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JP7614646B2 - 呼吸器疾患の処置のための化合物及び組成物 - Google Patents
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JP7614646B2 - 呼吸器疾患の処置のための化合物及び組成物 - Google Patents

呼吸器疾患の処置のための化合物及び組成物 Download PDF

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Description

本出願は、（それぞれ、２０１８年１１月７日に出願された）オーストラリア国仮特許出願第２０１８９０４２４１号明細書及び同第２０１８９０４２４２号明細書に対する優先権を主張する。オーストラリア国仮特許出願第２０１８９０４２４１号明細書及び同第２０１８９０４２４２号明細書のそれぞれの全内容は、参照により本明細書中に組み込まれている。
本発明は、呼吸器疾患、例えば、喘息及び関連する状態、急性及び慢性炎症性の状態、並びに線維症が状態の病態の一因となる線維性疾患又は状態の処置において可能性を示す、イミダゾールをベースとする化合物を提供する。
喘息は、その重症度並びにその原因及び誘因が様々である種々の異なる種類の疾患を包含する症候群である。喘息症候群の一般的な特徴は、可逆的気道閉塞、気道過敏性、及び気道炎症であり、肥満細胞の活性化の他に好酸球及びＴリンパ球による気道壁の浸潤が最も顕著な特徴である。
現在の喘息薬物療法には、短時間作用性及び長時間作用性のβ２－アドレナリン受容体選択的アゴニスト（ＳＡＢＡ及びＬＡＢＡ）並びに吸入コルチコステロイドがある（ＩＣＳ）。ウルトラＬＡＢＡも現在利用可能である。短時間作用性及び長時間作用性のムスカリン受容体アンタゴニスト（ＳＡＭＡ及びＬＡＭＡ）は、通常他の気管支拡張剤及び抗炎症薬、特にＩＣＳと組み合わせて、一部の患者に使用される。ロイコトリエン受容体アンタゴニスト（ＬＴＲＡ）も、異なる治療レジメンに加えられることがある。ごく最近になって、好酸球の化学誘引物質であるインターロイキン－５の効力を消すモノクローナル抗体メポリズマブが、選択された患者において、ＩＣＳとＬＡＢＡの組合せに追加する利益を有することが示された。しかしながら、特に重度の喘息では、患者は依然として症状を示し、増悪と称される疾患の周期的な悪化を有する。重度の喘息の薬物治療に満たされていない必要性がかなりある。大多数の場合、これらの喘息増悪は、下気道の呼吸器ウイルス感染により起こされると考えられる。これらの増悪を起こすウイルスには、呼吸器多核体ウイルス、インフルエンザウイルス、及びライノウイルスがあり、それらは呼吸器上皮に感染する。喘息の個人の上皮は、そのような感染に特にかかりやすいと考えられ、炎症反応の悪化に関係している。
研究により、ＴＧＦ－βがＩＣＳの有効性を損なうことが可能であることが示された。さらに、発明者らは、気道上皮のウイルス感染がＴＧＦ－β活性の誘導によりＩＣＳ活性を損なうことを実証した。ＴＧＦ－βの薬物標的は、自己免疫及び僧帽弁の欠陥の危険性を保持する。驚くべきことに、発明者らは、カゼインキナーゼ１δ／εを、化合物ＰＦ６７０４６２（国際公開第２０１６／１４９７５６号パンフレット）を使用して、ＴＧＦ－βにより誘導されたＩＣＳの非反応性（ｉｎｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ）のメディエーターとして特定し、ステロイド非反応性を逆転させるこの薬剤の有用性を実証した。
呼吸器疾患、急性及び慢性炎症性状態、並びに線維症が状態の病態の一因となる線維性疾患又は状態を予防又は処置することができるさらなる化合物を開発することは有用である。
本明細書に記載されているのは、式（Ｉ）の化合物：
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１アルキルＣ６アリール、Ｃ３～６シクロアルキル及びＣ３～６ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ及びＣＨ３からなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｃ０～３アルキルＣ３～１２シクロアルキル及びＣ１～１２アルキルからなる群から選択され；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のそれぞれは、任意選択で置換されている）
、又はその塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、互変異性体、立体異性体、多形体及び／若しくはプロドラッグである。
一部の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、互変異性体、立体異性体、多形体及び／若しくはプロドラッグを提供し、
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ２～６アルキル、ヒドロキシＣ１～６アルキル、Ｃ１アルキルＣ６アリール、Ｃ１アルキルＣ１２アリール、Ｃ１アルキルＣ６アリールハロ、Ｃ１アルキル（Ｃ１アルキル）Ｃ６アリール、Ｃ３～６シクロアルキル、ハロＣ３～６シクロアルキル、ヒドロキシＣ３～６シクロアルキル、及びＣ３～５ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈであり；
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ及びＣＨ３からなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｃ０～３アルキルＣ３～１２シクロアルキル、Ｃ０～３アルキルＣ３～１２シクロアルキルハロ、Ｃ１～１２アルキル及びハロＣ１～１２アルキルからなる群から選択され；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のそれぞれは、任意選択で置換されており；
ここで、Ｒ１が、Ｈであるとき、Ｒ４は、Ｃ０～３アルキルＣ４～１２シクロアルキル及びＣ１～１２アルキルからなる群から選択され、Ｒ４がＣ６シクロアルキルであるとき、Ｒ４は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びハロから選択される１個若しくは複数個の基で置換されており、Ｒ４がＣ１～３アルキルであるとき、Ｒ４は、１個若しくは複数個のハロ基で置換されており、
Ｒ１が、Ｃ３シクロアルキル、Ｃ１アルキルＣ６アリール又はＣ１アルキル（Ｃ１アルキル）Ｃ６アリールであるとき、Ｒ４は、ハロＣ１～１２アルキル、Ｃ０～３アルキルＣ３～１２シクロアルキル、及びＣ０～３アルキルＣ３～１２シクロアルキルハロから選択される。
別の態様において、呼吸器疾患の治療又は予防を必要とする対象の呼吸器疾患を治療又は予防する方法であって、対象に、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、互変異性体、立体異性体、多形体及び／若しくはプロドラッグを投与し、それにより対象の呼吸器疾患を治療又は予防することを含む方法が提供される。
対象における呼吸器疾患の処置又は予防において使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、互変異性体、立体異性体、多形体及び／若しくはプロドラッグをさらに提供する。
呼吸器疾患は、喘息、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺疾患（特発性肺線維症など）及び組織リモデリングに関連する他の病態、原発性又は続発性肺腫瘍、花粉症、慢性及び急性副鼻腔炎、並びに呼吸器の慢性及び急性のウイルス、真菌、及び細菌感染から選択され得る。
別の態様において、呼吸機能の改善を必要とする対象の呼吸機能を改善する方法であって、対象に、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、互変異性体、立体異性体、多形体及び／若しくはプロドラッグを投与し、それにより対象の呼吸機能を改善することを含む方法が提供される。
対象において呼吸機能を改善させることにおける使用のための、式（Ｉ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、互変異性体、立体異性体、多形体及び／若しくはプロドラッグをさらに提供する。
呼吸機能の改善は、肺の収縮のレベルの減少、呼吸器系の弾性スティフネス（ｅｌａｓｔｉｃ ｓｔｉｆｆｎｅｓｓ）の減少、及び／又は呼吸器系の拡張しやすさの増加から選択できる。好ましくは、改善は、肺の収縮のレベルの減少及び呼吸器系の弾性スティフネスの減少から選択される。さらに別の態様において、式（Ｉ）による化合物、又はその塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、互変異性体、立体異性体、多形体及び／若しくはプロドラッグ、及び薬学的に許容できる賦形剤を含む組成物が提供される。
組成物は、経口投与又は吸入若しくは注射による投与のために製剤され得る。
対象における呼吸器疾患の処置又は予防のための医薬の調製における、本発明の化合物、又はその塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、互変異性体、立体異性体、多形体及び／若しくはプロドラッグ、或いは本発明の組成物の使用がまた記載される。
本明細書では、文脈により別のことが要求されない限り、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」並びに「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、及び「含んでいた（ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ）」など、その用語の変形体は、さらなる添加剤、成分、整数、又は工程を除外しないものとする。
明細書中の従来技術への言及は、この従来技術がいずれかの管轄範囲内の共通一般知識の一部を形成していること、又はこの従来技術が、当業者により妥当に理解されると予測され、関連すると見なされ、且つ／若しくは従来技術の他の部分と組み合わせることができるという認知でも示唆でもない。
前述の段落に記載された本発明のさらなる態様及び態様のさらなる実施形態は、例として、添付図面を参照して与えられる以下の説明から明らかになるだろう。
いくつかの公知の化合物を定義する。 ＴＧＦ－βによって誘発されるＩＬ－１１の阻害のためのＰＩＣ５０値（ＩＬ－１１レベルを５０％抑制する濃度の対数に負号をつけたもの）（ＩＬ－１１レベルに対する小分子の対数濃度の線形回帰から内挿）。 国際公開第２０１８／２０１１９２号パンフレットに開示されている化合物を定義する。 雄性Ｃ５７ＢＬ／６マウスへのＰＦ６７０４６２（Ａ）及びＺＨ３－１３８（Ｂ）のＩＶ又は経口投与に続く時間の経過による血漿濃度。 ＴＧＦ－βによって誘発されるＩＬ－１１レベルの阻害についてのＰＦ６７０４６２及びＺＨ３－１３８の比較（Ａ－０．１μＭ、１μＭ及び１０μＭでのビヒクル、ＰＦ６７０４６２及びＺＨ３－１３８への曝露に続く、ＭＲＣ５細胞から採取した上清中のＩＬ－１１の濃度のチャート；Ｂ－ＴＧＦ－βの３０分前に、様々な濃度のＰＦ６７０４６２又はＺＨ３－１３８で２４時間処理されたＡ５４９細胞の上清中のＩＬ－１１濃度のチャート）。 ビヒクルと比較して、０．１μＭ、１μＭ及び１０μＭでの、ＭＲＣ５細胞から採取した上清中のＴＧＦ－βによって誘発されるＩＬ－１１濃度に対するＺＨ３－１２６の効果。 一連の濃度に亘る様々な炎症性バイオマーカー（Ａ：ＩＬ－６；Ｂ：ＩＬ－８；Ｃ：ＧＭ－ＣＳＦ）の上清濃度に対する、ＰＦ６７０４６２及び本発明の化合物（ＺＨ３－１２６及びＺＨ３－１３８）の効果の比較。
本明細書に開示及び定義される本発明が、言及されるか、又は本文若しくは図面から明らかである個別の特徴の２つ以上の代替的組合せ全てに及ぶことが理解されるだろう。これらの異なる組合せの全てが本発明の種々の代替態様を構成する。
ここで、本発明の特定の実施形態が詳細に言及される。本発明は実施形態と共に説明されるが、その意図が本発明をそれらの実施形態に限定することではないことが理解されるだろう。それどころか、本発明は、全代替形態、変形形態、及び等価物を網羅することが意図され、それらは、請求項により定義される本発明の範囲内に含まれ得る。
当業者は、本明細書に記載されるものに類似又は等しい多くの方法及び材料を認識するだろうが、それらを本発明の実施に使用できるだろう。本発明は、記載される方法及び材料に決して限定されない。本明細書に開示及び定義される本発明が、言及されるか、又は本文若しくは図面から明らかである個別の特徴の２つ以上の代替的な組合せ全てに及ぶことが理解されるだろう。これらの異なる組合せの全てが、本発明の種々の代替的な態様を構成する。
本明細書に言及される特許及び刊行物の全ては、参照により全体として組み込まれている。
本明細書を解釈する目的で、単数形で使用される用語は複数も含み、逆も同様である。
本発明は、式（Ｉ）の化合物：
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１アルキルＣ６アリール、Ｃ３～６シクロアルキル及びＣ３～６ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ及びＣＨ３からなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｃ０～３アルキルＣ３～１２シクロアルキル及びＣ１～１２アルキルからなる群から選択され；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のそれぞれは、任意選択で置換されている）
、又はその塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、互変異性体、立体異性体、多形体及び／若しくはプロドラッグを提供する。
一部の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供し、式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ２～６アルキル、ヒドロキシＣ１～６アルキル、Ｃ１アルキルＣ６アリール、Ｃ１アルキルＣ１２アリール、Ｃ１アルキルＣ６アリールハロ、Ｃ１アルキル（Ｃ１アルキル）Ｃ６アリール、Ｃ３～６シクロアルキル、ハロＣ３～６シクロアルキル、ヒドロキシＣ３～６シクロアルキル、及びＣ３～５ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈであり；
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ及びＣＨ３からなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｃ０～３アルキルＣ３～１２シクロアルキル、Ｃ０～３アルキルＣ３～１２シクロアルキルハロ、Ｃ１～１２アルキル及びハロＣ１～１２アルキルからなる群から選択され；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のそれぞれは、任意選択で置換されており、
ここで、Ｒ１が、Ｈであるとき、Ｒ４は、Ｃ０～３アルキルＣ４～１２シクロアルキル及びＣ１～１２アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｒ４が、Ｃ６シクロアルキルであるとき、Ｒ４は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びハロから選択される１個若しくは複数個の基で置換されており、Ｒ４が、Ｃ１～３アルキルであるとき、Ｒ４は、１個若しくは複数個のハロ基で置換されており、
Ｒ１が、Ｃ３シクロアルキル、Ｃ１アルキルＣ６アリール又はＣ１アルキル（Ｃ１アルキル）Ｃ６アリールであるとき、Ｒ４は、ハロＣ１～１２アルキル及びＣ０～３アルキルＣ３～１２シクロアルキルから選択される。
式（Ｉ）の化合物は、ＣＫ１δの阻害剤であることを本発明者らは見出した。有利なことには、これらの化合物の少なくとも好ましい実施形態は、他のキナーゼと比較して、ＣＫ１δの選択的阻害剤である。選択的ＣＫ１δ阻害剤は、他のキナーゼ（すなわち、そのためにＣＫ１δ阻害剤が選択されるキナーゼ）の活性と関連する望ましくない効果を回避し得る。また有利なことには、少なくとも好ましい実施形態は、公知のＣＫ１δ阻害剤、例えば、ＰＦ６７０４６２と比較して、投与（例えば、ＩＶ又は経口投与）に続いて、より低いクリアランス速度を実現した。
実施形態の任意の１つでは、本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供するが、ただし、化合物は、図１及び／又は３における化合物のリストから選択されない。様々な化合物はまた、Ｋｅｅｎａｎ，ｅｔ ａｌ．Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１８，ｖｏｌ ９，ａｒｔｉｃｌｅ ７３８；国際公開第２０１６／１４９７５６Ａ１号パンフレット；国際公開第１９９６／０２１６５４Ａ１号パンフレット；国際公開第１９９９／０３２１２１Ａ１号パンフレット；国際公開第１９９７／０３５８５６Ａ１号パンフレット；Ｋｉｍ，Ｄ－Ｋ．，ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００８，１８，４００６～４０１０；国際公開第１９９９／００１１３６Ａ１号パンフレット；米国特許第６３６９０６８Ｂ１号明細書；及び国際公開第２０１８／２０１１９２Ａ１号パンフレットに記載されている。一部の実施形態では、これらの文献の１つ若しくは複数に記載されている任意の特定の化合物は、条件によって除外し得る。
実施形態の任意の１つでは、Ｒ１は、Ｃ２～６アルキル、好ましくは、Ｃ２～３アルキルである。Ｒ１が、Ｃ２～３アルキルであるとき、Ｒ２は、Ｈであり得る。Ｒ１は、１個若しくは複数個のヒドロキシル基で置換されているＣ１～３アルキルであり得る。
実施形態の任意の１つでは、Ｒ１は、ヒドロキシＣ１～６アルキルであり得る。一部の実施形態では、ヒドロキシＣ１～６アルキルは、１個のヒドロキシル置換基を含む。
実施形態の任意の１つでは、本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供し、ここで、Ｒ２は、Ｈである。
実施形態の任意の１つでは、Ｒ１は、Ｃ３～６シクロアルキルである。Ｒ１は、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルから選択し得る。Ｒ１が、Ｃ３～６シクロアルキルであるとき、Ｒ１は、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。置換されているとき、置換基は、１個若しくは複数個のＯＨ基及び／又は１個若しくは複数個のハロ基から選択し得る。Ｒ１が、Ｃ３～６シクロアルキルであるとき、Ｒ２は、Ｈであり得る。
実施形態の任意の１つでは、Ｒ１は、ハロＣ３～６シクロアルキルである。これらの実施形態では、Ｒ１は、同じ若しくは異なり得る１個若しくは２個のハロ基を含み得る。一部の実施形態では、Ｒ１は、同じ炭素原子に付着し得る２個のハロ基を含む。一部の実施形態では、ハロＣ３～６シクロアルキルは、フルオロＣ３～６シクロアルキルである。典型的には、ハロ基は、式（Ｉ）のピリミジルアミンへのＲ１の付着点に対してパラ位にある。
実施形態の任意の１つでは、Ｒ１は、ヒドロキシＣ３～６シクロアルキルである。これらの実施形態では、Ｒ１は、１個のヒドロキシ基を含み得る。典型的には、ヒドロキシ基は、式（Ｉ）のピリミジルアミンへの付着点に対してパラ位にある。
実施形態の任意の１つでは、Ｒ１は、Ｃ３～６ヘテロシクリルである。Ｒ１は、酸素含有ヘテロシクリル基、窒素含有ヘテロシクリル基、又は硫黄含有ヘテロシクリル基、又は２個若しくはそれ以上の酸素、窒素及び硫黄原子の組合せを含有するヘテロシクリル基から選択し得る。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意選択で置換されている４～７員ヘテロシクリル又は４～６員ヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、テラヒドロフラニル、１，３－ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチフェネイル、並びに１，２－及び１，３－オキサチオラニル基から選択される。一実施形態では、Ｒ１が、Ｃ３～５ヘテロシクリルであるとき、Ｒ２は、Ｈである。
実施形態の任意の１つでは、本発明は、Ｒ１とＲ２がどちらも同じである式（Ｉ）の化合物を提供する。例えば、Ｒ１とＲ２は、どちらもＨであり得るか、又はＲ１とＲ２はどちらもＣ１～６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、又はブチル）であり得る。
実施形態の任意の１つでは、Ｒ１は、Ｃ１アルキルＣ６アリールである。Ｃ１アルキルＣ６アリール基は、置換されていてもよい。置換基は、１個若しくは複数個のアルキル基、１個若しくは複数個のヒドロキシル基及び１個若しくは複数個のハロ基から選択し得る。アリール基は、置換されていてもよい。アルキル基は、置換されていてもよい。
実施形態の任意の１つでは、Ｒ１は、Ｃ１アルキルＣ１２アリールである。典型的には、Ｃ１２アリールは、ビフェニルである。一部の実施形態では、フェニル環の間の共有結合は、Ｃ１アルキル部分に対してパラである。典型的には、Ｃ１アルキルＣ１２アリール基は、Ｃ１アルキル部分を介してピリミジルアミンに接続している。
実施形態の任意の１つでは、Ｒ１は、Ｃ１アルキルＣ６アリールハロである。典型的には、ハロ部分は、Ｃ６アリール環の置換基である。ハロ基は、Ｃ１アルキル部分に対してオルト、メタ又はパラ位の任意の１つ若しくは複数にあり得る。典型的には、Ｃ１アルキルＣ６アリールハロは、Ｃ１アルキルＣ６アリールフルオロである。典型的には、Ｃ１アルキルＣ６アリールハロ基は、Ｃ１アルキル部分を介してピリミジルアミンに接続している。
実施形態の任意の１つでは、Ｒ１は、Ｃ１アルキル（Ｃ１アルキル）Ｃ６アリールである。典型的には、Ｃ１アルキル（Ｃ１アルキル）Ｃ６アリール基は、Ｃ１アルキル部分を介してピリミジルアミンに接続しており、これは、－Ｃ１アルキル（Ｃ１アルキル）Ｃ６アリールと示し得る。
実施形態の任意の１つでは、Ｒ１は、Ｈ、エチル、ヒドロキシエチル、ハロベンジル、ヒドロキシプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、ハロシクロブチル（例えば、ジフルオロシクロブチル）、ヒドロキシシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ハロシクロヘキシル（例えば、ジフルオロシクロヘキシル）、ピラニル及びＳ，Ｓ－ジオキシチアニルから選択される。
実施形態の任意の１つでは、Ｒ３は、ＣＨ３である。実施形態の任意の１つでは、Ｒ３は、Ｆ又はＣｌである。好ましくは、Ｒ３は、Ｆである。
実施形態の任意の１つでは、Ｒ４は、Ｃ０～３アルキルＣ３～１２シクロアルキルである。Ｒ４は、Ｃ０～３アルキルＣ３～１２シクロアルキルであり得、ここで、Ｃ３～１２シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルから選択される。好ましい形態では、Ｒ４は、Ｃ３～１２シクロアルキルである。より好ましくは、Ｒ４は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルから選択される。
実施形態の任意の１つでは、Ｒ４は、Ｃ１～２アルキルＣ３～１２シクロアルキルである。Ｒ４は、Ｃ１アルキルＣ３～１２シクロアルキルであり得る。Ｃ３～１２シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルから選択し得る。
実施形態の任意の１つでは、Ｒ４は、Ｃ０～３アルキルＣ３～１２シクロアルキルであり、Ｒ４は、置換されていてもよい。置換基は、１個若しくは複数個のＯＨ基、１個若しくは複数個のＣ１～６アルキル基、及び１個若しくは複数個のハロ基から選択し得る。
実施形態の任意の１つでは、Ｒ４は、Ｃ０～３アルキルＣ４～１２シクロアルキル及びＣ３シクロアルキル及びＣ２～３アルキルＣ３シクロアルキルから選択され、これらのそれぞれは、任意選択で置換し得る。
実施形態の任意の１つでは、Ｒ４は、Ｃ０～３アルキルＣ３～１２シクロアルキルハロである。典型的には、ハロは、シクロアルキル部分の置換基である。基は、１個若しくは２個のハロ基を含み得る。２個のハロ基を含む実施形態では、これらは、同じ炭素原子に付着し得る。典型的には、ハロ置換基は、Ｃ０～３アルキル部分に対してパラであるシクロアルキル基の位置、又は式（Ｉ）のイミダゾールへの付着点に付着している。Ｃ０～３アルキルＣ３～１２シクロアルキルハロ基のＣ３～１２シクロアルキル及び／又はＣ０～３アルキル部分は、Ｒ４の任意の実施形態について記載した好ましいＣ０～３アルキル及び／又はＣ３～１２シクロアルキル基のいずれかでよい。好ましい基は、ジハロシクロブチル（例えば、３，３－ジフルオロシクロブタ－１－イル）、ジハロシクロブチルメチル（例えば、３，３－ジフルオロシクロブチル－１－メチル）、ジハロシクロヘキシル（例えば、４，４－ジフルオロシクロヘキサ－１－イル）及びジハロシクロヘキシルメチル（例えば、４，４－ジフルオロシクロヘキシル－１－メチル）を含む。好ましくは、ハロは、フルオロである。典型的には、Ｃ０～３アルキルＣ３～１２シクロアルキルハロは、Ｃ０～３アルキル部分（存在するとき）を介してイミダゾール窒素に接続しており、これは、－Ｃ０～３アルキルＣ３～１２シクロアルキルと示し得る。
実施形態の任意の１つでは、Ｒ４は、Ｃ１～１２アルキルである。Ｒ４は、メチル、エチル、プロピル又はブチル基であり得る。Ｒ４は、分岐状Ｃ１～１２アルキル基、例えば、分岐状Ｃ３、Ｃ４又はＣ５アルキル基であり得る。Ｒ４は、ハロ及びＯＨから選択される１個若しくは複数個の基で置換し得る。例えば、Ｒ４は、１個、２個、若しくはそれ以上のハロ基で置換し得る。
実施形態の任意の１つでは、Ｒ４は、ハロＣ１～１２アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ４は、ハロＣ１～６アルキル又はハロＣ１～４アルキルである。基は、１個、２個若しくは３個のハロ基を含み得る。２個以上のハロ基を含む実施形態では、これらは、同じ炭素原子に付着し得る。典型的には、ハロ基は、式（Ｉ）のイミダゾール部分への付着点から遠位である炭素原子に付着している。好ましくは、ハロは、フルオロである。一部の実施形態では、Ｒ４は、トリハロメチル、トリハロエチル（例えば、２，２，２－トリフルオロエス－１－イル）、ジハロメチル（例えば、ジフルオロメチル）、ハロメチル（例えば、フルオロメチル）、ジフルオロエチル（例えば、２，２－ジフルオロエス－１－イル）、ヘキサハロプロピル（例えば、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパ－２－イル）、トリハロプロピル（例えば、３，３，３－トリフルオロプロパ－１－イル及び１，１，１－トリフルオロプロパ－２－イル）、ハロプロピル（例えば、２－フルオロプロパ－２－イル）、ジフルオロプロピル（例えば、３，３－ジフルオロプロパ－１－イル）、ハロエチル（例えば、２－フルオロエス－１－イル）から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ４は、エチル、ペンチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ハロシクロヘキシルメチル、ハロシクロヘキシル及びハロエチルから選択される。一部の実施形態では、Ｒ４は、エチル、ペンチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ジフルオロシクロヘキシル（例えば、４，４－ジフルロシクロヘキサ－１－イル）、ジフルオロシクロヘキシルメチル（例えば、４，４－ジフルロシクロヘキシル－１－メチル）及びトリフルオロエチル（例えば、２，２，２－トリフルオロエス－１－イル）から選択される。
実施形態の任意の１つでは、Ｒ１が、Ｈであるとき、Ｒ４は、Ｃ０～３アルキルＣ４～１２シクロアルキル及びＣ１～１２アルキルからなる群から選択される。これらの実施形態では、Ｒ４が、Ｃ６シクロアルキルであるとき、Ｒ４は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びハロ、好ましくは、ハロ（例えば、フルオロ）から選択される１個若しくは複数個の基で置換されており；Ｒ４が、Ｃ１～３アルキルであるとき、Ｒ４は、１個若しくは複数個のハロ基で置換されている。
実施形態の任意の１つでは、Ｒ１が、Ｃ３シクロアルキル、Ｃ１アルキルＣ６アリール又はＣ１アルキル（Ｃ１アルキル）Ｃ６アリールであるとき、Ｒ４は、ハロＣ１～１２アルキル及びＣ０～３アルキルＣ３～１２シクロアルキルから選択される。
実施形態の任意の１つでは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、ＯＨ、Ｃ１～６アルコキシ、ハロ、アミノ、メルカプト及びＣ１～６アルキルから選択される１個若しくは複数個の基で任意選択で置換されている。一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、非置換である。
本明細書では、用語「Ｃ１～１２アルキル」は、１～１２個又はその間の任意の範囲の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を指し、すなわち、それは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２個の炭素原子を含む。アルキル基は、置換基により任意選択で置換されており、複数の置換度が許容される。本明細書での「Ｃ１～１２アルキル」の例には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルなどがあるが、これらに限定されない。
「Ｃ１～３アルキル」、「Ｃ１～４アルキル」、及び「Ｃ１～６アルキル」が好ましい。これらの基は、それぞれ、１～３、１～４、若しくは１～６個、又はその間の任意の範囲の炭素原子を含むアルキル基を指す（例えば、２～５個の炭素原子、すなわち２、３、４又は５個の炭素原子を含むアルキル基もＣ１～６の範囲内である）。用語「Ｃ０～２アルキル」などが使用される場合、アルキル基は全くないことも、１個又は２個の炭素原子を含むアルキル基があることもある。
用語「Ｃ２～６アルケニル」は、Ｅ又はＺ立体化学配置の少なくとも１個の二重結合（適用可能な場合）及び２～６個の炭素原子を有する、任意選択で置換されている直鎖若しくは分岐鎖の炭化水素基を指す。例は、ビニル、１－プロペニル、１－及び２－ブテニル並びに２－メチル－２－プロペニルを含む。文脈上他の意味に解すべき場合を除き、用語「Ｃ２～６アルケニル」はまた、基が２つの位置を介して付着している、すなわち、二価であるように、１個少ない水素原子を含有するアルケニル基を包含する。エテニル、プロペニル及びブテニルを含めた「Ｃ２～４アルケニル」及び「Ｃ２～３アルケニル」が好ましく、エテニルが特に好ましい。
用語「Ｃ２～６アルキニル」は、少なくとも１個の三重結合及び２～６個の炭素原子を有する任意選択で置換されている直鎖若しくは分岐鎖の炭化水素基を指す。例は、エチニル、１－プロピニル、１－及び２－ブチニル、２－メチル－２－プロピニル、２－ペンチニル、３－ペンチニル、４－ペンチニル、２－ヘキシニル、３－ヘキシニル、４－ヘキシニル並びに５－ヘキシニルなどを含む。文脈が他のことを示さない限り、用語「Ｃ２～６アルキニル」はまた、基が２つの位置を介して付着している、すなわち、二価であるように、１個少ない水素原子を包含するアルキニル基を包含する。Ｃ２～３アルキニルが好ましい。
本明細書では、用語「ハロゲン」は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、又はヨウ素（Ｉ）を指し、用語「ハロ」は、ハロゲン基、フルオロ（－Ｆ）、クロロ（－Ｃｌ）、ブロモ（－Ｂｒ）、及びヨード（－Ｉ）を指す。好ましくは、「ハロ」は、フルオロ又はクロロである。
本明細書では、用語「シクロアルキル」は、非芳香族環式炭化水素環を指す。同様に、用語「Ｃ３～７シクロアルキル」は、３～７個又はその間における整数の任意の範囲の炭素原子を有する非芳香族環式炭化水素環を指す。例えば、Ｃ３～７シクロアルキル基は、４～６（すなわち４、５又は６）個の炭素原子を含むシクロアルキル基も含むだろう。アルキル基は先に定義された通りであり、置換されていてよい。本発明に有用な例示的な「Ｃ３～７シクロアルキル」基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルがあるが、これらに限定されない。
シクロアルキル基は、任意選択で、１個以上の複素環式又はシクロアルキル環に縮合していてよい。シクロアルキル環は、環上の炭素原子のいずれかで、別のシクロアルキル又は複素環式部分により置換されて、スピロシクロアルキル又はスピロヘテロアルキル化合物を形成することがある。
シクロアルキル基上の２個の隣接しない原子は、アルキル又はヘテロアルキル基により架橋されて、架橋系を形成することがある。好ましくは、架橋基は、長さが１～３原子である。
本明細書では、用語「複素環式」又は「ヘテロシクリル」は、飽和であり、１以上の不飽和度を有し、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｏ、又はＮから選択される１以上のヘテロ原子置換を含む非芳香族複素環を指す。用語「Ｃ３～７ヘテロシクリル」は、３～７個の炭素原子（すなわち３、４、５、６又は７個の炭素原子）を有し、本明細書で言及される１以上のヘテロ原子置換を含む非芳香族環式炭化水素環を指す。複素環式部分は置換されていてよく、複数の置換度が許容される。用語「Ｃ３～７ヘテロシクリル」は、Ｃ４～５、Ｃ５～７、Ｃ６～７、Ｃ４～７、Ｃ４～６、及びＣ５～６炭素原子を含むヘテロシクリル基も含む。好ましくは、複素環は、４～６個の炭素原子及び１又は２個のヘテロ原子を含む。より好ましくは、複素環は、５個の炭素原子及び１個のヘテロ原子、又は４個の炭素原子及び２個のヘテロ原子置換、又は５個の炭素原子及び１個のヘテロ原子を含む。ヘテロシクリル基は、３～１０員環系でよく、これは、環系内に含有される原子（炭素原子及びヘテロ原子）の総数を示す。この文脈において、接頭語３員、４員、５員、６員、７員、８員、９員及び１０員は、炭素原子であろうと又はヘテロ原子であろうと、環原子の数、又は環原子の範囲を示す。例えば、用語「３～１０員ヘテロシリル」は、本明細書において使用する場合、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個若しくは１０個の環原子を有するヘテロシクリル基に関する。ヘテロシリル基の例は、５～６員単環式ヘテロシクリル及び９～１０員縮合二環式ヘテロシクリルを含む。したがって、ヘテロシクリルヘテロシクリル環は、１個若しくは複数個の他の「複素環式」環、シクロアルキル環、アリール環又はヘテロアリール環に任意選択で縮合し得る。「複素環式」部分の例には、テトラヒドロフラン、ピラン、オキセタン、１，４－ジオキサン、１，３－ジオキサン、ピペリジン、ピペラジン、Ｎ－メチルピペラジニル、２，４－ピペラジンジオン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロチオフェンなどがあるが、これらに限定されない。
複素環基は、環上の炭素のいずれかで別の複素環式又はシクロアルキル部分により置換されて、スピロシクロアルキル又はスピロヘテロシクリル化合物を形成することがある。
複素環基上の２個の隣接しない原子は、さらに、アルキル又はヘテロアルキル基により架橋されて、架橋系を形成することがある。好ましくは、架橋基は、長さが１～３原子である。
置換複素環基の例として、用語「Ｃ０～２アルキルＣ３～７ヘテロシクリル」は、化合物と複素環との間のリンカーとしてアルキル基を全く含まないか、又は化合物と複素環との間のリンカーとして１若しくは２個の炭素原子を含むアルキル基を含むヘテロシクリル基（すなわち、複素環、－ＣＨ２－複素環、又は－ＣＨ２ＣＨ２－複素環）を含む。これらの複素環はさらに置換されていてよい。
置換シクロアルキル及びヘテロシクリル基は、以下に記載される好適な置換基により置換されていてよい。
本明細書では、用語「アリール」は、任意選択で置換されているベンゼン環又は１個以上の任意選択で置換されているベンゼン環に縮合して、例えば、アントラセン、フェナントレン、又はナフタレン環系を形成する任意選択で置換されているベンゼン環系を指す。「アリール」基の例には、フェニル、２－ナフチル、１－ナフチル、ビフェニル、並びにこれらの置換された誘導体があるが、これらに限定されない。好ましい置換アリール基には、アリールアミノ、アリールアルキル、アリールアルキルハロ、アリールハロ、及びアラルコキシ基がある。
本明細書では、用語「ヘテロアリール」は、単環式の５員、６員、若しくは７員の芳香環、又は少なくとも１個の単環式５員、６員、若しくは７員の芳香環を含む縮合二環式若しくは三環式芳香環系を指す。これらのヘテロアリール環は、１個以上の窒素、硫黄、及び／又は酸素ヘテロ原子を含み、３個までのメンバーにより任意選択で置換されていてよい。Ｎ含有ヘテロアリールは、Ｎ－オキシドの形態でよく、Ｓ含有ヘテロアリールは、酸化硫黄及び二酸化硫黄の形態でよい。本明細書で使用される「ヘテロアリール」基の例には、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキソ－ピリジル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジル（ｐｙｒｉｄａｚｙｌ）、ピラジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、及びこれらの置換された異形がある。
用語「ヒドロキシ」及び「ヒドロキシル」は、基－ＯＨを指す。
用語「オキソ」は、基＝Ｏを指す。
用語「Ｃ１～６アルコキシ」は、１～６個の炭素原子を含有するＯ連結を介して共有結合をしている上記に定義されているようなアルキル基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ及びペントキシを指す。メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びブトキシを含めた「Ｃ１～４アルコキシ」及び「Ｃ１～３アルコキシ」が好ましく、メトキシが特に好ましい。
用語「ハロＣ１～６アルキル」及び「Ｃ１～６アルキルハロ」は、１個若しくは複数個のハロゲンで置換されているＣ１～６アルキルを指す。ハロＣ１～３アルキル基、例えば、－ＣＨ２ＣＦ３、及び－ＣＦ３が好ましい。
用語「ハロＣ１～６アルコキシ」及び「Ｃ１～６アルコキシハロ」は、１個若しくは複数個のハロゲンで置換されているＣ１～６アルコキシを指す。Ｃ１～３アルコキシハロ基、例えば、－ＯＣＦ３が好ましい。
用語「カルボキシレート」又は「カルボキシル」は、基－ＣＯＯ－又は－ＣＯＯＨを指す。
用語「エステル」は、例えば、Ｃ１～６アルキル基（「カルボキシルＣ１～６アルキル」若しくは「アルキルエステル」）、アリール又はアラルキル基（「アリールエステル」若しくは「アラルキルエステル」）などで置き換えられている水素を有するカルボキシル基を指す。ＣＯ２Ｃ１～３アルキル基、例えば、メチルエステル（ＣＯ２Ｍｅ）、エチルエステル（ＣＯ２Ｅｔ）及びプロピルエステル（ＣＯ２Ｐｒ）が好ましく、そのリバースエステル（例えば、－ＯＣ（Ｏ）Ｍｅ、－ＯＣ（Ｏ）Ｅｔ及び－ＯＣ（Ｏ）Ｐｒ）を含む。
用語「シアノ」及び「ニトリル」は、基－ＣＮを指す。
用語「ニトロ」は、基－ＮＯ２を指す。
用語「アミノ」は、基－ＮＨ２を指す。
用語「置換アミノ」又は「第二級アミノ」は、例えば、Ｃ１～６アルキル基（「Ｃ１～６アルキルアミノ」）、アリール又はアラルキル基（「アリールアミノ」、「アラルキルアミノ」）などで置き換えられている水素を有するアミノ基を指す。Ｃ１～３アルキルアミノ基、例えば、メチルアミノ（ＮＨＭｅ）、エチルアミノ（ＮＨＥｔ）及びプロピルアミノ（ＮＨＰｒ）が好ましい。
用語「二置換アミノ」又は「第三級アミノ」は、例えば、同じ若しくは異なり得るＣ１～６アルキル基（「ジアルキルアミノ」）、アリール及びアルキル基（「アリール（アルキル）アミノ」）などで置き換えられている２個の水素を有するアミノ基を指す。ジ（Ｃ１～３アルキル）アミノ基、例えば、ジメチルアミノ（ＮＭｅ２）、ジエチルアミノ（ＮＥｔ２）、ジプロピルアミノ（ＮＰｒ２）及びそのバリエーション（例えば、Ｎ（Ｍｅ）（Ｅｔ）など）が好ましい。
用語「アルデヒド」は、基－Ｃ（＝Ｏ）Ｈを指す。
用語「アシル」は、基－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３を指す。
用語「ケトン」は、－Ｃ（Ｏ）－で表してもよいカルボニル基を指す。
用語「置換ケトン」は、少なくとも１個のさらなる基、例えば、Ｃ１～６アルキル基（「Ｃ１～６アルキルアシル」又は「アルキルケトン」又は「ケトアルキル」）、アリール基（「アリールケトン」）、アラルキル基（「アラルキルケトン）などに共有結合的に連結しているケトン基を指す。Ｃ１～３アルキルアシル基が好ましい。
用語「アミド（ａｍｉｄｏ）」又は「アミド（ａｍｉｄｅ）」は、基－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を指す。
用語「置換アミド（ａｍｉｄｏ）」又は「置換アミド（ａｍｉｄｅ）」は、例えば、Ｃ１～６アルキル基（「Ｃ１～６アルキルアミド（ａｌｋｙｌａｍｉｄｏ）」又は「Ｃ１～６アルキルアミド（ａｌｋｙｌａｍｉｄｅ）」）、アリール（「アリールアミド」）、アラルキル基（「アラルキルアミド」）などで置き換えられている水素を有するアミド基を指す。Ｃ１～３アルキルアミド基、例えば、メチルアミド（－Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ）、エチルアミド（－Ｃ（Ｏ）ＮＨＥｔ）及びプロピルアミド（－Ｃ（Ｏ）ＮＨＰｒ）が好ましく、そのリバースアミド（例えば、－ＮＨＭｅＣ（Ｏ）－、－ＮＨＥｔＣ（Ｏ）－及び－ＮＨＰｒＣ（Ｏ）－）を含む。
用語「二置換アミド（ａｍｉｄｏ）」又は「二置換アミド（ａｍｉｄｅ）」は、例えば、Ｃ１～６アルキル基（「ジ（Ｃ１～６アルキル）アミド（ａｍｉｄｏ）」又は「ジ（Ｃ１～６アルキル）アミド（ａｍｉｄｅ）」）、アラルキル及びアルキル基（「アルキル（アラルキル）アミド」）などで置き換えられている２個の水素を有するアミド基を指す。ジ（Ｃ１～３アルキル）アミド基、例えば、ジメチルアミド（－Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２）、ジエチルアミド（－Ｃ（Ｏ）ＮＥｔ２）及びジプロピルアミド（（－Ｃ（Ｏ）ＮＰｒ２）及びそのバリエーション（例えば、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）Ｅｔなど）が好ましく、そのリバースアミドを含む。
用語「チオール」は、基－ＳＨを指す。
用語「Ｃ１～６アルキルチオ」は、Ｃ１～６アルキル基で置き換えられている水素を有するチオール基を指す。Ｃ１～３アルキルチオ基、例えば、チオールメチル、チオールエチル及びチオールプロピルが好ましい。
用語「チオキソ」は、基＝Ｓを指す。
用語「スルフィニル」は、基－Ｓ（＝Ｏ）Ｈを指す。
用語「置換スルフィニル」又は「スルホキシド」は、例えば、Ｃ１～６アルキル基（「Ｃ１～６アルキルスルフィニル」又は「Ｃ１～６アルキルスルホキシド」）、アリール（「アリールスルフィニル」）、アラルキル（「アラルキルスルフィニル」）などで置き換えられている水素を有するスルフィニル基を指す。Ｃ１～３アルキルスルフィニル基、例えば、－ＳＯメチル、－ＳＯエチル及び－ＳＯプロピルが好ましい。
用語「スルホニル」は、基－ＳＯ２Ｈを指す。
用語「置換スルホニル」は、例えば、Ｃ１～６アルキル基（「スルホニルＣ１～６アルキル」）、アリール（「アリールスルホニル」）、アラルキル（「アラルキルスルホニル」）などで置き換えられている水素を有するスルホニル基を指す。スルホニルＣ１～３アルキル基、例えば、－ＳＯ２Ｍｅ、－ＳＯ２Ｅｔ及び－ＳＯ２Ｐｒが好ましい。
用語「スルホニルアミド」又は「スルホンアミド」は、基－ＳＯ２ＮＨ２を指す。
用語「置換スルホンアミド（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｏ）」又は「置換スルホンアミド（ｓｕｌｐｈｏｎａｍｉｄｅ）」は、例えば、Ｃ１～６アルキル基（「スルホニルアミドＣ１～６アルキル」）、アリール（「アリールスルホンアミド」）、アラルキル（「アラルキルスルホンアミド」）などで置き換えられている水素を有するスルホニルアミド基を指す。スルホニルアミドＣ１～３アルキル基、例えば、－ＳＯ２ＮＨＭｅ、－ＳＯ２ＮＨＥｔ及び－ＳＯ２ＮＨＰｒが好ましく、そのリバーススルホンアミド（例えば、－ＮＨＳＯ２Ｍｅ、－ＮＨＳＯ２Ｅｔ及び－ＮＨＳＯ２Ｐｒ）を含む。
用語「二置換スホンアミド（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｏ）」又は「二置換スルホンアミド（ｓｕｌｐｈｏｎａｍｉｄｅ）」は、例えば、同じ若しくは異なり得るＣ１～６アルキル基（「スルホニルアミドジ（Ｃ１～６アルキル）」）、アラルキル及びアルキル基（「スルホンアミド（アラルキル）アルキル」）などで置き換えられている２個の水素を有するスルホニルアミド基を指す。スルホニルアミドジ（Ｃ１～３アルキル）基、例えば、－ＳＯ２ＮＭｅ２、－ＳＯ２ＮＥｔ２及び－ＳＯ２ＮＰｒ２並びにそのバリエーション（例えば、－ＳＯ２Ｎ（Ｍｅ）Ｅｔなど）が好ましく、そのリザーブスルホンアミド（例えば、－Ｎ（Ｍｅ）ＳＯ２Ｍｅなど）を含む。
用語「スルフェート」は、基ＯＳ（Ｏ）２ＯＨを指し、例えば、Ｃ１～６アルキル基（「アルキルスルフェート」）、アリール（「アリールスルフェート」）、アラルキル（「アラルキルスルフェート」）などで置き換えられている水素を有する基を含む。Ｃ１～３スルフェート、例えば、ＯＳ（Ｏ）２ＯＭｅ、ＯＳ（Ｏ）２ＯＥｔ及びＯＳ（Ｏ）２ＯＰｒが好ましい。
用語「スルホネート」は、基ＳＯ３Ｈを指し、例えば、Ｃ１～６アルキル基（「アルキルスルホネート」）、アリール（「アリールスルホネート」）、アラルキル（「アラルキルスルホネート」）などで置き換えられている水素を有する基を含む。Ｃ１～３スルホネート、例えば、ＳＯ３Ｍｅ、ＳＯ３Ｅｔ及びＳＯ３Ｐｒが好ましい。
本明細書での「置換基」は、対象とする分子内の原子に共有結合している、分子部分を指す。例えば、「環置換基」は、環員である原子、好ましくは炭素又は窒素原子に共有結合しているハロゲン、アルキル基、又は本明細書に記載される他の置換基などの部分であり得る。本明細書での用語「置換されている」は、指定された原子上の１個以上の水素が、示される置換基から選ばれたものにより置き換えられていることを意味するが、ただし、指定された原子の正常な原子価を超えず、置換により、安定な化合物、すなわち、生物学的活性のための単離、特性化、及び試験が可能である化合物が生じることを条件とする。
本明細書全体で使用される用語「任意選択で置換されている」又は「置換されていてよい」などは、基が、１個以上の水素でない置換基によりさらに置換されていてもいなくてもよく、又は縮合されて（多環式系を形成して）いてもよいことを示す。特定の官能基に対する好適な化学的に実行可能な置換基は当業者に明らかであろう。一部の実施形態では、任意選択で置換されている部分は、１個、２個、３個、４個若しくはそれ超の基、好ましくは、１個、２個若しくは３個、より好ましくは、１個若しくは２個の基でさらに置換されていてもよいか、又はさらに置換されていなくてもよい。
置換基の例には、これらに限定されないが、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ３～７ヘテロシクリル、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルスルファニル、Ｃ１～６アルキルスルフェニル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、Ｃ１～６アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホノアミノ、アルキルカルボキシ、アルキルカルボキシアミド、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アシル、カルボキシ、カルバモイル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アロイル、アロイルアミノ、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロ、ウレイド、Ｃ１～６ペルフルオロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシアリール、エステル、置換アミノ、二置換アミノ、アシル、ケトン、置換ケトン、アミド、アミノアシル、置換アミド、二置換アミド、チオール、アルキルチオ、チオキソ、スルフェート、スルホネート、スルフィニル、置換スルフィニル、スルホニル、置換スルホニル、スルホニルアミド、置換スルホンアミド、二置換スルホンアミド、アリールＣ１～６アルキル、ヘテロシクリルＣ１～６アルキル、及びＣ３～７シクロアルキルＣ１～６アルキルが含まれ、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリル並びにこれらを含有する基は、さらに任意選択で置換し得る。一部の実施形態では、部分は、上記で記載したものから選択される任意選択の置換基の任意のサブセットで任意選択で置換し得る。
Ｎを含有する複素環（ヘテロシクリル及びヘテロアリール基）の場合の任意選択の置換基はまた、これらに限定されないが、Ｃ１～６アルキル、すなわち、Ｎ－Ｃ１～３アルキル、より好ましくは、メチル、特に、Ｎ－メチルを含み得る。
一実施形態において、環式又は複素環式置換基は、環式又は複素環基が置換されている部分中の炭素と共に、スピロシクロアルキル又はスピロヘテロアルキル置換基を形成していることがある。別の実施形態において、環式又は複素環式置換基は架橋していることがある。
任意選択で置換されている「Ｃ１～６アルキル」、「Ｃ２～６アルケニル」及び「Ｃ２～６アルキニル」について、任意選択の１つ又は複数の置換基は好ましくは、ハロ、アリール、ヘテロシクリル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ヒドロキシル、オキソ、アリールオキシ、ハロＣ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルコキシル及びカルボキシルから選択される。一部の実施形態では、任意選択で置換されている「Ｃ１～６アルキル」、「Ｃ２～６アルケニル」及び「Ｃ２～６アルキニル」は、上記で記載したものから選択される任意選択の置換基の任意のサブセットで任意選択で置換し得る。
これらの基のいずれも、適切な場合、上述の基のいずれによりさらに置換されていてもよい。例えば、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノ、Ｃ１～６アルコキシなど。
本発明の化合物の例を、表１において下記で示す。
式（Ｉ）の化合物の塩は、好ましくは薬学的に許容できるものであるが、薬学的に許容できない塩も、薬学的に許容できる塩の調製において中間体として有用であり得るため、やはり本開示の範囲内にあることが認識されるだろう。
用語「薬学的に許容される」は、対象への投与によって、（直接的若しくは間接的に）式（Ｉ）の化合物、又はその活性代謝物若しくは残渣を提供することができ、且つ典型的には、対象に対して有害ではない、任意の薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体、多形体及び／若しくはプロドラッグ、又は任意の他の化合物を説明するために使用し得る。
好適な薬学的に許容できる塩には、薬学的に許容できる無機酸、例えば、塩化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、炭酸、ホウ酸、スルファミン酸、及び臭化水素酸などの塩、又は薬学的に許容できる有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、酪酸、酒石酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、クエン酸、乳酸、粘液酸、グルコン酸、安息香酸、コハク酸、シュウ酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、サリチル酸、スルファニル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、エデト酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ラウリン酸、パントテン酸、タンニン酸、アスコルビン酸、吉草酸、及びキシナホ酸などの塩があるが、これらに限定されない。
塩基塩には、薬学的に許容できるカチオン、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、アンモニウムなどにより形成されるもの、トリエチルアミンから形成される塩などのアルキルアンモニウム、エタノールアミンにより形成されるものなどのアルコキシアンモニウム、及びエチレンジアミン、コリン又はアルギニン、リシン、若しくはヒスチジンなどのアミノ酸から形成される塩があるが、これらに限定されない。薬学的に許容できる塩の種類及びそれらの形成に関する全般的な情報は当業者に公知であり、“Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｓａｌｔｓ” Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ，Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ，１ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ，２００２，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨなどの一般的な図書に記載されている通りである。
塩基性の窒素含有基は、低級アルキルハライド、例えば、塩化メチル、塩化エチル、塩化プロピル、及び塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化プロピル、及び臭化ブチル、並びにヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピル、及びヨウ化ブチル；硫酸ジアルキル、例えば、硫酸ジメチル及び硫酸ジエチル；及び他のものなどの作用物質により四級化され得る。
「プロドラッグ」は、本明細書において提供する化合物の構造条件を完全に満たし得ないが、対象又は患者への投与に続いてｉｎ ｖｉｖｏで修飾され、本明細書において提供する式（Ｉ）の化合物を生成する化合物である。例えば、プロドラッグは、本明細書において提供するような化合物のアシル化誘導体であり得る。プロドラッグは、ヒドロキシ、カルボキシ、アミン又はスルフヒドリル基が、哺乳動物対象に投与されるとき、切断されて、それぞれ、遊離ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、又はスルフヒドリル基を形成する任意の基に結合している化合物を含む。プロドラッグの例には、これらに限定されないが、本明細書において提供する化合物内の、アルコール及びアミン官能基のアセテート、ホルメート、ホスフェート及びベンゾエート誘導体が含まれる。本明細書において提供する化合物のプロドラッグは、修飾がｉｎ ｖｉｖｏで切断されて親化合物が生じるように、化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製し得る。
プロドラッグは、アミノ酸残基、又は２個以上の（例えば、２、３、又は４個の）アミノ酸残基のポリペプチド鎖が、式（Ｉ）の化合物の遊離のアミノ及び／又はアミド基に共有結合している化合物を含む。アミノ酸残基は、通常３文字の記号で表される２０種の天然に存在するアミノ酸を含み、４－ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン（ｄｅｍｏｓｉｎｅ）、イソデモシン（ｉｓｏｄｅｍｏｓｉｎｅ）、３－メチルヒスチジン、ノルブリン（ｎｏｒｖｌｉｎ）、β－アラニン、γ－アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン、及びメチオニンスルホンも含む。プロドラッグは、カーボネート、カルバマート、アミド、及びアルキルエステルが、カルボニル炭素プロドラッグ側鎖により、式（Ｉ）の上記置換基に共有結合している化合物も含む。プロドラッグは、共有結合の不可逆的及び可逆的阻害剤を含み得る。
固体である化合物の場合、本発明の化合物、薬剤、及び塩が、異なる結晶形又は多形体の形態で存在し得ることが当業者により理解されるだろうが、それらは全て、本発明及び明示された式の範囲内にあることが意図される。
本発明は、無水結晶形態、水和物、溶媒和物及び混合溶媒和物を含めた、式（Ｉ）の化合物の全ての結晶形態を含む。これらの結晶形態のいずれかが多形を示す場合、全ての多形体は、本発明の範囲内である。
式（Ｉ）は、適用可能である場合、化合物の溶媒和形態及び非溶媒和形態をカバーすることを意図する。このように、式（Ｉ）は、水和形態又は溶媒和形態、並びに非水和形態及び非溶媒和形態を含めた、示された構造を有する化合物を含む。
式（Ｉ）の化合物、又はその塩、互変異性体、Ｎ－オキシド、多形体若しくはプロドラッグは、溶媒和物の形態で提供し得る。溶媒和物は、化学量論量又は非化学量論量の溶媒を含有し、薬学的に許容される溶媒、例えば、水、アルコール、例えば、メタノール、エタノール又はイソプロピルアルコール、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、酢酸などと共に結晶化のプロセスの間に形成し得、溶媒和物は、非共有結合によって、又は結晶格子中の穴を占有することによって結晶格子の部分を形成する。溶媒が水であるとき、水和物が形成され、溶媒がアルコールであるとき、アルコラートが形成される。本発明の化合物の溶媒和物は、本明細書に記載されているプロセスの間に好都合に調製又は形成することができる。一般に、溶媒和形態は、本発明の目的のために非溶媒和形態と等しいと考えられる。
結晶性固体を形成する式（Ｉ）の化合物、又はその塩、互変異性体、Ｎ－オキシド、溶媒和物及び／若しくはプロドラッグは、多形を示し得る。化合物、塩、互変異性体、Ｎ－オキシド、溶媒和物及び／又はプロドラッグの全ての多形形態は、本発明の範囲内である。
式（Ｉ）の化合物は、互変異性を示し得る。互変異性体は、典型的には平衡状態で存在する分子の２つの互換的な形態である。式（Ｉ）の化合物の任意の互変異性体は、本発明の範囲内であると理解される。
式（Ｉ）の化合物は、１つ若しくは複数の立体中心を含有し得る。式（Ｉ）の化合物の全ての立体異性体は、本発明の範囲内である。立体異性体は、エナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体（Ｅ及びＺオレフィン形態並びにｃｉｓ及びｔｒａｎｓ置換パターン）並びにアトロプ異性体を含む。一部の実施形態では、化合物は、式（Ｉ）の化合物の任意の立体中心における立体異性的に濃縮された形態である。化合物は、他の立体異性体よりも１つの立体異性体において少なくとも約６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９８％又は９９％濃縮し得る。
式（Ｉ）の化合物又はその塩、互変異性体、溶媒和物、Ｎ－オキシド、及び／若しくは立体異性体は、化合物中に存在する原子の同位体の１つ若しくは複数で同位体的に濃縮し得る。例えば、化合物は、下記の微量な同位体：２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ及び／又は１７Ｏの１つ若しくは複数で濃縮し得る。同位体は、その存在度がその天然存在度より大きいとき、濃縮されていると考えてもよい。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、互変異性体、立体異性体、多形体及び／若しくはプロドラッグは、少なくとも７ＭのｐＩＣ５０を有する。阻害活性は、キナーゼアッセイを使用して決定することができる。このようなアッセイは当業者には周知であり、適切なアッセイの一例は、実施例において記載されているものである。
さらに別の態様において、式（Ｉ）による化合物、又はその塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、互変異性体、立体異性体、多形体及び／若しくはプロドラッグ、並びに薬学的に許容される添加剤を含む組成物を提供する。
適切な用量レベルは、一般的に、患者体重のｋｇあたり１日あたり約０．０１～５００ｍｇだろうが、それは、単回投与でも、反復投与でも投与できる。好ましくは、用量レベルは、１日あたり約０．１～約２５０ｍｇ／ｋｇ；より好ましくは１日あたり約０．５～約１００ｍｇ／ｋｇだろう。好適な用量レベルは、１日あたり約０．０１～２５０ｍｇ／ｋｇ、１日あたり約０．０５～１００ｍｇ／ｋｇ、又は１日あたり約０．１～５０ｍｇ／ｋｇであり得る。この範囲内で、用量は、１日あたり、０．０５～０．５、０．５～５、又は５～５０ｍｇ／ｋｇであり得る。経口投与のために、組成物は、治療される患者への症状による用量の調整のために、好ましくは１．０～１０００ミリグラムの有効成分、特に、１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０、及び１０００．０ミリグラムの有効成分を含む錠剤の形態で提供される。化合物は、１日あたり１～４回、好ましくは１日あたり１回又は２回のレジメンで投与され得る。しかし、特定の患者にとっての具体的な用量レベル及び用量の頻度が様々であり得て、利用される具体的な化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用の長さ、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食事、投与の様式及び時間、排泄速度、薬物組合せ、特定の病態の重症度、並びに療法を受けている宿主を含む種々の因子によることが理解されるだろう。組成物中の本発明の化合物の量は、組成物中の特定の化合物にもよるだろう。
吸入製品の場合、典型的な吸入投与量は、他の投薬形態より低く、単回の吸入で１マイクログラムから始まり１０００マイクログラムへと増加する。好ましい形態において、投与量は、１回の吸入あたり２５マイクログラム～２５０マイクログラムの範囲である。別の好ましい形態において、用量は、１回の吸入あたり５００～１０００マイクログラムの範囲である。別の形態において、用量は、１回の吸入あたり、１、２．５、１０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０、及び１０００．０マイクログラム又はその間でこれらの値の２つを含む任意の範囲からなる群から選択される。医薬品は、１日あたり１回の吸入であり得て、又は１日あたり２回の吸入を４回まで増加し得る。
医薬組成物は、開示された障害又は病態の治療に通常適用される、他の治療活性のある化合物をさらに含み得る。併用療法に使用するための適切な薬剤の選択は、従来の製薬の原則に従って当業者によりなされ得る。治療剤の組合せは、相乗的に作用して、本明細書に開示される種々の障害又は病態の治療又は予防をもたらし得る。この手法を利用して、各薬剤のより低い用量により治療効能を得て、有害な副作用の可能性を減少させることができる。
本発明の化合物及び組成物は、例えば、外用（例えば、経皮又は眼）、肺、経口、頬側、鼻腔内、膣内、直腸、又は非経口投与を含む任意の適切な投与経路のために製剤され得る。本明細書での非経口という用語は、皮下、皮内、血管内（例えば、静脈内）、筋肉内、脊髄内、頭蓋内、髄腔内、眼内、眼球周囲、眼窩内、関節滑液嚢内、及び腹腔内注射、並びにあらゆる類似の注射又は注入技法を含む。特定の実施形態において、経口使用又は非経口使用に好適な形態の組成物が好ましい。好適な経口形態には、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性若しくは油性の懸濁剤、分散性散剤若しくは顆粒剤、乳剤、ハード若しくはソフトカプセル、又はシロップ剤若しくはエリキシル剤がある。さらに他の実施形態の中で、本明細書に提供される組成物は、凍結乾燥品として製剤され得る。
好ましい形態において、組成物は、気道への投与に好適である。別の形態において、組成物は経口投与に好適である。
種々の用量単位は、それぞれ好ましくは、別個の用量の錠剤、カプセル剤、ロゼンジ剤、糖衣錠、ガム、又は他の種類の固体製剤として提供される。カプセル剤は、粉末、液体、又はゲルを封入し得る。固体製剤は、飲み込むことができ、又は吸込み型（ｓｕｃｋａｂｌｅ）若しくは咀嚼型（砕けやすい又はゴム状のいずれか）であり得る。本発明は、ブリスターパック以外の用量単位保持装置；例えば、ボトル、チューブ、キャニスター、パケットなどの包装を企図する。用量単位は、医薬製剤の慣行において周知である従来の賦形剤、例えば、結合剤、ゲル化剤、充填剤、打錠滑沢剤、崩壊剤、界面活性剤、及び着色剤を；吸込み型又は咀嚼製剤のために、さらに含み得る。
経口使用向け組成物は、訴求力があり味のよい調合物を提供するために、甘味剤、着香剤、着色剤、及び／又は保存剤などの１種以上の成分をさらに含み得る。錠剤は、有効成分を、錠剤の製剤に好適である生理的に許容できる賦形剤と混合されて含む。そのような賦形剤には、例えば、不活性な希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、又はリン酸ナトリウム、造粒剤及び崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン又はアルギン酸など、結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、又はアラビアゴム、並びに滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルクがある。錠剤は被覆されないことも、公知の技法により被覆されて、消化管内の崩壊及び吸収を遅延させ、それにより長期間にわたる持続作用を提供することもある。例えば、グリセリルモノステレート（ｍｏｎｏｓｔｅｒａｔｅ）又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質（ｔｉｍｅ ｄｅｌａｙ ｍａｔｅｒｉａｌ）が利用され得る。
経口使用のための製剤は、有効成分が、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、又はカオリンなどの不活性な固体希釈剤と混合されているハードゼラチンカプセルとしても、有効成分が、水又は油媒体、例えば、落花生油、流動パラフィン、若しくはオリーブ油と混合されているソフトゼラチンカプセルとしても呈され得る。
水性懸濁剤は、有効成分を、水性懸濁剤の製造に好適な賦形剤と混合されて含む。そのような賦形剤には、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、及びアラビアゴム、並びに分散剤又は湿潤剤、例えば、天然のリン脂質（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアレートなど、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノールなど、エチレンオキシドと、脂肪酸とヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなど、又はエチレンオキシドと、脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートなどがある。水性懸濁剤は、１種以上の保存剤、例えばｐ－ヒドロキシ安息香酸エチル又はｎ－プロピル、１種以上の着色剤、１種以上の着香剤、及び１種以上の甘味剤、例えばスクロース又はサッカリンなども含み得る。
油性の懸濁剤は、有効成分を、落花生油、オリーブ油、ゴマ油、若しくはヤシ油などの植物油に、又は流動パラフィンなどの鉱油に懸濁させることにより製剤され得る。油性の懸濁剤は、蜜蝋、固形パラフィン、又はセチルアルコールなどの増粘剤を含み得る。上述のものなどの甘味剤及び／又は着香剤を加えて、味のよい経口調合物が提供され得る。そのような懸濁剤は、アスコルビン酸などの酸化防止剤の添加により保存され得る。
水の添加による水性懸濁剤の調製に好適な分散性の散剤及び顆粒剤は、有効成分を、分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤、及び１種以上の保存剤と混合されて提供する。好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤は、既に上記で言及されたものにより例示される。甘味剤、着香剤、及び着色剤などの追加の賦形剤も存在してよい。
医薬組成物は、水中油型乳剤の形態でもあり得る。油相は、オリーブ油又は落花生油などの植物油でも、流動パラフィンなどの鉱油でも、これらの混合物でもよい。好適な乳化剤には、アラビアゴム又はトラガカントゴムなどの天然のゴム、大豆レシチンなどの天然のリン脂質、及び脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されたエステル又は部分エステル、例えばソルビタンモンオレエート（ｍｏｎｏｌｅａｔｅ）など、及び脂肪酸とヘキシトールから誘導された部分エステルと、エチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモンオレエートなどがある。乳剤は、１種以上の甘味剤及び／又は着香剤も含み得る。
シロップ剤及びエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、又はスクロースなどの甘味剤と共に製剤され得る。そのような製剤は、１種以上の粘滑剤、保存剤、着香剤、及び／又は着色剤も含み得る。
本発明の組成物は、皮膚への外用適用など、局所又は外用投与用に製剤できる。外用投与用の製剤は、典型的には、活性薬剤と組み合わされた外用ビヒクルを、追加の任意選択の成分と共に、又はなしに含む。
好適な外用ビヒクル及び追加の成分は当技術分野に周知であり、ビヒクルの選択が特定の物理的形態及び送達様式によることが明らかだろう。外用ビヒクルには、有機溶媒、例えば、アルコール（例えば、エタノール、イソプロピルアルコール、又はグリセリン）、グリコール、例えばブチレン、イソプレン、又はプロピレングリコール、脂肪族アルコール、例えばラノリン、水と有機溶媒の混合物並びにアルコール及びグリセリンなどの有機溶媒の混合物、脂質系の物質、例えば脂肪酸、鉱油などの油及び天然又は合成による脂を含むアシルグリセロール、グリセロリン脂質、スフィンゴ脂質、及び蝋、タンパク質系の物質、例えばコラーゲン及びゼラチン、シリコーン系物質（非揮発性と揮発性の両方）、及び炭化水素系物質、例えばマイクロスポンジ及びポリマーマトリックスがある。
組成物は、適用される製剤の安定性又は有効性を改善するために適合された１種以上の成分、例えば、安定剤、懸濁化剤、乳化剤、粘度調整剤、ゲル化剤、保存剤、酸化防止剤、皮膚浸透促進剤、保湿剤、及び持続放出材料をさらに含み得る。そのような成分の例は、Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ－Ｔｈｅ Ｅｘｔｒａ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ １９９３）及びＭａｒｔｉｎ（ｅｄ．），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓに記載されている。製剤は、マイクロカプセル、例えば、ヒドロキシメチルセルロース又はゼラチン－マイクロカプセル、リポソーム、アルブミンマイクロスフィア、マイクロエマルション、ナノ粒子、又はナノカプセルを含み得る。
外用製剤は、例えば、固体、ペースト、クリーム、フォーム、ローション、ゲル、粉末、水性液体、エマルション、スプレー、及び皮膚パッチを含む種々の物理的形態で調製できる。そのような形態の物理的外観及び粘度は、製剤に存在する乳化剤及び粘度調整剤の存在及び量により制御できる。固体は、一般に、堅く、流れず、通常バー若しくはスティックとして、又は微粒子形態で製剤される。固体は、不透明でも透明でもあり得るが、任意選択で溶媒、乳化剤、保湿剤、軟化剤、香料、染料／着色剤、保存剤、及び最終製品の効能を増加又は増大させる他の有効成分を含んでよい。クリーム剤とローション剤は多くの場合互いに類似であり、主にその粘度が異なる。ローション剤とクリーム剤はどちらも、不透明でも、半透明でも、透明でもあり得て、多くの場合、乳化剤、溶媒、及び粘度調整剤、並びに保湿剤、軟化剤、香料、染料／着色剤、保存剤、及び最終製品の効能を増加又は増大させる他の有効成分を含む。ゲル剤は、濃厚又は高粘度から希薄又は低粘度まで様々な粘度で調製できる。これらの製剤は、ローション剤及びクリーム剤と同様に、溶媒、乳化剤、保湿剤、軟化剤、香料、染料／着色剤、保存剤、及び最終製品の効能を増加又は増大させる他の有効成分を含み得る。液剤は、クリーム剤、ローション剤、又はゲル剤より薄く、多くの場合、乳化剤を含まない。液体外用製品は、多くの場合、溶媒、乳化剤、保湿剤、軟化剤、香料、染料／着色剤、保存剤、及び最終製品の効能を増加又は増大させる他の有効成分を含む。
外用製剤に使用するための乳化剤には、イオン性乳化剤、セテアリルアルコール、非イオン性乳化剤、例えば、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ステアリン酸ＰＥＧ－４０、セテアレス－１２、セテアレス－２０、セテアレス－３０、セテアレスアルコール、ステアリン酸ＰＥＧ－１００、及びステアリン酸グリセリルなどがあるが、これらに限定されない。好適な粘度調整剤には、保護コロイド又は非イオン性ゴム、例えば、ヒドロキシエチルセルロース、キサンタンガム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、シリカ、マイクロクリスタリンワックス、蜜蝋、パラフィン、及びパルミチン酸セチルがあるが、これらに限定されない。ゲル組成物は、ゲル化剤、例えば、キトサン、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリクオタニウム、ヒドロキシエチルセイルロース（ｃｅｉｌｕｌｏｓｅ）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボマー、又はアンモニア化グリチルリチン酸（ａｍｍｏｎｉａｔｅｄ ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｎａｔｅ）の添加により形成され得る。好適な界面活性剤には、非イオン性、両性、イオン性、及びアニオン性界面活性剤があるが、これらに限定されない。例えば、ジメチコンコポリオール、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ラウラミドＤＥＡ、コカミドＤＥＡ、及びコカミドＭＥＡ、オレイルベタイン、コカミドプロピルホスファチジルＰＧ－ジモニウムクロリド、及びラウレス硫酸アンモニウムの１種以上が、外用製剤内に使用され得る。
保存剤には、抗微生物剤、例えば、メチルパラベン、プロピルパラベン、ソルビン酸、安息香酸、及びホルムアルデヒド、並びに物理的安定剤（ｐｈｙｓｉｃａｌ ｓｔａｂｉｌｉｅｒ）及び酸化防止剤、例えば、ビタミンＥ、アスコルビン酸ナトリウム／アスコルビン酸、及び没食子酸プロピルがあるが、これらに限定されない。好適な保湿剤には、乳酸及び他のヒドロキシ酸並びにそれらの塩、グリセリン、プロピレングリコール、及びブチレングリコールがあるが、これらに限定されない。好適な軟化剤には、ラノリンアルコール、ラノリン、ラノリン誘導体、コレステロール、ペトロラタム、ネオペンタン酸イソステアリル、及び鉱油がある。好適な香料及び着色剤には、ＦＤ＆Ｃ Ｒｅｄ Ｎｏ．４０及びＦＤ＆Ｃ Ｙｅｌｌｏｗ Ｎｏ．５があるが、これらに限定されない。外用製剤に含めることができる他の好適な追加成分には、研磨剤、吸収剤、固化防止剤、消泡剤、帯電防止剤、収れん剤（アメリカマンサク由来のエキスなど）、アルコール及びカモミールエキスなどのハーブエキス、結合剤／賦形剤、緩衝剤、キレート剤、被膜形成剤、品質改良剤（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）、噴射剤、乳白剤、ｐＨ調整剤、及び保護剤があるが、これらに限定されない。
外用組成物の典型的な送達様式には、指を使用する塗布、物理的な塗布具、例えば、布、ティッシュペーパー、綿棒、棒、又はブラシを使用する塗布、ミスト、エアゾールを含む噴霧又は泡の噴霧、点滴器適用、散布、浸漬、及びすすぎがある。制御放出ビヒクルも使用でき、組成物は経皮投与のために（例えば、経皮パッチとして）製剤され得る。
医薬組成物は、投与後に調節物質の緩徐放出をもたらすカプセルなどの徐放性製剤として製剤され得る。そのような製剤は、一般的に、周知の技術を利用して調製され、例えば、経口、直腸若しくは皮下移植により、又は所望の標的部位での移植により投与され得る。そのような製剤内で使用するための担体は生体適合性であり、生分解性でもあり得る。好ましくは、製剤は、比較的一定のレベルの調節物質放出を与える。徐放性製剤内に含まれる調節物質の量は、例えば、移植の部位、放出の速度及び予測される継続期間、並びに治療又は予防すべき障害の性質による。
医薬組成物は、スプレー、ミスト、又はエアゾールを含む吸入製剤として製剤され得る。例えば、気道への投与のために。これは、呼吸器疾患、本明細書に記載される線維症を含む気道又は肺の病態の治療のために、特に好ましくなり得る。吸入製剤は、上気道（鼻腔、咽頭、及び喉頭を含む）及び下気道（気管、気管支、及び肺を含む）への適用のためであり得る。吸入製剤では、本明細書に提供される組成物又は組合せは、当業者に公知であるあらゆる吸入方法により送達され得る。そのような吸入方法及び装置には、ＨＦＡなどの噴射剤又は生理学的及び環境的に許容できる噴射剤を使用する定量吸入器があるが、これらに限定されない。他の好適な装置は、呼吸作動型（ｂｒｅａｔｈ ｏｐｅｒａｔｅｄ）吸入器、多用量ドライパウダー吸入器、及びエアゾールネブライザーである。主題の方法に使用するためのエアゾール製剤は、典型的には、噴射剤、界面活性剤、及び共溶媒を含み、好適な定量バルブにより閉鎖される従来のエアゾール容器に充填され得る。適用が上気道（鼻腔、咽頭、及び喉頭を含む）に対するものか、又は下気道（気管、気管支、及び肺を含む）に対するものかによって、異なる装置及び賦形剤を使用でき、当業者により決定され得る。さらに、ドライパウダー吸入器などの吸入器に使用するための、本明細書に記載される化合物の調合物の微粒子化及びナノ粒子形成のプロセスも当業者により知られている。
吸入剤組成物は、噴霧化及び気管支内使用に好適である有効成分を含む液体又は粉末化組成物を含むことも、計量された投与量を吐出するエアゾールユニットにより投与されるエアゾール組成物を含むこともある。好適な液体組成物は、有効成分を、水性の薬学的に許容できる吸入剤溶媒、例えば等張性食塩水又は静菌水中に含む。液剤は、ポンプ若しくは圧搾駆動型（ｓｑｕｅｅｚｅ－ａｃｔｕａｔｅｄ）噴霧スプレーディスペンサーにより、又は必要な用量の液体組成物を患者の肺に吸入させるか、若しくはそれを可能にする任意の他の従来の手段により投与される。例えば点鼻スプレーとして、又は点鼻剤としての投与のための、担体が液体である好適な製剤は、有効成分の水性又は油性の溶液を含む。吸入薬物送達装置の例は、Ｉｂｒａｈｉｍ ｅｔ ａｌ．Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｅｖｉｃｅｓ：Ｅｖｉｄｅｎｃｅ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０１５：８ １３１－１３９に記載されており、本発明での使用のために企図される。
別の態様において、呼吸器疾患の治療又は予防を必要とする対象の呼吸器疾患を治療又は予防する方法であって、対象に、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、互変異性体、立体異性体、多形体及び／若しくはプロドラッグを投与し、それにより対象の呼吸器疾患を治療又は予防することを含む方法が提供される。
それを必要とする対象において呼吸器疾患の処置又は予防において使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、互変異性体、立体異性体、多形体及び／若しくはプロドラッグをさらに提供する。
それを必要とする対象における呼吸器疾患の処置又は予防のための医薬の調製における、式（Ｉ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、互変異性体、立体異性体、多形体及び／若しくはプロドラッグの使用をまた記載する。
本明細書では、「予防すること（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」又は「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」は、少なくとも、疾患又は障害を得るリスクの可能性（又はそれに対する感受性）の減少（すなわち、疾患に曝露され得るか、又はその素因があり得るが、疾患の症状をまだ経験しておらず、示してもいない患者に、疾患の臨床症状の少なくとも１つが起こらないようにすること）を指すものとする。そのような患者を特定するための生物学的及び生理学的パラメーターは本明細書に提供され、医師には周知されている。
対象の「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」又は「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、疾患若しくは病態、疾患若しくは病態の症状、又は疾患若しくは病態のリスク（若しくはそれに対する感受性）を遅延させ、緩徐化し、安定化し、治癒し、癒やし、緩和し、軽減し、変更し、治療し、少なくし、悪化させ、寛解させ、改善し、又は影響を与える目的での、本発明の化合物の対象への適用又は投与（又は、本発明の化合物の、対象由来の細胞又は組織への適用又は投与）を含む。用語「治療すること」は、軽減などのあらゆる客観的若しくは自覚的なパラメーター；寛解；悪化の速度の減少；疾患の重症度の減少；安定化、症状の漸減若しくは創傷、病状、若しくは病態を対象にとってより許容できるものにすること；変性若しくは低下の速度の緩徐化；変性の最終点を衰弱性の弱いものにすること；又は対象の肉体的若しくは精神的健康を改善することを含む、創傷、病状、又は病態の治療又は改善の成功のあらゆる表れを指す。
本明細書での用語「拮抗すること（ａｎｔａｇｏｎｉｚｉｎｇ）」は、「減少させること（ｄｅｃｒｅａｓｉｎｇ）」又は「低減させること（ｒｅｄｕｃｉｎｇ）」を意味するものとする。充分な期間は、１週間の間、又は１週間と１か月の間、又は１～２か月、又は２か月以上であり得る。慢性病態では、本発明の化合物は、好都合には、生涯投与され得る。
用語「呼吸の（ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ）」は、鼻、喉、喉頭、気管、気管支、及び肺を含む体組織により酸素が体内に取り入れられ二酸化炭素が排出されるプロセスを指す。
用語「呼吸器疾患（ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ）」又は「呼吸器の病態（ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）」は、上気道（鼻腔、咽頭、及び喉頭を含む）及び下気道（気管、気管支、及び肺を含む）を含む呼吸器系の構成要素を冒す炎症及び／又は組織リモデリングを含み得るいくつかの疾患のいずれか１つを指す。そのような疾患には、肺線維症（間質性肺疾患）、鼻副鼻腔炎、インフルエンザ、サルコイドーシス、気管支癌（肺の非小細胞及び小細胞癌、並びに他の器官の腫瘍からの肺転移を含むがこれらに限定されない）、珪肺症、塵肺症、急性肺損傷、人工呼吸関連（ｖｅｎｔｉｌａｔｉｏｎ－ｉｎｄｕｃｅｄ）肺損傷、先天性肺気腫、気管支肺異形成症、気管支拡張症、無気肺、鼻ポリープ、アスベスト症、中皮腫、肺好酸球増加症、びまん性肺出血症候群（ｄｉｆｆｕｓｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｈａｅｍｏｒｒｈａｇｅ ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ）、閉塞性細気管支炎、肺胞蛋白症、肺を冒すコラーゲン及び血管の障害、並びに咳がある。好ましくは、呼吸器疾患は、閉塞性気道疾患であり、そのような疾患には、喘息性病態、例えば、花粉症、アレルゲン誘発性喘息、運動誘発性喘息、汚染誘発性（ｐｏｌｌｕｔｉｏｎ－ｉｎｄｕｃｅｄ）喘息、寒冷誘発性喘息、ストレス誘発性喘息及びウイルス誘発性喘息、肥満関連喘息、職業性喘息、雷雨喘息、喘息・ＣＯＰＤオーバーラップ症候群（ＡＣＯＳ）など、慢性閉塞性肺疾患、例えば、気流が正常な慢性気管支炎、気道閉塞を伴う慢性気管支炎（慢性閉塞性気管支炎）、肺気腫、喘息性気管支炎、及び水疱性疾患、並びに炎症を含む他の肺疾患、例えば、嚢胞性線維症、鳩飼い病、農夫肺症、急性呼吸窮迫症候群、真菌、ウイルス、細菌、混合、又は未知の病因の肺炎、吸引又は吸入の創傷、肺の脂肪塞栓症、肺のアシドーシス炎症（ａｃｉｄｏｓｉｓ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ）、急性肺浮腫、急性高山病、心臓手術後（ｐｏｓｔ－ｃａｒｄｉａｃ ｓｕｒｇｅｒｙ）、急性肺高血圧、新生児の持続性肺高血圧、周生期吸引症候群、ヒアリン膜症、急性肺血栓塞栓症、ヘパリン－プロタミン反応、敗血症、喘息発作重積状態、及び低酸素症がある。上気道及び下気道の炎症は、ウイルス感染又はアレルゲンと関連することも、それにより起こされることもある。単独又はグルココルチコイドと共投与される化合物の抗炎症活性が、これらの疾患又は病態の治療に特に好適であろうということが予測される。
呼吸器の疾患又は病態は、イエダニなどのアレルゲンと関連することも、それにより起こされることもある。呼吸器の疾患又は病態は、アレルゲン誘発性炎症の結果であり得る。本発明は、気道又は肺のアレルギー性疾患及びウイルス感染（例えば、ＲＳＶ感染）から生じる増悪など、その疾患の増悪に特に応用される。
呼吸器疾患の症状は、咳、過剰な痰産生、息切れの感覚、又は聞きとれる喘鳴を伴う胸苦しさを含み得る。運動能力は非常に制限され得る。喘息では、体重、身長、及び年齢に基づいて図表から予測されるもののパーセンテージとしてのＦＥＶ１．０（１秒間努力呼気容量）は、努力呼気における最大呼気流量と同様に減少し得る。ＣＯＰＤでは、努力肺活量（ＦＶＣ）の比としてのＦＥＶ１．０は、典型的には０．７未満に減少する。ＩＰＦでは、ＦＶＣの進行性の低下がある。これらの状態のそれぞれの影響は、出勤／通学できない日々（ｄａｙｓ ｏｆ ｌｏｓｔ ｗｏｒｋ／ｓｃｈｏｏｌ）、睡眠の障害、気管支拡張剤の必要性、経口グルココルチコイドを含むグルココルチコイドの必要性によっても測定され得る。これらの状態の影響のさらなる尺度は、実証された健康関連の生活の質測定値を含む。Ｘ線、高分解能コンピューター断層撮影、磁気共鳴画像法、陽電子放出断層撮影、超音波、光干渉断層撮影法、及び蛍光透視法を含むがこれらに限定されない医療用イメージング処置を利用して、疾患及び治療的な反応を評価することもできる。
呼吸器疾患の存在、その改善、その治療又は予防は、対象又はそれから得られる生検材料の、あらゆる臨床的又は生化学的に関連する方法によることがある。例えば、測定されるパラメーターは、肺機能の存在又は程度、閉塞の徴候及び症状；運動耐性；夜間覚醒；通学又は出勤できない日；気管支拡張剤の使用；ＩＣＳ投与量；経口ＧＣ使用；他の薬物療法の必要性；医療の必要性；入院であり得る。
本明細書では、用語「喘息」は、アレルゲン又はアレルゲンの組合せ（すなわちチリダニ及びカビ）への曝露、ウイルス又は細菌感染（すなわち感冒ウイルス）、環境汚染物質（すなわち、化学煙霧又は煙）、身体運動（すなわち運動の間）、ストレス、又は冷気の吸入により引き起こされ得る、１）気管支痙攣（すなわち、気道の筋収縮による変動性があり可逆的な気道閉塞）、２）気道被覆の炎症、及び３）気道中の過度の粘液をもたらす気管支過剰反応性を含む３種の主因のいずれか１つ又は組合せにより起こされる一時的な呼吸困難を特徴とする呼吸器疾患を指す。本明細書での用語「喘息性病態」は、その個人にとっての喘息の引き金のいずれか１つ又はいくつかへの曝露時に喘息の発作を患う個人の特性を指す。個人は、例えば、アレルゲン誘発喘息、運動誘発性喘息、汚染誘発性喘息、ウイルス誘発性喘息、又は寒冷誘発性喘息を患っていると特性化され得る。
喘息の治療の効能は、当技術分野に周知である方法、例えば、肺の機能の増加（スピロメトリー）、喘息増悪の減少、朝の最大呼気流量の増加、レスキュー薬使用の減少、日中及び夜間の喘息症状の減少、喘息発作のない日の増加、喘息増悪までの時間の増加、並びに１秒間努力呼気容量（ＦＥＶ１．０）の増加により測定できる。
本明細書において互換的に使用される用語「慢性閉塞性肺疾患」及び「ＣＯＰＤ」は、数ヶ月にわたり顕著には変化せず、従来の気管支拡張剤により戻せないか、又はわずかしか戻せない最大呼気流量の減少及び肺の努力性の排気（ｆｏｒｃｅｄ ｅｍｐｔｙｉｎｇ）の緩徐化を特徴とする慢性の疾患又は疾患の組合せを指す。最も普通には、ＣＯＰＤは、慢性気管支炎、すなわち連続した約２年の間の３か月を超える間の咳及び痰の存在と肺気腫、すなわち肺胞傷害の組合せである。しかし、ＣＯＰＤは、正常な気流を有する慢性気管支炎、気道閉塞を伴う慢性気管支炎（慢性閉塞性気管支炎）、肺気腫、喘息性気管支炎、及び水疱性疾患、並びにこれらの組合せを含み得る。慢性閉塞性肺疾患は、排他的ではないが通常は、タバコの煙への曝露により誘導される慢性肺傷害から生じる病態である。室内の料理による排気及び自動車の排気など、空気で運ばれる他の有害な汚染物質は、長期間にわたり、老化と同様にＣＯＰＤの危険性を生じさせるか、又は増加させ得る。
句「線維症を含む気道又は肺の病態」又は「線維性の成分を有する気道又は肺の病態」は、気道又は肺における過剰な線維性の結合組織の形成又は発生（線維症）があり、それにより瘢痕性（線維性）組織が生じるあらゆる疾患又は病態を含む。これは、肺線維症（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｆｉｂｒｏｓｉｓ）、肺線維症（ｌｕｎｇ ｆｉｂｒｏｓｉｓ）、又は特発性肺線維症（ＩＰＦ）などの間質性肺疾患を含む。より精密には、肺線維症は、肺の肺胞及び間質組織の腫脹及び瘢痕化を起こす慢性疾患である。瘢痕組織は健康な組織に置き換わり、炎症を起こす。肺組織に対するこの損傷が肺の硬直を起こし、それはその後に呼吸をより困難にする。肺線維症は、放射線障害からも、ブレオマイシンなどの治療剤への曝露からも生じ得る。
「特発性肺線維症（ＩＰＦ）」は、間質性肺疾患の１種である特発性間質性肺炎（ＩＩＰ）の具体的な発現である。間質性肺疾患、別名びまん性実質性肺疾患（ＤＰＬＤ）は、間質を冒す一群の肺疾患を指す。微視的には、ＩＰＦ患者から得た肺組織は、通常型間質性肺炎（ＵＩＰ）として知られる組織学的特徴の特有なセットを示す。したがって、ＵＩＰは、ＩＰＦの病理学的な表現である。
線維症を含む気道又は肺の病態、特に、肺線維症（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｆｉｂｒｏｓｉｓ）／肺線維症（ｌｕｎｇ ｆｉｂｒｏｓｉｓ）又は特発性肺線維症の存在、その改善、その治療若しくは予防は、対象又は対象から得られた生検材料のあらゆる臨床的又は生化学的に関連する方法によることがある。例えば、ＦＶＣの低下の割合又は肺の高分解能コンピューター断層画像の様子は、ＩＰＦの診断に有用であり得る。さらに、測定されるパラメーターは、線維症の存在若しくは程度、コラーゲン、フィブロネクチン、若しくは別の細胞外マトリックスタンパク質の含量、細胞若しくは細胞中の細胞外マトリックス成分の増殖速度、又は細胞の筋線維芽細胞への分化転換であり得る。
一実施形態において、呼吸器疾患は、喘息、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺疾患（特発性肺線維症など）、及び組織リモデリングに関連する他の病態、原発性又は続発性肺腫瘍、花粉症、慢性及び急性副鼻腔炎、並びに気道の慢性及び急性のウイルス、真菌、及び細菌感染から選択される。
一実施形態において、呼吸機能の改善は、肺の収縮のレベルの減少、呼吸器系の弾性スティフネスの減少、及び／又は呼吸器系の拡張しやすさの増加から選択され得る。好ましくは、改善は、肺の収縮のレベルの減少、及び呼吸器系の弾性スティフネスの減少から選択される。さらに別の態様において、式（Ｉ）による化合物、又はその塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、互変異性体、立体異性体、多形体及び／若しくはプロドラッグ、及び薬学的に許容できる賦形剤を含む組成物が提供される。
製剤の治療上有効な量は、具体的な呼吸器疾患適応症（例えば、重度の慢性喘息）の重症度、患者の病歴及び反応、並びに担当医の判断による。製剤は、患者に、一度にも、一連の治療にわたっても投与され得る。初期の候補用量が患者に投与され、適切な用量及び治療レジメンが、当業者に周知である従来の技法を利用してこの患者の進行をモニターすることにより確立され得る。好ましくは、活性化合物の治療上有効な濃度は、０．１ｎＭ～１００μＭの範囲だろう。より好ましくは、範囲は０．１～１０μＭだろう。しかし、吸入による送達が、気道内の細胞が上記で引用されたものを超える濃度に短期間曝されるようにし得るが、その間に（ｆｏｒ ａ ｐｅｒｉｏｄ ｏｆ ｔｉｍｅ ｗｈｉｌｓｔ）薬物が気道表面流体で希釈されており、気道及び肺表面から吸収されてもいることが認識されるだろう。
一態様において、本発明の治療の方法は、標的疾患適応症の併用薬を投与することをさらに含む。例えば、本発明の方法と共に利用され得る付随する喘息薬物療法（慢性と急性の両方）には、下記があるが、これらに限定されない：吸入及び経口ステロイド（例えば、ベクロメタゾン、ブデソニド、フルニソリド、フルチカゾン、トリアムシノロン、モメタゾン）；全身性コルチコステロイド（例えば、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、デキサメタゾン、及びデフラザコート）；吸入又は経口β２－アドレナリン受容体アゴニスト（例えば、サルメテロール、ホルモテロール、ビトルテロール、ピルブテロール、ビランテロール、テルブタリン、バンブテロール、及びアルブテロール）；クロモリン及びネドクロミル；抗アレルギー性オプタルミック（ｏｐｔｈａｌｍｉｃ）薬物療法（例えば、デキサメタゾン）；ピルフェニドン及びニンテダニブを含む、トランスフォーミング成長因子－βの産生及び作用を調節する薬剤；メチルキサンチン及び他のホスホジエステラーゼ阻害剤（例えば、テオフィリン及びメピラミン－テオフィリンアセテート、ロフルミラスト）；ロイコトリエン調節剤（例えば、ザフィルルカスト、ジロートン、モンテクラスト（ｍｏｎｔｅｋｕｌａｓｔ）及びプランルカスト）；抗コリン作用薬（例えば、イパトロピウム（ｉｐａｔｒｏｐｉｕｍ）ブロミド）；任意のフォーマットの他の治療用抗体（例えば、メポリズマブなど、インターロイキン５に対する抗体、又はオマリズマブなど、ＩｇＥに対する抗体、モノクローナル形態のこれらの抗体、Ｆａｂ、ｓｃＦＶ、多価組成物、異種抗体など）、天然若しくは操作された抗体ミメティック（例えば、アンチカリン）又は天然、操作された、若しくは合成のペプチド；トロンボキサンＡ２シンセターゼ阻害剤；トロンボキサンプロスタノイド受容体アンタゴニスト；他のエイコサノイド調節物質（例えば、アルプロスタジル対ＰＧＥ１、ジノプロストン対ＰＧＥ２、エポプロステノール対プロスタサイクリン及びＰＧＩ２アナログ（例えば、ＰＧ１２ベラプロスト）、セラトロダスト、ホスホジエステラーゼ４アイソエンザイム阻害剤、トロンボキサンＡ２シンセターゼ阻害剤（例えば、オズマグレル（ｏｚｍａｇｒｅｌ）、ダズメグレル、又はオザグレル）；ダイテック（ｄｉｔｅｃ）（低投与量クロモグリク酸二ナトリウム及びフェノテロール）；血小板活性化因子受容体アンタゴニスト；抗ヒスタミン剤又はヒスタミンアンタゴニスト：プロメタジン、クロルフェニラミン、ロラタジン、セチラジン（ｃｅｔｉｒａｚｉｎｅ）、アゼラスチン；トロンボキサンＡ２受容体アンタゴニスト；ブラジキニン受容体アンタゴニスト（例えば、イカチバント）；活性化された好酸球及びＴ細胞動員を阻害する薬剤（例えば、ケトチフェン）、ＩＬ－１３ブロッカー（例えば、可溶性ＩＬ－１３受容体断片）、ＩＬ－４ブロッカー（例えば、可溶性ＩＬ－４受容体断片）；ＩＬ－１３又はＩＬ－４に結合し、その活性を遮断するリガンド、及びキサンチン誘導体（例えば、ペントキシフィリン）；ケモカイン受容体アンタゴニスト及びＣＲＴＨ２受容体のアンタゴニスト。
特定の実施形態において、本発明の治療の方法は、標的タンパク質をコードする遺伝子の発現を減少させるか、阻害するか、又は予防する目的の、対象への阻害性ＲＮＡ分子（ＲＮＡ干渉分子）の同時の提供を含む。例えば、阻害性ＲＮＡ分子は、病原体（ウイルス、細菌、真菌）又は哺乳動物細胞と関連するタンパク質、例えば、非限定的に、カゼインキナーゼ１アイソフォーム及びクロック制御ネットワーク（ＣＬＯＣＫ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｎｅｔｗｏｒｋ）の他の成分（例えば、ＡＲＮＴ１、ｐｅｒｉｏｄ １～３）及び呼吸器系における炎症反応に寄与する他のタンパク質、例えばインターロイキン－５及びＮＡＬＰインフラマソームなどの１種以上の発現を減少又は阻害するために利用され得る。
当業者は、対象の遺伝子発現に干渉する目的で、阻害性ＲＮＡ分子を利用するための種々の手段をよく知っているだろう。例えば、阻害性ＲＮＡ分子は、短鎖干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、マイクロＲＮＡミメティック（ｍｉＲＮＡ）、ショートヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）又は長鎖二本鎖ＲＮＡ分子のいずれか１つでよい。阻害性ＲＮＡ分子は、治療を要する対象に（例えば、吸入、気管内、経口、若しくは鼻腔内投与により、又は非経口投与により）直接投与されることも、或いは、治療を受ける対象内で、阻害性ＲＮＡ分子を形成することが可能な二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）分子をコードするポリヌクレオチド（ベクター）コンストラクトの投与の後に形成されることもある。当業者は、投与用の阻害性ＲＮＡ分子を製剤するための（例えば、リポソーム、ナノ粒子などの中）当技術分野に公知である種々の方法をよく知っているだろう。本発明は、カゼインキナーゼ１の阻害剤及び上述の標的疾患適応症のための医薬品の投与であって、一方又は両方が吸入により投与されるか、又は経口投与用に製剤される投与も含む。
本発明はヒトに応用されるが、本発明は、治療のための獣医学的目的にも有用である。本発明は、畜牛、ヒツジ、ウマ、及び家禽などの飼い慣らされた動物又は家畜に；ネコ及びイヌなどの伴侶動物；並びに動物園の動物に有用である。
本明細書では、「対象」は、ヒト、サル、ウマ、乳牛、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、モルモット、ラット、マウス、ニワトリを含む、哺乳類又は鳥類の種などの動物を指す。
ＣＫ１δ相同体は、原生動物、例えば、マラリアにおいて、並びに真菌及び細菌においてを含めて、自然において広範に存在する。したがって、本発明の化合物は、ＣＫ１δ相同体の阻害を必要とする任意の用途において使用し得ることが考えられる。このような使用は、原生動物、真菌及び／又は細菌による感染及び／又は寄生と関連する疾患、状態及び／又は障害を患っている対象への本発明の化合物の投与を含み得る。
別の態様において、本発明は、細胞と、有効量の本明細書に定義されているような式（Ｉ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、互変異性体、立体異性体、多形体及び／若しくはプロドラッグとを接触させることを含む、カゼインキナーゼ１δ（ＣＫ１δ）を阻害する方法を提供する。
驚いたことに、本発明の化合物、又はその塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、互変異性体、立体異性体、多形体及び／若しくはプロドラッグは、ＣＫ１δの選択的阻害剤としての役割を果たし得る。それらの開示される形態のいずれかの本発明の化合物は、１種若しくは複数の他のキナーゼ、例えば、ＥＲＢＢ４／ＨＥＲ４、ＭＩＮＫ／ＭＩＮＫ１などと比較して、ＣＫ１δを選択的に阻害し得る。一部の実施形態では、本発明の化合物は、ＣＫ１δに関して、少なくとも１つのキナーゼに対して少なくとも約１倍、５倍、１０倍又は１００倍選択的であり得る。
別の態様において、本発明は、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を含むキット又は製造物を提供する。
他の実施形態において、本明細書に言及された治療的又は予防的な用途に使用するためのキットであって、式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を収容する容器；及び使用のための説明がついたラベル又は添付文書を含むキットが提供される。
キット又は「製造物」は、容器及び容器上又は容器と関連するラベル又は添付文書を含み得る。好適な容器には、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、ブリスターパックなどがある。容器は、ガラス又はプラスチックなど、種々の材料から形成され得る。容器は、病態を治療するのに有効である式（Ｉ）の化合物又は組成物を収容し、滅菌されたアクセスポートを有し得る（例えば、容器は、静脈内液剤バッグ又は皮下注射針により貫通可能なストッパーを有するバイアルであり得る）。ラベル又は添付文書は、組成物が障害の治療のために使用されることを示す。一実施形態において、ラベル又は添付文書は、使用のための説明を含み、治療用又は予防用の組成物が本明細書に記載される障害を治療するために使用できることを示す。
キットは、（ａ）治療用又は予防用の組成物；及び（ｂ）第２の有効成分又は成分を含む第２の容器を含み得る。本発明のこの実施形態におけるキットは、組成物及び他の有効成分が、障害を治療するために、又は本明細書に記載される障害から生じる合併症を予防するために使用できることを示す添付文書をさらに含み得る。或いは、又はさらに、キットは、薬学的に許容できる緩衝液、例えば、静菌注射用水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝食塩水、リンゲル液、及びデキストロース液を含む第２の（又は第３の）容器をさらに含み得る。それは、他の緩衝液、希釈剤、フィルター、ニードル、及びシリンジを含む、商業的な観点及び使用者の観点から望ましい他の材料をさらに含み得る。
特定の実施形態において、治療用組成物は、式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物を含む治療用若しくは予防用の医薬組成物を収容する入れ物を含む、使い捨て又は再利用可能な装置の形態で提供され得る。一実施形態において、装置はシリンジである。治療用又は予防用の組成物は、すぐに使える状態であるか、又はさらなる成分の混合若しくは添加を要する状態の装置中に提供され得る。
インビトロアッセイ
キナーゼ阻害アッセイ
使用したアッセイは、ＨｏｔＳｐｏｔアッセイ（Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｃｏｒｐ）であった。
化合物を、１０μＭで開始する３倍段階希釈を伴って、１０用量ＩＣ５０モードで試験した。対照化合物であるＤ４４７６を、２０μＭで開始する４倍段階希釈を伴って、１０用量ＩＣ５０モードで試験した。反応は、１０μＭのＡＴＰで行った。
試薬
ベース反応緩衝液；２０ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ、０．０２％Ｂｒｉｊ３５、０．０２ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、０．１ｍＭのＮａ３ＶＯ４、２ｍＭのＤＴＴ、１％ＤＭＳＯ。
＊必要とされる共同因子を、各キナーゼ反応物に個々に加える。
反応手順
１．ペプチド基質をベース反応緩衝液中で新たに調製した。
２．任意の必要とされる共同因子を、上記の基質溶液に供給した。
３．ヒト組換えカゼインキナーゼ１δを基質溶液中に供給し、穏やかに混合した。
４．ＤＭＳＯ中の化合物を、Ａｃｏｕｓｔｉｃ技術（Ｅｃｈｏ５５０；ナノリットル範囲）によってキナーゼ反応混合物中に供給し、室温にて２０分間インキュベートした。
５．３３Ｐ－ＡＴＰ（比活性度１０ｍＣｉ／ｍＬ）をＡＴＰ（１０μＭ）と一緒に反応混合物中に供給し、反応を開始させた。
６．キナーゼ反応物を、室温にて２時間インキュベートした。
７．反応混合物をＰ８１イオン交換紙上へとスポットした。
８．フィルター結合方法を使用して３３Ｐ－ＡＴＰ－標識生成物であるペプチドを測定することによってキナーゼ活性を検出した。
アッセイ（カゼインキナーゼ１δ上で行う）の結果を、表２（ＰＩＣ５０）及び表３（ＩＣ５０）において下記で示す。
ヒト実質線維芽細胞アッセイ
初代ヒト実質線維芽細胞（ｐＦｂ）は、肺切除標本の実質から及び慢性呼吸器疾患を有さないドナーの移植されていない肺から培養した。ｐＦｂを、１０％（ｖ／ｖ）加熱不活性化したウシ胎仔血清（ＦＣＳ）、１５ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．２％（ｖ／ｖ）炭酸水素ナトリウム、２ｍＭのＬ－グルタミン、１％（ｖ／ｖ）非必須アミノ酸、１％（ｖ／ｖ）ピルビン酸ナトリウム、２．５μｇ／ｍＬのアンホテリシン、５ＩＵ／ｍＬのペニシリン及び５０μｇ／ｍＬのストレプトマイシンを含有するダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で継代培養した。いくつかの実験において、ヒト肺線維芽細胞系であるＭＲＣ５（ＡＴＴＣから供給）を、示したように使用した。ＭＲＣ５系を、ｐＦｂについて記載したのと同じ条件下で維持した。
実験法の前に、０．２５％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）及びインスリン－トランスフェリン－セレン含有サプリメント（Ｍｏｎｏｍｅｄ Ａ；ＣＳＬ、Ｐａｒｋｖｉｌｌｅ、Ｍｅｌｂｏｕｒｎｅ、Ａｕｓｔｒａｌｉａ）を含有する無血清ＤＭＥＭ中でｐＦｂをインキュベートした。細胞を、１００ｐＭのＴＧＦ－β１（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮ）の前に、小分子のＣＫ１δ阻害剤（０．１～１０μＭ）と共に３０分間インキュベートし、免疫反応性ＩＬ－１１の検出のための上清の回収の前にインキュベーションを１６～２４時間続けた。ストック溶液を１００％ＤＭＳＯ中の１０ｍＭとして作製し、０．１％ＤＭＳＯ（最終濃度）を含有する培地中で必要とされる濃度まで希釈した。
メーカーの説明書に従ってＥＬＩＳＡによるＩＬ－１１（Ｒ＆Ｄ ＤｕｏＳｅｔ、ＤＹ２１８）の測定のために上清を集めた。一般に、ＰＢＳ緩衝液を使用してキャプチャー抗体を推奨された濃度まで最初に希釈し、次いで、５０μＬ／ウェルを加えることによって９６ウェルマイクロプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ、＃６５５０６１）のウェルをコーティングするために使用し、室温にて一晩インキュベートした。翌日、溶液を廃棄し、ウェルを洗浄緩衝液（０．１％（ｖ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ－２０を含有するＰＢＳ）で３回洗浄し、その後、２００μＬのブロッキング溶液（１％（ｖ／ｖ）ＢＳＡを含有するＰＢＳ）を１時間添加し、非特異的部位をブロックした。次いで、プレートを洗浄緩衝液で３回洗浄し、次いで、５０μＬの試料又は標準物質をウェルに加え、室温にて２時間インキュベートした。インキュベーションの後、プレートを洗浄緩衝液で３回洗浄し、５０μＬの検出抗体をウェルに加え、室温にて２時間インキュベートした。次いで、プレートを３回洗浄し、その後、（推奨された濃度で）ストレプトアビジン結合西洋ワサビペルオキシダーゼを４５分間加えた。次いで、プレートを洗浄緩衝液で５回洗浄し、十分なシグナルが出現するまで、１００μＬのＴＭＢ基質溶液（等量のＡ及びＢ、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を各ウェルに加えた。１００μＬの硫酸（２ＭのＨ２ＳＯ４）を加えることによって反応を不活性化した。吸光度を、Ｍｕｌｔｉｓｋａｎ Ａｓｃｅｎｔ（登録商標）プレートリーダーを使用して４５０ｎｍにて測定した。サイトカイン標準物質の吸光度をロジスティック方程式にフィットさせ、試料中のサイトカインの濃度が決定されることを可能とした。
ＴＧＦ－βによって誘発されるＩＬ－１１の阻害のためのＰＩＣ５０値（ＩＬ－１１レベルを５０％抑制する濃度の対数に負号をつけたもの）を、ＩＬ－１１レベルに対する小分子の対数濃度の線形回帰から内挿した（表４及び図２）。
ＺＨ３－１３８、ＺＨ３－１２６及びＰＦ６７０４６２への曝露に続くＴＧＦ－βによって顕在化されるＩＬ－１１レベルをアセスメントする細胞アッセイ（ＭＲＣ５及びＡ５４９）
ＴＧＦ－βによって顕在化されるＩＬ－１１レベルのレギュレーションにおけるＰＦ６７０４６２と比較したＺＨ３－１３８の効力を確認するさらなる一連の実験を、ＭＲＣ５細胞において行った。データを、３つの反復の平均及びＳＥＭとして図５Ａにおいて提示する。
Ａ５４９細胞を、ＴＧＦ－ｂ（４０ｐＭ）の３０分前に、様々な濃度のＰＦ６７０４６２又はＺＨ３－１３８で２４時間処理した。ＥＬＩＳＡによるＩＬ－１１又はＰＡＩ－１の決定のために上清を集めた。データを、３つの反復の平均±ＳＥＭとして図５Ｂにおいて提示する。投与に続いてＩＬ－１１レベルをもたらすＺＨ３－１２６の能力をアセスメントする同様の実験をまた行った。この実験からのデータを、３つの反復の平均±ＳＥＭとして図６において提示する。
これらの例は、本発明の化合物によるＣＫ１δの阻害が、炎症性バイオマーカーのレベルを低下させることができることを示す。
ＩＬ１αが媒介するサイトカイン産生に対するＺＨ３－１３８、ＺＨ３－１２６及びＰＦ６７０４６２の効果をアセスメントする細胞アッセイ（Ａ５４９ヒト肺腺癌細胞）
さらに、本発明の化合物（例えば、ＺＨ３－１３８及びＺＨ３－１２６）は、他の炎症性バイオマーカー（例えば、インターロイキン－１α（ＩＬ１α）が媒介するサイトカイン産生）の上清濃度を用量依存的な様式で低減させる能力を示す。選択した化合物の抗炎症性の可能性を、肺腺癌細胞系Ａ５４９によるインターロイキン－１α（ＩＬ１α）が媒介するサイトカイン産生に対する効果を確立することによって調査した。血清不足のＡ５４９細胞を、ＩＬ－１α（１ｎｇ／ｍｌ）の３０分前に、様々な濃度の関連性のあるＣＫ１δ阻害剤（ＰＦ６７０４６２、ＺＨ３－１２６及びＺＨ３－１３８）で２４時間処理した。上清を集め、ＩＬ－６、ＩＬ－８及びＧＭ－ＣＳＦの濃度を、ＥＬＩＳＡによって検出した。データを、図７において３つの反復に亘る平均±ＳＥＭとして提示する（Ａ：ＩＬ－６；Ｂ：ＩＬ－８及びＣ：ＧＭ－ＣＳＦ）。
本発明の化合物のヒトミクロソームの安定性
Ｉｎ Ｖｉｔｒｏでの代謝安定性
インキュベーション：代謝安定性アッセイは、ヒト肝ミクロソーム中で３７℃にて及び０．４ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度で各試験化合物をインキュベートすることによって行った。ＮＡＤＰＨ再生系の添加によって代謝反応を開始させ、内部標準としてジアゼパムを含有するアセトニトリルを加えることによって６０分のインキュベーション期間にわたり様々な時点においてクエンチした。対照試料（ＮＡＤＰＨを含有しない）を含め（２分、３０分及び６０分においてクエンチし）、共同因子の非存在下での分解の可能性をモニターした。この実験において使用したヒト肝ミクロソームは、ＸｅｎｏＴｅｃｈ、ロット＃１４１０２３０によって供給された。ミクロソームのインキュベーションを、１μＭの基質濃度で行った。
データ分析：Ｒｉｎｇ ｅｔ ａｌ．（２０１１）ＪＰｈａｒｍＳｃｉ，１００：４０９０～４１１０からの種スケーリングファクターを使用して、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのＣＬｉｎｔ（μＬ／分／ｍｇ）をｉｎ ｖｉｖｏでのＣＬｉｎｔ（ｍＬ／分／ｋｇ）に変換した。肝血液クリアランス及び対応する肝抽出率（ＥＨ）は、Ｏｂａｃｈ（１９９９）ＤｒｕｇＭｅｔａｂ．Ｄｉｓｐｏｓ．２７：１３５０～１３５９に記載されている「ｉｎ ｖｉｔｒｏでのＴ１／２」アプローチによって各種における肝抽出のウェルスタードモデルを使用して計算した。次いで、ＥＨを使用して、化合物を低い（＜０．３）、中間（０．３～０．７）、高い（０．７～０．９５）又は非常に高い（＞０．９５）抽出化合物として分類した。予想されるｉｎ ｖｉｖｏでのクリアランス値は、ミクロソーム又は血漿タンパク質結合に対して補正していない。種スケーリング計算は、２つの仮定に基づく：
１）ＮＡＤＰＨ依存性酸化的代謝は、他の代謝経路（すなわち、直接の抱合代謝、還元、加水分解など）より優勢であり；
２）ｉｎ ｖｉｔｒｏでの代謝及び酵素活性の度合いは、ｉｎ ｖｉｖｏで存在するものを真に反映する。かなりのＮＡＤＰＨが媒介しない分解がミクロソーム対照試料中で観察される場合、仮定（１）は無効であり、予想されるクリアランスパラメーターはしたがって報告しない。
薬物動態：ＰＦ６７０４６２及び本発明の化合物
ＰＦ６７０４６２（２ＨＣｌ・０．４モル当量のイソプロパノール）及びＺＨ３－１３８（非イオン性）を、ＩＶ（３ｍｇ／ｋｇ）によって又は経口的（１０ｍｇ／ｋｇ）に雄性Ｃ５７ＢＬ／６マウスに投与した。ＩＶ投与は、３ｍＬ／ｋｇの容量で２５Ｇ×１’’ニードルを有する１ｍＬのシリンジを使用して、マウスの尾静脈へのボーラス注射によって達成された。経口投与を３ｍＬ／ｋｇの容量で経管栄養ニードルによって達成した。
全血対血漿（Ｂ／Ｐ）比を決定する目的のために、各化合物の投与の１５分及び１時間後に血液をマウスから集めた。マウス血液における見かけの全血対血漿比（Ｂ／Ｐ）は、ＰＦ６７０４６２について１．０、及びＺＨ３－１３８について０．９１であったが、これは、全ての化合物が赤血球中に効果的に分布されることを示唆する。有害反応又は化合物が関連する副作用は、化合物のいずれかの投与の後の２４時間の検体採取期間の間にマウスにおいて観察されなかった。分析ツールとして使用するために、血漿試料を、試験化合物を投与されていない２匹のマウスからも採取した。
実験プロトコルを、下記の表６において要約する。
ＰＦ６７０４６２の濃度は、投与の４時間後までのみ測定可能であり、見かけの半減期は短かった（概ね０．５時間）が、これは、文献の先例（Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０１２；３７：２１２１－２１３１及びＣＰＴ Ｐｈａｒｍａｃｏｍｅｔｒｉｃｓ ａｎｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０１３；２：ｅ５７）と一致する。見かけの血液分布容積及び血液クリアランス値は、ＰＦ６７０４６２について中程度であった。
ＺＨ３－１３８についての濃度－時間プロファイルは、ＰＦ６７０４６２と明確に異なった（図４）。血漿濃度は、２４時間の検体採取期間の間中、分析上の定量化の下限（ＬＬＱ）超のままであり、見かけの半減期は概ね３時間であった。さらに、濃度－時間プロファイルは、投与の２時間後において見かけの第２のピークを示した；これは、化合物が胆汁中に排泄され（未変化で、又は抱合代謝物として）、次いで、胃腸管から全身循環へと再吸収される腸肝再循環を示し得る。ＺＨ３－１３８について、見かけの血液分布容積は中程度であり、見かけの血液クリアランスは低かった。血漿曝露への腸肝再循環の寄与の可能性を考えると、ＺＨ３－１３８についての計算したＰＫパラメーターは、単に見かけの値として見るべきである。さらに、第２のピークはＰＦ６７０４６２について観察されなかった一方で、これは、それらの化合物の胆汁中排泄の影響を受けやすい可能性が除外されてはいないことに留意すべきである。
これらの見かけの血液クリアランス値は、マウス肝ミクロソームにおけるそれらの相対的代謝安定性と一致しているが、ここで、ｉｎ ｖｉｖｏでの予想される肝抽出率は、ＰＦ６７０４６２について０．９０であった（ヒトミクロソーム中でＰＦ６７０４６２について０．８８、及びヒトミクロソーム中でＺＨ３－１３８について＜０．２２（上記の表５を参照されたい））。
配合物の調製及び分析
静脈内（ＩＶ）及び経口配合物を、同じ方法を使用して調製した。投与の日に、固体化合物のそれぞれをＤＭＳＯに溶解し、これに、１０％Ｃａｐｔｉｓｏｌを含有する水溶液を加えた。塩酸（１Ｍ）を使用して、化合物を可溶化する目的を伴ってＺＨ３－１３８の配合のためにｐＨを修正した（各配合物の最終ｐＨについてセクションＢを参照されたい）。各化合物の配合物を徹底的に過流撹拌して、３つの化合物全てのための無色の溶液を生成した。
ＩＶ配合物を、ＩＶ投与の前に０．２２μｍのシリンジフィルターを通して濾過した。アリコート（ｎ＝２）での濾過した溶液の化合物の測定した平均濃度は、ＰＦ６７０４６２について０．８０６ｍｇ／ｍＬ、及びＺＨ３－１３８について０．９０８ｍｇ／ｍＬであった。経口配合物について、アリコート（ｎ＝３）でのバルク配合物の化合物の測定した平均濃度は、ＰＦ６７０４６２について３．３８ｍｇ／ｍＬ（範囲３．３４～３．４５ｍｇ／ｍＬ）、及びＺＨ３－１３８について３．００ｍｇ／ｍＬ（範囲２．５９～３．２８ｍｇ／ｍＬ）であった。
マウス薬物動態
全ての動物試験は、Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ Ｃｏｄｅ ｏｆ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ａｎｉｍａｌｓ ｆｏｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｕｒｐｏｓｅｓに従って確立した手順を使用して行い、研究プロトコルは、Ｍｏｎａｓｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ａｎｉｍａｌ Ｅｔｈｉｃｓ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅによって調査及び承認された。
ＰＦ６７０４６２及びＺＨ３－１３８の全身的曝露を、１９．８～２６．８ｇの重量の絶食させていない雄性Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおいて研究した。投与前及び後の検体採取期間を通して、マウスは食物及び水へと自由にアクセスした。
ＩＶ投与のための側尾静脈へのボーラス注射（３ｍＬ／ｋｇ）によって、及び経口投与のための経管栄養（３ｍＬ／ｋｇ）によって、化合物をマウスに投与した。ＩＶ及び経口投与に続いて、２４時間までに血液試料を集め（時点毎にｎ＝３匹のマウス）、各マウスから最大で３つの試料を伴った。顎下出血によって試料を集めた（概ね１２０μＬ；意識下の検体採取）。マウスは寝所のあるケージ中に収容したため、尿試料は集めなかった。
血液は、抗凝固剤としてヘパリン、及び安定化カクテル（Ｃｏｍｐｌｅｔｅ（登録商標）（プロテアーゼ阻害剤カクテル）及びフッ化カリウムを含有する）を含有するポリプロピレンエッペンドルフチューブ中へと集め、血液／血漿試料におけるｅｘ ｖｉｖｏでの化合物の分解についての可能性を最小化した。
一旦集めると、血液試料を直ちに遠心し、上清血漿を取り出し、ＬＣ－ＭＳによる分析まで－８０℃にて貯蔵した。
試験化合物のストック溶液（ＤＭＳＯ中１ｍｇ／ｍＬ）を水中の５０％アセトニトリルで希釈することによって得た溶液標準（１０μＬ）でブランクマウス血漿（５０μＬ）をスパイクすることによって調製した較正標準に対して、血漿試料を定量化した。ジアゼパム（５０％アセトニトリル／水中の１０μＬの５μｇ／ｍＬ）を、内部標準（ＩＳ）として全ての血漿較正標準及び試料に加えた。試験化合物及び血漿からのＩＳの抽出を、アセトニトリルによるタンパク質沈殿を使用して行った。タンパク質沈殿は、アセトニトリルの添加、それに続く、３分間の過流撹拌及び遠心分離（１０，０００ｒｐｍ）によって行い、表７に記載するＬＣ－ＭＳ条件を使用した分析のための上清を得た。
Ｂ／Ｐ分割試料の分析を同様に行い、ブランクマウス血液及び血漿の１：１ｖ／ｖ混合物を使用して調製した較正標準試料に対して定量化した。マトリックスマッチングさせたＢ／Ｐ分割試料及び標準物質を、上記のようなアセトニトリルによるタンパク質沈殿を使用して加工した。
配合物のアリコートを、５０％アセトニトリル／水中で調製した標準試料に対して分析した。配合物のアリコート（５０又は１００μＬ）を、ＤＭＳＯ（１ｍＬの最終容量）に溶解し、較正範囲内である５０％アセトニトリル／水を使用して希釈した。
アッセイの正確度及び精密度は、表８において要約するようにＣＤＣＯの許容基準内であった。
全血対血漿比のＩｎ Ｖｉｖｏでの決定
ヘパリン及び安定化カクテルを含有するチューブ中へと（ガス状イソフルラン麻酔下で）心臓穿刺によって血液を集めた。ヘマトクリットは、遠心分離（Ｃｌｅｍｅｔｓ（登録商標）ミクロヘマトクリット遠心機及びＳａｆｅｃａｐ（登録商標）Ｐｌａｉｎ Ｓｅｌｆ－ｓｅａｌｉｎｇ Ｍｙｌａｒ Ｗｒａｐｐｅｄキャピラリチューブを使用して１３０００×ｇで４分間）によって決定し、値は、ＰＦ６７０４６２について３８％～４０％の範囲、ＺＨ３－１３８について３８％～４４％の範囲であった。
血液のアリコート（４×２５μＬ）を集め、等しい容量のブランク血漿とマトリックスマッチングさせた。血液試料の残りを遠心し、各マウスからの４×２５μＬの血漿のアリコートを集め、等しい容量のブランク血液とマトリックスマッチングさせた。試料をドライアイス上で冷凍し、ＬＣ－ＭＳによる分析まで－８０℃にて貯蔵した。
Ｂ／Ｐ比は、全血の遠心分離に続いて、血液中の測定した平均濃度を血漿中で測定した平均濃度で除することによって得た。
合成
全般
プロトン核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ ＮＭＲ、４００、６００ ＭＨｚ）及びプロトンデカップル炭素－１３核磁気共鳴スペクトル（１３Ｃ ＮＭＲ、１００、１５０ ＭＨｚ）を、残存プロトン化溶媒を内部標準として重水素化溶媒中で得た。ケミカルシフトに次いで、可能な場合、多重度、カップリング定数（Ｊ、Ｈｚ）、積分、及び帰属を行った。フラッシュクロマトグラフィーを、Ｓｔｉｌｌらの手順に従って、自動化システムを利用して実施した１。分析用薄層クロマトグラフィー（ｔ．ｌ．ｃ．）をアルミニウムで裏打ちされた厚さ２ｍｍのシリカゲル６０ ＧＦ２５４で実施し、クロマトグラムを紫外線ランプの下で可視化した。高分解能質量スペクトル（ＨＲＭＳ）を、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）及び飛行時間型質量分析器を利用して試料をイオン化することにより得た。乾燥ＴＨＦ及びＣＨ２Ｃｌ２は、Ｐａｎｇｂｏｒｎらの方法２により得た。Ｐｅｔ．ｓｐｉｒｉｔｓは沸点範囲４０～６０℃の石油エーテルを指す。他の市販の試薬は全て受け取ったまま使用した。
１ Ｗ．Ｃ．Ｓｔｉｌｌ，Ｍ．Ｋａｈｎ ａｎｄ Ａ．Ｍ．Ｍｉｔｒａ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７８，４３，２９２３．
２ Ａ．Ｂ．Ｐａｎｇｂｏｒｎ，Ｍ．Ａ．Ｇｉａｒｄｅｌｌｏ，Ｒ．Ｈ．Ｇｒｕｂｂｓ，Ｒ．Ｋ．Ｒｏｓｅｎ ａｎｄ Ｆ．Ｊ．Ｔｉｍｍｅｒｓ，Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ，１９９６，１５，１５１８．
２－（メチルスルファニル）ピリミジン－４－カルバルデヒド（１）
水性４Ｍ ＨＣｌ（１３ｍＬ）を、４－ジメトキシメチル－２－メチルスルファニル－ピリミジン（４．１０ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。このように得られた混合物を５０℃にて１８時間加熱した。１Ｈ ＮＭＲ分析は、カルバルデヒドへの変換を示したため、混合物を室温に冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｋ２ＣＯ３溶液で中和した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗製の材料を次のステップにおいて精製をせずに使用した（２．７４ｇ、８７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ２．６４（３Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），９．９６（１Ｈ，ｓ）．
Ｎ－エチル－１－（２－（メチルスルファニル）ピリミジン－４－イル）メタンイミン（２）
２．０ＭエチルアミンのＴＨＦ（１．３７ｍＬ、２．７４ｍｍｏｌ）溶液及び２０％水性Ｋ２ＣＯ３（０．２３０ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を、粗製のアルデヒド（０．２１ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。１Ｈ ＮＭＲ分析は、アルデヒドの完全な消費を示した。イミンを含有する反応混合物を、次のステップにおいて単離をせずに直接使用した。
４－（１－エチル－４－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－２－（メチルスルファニル）ピリミジン（３）
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中のα－（ｐ－トルエンスルホニル）－４－フルオロベンジルイソニトリル（０．４７４ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、２（０．２４８ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）及び水性Ｋ２ＣＯ３２０％ｗ／ｖ（１．１３ｍＬ、１．６４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて５日間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油スピリット２０％～８０％）によって、明るいオレンジ色の油（０．３４０ｇ、７９％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ １．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．５３（３Ｈ，ｓ，），４．３２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），６．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．８，７．９Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｓ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）；１３Ｃ－ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ １４．１，１６．７，４２．０，１１５．４，１１５．６，１１６．２，１３０．２（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝８．１Ｈｚ），１３０．４（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝３．１Ｈｚ），１３９．３，１４３．８，１５６．９，１５７．７，１６２．５（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝２４７Ｈｚ），１７２．８；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ１６Ｈ１６ＦＮ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３１５．１０８０、実測値３１５．１０７５。
４－（１－エチル－４－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－２－（メチルスルホニル）ピリミジン（４）
ｍＣＰＢＡ（５７～８６％）（０．５５９ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のスルフィド（０．３４０ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の混合物に少しずつ加え、混合物を室温にて一晩撹拌した。ＴＬＣは、より極性の化合物への変換を示した。混合物を水性Ｎａ２ＣＯ３１０％ｗ／ｖ、水、ブラインでクエンチし、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮し、スルホンを淡黄色の油（０．２９４ｇ、７９％）として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ ０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．８８（３Ｈ，ｓ），３．９９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．９６（３Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；１３Ｃ－ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ １６．７，３９．１，４２．９，１１５．９，１１６．１，１２２．１，１２２．９，１３０．１（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝３．４Ｈｚ），１３０．５（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝８．２Ｈｚ），１４０．９，１４６．４，１５７．４，１５９．１，１６２．９（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝２４８Ｈｚ），１６６．０；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ１６Ｈ１６ＦＮ４Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３４７．０９７８、実測値３４７．０９７０。
Ｎ－シクロブチル－４－（１－エチル－４－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）ピリミジン－２－アミン（５；ＺＨ３－１２２）
シクロブチルアミン（６１．０μＬ、０．８５４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４（３７．０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）の混合物に加え、混合物を４０℃にて４日間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油スピリット７０％）によって精製し、淡いオレンジ色の固体（３１．６ｍｇ、８８％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ １．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．７１－１．８２（２Ｈ，ｍ），１．９０－１．９（２Ｈ，ｍ），２．４２（２Ｈ，ｍ），４．３１－４．３５（２Ｈ，ｍ），４．４４－４．５２（１Ｈ，ｍ），５．４６－５．５０（１Ｈ，ｍ），６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，８．６Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｓ），８．１１（１Ｈ，ｍ）；１３Ｃ－ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ １５．２，１６．８，３１．７，４１．８，４６．７，１１１．３，１１５．３，１１５．５，１２５．２，１３０．２０（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝８．０Ｈｚ），１３０．８（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝２．９Ｈｚ），１３８．６，１４２．６，１５８．０，１５８．７，１６２．４（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝２４７Ｈｚ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ２１Ｈ２１ＦＮ５［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３３８．１７８１、実測値３３８．１７７３。
２－（（４－（１－エチル－４－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）エタン－１－オール（６；ＺＨ３－１２６）
エタノールアミン（４６．０μＬ、０．７６２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４（３３．０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）の混合物に加え、混合物を４０℃にて３日間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ１００％からＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ２０％）によって精製し、淡いオレンジ色の油（２４．９ｍｇ、７８％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ １．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．６０（２Ｈ，ｍ），３．８３（２Ｈ，ｍ），４．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．９０－５．９７（１Ｈ，ｍ），６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．００（２Ｈ，ｍ，Ｊ＝４．８，８．７Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ｍ，Ｊ＝４．９，５．３Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｓ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）；１３Ｃ－ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ １６．８，４１．８，４５．９，５８．４，１１１．４，１１５．４，１１５．６，１２５．０，１３０．２（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝８．１Ｈｚ），１３０．６（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝３．４Ｈｚ），１３８．７，１４２．６，１５８．８，１６２．５（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝２４７Ｈｚ），１６２．８；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ１７Ｈ１９ＦＮ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３２８．１５７４、実測値３２８．１５７０。
Ｎ－（シクロヘキシルメチル）－１－（２－（メチルスルファニル）ピリミジン－４－イル）メタンイミン（７）
シクロヘキシルメチルアミン（３５６μＬ、２．７４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．２２７ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を、粗製のアルデヒド１（０．２１１ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。１Ｈ ＮＭＲ分析は、アルデヒドの完全な消費を示した。イミンを含有する反応混合物を、次のステップにおいて単離をせずに直接使用した。
４－（１－（シクロヘキシルメチル）－４－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－２－（メチルスルファニル）ピリミジン（８）
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中のα－（ｐ－トルエンスルホニル）－４－フルオロベンジルイソニトリル（０．４７４ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、７（０．３４２ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）及び水性Ｋ２ＣＯ３２０％ｗ／ｖ（１．１３ｍＬ、１．６４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて５日間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油スピリット５０％）によって、黄色の油（０．４１０ｇ、７８％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ ０．８５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），１．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１．５３－１．６５（６Ｈ，ｍ），２．５５（３Ｈ，ｓ），４．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），６．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，８．５Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｓ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）；１３Ｃ－ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ １４．１，２５．６，２６．１，３０．５，３８．７，５３．１，１１５．４，１１５．６，１１６．３，１２４．２，１３０．３（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝７．９Ｈｚ），１３０．４（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝３．２Ｈｚ），１４０．６，１４３．７，１５６．９，１５７．８２，１６２．５（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝２４８Ｈｚ），１７２．８；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ２１Ｈ２４ＦＮ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３８３．１７０６、実測値３８３．１６９８。
４－（１－（シクロヘキシルメチル）－４－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－２－（メチルスルホニル）ピリミジン（９）
ｍＣＰＢＡ（５７～８６％純度）（０．４５９ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中のスルフィド（０．３３９ｇ、０．８８６ｍｍｏｌ）の混合物に少しずつ加え、混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物を水性Ｎａ２ＣＯ３、水、ブラインでクエンチし、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮し、スルホンを淡黄色の固体（０．３０８ｇ、８４％）として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ ０．８８－０．９６（２Ｈ，ｍ），１．１５（３Ｈ，ｍ），１．６７（６Ｈ，ｍ），３．３６（３Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．５Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｓ），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；１３Ｃ－ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ ２５．６，２６．３，３０．４，３８．７，３９．２，５４．１，１１６．１，１１６．３，１２２．２，１２３．２，１３０．０（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝３．０Ｈｚ），１３０．７（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝８．１Ｈｚ），１４２．３，１４６．４，１５７．４，１５９．５，１６３．１（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝２４９Ｈｚ），１６６．２；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ２１Ｈ２４ＦＮ４Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４１５．１６０４、実測値４１５．１５９７。
４－（１－（シクロヘキシルメチル）－４－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－Ｎ－（オキセタン－３－イル）ピリミジン－２－アミン（１０；ＺＨ３－１１４）
３－オキセタンアミン（１００μＬ、１．１８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の９（４９．０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）の混合物に加え、混合物を４０℃にて５日間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油スピリット（５０％から１００％）によって精製し、淡黄色の油（３１．９ｍｇ、６６％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ ０．８５－１．６９（１１Ｈ，ｍ），４．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），５．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），５．１５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．８，１３．６Ｈｚ），６．０８（１Ｈ，ｂｓ），６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），６．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，８．３Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）；１３Ｃ－ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ ２５．７，２６．２，３０．７，３８．９，４６．６，５２．８，７９．２，１１２．４，１１５．４，１１５．６，１２５．０，１３０．２（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝８．２Ｈｚ），１３０．５（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝３．２Ｈｚ），１４０．０，１４２．７，１５８．２，１５９．１，１６１．３，１６２．５（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝２４８Ｈｚ）．
２－（（４－（１－（シクロヘキシルメチル）－４－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）エタン－１－オール（１１；ＺＨ３－１１８）
エタノールアミン（７５．０μＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の９（５２．０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）の混合物に加え、混合物を４０℃にて５日間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油スピリット７０％から１００％）によって精製し、淡黄色の泡（４１．７ｍｇ、８５％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ ０．８４－１．６７（１０Ｈ，ｍ），２．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．６１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．０９（３Ｈ，ｍ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．９３（１Ｈ，ｂｓ），６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），６．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，８．４Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｓ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）；１３Ｃ－ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ ２５．７，２６．２，３０．７，３８．８，４４．４，５２．８，６２．７，１１１．６，１１５．３，１１５．６，１２５．２，１３０．２（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝８．０Ｈｚ），１３０．５（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝３．１Ｈｚ），１４０．０，１４２．５，１５７．８，１５９．１，１６２．５（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝２４８Ｈｚ），１６２．７；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ２２Ｈ２７ＦＮ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３９６．２２００、実測値３９６．２１９３。
４－（（シクロヘキシルイミノ）－メチル）－Ｎ－メチルスルファニルピリミジン－２－アミン（１２）
水性Ｋ２ＣＯ３２０％ｗ／ｖ（０．５５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及びシクロヘキシルアミン（２．４５ｍＬ、２１．４ｍｍｏｌ）を、粗製のアルデヒド（２．７４ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。１Ｈ ＮＭＲ分析は、アルデヒドの完全な消費を示した。イミンを含有する反応混合物を、次のステップにおいて単離をせずに直接使用した。
４－（１－シクロヘキシル－４－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－２－（メチルスルファニル）ピリミジン（１３）
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）中のα－（ｐ－トルエンスルホニル）－４－フルオロベンジルイソニトリル（５．６７ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）、１２（２．７４ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２．７１ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて一晩撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油スピリット１：１）によって、固体を得て、これをＥｔＯＡｃ／石油スピリットから再結晶化し、スルフィドを淡黄色の結晶として得た（２．３２ｇ、３５％）、ｍ．ｐ．１９２～１９５℃。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ １．４１－１．１９（３Ｈ，ｍ），１．７５－１．５９（３Ｈ，ｍ），１．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ），２．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），２．５８（３Ｈ，ｓ），４．６２（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１１．９，３．４Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），６．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．５Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｓ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）；１３Ｃ－ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ １４．２，２５．４，２６．０，３４．７，５５．９，１１５．５，１１５．７１（ｓ，１Ｃ），１１７．２，１２４．２，１３０．３（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝８．０Ｈｚ），１３０．６（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝３．２Ｈｚ），１３６．６，１４３．１，１５７．１，１５８．２，１６２．６（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝２４７Ｈｚ），１７３．０；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ２０Ｈ２２ＦＮ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）の計算値３６９．１５４９、実測値３６９．１５４５。
４－（１－シクロヘキシル－４－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－２－メチルスルホニルピリミジン－２－アミン（１４）
ｍＣＰＢＡ（５５～８６％）（０．５６９ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の１３（０．４０４ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の混合物に少しずつ加え、混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物を水性Ｎａ２ＣＯ３、水、ブラインでクエンチし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、スルホンを無色の固体として得た（０．４４０ｇ、８７％）、ｍ．ｐ．１９６～２０２℃。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ １．９３－１．２１（８Ｈ，ｍ），２．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），３．３９（３Ｈ，ｓ），４．８５（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１１．８，３．４Ｈｚ），７．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｍ），７．４３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．５Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｓ），８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；１３Ｃ－ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ ２５．５，２５．８，３４．９，３９．２，５６．９，１１６．０，１１６．３，１２３．１，１３０．３（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝３．６Ｈｚ，１Ｃ），１３０．７（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝８．２Ｈｚ），１３８．２，１４６．０，１５７．５，１５９．８，１６３．１（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝２４９Ｈｚ），１６６．３；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ２０Ｈ２２ＦＮ４Ｏ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）の計算値４０１．１４４７、実測値４０１．１４４４。
４－（１－シクロヘキシル－４－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－Ｎ－（３－フルオロベンジル）ピリミジン－２－アミン（１６；ＺＨ２－１１４）
３－フルオロベンジルアミン（１１８μＬ、１．０３ｍｍｏｌ）を、１４（４１．３ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に加え、混合物を４０℃にて５日間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油スピリット４０％から７０％）によって精製し、無色の固体（４５．１ｍｇ、９９％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ １．１２－１．２０（３Ｈ，ｍ），１．５５－１．６５（３Ｈ，ｍ），１．７９－１．８１（２Ｈ，ｍ），２．０９（２Ｈ，ｍ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ），４．４７－４．５２（１Ｈ，ｍ），４．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），５．９０（１Ｈ，ｓ），６．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），６．９４－７．００（３Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝６．０，７．９Ｈｚ），７．４２－７．４５（２Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｓ），８．１２－８．１３（１Ｈ，ｍ）；１３Ｃ－ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ ２５．４，２５．７，３４．６，４４．８，５５．５，１１２．６，１１３．９，１１４．１，１１４．１，１１４．３，１１５．３，１１５．４，１２２．７（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝２．３Ｈｚ），１２５．０，１３０．１（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝８．０Ｈｚ），１３０．３（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝８．２Ｈｚ），１３０．７（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝３．２Ｈｚ），１３５．９，１４１．７，１４２．０，１４２．１，１５８．４，１５９．２，１６２．４（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝２４７Ｈｚ），１６２．５，１６３．２（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝２４７Ｈｚ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ２６Ｈ２６Ｆ２Ｎ５［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４４６．２１５６、実測値４４６．２１４８。
４－（１－シクロヘキシル－４－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－Ｎ－（２－フルオロベンジル）ピリミジン－２－アミン（１７；ＺＨ２－１１８）
２－フルオロベンジルアミン（８７．０μＬ、０．７５９ｍｍｏｌ）を、１４（３０．４ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に加え、混合物を４０℃にて５日間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油スピリット４０％から７０％）によって精製し、無色の固体（３３．２ｍｇ、９８％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ １．２２－２．１４（１０Ｈ，ｍ），４．５６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３．３，８．７，１１．７Ｈｚ），４．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），５．７８（１Ｈ，ｓ），６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），６．９７－７．０１（２Ｈ，ｍ），７．０６－７．１４（２Ｈ，ｍ），７．３０－７．２６（１Ｈ，ｍ），７．３９－７．４７（３Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）；１３Ｃ－ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ ２５．４，２５．８，３４．７，３９．５，５５．６，１１２．５，１１５．３，１１５．４，１１５．５，１１５．７，１２４．３，１２４．４，１２５．１，１２６．１，１２６．２，１２９．２（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝８．０Ｈｚ），１２９．４（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝２．８Ｈｚ），１３０．１（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝８．１Ｈｚ），１３０．８（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝３．２Ｈｚ），１３５．９，１４１．７，１５８．４，１５９．１，１６１．１（ｄ，Ｊ＝２４６Ｈｚ），１６２．４（ｄ，Ｊ＝２４７Ｈｚ），１６２．５；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ２６Ｈ２５Ｆ２Ｎ５［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４４６．２１５６、実測値４４６．１１９５。
４－（１－シクロヘキシル－４－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－Ｎ－（４－フルオロベンジル）ピリミジン－２－アミン（１８；ＺＨ２－１２２）
４－フルオロベンジルアミン（７９．０μＬ、０．６９４ｍｍｏｌ）を、１４（２７．８ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に加え、混合物を４０℃にて５日間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油スピリット４０％から７０％）によって精製し、無色の固体（２１．４ｍｇ、７０％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ １．２２（３Ｈ，ｍ），１．６３（３Ｈ，ｍ），１．８３（２Ｈ，ｍ），２．１２（２Ｈ，ｍ），４．５２（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝３．３，１１．９，Ｈｚ），４．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．７，１．４Ｈｚ），６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．０２（４Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．０，１８．３，Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，８．２Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，８．４Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）；１３Ｃ－ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ ２５．４，２５．８，３４．６，４４．８，５５．７，１１２．５，１１５．３，１１５．６（２ Ｃ），１１５．８，１２５．１，１２８．９，１２９．０（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝８．１Ｈｚ），１３０．１（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝８．０Ｈｚ），１３０．４（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝３．２Ｈｚ），１３４．８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｃ），１３５．８，１４１．５，１５８．３，１５９．０，１６２．３（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝２４６Ｈｚ），１６２．４，１６２．５（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝２４７Ｈｚ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ２６Ｈ２６Ｆ２Ｎ５［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４４６．２１５６、実測値４４６．２１４７。
４－（１－シクロヘキシル－４－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－Ｎ－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）ピリミジン－２－アミン（２０；ＺＨ２－１４６）
４，４－ジフルオロシクロヘキサン－１－アミン（６７．０ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）を、１４（２０．０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に加え、混合物を４０℃にて３日間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油スピリット７０％から１００％）によって精製し、淡いオレンジ色の固体（２２．２ｍｇ、９８％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ １．２７－１．３４（２Ｈ，ｍ），１．６３－１．９２（１０Ｈ，ｍ），２．１２－２．１７（６Ｈ，ｍ），３．９６－４．０１（１Ｈ，ｍ），４．４８（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝３．６，１２．０Ｈｚ），５．２１（１Ｈ，ｓ），６．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），６．９６－７．０１（２Ｈ，ｍ），７．４１－７．４５（２Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）；１３Ｃ－ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ ２５．４，２６．１，２８．９（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），３２．３（ｔ，Ｊ＝２４．８Ｈｚ），３４．７，４７．９，５５．６，１１２．４，１１５．３，１１５．５，１２０．８，１２２．７，１２４．６，１２５．２，１３０．１（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝８．０Ｈｚ），１３０．６（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝３．３Ｈｚ），１３５．９，１４１．５，１５８．４，１６０．０，１６１．９．１６２．４（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝２４７Ｈｚ）．
３－（（４－（１－シクロヘキシル－４－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）プロパン－１－オール（２１；ＺＨ２－３８）
３－アミノ－１－プロパノール（４６．０μＬ、０．１００ｍｍｏｌ）を、１４（４５．０ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温にて１８時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ１００％からＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ９０％）によって精製し、淡黄色の油（３９．０ｍｇ、９９％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ １．２９－１．３９（２Ｈ，ｍ），１．６３－１．８３（８Ｈ，ｍ），２．１５－２．１７（２Ｈ，ｍ），３．６３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．４８－４．５５（１Ｈ，ｍ），５．４３（１Ｈ，ｓ），６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），６．９７－７．０１（２Ｈ，ｍ），７．４２－７．４６（２Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）；１３Ｃ－ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ ２５．５，２６．０，２９．９，３３．１，３４．７，３８．１，５５．７，５９．４，１１２．０，１１５．３，１１５．５，１２４．９，１３０．１（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝８．０Ｈｚ），１３０．７（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝３．４Ｈｚ），１３６．０，１４１．９，１５８．２，１５９．４，１６２．４（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝２４７Ｈｚ），１６３．０；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ２２Ｈ２７ＦＮ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３９６．２２００、実測値３９６．２１９１。
４－（１－シクロヘキシル－４－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－Ｎ－シクロペンチルピリミジン－２－アミン（２２；ＺＨ２－４６）
シクロペンチルアミン（１１０μＬ、１．１２ｍｍｏｌ）を、１４（７５．０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に加え、混合物を４０℃にて４日間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油スピリット５０％から７０％）によって精製し、無色の固体（７５．０ｍｇ、９９％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ １．２３－２．１７（１８Ｈ，ｍ），４．３２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．６１（１Ｈ，ｓ），５．２９（１Ｈ，ｓ），６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），６．９６－６．９９（２Ｈ，ｍ），７．４４－７．４７（２Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）；１３Ｃ－ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ ２３．６，２５．２，２５．７，３３．４，３４．４，５２．８，５５．２，１１１．５，１１５．０，１１５．１，１２５．１，１２９．８（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝８．０Ｈｚ），１３０．５９（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝３．１Ｈｚ），１３５．５，１４１．２，１５７．９，１５８．８，１６２．１，１６２．１（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝２４７Ｈｚ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ２４Ｈ２９ＦＮ５［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４０６．２４０７、実測値４０６．２４０３。
４－（１－シクロヘキシル－４－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリミジン－２－アミン（２３；ＺＨ２－５４）
４－アミノテトラヒドロピラン（６７．０μＬ、０．６４９ｍｍｏｌ）を、１４（３２．５ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に加え、混合物を４０℃にて６日間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油スピリット５０％から１００％）によって精製し、無色の油（３０．９ｍｇ、９１％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ １．２４－２．１９（１４Ｈ，ｍ），３．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），４．０１－４．１５（３Ｈ，ｍ），４．５１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３．４，８．６，１２Ｈｚ），５．２９（１Ｈ，ｓ），６．４２（１ＨＭ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），６．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，８．６Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）；１３Ｃ－ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ ２５．４，２６．１，３３．５，３４．７，４７．４，５５．６，６７．０，１１２．２，１１５．３，１１５．５，１２５．２，１３０．１（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝８．１Ｈｚ），１３０．６（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝３．２Ｈｚ），１３５．８，１４１．５，１５８．４，１５９．０，１６１．８，１６２．４（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝２４８Ｈｚ）．
Ｎ－シクロヘキシル－４－（１－シクロヘキシル－４－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）ピリミジン－２－アミン（２４；ＺＨ２－５８）
シクロヘキシルアミン（７５．０μＬ、０．６５９ｍｍｏｌ）を、１４（３３．０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に加え、混合物を４０℃にて６日間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油スピリット４０％から１００％）によって精製し、淡黄色の油（３２．７ｍｇ、９５％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ １．１９－１．４３（６Ｈ，ｍ），１．６０－１．７３（４Ｈ，ｍ），１．７３－１．８０（４Ｈ，ｍ），１．８７－１．９４（２Ｈ，ｍ），２．０５－２．２２（４Ｈ，ｍ），３．８２－３．８９（２Ｈ，ｍ），４．５４－４．５９（１Ｈ，ｍ），５．２５（１Ｈ，ｂｓ，Ｊ＝０．５Ｈｚ），６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），６．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，８．４Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｓ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）；１３Ｃ－ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ ２５．１，２５．５，２５．８，２６．０，３３．５，３４．７，４９．９，５５．５１，１１１．７，１１５．２，１１５．４，１２５．４，１３０．１（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝８．２Ｈｚ），１３０．７（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝３．１Ｈｚ），１３５．８，１４１．４，１５８．２，１５９．０，１６１．９，１６２．４（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝２４７Ｈｚ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ２５Ｈ３１ＦＮ５［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４２０．２５６３、実測値４２０．２５５３。
４－（１－シクロヘキシル－４－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－Ｎ－エチルピリミジン－２－アミン（２６；ＺＨ２－７８）
エチルアミン溶液（ＴＨＦ中２．０Ｍ）（３７７μＬ、０．７５４ｍｍｏｌ）を、１４（３０．２ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に加え、混合物を４０℃にて３日間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油スピリット５０％）によって精製し、淡黄色の固体（２９．１ｍｇ、９８％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ １．３２－２．１９（１３Ｈ，ｍ），３．４９（２Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝７．２，５．７Ｈｚ），４．５９（１Ｈ，ｍ），５．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝０．６Ｈｚ），６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），６．９６－７．００（２Ｈ，ｍ），７．４６（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．７，５．４，９．３Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｓ，１Ｈ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）；１３Ｃ－ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ １５．３，２５．５，２６．０，３４．７，３６．４，５５．６，１１１．９，１１５．２，１１５．４，１２５．３，１３０．１（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝８．０Ｈｚ），１３０．８（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝３．２Ｈｚ），１３５．８，１４１．５，１５８．２，１５９．０，１６２．４（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝２４７Ｈｚ），１６２．５；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ２１Ｈ２５ＦＮ５［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３６６．２０９４、実測値３６６．２０８７。
ｔｒａｎｓ－３－（（４－（１－シクロヘキシル－４－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）シクロブタン－１－オール（２９；ＺＨ３－５０）
ｔｒａｎｓ－３－アミノ－シクロブタノール（２９．０ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）を、１４（２６．３ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温にて５日間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油スピリット８０％から１０％）によって精製し、淡黄色の固体（２６．５ｍｇ、９９％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ １．２１－１．４１（５Ｈ，ｍ），１．５９－１．７５（３Ｈ，ｍ），１．８７－１．９１（２Ｈ，ｍ），２．３１－２．４５（４Ｈ，ｍ），４．５１－４．６３（４Ｈ，ｍ），６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），６．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，８．４Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｓ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）；１３Ｃ－ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ ２５．４，２６．０，３４．６，４０．５，４２．９，５５．９，６５．２，１１２．１，１１５．５，１１５．７，１２５．１，１２９．９（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝２．０Ｈｚ），１３０．３（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝８．１Ｈｚ），１３５．９，１５７．２，１５９．２，１６１．４，１６２．７（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝２４７Ｈｚ）．
ｃｉｓ－３－（（４－（１－シクロヘキシル－４－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）シクロブタン－１－オール（３０；ＺＨ３－６２）
ｃｉｓ－３－アミノ－シクロブタノール（２０．０ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）を、１４（２２．７ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に加え、混合物を４０℃にて７日間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油スピリット８０％から１００％）によって精製し、淡黄色の固体（２６．５ｍｇ、９１％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）：δ １．２９－１．４１（３Ｈ，ｍ），１．７６（３Ｈ，ｍ），１．８９－１．９６（４Ｈ，ｍ），２．１２（２Ｈ，ｍ），２．７４－２．８１（２Ｈ，ｍ），４．０１（２Ｈ，ｍ），４．５８－４．６４（１Ｈ，ｍ），６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，８．４Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｓ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）；１３Ｃ－ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）：δ ２６．３，２６．９，３５．３，３８．９，４２．１，５７．０，６１．５，１１２．６，１１６．１，１１６．４，１３１．３（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝８．３Ｈｚ），１３１．６（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝２．７Ｈｚ），１３７．４，１５９．５，１６３．２，１６３．８（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝２４７Ｈｚ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ２３Ｈ２７ＦＮ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４０８．２２００、実測値４０８．２１８７。
４－（１－シクロヘキシル－４－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－Ｎ－（３，３－ジフルオロシクロブチル）ピリミジン－２－アミン（３１；ＺＨ３－７０）
３，３－ジフルオロシクロブタンアミン塩酸塩（６７．０ｍｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（６５．０ｍｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）を、１４（４７．０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５：１、６ｍＬ）溶液に加え、混合物を４０℃にて５日間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油スピリット３０％から１００％）によって精製し、無色の固体（３２．２ｍｇ、６４％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ １．２５－１．３７（３Ｈ，ｍ），１．６２－１．７８（３Ｈ，ｍ），１．９１－１．９３（２Ｈ，ｍ），２．１５－２．１７（２Ｈ，ｍ），２．５１－２．６１（２Ｈ，ｍ），３．０３－３．１１（２Ｈ，ｍ），４．３５－４．４１（１Ｈ，ｍ），４．５２－４．５７（１Ｈ，ｍ），５．７１（１Ｈ，ｂｓ），６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，８．６Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）；１３Ｃ－ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ ２２．８，２５．４，２６．０，２９．４－２９．８（ｍ），３２．１，３４．７，３６．５－３６．７（ｍ），４３．６－４３．９（ｍ），５５．７，１１３．０，１１５．４，１１５．５，１１６．７，１１８．９，１１８．９，１２１．１，１２５．０，１３０．２（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝８．０Ｈｚ），１３０．５（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝３．０Ｈｚ），１３６．０，１４１．８，１５８．２，１５９．２，１６１．８，１６２．５（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝２４７Ｈｚ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ２３Ｈ２５Ｆ３Ｎ５［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４２８．２０６２、実測値４２８．２０５６。
４－（１－シクロヘキシル－４－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－Ｎ－シクロプロピルピリミジン－２－アミン（３３；ＺＨ３－８６）
シクロプロピルアミン（３４．０ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ）を、１４（２４．０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に加え、混合物を４０℃にて３日間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油スピリット５０％から８０％）によって精製し、淡黄色の固体（１１．８ｍｇ、５１％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ ０．５９－０．６３（２Ｈ，ｍ），０．８０－０．９０（２Ｈ，ｍ），１．１９－１．４１（３Ｈ，ｍ），１．５９－１．７５（３Ｈ，ｍ），１．８７－１．９０（２Ｈ，ｍ），２．１６－２．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），２．８２（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝３．５，６．５Ｈｚ），４．６７－４．７３（１Ｈ，ｍ），５．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），６．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４１－７．４８（２Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）；１３Ｃ－ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ ７．７，２４．２，２５．５，２６．０，３４．６，５５．６，１１２．５，１１５．３，１１５．５，１２５．３，１３０．２（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝８．０Ｈｚ），１３０．５（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝２．２Ｈｚ），１３５．９，１４１．７，１５８．０，１５９．１，１６１．２，１６２．５（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝２４８Ｈｚ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ２２Ｈ２５ＦＮ５［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３７８．２０９４、実測値３７８．２０８６。
４－（１－シクロヘキシル－４－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）ピリミジン－２－アミン（３７；ＺＨ２－１４２）
テトラヒドロチオピラン－４－イルアミン（５７．０ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）を、１４（２９．９ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に加え、混合物を４０℃にて３日間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油スピリット５０％から７０％）によって精製し、淡黄色の固体（２７．０ｍｇ、８３％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ １．２７－１．３３（２Ｈ，ｍ），１．６２－１．７６（６Ｈ，ｍ），１．９０－１．９３（２Ｈ，ｍ），２．１５－２．１８（２Ｈ，ｍ），２．３５－２．３８（２Ｈ，ｍ），２．６９－２．７９（４Ｈ，ｍ），３．８７－３．９０（１Ｈ，ｍ），４．４６－４．５１（１Ｈ，ｍ），５．２９（１Ｈ，ｂｓ），６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），６．９７－７．０１（２Ｈ，ｍ），７．４２－７．４５（２Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）；１３Ｃ－ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ ２５．４，２６．１，２８．０，３４．５，３４．７，４９．３，５５．６，１１２．２，１１５．３，１１５．５，１２５．２，１３０．１（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝８．０Ｈｚ），１３０．５（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝３．２Ｈｚ），１３５．８，１４１．５，１５８．３，１５９．１，１６１．６，１６２．４（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝２４８Ｈｚ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ２４Ｈ２９ＦＮ５［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値、ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ２７Ｈ３５ＦＮ５［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４３８．２１２８、実測値４３８．２１１９。
４－（（４－（１－シクロヘキシル－４－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン１，１－ジオキシド（３８；ＺＨ３－１３４）
ｍＣＰＢＡ（５７～８６％）（３２．０ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のＺＨ２－１４２（２７．０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の混合物に加え、混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物を水性ＮａＨＣＯ３、水、ブラインでクエンチし、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油スピリット５０％から１００％）によって精製し、スルホンを黄色の油（１２．０ｍｇ、４１％）として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ １．２４－１．３１（３Ｈ，ｍ），１．６４－１．７７（４Ｈ，ｍ），１．９３（２Ｈ，ｍ），２．１４－２．３０－２．１４（５Ｈ，ｍ），２．４４（２Ｈ，ｍ），３．０５－３．１８（４Ｈ，ｍ），４．１３（１Ｈ，ｍ），４．３９－４．４５（１Ｈ，ｍ），５．４０（１Ｈ，ｂｓ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），６．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，８．０Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｓ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）；１３Ｃ－ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ ２５．３，２６．１，２９．９，３４．７，４７．０，４９．６，５５．８，１１２．９，１１５．４，１１５．６，１３０．１（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝８．０Ｈｚ），１３６．０，１５８．３，１５９．２，１６１．５，１６２．５（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝２４８Ｈｚ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ２４Ｈ２９ＦＮ５Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４７０．２０２６、実測値４７０．２０１４。
ベンジル４－ホルミルピリミジン－２－イルカルバメート塩酸塩（３９）
水性４ＭのＨＣｌ（２ｍｌ）を、ジメチルアセタール（０．１３３ｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に加えた。このように得られた混合物を、４０℃へと一晩加熱し、次いで、室温へと冷却した。アルデヒドの塩酸塩を含有する反応混合物を、次のステップにおいて単離をせずに直接使用した。
ベンジル（４－（（シクロペンチルイミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）カルバメート塩酸塩（４０）
４５％水性ＫＯＨ（０．４４９ｇ、８．００ｍｍｏｌ）を、氷冷の粗製のアルデヒド３９（０．１１３ｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）の水性ＨＣｌ（２ｍｌ、８．００ｍｍｏｌ）溶液に加え、その間、温度を１５℃未満に維持した。中和された溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．０７３ｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）を加え、それに続いて、シクロペンチルアミン（８７．０μＬ、０．８７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温へと徐々に温め、撹拌を１８時間続けた。反応混合物の１Ｈ ＮＭＲ分析は、アルデヒドの完全な消費を示した。粗製の材料を次のステップにおいて単離をせずに使用した。
ベンジル（４－（１－シクロペンチル－４－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）ピリミジン－２－イル）カルバメート（４１）
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のα－（ｐ－トルエンスルホニル）－４－フルオロベンジルイソニトリル（０．１５２ｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）、４０（０．１４２ｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）及び水性Ｋ２ＣＯ３２０％ｗ／ｖ（０．３６５ｍＬ、０．５２６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて３日間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油スピリット２０％から８０％）によって、分離できない構成要素の混合物（１３７ｍｇ）を得た。
４－（１－シクロペンチル－４－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）ピリミジン－２－アミン（４２；ＺＨ３－５８）
２０重量％のＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（３３．０ｍｇ）を、ジフルオロシクロヘキシルカルバメート（２５．０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ５：３（８ｍＬ）溶液に加えた。このように得られた混合物を、水素雰囲気下にて２００ｐｓｉにて２時間撹拌した。Ｃｅｌｉｔｅを通して混合物を濾過し、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油スピリット８０％から１００％）によって精製し、淡黄色の固体（２９．８ｍｇ、３ステップに亘り２１％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ １．６９－１．７５（２Ｈ，ｍ），１．８２－１．８９（４Ｈ，ｍ），２．１１－２．１７（２Ｈ，ｍ），４．９８－５．０４（１Ｈ，ｍ），５．２０（２Ｈ，ｓ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），６．９８－７．０２（２Ｈ，ｍ），７．４４－７．４７（２Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）；１３Ｃ－ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ ２４．１，３３．９，５７．８，１１３．２，１１５．５，１１５．７，１２５．６，１２９．７（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝１．４Ｈｚ），１３０．０（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝８．２Ｈｚ），１３５．７，１４１．３，１５８．３，１５９．４，１６２．６（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝２４８Ｈｚ），１６３．０；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ１８Ｈ１９ＦＮ５［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３２４．１６２４、実測値３２４．１６２０。
ベンジル（４－（（（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）イミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）カルバメート（４３）
水性ＫＯＨ４５％ｗ／ｖ（０．４４９ｇ、８．００ｍｍｏｌ）を、氷冷の粗製のアルデヒド３９（０．１１６ｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）の水性ＨＣｌ（２ｍｌ、８．００ｍｍｏｌ）溶液に加え、一方で、温度を１５℃未満に維持した。中和された溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）及びＫ２ＣＯ３（０．０７５ｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）を加え、それに続いて、ジフルオロシクロヘキシルアミン（１２５μＬ、０．９０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温へと徐々に温め、撹拌を１８時間続けた。反応混合物の１Ｈ ＮＭＲ分析は、アルデヒドの完全な消費を示した。粗製の材料を次のステップにおいて単離をせずに使用した。
ベンジル（４－（１－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－４－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）ピリミジン－２－イル）カルバメート（４４）
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のα－（ｐ－トルエンスルホニル）－４－フルオロベンジルイソニトリル（０．１５６ｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）、４３（０．１４２ｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）及び水性Ｋ２ＣＯ３２０％ｗ／ｖ（０．３７４ｍＬ、０．５４１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて２日間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油スピリット２０％から１００％）、それに続く、Ｅｔ２Ｏ／石油スピリットからの再結晶化によって、ジフルオロシクロヘキシルカルバメートを無色の結晶として得た（３０．４ｍｇ、１３％）、ｍ．ｐ．２２４～２３１℃。１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ １．９８－２．２０（８Ｈ，ｍ），５．２４（２Ｈ，ｓ），５．８７－５．９０（１Ｈ，ｍ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．０６－７．０９（２Ｈ，ｍ），７．３４－７．４８（７Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｓ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）；１３Ｃ－ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ ３０．１，３０．２，３２．７（ｍ），５３．４，６７．８，１１６．１（ｍ），１２４．１，１２８．８，１２８．９，１３０．９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），１３５．５，１３６．３，１５１．４，１５７．３，１５８．，１６３．２（ｄ，Ｊ＝２４８Ｈｚ）．
４－（１－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－４－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）ピリミジン－２－アミン（４５；ＺＨ３－１３８）
２０重量％のＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（９．００ｍｇ）を、ジフルオロシクロヘキシルカルバメート４４（２５．０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ２：１（６ｍＬ）溶液に加えた。このように得られた混合物を、水素雰囲気下にて２００ｐｓｉにて３時間撹拌した。Ｃｅｌｉｔｅを通して混合物を濾過し、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油スピリット５０％から１００％）によって精製し、淡黄色の固体（２９．８ｍｇ、８２％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ １．８０－１．９３（２Ｈ，ｍ），２．００－２．０７（２Ｈ，ｍ），２．２０－２．２８（４Ｈ，ｍ），４．６８－４．７４（１Ｈ，ｍ），５．３４（２Ｈ，ｂｓ），６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），６．９９－７．０２（２Ｈ，ｍ），７．４１－７．４４（２Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）；１３Ｃ－ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ ２９．９，２９．９，３２．８－３３．２（ｍ），５３．６，１１２．８，１１５．４，１１５．６，１１９．９，１２１．８，１２３．７，１２４．６，１３０．０（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝３．１Ｈｚ），１３０．２（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝８．１Ｈｚ），１３５．８，１４２．４，１５８．１，１５９．１，１６２．６（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝２４８Ｈｚ），１６２．８；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ１９Ｈ１９Ｆ３Ｎ５［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３７４．１５９３、実測値３７４．１５８７。
ベンジル（４－（（（（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル）イミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）カルバメート（４６）
４５％水性ＫＯＨ（０．４４９ｇ、８．００ｍｍｏｌ）を、氷冷の粗製のアルデヒド３９（０．１０１ｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）の水性ＨＣｌ（２ｍｌ、８．００ｍｍｏｌ）溶液に加え、一方で、温度を１５℃未満に維持した。中和された溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）及びＫ２ＣＯ３（０．１１９ｇ、０．７８６ｍｍｏｌ）を加え、それに続いて４，４－ジフルオロシクロヘキシルメタンアミン塩酸塩（１４６ｍｇ、０．７８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温へと徐々に温め、撹拌を１８時間続けた。反応混合物の１Ｈ ＮＭＲ分析は、アルデヒドの完全な消費を示した。粗製の材料を次のステップにおいて単離をせずに使用した。
ベンジル（４－（１－（（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル）－４－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）ピリミジン－２－イル）カルバメート（４７）
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のα－（ｐ－トルエンスルホニル）－４－フルオロベンジルイソニトリル（０．１３７ｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）、４６（０．１５３ｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）及び水性２０％Ｋ２ＣＯ３（０．３２６ｍＬ、０．４７２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて４日間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油スピリット３０％から１００％）によって、分離できない構成要素の混合物（９７．２ｍｇ）を得て、これを次のステップにおいて使用した。
４－（１－（（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル）－４－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）ピリミジン－２－アミン（４８；ＺＨ３－１３０）
２０重量％のＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（６５．０ｍｇ）を、ジフルオロシクロヘキシルカルバミン酸メチル（９０．０ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ５：３（８ｍＬ）溶液に加えた。このように得られた混合物を、水素雰囲気下にて２００ｐｓｉにて２時間撹拌した。Ｃｅｌｉｔｅを通して混合物を濾過し、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油スピリット８０％から１００％）によって精製し、淡黄色の固体（４５．３ｍｇ、３ステップに亘り３０％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）：δ １．２５－１．３５（２Ｈ，ｍ），１．５９－１．７１（４Ｈ，ｍ），１．９７－１．９９（２Ｈ，ｍ），４．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），７．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｂｓ），８．１２（１Ｈ，ｂｓ）；１３Ｃ－ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）：δ ２７．４，２７．５，３３．６－３４．０（ｍ），３８．０，５２．３，１１６．３，１１６．５，１２４．４，１３１．５（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝８．２Ｈｚ），１５９．３，１６１．９，１６４．０（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝２４８Ｈｚ），１６４．９；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ２０Ｈ２１Ｆ３Ｎ５［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３８８．１７４９、実測値３８８．１７４２。
ベンジル（４－（（ネオペンチルイミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）カルバメート（４９）
４５％水性ＫＯＨ（０．４４９ｇ、８．００ｍｍｏｌ）を、氷冷の粗製のアルデヒド３９（０．１５５ｇ、０．６０３ｍｍｏｌ）の水性ＨＣｌ（２ｍｌ、８．００ｍｍｏｌ）溶液に加え、一方、温度を１５℃未満に維持した。中和された溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）及びＫ２ＣＯ３（０．１００ｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）を加え、それに続いてネオペンチルアミン（１０５ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温へと徐々に温め、撹拌を１８時間続けた。反応混合物の１Ｈ ＮＭＲ分析は、アルデヒドの完全な消費を示した。粗製の材料を次のステップにおいて単離をせずに使用した。
ベンジル（４－（４－（４－フルオロフェニル）－１－ネオペンチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）ピリミジン－２－イル）カルバメート（５０）
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のα－（ｐ－トルエンスルホニル）－４－フルオロベンジルイソニトリル（０．２０９ｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）、４９（０．１９７ｇ、０．６０３ｍｍｏｌ）及び水性２０％Ｋ２ＣＯ３（０．５００ｍＬ、０．７２４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて３日間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油スピリット３０％から１００％）によって、分離できない構成要素の混合物（１８５ｍｇ）を得て、これを次のステップにおいて使用した。
４－（４－（４－フルオロフェニル）－１－ネオペンチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）ピリミジン－２－アミン（５１；ＺＨ３－７８）
２０重量％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５２．０ｍｇ）を、不純なネオペンチルカルバメート（１０９ｍｇ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ５：１（６ｍＬ）溶液に加えた。このように得られた混合物を、水素雰囲気下にて２００ｐｓｉにて１８時間撹拌した。Ｃｅｌｉｔｅを通して混合物を濾過し、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油スピリット５０％から１００％）によって精製し、それに続いてトルエンからの再結晶化を行い、淡黄色の結晶（２９．３ｍｇ、３ステップに亘り１５％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ ０．７８（９Ｈ，ｓ，）４．２２（２Ｈ，ｓ），５．３２（２Ｈ，ｂｓ），６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），６．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，８．４Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）；１３Ｃ－ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ ２７．８，３３．３，５３．５，５６．７，１０２．４，１０８．９，１１３．１，１１５．３，１１５．５，１２５．５，１３０．２（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝８．２Ｈｚ），１３０．５（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝３．２Ｈｚ），１４０．５，１４１．９，１５８．４，１５９．２，１５９．９，１６２．５（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝２４８Ｈｚ），１６３．１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ１８Ｈ２１ＦＮ５［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３２６．１７８１、実測値３２６．１７７５。
２－（メチルチオ）ピリミジン－４－カルバルデヒド（１）
水性４Ｍ ＨＣｌ（１３ｍＬ）を、４－ジメトキシメチル－２－メチルスルファニル－ピリミジン（２．４２ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。このように得られた混合物を、５０℃にて１８時間加熱した。１Ｈ ＮＭＲ分析は、カルバルデヒドへの変換を示したため、混合物を室温に冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、４５％ＫＯＨ溶液で中和した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製の材料を次のステップにおいて精製をせずに使用した（２．７４ｇ、８７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ２．６４（３Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），９．９６（１Ｈ，ｓ）．
１－（２－（メチルチオ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）メタンイミン（５２）
２，２，２－トリフルオロエチルアミン塩酸塩（１．９６ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３．６８ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）を、粗製のアルデヒド（１．８７ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。１Ｈ ＮＭＲ分析は、アルデヒドの完全な消費を示した。イミンを含有する反応混合物を、次のステップにおいて単離をせずに直接使用した。
４－（４－（４－フルオロフェニル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－２－（メチルチオ）ピリミジン（５３）
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中のａ－（ｐ－トルエンスルホニル）－４－フルオロベンジルイソニトリル（３．３３ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）、２（２．２６ｇ、９．６０ｍｍｏｌ）及び２０％水性Ｋ２ＣＯ３（８．００ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて５日間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油スピリット１０％から５０％）によって、分離できない生成物の混合物（３．０４ｇの粗製物）を得た。
４－（４－（４－フルオロフェニル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－２－（メチルスルホニル）ピリミジン（５４）
ｍＣＰＢＡ（５７～８６％）（４．２７ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の粗製のスルフィド（３．０４ｇ、８．２４ｍｍｏｌ）の混合物に少しずつ加え、混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物を水性Ｎａ２ＣＯ３、水、ブラインでクエンチし、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油スピリット５０％）によって精製し、濃縮し、スルホンを黄色の固体（０．４３８ｇ、４ステップに亘り９％）として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ ３．３７（３Ｈ，ｓ），５．４１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．４９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．４Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｓ），８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）．
Ｎ－エチル－４－（４－（４－フルオロフェニル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）ピリミジン－２－アミン（５５；ＺＨ４－１８６）
ＴＨＦ（１１５μＬ、０．２３０ｍｍｏｌ）中のエチルアミン溶液（２．０Ｍ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のスルホン（２２．５ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）の混合物に加え、混合物を４０℃にて２４時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、化合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油スピリット３０％から５０％）によって精製し、淡黄色の固体（１５．０ｍｇ、７２％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ １．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．４８（２Ｈ，ｍ），５．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，８．６Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｓ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）；１３Ｃ－ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ １５．１，３６．５，４６．７（ｑ，ＪＣ－Ｆ＝３５．４Ｈｚ），１１１．０，１１５．５，１１５．７，１２１．８，１２４．５，１２５．１，１３０．１（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝３．０Ｈｚ），１３０．５（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝８．２Ｈｚ），１４０．１，１４３．２，１５７．６，１５８．７，１６２．３，１６２．８（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝２４８Ｈｚ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ１７Ｈ１６Ｆ４Ｎ５（Ｍ＋Ｈ）の計算値３６６．１３４２、実測値３６６．１３３７。
２－（（４－（４－（４－フルオロフェニル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）エタン－１－オール（５６；ＺＨ５－３８）
エタノールアミン（８．００μＬ、０．１３０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のスルホン（１３．０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）の混合物に加え、混合物を室温にて４８時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、化合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油スピリット５０％から１００％）によって精製し、油（８．１０ｍｇ、６６％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ ３．６６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），５．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，８．４Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｓ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ１７Ｈ１６Ｆ４Ｎ５Ｏ（Ｍ＋Ｈ）の計算値３８２．１２９１、実測値３８２．１２８４。
３－（（４－（４－（４－フルオロフェニル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）プロパン－１－オール（５７；ＺＨ５－６）
３－アミノ－１－プロパノール（１８．０μＬ、０．２３７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のスルホン（２３．７ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）の混合物に加え、混合物を４０℃にて４８時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、化合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油スピリット２０％から１００％）によって精製し、淡黄色の油（１５．３ｍｇ、６６％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ １．８１－１．８６（２Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），５．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．５０（１Ｈ，ｓ），６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．０２－７．０６（２Ｈ，ｍ），７．４６－７．５０（２Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）；１３Ｃ－ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ ３２．８，３８．４，４６．８（ｑ，ＪＣ－Ｆ＝３５．４Ｈｚ），５９．５，１０７．９，１１１．２，１１５．６，１１５．８，１１９．８，１２２．０，１２４．２，１２４．９，１２６．５，１３０．０（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝３．３Ｈｚ），１３０．５（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝８．０Ｈｚ），１４０．３，１４３．４，１５８．０，１５８．４，１６２．７，１６２．８（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝２４８Ｈｚ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ１８Ｈ１８Ｆ４Ｎ５Ｏ（Ｍ＋Ｈ）の計算値３９６．１４４７、実測値３９６．１４４３。
Ｎ－シクロプロピル－４－（４－（４－フルオロフェニル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）ピリミジン－２－アミン（５８；ＺＨ４－１５４）
シクロプロピルアミン（１４．０μＬ、０．２５２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のスルホン（２５．２ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）の混合物に加え、混合物を５０℃にて４８時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、化合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油スピリット３０％から４０％）によって精製し、淡黄色の固体（１８．８ｍｇ、７９％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ ０．５８－０．６２（２Ｈ，ｍ），０．７９－０．８７（２Ｈ，ｍ），２．７８（１Ｈ，ｍ），５．３４－５．４２（２Ｈ，ｍ），５．５７－５．６２（１Ｈ，ｍ），６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４７－７．５２（２Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｓ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）；１３Ｃ－ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ ７．４７，２４．１，４６．８（ｑ，ＪＣ－Ｆ＝３５．２Ｈｚ），１１１．２，１１５．６，１１５．８，１２１．９，１２２．１，１２４．６，１２４．９，１３０．２（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝３．２Ｈｚ），１３０．７（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝８．３Ｈｚ），１４０．５，１４３．７，１５７．７，１５８．４，１６２．９（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝２４８Ｈｚ），１６３．２．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ１８Ｈ１６Ｆ４Ｎ５（Ｍ＋Ｈ）の計算値３７８．１３４２、実測値３７８．１３３６。
Ｎ－シクロブチル－４－（４－（４－フルオロフェニル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）ピリミジン－２－アミン（５９；ＺＨ４－１７４）
シクロブチルアミン（２０．０μＬ、０．２３６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のスルホン（２３．６ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）の混合物に加え、混合物を４０℃にて７２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、化合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油スピリット２０％から６０％）によって精製し、淡黄色の固体（１７．３ｍｇ、７５％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ １．７６－１．８８（２Ｈ，ｍ），１．９４－２．１１（２Ｈ，ｍ），２．４３－２．４９（２Ｈ，ｍ），４．４７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．２３－５．２５（２Ｈ，ｍ），５．５９（１Ｈ，ｓ），６．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，８．５Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｓ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）；１３Ｃ－ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ １５．３，３１．６，４７．２－４６．２，１１１．１，１１５．６，１１５．８，１２１．８，１２４．５，１２５．０，１３０．１（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝３．５Ｈｚ），１３０．６（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝８．３Ｈｚ），１４０．２，１４３．５，１５７．９，１５８．２，１６１．１，１６２．８（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝２４８Ｈｚ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ１９Ｈ１８Ｆ４Ｎ５（Ｍ＋Ｈ）の計算値３９２．１４９８、実測値３９２．１４９３。
Ｃｉｓ－３－（（４－（４－（４－フルオロフェニル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）シクロブタン－１－オール（６０；ＺＨ５－３０）
Ｃｉｓ－３－アミンシクロブタノール（１７．０μＬ、０．１９０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のスルホン（１９．１ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）の混合物に加え、混合物を４０℃にて７２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、化合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油スピリット５０％から１００％）によって精製し、淡黄色の油（１５．８ｍｇ、８３％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ １．９０－１．９５（２Ｈ，ｍ），２．８７－２．９３（２Ｈ，ｍ），３．９９－４．０４（１Ｈ，ｍ），４．１５（１Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．１６－５．１９（２Ｈ，ｍ），５．３８（１Ｈ，ｓ），６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．０２－７．０５（２Ｈ，ｍ），７．４８（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝２．７，６．０Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｓ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）；１３Ｃ－ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ ３８．０，４２．１，４６．７（ｑ，ＪＣ－Ｆ＝３５．４Ｈｚ），６１．３，１１１．５），１１５．６，１１５．８，１１９．８，１２２．０，１２４．２，１２５．０，１２６．５，１３０．０（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝３．２Ｈｚ），１３０．５（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝８．２Ｈｚ），１４０．１，１４３．３，１５７．７，１５８．７，１６１．５，１６２．８（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝２４８Ｈｚ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ１９Ｈ１８Ｆ４Ｎ５Ｏ（Ｍ＋Ｈ）の計算値４０８．１４４７、実測値４０８．１４４２。
Ｔｒａｎｓ－３－（（４－（４－（４－フルオロフェニル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）シクロブタン－１－オール（６１；ＺＨ５－３４）
Ｔｒａｎｓ－３－アミンシクロブタノール（１９．０μＬ、０．２１４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のスルホン（２１．４ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）の混合物に加え、混合物を４０℃にて７２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、化合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油スピリット５０％から１００％）によって精製し、淡黄色の油（４．１ｍｇ、２０％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ ２．３２－２．３６（２Ｈ，ｍ），２．４３－２．４８（２Ｈ，ｍ），４．５１（１Ｈ，ｍ），４．６２（１Ｈ，ｍ）），５．２３（２Ｈ，ｍ），５．４０（１Ｈ，ｂｓ），６．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４７－７．５０（２Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｓ），８．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）；１３Ｃ－ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ ４０．５，４２．７，４６．７（ｑ，ＪＣ－Ｆ＝３５．３Ｈｚ），６５．３，１１１．５，１１５．６，１１５．８，１２２．０，１２４．３，１２５．０，１３０．１（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝２．９Ｈｚ），１３０．６（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝８．２Ｈｚ），１４０．３，１４３．５，１５７．７，１５８．６，１６１．７，１６２．９（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝２４８Ｈｚ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ１９Ｈ１８Ｆ４Ｎ５Ｏ（Ｍ＋Ｈ）の計算値４０８．１４４７、実測値４０８．１４３６。
Ｎ－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－４－（４－（４－フルオロフェニル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）ピリミジン－２－アミン（６２；ＺＨ５－１０）
３，３－ジフルオロシクロブタンアミン塩酸塩（３０．０ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のスルホン（２０．６ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）及び水性２０％Ｋ２ＣＯ３（１４０μＬ、０．２０６ｍｍｏｌ）の混合物に加え、混合物を室温にて４８時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、化合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油スピリット２０％から４０％）によって精製し、淡黄色の固体（１１．２ｍｇ、５１％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ ２．５１－２．６４（２Ｈ，ｍ），３．０９（２Ｈ，ｍ），４．３３－４．３７（１Ｈ，ｍ），５．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，８．６Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ１９Ｈ１６Ｆ６Ｎ５（Ｍ＋Ｈ）の計算値４２８．１３１０、実測値４２８．１３０５。
Ｎ－シクロペンチル－４－（４－（４－フルオロフェニル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）ピリミジン－２－アミン（６３；ＺＨ５－２）
シクロペンチルアミン（２４．０μＬ、０．２４２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のスルホン（２４．２ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）の混合物に加え、混合物を室温にて４８時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、化合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油スピリット１０％から５０％）によって精製し、油（１７．７ｍｇ、７３％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ １．４９－１．８１（８Ｈ，ｍ），２．０６（２Ｈ，ｍ），４．２８（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝６．６，１３Ｈｚ），５．２３（３Ｈ，ｍ），６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．５Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）；１３Ｃ－ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ ２３．９，３３．６，４６．７（ｑ，ＪＣ－Ｆ＝３５．４Ｈｚ），５３．１，１１０．９，１１５．５，１１５．７，１１９．０，１２１．８，１２４．６，１２５．１，１２７．３，１３０．２（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝３．２Ｈｚ），１３０．５（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝８．２Ｈｚ），１４０．１，１４３．２，１５７．６，１５８．７，１６２．０，１６２．８（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝２４８Ｈｚ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ２０Ｈ１９Ｆ４Ｎ５（Ｍ＋Ｈ）の計算値４０６．１６５５、実測値４０６．１６５１。
４－（４－（４－フルオロフェニル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリミジン－２－アミン（６４；ＺＨ５－１４）
４－アミノテトラヒドロピラン（１７ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のスルホン（１７．８ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）の混合物に加え、混合物を４０℃にて４８時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、化合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油スピリット５０％から７０％）によって精製し、淡黄色の油（１３．１ｍｇ、７４％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ １．５９－１．６７（２Ｈ，ｍ），２．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），３．５１－３．５７（２Ｈ，ｍ），４．０４（３Ｈ，ｍ），５．１６（３Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．６，１６．１Ｈｚ），６．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，８．６Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）；１３Ｃ－ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ ３３．５，４６．７（ｑ，ＪＣ－Ｆ＝３５．４Ｈｚ），４７．５，６６．９，１１１．４，１１５．６，１１５．８，１２１．８，１２４．５，１２５．０，１２７．３，１３０．１（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝３．５Ｈｚ），１３０．５（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝８．０Ｈｚ），１４０．１，１４３．４，１５６．２，１５７．７，１５８．８，１６２．５（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝２４８Ｈｚ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ２０Ｈ２０Ｆ４Ｎ５Ｏ（Ｍ＋Ｈ）の計算値４２２．１６０４、実測値４２２．１６００。
Ｎ－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－４－（４－（４－フルオロフェニル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）ピリミジン－２－アミン（６５；ＺＨ４－１７０）
４，４－ジフルオロシクロヘキサンアミン（４０．０μＬ、０．３０１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のスルホン（３０．０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）の混合物に加え、混合物を４０℃にて４８時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、化合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油スピリット２０％から５０％）によって精製し、淡黄色の固体（２７．４ｍｇ、８０％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ １．６３－１．７１（２Ｈ，ｍ），１．８３－１．９９（２Ｈ，ｍ），２．１５（４Ｈ，ｍ），３．９４－４．０１（１Ｈ，ｍ），５．１６（３Ｈ，ｍ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，８．５Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）；１３Ｃ－ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ ２８．９（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝９．９Ｈｚ），３２．３（ｔ，ＪＣ－Ｆ＝２４．９Ｈｚ），４６．７（ｑ，ＪＣ－Ｆ＝３５．３Ｈｚ），４８．０，１１１．５，１１５．６，１１５．８，１１６．３，１１６．５，１２０．３，１２１．８，１２２．７，１２４．５，１２５．０，１２５．１，１３０．１（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝３．２Ｈｚ），１３０．５（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝８．１Ｈｚ），１４０．２，１４３．４，１５７．８，１５８．７，１６１．７，１６２．８（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝２４８Ｈｚ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ２１Ｈ２０Ｆ６Ｎ５（Ｍ＋Ｈ）の計算値４５６．１６２３、実測値４５６．１６１９。
Ｎ－（２－フルオロベンジル）－４－（４－（４－フルオロフェニル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）ピリミジン－２－アミン（６６；ＺＨ４－１４６）
２－フルオロベンジルアミン（２８．０μＬ、０．２４７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のスルホン（２４．７ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の混合物に加え、混合物を４０℃にて４８時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、化合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油スピリット１０％から８０％）によって精製し、淡黄色の油（２４．７ｍｇ、８９％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ ４．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．９６（２Ｈ，ｂｓ），５．６９（１Ｈ，ｂｓ），６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．０１－７．１４（４Ｈ，ｍ），７．２６－７．２９（１Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４６－７．５０（２Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ２２Ｈ１７Ｆ５Ｎ５（Ｍ＋Ｈ）の計算値４４６．１４０４、実測値４４６．１４０１。
Ｎ－（４－フルオロベンジル）－４－（４－（４－フルオロフェニル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）ピリミジン－２－アミン（６７；ＺＨ４－１５０）
４－フルオロベンジルアミン（２８．０μＬ、０．２４４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のスルホン（２４．４ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）の混合物に加え、混合物を４０℃にて４８時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、化合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油スピリット３０％から８０％）によって精製し、淡黄色の油（２４．４ｍｇ、９０％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ ４．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．８７（２Ｈ，ｓ），５．７６（１Ｈ，ｓ），６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．０４（４Ｈ，ｍ），７．３３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．２Ｈｚ），７．４８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，８．５Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）；１３Ｃ－ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ ４４．９，４６．４（ｑ，ＪＣ－Ｆ＝３５．９Ｈｚ），１１１．８，１１５．５，１１５．７，１１５．８，１１５．９，１２１．６，１２４．４，１２５．０，１２８．６，１３０．０（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝３．２Ｈｚ），１３０．５（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝８．０Ｈｚ），１３４．８（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝３．２Ｈｚ），１４０．２，１４３．３，１５７．８，１５８．８，１６１．０，１６２．２，１６２．３（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝２４７Ｈｚ），１６２．８（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝２４９Ｈｚ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ２２Ｈ１７Ｆ５Ｎ５（Ｍ＋Ｈ）の計算値４４６．１４０４、実測値４４６．１３９７。
本明細書に記載されている他の化合物は、上記で記載したものと同様の方法によって調製し得る。
また本明細書に記載されているのは、下記の実施形態である：
１．式（Ｉ）の化合物：
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１アルキルＣ６アリール、Ｃ３～６シクロアルキル及びＣ３～５ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ及びＣＨ３からなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｃ０～３アルキルＣ３～１２シクロアルキル及びＣ１～１２アルキルからなる群から選択され；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のそれぞれは、任意選択で置換されている）
、又はその塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、互変異性体、立体異性体、多形体及び／若しくはプロドラッグ。
２．図１における化合物のリストから選択されない、実施形態１に記載の化合物。
３．Ｒ１が、Ｃ１～３アルキルである、実施形態１又は実施形態２に記載の化合物。
４．Ｒ１が、置換されている、実施形態３に記載の化合物。
５．置換基が、１個又は複数のヒドロキシル基から選択される、実施形態４に記載の化合物。
６．Ｒ１が、Ｃ３～６シクロアルキルである、実施形態１に記載の化合物。
７．Ｒ１が、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルから選択される、実施形態６に記載の化合物。
８．Ｒ１が、置換されている、実施形態６又は実施形態７に記載の化合物。
９．置換基が、１個若しくは複数個のＯＨ基及び／又は１個若しくは複数個のハロ基から選択される、実施形態８に記載の化合物。
１０．Ｒ１が、Ｃ３～６ヘテロシクリルである、実施形態１に記載の化合物。
１１．Ｒ１が、Ｃ１アルキルＣ６アリールである、実施形態１～９のいずれか１つに記載の化合物。
１２．Ｃ１アルキル基が、置換されている、実施形態１１に記載の化合物。
１３．置換基が、１個若しくは複数個のアルキル基、１個若しくは複数個のヒドロキシル基及び／又は１個若しくは複数個のハロ基から選択される、実施形態１２に記載の化合物。
１４．Ｃ６アリール基が、置換されている、実施形態１１～１３のいずれか１つに記載の化合物。
１５．置換基が、１個若しくは複数個のアルキル基、１個若しくは複数個のヒドロキシル基及び／又は１個若しくは複数個のハロ基から選択される、実施形態１４に記載の化合物。
１６．Ｒ２が、Ｈである、先行する実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
１７．Ｒ１及びＲ２が、両方とも同じである、実施形態１に記載の化合物。
１８．Ｒ３が、ＣＨ３である、先行する実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
１９．Ｒ３が、Ｆ又はＣｌである、実施形態１～１７のいずれか１つに記載の化合物。
２０．Ｒ４が、Ｃ０～３アルキルＣ３～１２シクロアルキルである、先行する実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
２１．Ｒ４が、Ｃ１～２アルキルＣ３～１２シクロアルキルである、実施形態２０に記載の化合物。
２２．Ｒ４が、Ｃ３～１２シクロアルキルである、実施形態２０に記載の化合物。
２３．Ｃ３～１２シクロアルキル基が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルから選択される、実施形態２０～２２のいずれか１つに記載の化合物。
２４．Ｒ４が、Ｃ１～３アルキル基上で置換されている、実施形態２０～２３のいずれか１つに記載の化合物。
２５．Ｒ４が、Ｃ３～１２シクロアルキル基上で置換されている、実施形態２０～２４のいずれか１つに記載の化合物。
２６．置換基が、１個若しくは複数個のＣ１～６アルキル基、１個若しくは複数個のＯＨ基及び１個若しくは複数個のハロ基から選択される、実施形態２４又は実施形態２５に記載の化合物。
２７．Ｒ４が、Ｃ１～１２アルキルである、実施形態１～１９のいずれか１つに記載の化合物。
２８．Ｒ４が、メチル、エチル、プロピル又はブチル基である、実施形態２７に記載の化合物。
２９．Ｒ４が、分岐状アルキル基である、実施形態２７に記載の化合物。
３０．Ｒ４が、置換されている、実施形態２７～２９のいずれか１つに記載の化合物。
３１．置換基が、１個若しくは複数個のＯＨ基及び／又は１個若しくは複数個のハロ基から選択される、実施形態３０に記載の化合物。
３２．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、ＯＨ、Ｃ１～６アルコキシ、ハロ、アミノ、メルカプト及びＣ１～６アルキルから選択される１個若しくは複数個の基で任意選択で置換されている、先行する実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
３３．呼吸器疾患の治療又は予防を必要とする対象の呼吸器疾患を治療又は予防する方法であって、前記対象に、治療上有効な量の実施形態１～３２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を投与し、それにより対象の呼吸器疾患を治療又は予防することを含む方法。
３４．対象の呼吸器疾患の治療又は予防に使用するための、実施形態１～３２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
３５．実施形態１～３２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容できる賦形剤を含む組成物。
３６．実施形態１～３２のいずれか一項に記載の化合物、又は実施形態３５に記載の組成物の、対象の呼吸器疾患の治療又は予防のための医薬品の調製における使用。

Claims (21)

  1. 式（Ｉ）の化合物：
    （式中、
    Ｒ１は、Ｈ、Ｃ２～６アルキル、ヒドロキシＣ１～６アルキル、Ｃ１アルキル（Ｃ１アルキル）Ｃ６アリール、及びヘテロシクリルからなる群から選択され；
    Ｒ２は、Ｈであり；
    Ｒ３は、Ｆであり；
    Ｒ４は、Ｃ０～３アルキルＣ３～１２シクロアルキル、Ｃ０～３アルキルＣ３～１２シクロアルキルハロ及びフルオロＣ１～１２アルキルからなる群から選択され；
    ここで、Ｒ １ 及びＲ４のそれぞれは、任意選択で置換されており、
    ここで、Ｒ１は、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルスルファニル、Ｃ１～６アルキルスルフェニル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、Ｃ１～６アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホノアミノ、アルキルカルボキシ、アルキルカルボキシアミド、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アシル、カルボキシ、カルバモイル、アリールオキシ、アミノスルホニル、アロイル、アロイルアミノ、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロ、ウレイド、Ｃ１～６パーフルオロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシアリール、エステル、置換アミノ、二置換アミノ、アシル、ケトン、置換ケトン、アミド、アミノアシル、置換アミド、二置換アミド、チオール、アルキルチオ、チオキソ、硫酸エステル、スルホン酸エステル、スルフィニル、置換スルフィニル、スルホニル、置換スルホニル、スルホニルアミド、置換スルホンアミド、二置換スルホンアミド、及びＣ３～７シクロアルキルＣ１～６アルキルから選択される１個若しくは複数個の置換基で任意選択で置換されていてもよく（ここで、Ｒ１における各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリル並びにそれらを含む基は、さらに任意選択で置換されていてもよい）；
    ここで、ヘテロシクリルは、３～５個の炭素原子および１個または２個のヘテロ原子を含み、任意選択でさらなるヘテロシクリル、Ｃ３～７シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールに縮合していてよく；
    ここで、各ヘテロ原子は、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｏ及びＮから選択され；
    ここで、Ｒ１が、Ｈであるとき、Ｒ４は、Ｃ０～３アルキルＣ４～１２シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ４がＣ６シクロアルキルであるとき、Ｒ４は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びハロからなる群から選択される１個若しくは複数個の基で置換されており、
    Ｒ１が、Ｃ１アルキル（Ｃ１アルキル）Ｃ６アリールであるとき、Ｒ４は、フルオロＣ１～１２アルキル及びＣ０～３アルキルＣ３～１２シクロアルキルから選択され；並びに
    化合物は、
    からなる群から選択されない）
    、又はその塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、互変異性体及び／若しくは立体異性体。
  2. Ｒ１が、任意選択で置換されているＣ２～６アルキル、任意選択で置換されているヒドロキシＣ１～６アルキル、及び任意選択で置換されているヘテロシクリルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、又はその塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、互変異性体及び／若しくは立体異性体。
  3. Ｒ１が、任意選択で置換されているＣ２～３アルキル又は任意選択で置換されているヒドロキシＣ２～３アルキルである、請求項１又は２に記載の化合物、又はその塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、互変異性体及び／若しくは立体異性体。
  4. Ｒ１が、任意選択で置換されているヘテロシクリルである、請求項１又は２に記載の化合物、又はその塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、互変異性体及び／若しくは立体異性体。
  5. Ｒ１が、任意選択で置換されているＣ１アルキル（Ｃ１アルキル）Ｃ６アリールである、請求項１又は２に記載の化合物、又はその塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、互変異性体及び／若しくは立体異性体。
  6. Ｒ１が、Ｈである、請求項１に記載の化合物、又はその塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、互変異性体及び／若しくは立体異性体。
  7. Ｒ４が、任意選択で置換されているＣ０～３アルキルＣ３～１２シクロアルキル及び任意選択で置換されているＣ０～３アルキルＣ３～１２シクロアルキルハロから選択される、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、又はその塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、互変異性体及び／若しくは立体異性体。
  8. Ｒ４が、任意選択で置換されているＣ１～２アルキルＣ３～１２シクロアルキル及び任意選択で置換されているＣ１～２アルキルＣ３～１２シクロアルキルハロから選択される、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、又はその塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、互変異性体及び／若しくは立体異性体。
  9. Ｒ４が、任意選択で置換されているＣ３～１２シクロアルキル及び任意選択で置換されているＣ３～１２シクロアルキルハロから選択される、請求項７に記載の化合物、又はその塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、互変異性体及び／若しくは立体異性体。
  10. Ｒ４が、任意選択で置換されているＣ０～３アルキルＣ３～７シクロアルキル及び任意選択で置換されているＣ０～３アルキルＣ３～７シクロアルキルハロから選択される、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、又はその塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、互変異性体及び／若しくは立体異性体。
  11. Ｒ４が、任意選択で置換されているシクロプロピル、任意選択で置換されているシクロブチル、任意選択で置換されているシクロペンチル、任意選択で置換されているシクロヘキシル及び任意選択で置換されているシクロヘプチルから選択される、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、又はその塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、互変異性体及び／若しくは立体異性体。
  12. Ｒ４が、任意選択で置換されているシクロブチルである、請求項１１に記載の化合物、又はその塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、互変異性体及び／若しくは立体異性体。
  13. Ｒ４が、任意選択で置換されているシクロヘキシルである、請求項１１に記載の化合物、又はその塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、互変異性体及び／若しくは立体異性体。
  14. Ｒ４が、任意選択で置換されているフルオロＣ１～１２アルキルから選択される、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、又はその塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、互変異性体及び／若しくは立体異性体。
  15. Ｒ４が、メチル、エチル、プロピル又はブチル基であり、それぞれが、１個若しくは複数個のフルオロ基で置換されている、請求項１～５又は１４のいずれか一項に記載の化合物、又はその塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、互変異性体及び／若しくは立体異性体。
  16. Ｒ４が、置換されていない、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物、又はその塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、互変異性体及び／若しくは立体異性体。

  17. からなる群から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、互変異性体及び／若しくは立体異性体。
  18. 化合物が

    である、請求項１７に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、互変異性体及び／若しくは立体異性体。
  19. 化合物が
    である、請求項１７又は１８に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、互変異性体及び／若しくは立体異性体。
  20. 請求項１～１９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、互変異性体及び／若しくは立体異性体、並びに薬学的に許容される添加剤を含む、医薬組成物。
  21. 対象における呼吸器疾患の処置又は予防のための製剤の製造における、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、互変異性体及び／若しくは立体異性体の使用。
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