 Hz, 1H), 7.11～7.18 (m, 1H), 4.40～4.43 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 1.89～1.95 (m, 2H), 0.86～0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
LC-MS: m/z 316.9 [M-H]-
(キラルHPLC純度: 98.1% (Rt 25.706 min)
実施例7: PTC17341-133A (R)-(4-(1-アミノプロピル)チアゾール-2-イル)(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)メタノン(PTC17341-133A; ARI-187)の調製
Figure 0007595024000086
 工程1. (R)-tert-ブチル3-(4-(1-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)プロピル)チアゾール-2-カルボニル)-6-フルオロ-1H-インドール-1-カルボキシレート(1)の調製
Figure 0007595024000087
 (S)-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)(4-(1-ヒドロキシプロピル)チアゾール-2-イル)メタノン(1.6g、5mmol)およびBoc2O (1.2g、5.6mmol)をTHF (50mL)に溶解して、次いでDMAP (20mg、cat.)およびTEA (2mL)を添加した。得られた混合物を室温で12撹拌した後、これを水(100mL)で希釈して、酢酸エチル(100mLx3)で抽出した。次いで合わせた有機層を1N HCl水性(100mLx2)およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、Boc-ARI-165 (1.65g)を得て、これをさらに精製することなく使用した。
次いで、THF (40mL)中のトリフェニルホスフィン(1.6g、6.4mmol)、化合物Boc-ARI-165(1.65g、4mmol)およびフタルイミド(0.8g、5mmol)の氷冷溶液にDIAD (1.2g、6mmol)を滴下した。0℃で1h撹拌した後、反応混合物を室温まで温めて、さらに16h撹拌した。その後、反応混合物を濃縮して、酢酸エチル(100mL)で希釈して、水(100mLx2)次いで重硫酸ナトリウムの5%溶液(100mLx2)で洗浄して、乾燥させて、乾燥まで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc=5:1～3:1)による残渣の精製により(R)-tert-ブチル3-(4-(1-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)プロピル)チアゾール-2-カルボニル)-6-フルオロ-1H-インドール-1-カルボキシレート(520mg、19%収率)を得た。
工程2. (R)-(4-(1-アミノプロピル)チアゾール-2-イル)(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)メタノン(PTC17341-133A; ARI-187)の調製
Figure 0007595024000088
 (R)-tert-ブチル3-(4-(1-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)プロピル)チアゾール-2-カルボニル)-6-フルオロ-1H-インドール-1-カルボキシレート(500mg、0.94mmol)をヒドラジン水和物(80%溶液、60mL)およびEtOH (15mL)中に懸濁して、得られた混合物をかん流下で10h加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却して、その後濾過した。濾液を乾燥まで濃縮して、EtOAc/ヘキサンによる残渣の粉砕により化合物(R)-(4-(1-アミノプロピル)チアゾール-2-イル)(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)メタノン(160mg、56%収率)を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (s, 1H), 8.26～8.33 (dd, J = 5.6および8.4 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.34～7.39 (dd, J = 2.4および9.6 Hz, 1H), 7.11～7.17 (m, 1H), 4.02～4.06 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.82～1.95 (m, 1H), 1.70～1.80 (m, 1H), 0.88～0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
LC-MS: m/z 303.9 [M+H]+;
キラルHPLC純度: 100% (Rt 12.890 min).
実施例8: (S)-(4-(1-アミノプロピル)チアゾール-2-イル)(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)メタノン(PTC17341-133B; ARI-186)の調製
Figure 0007595024000089
 工程1. (S)-tert-ブチル3-(4-(1-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)プロピル)チアゾール-2-カルボニル)-6-フルオロ-1H-インドール-1-カルボキシレート(2)の調製
Figure 0007595024000090
 (S)-tert-ブチル3-(4-(1-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)プロピル)チアゾール-2-カルボニル)-6-フルオロ-1H-インドール-1-カルボキシレートは、(S)-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)(4-(1-ヒドロキシプロピル)チアゾール-2-イル)メタノンの代わりに(R)-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)(4-(1-ヒドロキシプロピル)チアゾール-2-イル)メタノンを使用した以外は、実施例7の工程1に記載される方法に従って合成した。
工程2. (S)-(4-(1-アミノプロピル)チアゾール-2-イル)(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)メタノン(PTC17341-133B)の調製
Figure 0007595024000091
 (S)-(4-(1-アミノプロピル)チアゾール-2-イル)(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)メタノン(410mg、78%収率)は、(R)-tert-ブチル3-(4-(1-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)プロピル)チアゾール-2-カルボニル)-6-フルオロ-1H-インドール-1-カルボキシレートの代わりに(S)-tert-ブチル3-(4-(1-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)プロピル)チアゾール-2-カルボニル)-6-フルオロ-1H-インドール-1-カルボキシレートを使用した以外は、実施例7の工程3に記載される方法に従って合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.11 (s, 1H), 8.25～8.30 (dd, J = 5.6および8.8 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.34～7.38 (dd, J = 2.4および9.6 Hz, 1H), 7.08～7.14 (m, 1H), 3.94～3.99 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.82～2.00 (m, 1H), 1.68～1.74 (m, 1H), 0.83～0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H);
LC-MS: m/z 304.0 [M+H]+
キラルHPLC純度: 100% (Rt 11.890 min)
実施例9: (S)-1-(2-(6-フルオロ-1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-イル)プロピル4-モルホリノブタノエート塩酸塩(ARI-197)の調製
Figure 0007595024000092
 THF (67.2mL)およびピリジン(6.52mL、81mmol)中の(S)-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)(4-(1-ヒドロキシプロピル)チアゾール-2-イル)メタノン(4.09g、13.44mmol)の氷冷溶液に塩化4-ブロモブタノイル(1.968mL、16.13mmol)をシリンジにより5～10分かけて滴下した。5min後、冷却槽を除去して、反応をゆっくり常温まで温めた。LC-MS (ESI-MS: m/z 453/455 [M+H]+)で決定した場合の完了時に、反応混合物を加熱せずに減圧下で濃縮して、次いでEtOAcと、NaHCO3飽和水溶液の間で分離した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して黄色固体まで濃縮した。固体を、2部のトルエンで共蒸発させ、一時的に高真空下に置き、その後さらに精製せずに使用した。
DMF (25mL)中の粗製(S)-1-(2-(6-フルオロ-1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-イル)プロピル4-ブロモブタノエート(13.44mmol)の溶液に、モルホリン(7.05mL、81mmol)を添加した。LC-MS (ESI-MS: m/z 460 [M+H]+)で測定した場合の反応の完了時に、反応混合物をNaHCO3の飽和水溶液に注ぎ、次いでEtOAcで抽出した。有機相を水、次いでブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。セライトを濾液に添加して、混合物を乾燥まで濃縮した。クロマトグラフィー分離(330gシリカゲル、40%までCH2Cl2、80:18:2 CH2Cl2:MeOH:NH4OH)によりアミン遊離塩基(S)-1-(2-(6-フルオロ-1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-イル)プロピル4-モルホリノブタノエートを黄色固体として得た。固体を数時間、高真空下に置いて、次いでCH2Cl2(50mL)に溶解した。この溶液に、わずかに過剰のHCl(ジオキサン中4N；3.70mL、14.78mmol)(pH紙により酸性を確認)を撹拌しながら添加した。反応混合物を減圧下で乾燥まで濃縮して、黄色固体を得た。同じ手順で以前に調製した少ない方のバッチ(3.29mmol)の遊離塩基をこの時点で合わせた。合わせたバッチを水およびアセトニトリルに溶解して、0.2ミクロンナイロンフィルターに通して濾過し、次いで凍結乾燥して、(S)-1-(2-(6-フルオロ-1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-イル)プロピル4-モルホリノブタノエート塩酸塩(7.53g、15.19mmol)を淡黄色固体として得た。アルコール由来の全収率(16.73mmolの合計)は90%であった。
ARI-197: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.30 (s, 1H), 10.07 (br. s, 1H), 9.03 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 8.7, 5.7 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 9.5, 2.3 Hz, 1H), 7.17-7.12 (m, 1H), 5.95 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 3.41 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.13-3.08 (m, 2H), 3.06-2.97 (m, 2H), 2.56 (app t, 7.07 Hz, 2H), 2.15-1.92 (m, 4H), 0.93 (t, J = 7.1 Hz, 3H);
19F NMR (470 MHz, D2O) δ -118.22;
ESI-MS: m/z 460 [M+H]+;
比旋光度: -67.8° (CH3CN, c = 0.12, 20℃).
実施例10: (S)-1-(2-(6-フルオロ-1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-イル)プロピル4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ブタノエート二塩酸塩(ARI-196)の調製
Figure 0007595024000093
 (S)-1-(2-(6-フルオロ-1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-イル)プロピル4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ブタノエート二塩酸塩(902mg、1.65mmol)は、モルホリンの代わりに1-メチルピペラジンを使用した以外は実施例9に記載される方法に従って、(S)-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)(4-(1-ヒドロキシプロピル)チアゾール-2-イル)メタノン(1.046g、3.44mmol)から合成した。
ARI-196: 1H NMR (500 MHz, D2O) δ 8.68 (s, 1H), 8.15 (dd, J = 8.8, 5.5 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.28 (dd, J = 9.5, 2.1 Hz, 1H), 7.13-7.09 (m, 1H), 5.87 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.30 (br m, 9H), 2.96-2.93 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.50 (app t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.07-2.01 (m, 2H), 1.94-1.88 (m, 2H), 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 3H);
19F NMR (470 MHz, D2O) δ -118.24;
ESI-MS: m/z 473 [M+H]+;
比旋光度: -63.6° (CH3CN, c = 0.055, 20℃).
C24H29FN4O3S・2HCl・1.45 H2Oの元素分析:
理論：C-50.43; H-5.98; Cl-12.4; N-9.8.
実験：C-50.16; H-5.67; Cl-12.56; N-9.68.
実施例11: (S)-1-(2-(6-フルオロ-1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-イル)プロピル4-(ジメチルアミノ)ブタノエート塩酸塩(ARI-198)の調製
Figure 0007595024000094
 モルホリンの代わりにジメチルアミン(THF中2M)を使用した以外は実施例9に記載される方法に従って、(S)-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)(4-(1-ヒドロキシプロピル)チアゾール-2-イル)メタノン(0.512mmol)から(S)-1-(2-(6-フルオロ-1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-イル)プロピル4-(ジメチルアミノ)ブタノエート塩酸塩(125mg、0.275mmol、53%収率)を合成した。
ARI-198: 1H NMR (500 MHz, D2O) δ 8.65 (s, 1H), 8.12 (dd, J = 8.9, 5.4 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.25 (dd, J = 11.8, 2.2 Hz, 1H), 7.10-7.06 (m, 1H), 5.87 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 9.4, 6.8 Hz, 2H), 2.72 (s, 6H), 2.51 (dt, J = 10.4, 2.8 Hz, 2H), 2.06-2.01 (m, 2H), 1.97-1.91 (m, 2H), 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 3H);
19F NMR (470 MHz, D2O) δ -118.35;
ESI-MS: m/z 418 [M+H]+.
実施例12: ((S)-1-(2-(6-フルオロ-1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-イル)プロピル4-([1,4'-ビピペリジン]-1'-イル)ブタノエート二塩酸塩(ARI-199)の調製
Figure 0007595024000095
 モルホリンの代わりに4-ピペリジノピペリジンを使用した以外は、実施例9に記載された方法に従って、(S)-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)(4-(1-ヒドロキシプロピル)チアゾール-2-イル)メタノン(0.493mmol)から(S)-1-(2-(6-フルオロ-1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-イル)プロピル4-(ジメチルアミノ)ブタノエート二塩酸塩(204mg、0.329mmol、96%収率)を合成した。
ARI-199: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.33 (s, 1H), 10.23 (br. s, 1H), 10.11 (br. s, 1H), 9.03 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 8.8, 5.7 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 9.5, 2.4 Hz, 1H), 7.17-7.12 (m, 1H), 5.95 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 3.42-3.34 (m, 2H), 3.08-3.01 (m, 2H), 2.98-2.85 (m, 4H), 2.59-2.53 (m, 2H), 2.26 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 2.15-1.94 (m, 6H), 1.84-1.65 (m, 5H), 1.46-1.35 (m, 1H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H);
19F NMR (470 MHz, DMSO-d6) δ -118.59;
ESI-MS: m/z 541 [M+H]+.
実施例13: (S)-1-(2-(6-フルオロ-1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-イル)プロピル2-モルホリノアセテート塩酸塩(ARI-205)の調製
Figure 0007595024000096
 塩化4-ブロモブタノイルの代わりに塩化クロロアセチルを使用した以外は実施例9に記載される方法に従って、(S)-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)(4-(1-ヒドロキシプロピル)チアゾール-2-イル)メタノンから(S)-1-(2-(6-フルオロ-1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-イル)プロピル2-モルホリノアセテート塩酸塩を合成した。
ARI-205:1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.33 (br. s, 1H), 10.79 (br. s, 1H), 9.03 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 8.8, 5.6 Hz, 1H), 8.14 (s. 1H), 7.44 (dd, J = 9.5, 2.2 Hz, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 6.12 - 6.02 (m, 1H), 4.63 - 2.94 (Obs. m, 10H, モルホリン), 2.21 - 2.03 (m, 1H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H);
19F NMR (470 MHz, DMSO-d6) δ -118.58;
ESI MS m/z 430 [M-H]-.
実施例14: ナトリウム(S)-5-(1-(2-(6-フルオロ-1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-イル)プロポキシ)-5-オキソペンタノエート(ARI-192)の調製
Figure 0007595024000097
 ピリジン(0.12mL、1.484mmol)を(S)-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)(4-(1-ヒドロキシプロピル)チアゾール-2-イル)メタノン(105mg、0.345mmol)および無水グルタル酸(39.4mg、0.345mmol)の混合物に添加して、得られた溶液を60℃まで加熱した。完了時に、反応混合物を1:1 MeOH/H2O (10mL)で処理して、次いで1.5mLのNaHCO3の飽和水溶液を添加した。次いで、MeOHを使用して溶液を濃縮し、試料をセライトに吸着させた。クロマトグラフィー分離(100g C18、10% CH3CN/H2O～CH3CN + 0.1%TFA、乾燥負荷セライト)により生成物を淡黄色固体として得て、これをTFAと混合した(contaminated)。次いで材料を別の以前のバッチ(50mg)と合わせて、これもTFAと混合した。合わせた材料を、MeOHを使用してセライトに吸着させた。さらなるクロマトグラフィー分離(100g C18、10% CH3CN/H2O～CH3CN、乾燥負荷セライト)により生成物を得て、次いでこれを1:1 MeOH/H2O中にとり、Dowex 50Wx8、Na+形態の50～100メッシュイオン交換樹脂(1.5g、0.191mmol)に通過させた。残渣を濃縮して、H2O/CH3CNから凍結乾燥し、ナトリウム(S)-5-(1-(2-(6-フルオロ-1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-イル)プロポキシ)-5-オキソペンタノエート(84mg、0.191mmol)を黄色固体として得た。全収率は、0.789mmolのアルコールから24%であった。
ARI-192: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.63 (br. s, 0.5 H), 12.08 (br. s, 0.5 H), 9.04 (s, 1H), 8.27 (dd, J = 8.7, 5.6 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 9.6, 2.2 Hz, 1H), 7.15 - 7.11 (m, 1H), 5.93 (dd, J = 7.4, 5.6 Hz, 1H), 2.47 - 2.44 (不明瞭m, 2H), 2.23 (app t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.14 - 1.95 (m, 2H), 1.81 - 1.75 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H);
19F NMR (470 MHz, D2O) δ -118.38;
ESI-MS: m/z 419 [M+H]+.
実施例15: ナトリウム(S)-(4-(1-(2-(6-フルオロ-1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-イル)プロポキシ)-4-オキソブチル)ホスホネート(ARI-193)の調製
Figure 0007595024000098
 工程1. CH2Cl2 (5mL)中の4-ホスホブタン酸(168mg、0.999mmol)の氷冷懸濁液に、塩化オキサリル(0.338mL、4.00mmol)を添加して、次いで2滴のDMFを添加した。3hr後、泡立ちを止めて溶媒を固体まで蒸発させた。固体をトルエンで共蒸発させ、高真空下で乾燥させ、次いでそのまま直接使用した。
工程2. THF (10mL)およびピリジン(0.457mL、5.65mmol)中の(S)-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)(4-(1-ヒドロキシプロピル)チアゾール-2-イル)メタノン(215mg、0.706mmol)の氷冷溶液に5.67mLの工程1で調製した試薬(3:1 THF:DCM中23.25mg/mL)(132mg、0.706mmol)を滴下した。その後、さらに2mLの工程1で調製した試薬(3:1 THF:DCM中23.25mg/mL)を、LC-MSが不完全な反応を示すように添加した。完了時に、反応混合物を水で処理し、溶媒の大部分を減圧下で濃縮した。次いで残渣をEtOAcと1N HCl (aq)の間に分けた。有機相は厚いスラリーになったので、これを水、次いでブラインで処理した。次いでブフナー漏斗を使用してエマルジョンを濾過して、固体をフィルター上で一晩乾燥させた。濾液のEtOAc層を濃縮して、得られた残渣を、MeOHを使用して再度固体と合わせた。水およびNaHCO3の飽和水溶液の添加後、混合物をセライトに吸着させ、次いで乾燥まで濃縮した。クロマトグラフィー分離(100g C18、10% CH3CN/H2O～CH3CN、乾燥負荷セライト)により、水およびアセトニトリルからの凍結乾燥後にナトリウム(S)-(4-(1-(2-(6-フルオロ-1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-イル)プロポキシ)-4-オキソブチル)ホスホネート(143mg、0.287mmol)を黄色固体として得た。
ARI-193: 1H NMR (500 MHz, D2O) δ 8.61 (s, 1H), 8.14 - 8.11 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.30 - 7.28 (m, 1H), 7.09 - 7.05 (m, 1H), 5.85 (t, J = 6.86 Hz, 1H), 2.30 (app t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.02 - 1.97 (m, 2H), 1.85 - 1.76 (m, 2H), 1.44 - 1.37 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H); );
31P NMR (202 MHz, D2O) δ 21.47;
19F NMR (470 MHz, D2O) δ -118.50;
ESI-MS: m/z 453 [M-H]-.
実施例16: 2-(2-(1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-イル)-2-アミノアセトニトリルの調製
Figure 0007595024000099
 工程1: tert-ブチル3-(4-(アミノ(シアノ)メチル)チアゾール-2-カルボニル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(93-1)の調製
Figure 0007595024000100
 トリメチルシリルシアニド(0.74mL、5.5mmol)をTHF (5mL)およびNH3-MeOH (7M溶液、20mL)中のtert-ブチル-3-(4-ホルミルチアゾール-2-カルボニル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(1.40g、4mmol)の溶液に室温で添加した。混合物を2h撹拌して、次いで乾燥まで濃縮して、化合物93-1(2.0g、約100%収率)を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
工程2: 2-(2-(1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-イル)-2-アミノアセトニトリル(ARI-075)の調製
Figure 0007595024000101
 化合物93-1(2.00g、5mmol)をTFA/DCM (10mL/10mL)中に0℃で溶解した。次いで混合物を室温まで温めて、2h撹拌した。次いで、混合物を乾燥まで濃縮した。残渣を飽和水性のKHCO3 (50mL)およびEtOAc (50mL)に懸濁して、0.5h撹拌し、次いで濾過して固体を回収した。固体を水(30mLx3)およびEtOAc (30mLx3)で洗浄して、乾燥させ、化合物ARI-075(680mg、43%収率)を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.37 (bs, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.31～8.35 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.56～7.59 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.28～7.33 (m, 2H), 5.34～5.39 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.05～3.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
LC-MS: m/z 281.0 [M-H]-.
実施例17: 2-アミノ-2-(2-(6-フルオロ-1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-イル)アセトニトリル(ARI-173)の調製
Figure 0007595024000102
 tert-ブチル-3-(4-ホルミルチアゾール-2-カルボニル)-1H-インドール-1-カルボキシレートの代わりにtert-ブチル-3-(4-ホルミルチアゾール-2-カルボニル)-6-フルオロ-1H-インドール-1-カルボキシレートを使用した以外は実施例16に記載される方法に従って、2-アミノ-2-(2-(6-フルオロ-1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-イル)アセトニトリルを合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.15 (bs, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.28～8.32 (dd, J = 5.6および8.8 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.37～7.41 (dd, J = 2.0および8.8 Hz, 1H), 7.12～7.19 (m, 1H), 5.33～5.39 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.06～3.08 (d, J = 8.4, 2H).
LC-MS: m/z 298.9 [M-H]-.
実施例18: (6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)(4-(2-ヒドロキシブタン-2-イル)チアゾール-2-イル)メタノン(PTC17341-143; ARI-209)の調製
Figure 0007595024000103
 工程1: 2-(チアゾール-4-イル)ブタン-2-オール(143-1)の調製
Figure 0007595024000104
 THF (100mL)中の1-(チアゾール-4-イル)プロパン-1-オン(3.0g、21mmol)の溶液を撹拌して、N2下で-10℃に冷却した。次いで、MeMgI (Et2O中3M、33mL、0.1mol)を0～10℃で30min分かけて滴下した。混合物を室温まで温めて2h撹拌して、次いで飽和水性NH4Cl(100mL)でクエンチした。混合物をEtOAc (100mLx3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し(100mLx2)、乾燥させ、乾燥まで濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン=1:5)で精製して2-(チアゾール-4-イル)ブタン-2-オール(1.9g、57%収率)を油状物として得た。
工程2: (S)-4-(2-(トリエチルシリルオキシ)ブタン-2-イル)チアゾール(143-2)の調製
Figure 0007595024000105
 化合物143-1(1.9g、12.08mmol)をDCM(21ml)に溶解して0℃まで冷却した。イミダゾール(1.33g、19.9mmol)を添加して、次いでDCM (8mL)中のTES-Cl (2.2g、14.6mmol)の溶液を0～20℃で滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌して、次いで水、水性5% KHSO4 (x3)、飽和水性NaHCO3 (x3)およびブラインで洗浄して、無水Na2SO4で乾燥させて乾燥まで濃縮した。残渣を減圧下で蒸留により精製して、化合物143-2(2.5g、76%収率)を油状物として得た。
工程3: (6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)(4-(2-(トリエチルシリルオキシ)ブタン-2-イル)チアゾール-2-イル)メタノン(143-3)の調製
Figure 0007595024000106
 THF (13mL)およびトルエン(13mL)中の143-2の溶液(1.45g、5.34mmol)を-78℃まで冷却して、sec-BuLi(ヘキサン中1.3M溶液、5.1mL、6.6mmol)を-78℃で10minかけて滴下した。混合物をこの温度で0.5h撹拌して、次いでTHF (14mL)中の化合物tert-ブチル6-フルオロ-3-(メトキシ(メチル)カルバモイル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(2.15g、6.68mmol)の溶液を10minかけて滴下した。混合物を-78℃で1h撹拌して、次いで0℃まで温め、水性10% NH4Clでクエンチした。有機相を回収して、水(x2)、飽和水性NaHCO3(x2)およびブライン(x1)で洗浄して、乾燥させ(Na2SO4)、濾過して乾燥まで濃縮した。残渣をMeOHに溶解して、K2CO3(0.74g、5.34mmol)を添加した。混合物を室温で2h撹拌した。混合物を濾過して、濾液を乾燥まで濃縮した。残渣をEtOH中で粉砕して、化合物143-3(1.5g、65%収率)を得た。
工程4: (6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)(4-(2-ヒドロキシブタン-2-イル)チアゾール-2-イル)メタノン(PTC17341-143; ARI-209)の調製
Figure 0007595024000107
 テトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物(TBAF、9.0g、28.7mmol)を、THF (15mL)中の化合物143-3の溶液(1.5g、3.5mmol)に室温で添加した。混合物を室温で10h撹拌して、次いでH2Oでクエンチした。混合物をEtOAc (x3)で抽出した。有機相を回収して、水(x2)、飽和水性NaHCO3(x2)およびブラインで洗浄して、Na2SO4で乾燥させ、濾過して乾燥まで濃縮した。残渣をEtOH/H2O (9:1)で再結晶化して、化合物PTC17341-143 (ARI-209; 735mg、66%収率)を黄色みがかった固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.21 (bs, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.28～8.32 (dd, J = 5.6および8.8 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.37～7.40 (dd, J = 2.4および9.6 Hz, 1H), 7.11～7.17 (m, 1H), 5.23 (bs, 1H), 1.81～2.00 (m, 2H), 1.54 (s, 3H), 0.75～0.80 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS: m/z 341.0 [M+Na]+.
実施例19: (6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)(4-(3-ヒドロキシペンタン-3-イル)チアゾール-2-イル)メタノン(PTC17341-142; ARI-210)の調製
Figure 0007595024000108
 MeMgIの代わりにEtMgIを使用した以外は実施例18に記載される方法に従って、(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)(4-(3-ヒドロキシペンタン-3-イル)チアゾール-2-イル)メタノンを合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.19 (bs, 1H), 9.05(s, 1H), 8.29～8.32 (dd, J = 5.6および8.8 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.37～7.41 (dd, J = 2.4および8.8 Hz, 1H), 7.11～7.18 (m, 1H), 4.97 (bs, 1H), 1.91～2.00 (m, 2H), 1.77～1.87 (m, 2H), 0.72～0.77 (m, 6H).
実施例20: (1H-インドール-3-イル)(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)チアゾール-2-イル)メタノン(PTC17341-157; ARI-215)の調製
Figure 0007595024000109
 工程1:チアゾール-4-カルボニトリル(157-1)の調製
Figure 0007595024000110
 THF (500mL)中のN-メトキシ-N-メチルチアゾール-4-カルボキサミド(17.2g、0.10mol)の溶液を撹拌して、N2下で-10℃まで冷却した。次いで、MeMgI(Et2O中3M、200mL、0.60mol)を0～10℃で30minかけて滴下した。混合物を室温まで温めて2h撹拌して、次いで飽和水性NH4Cl(500mL)でクエンチした。混合物をEtOAc (500mLx3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(500mLx2)で洗浄し、乾燥させ、乾燥まで濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン=1:5)で精製して、化合物157-1(9.3g、65%収率)を油状物として得た。
工程2: 4-(2-(トリエチルシリルオキシ)プロパン-2-イル)チアゾール(157-2)の調製
Figure 0007595024000111
 157-1(9.4g、65.6mmol)をDCM(113ml)に溶解して0℃に冷却した。イミダゾール(72.0g、1.06mol)を添加して、次いでDCM (85mL)中のTES-Cl (11.9g、79mmol)の溶液を0～20℃で滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌して、次いで水、水性5% KHSO4(x3)、飽和水性NaHCO3(x3)およびブラインで洗浄して、無水Na2SO4で乾燥させて乾燥まで濃縮した。残渣を減圧下で蒸留により精製して、化合物157-2(9.6g、57%収率)を油状物として得た。
工程3: (1H-インドール-3-イル)(4-(2-(トリエチルシリルオキシ)プロパン-2-イル)チアゾール-2-イル)メタノン(157-3)の調製
Figure 0007595024000112
 THF (8mL)およびトルエン(8mL)中の4-(2-(トリエチルシリルオキシ)プロパン-2-イル)チアゾール(7.2g、28mmol)の溶液を-78℃まで冷却して、sec-BuLi (ヘキサン1.3M溶液、28mL、36.4mmol)を-78℃で10minかけて滴下した。混合物をこの温度で0.5h撹拌して、次いでTHF (100mL)中のtert-ブチル3-(メトキシ(メチル)カルバモイル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(10.65g、35mmol)の溶液を10minかけて滴下した。混合物を-78℃で1h撹拌して、0℃まで温め、水性10% NH4Clでクエンチした。有機相を回収して、水(x2)、飽和水性NaHCO3(x2)およびブラインで洗浄して、乾燥させ(Na2SO4)、濾過して乾燥まで濃縮した。残渣をMeOHに溶解して、K2CO3 (3.87g、28mmol)を添加した。混合物を室温で2h撹拌した。混合物を濾過して、濾液を乾燥まで濃縮した。残渣をEtOH中で粉砕して、化合物157-3(6.5g、58%収率)を得た。
工程4: (1H-インドール-3-イル)(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)チアゾール-2-イル)メタノン(PTC17341-157)の調製
Figure 0007595024000113
 テトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物(TBAF、9.0g、28.7mmol)を、THF (50mL)中の化合物157-3(4.8g、11.5mmol)の溶液に室温で添加して、混合物を室温で10h撹拌して、次いでH2O(100mL)でクエンチした。混合物をEtOAc (100mLx3)で抽出した。有機相を回収して、水(500mLx2)、飽和水性NaHCO3 (100mLx2)およびブライン(100mLx1)で洗浄して、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、乾燥まで濃縮した。残渣をEtOH/H2O (9:1、300mL)で再結晶化して、化合物PTC17341-157を黄色みがかった固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.21 (bs, 1H), 9.14～9.15 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.31～8.34 (dd, J = 4.0および8.4 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.55～7.59 (m, 1H), 7.25～7.32 (m, 1H), 5.39 (bs, 1H), 1.58 (s, 6H).
LC-MS: m/z 287.0 [M+H]+.
実施例21: (6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)チアゾール-2-イル)メタノン(ARI-220)の調製
Figure 0007595024000114
 (6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)チアゾール-2-イル)メタノンは、tert-ブチル3-(メトキシ(メチル)カルバモイル)-1H-インドール-1-カルボキシレートの代わりにtert-ブチル3-(メトキシ(メチル)カルバモイル)-6-フルオロ-1H-インドール-1-カルボキシレートを使用した以外は実施例20に記載される方法に従って合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.19 (bs, 1H), 9.12～9.14 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.27～8.32 (dd, J = 5.6および8.8 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.36～7.40 (dd, J = 2.4および8.8 Hz, 1H), 7.10～7.17 (m, 1H), 5.37 (bs, 1H), 1.18 (s, 6H);
LC-MS: m/z 303.1 [M-H]-.
実施例22: (6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)(4-(1-ヒドロキシシクロプロピル)チアゾール-2-イル)メタノン(PTC17341-158; ARI-221)の調製
Figure 0007595024000115
 工程1: 1-(チアゾール-4-イル)エタノン(158-1)の調製
Figure 0007595024000116
 THF (1L)中の化合物N-メトキシ-N-メチルチアゾール-4-カルボキサミド(110.0g、0.643mol)の溶液を撹拌して、N2下で-10℃まで冷却し、MeMgBr (1M)を0～10℃で1hかけて滴下した。混合物をこの温度で2h撹拌して、次いで飽和水性NH4Cl(500mL)でクエンチした。混合物を室温に温め、次いでEtOAc (1Lx3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(500mLx2)で洗浄し、乾燥させ、乾燥まで濃縮した。残渣を減圧下で蒸留により精製して、化合物158-1(12.1g、69%収率)を油状物として得た。
工程2: 4-(1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ビニル)チアゾール(158-2)の調製
Figure 0007595024000117
 tert-ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(TBS-OTf、15mL、56.3mmol)をDCM (100mL)中の化合物158-1(5.5g、43.3mmol)およびTEA (6.6g、65mmol)の溶液に0℃で滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌して、次いで水(50mLx1)およびブライン(50mLx1)で洗浄して、無水Na2SO4で乾燥させ、乾燥まで濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン=1:30)で精製して、化合物158-2(6.8g、65%収率)を油状物として得た。
工程3: 4-(1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)シクロプロピル)チアゾール(158-3)の調製
Figure 0007595024000118
 ジエチル亜鉛溶液(ヘキサン中の1.0M、15.6mL、15.6mmol)をDCM (100mL)中の化合物158-2(780mg、3.9mmol)およびジヨードメタン(4.2g、15.6mmol)の溶液に0℃で10minかけて滴下した。溶液を0℃で0.5h撹拌して、次いで室温まで温めた。混合物をsat.水性NH4Cl (50mL)でクエンチして、DCM (50mLx3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、乾燥まで濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン=1:20)で精製して、化合物158-3(350mg、45%収率)を油状物として得た。
工程4: (4-(1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)シクロプロピル)チアゾール-2-イル)(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)メタノン(158-4)の調製
Figure 0007595024000119
 THF (44mL)およびトルエン(44mL)中の158-3(3.23g、12.7mmol)の溶液を-78℃まで冷却し、sec-BuLi (ヘキサン中1.3M溶液、12.1mL、15.7mmol)を-78℃で10minかけて滴下した。混合物をこの温度で0.5h撹拌して、次いでTHF (43mL)中の化合物tert-ブチル-6-フルオロ-3-(メトキシ(メチル)カルバモイル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(5.1g、15.8mmol)の溶液を10minかけて滴下した。混合物を-78℃で1h撹拌して、次いで0℃まで温め、水性10% NH4Clでクエンチした。有機相を回収して、水(x2)、飽和水性NaHCO3(x2)およびブラインで洗浄して、乾燥させ(Na2SO4)、濾過して乾燥まで濃縮した。残渣をMeOHに溶解して、K2CO3 (1.75g、12.7mmol)を添加した。混合物を室温で2h撹拌した。混合物を濾過して、濾液を乾燥まで濃縮した。残渣をEtOHで粉砕して、化合物158-4(2.9g、55%収率)を黄色固体として得た。
工程5: (6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)(4-(1-ヒドロキシシクロプロピル)チアゾール-2-イル)メタノン(PTC17341-158)の調製
Figure 0007595024000120
 テトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物(TBAF、4.83g、17.3mmol)をTHF (30mL)中の化合物158-4(2.88g、6.91mmol)の溶液に室温で添加して、混合物を室温で10h撹拌して、次いでH2Oでクエンチした。混合物をEtOAc (x3)で抽出した。有機相を回収して、水(x2)、飽和水性NaHCO3(x2)およびブラインで洗浄して、乾燥させ(Na2SO4)、濾過して乾燥まで濃縮した。残渣をEtOH/H2O (9:1)で再結晶化して、PTC17341-158 (1.8g、86%収率)を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.17 (bs, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.26～8.30 (dd, J = 5.6および8.8 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.35～7.39 (dd, J = 2.4および8.8 Hz, 1H), 7.10～7.16 (m, 1H), 6.36 (m, 1H), 1.22～1.30 (m, 2H), 1.18～1.20 (m, 2H);
LC-MS: m/z 303.1 [M+H]+.
実施例23: (4-(1-アミノシクロプロピル)チアゾール-2-イル)(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)メタノン(PTC17341-159; ARI-225)の調製
Figure 0007595024000121
 工程1:チアゾール-4-カルボニトリル(159-1)の調製
Figure 0007595024000122
 TEA (76g、748mmol)およびTFAA (108g、512mmol)をDCM (800mL)中のチアゾール-4-カルボン酸(21.46g、166.2mmol)の懸濁液に0℃で添加した。混合物を室温まで温めて6h撹拌し、次いでH2OおよびEtOAcで希釈した。混合物を0.5h撹拌して、濾過して固体を回収した。固体を水(x3)およびEtOAc (x3)で洗浄して乾燥させ、化合物159-1(15.2g、83%収率)を油状物として得た。
工程2: 1-(チアゾール-4-イル)シクロプロパンアミン(159-2)の調製
Figure 0007595024000123
 チタン(IV)イソプロポキシド(15.1mL、55mmol)をTHF (100mL)中の化合物159-1(5.5g、50mmol)の溶液に0℃で添加した。混合物を15min撹拌して、次いでEtMgBr (2M Et2O溶液、50mL、0.1mol)を0℃で30minかけて滴下した。濃い黒色溶液を室温で2h撹拌して、次いでBF3.Et2O (12.5mL、0.1mol)を滴下して、15min撹拌した。反応を1N水性HCl(18mL)でクエンチして、30min撹拌し、次いで1N水性NaOHで9のpHまでアルカリ化した。混合物をDCM (200mLx3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、乾燥まで濃縮して、粗製化合物159-2(3.1g、44%収率)を油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
工程3: N,N-ジアリル-1-(チアゾール-4-イル)シクロプロパンアミン(159-3)の調製
Figure 0007595024000124
 KOH (7.9g、142mmol)および臭化アリル(19.3g、142mmol)をDMF (20mL)中の化合物159-2(3.1g、22mmol)の溶液に添加した。反応混合物を60℃まで加熱して、4h撹拌した。室温に冷却後、混合物をH2O(50mL)でクエンチして、DCM(50mLx3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、乾燥まで濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン=1:3)で精製して、化合物159-3(2.2g、45%収率)を油状物として得た。
工程4: (4-(1-(ジアリルアミノ)シクロプロピル)チアゾール-2-イル)(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)メタノン(159-4)の調製
Figure 0007595024000125
 THF (65mL)およびトルエン(65mL)中の化合物159-3(4.43g、20.1mmol)の溶液を-78℃に冷却して、sec-BuLi(ヘキサン中1.3M溶液、19.2mL、25mmol)を-78℃で10minかけて滴下した。混合物をこの温度で0.5h撹拌して、次いでTHF (68mL)中の化合物tert-ブチル6-フルオロ-3-(メトキシ(メチル)カルバモイル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(8.1g、25.1mmol)の溶液を10minかけて滴下した。混合物を-78℃で1h撹拌して、次いで0℃まで温め、水性10% NH4Clでクエンチした。有機相を回収して、水(x2)、飽和水性NaHCO3(x2)およびブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過して乾燥まで濃縮した。残渣をMeOHに溶解してK2CO3(2.78g、20.1mmol)を添加した。混合物を室温で2h撹拌した。混合物を濾過して、濾液を乾燥まで濃縮した。残渣をEtOHで粉砕して化合物159-4(3.3g、43%収率)を黄色固体として得た。
工程5: (4-(1-アミノシクロプロピル)チアゾール-2-イル)(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)メタノン(PTC17341-159)の調製
Figure 0007595024000126
 Pd(PPh3)4(0) (1g)をDCM (20mL)中の化合物159-4(2.0g、4.1mmol)の溶液に添加した。ピペリジン(2滴)およびAcOH(20滴)を添加して、次いで混合物をかん流下、N2下で5h加熱した。室温に冷却した後、混合物を乾燥まで濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/DCM/MeOH=10:10:1)で精製して、黄色固体の形態の化合物PTC17341-159を得た(460mg、28%収率)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.17 (bs, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.26～8.29 (dd, J = 5.6および8.8 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.34～7.38 (dd, J = 2.4および9.6 Hz, 1H), 7.09～7.16 (m, 1H), 2.50 (bs, 2H) 1.74～1.78 (m, 2H), 1.05～1.10 (m, 2H);
LC-MS: m/z 302.0 [M+H]+.
実施例24: (4-(2-アミノプロパン-2-イル)チアゾール-2-イル)(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)メタノン(PTC17341-161; ARI-226)の調製
Figure 0007595024000127
 工程1: (6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)(4-(2-(トリエチルシリルオキシ)プロパン-2-イル)チアゾール-2-イル)メタノン(161-1)の調製
Figure 0007595024000128
 THF (130mL)およびトルエン(130mL)中の4-(2-(トリエチルシリルオキシ)プロパン-2-イル)チアゾール(10.1g、39.3mmol)の溶液を-78℃まで冷却して、sec-BuLi(ヘキサン中1.3M溶液、37.4mL、48.7mmol)を-78℃で10minかけて滴下した。混合物をこの温度で0.5h撹拌して、次いでTHF (130mL)中のtert-ブチル-6-フルオロ-3-(メトキシ(メチル)カルバモイル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(15.8g、49.1mmol)の溶液を10minかけて滴下した。混合物を-78℃で1h撹拌して、次いで0℃まで温め、水性10% NH4Clでクエンチした。有機相を回収して、水(x2)、飽和水性NaHCO3(x2)およびブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過して乾燥まで濃縮した。残渣をMeOHに溶解してK2CO3(5.4g、39.3mmol)を添加した。混合物を室温で2h撹拌した。混合物を濾過して、濾液を乾燥まで濃縮した。残渣をEtOH中で粉砕して、化合物161-1(11.0g、67%収率)を黄色固体として得た。
工程2: (6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)チアゾール-2-イル)メタノン(161-2)の調製
Figure 0007595024000129
 テトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物(TBAF、9.0g、28.7mmol)をTHF (50mL)中の化合物161-1(4.8g、11.5mmol)の溶液に室温で添加して、混合物を室温で10h撹拌し、次いでH2O(100mL)でクエンチした。混合物をEtOAc(100mLx3)で抽出した。有機相を回収して水(500mLx2)、飽和水性NaHCO3(100mLx2)およびブライン(100mLx1)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過して乾燥まで濃縮した。残渣をEtOH/H2O (9:1、300mL)で再結晶化して、161-2(4.9g、90%収率)を黄色固体として得た。
工程3: N-(2-(2-(6-フルオロ-1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-イル)プロパン-2-イル)アセトアミド(161-3)の調製
Figure 0007595024000130
 AcOH (40mL)中の化合物161-2(3.9g、7.5mmol)の溶液を0℃に冷却した。アセトニトリル(1mL)およびconc. H2SO4 (20mL)を添加して、次いで混合物を60℃まで加熱して、N2下で5h撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をH2O(100mL)で希釈して、EtOAc(100mLx3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、乾燥まで濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/DCM/THF=3:3:1)で精製して、化合物161-3(1.6g、62%収率)を得た。
工程4: (4-(2-アミノプロパン-2-イル)チアゾール-2-イル)(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)メタノン(PTC17341-161)の調製
Figure 0007595024000131
 KOH (2.6g、46mmol)をグリコール(50mL)中の化合物161-3(1.6g、4.6mmol)の溶液に添加した。混合物を175℃まで加熱して、8h撹拌した。室温に冷却した後、混合物をH2O(100mL)で希釈して、EtOAc(100mLx3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、乾燥まで濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/DCM/THF/MeOH=3:3:1:1)で精製して、化合物PTC17341-161(900mg、64%収率)を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (s, 1H), 8.27～8.32 (dd, J = 5.6および8.8 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.36～7.39 (dd, J = 2.4および9.6 Hz, 1H), 7.10～7.16 (m, 1H), 1.49 (s, 6H);
LC-MS: m/z 326.0 [M+Na]+.
実施例25: D3-ARI-164 (ARI-217)の調製
工程1: D3-ARI-143の調製
Figure 0007595024000132
 NaOH (2.65g、66mmol)をDMSO-d6 (20mL)およびD2O(3mL)中の1-(2-(6-フルオロ-1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-イル)プロパン-1-オン中の溶液(2.0g、6.6mmol)に添加した。混合物を95℃まで加熱して、8h撹拌した。室温に冷却した後、混合物をH2O(100mL)で希釈した。固体を回収し、DMSO-d6(20mL)およびD2O (3mL)に溶解して、NaOH (2.65g、66mmol)を添加した。混合物を95℃に加熱して、8h撹拌した。NMRが重水素化比>99%を示すまでこのプロセスを2～3回反復した。最終的に固体を回収し、EtOAcで洗浄し、乾燥させ、D3-ARI-143 (1.1g、55%収率、NMRによる重水素化比99%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.35 (bs, 1H), 9.15～9.17 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.27～8.32 (dd, J = 5.6および8.4 Hz, 1H), 7.39～7.42 (dd, J = 2.4および9.6 Hz, 1H), 7.13～7.19 (m, 1H), 1.41 (s, 3H);
LC-MS: m/z 304.0 [M-H]-.
工程2: D3-ARI-164の調製
Figure 0007595024000133
 化合物D3-ARI-143(150g、0.50mol)をTHF(1L)に溶解した。混合物を0℃に冷却し、次いで(R)-(+)-2-メチル-CBS-オキサザボロリジン(トルエン中1M、100mL、0.1mol)を添加して、次いでBH3-THF溶液(1M、500mL、0.5mol)を2hかけて滴下した。混合物を0℃で3h撹拌し、次いで室温まで温めて一晩撹拌した。キラルHPLCは約90%を示し、D3-ARI-143は消費され、2つの異性体(S:R=8:2)を生じた。混合物を注意深くアセトン(200mL)の添加によりクエンチして、次いで濃縮して有機溶媒を除去し、残渣をアセトン(2L)に溶解して、酢酸ビニル(500mLおよびNovozym 435(100.0g、10000u/g)を添加した。得られた懸濁液を40℃で48h撹拌した。
この混合物を濾過してNovozym 435(リサイクルされる)を回収して、濾液を濃縮した。残渣をEtOAc/EtOHで粉砕してD3-ARI-164(1.1g、50%収率、キラルHPLCによるee 98.2%、NMRによる重水素化比99%)を黄色固体として得て、母液をさらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/EtOAc/THF = 3:1:1)で精製して別のバッチのD3-ARI-164 (15.7g、10%収率. 2つのバッチは53%収率として80.2gを生じた)および化合物Ac-D3-ARI-164(16.3g、10%収率)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.24-12.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.10 -9.12 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.27-8.32 (dd, J = 5.6および8.4 Hz, 1H), 7.37-7.41 (dd, J = 2.4および9.6 Hz, 1H), 7.11-7.17 (m, 1H), 5.47 (bs, 1H), 4.73 (s, 1H), 0.91-0.93 (d, J = 6.8 Hz, 3H);
LC-MS: m/z 306.0 [M-H]-.
実施例26: (S)-(4-(1-アミノプロピル)チアゾール-2-イル)(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)メタノン(ARI-186)の調製
Figure 0007595024000134
 工程1: (S,E)-2-メチル-N-(チアゾール-4-イルメチレン)プロパン-2-スルフィンアミドの調製
Figure 0007595024000135
 20mLのマイクロ波容器中、チアゾール-4-カルバルデヒド(1.27g、11.23mmol)を(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(1.36g、11.23mmol)と合わせて、次いでチタンイソプロポキシド(6.65ml、22.45mmol)を添加した。容器をマイクロ波リアクター中70℃まで15min加熱した。完了時に、懸濁液は完全に溶液になった。冷却した反応混合物および並行の反応混合物(18.83mmolのアルデヒド1から前もって誘導された)を、300mLのEtOAcおよび5mLのsatd NaClの迅速に撹拌される溶液に添加した。微細な白色pptが得られ、これをセライトパッドを通した濾過により除去した。TLC(EtOAc/ヘプタン)は、反応が完了したことを示した。セライトに吸着させ、次いで乾燥まで濃縮した。クロマトグラフィー(40gシリカゲル、ヘプタン～80% EtOAc/ヘプタン)により灰白色固体を得た。固体をCH2Cl2およびヘプタンで2回共蒸発させ、次いで高真空下に配置し、(S,E)-2-メチル-N-(チアゾール-4-イルメチレン)プロパン-2-スルフィンアミド(5.46g、25.2mmol、84%収率)を灰白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 1.29 (s, 9 H);
ESI MS m/z 217 [M+H]+.
工程2: (S)-2-メチル-N-(1-(チアゾール-4-イル)プロピル)プロパン-2-スルフィンアミドの調製
Figure 0007595024000136
 THF (24mL)中の(S,E)-2-メチル-N-(チアゾール-4-イルメチレン)プロパン-2-スルフィンアミド (511mg、2.36mmol)の-78℃の溶液に臭化エチルマグネシウム(THF中1.0M)(2.60mL、2.60mmol)を滴下した。溶液は、添加時に無色透明なままであった。反応物を室温まで一晩ゆっくり温めた。朝に、satd NH4Clを添加した。HPLCは5.69:1の比を示した。また、微量な生成物が形成され、これを還元生成物(S)-2-メチル-N-(チアゾール-4-イルメチル)プロパン-2-スルフィンアミドとして同定した。飽和NH4Cl、次いでEtOAcを添加して反応をクエンチした。水層を、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して濃縮した。クロマトグラフィー(24gシリカゲル、ヘプタン～EtOAc、乾燥負荷シリカゲル)により所望の生成物(493mg、85%)を、1H NMR (5.8:1のジアステレオマー比)によるジアステレオマーの混合物として、およびCH2Cl2/ヘプタンでの共蒸発後に白色固体として得た。この混合物の一部を結晶化について評価した。固体スルフィンアミド(304mg)にジクロロメタン(2mL)を添加し、溶解時にヘプタン(8.00mL)を添加した。無色溶液を、採血針でDCMをゆっくり排出させながらN2下、室温で撹拌した。縁で固体が形成され始めた。混合物を簡潔に超音波処理して、大きな(significant)固体を得た。1hr後、固体を濾過して単離し、真空乾燥後、53.9mgを得た。1H NMRにより1%のみの微量のジアステレオマーが存在することが推定された。濃縮された濾液由来の結晶の第2の群を、よりゆっくりした結晶化プロセスを使用して単離した。過剰なCH2Cl2(10mL)とヘプタン(25ml)を合わせた。これを蒸発により一晩、ゆっくりと濃縮させた。得られた固体は白色針状物(83.4mg)として単離された。1H NMRにより1%のみの微量のジアステレオマーが存在することが推定された。これをバッチ1と合わせて、45%の全収率を得た。
主なジアステレオマー: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.43 (app q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.24 (s, 9H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H); ESI MS m/z 247 [M+H]+;
HPLC = 4.74min, C18 Kinetex.
微量なジアステレオマー(明らかに別のシグナルのみが参照を提供する): 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.54 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 1.18 (s, 9H). HPLC = 4.47min, C18 Kinetex.
工程3: (S)-N-((S)-1-(2-(6-フルオロ-1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-イル)プロピル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドの調製
Figure 0007595024000137
 500uLのTHF 中の(S)-2-メチル-N-(1-(チアゾール-4-イル)プロピル)プロパン-2-スルフィンアミド(59.5mg、0.241mmol)の-78℃の溶液に、気密シリンジによりn-ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M)(0.309mL、0.495mmol)を添加した。溶液は、最初の1当量のBuLiについて透明なままであった。第2の当量の添加の際に溶液は淡黄色に変わった。反応混合物を-40℃まで40minかけて温めた。この溶液を、THF (0.5mL)中のtert-ブチル6-フルオロ-3-(メトキシ(メチル)カルバモイル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(89mg、0.276mmol)の-15℃の溶液にカニューレで滴下した。ジアニオン容器を500uLのTHFですすぎ、カニューレを介してワインレブ容器に移した。ジアニオンの添加時に、溶液はエメラルドグリーンに変わった。約15min後、緑色は鈍いオリーブグリーンになった。さらに20min後、反応をsatd. NH4Clでクエンチして撹拌した。その後、0.5mLの3N HClを添加して、ワインレブ中間体が完全に分解することを確実にした。作業用液は最終的にオリーブグリーンから黄色/橙色になった。混合物をEtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して濃縮し、粗製の(S)-N-((S)-1-(2-(6-フルオロ-1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-イル)プロピル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(推定0.241mmol)を得た。LCMSは、所望のBoc生成物(ESI MS m/z 508 [M+H]+)およびデス-Boc生成物(ESI MS m/z 408 [M+H]+)の両方を示す。生成物はさらなる生成無しで使用した。
工程4: (S)-(4-(1-アミノプロピル)チアゾール-2-イル)(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)メタノンの調製
Figure 0007595024000138
 粗製のtert-ブチル3-(4-(1-(((S)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)プロピル)チアゾール-2-カルボニル)-6-フルオロ-1H-インドール-1-カルボキシレート(122mg、0.241mmol)にMeOH(10ml)、次いでHCl(ジオキサン中4M)(1ml、4.00mmol)を添加した。LCMSは、主にスルフィンアミド脱保護を示す。反応物を乾燥まで濃縮した。残渣をMeOHで処理し、1mLの2N NaOHを添加した。MeOHを用いて残渣をセライトに吸着させ、次いで乾燥まで濃縮した。逆相クロマトグラフィー(30g C18、10% H2O/CH3CN + 0.1% NH4OH～50% CH3CN、乾燥負荷)によりきれいな分離が生じ、凍結乾燥後に(4-(1-アミノプロピル)チアゾール-2-イル)(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)メタノン(48.2mg、66%)を黄色固体として得た。
LCMSは、両方の所望のBoc生成物を示した(ESI MS m/z 304 [M+H]+)。主なジアステレオマー保持時間=4.38min (ARI-186)、OJ-X、4.6 x 150mm、5ミクロン、25% MeOH + 0.05% DEA /CO2イソクラティック、2.2mL/min、カラム温度: 35℃、254nM uvおよび質量検出。微量なジアステレオマー=4.13min (ARI-187)。
実施例27: (S)-(4-(1-アミノエチル)チアゾール-2-イル)(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)メタノン(ARI-232)の調製
Figure 0007595024000139
 工程1: (S)-2-メチル-N-((S)-1-(チアゾール-4-イル)エチル)プロパン-2-スルフィンアミドの調製
Figure 0007595024000140
 CH2Cl2(20mL)中の(S,E)-2-メチル-N-(チアゾール-4-イルメチレン)プロパン-2-スルフィンアミド(506mg、2.339mmol)の-78℃の溶液に臭化メチルマグネシウム(Et2O中3.0M)(0.858mL、2.57mmol)を滴下した。溶液は添加時に徐々に黄色になり、明確な発熱はなかった。反応物を一晩ゆっくりと室温まで温めた。飽和NH4Clの添加により反応をクエンチした。水層をCH2Cl2により抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過して濃縮した。1H NMRは、8:1の比のジアステレオマーを示す。立体化学は、グリニャールがEtMgBrの場合と同様にふるまうことを推定するように試験的に割り当てられる。クロマトグラフィー(24gシリカゲル、ヘプタン～EtOAc、乾燥負荷シリカゲル)により、不十分に形作られた溶出プロフィールが生じた。画分を合わせた。固体(466mg、8:1のジアステレオマー比)を、CH2Cl2(15mL)を使用して溶解させ、次いで50mLのヘプタンを添加した。連続撹拌により結晶を生じた。濾過により針状物(396.5mg、73%収率)を単離した。1H NMRは、3.8%の微量のジアステレオマーが存在することを推定する。固体(396.5mg)を最小のCH2Cl2(約2mL)中に溶解させ、次いで8mLのヘプタンを添加した。混合物を撹拌した。5min以内に結晶が形成された。混合物を簡単に超音波処理し、結晶をより小さくし、次いで容器にキャップをして一晩撹拌した。微細な白色針状物を濾過により単離し、(S)-2-メチル-N-((S)-1-(チアゾール-4-イル)エチル)プロパン-2-スルフィンアミド(318mg、58.5%全体収率)を得た。1H NMRにより<1%の微量なジアステレオマーが存在することが推定された。
主なジアステレオマー: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 0.9, 2.0 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.53 (app pentet, J = 6.9 Hz, 1H), 1.48 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.12 (s, 9H); ESI MS m/z 233 [M + H]+, HPLC = 4.09 min, C18 Kinetex;
微量なジアステレオマー(明確に分離されたシグナルの選択のみが参照を提供する): 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.47 (dd, J = 0.8, 2.0 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 6.6 Hz, 1H); HPLC = 3.78 min, C18 Kinetex.
工程2: tert-ブチル3-(4-((S)-1-(((S)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)エチル)チアゾール-2-カルボニル)-6-フルオロ-1H-インドール-1-カルボキシレートの調製
Figure 0007595024000141
 1.5mLのTHF中の(S)-2-メチル-N-(1-(チアゾール-4-イル)エチル)プロパン-2-スルフィンアミド(156mg、0.671mmol)の-78℃の懸濁液に、シリンジによりn-ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M)(0.860mL、1.376mmol)を添加した。懸濁液は淡桃色に変わり、-50℃まで温めた後に十分に溶解した。この溶液を、THF (0.5mL)中のtert-ブチル6-フルオロ-3-(メトキシ(メチル)カルバモイル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(238mg、0.738mmol)の-35℃の溶液に、カニューレで滴下した。ジアニオン容器を500uLのTHFですすぎ、カニューレを介してワインレブ容器に移した。ジアニオンの添加時に、溶液はオリーブ色、次いでエメラルドグリーンに変わった。約20min後、緑色は暗いオリーブグリーンになった(ここでは-15℃)。さらに20min後、反応をsatd NH4Clでクエンチして撹拌した。続いて、0.5mLの3N HClを添加して、ワインレブ中間体が完全に分解することを確実にした。作業溶液は最終的にオリーブグリーンから黄色/橙色になった。混合物をEtOAcで抽出して、Na2SO4で乾燥させ、濾過して濃縮し、粗製のtert-ブチル3-(4-((S)-1-(((S)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)エチル)チアゾール-2-カルボニル)-6-フルオロ-1H-インドール-1-カルボキシレート(0.671mmol)を得た。LCMSは、所望の生成物(ESI MS m/z 494 [M+H]+)およびデス-Boc生成物(ESI MS m/z 394 [M+H]+)の両方を示す。さらに精製することなく生成物を使用した。
工程3: (S)-(4-(1-アミノエチル)チアゾール-2-イル)(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)メタノン
Figure 0007595024000142
 粗製のtert-ブチル3-(4-((S)-1-(((S)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)エチル)チアゾール-2-カルボニル)-6-フルオロ-1H-インドール-1-カルボキシレート(0.671mmol)にMeOH(10ml)次いでHCl(ジオキサン中4M)(1ml、4.00mmol)を添加した。LCMSは主にスルフィンアミド脱保護を示す。反応物を乾燥まで濃縮した。残渣をMeOH (10mL)で処理し、1mLの2N NaOHを添加した。完了時に、MeOHを用いて残渣をセライトに吸着させ、次いで乾燥まで濃縮した。逆相クロマトグラフィー(100g C18、10% H2O/CH3CN + 0.1% NH4OH～50% CH3CN、乾燥負荷)および次いで順相クロマトグラフィー(24gシリカゲル、CH2Cl2～18:2:80 MeOH:NH4OH:CH2Cl2、乾燥負荷)により、凍結乾燥後に(S)-(4-(1-アミノエチル)チアゾール-2-イル)(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)メタノン(151mg、78%)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 8.28 (dd, J = 8.7, 5.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 9.6, 2.3 Hz, 1H), 7.15 - 7.10 (m, 1H), 4.22 - 4.18 (m, 1H), 1.43 (d, J = 6.7 Hz, 3H); 19F NMR (470 MHz, DMSO-d6) δ -118.87; ESI MS m/z 288 [M - H]-
実施例28: (S)-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)(4-(1-(メチルアミノ)エチル)チアゾール-2-イル)メタノン(ARI-233)の調製
Figure 0007595024000143
 工程1: tert-ブチル3-(4-((S)-1-(((S)-tert-ブチルスルフィニル)(メチル)アミノ)エチル)チアゾール-2-カルボニル)-6-フルオロ-1H-インドール-1-カルボキシレートの調製
Figure 0007595024000144
 2mLのTHF中の(S)-2-メチル-N-(1-(チアゾール-4-イル)エチル)プロパン-2-スルフィンアミド(144mg、0.620mmol)の-78℃の懸濁液に、シリンジによりn-ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M)(0.794mL、1.27mmol)を添加した。黄色溶液を、40minかけて-40℃までゆっくりと温めた。ジアニオンを、THF (0.5mL)中のtert-ブチル6-フルオロ-3-(メトキシ(メチル)カルバモイル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(220mg、0.682mmol)の-15℃の溶液にカニューレで滴下した。ジアニオン容器を500uLのTHFですすぎ、カニューレを介してワインレブ容器に移した。ジアニオンの添加時に、溶液はオリーブ色、次いでエメラルドグリーンに変わった。約15min後、緑色は暗いオリーブグリーンになった。さらに20min後、ヨードメタン(0.039mL、0.620mmol)を0℃で添加した。反応物を室温まで一晩温めて、次いでsatd NH4Clの添加によりクエンチした。混合物を撹拌した。続いて、0.5mLの3N HClを添加して、ワインレブ中間体が完全に分解することを確実にした。作業溶液は最終的に、オリーブグリーンから黄色/橙色になった。混合物をEtOAcで抽出して、Na2SO4で乾燥させ、濾過して濃縮し、粗製のtert-ブチル3-(4-((S)-1-(((S)-tert-ブチルスルフィニル)(メチル)アミノ)エチル)チアゾール-2-カルボニル)-6-フルオロ-1H-インドール-1-カルボキシレート(0.620mmol)を得た。LCMSは、所望のBoc生成物(ESI MS m/z 508 [M+H]+)およびデス-Boc生成物(ESI MS m/z 408 [M+H]+)の両方を示す。さらに精製することなく生成物を使用した。
工程2: (S)-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)(4-(1-(メチルアミノ)エチル)チアゾール-2-イル)メタノンの調製
Figure 0007595024000145
 粗製のtert-ブチル3-(4-((S)-1-(((S)-tert-ブチルスルフィニル)(メチル)アミノ)エチル)チアゾール-2-カルボニル)-6-フルオロ-1H-インドール-1-カルボキシレート(0.621mmol)にMeOH (10ml)、次いでHCl(ジオキサン中4M)(2ml、8.00mmol)を添加した。LCMSは主にスルフィンアミド脱保護を示した。反応物を乾燥まで濃縮した。残渣をMeOH (10mL)で処理し、2mLの2N NaOHを添加した。完了時(<1hr)、MeOHを用いて残渣をシリカゲルに吸着させ、次いで乾燥まで濃縮した。クロマトグラフィー(40gシリカゲル、CH2Cl2～18:2:80 MeOH:NH4OH:CH2Cl2、乾燥負荷)により、アセトニトリルおよび水からの凍結乾燥後、(S)-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)(4-(1-(メチルアミノ)エチル)チアゾール-2-イル)メタノン(68.4mg、36%)を黄色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.20 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.29 (dd, J = 8.7, 5.6 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 9.6, 2.3 Hz, 1H), 7.15 - 7.11 (m, 1H), 3.88 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.40 (d, J = 6.7 Hz, 3H); 19F NMR (470 MHz, DMSO-d6) δ -118.86;
ESI MS m/z 302 [M-H]-.
実施例29: (4-(アミノメチル)チアゾール-2-イル)(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)メタノン(ARI-234)の調製
Figure 0007595024000146
 工程1: (S)-2-メチル-N-(チアゾール-4-イルメチル)プロパン-2-スルフィンアミドの調製
Figure 0007595024000147
 MeOH (20mL)中の(S,E)-2-メチル-N-(チアゾール-4-イルメチレン)プロパン-2-スルフィンアミド(361mg、1.669mmol)の溶液に水素化ホウ素ナトリウム(126mg、3.34mmol)を添加した。1hr後、水(5mL)を添加して、0.328mmolの(S,E)-2-メチル-N-(チアゾール-4-イルメチレン)プロパン-2-スルフィンアミドを使用した並行の反応由来の粗製材料と合わせた。1hrの撹拌後、反応物を乾燥まで濃縮して、次いでMeOH を用いてシリカゲルに吸着させ、次いで乾燥まで濃縮した。クロマトグラフィー(24gシリカゲル、CH2Cl2～80:18:2 CH2Cl2:MeOH:NH4OH、乾燥負荷)により、CH2Cl2/ヘプタンを用いた共蒸発後、(S)-2-メチル-N-(チアゾール-4-イルメチル)プロパン-2-スルフィンアミド(415mg、95%)を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.30 (m, 1H), 4.51 (ABq, J = 3.1, 14.6 Hz, 2H), 3.74 (bs, 1H), 1.24 (s, 9H);
ESI MS m/z 219 [M + H]+.
工程2: tert-ブチル(S)-3-(4-(((tert-ブチルスルフィニル)アミノ)メチル)チアゾール-2-カルボニル)-6-フルオロ-1H-インドール-1-カルボキシレートの調製
Figure 0007595024000148
 5mLのTHF中の(S)-2-メチル-N-(チアゾール-4-イルメチル)プロパン-2-スルフィンアミド(415mg、1.901mmol)の-78℃の溶液に、シリンジによりn-ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M)(2.435mL、3.90mmol)を添加した。溶液は、淡桃色、次いで黄色に変わった。-40℃まで40minかけて温めた後、この溶液を、THF (3mL)中のtert-ブチル6-フルオロ-3-(メトキシ(メチル)カルバモイル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(674mg、2.091mmol)の-15℃の溶液にカニューレで滴下した。ジアニオン容器を2mLのTHFですすぎ、カニューレを介してワインレブ容器に移した。ジアニオンの添加時に、溶液はオリーブ色に変わった。約15min後、反応物は橙褐色に変わった。反応物を5℃まで1時間かけて温め、次いで反応をsatd NH4Clでクエンチした。続いて、1mLの3N HClを添加して、ワインレブ中間体が完全に分解することを確実にした。混合物をEtOAcで抽出して、Na2SO4で乾燥させ、濾過して濃縮し、粗製のtert-ブチル(S)-3-(4-(((tert-ブチルスルフィニル)アミノ)メチル)チアゾール-2-カルボニル)-6-フルオロ-1H-インドール-1-カルボキシレート(1.901mmol)を得た。LCMSは所望のBoc生成物(ESI MS m/z 480 [M+H]+)およびデス-Boc生成物(ESI MS m/z 380 [M+H]+)の両方を示す。さらに精製することなく生成物を使用した。
工程3: (4-(アミノメチル)チアゾール-2-イル)(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)メタノン
Figure 0007595024000149
 粗製のtert-ブチル(S)-3-(4-(((tert-ブチルスルフィニル)アミノ)メチル)チアゾール-2-カルボニル)-6-フルオロ-1H-インドール-1-カルボキシレート(1.901mmol)にMeOH (10ml)、次いでHCl(ジオキサン中4M)(2ml、8.00mmol)を添加した。LCMSは主にスルフィンアミド脱保護を示す。完了時(<1hr)、反応物を乾燥まで濃縮した。残渣をMeOH (15mL)で処理して、4mLの2N NaOHを添加した。完了時(<1hr)、MeOHを用いて残渣をシリカゲルに吸着させ、次いで乾燥まで濃縮した。クロマトグラフィー(40gシリカゲル、CH2Cl2～18:2:80 MeOH:NH4OH:CH2Cl2、乾燥負荷)により黄色固体を得た。熱いMeOH中の固体を取り、次いで活性炭で処理した。濾過により、アセトニトリルおよび水からの凍結乾燥後に(4-(アミノメチル)チアゾール-2-イル)(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)メタノン(404mg、77%)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (s, 1H), 8.29 (dd, J = 8.7, 5.6 Hz, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.36 (dd, J = 9.6, 2.3 Hz, 1H), 7.15 - 7.10 (m, 1H), 3.95 (d, J = 0.9 Hz, 2H); 19F NMR (470 MHz, DMSO-d6) δ -118.89;
ESI MS m/z 276 [M+H]+.
実施例30: (S)-(4-(1-アミノプロピル)チアゾール-2-イル)(1H-インドール-3-イル)メタノン(ARI-235)の調製
Figure 0007595024000150
 工程1: (S)-2-メチル-N-((S)-1-(チアゾール-4-イル)プロピル)プロパン-2-スルフィンアミドの調製
Figure 0007595024000151
 臭化メチルマグネシウム(ジエチルエーテル中3M)(1.200ml、3.60mmol)およびジエチル亜鉛(トルエン中15wt%)(1.079ml、1.200mmol)の混合物を室温で10min撹拌し、次いで-78℃に冷却した。次いでTHF(15ml)中の(S,E)-2-メチル-N-(チアゾール-4-イルメチレン)プロパン-2-スルフィンアミド(519mg、2.399mmol)の溶液を40minかけてゆっくり滴下し、-78℃でさらに20min撹拌した。Satd NH4Clを添加して、槽を除去した。EtOAcを添加して層を分離した。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過して濃縮し、581mgの白色固体を得て、これは5.8:1の比の所望(S,S) 対 (S:R)生成物および1.7%のみの還元イミン(すなわち(S)-2-メチル-N-(チアゾール-4-イルメチル)プロパン-2-スルフィンアミド)からなった。粗製の固体は、ヘプタン(50mL)を煮沸して溶解した。熱を取り除き混合物を撹拌した。続いて白色固体が現れた。混合物を簡単に超音波処理し、濾過により固体を回収して430mgを得た。1H NMRは、主に(S,S)ジアステレオマー+1.9%の(S,R)ジアステレオマーおよび痕跡量の(S)-2-メチル-N-(チアゾール-4-イルメチル)プロパン-2-スルフィンアミドを示す。白色固体(430mg)の煮沸ヘプタン(10mL)での処理により第2の結晶化を行った。熱い溶液を常温に冷却した。得られた固体を簡単に超音波処理し、次いで真空濾過により単離して、(S)-2-メチル-N-((S)-1-(チアゾール-4-イル)プロピル)プロパン-2-スルフィンアミド(399mg、67%収率)を白色固体として得た。1H NMRは<1%の(S、R)ジアステレオマーを示す。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.43 (app q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.24 (s, 9H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H);
ESI MS m/z 247 [M+H]+.
工程2: tert-ブチル3-(4-((S)-1-(((S)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)プロピル)チアゾール-2-カルボニル)-1H-インドール-1-カルボキシレートの調製
Figure 0007595024000152
 8mLのTHF中の(S)-2-メチル-N-((S)-1-(チアゾール-4-イル)プロピル)プロパン-2-スルフィンアミド(658mg、2.67mmol)の-78℃の懸濁液に、シリンジによりn-ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M)(3.42mL、5.48mmol)を添加した。懸濁液は黄色溶液になり、-40℃まで40minかけて温めた後、この溶液を、カニューレでTHF (3mL)中のtert-ブチル3-(メトキシ(メチル)カルバモイル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(895mg、2.94mmol)の-15℃の溶液に滴下した。ジアニオン容器を2mLのTHFですすぎ、カニューレを介してワインレブ容器に移した。ジアニオンの添加時に、溶液は緑色に変わった。約15min後、反応物は橙褐色に変わった。反応物を1時間かけて5℃まで温めた後、反応をsatd NH4Clでクエンチした。続いて、1mLの3N HClを添加して、ワインレブ中間体が完全に分解されることを確実にした。混合物をEtOAcで抽出して、Na2SO4で乾燥させ、濾過して濃縮し、粗製のtert-ブチル3-(4-((S)-1-(((S)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)プロピル)チアゾール-2-カルボニル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(2.67mmol)を得た。LCMSは所望のBoc生成物(ESI MS m/z 490 [M+H]+)およびデス-Boc生成物(ESI MS m/z 388 [M-H]-)の両方を示す。生成物はさらに精製することなく使用した。
工程3: (S)-(4-(1-アミノプロピル)チアゾール-2-イル)(1H-インドール-3-イル)メタノンの調製
Figure 0007595024000153
 粗製のtert-ブチル3-(4-((S)-1-(((S)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)プロピル)チアゾール-2-カルボニル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(2.67mmol)に、MeOH(15ml)次いでHCl(ジオキサン中4M)(3ml、12.00mmol)を添加した。LCMSは主にスルフィンアミド脱保護を示す。完了時(<1hr)、反応物を乾燥まで濃縮した。残渣をMeOH(15mL)で処理し、4mLの2N NaOHを添加した。完了時に、残渣を、中性まで3N HClで処理した。溶媒を乾燥まで濃縮した。次いで、MeOHを用いて粗製材料をシリカゲルに吸着させ、次いで乾燥まで濃縮した。クロマトグラフィー(40gシリカゲル、CH2Cl2～18:2:80 MeOH:NH4OH:CH2Cl2、乾燥負荷)により、アセトニトリルおよび水からの凍結乾燥後、(S)-(4-(1-アミノプロピル)チアゾール-2-イル)(1H-インドール-3-イル)メタノンの黄色固体を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.18 (bs, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.32 - 8.30 (m, 1H), 7.80 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.57- 7.55 (m, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 2H), 3.98 (app t, J = 6.5 Hz, 1H), 2.20 (bs, 2H), 1.90 - 1.82 (m, 1H), 1.75 - 1.66 (m, 1H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H);
ESI MS m/z 284 [M-H]-.
実施例31: (S)-N-((2-(1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-イル)メチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(ARI-236)の調製
Figure 0007595024000154
 工程1: (S)-N-((2-(1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-イル)メチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドの調製
Figure 0007595024000155
 THF (3900μl)中の(S)-2-メチル-N-(チアゾール-4-イルメチル)プロパン-2-スルフィンアミド(298mg、1.365mmol)の-78℃の懸濁液にn-ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M)(1749μl、2.80mmol)を添加した。懸濁液は淡黄色溶液になり、-40℃まで40minかけて温めた。別に、THF (4mL)中のN-メトキシ-N-メチル-1H-インドール-3-カルボキサミド(307mg、1.501mmol)を室温で水素化ナトリウム(85mg、2.125mmol)により処理し、灰色固体の濃い懸濁物を得た。この混合物を-40℃まで冷却し、次いで上で以前に調製したジアニオンをカニューレにより添加した。反応混合物を、撹拌しながら室温まで一晩温めた。得られた黄褐色の溶液をsatd NH4Clで処理した。EtOAcおよび3N HCl(1mL)を添加して、層を分離させた。有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過して、固体まで濃縮した(1.365mmol; ESI MS m/z 362 [M + H]+)。粗製物はそのまま採取した。
工程2: (4-(アミノメチル)チアゾール-2-イル)(1H-インドール-3-イル)メタノンの調製
Figure 0007595024000156
 粗製の(S)-N-((2-(1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-イル)メチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(1.365mmol)にMeOH(15ml)、次いでHCl(ジオキサン中4M、3ml、12.00mmol)を添加した。完了時(<1hr)、反応物を乾燥まで濃縮した。残渣をMeOH(15mL)で処理し、中性までsatd NaHCO3を添加した。溶媒を乾燥まで濃縮した。次いで、MeOHを用いて粗製材料をシリカゲルに吸着させ、次いで乾燥まで濃縮した。クロマトグラフィー(25gシリカゲル、CH2Cl2～18:2:80 MeOH:NH4OH:CH2Cl2、乾燥負荷)により、アセトニトリルおよび水からの凍結乾燥後、(4-(アミノメチル)チアゾール-2-イル)(1H-インドール-3-イル)メタノン(231mg、65%収率)を黄色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.20 (bs, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.32 - 8.30 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.57- 7.55 (m, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 2H), 3.94 (app d, J = 0.9 Hz, 2H), 2.07 (bs, 2H);
ESI MS m/z 258 [M + H]+.
実施例32: (S)-(4-(1-アミノプロピル)チアゾール-2-イル)(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メタノンの調製
Figure 0007595024000157
 (S)-(4-(1-アミノプロピル)チアゾール-2-イル)(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メタノンは、N-メトキシ-N-メチル-1H-インドール-3-カルボキサミドの代わりにN-メトキシ-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキサミドを使用する以外は、実施例31に記載される方法に従って、(S)-2-メチル-N-((S)-1-(チアゾール-4-イル)プロピル)プロパン-2-スルフィンアミドおよびN-メトキシ-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキサミドから合成し得る。
実施例33: (S)-(4-(1-アミノプロピル)チアゾール-2-イル)(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)メタノンの調製
Figure 0007595024000158
 (S)-(4-(1-アミノプロピル)チアゾール-2-イル)(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)メタノンは、N-メトキシ-N-メチル-1H-インドール-3-カルボキサミドの代わりにN-メトキシ-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-カルボキサミドを使用する以外は、実施例31に記載される方法に従って、(S)-2-メチル-N-((S)-1-(チアゾール-4-イル)プロピル)プロパン-2-スルフィンアミドおよびN-メトキシ-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-カルボキサミドから合成し得る。
実施例34: (S)-(4-(1-アミノプロピル)チアゾール-2-イル)(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-イル)メタノンの調製
Figure 0007595024000159
 (S)-(4-(1-アミノプロピル)チアゾール-2-イル)(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-イル)メタノンは、N-メトキシ-N-メチル-1H-インドール-3-カルボキサミドの代わりにN-メトキシ-N-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキサミドを使用する以外は、実施例31に記載される方法に従って、(S)-2-メチル-N-((S)-1-(チアゾール-4-イル)プロピル)プロパン-2-スルフィンアミドおよびN-メトキシ-N-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキサミドから合成し得る。
実施例35: (S)-(4-(1-アミノプロピル)チアゾール-2-イル)(1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イル)メタノンの調製
Figure 0007595024000160
 (S)-(4-(1-アミノプロピル)チアゾール-2-イル)(1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イル)メタノンは、N-メトキシ-N-メチル-1H-インドール-3-カルボキサミドの代わりにN-メトキシ-N-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキサミドを使用する以外は、実施例31に記載される方法に従って、(S)-2-メチル-N-((S)-1-(チアゾール-4-イル)プロピル)プロパン-2-スルフィンアミドおよびN-メトキシ-N-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキサミドから合成し得る。
実施例36: (S)-(4-(1-アミノエチル)チアゾール-2-イル)(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メタノンの調製
Figure 0007595024000161
 (S)-(4-(1-アミノエチル)チアゾール-2-イル)(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メタノンは、N-メトキシ-N-メチル-1H-インドール-3-カルボキサミドの代わりにN-メトキシ-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキサミドを使用する以外は、実施例31に記載される方法に従って、(S)-2-メチル-N-(1-(チアゾール-4-イル)エチル)プロパン-2-スルフィンアミドおよびN-メトキシ-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキサミドから調製し得る。
実施例37: (S)-(4-(1-アミノエチル)チアゾール-2-イル)(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)メタノンの調製
Figure 0007595024000162
 (S)-(4-(1-アミノエチル)チアゾール-2-イル)(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)メタノンは、N-メトキシ-N-メチル-1H-インドール-3-カルボキサミドの代わりにN-メトキシ-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-カルボキサミドを使用する以外は、実施例31に記載される方法に従って、(S)-2-メチル-N-(1-(チアゾール-4-イル)エチル)プロパン-2-スルフィンアミドおよびN-メトキシ-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-カルボキサミドから調製し得る。
実施例38: (S)-(4-(1-アミノエチル)チアゾール-2-イル)(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-イル)メタノンの調製
Figure 0007595024000163
 (S)-(4-(1-アミノエチル)チアゾール-2-イル)(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-イル)メタノンは、N-メトキシ-N-メチル-1H-インドール-3-カルボキサミドの代わりにN-メトキシ-N-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキサミドを使用する以外は、実施例31に記載される方法に従って、(S)-2-メチル-N-(1-(チアゾール-4-イル)エチル)プロパン-2-スルフィンアミドおよびN-メトキシ-N-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキサミドから調製し得る。
実施例39: (S)-(4-(1-アミノエチル)チアゾール-2-イル)(1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イル)メタノンの調製
Figure 0007595024000164
 (S)-(4-(1-アミノエチル)チアゾール-2-イル)(1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イル)メタノンは、N-メトキシ-N-メチル-1H-インドール-3-カルボキサミドの代わりにN-メトキシ-N-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキサミドを使用する以外は、実施例31に記載される方法に従って、(S)-2-メチル-N-(1-(チアゾール-4-イル)エチル)プロパン-2-スルフィンアミドおよびN-メトキシ-N-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキサミドから調製し得る。
実施例40: (4-((S)-1-(メチルアミノ)エチル)チアゾール-2-イル)(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メタノンの調製
Figure 0007595024000165
 (S)-2-メチル-N-(1-(チアゾール-4-イル)エチル)プロパン-2-スルフィンアミドを、-20℃に冷却した乾燥THFに溶解して、これに当量の水素化ナトリウムを添加する。溶液を10min撹拌して、次いでこれに1.2当量のヨウ化メチルを添加する。溶液を2時間撹拌し、次いで乾燥まで蒸発させ、次いで乾燥THFに再度溶解して、溶液を窒素雰囲気下で濾過する。次いでTHF溶液を-78℃まで冷却して、これに1.1当量のn-BuLiを添加する。次いで溶液を-40℃まで温める。この溶液をカニューレにより、-15°で保持したTHF中のN-メトキシ-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキサミドのナトリウム塩の予め形成した溶液(1当量の水素化ナトリウムの(4-(アミノメチル)チアゾール-2-イル)(1H-インドール-3-イル)メタノンのTHF溶液への添加により調製)に添加する。室温まで一晩温めた後、実施例31に記載されるように溶液を混合して得る。
実施例41: (4-((S)-1-(メチルアミノ)エチル)チアゾール-2-イル)(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)メタノンの調製
Figure 0007595024000166
 (S)-2-メチル-N-(1-(チアゾール-4-イル)エチル)プロパン-2-スルフィンアミドを-20℃まで冷却した乾燥THFに溶解して、これに1当量の水素化ナトリウムを添加する。溶液を10min撹拌して、次いでこれに1.2当量のヨウ化メチルを添加する。溶液を2時間撹拌して、次いで乾燥まで蒸発させ、次いで乾燥THF中に再度溶解し、溶液を窒素雰囲気下で濾過する。次いでTHF溶液を-78℃まで冷却して、これに1.1当量のn-BuLiを添加する。次いで溶液を-40℃まで温める。この溶液をカニューレにより、-15℃で保持したTHF中のN-メトキシ-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-カルボキサミドのナトリウム塩の予め形成した溶液(1当量の水素化ナトリウムの(4-(アミノメチル)チアゾール-2-イル)(1H-インドール-3-イル)メタノンのTHF溶液への添加により調製)に添加する。室温まで一晩温めた後、実施例31に記載されるように溶液を混合して得る。
実施例42: (4-((S)-1-(メチルアミノ)エチル)チアゾール-2-イル)(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-イル)メタノンの調製
Figure 0007595024000167
 (S)-2-メチル-N-(1-(チアゾール-4-イル)エチル)プロパン-2-スルフィンアミドを-20℃まで冷却した乾燥THFに溶解して、これに1当量の水素化ナトリウムを添加する。溶液を10min撹拌して、次いでこれに1.2当量のヨウ化メチルを添加する。溶液を2時間撹拌して、次いで乾燥まで蒸発させ、次いで乾燥THFに再度溶解して、溶液を窒素雰囲気下で濾過する。次いでTHF溶液を-78℃まで冷却して、これに1.1当量のn-BuLiを添加する。次いで溶液を-40℃まで温める。この溶液をカニューレにより、-15℃で維持したTHF中のN-メトキシ-N-メチル-1H-ピロロ[3.2-c]ピリジン-3-カルボキサミドのナトリウム塩の予め形成した溶液(1当量の水素化ナトリウムの(4-(アミノメチル)チアゾール-2-イル)(1H-インドール-3-イル)メタノンのTHF溶液への添加により調製)に添加する。室温まで一晩温めた後、実施例31に記載されるように溶液を混合して得る。
実施例43: (4-((S)-1-(メチルアミノ)エチル)チアゾール-2-イル)(1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イル)メタノンの調製
Figure 0007595024000168
 (S)-2-メチル-N-(1-(チアゾール-4-イル)エチル)プロパン-2-スルフィンアミドを-20℃まで冷却した乾燥THFに溶解し、これに1当量の水素化ナトリウムを添加する。溶液を10min撹拌して、次いでこれに1.2当量のヨウ化メチルを添加する。溶液を2時間撹拌して、次いで乾燥まで蒸発させ、次いで乾燥THFに再度溶解して、溶液を窒素雰囲気下で濾過する。次いでTHF溶液を-78℃まで冷却して、これに1.1当量のn-BuLiを添加する。次いで溶液を-40℃まで温める。この溶液をカニューレにより、-15℃で維持したTHF中のN-メトキシ-N-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキサミドのナトリウム塩の予め形成した溶液(1当量の水素化ナトリウムの(4-(アミノメチル)チアゾール-2-イル)(1H-インドール-3-イル)メタノンのTHF溶液への添加により調製)に添加する。室温まで一晩温めた後、実施例31に記載されるように溶液を混合して得る。
実施例44：ヒトHepG2細胞中のCYP1A1の刺激
CYP1A1誘導は、AhRシグナル伝達経路の制御下にある。この実施例は、本明細書に記載されるインドール化合物のAhR調節活性を評価したインビトロアッセイ(7-エトキシ-レソルフィン-O-デエチラーゼ(EROD)アッセイ)を記載する。このアッセイにおいて、インドール化合物を、ヒトHepG2細胞またはマウスHepa1-6細胞とインキュベートした。細胞におけるCYP1A1の活性は、読み出しが変換生成物と関連する蛍光信号である基質7-エトキシレソルフィンの変換により測定された。アッセイにおけるインドール化合物のEC50値およびそれにより誘導される最大発光を決定した。
材料
ヒトHepG2細胞はSigma Aldrich (Catalog 85011430-1VL)から入手した。
方法
ヒトHepG2細胞を、組織培養フラスコ中60～80%コンフルエントまで増殖させ、非酵素細胞解離溶液(細胞ストリッパー)で切り離し、1ウェル当たり5,000細胞で384ウェルプレートに播種し、試験化合物で処理して、37℃で20時間、一晩インキュベートした。処理培地を除去して基質7-エトキシレソルフィン(ETX)の溶液を添加して反応を開始させた。プレートを37℃で30分間インキュベートした。その後、調節された(tempered)メタノールを添加して反応を終結させた。FLEXSTATION III機器(Molecular Devices)中530nmの励起で、蛍光発光を590nmで測定した。
結果
表2は、ヒトHepG2細胞を使用したARI-001 (ITE)、ARI-143、ARI-145、ARI-146、ARI-164、ARI-186、ARI-187、ARI-194、ARI-195、ARI-210、ARI-211、ARI-212、ARI-213、ARI-214、ARI-215、ARI-218、ARI-219、ARI-220、ARI-221、ARI-222、ARI-223、ARI-224、ARI-225、ARI-226、ARI-228およびARI-229誘導体のERODアッセイデータを示す。
Figure 0007595024000169
上述の表からの結果は、いくつかのキラルアルコールおよびキラルアミンは、特にヒトHepG2細胞において、効力およびキラル選択(chiral preference)を示したことを示す：
・ARI-186は、ARI-187よりもEC50で9.5x強力であり、EC90で20.5x強力であった；
・ARI-186は、ARI-164よりもEC50で17.8x強力であり、EC90で18.0x強力であった；
・ARI-224は、ARI-164よりもEC50で3.1x強力であり、EC90で0.90x強力であった；および
・ARI-226は、ARI-164よりもEC50で4.2x強力であり、EC90で4.2x強力であった。
驚くべきことに、S 対 Rについてのキラル選択はいくつかの例において維持された。例えば、ARI-186は、ARI-187よりもEC50で9.6x強力であり、EC90で20.6x強力であった。同様に、ARI-218は、ARI-219よりもEC50で19.7x強力であり、EC90で53x強力であった。
実施例45：インドール化合物の代謝安定性の決定
肝臓は、薬物代謝のための体内での重要な臓器である。この実施例には、本明細書に開示されるインドール化合物の代謝安定性を評価するためにヒトおよびラットの両方の肝細胞を使用した、肝細胞固有のクリアランスアッセイが記載される。測定されたパラメーターはt1/2(半減期)、CLint(固有クリアランス)およびEH(肝臓抽出比)を含む。
材料
テストステロン(Lot FE111011-01)はCerilliant (Round Rock, TX)から入手した。7-ヒドロキシクマリン(Lot 11631ED)はSigma Aldrich (St. Louis, MO)から入手した。10人のドナー男性からプールした凍結保存ヒト肝細胞(X008001)、凍結保存オスIRC/CD-1マウス肝細胞(M005052)、INVITROGRO HI培地(インキュベーション)およびINVITROGRO HT培地(融解)は、Bioreclamation IVT (Baltimore, MD)から入手した。全ての溶媒は市販の供給源から入手して、さらに精製することなく使用した。
方法
肝細胞における代謝安定性
それぞれの試験化合物はDMSO中1mMストック溶液として調製した。2μM溶液の試験化合物および陽性対照は、INVITROGRO HI培地(インキュベーション)中に調製した。これらの溶液を、37℃、5% CO2および98%湿度を維持するように設定した滅菌インキュベーター中で予め温めた。凍結保存肝細胞は、インキュベーション培地中2x106生細胞/mLの濃度で調製し、インキュベーター中で予め温めた。次いで化合物溶液および肝細胞混合物を、1:1(v:v)の比で合わせた。反応混合物の最終体積は750μlであり、1μM試験化合物(7-ヒドロキシクマリンについて10μM)および1x106細胞を含んだ。反応混合物をプレート振盪器上のインキュベーターに置いた。インキュベーションの0、15、30、60、90および120分後、100μlの反応混合物をインキュベーションプレートから除去し、96クラッシュウェルプレートの指定されたウェルにおいて150μlの氷冷アセトニトリルと混合した。96ウェルクラッシュプレートを氷上に15分間置き、試料を遠心分離して(3,600RPM、10分、4℃)、タンパク質を沈殿させた。96ウェル浅底注入プレート中、上清を0.15μMベラパミルおよび/または1μMトルブタミド(陽性モードおよび陰性モードのそれぞれについての内部標準)を含む水で1:1(v:v)に希釈した。このプレートをLC-MS解析のために密封した。全ての測定は2重で行った。
LC-MS解析
液体クロマトグラフィー
カラム：Waters Atlantis T3カラム、100Å、3μm、2.1mm X 50mm (Part＃186003717)。移動相A：0.1%蟻酸を含む水。移動相B：0.1%蟻酸を含むアセトニトリル。流速：0.7mL/分。勾配プログラム：
Figure 0007595024000170
 合計実行時間：3分。オートサンプラー：10μl注入体積。オートサンプラー洗浄：A：90%水、10%アセトニトリル；B：90%アセトニトリル、10%水。
質量分光計
機器：AB SCIEX API4000。インターフェース：Turbo Ionspray。モード：Q1 Multiple Ions。方法：3.0分持続時間。質量分光計供給源設定：
Figure 0007595024000171
データおよび計算
60分でのt1/2、CLint、EHおよび%Rの決定
残った残存化合物(%R)を、0時点に対する比較によりLC-MSピーク面積から決定した。代謝半減期(t1/2)および固有クリアランス(CLint)値を、時間に対するln(%R)のプロットの傾斜およびインキュベーション中に存在する肝細胞の濃度から計算した。60分での残存パーセントは、パーセント残存時点により生じた傾斜の式に60分の値を組み込むことにより計算した。
インビボ肝臓クリアランスの計算
インビボ肝臓クリアランスCLHは、以下の式：
Figure 0007595024000172
 (式中、QHは総肝臓血流であり、fuは薬物の未結合画分であり、CL'intは以下：
CL'int=CLint x (106細胞/肝臓重量g) x (肝臓重量g/体重kg)
のように定義される。第1の近似において、この試験に使用される場合、fu=1である。)
に従って十分に撹拌された肝臓モデルを使用して計算された。
肝臓抽出比EHは、以下の式：
Figure 0007595024000173
 を使用して計算された。全ての種についての計算に使用される対応する生理学的パラメーターを以下の表3
Figure 0007595024000174
 に示す。
結果
表4は、ヒトおよびラット肝細胞に対してアッセイされる場合の本明細書に記載される種々のインドール化合物のt1/2、CLintおよびEHを示す。
Figure 0007595024000175
Figure 0007595024000176
これらの結果は、ラットにおいて、ARI-186は4.1μl/min/106細胞のCLintおよび21.6%の肝臓抽出比を有して非常に低いクリアランスであることが見出されたことを示す。このClint値は、ARI-164のものより1.8x低い。ヒトにおいて、AR-186はまた、1.5μl/min/106細胞のCLintおよび8.7%の肝臓抽出比を有して低いクリアランスであった。このCLint値は、ARI-164のものよりも10.8x低い。ARI-224およびARI-226は、ラットにおいてARI-164よりもわずかに低い値を有した。しかしながらヒト細胞において、両方の化合物は、ARI-164と比較して、CLintにおいて少なくとも4xの向上を有した。
実施例46：インドール化合物のCYPプロファイリング
本開示の化合物の代謝に対するCYP1A2およびCYP3A4の寄与を調べるために、ヒト肝臓ミクロソームを、選択的化学的阻害剤フラフィリン(furafylline)(1A2)およびケトコナゾール(3A4)の存在下、試験化合物と30分間インキュベートした。
結果：
表5は、試験化合物の代謝回転速度を示す。
Figure 0007595024000177
以前の試験を確認して、ARI-164は、37%が代謝されて30分の代謝回転を有することが示された。フラフィリンの存在下で、4%のみのARI-164が代謝され、1A2阻害剤により89%阻害を示した。しかしながら、ケトコナゾールの存在下、8%のみの阻害効果があった。したがって、ARI-164は、CYP1A2により選択的に代謝される。
ARI-186は、30分で13%のみが代謝されて非常に低い代謝回転化合物であることが示された。重要なことに、フラフィリンとケトコナゾールのいずれもARI-186代謝に対して大きな効果を有さなかった。
ARI-224およびARI-226は同様に、フラフィリンまたはケトコナゾールの存在下で代謝に対し影響がほとんどない～影響しない低い代謝回転であった。
そのため、ARI-186、ARI-224およびARI-226は、効力を保存または向上しながらARI-164のCYP1A1/1A2媒介性酸化を選択的に除去したように思われる化合物である。
驚くべきことに、いくつかのキラルペアは、代謝回転およびCYP代謝傾向(liability)に関して明確な差を示すように思われる。例えば、ARI-223はCYP1A2代謝寄与を有して高い代謝回転であり、一方でARI-224はそうではなかった。同様に、ARI-225はCYP1A2代謝寄与を有して高い回転であり、一方でARI-226はそうではなかった。また、ARI-228はCYP1A2代謝寄与を有して高い代謝回転であり、一方でARI-229はそうではなかった。
実施例47：マウスおよびラットにおけるインビボ薬物動力学的試験
この実施例には、マウスおよびラットにおけるARI-164、ARI-165、ARI-186、ARI-224およびARI-226の薬物動力学的(PK)試験が記載される。本試験において、試験化合物は、マウスおよび/またはラット(各群においてN=3)の群に、静脈内で(IV)2mg/kgまたは経口で(PO)10、30もしくは40mg/kgで与えられた。ARI-186、ARI-224およびARI-226は、CYP1A1/1A2代謝に対する低下された感受性が増加した蓄積をもたらすかどうかを評価するために、QDで5日間、10mg/kgでラットに経口で与えられた。IV用量はDMSO中に調製され、PO用量はPEG400とTween 80の50/50混合物(ARI-164、ARI-165、ARI-186、ARI-224、ARI-226についての単回用量マウスおよびラット試験)またはPEG400/Kolliphor HS15/オレイン酸 45/45/10(ARI-164繰り返し用量ラット試験)中に調製された。投与前および投与後24時間かけて血液試料を回収した。試験化合物の血漿濃度をHPLCにより決定した。
結果：
以下の表6a～hは、ラットおよびマウスにおける選択化合物に対するPK試験の結果を示す。
Figure 0007595024000178
Figure 0007595024000179
Figure 0007595024000180
Figure 0007595024000181
Figure 0007595024000182
Figure 0007595024000183
Figure 0007595024000184
Figure 0007595024000185
驚くべきことに、この試験は、ARI-186の単回40mg/kg経口用量後、AUCは、75.7%の経口バイオアベイラビリティを伴い73,900ng*hr/mlであったことを示した(表6f)。これは、15.1%経口バイオアベイラビリティを伴い3,008ng*hr/mlのみを達成したARI-164の単回40mg/kg経口用量に対する主な向上である(表6e)。これは、AUCにおいて24.6xの向上であり、経口バイオアベイラビリティにおいて5.0xの向上である。ARI-186についての半減期は7.6時間の範囲であり、1.4時間のマウスにおけるARI-164半減期よりも有意に長かった。
ARI-164は30mg/kg QDでのラットにおける反復経口投与後の暴露において90%より大きい低下を示したが、ARI-186は1日目の5,940ng*hr/mlから5日目の29,100ng*hr/mlまでの4.9xの蓄積を見たことも驚くべきことであって、それによりARI-186でのインビトロ結果が確認され、ARI-186が5回投与後に定常状態薬物動態学を達成していたことが示唆された。
さらに、ARI-186は、反復投与の5日後に定常状態に向かう蓄積を示したが、驚くべきことに、ARI-224およびARI-226はそうではなかった(表6gおよび6h)。実際に、ARI-224およびARI-226は、CYP1A1/1A2の誘導後に増加した排除を示した。これは、これらの化合物のそれぞれは同じ6-フルオロインドール部分および同じキラルアミノ基を有するが、分子のチアゾール末端上の構造変化がこれらの分子のCYP代謝プロフィールに対して有意に寄与することを示唆する。
実施例48：動物モデルにおけるARI-143、ARI-164およびARI-165の抗腫瘍活性
この実施例には、同系のマウス腫瘍モデルにおけるARI-143、ARI-164、ARI-165およびARI-186の抗癌効力を評価したインビボ試験が記載される。EMT-6またはPan02癌細胞を皮下移植されたマウスを、以下に記載されるようにARI-143、ARI-164、ARI-165、ARI-186またはビヒクル対照で処置した。
材料および方法
細胞培養
腫瘍細胞の単層培養物を、10%ウシ胎仔血清を添加したDMEMまたはRPMI1640培地中37℃、5% CO2雰囲気中、インビトロで維持した。指数関数的増殖期にある細胞を回収して、腫瘍接種の前に細胞カウンターにより定量した。使用した細胞株を以下の表に記載する。
Figure 0007595024000186
皮下同系マウス腫瘍モデル
以下の表に詳細に示されるように、メスBALB/CまたはC57BL/6マウスの右下または右前腹部に癌細胞を接種して、2つの皮下同系マウス腫瘍モデルを作製した：
Figure 0007595024000187
それぞれのマウスの皮下に、0.1mLのPBS中の腫瘍細胞を接種した。平均腫瘍サイズが約80～120mm3(約100mm3)に達した際に処置を開始した。各試験群における試験化合物の投与および動物数を試験設計に示す。腫瘍細胞接種の日を0日目と記した。
試験化合物の製剤化
ARI-143、ARI-164およびARI-165を26.7mg/mlの最終濃度でDMSOに溶解し、室温で保存した。ARI-164およびARI-186のPan02試験において、両方の化合物を100% PEG400に溶解した。
試験設計
平均腫瘍サイズが約90mm3に達した際に動物の無作為化を開始して、マウス試験群を形成した。マルチタスク法(StudyDirectorTMソフトウェア、バージョン3.1.399.19)/無作為化ブロック設計を使用して、「適合分布(matched distribution)」法に基づいて無作為化を行った。マウス群(各群に10匹)を、ビヒクル(DMSOまたはPEG400)または試験化合物を用いて腹腔内(i.p.)注射の28日以上のQDにより20～80mg/kgの用量で処置した。
観察およびデータ収集
腫瘍細胞接種の後、罹病率および死亡率についてマウスを毎日調べた。常套的なモニタリングの間、腫瘍増殖、ならびに移動性、食物および水の消費、体重増加/減少(体重は無作為化後1週間に2回測定した)、眼/毛のつや消し(matting)および任意の他の異常などの挙動に対する治療の任意の効果について、マウスを調べた。死亡率および観察された臨床的徴候を個々のマウスについて詳細に記録した。
カリパスを使用して2次元で、1週間に2回腫瘍体積を測定し、式：
V=(LxWxW)/2
(式中、Vは腫瘍体積であり、Lは腫瘍の長さ(最長腫瘍寸法)であり、Wは腫瘍の幅(Lに対して直角な最長の腫瘍の寸法)である)を使用して体積をmm3で表した。層流キャビネットにおいて投与ならびに腫瘍および体重測定を行った。体重および腫瘍体積は、StudyDirectorTMソフトウェア(バージョン3.1.399.19)を使用して測定した。
投与休息日
>30%の体重減少(BWL)の1回の測定後、マウスに投与休息日を与えた。投与休息日の長さは、体重がBWL <30%まで回復するのに十分な長さであり、この時点で処置を再開した。投与休息日の間、マウスにはさらなる栄養補助は何ら与えなかった。
実験終結
腫瘍増殖阻害パーセンテージ(TGI %)は、薬物化合物の抗腫瘍活性の指標であり：
TGI(%)=100x(1-T/C)
と表し、ここでTおよびCはそれぞれ、所定の日の処置群および対照群の平均腫瘍体積(または重量)である。群の間の平均腫瘍体積(MTV)の差の統計学的分析は、ビヒクル群のMTVが人道的な終点に達した日に収集したデータを使用して行ったので、TGIは、試験に登録された全てまたはほとんどのマウスについて得られ得た。
全ての動物の体重は試験を通じてモニタリングし、試験開始時の重量に対する体重の20%超を喪失し、72時間以内に回復できなかった場合に動物を安楽死させた。
同じ群の全てのマウスはMTVが2000mm3に達した際に屠殺するか、または個々のマウスは腫瘍体積が3000mm3に達した際に屠殺する。
共食いをやめさせるために、潰瘍性または壊死性の腫瘍を示した任意の動物はすぐに分けて、1匹で収容し、動物を安楽死させる前または腫瘍後退が完了するまで毎日モニタリングした。腫瘍表面の約25%以上の腫瘍潰瘍化を有するマウスを安楽死させた。
統計学的分析
2群間の比較について、スチューデントt検定を行った。全てのデータはSPSS 18.0および/またはGraphPad Prism 5.0を使用して分析した。P<0.05は統計的に有意であるとみなされた。
結果
ARI-143、ARI-164、ARI-165およびARI-186の抗腫瘍活性を評価するために、上述の同系マウス腫瘍モデルにおいてインビボ試験を行った。
Figure 0007595024000188
Figure 0007595024000189
Figure 0007595024000190
驚くべきことに、ARI-186は、20mpkでのPan02腫瘍の抑制において、80mpkでのARI-164よりもかなり有効であった。試験18日目に、ビヒクルに対して35%の腫瘍阻害を生じたARI-164の80mpkと比較して、ARI-186の20mpkは、ビヒクルに対して62%の腫瘍阻害を生じた(図20C)。
実施例49：抗PD-1抗体と組み合わせたARI-164のインビボ抗腫瘍活性
この実施例において、ARI-164と抗PD-1抗体の組合せのインビボ抗腫瘍効力を、7つの皮下同系マウス腫瘍モデルのパネルを使用して評価した。
材料および方法
皮下同系マウス腫瘍モデル
以下の表10に詳述されるように、メスBALB/CまたはC57BL/6マウスの右下または右前脇腹に癌細胞を接種して、次いで無作為化して、7つの皮下同系マウス腫瘍モデルを作製した。
Figure 0007595024000191
 抗PD-1抗体、ARI-164の製剤化
6.61mg/mlの濃度のラットモノクローナル抗マウスPD-1抗体(アイソタイプIgG2a、κ)の溶液は、BioXcell (インビボMAb抗マウスPD-1(CD279)、クローンRMP1-14、Cat＃BE0146))から得て、4℃で保存した。抗体溶液をPBSで希釈して、1mg/mlの投与溶液を得た。
ARI-164粉末は-20℃で保存した。化合物の粉末をDMSOに溶解して、40mg/kgでのマウスへの投与のために26.7mg/mlのそれぞれの投与溶液を得た。
試験設計および無作為化
7つの皮下同系マウス腫瘍モデルを使用して7つの試験を行った。各試験において、80匹のマウスを登録し、各試験群中10匹のマウスで無作為的に8つの異なる試験群に割り当てた。無作為化での平均腫瘍サイズは約80～120mm3(約100mm3)であった。「適合分布」無作為化法(StudyDirectorTMソフトウェア、バージョン3.1.399.19)に基づいて無作為化を行った。表6は、試験設計ならびに実際の投与頻度および投与回数を示す。全ての薬物およびビヒクル対照は、マウスに腹膜内注射した。
Figure 0007595024000192
Figure 0007595024000193
実施例48に上記されるようにデータを回収して分析した。
結果
腫瘍増殖阻害
図21A～Gは、試験1～7のそれぞれに従って示される試験群における異なる試験日での平均腫瘍体積を示すグラフである。TGIデータを表12に要約する。
Figure 0007595024000194
4T-1は、抗PD-1に抵抗性の非常に攻撃的な乳房の株である。驚くべきことに、ARI-164は腫瘍増殖を遅らせてそれにより生存曲線を向上させるだけでなく、抗PD-1抗体とのその組合せは試験31日目に腫瘍増殖阻害において統計的に有意なデルタを生じた(図21A)。
ARI-164と抗PD-1抗体の組合せは、A20モデルにおいて試験28日目に有意な腫瘍阻害をもたらした(図21B)。
ARI-164と抗PD-1抗体の組合せは、EMT-6モデルにおいて試験30日目に有意な腫瘍阻害をもたらした(図21C)。
ARI-164と抗PD-1抗体の組合せは、Pan02において試験55日目に増加した腫瘍阻害をもたらしたが、Pan02は抗PD-1に対してほぼ完全に非感受性であることを考慮すると、この活性の大部分はARI-164のためである可能性があった(図21D)。
ARI-164と抗PD-1抗体の組合せは、H22モデルにおいて試験24日目に有意な腫瘍阻害をもたらした(図21E)。
ARI-164と抗PD-1抗体の組合せは、試験32日目に腫瘍阻害をもたらしたが、この活性の大部分はARI-164のためである可能性があった(図21F)。
ARI-164と抗PD-1抗体の組合せは、MC38モデルにおいて試験27日目に有意な腫瘍阻害をもたらした(図21G)。
本発明の態様として以下のものが挙げられる。
項１
構造式2：
Figure 0007595024000195
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩
(式中：
X 1 はN(窒素)、O(酸素)、S(硫黄)またはC(炭素)であり；X 2 はN(窒素)、O(酸素) S(硫黄)またはC(炭素)であり；X 3 はN(窒素)、O(酸素)、S(硫黄)またはC(炭素)であり；X 4 はN(窒素) O(酸素)、S(硫黄)またはC(炭素)であり、X 1 、X 2 、X 3 およびX 4 の少なくとも1つはNであり、X 1 、X 2 、X 3 およびX 4 のそれぞれは任意に、ヘテロ芳香族を形成するように選択され、ここでX 1 と、隣接する炭素の間、X 2 と、隣接する炭素の間、X 1 とX 4 の間、X 2 とX 3 の間およびX 3 とX 4 の間の結合は、単結合または二重結合であり得、X 1 、X 2 、X 3 およびX 4 の原子価は、HまたはC 1 -C 6 アルキルとそろい(すなわち、該環は芳香族であり得るか、部分的に飽和され得るかまたは飽和され得る)；
Z 1 はNまたはCR 4 であり、Z 2 はNまたはCR 5 であり、Z 3 はNまたはCR 6 であり、Z 4 はNまたはCR 7 であり、Z 5 はNまたはCR 8 であり、Z 6 はNまたはCであり、Z 7 はNまたはCであり、ここでZ 1 、Z 2 、Z 3 、Z 4 、Z 5 、Z 6 およびZ 7 の2つ以下はNであり；
R 2 はOR O 、N(R N ) 2 またはSR S であり；
R O はH、CN、置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカノイル、カルボニルオキシ、カルボニルチオまたはカルボニルアミノであり、ここでアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアルカノイルは任意に、O、SもしくはNR(ここでNRはN-C1-C6アルキルであり得る)、またはホスフェート部分により中断され；
R S はH、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカノイル、カルボニルオキシ、カルボニルチオ、カルボニルアミノまたはホスフェート部分であり；
各R N はH、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカノイル、カルボニルオキシ、カルボニルチオ、カルボニルアミノまたはホスフェート部分であり；
R 3a は水素、重水素、シアノまたはC1-C6アルキルからなる群より選択され；
R 3 は、重水素、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、C 1 -C 6 アシル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O) n R 10 (n=0～2、R 10 はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR 10 は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、R 8 およびR 9 は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O) n R 11 (n=0～2、R 11 はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR 11 は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
R 1 およびR 1a は一緒になって=NR b を形成し、ここでR b はH、C 1 -C 6 アルキル、ヒドロキシ、C 1 -C 6 アルコキシ(-O-アルキル)、C 1 -C 6 アシルオキシ、アミノもしくはC 1 -C 6 アシルであり、R 2 は、好ましくは、=Oであり得、R 3 は、好ましくは、-ORであり得、ここでRはHもしくはC 1 -C 6 アルキルであるか、または
R 1 およびR 1a は一緒になって、=CR b R c を形成し、ここでR b およびR c は、それぞれ独立して、H、C 1 -C 6 アルキル、アルコキシ(-O-アルキル)、チオアルコキシ(-S-アルキル)、シアノ(-CN)もしくはアミノであり、R 2 は、好ましくは、=Oであり得、R 3 は、好ましくは、-ORであり得、ここでRはHもしくはC 1 -C 6 アルキルであるか、または
R 1 およびR 1a は一緒になって=O、=NOR a もしくは=Sを形成し、R 2 およびR 3 は、好ましくは、それぞれ独立して、-ORもしくは-NR a R b であり得、ここでR、R a およびR b は、それぞれ独立して、H、C 1 -C 6 アルキルもしくはC 1 -C 6 アシルであるか、または
R 1 およびR 1a は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O) n R 12 (n=0～2、R 12 はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR 12 は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
該化合物は、R 2 /R 3 /R 3a で置換される炭素でエナンチオマー的に純粋であり；任意に隣接するR基は一緒になって、3～12員の環を形成し得る)。
項２
構造式2a；
Figure 0007595024000196
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩
(式中：
XはO(酸素)またはS(硫黄)のいずれかであり；
Z 1 はNまたはCR 4 であり、Z 2 はNまたはCR 5 であり、Z 3 はNまたはCR 6 であり、Z 4 はNまたはCR 7 であり、Z 5 はNまたはCR 8 であり、Z 6 はNまたはCであり、Z 7 はNまたはCであり、ここでZ 1 、Z 2 、Z 3 、Z 4 、Z 5 、Z 6 およびZ 7 の2つ以下はNであり；
R 2 はOR O 、N(R N ) 2 またはSR S であり；
R O はH、CN、置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカノイル、カルボニルオキシ、カルボニルチオまたはカルボニルアミノであり、ここでアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアルカノイルは任意に、O、SもしくはNR(ここでNRはN-C1-C6アルキルであり得る)、またはホスフェート部分により中断され；
R S はH、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカノイル、カルボニルオキシ、カルボニルチオ、カルボニルアミノまたはホスフェート部分であり；
各R N はH、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカノイル、カルボニルオキシ、カルボニルチオ、カルボニルアミノまたはホスフェート部分であり；
R 3a は水素、重水素、シアノまたはC1-C6アルキルからなる群より選択され；
R 3 は、重水素、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、C 1 -C 6 アシル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O) n R 10 (n=0～2、R 10 はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR 10 は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、R 8 およびR 9 は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O) n R 11 (n=0～2、R 11 はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR 11 は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
R 1 およびR 1a は一緒になって、=NR b を形成し、ここでR b はH、C 1 -C 6 アルキル、ヒドロキシ、C 1 -C 6 アルコキシ(-O-アルキル)、C 1 -C 6 アシルオキシ、アミノもしくはC 1 -C 6 アシルであり、R 2 は、好ましくは、=Oであり得、R 3 は、好ましくは、-ORであり得、ここでRはHもしくはC 1 -C 6 アルキルであるか、または
R 1 およびR 1a は一緒になって、=CR b R c を形成し、ここでR b およびR c は、それぞれ独立して、H、C 1 -C 6 アルキル、アルコキシ(-O-アルキル)、チオアルコキシ(-S-アルキル)、シアノ(-CN)もしくはアミノであり、R 2 は、好ましくは、=Oであり得、R 3 は、好ましくは、-ORであり得、ここでRはHもしくはC 1 -C 6 アルキルであるか、または
R 1 およびR 1a は一緒になって、=O、=NOR a もしくは=Sを形成し、R 2 およびR 3 は、好ましくは、それぞれ独立して、-ORもしくは-NR a R b であり得、ここでR、R a およびR b は、それぞれ独立して、H、C 1 -C 6 アルキルもしくはC 1 -C 6 アシルであるか、または
R 1 およびR 1a は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O) n R 12 (n=0～2、R 12 はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR 12 は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
該化合物は、R 2 /R 3 /R 3a で置換される炭素でエナンチオマー的に純粋であり、任意に隣接するR基は一緒になって、3～12員の環を形成し得る)。
項３
構造式3：
Figure 0007595024000197
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩
(式中：
X 1 はN(窒素)、O(酸素)、S(硫黄)またはC(炭素)であり；X 2 はN(窒素)、O(酸素) S(硫黄)またはC(炭素)であり；X 3 はN(窒素)、O(酸素)、S(硫黄)またはC(炭素)であり；X 4 はN(窒素) O(酸素)、S(硫黄)またはC(炭素)であり、X 1 、X 2 、X 3 およびX 4 の少なくとも1つはNであり、X 1 、X 2 、X 3 およびX 4 のそれぞれは任意にヘテロ芳香族を形成するように選択され、ここでX 1 と、隣接する炭素の間、X 2 と、隣接する炭素の間、X 1 とX 4 の間、X 2 とX 3 の間およびX 3 とX 4 の間の結合は、単結合または二重結合であり得、X 1 、X 2 、X 3 およびX 4 の原子価は、HまたはC 1 -C 6 アルキルとそろい(すなわち、該環は、芳香族であり得るか、部分的に飽和され得るかまたは飽和され得る)；
Z 1 はNまたはCR 4 であり、Z 2 はNまたはCR 5 であり、Z 3 はNまたはCR 6 であり、Z 4 はNまたはCR 7 であり、Z 5 はNまたはCR 8 であり、Z 6 はNまたはCであり、Z 7 はNまたはCであり、ここでZ 1 、Z 2 、Z 3 、Z 4 、Z 5 、Z 6 およびZ 7 の2つ以下はNであり；
R 1 およびR 1a は一緒になって、=NR b を形成し、ここでR b はH、C 1 -C 6 アルキル、ヒドロキシ、C 1 -C 6 アルコキシ(-O-アルキル)、C 1 -C 6 アシルオキシ、アミノもしくはC 1 -C 6 アシルであるか、または
R 1 およびR 1a は一緒になって、=CR b R c を形成し、ここでR b およびR c は、それぞれ独立して、H、C 1 -C 6 アルキル、アルコキシ(-O-アルキル)、チオアルコキシ(-S-アルキル)、シアノ(-CN)もしくはアミノであるか、または
R 1 およびR 1a は一緒になって、=O、=NOR a もしくは=Sを形成し、ここでR a はH、C 1 -C 6 アルキルもしくはC 1 -C 6 アシルであるか、または
R 1 およびR 1a は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O) n R 12 (n=0～2、R 12 はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR 12 は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
R 2 およびR 9 は、それぞれ独立して、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキル、-NR 2a C(O)OR 2b 、-NR 2a C(O)R 2b 、-(C 0 -C 6 アルキル)-CONHSO 2 R 2a 、-(C 0 -C 6 アルキル)-CONHSO 2 NR 2a R 2b 、-(C 0 -C 6 アルキル)-SO 2 NHCOR 2a 、-(C 0 -C 6 アルキル)-SO 2 NHR 2a 、-(C 0 -C 6 アルキル)-CONR 2a OR 2b 、
Figure 0007595024000198
重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、ニトロ、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O) n R 10 (n=0～2、R 10 はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR 10 は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され、ここでR 2a およびR 2b は、それぞれ独立して、H、C 1 -C 6 アルキル、アルコキシ(-O-アルキル)、ヒドロキシ、チオアルコキシ(-S-アルキル)、シアノ(-CN)またはアミノであり、該化合物はR 2 またはR 9 部分でエナンチオマー的に純粋であり；
R 4 、R 5 、R 6 、R 7 およびR 8 は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O) n R 11 (n=0～2、R 11 はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR 11 は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
R N はH、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカノイル、カルボニルオキシ、カルボニルチオ、カルボニルアミノまたはホスフェート部分であり；
任意に隣接するR基は一緒になって、3～12員の環を形成し得る)。
項４
構造式3a：
Figure 0007595024000199
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩
(式中：
XはO(酸素)またはS(硫黄)のいずれかであり；
Z 1 はNまたはCR 4 であり、Z 2 はNまたはCR 5 であり、Z 3 はNまたはCR 6 であり、Z 4 はNまたはCR 7 であり、Z 5 はNまたはCR 8 であり、Z 6 はNまたはCであり、Z 7 はNまたはCであり、ここでZ 1 、Z 2 、Z 3 、Z 4 、Z 5 、Z 6 およびZ 7 の2つ以下はNであり；
R 1 およびR 1a は一緒になって、=NR b を形成し、ここでR b はH、C 1 -C 6 アルキル、ヒドロキシ、C 1 -C 6 アルコキシ(-O-アルキル)、C 1 -C 6 アシルオキシ、アミノもしくはC 1 -C 6 アシルであるか、または
R 1 およびR 1a は一緒になって、=CR b R c を形成し、ここでR b およびR c は、それぞれ独立して、H、C 1 -C 6 アルキル、アルコキシ(-O-アルキル)、チオアルコキシ(-S-アルキル)、シアノ(-CN)もしくはアミノであるか、または
R 1 およびR 1a は一緒になって、=O、=NOR a もしくは=Sを形成し、ここでR a はH、C 1 -C 6 アルキルもしくはC 1 -C 6 アシルであるか、または
R 1 およびR 1a は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O) n R 12 (n=0～2、R 12 はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR 12 は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
R 2 およびR 9 は、それぞれ独立して、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキル、-NR 2a C(O)OR 2b 、-NR 2a C(O)R 2b 、-(C 0 -C 6 アルキル)-CONHSO 2 R 2a 、-(C 0 -C 6 アルキル)-CONHSO 2 NR 2a R 2b 、-(C 0 -C 6 アルキル)-SO 2 NHCOR 2a 、-(C 0 -C 6 アルキル)-SO 2 NHR 2a 、-(C 0 -C 6 アルキル)-CONR 2a OR 2b 、
Figure 0007595024000200
、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、ニトロ、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O) n R 10 (n=0～2、R 10 はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR 10 は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され、ここでR 2a およびR 2b は、それぞれ独立して、H、C 1 -C 6 アルキル、アルコキシ(-O-アルキル)、ヒドロキシ、チオアルコキシ(-S-アルキル)、シアノ(-CN)またはアミノであり、ここで該化合物はR 2 またはR 9 部分でエナンチオマー的に純粋であり；
R 4 、R 5 、R 6 、R 7 およびR 8 は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O) n R 11 (n=0～2、R 11 はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR 11 は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
R N はH、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカノイル、カルボニルオキシ、カルボニルチオ、カルボニルアミノまたはホスフェート部分であり；
任意に、隣接するR基は一緒になって3～12員の環を形成し得る)。
項５
構造式3b：
Figure 0007595024000201
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩
(式中：
XはO(酸素)またはS(硫黄)のいずれかであり；
Z 1 はNまたはCR 4 であり、Z 2 はNまたはCR 5 であり、Z 3 はNまたはCR 6 であり、Z 4 はNまたはCR 7 であり、Z 5 はNまたはCR 8 であり、Z 6 はNまたはCであり、Z 7 はNまたはCであり、ここでZ 1 、Z 2 、Z 3 、Z 4 、Z 5 、Z 6 およびZ 7 の2つ以下はNであり；
R 1 およびR 1a は一緒になって、=NR b を形成し、ここでR b はH、C 1 -C 6 アルキル、ヒドロキシ、C 1 -C 6 アルコキシ(-O-アルキル)、C 1 -C 6 アシルオキシ、アミノもしくはC 1 -C 6 アシルであるか、または
R 1 およびR 1a は一緒になって、=CR b R c を形成し、ここでR b およびR c は、それぞれ独立して、H、C 1 -C 6 アルキル、アルコキシ(-O-アルキル)、チオアルコキシ(-S-アルキル)、シアノ(-CN)もしくはアミノであるか、または
R 1 およびR 1a は一緒になって、=O、=NOR a もしくは=Sを形成し、ここでR a はH、C 1 -C 6 アルキルもしくはC 1 -C 6 アシルであるか、または
R 1 およびR 1a は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O) n R 12 (n=0～2、R 12 はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR 12 は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
R 2 およびR 9 は、それぞれ独立して、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキル、-NR 2a C(O)OR 2b 、-NR 2a C(O)R 2b 、-(C 0 -C 6 アルキル)-CONHSO 2 R 2a 、-(C 0 -C 6 アルキル)-CONHSO 2 NR 2a R 2b 、-(C 0 -C 6 アルキル)-SO 2 NHCOR 2a 、-(C 0 -C 6 アルキル)-SO 2 NHR 2a 、-(C 0 -C 6 アルキル)-CONR 2a OR 2b 、
Figure 0007595024000202
、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、ニトロ、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O) n R 10 (n=0～2、R 10 はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR 10 は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され、ここでR 2a およびR 2b は、それぞれ独立して、H、C 1 -C 6 アルキル、アルコキシ(-O-アルキル)、ヒドロキシ、チオアルコキシ(-S-アルキル)、シアノ(-CN)またはアミノであり、ここで該化合物はR 2 またはR 9 部分においてエナンチオマー的に純粋であり；
R 4 、R 5 、R 6 、R 7 およびR 8 は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O) n R 11 (n=0～2、R 11 はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR 11 は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
R N はH、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカノイル、カルボニルオキシ、カルボニルチオ、カルボニルアミノまたはホスフェート部分であり；
任意に、隣接するR基は一緒になって3～12員の環を形成し得る)。
項６
構造式3c：
Figure 0007595024000203
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩
(式中：
X 1 はN(窒素)、O(酸素)、S(硫黄)またはC(炭素)であり；X 2 はN(窒素)、O(酸素) S(硫黄)またはC(炭素)であり；X 3 はN(窒素)、O(酸素)、S(硫黄)またはC(炭素)であり；X 4 はN(窒素) O(酸素)、S(硫黄)またはC(炭素)であり、X 1 、X 2 、X 3 およびX 4 の少なくとも1つはNであり、X 1 、X 2 、X 3 およびX 4 のそれぞれは任意に、ヘテロ芳香族を形成するように選択され、ここでX 1 と、隣接する炭素の間、X 2 と、隣接する炭素の間、X 1 とX 4 の間、X 2 とX 3 の間およびX 3 とX 4 の間の結合は、単結合または二重結合であり得、X 1 、X 2 、X 3 およびX 4 の原子価は、HまたはC 1 -C 6 アルキルとそろい(すなわち、該環は芳香族であり得るか、部分的に飽和され得るかまたは飽和され得る)；
Z 1 はNまたはCR 4 であり、Z 2 はNまたはCR 5 であり、Z 3 はNまたはCR 6 であり、Z 4 はNまたはCR 7 であり、Z 5 はNまたはCR 8 であり、Z 6 はNまたはCであり、Z 7 はNまたはCであり、ここでZ 1 、Z 2 、Z 3 、Z 4 、Z 5 、Z 6 およびZ 7 の2つ以下はNであり；
R 1 およびR 1a は一緒になって、=NR b を形成し、ここでR b はH、C 1 -C 6 アルキル、ヒドロキシ、C 1 -C 6 アルコキシ(-O-アルキル)、C 1 -C 6 アシルオキシ、アミノもしくはC 1 -C 6 アシルであるか、または
R 1 およびR 1a は一緒になって、=CR b R c を形成し、ここでR b およびR c は、それぞれ独立して、H、C 1 -C 6 アルキル、アルコキシ(-O-アルキル)、チオアルコキシ(-S-アルキル)、シアノ(-CN)もしくはアミノであるか、または
R 1 およびR 1a は一緒になって=O、=NOR a もしくは=Sを形成し、ここでR a はH、C 1 -C 6 アルキルもしくはC 1 -C 6 アシルであるか、または
R 1 およびR 1a は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O) n R 12 (n=0～2、R 12 はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR 12 は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
R 2 およびR 9 は、それぞれ独立して、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキル、-NR 2a C(O)OR 2b 、-NR 2a C(O)R 2b 、-(C 0 -C 6 アルキル)-CONHSO 2 R 2a 、-(C 0 -C 6 アルキル)-CONHSO 2 NR 2a R 2b 、-(C 0 -C 6 アルキル)-SO 2 NHCOR 2a 、-(C 0 -C 6 アルキル)-SO 2 NHR 2a 、-(C 0 -C 6 アルキル)-CONR 2a OR 2b 、
Figure 0007595024000204
、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、ニトロ、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O) n R 10 (n=0～2、R 10 はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR 10 は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され、ここでR 2a およびR 2b は、それぞれ独立して、H、C 1 -C 6 アルキル、アルコキシ(-O-アルキル)、ヒドロキシ、チオアルコキシ(-S-アルキル)、シアノ(-CN)またはアミノであり、ここで該化合物はR 2 またはR 9 部分においてエナンチオマー的に純粋であり；
R 4 、R 5 、R 6 、R 7 およびR 8 は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O) n R 11 (n=0～2、R 11 はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR 11 は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
R N はH、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカノイル、カルボニルオキシ、カルボニルチオ、カルボニルアミノまたはホスフェート部分であり；
任意に、隣接するR基は一緒になって3～12員の環を形成し得る)。
項７
構造式4：
Figure 0007595024000205
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩
(式中：
XはO(酸素)またはS(硫黄)であり；
Yは結合、O(酸素)、S(硫黄)または
Figure 0007595024000206
であり；
Z 1 はNまたはCR 4 であり、Z 2 はNまたはCR 5 であり、Z 3 はNまたはCR 6 であり、Z 4 はNまたはCR 7 であり、Z 5 はNまたはCR 8 であり、Z 6 はNまたはCであり、Z 7 はNまたはCであり、ここでZ 1 、Z 2 、Z 3 、Z 4 、Z 5 、Z 6 およびZ 7 の2つ以下はNであり；
R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、R 8 およびR 9 は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O) n R 11 (n=0～2、R 11 はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR 11 は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
R 2 はOR O 、N(R N ) 2 またはSR S であり；
R O はH、CN、置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカノイル、カルボニルオキシ、カルボニルチオまたはカルボニルアミノであり、ここでアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアルカノイルは任意に、O、SもしくはNR(ここでNRはN-C1-C6アルキルであり得る)、またはホスフェート部分により中断され；
R S はH、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカノイル、カルボニルオキシ、カルボニルチオ、カルボニルアミノまたはホスフェート部分であり；
各R N はH、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカノイル、カルボニルオキシ、カルボニルチオ、カルボニルアミノまたはホスフェート部分であり；
R 3a は水素、重水素、シアノまたはC1-C6アルキルからなる群より選択され；
R 3 は、重水素、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、C 1 -C 6 アシル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O) n R 10 (n=0～2、R 10 はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR 10 は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
ここで該化合物は、R 2 /R 3 /R 3a で置換される炭素でエナンチオマー的に純粋であり、任意に、隣接するR基は一緒になって3～12員の環を形成し得る)。
項８
構造式5：
Figure 0007595024000207
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩
(式中：
XはO(酸素)またはS(硫黄)であり；
Yは結合、O(酸素)、S(硫黄)または
Figure 0007595024000208
であり；
Z 1 はNまたはCR 4 であり、Z 2 はNまたはCR 5 であり、Z 3 はNまたはCR 6 であり、Z 4 はNまたはCR 7 であり、Z 5 はNまたはCR 8 であり、Z 6 はNまたはCであり、Z 7 はNまたはCであり、ここでZ 1 、Z 2 、Z 3 、Z 4 、Z 5 、Z 6 およびZ 7 の2つ以下はNであり；
R 2 およびR 9 は、それぞれ独立して、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキル、-NR 2a C(O)OR 2b 、-NR 2a C(O)R 2b 、-(C 0 -C 6 アルキル)-CONHSO 2 R 2a 、-(C 0 -C 6 アルキル)-CONHSO 2 NR 2a R 2b 、-(C 0 -C 6 アルキル)-SO 2 NHCOR 2a 、-(C 0 -C 6 アルキル)-SO 2 NHR 2a 、-(C 0 -C 6 アルキル)-CONR 2a OR 2b 、
Figure 0007595024000209
、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、ニトロ、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O) n R 10 (n=0～2、R 10 はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR 10 は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され、ここでR 2a およびR 2b は、それぞれ独立して、H、C 1 -C 6 アルキル、アルコキシ(-O-アルキル)、ヒドロキシ、チオアルコキシ(-S-アルキル)、シアノ(-CN)またはアミノであり、ここで該化合物はR 2 またはR 9 部分においてエナンチオマー的に純粋であり；
R 4 、R 5 、R 6 、R 7 およびR 8 は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O) n R 11 (n=0～2、R 11 はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR 11 は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
R N はH、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカノイル、カルボニルオキシ、カルボニルチオ、カルボニルアミノまたはホスフェート部分であり；
任意に、隣接するR基は一緒になって3～12員の環を形成し得る)。
項９
構造式6：
Figure 0007595024000210
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩
(式中：
Z 1 はNまたはCR 4 であり、Z 2 はNまたはCR 5 であり、Z 3 はNまたはCR 6 であり、Z 4 はNまたはCR 7 であり、Z 5 はNまたはCR 8 であり、Z 6 はNまたはCであり、Z 7 はNまたはCであり、ここでZ 1 、Z 2 、Z 3 、Z 4 、Z 5 、Z 6 およびZ 7 の2つ以下はNであり；
R 1 およびR 1a は一緒になって、=NR b を形成し、ここでR b はH、C 1 -C 6 アルキル、ヒドロキシ、C 1 -C 6 アルコキシ(-O-アルキル)、C 1 -C 6 アシルオキシ、アミノもしくはC 1 -C 6 アシルであるか、または
R 1 およびR 1a は一緒になって、=CR b R c を形成し、ここでR b およびR c は、それぞれ独立して、H、C 1 -C 6 アルキル、アルコキシ(-O-アルキル)、チオアルコキシ(-S-アルキル)、シアノ(-CN)もしくはアミノであるか、または
R 1 およびR 1a は一緒になって、=O、=NOR a もしくは=Sを形成し、ここでR a はH、C 1 -C 6 アルキルもしくはC 1 -C 6 アシルであるか、または
R 1 およびR 1a は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O) n R 14 (n=0～2、R 14 はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR 14 は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
R 4 、R 5 、R 6 、R 7 およびR 8 は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O) n R 11 (n=0～2、R 11 はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR 11 は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
R N はH、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカノイル、カルボニルオキシ、カルボニルチオ、カルボニルアミノまたはホスフェート部分であり；
B 1 、B 2 、B 3 、B 4 、B 5 およびB 6 は、それぞれ独立して、CまたはNであり；
R 9 およびR 10 は、それらの数が一緒になって、B 1 、B 2 、B 3 、B 4 、B 5 およびB 6 のそれぞれの原子価とそろい、R 9 およびR 10 は、それぞれ独立して、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキル、-NR 2a C(O)OR 2b 、-NR 2a C(O)R 2b 、-(C 0 -C 6 アルキル)-CONHSO 2 R 2a 、-(C 0 -C 6 アルキル)-CONHSO 2 NR 2a R 2b 、-(C 0 -C 6 アルキル)-SO 2 NHCOR 2a 、-(C 0 -C 6 アルキル)-SO 2 NHR 2a 、-(C 0 -C 6 アルキル)-CONR 2a OR 2b 、
Figure 0007595024000211
、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、ニトロ、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O) n R 12 (n=0～2、R 12 はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR 12 は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび
Figure 0007595024000212
からなる群より選択され、
ここでR 2a およびR 2b は、それぞれ独立して、H、C 1 -C 6 アルキル、アルコキシ(-O-アルキル)、ヒドロキシ、チオアルコキシ(-S-アルキル)、シアノ(-CN)またはアミノであり；
R 2 およびR 3 は、それぞれ独立して、-NR a R b (R a およびR b は、それぞれ独立して、H、C 1 -C 6 アルキルまたはC 1 -C 6 アシルである)、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、C 1 -C 6 アシル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O) n R 13 (n=0～2、R 13 はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR 13 は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され、ここで該化合物はR 9 またはR 10 部分においてエナンチオマー的に純粋であり；
任意に、隣接するR基は一緒になって3～12員の環を形成し得る)。
項１０
R 4 、R 5 、R 6 およびR 7 のそれぞれが水素である、項１～９いずれか記載の化合物。
項１１
R 4 、R 5 、R 6 およびR 7 の少なくとも1つがF、ClまたはBrであり、R 4 、R 5 、R 6 およびR 7 の他のものが水素である、項１～９いずれか記載の化合物。
項１２
R 4 、R 5 、R 6 およびR 7 の少なくとも2つが独立してF、ClまたはBrであり、R 4 、R 5 、R 6 およびR 7 の他のものが水素である、項１～９いずれか記載の化合物。
項１３
F、ClまたはBrが、インドール環炭素5、6または7にある、項１１または１２記載の化合物。
項１４
R 2 がヒドロキシルであり、R 3 がアルキル、アリール、ニトロまたはシアノである、項１～９いずれか記載の化合物。
項１５
R 2 がアミノであり、R 3 がアルキル、アリール、ニトロまたはシアノである、項１～９いずれか記載の化合物。
項１６
R 2 がメトキシであり、R 3 がアルキル、アリール、ニトロまたはシアノである、項１～９いずれか記載の化合物。
項１７
R 3a が水素である、項１～９いずれか記載の化合物。
項１８
アミノが非置換である、項１７記載の化合物。
項１９
R 9 が水素である、項１～１８いずれか記載の化合物。
項２０
R 2 がアシル、シアノ、ヒドロキシル置換C1-C6アルキル、アミノ置換C1-C6アルキル、アリールまたはヘテロアリールである、項１～９いずれか記載の化合物。
項２１
アリールが置換アリールである、項２０記載の化合物。
項２２
アリールが、ハロ、アミノ、ヒドロキシルまたはC1-C6アルキルで置換される、項２１記載の化合物。
項２３
アミノが非置換のアミノである、項２２記載の化合物。
項２４
ヘテロアリールが置換ヘテロアリールである、項２０記載の化合物。
項２５
ヘテロアリールがハロ、アミノ、ヒドロキシルまたはC1-C6アルキルで置換される、項２４記載の化合物。
項２６
アミノが非置換のアミノである、項２５記載の化合物。
項２７
構造式8aもしくは構造式8b
Figure 0007595024000213
(式中、R 4 、R 5 、R 6 およびR 7 はそれぞれ独立して、水素およびハロからなる群より選択され；
R o は水素、重水素、アルキル、アリールまたはアシルであり；R N はH、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカノイル、カルボニルオキシ、カルボニルチオ、カルボニルアミノまたはホスフェート部分である)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
項２８
構造式8cもしくは構造式8d
Figure 0007595024000214
(式中、R 4 、R 5 、R 6 およびR 7 はそれぞれ独立して、水素およびハロからなる群より選択され；
R o は水素、重水素、アルキル、アリールまたはアシルであり；R N はH、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカノイル、カルボニルオキシ、カルボニルチオ、カルボニルアミノまたはホスフェート部分である)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
項２９
R o がHまたはアルキルである、項２７または２８記載の化合物。
項３０
R o がアシルである、項２７または２８記載の化合物。
項３１
R o が置換もしくは非置換のC 1 -C 6 アシルであり、置換または非置換のC 1 -C 6 アシルが、任意にO、SもしくはNR(ここでNRはN-C1-C6アルキルであり得る)により中断される、置換のC 2 、C 3 、C 4 、C 5 またはC 6 アシルであり得、置換基がハロ、カルボキシル、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはホスフェート部分である、項２７または２８記載の化合物。
項３２
R 4 、R 5 、R 6 およびR 7 の少なくとも1つがF、ClまたはBrであり、R 4 、R 5 、R 6 およびR 7 の他のものが水素である、項２７～３１いずれか記載の化合物。
項３３
R 4 、R 5 、R 6 およびR 7 の少なくとも2つがF、ClまたはBrであり、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 の他のものが水素である、項２７～３１いずれか記載の化合物。
項３４
R 5 がFであり、R 4 、R 6 およびR 7 が水素である、項２７～３３いずれか記載の化合物。
項３５
R 6 がFであり、R 4 、R 5 およびR 7 が水素である、項２７～３３いずれか記載の化合物。
項３６
R 7 がFであり、R 4 、R 5 およびR 6 が水素である、項２７～３３いずれか記載の化合物。
項３７
R 5 がClであり、R 4 、R 6 およびR 7 が水素である、項２７～３３いずれか記載の化合物。
項３８
R 6 がClであり、R 4 、R 5 およびR 7 が水素である、項２７～３３いずれか記載の化合物。
項３９
R 7 がClであり、R 4 、R 5 およびR 6 が水素である、項２７～３３いずれか記載の化合物。
項４０
R 5 およびR 6 がFであり、R 4 およびR 7 が水素である、項２７～３３いずれか記載の化合物。
項４１
R 5 およびR 7 がFであり、R 4 およびR 6 が水素である、項２７～３３いずれか記載の化合物。
項４２
R 6 およびR 7 がFであり、R 4 およびR 5 が水素である、項２７～３３いずれか記載の化合物。
項４３
R 5 およびR 6 がClであり、R 4 およびR 7 が水素である、項２７～３３いずれか記載の化合物。
項４４
R 5 およびR 7 がClであり、R 4 およびR 6 が水素である、項２７～３３いずれか記載の化合物。
項４５
R 6 およびR 7 がClであり、R 4 およびR 5 が水素である、項２７～３３いずれか記載の化合物。
項４６
R 4 、R 5 、R 6 およびR 7 のそれぞれが水素である、項２７～３３いずれか記載の化合物。
項４７
R N がホスフェート部分である、項１～４６いずれか記載の化合物。
項４８
ホスフェート部分がアラルキルホスフェートであるかまたは構造
Figure 0007595024000215
(式中、nは0、1、2、3、4、5もしくは6であり得、R x はHもしくはC1-C6アルキルであり得、R y はHもしくはC1-C6アルキルであり得るか、またはR x およびR y は一緒になってC3-C8シクロアルキルを形成し、Q 1 + およびQ 2 + はそれぞれ独立して、モノカチオンであり得るかまたは一緒になってジカチオンであり得るか、またはQ 1 + もしくはQ 2 + の1つはC1-C6アルキル、ベンジル、アリルもしくは-(CR 2 R 3 -O)-R 23 であり得、R 2 、R 3 およびR 23 のそれぞれは独立して、HもしくはC1-C6アルキルであり得る)
を有する、項４７記載の化合物。
項４９
nが0または1である、項４８記載の化合物。
項５０
Q 1 + およびQ 2 + がそれぞれ独立してアルカリ金属である、項４８記載の化合物。
項５１
Q 1 + およびQ 2 + がそれぞれ独立して、リチウム、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、アルキルアンモニウムおよびホスホニウムからなる群より選択される、項４８記載の化合物。
項５２
Q 1 + およびQ 2 + が一緒になって、アルカリ土類金属塩からなる群より選択される、項４８記載の化合物。
項５３
Q 1 + およびQ 2 + がそれぞれ独立して、亜鉛、カルシウムおよびマグネシウムからなる群より選択される、項４８記載の化合物。
項５４
構造
Figure 0007595024000216
を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
項５５
構造
Figure 0007595024000217
を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
項５６
構造
Figure 0007595024000218
を有する化合物またはそのエナンチオマーもしくは薬学的に許容され得る塩。
項５７
構造
Figure 0007595024000219
を有する化合物またはそのエナンチオマーもしくは薬学的に許容され得る塩。
項５８
構造
Figure 0007595024000220
を有する化合物またはそのエナンチオマーもしくは薬学的に許容され得る塩。
項５９
構造
Figure 0007595024000221
を有する化合物またはそのエナンチオマーもしくは薬学的に許容され得る塩。
項６０
構造
Figure 0007595024000222
を有する化合物またはそのエナンチオマーもしくは薬学的に許容され得る塩。
項６１
構造
Figure 0007595024000223
を有する化合物またはそのエナンチオマーもしくは薬学的に許容され得る塩。
項６２
構造
Figure 0007595024000224
を有する化合物またはそのエナンチオマーもしくは薬学的に許容され得る塩。
項６３
構造
Figure 0007595024000225
を有する化合物またはそのエナンチオマーもしくは薬学的に許容され得る塩。
項６４
構造
Figure 0007595024000226
を有する化合物またはそのエナンチオマーもしくは薬学的に許容され得る塩。
項６５
表1に列挙される化合物のいずれか1つから選択される化合物またはそのエナンチオマーもしくは薬学的に許容され得る塩。
項６６
項１～６５いずれか記載の化合物および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
項６７
免疫系の刺激または調節を必要とする患者に項１～６５いずれか記載の化合物または項６６記載の医薬組成物の治療有効量を投与する工程を含む、該患者において免疫系を刺激または調節する方法。
項６８
化合物が患者においてIL-21レベルを減少させる、項６７記載の方法。
項６９
患者が癌を有する、項６７または６８記載の方法。
項７０
癌の治療を必要とする患者に項１～６５いずれか記載の化合物または項６６記載の医薬組成物の治療有効量を投与する工程を含む、該患者において癌を治療する方法。
項７１
癌が、リンパ腫、白血病、骨髄腫、前立腺癌、肺癌、卵巣癌、子宮頸癌、乳癌、皮膚癌、結腸直腸癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌、腎臓癌、膀胱癌、軟部組織癌、神経膠腫および頭頸部癌からなる群より選択される、項７０記載の方法。
項７２
患者に別の癌治療剤を投与する工程をさらに含む、項７０または７１記載の方法。
項７３
項６７～７２いずれか記載の方法における免疫系の刺激もしくは調節または癌の治療における使用のための項１～６５いずれか記載の化合物または項６６記載の医薬組成物。
項７４
項６７～７２いずれか記載の方法における免疫系の刺激もしくは調節または癌の治療のための医薬の製造のための項１～６５いずれか記載の化合物の使用。
項７５
構造式9：
Figure 0007595024000227
(式中：
Z 1 はNまたはCR 4 であり、Z 2 はNまたはCR 5 であり、Z 3 はNまたはCR 6 であり、Z 4 はNまたはCR 7 であり、Z 5 はNまたはCR 8 であり、Z 6 はNまたはCであり、Z 7 はNまたはCであり、ここでZ 1 、Z 2 、Z 3 、Z 4 、Z 5 、Z 6 およびZ 7 の2つ以下はNであり；
R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、R 8 およびR 9 は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O) n R 11 (n=0～2、R 11 はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR 11 は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
R 3 は、重水素、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、C 1 -C 6 アシル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O) n R 10 (n=0～2、R 10 はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR 10 は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
R 3a は水素、重水素、シアノまたはC1-C6アルキルからなる群より選択され；
R o は水素、重水素、アルキル、アリールまたはアシルであり；
各R N はH、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカノイル、カルボニルオキシ、カルボニルチオ、カルボニルアミノまたはホスフェート部分であり；
任意に、隣接するR基は一緒になって3～12員の環を形成し得る)
の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは薬学的に許容され得る塩を作製する方法であって、
(i)触媒の存在下で構造式10の化合物と(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドを接触させて、構造式11の化合物を得る工程；
Figure 0007595024000228
(ii)構造式11の化合物と1つ以上のアルキル化剤を接触させて構造式12の化合物を得る工程；
Figure 0007595024000229
(iii)有機リチウム化合物塩基の存在下で構造式12の化合物と構造式13の化合物を接触させて構造式14の化合物を得る工程；
Figure 0007595024000230
(iv)構造式14の化合物を酸-塩基加水分解に供して構造式9の化合物を得る工程
を含む、方法。
項７６
R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、R 9 およびR N のそれぞれが水素である、項７５記載の方法。
項７７
R 4 、R 5 、R 6 およびR 7 の少なくとも1つがF、ClまたはBrであり、R 4 、R 5 、R 6 およびR 7 の他のものが水素である、項７５記載の方法。
項７８
R o 、R 3 およびR 3a が独立してHまたはアルキルである、項７５記載の方法。
項７９
Z 1 、Z 2 、Z 3 、Z 4 、Z 5 、Z 6 またはZ 7 の少なくとも1つがNである、項７５記載の方法。
項８０
構造式9の化合物が、NHR o /R 3 /R 3a で置換される炭素でエナンチオマー的に純粋である、項７５記載の方法。
項８１
R 3 およびR 3a が一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル環を含む3～12員の環を形成する、項７５記載の方法。
項８２
触媒が遷移金属アルコキシドである、項７５記載の方法。
項８３
遷移金属アルコキシドがチタンアルコキシドである、項７５記載の方法。
項８４
チタンイソプロポキシドの存在下でチアゾール-4-カルバルデヒドと(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドを接触させて、(S,E)-2-メチル-N-(チアゾール-4-イルメチレン)プロパン-2-スルフィンアミドを得る工程；
(S,E)-2-メチル-N-(チアゾール-4-イルメチレン)プロパン-2-スルフィンアミドと臭化エチルマグネシウムを接触させて、(S)-2-メチル-N-(1-(チアゾール-4-イル)プロピル)プロパン-2-スルフィンアミドを得る工程；
有機リチウム化合物塩基の存在下で(S)-2-メチル-N-(1-(チアゾール-4-イル)プロピル)プロパン-2-スルフィンアミドとtert-ブチル6-フルオロ-3-(メトキシ(メチル)カルバモイル)-1H-インドール-1-カルボキシレートを接触させて、(S)-N-((S)-1-(2-(6-フルオロ-1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-イル)プロピル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドを得る工程；および
(S)-N-((S)-1-(2-(6-フルオロ-1H-インドール-3-カルボニル)チアゾール-4-イル)プロピル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドを、酸-塩基加水分解に供して、(S)-(4-(1-アミノプロピル)チアゾール-2-イル)(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)メタノンを得る工程
を含む、(S)-(4-(1-アミノプロピル)チアゾール-2-イル)(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)メタノンを作製する方法。

Claims (21)

  1. 構造式8aもしくは構造式8b
    Figure 0007595024000231
    (式中、R4、R5、R6およびR7はそれぞれ独立して、水素およびハロからなる群より選択され；
    Roは水素、重水素、アルキル、アリールまたはアシルであり；RNはH、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカノイル、カルボニルオキシ、カルボニルチオ、カルボニルアミノまたはホスフェート部分である)
    の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  2. 構造式8cもしくは構造式8d
    Figure 0007595024000232
    (式中、R4、R5、R6およびR7はそれぞれ独立して、水素およびハロからなる群より選択され；
    Roは水素、重水素、アルキル、アリールまたはアシルであり；RNはH、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカノイル、カルボニルオキシ、カルボニルチオ、カルボニルアミノまたはホスフェート部分である)
    の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  3. RoがH、アルキルまたはアシルである、請求項１または２記載の化合物。
  4. Roが置換もしくは非置換のC1-C6アシルであり、置換または非置換のC1-C6アシルが、任意にO、SもしくはNR(ここでNRはN-C1-C6アルキルであり得る)により中断される置換のC2、C3、C4、C5またはC6アシルであり得、置換基がハロ、カルボキシル、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはホスホネート部分である、請求項１または２記載の化合物。
  5. R4、R5、R6およびR7の少なくとも1つがF、ClまたはBrであり、R4、R5、R6およびR7の他のものが水素である、請求項１～４いずれか記載の化合物。
  6. R5がFまたはClであり、R4、R6およびR7が水素である、請求項１～４いずれか記載の化合物。
  7. R6がFまたはClであり、R4、R5およびR7が水素である、請求項１～４いずれか記載の化合物。
  8. R7がFまたはClであり、R4、R5およびR6が水素である、請求項１～４いずれか記載の化合物。
  9. R5およびR6がFまたはClであり、R4およびR7が水素である、請求項１～４いずれか記載の化合物。
  10. R5およびR7がFまたはClであり、R4およびR6が水素である、請求項１～４いずれか記載の化合物。
  11. R6およびR7がFまたはClであり、R4およびR5が水素である、請求項１～４いずれか記載の化合物。
  12. R4、R5、R6およびR7のそれぞれが水素である、請求項１～４いずれか記載の化合物。
  13. 構造
    Figure 0007595024000233
    または
    Figure 0007595024000234
    を有する化合物あるいはその薬学的に許容され得る塩。
  14. 構造
    Figure 0007595024000235
    または
    Figure 0007595024000236
    を有する化合物あるいはその薬学的に許容され得る塩。
  15. 請求項１～１４いずれか記載の化合物および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
  16. 免疫系の刺激または調節を必要とする患者において免疫系を刺激または調節するための請求項１５記載の医薬組成物。
  17. 化合物が患者においてIL-21レベルを減少させる、請求項１６記載の医薬組成物。
  18. 患者が癌を有する、請求項１６または１７記載の医薬組成物。
  19. 癌の治療を必要とする患者において癌を治療するための請求項１５記載の医薬組成物。
  20. 癌が、リンパ腫、白血病、骨髄腫、前立腺癌、肺癌、卵巣癌、子宮頸癌、乳癌、皮膚癌、結腸直腸癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌、腎臓癌、膀胱癌、軟部組織癌、神経膠腫および頭頸部癌からなる群より選択される、請求項１９記載の医薬組成物。
  21. 該治療が患者に別の癌治療剤を投与することをさらに含む、請求項１９または２０記載の医薬組成物。
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