JP7603582B2

JP7603582B2 - 溶出試験用網

Info

Publication number: JP7603582B2
Application number: JP2021513639A
Authority: JP
Inventors: 健佑堀内; 聡予松浦; 真希岡部
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 2019-04-08
Filing date: 2020-04-07
Publication date: 2024-12-20
Anticipated expiration: 2040-04-07
Also published as: US20220178901A1; US12455270B2; EP3954989A1; WO2020209249A1; JPWO2020209249A1; EP3954989A4

Description

本発明は、日本薬局方、米国薬局方または欧州薬局方の溶出試験法で規定するベッセル、または溶出試験で用いるベッセル、および攪拌翼と回転軸からなるパドルを備えた、懸濁剤または固形製剤の溶出試験装置において、攪拌翼の最下部から下方に配置し、かつベッセルの底面から上方の位置に配置される、溶出試験に用いるための網、詳しくは、攪拌翼の最下部から５～３５ｍｍ下方の位置に配置される網、または、ベッセルの底面から１～３０ｍｍ上方の位置に配置される網、当該網を配置するベッセル、および当該網を配置するベッセルならびに攪拌翼と回転軸を有するパドルを備える溶出試験装置に関する。

錠剤、カプセル剤等からの薬物の溶出性を評価する一般的な方法としては、日本薬局方（通称”局方”）に規定された溶出試験法がある。この溶出試験法としては、溶出試験装置の溶出試験容器（以下、「ベッセル」という場合もある。）中に試験液をいれ、試験液中に製剤を入れたバスケットを回転させて、溶出率を測定する第１法（回転バスケット法）、ベッセル中に試験液をいれ、試験液中に製剤を投入し、試験液中でパドルの攪拌翼を回転させて、溶出率を測定する第２法（パドル法）がある。

特開平２－２６４８６２号公開特許公報特開２００４－２３３３３２号公開特許公報特開２００８－３２４８２号公開特許公報

Biopharmaceutics Modeling and Simulations Theory, Practice, Methods and applications (Kiyohiko Sugano著)

上述の第２法（パドル法）で溶出試験を行う場合、溶出試験装置の攪拌翼の回転数は５０～７５ｒｐｍで試験を行うことが多い。しかし、非特許文献１によれば、消化管内の溶出性を再現する場合、攪拌翼の回転数は１０～３０ｒｐｍであり、上記の回転数より低い。このように、攪拌翼の回転数が低い場合、回転数が高い場合に比べ、難溶性薬物や不溶性添加剤を含有する錠剤やカプセル剤の１）製剤からの薬物の溶出率が低く、２）複数の同一製剤の溶出率を測定する際、溶出率のばらつきが大きい。

難溶性薬物を含有する錠剤やカプセル剤において、製剤からの薬物の溶出率が低く、また、複数の同一製剤の溶出率を測定する際、溶出率のばらつきが大きくなる原因を種々検討した。その結果、製剤中に含有する難溶性薬物や不溶性添加剤が、溶出試験装置のベッセル底部に堆積する、いわゆるコーニングという現象が生じたためであることが明らかとなった。

溶出試験機について、様々な特許が出願されている（特許文献１）。また、口腔内崩壊錠について、より生体内の条件に近い崩壊試験を行う装置が特許出願されている（特許文献２、３）。しかし、当該文献中において、消化管内での溶出性を考慮した装置や道具、さらにはコーニングを防止することについては、記載も示唆もされていない。

上記事情に鑑み、発明者らは鋭意検討し、溶出試験装置のベッセルの中に、網を配置し、当該網の上に、懸濁剤や固形製剤等を投入または載置すると、溶出試験装置の攪拌翼を低速に回転しても、製剤から継続的に薬物が溶出し、しかも同一製剤の溶出試験を複数行った場合、溶出率のばらつきが小さくなることを見出した。

すなわち、
（１）日本薬局方、米国薬局方または欧州薬局方の溶出試験法で規定するベッセル、または溶出試験で用いるベッセル、および攪拌翼と回転軸からなるパドルを備えた溶出試験装置において、攪拌翼の最下部から下方に配置し、かつベッセルの底面から上方の位置に配置される、懸濁剤または固形製剤の溶出試験に用いるための網、
（２）網が、攪拌翼の最下部から５～３５ｍｍ下方の位置に配置される上記（１）記載の網、
（３）網が、ベッセルの底面から１～３０ｍｍ上方の位置に配置される上記（１）記載の網、
（４）網が、攪拌翼の最下部から５～３５ｍｍ下方の位置に配置され、かつベッセルの底面から１～３０ｍｍ上方の位置に配置される上記（２）または（３）記載の網、
（５）網の形状が円形であり、当該網の直径が、１０～９５ｍｍである、上記（１）から（４）のいずれかに記載の網、
（６）網の目開きが、２～２００メッシュである、上記（１）から（５）のいずれかに記載の網、
（７）網の端に縁部を設けた、上記（１）から（６）のいずれかに記載の網、
（８）網に脚部を設けた、上記（１）から（７）のいずれかに記載の網、
（９）溶出試験における、懸濁剤または固形製剤のコーニングを防止するための上記（１）から（８）のいずれかに記載の網、
（１０）日本薬局方、米国薬局方または欧州薬局方の溶出試験法で規定するベッセル、または溶出試験で用いるベッセル、および攪拌翼と回転軸からなるパドルを備えた溶出試験装置において、攪拌翼の最下部から下方に配置し、かつベッセルの底面から上方の位置に配置される、懸濁剤または固形製剤の溶出試験に用いるための網であって、当該網の形状が円形で、当該網の直径が１０～９５ｍｍであり、当該網の目開きのサイズは２～２００メッシュであり、溶出試験における、懸濁剤または固形製剤のコーニングを防止するための網、
（１１）上記（１）から（１０）のいずれかに記載の網を配置するベッセル、
（１２）上記（１１）のベッセル、および攪拌翼と回転軸を有するパドルを備える、溶出試験装置、
（１３）上記（１１）のベッセル、および攪拌翼と長さを調節できる回転軸を有するパドルを備える、溶出試験装置、
（１４）上記（１）から（１０）のいずれかに記載の網上に、懸濁剤または固形製剤を投入または載置し、溶出試験を行う方法、
（１５）上記（１）から（１０）のいずれかに記載の網上に、シンカーに入れた懸濁剤または固形製剤を投入または載置し、溶出試験を行う方法、
（１６）上記（１）から（１０）のいずれかに記載の網上に、懸濁剤または固形製剤を投入または載置し、パドルの回転数を１０～７５ｒｐｍとする、上記（１４）または（１５）記載の方法、
（１７）上記（１）から（１０）のいずれかに記載の網上に、懸濁剤または固形製剤を投入または載置し、パドルの回転数を１０～７５ｒｐｍとし、溶出率のＣＶ％が２０％以内である上記（１４）から（１６）のいずれかに記載の方法、
の発明に関する。

本発明の網の上に、難溶性薬物を含有する経口製剤、特に、懸濁剤、または錠剤やカプセル剤等の固形製剤を投入または載置し、消化管挙動に即して、パドル法で攪拌翼を低速に回転させて溶出試験を行っても、溶出試験装置のベッセルに製剤がほとんど堆積（コーニング）しない。このために、本発明の網の上に、懸濁剤、または錠剤やカプセル剤等の固形製剤を投入または載置し、パドル法で攪拌翼を低速に回転させても、複数の同一製剤を溶出試験した場合、製剤間で溶出率のばらつきを小さくすることができる。

溶出試験装置のベッセル内に、本願発明の網を配置した図本願発明の縁部を設けた網の図溶出試験装置のベッセル内に、本願発明の縁部を設けた網を配置した図本願発明の脚部を設けた網の図溶出試験装置のベッセル内に、本願発明の脚部を設けた網を配置した図リピトール錠１０ｍｇの溶出挙動バキソカプセル２０の溶出挙動セレコックス錠剤１００ｍｇの溶出挙動セレコックス錠剤１００ｍｇのＰＫ予測による血中動態テグレトール錠剤２００ｍｇの溶出挙動テグレトール錠剤２００ｍｇのＰＫ予測による血中動態

以下、本発明の実施の形態を詳しく説明する。
本発明の網は、日本薬局方、米国薬局方または欧州薬局方記載の溶出試験法における溶出試験装置（以下「溶出試験装置」という場合がある。）や日本薬局方に準拠しないものの、溶出試験法に用いる溶出試験装置の攪拌翼の最下部から下方の位置に配置し、かつベッセルの内底面から上方の位置に配置され、溶出試験に用いるための網である。本発明の網は、目開きのある網であればよいが、特にＪＩＳ規格の網の他、パンチング板、パンチングメタルという目開きのある板状のものであればよい。パンチング板、パンチングメタルとは、金属等の板をパンチングプレスの金型で穴を開けた加工した板である。なお、以下の網の配置位置、直径、厚さ等については、±２ｍｍ程度の誤差を生じる可能性がある。

本発明の網をベッセル内に配置するが、網は、図１の通り、日本薬局方に記載の「溶出試験法」で使用される溶出試験装置のパドルの攪拌翼とほぼ平行に配置する。当該ベッセルは、日本薬局方に記載の「溶出試験法」で使用される容器であればよい。すなわち、ベッセルは、横断面が円形、底部が半円球の円筒形で、容積は約１L、高さ１６０～２１０ｍｍ、内径は９８～１０６ｍｍで、容器の上部には出縁がある。試験液の蒸発を防ぐために，ベッセルに蓋をすることができる。ベッセルの材質としては、ガラス製やプラスチック製等、試験溶液で腐食されない材質であればよい。

本発明の網をベッセル内に配置するが、網は、日本薬局方に記載の「溶出試験法」で使用される溶出試験装置に準拠しないベッセルでも使用することができる。例えば、ベッセルの横断面が円形、底部が半円球の円筒形で、容積は約１００ｍｌ～５００ｍｌ、内径が３０～１２０ｍｍ、高さが８０～２５０ｍｍである。例えば、内径４１．０ｍｍ、高さ１０８．００ｍｍのベッセル、内径４１．０ｍｍ、高さ２０３．０ｍｍのベッセル、内径４１．０ｍｍ、高さ１７６．３ｍｍのベッセル、内径１０１．０ｍｍ、高さ９９．５ｍｍのベッセルがある。容器の上部には出縁がある。試験液の蒸発を防ぐために，ベッセルに蓋をすることができる。ベッセルの材質としては、ガラス製やプラスチック製等、試験溶液で腐食されない材質であればよい。

本発明の網の形状は、ベッセルの空間におさまる形状であればよく、基本的には、円形であるが、三角形、四角形、五角形，六角形、八角形、十角形、星形等、円形以外の形状でもよい。

本発明の網は、溶出試験装置の攪拌翼の最下部から下方の位置に配置すればよいが、通常、攪拌翼の最下部から５～３５ｍｍ下方、好ましくは攪拌翼の最下部から７．５～３２．５ｍｍ下方、より好ましくは攪拌翼の最下部から７．５～３０ｍｍ下方の位置に配置する。

日本薬局方、米国薬局方または欧州薬局方に記載の溶出試験法における溶出試験装置に用いる本発明の網は、通常、攪拌翼の最下部から５～３５ｍｍ下方、好ましくは攪拌翼の最下部から１０～３２．５ｍｍ下方、より好ましくは攪拌翼の最下部から１５～３０ｍｍ下方、特に好ましくは攪拌翼の最下部から約２５ｍｍ下方の位置に配置する。網の位置が、攪拌翼の最下部から、これよりも小さければ、攪拌翼と製剤が接触する恐れがあり、網の位置が、攪拌翼の最下部からこれよりも大きければ、適切な攪拌力が製剤に到達しない可能性がある。

本発明の網は、溶出試験装置のベッセルの内底面から上方に配置すればよいが、通常、ベッセルの底面から１～３０ｍｍ上方、好ましくはベッセルの底面から１～２７．５ｍｍ上方、より好ましくはベッセルの内底面から１～２５ｍｍ上方の位置に配置する。

日本薬局方、米国薬局方または欧州薬局方記載の溶出試験法における溶出試験装置に用いる本発明の網は、溶出試験装置のベッセルの内底面から上方に配置すればよいが、通常、ベッセルの底面から５～３０ｍｍ上方、好ましくはベッセルの底面から１０～２７．５ｍｍ上方、より好ましくはベッセルの内底面から１５～２５ｍｍ上方、特に好ましくは、溶出試験装置のベッセルの内底面から約１６ｍｍ上方の位置に配置する。網の位置が、ベッセルの内底面から、これよりも小さければ、ベッセルの内底面と網の間の空間は、ほとんどなく、化合物や添加剤がベッセルの底部に堆積する恐れがあり、ベッセルの底面から、これよりも大きければ、適切な攪拌力がベッセルの底面に到達しない可能性がある。

本発明の網は、溶出試験装置の攪拌翼の最下部から下方の位置に配置し、ベッセルの内底面から上方に配置すればよいが、通常、攪拌翼の最下部から５～３５ｍｍ下方であり、ベッセルの内底面から１～３０ｍｍ上方の位置に配置、好ましくは攪拌翼の最下部から７．５～３２．５ｍｍ下方であり、ベッセルの内底面から１～２７．５ｍｍ上方の位置に配置、より好ましくは攪拌翼の最下部から７．５～３０ｍｍ下方、ベッセルの内底面から１～２５ｍｍ上方の位置に配置する。

日本薬局方、米国薬局方または欧州薬局方記載の溶出試験法における溶出試験装置に用いる本発明の網は、通常、攪拌翼の最下部から５～３５ｍｍ下方であり、ベッセルの内底面から５～３０ｍｍ上方の位置に配置、好ましくは攪拌翼の最下部から１０～３２．５ｍｍ下方であり、ベッセルの内底面から１０～２７．５ｍｍ上方の位置に配置、より好ましくは攪拌翼の最下部から１５～３０ｍｍ下方、ベッセルの内底面から１５～２５ｍｍ上方の位置に配置、特に好ましくは、攪拌翼の最下部から約２５ｍｍ下方の位置、ベッセルの内底面から１６ｍｍ上方の位置に配置する。

本発明の網の形状が、円形である場合、その網の直径は、ベッセル内に配置できるような直径であればよいが、通常、１０～９５ｍｍ、好ましくは、１２．５～９０ｍｍ、より好ましくは、１５～８５ｍｍである。

日本薬局方、米国薬局方または欧州薬局方記載の溶出試験法における溶出試験装置に用いる網であって、当該網の形状が円形である場合、当該網の直径は、通常、４０～９５ｍｍ、好ましくは、４５～９０ｍｍ、より好ましくは、５０～８５ｍｍである。網の直径が、これよりも小さければ、ベッセルの内底面と網の間の空間は、ほとんどなく、化合物や添加剤がベッセルの底部に堆積する可能性があり、これよりも大きければ、ベッセル内に配置できない可能性がある。

本発明の網の目開きのサイズは、通常、ＪＩＳ規格における２～２００メッシュ、好ましくは、５～１００メッシュ、より好ましくは、１０～６０メッシュである。また、パンチング板、パンチングメタルの場合、その目開きが、０．０７～１２．０ｍｍ、好ましくは、０．１４～４．６ｍｍ、より好ましくは０．２５～２．３ｍｍである。網、パンチング板、パンチングメタルの目開きが、これよりも大きければ、製剤自体が通過する恐れがあり、これよりも小さければ、崩壊した製剤中の化合物や添加剤等が網上に堆積する可能性がある。

本発明の網の厚さは、網が底面に配置されるので、網が水圧に耐え得る厚みであればよいが、通常、０．０４～２ｍｍ、好ましくは、０．０８～２ｍｍ、より好ましくは、０．１～１．２ｍｍである。網の厚さが、これよりも小さければ、網が水圧や製剤の重量に耐えることができず、変形する可能性があり、これよりも大きければ、重量が重くなり、ベッセルを破損させる可能性がある。

本発明の網は、網の形状が円形である場合、通常、本発明の網の直径は１０～９５ｍｍ、網の目開きのサイズは２～２００メッシュ、好ましくは、網の直径は１２．５～９０ｍｍ、網の目開きのサイズは５～１００メッシュ、より好ましくは、網の直径は１５～８５ｍｍ、網の目開きのサイズは１０～６０メッシュの網である。このような網の構造とすることによって、崩壊した製剤中の化合物や添加剤等が網上に堆積する恐れは少ない。

本発明の網は、日本薬局方、米国薬局方または欧州薬局方記載の溶出試験法における溶出試験装置に用いる網であって、当該網の形状が円形である場合、通常、当該網の直径は、４０～９５ｍｍ、当該網の目開きのサイズは２～２００メッシュ、好ましくは、当該網の直径は４５～９０ｍｍ、当該網の目開きのサイズは５～１００メッシュ、より好ましくは、当該網の直径は、５０～８５ｍｍ、当該網の目開きのサイズは１０～６０メッシュの網である。このような網の構造とすることによって、崩壊した製剤中の化合物や添加剤等が網上に堆積する恐れは少なく、製剤間の溶出率のばらつきも少ない。

本発明の網は、日本薬局方、米国薬局方または欧州薬局方の溶出試験法で規定するベッセル、または溶出試験で用いるベッセル、および攪拌翼と回転軸からなるパドルを備えた溶出試験装置において、攪拌翼の最下部から下方に配置し、かつベッセルの底面から上方の位置に配置される、懸濁剤または固形製剤の溶出試験に用いるための網である。さらに、当該網の形状が円形の場合、当該網の直径が１０～９５ｍｍであり、当該網の目開きのサイズは２～２００メッシュ、好ましくは、当該網の直径は１２．５～９０ｍｍ、当該網の目開きのサイズは５～１００メッシュ、より好ましくは、当該網の直径は５０～８５ｍｍ、当該網の目開きのサイズは１０～６０メッシュの網である。このような網の構造とすることによって、崩壊した製剤中の化合物や添加剤等が網上に堆積する恐れは少なく、製剤間の溶出率のばらつきも少ない。

本発明の網は、網の形状が円形である場合、通常、当該網の直径は１０～９５ｍｍ、当該網の目開きのサイズは２～２００メッシュ、当該網の厚さは０．０４～２ｍｍ、好ましくは、当該網の直径は１２．５～９０ｍｍ、当該網の目開きのサイズは５～１００メッシュ、当該網の厚さは０．０８～２ｍｍ、より好ましくは、当該網の直径は１５～８５ｍｍ、当該網の目開きのサイズは１０～６０メッシュ、当該網の厚さは０．１～１．２ｍｍの網である。このような網の構造とすることによって、崩壊した製剤中の化合物や添加剤等が網上に堆積する恐れは少なく、製剤間の溶出率のばらつきも少ない。

本発明の網は、日本薬局方、米国薬局方または欧州薬局方記載の溶出試験法における溶出試験装置に用いる網であって、当該網の形状が円形である場合、通常、当該網の直径は、４０～９５ｍｍ、当該網の目開きのサイズは２～２００メッシュ、当該網の厚さは０．０４～２ｍｍ、好ましくは、当該網の直径は４５～９０ｍｍ、当該網の目開きのサイズは５～１００メッシュ、当該網の厚さは０．０８～２ｍｍ、より好ましくは、当該網の直径は５０～８５ｍｍ、当該網の目開きのサイズは１０～６０メッシュ、当該網の厚さは０．１～１．２ｍｍの網である。このような網の構造とすることによって、崩壊した製剤中の化合物や添加剤等が網上に堆積する恐れは少なく、製剤間の溶出率のばらつきも少ない。

本発明の網は、日本薬局方、米国薬局方または欧州薬局方の溶出試験法で規定するベッセル、または溶出試験で用いるベッセル、および攪拌翼と回転軸からなるパドルを備えた溶出試験装置において、攪拌翼の最下部から下方に配置し、かつベッセルの底面から上方の位置に配置される、懸濁剤または固形製剤の溶出試験に用いるための網である。さらに、当該網の形状が円形の場合、当該網の直径が１０～９５ｍｍであり、当該網の目開きのサイズは２～２００メッシュ、当該網の厚さは０．０４～２ｍｍ、好ましくは、網の直径は１２．５～９０ｍｍ、網の目開きのサイズは５～１００メッシュ、当該網の厚さは０．０８～２ｍｍ、より好ましくは、当該本発明の網の直径は５０～８５ｍｍ、当該網の目開きのサイズは１０～６０メッシュ、当該網の厚さは０．１～１．２ｍｍの網である。このような網の構造とすることによって、崩壊した製剤中の化合物や添加剤等が網上に堆積する恐れは少なく、製剤間の溶出率のばらつきも少ない。

本発明の網の材質は、溶出試験液をいれた溶出試験容器の中に入れるので、化学的に不活性で、分析を妨害しない材質のものであればよい。網の材質として、具体的には、アルミ、ステンレス（ＳＵＳ）、鉄等の金属やポリエチレン、ポリプロピレン、フッ素樹脂等のプラスチックであればよい。

本発明の網は、網の強度を増すため、作業者の安全性を確保するため、あるいは、網をベッセル内に配置した場合に定位置に固定できるようにするため、図２のように、網の端に、網の目開きがない縁部を設けることができる。縁部は、幅が１～１０ｍｍ、好ましくは、１～９ｍｍ、より好ましくは１～８ｍｍである。この場合、網の目開き部分および縁部をあわせた網の外径は、通常、４０～９５ｍｍ、好ましくは、４５～９０ｍｍ、より好ましくは、５０～８５ｍｍであり、網の目開き部分の網の内径は、通常、３０～９４ｍｍ、好ましくは、３６～８８ｍｍ、より好ましくは、４２～８２ｍｍである。縁部を設けた網は、図３の通り、溶出試験装置のベッセル内に配置することができる。

本発明の網の縁部の材質は、水等で腐食せず、またベッセル等のガラスを傷つけないように、アルミ、ステンレス（ＳＵＳ）、鉄等の金属やポリエチレン、ポリプロピレン、フッ素樹脂、テフロン（登録商標）等の不活性樹脂であればよい。

ベッセルと接触する、本発明の網の縁部の形状としては、ベッセルのＲに沿うように、縁部にＲの形状をつけることができる。また、網の端に、段差を設けることによって、網を安定に固定できる。段差の高さとしては、網が安定に固定できる高さであればよいが、通常、０．１～１０ｍｍ、好ましくは０．２～７ｍｍ、より好ましくは０．２～６ｍｍである。

本発明の網を定位置に固定できるようにするために、図４のように、網に脚をつけてもよい。網に脚をつける場合、脚の本数としては、網が固定できる脚の本数であればよいが、日本薬局方の溶出試験法に用いる溶出試験装置に配置する網であれば、３～６本であればよい。脚の高さとしては、網が安定に固定できる高さであればよいが、通常、０．１～１０ｍｍ、好ましくは０．２～７ｍｍ、より好ましくは０．２～６ｍｍである。脚部を設けた網は、図５の通り、溶出試験装置のベッセル内に配置することができる。

本発明の網を使用しない場合、懸濁剤や固形製剤を試験液中に入れたベッセル中に投入すると、懸濁剤や固形製剤に含有する成分がコーニングする場合があるが、本発明の網を使用すると、懸濁剤や固形製剤に含有する成分の、コーニングがほとんど生じない。コーニングとは、難溶性あるいは不溶性物質等製剤の崩壊物がベッセル底部に局所的に堆積する現象である。

本発明は、経口製剤、特に固形製剤の溶出試験用の網であるが、溶出試験は、日本薬局方溶出試験法に記載の溶出試験装置を使用する。すなわち、溶出試験装置は、蓋ができるガラス又は透明で化学的に不活性な材質の容器、すなわち、ベッセル、モーター、回転軸及び攪拌翼を有するパドルを含む装置である。ベッセルは、適当な大きさの恒温水槽に設置するか又は恒温ジャケットなどに入れ、加温することができる。恒温水槽又は恒温ジャケットは、試験中の容器内温度が３７±０．５℃となるように、また、恒温水槽内の液体が滑らかに動くように調整することができる。パドルの滑らかな回転以外には、装置が設置された周辺環境や装置に起因する揺動や振動が生じないようにする。

溶出試験装置の攪拌部は、日本薬局方に記載の「溶出試験法」で使用される攪拌部であればよい。攪拌部としては、攪拌翼と回転軸を有するパドルを用いることができる。攪拌翼の垂直方向の軸が回転軸の中心を貫通し、攪拌翼の下弦は、回転軸の下端と同一平面となるようにする。

溶出試験装置の攪拌翼は、日本薬局方に記載の「溶出試験法」で使用される攪拌翼であればよい。

溶出試験装置の回転軸は、日本薬局方に記載の「溶出試験法」で使用される回転軸であればよい。回転軸は、滑らかに回転させ、溶出の結果に影響を及ぼすような揺動及び振動が生じないようにする。なお、回転軸は、長さを調節できる回転軸であってもよい。例えば、ねじ付きの可動可能な回転軸や位置決めのアタッチメントによって、回転軸の長さを段階的に調節できる。

攪拌翼と回転軸は、金属又は化学的に不活性で堅牢な材質の一体化したものを用いる。試験中に攪拌翼と回転軸をしっかり固定できるならば、両者が取り外せるパドルを用いることができる。攪拌翼と回転軸は、化学的に不活性にするために適当な被覆剤で覆うことができる。

溶出試験装置は、日本薬局方のみならず、米国薬局方または欧州薬局方に収載されている溶出試験法で用いる溶出試験装置に準拠するものである。

本発明の網を使用して、懸濁剤または固形製剤中の薬物の溶出率を測定する場合、ベッセル内に配置した本発明の網上に、懸濁剤または固形製剤を投入または載置し、、溶出試験を行う。懸濁剤とは、日本薬局方に規定する懸濁剤、シロップ剤であり、有効成分を微細均質に懸濁した液、糖類又は甘味剤を含む粘稠性のある液状又は固形の製剤である。固形製剤とは、固形状の製剤であり、日本薬局方に規定する錠剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤等である。

懸濁剤または固形製剤等の溶出試験をおこなう試料は、攪拌翼の回転を始める前に、溶出試験容器に配置した網上に投入または載置する。この場合、「投入」とは、懸濁剤を網上に投入すること、「載置」とは、固形製剤を網の上に載せて置くことである。本発明の網上に、懸濁剤または固形製剤を投入または載置しても、当該固形製剤が浮遊することがある。この場合、ベッセル内に配置した本発明の網上に、シンカーに入れた懸濁剤または固形製剤を投入または載置し、溶出試験を行ってもよい。これによって、固形製剤が浮遊することを防止することができる。シンカーとは、らせん状に数回巻いた針金のような，化学的に不活性な材質でできた小型の締め付けない入れ物である。

懸濁剤または固形製剤としては、日本薬局方に規定する懸濁剤、シロップ剤、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤等であればよいが、特に、難溶性薬物および不溶性添加剤を含有する懸濁剤または固形製剤であれば、本発明の網の効果を発揮する。

薬物としては、固形状、粉状、結晶状、油状、溶液状など何れのものでもよいが、懸濁剤や固形製剤として製造できる薬物であればよい。例えば、滋養強壮保健薬、解熱鎮痛消炎薬、向精神薬、抗不安薬、抗うつ薬、催眠鎮静薬、鎮痙薬、中枢神経作用薬、脳代謝改善剤、脳循環改善剤、抗てんかん剤、交感神経興奮剤、胃腸薬、制酸剤、抗潰瘍剤、鎮咳去痰剤、鎮吐剤、呼吸促進剤、気管支拡張剤、抗アレルギー薬、歯科口腔用薬、抗ヒスタミン剤、強心剤、不整脈用剤、利尿薬、血圧降下剤、血管収縮薬、冠血管拡張薬、末梢血管拡張薬、高脂血症用剤、利胆剤、抗生物質、化学療法剤、糖尿病用剤、骨粗しょう症用剤、抗リウマチ薬、骨格筋弛緩薬、鎮けい剤、ホルモン剤、アルカロイド系麻薬、サルファ剤、痛風治療薬、血液凝固阻止剤、抗悪性腫瘍剤、アルツハイマー病治療薬などから選ばれた１種または２種以上の成分が用いられる。

本発明の網の上に、懸濁剤や固形製剤を投入または載置し、消化管の挙動に即して、溶出試験装置のパドルを回転させた場合、すなわち、パドルの回転数を１０～７５ｒｐｍ、場合によっては１０～５０ｒｐｍ、場合によっては１０～３０ｒｐｍとした場合であっても、懸濁剤や固形製剤中から薬物が溶出し、溶出試験の初期から継続的に懸濁剤や固形製剤中から薬物が溶出する。

本発明の網の上に、懸濁剤や固形製剤を投入または載置し、消化管の挙動に即して、溶出試験装置のパドルを回転させた場合、すなわち、パドルの回転数を１０～７５ｒｐｍ、場合によっては１０～５０ｒｐｍ、場合によっては１０～３０ｒｐｍとした場合であっても、懸濁剤や固形製剤中から薬物が溶出する。特に、同一製剤を反復して溶出試験を行う場合、本発明の網を用いた場合、用いない場合に比べて、溶出挙動のばらつきを低減することができ、溶出率のＣＶ％を２０％以内にすることができる。ＣＶ％とは、Coefficient of variationの略で、一般的にデータばらつきの指標として用いられており、以下の計算式で算出することができる。

ＣＶ％＝（標準偏差／平均値）×１００

本発明の網の上に、懸濁剤や固形製剤を投入または載置し、消化管の挙動に即して、溶出試験装置のパドルを回転させ、得られた溶出試験の結果を用いて算出した、消化管吸収からの血中濃度の予測値と、血中濃度の実測値を比較した場合、予測値と実測値はほぼ同等であり、本発明の網を使用して、溶出試験から消化管吸収の血中濃度を予測することができる。ｉｎｖｉｔｒｏでの溶出結果から、ｉｎｖｉｖｏでの消化管吸収からの血中濃度を予測する方法には、市販のヒトのＰＫ予測ソフトを用いる方法などがある。

以下、実施例、比較例および参考例を挙げて本発明を詳しく説明するが、本発明は、これらよって制限されるものではない。
１．リピトール錠１０ｍｇ (原薬：アトルバスタチンカルシウム)の溶出試験
１）溶出試験法（パドル法、溶出試験第２法）
第１７改正日本薬局方溶出試験法に記載の溶出試験装置（富山産業株式会社製）のベッセル（底部が半円球の円筒形、容積：１L、高さ：約１７０ｍｍ、内径は約１００ｍｍ）内に、溶出試験に用いるための網（直径：７２ｍｍ、外径：７２ｍｍ、内径：６０ｍｍ、厚さ：０．３７ｍｍ）を、攪拌翼の最下部から２５ｍｍ下部、ベッセルの底部から１６ｍｍ上部の位置に配置した。その後、空腹時人工小腸液（ＦａＳＳＩＦ）（ｐＨ約６．５）９００ｍＬをベッセル内に入れ、水温を３７±０．５℃とし、網の上に、リピトール錠１０ｍｇ（アステラス製薬株式会社製）を載置し、以下の条件で、溶出試験をおこなった。なお、本溶出試験は、３反復おこなった。
（溶出試験条件）
・試験法：日本薬局方第２法（パドル法）
・攪拌翼の攪拌速度：３０ｒｐｍ
・試験液採取時間：０、５、１０、１５、２０、３０、４５、６０、７５、９０、１２０（分）
溶出試験は、本発明の網を配置した溶出試験（実施例１）、本発明の網を配置しない溶出試験（比較例１）、以下の回転バスケット法による溶出試験（比較例２）である。
２）溶出試験法（回転バスケット法、溶出試験第１法）
・試験法：日本薬局方第１法（回転バスケット法）
・攪拌翼の攪拌速度：４０ｒｐｍ
・試験液採取時間：０、５、１０、１５、２０、３０、４５、６０、７５、９０、１２０（分）
３）分析方法
試料溶液および標準溶液を以下の分析条件で液体クロマトグラフィーにより測定を行い、化合物を測定した。
（分析条件）
カラム：AQUITY UPLC CSH C18，1.7 μm 2.1×50 mm (Waters製)
カラム温度：４０℃
移動相の流量：０．４ｍL／分
検出器：ＵＶ検出器(測定波長：２４６ｎｍ)
移動相Ａ：５０ｍＭギ酸アンモニウム水溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル
移動相比率：移動相Ａ／移動相Ｂ＝４０／６０

（実験結果）
３反復の溶出率の平均値および標準偏差の推移を図６に、溶出率の平均値、標準偏差、CV％の数値を表１に示す。

比較例１および２製剤の溶出挙動は、実施例１製剤に比べ、低く推移した。また、比較例１および２製剤の溶出率の標準偏差やCV（％）は、実施例１製剤に比べ大きく、溶出率のばらつきが大きいことが明らかとなった。試験終了後、実施例１製剤は、コーニングが生じていなかったが、比較例１製剤は、溶出試験容器の底に、比較例２製剤は、バスケット中に、それぞれコーニングが生じていた。

２．バキソカプセル２０(原薬：ピロキシカム)の溶出試験
１）溶出試験法（パドル法、溶出試験第２法）
第１７改正日本薬局方溶出試験法に記載の溶出試験装置（富山産業株式会社製）のベッセル（底部が半円球の円筒形、容積：１L、高さ：約１７０ｍｍ、内径は約１００ｍｍ）内に、溶出試験に用いるための網（直径：７２ｍｍ、外径：７２ｍｍ、内径：６０ｍｍ、厚さ：０．３７ｍｍ）を、攪拌翼の最下部から２５ｍｍ下部、ベッセルの底部から１６ｍｍ上部の位置に配置した。その後、空腹時人工小腸液（ＦａＳＳＩＦ）（ｐＨ約６．５）９００ｍＬをベッセル内に入れ、水温を３７±０．５℃とし、網の上に、バキソカプセル２０（富士フィルム富山化学株式会社製）を載置した。溶出試験の条件は、実施例１、比較例１および２の通りである。なお、本溶出試験は、３反復おこなった。
溶出試験は、本発明の網を配置した溶出試験（実施例２）、本発明の網を配置しない溶出試験（比較例３）、以下の回転バスケット法による溶出試験（比較例４）である。
２）分析方法
試料溶液および標準溶液を以下の分析条件で液体クロマトグラフィーにより測定を行い、化合物を測定した。
（分析条件）
カラム：AQUITY UPLC CSH C18，1.7 μm 2.1×50 mm (Waters製)
カラム温度：４０℃
移動相の流量：０．４ｍＬ/分
検出器：ＵＶ検出器(測定波長：２５４ｎｍ)
移動相Ａ：５０ｍＭギ酸アンモニウム水溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル
移動相比率：移動相Ａ／移動相Ｂ＝４０／６０

（実験結果）
３反復の溶出率の平均値および標準偏差の推移を図７に、溶出率の平均値、標準偏差、CV％の数値を表２に示す。

比較例３および４製剤の溶出試験初期の溶出挙動は、実施例２製剤に比べ、低く推移した。また、比較例３および４製剤の溶出試験初期の溶出率の標準偏差やCV（％）は、実施例２に比べ大きく、溶出試験初期における溶出率のばらつきが大きいことが明らかとなった。試験中、実施例２のカプセル剤中の顆粒は、カプセル剤皮が被さることなく存在したが、比較例３および４のカプセル剤中の顆粒には、カプセル剤皮が被さっていた。

３．セレコックス錠１００ｍｇ(原薬：セレコキシブ)の溶出試験
１）溶出試験法（パドル法、溶出試験第２法）
第１７改正日本薬局方溶出試験法に記載の溶出試験装置（富山産業株式会社製）のベッセル（底部が半円球の円筒形、容積：１L、高さ：約１７０ｍｍ、内径は約１００ｍｍ）内に、溶出試験に用いるための網（直径：７２ｍｍ、外径：７２ｍｍ、内径：６０ｍｍ、厚さ：０．３７ｍｍ）を、攪拌翼の最下部から２５ｍｍ下部、ベッセルの底部から１６ｍｍ上部の位置に配置した。その後、空腹時人工小腸液（ＦａＳＳＩＦ）（ｐＨ約６．５）９００ｍＬをベッセル内に入れ、水温を３７±０．５℃とし、網の上に、セレコックス錠１００ｍｇ（アステラス製薬株式会社製）を載置した。溶出試験の条件は、実施例１の通りである。なお、本溶出試験は、３反復おこなった。
溶出試験は、本発明の網を配置した溶出試験（実施例３）、本発明の網を配置しない溶出試験（比較例５）である。
２）分析方法
試料溶液および標準溶液を以下の分析条件で液体クロマトグラフィーにより測定を行い、化合物を測定した。
（分析条件）
カラム：AQUITY UPLC CSH C18，1.7 μm 2.1×50 mm (Waters製)
カラム温度：４０℃
移動相の流量：０．４ｍＬ／分
検出器：ＵＶ検出器(測定波長：２４９ｎｍ)
移動相Ａ：５０ｍＭギ酸アンモニウム水溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル
移動相比率：移動相Ａ／移動相Ｂ＝４０：６０

３）ＰＫ予測試験
ＰＫ予測ソフトGastroPlus（商標）9.6（SimulationPlus社製）を用い、表３及び表４に示すパラメータをインプットした。なお、対照として、溶出試験のデータをインプットせず、溶液製剤として投薬した場合の予測曲線も算出した。

（実験結果）
１）溶出試験
３反復の溶出率の平均値および標準偏差の推移を図８に、溶出率の平均値、標準偏差、CV％の数値を表５にそれぞれ示す。

比較例５製剤の溶出試験初期の溶出挙動は、実施例３製剤に比べ、低く推移した。また、比較例５製剤の溶出試験の溶出率の標準偏差やCV（％）は、実施例３製剤に比べ大きく、溶出試験における溶出率のばらつきが大きいことが明らかとなった。試験終了後、実施例３製剤は、コーニングが生じていなかったが、比較例５製剤は、溶出試験容器の底に、コーニングが生じていた。
２）ＰＫ予測試験
実施例３製剤のＰＫ予測による血中動態のグラフを図９に、ＰＫの予測値のＰＥ（％、実測に対する予測誤差）を表６にそれぞれ示す。図９および表６の「溶出過程あり」とは、本発明の溶出試験用網を用いて、溶出試験をおこなって得たデータをインプットして予測した場合、「溶出過程なし」とは、溶出データをインプットせず、溶液製剤として投薬したと仮定して予測した場合である。ＰＥの絶対値が、２０以下であると、予測値と実測値が良好に一致していることになる。本発明の網を使用して溶出試験を行い、血中濃度の予測値と、血中濃度の実測値を比較すると、ＣｍａｘおよびＡＵＣとも、ＰＥの絶対値が、２０以下であり、予測値と実測値が良好に一致していることが明らかとなった。一方、溶出試験の結果を使用せずに予測したＣｍａｘのＰＥの絶対値が、２０以上であり、実測値と予想値が一致していないことが明らかとなった。

４．テグレトール錠２００ｍｇ(原薬：カルバマゼピン)の溶出試験
１）溶出試験法（パドル法、溶出試験第２法）
第１７改正日本薬局方溶出試験法に記載の溶出試験装置（富山産業株式会社製）のベッセル（底部が半円球の円筒形、容積：１L、高さ：約１７０ｍｍ、内径は約１００ｍｍ）内に、溶出試験に用いるための網（直径：７２ｍｍ、外径：７２ｍｍ、内径：６０ｍｍ、厚さ：０．３７ｍｍ）を、攪拌翼の最下部から２５ｍｍ下部、ベッセルの底部から１６ｍｍ上部の位置に配置した。その後、空腹時人工小腸液（ＦａＳＳＩＦ）（ｐＨ約６．５）９００ｍＬをベッセル内に入れ、水温を３７±０．５℃とし、網の上に、テグレトール錠２００ｍｇ（田辺三菱製薬株式会社製）を載置した。溶出試験の条件は、実施例１の通りである。なお、本溶出試験は、３反復おこなった。
溶出試験は、本発明の網を配置した溶出試験（実施例４）、本発明の網を配置しない溶出試験（比較例６）である。

２）分析方法
試料溶液および標準溶液を以下の分析条件で液体クロマトグラフィーにより測定を行い、化合物を測定した。
（分析条件）
カラム：AQUITY UPLC CSH C18，1.7 μm 2.1×50 mm (Waters製)
カラム温度：４０℃
移動相の流量：０．４ｍＬ／分
検出器：ＵＶ検出器(測定波長：２８６ｎｍ)
移動相Ａ：５０ｍＭギ酸アンモニウム水溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル
移動相比率：移動相Ａ／移動相Ｂ＝７０：３０

３）ＰＫ予測試験
ＰＫ予測ソフトGastroPlus（商標）9.6（SimulationPlus社製）を用い、表７及び表８に示すパラメータをインプットした。なお、対照として、溶出試験のデータをインプットせず、溶液製剤として投薬した場合の予測曲線も算出した。

（実験結果）
１）溶出試験
３反復の溶出率の平均値および標準偏差の推移を図１０に、溶出率の平均値、標準偏差、CV％の数値を表９にそれぞれ示す。

比較例６製剤の溶出試験初期の溶出挙動は、実施例４製剤に比べ、低く推移した。また、比較例６製剤の溶出試験の溶出率の標準偏差やＣＶ（％）は、実施例４製剤に比べ大きく、溶出試験における溶出率のばらつきが大きいことが明らかとなった。試験終了後、実施例４製剤は、コーニングが生じていなかったが、比較例６製剤は、溶出試験容器の底に、コーニングが生じていた。
２）ＰＫ予測試験
実施例４製剤のＰＫ予測による血中濃度のグラフを図１１に、ＰＫの予測値のＰＥ（％、実測に対する予測誤差）を表１０にそれぞれ示す。図１１および表１０の「溶出過程あり」とは、本発明の溶出試験用網を用いて、溶出試験をおこなって得たデータをインプットして予測した場合、「溶出過程なし」とは、溶出データをインプットせず、溶液製剤として投薬したと仮定して予測した場合である。ＰＥの絶対値が、２０以下であると、予測値と実測値が良好に一致していることになる．本発明の網を使用して溶出試験を行い、血中濃度の予測値と、血中濃度の実測値を比較すると、ＣｍａｘおよびＡＵＣとも、ＰＥの絶対値が、２０以下であり、予測値と実測値が良好に一致していることが明らかとなった。一方、溶出試験の結果を使用せずに予測したＣｍａｘのＰＥの絶対値が、２０以上であり、実測値と予想値が一致していないことが明らかとなった。

溶出試験装置のベッセル内に、本発明の網を配置し、当該網の上に、懸濁剤または固形製剤を投入または載置した場合、消化管内の溶出性に即して、パドルの回転数が低速であっても、製剤から薬物が溶出することが明らかとなった。また、複数の同一製剤の溶出率を測定しても、溶出率のばらつきがほとんどなかった。本発明の網、当該網を配置したベッセルおよび溶出試験装置によって、消化管内における難水溶性薬物や不溶性添加剤を含有する製剤からの薬物の溶出率を測定することができる。

Claims

懸濁剤または固形製剤の溶出試験のために網を使用する方法であって、当該網の直径が１０～９５ｍｍであり、かつ当該網の目開きが２～２００メッシュであり、日本薬局方、米国薬局方または欧州薬局方の溶出試験法で規定するベッセルまたは溶出試験で用いるベッセル、および攪拌翼と回転軸からなるパドルを備えた溶出試験装置において、当該網を攪拌翼の最下部から下方、かつベッセルの底面から上方の位置に配置し、当該網上に懸濁剤または固形製剤を投入または載置する、網の使用方法。
網を、攪拌翼の最下部から５～３５ｍｍ下方の位置に配置する請求項１記載の網の使用方法。
網を、ベッセルの底面から１～３０ｍｍ上方の位置に配置する請求項１記載の網の使用方法。
網を、攪拌翼の最下部から５～３５ｍｍ下方の位置に配置し、かつベッセルの底面から１～３０ｍｍ上方の位置に配置する請求項２または３記載の網の使用方法。
端に縁部を設けた網を用いる、請求項１～４のいずれかに記載の網の使用方法。
脚部を設けた網を用いる、請求項１～５のいずれかに記載の網の使用方法。
溶出試験における、懸濁剤または固形製剤のコーニングを防止するための請求項１～６のいずれかに記載の網の使用方法。
網上に、シンカーに入れた懸濁剤または固形製剤を投入または載置する、請求項１～７のいずれかに記載の網の使用方法。
懸濁剤または固形製剤の溶出試験の方法であって、日本薬局方、米国薬局方または欧州薬局方の溶出試験法で規定するベッセルまたは溶出試験で用いるベッセル、および攪拌翼と回転軸からなるパドルを備えた溶出試験装置において、網を攪拌翼の最下部から下方、かつベッセルの底面から上方の位置に配置し、当該網上に懸濁剤または固形製剤を投入または載置し、当該網の直径が１０～９５ｍｍであり、かつ当該網の目開きが２～２００メッシュである、溶出試験の方法。
パドルの回転数を１０～７５ｒｐｍとする、請求項９記載の方法。