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JP7604067B2 - ジアシルグリセロールキナーゼ阻害剤としての複素環化合物及びその用途 - Google Patents
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ジアシルグリセロールキナーゼ阻害剤としての複素環化合物及びその用途 Download PDF

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Description

本発明は、ジアシルグリセロールキナーゼ阻害剤活性を示す式（１）で示される複素環化合物、それを有効成分として含む医薬組成物及びその使用に関するものである。
近年、悪性黒色腫など一部の腫瘍に対して大きな効果を示す抗癌免疫療法、特にＴ細胞療法が注目を集めている。しかし、抗癌Ｔ細胞療法によって克服するべき主要な障害として、腫瘍誘発性Ｔ細胞免疫抑制（Ｔ細胞寛容、Ｔ細胞アネルギー）が存在する。すなわち、たとえ大量の抗癌Ｔ細胞が腫瘍に近づいても、腫瘍がＴ細胞を無力化する仕組みがあり、Ｔ細胞の影響を大幅に軽減することができる。したがって、腫瘍によって引き起こされるＴ細胞不活化のメカニズムを理解し、この不活化を防ぐ対策を準備することで、抗癌Ｔ細胞療法の治療効率を大幅に向上させることができる可能性がある。これを克服するための免疫抗癌標的としてジアシルグリセロールキナーゼ（ＤＧＫｓ）が大きな関心を集めている。ＤＧＫｓは、Ｔ細胞がアネルギーに陥ると過剰発現し、Ｔ細胞の活性を不活化させる役割を果たす。具体的に、ジアシルグリセロールキナーゼ（ＤＧＫｓ）は、シグナル伝達の重要因子であるジアシルグリセロール（ＤＡＧ）をホスファチジン酸（ＰＡ）に変換する反応により細胞内のチェックポイントとして機能しており、このＤＧＫを阻害されると蓄積されたＤＡＧは、Ｔ細胞のＴＣＲシグナル伝達経路を強化することにより、アネルギー状態にあるＴ細胞を再活性化（reactivation）する。したがって、ＤＧＫ阻害を単独で、又はＰＤ－（Ｌ）１などの癌免疫療法と組み合わせて使用すると、相乗効果が期待できる。また、ＤＧＫは各種癌細胞で過発現され、癌細胞の生存（survival）、移動（migration）、薬物耐性（drug resistance）を引き起こすことが知られている。したがって、ＤＧＫを阻害する物質を開発されれば、Ｔ細胞の再活性化などの癌免疫療法の役割とアポトーシス作用を同時に発揮するという二重の薬理効果により、優れた抗癌効果を期待することができる。さらに、ＤＧＫはＴ細胞アネルギーだけでなく、ＮＫ細胞アネルギーにも関与していることが知られているため、阻害剤の開発時にはＮＫ細胞による癌細胞の除去という追加の利点が得られる可能性がある。
本発明の目的は、ジアシルグリセロールキナーゼ阻害剤活性を示す式（１）で示される新規複素環化合物を提供することである。
本発明の別の目的は、有効成分として前記化合物を含む、ジアシルグリセロールキナーゼに関連する癌などの疾患の予防又は治療用医薬組成物を提供することである。
本発明のさらに別の目的は、有効成分として前記複素環化合物を用いて、対象における癌などのジアシルグリセロールキナーゼに関連する疾患を予防又は治療する方法を提供することである。
前記目的を達成するために、本発明は、下記式（１）
［式中、ｍは０、１又は２の整数を表し；
Ｒ1は、水素、ハロ、シアノ（－ＣＮ）、アルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル又はアリールを表し；
Ｒ2は、水素、ハロ、シアノ、カルボキシ（－ＣＯＯＨ）、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノアルキルアミノカルボニル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し；
Ｒ3は、水素又はアルキルを表し；
Ｒ4は、アルキルを表し；
Ｒ5は、アルキルを示して、ｍが２の場合には互いに結合して環を形成してもよく；
Ｒ6は、
（ここで、Ｒ7及びＲ8は、それぞれ独立して、カルボシクリル又はヘテロシクリルを表す。）を表し；
前記ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）及び硫黄（Ｓ）原子から選ばれる一つ以上のヘテロ原子を有し；
前記アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル及びヘテロシクリルはハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール及びアリールオキシからなる群から選ばれる一つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。］で示される化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体を提供する。
本発明による式（１）の化合物は、薬学的に許容される塩を形成することができる。薬学的に許容される塩としては、薬学的に許容されるアニオンを含有する無毒性酸付加塩を形成する酸、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸などの無機酸；酒石酸、ギ酸、クエン酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、マレイン酸、サリチル酸などの有機酸；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸などのスルホン酸などによって形成された酸付加塩が含まれる。また、薬学的に許容されるカルボン酸塩には、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどによって形成されたアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩；リシン、アルギニン、グアニジンなどのアミノ酸塩；ジシクロヘキシルアミン、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、ジエタノールアミン、コリン、トリエチルアミンなどの有機塩などが含まれる。本発明による式（１）の化合物は、通常の方法によりそれらの塩に変換することができる。
一方、本発明による化合物は、不斉炭素中心と不斉軸又は不斉平面を有することができるので、Ｅ又はＺ異性体、Ｒ又はＳ異性体、ラセミ体、立体異性体混合物及び各立体異性体として存在することができ、これらはすべての本発明の範囲内である。
本明細書において、別段の指示がない限り、式（１）の化合物は式（１）の化合物、その薬学的に許容される塩及び異性体をすべて含む意味で使用される。
ここで、置換基に対して定義された概念は、式（１）の化合物を定義するために使用される。
別段の指示がない限り、本明細書使用される用語「ハロ」は、単独で、又は追加の用語（例えば、ハロアルキル又はハロアルコキシ）と組み合わせて、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）又はヨウ素（I）のラジカルを意味する。
別段の指示がない限り、本明細書で使用される用語「アルキル」は、単独で、又は追加の用語（例えば、ハロアルキル）と組み合わせて、例えば、１～７個の直鎖又は分岐鎖の炭素原子を有する飽和又は不飽和の脂肪族炭化水素基のラジカルを意味する。例えば、アルキルには、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、１－メチルブチル、２－メチルブチル、１－エチルプロピル及び１，２－ジメチルプロピルなどを含むが、これらに限定されるものではない。
別段の指示がない限り、本明細書で使用される用語「アルコキシ」は、例えば１～７個の炭素原子を有するアルキルオキシを意味する。
別段の指示がない限り、本明細書で使用される用語「シクロアルキル」は、例えば３～７個の炭素原子を有すウル飽和環脂肪族炭化水素を意味する。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含むが、これらに限定されるものではない。
別段の指示がない限り、本明細書で使用される用語「アリール」は、芳香族炭化水素を意味して、例えば６～１０個の炭素原子を有する芳香族炭化水素を意味する。アリール基の例には、フェニル、ナフチルなどを含むが、これらに限定されるものではない。
別段の指示がない限り、本明細書で使用される用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれた一つ以上のヘテロ原子を環員として含む芳香族炭化水素を意味し、例えば５～１０員の芳香族炭化水素を意味する。ヘテロアリールの例としては、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、オキサジアゾリル、イソオキサジアゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、インドリル、インダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、イミダゾリル、チオフェニル、ベンズチアゾール、ベンズイミダゾール、キノリニル、インドリニル、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリル、３，４－ジヒドロイソキノリニル、チアゾロピリジル、２，３－ジヒドロベンゾフラン、２，３－ジヒドロチオフェン、２，３－ジヒドロインドール、ベンゾ［１，３］ジオキサン、クロマン、チオクロマン、１，２，３，４－テトラヒドロキノリン、４Ｈ－ベンゾ［１，３］ダイオキシン、２，３－ジヒドロベンゾ［１，４］ダイオキシン、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジンなどを含むが、これらに限定されるものではない。
別段の指示がない限り、本明細書で使用される用語「カルボシクリル」は、不飽和、又は部分的若しくは完全に飽和し例えば５～１０個の炭素原子を有する単一又は縮合環を形成する炭化水素のラジカルを意味する。前記不飽和炭素環には、アリールなどの芳香族炭化水素が含まれていてもよい。
別段の指示がない限り、本明細書で使用される用語「ヘテロシクリル」は、不飽和、又は部分的若しくは完全に飽和しており、単一又は縮合環を形成し、１つ以上のヘテロ原子、例えば、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選ばれる１～３個のヘテロ原子を含むことを意味する。具体的には、前記ヘテロシクリルは、１～３個のヘテロ原子を有する５員～１２員の炭化水素であってもよい。前記不飽和ヘテロシクリルには、ヘテロアリールなどの芳香族炭化水素を含むことができる。
本発明の一実施形態によれば、前記式（１）において、
ｍは、０、１又は２の整数を表し；
Ｒ1は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ1－Ｃ7アルキル、Ｃ1－Ｃ7アルコキシ、Ｃ1－Ｃ7アルキルカルボニル又はＣ6－Ｃ10アリールを表し；
Ｒ2は、水素、ハロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ1－Ｃ7アルキル、Ｃ1－Ｃ7アルキルカルボニル、Ｃ1－Ｃ7アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1－Ｃ7アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ1－Ｃ7アルキル）アミノカルボニル、ジ（Ｃ1－Ｃ7アルキル）アミノ－Ｃ1－Ｃ7アルキルアミノカルボニル、Ｃ3－Ｃ7シクロアルキル、Ｃ6－Ｃ10アリール、又はＮ及びＯから選ばれる１～３個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリールを表し；
Ｒ3は、水素又はＣ1－Ｃ7アルキルを表し；
Ｒ4は、Ｃ1－Ｃ7アルキルを表し；
Ｒ5は、Ｃ1－Ｃ7アルキルを表し、ｍが２の場合には互いに結合してＣ2－Ｃ4環を形成してもよく；
Ｒ6は、
（ここで、Ｒ7及びＲ8は、それぞれ独立して、Ｃ5－Ｃ10カルボシクリル、又はＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１～３個のヘテロ原子を有する５～１２員ヘテロシクリルを表す。）を表し；
前記アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル及びヘテロシクリルは、非置換されるか、又はハロ、Ｃ1－Ｃ7アルキル、Ｃ1－Ｃ7アルコキシ、ハロ－Ｃ1－Ｃ7アルキル、ハロ－Ｃ1－Ｃ7アルコキシ、Ｃ6－Ｃ10アリール及びＣ6－Ｃ10アリールオキシからなる群から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の別の実施形態によれば、前記式（１）において、
ｍは、０、１又は２の整数を表し；
Ｒ1は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ1－Ｃ5アルキル、Ｃ1－Ｃ5アルコキシ、Ｃ1－Ｃ5アルキルカルボニル又はＣ6アリールを表し；
Ｒ2は、水素、ハロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ1－Ｃ5アルキル、Ｃ1－Ｃ5アルキルカルボニル、Ｃ1－Ｃ5アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1－Ｃ5アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ1－Ｃ5アルキル）アミノカルボニル、ジ（Ｃ1－Ｃ5アルキル）アミノ－Ｃ1－Ｃ5アルキルアミノカルボニル、Ｃ3－Ｃ6シクロアルキル、Ｃ6アリール、又はＮ及びＯから選ばれる１～３個のヘテロ原子を有する５又は６員ヘテロアリールを表し；
Ｒ3は、水素又はＣ1－Ｃ5アルキルを表し；
Ｒ4は、Ｃ1－Ｃ5アルキルを表し；
Ｒ5は、Ｃ1－Ｃ5アルキルを表し、ｍが２の場合には互いに結合してＣ2環を形成してもよく；
Ｒ6は、
（ここで、Ｒ7は、Ｃ6－Ｃ10アリール、Ｎ及びＯから選ばれる１～３個のヘテロ原子を有する６～１０員ヘテロアリール、部分的に飽和されたＣ9－Ｃ10カルボシクリル、又はＮ及びＯから選ばれる１～３個のヘテロ原子を有する部分的に飽和された９又は１０員ヘテロシクリルを表し、Ｒ8は、Ｃ6－Ｃ10アリールを表す。）を表し；
前記アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル及びヘテロシクリルは、非置換されるか、又はハロ、Ｃ1－Ｃ5アルキル、Ｃ1－Ｃ5アルコキシ、ハロ－Ｃ1－Ｃ5アルキル、ハロ－Ｃ1－Ｃ5アルコキシ、Ｃ6－Ｃ10アリール及びＣ6－Ｃ10アリールオキシからなる群から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい。
本発明による前記式（１）の代表的な化合物としては、以下の化合物が含まれるが、これらに限定されない：
メチル－４－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン；
１，６－ジメチル－４－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン；
エチル－４－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン；
イソブチル－４－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン；
１，６－ジメチル－４－（１－（ナフタレン－１－イルメチル）ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン；
４－（１－（（２－クロロキノリン－３－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）－１，６－ジメチル－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン；
４－（１－（（１，２－ジメチル－１Ｈ－インドール－３－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）－１，６－ジメチル－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン；
１，６－ジメチル－４－（１－（（１－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン；
１，６－ジメチル－４－（１－（キノリン－４－イルメチル）ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン；
４－（１－（［１，１’－ビフェニル］－２－イルメチル）ピペリジン－４－イル）－１，６－ジメチル－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン；
１－メチル－２，３－ジオキソ－４－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－６－カルボニトリル；
４－（１－（２－クロロベンジル）ピペリジン－４－イル）－１，６－ジメチル－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン；
４－（１－（３－クロロベンジル）ピペリジン－４－イル）－１，６－ジメチル－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン；
４－（１－（４－クロロベンジル）ピペリジン－４－イル）－１，６－ジメチル－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン；
４－（１－（（２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）－１，６－ジメチル－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン；
４－（１－（（６－フルオロピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）－１，６－ジメチル－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン；
４－（１－（（６－フルオロピリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）－１，６－ジメチル－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン；
１，６－ジメチル－４－（１－（４－フェノキシベンジル）ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン；
１，６－ジメチル－４－（１－（ナフタレン－２－イルメチル）ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン；
４－（１－（イソキノリン－５－イルメチル）ピペリジン－４－イル）－１，６－ジメチル－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン；
１，６－ジメチル－４－（１－（３－フェノキシベンジル）ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン；
４－（１－（３－クロロベンジル）ピペリジン－４－イル）－１－メチル－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン；
４－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－１，６－ジメチル－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン；
１，６－ジメチル－４－（１－（１－（キノキサリン－６－イル）エチル）ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン；
４－（１－（３－クロロベンジル）ピペリジン－４－イル）－１－メチル－２，３－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－６－カルボニトリル；
１－メチル－４－（１－（ナフタレン－１－イルメチル）ピペリジン－４－イル）－２，３－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－６－カルボニトリル；
７－クロロ－４－（１－（３－クロロベンジル）ピペリジン－４－イル）－１－メチル－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン；
７－クロロ－１－メチル－４－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン；
７－クロロ－１－メチル－４－（１－（ナフタレン－１－イルメチル）ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン；
７－クロロ－１－メチル－４－（１－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン；
７－クロロ－４－（３，３－ジメチル－１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－１－メチル－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン；
７－クロロ－１－メチル－４－（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン；
７－クロロ－１－メチル－４－（１－（キノキサリン－５－イルメチル）ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン；
７－ブロモ－１－メチル－４－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン；
７－クロロ－４－（１－（（５－クロロナフタレン－１－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）－１－メチル－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン；
１－メチル－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン；
７－クロロ－１－メチル－４－（１－（（５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン；
７－ブロモ－１－メチル－２，３－ジオキソ－４－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－６－カルボニトリル；
７－（２－フルオロフェニル）－１－メチル－４－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン；
７－シクロプロピル－１－メチル－４－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン；
７－クロロ－６－（２－フルオロフェニル）－１－メチル－４－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン；
７－クロロ－４－（１－（３－クロロ－４－フルオロベンジル）ピペリジン－４－イル）－１－メチル－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン；
７－クロロ－４－（１－（３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－１－メチル－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン；
７－シクロプロピル－１－メチル－２，３－ジオキソ－４－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－６－カルボニトリル；
４－（１－（ビス（３－クロロフェニル）メチル）ピペリジン－４－イル）－７－クロロ－１－メチル－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン；
７－クロロ－４－（１－（（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン－６－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）－１－メチル－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン；
１－メチル－２，３－ジオキソ－４－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボニトリル；
７－アセチル－１－メチル－４－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン；
７－クロロ－４－（（２Ｒ，５Ｓ）－２，５－ジメチル－１－（４－トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－１－メチル－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン；
７－クロロ－１，６－ジメチル－４－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン；
７－ブロモ－１，６－ジメチル－４－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン；
７－クロロ－４－（１－（（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）－１－メチル－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン；
６－アセチル－１－メチル－４－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン；
６－クロロ－１－メチル－４－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン；
６－メトキシ－１－メチル－４－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン；
１，８－ジメチル－４－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン；
７－クロロ－１－メチル－４－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－８－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン；
６－イソプロポキシ－１－メチル－４－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン；
７－フルオロ－１－メチル－４－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン；
メチル１－メチル－２，３－ジオキソ－４－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキシレート；
１，７－ジメチル－４－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン；
１－メチル－２，３－ジオキソ－４－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボン酸；
Ｎ－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－１－メチル－２，３－ジオキソ－４－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミド；
Ｎ，Ｎ，１－トリメチル－２，３－ジオキソ－４－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミド；
Ｎ，１－ジメチル－２，３－ジオキソ－４－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミド；
１－メチル－２，３－ジオキソ－４－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミド；及び
４－（１－（３－クロロベンジル）ピペリジン－４－イル）－１，７－ジメチル－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン。
本明細書で使用される用語と略語は、別段の指示がない限り、本来の意味を有する。
以下、本発明を説明するために、式（１）の化合物の製造方法を反応スキームに基づいて説明する。しかし、当業者であれば、式（１）の構造に基づいて様々な方法により式（１）の化合物を製造することができ、そのような方法も本発明の範囲内にあると解釈されるべきである。すなわち、式（１）の化合物は、本明細書に記載の方法により、又は先行技術に開示された様々な方法を組み合わせることにより製造することができ、これらは本発明の範囲内であると解釈されるべきである。したがって、式（１）の化合物の製造方法は以下の方法に限定されるものではない。
例えば、前記式（１）の化合物は、以下の反応スキーム１、２又は３に従って製造することができる。
＜反応スキーム１＞
＜反応スキーム２＞
＜反応スキーム３＞
本発明による式（１）の化合物は、ジアシルグリセロールキナーゼ（ＤＧＫｓ）に対する阻害剤活性を示す。これにより、本発明は、式（１）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体を、薬学的に許容される担体とともに含むジアシルグリセロールキナーゼに関連する疾患の予防又は治療用医薬組成物を提供する。
本発明による一実施形態では、ジアシルグリセロールキナーゼに関連する疾患は癌である。本発明による医薬組成物によって予防又は治療できる癌の例としては、消化器癌、膵臓癌、乳癌、結腸癌、網膜芽細胞腫、肝臓癌、肺癌、卵巣癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、脳腫瘍、精巣癌、喉頭癌、前立腺癌、神経芽細胞腫、腎臓癌、甲状腺癌、食道癌、皮膚癌、骨肉腫及び膀胱癌を含むが、これらに限定されない。
本発明において、「医薬組成物」とは、本発明の有効成分に加えて、担体、希釈剤、賦形剤などの他の成分を含んでいてもよい。したがって、前記医薬組成物は、必要に応じて、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、又はそれらの組み合わせを含むことができる。医薬組成物は、体内への活性化合物の投与を容易にする。化合物を投与するための様々な方法には、経口、注射、エアロゾル、非経口及び局所投与などが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書において、「担体（carrier）」とは、細胞又は組織への化合物の投入を容易にする化合物を意味する。例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は、生きている細胞又は組織への多くの有機化合物の投入を容易にする従来の担体である。
本明細書において、「希釈剤」とは、生物学的に活性形態を安定化するだけでなく、化合物を溶解する溶媒に希釈される化合物を意味する。当該分野では、緩衝液に溶解した塩が希釈剤として使用される。従来使用されている緩衝液は、体液中の塩の形態を模倣したリン酸緩衝生理食塩水である。緩衝溶液は低濃度で溶液のｐＨを制御できるため、緩衝希釈剤は化合物の生物学的活性をほとんど変更しない。
本明細書において、「薬学的に許容される」とは、化合物の生物学的活性と物性を損なわない性質を意味する。
本発明の化合物は、様々な薬学的に投与される剤形として製剤化することができる。本発明による医薬組成物を製造する場合、有効成分、具体的には、式（１）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体は、製造される剤形を考慮して選択された薬学的に許容される担体と混合される。例えば、本発明による医薬組成物は、必要に応じて、注射剤、経口剤などに製剤化することができる。
本発明の化合物は、公知の医薬用担体と賦形剤を用いて公知の方法により製剤化し、単位用量形態又は多用量容器に充填することができる。製剤は、油性又は水性媒質中の溶液、懸濁液又は乳化液の形態であってもよく、従来の分散剤、懸濁剤又は安定化剤を含むことができる。また、例えば、使用前に無菌、発熱物質が除去された水に溶解される乾燥粉末の形態であってもよい。本発明の化合物は、ココアバター又は他のグリセリドなどの従来の座薬基剤を使用することにより、坐剤に製剤化することもできる。経口投与のための固体形態には、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末及び顆粒が含まれる。特にカプセル剤と錠剤が好ましい。錠剤及び丸剤は、好ましくは腸溶性コーティングされている。固体形態は、本発明の化合物をショ糖、乳糖、デンプンなどの一つ以上の不活性希釈剤及びステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、崩壊剤、結合剤などから選択される少なくとも１つの担体と混合することによって製造することができる。
本発明による化合物又はそれを含む医薬組成物は、必要に応じて、他の薬剤、例えば、他の免疫抗癌剤と組み合わせて投与することができる。
本発明の式（１）の化合物の投与量は、患者の体重、年齢及び病状を考慮して医師の処方によって決定される。成人の通常の投与量は、投与の頻度と強度に応じて、１日当たり約０．３～５００ｍｇ範囲である。成人の筋肉内又は静脈内投与の典型的な１日量は、分割単位用量で投与できる１日当たり約１～３００ｍｇの範囲である。一部の患者の場合、より高い１日用量を必要とする。
本明細書において、「治療」とは、疾患の症状を示す対象における疾患の進行を抑止、遅延又は緩和することを意味する。
本発明による式（１）で示される複素環化合物は、ジアシルグリセロールキナーゼ（ＤＧＫｓ）を阻害することにより、癌などのジアシルグリセロールキナーゼ（ＤＧＫｓ）に関連する疾患の予防又は治療に有用に使用することができる。
以下、製造例及び実施例を通じて本発明をより詳細に説明する。しかしながら、本発明の保護範囲はこれらの実施例に限定されるものではないことを理解されたい。
下記製造例及び実施例において使用する略語と用語の説明は以下の通りである。
ＣＨ3ＣＮ：アセトニトリル
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥ：ジメトキシエタン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
ＭＥＯＨ：メタノール
ＭＰＬＣ：中圧液体クロマトグラフィー
ＮａＨ：水素化ナトリウム
ＮＢＳ：Ｎ－ブロモスクシンイミド
ＮＣＳ：Ｎ－クロロスクシンイミド
Ｐｄ（ＯＡｃ）2：酢酸パラジウム（ＩＩ）
（ＰＰｈ4）4Ｐｄ：テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：薄膜クロマトグラフィー
Ｚｎ（ＣＮ）2：シアン化亜鉛
製造例１：１－メチル－４－（ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン塩酸塩の製造
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－ニトロピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ－ブチル４－アミドピペリジン－１－カルボキシレート（１．００ｇ、５．００ｍｍｏｌ）と２－フルオロ－３－ニトロピリジン（０．７１ｇ、５．００ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルアミン（１．７５ｍＬ、１０．００ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブライン（brine）で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＭＰＬＣで精製して、表題化合物（１．５３ｇ）を得た。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.46-8.41 (m, 2H), 8.19 (dd, 1H), 6.68 (dd, 1H), 4.41-4.38 (m, 1H), 4.09 (br s, 2H), 3.03 (br s, 2H), 2.11-2.07 (m, 2H), 1.55-1.53 (m, 2H), 1.50 (s, 9H)
LC/MS: 267 (M+H-t-Bu)
工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－アミノピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－ニトロピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．５０ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）と１０％パラジウム炭素（４９．５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）にメタノール（４０ｍＬ）を加え、水素バルーン下、４時間室温で撹拌した。反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮して表題化合物（４４０ｍｇ）を得、これを精製せずに次の反応に直ちに使用した。
LC/MS: 293 (M+H)
工程Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－（２－エトキシ－２－オキソアセトアミド）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－アミノピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）とジイソプロピルアミン（０．２３ｍＬ、１．３３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、０℃でエチル塩化オキサリル（０．０７５ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮して表題化合物（１４６ｍｇ）を得た。これを精製せずに次の反応に直ちに使用した。
LC/MS: 393 (M+H)
工程Ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－４（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－（２－エトキシ－２－オキソアセトアミド）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（６ｍＬ）に溶解し、ナトリウムエトキシド（０．３５ｍＬ、０．８９ｍｍｏｌ、ＥｔＯＨ中２０ｗｔ％）を加え、７０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を室温で冷却し、水で希釈し、１Ｎ ＨＣｌで約ｐＨ５に酸性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮して表題化合物（４２ｍｇ）を得た。これを精製せずに次の反応に直ちに使用した。
LC/MS: 347 (M+H), 369 (M+Na)
工程Ｅ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－メチル－２，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－４（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－４（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（１５８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）とヨードメタン（０．０１１ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、室温で０．５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣで精製して、表題化合物（１９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.27-8.26 (m, 1H), 7.53-7.51 (m, 1H), 7.25-7.23 (m, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.29 (br s, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.91-2.87 (m, 4H), 1.65 (br s, 2H), 1.51 (s, 9H)
LC/MS: 383 (M+Na)
工程Ｆ：１－メチル－４－（ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン塩酸塩の製造
ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－メチル－２，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－４（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１９ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（０．２６ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ、１，４－ジオキサン中４Ｍ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（１８ｍｇ）を得た。これを精製せずに次の反応に直ちに使用した。
LC/MS: 261 (M+H)
製造例２：７－クロロ－１－メチル－４－（ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン２塩酸塩
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－クロロ－３－ニトロピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ－ブチル４－アミドピペリジン－１－カルボキシレート（５．９６ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）と５－クロロ－２－フルオロ－３－ニトロピリジン（５．００ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）を用いて、製造例１の工程Ａと同様の方法で表題化合物（１０．０ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.40 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.30 (tt, J = 10.7, 3.5 Hz, 1H), 4.18-3.95 (m, 2H), 2.98 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 2.05 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 1.53-1.48 (2H), 1.46 (s, 9H)
LC/MS: 357 (M+H), 379 (M+Na)
工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（Ｎ－（５－クロロ－３－アミノピリジン－２－イル）－２－エトキシ－２－オキソアセトアミド）ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－クロロ－３－ニトロピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（３．２０ｇ、８．９７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、０℃でＮａＨ（５３８ｍｇ、１３．４５ｍｍｏｌ、分散油中６０％）をゆっくりと加えた後、３０分間撹拌した。反応混合物にエチル塩化オキサリル（１．９９ｍＬ、１７．９４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に水をゆっくりと加えて反応を停止させた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０．５Ｎ ＮａＯＨ水溶液、重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＭＰＬＣで精製して表題化合物（１．３２ｇ）を得た。
LC/MS: 479 (M+Na)
工程Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－クロロ－２，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－４（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ－ブチル４－（Ｎ－（５－クロロ－３－アミノピリジン－２－イル）－２－エトキシ－２－オキソアセトアミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．９０ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）に溶解し、水（３０ｍＬ）、鉄（２．３２ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（４．０５ｇ、７６ｍｍｏｌ）を室温で加え、０℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトを用いて減圧ろ過し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下で濃縮して表題化合物（１．２８ｇ）を得た。これを精製せずに次の反応に直ちに使用した。
LC/MS: 325 (M+H-t-Bu)
工程Ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－クロロ－１－メチル－２，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－４（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－クロロ－２，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－４（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．２８ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を製造例１の工程Ｅと同様の方法で得られた残渣を、ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物（１．０８ｇ）を得た。
LC/MS: 417 (M+Na)
工程Ｅ：７－クロロ－１－メチル－４－（ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン２塩酸塩の製造
ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－クロロ－１－メチル－２，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－４（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．０８ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を用いて、製造例１の工程Ｆと同様の方法で表題化合物（１,０００ｍｇ）を得た。これを精製せずに次の反応に直ちに使用した。
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ 8.23 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.72 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 3.59 (s, 4H), 3.54 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 3.22-3.02 (m, 3H), 1.97 (d, J = 15.6 Hz, 2H)
LC/MS: 295 (M+H)
製造例３：１，６－ジメチル－４－（ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン２塩酸塩の製造
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－メチル－３－ニトロピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
２－フルオロ－６－メチル－３－ニトロピリジン（０．７８１ｇ、５．００ｍｍｏｌ）を用いて、製造例１の工程Ａと同様の方法で表題化合物（１．６１ｇ）を得た。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.31 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.45-4.40 (m, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.07-3.02 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.08 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.58-1.52 (m, 2H), 1.50 (s, 9H)
LC/MS: 337 (M+H)
工程Ｂ：６－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－アミノ－６－メチルピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－メチル－３－ニトロピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（８００ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を用いて、製造例１の工程Ｂと同様の方法で表題化合物（７２０ｍｇ）を得た。
LC/MS: 307 (M+H), 329 (M+Na)
工程Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－（２－エトキシ－２－オキソアセトアミド）－６－メチルピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート
６－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－アミノ－６－メチルピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（７２０ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を用いて、製造例１の工程Ｃと同様の方法で表題化合物（８９８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.43 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28 (s, 2H), 6.53 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.46 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.28 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.18-4.12 (m, 2H), 4.06 (s, 1H), 2.98 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 2.41 (s, 4H), 2.09-2.05 (m, 4H), 1.49 (s, 9H)
LC/MS: 408 (M+H).
工程Ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－メチル－２，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－４（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－（２－エトキシ－２－オキソアセトアミド）－６－メチルピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（８９８ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を用いて、製造例１の工程Ｄと同様の方法で表題化合物（７８１ｍｇ）を得た。
LC/MS: 383 (M+Na), 743 (2M+Na)
工程Ｅ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（１，６－ジメチル－２，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－４（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－メチル－２，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－４（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（６６０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を製造例１の工程Ｅと同様の方法で表題化合物（３２２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.47 (s, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.50-3.43 (m, 3H), 2.85 (s, 1H), 2.66-2.60 (m, 2H), 2.48-2.35 (m, 4H), 1.60 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 1.50-1.24 (m, 9H)
LC/MS: 375 (M+H)
工程Ｆ：１，６－ジメチル－４－（ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン塩酸塩の製造
ｔｅｒｔ－ブチル４－（１，６－ジメチル－２，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－４（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を製造例１の工程Ｆと同様の方法で表題化合物（２５６ｍｇ）を得た。
LC/MS: 275 (M+H)
製造例４：１－メチル－２，３－ジオキソ－４－（ピペリジン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－６－カルボニトリル２塩酸塩の製造
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－クロロ－３－ニトロピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ－ブチル４－アミドピペリジン－１－カルボキシレート（４．２１ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）と２，６－ジクロロ－３－ニトロピリジン（４．２０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を用いて、製造例１の工程Ａと同様の方法で表題化合物（６．２１ｇ）を得た。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.37 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.37-4.33 (m, 1H), 4.09 (br s, 2H), 3.04 (br s, 2H), 2.08 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 1.57-1.52 (m, 2H), 1.50 (s, 9H)
LC/MS: 379 (M+Na)
工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－シアノ－３－ニトロピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－クロロ－３－ニトロピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．０ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）2（０．９８７ｇ、８．４１ｍｍｏｌ）、（ＰＰｈ4）4Ｐｄ（０．６４８ｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解し、１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温で冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液とブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＭＰＬＣで精製して、表題化合物（１．８４ｇ）を得た。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.39-4.33 (m, 1H), 4.17-4.12 (m, 2H), 3.06-3.01 (m, 2H), 2.10-2.08 (m, 2H), 1.57-1.52 (m, 2H), 1.51 (s, 9H)
LC/MS: 370 (M+Na)
工程Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（Ｎ－（６－シアノ－３－ニトロピリジン－２－イル）－２－エトキシ－２－オキソアセトアミド）ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－シアノ－３－ニトロピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．０４ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を用いて、製造例２の工程Ｂと同様の方法で表題化合物（１．０２ｇ）を得た。
LC/MS: 470 (M+Na)
工程Ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－シアノ－２，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－４（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ－ブチル４－（Ｎ－（６－シアノ－３－ニトロピリジン－２－イル）－２－エトキシ－２－オキソアセトアミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．５１ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を用いて、製造例２の工程Ｃと同様の方法で表題化合物（０．３８８ｇ）を得た。これを精製せずに次の反応に直ちに使用した。
LC/MS: 394 (M+Na)
工程Ｅ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－シアノ－１－メチル－２，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－４（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－シアノ－２，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－４（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．３８８ｇ、１．０４５ｍｍｏｌ）を用いて、製造例１の工程Ｅと同様の方法で得られた残渣を、ＭＰＬＣにより精製して表題化合物（０．３６８ｇ）を得た。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.50-5.47 (m, 1H), 4.37-4.29 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.91 (m, 2H), 2.84-2.80 (m, 2H), 1.68-1.65 (m, 2H), 1.53 (s, 9H)
LC/MS: 408 (M+Na)
工程Ｆ：１－メチル－２，３－ジオキソ－４－（ピペリジン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－６－カルボニトリル塩酸塩の製造
ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－シアノ－１－メチル－２，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－４（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．３００ｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）を用いて、製造例１の工程Ｆと同様の方法で表題化合物（２５０ｍｇ）を得た。これを精製せずに次の反応に直ちに使用した。
LC/MS: 286 (M+H), 308 (M+Na)
製造例５：７－クロロ－４－（３，３－ジメチルピペリジン－４－イル）－１－メチル－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン２塩酸塩の製造
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－クロロ－３－ニトロピリジン－２－イル）アミノ）－３，３－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ－ブチル４－アミド－３，３－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレート（０．９５１ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）と５－クロロ－２－フルオロ－３－ニトロピリジン（０．７００ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）を用いて、製造例１の工程Ａと同様の方法で表題化合物（１．３６ｇ）を得た。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.44 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.36-4.31 (m, 1H), 4.19-4.06 (m, 1H), 3.88-3.76 (m, 1H), 2.95 (br s, 1H), 2.78-2.74 (m, 1H), 1.84 (br s, 1H), 1.68-1.61 (m, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.04 (s, 3H), 0.96 (s, 3H)
LC/MS: 407 (M+Na)
工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（Ｎ－（５－クロロ－３－ニトロピリジン－２－イル）－２－エトキシ－２－オキソアセトアミド）－３，３－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－クロロ－３－ニトロピリジン－２－イル）アミノ）－３，３－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレート（１．０１ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を用いて、製造例２の工程Ｂと同様の方法で表題化合物（０．１２０ｇ）を得た。
LC/MS: 507 (M+Na)
工程Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－クロロ－２，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－４（１Ｈ）－イル）－３，３－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ－ブチル４－（Ｎ－（５－クロロ－３－ニトロピリジン－２－イル）－２－エトキシ－２－オキソアセトアミド）－３，３－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレート（０．２３ｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）を用いて、製造例２の工程Ｃと同様の方法で表題化合物（０．１６１ｇ）を得た。これを精製せずに次の反応に直ちに使用した。
LC/MS: 431 (M+Na)
工程Ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－クロロ－１－メチル－２，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－４（１Ｈ）－イル）－３，３－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－クロロ－２，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－４（１Ｈ）－イル）－３，３－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレート（０．１６１ｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）を用いて、製造例１の工程Ｅと同様の方法で得られた残渣をＭＰＬＣにより精製して、表題化合物（０．１００ｇ）を得た。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 5.68-5.32 (2 dd, 1H), 4.42-4.29 (m, 1H), 3.96-3.81 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.49-3.37 (m, 1H), 2.84-2.74 (m, 2H), 1.58-1.52 (m, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.12-1.05 (2 s, 3H), 0.94-0.83 (2 s, 3H)
LC/MS: 445 (M+Na)
工程Ｅ：７－クロロ－４－（３，３－ジメチルピペリジン－４－イル）－１－メチル－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン２塩酸塩の製造
ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－クロロ－１－メチル－２，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－４（１Ｈ）－イル）－３，３－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレート（０．１００ｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）を用いて、製造例１の工程Ｆと同様の方法で表題化合物（０．０９４ｇ）を得た。これを精製せずに次の反応に直ちに使用した。
LC/MS: 323 (M+H)
製造例６：４－（８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－クロロ－１－メチル－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン２塩酸塩の製造
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－３－（（５－クロロ－３－ニトロピリジン－２－イル）アミノ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートの製造
５－クロロ－２－フルオロ－３－ニトロピリジン（５．００ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－３－アミノ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（６．４１ｇ、２８．３０ｍｍｏｌ）を用いて、製造例２の工程Ａと同様の方法で表題化合物（１０．７１ｇ）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ 8.67 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.44 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 2.15 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.98 (s, 4H), 1.82 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H)
LC/MS: 405 (M+Na)
工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－３－（Ｎ－（５－クロロ－３－ニトロピリジン－２－イル）－２－エトキシ－２－オキソアセトアミド）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－３－（（５－クロロ－３－ニトロピリジン－２－イル）アミノ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（３．２０ｇ、８．３６ｍｍｏｌ）を用いて、製造例２の工程Ｂと同様の方法で表題化合物（１．１７ｇ）を得た。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.68 (s, 1H), 8.36 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 29.6 Hz, 2H), 4.16-4.12 (m, 2H), 3.94 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 2.56 (d, J = 27.2 Hz, 1H), 1.98 (s, 2H), 1.72-1.65 (m, 3H), 1.52-1.49 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.33-1.24 (m, 4H)
LC/MS: 483 (M+H), 505 (M+Na)
工程Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－２，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－４（１Ｈ）－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－３－（Ｎ－（５－クロロ－３－ニトロピリジン－２－イル）－２－エトキシ－２－オキソアセトアミド）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１．１７ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を用いて、製造例２の工程Ｃと同様の方法で表題化合物（０．７７ｇ）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ 12.14 (br s, 1H), 8.14 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.27 (q, J = 9.6 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 34.2 Hz, 2H), 2.26-2.18 (m, 4H), 1.95 (d, J = 39.7 Hz, 2H), 1.85 (s, 2H), 1.47 (s, 9H)
LC/MS: 407 (M+H)
工程Ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－１－メチル－２，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－４（１Ｈ）－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－２，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－４（１Ｈ）－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタンe－８－カルボキシレート（０．７２ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を用いて、製造例２の工程Ｄと同様の方法で表題化合物（０．７５ｇ）を収得した。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.17 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.59-5.51 (m, 1H), 4.36 (d, J = 58.0 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.37 (m, 3H), 2.27-2.19 (m, 2H), 2.12-1.98 (m, 4H), 1.56 (s, 9H)
LC/MS: 443 (M+Na)
工程Ｅ：４－（８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－クロロ－１－メチル－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン２塩酸塩の製造

ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－１－メチル－２，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－４（１Ｈ）－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（５９０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を用いて、製造例２の工程Ｅと同様の方法で表題化合物（４４０ｍｇ）を得た。
LC/MS: 321 (M+H)
製造例７：７－ブロモ－１－メチル－４－（ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン２塩酸塩の製造
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－ブロモ－３－ニトロピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－ニトロピリジン－２－イル）アミノ）アミドピペリジン－１－カルボキシレート（１．００ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）をＣＨ3ＣＮ（２０ｍＬ）に溶解した溶液に、ＮＢＳ（０．５５２ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＭＰＬＣ精製して表題化合物（１．２３ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.31-4.28 (m, 1H), 4.10-4.04 (m, 2H), 3.01-2.95 (m, 2H), 2.05-2.03 (m, 2H), 1.52-1.48 (2H), 1.46 (s, 9H)
LC/MS: 433, 435 (M+Na)
工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（Ｎ－（５－ブロモ－３－ニトロピリジン－２－イル）－２－エトキシ－２－オキソアセトアミド）ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－ブロモ－３－ニトロピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．２３ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）を用いて、製造例２の工程Ｂと同様の方法で表題化合物（０．８８０ｇ）を得た。
LC/MS: 523, 525 (M+Na)
工程Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－ブロモ－２，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－４（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ－ブチル４－（Ｎ－（５－ブロモ－３－ニトロピリジン－２－イル）－２－エトキシ－２－オキソアセトアミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．８８０ｇ、１．７５５ｍｍｏｌ）を用いて、製造例２の工程Ｃと同様の方法で表題化合物（０．４８０ｇ）を得た。これを精製せずに次の反応に直ちに使用した。
LC/MS: 447, 449 (M+Na)
工程Ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－ブロモ－１－メチル－２，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－４（１Ｈ）－イル）－３，３－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－ブロモ－２，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－４（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．４８０ｇ、１．１２９ｍｍｏｌ）を用いて製造例１の工程Ｅと同様の方法で得られた残渣を、ＭＰＬＣで精製して表題化合物（０．３３５ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.29 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.51-5.49 (m, 1H), 4.31-4.27 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.87-2.83 (m, 4H), 1.65 (br s, 2H), 1.52 (s, 9H)
LC/MS: 461, 463 (M+Na)
工程Ｅ：７－ブロモ－４－（ピペリジン－４－イル）－１－メチル－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン２塩酸塩の製造
ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－ブロモ－１－メチル－２，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－４（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．３３５ｇ、０．７６３ｍｍｏｌ）を用いて、製造例１の工程Ｆと同様の方法で表題化合物（０．３１４ｇ）を得た。これを精製せずに次の反応に直ちに使用した。
LC/MS: 338, 340 (M+H)
製造例８：１－メチル－２，３－ジオキソ－４－（ピペリジン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボニトリル２塩酸塩の製造
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－シアノ－１－メチル－２，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－４（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
製造例７で得られた７－ブロモ－１－メチル－４－（ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン２塩酸塩（０．１２０ｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）を用いて、製造例４の工程Ｂと同様の方法で表題化合物（０．０９８ｇ）を得た。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.52 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.55-5.50 (m, 1H), 4.31-4.30 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.84-2.77 (m, 4H), 1.67-1.65 (m, 2H), 1.51 (s, 9H)
LC/MS: 408 (M+Na)
工程Ｂ：１－メチル－２，３－ジオキソ－４－（ピペリジン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボニトリル２塩酸塩の製造
ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－シアノ－１－メチル－２，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－４（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．０９８ｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）を用いて、製造例１の工程Ｆと同様の方法で表題化合物（０．０９１ｇ）を得た。これを精製せずに次の反応に直ちに使用した。
LC/MS: 286 (M+H)
製造例９：７－アセチル－１－メチル－４－（ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン２塩酸塩の製造
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－（１－エトキシビニル）－１－メチル－２，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－４（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
製造例７で得られた７－ブロモ－１－メチル－４－（ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン２塩酸塩（０．１５０ｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）、トリブチル（１－エトキシビニル）ステネン（１４８ｍｇ、０．４１０）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４０ｍｇ、０．０３４）に、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）を加え、１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温い冷却し、セライトでろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をＭＰＬＣで精製して表題化合物（０．１３４ｇ）を得た。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.64-5.60 (m, 1H), 4.73 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.30-4.28 (m, 2H), 3.99 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.91-2.89 (m, 4H), 1.67-1.65 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.47 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
LC/MS: 453 (M+Na)
工程Ｂ：７－アセチル－１－メチル－４－（ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン２塩酸塩の製造
ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－（１－エトキシビニル）－１－メチル－２，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－４（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．１３４ｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）を用いて、製造例１の工程Ｆと同様の方法で表題化合物（０．１１１ｇ）を得た。これを精製せずに次の反応に直ちに使用した。
LC/MS: 303 (M+H)
製造例１０：７－ブロモ－１－メチル－２，３－ジオキソ－４－（ピペリジン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－６－カルボニトリル２塩酸塩の製造
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－ブロモ－６－クロロ－３－ニトロピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
製造例３の工程Ａで合成したｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－クロロ－３－ニトロピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．００ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を用いて、製造例５の工程Ａと同様の方法で表題化合物（１．０８ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.62 (s, 1H), 8.16 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.33-4.27 (m, 1H), 4.15-4.09 (m, 2H), 3.06-3.01 (m, 2H), 2.09-2.07 (m, 2H), 1.55-1.52 (m, 2H), 1.50 (s, 9H)
LC/MS: 457, 459 (M+Na)
工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－ブロモ－６－シアノ－３－ニトロピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－ブロモ－６－クロロ－３－ニトロピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．５００ｇ、１．１４８ｍｍｏｌ）を用いて、製造例４の工程Ｂと同様の方法で表題化合物（０．２０１ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.69 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.33-4.28 (m, 1H), 4.17-4.12 (m, 2H), 3.05-3.00 (m, 2H), 2.09-2.07 (m, 2H), 1.55-1.52 (m, 2H), 1.50 (s, 9H)
LC/MS: 523, 525 (M+Na)
工程Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（Ｎ－（５－ブロモ－６－シアノ－３－ニトロピリジン－２－イル）－２－エトキシ－２－オキソアセトアミド）ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－ブロモ－６－シアノ－３－ニトロピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．３７０ｇ、０．８６８ｍｍｏｌ）を用いて、製造例２の工程Ｂと同様の方法で表題化合物（０．２５１ｇ）を得た。
LC/MS: 548, 550 (M+Na)
工程Ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－ブロモ－６－シアノ－２，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－４（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ－ブチル４－（Ｎ－（５－ブロモ－６－シアノ－３－ニトロピリジン－２－イル）－２－エトキシ－２－オキソアセトアミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．２５１ｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）を用いて、製造例２の工程Ｃと同様の方法で表題化合物（０．２１５ｇ）を得た。これを精製せずに次の反応に直ちに使用した。
LC/MS: 472, 474 (M+Na)
工程Ｅ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－ブロモ－６－シアノ－１－メチル－２，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－４（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－ブロモ－６－シアノ－２，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－４（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．２１５ｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）を用いて、製造例１の工程Ｅと同様の方法で得られた残渣をＭＰＬＣで精製して表題化合物（０．１１４ｇ）を得た。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.29 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.51-5.49 (m, 1H), 4.31-4.27 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.87-2.83 (m, 4H), 1.65 (br s, 2H), 1.52 (s, 9H)
LC/MS: 486, 488 (M+Na)
工程Ｆ：７－ブロモ－１－メチル－２，３－ジオキソ－４－（ピペリジン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－６－カルボニトリル２塩酸塩の製造
ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－ブロモ－６－シアノ－１－メチル－２，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－４（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．１１４ｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）を用いて、製造例１の工程Ｆと同様の方法で表題化合物（０．１０７ｇ）を得た。これを精製せずに次の反応に直ちに使用した。
LC/MS: 364, 366 (M+H)
製造例１１：７－クロロ－６－（２－フルオロフェニル）－１－メチル－４－（ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン塩酸塩の製造
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５,６－ジクロロ－３－ニトロピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
製造例４の工程Ａで得られたｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－クロロ－３－ニトロピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジンe－１－カルボキシレート（１．５ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）をＣＨ3ＣＮ（５０ｍＬ）に溶解し、ＮＣＳ（０．８４２ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液とブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣をＭＰＬＣで精製して表題化合物（１．５７ｇ）を得た。
LC/MS: 413, 415 (M+Na)
工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（Ｎ－（５,６－ジクロロ－３－ニトロピリジン－２－イル）－２－エトキシ－２－オキソアセトアミド）ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５,６－ジクロロ－３－ニトロピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．９２０ｇ、２．３５１）を用いて、製造例２の工程Ｂと同様の方法で表題化合物（１．０５ｇ）を得た。
LC/MS: 513, 515 (M+Na)
工程Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（６，７－ジクロロ－２，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－４（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ－ブチル４－（Ｎ－（５,６－ジクロロ－３－ニトロピリジン－２－イル）－２－エトキシ－２－オキソアセトアミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．４４８mol）を用いて、製造例２の工程Ｃと同様の方法で表題化合物（０．１８６ｇ）を得た。これを精製せずに次の反応に直ちに使用した。
LC/MS: 437, 439 (M+Na)
工程Ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（６，７－ジクロロ－１－メチル－２，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－４（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ－ブチル４－（６，７－ジクロロ－１－メチル－２，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－４（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．１８６ｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）を用いて、製造例１の工程Ｅと同様の方法で得られた残渣をＭＰＬＣで精製して表題化合物（０．１２１ｇ）を得た。
LC/MS: 451. 453 (M+Na)
工程Ｅ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－クロロ－６－（２－フルオロフェニル）－１－メチル－２，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－４（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ－ブチル４－（６，７－ジクロロ－１－メチル－２，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－４（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．０９０ｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）、（２－フルオロフェニル）ボロン酸（４４ｍｇ、０．３１４）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．３１４ｍＬ）及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（２４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、９０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトでろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をＭＰＬＣで精製して表題化合物（８９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.62 (s, 1H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.32-7.28(m, 1H), 7.24-7.20 (m, 2H), 5.48-5.45 (m, 1H), 4.30-4.20 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.81 (br s, 4H), 1.67 (br s, 2H), 1.44 (s, 9H)
LC/MS: 511 (M+Na)
工程Ｆ：７－クロロ－６－（２－フルオロフェニル）－１－メチル－４－（ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン塩酸塩の製造
ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－クロロ－６－（２－フルオロフェニル）－１－メチル－２，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－４（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．０８９ｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）を用いて、製造例１の工程Ｆと同様の方法で表題化合物（８０ｍｇ）を得た。これを精製せずに次の反応に直ちに使用した。
LC/MS: 389 (M+H)
製造例１２：１－エチル－４－（ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン２塩酸塩の製造
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－エチル－２，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－４（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
製造例１の工程Ｄで得られたｔｅｒｔ－ブチル４－（２，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－４（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）とヨードエタン（iodoethane）（１７．５０μＬ、０．２１７ｍｍｏｌ）を用いて、製造例１の工程Ｅと同様の方法で表題化合物（５０ｍｇ）を得た。
LC/MS: 375 (M+H)
工程Ｂ：１－エチル－４－（ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン２塩酸塩の製造
ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－エチル－２，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－４（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）を用いて、製造例１の工程Ｆと同様の方法で表題化合物（３６ｍｇ）を得た。これを精製せずに次の反応に直ちに使用した。
LC/MS: 275 (M+H)
製造例１３：１－イソブチル－４－（ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン２塩酸塩の製造
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－イソブチル－２，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－４（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
製造例１の工程Ｄで得られたｔｅｒｔ－ブチル４－（２，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－４（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）と１－ブロモ－２－メチルプロパン（２９．７ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）を用いて、製造例１の工程Ｅと同様の方法で表題化合物（２６ｍｇ）を得た。
LC/MS: 403 (M+H)
工程Ｂ：１－イソブチル－４－（ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン２塩酸塩の製造
ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－イソブチル－２，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－４（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２６ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を用いて、製造例１の工程Ｆと同様の方法で表題化合物（１９ｍｇ）を得た。
LC/MS: 303 (M+H)
製造例１４：１，２－ジメチル－１Ｈ－インドール－３－カルバルデヒドの製造
２－メチル－１Ｈ－インドール－３－カルバルデヒド（１００ｍｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）を用いて、製造例１の工程Ｅと同様の方法で表題化合物（１００ｍｇ）を得た。
LC/MS: 174 (M+H)
製造例１５：１－メチル－１Ｈ－インドール－５－カルバルデヒドの製造
１Ｈ－インドール－５－カルバルデヒド（１００ｍｇ、０．６８９ｍｍｏｌ）を用いて、製造例１の工程Ｅと同様の方法で表題化合物（１０９ｍｇ）を得た。
LC/MS: 160 (M+H)
製造例１６：６－（１－クロロエチル）キノキサリンの製造
工程Ａ：１－（キノキサリン－６－イル）エタン－１－オールの製造
１－（キノキサリン－６－イル）エタン－１－オン（５００ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）をＭＥＯＨ（５，８０８μＬ）に溶解し、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（１６５ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。反応混合物に水を加えて反応を停止させた後、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣をＭＰＬＣで精製して表題化合物（３１２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.81 (dd, J = 3.9, 1.1 Hz, 2H), 8.16-7.99 (m, 2H), 7.82 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 5.15 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 1.60 (d, J = 6.9 Hz, 3H)
LC/MS: 175 (M+H)
工程Ｂ：６－（１－クロロエチル）キノキサリンの製造
１－（キノキサリン－６－イル）エタン－１－オール（３１２ｍｇ、１．７９１ｍｍｏｌ）をＤＣＭに溶解し、０℃でＳＯＣｌ2（１９６μＬ、２．６９ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。反応混合物に水を加えて反応を停止させた後、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した、残渣をＭＰＬＣで精製して表題化合物（３００ｍｇ）を得た。
LC/MS: 193 (M+H)
製造例１７：７－クロロ－４－（（２Ｒ，５Ｓ）－２，５－ジメチルピペリジン－４－イル）－１－メチル－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン２塩酸塩の製造
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－４－（（５－クロロ－３－ニトロピリジン－２－イル）アミノ）－２，５－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレートの製造
５－クロロ－２－フルオロ－３－ニトロピリジン（３０６ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－４－アミノ－２，５－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレートアセテート（５００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（０．６０６ｍＬ、３．４７ｍｍｏｌ）を加え、３時間撹拌した。反応混合物に水を加えて反応を停止させた後、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣をＭＰＬＣで精製して表題化合物（５００ｍｇ、７５％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.53 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.59-4.55 (m, 1H), 4.39-4.33 (m, 1H), 3.98-3.95 (m, 1H), 2.87-2.81 (m, 1H), 2.13-2.08 (m, 1H), 1.99-1.96 (m, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.22 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
LC/MS: 329 (M+H-t-Bu)
工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－４－（（３－アミノ－５－クロロピリジン－２－イル）アミノ）－２，５－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－４－（（５－クロロ－３－ニトロピリジン－２－イル）アミノ）－２，５－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレート（３３０ｍｇ、０．８５７ｍｍｏｌ）をＭＥＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、Ｚｎ（１．１２ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）と塩化アンモニウム（０．４６０ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で３時間撹拌した。セライトパッドでろ過した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（３０４ｍｇ）を得た。これを次の反応に直ちに使用した。
LC/MS: 355 (M+H)
工程Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－４－（７－クロロ－１－メチル－２，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－４（１Ｈ）－イル）－２，５－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－４－（（３－アミノ－５－クロロピリジン－２－イル）アミノ）－２，５－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレート（３０４ｍｇ、０．８５７ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（１０ｍＬ）に溶解し、エチル２－クロロ－２－オキソアセテート（０．１４４ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．４４９ｍＬ、２．５７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌し、週末にかけて７０℃で撹拌した。反応混合物に水を加えて反応を停止させた後、ＤＣＭで３回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して表題化合物（２０９ｍｇ）を得た。これを次の反応に直ちに使用した。
LC/MS: 309 (M+H-t-Bu)
工程Ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－４－（７－クロロ－２，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－４（１Ｈ）－イル）－２，５－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－４－（７－クロロ－１－メチル－２，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－４（１Ｈ）－イル）－２，５－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレート（２０９ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）を用いて、製造例１の工程Ｅと同様の方法で表題化合物（８１ｍｇ、３８％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.36-5.31 (m, 1H), 4.04-3.93 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.07-2.95 (m, 2H), 2.76-2.69 (m, 1H), 1.85-1.80 (m, 1H), 1.52 (s, 9H), 1.25 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.78 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
LC/MS: 367 (M+H-t-Bu), 445 (M+Na)
工程Ｅ：７－クロロ－４－（（２Ｒ，５Ｓ）－２，５－ジメチルピペリジン－４－イル）－１－メチル－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン２塩酸塩の製造
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－４－（７－クロロ－２，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－４（１Ｈ）－イル）－２，５－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレート（８１ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）を用いて、製造例１の工程Ｆと同様の方法で表題化合物（６８ｍｇ、９９％）を得た。
LC/MS: 323 (M+H)
製造例１８：７－クロロ－１，６－ジメチル－４－（ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン２塩酸塩の製造
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－クロロ－６－メチル－３－ニトロピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
製造例３の工程Ａで得られたｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－メチル－３－ニトロピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．１５ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）をＣＨ3ＣＮ（３０ｍＬ）に溶解し、ＮＣＳを加えた後、６０℃で７２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮し、残渣をＭＰＬＣで精製して表題化合物（７７０ｍｇ、６１％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.38 (s, 1H), 8.14 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.40-4.35 (m, 1H), 4.08 (br s, 2H), 3.03 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.08-2.06 (m, 2H), 1.55-1.51 (m, 2H), 1.50 (s, 9H)
LC/MS: 393 (M+H)
工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－アミノ－５－クロロ－６－メチルピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－クロロ－６－メチル－３－ニトロピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（３１０ｍｇ、０．８３６ｍｍｏｌ）を用いて、製造例１７の工程Ｂと同様の方法で表題化合物（２７１ｍｇ、９５％）を得た。
LC/MS: 341 (M+H)
工程Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－クロロ－６－メチル－２，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－４（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－アミノ－５－クロロ－６－メチルピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（２７１ｍｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）を用いて、製造例１７の工程Ｃと同様の方法で表題化合物（３１４ｍｇ、９９％）を得た。
LC/MS: 339 (M+H-t-Bu)
工程Ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－クロロ－１，６－ジメチル－２，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－４（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－クロロ－６－メチル－２，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－４（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３１４ｍｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）を用いて、製造例１の工程Ｅと同様の方法で表題化合物（２７１ｍｇ、８３％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.46 (s, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.35-4.24 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 2.87-2.85 (m, 4H), 2.61 (s, 3H), 1.65 (br s, 2H), 1.52 (s, 9H)
LC/MS: 431 (M+Na), 353 (M+H-t-Bu)
工程Ｅ：７－クロロ－１，６－ジメチル－４－（ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン２塩酸塩の製造
ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－クロロ－１，６－ジメチル－２，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－４（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２７１ｍｇ、０．６６３ｍｍｏｌ）を用いて、製造例１の工程Ｆと同様の方法で表題化合物（２２１ｍｇ、９７％）を得た。
LC/MS: 309 (M+H)
製造例１９：７－ブロモ－１，６－ジメチル－４－（ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン２塩酸塩の製造
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－ブロモ－６－メチル－３－ニトロピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
製造例３の工程Ａで得られたｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－メチル－３－ニトロピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（４．９０ｇ、１４．５７ｍｍｏｌ）をＣＨ3ＣＮ（１４６ｍＬ）に溶解し、ＮＢＳを加え、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣をＭＰＬＣで精製して表題化合物（６．０５ｇ、９２％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.52 (s, 1H), 8.12 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.08 (br s, 2H), 3.03 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.08-2.06 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.53 (dd, J = 12.8, 4.0 Hz, 2H), 1.50 (s, 9H)
LC/MS: 437 (M+Na)
工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－アミノ－５－ブロモ－６－メチルピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－ブロモ－６－メチル－３－ニトロピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（１０００ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を用いて、製造例１７の工程Ｂと同様の方法で表題化合物（８１１ｍｇ、８７％）を得た。
LC/MS: 385, 387 (M+H)
工程Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－ブロモ－６－メチル－２，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－４（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－アミノ－５－ブロモ－６－メチルピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（８１１ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を用いて、製造例１７の工程Ｃと同様の方法で表題化合物（９２５ｍｇ、９９％）を得た。
LC/MS: 439, 441 (M+H)
工程Ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－ブロモ－１，６－ジメチル－２，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－４（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－ブロモ－６－メチル－２，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－４（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（９２５ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を用いて、製造例１の工程Ｅと同様の方法で表題化合物（７３２ｍｇ、７７％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.61 (s, 1H), 5.49 (s, 1H), 4.35-4.24 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 2.87-2.85 (m, 4H), 2.65 (s, 3H), 1.64 (br s, 2H), 1.52 (s, 9H)
LC/MS: 475, 477 (M+Na)
工程Ｅ：７－ブロモ－１，６－ジメチル－４－（ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン２塩酸塩の製造
ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－ブロモ－１，６－ジメチル－２，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－４（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（７３２ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を用いて、製造例１の工程Ｆと同様の方法で表題化合物（６３１ｍｇ、１００％）を得た。
LC/MS: 353, 355 (M+H)
製造例２０：６－アセチル－１－メチル－４－（ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン塩酸塩の製造
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－アミノ－６－クロロピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
製造例４の工程Ａで合成したｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－クロロ－３－ニトロピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（７．８６ｇ、２２．０３ｍｍｏｌ）を用いて、製造例１７の工程Ｂと同様の方法で表題化合物（４．４ｇ、６１％）を得た。
LC/MS: 271 (M+H-t-Bu), 349 (M+Na)
工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－クロロ－２，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－４（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－アミノ－６－クロロピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（４．４ｇ、１３．４６ｍｍｏｌ）を用いて、製造例１７の工程Ｃと同様の方法で表題化合物（５．１３ｇ）を得た。それを次の反応に直ちに使用した。
LC/MS: 281 (M+H-t-Bu)
工程Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－クロロ－１－メチル－２，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－４（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－クロロ－２，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－４（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（５．１３ｇ、１３．４７ｍｍｏｌ）を用いて、製造例１の工程Ｅと同様の方法で表題化合物（３．９１ｇ、７４％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.47-5.42 (m, 1H), 4.36-4.26 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.91-2.84 (m, 4H), 1.66-1.65 (m, 2H), 1.52 (s, 9H)
LCMS: 417 (M+Na)
工程Ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－（１－エトキシビニル）－１－メチル－２，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－４（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－クロロ－１－メチル－２，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－４（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を用いて、製造例９の工程Ａと同様の方法で表題化合物（１４３ｍｇ、８７％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.52 (br s, 1H), 5.32 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.41-4.34 (m, 3H), 4.01 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.00-2.93 (m, 4H), 1.71-1.69 (m, 2H), 1.52 (s, 9H)
LC/MS: 375 (M+H-t-Bu), 453 (M+Na)
工程Ｅ：６－アセチル－１－メチル－４－（ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン塩酸塩の製造
ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－（１－エトキシビニル）－１－メチル－２，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－４（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１４３ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）を用いて、製造例１の工程Ｆと同様の方法で表題化合物（１１３ｍｇ）を得た。これを精製せずに次の反応に直ちに使用した。
LC/MS: 303 (M+H)
製造例２１：６－クロロ－１－メチル－４－（ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン塩酸塩の製造
製造例２０の工程Ｃで得られたｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－メチル－３－ニトロピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を製造例１の工程Ｆと同様の方法で表題化合物（４５０ｍｇ、９９％）を得たし、これを精製せずに次の反応に直ちに使用した。
LC/MS: 337 (M+H)
製造例２２：６－メトキシ－１－メチル－４－（ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン２塩酸塩の製造
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－メトキシ－３－ニトロピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
２－クロロ－６－メトキシ－３－ニトロピリジン（１．００ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）を用いて、製造例４の工程Ａと同様の方法で表題化合物（１．８０ｇ、９６％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.66 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.33-4.26 (m, 1H), 4.07 (br s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.04 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 2.09 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 1.62-1.57 (m, 2H), 1.50 (s, 9H)
LC/MS: 375 (M+Na)
工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－アミノ－６－メトキシピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－メトキシ－３－ニトロピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．８０ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）を用いて、製造例１７の工程Ｂと同様の方法で表題化合物（１．６５ｇ、７３％）を得たし、これを精製せずに次の反応に直ちに使用した。
LC/MS: 345 (M+Na)
工程Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－メトキシ－２，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－４（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－アミノ－６－メトキシピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．２１ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）を用いて、製造例１７の工程Ｃと同様の方法で表題化合物（７５０ｍｇ、５４％）を得た。それを次の反応に直ちに使用した。
LC/MS: 399 (M+Na)
工程Ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－メトキシ－１－メチル－２，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－４（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－メトキシ－２，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－４（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（７５０ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）を用いて、製造例１の工程Ｅと同様の方法で表題化合物（６００ｍｇ、７７％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.50 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.49-5.44 (m, 1H), 4.33 (d, J = 61.0 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 2.99-2.82 (m, 4H), 1.71 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 1.49 (s, 9H)
LC/MS: 335 (M+Na-tBu), 413 (M+Na)
工程Ｅ：６－メトキシ－１－メチル－４－（ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン２塩酸塩の製造
ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－メトキシ－１－メチル－２，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－４（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（６００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を用いて、製造例１の工程Ｆと同様の方法で表題化合物（５５０ｍｇ、９０％）を得た。それを次の反応に直ちに使用した。
LC/MS: 291 (M+H)
製造例２３：１，８－ジメチル－４－（ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン塩酸塩の製造
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－メチル－３－ニトロピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
２－フルオロ－４－メチル－３－ニトロピリジン（１．５６ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）を用いて、製造例４の工程Ｂと同様の方法で表題化合物（３．３２ｇ、９９％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.14 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.31-4.28 (m, 1H), 4.06 (br s, 2H), 3.04-2.99 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.08-2.06 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.51-1.44 (m, 2H)
LC/MS: 337 (M+H)
工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－アミノ－４－メチルピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－メチル－３－ニトロピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．５ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）を用いて、製造例１７の工程Ｂと同様の方法で表題化合物（１．３５ｇ、９９％）を得たし、これを精製せずに次の反応に直ちに使用した。
LC/MS: 307 (M+H)
工程Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－（２－エトキシ－２－オキソアセトアミド）－４－メチルピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－アミノ－４－メチルピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．３５ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）を用いて、製造例１の工程Ｃと同様の方法で表題化合物（１．６７ｇ、９３％）を得た。
LC/MS: 407 (M+H)
工程Ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（８－メチル－２，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－４（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－（２－エトキシ－２－オキソアセトアミド）－４－メチルピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（９３０ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（２．０ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）混合物をＤＣＥ（１５ｍＬ）に溶解し、７０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を室温で冷却し、減圧濃縮し、ＭＰＬＣで表題化合物（３４ｍｇ、４％）を得た。
LC/MS: 305 (M+H-t-Bu)
工程Ｅ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（１，８－ジメチル－２，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－４（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ－ブチル４－（８－メチル－２，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－４（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３４ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を用いて、製造例１の工程Ｅと同様の方法で表題化合物（３５ｍｇ、９９％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.24 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.74 (br s, 1H), 4.31-4.22 (m, 2H), 4.13 (s, 3H), 2.96-2.94 (m, 4H), 2.61 (s, 3H), 1.65-1.62 (m, 2H), 1.52 (s, 9H)
LC/MS: 397 (M+Na)
工程Ｆ：１，８－ジメチル－４－（ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン塩酸塩の製造
ｔｅｒｔ－ブチル４－（１，８－ジメチル－２，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－４（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３５ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を用いて、製造例１の工程Ｆと同様の方法で表題化合物（２９．２ｍｇ、１００％）を得た。
LC/MS: 275 (M+H)
製造例２４：４－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－クロロ－１－メチル－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン２塩酸塩の製造
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－３－（（５－クロロ－３－ニトロピリジン－２－イル）アミノ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートの製造
５－クロロ－２－フルオロ－３－ニトロピリジン（１．００ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチル３－アミノ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１．４１ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）を用いて、製造例４の工程Ａと同様の方法で表題化合物（２．１１ｇ、９７％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.38 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.74-4.69 (m, 1H), 4.31 (br s, 2H), 2.04-2.01 (m, 4H), 1.80 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.71-1.60 (m, 2H), 1.48 (s, 9H)
LC/MS: 383 (M+H)
工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－３－（（３－アミノ－５－クロロピリジン－２－イル）アミノ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－３－（（５－クロロ－３－ニトロピリジン－２－イル）アミノ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２．１１ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）を用いて、製造例１７の工程Ｂと同様の方法で表題化合物（１．８８ｇ、９７％）を得た。これを精製せずに次の反応に直ちに使用した。
LC/MS: 375 (M+Na)
工程Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－１－メチル－２，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－４（１Ｈ）－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－３－（（３－アミノ－５－クロロピリジン－２－イル）アミノ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１．８８ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（５．５８ｍＬ、３２．００ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３００ｍＬ）に溶解し、０℃を保ちながら、エチル２－クロロ－２－オキソアセテート（１．７９ｍＬ、１５．９８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。５０℃に加熱した後、反応混合物を１８時間撹拌した。反応終了後、混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液で抽出し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧蒸留して濃縮混合物を得た。得られた混合物を製造例１の工程Ｅと同様の方法で表題化合物（１．５０ｇ、６７％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ 8.20 (s, 1H), 7.95 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.83 (br s, 1H), 4.16 (br s, 2H), 3.48 (s, 3H), 2.81-2.72 (m, 2H), 2.01-1.98 (m, 2H), 1.81-1.68 (m, 2H), 1.49 (s, 9H)
LC/MS: 421 (M+H)
工程Ｄ：４－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－クロロ－１－メチル－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン塩酸塩の製造
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－１－メチル－２，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－４（１Ｈ）－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１．５０ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）を用いて、製造例１の工程Ｆと同様の方法で表題化合物（１．２５ｇ、９８％）を得た。それを次の反応に直ちに使用した。
LC/MS: 321 (M+H)
製造例２５：６－イソプロポキシ－１－メチル－４－（ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン２塩酸塩の製造
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－イソプロポキシ－３－ニトロピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
２，６－ジフルオロ－３－ニトロピリジン（２ｇ、１２．４９ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチル４－アミノピペリジン－１－カルボキシレート（２．５０２ｇ、１２．４９ｍｍｏｌ）をＩＰＡに溶解し、ＤＩＰＥＡ（４．３６ｍＬ、２４．９９ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、ＭＰＬＣで表題化合物（３．７７５ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.28 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.25 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 3.85-4.45 (4H), 3.01 (s, 2H), 2.03 (q, J = 4.1 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.35 (d, 6H)
LC/MS: 381 (M+H)
工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－アミノ－６－イソプロポキシピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－イソプロポキシ－３－ニトロピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（３．７５５ｇ、９．８７ｍｍｏｌ）を用いて、製造例１７の工程Ｂと同様の方法で表題化合物（１．０７ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 6.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.07-5.00 (m, 1H), 4.29 (s, 1H), 4.00 (d, J = 10.5 Hz, 3H), 2.94 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 2.74 (s, 1H), 2.06 (q, J = 4.1 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.38 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 1.34-1.30 (m, 6H)
LC/MS: 351 (M+H)
工程Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－イソプロポキシ－２，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－４（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－アミノ－６－イソプロポキシピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．０７ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を用いて、製造例１７の工程Ｃと同様の方法で表題化合物（１．２ｇ）を得た。
LC/MS: 405 (M+H)
工程Ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－イソプロポキシ－１－メチル－２，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－４（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－イソプロポキシ－２，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－４（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．２５６ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）を用いて、製造例１７の工程Ｄと同様の方法で表題化合物（８７０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.48 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.64-6.62 (m, 1H), 5.43 (s, 1H), 5.17-5.13 (m, 1H), 4.29 (d, J = 29.3 Hz, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.89 (d, J = 11.0 Hz, 4H), 1.67 (d, J = 20.8 Hz, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.40 (d, J = 6.1 Hz, 6H)
LC/MS: 419 (M+H)
工程Ｅ：６－イソプロポキシ－１－メチル－４－（ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン２塩酸塩の製造
ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－イソプロポキシ－１－メチル－２，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－４（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（８７０ｍｇ、２．０７９ｍｍｏｌ）を用いて、製造例１７の工程Ｅと同様の方法で表題化合物（６６８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.44 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 8.7, 0.9 Hz, 1H), 5.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.18 (q, J = 6.1 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.27 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 2.80-2.70 (m, 4H), 1.67 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 1.40-1.39 (m, 6H)
LC/MS: 319 (M+H)
製造例２６：７－フルオロ－１－メチル－４－（ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン２塩酸塩の製造
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－フルオロ－３－ニトロピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
２，６－ジフルオロ－３－ニトロピリジン（２ｇ、１２．４９ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチル４－アミノピペリジン－１－カルボキシレート（２．５０２ｇ、１２．４９ｍｍｏｌ）を用いて、製造例２５の工程Ａと同様の方法で表題化合物（４．２ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.35 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.0, 3.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.31-4.27 (m, 1H), 4.05 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 2.04 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 1.52-1.49 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)
LC/MS: 341 (M+H)
工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－アミノ－５－フルオロピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－フルオロ－３－ニトロピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（４．２ｇ、１２．３４ｍｍｏｌ）を用いて、製造例１７の工程Ｂと同様の方法で表題化合物（２．６７ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.56 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 3.70 (s, 1H), 3.32 (s, 2H), 2.94 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 2.08-2.03 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.35-1.29 (m, 2H)
LC/MS: 311 (M+H)
工程Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－フルオロ－２，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－４（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－アミノ－５－フルオロピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．６７ｇ、８．６０ｍｍｏｌ）を用いて、製造例１７の工程Ｃと同様の方法で表題化合物（３．０ｇ）を得た。
LC/MS: 365 (M+H)
工程Ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－フルオロ－１－メチル－２，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－４（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－フルオロ－２，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－４（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）を用いて、製造例１７の工程Ｄと同様の方法で表題化合物（１．９２ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.09 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.88-2.80 (m, 4H), 1.62 (s, 2H), 1.47 (d, J = 15.1 Hz, 9H)
LC/MS: 379 (M+H)
工程Ｅ：７－フルオロ－１－メチル－４－（ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン２塩酸塩の製造
ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－フルオロ－１－メチル－２，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－４（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．９１５ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）を用いて、製造例１７の工程Ｅと同様の方法で表題化合物（１．２７ｇ）を得た。
LC/MS: 279 (M+H)
製造例２７：メチル１－メチル－２，３－ジオキソ－４－（ピペリジン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキシレート２塩酸塩の製造
工程Ａ：メチル６－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－５－ニトロニコチネートの製造
メチル６－クロロ－５－ニコチネート（１０．００ｇ、４６．２０ｍｍｏｌ）を用いて、製造例４の工程Ａと同様の方法で表題化合物（１７．５６ｇ、９８％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 9.01 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 8.47 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.47 (br s, 1H), 4.12 (br s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.03 (t, J = 11.1 Hz, 2H), 2.10 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.61-1.51 (m, 2H), 1.50 (s, 9H)
LC/MS: 325 (M-tBu+2H), 403.2 (M+Na)
工程Ｂ：メチル５－アミノ－６－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ニコチネートの製造
メチル６－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－５－ニトロニコチネート（１７．２０ｇ、４５．２０ｍｍｏｌ）を用いて、製造例１７の工程Ｂと同様の方法で表題化合物（１５．８４ｇ、９９％）を得たし精製しないで次に反応に直ちに使用した。
LC/MS: 351 (M+H)
工程Ｃ：メチル４－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）－２，３－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキシレートの製造
メチル５－アミノ－６－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ニコチネート（１５．８４ｇ、４５．２０ｍｍｏｌ）を用いて、製造例１７の工程Ｃと同様の方法で表題化合物（８．５０ｇ、４６％）を得た。それを次の反応に直ちに使用した。
LC/MS: 427 (M+Na)
工程Ｄ：メチル４－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）－１－メチル－２，３－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキシレートの製造
メチル４－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）－２，３－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキシレート（８．５０ｇ、２１．０２ｍｍｏｌ）を用いて、製造例１の工程Ｅと同様の方法で表題化合物（４．５１ｇ、５１％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.82 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.55 (br s, 1H), 4.27 (br s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 2.86-2.81 (m, 4H), 1.67-1.59 (m, 2H), 1.49 (s, 9H)
LC/MS: 431 (M+Na)
工程Ｅ：メチル１－メチル－２，３－ジオキソ－４－（ピペリジン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキシレート２塩酸塩の製造
メチル４－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）－１－メチル－２，３－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキシレート（４．５０ｇ、１０．７５ｍｍｏｌ）を用いて、製造例１の工程Ｆと同様の方法で表題化合物（３５ｍｇ、９９％）を得た。それを次の反応に直ちに使用した。
LC/MS: 319 (M+H)
製造例２８：１，７－ジメチル－４－（ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン２塩酸塩の製造
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－メチル－３－ニトロピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
２－クロロ－５－メチル－３－ニトロピリジン（１０．００ｇ、５７．９０ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチル４－アミノピペリジン－１－カルボキシレート（１２．１９ｇ、６０．８０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３００ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（１２．１２ｍＬ）を加え、１００℃で２０時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下蒸留して濃縮した。濃縮した混合物をジエチルエーテルに溶解し、飽和塩化アンモニウム水溶液で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下蒸留した。濃縮された混合物をＭＰＬＣで精製して表題化合物（４．２１ｇ、２２％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.27 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.36-4.35 (m, 1H), 4.08 (br s, 2H), 3.03 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.12-2.04 (m, 2H), 1.54-1.50 (m, 11H)
LC/MS: 403.2 (M+Na), 325.1 (M-tbu+2H)
工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－アミノ－５－メチルピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－メチル－３－ニトロピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（４．２１ｇ、１２．５２ｍｍｏｌ）を用いて、製造例１７の工程Ｂと同様の方法で表題化合物（３．６４ｇ、９５％）を得たし、これを精製せずに次の反応に直ちに使用した。
LC/MS: 307.2 (M+H)
工程Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（１，７－ジメチル－２，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－４（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－アミノ－５－メチルピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（３．６４ｇ、１１．８８ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（６．６２ｍＬ、４７．５０ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（１５０ｍＬ）に溶解し、エチル２－クロロ－２－オキソアセテート（２．６５ｍＬ、２３．７６ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、６０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和塩化アンモニウム水溶液で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮された混合物を得た。濃縮された混合物を用いて、製造例１の工程Ｅと同様の方法で表題化合物（１．８０ｇ、４１％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.08 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 5.55 (br s, 1H), 4.43-4.12 (m, 3H), 3.63 (s, 3H), 2.95-2.81 (m, 5H), 2.44 (s, 3H), 1.52 (s, 9H)
LC/MS: 397.2 (M+Na)
工程Ｄ：１，７－ジメチル－４－（ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン２塩酸塩の製造
ｔｅｒｔ－ブチル４－（１，７－ジメチル－２，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－４（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．８０ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）を用いて、製造例１の工程Ｆと同様の方法で表題化合物（１．６５ｇ、９９％）を得た。それを次の反応に直ちに使用した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 9.14 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 5.52 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.34 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 3.03 (q, J = 12.3 Hz, 2H), 2.88 (dd, J = 22.4, 12.3 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.76 (d, J = 12.8 Hz, 2H)
LC/MS: 275.1 (M+H)
製造例２９：Ｎ，１－ジメチル－２，３－ジオキソ－４－（ピペリジン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミド２塩酸塩の製造
工程Ａ：４－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）－１－メチル－２，３－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボン酸の製造
製造例２７の工程Ｄで得られたメチル４－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）－１－メチル－２，３－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキシレート（３．９０ｇ、９．３２ｍｍｏｌ）とＬｉＢｒ（４．０５ｇ、４６．６０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（９０ｍＬ）と蒸溜水（１０ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（６．５０ｍＬ、４６．６０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で蒸留して濃縮し、ＥＡと蒸溜水で抽出した。１Ｎ ＨＣｌ水溶液を用いて水層をｐＨ２～３に酸性化し、次いで、１０％ＭＥＯＨが含まれたＤＣＭ溶液を通して有機層として抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸留して、表題化合物（２．４８ｇ）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ 13.49 (br s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.10 (br s, 2H), 3.55 (s, 3H), 2.88 (br s, 2H), 2.58 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.63 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H)
LC/MS: 403.1 (M-H)
工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－メチル－７－（メチルカルバモイル）－２，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－４（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
４－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）－１－メチル－２，３－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボン酸（１００ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）をＤＣＭに溶解し、ＤＩＰＥＡ（１３０μＬ、０．７４２ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（２８２ｍｇ、０．７４２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応終了後、ＥＡと蒸溜水で抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下で蒸留して表題化合物（１００ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.52 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.44-5.62 (1H), 4.15-4.38 (1H), 3.66 (s, 3H), 3.06 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 2.81 (t, J = 10.3 Hz, 4H), 1.64-1.53 (m, 8H), 1.49 (d, J = 3.2 Hz, 9H), 1.44 (d, J = 6.9 Hz, 8H)
LC/MS: 418 (M-H)
工程Ｃ：Ｎ，１－ジメチル－２，３－ジオキソ－４－（ピペリジン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミド２塩酸塩の製造
ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－メチル－７－（メチルカルバモイル）－２，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－４（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）を用いて、製造例１の工程Ｆと同様の方法で表題化合物（７５ｍｇ）を得た。それを次の反応に直ちに使用した。
LC/MS: 318 (M+H)
製造例３０：１－メチル－２，３－ジオキソ－４－（ピペリジン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミド２塩酸塩の製造
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－カルバモイル－１－メチル－２，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－４（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
製造例２９の工程Ａで得られた４－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）－１－メチル－２，３－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボン酸（２００ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）をＤＣＭに溶解し、塩化チオニル（５４．１μＬ、０．７４２ｍｍｏｌ）を加え、７５℃で５時間撹拌した。反応終了後、減圧下で蒸留し、反応混合物を無水ＴＨＦに溶解した。０℃で水酸化アンモニウム（５５３μＬ、１４．１９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた後、室温で１時間撹拌した。反応終了後、ＥＡと蒸溜水で抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸留して表題化合物（７５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.90 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.43-8.40 (m, 1H), 5.97-6.95 (2H), 5.86 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.18 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 1.96 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 1.81 (s, 9H)
LC/MS: 404 (M-H)
工程Ｂ：１－メチル－２，３－ジオキソ－４－（ピペリジン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミド２塩酸塩の製造
ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－カルバモイル－１－メチル－２，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－４（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（７５ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）を用いて、製造例１の工程Ｆと同様の方法で表題化合物（５６ｍｇ）を得た。それを次の反応に直ちに使用した。
LC/MS: 304 (M-H)
実施例１：メチル－４－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオンの製造
製造例１で得られた１－メチル－４－（ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン塩酸塩（１８ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）とジイソプロピル（０．０１９ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）、４－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（０．０１５ｍＬ、０．１１）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣで精製して表題化合物（２２ｍｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.30-8.29 (m, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.24-7.19 (m, 3H), 5.47-5.43 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.10-3.03 (m, 4H), 2.28-2.24 (m, 2H), 1.65-1.63 (m, 2H)
LC/MS: 435 (M+H), 457 (M+Na)
実施例２：１，６－ジメチル－４－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオンの製造
製造例３で得られた１，６－ジメチル－４－（ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン２塩酸塩（３４ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）と４－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（４１．６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１と同じ方法で表題化合物（４２ｍｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.49-5.45 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.11-3.02 (m, 4H), 2.60 (s, 3H), 2.30-2.25 (m, 2H), 1.63-1.61 (m, 2H)
LC/MS: 449 (M+H)
実施例３：エチル－４－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオンの製造
製造例１２で得られた１－エチル－４－（ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン２塩酸塩（３６ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物（２２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.24 (dd, J = 4.6, 1.4 Hz, 1H), 7.57-7.47 (m, 1H), 7.41 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.22-7.14 (m, 3H), 5.44 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 4.21 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.25-3.00 (m, 4H), 2.29 (t, J = 13.3 Hz, 2H), 1.62 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
LC/MS: 449 (M+H)
実施例４：イソブチル－４－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオンの製造
製造例１３で得られた１－イソブチル－４－（ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン２塩酸塩（１９ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物（２２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.24 (dd, J = 4.6, 1.4 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.16 (q, J = 4.3 Hz, 3H), 5.50-5.35 (1H), 4.02 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.13-2.91 (m, 4H), 2.32-2.12 (m, 3H), 1.70-1.53 (m, 2H), 1.02 (q, J = 6.9 Hz, 6H)
LC/MS: 477 (M+H)
実施例５：１，６－ジメチル－４－（１－（ナフタレン－１－イルメチル）ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオンの製造
製造例３で得られた１，６－ジメチル－４－（ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン２塩酸塩（３０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）と１－ナフチルアルデヒド（０．０１２ｍＬ、０．０８６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物（９．７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.49-8.35 (1H), 7.89-7.81 (1H), 7.81-7.70 (1H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 7.45-7.37 (1H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.55-5.37 (1H), 4.01 (s, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.07 (s, 4H), 2.55 (s, 3H), 2.31 (s, 2H), 1.66-1.48 (2H)
LC/MS: 415 (M+H)
実施例６：４－（１－（（２－クロロキノリン－３－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）－１，６－ジメチル－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオンの製造
製造例３で得られた１，６－ジメチル－４－（ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン２塩酸塩（３０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）と２－クロロキノリン－３－カルバルデヒド（１６．５５ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物（１２．２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.38 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.78-7.62 (m, 1H), 7.55 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.63-5.42 (m, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.70-3.52 (m, 3H), 3.24-3.00 (m, 4H), 2.58 (s, 3H), 2.52-2.34 (2H), 1.74-1.55 (m, 2H)
LC/MS: 450 (M+H)
実施例７：４－（１－（（１，２－ジメチル－１Ｈ－インドール－３－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）－１，６－ジメチル－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオンの製造
製造例３で得られた１，６－ジメチル－４－（ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン２塩酸塩（３０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）と製造例１４で得られた１，２－ジメチル－１Ｈ－インドール－３－カルバルデヒド（１４．９７ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物（１．５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.63 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.18 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 30.2 Hz, 1H), 4.11 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.73 (d, J = 23.8 Hz, 3H), 3.60 (d, J = 15.6 Hz, 3H), 3.45-3.18 (m, 4H), 1.66 (d, J = 8.7 Hz, 2H)
LC/MS: 432 (M+H)
実施例８：１，６－ジメチル－４－（１－（（１－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオンの製造
製造例３で得られた１，６－ジメチル－４－（ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン２塩酸塩（３０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）と製造例１５で得られた１－メチル－１Ｈ－インドール－５－カルバルデヒド（１３．７５ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物（２３．６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.58 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.10-6.95 (m, 2H), 6.45 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.52-5.31 (m, 1H), 3.89-3.77 (m, 3H), 3.76 (s, 2H), 3.59 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 3.19-2.94 (m, 4H), 2.56 (t, J = 12.8 Hz, 3H), 2.41-2.10 (m, 2H), 1.57 (d, J = 10.5 Hz, 2H)
LC/MS: 418 (M+H)
実施例９：１，６－ジメチル－４－（１－（キノリン－４－イルメチル）ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオンの製造
製造例３で得られた１，６－ジメチル－４－（ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン２塩酸塩（３０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）とキノリン－４－カルバルデヒド（０．０１１ｍＬ、０．０８６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物（２０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.87 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.80-7.62 (m, 1H), 7.62-7.53 (m, 1H), 7.51 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.10-6.95 (1H), 5.47 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.21-2.96 (m, 4H), 2.55 (d, J = 14.2 Hz, 3H), 2.47-2.26 (m, 2H), 1.64-1.48 (2H)
LC/MS: 416 (M+H)
実施例１０：４－（１－（［１，１’－ビフェニル］－２－イルメチル）ピペリジン－４－イル）－１，６－ジメチル－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオンの製造
製造例３で得られた１，６－ジメチル－４－（ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン２塩酸塩（３０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）と［１，１’－ビフェニル］－２－カルバルデヒド（０．０１４ｍＬ、０．０８６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物（２３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.59 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.52-7.37 (4H), 7.37-7.32 (m, 3H), 7.29 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 3.4 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.46-5.25 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.43 (s, 2H), 3.09-2.84 (m, 4H), 2.61-2.46 (3H), 2.08 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 1.80-1.59 (m, 2H), 1.54 (d, J = 11.0 Hz, 2H)
LC/MS: 441 (M+H)
実施例１１：１－メチル－２，３－ジオキソ－４－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－６－カルボニトリルの製造
製造例４で得られた１－メチル－２，３－ジオキソ－４－（ピペリジン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－６－カルボニトリル２塩酸塩（３６ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）と４－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（４１．６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物（２６ｍｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.38-5.31 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 3.05-2.93 (m, 4H), 2.28-2.24 (m, 2H), 1.64-1.62 (m, 2H)
LC/MS: 460 (M+H)
実施例１２：４－（１－（２－クロロベンジル）ピペリジン－４－イル）－１，６－ジメチル－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオンの製造
製造例３で得られた１，６－ジメチル－４－（ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン２塩酸塩（３０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）と２－クロロベンズアルデヒド（１８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物（２１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.63 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.38 (q, J = 8.3 Hz, 2H), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.20 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.51-5.47 (m, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.12-3.06 (m, 4H), 2.60 (s, 3H), 2.40-2.34 (m, 2H), 1.92 (s, 1H), 1.62 (d, J = 11.9 Hz, 2H)
LC/MS: 399 (M+H)
実施例１３：４－（１－（３－クロロベンジル）ピペリジン－４－イル）－１，６－ジメチル－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオンの製造
製造例３で得られた１，６－ジメチル－４－（ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン２塩酸塩（３０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）と３－クロロベンズアルデヒド（１８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物（１８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.41-7.38 (m, 2H), 7.29-7.24 (m, 3H), 7.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.48-5.43 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 3.06-3.01 (m, 3H), 2.62 (d, J = 14.6 Hz, 3H), 2.28-2.06 (m, 2H), 1.94 (s, 1H), 1.70-1.61 (m, 2H)
LC/MS: 399 (M+H)
実施例１４：４－（１－（４－クロロベンジル）ピペリジン－４－イル）－１，６－ジメチル－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオンの製造
製造例３で得られた１，６－ジメチル－４－（ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン塩酸塩（３０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、１－（ブロモメチル）－４－クロロベンゼン（０．０１８ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０２ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、室温で６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＭＰＬＣで精製して表題化合物（３１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.34-7.28 (m, 5H), 7.05 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 3.04 (q, J = 12.3 Hz, 4H), 2.58 (d, J = 17.1 Hz, 3H), 2.26-2.22 (m, 2H), 1.92 (s, 1H), 1.70-1.60 (m, 2H)
LC/MS: 399 (M+H)
実施例１５：４－（１－（（２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）－１，６－ジメチル－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオンの製造
製造例３で得られた１，６－ジメチル－４－（ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン塩酸塩（３０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）と２－メトキシニコチンアルデヒド（２６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物（１５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.09 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 7.2, 5.0 Hz, 1H), 5.48 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.62 (s, 5H), 3.12-3.06 (m, 4H), 2.61 (d, J = 11.6 Hz, 3H), 2.37-2.33 (m, 2H), 1.63 (d, J = 10.4 Hz, 2H)
LC/MS: 396 (M+H)
実施例１６：４－（１－（（６－フルオロピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）－１，６－ジメチル－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオンの製造
製造例３で得られた１，６－ジメチル－４－（ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン２塩酸塩（３０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）と６－フルオロピコリンアルデヒド（３６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物（２１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.18 (s, 1H), 7.93-7.89 (m, 1H), 7.41-7.39 (m, 1H), 7.06 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.2, 2.7 Hz, 1H), 5.50-5.45 (m, 1H), 3.62 (s, 4H), 3.61 (s, 2H), 3.06-3.00 (m, 5H), 2.59 (s, 3H), 2.30-2.25 (m, 2H)
LC/MS: 384 (M+H), 406 (M+Na)
実施例１７：４－（１－（（６－フルオロピリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）－１，６－ジメチル－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオンの製造
製造例３で得られた１，６－ジメチル－４－（ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン２塩酸塩（３０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）と６－フルオロニコチンアルデヒド（３６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物（１１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.19-8.11 (m, 1H), 7.49-7.39 (m, 1H), 7.10-7.00 (m, 3H), 5.54-5.43 (m, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.63-3.48 (m, 3H), 3.10 (qd, J = 12.3, 3.7 Hz, 2H), 3.00 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.63-2.58 (m, 3H), 2.34-2.19 (m, 2H), 1.65-1.45 (m, 2H)
LC/MS: 384 (M+H)
実施例１８：１，６－ジメチル－４－（１－（４－フェノキシベンジル）ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオンの製造
製造例３で得られた１，６－ジメチル－４－（ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン２塩酸塩（３０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）と４－フェノキシベンズアルデヒド（１７．１３ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物（２８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.37-7.29 (m, 5H), 7.10-7.06 (m, 1H), 7.03-6.99 (m, 3H), 6.96 (dt, J = 9.1, 2.4 Hz, 2H), 5.43 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.10-3.00 (m, 4H), 2.60-2.54 (m, 3H), 2.27-2.21 (m, 2H), 1.60-1.57 (m, 2H)
LC/MS: 457 (M+H)
実施例１９：１，６－ジメチル－４－（１－（ナフタレン－２－イルメチル）ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオンの製造
製造例３で得られた１，６－ジメチル－４－（ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン２塩酸塩（３０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）と２－ナフトアルデヒド（１３．４９ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物（１５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.83-7.78 (m, 4H), 7.56 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 1H), 7.51-7.42 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 5.48-5.42 (m, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.62 (d, J = 28.8 Hz, 3H), 3.10-3.02 (m, 4H), 2.58 (d, J = 9.6 Hz, 3H), 2.30-2.24 (m, 2H), 1.59 (d, J = 11.4 Hz, 2H)
LC/MS: 415 (M+H)
実施例２０：４－（１－（イソキノリン－５－イルメチル）ピペリジン－４－イル）－１，６－ジメチル－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオンの製造
製造例３で得られた１，６－ジメチル－４－（ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン２塩酸塩（３０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）とイソキノリン－５－カルバルデヒド（４６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物（３５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 9.27 (s, 1H), 8.59 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.48 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.10-3.06 (m, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.37-2.32 (m, 2H), 1.84 (s, 2H), 1.63-1.60 (m, 2H)
LC/MS: 438 (M+Na)
実施例２１：１，６－ジメチル－４－（１－（３－フェノキシベンジル）ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオンの製造
製造例３で得られた１，６－ジメチル－４－（ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン２塩酸塩（３０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）と３－フェノキシベンズアルデヒド（０．０１５ｍＬ、０．０８６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物（２８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.37-7.26 (m, 4H), 7.14-7.05 (m, 3H), 7.01 (dt, J = 8.7, 1.3 Hz, 3H), 6.89 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 5.43-5.36 (m, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.08-3.02 (m, 4H), 2.56 (d, J = 23.3 Hz, 3H), 2.23 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 1.58 (d, J = 8.7 Hz, 2H)
LC/MS: 457 (M+H)
実施例２２：４－（１－（３－クロロベンジル）ピペリジン－４－イル）－１－メチル－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオンの製造
製造例１で得られた１－メチル－４－（ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン塩酸塩（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）と３－クロロベンズアルデヒド（４３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物（２０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.30 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.28-7.22 (m, 4H), 5.43 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 3.06 (q, J = 12.3 Hz, 4H), 2.27-2.23 (m, 2H), 1.63 (d, J = 11.0 Hz, 2H)
LC/MS: 385 (M+H)
実施例２３：４－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－１，６－ジメチル－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオンの製造
製造例３で得られた１，６－ジメチル－４－（ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン２塩酸塩（３０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）とベンズアルデヒド（３１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物（８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.41-7.27 (m, 6H), 7.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.45 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 14.0 Hz, 5H), 3.11-3.05 (m, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.28-2.24 (m, 3H), 1.61 (d, J = 11.0 Hz, 2H)
LC/MS: 365 (M+H)
実施例２４：１，６－ジメチル－４－（１－（１－（キノキサリン－６－イル）エチル）ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオンの製造
製造例３で得られた１，６－ジメチル－４－（ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン２塩酸塩（３０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）と製造例１６で得られた６－（１－クロロエチル）キノキサリン（２３．１７ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（４５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＭＰＬＣで精製して表題化合物（２２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.85 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 8.22-8.12 (m, 1H), 8.04-8.02 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.44 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 3.91-3.87 (m, 1H), 3.69-3.59 (m, 4H), 3.18 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.12-2.90 (m, 3H), 2.64-2.60 (m, 3H), 2.34-2.29 (m, 2H), 1.53 (d, J = 6.7 Hz, 3H)
LC/MS: 431 (M+H)
実施例２５：４－（１－（３－クロロベンジル）ピペリジン－４－イル）－１－メチル－２，３－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－６－カルボニトリルの製造
製造例４で得られた１－メチル－２，３－ジオキソ－４－（ピペリジン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－６－カルボニトリル２塩酸塩（５０ｍｇ、０．１５５）と３－クロロベンズアルデヒド（３３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物（３１ｍｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.32-7.28 (m, 3H), 5.39-5.33 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 3.12-2.98 (m, 4H), 2.37-2.32 (m, 2H), 1.66-1.64 (m, 2H)
LC/MS: 410 (M+H)
実施例２６：１－メチル－４－（１－（ナフタレン－１－イルメチル）ピペリジン－４－イル）－２，３－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－６－カルボニトリルの製造
製造例４で得られた１－メチル－２，３－ジオキソ－４－（ピペリジン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－６－カルボニトリル２塩酸塩（４０ｍｇ、０．１２４）と１－ナフトアルデヒド（１９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物（３３ｍｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.43 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63-7.51 (m, 5H), 7.46-7.43 (m, 1H), 5.40-5.35 (m, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.15-3.13 (m, 2H), 3.032-2.95 (m, 2H), 2.38-2.34 (m, 2H), 1.64-1.62 (m, 2H)
LC/MS: 426 (M+H)
実施例２７：７－クロロ－４－（１－（３－クロロベンジル）ピペリジン－４－イル）－１－メチル－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオンの製造
製造例２で得られた７－クロロ－１－メチル－４－（ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン２塩酸塩（４０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）と３－クロロベンズアルデヒド（０．０１２ｍＬ、０．１０９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物（１５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.21 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.25-7.20 (m, 3H), 5.30 (qd, J = 7.9, 4.1 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 3.01-2.92 (m, 4H), 2.22-2.16 (m, 2H), 1.61-1.58 (m, 2H)
LC/MS: 420 (M+H)
実施例２８：７－クロロ－１－メチル－４－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオンの製造
製造例２で得られた７－クロロ－１－メチル－４－（ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン２塩酸塩（４０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）と４－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（０．０１６ｍＬ、０．１０９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物（２２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.20 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.34-5.29 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 3.01-2.92 (m, 4H), 2.22-2.16 (m, 2H), 1.58 (s, 2H)
LC/MS: 469 (M+H)
実施例２９：７－クロロ－１－メチル－４－（１－（ナフタレン－１－イルメチル）ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオンの製造
製造例２で得られた７－クロロ－１－メチル－４－（ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン２塩酸塩（５０ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）と１－ナフトアルデヒド（０．０２３ｍＬ、０．１７０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物（４８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.55-7.39 (m, 5H), 5.34 (tt, J = 12.1, 3.9 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.59 (d, J = 12.8 Hz, 3H), 3.09 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.97 (qd, J = 12.3, 3.8 Hz, 2H), 2.28 (dd, J = 11.9, 10.1 Hz, 2H), 1.58 (d, J = 10.1 Hz, 2H)
LC/MS: 435 (M+H)
実施例３０：７－クロロ－１－メチル－４－（１－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオンの製造
製造例２で得られた７－クロロ－１－メチル－４－（ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン２塩酸塩（５０ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）と３－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（０．０１８ｍＬ、０．１３６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物（５６．７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.21 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.60-7.42 (m, 5H), 5.31 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.02-2.94 (m, 4H), 2.21 (dd, J = 13.0, 11.2 Hz, 2H), 1.61-1.57 (m, 2H)
LC/MS: 453 (M+H)
実施例３１：７－クロロ－４－（３，３－ジメチル－１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－１－メチル－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオンの製造
製造例５で得られた７－クロロ－４－（３，３－ジメチルピペリジン－４－イル）－１－メチル－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン２塩酸塩（４７ｍｇ、０．１１９）と４－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（６８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物（４９ｍｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.55-5.20 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.62-3.44 (m, 3H), 3.10-3.03 (m, 1H), 2.51-2.49 (m, 1H), 2.21-2.04 (m, 2H), 1.58-1.52 (m, 2H), 1.24-1.17 (2 s, 3H), 0.86-0.70 (2 s, 3H)
LC/MS: 497 (M+H)
実施例３２：７－クロロ－１－メチル－４－（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオンの製造
製造例６で得られた４－（８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－クロロ－１－メチル－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン２塩酸塩（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）と４－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（５８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物（３２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.26 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.50-7.46 (m, 4H), 7.19 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.94 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.51 (s, 2H), 3.35 (s, 2H), 2.33 (dd, J = 21.4, 9.5 Hz, 2H), 2.18-2.06 (m, 4H), 1.94 (d, J = 7.6 Hz, 2H)
LC/MS: 495 (M+H)
実施例３３：７－クロロ－１－メチル－４－（１－（キノキサリン－５－イルメチル）ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオンの製造
製造例２で得られた７－クロロ－１－メチル－４－（ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン２塩酸塩（５０ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）とキノキサリン－５－カルバルデヒド（２３．６６ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物（２０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.84 (s, 2H), 8.21 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.01 (q, J = 3.8 Hz, 2H), 7.80 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.34 (tt, J = 12.2, 4.0 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.60 (d, J = 9.6 Hz, 3H), 3.14 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 3.05 (qd, J = 12.2, 3.9 Hz, 2H), 2.40-2.31 (m, 2H), 1.62 (d, J = 9.1 Hz, 2H)
LC/MS: 437 (M+H)
実施例３４：７－ブロモ－１－メチル－４－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオンの製造
製造例７で得られた７－ブロモ－１－メチル－４－（ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン２塩酸塩（３１４ｍｇ、０．７６２）と４－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（２９０ｍｇ、１．５２４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物（２９６ｍｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.36-5.32 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.04-2.97 (m, 4H), 2.25-2.20 (m, 2H), 1.64-1.61 (m, 2H)
LC/MS: 512, 514 (M+H)
実施例３５：７－クロロ－４－（１－（（５－クロロナフタレン－１－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）－１－メチル－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオンの製造
製造例２で得られた７－クロロ－１－メチル－４－（ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン２塩酸塩（５０ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）と５－クロロ－１－ナフトアルデヒド（３２．３ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物（４８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.31 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.26-8.22 (m, 1H), 8.19 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 7.3, 0.9 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 14.0, 6.2 Hz, 2H), 7.44 (dd, J = 8.9, 7.1 Hz, 2H), 5.38-5.32 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.06 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.96 (qd, J = 12.3, 4.2 Hz, 2H), 2.32-2.27 (m, 2H), 1.58 (d, J = 11.4 Hz, 2H)
LC/MS: 470 (M+H)
実施例３６：１－メチル－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオンの製造
実施例３５で得られた７－ブロモ－１－メチル－４－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン（３０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）と１－メチル－４－（３,３,４,４－テトラメチルボロラン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１１．９３ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）をＤＭＥに溶解し、炭酸ナトリウム水溶液（８８μＬ、０．１７５ｍｍｏｌ）とテトラキス（６．７５ｍｇ、５．８４μｍｏｌ）を加え、窒素充填下１１０℃で１２時間撹拌した。反応終了後、反応混合物をセライトでろ過し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＭＰＬＣで精製して表題化合物（２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ 8.46 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.48 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.72 (d, J = 21.5 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.63 (s, 1H), 3.12 (d, J = 13.7 Hz, 3H), 2.40 (s, 1H), 1.71 (t, J = 10.3 Hz, 2H)
LC/MS: 515 (M+H)
実施例３７：７－クロロ－１－メチル－４－（１－（（５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオンの製造
製造例２で得られた７－クロロ－１－メチル－４－（ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン２塩酸塩（５０ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）と５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－カルバルデヒド（０．０２５ｍＬ、０．１７０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物（４１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.20 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.32 (tt, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 3.02-2.88 (m, 4H), 2.81 (dt, J = 15.6, 6.3 Hz, 4H), 2.21-2.12 (m, 2H), 1.86-1.74 (m, 4H), 1.57 (d, J = 15.6 Hz, 2H)
LC/MS: 439 (M+H)
実施例３８：７－ブロモ－１－メチル－２，３－ジオキソ－４－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－６－カルボニトリルの製造
製造例１０で得られた７－ブロモ－１－メチル－２，３－ジオキソ－４－（ピペリジン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－６－カルボニトリル２塩酸塩（５５ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）と４－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（６８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物（５７ｍｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.70 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.29-5.23 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.61(s, 2H), 3.05-2.89 (m, 4H), 2.28-2.23 (m, 2H), 1.63-1.61 (m, 2H)
LC/MS: 538, 540 (M+H)
実施例３９：７－（２－フルオロフェニル）－１－メチル－４－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオンの製造
実施例３５で得られた７－ブロモ－１－メチル－４－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン（３０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）と（２－フルオロフェニル）ボロン酸（９．８１ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３８と同様の方法で表題化合物（２１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ 8.43 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.65-7.58 (m, 4H), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.45-7.41 (m, 1H), 7.33-7.27 (m, 2H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 3H), 5.52 (s, 1H), 3.28 (m, 3H), 3.06-2.97 (m, 4H), 2.27 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 1.70 (d, J = 10.5 Hz, 2H)
LC/MS: 529 (M+H)
実施例４０：７－シクロプロピル－１－メチル－４－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオンの製造
実施例３５で得られた７－ブロモ－１－メチル－４－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン（３０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）とシクロプロピルボロン酸（６．０２ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）をトルエンに溶解し、三塩基性リン酸カリウム（potassium phosphate tribasic）（３７．２ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（５．８４μＬ、３．５１μｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）2（０．７８７ｍｇ、３．５１μｍｏｌ）を加え、窒素ガス下、１００℃で１２時間撹拌した。反応終了後、反応混合物をセライトでろ過し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＭＰＬＣで精製して表題化合物（４．２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.04 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.36 (s, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 3.05-2.98 (m, 4H), 2.23-2.16 (m, 2H), 1.99-1.93 (m, 1H), 1.10-1.05 (m, 2H), 0.74 (td, J = 5.7, 4.6 Hz, 2H)
LC/MS: 475 (M+H)
実施例４１：７－クロロ－６－（２－フルオロフェニル）－１－メチル－４－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオンの製造
製造例１１で得られた７－クロロ－６－（２－フルオロフェニル）－１－メチル－４－（ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン塩酸塩（４５ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）と４－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（６８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物（４９ｍｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.62 (s, 1H), 7.56-7.52 (m, 2H), 736-7.33(m, 3H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.36-5.32 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.54(s, 2H), 3.04-2.95 (m, 4H), 2.24-2.19 (m, 2H), 1.68-1.61 (m, 2H)
LC/MS: 563 (M+H)
実施例４２：７－クロロ－４－（１－（３－クロロ－４－フルオロベンジル）ピペリジン－４－イル）－１－メチル－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオンの製造
製造例２で得られた７－クロロ－１－メチル－４－（ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン２塩酸塩（４０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）と３－クロロ－４－フルオロベンズアルデヒド（０．０１３ｍＬ、０．１０９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物（３４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.35 (s, 1H), 8.20 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 7.1, 2.1 Hz, 1H), 7.28 (qd, J = 4.4, 2.3 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 5.41-5.34 (m, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.15-3.03 (m, 4H), 2.45-2.39 (m, 2H), 1.64 (d, J = 11.4 Hz, 2H)
LC/MS: 438 (M+H)
実施例４３：７－クロロ－４－（１－（３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－１－メチル－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオンの製造
製造例２で得られた７－クロロ－１－メチル－４－（ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン２塩酸塩（４０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）と３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（０．０１７ｍＬ、０．１０９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物（４５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.21 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.29 (qd, J = 8.8, 1.6 Hz, 2H), 5.37-5.31 (m, 1H), 3.59 (d, J = 1.8 Hz, 5H), 3.06-2.96 (m, 4H), 2.30-2.24 (m, 2H), 1.63-1.59 (m, 2H)
LC/MS: 504 (M+H)
実施例４４：７－シクロプロピル－１－メチル－２，３－ジオキソ－４－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－６－カルボニトリルの製造
実施例４０で得られた７－ブロモ－１－メチル－２，３－ジオキソ－４－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－６－カルボニトリル（３０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物（１４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 5.30 (s, 1H), 3.62 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.58 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 3.02 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.93-2.90 (m, 2H), 2.29-2.23 (m, 3H), 1.66 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.24-1.19 (m, 2H), 0.96 (t, J = 5.0 Hz, 2H)
LC/MS: 500 (M+H)
実施例４５：４－（１－（ビス（３－クロロフェニル）メチル）ピペリジン－４－イル）－７－クロロ－１－メチル－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオンの製造
製造例２で得られた７－クロロ－１－メチル－４－（ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン２塩酸塩（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、３，３’－（クロロメチレン）ビス（クロロベンゼン）（４４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解し、８５℃で還流し、４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＭＰＬＣで精製して表題化合物（３０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.24 (s, 1H), 7.49-7.28 (m, 8H), 5.36 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.02-2.96 (m, 4H), 2.14-2.07 (m, 3H), 1.56 (d, J = 9.8 Hz, 2H)
LC/MS: 529 (M+H)
実施例４６：７－クロロ－４－（１－（（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン－６－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）－１－メチル－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオンの製造
製造例２で得られた７－クロロ－１－メチル－４－（ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン２塩酸塩（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）と２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン－６－カルバルデヒド（８０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物（２８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.21 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.85-6.79 (m, 2H), 5.32-5.27 (m, 1H), 4.28 (d, J = 3.1 Hz, 4H), 3.67 (s, 2H), 3.62 (d, J = 10.7 Hz, 3H), 3.50 (s, 2H), 3.12-3.00 (m, 4H), 2.31 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 1.61 (d, J = 11.6 Hz, 2H)
LC/MS: 443 (M+H)
実施例４７：１－メチル－２，３－ジオキソ－４－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボニトリルの製造
製造例８で得られた１－メチル－２，３－ジオキソ－４－（ピペリジン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボニトリル２塩酸塩（４０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）と４－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（４２．５ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物（３２ｍｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.56 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.39-5.35 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.05-2.97 (m, 4H), 2.25-2.20 (m, 2H), 1.65-1.62 (m, 2H)
LC/MS: 460 (M+H)
実施例４８：７－アセチル－１－メチル－４－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオンの製造
製造例９で得られた７－アセチル－１－メチル－４－（ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン２塩酸塩（６５ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）と４－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（４２．５ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物（６２ｍｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.85 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.47-5.42 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.06-3.04(m, 4H), 2.71 (s, 3H), 2.28-2.23 (m, 2H), 1.66-1.65 (m, 2H)
LC/MS: 477 (M+H)
実施例４９：７－クロロ－４－（（２Ｒ，５Ｓ）－２，５－ジメチル－１－（４－トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－１－メチル－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオンの製造
製造例１７で得られた７－クロロ－４－（（２Ｒ，５Ｓ）－２，５－ジメチルピペリジン－４－イル）－１－メチル－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン２塩酸塩（３４ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）と４－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（４２．５ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物（３４ｍｇ、７２％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.20 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J 8.5 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.35-5.31 (m, 1H), 4.19 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.48-3.41 (m, 1H), 3.07-3.04 (m, 1H), 2.66-2.64 (m, 1H), 2.41-2.34 (m, 2H), 2.28-2.26 (m, 1H), 1.69-1.66 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
LC/MS: 497 (M+H)
実施例５０：７－クロロ－１，６－ジメチル－４－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオンの製造
製造例１８で得られた７－クロロ－１，６－ジメチル－４－（ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン塩酸塩（５０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）と４－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（８３ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物（５８ｍｇ、８３％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.45 (s, 1H), 7.43 (d, J 8.5 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.39-5.35 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.05-2.99 (m, 4H), 2.65 (s, 3H), 2.26-2.21 (m, 2H), 1.62-1.60 (m, 2H)
LC/MS: 483 (M+H)
実施例５１：７－ブロモ－１，６－ジメチル－４－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオンの製造
製造例１９で得られた７－ブロモ－１，６－ジメチル－４－（ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン塩酸塩（４９ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）と４－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（７２ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物（５４ｍｇ、８１％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.60 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.39-5.34 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.06-3.01 (m, 4H), 2.69 (s, 3H), 2.25-2.21 (m, 2H), 1.65-1.60 (m, 2H)
LC/MS: 527, 529 (M+H)
実施例５２：７－クロロ－４－（１－（（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）－１－メチル－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオンの製造
製造例２で得られた７－クロロ－１－メチル－４－（ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン塩酸塩（４９ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）と１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（５１ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物（４２ｍｇ、６８％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.520-7.41 (m, 4H), 5.31-5.26 (m, 1H), 4.52-4.47 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 3.09-2.97 (m, 4H), 2.20-2.15 (m, 2H), 1.64-1.62 (m, 2H), 1.52 (t, J = 5.0 Hz, 6H)
LC/MS: 417 (M+H)
実施例５３：６－アセチル－１－メチル－４－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオンの製造
製造例２０で得られた６－アセチル－１－メチル－４－（ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン塩酸塩（４８ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）と４－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（６７ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物（１９ｍｇ、２８％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.43-5.37 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 3.14-3.06 (m, 4H), 2.83 (s, 3H), 2.25-2.21 (m, 2H), 1.73-1.71 (m, 2H)
LC/MS: 477 (M+H)
実施例５４：６－クロロ－１－メチル－４－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオンの製造
製造例２１で得られた６－クロロ－１－メチル－４－（ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン塩酸塩（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）と４－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（３９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物（１５ｍｇ、３１％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.42 (m, J = 8.4 Hz, 3H), 7.25-7.15 (m, 3H), 5.30-5.24 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 3.00-2.92 (m, 4H), 2.27-2.08 (m, 2H), 1.60-1.57 (m, 2H)
LC/MS: 469.1 (M+H), 470.1 (M+2H), 471.1 (M+3H)
実施例５５：６－メトキシ－１－メチル－４－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオンの製造
製造例２２で得られた６－メトキシ－１－メチル－４－（ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン２塩酸塩（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）と４－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（３９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物（２１ｍｇ、４４％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.45 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.32-5.26 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.58 (d, J = 5.9 Hz, 4H), 3.53 (s, 2H), 3.10-2.97 (m, 3H), 2.16 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 1.64 (d, J = 11.4 Hz, 2H)
LC/MS: 465.1 (M+H)
実施例５６：１，８－ジメチル－４－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオンの製造
製造例２３で得られた１，８－ジメチル－４－（ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン塩酸塩（１５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）と４－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（１８ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物（１８ｍｇ、８３％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.29 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.60 (br s, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.15-3.13 (m, 2H), 3.05-3.03 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.30-2.26 (m, 2H), 1.64-1.61 (m, 2H),
LC/MS: 449 (M+H)
実施例５７：７－クロロ－１－メチル－４－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－８－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオンの製造
製造例２４で得られた４－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－クロロ－１－メチル－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン塩酸塩（３０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）と４－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（４８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物（４２ｍｇ、８４％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.27 (s, 1H), 7.54 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.94-5.90 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.63 (d, J = 12.8 Hz, 3H), 3.37 (s, 2H), 3.01-2.96 (m, 2H), 2.12 (s, 2H), 1.83 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 1.34-1.29 (m, 2H)
LC/MS: 495.1 (M+H), 517.1 (M+Na)
実施例５８：６－イソプロポキシ－１－メチル－４－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオンの製造
製造例２５で得られた６－イソプロポキシ－１－メチル－４－（ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン２塩酸塩（３０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）と４－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（１９．７１ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物（２８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.43 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.29 (dd, J = 11.4, 5.0 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 3.04-2.98 (m, 4H), 2.18-2.12 (m, 2H), 1.64-1.61 (m, 2H), 1.40 (d, J = 5.9 Hz, 6H)
LC/MS: 493 (M+H)
実施例５９：７－フルオロ－１－メチル－４－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオンの製造
製造例２６で得られた７－フルオロ－１－メチル－４－（ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン（３０ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）と４－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（２２．５５ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物（３８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.24 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.35-5.29 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 3.03-2.93 (m, 4H), 2.22-2.16 (m, 2H), 1.58 (s, 2H)
LC/MS: 453 (M+H)
実施例６０：メチル１－メチル－２，３－ジオキソ－４－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキシレートの製造
製造例２７で得られたメチル１－メチル－２，３－ジオキソ－４－（ピペリジン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキシレート２塩酸塩（３００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）と４－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（２９２ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物（２６１ｍｇ、６９％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.89 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 5.44 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.04-2.99 (m, 4H), 2.24 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 1.64 (d, J = 9.2 Hz, 2H)
LC/MS: 493.2 (M+H)
実施例６１：１，７－ジメチル－４－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオンの製造
製造例２８で得られた１，７－ジメチル－４－（ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン２塩酸塩（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と４－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（８２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物（５８ｍｇ、９０％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.08 (s, 1H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.20 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 5.43 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.13-3.07 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.33 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 1.64 (d, J = 11.3 Hz, 2H)
LC/MS: 449.2 (M+H), 450.2 (M+2H)
実施例６２：１－メチル－２，３－ジオキソ－４－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボン酸の製造
実施例６０で得られたメチル１－メチル－２，３－ジオキソ－４－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキシレート（２３０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を用いて、製造例２９の工程Ａと同様の方法で表題化合物（６５ｍｇ、２９％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ 8.73 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 5.33 (s, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.54 (s, 3H), 2.95 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 2.77 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 2.13 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 1.60 (d, J = 11.0 Hz, 2H)
LC/MS: 479.1 (M+H), 480.2 (M+2H)
実施例６３：Ｎ－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－１－メチル－２，３－ジオキソ－４－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミドの製造
実施例６２で得られた１－メチル－２，３－ジオキソ－４－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボン酸（１５ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１８ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）及びＮ１，Ｎ１－ジメチルエタン－１，２－ジアミン（８ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（１２ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を加え、３時間室温で撹拌した。ＤＣＭ及び蒸溜水を用いて抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸留した。残渣をＭＰＬＣで精製して表題化合物（１０ｍｇ、５８％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.62 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.35 (br s, 1H), 7.16 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.38 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.61-3.56 (m, 4H), 3.04-2.99 (m, 4H), 2.65-2.52 (m, 2H), 2.35 (s, 6H), 2.19 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 1.60 (d, J = 8.7 Hz, 2H)
LC/MS: 549.3 (M+H), 550.3 (M+2H)
実施例６４：Ｎ，Ｎ，１－トリメチル－２，３－ジオキソ－４－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミドの製造
実施例６２で得られた１－メチル－２，３－ジオキソ－４－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボン酸（３５ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例６３と同様の方法で表題化合物（３２ｍｇ、８７％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) d 8.30 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.42-5.36 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 3.12 (d, J = 11.4 Hz, 6H), 3.00-2.94 (m, 4H), 2.21 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 1.62 (d, J = 11.0 Hz, 2H)
LC/MS: 506.2 (M+H), 507.2 (M+2H)
実施例６５：Ｎ，１－ジメチル－２，３－ジオキソ－４－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミドの製造
製造例２９で得られたＮ，１－ジメチル－２，３－ジオキソ－４－（ピペリジン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミド２塩酸塩（３０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）と４－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（０．０１６ｍＬ、０．１０４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物（１９ｍｇ、４１％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.51 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.23 (s, 1H), 5.39 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 3.07 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 3.02-2.95 (m, 4H), 2.24-2.19 (m, 2H), 1.61 (d, J = 8.2 Hz, 2H)
LC/MS: 492 (M+H)
実施例６６：１－メチル－２，３－ジオキソ－４－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミドの製造
製造例３０で得られた１－メチル－２，３－ジオキソ－４－（ピペリジン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミド２塩酸塩（３０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）と４－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（０．０１６ｍＬ、０．１０９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物（２０ｍｇ、４２％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.57 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.38 (s, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 3.00 (d, J = 11.0 Hz, 4H), 2.23-2.16 (m, 2H), 1.44 (dd, J = 27.0, 6.4 Hz, 2H)
LC/MS: 478 (M+H)
実施例６７：４－（１－（３－クロロベンジル）ピペリジン－４－イル）－１，７－ジメチル－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオンの製造
製造例２８で得られた１，７－ジメチル－４－（ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン２塩酸塩（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と３－クロロベンズアルデヒド（６１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物（４３ｍｇ、７５％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.11 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.31-7.24 (m, 4H), 5.40 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.12-3.01 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.26 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 1.62 (d, J = 11.3 Hz, 2H)
LC/MS: 399.2 (M+H)
実験例：ＤＧＫα酵素に対する阻害効果の測定
まず、１Ｘ基質分析バッファー（４０ｍＭ ＭＯＰＳ（ｐＨ７．２）、２０ｍＭ ＭｇＣｌ2、１ｍＭ ＤＴＴ、０．４ｍＭ ＣａＣｌ2、３ｍＭデオキシコール酸ナトリウム、１００ｍＭ ＮａＣｌ、０．１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ、０．１２％ＮＰ－４０）で３Ｘ ＯＡＧ（３ｍＭ）／ＡＴＰ（０．４５ｍＭ）基質溶液を製造し、３分間完全にボルテックスしてデタージェント脂質（detergent-lipid）ミセルの形成を誘導した。次に２Ｘ酵素分析バッファー（８０ｍＭ ＭＯＰＳ（ｐＨ７．２）、２ｍ ＭＤＴＴ、２００ｍＭ ＮａＣｌ、０．２ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ）で３Ｘ ＤＧＫα（７．５ｎＭ）酵素溶液を製造して、短くボルテックスした。
前記２つの溶液を製造後、半面積不透明の９６ウェル分析プレートを準備し、３倍希釈された化合物溶液（３０μＭ～０μＭ）１０μＬを各ウェルに移した。次に、３Ｘ ＤＧＫα酵素溶液１０μＬを同じプレートに移し、ピペット操作で混合し、３Ｘ ＯＡＧ／ＡＴＰ基質溶液１０μＬを分析プレートに加え、よく混合した。酵素反応のためにプレートを室温で２０分間培養した。次に、１５μＬのＡＤＰ－Ｇｌｏ試薬を各ウェルに添加し、ピペット操作で混合し、室温で４０分間プレートを培養して、残りのＡＴＰｓを枯渇させた。このステップの後、３０μＬのキナーゼ検出試薬を加えて混合し、プレート室温でさらに２０分間培養し、Envisionによって発光を測定して、各化合物のIＣ50値を計算した。
測定結果を表１に示した（＋：IＣ50＞５μＭ、＋＋：５μＭ＞ＩＣ50＞３００ｎＭ、＋＋＋:ＩＣ50＜３００ｎＭ）。

Claims (6)

  1. 下記式（１）
    ［式中、ｍは、０、１又は２の整数を表し；
    Ｒ1は、水素、ハロ、シアノ（－ＣＮ）、アルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル又はアリールを表し；
    Ｒ2は、水素、ハロ、シアノ、カルボキシ（－ＣＯＯＨ）、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノアルキルアミノカルボニル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し；
    Ｒ3は、水素又はアルキルを表し；
    Ｒ4は、アルキルを表し；
    Ｒ5は、アルキルを表し、ｍが２の場合には互いに結合して環を形成してもよく；
    Ｒ6は、
    （ここで、Ｒ7及びＲ8は、それぞれ独立して、カルボシクリル又はヘテロシクリルを表す。）を表し；
    前記ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）及び硫黄（Ｓ）原子から選ばれる一つ以上のヘテロ原子を有し；
    前記アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル及びヘテロシクリルは、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール及びアリールオキシからなる群から選ばれる一つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。］で示される化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
  2. ｍは、０、１又は２の整数を表し；
    Ｒ1は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ1－Ｃ7アルキル、Ｃ1－Ｃ7アルコキシ、Ｃ1－Ｃ7アルキルカルボニル又はＣ6－Ｃ10アリールを表し；
    Ｒ2は、水素、ハロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ1－Ｃ7アルキル、Ｃ1－Ｃ7アルキルカルボニル、Ｃ1－Ｃ7アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1－Ｃ7アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ1－Ｃ7アルキル）アミノカルボニル、ジ（Ｃ1－Ｃ7アルキル）アミノ－Ｃ1－Ｃ7アルキルアミノカルボニル、Ｃ3－Ｃ7シクロアルキル、Ｃ6－Ｃ10アリール、又はＮ及びＯから選ばれる１～３個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリールを表し；
    Ｒ3は、水素又はＣ1－Ｃ7アルキルを表し；
    Ｒ4は、Ｃ1－Ｃ7アルキルを表し；
    Ｒ5は、Ｃ1－Ｃ7アルキルを表し、ｍが２の場合には互いに結合してＣ2－Ｃ4環を形成していてもよく；
    Ｒ6は、
    （ここで、Ｒ7及びＲ8は、それぞれ独立して、Ｃ5－Ｃ10カルボシクリル、又はＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１～３個のヘテロ原子を有する５～１２員ヘテロシクリルを表す。）を表し；
    前記アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル及びヘテロシクリルは、非置換されるか、又はハロ、Ｃ1－Ｃ7アルキル、Ｃ1－Ｃ7アルコキシ、ハロ－Ｃ1－Ｃ7アルキル、ハロ－Ｃ1－Ｃ7アルコキシ、Ｃ6－Ｃ10アリール及びＣ6－Ｃ10アリールオキシからなる群から選ばれる１～３個の置換基で置換されることを特徴とする請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
  3. 前記式（１）の化合物が、以下の群から選ばれることを特徴とする請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体：
    メチル－４－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン；
    １，６－ジメチル－４－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン；
    エチル－４－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン；
    イソブチル－４－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン；
    １，６－ジメチル－４－（１－（ナフタレン－１－イルメチル）ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン；
    ４－（１－（（２－クロロキノリン－３－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）－１，６－ジメチル－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン；
    ４－（１－（（１，２－ジメチル－１Ｈ－インドール－３－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）－１，６－ジメチル－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン；
    １，６－ジメチル－４－（１－（（１－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン；
    １，６－ジメチル－４－（１－（キノリン－４－イルメチル）ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン；
    ４－（１－（［１，１’－ビフェニル］－２－イルメチル）ピペリジン－４－イル）－１，６－ジメチル－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン；
    １－メチル－２，３－ジオキソ－４－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－６－カルボニトリル；
    ４－（１－（２－クロロベンジル）ピペリジン－４－イル）－１，６－ジメチル－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン；
    ４－（１－（３－クロロベンジル）ピペリジン－４－イル）－１，６－ジメチル－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン；
    ４－（１－（４－クロロベンジル）ピペリジン－４－イル）－１，６－ジメチル－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン；
    ４－（１－（（２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）－１，６－ジメチル－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン；
    ４－（１－（（６－フルオロピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）－１，６－ジメチル－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン；
    ４－（１－（（６－フルオロピリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）－１，６－ジメチル－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン；
    １，６－ジメチル－４－（１－（４－フェノキシベンジル）ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン；
    １，６－ジメチル－４－（１－（ナフタレン－２－イルメチル）ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン；
    ４－（１－（イソキノリン－５－イルメチル）ピペリジン－４－イル）－１，６－ジメチル－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン；
    １，６－ジメチル－４－（１－（３－フェノキシベンジル）ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン；
    ４－（１－（３－クロロベンジル）ピペリジン－４－イル）－１－メチル－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン；
    ４－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－１，６－ジメチル－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン；
    １，６－ジメチル－４－（１－（１－（キノキサリン－６－イル）エチル）ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン；
    ４－（１－（３－クロロベンジル）ピペリジン－４－イル）－１－メチル－２，３－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－６－カルボニトリル；
    １－メチル－４－（１－（ナフタレン－１－イルメチル）ピペリジン－４－イル）－２，３－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－６－カルボニトリル；
    ７－クロロ－４－（１－（３－クロロベンジル）ピペリジン－４－イル）－１－メチル－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン；
    ７－クロロ－１－メチル－４－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン；
    ７－クロロ－１－メチル－４－（１－（ナフタレン－１－イルメチル）ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン；
    ７－クロロ－１－メチル－４－（１－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン；
    ７－クロロ－４－（３，３－ジメチル－１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－１－メチル－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン；
    ７－クロロ－１－メチル－４－（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン；
    ７－クロロ－１－メチル－４－（１－（キノキサリン－５－イルメチル）ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン；
    ７－ブロモ－１－メチル－４－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン；
    ７－クロロ－４－（１－（（５－クロロナフタレン－１－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）－１－メチル－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン；
    １－メチル－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン；
    ７－クロロ－１－メチル－４－（１－（（５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン；
    ７－ブロモ－１－メチル－２，３－ジオキソ－４－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－６－カルボニトリル；
    ７－（２－フルオロフェニル）－１－メチル－４－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン；
    ７－シクロプロピル－１－メチル－４－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン；
    ７－クロロ－６－（２－フルオロフェニル）－１－メチル－４－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン；
    ７－クロロ－４－（１－（３－クロロ－４－フルオロベンジル）ピペリジン－４－イル）－１－メチル－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン；
    ７－クロロ－４－（１－（３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－１－メチル－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン；
    ７－シクロプロピル－１－メチル－２，３－ジオキソ－４－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－６－カルボニトリル；
    ４－（１－（ビス（３－クロロフェニル）メチル）ピペリジン－４－イル）－７－クロロ－１－メチル－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン；
    ７－クロロ－４－（１－（（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン－６－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）－１－メチル－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン；
    １－メチル－２，３－ジオキソ－４－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボニトリル；
    ７－アセチル－１－メチル－４－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン；
    ７－クロロ－４－（（２Ｒ，５Ｓ）－２，５－ジメチル－（１－（４－トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－１－メチル－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン；
    ７－クロロ－１，６－ジメチル－４－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン；
    ７－ブロモ－１，６－ジメチル－４－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン；
    ７－クロロ－４－（１－（（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）－１－メチル－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン；
    ６－アセチル－１－メチル－４－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン；
    ６－クロロ－１－メチル－４－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン；
    ６－メトキシ－１－メチル－４－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン；
    １，８－ジメチル－４－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン；
    ７－クロロ－１－メチル－４－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－８－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン；
    ６－イソプロポキシ－１－メチル－４－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン；
    ７－フルオロ－１－メチル－４－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン；
    メチル１－メチル－２，３－ジオキソ－４－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキシレート；
    １，７－ジメチル－４－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン；
    １－メチル－２，３－ジオキソ－４－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボン酸；
    Ｎ－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－１－メチル－２，３－ジオキソ－４－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミド；
    Ｎ，Ｎ，１－トリメチル－２，３－ジオキソ－４－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミド；
    Ｎ，１－ジメチル－２，３－ジオキソ－４－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミド；
    １－メチル－２，３－ジオキソ－４－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボキサミド；及び
    ４－（１－（３－クロロベンジル）ピペリジン－４－イル）－１，７－ジメチル－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－２，３－ジオン。
  4. 有効成分として請求項１～３のいずれか１項に記載の式（１）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体を、薬学的に許容される担体とともに含む、ジアシルグリセロールキナーゼ（ＤＧＫｓ）と関連する疾患の予防又は治療用医薬組成物。
  5. 前記ジアシルグリセロールキナーゼ（ＤＧＫｓ）と関連する疾患が、癌であることを特徴とする請求項４に記載の医薬組成物。
  6. 前記癌が、消化器癌、膵臓癌、乳癌、結腸癌、網膜芽細胞腫、肝臓癌、肺癌、卵巣癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、脳腫瘍、精巣癌、喉頭癌、前立腺癌、神経芽細胞腫、腎臓癌、甲状腺癌、食道癌、皮膚癌、骨肉腫及び膀胱癌からなる群から選ばれることを特徴とする請求項５に記載の医薬組成物。
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