JP7609359B2 - 超閾値低周波数電気刺激による神経系ブロック - Google Patents

Description

関連出願の相互参照
本願は、２０１９年７月３日に出願された米国仮特許出願第６２／８７０，２３０号の優先件を主張するものであり、その内容はその全体が引用することにより本明細書の一部とされる。

連邦政府による資金提供を受けた研究開発の記載
本発明は、米国国立衛生研究所が授与したＤＫ１０２４２７の下で政府支援を受けてなされたものである。政府は本発明において一定の権利を有する。

本明細書では、神経ブロックの方法および関連のデバイス、より具体的には、閾値を超える電気パルスを神経またはニューロンに適用することによって神経伝導またはニューロン興奮をブロックする方法、およびそのような方法を行うためのデバイスが提供される。

本明細書ではまた、泌尿器または消化管障害を治療する方法および関連のデバイス、より具体的には、超閾値電気パルスを陰部神経またはその分岐に適用することによって排尿または排便を制御する方法、およびそのような方法を行うためのデバイスも提供される。

関連技術の記載
神経伝導またはニューロン興奮をブロックすることは、慢性疼痛、肥満、心不全、膀胱機能障害または脊髄損傷後の痙攣などを含む多くの障害を治療するために幅広く臨床適用されている。しかしながら、現在、電気的神経ブロックは臨床適用では高キロヘルツ（例えば、４ｋＨｚ以上）の電気パルスを使用し、これはカフ電極の使用を要する。このような電極の使用は、神経またはニューロンをカフで包む侵襲的手術を要し、このような方法の臨床適用を限定している。

よって、当技術分野では、病態を緩和またはそうでなければ治療するために神経伝導をブロックする、またはニューロン興奮を妨げる方法が必要である。

本明細書では、患者において神経またはニューロンをブロックする方法であって、神経またはニューロンに電気刺激を適用することを含む方法が提供され、この電気刺激は、神経伝導またはニューロン興奮のブロックを生じるのに十分な時間、神経またはニューロンの興奮閾値を超える強度である。

本明細書ではまた、コントローラ；前記コントローラと通信するパルス発生器と；電極、場合により、神経またはニューロンに隣接または接触して配置されるように構成され、パルス発生器と電気的に通信する１以上の電極リードとを含むデバイスも提供され、このデバイスは、患者の神経またはニューロンに電気刺激を適用するように構成され、この電気刺激は、神経伝導またはニューロン興奮のブロックを生じるのに十分な時間、神経またはニューロンの興奮閾値を超える強度である。

本明細書ではまた、コントローラと；前記コントローラと通信するパルス発生器と；パルス発生器と電気的に通信する１以上の皮膚表面電極または電磁コイルとを含むデバイスが提供され、このパルス発生器および１以上の皮膚表面電極または電磁コイルは、患者の神経またはニューロンに電気刺激を適用するように構成され、この電気刺激は、神経伝導またはニューロン興奮のブロックを生じるのに十分な時間、神経またはニューロンの興奮閾値を超える強度である。

さらなる実施形態または態様は、以下の符番された項目に示される。

第１項：神経またはニューロンをブロックする方法であって、前記神経またはニューロンに電気刺激を適用することを含み、前記電気刺激は、神経伝導またはニューロン興奮のブロックを生じるのに十分な時間、神経またはニューロンの興奮閾値以上の強度である、方法。

第２項：前記電気刺激が神経またはニューロンの興奮閾値の少なくとも５倍の強度で送達され、場合により、その強度は０．０１ｍＡ～１００ｍＡおよび／または１ｍＶ～５００Ｖ、場合により、０．５ｍＡ～１０ｍＡである、第１項に記載の方法。

第３項：前記電気刺激が１Ｈｚ～４ｋＨｚ未満、または１Ｈｚ～１．５ｋＨｚ、または１Ｈｚ～１．３ｋＨｚ、場合により、１００Ｈｚ～１ｋＨｚ、場合により、１００Ｈｚ～５００Ｈｚの周波数で送達される、第１項または第２項に記載の方法。

第４項：前記電気刺激が５秒～１４日、１分～１４日、場合により、２分～２時間、場合により、１分～７日、場合により、１分～５日、場合により、２分～５分、場合により、５秒～９０秒間、送達される、第１項～第３項のいずれか一項に記載の方法。

第５項：前記電気刺激が電気刺激の停止の後に少なくとも１０秒間、神経伝導またはニューロン興奮のブロックを生じる、第１項～第４項のいずれか一項に記載の方法。

第６項：前記電気刺激が二相性電気パルスを含む、第１項～５項のいずれか一項に記載の方法。

第７項：前記二相性パルスが二相性パルスの正の位相と負の位相との間で対称である、第６項に記載の方法。

第８項：前記二相性パルスが二相性パルスの正の位相と負の位相との間で非対称である、第６項に記載の方法。

第９項：前記電気刺激が電荷平衡にある二相性電気パルスを含む、第１項～第８項のいずれか一項に記載の方法。

第１０項：一旦、神経伝導またはニューロン興奮のブロックが達成されると、少なくとも１０秒、場合により、少なくとも１分、場合により、少なくとも５分、１０分、１５分、３０分、または１８０分間、電気刺激の適用を停止し、前記神経伝導またはニューロン興奮のブロックはこの間中維持され、この間の終了後、同じもしくは異なる強度および／または同じもしくは異なる周波数で前記神経またはニューロンの電気刺激を再開して、神経伝導またはニューロン興奮のブロックを継続または延長することをさらに含む、第１項～第９項のいずれか一項に記載の方法。

第１１項：一旦、神経伝導またはニューロン興奮のブロックが達成されると、電気刺激の強度および／または周波数を変更することによって、場合により、電気刺激の強度を低減することまたは電気刺激の周波数を増大することによって前記ブロックを維持することをさらに含む、第１項～第１０項のいずれか一項に記載の方法。

第１２項：前記刺激が、１０～６０秒間、適用される６～９ｍＡの強度および１００Ｈｚ～１ｋＨｚの周波数の二相性パルスを含む、第１項～第１１項のいずれか一項に記載の方法。

第１３項：コントローラと；前記コントローラと通信するパルス発生器と；神経またはニューロンに隣接または接触して配置されるように構成され、前記パルス発生器と電気的に通信する電極および／またはカフ、場合により、１以上の電極リードとを含むデバイスであって、前記デバイスは前記神経またはニューロンに電気刺激を適用するように構成され、前記電気刺激は、神経伝導またはニューロン興奮のブロックを生じるのに十分な時間、神経またはニューロンの興奮閾値を超える強度である、デバイス。

第１４項：少なくとも５倍の強度で電気刺激を送達するように構成され、場合により、前記強度は０．０１ｍＡ～５０ｍＡおよび／または１ｍＶ～５００Ｖ、場合により、０．５ｍＡ～１０ｍＡである、第１３項に記載のデバイス。

第１５項：前記パルス発生器が前記電極によって１Ｈｚ～４ｋＨｚ未満、または１Ｈｚ～１．３ｋＨｚ、または１Ｈｚ～１．５ｋＨｚ、場合により、１００Ｈｚ～１ｋＨｚ、場合により、１００Ｈｚ～５００Ｈｚの周波数で、５秒～１４日、または１分～１４日、場合により、２分～２時間、場合により、１分～７日、場合により、１分～５日、場合により、２分～５分、場合により、５秒～９０秒間、電気刺激を送達するように構成され、前記電気刺激は二相性で電荷平衡にある電気パルスを含む、第１３項または第１４項に記載のデバイス。

第１６項：前記コントローラが、一旦、神経伝導またはニューロン興奮のブロックが達成されると、少なくとも１０秒、場合により、少なくとも１分、場合により、少なくとも５分、１０分、１５分、３０分、または１８０分間、電気刺激の適用を停止するようにパルス発生器に指示するようにプログラムまたは構成され、神経伝導またはニューロン興奮のブロックは、この間中維持され、この間の終了後、同じもしくは異なる強度および／または同じもしくは異なる周波数で前記神経またはニューロンの電気刺激を再開して、神経伝導またはニューロン興奮のブロックを継続または延長する、第１３項～第１５項のいずれか一項に記載の方法。

第１７項：前記コントローラが、一旦、神経伝導またはニューロン興奮のブロックが達成されると、電気刺激の強度および／または周波数を、場合により、電気刺激の強度を低減することまたは電気刺激の周波数を増大することによって変更するようにパルス発生器に指示するようにプログラムまたは構成されている、第１３項～第１６項のいずれか一項に記載のデバイス。

第１８項：コントローラ；前記コントローラと通信するパルス発生器；および前記パルス発生器と電気的に通信する１以上の皮膚表面電極または電磁コイルを含むデバイスであって、前記パルス発生器および１以上の皮膚表面電極または電磁コイルは、神経またはニューロンに電気刺激を適用するように構成され、前記電気刺激は、神経伝導またはニューロン興奮のブロックを生じるのに十分な時間、神経またはニューロンの興奮閾値以上の強度である、デバイス。

第１９項：前記パルス発生器が前記電極または電磁コイルを介して神経またはニューロンの興奮閾値の少なくとも５倍の強度で電気刺激を送達するように構成され、場合により、前記強度は０．０１ｍＡ～５０ｍＡおよび／または１ｍＶ～５００Ｖ、場合により、０．５ｍＡ～１０ｍＡである、第１８項に記載のデバイス。

第２０項：前記パルス発生器が前記電極または電磁コイルを介して、１Ｈｚ～４ｋＨｚ未満、または１Ｈｚ～１．３ｋＨｚ、または１Ｈｚ～１．５ｋＨｚ、場合により、１００Ｈｚ～１ｋＨｚ、場合により、１００Ｈｚ～５００Ｈｚの周波数で、５秒～１４日、場合により、２分～２時間、場合により、１分～７日、場合により、１分～５日、場合により、２分～５分、場合により、５秒～９０秒間、電気刺激を送達するように構成され、前記電気刺激は二相性で電荷平衡にある電気パルスを含む、第１８項または第１９項に記載のデバイス。

第２１項：前記コントローラが、一旦、神経伝導またはニューロン興奮のブロックが達成されると、少なくとも１０秒、場合により、１分、場合により、少なくとも５分、１０分、１５分、３０分、または１８０分間、電気刺激の適用を停止するようにパルス発生器に指示するようにプログラムまたは構成され、神経伝導またはニューロン興奮のブロックは、この間中維持され、この間の終了後、同じもしくは異なる強度および／または同じもしくは異なる周波数で前記神経またはニューロンの電気刺激を再開して、神経伝導またはニューロン興奮のブロックを継続または延長する、第１８項～第２０項のいずれか一項に記載のデバイス。

第２２項：前記コントローラが、一旦、神経伝導またはニューロン興奮のブロックが達成されると、電気刺激の強度および／または周波数を、場合により、電気刺激の強度を低減することまたは電気刺激の周波数を増大することによって変更するようにパルス発生器に指示するようにプログラムまたは構成されている、第１８項～第２１項のいずれか一項に記載のデバイス。

第２３項：患者において排尿または排便を制御する方法であって、
第１の電気刺激を患者の左陰部神経またはその分岐へ、第２の電気刺激を右陰部神経またはその分岐へ適用し、前記第１および第２の電気刺激は、第１および／または第２の電気刺激中またはその終了後に、両陰部神経の伝導ブロックを生じるのに十分な時間、陰部神経の興奮閾値以上の強度であり、それにより、外尿道括約筋（ＥＵＳ）および／または外肛門括約筋（ＥＡＳ）の収縮を抑制すること、ならびに第１および／または第２の電気刺激中またはその終了直後、ＥＵＳ／ＥＡＳが弛緩した際に、第３の電気刺激を左または右陰部神経のブロックされた陰部神経部位の中央部に適用して膀胱または結腸／直腸収縮を誘発すること、あるいは第１および／または第２の電気刺激中またはその終了直後、ＥＵＳ／ＥＡＳが弛緩した際に、第３の電気刺激を仙髄神経根（Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３、またはＳ４）に適用して膀胱または結腸／直腸収縮を誘発すること、あるいは第１および／または第２の電気刺激中またはその終了直後、ＥＵＳ／ＥＡＳが弛緩した際に、第３の電気刺激を硬膜外電極、または皮膚表面電極もしくは電磁コイルによって脊髄に適用して膀胱または結腸／直腸収縮を誘発すること、あるいは第１および／または第２の電気刺激中またはその終了直後、ＥＵＳ／ＥＡＳが弛緩した際に、第３の電気刺激を骨盤神経に適用して膀胱または結腸／直腸収縮を誘発すること、あるいは第１および／または第２の電気刺激中またはその終了直後のＥＵＳ／ＥＡＳ弛緩中に、手で腹部領域を圧迫して膀胱または結腸／直腸圧を誘発することを含む、方法。

第２４項：陰部神経ブロックのための第１および第２の電気刺激が陰部神経の興奮閾値の少なくとも５倍の強度で送達され、場合により、前記強度は０．０１ｍＡ～５０ｍＡおよび／または１ｍＶ～５００Ｖ、場合により、０．５ｍＡ～１０ｍＡである、第２３に項記載の方法。

第２５項：陰部神経ブロックのための前記第１および第２の電気刺激が１Ｈｚ～４ｋＨｚ未満、または１Ｈｚ～１．３Ｈｚ、または１Ｈｚ～１．５ｋＨｚ、場合により、１００Ｈｚ～１ｋＨｚ、場合により、１００Ｈｚ～５００Ｈｚの周波数で送達される、第２３項または第２４項に記載の方法。

第２６項：陰部神経ブロックのための前記第１および第２の電気刺激が５秒～６０分、１分～６０分、場合により、１０秒～９０秒、場合により、３０秒～６０秒、場合により、１分～３分、場合により、２分～２０分、場合により、３０分～６０分間、送達される、第２３項～第２５項のいずれか一項に記載の方法。

第２７項：前記第１および第２の電気刺激が電気刺激の停止の後に少なくとも１０秒間、陰部神経伝導のブロックを生じる、第２３項～第２６項に記載の方法。

第２８項：前記第１および第２の電気刺激が二相性電気パルスを含む、第２３項～第２７項のいずれか一項に記載の方法。

第２９項：前記二相性パルスが二相性パルスの正の位相と負の位相との間で対称である、第２８項に記載の方法。

第３０項：前記二相性パルスが二相性パルスの正の位相と負の位相との間で非対称である、第２８項に記載の方法。

第３１項：前記第１、第２、および第３の電気刺激が電荷平衡にある二相性電気パルスを含む、第２３項～第３０項のいずれか一項に記載の方法。

第３２項：一旦、陰部神経伝導のブロックが達成されると、少なくとも１０秒、場合により、少なくとも１分、場合により、少なくとも５分、１０分、１５分、３０分、または１８０分間、第１および／または第２の電気刺激の適用を停止し、前記陰部神経伝導のブロックはこの間中維持され、この間の終了後、同じもしくは異なる強度および／または同じもしくは異なる周波数で前記陰部神経またはその分岐の第１および／または第２の電気刺激を再開して、陰部神経伝導のブロックを継続または延長することをさらに含む、第２３項～第３１項のいずれか一項に記載の方法。

第３３項：一旦、陰部神経伝導または興奮のブロックが達成されると、第１および／または第２の電気刺激の強度および／または周波数を変更することによって、場合により、電気刺激の強度を低減することまたは電気刺激の周波数を増大することによって前記ブロックを維持することをさらに含む、第２３項～第３２項のいずれか一項に記載の方法。

第項３４：前記第１および第２の刺激が、１０～６０秒間、適用される６～９ｍＡの強度および１００Ｈｚ～１ｋＨｚの周波数の二相性パルスを含む、第２３項～第３３項のいずれか一項に記載の方法。

第３５項：陰部神経、仙髄（Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３、またはＳ４）神経根、脊髄、または骨盤神経に適用される、膀胱または結腸／直腸収縮を誘発するための前記第３の電気刺激が１Ｈｚ～１００Ｈｚ、場合により、１５Ｈｚ～５０Ｈｚ、または場合により、１Ｈｚ～３Ｈｚの周波数を有する、第２３項～第３４項のいずれか一項に記載の方法。

第３６項：前記第３の電気刺激が、刺激される神経の興奮閾値を超え、かつ、膀胱または結腸／直腸圧を、２０ｃｍＨ_２Ｏを超えて増大させる膀胱または結腸／直腸収縮を誘発するのに十分強い強度で送達され、場合により、前記刺激強度が０．０１ｍＡ～２０ｍＡおよび／または１ｍＶ～２０Ｖ、場合により、０．１ｍＡ～１０ｍＡである、第２３項～第３５項のいずれか一項に記載の方法。

第３７項：前記第３の刺激が、膀胱または結腸／直腸収縮の期間よりも長い期間、場合により、１０秒～６０分、場合により、３０秒～６０秒、または３０秒～２分、または３０秒～３分、または３０分～６０分間、送達される、第３５項または第３６項に記載の方法。

第３８項：一旦、膀胱または結腸／直腸収縮が終了すると、少なくとも１０秒、場合により、少なくとも１分、場合により、少なくとも５分、１０分、１５分、または３０分間、前記第３の電気刺激の適用を停止し、この間の終了後、同じもしくは異なる強度および／または同じもしくは異なる周波数で第３の刺激を再開して、膀胱または結腸収縮を再び誘発することをさらに含み、それとともに陰部神経がブロックされ、ＥＵＳ／ＥＡＳが弛緩する、第３５項～第３７項のいずれか一項に記載の方法。

第３９項：患者において排尿または排便を制御する方法であって、対象の左または右いずれかの陰部神経またはその分岐に第１の電気刺激を適用し、前記電気刺激は、前記電気刺激中またはその終了後に、陰部神経伝導ブロックを生じるのに十分な時間、陰部神経の興奮閾値以上の強度であり、それにより、外尿道括約筋（ＥＵＳ）および／または外肛門括約筋（ＥＡＳ）の収縮を抑制すること、および第１の電気刺激中またはその終了直後、ＥＵＳ／ＥＡＳが弛緩した際に、ブロックされた陰部神経の同じ側の、ブロックされた陰部神経部位の中央部に適用して膀胱または結腸／直腸収縮を誘発すること、あるいは第１の電気刺激中またはその終了直後、ＥＵＳ／ＥＡＳが弛緩した際に、第２の電気刺激を仙髄神経根（Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３、またはＳ４）に適用して膀胱または結腸／直腸収縮を誘発すること、あるいは第１の電気刺激中またはその終了直後、ＥＵＳ／ＥＡＳが弛緩した際に、第２の電気刺激を硬膜外電極、または皮膚表面電極もしくは電磁コイルによって脊髄に適用して膀胱または結腸／直腸収縮を誘発すること、あるいは第１の電気刺激中またはその終了直後、ＥＵＳ／ＥＡＳが弛緩した際に、第２の電気刺激を骨盤神経に適用して膀胱または結腸／直腸収縮を誘発すること、あるいは前記電気刺激中またはその終了直後、ＥＵＳ／ＥＡＳが弛緩した際に、手で腹部領域を圧迫して膀胱または結腸／直腸圧を誘発することを含む、方法。

第４０項：陰部神経ブロックのための前記第１の電気刺激が陰部神経の興奮閾値の少なくとも５倍の強度で送達され、場合により、前記強度は０．０１ｍＡ～５０ｍＡおよび／または１ｍＶ～５００Ｖ、場合により、０．５ｍＡ～１０ｍＡである、第３９項に記載の方法。

第４１項：陰部神経ブロックのための前記第１の電気刺激が１Ｈｚ～４ｋＨｚ未満、または１Ｈｚ～１．３Ｈｚ、または１Ｈｚ～１．５ｋＨｚ、場合により、１００Ｈｚ～１ｋＨｚ、場合により、１００Ｈｚ～５００Ｈｚの周波数で送達される、第３９項または第４０項に記載の方法。

第４２項：陰部神経ブロックのための前記第１の電気刺激が５秒～６０分、１分～６０分、場合により、１０秒～９０秒、場合により、３０秒～６０秒、場合により、１分～３分、場合により、２分～２０分、場合により、３０分～６０分間、送達される、第３９項～第４１項のいずれか一項に記載の方法。

第４３項：前記第１の電気刺激が電気刺激の停止の後に少なくとも１０秒間、陰部神経伝導のブロックを生じる、第３９項～第４２項のいずれか一項に記載の方法。

第４４項：前記第１の電気刺激が二相性電気パルスを含む、第３９項～第４３項のいずれか一項に記載の方法。

第４５項：前記二相性パルスが二相性パルスの正の位相と負の位相との間で対称である、第４４項に記載の方法。

第４６項：前記二相性パルスが二相性パルスの正の位相と負の位相との間で非対称である、第４４項に記載の方法。

第４７項：前記第１および第２の電気刺激が電荷平衡にある二相性電気パルスを含む、第３９項～第４６項のいずれか一項に記載の方法。

第４８項：一旦、陰部神経伝導のブロックが達成されると、少なくとも１０秒、場合により、少なくとも１分、場合により、少なくとも５分、１０分、１５分、３０分、または１８０分間、第１の電気刺激の適用を停止し、前記陰部神経伝導のブロックはこの間中維持され、この間の終了後、同じもしくは異なる強度および／または同じもしくは異なる周波数で陰部神経またはその分岐の第１の電気刺激を再開して、陰部神経伝導のブロックを継続または延長することをさらに含む、第３９項～第４７項のいずれか一項に記載の方法。

第４９項：一旦、陰部神経伝導または興奮のブロックが達成されると、前記第１の電気刺激の強度および／または周波数を変更することによって、場合により、電気刺激の強度を低減することまたは電気刺激の周波数を増大することによって前記ブロックを維持することをさらに含む、第３９項～第４８項のいずれか一項に記載の方法。

第５０項：前記第１の刺激が、１０～６０秒間、適用される６～９ｍＡの強度および１００Ｈｚ～１ｋＨｚの周波数の二相性パルスを含む、第３９項～第４９項のいずれか一項に記載の方法。

第５１項：陰部神経、仙髄（Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３、またはＳ４）神経根、脊髄、または骨盤神経に適用される、膀胱または結腸／直腸収縮を誘発するための第２の電気刺激が１Ｈｚ～１００Ｈｚ、場合により、１５Ｈｚ～５０Ｈｚ、または場合により、１Ｈｚ～３Ｈｚの周波数を有する、第３９項～第５０項のいずれか一項に記載の方法。

第５２項：前記第２の電気刺激が、刺激される神経の興奮閾値を超え、かつ、膀胱または結腸／直腸圧を、２０ｃｍＨ_２Ｏを超えて増大させる膀胱または結腸／直腸収縮を誘発するのに十分強い強度で送達され、場合により、前記刺激強度が０．０１ｍＡ～２０ｍＡおよび／または１ｍＶ～２０Ｖ、場合により、０．１ｍＡ～１０ｍＡである、第５１項に記載の方法。

第５３項：前記第２の刺激が、膀胱または結腸／直腸収縮の期間より長い期間にわたって、場合により、１０秒～６０分、場合により、３０秒～６０秒、または３０秒～２分、または３０秒～３分、または３０分～６０分間、送達される、第５１項または第５２項に記載の方法。

第５４項：一旦、膀胱または結腸／直腸収縮が終了すると、少なくとも１０秒、場合により、少なくとも１分、場合により、少なくとも５分、１０分、１５分、または３０分間、前記第２の電気刺激の適用を停止し、この間の終了後、同じもしくは異なる強度および／または同じもしくは異なる周波数で第２の刺激を再開して、膀胱または結腸／直腸収縮を再び誘発することをさらに含み、それとともに陰部神経がブロックされ、ＥＵＳ／ＥＡＳが弛緩する、第５１項～第５３項のいずれか一項に記載の方法。

第５５項：患者において排尿または排便を制御するデバイスであって、コントローラと；前記コントローラと通信する１つまたは２つのパルス発生器と；左および／または右陰部神経に隣接または接触して配置されるように構成され、前記第１のパルス発生器と電気的に通信する１以上のリードまたはカフ電極と、２つの電極と、前記デバイスは、電気刺激中またはその終了後に、前記陰部神経に電気刺激を適用するように構成され、前記電気刺激は、陰部神経伝導のブロックを生じるのに十分な時間、陰部神経の興奮閾値以上の強度であり、それにより、外尿道括約筋（ＥＵＳ）および／または外肛門括約筋（ＥＡＳ）の収縮を抑制し；ブロックされる陰部神経の、ブロックされる部位の中央部に隣接もしくは接触して配置されるか、または仙髄（Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３、またはＳ４）神経根、脊髄、もしくは骨盤神経に隣接もしくは接触して配置されるように構成された別の電極と、この電極は前記第１のパルス発生器と電気的に通信し、前記デバイスは、陰部神経、仙髄（Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３、またはＳ４）神経根、脊髄、または骨盤神経の興奮閾値を超える強度での陰部神経ブロック刺激中またはその終了直後に前記電極を用いて電気刺激を適用して膀胱または結腸／直腸収縮を誘発するように構成され、または患者の脊椎に沿って皮膚表面に配置され、前記第２のパルス発生器と電気的に通信するように構成された皮膚表面電極または電磁コイルとを含んでなり、前記デバイスは、脊髄の興奮閾値を超える強度での陰部神経ブロック刺激中、またはその終了直後に皮膚表面電極または電磁コイルを用いて電気刺激を適用して膀胱または結腸／直腸収縮を誘発するように構成される、デバイス。

第５６項：陰部神経ブロックのための前記電気刺激が陰部神経の興奮閾値の少なくとも５倍の強度で送達され、場合により、前記強度は０．０１ｍＡ～５０ｍＡおよび／または１ｍＶ～５００Ｖ、場合により、０．５ｍＡ～１０ｍＡである、第５５項に記載デバイス。

第５７項：３Ｈｚ、または１Ｈｚ～１．５ｋＨｚ、場合により、１００Ｈｚ～１ｋＨｚ、場合により、１００Ｈｚ～５００Ｈｚの周波数で送達される、第５５項または第５６項に記載のデバイス。

第５８項：陰部神経ブロックのための前記電気刺激が５秒～６０分、１分～６０分、場合により、１０秒～９０秒、場合により、３０秒～６０秒、場合により、１分～５分、場合により、２分～２０分、場合により、３０分～６０分間、送達される、第５５項～第５７項のいずれか一項に記載のデバイス。

第５９項：前記電気刺激が電気刺激の停止の後に少なくとも１０秒間、陰部神経伝導のブロックを生じる、第５５項～第５８項のいずれか一項に記載のデバイス。

第６０項：陰部神経ブロックのための前記電気刺激が二相性電気パルスを含む、第５５項～第５９項のいずれか一項に記載のデバイス。

第６１項：前記二相性パルスが二相性パルスの正の位相と負の位相との間で対称である、第６０項に記載のデバイス。

第６２項：前記二相性パルスが二相性パルスの正の位相と負の位相との間で非対称である、第６０項に記載のデバイス。

第６３項：前記電気刺激が電荷平衡にある二相性電気パルスを含む、第５５項～第６２項のいずれか一項に記載のデバイス。

第６４項：一旦、陰部神経伝導のブロックが達成されると、少なくとも１０秒、場合により、少なくとも１分、場合により、少なくとも５分、１０分、１５分、３０分、または１８０分間、陰部神経ブロック電気刺激の適用を停止し、前記陰部神経伝導のブロックはこの間中維持され、この間の終了後、同じもしくは異なる強度および／または同じもしくは異なる周波数で陰部神経またはその分岐の電気刺激を再開して、陰部神経伝導のブロックを継続または延長することをさらに含む、第５５項～第６３項のいずれか一項に記載のデバイス。

第６５項：一旦、陰部神経伝導のブロックが達成されると、陰部神経ブロック電気刺激の強度および／または周波数を変更すること、場合により、電気刺激の強度を低減することまたは電気刺激の周波数を増大することによって前記ブロックを維持することをさらに含む、第５５項～第６３項のいずれか一項に記載のデバイス。

第６６項：陰部神経、仙髄（Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３、またはＳ４）神経根、脊髄、または骨盤神経に適用される、膀胱または結腸／直腸収縮を誘発するための電気刺激が、１Ｈｚ～１００Ｈｚ、場合により、１５Ｈｚ～５０Ｈｚ、または場合により、１Ｈｚ～３Ｈｚの周波数を有する、第５５項～第６５項のいずれか一項に記載のデバイス。

第６７項：前記刺激が、刺激される神経の興奮閾値を超え、かつ、膀胱または結腸／直腸圧を、２０ｃｍＨ_２Ｏを超えて増大させる膀胱収縮を誘発するのに十分強い強度で送達され、場合により、前記強度は０．０１ｍＡ～２０ｍＡおよび／または１ｍＶ～２０Ｖ、場合により、０．１ｍＡ～１０ｍＡである、第６６項に記載のデバイス。

第６８項：前記刺激が、膀胱または結腸／直腸収縮の期間より長い期間、場合により、１０秒～６０分、場合により、３０秒～６０秒、または３０秒～２分、または３０秒～３分、または３０分～６０分間、送達される、第６６項または第６７項に記載のデバイス。

第６９項：一旦、膀胱または結腸／直腸収縮が終了すると、少なくとも１０秒、場合により、少なくとも１分、場合により、少なくとも５分、１０分、１５分、３０分、または１８０分間、前記電気刺激の適用を停止し、この間の終了後、同じもしくは異なる強度および／または同じもしくは異なる周波数で前記刺激を再開して、膀胱または結腸／直腸収縮を再び誘発することをさらに含み、それとともに陰部神経がブロックされ、ＥＵＳ／ＥＡＳが弛緩する、第６６項～第６８項のいずれか一項に記載のデバイス。

第７０項：患者において排尿または排便を制御するデバイスであって、コントローラと；前記コントローラと通信するパルス発生器と；左および／または右陰部神経に隣接または接触して配置されるように構成され、前記パルス発生器と電気的に通信する１以上の電極リードおよび／またはカフ、場合により、２つの電極とを含んでなり、前記デバイスは、前記陰部神経に電気刺激を適用するように構成され、前記電気刺激は、前記電気刺激中または終了後に陰部神経伝導のブロックを生じるのに十分な時間、陰部神経の興奮閾値以上の強度であり、それにより、外尿道括約筋（ＥＵＳ）および／または外肛門括約筋（ＥＡＳ）の収縮を抑制する、デバイス。

第７１項：陰部神経ブロックのための前記電気刺激が陰部神経の興奮閾値の少なくとも５倍の強度で送達され、場合により、前記強度は０．０１ｍＡ～５０ｍＡおよび／または１ｍＶ～５００Ｖ、場合により、０．５ｍＡ～１０ｍＡである、第７０項に記載のデバイス。

第７２項：陰部神経ブロックのための前記電気刺激が１Ｈｚ～４ｋＨｚ未満、または１Ｈｚ～１．３Ｈｚ、または１Ｈｚ～１．５ｋＨｚ、場合により、１００Ｈｚ～１ｋＨｚ、場合により、１００Ｈｚ～５００Ｈｚの周波数で送達される、第７０項または第７１項に記載のデバイス。

第７３項：陰部神経ブロックの前記電気刺激が５秒～６０分、１分～６０分、場合により、１０秒～９０秒、場合により、３０秒～６０秒、場合により、１分～５分、場合により、２分～２０分、場合により、３０分～６０分間、送達される、第７０項～第７２項のいずれか一項に記載のデバイス。

第７４項：前記電気刺激が電気刺激の停止の後に少なくとも１０秒間、陰部神経伝導のブロックを生じる、第７０項～第７３項のいずれか一項に記載のデバイス。

第７５項：前記電気刺激が二相性電気パルスを含む、第７０項～第７４項のいずれか一項に記載のデバイス。

第７６項：前記二相性パルスが二相性パルスの正の位相と負の位相との間で対称である、第７５項に記載の方法。

第７７項：前記二相性パルスが二相性パルスの正の位相と負の位相との間で非対称である、第７５項に記載の方法。

第７８項：前記電気刺激が電荷平衡にある二相性電気パルスを含む、第７０項～第７７項のいずれか一項に記載の方法。

第７９項：一旦、陰部神経伝導のブロックが達成されると、少なくとも１０秒、場合により、少なくとも１分、場合により、少なくとも５分、１０分、１５分、３０分、または１８０分間、電気刺激の適用を停止し、前記陰部神経伝導のブロックはこの間中維持され、この間の終了後、同じもしくは異なる強度および／または同じもしくは異なる周波数で陰部神経またはその分岐の電気刺激を再開して、陰部神経伝導のブロックを継続または延長することをさらに含む、第７０項～第７８項のいずれか一項に記載のデバイス。

第８０項：一旦、陰部神経伝導のブロックが達成されると、電気刺激の強度および／または周波数を変更すること、場合により、電気刺激の強度を低減することまたは電気刺激の周波数を増大することによって前記ブロックを維持することをさらに含む、第７０項～第７９項のいずれか一項に記載のデバイス。

これらの方法およびデバイスのさらなる利点および詳細を、例示的実施形態および態様、ならびに以下の図面を参照して以下により詳しく説明する。

図１Ａ～１Ｂは、低周波数での超閾値刺激によって一旦ブロックが達成されると、それは様々な異なる様式／周波数で維持できることを示す。 図２Ａ～２Ｃは、本明細書に記載されるような神経ブロックにおいて使用するための、様々な外部システム（図２Ａおよび２Ｂ）、ならびに埋め込み可能なシステム（図２Ｃ）の概略図である。 図３は、ブロック刺激の適用のための実験設定を示す。ブロック刺激は、中央部位（Ｓｔｉｍ．Ｃ）に二極フック電極によって誘発された活動電位の伝播をブロックするために三極カフ電極（Ｓｔｉｍ．Ｂ）によって陰部神経に適用される。外尿道括約筋（ＥＵＳ）が疲労していないことを確認するために、別の二極フック電極を遠位部位（Ｓｔｉｍ．Ｄ）に配置する。尿道圧の増大によってＥＵＳ収縮が記録できるように注入ポンプによって尿道をゆっくり潅流する。 図４Ａ～４Ｂは、１ｋＨｚで送達された刺激後ブロックに対する異なる強度の影響を示し、興奮閾値Ｔは１ｋＨｚで０．１ｍＡである。 図５は、５００Ｈｚ、強度９ｍＡで７０秒間送達した刺激の刺激後ブロック効果を示す。 図６は、１００Ｈｚ、強度９ｍＡ、３０秒間送達した刺激の刺激後ブロック効果を示す。 図７は、１０ｋＨｚ刺激（Ｓｔｉｍ．Ｂ）が、中央部位（Ｓｔｉｍ．Ｃ）における３０Ｈｚの間欠的（５秒オン、５５秒オフ）刺激によって誘発されたＥＵＳ収縮を完全にブロックした刺激強度としてのブロック閾値（Ｔ）の決定を示す。この図に示されるようにＴ＝３ｍＡ。圧力トレースの下の太い黒いバーは、刺激の持続時間を示す。１０ｋＨｚ Ｓｔｉｍ．Ｂは刺激後ブロックを誘発しなかったことに留意されたい。刺激後ブロックを誘発するためには、１０ｋＨｚでは、はるかに長い刺激持続時間（１０～３０分）を要した。 図８は、１ｋＨｚ刺激の終了後に完全な神経ブロックが生じることを示す。矢印は、遠位部位（Ｓｔｉｍ．Ｄ）において３０Ｈｚ刺激によって誘発されたＥＵＳ収縮を示す。ＥＵＳ圧トレースの下の太いバーは、Ｓｔｉｍ．ＢおよびＳｔｉｍ．Ｃの刺激持続時間を示す。１ｋＨｚ Ｓｔｉｍ．Ｂの終了後、ＥＵＳ収縮は遠位Ｓｔｉｍ．Ｄによってなお誘発可能であるが、中央Ｓｔｉｍ．Ｃによって誘発される収縮は初期に完全にブロックされ、その後、徐々に回復し、神経伝導ブロックはＳｔｉｍ．Ｂにおいて局部的に生じ、ＥＵＳは疲労していないことを示す。 図９は、ＥＵＳ収縮を＜５ｃｍＨ_２Ｏ尿道圧、すなわち、完全な刺激後ブロックまで低下させ得る刺激後ブロックを誘発するための、１ｋＨｚ刺激に関する最小強度および期間を決定するためのプロトコールを示す。下のトレースは上のトレースの続きである。２つの矢印は、遠位部位（Ｓｔｉｍ．Ｄ）および中央部位（Ｓｔｉｍ．Ｃ）において３０Ｈｚ刺激によって誘発されたＥＵＳ収縮を示す。ＥＵＳ圧トレースの下の太いバーは、Ｓｔｉｍ．ＢおよびＳｔｉｍ．Ｃの刺激期間を示す。Ｔ＝３ｍＡ。 図１０は、５００Ｈｚ（Ａ）または１００Ｈｚ（Ｂ）刺激についても、完全な刺激後を誘発するために最小刺激強度および持続時間が決定されたことを示す。ＥＵＳ圧トレースの下の太いバーは、Ｓｔｉｍ．ＢおよびＳｔｉｍ．Ｃの刺激持続時間を示す。これらのデータは、図４に示されるように、同じ実験で得られた。回復期間は、ＥＵＳ収縮圧が刺激前の圧力の＞９０％に達するのに要する期間と定義される。完全ブロック持続時間は、Ｓｔｉｍ．Ｃが＜５ｃｍＨ_２Ｏ尿道圧を初めて誘発し得る刺激後の期間と定義される。 図１１は、最小強度および持続時間においてＬＦＢＳによって誘発される完全な低周波数ブロック刺激（ＬＦＢＳ）後ブロックに対する刺激周波数の影響を示す。完全なＬＦＢＳ後ブロックを誘発するのに高い周波数ほど長い刺激持続時間を要する（Ａ）。しかしながら、完全ブロック持続時間（Ｂ）および回復期間（Ｃ）は、刺激周波数によって変化しない（ｐ＞０．０５、対応のないｔ検定）。神経ブロックは、種々の周波数において、１～３Ｔ（３～９ｍＡ）の強度で生じ得る。１００ＨｚではＮ＝６、５００ＨｚではＮ＝９、および１ｋＨｚではＮ＝１４。^＊は、有意差を示す（ｐ＜０．０５、対応のないｔ検定）。 図１２は、二極フック電極（上段のパネル）または単電極リード（下段のパネル）の使用がＬＦＢＳを提供し、刺激後ブロックを生じ得ることを示す。

発明の具体的説明

本出願で特定された様々な範囲での数値の使用は、特に明記しない限り、記載された範囲内の最小値および最大値の両方の前に「約」という語が付いているかのように近似値として記載される。このようにして、記載された範囲の上下のわずかな変動を用いて、その範囲内の値と実質的に同じ結果を実現することができる。また、特に明記しない限り、これらの範囲の開示は、最小値と最大値の間の総ての値を含む連続的な範囲として意図される。本明細書で提供される定義については、それらの定義は、それらの語または語句の語形、同義語および文法的変形を指す。

本願に付属する図は、その性質上、代表的なものであり、特に明記しない限り、特定の縮尺や方向性を暗示するものと解釈されるべきではない。以下の説明の目的のために、「上」、「下」、「右」、「左」、「垂直」、「水平」、「頂部」、「底部」、「横」、「縦」、およびそれらの派生用語は、図面中で方向付けられることで本発明に関するものとする。しかしながら、本発明は、そうではないことが明記されている場合を除き、多様な代替的変形例およびステップ順を想定してもよいことが理解されよう。従って、本明細書に開示される実施形態に関する特定の寸法および他の物理的特性は、限定的なものとみなされるべきでない。

本明細書で使用される場合、「を含む」などの用語はオープンエンドである。「から本質的になる」という用語は、クレームの範囲を、指定された材料またはステップならびに特許請求される発明の基本的および新規な特徴に実質的に影響を与えないものに限定する。「からなる」という用語は、特許請求の範囲で指定されていない要素、ステップ、または成分を除外する。

本明細書で使用される場合、「１つ(a)」および「１つ(an)」という用語は、１つ以上を指す。

本明細書で使用される場合、「患者」という用語は、ヒトを含む任意の哺乳動物であり、「ヒト患者」は、任意のヒトである。

本明細書で使用される場合、「通信」および「通信する」という用語は、１以上の信号、メッセージ、コマンド、または他のタイプのデータの受信、送信、または転送を指す。あるユニットまたはデバイスが他のユニットまたはデバイスと通信しているということは、あるユニットまたはデバイスが他のユニットまたはデバイスからデータを受信し、かつ／または他のユニットまたはデバイスにデータを送信することができることを意味する。通信は、直接または間接的な接続を使用することができ、本質的には有線および／または無線とすることができる。さらに、送信されるデータが第１および第２のユニット間またはデバイス間で変更、処理、ルーティングなどが可能であるとしても、２つのユニットまたはデバイスは互いに通信状態にあり得る。例えば、第１のユニットがデータを受動的に受信しかつ第２のユニットにデータを能動的に送信しないとしても、第１のユニットは第２のユニットと通信状態にあり得る。別の例として、仲介ユニットがあるユニットからのデータを処理しかつ処理されたデータを第２のユニットに送信する場合は、第１のユニットは第２のユニットと通信状態にあり得る。多数の他の配置が可能であることが理解されるであろう。例えば、ＴＣＰ／ＩＰ（ＨＴＴＰおよび他のプロトコールを含む）、ＷＬＡＮ（８０２．１１ａ／ｂ／ｇ／ｎおよび他の無線周波数ベースのプロトコールおよび方法を含む）、アナログ送信、Ｇｌｏｂａｌ Ｓｙｓｔｅｍ ｆｏｒ Ｍｏｂｉｌｅ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ（ＧＳＭ）、３Ｇ／４Ｇ／ＬＴＥ、ＢＬＵＥＴＯＯＴＨ、ＺｉｇＢｅｅ、ＥｎＯｃｅａｎ、ＴｒａｎｓｆｅｒＪｅｔ、無線ＵＳＢ、および当業者に知られているような既知の電子通信プロトコールおよび／またはアルゴリズムを使用することができる。

本明細書で使用される場合、「電気的通信」とは、例えば、パルス発生器から電極へ電気パルスを送信する場合に、パルス発生器によって生成された電気パルスを皮膚表面電極、電極リード、磁気コイル、または一般にワイヤなどの導電性リードを介して本明細書に記載されるように神経またはニューロンを刺激するために電流を生成可能な同様のデバイスに送ることを指す。

本明細書で使用される場合、神経またはニューロンの「興奮閾値」（Ｔ）とは、活動電位を誘発するためにニューロンおよび／または神経膜を脱分極させなければならない最小レベルのことであり、その結果、神経またはニューロンの興奮、例えば、活動電位の誘発および活動電位の伝播、それによって神経またはニューロンにおける信号の伝播が生じる。本明細書では、「神経」および「ニューロン」という用語は、特に興奮閾値に関して互換的に使用されるが、当業者であれば、ニューロンは、活動電位が生成される細胞体を指し、神経は、活動電位が伝導される軸索を指すことを理解するであろう。ニューロンを興奮させるのに十分な刺激パラメータは、神経における興奮または活動電位の伝播に好適なものと考えられる。神経またはニューロンの膜電位の脱分極は、結果的に膜電圧を、例えば－７０ミリボルト（ｍＶ）から＋４０ｍＶに上昇させる。興奮閾値は、刺激が送達される周波数によって異なり得る。例えば、１ｋＨｚ送達される０．１ｍＡは、ニューロンの興奮閾値以上のところでニューロンを分極させ得るが、１０Ｈｚで送達される同じ強度は、ニューロンを同じ程度に脱分極させるわけではない。

本明細書で使用される場合、「超閾値脱分極」または「超閾値刺激」という用語は、神経またはニューロンの膜電圧を安静時の膜電位（例えば、－７０ｍＶ）から神経またはニューロンが興奮するような、例えば、活動電位が誘発または伝導するような興奮閾値以上のレベルに増加させるのに十分な刺激を意味する。同一の神経幹において、運動神経線維および感覚神経線維は異なる興奮閾値を有するが、膜興奮閾値は－５５ｍＶ～－４５ｍＶの範囲（その間の総ての部分範囲が含まれる）であり得ることに留意されたい。また、同じ感覚神経でも、麻痺または疼痛を誘発するための興奮閾値は異なる。従って、本明細書で使用される超閾値とは、刺激強度が、筋収縮、麻痺、または疼痛を誘発するレベル以上であることを意味する。本明細書に記載されるような超閾値刺激は、膜電圧を安静時（－７０ｍＶ）から－５５ｍＶ以上の電圧に増加させることができる。

電気パルスの「強度」は、神経またはニューロンに印加される電圧または電流（例えば、ミリアンペアまたはｍＡ）のいずれかに比例し、またそれを指し、強度の増加は、神経またはニューロンに印加される電圧の増加または電流の増加に比例する。強度は、電力、例えば、ワットとして測定可能であるか、またはそれに比例する。

本明細書では、神経またはニューロンに超閾値電気刺激を適用することによって、神経またはニューロンをブロックする方法が提供される。神経またはニューロンに適用される電気刺激の強度は、活動電位が生じるように神経またはニューロンの興奮閾値を超え（例えば、約－５５ｍＶ以上の脱分極膜電圧）、本明細書では「超閾値」刺激と称される。この超閾値刺激は、神経伝導またはニューロン興奮のブロックを生じるのに十分な長さの時間にわたって神経またはニューロンに適用される。超閾値電気刺激によって誘発されるブロックは、刺激後ブロックを含み得る。

本明細書で使用される場合、「刺激後ブロック」とは、電気刺激の停止後に延長する神経ブロックを指し、電気刺激の持続時間および強度に応じて、数秒から数時間、数日、数週間、数ヶ月、または数年まで（その間の単位も含む）持続させることができる。刺激後ブロックは、少なくとも１分間持続し得る。刺激後ブロックは、刺激の停止後、少なくとも１分間、場合により、少なくとも５分、１０分、１５分、または３０分間、維持することができ、その時点で刺激を再適用することができる。再適用される刺激は、ブロックの誘発に使用した最初のパラメータと同じまたは異なる強度および周波数であり得る。これは、イオンの移動、ならびに特定の理論に縛られるものではないが、超閾値刺激の適用中のナトリウムおよびカリウムの再配分によって起こる、超閾値刺激によって達成される興奮閾値の増大の可能性によるものであり得る。刺激後ブロックが達成された後、ブロックを維持または再誘発するために電気刺激の周波数および／または強度を変更することができる。すなわち、刺激後ブロックを達成した後、刺激の周波数を増加または低減することができ、かつ／または刺激の強度を増加または低減することができる。

超閾値刺激は、その刺激が超閾値刺激である限り、いずれの好適な特徴を持ち得る電気パルスも含み得る（電流を生じ得る磁気刺激を含む）。従って、「電気刺激」および「電気パルス」という用語は、本明細書では互換的に使用される。当業者により認識されるように、限定されるものではないが、振幅（信号電圧または電流の規模または大きさ）、電圧、アンペア数、持続時間、周波数、極性、位相、相対的なタイミング、および二相性刺激における正および負のパルスの対称性、および／または波形（例えば、正方形、正弦、三角形、鋸歯またはそれらの変形もしくは組合せ）を含む電気パルスの特徴は、患者または患者クラスにおいて所望の超閾値刺激および結果としての刺激後ブロックを提供するために変化させてもよい。電気信号の他の特徴（例えば、限定されるものではないが、振幅、電圧、アンペア数、持続時間、極性、位相、相対的なタイミング、および二相性刺激における正および負のパルスの対称性、ならびに／または波形）が有用な範囲内にある限り、パルス周波数の変調は、超閾値により誘発される神経またはニューロンのブロックの所望の結果を達成する。

図１Ａおよび１Ｂを振り返れば、これらの図面は、どのように超閾値神経ブロックを誘発し、次にそのブロックを長時間維持するかの限定されない例を示す。神経ブロックは、特定の持続時間の超閾値刺激によって誘発することができ、このブロックは刺激の終了後も持続する（例えば、刺激後ブロック）。刺激後ブロック期間は、ブロックの誘発後に追加刺激を適用することによって延長させることができる。追加刺激は同じ強度であっても低強度であってもよく、間欠的もしくは連続的のいずれで、または異なる周波数で適用してもよい（図１Ａ）。さらに、刺激後ブロックはまた、極端な超閾値強度で単一または多重刺激パルスによって誘発し、規則的または不規則の時点で適用される低強度の複数の単一パルスによって維持することもできる（図１Ｂ）。

上記のように、所望の応答を生成するために使用される電気信号の１つの特徴は、電気パルスの周波数である。なお、有効な周波数範囲（例えば、記載された効果を生じ得る周波数）は、対象ごとに異なる場合があり、その制御因子が所望の結果を達成しているが、特定の非限定的な例示的範囲は、刺激またはパルスが標的の神経／ニューロンにおいて活動電位を誘発する限り、以下の通りであり得る。神経をブロックする場合、有用な周波数は、約１Ｈｚ（ヘルツ）、およそ１Ｈｚ～４ｋＨｚ（キロヘルツ）未満、または１Ｈｚ～１．５ｋＨｚ、または１Ｈｚ～１．３ｋＨｚ、または１００Ｈｚ～１ｋＨｚ、場合により、１００Ｈｚ～５００Ｈｚ（その間の全ての部分範囲を含む）の範囲であり得る。有効刺激は、１００Ｈｚ、５００Ｈｚ、１ｋＨｚ、１．５ｋＨｚ、もしくはその間の任意の値で、または１Ｈｚ～４ｋＨｚ未満、１Ｈｚ～１．３ｋＨｚ、１Ｈｚ～１．５ｋＨｚ、１００Ｈｚ～１ｋＨｚ、もしくは１００Ｈｚ～５００Ｈｚの範囲（その間の全ての部分範囲を含む）で送達され得る。超閾値高周波数刺激（≧４ｋＨｚ）で得られる神経ブロックは既知であるが、低いキロヘルツ範囲（例えば＜４ｋＨｚ）またはキロヘルツ未満の範囲（１～１０００Ｈｚ）の超閾値刺激は、神経ブロックを誘発できることはこれまでに知られていなかった。

上記で示したように、超閾値電気パルスは、電気刺激の強度によって決定され、これは、哺乳動物組織のような安定したまたは比較的安定した抵抗の媒体において、オームの法則に基づいて、電流（Ｉ、一般にｍＡで測定される）または電圧（Ｖ、一般にｍＶで測定される）に関連して特徴付けられることができる。従って、刺激の強度は、ＶおよびＩの両方の問題であり、このため、両方とも、例えば、刺激の強度の増加に比例してまたは実質的に比例して増加することが理解されるべきである。従って、パルスの１つの特徴は、神経ブロックが可能な超閾値刺激を生じるために印加される電流である。超閾値刺激は、０．１ｍＡ～１００ｍＡ、０．５ｍＡ～５０ｍＡ、０．５ｍＡ～５ｍＡ（その間の全ての部分範囲を含む）の典型的範囲で達成され得る。刺激は、０．１ｍＡ、０．５ｍＡ、１ｍＡ、２ｍＡ、３ｍＡ、４ｍＡ、５ｍＡ、１０ｍＡ、５０ｍＡ、１００ｍＡ、またはその間の任意の値で適用することができる。超閾値神経刺激は、１ｍＶ～５００Ｖの一般範囲で達成することができる。

中断、または電気刺激が適用されないか、もしくは刺激後ブロックを達成するために必要な頻度よりも少なく適用される期間を導入することができる。中断または電気刺激が適用されない期間では、この中断または期間は、少なくとも１０秒、場合により、少なくとも１分、場合により、少なくとも５分、１０分、１５分、３０分、または１８０分であってよく、神経伝導またはニューロン興奮のブロックは、この中断または期間中、維持される。次に、ブロックを維持するために刺激を再導入することができる。この再導入された刺激は、最初に適用されたものと同じであってもよいし、または最初のブロックを提供する刺激に比べて強度が増加または低減され、および／または周波数が増加または低減されてもよい。

超閾値刺激は神経またはニューロンの興奮閾値（Ｔ）に関して測定することができ、これにより所与の患者において興奮を誘発するために必要な電流および／または電圧の個々の変動に関係なく患者に適用できる測定基準の使用が可能となる。例えば、限定されるものではないが、電流／電圧の特定の組合せというよりも、所与の患者における対象神経に関して５Ｔの興奮、すなわち興奮閾値の５倍を挙げることができる。神経ブロックを消磁するために患者の神経に適用可能な刺激は、１Ｔ、２Ｔ、３Ｔ、４Ｔ、５Ｔ、１０Ｔ、２０Ｔ、３０Ｔ、４０Ｔ、５０Ｔ、６０Ｔ、７０Ｔ、８０Ｔ、９０Ｔ、１００Ｔ、またはそれより高いものである（その間の全ての値を含む）。

以下に記載するように、所望の超閾値ブロック効果が実現される限り、パルスの波形は変化してもよい。当業者は他のタイプの電気刺激も本発明に従って使用され得ることを理解するであろう。単相性刺激もしくは二相性刺激、またはそれらの混合を使用してもよい。電流の印加による神経への損傷は、当技術分野で知られているように、長時間使用のいくつかの例において神経を損傷し得る単相性パルスまたは波形とは対照的に、神経へ二相性パルスまたは二相波形の印加によって最小化され得る。「二相電流」、「二相性パルス」、または「二相波形」とは、等しいまたは実質的に等しい正味電荷（従って、二相および電荷平衡）であり得る逆極性の２つ以上のパルスを指し、対称であっても非対称であってもまたは実質的に対称であってもよい。これは、例えば、電極のターゲットに印加される正味の電荷がゼロまたはほぼゼロとなるように、電極を介して１以上の正のパルスを印加し、その後、一般には正のパルスと同じ振幅および持続時間の１以上の負のパルスを印加することによって、またはその逆によって達成される。電荷平衡二相性刺激の場合、二相性パルスペア（正と負のパルスの組合せ）による正味の印加電荷がほぼゼロである限り、反対の極性のパルスは異なる振幅、プロファイル、または持続時間を有し得る。

波形は、限定されるものではないが、正弦波、正方形、矩形、三角波、鋸歯状、直線波、パルス波、指数関数、切頂指数関数、または減衰正弦波を含む任意の有用な形状であってよい。パルスは、刺激期間にわたって増加してもよいし、減少してもよい。波形は矩形であってもよい、超閾値パルスは、必要に応じて連続的または間欠的に印加されてもよい。以下に示すように、特定の電圧または電流で、特定の時間にわたる神経またはニューロンの超閾値刺激は、刺激後神経ブロックを惹起する。従って、超閾値刺激は、少なくとも１０秒、３０秒、１分、２分、３分、５分、１０分、もしくは１８０分を単位とする、より短い持続的ブロック／緩和を実現するため、または時間、日、週、月、または年を単位とするより長く持続するブロック／緩和を実現するために、極めて短期間（例えば、５秒～７０秒）、短期間（例えば、１～１０分）、またはより長い期間（例えば、３０分、３６０分またはそれ以上、例えば、日、週、月、または年）にわたって適用してもよい。刺激は、少なくとも５秒、３０秒、少なくとも７０秒、または少なくとも５分間適用することができる。刺激は３０分～２時間適用することができる（その間の全ての部分範囲を含む）。刺激は少なくとも７０分、少なくとも８０分、または少なくとも９０分間、適用することができる。刺激は、連続的または間隔刺激プロトコール中に、間欠的に（すなわち、パルスは、任意の期間に刺激間隔中に交互にオンおよびオフされて）適用することができる。例えば、刺激は、例えば、１～１０分またはそれ以上（例えば、時間、日、週、月、年）の間隔にわたって５秒間オンおよび５秒間オフとして適用してもよい。パルスの間欠的な印加の他の例は、３６０分までまたはそれを超える時間にわたって１～９０秒のオンおよび１～９０秒のオフであってもよい。他のパルスパラメータ（例えば、強度および周波数）が許容限度内にある限り（例えば、ニューロンまたは神経に対する損傷および／または長期間の障害を引き起こさないことが知られるもの）、抑制は一時的であり、関与するニューロン／神経を損傷しない。例えば、パルスの間欠的な印加は、すなわち、パルスが所望の効果を有している限り、かつ患者が望む（例えば、患者に望ましくない疼痛ら害がない）限り連続的であってもよい。一態様において、刺激は、例えば、重度の症状、または臨床医または患者に望まれる程度の間欠的で短期的な刺激に応答しない症状を治療するために連続的に提供される。

本明細書ではまた、神経伝導をブロックするために患者に超閾値電気刺激を適用することによって泌尿器または消化管プロセスなどの生理学的プロセスを制御する方法も提供される。この生理学的プロセスは排尿であり得る。この生理学的プロセスは排便であってもよい。引用することによりその全内容が本明細書の一部とされる米国特許第８，８０５，５１０号は、尿失禁、過活動膀胱、尿閉および排尿不全、排尿筋括約筋協調不全、便失禁、便秘、過敏性腸症候群、男性および女性両方の性機能不全、早漏、性的感覚、オルガスムの低下、尿道痛、前立腺痛、ヴルヴォディニア、肛門痛、直腸痛、および膀胱痛を含む、本明細書に記載されるような電気刺激の投与によって調整および／または制御可能な生理学的プロセスを記載している。このような状態は、神経学的障害またはその他の疾患もしくは病態を原因とし得る。例えば、尿閉および／または失禁は、脊髄損傷もしくは脳卒中、または外傷、疾患（例えば、多発性硬化症）および／もしくは先天性欠陥により引き起こされる傷害を原因とし得る。これらの病態の１以上が脊髄外傷、または疼痛感覚などの感覚を低下および／または消失させる他の傷害によって引き起こされている状態は、患者は超閾値刺激により誘発されるブロックを伴う初期興奮から疼痛を受ける可能性が低いので、本明細書に開示される方法から利益を得る可能性がある。

この方法は、患者の陰部神経またはその分岐に超閾値電気刺激を適用するステップを含み得る。陰部神経は仙骨神経叢に始まり、その線維を第１、第２、第３、および第４仙骨神経（Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３、Ｓ４）から派生する。陰部神経は梨状筋と尾骨筋の間をわたり、大坐骨孔の下部を通って骨盤から出る。この神経は次に坐骨の脊椎を横切り、小坐骨孔を通って再び骨盤に入る。陰部神経は坐骨直腸窩の側壁に沿う内部上行および下行陰部血管を伴い、陰部神経管と呼ばれる閉鎖筋鞘内に含まれる。陰部神経は下直腸神経を発する。これは次に、２つの末端分岐、すなわち、会陰神経、および陰茎の背神経（男性）または陰核の背神経（女性）に分岐する。下肛門神経は、大坐骨孔を通過した後すぐに分岐する。陰茎の背神経または陰核の背神経は、陰部神経のより表在性の末端分岐であるが、会陰神経は、深会陰隙に入る陰部神経のより深部の末端分岐である。

陰部神経は感覚（求心性）および運動（遠心性）信号の両方を伝える。この神経はとりわけ肛門括約筋および外尿道括約筋に分布する。この神経はまた、陰茎および陰核、球海綿体筋および坐骨海綿体筋、ならびに陰嚢、会陰、および肛門周囲の領域にも分布している。性的クライマックスでは、球海綿体筋および坐骨海綿体筋の痙攣を伴う、生殖管および付属腺（例えば、精嚢、前立腺およびカウパー（尿道球）腺）の筋肉の蠕動作用は、男性に射精をもたらす。球海綿体筋および坐骨海綿体筋の痙攣は、両性においてオルガスムの絶頂感を伴う。

この方法は排尿を制御するために使用することができる。排尿は、膀胱を空にする行為である。ヒトでは、約２００ｍｌの尿が蓄積した際に、膀胱壁の膨張が一般に伸長受容器を活性化して内臓反射弓の引き金を引く。求心性インパルスが脊髄の仙骨領域に伝達され、遠心性インパルスが副交感神経の骨盤神経を介して膀胱へ戻り、膀胱の排尿筋を収縮させ、膀胱の内部括約筋を弛緩させる。収縮が強度を増すと、それらは貯留された尿を、内部括約筋を介して尿道上部へ押しやる。求心性インパルスはまた脳へも伝達されるので、この時点で尿意を感じる。外尿道（尿路）括約筋は随意的に制御されているので、ヒトはそれを閉じて維持することを選択し、一時的に排尿を延期することができる。他方、その時が好都合であれば、随意括約筋を弛緩させて、膀胱から尿を放出することができる。排尿しないことを選択する場合には、反射性の膀胱収縮は１分ほど鎮静し、尿は蓄積し続ける。さらに２００～３００ｍｌが集まった後、排尿反射が再び起こり、排尿が再び遅延されれば、もう一度止められる。

よって、正常な膀胱活動は一般に二相に分けられる。第１相の「蓄尿相」では、膀胱の排尿筋が静止し、外尿道括約筋（ＥＵＳ）が閉じる。第２相の「排尿相」では、膀胱の排尿筋が収縮し、ＥＵＳが（随意的に）弛緩し、尿道から尿の流出が可能となる。排尿プロセスに影響をする神経学的損傷を有する患者では、このプロセスは乱され、例えば、失禁または尿閉がもたらされる。

失禁は、排尿制御ができないことである。失禁は一般に感情的問題、妊娠中の物理的圧力、または脳卒中もしくは脊髄病変などの神経系の問題の結果である。

尿閉の場合には、膀胱はその収容した尿を放出することができない。閉尿は全身麻酔が施された後に多い（平滑筋がそれらの活動を回復するまでに少し時間がかかると思われる）。男性の尿閉は、多くの場合で前立腺肥大を反映し、尿道を狭め、排尿を困難にする。尿による膀胱壁の伸張は、感覚インパルスを脊髄の仙骨領域へ伝達させる。運動インパルスは骨盤神経の副交感神経線維を介して膀胱の排尿筋および内部括約筋へ送達される。陰部神経は外尿道括約筋の横紋筋線維を支配する。

排便も排尿と同様の様式で進行する。排便の感覚的および運動的制御は陰部神経を通る。直腸は通常空である。便がマスムーブメントによって直腸に押しやられると、直腸壁が伸張して排便反射を誘発する。排便反射において、Ｓ状結腸および直腸の壁が収縮し、肛門括約筋が弛緩し、便を肛門管へ押しやる。しかしながら、便の通過を一時的に停止するべきであるかどうかは脳が決定する。それらが停止されると、直腸壁は、次のマスムーブメントが次の排便反射を誘発するまで弛緩する。

核上型脊髄損傷患者は一般に、排尿、排便および射精プロセスを随意的に制御できない。例えば、脊髄損傷（ＳＣＩ）後、排尿筋の過活動のために失禁がよく起こる。同時に、膀胱も、排尿筋括約筋筋失調（ＤＳＤ）のために十分に空にならず、その結果、尿残量が増す。よって、ＳＣＩ後の膀胱機能の維持は、膀胱を空にするためのＥＵＳの弛緩と当時に蓄尿中の排尿筋の過活動の抑制と振幅の大きい膀胱収縮の誘発を要するので、難しい課題である。ＳＣＩ後の膀胱機能不全の現行の治療は、奏効が限られているか、または脊髄根に刺激電極を埋め込むための侵襲的な脊髄大手術を要する。間欠導尿が尿路機能不全を管理するための最も一般的な方法である。しかしながら、それは頻繁な膀胱感染を招き得る。本明細書に開示される方法およびデバイスは、これらの方法は超閾値刺激が望ましくない疼痛を生じる懸念なく、排尿および排便の制御を助けるために利用可能であることから、特に、ＳＣＩ患者で使用され得る。

本明細書ではまた、排尿および／または排便を制御する方法も提供される。この方法は、第１の電気刺激を患者の左陰部神経またはその分岐に、第２の電気刺激を右陰部神経またはその分岐に適用することを含む。第１および第２の電気刺激は、陰部神経の興奮閾値を超える強度であってよく、ＬＦＢＳによって神経ブロックを提供するために好適であるような、本明細書に開示されるいずれのパラメータおよび特徴も含み得る。刺激は、第１および／または第２の電気刺激中またはその終了後に、両方の陰部神経の伝導ブロックを提供するのに十分な長さの時間にわたって適用され、それにより、外尿道括約筋（ＥＵＳ）および／または外肛門括約筋（ＥＡＳ）の収縮を抑制することができる。

ブロックの後、またはブロック刺激中、ＥＵＳ／ＥＡＳが弛緩した際に、左または右陰部神経への第３の電気刺激をブロックされた陰部神経部位の中央部に適用して膀胱または結腸／直腸収縮を誘発することができる。あるいは、第１および／または第２の電気刺激中またはその直後、ＥＵＳ／ＥＡＳが弛緩した際に、再び第３の電気刺激を仙髄神経根（Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３、またはＳ４）に適用して膀胱または結腸／直腸収縮を誘発することもできる。あるいは、第１および／または第２の電気刺激中またはその直後、ＥＵＳ／ＥＡＳが弛緩した際に、再び第３の電気刺激を、硬膜外電極、または皮膚表面電極もしくは電磁コイルによって脊髄に適用して膀胱または結腸／直腸収縮を誘発することもできる。あるいは、第１および／または第２の電気刺激中またはその直後、ＥＵＳ／ＥＡＳが弛緩した際に、再び第３の電気刺激を骨盤神経に適用して膀胱または結腸／直腸収縮を誘発することもできる。あるいは、第１および／または第２の電気刺激中またはその直後、ならびにＥＵＳ／ＥＡＳ弛緩中に、再び腹部領域を圧迫して膀胱または結腸／直腸圧をかけることもできる。刺激を含むステップに関して、本明細書に記載されるようなデバイス（後述）は、プログラミング指示が保存されているメモリを含むことができ、このプログラミング指示は、（例えばパルス発生器の制御を介して）プロセッサに上記の様々な刺激を実行させる。

本明細書ではまた、患者において排尿および／または排便を制御する方法であって、第１の電気刺激を対象の左または右いずれかの陰部神経またはその分岐に適用し、その電気刺激は、電気刺激中またはその終了後に陰部神経伝導のブロックを生じるのに十分な時間、陰部神経の興奮閾値を超える強度であり、それにより、外尿道括約筋（ＥＵＳ）および／または外肛門括約筋（ＥＡＳ）の収縮を抑制することによる方法も開示される。この方法はさらに、第１の電気刺激中またはその直後のいずれかに、ＥＵＳ／ＥＡＳが弛緩した際に、第２の電気刺激を、ブロックされた陰部神経の同じ側の、ブロックされた陰部神経部位の中央部に適用して、膀胱または結腸／直腸収縮を誘発することを含む。あるいは、第１の電気刺激中またはその直後のいずれかに、ＥＵＳ／ＥＡＳが弛緩した際に、第２の電気刺激を仙髄神経根（Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３、またはＳ４）に適用して、膀胱または結腸／直腸収縮を誘発することもできる。あるいは、第１の電気刺激中またはその直後のいずれかに、ＥＵＳ／ＥＡＳが弛緩した際に、再び第２の電気刺激を硬膜外電極、または皮膚表面電極もしくは電磁コイルによって脊髄に適用して、膀胱または結腸／直腸収縮を誘発することもできる。あるいは、第１の電気刺激中またはその直後のいずれかに、ＥＵＳ／ＥＡＳが弛緩した際に、再び第２の電気刺激を骨盤神経に適用して、膀胱または結腸／直腸収縮を誘発することもできる。あるいは、電気刺激中またはその直後のいずれかに、ＥＵＳ／ＥＡＳが弛緩した際に、再び腹部領域を圧迫して膀胱または結腸／直腸圧をかけることもできる。刺激を含むステップに関して、本明細書に記載されるようなデバイス（後述）は、プログラミング指示が保存されているメモリを含むことができ、このプログラミング指示は、（例えばパルス発生器の制御を介して）プロセッサに上記の様々な刺激を実行させる。

泌尿器および消化管プロセスは上記に例示されているが、当業者であれば、本明細書に記載の方法およびデバイスは、神経伝導のブロックが病態または疾患を予防し得る、改善し得る、消散させ得る、または逆転させ得る他のシステム／プロセスを処理するために有用であり得ることを理解するであろう。例えば、限定されるものではないが、求心性疼痛線維の伝導のブロック、心不全を治療するための内臓神経のブロック（Fidum et al., Splanchnic nerve block for acute heart failure, Circulation, 2018, Vol. 138, pp. 951-53参照）および肥満の治療のための迷走神経伝導のブロック（Sarr et al., The EMPOWER Study: Randomized, prospective, double-blind, multicenter trial of vagal blockage to induce weight loss in morbid obesity, Obes Surg, 2012参照）は、本明細書に開示されるデバイスおよび方法で達成することができる。

また、本明細書では、刺激後神経／ニューロンブロックを誘発するのに十分な様式で超閾値刺激を適用するためのデバイスおよびシステムも提供される。図２Ａは、本明細書に記載される方法において有用な電気刺激デバイス１０の非限定的な一実施形態または態様の一般的な概略図を示す。デバイス１０は、電源またはパルス発生器２０を含む。電源／パルス発生器２０は、固定出力であってもよく、または、例えば、本明細書に記載されるような有用な範囲内で調整可能であってもよい。デバイス１０は、第１の導電性リード３０および場合によって第２の導電性リード３５を含む。図２Ａは神経３７と接触しているリード３０、３５を示すが、当業者であれば、導電性リードはそれらが対象とする神経またはニューロンに接触するような緊密性は必要としないことを理解するであろう。例えば、限定されるものではないが、リード（３０および／または３５）は、対象とする神経またはニューロンの１０ｍｍ、９ｍｍ、８ｍｍ、７ｍｍ、６ｍｍ、５ｍｍ、４ｍｍ、３ｍｍ、２ｍｍ、または１ｍｍ内に配置できる（その間の全ての部分範囲を含む）。

本方法、および超閾値刺激の使用の利益は、カフ付きである必要はない（例えば、神経またはニューロン上に配置する必要はないが、代わりに、対象とする神経またはニューロンに単に近接して配置され得る）１以上のリードを使用するという選択である。導電性リード３０、３５は、電源／パルス発生器２０に直接配線することもき、またはそれぞれが電源／パルス発生器２０とリードの末端の間に連続した電気的接続を生じるための複数のリードおよび電気的コネクタ、留め具、端子、またはクリップを含んでもよい。回路を接地するための１以上のリード（示されていない）も提供可能であり、患者の身体に取り付けることができる。皮膚３８もまた示され、このように、デバイス１０は外付けであり、手持ち型または身体装着型デバイスであり得るが、例えば、フックアンドループファスナバンドのようなベルトまたはストラップによって所定の位置に保持され、場合により、デバイス１０は埋め込み可能なデバイスであり得る（以下でより詳細に説明する）。図２Ａでは、これらリードは逆極性であり、本明細書に記載される電気波形を適用するための回路を共に形成する。異なるリード、プローブ、電極もしくは電気接点またはそれらの組合せを有する代替設計も当業者には明らかであろう。本明細書で使用される場合、「電気接点」とは、患者の皮膚など、患者の神経または組織に電流を直接印加するのに有用な構造を包含する。磁場、従って、誘導を介した電流を生成するための構造は、電気接点とはみなされない。しかしながらやはり、誘導プローブ、すなわち、電流を生成することができる磁場を生成することができる構造は、本明細書に記載される電気パルスを生成するために使用可能である。

図２Ｂは、神経ブロックのためのデバイス１０の別の態様を模式的に示し、図２Ａのデバイスと同様に、外部電源を有する。図２Ｂにおいて、図２Ａの参照番号と比較して同様な参照番号は、デバイス１０の同様な要素を指す。しかしながら、表面電極３１および３６が使用され、刺激は経皮的である。示されていなが別の態様では、表面電極３１および３６は、神経３７におけるインパルスの磁気誘導刺激のための電磁石に置き換えられる。

図２Ｃは、埋め込まれる神経ブロックデバイス１１０のさらなる態様を示し、埋め込み可能なハウジング１１２を含む。ハウジング１１２は、神経１３７を刺激するための第１のリード１３０および第２のリード１３５に接続された電源／パルス発生器１２０を含んだデバイスの様々なサブユニットを含む。皮膚１３８は、文脈のために図中に描かれている。ハウジングは、プラスチック、金属、炭素繊維、もしくはセラミック材料などの埋め込み可能なデバイスで使用するための医療分野で知られている任意の生体適合性材料、または生体適合性ポリマーもしくはヒドロゲルで被覆された金属もしくはプラスチックハウジングなどのポリマー被覆材料で構成されてよい。ハウジング１１２はまた、プロセッサ１４０、一時データストレージ（例えば、ＲＡＭ）を含むストレージモジュール１４２、およびフラッシュメモリまたはソリッドステートドライブなどの非一時データストレージを含む、デバイス１１０の様々な接続サブユニットと、場合により、電磁誘導によって再充電可能なバッテリー１４４とを含む。プロセッサ１４０はまた、例えば近接場通信によってまたはＢＬＵＥＴＯＯＴＨ、Ｗｉ－Ｆｉ、もしくはセルラーネットワークによって、スマートフォン、タブレット、ラップトップ、パーソナルコンピュータ、スマートウォッチ、ワークステーション、サーバー、またはコンピュータネットワークなどの外部コンピュータまたはコンピュータネットワークと無線で通信するための無線通信モジュール１５０に接続することもできる。

図２Ａ～２Ｃのデバイスは、電池で動力供給され、場合により、この電池は充電式である。デバイスが埋め込まれる場合、デバイスを既知のようにワイヤレス、例えば磁気誘導充電法によって再充電することができる。図２Ａおよび／または図２Ｂのデバイスはまた、データを送信するため、かつスマートフォン、タブレット、ラップトップ、パーソナルコンピュータ、ワークステーション、サーバー、またはコンピュータネットワーク上のコントローラアプリまたはソフトウェアなどの別個のコンピューティングデバイスから指示を受信するための、無線通信インターフェースまたはモジュールなどの通信インターフェースを含むことができる。コンピュータおよびソフトウェア工学の分野における熟練者であれば理解するであろうが、本明細書に記載されているような電気刺激および神経ブロックを提供するデバイスおよびシステムを制御するために、多数の潜在的なデバイスおよびシステム構成および実施スキームを使用することができる。

デバイスのいずれの態様にも等しく適用されるが、図２Ｃを参照すると、例えば、図２Ａおよび／または図２Ｂのデバイス１０など、デバイス１１０は電源の電気パルス出力に関する機能を実行するためのコントローラを含む。いくつかの例では、コントローラは、ベースラインプロセッサ、メモリ、および通信能力を含む中央処理エンジンである。例えば、コントローラは、コンピュータ可読メモリを含み、メモリに記憶されているかまたは他のソースから受信した命令を実行するように構成された好適なプロセッサであり得る。コンピュータ可読メモリは、例えば、ディスクドライブ、ソリッドステートドライブ、光学ドライブ、テープドライブ、フラッシュメモリ（例えば、不揮発性コンピュータ記憶チップ）、カートリッジドライブ、および新しいソフトウェアをロードするための制御要素であり得る。

いくつかの例では、コントローラは、本明細書では「プログラミング指示」と称される、プログラムされた通りにデバイスが相互作用して動作するように独立または集合的に指示するプロセッサによって実行可能なプログラム、コード、一連の命令、またはそれらのいくつかの組合せを含む。いくつかの例では、コントローラは、本開示を通して記載されるように、超閾値電気パルスを誘発するように電源／パルス発生器に命令を発行し、かつ神経／ニューロンブロック、場合により、刺激後ブロックを誘発するのに十分な様式で（例えば、超閾値刺激、一旦ブロックが達成されると刺激パラメータを変更するなど）、電源の出力パラメータを制御するように構成される。当業者であれば、本明細書に開示されるデバイス１０、１１０に関連するプロセッサが、本開示全通して一般に記載されているように、適切な超閾値刺激を送達するようにプログラムされ得ることを理解するであろう。いずれの場合においても、コントローラは、デバイスにプログラムされた、または外部ソースからの電気パルスパラメータを受信して処理するように構成され、場合により、電源が所望の出力を生成しているかどうかを判断するためのフィードバックとして、電源から得られたデータを出力するように構成されている。処理は、可読性を向上させるために、捕捉された信号から信号のアーティファクト、ノイズ、ベースライン波形、または他の項目を除去するためのフィルタおよび他の技術を適用することを含み得る。

上記に加えてさらに、デバイス１０、１１０は、プロセッサ１４０によって実行されると、ニューロンの初期興奮閾値未満の強度（例えば、－５５ｍＶ未満）で、神経／ニューロンの興奮閾値を第１の増加した興奮閾値以上（例えば、－５５ｍＶ以上）の強度で、神経もしくはニューロンにおいてブロックおよび／もしくは刺激後ブロックを生じるために、または上記のような生理学的結果を送達するために十分な時間にわたって、電源／パルス発生器１２０に電気刺激を適用させる命令をプログラミングすることを含み得る。有用なパラメータは上記されているが、例えば、限定されるものではないが、１００Ｈｚ、５００Ｈｚ、１ｋＨｚ、１Ｈｚ～４ｋＨｚ未満または１Ｈｚ～１．５ｋＨｚ、１Ｈｚ～１．３ｋＨｚ、１００Ｈｚ～１．５ｋＨｚ、１００Ｈｚ～５００Ｈｚ、５００Ｈｚ～１．５ｋＨｚ（その間の全ての値の部分範囲を含む）で、例えば、限定されるものではないが、１ｍＡ、３ｍＡ、９ｍＡ、１２ｍＡ、１５ｍＡ、または０．１ｍＡ～５０ｍＡの強度で、秒～日の持続時間（全てのパラメータがその間の全ての部分範囲を含む）にわたる刺激を含み得る。

先に記載したように、プロセッサ１４０は、その後、電源／パルス発生器１２０が、遮断の誘発後に、第１の低減または増大された強度および／または周波数の電気刺激を適用するように指示することができる。このコントローラは、一旦、神経伝導またはニューロン興奮が達成されると、その電気刺激の強度および／または周波数を変更するようにパルス発生器に指示するようにプログラムまたは構成することができる。ブロックが達成されたかどうかを判定するために様々なセンサおよびデバイスが使用可能である。例えば、上記のように、また、下記の例で示すように、デバイスは１つ以上の接点またはリードを含むことができる。接点／リード／カフのうちの１つは、ブロックする接点／リードの近位に配置することができ、ブロックはブロックの近位に印加された刺激パルスがブロックする接点／リードの位置から遠位に活動電位の伝達をもたらすかどうかによって決定することができる。

デバイス１０、１１０は、デバイス１０、１１０が様々な時点、位置、および強度での刺激の適用を介して、排尿、排便、および／または保持を誘発することができるようにブロック刺激および興奮性刺激を提供するために、複数のチャネルおよび複数の電極リード／接点を含むことができる。このような生理学的作用を誘発するための刺激パラメータおよび電極リード／接点の配置は米国特許第９，６２３，２４３号に開示されており、その内容は引用することによりその全てが本明細書の一部とされる。しかしながら簡単に述べれば、例えば、限定されるものではないが、本明細書に記載されるようなデバイス１０、１１０は、埋め込み型であっても装着型であっても、またはそうでなければ外付けであっても、複数のチャネル、本明細書に記載されるようなブロック刺激を提供するための１つ（または複数の）チャネル、およびデバイスが排尿および／または排便を制御できるように、例えば、限定されるものではないが、ＥＵＳもしくは肛門括約筋の収縮を生じる刺激（例えば、０．５Ｈｚ～１５Ｈｚでの刺激）および／または膀胱もしくは結腸／直腸の収縮を生じる刺激（例えば、１５Ｈｚ～５０Ｈｚ）を提供するための１つ（または複数の）チャネルを含み得る。デバイス１０、１１０は、例えば、限定されるものではないが、両側の陰部神経（例えば、身体の反対側の陰部神経の２分岐）に、本明細書に記載されるようなブロック刺激を提供するための複数のチャネルを含み得る。このような処置に有用なデバイス１０、１１０、例えば、米国特許第９，６２３，２４３号に記載されているような３つの出力チャネルを備えたデバイスは、患者の陰部神経またはその分岐の、陰部神経またはその分岐上の第１の地点に電気信号を適用し、その電気信号は膀胱収縮および直腸収縮の一方または両方をもたらす反射を生み出すことができる振幅および周波数を有し、患者の陰部神経またはその分岐上および／または反対側の陰部神経またはその分岐上の第１の地点の遠位に超閾値電気ブロック信号（本明細書に記載される通り）を適用し、そのブロック電気信号は、患者の外尿道括約筋および肛門括約筋の一方または両方の収縮を抑制するために陰部神経伝導をブロックすることができる振幅および周波数を有することを含む方法で使用することができる。刺激の停止および開始は、膀胱または結腸が完全に空になるまで、陰部神経がブロックされ、ＥＵＳおよび／または肛門括約筋が弛緩した際に膀胱または結腸／直腸収縮を誘発するために複数回繰り返すことができる。
本発明は以下の通りである。
［１］神経またはニューロンをブロックする方法であって、前記神経またはニューロンに電気刺激を適用することを含み、前記電気刺激は、神経伝導またはニューロン興奮のブロックを生じるのに十分な時間、神経またはニューロンの興奮閾値以上の強度である、方法。
［２］前記電気刺激が神経またはニューロンの興奮閾値の少なくとも５倍の強度で送達され、場合により、その強度は０．０１ｍＡ～１００ｍＡおよび／または１ｍＶ～５００Ｖ、場合により、０．５ｍＡ～１０ｍＡである、上記［１］に記載の方法。
［３］前記電気刺激が１Ｈｚ～４ｋＨｚ未満、または１Ｈｚ～１．５ｋＨｚ、または１Ｈｚ～１．３ｋＨｚ、場合により、１００Ｈｚ～１ｋＨｚ、場合により、１００Ｈｚ～５００Ｈｚの周波数で送達される、上記［１］に記載の方法。
［４］前記電気刺激が５秒～１４日、１分～１４日、場合により、２分～２時間、場合により、１分～７日、場合により、１分～５日、場合により、２分～５分、場合により、５秒～９０秒間、送達される、上記［１］に記載の方法。
［５］前記電気刺激が電気刺激の停止の後に少なくとも１０秒間、神経伝導またはニューロン興奮のブロックを生じる、上記［１］に記載の方法。
［６］前記電気刺激が二相性電気パルスを含む、上記［１］に記載の方法。
［７］前記二相性パルスが二相性パルスの正の位相と負の位相との間で対称である、上記［６］に記載の方法。
［８］前記二相性パルスが二相性パルスの正の位相と負の位相との間で非対称である、上記［６］に記載の方法。
［９］前記電気刺激が電荷平衡にある二相性電気パルスを含む、上記［１］に記載の方法。
［１０］一旦、神経伝導またはニューロン興奮のブロックが達成されると、少なくとも１０秒、場合により、少なくとも１分、場合により、少なくとも５分、１０分、１５分、３０分、または１８０分間、電気刺激の適用を停止し、前記神経伝導またはニューロン興奮のブロックはこの間中維持され、この間の終了後、同じもしくは異なる強度および／または同じもしくは異なる周波数で前記神経またはニューロンの電気刺激を再開して、神経伝導またはニューロン興奮のブロックを継続または延長することをさらに含む、上記［１］に記載の方法。
［１１］一旦、神経伝導またはニューロン興奮のブロックが達成されると、電気刺激の強度および／または周波数を変更することによって、場合により、電気刺激の強度を低減することまたは電気刺激の周波数を増大することによって前記ブロックを維持することをさらに含む、上記［１］に記載の方法。
［１２］前記刺激が、１０～６０秒間、適用される６～９ｍＡの強度および１００Ｈｚ～１ｋＨｚの周波数の二相性パルスを含む、上記［１］に記載の方法。
［１３］コントローラと；
前記コントローラと通信するパルス発生器と；
神経またはニューロンに隣接または接触して配置されるように構成され、前記パルス発生器と電気的に通信する電極リード／カフと
を含むデバイスであって、
前記デバイスは前記神経またはニューロンに電気刺激を適用するように構成され、前記電気刺激は、神経伝導またはニューロン興奮のブロックを生じるのに十分な時間、神経またはニューロンの興奮閾値以上の強度である、デバイス。
［１４］前記パルス発生器が前記電極リード／カフを介して神経またはニューロンの興奮閾値の少なくとも５倍の強度で電気刺激を送達するように構成され、場合により、前記強度は０．０１ｍＡ～５０ｍＡおよび／または１ｍＶ～５００Ｖ、場合により、０．５ｍＡ～１０ｍＡである、上記［１３］に記載のデバイス。
［１５］前記パルス発生器が前記電極リード／カフによって１Ｈｚ～４ｋＨｚ未満、または１Ｈｚ～１．３ｋＨｚ、または１Ｈｚ～１．５ｋＨｚ、場合により、１００Ｈｚ～１ｋＨｚ、場合により、１００Ｈｚ～５００Ｈｚの周波数で、５秒～１４日、または１分～１４日、場合により、２分～２時間、場合により、１分～７日、場合により、１分～５日、場合により、２分～５分、場合により、５秒～９０秒間、電気刺激を送達するように構成され、前記電気刺激は二相性で電荷平衡にある電気パルスを含む、上記［１３］に記載のデバイス。
［１６］前記コントローラが、一旦、神経伝導またはニューロン興奮のブロックが達成されると、少なくとも１０秒、場合により、少なくとも１分、場合により、少なくとも５分、１０分、１５分、３０分、または１８０分間、電気刺激の適用を停止するようにパルス発生器に指示するようにプログラムまたは構成され、神経伝導またはニューロン興奮のブロックは、この間中維持され、この間の終了後、同じもしくは異なる強度および／または同じもしくは異なる周波数で前記神経またはニューロンの電気刺激を再開して、神経伝導またはニューロン興奮のブロックを継続または延長する、上記［１３］に記載の方法。
［１７］前記コントローラが、一旦、神経伝導またはニューロン興奮のブロックが達成されると、電気刺激の強度および／または周波数を、場合により、電気刺激の強度を低減することまたは電気刺激の周波数を増大することによって変更するようにパルス発生器に指示するようにプログラムまたは構成されている、上記［１３］に記載のデバイス。
［１８］コントローラと；
前記コントローラと通信するパルス発生器と；
前記パルス発生器と電気的に通信する１以上の皮膚表面電極または電磁コイルとを含むデバイスであって、
前記パルス発生器および１以上の皮膚表面電極または電磁コイルは、神経またはニューロンに電気刺激を適用するように構成され、前記電気刺激は、神経伝導またはニューロン興奮のブロックを生じるのに十分な時間、神経またはニューロンの興奮閾値以上の強度である、デバイス。
［１９］前記パルス発生器が前記電極または電磁コイルを介して神経またはニューロンの興奮閾値の少なくとも５倍の強度で電気刺激を送達するように構成され、場合により、前記強度は０．０１ｍＡ～５０ｍＡおよび／または１ｍＶ～５００Ｖ、場合により、０．５ｍＡ～１０ｍＡである、上記［１８］に記載のデバイス。
［２０］前記パルス発生器が前記電極または電磁コイルを介して、１Ｈｚ～４ｋＨｚ未満、または１Ｈｚ～１．３ｋＨｚ、または１Ｈｚ～１．５ｋＨｚ、場合により、１００Ｈｚ～１ｋＨｚ、場合により、１００Ｈｚ～５００Ｈｚの周波数で、５秒～１４日、場合により、２分～２時間、場合により、１分～７日、場合により、１分～５日、場合により、２分～５分、場合により、５秒～９０秒間、電気刺激を送達するように構成され、前記電気刺激は二相性で電荷平衡にある電気パルスを含む、上記［１８］に記載のデバイス。
［２１］前記コントローラが、一旦、神経伝導またはニューロン興奮のブロックが達成されると、少なくとも１０秒、場合により、１分、場合により、少なくとも５分、１０分、１５分、３０分、または１８０分間、電気刺激の適用を停止するようにパルス発生器に指示するようにプログラムまたは構成され、神経伝導またはニューロン興奮のブロックは、この間中維持され、この間の終了後、同じもしくは異なる強度および／または同じもしくは異なる周波数で前記神経またはニューロンの電気刺激を再開して、神経伝導またはニューロン興奮のブロックを継続または延長する、上記［１８］に記載のデバイス。
［２２］前記コントローラが、一旦、神経伝導またはニューロン興奮のブロックが達成されると、電気刺激の強度および／または周波数を、場合により、電気刺激の強度を低減することまたは電気刺激の周波数を増大することによって変更するようにパルス発生器に指示するようにプログラムまたは構成されている、上記［１８］に記載のデバイス。
［２３］患者において排尿または排便を制御する方法であって、
第１の電気刺激を患者の左陰部神経またはその分岐へ、第２の電気刺激を右陰部神経またはその分岐へ適用し、前記第１および第２の電気刺激は、第１および／または第２の電気刺激中またはその終了後に、両陰部神経の伝導ブロックを生じるのに十分な時間、陰部神経の興奮閾値以上の強度であり、それにより、外尿道括約筋（ＥＵＳ）および／または外肛門括約筋（ＥＡＳ）の収縮を抑制すること、
ならびに第１および／または第２の電気刺激中またはその終了直後、ＥＵＳ／ＥＡＳが弛緩した際に、第３の電気刺激を左または右陰部神経のブロックされた陰部神経部位の中央部に適用して膀胱または結腸／直腸収縮を誘発すること、
あるいは第１および／または第２の電気刺激中またはその終了直後、ＥＵＳ／ＥＡＳが弛緩した際に、第３の電気刺激を仙髄神経根（Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３、またはＳ４）に適用して膀胱または結腸／直腸収縮を誘発すること、
あるいは第１および／または第２の電気刺激中またはその終了直後、ＥＵＳ／ＥＡＳが弛緩した際に、第３の電気刺激を硬膜外電極、または皮膚表面電極もしくは電磁コイルによって脊髄に適用して膀胱または結腸／直腸収縮を誘発すること、
あるいは第１および／または第２の電気刺激中またはその終了直後、ＥＵＳ／ＥＡＳが弛緩した際に、第３の電気刺激を骨盤神経に適用して膀胱または結腸／直腸収縮を誘発すること、
あるいは第１および／または第２の電気刺激中またはその終了直後のＥＵＳ／ＥＡＳ弛緩中に、手で腹部領域を圧迫して膀胱または結腸／直腸圧を誘発すること
を含む、方法。
［２４］陰部神経ブロックのための第１および第２の電気刺激が陰部神経の興奮閾値の少なくとも５倍の強度で送達され、場合により、前記強度は０．０１ｍＡ～５０ｍＡおよび／または１ｍＶ～５００Ｖ、場合により、０．５ｍＡ～１０ｍＡである、上記［２３］に記載の方法。
［２５］陰部神経ブロックのための前記第１および第２の電気刺激が１Ｈｚ～４ｋＨｚ未満、または１Ｈｚ～１．３Ｈｚ、または１Ｈｚ～１．５ｋＨｚ、場合により、１００Ｈｚ～１ｋＨｚ、場合により、１００Ｈｚ～５００Ｈｚの周波数で送達される、上記［２３］に記載の方法。
［２６］陰部神経ブロックのための前記第１および第２の電気刺激が５秒～６０分、１分～６０分、場合により、１０秒～９０秒、場合により、３０秒～６０秒、場合により、１分～３分、場合により、２分～２０分、場合により、３０分～６０分間、送達される、上記［２３］に記載の方法。
［２７］前記第１および第２の電気刺激が電気刺激の停止の後に少なくとも１０秒間、陰部神経伝導のブロックを生じる、上記［２３］に記載の方法。
［２８］前記第１および第２の電気刺激が二相性電気パルスを含む、上記［２３］に記載の方法。
［２９］前記二相性パルスが二相性パルスの正の位相と負の位相との間で対称である、上記［２８］に記載の方法。
［３０］前記二相性パルスが二相性パルスの正の位相と負の位相との間で非対称である、上記［２８］に記載の方法。
［３１］前記第１、第２、および第３の電気刺激が電荷平衡にある二相性電気パルスを含む、上記［２３］に記載の方法。
［３２］一旦、陰部神経伝導のブロックが達成されると、少なくとも１０秒、場合により、少なくとも１分、場合により、少なくとも５分、１０分、１５分、３０分、または１８０分間、第１および／または第２の電気刺激の適用を停止し、前記陰部神経伝導のブロックはこの間中維持され、この間の終了後、同じもしくは異なる強度および／または同じもしくは異なる周波数で前記陰部神経またはその分岐の第１および／または第２の電気刺激を再開して、陰部神経伝導のブロックを継続または延長することをさらに含む、上記［２３］に記載の方法。
［３３］一旦、陰部神経伝導または興奮のブロックが達成されると、第１および／または第２の電気刺激の強度および／または周波数を変更することによって、場合により、電気刺激の強度を低減することまたは電気刺激の周波数を増大することによって前記ブロックを維持することをさらに含む、上記［２３］に記載の方法。
［３４］前記第１および第２の刺激が、１０～６０秒間、適用される６～９ｍＡの強度および１００Ｈｚ～１ｋＨｚの周波数の二相性パルスを含む、上記［２３］に記載の方法。
［３５］陰部神経、仙髄（Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３、またはＳ４）神経根、脊髄、または骨盤神経に適用される、膀胱または結腸／直腸収縮を誘発するための前記第３の電気刺激が１Ｈｚ～１００Ｈｚ、場合により、１５Ｈｚ～５０Ｈｚ、または場合により、１Ｈｚ～３Ｈｚの周波数を有する、上記［２３］に記載の方法。
［３６］前記第３の電気刺激が、刺激される神経の興奮閾値を超え、かつ、膀胱または結腸／直腸圧を、２０ｃｍＨ _２ Ｏを超えて増大させる膀胱または結腸／直腸収縮を誘発するのに十分強い強度で送達され、場合により、前記刺激強度が０．０１ｍＡ～２０ｍＡおよび／または１ｍＶ～２０Ｖ、場合により、０．１ｍＡ～１０ｍＡである、上記［２３］に記載の方法。
［３７］前記第３の刺激が、膀胱または結腸／直腸収縮の期間よりも長い期間、場合により、１０秒～６０分、場合により、３０秒～６０秒、または３０秒～２分、または３０秒～３分、または３０分～６０分間、送達される、上記［３５］に記載の方法。
［３８］一旦、膀胱または結腸／直腸収縮が終了すると、少なくとも１０秒、場合により、少なくとも１分、場合により、少なくとも５分、１０分、１５分、または３０分間、前記第３の電気刺激の適用を停止し、この間の終了後、同じもしくは異なる強度および／または同じもしくは異なる周波数で第３の刺激を再開して、膀胱または結腸収縮を再び誘発することをさらに含み、それとともに陰部神経がブロックされ、ＥＵＳ／ＥＡＳが弛緩する、上記［３５］に記載の方法。
［３９］患者において排尿または排便を制御する方法であって、
対象の左または右いずれかの陰部神経またはその分岐に第１の電気刺激を適用し、前記電気刺激は、前記電気刺激中またはその終了後に、陰部神経伝導ブロックを生じるのに十分な時間、陰部神経の興奮閾値以上の強度であり、それにより、外尿道括約筋（ＥＵＳ）および／または外肛門括約筋（ＥＡＳ）の収縮を抑制すること、
および第１の電気刺激中またはその終了直後、ＥＵＳ／ＥＡＳが弛緩した際に、ブロックされた陰部神経の同じ側の、ブロックされた陰部神経部位の中央部に適用して膀胱または結腸／直腸収縮を誘発すること、
あるいは第１の電気刺激中またはその終了直後、ＥＵＳ／ＥＡＳが弛緩した際に、第２の電気刺激を仙髄神経根（Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３、またはＳ４）に適用して膀胱または結腸／直腸収縮を誘発すること、
あるいは第１の電気刺激中またはその終了直後、ＥＵＳ／ＥＡＳが弛緩した際に、第２の電気刺激を硬膜外電極、または皮膚表面電極もしくは電磁コイルによって脊髄に適用して膀胱または結腸／直腸収縮を誘発すること、
あるいは第１の電気刺激中またはその終了直後、ＥＵＳ／ＥＡＳが弛緩した際に、第２の電気刺激を骨盤神経に適用して膀胱または結腸／直腸収縮を誘発すること、
あるいは前記電気刺激中またはその終了直後、ＥＵＳ／ＥＡＳが弛緩した際に、手で腹部領域を圧迫して膀胱または結腸／直腸圧を誘発することを含む、方法。
［４０］陰部神経ブロックのための前記第１の電気刺激が陰部神経の興奮閾値の少なくとも５倍の強度で送達され、場合により、前記強度は０．０１ｍＡ～５０ｍＡおよび／または１ｍＶ～５００Ｖ、場合により、０．５ｍＡ～１０ｍＡである、上記［３９］に記載の方法。
［４１］陰部神経ブロックのための前記第１の電気刺激が１Ｈｚ～４ｋＨｚ未満、または１Ｈｚ～１．３Ｈｚ、または１Ｈｚ～１．５ｋＨｚ、場合により、１００Ｈｚ～１ｋＨｚ、場合により、１００Ｈｚ～５００Ｈｚの周波数で送達される、上記［３９］に記載の方法。
［４２］陰部神経ブロックのための前記第１の電気刺激が５秒～６０分、１分～６０分、場合により、１０秒～９０秒、場合により、３０秒～６０秒、場合により、１分～３分、場合により、２分～２０分、場合により、３０分～６０分間、送達される、上記［３９］に記載の方法。
［４３］前記第１の電気刺激が電気刺激の停止の後に少なくとも１０秒間、陰部神経伝導のブロックを生じる、上記［３９］～［４２］のいずれかに記載の方法。
［４４］前記第１の電気刺激が二相性電気パルスを含む、上記［３９］に記載の方法。
［４５］前記二相性パルスが二相性パルスの正の位相と負の位相との間で対称である、上記［４４］に記載の方法。
［４６］前記二相性パルスが二相性パルスの正の位相と負の位相との間で非対称である、上記［４４］に記載の方法。
［４７］前記第１および第２の電気刺激が電荷平衡にある二相性電気パルスを含む、上記［３９］に記載の方法。
［４８］一旦、陰部神経伝導のブロックが達成されると、少なくとも１０秒、場合により、少なくとも１分、場合により、少なくとも５分、１０分、１５分、３０分、または１８０分間、第１の電気刺激の適用を停止し、前記陰部神経伝導のブロックはこの間中維持され、この間の終了後、同じもしくは異なる強度および／または同じもしくは異なる周波数で陰部神経またはその分岐の第１の電気刺激を再開して、陰部神経伝導のブロックを継続または延長することをさらに含む、上記［３９］に記載の方法。
［４９］一旦、陰部神経伝導または興奮のブロックが達成されると、前記第１の電気刺激の強度および／または周波数を変更することによって、場合により、電気刺激の強度を低減することまたは電気刺激の周波数を増大することによって前記ブロックを維持することをさらに含む、上記［３９］に記載の方法。
［５０］前記第１の刺激が、１０～６０秒間、適用される６～９ｍＡの強度および１００Ｈｚ～１ｋＨｚの周波数の二相性パルスを含む、上記［３９］に記載の方法。
［５１］陰部神経、仙髄（Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３、またはＳ４）神経根、脊髄、または骨盤神経に適用される、膀胱または結腸／直腸収縮を誘発するための第２の電気刺激が１Ｈｚ～１００Ｈｚ、場合により、１５Ｈｚ～５０Ｈｚ、または場合により、１Ｈｚ～３Ｈｚの周波数を有する、上記［３９］に記載の方法。
［５２］前記第２の電気刺激が、刺激される神経の興奮閾値を超え、かつ、膀胱または結腸／直腸圧を、２０ｃｍＨ _２ Ｏを超えて増大させる膀胱または結腸／直腸収縮を誘発するのに十分強い強度で送達され、場合により、前記刺激強度が０．０１ｍＡ～２０ｍＡおよび／または１ｍＶ～２０Ｖ、場合により、０．１ｍＡ～１０ｍＡである、上記［５１］に記載の方法。
［５３］前記第２の刺激が、膀胱または結腸／直腸収縮の期間より長い期間にわたって、場合により、１０秒～６０分、場合により、３０秒～６０秒、または３０秒～２分、または３０秒～３分、または３０分～６０分間、送達される、上記［５１］に記載の方法。
［５４］一旦、膀胱または結腸／直腸収縮が終了すると、少なくとも１０秒、場合により、少なくとも１分、場合により、少なくとも５分、１０分、１５分、または３０分間、前記第２の電気刺激の適用を停止し、この間の終了後、同じもしくは異なる強度および／または同じもしくは異なる周波数で第２の刺激を再開して、膀胱または結腸／直腸収縮を再び誘発することをさらに含み、それとともに陰部神経がブロックされ、ＥＵＳ／ＥＡＳが弛緩する、上記［５１］に記載の方法。
［５５］患者において排尿または排便を制御するデバイスであって、
コントローラと；
前記コントローラと通信する１つまたは２つのパルス発生器と；
左および／または右陰部神経に隣接または接触して配置されるように構成され、前記第１のパルス発生器と電気的に通信する１以上のリードおよび／またはカフ電極、場合により、２つの電極と、
前記デバイスは、電気刺激中またはその終了後に、前記陰部神経に電気刺激を適用するように構成され、前記電気刺激は、陰部神経伝導のブロックを生じるのに十分な時間、陰部神経の興奮閾値以上の強度であり、それにより、外尿道括約筋（ＥＵＳ）および／または外肛門括約筋（ＥＡＳ）の収縮を抑制し；および
ブロックされる陰部神経の、ブロックされる部位の中央部に隣接もしくは接触して配置されるか、または仙髄（Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３、またはＳ４）神経根、脊髄、もしくは骨盤神経に隣接もしくは接触して配置されるように構成された別の電極であって、前記第１のパルス発生器と電気的に通信する電極と、
前記デバイスは、陰部神経、仙髄（Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３、またはＳ４）神経根、脊髄、または骨盤神経の興奮閾値を超える強度での陰部神経ブロック刺激中またはその終了直後に前記電極を用いて電気刺激を適用して膀胱または結腸／直腸収縮を誘発するように構成され；または
患者の脊椎に沿って皮膚表面に配置され、前記第２のパルス発生器と電気的に通信するように構成された皮膚表面電極または電磁コイルと；
を含んでなり、
前記デバイスは、脊髄の興奮閾値を超える強度での陰部神経ブロック刺激中、またはその終了直後に皮膚表面電極または電磁コイルを用いて電気刺激を適用して膀胱または結腸／直腸収縮を誘発するように構成される、デバイス。
［５６］陰部神経ブロックのための前記電気刺激が陰部神経の興奮閾値の少なくとも５倍の強度で送達され、場合により、前記強度は０．０１ｍＡ～５０ｍＡおよび／または１ｍＶ～５００Ｖ、場合により、０．５ｍＡ～１０ｍＡである、上記［５５］に記載のデバイス。
［５７］陰部神経ブロックのための前記電気刺激が１Ｈｚ～４ｋＨｚ未満、または１Ｈｚ～１．３Ｈｚ、または１Ｈｚ～１．５ｋＨｚ、場合により、１００Ｈｚ～１ｋＨｚ、場合により、１００Ｈｚ～５００Ｈｚの周波数で送達される、上記［５５］に記載のデバイス。
［５８］陰部神経ブロックのための前記電気刺激が５秒～６０分、１分～６０分、場合により、１０秒～９０秒、場合により、３０秒～６０秒、場合により、１分～５分、場合により、２分～２０分、場合により、３０分～６０分間、送達される、上記［５５］に記載のデバイス。
［５９］前記電気刺激が電気刺激の停止の後に少なくとも１０秒間、陰部神経伝導のブロックを生じる、上記［５５］に記載のデバイス。
［６０］陰部神経ブロックのための前記電気刺激が二相性電気パルスを含む、上記［５５］に記載のデバイス。
［６１］前記二相性パルスが二相性パルスの正の位相と負の位相との間で対称である、上記［６０］に記載のデバイス。
［６２］前記二相性パルスが二相性パルスの正の位相と負の位相との間で非対称である、上記［６０］に記載のデバイス。
［６３］前記電気刺激が電荷平衡にある二相性電気パルスを含む、上記［５５］に記載のデバイス。
［６４］一旦、陰部神経伝導のブロックが達成されると、少なくとも１０秒、場合により、少なくとも１分、場合により、少なくとも５分、１０分、１５分、３０分、または１８０分間、陰部神経ブロック電気刺激の適用を停止し、前記陰部神経伝導のブロックはこの間中維持され、この間の終了後、同じもしくは異なる強度および／または同じもしくは異なる周波数で陰部神経またはその分岐の電気刺激を再開して、陰部神経伝導のブロックを継続または延長することをさらに含む、上記［５５］に記載のデバイス。
［６５］一旦、陰部神経伝導のブロックが達成されると、陰部神経ブロック電気刺激の強度および／または周波数を変更すること、場合により、電気刺激の強度を低減することまたは電気刺激の周波数を増大することによって前記ブロックを維持することをさらに含む、上記［５５］に記載のデバイス。
［６６］陰部神経、仙髄（Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３、またはＳ４）神経根、脊髄、または骨盤神経に適用される、膀胱または結腸／直腸収縮を誘発するための電気刺激が、１Ｈｚ～１００Ｈｚ、場合により、１５Ｈｚ～５０Ｈｚ、または場合により、１Ｈｚ～３Ｈｚの周波数を有する、上記［５５］に記載のデバイス。
［６７］前記刺激が、刺激される神経の興奮閾値を超え、かつ、膀胱または結腸／直腸圧を、２０ｃｍＨ _２ Ｏを超えて増大させる膀胱収縮を誘発するのに十分強い強度で送達され、場合により、前記強度は０．０１ｍＡ～２０ｍＡおよび／または１ｍＶ～２０Ｖ、場合により、０．１ｍＡ～１０ｍＡである、上記［６６］に記載のデバイス。
［６８］前記刺激が、膀胱または結腸／直腸収縮の期間より長い期間、場合により、１０秒～６０分、場合により、３０秒～６０秒、または３０秒～２分、または３０秒～３分、または３０分～６０分間、送達される、上記［６６］に記載のデバイス。
［６９］一旦、膀胱または結腸／直腸収縮が終了すると、少なくとも１０秒、場合により、少なくとも１分、場合により、少なくとも５分、１０分、１５分、３０分、または１８０分間、前記電気刺激の適用を停止し、この間の終了後、同じもしくは異なる強度および／または同じもしくは異なる周波数で前記刺激を再開して、膀胱または結腸／直腸収縮を再び誘発することをさらに含み、それとともに陰部神経がブロックされ、ＥＵＳ／ＥＡＳが弛緩する、上記［６６］に記載のデバイス。
［７０］患者において排尿または排便を制御するデバイスであって、
コントローラと；
前記コントローラと通信するパルス発生器と；
左および／または右陰部神経に隣接または接触して配置されるように構成され、前記パルス発生器と電気的に通信する１以上のリードおよび／またはカフ電極、場合により、２つの電極と；
を含んでなり、
前記デバイスは、前記陰部神経に電気刺激を適用するように構成され、
前記電気刺激は、前記電気刺激中または終了後に陰部神経伝導のブロックを生じるのに十分な時間、陰部神経の興奮閾値以上の強度であり、それにより、外尿道括約筋（ＥＵＳ）および／または外肛門括約筋（ＥＡＳ）の収縮を抑制する、デバイス。
［７１］陰部神経ブロックのための前記電気刺激が陰部神経の興奮閾値の少なくとも５倍の強度で送達され、場合により、前記強度は０．０１ｍＡ～５０ｍＡおよび／または１ｍＶ～５００Ｖ、場合により、０．５ｍＡ～１０ｍＡである、上記［７０］に記載のデバイス。
［７２］陰部神経ブロックのための前記電気刺激が１Ｈｚ～４ｋＨｚ未満、または１Ｈｚ～１．３Ｈｚ、または１Ｈｚ～１．５ｋＨｚ、場合により、１００Ｈｚ～１ｋＨｚ、場合により、１００Ｈｚ～５００Ｈｚの周波数で送達される、上記［７０］に記載のデバイス。
［７３］陰部神経ブロックの前記電気刺激が５秒～６０分、１分～６０分、場合により、１０秒～９０秒、場合により、３０秒～６０秒、場合により、１分～５分、場合により、２分～２０分、場合により、３０分～６０分間、送達される、上記［７０］に記載のデバイス。
［７４］前記電気刺激が電気刺激の停止の後に少なくとも１０秒間、陰部神経伝導のブロックを生じる、上記［７０］に記載のデバイス。
［７５］前記電気刺激が二相性電気パルスを含む、上記［７０］に記載のデバイス。
［７６］前記二相性パルスが二相性パルスの正の位相と負の位相との間で対称である、上記［７５］に記載の方法。
［７７］前記二相性パルスが二相性パルスの正の位相と負の位相との間で非対称である、上記［７５］に記載の方法。
［７８］前記電気刺激が電荷平衡にある二相性電気パルスを含む、上記［７０］に記載の方法。
［７９］一旦、陰部神経伝導のブロックが達成されると、少なくとも１０秒、場合により、少なくとも１分、場合により、少なくとも５分、１０分、１５分、３０分、または１８０分間、電気刺激の適用を停止し、前記陰部神経伝導のブロックはこの間中維持され、この間の終了後、同じもしくは異なる強度および／または同じもしくは異なる周波数で陰部神経またはその分岐の電気刺激を再開して、陰部神経伝導のブロックを継続または延長することをさらに含む、上記［７０］に記載のデバイス。
［８０］一旦、陰部神経伝導のブロックが達成されると、電気刺激の強度および／または周波数を変更すること、場合により、電気刺激の強度を低減することまたは電気刺激の周波数を増大することによって前記ブロックを維持することをさらに含む、上記［７０］に記載のデバイス。

例１
材料および方法
９匹のネコ（雄５匹と雌４匹；３．３～４．２ｋｇ；Ｍａｒｓｈａｌｌ ＢｉｏＲｅｓｏｕｒｃｅｓ、ノース・ローズ、ＮＹ、ＵＳＡ）を手術中はイソフルラン（２～５％酸素）で麻酔し、データ収集中はα－クロラロース麻酔（最初６５ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｖ． 必要に応じて補給）に切り替えた。流体または麻酔薬の投与のために、右橈側皮静脈にカテーテルを留置した。気管切開により気道を確保した。血圧を監視するために、右頚動脈にカテーテルを挿入した。心拍数および血中酸素を監視するために、パルスオキシメーター（９８４７Ｖ；ＮＯＮＩＮ Ｍｅｄｉｃａｌ、プリマス、ＭＮ）を舌に取り付けた。

腹部切開により、遠位尿道にカテーテルを挿入して生理食塩水で尿道をゆっくり（１ｍｌ／分）潅流し、陰部神経刺激によって誘発された外尿道括約筋（ＥＵＳ）の収縮によって引き起こされた尿道圧の増加を記録した（図３）。尿管を結紮し、切断し、外部に廃液した。ＨＦＢＳを送達するために三極カフ電極（ＮＥＣ１１３、ＭｉｃｒｏＰｒｏｂｅｓ Ｉｎｃ、ゲーサーズバーグ、ＭＤ、ＵＳＡ）を埋め込むために尾の側方の坐骨切痕を３～４ｃｍ切開することで左陰部神経を露出させた（図３のＳｔｉｍ．Ｂ）。２つのフック電極を三極カフ電極の中央部（Ｓｔｉｍ．Ｃ）と遠位（Ｓｔｉｍ．Ｄ）に配置した。右陰部神経も露出させ、同じ３セットの電極を埋め込んだ。ＥＵＳの反射活性化を妨げるために陰部神経を中央で横に切断した（図３）。刺激装置（Ｇｒａｓｓ Ｓ８８、Ｇｒａｓｓ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ＲＩ、ＵＳＡ）によって精製した刺激パルス（２０Ｈｚ、０．２ｍｓ）を、刺激アイソレータ（ＳＩＵ５、Ｇｒａｓｓ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ＲＩ、ＵＳＡ）を介してフック電極に送達し（Ｓｔｉｍ．ＣまたはＳｔｉｍ．Ｄ）、＞３０ｃｍＨ_２Ｏの尿道圧を誘発した。ＬａｂＶｉｅｗプログラム（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ、ＴＸ、ＵＳＡ）を実行中のコンピュータによって生成された、パルス間隔のないＬＦＢＳ（１ｋＨｚ、５００Ｈｚ、または１００Ｈｚ）方形波形（図３参照）を、刺激アイソレータ（Ａ３９５、Ｗｏｒｌｄ Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ＦＬ、ＵＳＡ）を介して三極カフ電極に送達して陰部神経伝導をブロックし、Ｓｔｉｍ．Ｃによって誘発されたＥＵＳ収縮を抑制した（図３）。例えば、患者が脊髄損傷を有していた場合には、最初の神経発火は問題ではなく、１ｋＨｚのＬＦＢＳを、神経伝導ブロックを達成するための時間を有意に短縮する超閾値強度（例えば、図４Ａ～４Ｂに示されるように５Ｔ、１０Ｔ、２０Ｔ、３０Ｔ、４０Ｔ、または５０Ｔ）で適用することができる。

結果
図４Ａおよび４Ｂは、１ｋＨｚ、５Ｔ（０．５ｍＡ）（ここでは、Ｔ＝神経の興奮閾値）、１０Ｔ（１ｍＡ）、２０Ｔ（２ｍＡ）、３０Ｔ（３ｍＡ）、４０Ｔ（ｍＡ）、および５０Ｔ（５ｍＡ）で送達された刺激が神経ブロックおよび有意な刺激後ブロックを生じ得ることを示す。図５は、強度が９０Ｔ（９ｍＡ）である場合、刺激が７０秒間送達される場合に、より低い周波数（５００Ｈｚ）でブロックが達成され得ることを示し、図６は、９０Ｔ（９ｍＡ）の強度で、刺激が３０秒間送達される場合に、より低い周波数（１００Ｈｚ）であっても達成され得ることを示す。

考察
ここで示された結果は、神経またはニューロンの興奮閾値を超える強度（例えば、５Ｔ、１０Ｔ、２０Ｔ、３０Ｔ、４０Ｔ、５０Ｔ）で送達されたＬＦＢＳは、神経またはニューロンにブロックおよび刺激後ブロックを速やかに誘発し得ることを示す。

例２
材料および方法
実験プロトコール
合計１０匹のネコ（雌５匹および雄５匹、２．９～３．７ｋｇ）を本研究に使用した。これらの動物を、手術中はイソフルラン（酸素中２～５％）で麻酔し、データ収集中はα－クロラロース麻酔（最初６５ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｖ．、その後、必要に応じて補給）に切り替えた。流体および麻酔薬の静脈内投与のために、右橈側皮静脈にカテーテルを留置した。気道に接近するために正中前頚切開を用い、気道は気管切開により確保した。動脈血圧を監視するために、右頚動脈にカテーテルを留置した。酸素飽和度および心拍数を、舌に取り付けたパルスオキシメーター（９８４７Ｖ；ＮＯＮＩＮ Ｍｅｄｉｃａｌ、プリマス、ＭＮ）によって測定した。腹部切開により、尿管を単離し、切断し、外部に廃液した。近位尿道の小切開によって尿道にカテーテルを挿入した。カテーテルを、三方活栓を介してシリンジポンプ（ＳＰ２００ｉ；Ｗｏｒｌｄ Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、サラソタ、ＦＬ）および圧力変換器（ＢＬＰＲ２、Ｗｏｒｌｄ Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）に接続して尿道をゆっくり（１ｍｌ／分）潅流し、中立的に誘発された外尿道括約筋（ＥＵＳ）の収縮によって引き起こされた尿道圧の増加を測定した（図３）。二相性刺激波形を送達するために三極カフ電極（ＮＥＣ１１３、ＭｉｃｒｏＰｒｏｂｅｓ Ｉｎｃ、ゲーサーズバーグ、ＭＤ、ＵＳＡ）を埋め込むために尾の側方の坐骨切痕を３～４ｃｍ切開することで各陰部神経を露出させた（図３のＳｔｉｍ．Ｂ）。二極フック電極を三極カフ電極の遠位（Ｓｔｉｍ．Ｄ）と中央部（Ｓｔｉｍ．Ｃ）とに配置した（図３）。ＥＵＳの反射活性化を妨げるために、各陰部神経を中央で横に切断した。神経および電極を温かい（３７℃）鉱油で覆った。刺激装置（Ｇｒａｓｓ Ｓ８８、Ｇｒａｓｓ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ＲＩ、ＵＳＡ）によって生成された刺激パルス（３０Ｈｚ、０．２ｍｓ）を、刺激アイソレータ（ＳＩＵ５、Ｇｒａｓｓ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ＲＩ、ＵＳＡ）を介してフック電極に送達し（Ｓｔｉｍ．ＣまたはＳｔｉｍ．Ｄ）、ＥＵＳ収縮および＞３０のｃｍＨ２Ｏの尿道圧増加を誘発した。ＬａｂＶｉｅｗプログラム（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ、ＴＸ、ＵＳＡ）を実行中のコンピュータによって生成された、二相性刺激波形を、刺激アイソレータ（Ａ３９５、Ｗｏｒｌｄ Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ＦＬ、ＵＳＡ）を介して三極カフ電極に送達して陰部神経伝導をブロックし、ＥＵＳ収縮を抑制した（図１）。

刺激プロトコール
陰部神経伝導をブロックするための強度閾値は、全ての実験の開始時に、１０ｋＨｚ ＨＦＢＳを５０～６０秒間、１ｍＡから初めて１ｍＡ刻みで増える強度で適用することによって決定した。Ｓｔｉｍ．Ｃでの刺激によって誘発された尿道圧を完全に抑制するための１０ｋＨｚ ＨＦＢＳの最小強度は、ブロック閾値（Ｔ）（図７参照、ここで、Ｔ＝神経伝導をブロックするための１０ｋＨｚ刺激に関するブロック閾値）として決定した。この刺激の周波数および持続時間は、従前の実験で、刺激後ブロックを生じずに刺激中に陰部神経伝導を一貫してブロックすることが示されたものである。１０ｋＨｚの神経ブロックは周知であり、最近の研究は１０ｋＨｚが刺激後ブロックを誘発するために極めて長い刺激持続時間（１０～３０分）を要することを示していることから、１０ｋＨｚブロック閾値を本研究での参照強度として選択した。最初の３匹のネコを用いた予備研究において、ＬＦＢＳ（１ｋＨｚ、５００Ｈｚ、または１００Ｈｚ）を陰部神経に、異なる強度（１Ｔ、２Ｔまたは３Ｔ）、異なる持続時間（５秒～３分）で無作為に適用し、ＬＦＢＳ後ブロックが生じ得るかどうかを決定した。全ての実験において、Ｓｔｉｍ．Ｃ部位（周波数３０Ｈｚ、パルス幅０．２ｍｓ、５秒オンおよび５５秒オフ）における刺激がＥＵＳ収縮を誘発できなかった場合に、Ｓｔｉｍ．Ｄ部位（周波数３０Ｈｚ、パルス幅０．２ｍｓ、持続時間５秒）における刺激はなお＞３０ｃｍＨ２ＯのＥＵＳ収縮を誘発したことを示すことにより（図８参照）、Ｓｔｉｍ．ＢがＬＦＢＳ後神経ブロックの部位と特定された。残りの７匹のネコで、完全なＬＦＢＳ後ブロックを誘発するためのＬＦＢＳ（１ｋＨｚ、５００Ｈｚ、または１００Ｈｚ）の最小強度および持続時間を体系的な様式で調べた。完全なＬＦＢＳ後ブロックは、Ｓｔｉｍ．Ｃ（周波数３０Ｈｚ、パルス幅０．２ｍｓ、５秒オンおよび５５秒オフ）における＜５ｃｍＨ２Ｏ尿道圧までの刺激によって誘発される少なくとも１回のＥＵＳ収縮の抑制と定義された。試験は、１Ｔ、２Ｔおよび３Ｔの増加強度で適用される持続時間６０秒の１ｋＨｚ ＬＦＢＳを用いて開始した。完全なＬＦＢＳ後ブロックが生じなかった場合、ＬＦＢＳ強度を３Ｔに維持し、完全なＬＦＢＳ後が見られるまで試験を繰り返して刺激持続時間を３０秒ずつ連続的に増した（図９参照）。その後、５秒の持続時間で開始し、１Ｔでの５００Ｈｚ ＬＦＢＳを行った。次に、持続時間を５～１０秒刻みで最大６０秒まで連続的に増した。完全なブロックが惹起されなかった場合、その後、強度を６０秒で２Ｔに、次に、必要であれば６０秒で開始して３Ｔに増し、その後、完全なＬＦＢＳ後ブロックが見られるまで、連続５回の第２の持続時間の増加を行った。最終の試験系では、最初に、１Ｔ強度および持続時間５秒で１００Ｈｚ ＬＦＢＳを適用した後、連続的な５～１０秒の増加を最大６０秒まで行った。完全なＬＦＢＳ後ブロックが見られなかった場合、強度を３Ｔおよび持続時間５秒に増し、その後、完全なＬＦＢＳ後ブロックが見られるまで、持続時間を５～１０秒のステップで連続的に増した。各ＬＦＢＳ試験の終了時に、次のＬＦＢＳ期間を適用する前にＥＵＳ収縮を完全に回復させるために休息期間（３～３０分）を挟んだ。１ｋＨｚを１４神経（７匹のネコで左右）で試験し、５００Ｈｚを９神経で試験し、１００Ｈｚを６神経で試験した。

データ分析
回復期間は、ＥＵＳ収縮圧が刺激前の圧力の＞９０％に達するのに要する時間と定義された（図１０、上段のパネル）。異なる周波数（１ｋＨｚ、５００Ｈｚ、および１００Ｈｚ）で完全なＬＦＢＳ後ブロックを誘発するための最小ＬＦＢＳ刺激持続時間を比較した。異なる動物において同じ条件下で得られたデータの平均を取り、平均＋標準誤差として表した。有意差を検出するために、対応のないスチューデントのｔ検定を行った（ｐ＜０．０５）。

結果
各実験の始めに、陰部神経の、ブロック電極（Ｓｔｉｍ Ｂ）に対して中央部（Ｓｔｉｍ Ｃ）および遠位部（Ｓｔｉｍ Ｄ）における電気刺激（３０Ｈｚ間欠的、５秒オンおよび５５秒オフ）により誘発されたＥＵＳ収縮を示す尿道圧応答（図３）は、一定の強度範囲にわたって惹起された。両部位で＞３０ｃｍＨ２Ｏの尿道圧においておよそ等しい増加を生じた刺激強度（０．６～１．２Ｖ、パルス幅０．２ｍｓ）を、ＬＦＢＳブロックに対する感受性に関して試験した対照応答を惹起するための残りの実験に使用した。最初の３匹のネコにおける予備研究では、異なる周波数（１ｋＨｚ、５００Ｈｚ、または１００Ｈｚ）および刺激強度でＬＦＢＳの効果を調べた。刺激強度を、尿道圧に一時的に増加をもたらした１０ｋＨｚでの刺激強度閾値（Ｔ）、次に、Ｓｔｉｍ．Ｃでの刺激に対する尿道圧の完全ブロックを参照することで、各動物において正規化した（図７参照）。図８に示されるように、ＬＦＢＳ（Ｓｔｉｍ．Ｂ：１ｋＨｚ、３Ｔ＝９ｍＡ、１２０秒）は、刺激中の緊張性のＥＵＳ収縮およびＳｔｉｍ．Ｃの電極による電気刺激（３０Ｈｚ、０．２ｍｓ、０．６Ｖ、５秒オンおよび５５秒オフ）によって誘発されたＥＵＳ収縮を完全に抑制した全なＬＦＢＳ後ブロックを誘発した。ＥＵＳ収縮は、ＬＦＢＳ後に約５．５分内に徐々に回復した（図８）。ＬＦＢＳ後ブロック中、遠位電極（Ｓｔｉｍ．Ｄ：３０Ｈｚ、０．２ｍｓ、０．６Ｖ、５秒オン）での刺激は、事前のＬＦＢＳ（図８）と同じ振幅のＥＵＳ収縮を誘発し、このことはＬＦＢＳがＳｔｉｍ．Ｂ部位において局部的に陰部神経をブロックしたのであって、遠位に神経、神経筋接合部の部位をブロックするのでも、またはＥＵＳ筋の疲労によるのでもないことを示す。

１ｋＨｚの刺激の後に完全なＬＦＢＳ後ブロックを誘発するために要される最小刺激強度および持続時間を決定するための探索プロトコールを図９に示す。持続時間６０秒の１ｋＨｚ ＬＦＢＳは強度を１Ｔから３Ｔに増加させたことから、ＬＦＢＳ後ブロックをまず、３Ｔ強度においてＥＵＳ収縮圧の５０％の低下として観察された（図９の上のトレースを参照）。３Ｔ強度において、刺激の持続時間の６０秒から１５０秒へのさらなる増加は、完全なＬＦＢＳ後ブロックを生じた（図９の下のトレースを参照）。従って、完全な神経ブロックを誘発するための最小刺激強度および持続時間は、１ｋＨｚ ＬＦＢＳに関して３Ｔおよび１５０秒であると決定された（図９）。このネコにおいて同じ神経を用い、完全なＬＦＢＳ後ブロックを誘発するための、５００Ｈ（図１０、上段のパネル）または１００Ｈｚ（図１０、下段のパネル）のＬＦＢＳに関する最小刺激強度および持続時間も決定した。完全なブロックからの回復は、両方の刺激周波数について同様の経時的推移を示した（図１０）。このネコでは、完全なＬＦＢＳ後ブロックを誘発するために、１ｋＨｚ、５００Ｈｚ、および１００Ｈｚ ＬＦＢＳで３Ｔ強度が必要とされ、ブロックはまた、他の６匹のネコにおいて異なる周波数で、１Ｔまたは２Ｔ強度においても見られた。平均において（Ｎ＝７匹）、ブロックは様々な刺激強度（１～３Ｔ）で生じたが、完全ブロックを誘発するための最小刺激持続時間は、周波数が１００Ｈｚから１ｋＨｚに増加した時、２３±８秒から９５±１４秒に有意に（ｐ＜０．０５）増加した（図１１、上段のパネル）。最小刺激強度および持続時間において、異なる周波数の刺激によって誘発された完全なＬＦＢＳ後ブロックは、同様の完全ブロック持続時間（図１１、中段のパネル）および回復期間（図１１、下段のパネル）を有した。最小刺激強度および持続時間において誘発されたＬＦＢＳ後ブロックは、３種類の周波数（図１１、中段および下段のパネル）に関して同じ時間（平均１０～１５分）内の全ての実験で完全に可逆的であった（図８～１０）。

考察
ネコにおけるこの研究により、陰部神経伝導の刺激後ブロックは周波数１ｋＨｚ未満（図８～１０）およびより低い周波数のＬＦＢＳによって誘発可能であり、完全なＬＦＢＳ後ブロックを誘発するために必要な持続時間はより短いことが判明した（図１１、上段のパネル）。最小強度および持続時間のＬＦＢＳによって誘発されたブロックは、異なる周波数において同様の回復期間内で完全に可逆的であった（図１１、中段および下段のパネル）。これらの結果は、二相性刺激波形によって神経伝導のブロックの基礎にある、あり得る機構を理解するために有価な情報を提供する。本研究はまた、従来の１０ｋＨｚのＨＦＢＳは刺激後ブロックを達成するためにずっと長い刺激持続時間（１０～３０分）を要していたところ、３０～６０秒内に低周波数≦１ｋＨｚ）で刺激後ブロックを誘発するための臨床適用の機会を拓く（図１１、上段のパネル）。

ＬＦＢＳ後ブロックは完全に可逆的であり、これは神経がＬＦＢＳによって損傷を受けるおそれがないことを示す。従って、ＬＦＢＳ後ブロックは軸策伝導の基礎にあるイオン機構の変更によって引き起こされると仮定することが妥当である。従前のコンピュータシミュレーション研究では、内向きのナトリウム流と外向きのカリウム流を生じ得ることが明らかにされた。従って、ＬＦＢＳが継続すると細胞内および細胞外のイオン濃度が劇的に変更されるはずであると予想することが妥当である。ＬＦＢＳが終了した際、イオン濃度におけるこれらの大きな変化は、活動電位の生成に必要な正常な膜透過イオン勾配を妨げ、神経伝導ブロックを引き起こすはずである。膜透過イオンポンプは正常な細胞内および細胞外イオン濃度を徐々に回復させるので、ＬＦＢＳ後ブロックはゆっくり消失し、神経伝導が回復する。コンピュータシミュレーション研究によって明らかにされたこの機構は、電流研究によって見られたＬＦＢＳ後ブロックを非常によく説明することができる。ＬＦＢＳは刺激中に緊張性のＥＵＳ収縮を誘発したが、刺激後に神経伝導をブロックした（図８～１０）ことは注目に値する。このことは、刺激中に緊張性のＥＵＳ収縮を誘発する代わりに神経ブロックを生じたが刺激後に神経をブロックしなかったＨＦＢＳ（１０ｋＨｚ）（図７）とは劇的な対比である。これらの結果は、ＬＦＢＳ後ブロックと刺激中にＨＦＢＳによって誘発されるブロックとは機構が非常に異なることを示す。実際に、本発明者らの従前のコンピュータシミュレーション研究は、刺激周波数≧５ｋＨｚにおいてカリウムチャネルを絶えず開放状態で維持する、ＨＦＢＳの異なるブロック機構を明らかにした。これは、刺激後に起こる、膜透過イオン勾配の変化によって媒介されるブロックではなく、刺激中に神経伝導ブロックを生じる（図７）。

また、より低い周波数で、二相性刺激波形各刺激パルス（図３参照）は、より多くのナトリウムイオンおよびカリウムイオンに軸策膜を通過させ得る、従って、イオン濃度の変更において、より短い持続時間の刺激パルスを有するより高い周波数の刺激よりも有効であり得る、より長い持続時間を有することを注記しておくことも重要である。このことは、なぜより低い周波数（１００Ｈｚ）の刺激が、完全なＬＦＢＳ後ブロックを誘発するために、より高い周波数（５００Ｈｚまたは１ｋＨｚ）よりも必要な刺激持続時間が短いかを説明し得る（図１１、上段のパネル）。また、この所見から、より低い周波数（＜１００Ｈｚ）がさらにより短い持続時間で有効であるかどうかという疑問も持ち上がる。しかしながら、極めて長い刺激パルス中、ナトリウムチャネルおよびカリウムチャネルはパルスの開始時には開いているが、パルスの終了時にはイオンチャネルの速度論のために閉じていることから、この提案される機構は最小有効周波数を持つはずである。従って、極めて低い周波数（すなわち、極めて長い刺激パルス）の場合、長い刺激パルスの最終相での内向きのナトリウム流および外向きのカリウム流は低下し、細胞内および細胞外のイオン濃度に対する影響が小さくなるので、ＬＦＢＳは効果が小さくなる。

ＬＦＢＳ後ブロックを生じるための最小刺激持続時間は周波数に依存するが、異なるＬＦＢＳ周波数によって誘発された神経ブロックも回復に関しては同様の経時的推移を示す（図１１、中段および下段のパネル）。異なる周波数での完全な伝導ブロックはおそらく最小強度および持続時間のＬＦＢＳにより誘発された同じイオン濃度変化の後に起こっているので、このことは予想されることであるが、回復は、膜ポンプが正常なイオン濃度を回復させるために必要な時間の後に起こり、回復の開始点は１００Ｈｚ～１ｋＨｚの刺激の後には同じであるはずであるので、これは周波数に依存するはずである。しかしながら、イオン濃度仮説に基づけば、ＬＦＢＳ後ブロックの持続時間は、高い強度または長い持続時間のＬＦＢＳによって増大されるはずである。神経組織損傷を引き起こすことなく、長い持続時間の強いＬＦＢＳによって誘発されるＬＦＢＳ後ブロックの最大持続時間は、やはり決定する必要がある。加えて、ＬＦＢＳ後ブロックを誘発するための固定周波数でのＬＦＢＳに関する強度－持続時間の関係、ならびに固定持続時間のＬＦＢＳに関する強度－周波数の関係も研究する必要がある。これらの関係は、神経ブロックのイオン濃度仮説を支持するまたはそれに反論するためのさらなる情報を与えるであろう。

ＬＦＢＳは常に、それがＬＦＢＳ後ブロックを誘発し得るまで、刺激中に緊張性の神経発火を生じる（図８～１０）。従って、ＬＦＢＳは慢性疼痛の治療のために末梢神経をブロックするために臨床使用される可能性は低い。しかしながら、ＬＦＢＳ後ブロックは、初期の緊張性の神経発火が許容できる臨床適用では極めて有用である。例えば、ＬＦＢＳ後ブロックは、本研究に示されるように、陰部神経伝導をブロックすることによって、脊髄損傷後の排尿筋括約筋共同運動障害を予防し、効率的排尿を可能とするために使用することができる。２～５分の完全なＬＦＢＦ後陰部神経ブロック中（図１１、中段のパネル）、ＥＵＳは弛緩して、低い膀胱圧で効率的排尿が生じることを可能とする。

要約すると、本研究では、低い（≦１ｋＨｚ）周波数の二相性刺激波形を用いて神経伝導をブロックするための新規な方法が見出された。これらの結果により、ＨＦＢＳ（≧５ｋＨｚ）だけでなくＬＦＢＳ（≦１ｋＨｚ）によっても刺激後ブロックが誘発され得ることが確認され、このことは、イオン濃度の変化が二相性刺激波形による神経伝導ブロックに重要な役割を果たし得るという理論を裏付ける。ＬＦＢＳ後ブロックは、初期の緊張性の神経発火が許容できる多くの臨床適用で使用可能であり、新規な神経調節デバイスを開発する機会を提供する。

例３
材料および方法
図３に示されるような実験設定を用いて、図１２に示される結果も得た。ただし、ＬＦＢＳを送達して陰部神経伝導をブロックするために、カフ電極（図３のＳｔｉｍ．Ｂ）は、フック電極または単一リード電極に置き換えた。

結果
図１２の上段のパネルに示されるように、１ｋＨｚ、０．５ｍＡ、パルス幅０．２ｍｓで２．５分間ブロック刺激を送達する二極フック電極（Ｓｔｉｍ．Ｂ）は刺激後ブロックを提供することができる。また、示されているように（図１２、下段のパネル）、ＬＦＢＳ（１００Ｈｚ、０．５ｍＡ、パルス幅０．２ｍｓ、３０秒間）を送達するための単一リード電極の使用も同様に刺激後ブロックを提供することができる。

考察
本明細書に提示される結果は、神経を包囲する、または少なくとも部分的に包囲するために接近する必要があるという点で侵襲性の高い二極／三極カフ電極は、ＬＦＢＳの送達に必要とされないことを示す。むしろ、対象とする神経（例えば、陰部神経）の近位に配置した単電極リードが、本明細書に述べる治療効果を送達するために、ブロックを、刺激後ブロックとともに提供することができる。

現在のところ何が最も実用的で好ましい実施形態と考えられるかをもとに例示のために方法およびデバイスを詳細に説明したが、このような詳細は単にその用途に関するものであり、このようなシステムおよび方法が開示される実施形態に限定されず、逆に、添付の特許請求の範囲の趣旨および範囲内にある改変および等価の構成を包含することが意図されるものと理解されるべきである。例えば、本システムおよび方法が可能な範囲で、任意の実施形態の１以上の特徴を任意の他の実施形態の１以上の特徴と組み合わせ得ることを企図したものであると理解されるべきである。

Claims (29)

1. コントローラと；
   前記コントローラと通信するパルス発生器と；
   神経またはニューロンに隣接または接触して配置されるように構成され、前記パルス発生器と電気的に通信する電極リード／カフと；
   プログラミング指示が保存されているメモリ、ここで、前記プログラミング指示は、神経伝導またはニューロン興奮をブロックする電気刺激をパルス発生器に送達するようにコントローラに指示するものである、と
   を含むデバイスであって、
   前記デバイスは前記神経またはニューロンに１ｋＨｚ未満の周波数で電気刺激を適用するように構成され、前記電気刺激は、神経伝導またはニューロン興奮のブロックを生じるのに十分な時間、神経またはニューロンの興奮閾値以上の強度である、デバイス。
2. 前記パルス発生器が前記電極リード／カフを介して神経またはニューロンの興奮閾値の少なくとも５倍の強度で電気刺激を送達するように構成される、請求項１に記載のデバイス。
3. 前記強度が０．０１ｍＡ～５０ｍＡおよび／または１ｍＶ～５００Ｖである、請求項２に記載のデバイス。
4. 前記強度が０．５ｍＡ～１０ｍＡおよび／または１ｍＶ～５００Ｖである、請求項２に記載のデバイス。
5. 前記パルス発生器が前記電極リード／カフによって１００Ｈｚ～５００Ｈｚの周波数で、５秒～１４日間、電気刺激を送達するように構成され、前記電気刺激は二相性で電荷平衡にある電気パルスを含む、請求項１に記載のデバイス。
6. 前記パルス発生器が前記電極リード／カフによって、１分～１４日、または２分～２時間、または１分～７日、または１分～５日、または２分～５分、または５秒～９０秒間、電気刺激を送達するように構成され、前記電気刺激は二相性で電荷平衡にある電気パルスを含む、請求項１に記載のデバイス。
7. 前記コントローラが、一旦、神経伝導またはニューロン興奮のブロックが達成されると、少なくとも１０秒間、電気刺激の適用を停止するようにパルス発生器に指示するようにプログラムまたは構成され、神経伝導またはニューロン興奮のブロックは、この間中維持され、この間の終了後、同じもしくは異なる強度および／または同じもしくは異なる周波数で前記神経またはニューロンの電気刺激を再開して、神経伝導またはニューロン興奮のブロックを継続または延長する、請求項１に記載のデバイス。
8. 前記コントローラが、一旦、神経伝導またはニューロン興奮のブロックが達成されると、少なくとも１分、または少なくとも５分、１０分、１５分、３０分、もしくは１８０分間、電気刺激の適用を停止するようにパルス発生器に指示するようにプログラムまたは構成され、神経伝導またはニューロン興奮のブロックは、この間中維持され、この間の終了後、同じもしくは異なる強度および／または同じもしくは異なる周波数で前記神経またはニューロンの電気刺激を再開して、神経伝導またはニューロン興奮のブロックを継続または延長する、請求項１に記載のデバイス。
9. 前記コントローラが、一旦、神経伝導またはニューロン興奮のブロックが達成されると、電気刺激の強度および／または周波数を変更するようにパルス発生器に指示するようにプログラムまたは構成されている、請求項１に記載のデバイス。
10. 前記コントローラが、電気刺激の強度および／または周波数を、電気刺激の強度を低減することまたは電気刺激の周波数を増大することによって、変更するようにパルス発生器に指示するようにプログラムまたは構成されている、請求項１に記載のデバイス。
11. コントローラと；
    前記コントローラと通信するパルス発生器と；
    前記パルス発生器と電気的に通信する１以上の皮膚表面電極または電磁コイル；
    プログラミング指示が保存されているメモリ、ここで、前記プログラミング指示は、神経伝導またはニューロン興奮をブロックする電気刺激をパルス発生器に送達するようにコントローラに指示するものである、と
    を含むデバイスであって、
    前記パルス発生器および１以上の皮膚表面電極または電磁コイルは、神経またはニューロンに１ｋＨｚ未満の周波数で電気刺激を適用するように構成され、前記電気刺激は、神経伝導またはニューロン興奮のブロックを生じるのに十分な時間、神経またはニューロンの興奮閾値以上の強度である、デバイス。
12. 前記パルス発生器が前記電極または電磁コイルを介して神経またはニューロンの興奮閾値の少なくとも５倍の強度で電気刺激を送達するように構成される、請求項１１に記載のデバイス。
13. 前記強度が０．０１ｍＡ～５０ｍＡおよび／または１ｍＶ～５００Ｖである、請求項１２に記載のデバイス。
14. 前記強度が０．５ｍＡ～１０ｍＡおよび／または１ｍＶ～５００Ｖである、請求項１２に記載のデバイス。
15. 前記パルス発生器が前記電極または電磁コイルを介して、１００Ｈｚ～５００Ｈｚの周波数で、５秒～１４日間、電気刺激を送達するように構成され、前記電気刺激は二相性で電荷平衡にある電気パルスを含む、請求項１１に記載のデバイス。
16. 前記パルス発生器が前記電極または電磁コイルを介して、２分～２時間、または１分～７日、または１分～５日、または２分～５分、または５秒～９０秒間、電気刺激を送達するように構成され、前記電気刺激は二相性で電荷平衡にある電気パルスを含む、請求項１１に記載のデバイス。
17. 前記コントローラが、一旦、神経伝導またはニューロン興奮のブロックが達成されると、少なくとも１０秒間、電気刺激の適用を停止するようにパルス発生器に指示するようにプログラムまたは構成され、神経伝導またはニューロン興奮のブロックは、この間中維持され、この間の終了後、同じもしくは異なる強度および／または同じもしくは異なる周波数で前記神経またはニューロンの電気刺激を再開して、神経伝導またはニューロン興奮のブロックを継続または延長する、請求項１１に記載のデバイス。
18. 前記コントローラが、一旦、神経伝導またはニューロン興奮のブロックが達成されると、少なくとも１分、または少なくとも５分、１０分、１５分、３０分、もしくは１８０分間、電気刺激の適用を停止するようにパルス発生器に指示するようにプログラムまたは構成され、神経伝導またはニューロン興奮のブロックは、この間中維持され、この間の終了後、同じもしくは異なる強度および／または同じもしくは異なる周波数で前記神経またはニューロンの電気刺激を再開して、神経伝導またはニューロン興奮のブロックを継続または延長する、請求項１１に記載のデバイス。
19. 前記コントローラが、一旦、神経伝導またはニューロン興奮のブロックが達成されると、電気刺激の強度および／または周波数を変更するようにパルス発生器に指示するようにプログラムまたは構成されている、請求項１１に記載のデバイス。
20. 前記コントローラが、電気刺激の強度および／または周波数を、電気刺激の強度を低減することまたは電気刺激の周波数を増大することによって、変更するようにパルス発生器に指示するようにプログラムまたは構成されている、請求項１１に記載のデバイス。
21. 患者において排尿または排便を制御するデバイスであって、
    コントローラと；
    前記コントローラと通信するパルス発生器と；
    左および／または右陰部神経に隣接または接触して配置されるように構成され、前記パルス発生器と電気的に通信する１以上のリードおよび／またはカフ電極と；
    プログラミング指示が保存されているメモリ、ここで、前記プログラミング指示は、神経伝導またはニューロン興奮をブロックする電気刺激をパルス発生器に送達するようにコントローラに指示するものである、と
    を含んでなり、
    前記デバイスは、前記陰部神経に１ｋＨｚ未満の周波数で電気刺激を適用するように構成され、
    前記電気刺激は、前記電気刺激中または終了後に陰部神経伝導のブロックを生じるのに十分な時間、陰部神経の興奮閾値以上の強度であり、それにより、外尿道括約筋（ＥＵＳ）および／または外肛門括約筋（ＥＡＳ）の収縮を抑制する、デバイス。
22. 前記デバイスが２つの電極を含む、請求項２１に記載のデバイス。
23. 陰部神経ブロックのための前記電気刺激が陰部神経の興奮閾値の少なくとも５倍の強度で送達される、請求項２１に記載のデバイス。
24. 前記強度が０．０１ｍＡ～５０ｍＡおよび／または１ｍＶ～５００Ｖである、請求項２１に記載のデバイス。
25. 前記強度が０．５ｍＡ～１０ｍＡおよび／または１ｍＶ～５００Ｖである、請求項２１に記載のデバイス。
26. 陰部神経ブロックのための前記電気刺激が１００Ｈｚ～５００Ｈｚの周波数で送達される、請求項２１に記載のデバイス。
27. 陰部神経ブロックの前記電気刺激が５秒～６０分間、送達される、請求項２１に記載のデバイス。
28. 陰部神経ブロックの前記電気刺激が１分～６０分、または１０秒～９０秒、または３０秒～６０秒、または１分～５分、または２分～２０分、または３０分～６０分間、送達される、請求項２１に記載のデバイス。
29. 前記電気刺激が電荷平衡にある二相性電気パルスを含み、前記二相性電気パルスが二相性パルスの正の位相と負の位相との間で対称である、請求項２１に記載のデバイス。

Images