JP7618778B2 - リガンド化合物、コンジュゲート及びその応用 - Google Patents
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Description
本開示は、核酸送達の技術分野に関する。リガンド化合物、オリゴヌクレオチドコンジュゲート、及びそれらを調製及び使用する方法が開示される。
アシアロ糖タンパク質受容体(ＡＳＧＰＲ)は、豊富なヘテロオリゴマーのエンドサイトーシス受容体であり、主に洞様毛細血管に面した肝実質細胞の細胞膜の表面に存在し、糖に特異的である。酵素加水分解又は酸加水分解によって糖タンパク質の末端シアル酸を除去した後、露出した二次末端はガラクトース残基である。
したがって、ＡＳＧＰＲの糖結合特異性は実際にガラクトシル基にあり、ガラクトース特異的受容体とも呼ばれる。ＡＳＧＰＲは主に肝実質細胞に分布し、その他の細胞では含有量が少ない。したがって、ＡＳＧＰＲは、肝臓指向性輸送の可能な受容体を提供する。
末端に非還元ガラクトース(Ｇａｌ)又はＮ－アセチルガラクトサミン(ＧａｌＮＡｃ)残基を有する糖タンパク質はＡＳＧＰＲによって認識することができ、ＡＳＧＰＲへのＧａｌＮＡｃの結合親和性はＧａｌの約５０倍である(lobst ST et al,J Biol Chem,1996,271(12):6686-6693)。インビトロ実験では、受容体の結合部位を同時に占有することにより、クラスター化された糖残基の親和性が、クラスター化されていない糖残基の親和性よりもはるかに高いことが示されており、親和性の順序は、テトラアンテナ＞トリアンテナ＞バイアンテナ＞モノアンテナガラクトシドである(Lee YC,et al,J Biol Chem,1983,258(1):199-202)。
ＡＳＧＰＲ受容体により媒介される肝臓標的オリゴヌクレオチドは、核酸の革新的な医薬品研究分野における新たな突破である。２０１２年、Ａｌｎｙｌａｍ製薬会社は、以前に研究したトリアンテナＧａｌＮＡｃ構造を低分子干渉ＲＮＡ(ｓｉＲＮＡ)に共有結合させ、インビボでのｓｉＲＮＡの肝臓標的送達を実現した。この技術を使用して、研究者は、アミロイドーシス、血友病、高コレステロール血症、肝ポルフィリン、Ｂ型肝炎などの疾患の医薬品開発を行ってきた。
２０１９年に最初のＧａｌＮＡｃ－ｓｉＲＮＡ薬が発売され、２種の薬物が販売申請中である。十数種の薬物候補が臨床試験に入っている(http://www.alnylam.com/product-pipeline/)。２０１４年、アメリカのＩＳＩＳ製薬会社は、トリアンテナＧａｌＮＡｃをアンチセンス核酸に共有結合させて、動物の生体内での肝臓標的薬物送達を実現し、結合後のアンチセンス核酸の活性は１０倍に増加した(Prakash T.P.et al,Nucleic Acids Res.42,8796-807)。
本開示は、アシアロ糖タンパク質受容体(ＡＳＧＰＲ)リガンド部分を対象とする１種以上の化学物質(例えば、化合物又は薬学的に許容される塩、及び/又は水和物、及び/又は共結晶、及び/又は化合物の医薬組成物)を含むことを特徴とする。例示的な化学物質には、オリゴヌクレオチドも含まれる。上記化学物質は、例えば、肝細胞(例えば、肝実質細胞)へのオリゴヌクレオチドの標的送達に有用である。上記化学物質は、例えば、肝細胞における１種以上の遺伝子の発現(例えば、異常な発現)によって引き起こされる障害又は疾患の治療に有用である。本開示はまた、該組成物を含む組成物、並びに該組成物を使用及び調製する方法を特徴とする。
一態様では、本開示は、化学式(Ｉ)を有する化合物又はその薬学的に許容される塩を特徴とし、
式中、ＲX、Ｒ3、ｃ、Ｒ4、ｄ及びＲ5は、本明細書のいずれかで定義されたとおりであり得る。
一部の実施形態では、上記化学式(Ｉ)の化合物は、化学式(II)を有するコンジュゲート化合物又はその薬学的に許容される塩であり、
式中、Ｒ5は
であり、ここでＯｌｉｇｏは、リン酸エステル結合によって任意の鎖の５′末端、３′末端又は配列の中間を介してＬに結合されたオリゴヌクレオチドであり、また、－Ｌ－、ＲX、Ｒ3、ｃ、Ｒ4及びｄは、本明細書のいずれかの化学式(Ｉ)で定義されたとおりであり得る。
別の態様では、本明細書は、本明細書に記載の化学物質(例えば、化学式(II)を有する化合物又はその薬学的に許容される塩)及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
別の態様では、本明細書は、被験者の障害又は疾患を治療及び/又は予防する方法を提供し、病的状態又は疾患は、肝細胞における１種以上の遺伝子の発現によって引き起こされ、この方法は、本明細書に記載の化学物質(例えば、化学式(II)を有する化合物又はその薬学的に許容される塩)、又は本明細書に記載の化学物質(例えば、化学式(II)を有する又はその薬学的に許容される塩)及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を被験者に投与することを含む。
別の態様では、本明細書は、被験者の肝臓におけるＲＮＡを検出又は局在化させる方法を提供し、この方法は、本明細書に記載の化学物質(例えば、化学式(II)を有する化合物又はその薬学的に許容される塩)、又は本明細書に記載の化学物質(例えば、化学式(II)を有する又はその薬学的に許容される塩)及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を被験者に投与することを含む。
他の実施形態は、詳細な説明及び/又は特許請求の範囲に記載された内容を含む。
他の定義
本明細書に記載される開示内容の理解を容易にするために、いくつかの追加の用語を以下に定義する。一般に、本明細書で使用される命名法、及び本明細書に記載の有機化学、医化学、及び薬理学における実験手順は、当該技術分野で周知であり、且つ一般的に使用されているものである。別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、一般に、本開示が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書全体で言及される特許、出願、公開された出願及び他の刊行物、並びに添付の付録はいずれも、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本明細書に記載される開示内容の理解を容易にするために、いくつかの追加の用語を以下に定義する。一般に、本明細書で使用される命名法、及び本明細書に記載の有機化学、医化学、及び薬理学における実験手順は、当該技術分野で周知であり、且つ一般的に使用されているものである。別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、一般に、本開示が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書全体で言及される特許、出願、公開された出願及び他の刊行物、並びに添付の付録はいずれも、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本明細書で使用される場合、「オリゴヌクレオチド」という用語は、化学的に修飾された、又は修飾されていない複数の結合したヌクレオチドを含むオリゴマー化合物を指し、その長さは、約１００個のヌクレオチド未満、例えば、１～２０個のヌクレオチド、２０～４０個のヌクレオチド、４０～６０個のヌクレオチド、６０～８０個のヌクレオチド、８０～１００個のヌクレオチド酸、又は１～５０個のヌクレオチドである。特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、非核酸コンジュゲート基を含む。
特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドには、リボ核酸(ＲＮＡ)、デオキシリボ核酸(ＤＮＡ)、又はポリペプチド核酸(ＰＮＡ)が含まれる。特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは二本鎖又は一本鎖である。特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ｓｉＲＮＡ、アプタマ、アンチセンス核酸、ｓｇＲＮＡ、ｔｒａｃｒＲＮＡ又はｃｒＲＮＡである。
本明細書で使用される場合、「コンジュゲート」又は「コンジュゲート基」という用語は、オリゴヌクレオチドに結合した原子又は原子団結合を指す。特定の場合では、コンジュゲート基は、それらが結合しているオリゴヌクレオチドの１つ以上の特性を変更し、この特性には、薬力学、薬物動態、結合、吸収、細胞分布、細胞取り込み、電荷及び/又はクリアランス特性が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「受容体」という用語は、糖タンパク質又はリポタンパク質からなる生体高分子を指し、生体高分子は、細胞膜、細胞質又は細胞核に存在し、異なる受容体を有し、また特定の構造及び立体配置を有する。本明細書で使用される場合、「リガンド」という用語は、受容体を認識して結合することができる物質を指す。
特定の実施形態では、リガンドは、アシアロ糖タンパク質受容体(ＡＳＧＰＲ)に対して親和性を有するリガンドである。特定の実施形態では、リガンドは、ガラクトース、Ｎ－アセチルガラクトサミン、マンノース、グルコース、グルコサミン、及びフコースを含むがこれらに限定されない単糖又は多糖などの糖である。
本明細書で使用される場合、「多糖」という用語は、グリコシド結合によって結合された複数の単糖基からなるポリマーを指す。本明細書では、多糖には、寡糖及びオリゴ糖が含まれる。通常、「寡糖」とは、グリコシド結合によって連結された２～１０個の単糖基からなるポリマーを指し、「オリゴ糖」とは、グリコシド結合によって結合された２０個未満の単糖基からなるポリマーを指す。
本明細書で使用される場合、「約」は、当業者によって理解されるものであり、それが使用される文脈に応じてある程度変化し得る。この用語が使用される文脈に基づいてこの用語の意味が当業者にとって依然として不明確である場合、「約」は、記載された値又は範囲の±１０％以下の偏差を意味する。
本明細書で使用される場合、「予防」という用語は、疾患の発症を予防又は遅らせることを指す。
本明細書で使用される場合、「治療」という用語は、疾患の進行を治癒若しくは少なくとも部分的に阻止すること、又は疾患の症状を緩和することを指す。
本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、意図した目的を達成するのに有効な量を指す。例えば、ある疾患を予防するのに有効な量は、この疾患の発症を予防、阻止、又は遅らせるのに有効な量を指す。そのような有効量の決定は、当業者の能力の範囲内である。
本明細書で使用される場合、製剤、組成物又は成分に関する「許容される」という用語は、治療を受けている被験者の全体的な健康に持続的な悪影響がないことを意味する。
「ＡＰＩ」は医薬品有効成分を指す。
「賦形剤」又は「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、液体又は固体の充填剤、希釈剤、担体、溶媒又は封入材料など、薬学的に許容される物質、成分又は担体を意味する。一実施形態では、医薬製剤の他の成分と適合するという意味で、各成分は、「薬学的に許容される」ものであり、また、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性、又はその他の問題や合併症を伴わずに、ヒト及び動物の組織又は臓器との接触に適しており、合理的なベネフィット/リスク比に見合っている。
例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st ed.;Lippincott Williams&Wilkins:Philadelphia,PA,2005;Handbook of Pharmaceutical Excipients,6th ed.;Rowe et al.,Eds.;The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association:2009;Handbook of Pharmaceutical Additives,3rd ed.;Ash and Ash Eds.;Gower Publishing Company:2007;Pharmaceutical Preformulation and Formulation,2nd ed.;Gibson Ed.;CRC Press LLC:Boca Raton,FL,2009を参照されたい。
「薬学的に許容される塩」という用語は、化合物の製剤を指し、これは、投与される生体に重大な刺激を引き起こさず、また、該化合物の生物学的活性及び特性を無効にしない。特定の場合では、薬学的に許容される塩は、本明細書に記載の化合物を、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸などの酸と反応させることによって得られる。
特定の場合では、薬学的に許容される塩は、本明細書に記載の酸性基を有する化合物を塩基と反応させて、塩、例えばアンモニウム塩、ナトリウム塩又はカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩又はマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミンなどの有機塩基塩、及びアルギニン、リジンなどのアミノ酸との塩を形成することによって、又は以前に決定された他の方法によって形成される。
薬学的に許容される塩が医薬に使用できるものであれば特に限定されない。本明細書に記載の化合物と塩基が形成する塩の例には、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム及びアルミニウムなどの無機塩基との塩；メチルアミン、エチルアミン及びエタノールアミンなどの有機塩基との塩；リジン、オルニチンなどの塩基性アミノ酸との塩、及びアンモニウム塩が含まれる。
上記塩は、酸付加塩であってもよく、その具体例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、及びリン酸などの無機酸；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、及びエタンスルホン酸などの有機酸；アスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸との酸付加塩が挙げられる。
「医薬組成物」という用語は、本明細書に記載の化合物と、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤及び/又は増粘剤などの他の化学成分(本明細書ではまとめて「賦形剤」と呼ぶ)との混合物を意味する。医薬組成物は、生体への化合物の投与を容易にする。当該技術分野には、直腸、経口、静脈内、エアゾール剤、非経口、眼、肺及び局所投与を含むがこれらに限定されない様々な化合物投与方法がある。
「被験者」という用語は、霊長類(例えば、ヒト)、サル、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット又はマウスを含むがこれらに限定されない動物を指す。「被験者」及び「患者」という用語は、本明細書では交換可能に使用され、例えば、哺乳動物被験者、例えばヒトを指す。
「遺伝子関連疾患」という用語は、１種以上の遺伝子の異常な発現及び/又はこれらの遺伝子によって発現されるタンパク質の異常な活動によって引き起こされる疾患を意味する。同様に、これらの遺伝子も疾患関連遺伝子と呼ばれる。
「ハロゲン」という用語は、フッ素(Ｆ)、塩素(Ｃｌ)、臭素(Ｂｒ)又はヨウ素(Ｉ)を指す。
「アルキル」という用語は炭化水素鎖を指し、これは、直鎖又は分枝鎖であってもよく、また指定された数の炭素原子を含む。例えば、Ｃ1-10は、その基が１～１０個(両端を含む)の炭素原子を含み得ることを意味する。非限定的な例としては、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ヘキシルが挙げられる。
「ハロアルキル」という用語は、１個以上の水素原子が独立して選択されたハロゲンで置換されているアルキル基(例えば、－ＣＦ3)を指す。
「アルコキシ」という用語は、－Ｏ－アルキル基(例えば、－ＯＣＨ3)を指す。
「アルキレン」という用語は、二価アルキル基(例えば、－ＣＨ2－)を指す。
「アルケニル」という用語は、１つ以上の炭素－炭素二重結合を有し得る直鎖又は分枝炭化水素鎖を指す。アルケニル部分は、指定された数の炭素原子を含む。例えば、Ｃ2-6は、その基が２～６個(両端を含む)の炭素原子を含み得ることを意味する。
「アルキニル」という用語は、１つ以上の炭素－炭素三重結合を有し得る直鎖又は分枝炭化水素鎖を指す。アルキニル部分は、指定された数の炭素原子を含む。例えば、Ｃ2-6は、その基が２～６個(両端を含む)の炭素原子を含み得ることを意味する。
「アリール」という用語は、６～２０個の炭素の単環式、二環式、三環式又は多環式基を指し、系中の少なくとも１つの環が芳香族であり(例えば、６炭素単環式、１０炭素二環式、又は１４炭素三環式芳香族環系)であり、各環の０、１、２、３又は４個の原子が置換基で置換されていてもよい。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルなどが挙げられる。
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、３～２０個の環炭素、好ましくは３～１６個の環炭素、より好ましくは３～１２個の環炭素又は３～１０個の環炭素又は３～６個の環炭素を有する非芳香族環状炭化水素基を含み、シクロアルキル基が任意に置換されていてもよい。シクロアルキル基は、環系中の環のいずれもが芳香族でない限り、任意の程度の飽和度を有し得る。
したがって、シクロアルキル基は完全に飽和することができる。非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが挙げられる。シクロアルキル基はまた、３～２０個の環炭素、好ましくは３～１６個の環炭素、より好ましくは３～１２個の環炭素又は３～１０個の環炭素又は３～６個の環炭素を有する部分飽和環状炭化水素基を含んでもよい。
非限定的な例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、及びシクロオクテニルが挙げられる。シクロアルキル基は、複数の縮合環及び/又は架橋環を含んでもよい。縮合/架橋シクロアルキル基の非限定的な例としては、ビシクロ［１.１.０］ブタン、ビシクロ［２.１.０］ペンタン、ビシクロ［１.１.１］ペンタン、ビシクロ［３.１.０］ヘキサン、ビシクロ［２.１.１］ヘキサン、ビシクロ［３.２.０］ヘプタン、ビシクロ［４.１.０］ヘプタン、ビシクロ［２.２.１］ヘプタン、ビシクロ［３.１.１］ヘプタン、ビシクロ［４.２.０］オクタン、ビシクロ［３.２.１］オクタン、ビシクロ［２.２.２］オクタンなどが挙げられる。
シクロアルキル基にはまた、スピロ環(例えば、２つの環が１つの原子だけで結合しているスピロ二環)も含まれる。スピロ環式シクロアルキル基の非限定的な例としては、スピロ［２.２］ペンタン、スピロ［２.５］オクタン、スピロ［３.５］ノナン、スピロ［３.５］ノナン、スピロ［３.５］ノナン、スピロ［４.４］ノナン、スピロ［２.６］ノナン、スピロ［４.５］デカン、スピロ［３.６］デカン、スピロ［５.５］ウンデカンなどが挙げられる。
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、５～２０個の環原子又は５、６、９、１０若しくは１４個の環原子を有し、且つ環配列で６、１０、又は１４個のｐｉ電子を共有する単環式、二環式、三環式又は多環式基を指し、ここで、系中の少なくとも１つの環は芳香族基であり(しかし必ずしもヘテロ原子を含む環、例えばテトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルであるとは限らない)であり、また系中の少なくとも１つの環は、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から独立して選択される１つ以上のヘテロ原子基を含む。
ヘテロアリール基は、置換されていなくてもよく、又は１つ以上の置換基で置換されていてもよい。ヘテロアリール基の例としては、チエニル、ピリジル、フリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チアゾリルベンゾチエニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、シノリニル、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、プリニル、チエノピリジル、ピリド［２,３－ｄ］ピリミジニル、ピロロ［２,３－ｂ］ピリジル、キナゾリニル、キノリニル、チエノ［２,３－ｃ］ピリジル、ピラゾロ［３,４－ｂ］ピリジル、ピラゾロ［３,４－ｃ］ピリジル、ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン、ピラゾロ［４,３－ｂ］ピリジル、テトラゾリル、クロマン、２,３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１,４］ダイオキシン、ベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソール、２,３－ジヒドロベンゾフラン、テトラヒドロキノリン、２,３－ジヒドロベンゾ［ｂ］１,４］オキサチイン、イソインドリン及びその他が挙げられる。
一部の実施形態では、ヘテロアリールは、チエニル、ピリジル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソインドリニル、ピラニル、ピラジニル、及びピリミジニルからなる群から選択される。
「ヘテロシクリル」という用語は、３～１６個の環原子を有する単環式、二環式、三環式(例えば、５～８員の単環式、８～１２員の二環式、又は１１～１４員の三環式環系)又は多環式非芳香族環系を指し、単環式の場合は、ヘテロ原子を１～３個、二環式の場合はヘテロ原子を１～６個、三環式又は多環式の場合はヘテロ原子を１～９個有し、このヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ又はＳから選択され(例えば、単環式、二環式又は三環式の場合に、それぞれ、炭素原子及びＮ、Ｏ又はＳである１～３個、１～６個又は１～９個のヘテロ原子)、各環の０、１、２又は３個の原子は、置換基で置換されてもよい。ヘテロシクリル基の例としては、ピペラジニル、ピロリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニルなどが挙げられる。ヘテロシクリル基は、複数の縮合環及び架橋環を含んでもよい。
縮合/架橋ヘテロシクリル基の非限定的な例としては、２－アザビシクロ［１.１.０］ブタン、２－アザビシクロ［２.１.０］ペンタン、２－アザビシクロ［１.１.１］ペンタン、３－アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン、５－アザビシクロ［２.１.１］ヘキサン、３－アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール、３－アザビシクロ［４.１.０］ヘプタン、７－アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン、６－アザビシクロ［３.１.１］ヘプタン、７－アザビシクロ［４.２.０］オクタン、２－アザビシクロ［２.２.２］オクタン、３－アザビシクロ［３.２.１］オクタン、２－オキサビシクロ［１.１.０］ブタン、２－オキサビシクロ［２.１.０］ペンタン、２－オキサビシクロ［１.１.１］ペンタン、３－オキサビシクロ［３.１.０］ヘキサン、５－オキサビシクロ［２.１.１］ヘキサン、３－オキサビシクロ［３.２.０］ヘプタン、３－オキサビシクロ［４.１.０］ヘプタン、７－オキサビシクロ［２.２.１］ヘプタン、６－オキサビシクロ［３.１.１］ヘプタン、７－オキサビシクロ［４.２.０］オクタン、２－オキサビシクロ［２.２.２］オクタン、３－オキサビシクロ［３.２.１］オクタンなどが挙げられる。
ヘテロシクリル基にはまた、スピロ環(例えば、２つの環が１つの原子だけで結合しているスピロ二環)も含まれる。スピロ環式ヘテロシクリル基の非限定的な例としては、２－アザスピロ［２.２］ペンタン、４－アザスピロ［２.５］オクタン、１－アザスピロ［３.５］ノナン、２－アザスピロ［３.５］ノナン、７－アザスピロ［３.５］ノナン、２－アザスピロ［４.４］ノナン、６－アザスピロ［２.６］ノナン、１,７－ジアザスピロ［４.５］デカン、７－アザスピロ［４.５］デカン、２,５－ジアザスピロ［３.６］デカン、３－アザスピロ［５.５］ウンデカン、２－オキサスピロ［２.２］ペンタン、４－オキサスピロ［２.５］オクタン、１－オキサスピロ［３.５］ノナン、２－オキサスピロ［３.５］ノナン、７－オキサスピロ［３.５］ノナン、２－オキサスピロ［４.４］ノナン、６－オキサスピロ［２.６］ノナン、１,７－ジオキサスピロ［４.５］デカン、２,５－ジオキサスピロ［３.６］デカン、１－オキサスピロ［５.５］ウンデカン、３－オキサスピロ［５.５］ウンデカン、３－オキサ－９－アザスピロ［５.５］ウンデカンなどが挙げられる。
更に、本実施形態の化合物を構成する原子は、これらの原子のすべての同位体形態を含むことを意図している。本明細書に記載の同位体には、原子番号が同じであるが質量数が異なる原子が含まれる。限定ではなく一般的な例として、水素の同位体にはトリチウム及び重水素が含まれ、炭素の同位体には13Ｃ及び14Ｃが含まれる。
更に、本明細書に一般的又は具体的に開示されている化合物は、すべての互変異性型を含むことを意図している。したがって、例えば、部分
を含む化合物には、部分
を含む互変異性型が含まれる。同様に、ヒドロキシで任意に置換されていると記載されているピリジル又はピリミジニル部分には、ピリドン又はピリミドン互変異性型が含まれる。
本発明の１つ以上の実施形態の詳細を、添付の図面及び以下の説明に記載する。本発明の他の特徴及び利点は、明細書及び図面、並びに特許請求の範囲から明らかになるである。
本開示は、アシアロ糖タンパク質受容体(ＡＳＧＰＲ)リガンド部分を対象とする１種以上の化学物質(例えば、化合物又は薬学的に許容される塩、及び/又は水和物、及び/又は共結晶、及び/又は化合物の医薬組成物)を含むことを特徴とする。例示的な化学物質には、オリゴヌクレオチドも含まれる。上記化学物質は、例えば、肝細胞(例えば、肝実質細胞)へのオリゴヌクレオチドの標的送達に有用である。
上記化学物質は、例えば、肝細胞における１種以上の遺伝子の発現(例えば、異常な発現)によって引き起こされる障害又は疾患の治療に有用である。本開示はまた、該組成物を含む組成物、並びに該組成物を使用及び調製する方法を特徴とする。
一態様では、本開示は、化学式(Ｉ)を有する化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、各ＲXは、独立して、
・Ｈ；
・－ＣＨ2ＯＲX2(ここで、ＲX2はＨ、Ｃ1-6アルキル、又はヒドロキシル保護基である)；及び
からなる群から選択され、
ただし、少なくとも１つのＲXは化学式(Ａ１)の基であり、
各Ｒ1は、独立して選択された、アシアロ糖タンパク質受容体(ＡＳＧＰＲ)に結合できる部分であり、
各Ｒ2は、独立して、－Ｃ(Ｒ6)2－、－ＯＣ(Ｒ6)2Ｃ(Ｒ6)2Ｏ－、－Ｃ(Ｒ6)(ＯＨ)－Ｃ(Ｒ6)(ＯＨ)－、*－Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ7－、*－ＮＲ7Ｃ(＝Ｏ)－、Ｃ6-10アリーレン、Ｃ2-6アルケニレン、及びＣ2-6アルキニレンからなる群から選択され、
ここで、上記Ｃ6-10アリーレン、Ｃ2-6アルケニレン、及びＣ2-6アルキニレンはそれぞれ、独立して選択された１～４個のＲaで任意に置換され、上記＊は
への結合点を表し、
Ｒ3は、
(ここでａａは
への結合点を表す)；
・－(ＣＲ6Ｒ6)x－Ｏ－(ＣＲ6Ｒ6)y－(ここで、ｘとｙは独立して０、１、２、又は３である)；及び
・－Ｌ3－Ｌ3C－(ここで、Ｌ3Cは、Ｃ3-10シクロアルキレン、Ｃ6-10アリーレン、５－１０員ヘテロアリーレン及び４－１０員ヘテロシクリレンからなる群から選択され、それぞれが、独立して選択された１～４個のＲaで任意に置換される)からなる群から選択され、
－Ｌ3は－Ｃ(Ｒ6)2－であり、
Ｒ4は、－Ｃ(Ｒ6)2－、－ＯＣ(Ｒ6)2Ｃ(Ｒ6)2Ｏ－、－Ｃ(Ｒ6)(ＯＨ)－Ｃ(Ｒ6)(ＯＨ)－、*－Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ7－、*－ＮＲ7Ｃ(＝Ｏ)－、Ｃ6-10アリーレン、Ｃ3-10シクロアルキレン、５－１０員ヘテロアリーレン、及び４－１０員ヘテロシクリレンからなる群から選択され、
ここで、Ｃ6-10アリーレン、Ｃ3-10シクロアルキレン、５－１０員ヘテロアリーレン、及び４－１０員ヘテロシクリレンはそれぞれ、独立して選択された１～４個のＲaで任意に置換され、
上記＊は
への結合点を表し、
Ｒ5は、
・ヒドロキシル；Ｃ(Ｏ)ＯＨ；
(ここでＰｇはカルボキシル活性化基又はカルボキシル保護基である)
(ここでＺはヒドロキシル保護である)；
(ここでＰｇ2はヒドロキシル保護基である)；及び
(Ｌは結合又は以下の基からなる群から選択される二価の基である:
○ －Ｒ2－、－Ｒ3－、－Ｒ4－、－Ｏ－、－Ｃ(＝Ｏ)－、－Ｃ(＝Ｏ)Ｏ－、－ＯＣ(＝Ｏ)－、
(ここでＰｇ3はＨ又はＰｇ2である)
(ここでＺ2はＨ又はヒドロキシル保護基である)
(ここで、ｂｂはＯｌｉｇｏへの結合点を表し、Ｏｌｉｇｏはオリゴヌクレオチドである))からなる群から選択され、
各Ｒ6は独立して、Ｈ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ハロアルキル、及びハロゲンからなる群から選択され、
各Ｒ7は独立して、Ｈ及びＣ1-3アルキルからなる群から選択され、
各ａ及びｂは独立して、１～１０の整数から選択され、
各ｃ及びｄは独立して、０～１０の整数から選択され、
各Ｒaは独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、及びＣ1-6ハロアルコキシからなる群から選択される。
・Ｈ；
・－ＣＨ2ＯＲX2(ここで、ＲX2はＨ、Ｃ1-6アルキル、又はヒドロキシル保護基である)；及び
ただし、少なくとも１つのＲXは化学式(Ａ１)の基であり、
各Ｒ1は、独立して選択された、アシアロ糖タンパク質受容体(ＡＳＧＰＲ)に結合できる部分であり、
各Ｒ2は、独立して、－Ｃ(Ｒ6)2－、－ＯＣ(Ｒ6)2Ｃ(Ｒ6)2Ｏ－、－Ｃ(Ｒ6)(ＯＨ)－Ｃ(Ｒ6)(ＯＨ)－、*－Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ7－、*－ＮＲ7Ｃ(＝Ｏ)－、Ｃ6-10アリーレン、Ｃ2-6アルケニレン、及びＣ2-6アルキニレンからなる群から選択され、
ここで、上記Ｃ6-10アリーレン、Ｃ2-6アルケニレン、及びＣ2-6アルキニレンはそれぞれ、独立して選択された１～４個のＲaで任意に置換され、上記＊は
Ｒ3は、
・－(ＣＲ6Ｒ6)x－Ｏ－(ＣＲ6Ｒ6)y－(ここで、ｘとｙは独立して０、１、２、又は３である)；及び
・－Ｌ3－Ｌ3C－(ここで、Ｌ3Cは、Ｃ3-10シクロアルキレン、Ｃ6-10アリーレン、５－１０員ヘテロアリーレン及び４－１０員ヘテロシクリレンからなる群から選択され、それぞれが、独立して選択された１～４個のＲaで任意に置換される)からなる群から選択され、
－Ｌ3は－Ｃ(Ｒ6)2－であり、
Ｒ4は、－Ｃ(Ｒ6)2－、－ＯＣ(Ｒ6)2Ｃ(Ｒ6)2Ｏ－、－Ｃ(Ｒ6)(ＯＨ)－Ｃ(Ｒ6)(ＯＨ)－、*－Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ7－、*－ＮＲ7Ｃ(＝Ｏ)－、Ｃ6-10アリーレン、Ｃ3-10シクロアルキレン、５－１０員ヘテロアリーレン、及び４－１０員ヘテロシクリレンからなる群から選択され、
ここで、Ｃ6-10アリーレン、Ｃ3-10シクロアルキレン、５－１０員ヘテロアリーレン、及び４－１０員ヘテロシクリレンはそれぞれ、独立して選択された１～４個のＲaで任意に置換され、
上記＊は
Ｒ5は、
・ヒドロキシル；Ｃ(Ｏ)ＯＨ；
○ －Ｒ2－、－Ｒ3－、－Ｒ4－、－Ｏ－、－Ｃ(＝Ｏ)－、－Ｃ(＝Ｏ)Ｏ－、－ＯＣ(＝Ｏ)－、
各Ｒ6は独立して、Ｈ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ハロアルキル、及びハロゲンからなる群から選択され、
各Ｒ7は独立して、Ｈ及びＣ1-3アルキルからなる群から選択され、
各ａ及びｂは独立して、１～１０の整数から選択され、
各ｃ及びｄは独立して、０～１０の整数から選択され、
各Ｒaは独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、及びＣ1-6ハロアルコキシからなる群から選択される。
変数ＲX
一部の実施形態では、各ＲXは、
・Ｈ；及び
からなる群から選択される。
一部の実施形態では、各ＲXは、
・Ｈ；及び
一部の実施形態では、各ＲXは、
・－ＣＨ2ＯＲX2(ここで、ＲX2は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、又はヒドロキシ保護基である)；及び
からなる群から選択される。
・－ＣＨ2ＯＲX2(ここで、ＲX2は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、又はヒドロキシ保護基である)；及び
特定の実施形態では、上記ヒドロキシル保護基は、シリル保護基、４－モノメトキシトリチル(ＭＭＴＲ)、４,４′－ジメトキシトリチル(ＤＭＴＲ)、及びトリチル(ｔｒｉｔｙｌ)からなる群から選択される。
特定の実施形態では、上記シリル保護基は、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル(ＴＢＭＤＳ)、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル(ＴＢＤＰＳ)、及びトリイソプロピルシリル(ＴＩＰＳ)からなる群から選択される。
一部の実施形態では、少なくとも２つのＲＸはそれぞれ独立して化学式(Ａ１)の基である。
特定の実施形態では、各ＲXは独立して化学式(Ａ１)の基である。
一部の実施形態では、各ＲXは化学式(Ａ１)の基であり、且つ各ＲXは同じである。
変数Ｒ1
一部の実施形態では、各Ｒ1は、独立して選択された炭水化物部分である。特定の実施形態では、各Ｒ1は、独立して、単糖又は多糖(例えば、単糖又は二糖)である。特定の実施形態では、各Ｒ1は、ガラクトース、Ｎ－アセチルガラクトサミン、マンノース、グルコース、グルコサミン、及びフコースからなる群から選択される。特定の実施形態では、各Ｒ1は同じである。
一部の実施形態では、各Ｒ1は、独立して選択された炭水化物部分である。特定の実施形態では、各Ｒ1は、独立して、単糖又は多糖(例えば、単糖又は二糖)である。特定の実施形態では、各Ｒ1は、ガラクトース、Ｎ－アセチルガラクトサミン、マンノース、グルコース、グルコサミン、及びフコースからなる群から選択される。特定の実施形態では、各Ｒ1は同じである。
特定の実施形態では、各Ｒ１は独立して化学式(Ｂ１)又は(Ｂ２)の基であり、
式中、
ＲDは、ＲC及び
からなる群から選択され、
各ＲBは独立して、－ＮＲEＲF及び－ＯＲCからなる群から選択され、
各ＲCは独立して、Ｈ及び－Ｃ(＝Ｏ)Ｃ1-6アルキルからなる群から選択され、
各ＲEは独立してＣ(＝Ｏ)Ｃ1-6アルキルであり、
各ＲFは独立して、Ｈ及び
からなる群から選択され、
ＲGはＣ1-6アルキルであり、
各ｑは独立して１～１０の整数から選択される。
ＲDは、ＲC及び
各ＲBは独立して、－ＮＲEＲF及び－ＯＲCからなる群から選択され、
各ＲCは独立して、Ｈ及び－Ｃ(＝Ｏ)Ｃ1-6アルキルからなる群から選択され、
各ＲEは独立してＣ(＝Ｏ)Ｃ1-6アルキルであり、
各ＲFは独立して、Ｈ及び
ＲGはＣ1-6アルキルであり、
各ｑは独立して１～１０の整数から選択される。
特定の実施形態では、各Ｒ1は独立して、化学式(Ｂ１－ａ)、(Ｂ１－ｂ)又は(Ｂ２－ａ)を有する基である。
化学式(Ｂ１)、(Ｂ２)、(Ｂ１－ａ)、(Ｂ１－ｂ)又は(Ｂ２－ａ)の特定の実施形態では、各ＲBは独立してＮＲEＲFである。特定の実施形態では、各ＲEは独立して－Ｃ(＝Ｏ)Ｃ1-6アルキルである。
例えば、各ＲEは－Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ3である。特定の実施形態では、各ＲFはＨである。特定の実施形態では、各ＲFは
である。
化学式(Ｂ１)、(Ｂ２)、(Ｂ１－ａ)、(Ｂ１－ｂ)又は(Ｂ２－ａ)の特定の実施形態では、各ＲBはＮＨＣ(＝Ｏ)ＣＨ3である。
化学式(Ｂ１)、(Ｂ２)、(Ｂ１－ａ)、(Ｂ１－ｂ)又は(Ｂ２－ａ)の特定の実施形態では、各ＲBは
である。
化学式(Ｂ１)、(Ｂ２)、(Ｂ１－ａ)、(Ｂ１－ｂ)又は(Ｂ２－ａ)の特定の実施形態では、各ＲBは独立して－ＯＲCである。
化学式(Ｂ１)、(Ｂ２)、(Ｂ１－ａ)、(Ｂ１－ｂ)又は(Ｂ２－ａ)の特定の実施形態では、各ＲCは独立してＣ(＝Ｏ)Ｃ1-6アルキルである。例えば、各ＲCはＣ(＝Ｏ)ＣＨ3である。
化学式(Ｂ１)、(Ｂ２)、(Ｂ１－ａ)、(Ｂ１－ｂ)又は(Ｂ２－ａ)の特定の実施形態では、各ＲCはＨである。
化学式(Ｂ２)又は(Ｂ２－ａ)の特定の実施形態では、各ＲGはＣＨ3である。
特定の実施形態では、各Ｒ1は、以下からなる群から選択される。
一部の実施形態では、各Ｒ1は同じである
例えば、各Ｒ1は
である。別の非限定的な例として、各Ｒ1は
である。
例えば、各Ｒ1は
変数Ｒ2、ａ及びｂ
一部の実施形態では、各Ｒ2は独立して*－Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ7－又は*－ＮＲ7Ｃ(＝Ｏ)－である。特定の実施形態では、各Ｒ2は独立して*－Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ7－である。特定の実施形態では、各Ｒ2は*－Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ－である。
一部の実施形態では、各Ｒ2は独立して*－Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ7－又は*－ＮＲ7Ｃ(＝Ｏ)－である。特定の実施形態では、各Ｒ2は独立して*－Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ7－である。特定の実施形態では、各Ｒ2は*－Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ－である。
一部の実施形態では、各Ｒ2は独立して－Ｃ(Ｒ6)2－である。特定の実施形態では、各Ｒ2は－ＣＨ2－である。一部の実施形態では、各Ｒ2は同じである。
一部の実施形態では、各ａは独立して、１、２、３又は４である。一部の実施形態では、各ａは独立して、５、６又は７である。一部の実施形態では、各ａは独立して、８、９又は１０である。
一部の実施形態では、各ａは、１～４から独立して選択される整数である。特定の実施形態では、各ａは独立して２又は３である。一部の実施形態では、各ａは、同じである。
一部の実施形態では、各ｂは独立して、１、２、３又は４である。一部の実施形態では、各ｂは独立して、５、６又は７である。一部の実施形態では、各ｂは独立して、８、９又は１０である。
一部の実施形態では、各ｂは、１～４から独立して選択される整数である。特定の実施形態では、各ｂは独立して２又は３である。一部の実施形態では、各ｂは、同じである。
特定の実施形態では、各ａは同じであり、各ｂは同じであり、且つ各Ｒ2は同じである。
特定の実施形態では、ａは１～４から選択される整数であり、ｂは１～４から選択される整数であり、Ｒ2は*－Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ7－である。例えば、ａは３であり、ｂは３であり、Ｒ2は*－Ｃ(＝Ｏ)ＮＨである。
特定の実施形態では(各ａが同じであり、各ｂが同じであり、且つ各Ｒ2が同じである場合)、ａは１～４から選択される整数であり、ｂは１～４から選択される整数であり、Ｒ2は－Ｃ(Ｒ6)2－である。例えば、Ｒ2は－ＣＨ2－であり、３≦(ａ＋ｂ)≦５である。
変数Ｒ3
一部の実施形態では、Ｒ3は
である。
一部の実施形態では、Ｒ3は
特定の実施形態では、Ｒ3は
である。
特定の実施形態では、Ｒ3は
である。
一部の実施形態では、Ｌ3は－Ｃ(Ｒ6)2－である。特定の実施形では、Ｌ3は－ＣＨ2－である。
変数Ｒ4、ｃ及びｄ
一部の実施形態では、ｃは独立して０又は１である。一部の実施形態では、ｃは独立して、２、３、又は４である。一部の実施形態では、ｃは独立して、５、６、又は７である。一部の実施形態では、ｃは独立して、８、９、又は１０である。
一部の実施形態では、ｃは独立して０又は１である。一部の実施形態では、ｃは独立して、２、３、又は４である。一部の実施形態では、ｃは独立して、５、６、又は７である。一部の実施形態では、ｃは独立して、８、９、又は１０である。
一部の実施形態では、ｃは１～２の整数である。
一部の実施形態では、ｃは２～５の整数である。
一部の実施形態では、ｃは３～７の整数である。
一部の実施形態では、Ｒ4は*－Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ7－である。特定の実施形態では、Ｒ4は*－Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ－である。
一部の実施形態では、Ｒ4は－Ｃ(Ｒ6)2－である。特定の実施形態では、Ｒ4は－ＣＨ2－である。
一部の実施形態では、ｄは独立して０又は１である。一部の実施形態では、ｄは独立して、２、３、又は４である。一部の実施形態では、ｄは独立して、５、６、又は７である。一部の実施形態では、ｄは独立して、８、９、又は１０である。
一部の実施形態では、ｄは１～２の整数である。
一部の実施形態では、ｄは３～７の整数である。
特定の実施形態では、Ｒ4は－Ｃ(Ｒ6)2－であり、各ｃ及びｄはそれぞれ独立して１又は２である。特定の実施形態では、Ｒ4は－ＣＨ2－であり、各ｃ及びｄは１である。
特定の実施形態では、Ｒ4は－Ｃ(Ｒ6)2－であり、４≦(ｃ＋ｄ)≦１２である。特定の実施形態では、Ｒ4は－ＣＨ2－であり、７≦(ｃ＋ｄ)≦１０である。
特定の実施形態では、Ｒ4は*－Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ7－であり、５≦(ｃ＋ｄ)≦１０である。 特定の実施形態では、Ｒ4は*－Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ7－であり、７≦(ｃ＋ｄ)≦９である。前述の特定の実施形態では、ｃは３である。
非限定的な組み合わせ
特定の実施形態では、化学式(Ｉ)の化合物は、以下からなる群から選択される。
特定の実施形態では、化学式(Ｉ)の化合物は、以下からなる群から選択される。
変数Ｒ5
一部の実施形態では、Ｒ5はＣ(Ｏ)ＯＨ又は
である。
一部の実施形態では、Ｒ5はＣ(Ｏ)ＯＨ又は
特定の実施形態では、Ｒ5はＣ(Ｏ)ＯＨである。
特定の実施形態では、Ｒ5は
である。特定の実施形態では、Ｐｇはカルボキシル活性化基である。
本明細書に記載の「カルボキシ活性化基」は化学部分であり、これは、共有結合によってカルボキシル酸素原子に結合され、この酸素原子を脱離基に転換する。それに対応して、Ｐｇがカルボキシル活性化基である場合、
における「－Ｏ－Ｐｇ」基は脱離基である。カルボキシル活性化基の非限定的な例としては、Ｎを中心とするヘテロシクリル基(例えば、スクシンイミジル)並びに電子欠乏ヘテロアリール及びアリール基(例えば、ペンタフルオロフェニル)が挙げられる。
特定の実施形態では、Ｐｇは
であり、ここで、環Ｄは、５～１０員ヘテロアリール又は４－１０員ヘテロシクリルであり、それぞれが１～６個の置換基で任意に置換され、各置換基は、独立して、ハロゲン、酸素、ＮＯ2、Ｃ(Ｏ)Ｃ1-4アルキル、Ｃ(Ｏ)ＯＣ1-4アルキル、Ｓ(Ｏ)Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、及び－ＯＨからなる群から選択される。
例えば、Ｐｇは
であってもよい。
別の非限定的な例として、Ｐｇは
であってもよく、これは、１～６個の置換基で任意に置換され、各置換基は独立して、ハロゲン、ＮＯ2、Ｃ(Ｏ)Ｃ1-4アルキル、Ｃ(Ｏ)ＯＣ1-4アルキル、Ｓ(Ｏ)Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、及び－ＯＨ(例えば、置換されていないか、又は独立して選択される１～６個のハロゲンで置換されている)からなる群から選択される。
特定の実施形態では、Ｐｇは、Ｃ6-10アリール又は１～６個の置換基で置換された５－１０員ヘテロアリールであり、各置換基は独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＮＯ2、Ｃ(Ｏ)Ｃ1-4アルキル、Ｃ(Ｏ)ＯＣ1-4アルキル、及びＳ(Ｏ)Ｃ1-4アルキルからなる群から選択される。
特定の実施形態では、Ｐｇは
であり、ここでｐは１～５の整数であり、各Ｒpは－Ｆ、－Ｃｌ、又は－ＮＯ2である。特定の実施形態では、各Ｒpは－Ｆである。別の非限定的な例として、Ｐｇは
であってもよい。
であり、ここでｐは１～５の整数であり、各Ｒpは－Ｆ、－Ｃｌ、又は－ＮＯ2である。特定の実施形態では、各Ｒpは－Ｆである。別の非限定的な例として、Ｐｇは
特定の実施形態では、Ｒ5は
である。
特定の実施形態では、Ｒ5は
である。
一部の実施形態では、Ｒ5は
である。
特定の実施形態では、Ｒ5は
である。
一部の実施形態では、各Ｐｇ2及びＺは独立して、シリル保護基、４－モノメトキシトリチル(ＭＭＴＲ)、４,４′－ジメトキシトリチル(ＤＭＴＲ)、及びトリチル(ｔｒｉｔｙｌ)からなる群から選択される。
特定の実施形態では、上記シリル保護基は、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル(ＴＢＭＤＳ)、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル(ＴＢＤＰＳ)及びトリイソプロピルシリル(ＴＩＰＳ)からなる群から選択される。
非限定的な例示的な化合物
特定の実施形態では、上記化合物は、ＧａｌＮＡｃ－１～ＧａｌＮＡｃ－１２の化合物から選択される。例えば、上記化合物は、ＧａｌＮＡｃ－１～ＧａｌＮＡｃ－１０の化合物から選択される。
特定の実施形態では、上記化合物は、ＧａｌＮＡｃ－１～ＧａｌＮＡｃ－１２の化合物から選択される。例えば、上記化合物は、ＧａｌＮＡｃ－１～ＧａｌＮＡｃ－１０の化合物から選択される。
ＧａｌＮＡｃ－１３及びＧａｌＮＡｃ－１４は、例えば、化学式(Ｉ)の化合物の中間体を調製するのに有用である。
コンジュゲート
一部の実施形態では、化学式(Ｉ)の化合物は、化学式(II)のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩であり、
式中、Ｒ5は
であり、ここでＯｌｉｇｏはオリゴヌクレオチドであり、－Ｌ－、ＲX(Ｒ1、Ｒ2、ａ及びｂを含む)、Ｒ3、ｃ、Ｒ4及びｄは、本明細書のいずれかの化学式(Ｉ)で定義されたとおりであり得る。
一部の実施形態では、化学式(Ｉ)の化合物は、化学式(II)のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩であり、
一部の実施形態では、Ｏｌｉｇｏは、リン酸エステル結合によって任意の鎖の５′末端、３′末端又は配列の中間を介してＬに結合されたオリゴヌクレオチドである。
変数Ｌ
一部の実施形態では、Ｌは結合である。
変数Ｌ
一部の実施形態では、Ｌは結合である。
一部の実施形態では、ＬはＣ(＝Ｏ)である。
一部の実施形態では、Ｌは－Ｏ－である。
一部の実施形態では、Ｌは
であり、ここで、ｂｂはＯｌｉｇｏへの結合点である。
一部の実施形態では、Ｌは、
からなる群から選択される。
特定の実施形態では、Ｌは
である。
特定の実施形態では、Ｐｇ3はＨである。特定の実施形態では、Ｐｇ3はヒドロキシル保護基である。
特定の実施形態では、Ｌは
である。
特定の実施形態では、Ｚ2はＨである。特定の実施形態では、Ｚ2はヒドロキシル保護基である。
特定の実施形態では、ヒドロキシル保護基は、シリル保護基、４－モノメトキシトリチル(ＭＭＴＲ)、４,４′－ジメトキシトリチル(ＤＭＴＲ)、及びトリチル(ｔｒｉｔｙｌ)からなる群から選択される。
特定の実施形態では、シリル保護基は、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル(ＴＢＭＤＳ)、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル(ＴＢＤＰＳ)、及びトリイソプロピルシリル(ＴＩＰＳ)からなる群から選択される。
オリゴヌクレオチド部分
一部の実施形態では、Ｏｌｉｇｏは、一本鎖オリゴヌクレオチド及び/又は二本鎖オリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドである。
一部の実施形態では、Ｏｌｉｇｏは、一本鎖オリゴヌクレオチド及び/又は二本鎖オリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドである。
特定の実施形態では、Ｏｌｉｇｏは一本鎖オリゴヌクレオチドである。特定の実施形態では、Ｏｌｉｇｏは二本鎖オリゴヌクレオチドである。
一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ＤＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、ｐｒｅ－ｍｉＲＮＡ、ａｎｔａｇｏｍｉｒ、ｍＲＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチド(ＡＳＯ)、アプタマ、ｃｒＲＮＡ、ｔｒａｃＲＮＡ及びｓｇＲＮＡからなる群から選択される。
上記オリゴヌクレオチドは、非修飾ヌクレオチド及び/又は修飾ヌクレオチドを含んでもよい。
修飾ヌクレオチドの非限定的な例としては、２′－Ｏ－(２－メトキシエチル)修飾ヌクレオチド、２′－Ｏ－アルキル修飾ヌクレオチド(例えば、２′－Ｏ－メチルヌクレオチド)、２′－Ｏ－アリル修飾ヌクレオチド、２′－Ｃ－アリル修飾ヌクレオチド、２′－フッ素修飾ヌクレオチド、２′－デオキシ修飾ヌクレオチド、２′－ヒドロキシル修飾ヌクレオチド、ロックドヌクレオチド(ＬＮＡ)修飾ヌクレオチド、ヘキシトール核酸(ＨＮＡ)修飾ヌクレオチド、グリセロール核酸(ＧＮＡ)修飾ヌクレオチド及び非ロック核酸(ＵＮＡ)修飾ヌクレオチドが挙げられる。
特定の実施形態では、修飾ヌクレオチドは、２′－Ｏ－アルキル修飾ヌクレオチド及び２′－フッ素修飾ヌクレオチドからなる群から選択される。
一部の実施形態では、上記オリゴヌクレオチドは修飾基を含み、この修飾基は、コレステロール、ポリエチレングリコール、蛍光プローブ、ビオチン、ポリペプチド、ビタミン、組織標的分子、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。特定の実施形態では、この修飾基は末端修飾基である。
Ｏｌｉｇｏは、リン酸エステル結合によって任意の鎖の５′末端、３′末端又は配列の中間を介してＬに結合することができる。特定の実施形態では、上記リン酸エステル結合はリン酸ジエステル結合である。特定の実施形態では、リン酸エステル結合は修飾リン酸エステル結合である。特定の実施形態では、修飾リン酸エステル結合は、チオ修飾リン酸エステル結合(例えば、ホスホロチオエート)及びアミノ修飾リン酸エステル結合のうちの１種以上から選択される。
一部の実施形態では、Ｏｌｉｇｏは、１種以上のポリペプチド核酸及び/又はモルホリノ核酸(例えば、モルホリノアンチセンスオリゴヌクレオチド)を含む。
一部の実施形態では、Ｏｌｉｇｏは、５～１００個の塩基対を含むオリゴヌクレオチドである。例えば、Ｏｌｉｇｏは、５～１０個、１０～２０個、２０～３０個、３０～４０個、４０～５０個、５０～６０個、６０～７０個、７０～８０個、８０～９０個、又は９０～１００個の塩基対を有するオリゴヌクレオチドであり得る。
一部の実施形態では、化学式(II)の化合物は、固相合成又は液相合成によって合成される。特定の実施形態では、化学式(II)の化合物は、固相合成によって合成される。特定の実施形態では、化学式(II)の化合物は、液相合成によって合成される。
一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、米国特許出願公開第２０１５/０１１９４４４号の段落［０３３５］－［４１０］、又は米国特許出願公開第２０１５/０１１９４４５号の段落［０３４１］－［４１６］のいずれかに記載されているとおりであってもよく、これらの部分は参照により本明細書に組み込まれる。
コンジュゲートの非限定的な例
化学式(II)の化合物の非限定的な例としては、以下が挙げられる(ここでｎ、ｍ、及びｍ′は、それぞれ独立して１～１０から選択される整数である)。
化学式(II)の化合物の非限定的な例としては、以下が挙げられる(ここでｎ、ｍ、及びｍ′は、それぞれ独立して１～１０から選択される整数である)。
薬物組成及び投与
従来
別の態様では、本開示は、本明細書に記載の化学物質(例えば、化学式(II)の化合物又はその薬学的に許容される塩)及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を特徴とする。
従来
別の態様では、本開示は、本明細書に記載の化学物質(例えば、化学式(II)の化合物又はその薬学的に許容される塩)及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を特徴とする。
一部の実施形態では、上記化学物質は、１種以上の従来の薬学的賦形剤と組み合わせて投与することができる。
薬学的に許容される賦形剤としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ｄ－α－トコフェロールポリエチレングリコール１０００コハク酸塩などの自己乳化薬物送達システム(ＳＥＤＤＳ)、ツイーン、ポロキサマー及び他の同様のポリマー送達マトリックスなどの医薬品剤形用界面活性剤、ヒト血清グロブリンなどの血清タンパク質、リン酸塩、Ｔｒｉｓ、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウムなどの緩衝液物質、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩などの塩又は電解質、コロイド状二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレンブロックポリマー、及びラノリンが挙げられるが、これらに限定されない。
α－、β－、及びγ－シクロデキストリンなどのシクロデキストリン、又は２－及び３－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキストリンなどの化学的に修飾された誘導体、又は他の可溶性誘導体も、本明細書に記載の化合物の送達を促進するために使用することができる。
本明細書に記載の０.００５％～１００％の範囲の化学物質を含み、且つ残量が無毒の賦形剤である剤形又は組成物を調製することができる。企図される組成物は、本明細書に記載の化学物質を０.００１％～１００％、一実施形態では０.１～９５％、別の実施形態では７５～８５％、別の実施形態では２０～８０％含むことができる。
そのような剤形を調製する実際の方法は既知であるか、又は当業者には明らかである。例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy,22nd Edition(Pharmaceutical Press,London,UK.2012)を参照されたい。
一部の実施形態では、上記医薬組成物は、粉末、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、溶液、エマルジョン、懸濁液、注射剤、噴霧剤、エアゾール剤、乾燥粉末吸入剤又はマイクロニードルパッチからなる群から選択される剤形で形成される。
一部の実施形態では、上記医薬組成物は、静脈内、筋肉内、皮下、マイクロニードルパッチを介して、経口、口腔内若しくは鼻腔内噴霧剤を介して、又は局所的に、それを必要とする被験者に投与するのに適している。
一部の実施形態では、上記被験者は、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、イヌ、ネコ、齧歯類、及び霊長類を含む哺乳動物である。例えば、上記被験者はヒトであり得る。
投与量
投与量は、患者のニーズ、治療されている障害の重症度、及び使用される特定の化合物に応じて変化する可能性がある。特定の状況に対する適切な投与量は、医療分野の当業者によって決定することができる。１日の総投与量を分割して１日を通して比例的に投与するか、又は連続送達により投与する。
投与量は、患者のニーズ、治療されている障害の重症度、及び使用される特定の化合物に応じて変化する可能性がある。特定の状況に対する適切な投与量は、医療分野の当業者によって決定することができる。１日の総投与量を分割して１日を通して比例的に投与するか、又は連続送達により投与する。
一部の実施形態では、１単位用量は、被験者体重１kgあたり１.４mg未満であり、又は被験者体重１kgあたり１０、５、２、１、０.５、０.１、０.０５、０.０１、０.００５、０.００１、０.０００５、０.０００１、０.００００５、若しくは０.００００１mg未満である。一部の実施形態では、１単位用量は、被験者体重１kgあたり０.００００１～１０mgである。一部の実施形態では、１単位用量は、被験者体重１kgあたり０.００１～２mgである。
計画
上記の用量は、毎日(例えば、単回用量として、又は２回以上の分割用量として)又は非毎日(例えば、隔日、２日ごと、３日ごと、週１回、週２回、２週間ごと、毎月１回)投与することができる。
上記の用量は、毎日(例えば、単回用量として、又は２回以上の分割用量として)又は非毎日(例えば、隔日、２日ごと、３日ごと、週１回、週２回、２週間ごと、毎月１回)投与することができる。
治療方法
別の態様では、本開示は、被験者の病的状態又は疾患を治療及び/又は予防する方法を特徴とし、ここで、上記病的状態又は疾患は、肝細胞における１種以上の遺伝子の発現によって引き起こされ、この方法は、本明細書に記載の化学物質(例えば、化学式(II)の化合物又はその薬学的に許容される塩)、又は本明細書に記載の化学物質(例えば、化学式(II)の化合物又はその薬学的に許容される塩)及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を被験者に投与することを含む。
別の態様では、本開示は、被験者の病的状態又は疾患を治療及び/又は予防する方法を特徴とし、ここで、上記病的状態又は疾患は、肝細胞における１種以上の遺伝子の発現によって引き起こされ、この方法は、本明細書に記載の化学物質(例えば、化学式(II)の化合物又はその薬学的に許容される塩)、又は本明細書に記載の化学物質(例えば、化学式(II)の化合物又はその薬学的に許容される塩)及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を被験者に投与することを含む。
一部の実施形態では、上記１種以上の遺伝子は、ＨＢＶゲノム、ＨＣＶゲノム、ＰＣＳＫ９、キサンチンオキシダーゼ発現遺伝子、ＵＲＡＴ１、ＡＰＯＢ、肝線維症関連遺伝子(ＡＰ３Ｓ２、ＡＱＰ２、ＡＺＩＮｌ、ＤＥＧＳｌ、ＳＴＸＢＰ５Ｌ、ＴＬＲ４、ＴＲＰＭ５など)、非アルコール性脂肪肝関連遺伝子(ＰＮＰＬＡ３、ＦＤＦＴｌ)、及び原発性胆汁性肝硬変関連遺伝子(ＨＬＡ－ＤＱＢ１、ＩＬ－１２、ＩＬ－１２ＲＢ２など)からなる群から選択される。
一部の実施形態では、上記疾患又は障害は、遺伝性血管性浮腫、家族性チロシン血症Ｉ型、アラジール症候群、α－１－アンチトリプシン欠乏症、胆汁酸合成及び代謝異常、胆道閉鎖症、嚢胞性線維症肝疾患、特発性新生児肝炎、ミトコンドリア肝疾患、進行性家族性肝内胆汁うっ滞、原発性硬化性胆管炎、トランスサイレチンアミロイドーシス、血友病、ホモ接合型家族性高コレステロール血症、高脂血症、Ｂ型肝炎(ＨＢＶ)、Ｃ型肝炎(ＨＣＶ)、脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎(ＮＡＳＨ)、非アルコール性脂肪性肝疾患(ＮＡＦＬＤ)、高血糖症又は２型糖尿病に似た肝ブドウ糖産生の異常な増加を伴う疾患、肝炎及び肝性ポルフィリンからなる群から選択される。
一部の実施形態では、上記被験者は、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、イヌ、ネコ、齧歯類、及び霊長類を含む哺乳動物である。例えば、上記被験者はヒトであり得る。
別の態様では、本開示は、被験者の肝臓におけるＲＮＡを検出又は局在化させる方法を特徴とし、この方法は、本明細書に記載の化学物質(例えば、化学式(II)の化合物又はその薬学的に許容される塩)、又は本明細書に記載の化学物質(例えば、化学式(II)の化合物又はその薬学的に許容される塩)及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を被験者に投与することを含む。
一部の実施形態では、上記被験者は、肝細胞における１種以上の遺伝子の発現によって引き起こされる１種以上の障害又は疾患と診断される。
特定の実施形態では、上記１種以上の遺伝子は、ＨＢＶゲノム、ＨＣＶゲノム、ＰＣＳＫ９、キサンチンオキシダーゼ発現遺伝子、ＵＲＡＴ１、ＡＰＯＢ、肝線維症関連遺伝子(ＡＰ３Ｓ２、ＡＱＰ２、ＡＺＩＮｌ、ＤＥＧＳｌ、ＳＴＸＢＰ５Ｌ、ＴＬＲ４、ＴＲＰＭ５など)、非アルコール性脂肪肝関連遺伝子(ＰＮＰＬＡ３、ＦＤＦＴｌ)、及び原発性胆汁性肝硬変関連遺伝子(ＨＬＡ－ＤＱＢ１、ＩＬ－１２、ＩＬ－１２ＲＢ２など)からなる群から選択される。
特定の実施形態では、上記疾患又は障害は、遺伝性血管性浮腫、家族性チロシン血症Ｉ型、アラジール症候群、α－１－アンチトリプシン欠乏症、胆汁酸合成及び代謝異常、胆道閉鎖症、嚢胞性線維症肝疾患、特発性新生児肝炎、ミトコンドリア肝疾患、進行性家族性肝内胆汁うっ滞、原発性硬化性胆管炎、トランスサイレチンアミロイドーシス、血友病、ホモ接合型家族性高コレステロール血症、高脂血症、Ｂ型肝炎(ＨＢＶ)、Ｃ型肝炎(ＨＣＶ)、脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎(ＮＡＳＨ)、非アルコール性脂肪性肝疾患(ＮＡＦＬＤ)、高血糖症又は２型糖尿病に似た肝ブドウ糖産生の異常な増加を伴う疾患、肝炎及び肝性ポルフィリンからなる群から選択される。
一部の実施形態では、上記被験者は、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、イヌ、ネコ、齧歯類、及び霊長類を含む哺乳動物である。例えば、上記被験者はヒトであり得る。
一部の実施形態では、本明細書に記載の化学物質(例えば、化学式(II)の化合物又はその薬学的に許容される塩)は、静脈内、筋肉内、皮下、マイクロニードルパッチを介して、経口、口腔内若しくは鼻腔内噴霧剤を介して、又は局所的に投与される。
別の態様では、本明細書では、治療を必要とする被験者の肝細胞における１種以上の遺伝子の発現によって引き起こされる障害又は疾患を治療するために使用される化合物(例えば、化学式(II)の化合物)、又はその薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、上記疾患又は障害は、遺伝性血管性浮腫、家族性チロシン血症Ｉ型、アラジール症候群、α－１－アンチトリプシン欠乏症、胆汁酸合成及び代謝異常、胆道閉鎖症、嚢胞性線維症肝疾患、特発性新生児肝炎、ミトコンドリア肝疾患、進行性家族性肝内胆汁うっ滞、原発性硬化性胆管炎、トランスサイレチンアミロイドーシス、血友病、ホモ接合型家族性高コレステロール血症、高脂血症、Ｂ型肝炎(ＨＢＶ)、Ｃ型肝炎(ＨＣＶ)、脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎(ＮＡＳＨ)、非アルコール性脂肪性肝疾患(ＮＡＦＬＤ)、高血糖症又は２型糖尿病に似た肝ブドウ糖産生の異常な増加を伴う疾患、肝炎及び肝性ポルフィリンからなる群から選択される。
上記被験者は、本明細書のいずれかで定義されたとおりであり得る。一部の実施形態では、上記被験者は哺乳動物(例えば、ヒト)である。
他の態様では、本明細書では、被験者の肝臓におけるＲＮＡを検出又は局在化させるために使用される化合物(例えば、化学式(II)の化合物)、又はその薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物が提供される。上記被験者は、本明細書のいずれかで定義されたとおりであり得る。一部の実施形態では、上記被験者は哺乳動物(例えば、ヒト)である。
別の態様では、本明細書では、治療を必要とする被験者の肝細胞における１種以上の遺伝子の発現によって引き起こされる障害又は疾患の治療における、化合物(例えば、化学式(II)の化合物)、又はその薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物の用途が提供される。
一部の実施形態では、上記疾患又は障害は、遺伝性血管性浮腫、家族性チロシン血症Ｉ型、アラジール症候群、α－１－アンチトリプシン欠乏症、胆汁酸合成及び代謝異常、胆道閉鎖症、嚢胞性線維症肝疾患、特発性新生児肝炎、ミトコンドリア肝疾患、進行性家族性肝内胆汁うっ滞、原発性硬化性胆管炎、トランスサイレチンアミロイドーシス、血友病、ホモ接合型家族性高コレステロール血症、高脂血症、Ｂ型肝炎(ＨＢＶ)、Ｃ型肝炎(ＨＣＶ)、脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎(ＮＡＳＨ)、非アルコール性脂肪性肝疾患(ＮＡＦＬＤ)、高血糖症又は２型糖尿病に似た肝ブドウ糖産生の異常な増加を伴う疾患、肝炎及び肝性ポルフィリンからなる群から選択される。
上記被験者は、本明細書のいずれかで定義されたとおりであり得る。一部の実施形態では、上記被験者は哺乳動物(例えば、ヒト)である。
別の態様では、本明細書では、被験者の肝臓におけるＲＮＡの検出又は局在化における、化合物(例えば、化学式(II)の化合物)、又はその薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物の用途が提供される。上記被験者は、本明細書のいずれかで定義されたとおりであり得る。一部の実施形態では、上記被験者は哺乳動物(例えば、ヒト)である。
別の態様では、本明細書では、治療を必要とする被験者の肝細胞における１種以上の遺伝子の発現によって引き起こされる障害又は疾患を治療する薬物の製造における、化合物(例えば、化学式(II)の化合物)、又はその薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物の用途が提供される。
一部の実施形態では、上記疾患又は障害は、遺伝性血管性浮腫、家族性チロシン血症Ｉ型、アラジール症候群、α－１－アンチトリプシン欠乏症、胆汁酸合成及び代謝異常、胆道閉鎖症、嚢胞性線維症肝疾患、特発性新生児肝炎、ミトコンドリア肝疾患、進行性家族性肝内胆汁うっ滞、原発性硬化性胆管炎、トランスサイレチンアミロイドーシス、血友病、ホモ接合型家族性高コレステロール血症、高脂血症、Ｂ型肝炎(ＨＢＶ)、Ｃ型肝炎(ＨＣＶ)、脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎(ＮＡＳＨ)、非アルコール性脂肪性肝疾患(ＮＡＦＬＤ)、高血糖症又は２型糖尿病に似た肝ブドウ糖産生の異常な増加を伴う疾患、肝炎及び肝性ポルフィリンからなる群から選択される。
上記被験者は、本明細書のいずれかで定義されたとおりであり得る。一部の実施形態では、上記被験者は哺乳動物(例えば、ヒト)である。
別の態様では、本明細書では、被験者の肝臓におけるＲＮＡを検出又は局在化させる薬物の製造における、化合物(例えば、化学式(II)の化合物)、又はその薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物の用途が提供される。上記被験者は、本明細書のいずれかで定義されたとおりであり得る。一部の実施形態では、上記被験者は哺乳動物(例えば、ヒト)である。
化合物の調製
当業者によって理解されるように、本明細書中の一般式で表される化合物を合成する方法は、当業者には明らかである。
当業者によって理解されるように、本明細書中の一般式で表される化合物を合成する方法は、当業者には明らかである。
本明細書に記載の化合物の合成に有用な合成化学変換及び保護基方法論(保護及び脱保護)は、当該技術分野で公知であり、例えば、R.Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers(1989);T.W.Greene and RGM.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,2d.Ed.,John Wiley and Sons(1991);L.Fieser and M.Fieser,Fieser and Fieser′s Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1994);並びにL.Paquette,ed.,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1995)及びその後の版に記載されている。
本発明の化合物を調製するために使用される出発物質は、既知であり、既知の方法によって製造されるか、又は市販されている。当業者は、本明細書に記載の条件及び反応試薬が、当該技術分野で認められた代替の等価物と交換可能であることを理解するである。例えば、多くの反応において、トリエチルアミンは、非求核性塩基(例えば、ジイソプロピルアミン、１,８－ジアザビシクロウンデカン－７－エン、２,６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルピリジン又はテトラブチルホスファゼ)などの他の塩基と交換可能である。
当業者は、例えば、1Ｈ NMＲ、ヘテロ核NMＲ、質量分析、液体クロマトグラフィー、及び赤外線分光法を含めて、本明細書に記載の化合物を特徴付けるために使用できる様々な分析方法を認識できる。上記のリストは、当業者が利用できる特徴付け方法のサブセットであり、限定することを意図していない。
上記の内容を更に説明するために、以下の非限定的な例示的な合成経路が含まれる。添付の特許請求の範囲内のこれらの例の変形は、当業者の範囲内にあり、本明細書に記載され特許請求される本発明の範囲内にあると見なされる。読者は、本開示の内容を提供す技術者及び当業者が、網羅的な例がなくても本発明を調製及び使用できることを理解できる。
実施例
以下の実施例において本発明を更に説明するが、これらの実施例は、特許請求の範囲に記載された本発明の範囲を限定するものではない。実施例に明記されていない特定の条件は、すべて従来の条件又は製造業者が推奨する条件である。製造業者が明記されていない試薬又は器具は、すべて市販されている従来の製品である。
以下の実施例において本発明を更に説明するが、これらの実施例は、特許請求の範囲に記載された本発明の範囲を限定するものではない。実施例に明記されていない特定の条件は、すべて従来の条件又は製造業者が推奨する条件である。製造業者が明記されていない試薬又は器具は、すべて市販されている従来の製品である。
(実施例１.ＧａｌＮＡｃ－１の調製)
合成経路
合成経路
ステップ
(１)アクリル酸ｔ－ブチル(１５０ｇ)に、ペンタエリスリトール(５０ｇ)、ＮａＯＨ溶液(６mL、水溶液、５０％)及びテトラブチルアンモニウムヒドロキシド(９.５ｇ)を加え、次に、反応が完了するまで反応混合物を室温で撹拌した。終了後、酢酸エチルを加えて有機相を抽出し、次に濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラム分離(ＰＥ(石油エーテル):ＥＡ(酢酸エチル)＝２０:１～７:１)により精製して化合物１を得た。
(１)アクリル酸ｔ－ブチル(１５０ｇ)に、ペンタエリスリトール(５０ｇ)、ＮａＯＨ溶液(６mL、水溶液、５０％)及びテトラブチルアンモニウムヒドロキシド(９.５ｇ)を加え、次に、反応が完了するまで反応混合物を室温で撹拌した。終了後、酢酸エチルを加えて有機相を抽出し、次に濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラム分離(ＰＥ(石油エーテル):ＥＡ(酢酸エチル)＝２０:１～７:１)により精製して化合物１を得た。
(２)化合物１(１０ｇ)及びＴｓＣｌ(６.５ｇ)をピリジン溶液(１００mL)に溶解し、反応混合物を７０℃で撹拌した。反応終了後、反応混合物を濃縮してピリジンを除去した。酢酸エチルを残渣に加え、濃縮乾固した。粗生成物をカラム分離(ＰＥ:ＥＡ＝２０:１～１０:１)により精製して化合物２を得た。
(３)化合物２(２ｇ)を無水ＤＭＦ(５０mL)に溶解し、次にアジ化ナトリウム(０.５３ｇ)を加え、反応混合物を１００℃に加熱した。反応終了後、反応混合物を室温まで冷却し、濃縮することによってＤＭＦを除去した。酢酸エチルを残渣に加え、濃縮乾固した。粗生成物をカラム分離(ＰＥ:ＥＡ＝２０:１～１０:１)により精製して化合物３を得た。
(４)化合物３(２ｇ)をギ酸(１０mL)に溶解し、反応混合物を室温で撹拌した。反応終了後、反応混合物を濃縮乾固して化合物４を得た。
(５)化合物４(１.６ｇ)をジクロロメタン(５０mL)に溶解し、次にこの混合物にＨＯＢｔ(２.２３ｇ)、ＥＤＣｌ(３.０ｇ)、ＤＩＥＡ(３.３ｇ)、Ｎ－Ｂｏｃ－１,３－ジアミンプロパン(２.７ｇ)を加えた。反応が完了するまで、反応物を室温で撹拌した。反応終了後、反応物にジクロロメタン及び水を加えて抽出し、その後、その有機相を乾燥させ、濃縮乾固して粗生成物を得た。粗生成物をカラム分離(ジクロロメタン:メタノール＝２％～５％)により精製して化合物５を得た。
(６)化合物５(２.５ｇ)をジクロロメタン(５０mL)に溶解し、次にトリフルオロ酢酸(２０mL、２Ｎ)を加え、反応が完了するまで室温で撹拌した。反応終了後、反応混合物を濃縮して化合物６を得た。
(７)ガラクト吉草酸(１１ｇ)をジクロロメタン(１００mL)に溶解し、次にＤＣＣ(６.２ｇ)及びペンタフルオロフェノール(５.５ｇ)を加え、反応が完了するまで反応混合物を室温で撹拌した。反応終了後、反応混合物を濾過し、濾液を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラム分離(ＰＥ:ＥＡ＝３:１～１:１)により精製して化合物７を得た。
(８)化合物６(２.４６ｇ)及び化合物７(１０ｇ)をジクロロメタン(５０mL)に溶解し、次に反応混合物にＤＩＥＡ(８mL)を加え、反応が完了するまで室温で撹拌した。反応終了後、反応混合物にジクロロメタン及び水を加えて抽出し、その後、その有機相を乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラム分離(ジクロロメタン:メタノール＝１０％～２０％)により精製して化合物８を得た。
(９)グルタル酸無水物(１０ｇ)及びプロパルギルアミン(４.８２ｇ)をテトラヒドロフラン(５０mL)に溶解し、反応が完了するまで室温で撹拌した。反応終了後、反応混合物を濃縮乾固して化合物１２を得た。
(１０)化合物１２(３.７ｇ)をジクロロメタン(５０mL)に溶解し、次に反応混合物にＤＣＣ(５.４１ｇ)、ペンタフルオロフェノール(４.８３ｇ)を加え、反応が完了するまで室温で撹拌した。反応終了後、反応混合物を濾過し、濾液を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラム分離(ＰＥ:ＥＡ＝３:１～１:１)により精製して化合物１３を得た。
(１１)化合物１３(６.５ｇ)及びアミノカプロン酸(２.５４ｇ)をテトラヒドロフラン(５０mL)に溶解し、反応が完了するまで反応混合物を室温で撹拌した。反応終了後、反応混合物を濃縮乾固した。残渣にジクロロメタン及び水を加えて抽出した。有機相を乾燥させ、次に濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラム分離(ジクロロメタン:メタノール＝３％～８％)により精製して化合物１４を得た。
(１２)化合物１４(１５ｇ)をジクロロメタン(１００mL)に溶解し、次に反応混合物にＤＣＣ(３.９４ｇ)及びペンタフルオロフェノール(３.５２)を加え、反応が完了するまで室温で撹拌した。反応終了後、反応混合物を濾過し、濾液を水で洗浄し、その後、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラム分離(ＰＥ:ＥＡ＝３:１～１:１)により精製して化合物１５を得た。
(１３)化合物８(０.３４ｇ)及び化合物１５(０.０９ｇ)をＴＨＦ(５mL)に溶解し、次に無水硫酸銅(０.０９２ｇ)及びアスコルビン酸ナトリウム(０.１４６ｇ)の水溶液(５mL)を反応混合物に加え、反応が完了するまで室温で撹拌した。反応終了後、ＴＨＦを濃縮により反応混合物から除去した。反応残渣をジクロロメタンで希釈し、活性炭で脱色し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。反応液を濾過して不溶物を除去し、次に濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラム分離(ジクロロメタン:メタノール＝１０～１５％)により精製してＧａｌＮＡｃ－１を得た。
結果
得られたＧａｌＮＡｃ－１は白色の発泡状固体(０.４ｇ)であった。１Ｈ NMＲ(４００MHz,ＣＤＣｌ３)δ:ppm ７.６９(ｓ,１Ｈ),７.３６(ｄｄ,４Ｈ),６.９７(ｔ,３Ｈ),６.８１(ｄ,１Ｈ),６.７４(ｄ,２Ｈ),６.４０(ｓ,１Ｈ),５.３５(ｔ,３Ｈ),５.１９(ｄｄ,３Ｈ),４.６１(ｄ,３Ｈ),４.５１(ｄ,２Ｈ),４.３２(ｓ,２Ｈ),４.１３(ｍ,９Ｈ),３.９２(ｄｄ,６Ｈ),３.６５(ｄ,６Ｈ),３.５０(ｍ,３Ｈ),３.２７(ｍ,１８Ｈ),２.６８(ｔ,２Ｈ),２.４４(ｔ,６Ｈ),２.３３(ｔ,２Ｈ),２.２１－１.２６(ｍ,６１Ｈ).
ＭＳ(ＥＳＩ－ＴＯＦ):ｍ/ｚ(Ｍ＋Ｈ)+２２８３.４４,(Ｍ＋Ｎａ)+２３０５.４１.
得られたＧａｌＮＡｃ－１は白色の発泡状固体(０.４ｇ)であった。１Ｈ NMＲ(４００MHz,ＣＤＣｌ３)δ:ppm ７.６９(ｓ,１Ｈ),７.３６(ｄｄ,４Ｈ),６.９７(ｔ,３Ｈ),６.８１(ｄ,１Ｈ),６.７４(ｄ,２Ｈ),６.４０(ｓ,１Ｈ),５.３５(ｔ,３Ｈ),５.１９(ｄｄ,３Ｈ),４.６１(ｄ,３Ｈ),４.５１(ｄ,２Ｈ),４.３２(ｓ,２Ｈ),４.１３(ｍ,９Ｈ),３.９２(ｄｄ,６Ｈ),３.６５(ｄ,６Ｈ),３.５０(ｍ,３Ｈ),３.２７(ｍ,１８Ｈ),２.６８(ｔ,２Ｈ),２.４４(ｔ,６Ｈ),２.３３(ｔ,２Ｈ),２.２１－１.２６(ｍ,６１Ｈ).
ＭＳ(ＥＳＩ－ＴＯＦ):ｍ/ｚ(Ｍ＋Ｈ)+２２８３.４４,(Ｍ＋Ｎａ)+２３０５.４１.
(実施例２.ＧａｌＮＡｃ－２の調製)
合成経路
合成経路
化合物８及び化合物１３の合成方法は、実施例１に記載されている。
ステップ
実施例１に記載の合成方法を使用してＧａｌＮＡｃ－２を調製した。
実施例１に記載の合成方法を使用してＧａｌＮＡｃ－２を調製した。
結果
得られたＧａｌＮＡｃ－２は白色の発泡状固体(０.２ｇ)であった。1ＨＮＭＲ(４００MHz,ＣＤＣｌ3)δ:ppm７.７３(ｓ,１Ｈ),６.９０－６.４０(ｍ,１０Ｈ),５.３６(ｄ,３Ｈ),５.０８(ｍ,３Ｈ),４.６０(ｓ,３Ｈ),４.５０(ｄ,２Ｈ),４.３５(ｓ,２Ｈ),４.１４(ｍ,９Ｈ),３.９２(ｓ,６Ｈ),３.６６(ｓ,６Ｈ),３.５１(ｍ,３Ｈ),３.２７(ｍ,１８Ｈ),２.７９(ｔ,２Ｈ),２.４５(ｍ,６Ｈ),２.２５－１.８０(ｍ,４４Ｈ),１.８０－１.２６(ｍ,２０Ｈ).
ＭＳ(ＥＳＩ－ＴＯＦ):ｍ/ｚ(Ｍ＋Ｎａ)+２１９１.３８.
得られたＧａｌＮＡｃ－２は白色の発泡状固体(０.２ｇ)であった。1ＨＮＭＲ(４００MHz,ＣＤＣｌ3)δ:ppm７.７３(ｓ,１Ｈ),６.９０－６.４０(ｍ,１０Ｈ),５.３６(ｄ,３Ｈ),５.０８(ｍ,３Ｈ),４.６０(ｓ,３Ｈ),４.５０(ｄ,２Ｈ),４.３５(ｓ,２Ｈ),４.１４(ｍ,９Ｈ),３.９２(ｓ,６Ｈ),３.６６(ｓ,６Ｈ),３.５１(ｍ,３Ｈ),３.２７(ｍ,１８Ｈ),２.７９(ｔ,２Ｈ),２.４５(ｍ,６Ｈ),２.２５－１.８０(ｍ,４４Ｈ),１.８０－１.２６(ｍ,２０Ｈ).
ＭＳ(ＥＳＩ－ＴＯＦ):ｍ/ｚ(Ｍ＋Ｎａ)+２１９１.３８.
(実施例３.ＧａｌＮＡｃ－３の調製)
合成経路
化合物４及び化合物１５の合成方法は、実施例１に記載されている。
合成経路
ステップ
実施例１に記載の化合物７、化合物８及びＧａｌＮＡｃ－１の合成方法をそれぞれ使用して化合物９、化合物１１及びＧａｌＮＡｃ－３を調製した。
実施例１に記載の化合物７、化合物８及びＧａｌＮＡｃ－１の合成方法をそれぞれ使用して化合物９、化合物１１及びＧａｌＮＡｃ－３を調製した。
Ｃｂｚ－ヘキシルアミン－ガラクトース(５.５ｇ、Ａｌａｄｉｎｇから購入)を酢酸エチル(１００mL)に溶解し、次にパラジウム炭素(１０％、１ｇ)を反応混合物に加え、反応が完了するまでに水素雰囲気下、室温で撹拌した。水素化反応終了後、反応混合物を濾過し、その濾液を乾燥させ、濃縮して化合物１０を得た。
結果
得られたＧａｌＮＡｃ－３は白色の発泡状固体(０.２ｇ)であった。1ＨＮＭＲ(４００MHz,ＣＤＣｌ3)δ:ppm.７.４７－６.３２(ｍ,９Ｈ),５.３６(ｓ,３Ｈ),５.２８(ｍ,３Ｈ),４.６９(ｓ,３Ｈ),４.５４(ｓ,２Ｈ),４.３６(ｍ,２Ｈ),４.１５(ｍ,６Ｈ),４.０５(ｍ,３Ｈ),３.９４(ｄｄ,６Ｈ),３.６６(ｓ,６Ｈ),３.４７(ｍ,３Ｈ),３.２５(ｍ,１２Ｈ),２.６８(ｔ,２Ｈ),２.４４(ｍ,６Ｈ),２.３０－１.８０(ｍ,４２Ｈ),１.８０－１.２６(ｍ,３２Ｈ).
ＭＳ(ＥＳＩ－ＴＯＦ):ｍ/ｚ(Ｍ＋Ｎａ)+２１３３.４３.
得られたＧａｌＮＡｃ－３は白色の発泡状固体(０.２ｇ)であった。1ＨＮＭＲ(４００MHz,ＣＤＣｌ3)δ:ppm.７.４７－６.３２(ｍ,９Ｈ),５.３６(ｓ,３Ｈ),５.２８(ｍ,３Ｈ),４.６９(ｓ,３Ｈ),４.５４(ｓ,２Ｈ),４.３６(ｍ,２Ｈ),４.１５(ｍ,６Ｈ),４.０５(ｍ,３Ｈ),３.９４(ｄｄ,６Ｈ),３.６６(ｓ,６Ｈ),３.４７(ｍ,３Ｈ),３.２５(ｍ,１２Ｈ),２.６８(ｔ,２Ｈ),２.４４(ｍ,６Ｈ),２.３０－１.８０(ｍ,４２Ｈ),１.８０－１.２６(ｍ,３２Ｈ).
ＭＳ(ＥＳＩ－ＴＯＦ):ｍ/ｚ(Ｍ＋Ｎａ)+２１３３.４３.
(実施例４.ＧａｌＮＡｃ－４の調製)
合成経路
実施例１及び実施例３に記載の方法をそれぞれ使用して化合物１１及び化合物１３を調製した。
合成経路
ステップ
実施例１に記載の方法を使用して化合物１１と化合物１３を反応させることによりＧａｌＮＡｃ－４を調製した。
実施例１に記載の方法を使用して化合物１１と化合物１３を反応させることによりＧａｌＮＡｃ－４を調製した。
結果
得られたＧａｌＮＡｃ－４は白色の発泡状固体(０.２ｇ)であった。1ＨＮＭＲ(４００MHz,ＣＤＣｌ3)δ:ppm.７.７４－６.４３(ｍ,８Ｈ),５.３６(ｄ,３Ｈ),５.２８(ｍ,３Ｈ),４.６８(ｄ,３Ｈ),４.５３(ｄ,２Ｈ),４.３１(ｓ,２Ｈ),４.１４(ｄｄｄ,６Ｈ),４.０５(ｄｄ,３Ｈ),３.８９(ｄｄｄ,６Ｈ),３.６７(ｍ,６Ｈ),３.４６(ｄｄ,３Ｈ),３.２４(ｓ,１２Ｈ),２.７８(ｔ,２Ｈ),２.４３(ｍ,６Ｈ),２.３０－１.８０(ｍ,３８Ｈ),１.８０－１.２６(ｍ,２６Ｈ).
ＭＳ(ＥＳＩ－ＴＯＦ):ｍ/ｚ(Ｍ＋Ｈ)+１９９８.４３,(Ｍ＋Ｎａ)+２０２０.４２.
得られたＧａｌＮＡｃ－４は白色の発泡状固体(０.２ｇ)であった。1ＨＮＭＲ(４００MHz,ＣＤＣｌ3)δ:ppm.７.７４－６.４３(ｍ,８Ｈ),５.３６(ｄ,３Ｈ),５.２８(ｍ,３Ｈ),４.６８(ｄ,３Ｈ),４.５３(ｄ,２Ｈ),４.３１(ｓ,２Ｈ),４.１４(ｄｄｄ,６Ｈ),４.０５(ｄｄ,３Ｈ),３.８９(ｄｄｄ,６Ｈ),３.６７(ｍ,６Ｈ),３.４６(ｄｄ,３Ｈ),３.２４(ｓ,１２Ｈ),２.７８(ｔ,２Ｈ),２.４３(ｍ,６Ｈ),２.３０－１.８０(ｍ,３８Ｈ),１.８０－１.２６(ｍ,２６Ｈ).
ＭＳ(ＥＳＩ－ＴＯＦ):ｍ/ｚ(Ｍ＋Ｈ)+１９９８.４３,(Ｍ＋Ｎａ)+２０２０.４２.
(実施例５.ＧａｌＮＡｃ－５の調製)
合成経路
化合物１１は、実施例３に記載のものと同じであった。
合成経路
ステップ
(１)化合物１６(１.６ｇ)をジクロロメタン(５０mL)に溶解し、次に混合物中にＨＯＢｔ(２.２３ｇ)、ＥＤＣｌ(３.０ｇ)、ＤＩＥＡ(３.３ｇ)及びモノプロパルギルアミン(０.３ｇ)を加えた。反応が完了するまで反応物を室温で撹拌した。反応終了後、反応混合物にジクロロメタン及び水を加えて抽出し、その後、有機相を乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラム分離(ジクロロメタン:メタノール＝２％～５％)により精製して化合物１７を得た。
(１)化合物１６(１.６ｇ)をジクロロメタン(５０mL)に溶解し、次に混合物中にＨＯＢｔ(２.２３ｇ)、ＥＤＣｌ(３.０ｇ)、ＤＩＥＡ(３.３ｇ)及びモノプロパルギルアミン(０.３ｇ)を加えた。反応が完了するまで反応物を室温で撹拌した。反応終了後、反応混合物にジクロロメタン及び水を加えて抽出し、その後、有機相を乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラム分離(ジクロロメタン:メタノール＝２％～５％)により精製して化合物１７を得た。
(２)化合物１７(２ｇ)をメタノール(１０mL)に加え、次に反応混合物にＰｄ/Ｃ(１０％、０.５ｇ)を加え、反応が完了するまで水素雰囲気下、室温で撹拌た。水素化反応終了後、反応混合物を濾過し、濾液を乾燥させ、濃縮して化合物１８を得た。
(３)ＰＦＰ－ラウレート(４.５ｇ)をジクロロメタン(１００mL)に溶解し、次に反応混合物にＤＣＣ(３.９４ｇ)及びペンタフルオロフェノール(３.５３ｇ)を加え、反応が完了するまで室温で撹拌した。反応終了後、反応混合物を濾過し、濾液を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラム分離(ＰＥ:ＥＡ＝３:１～１:１)により精製して化合物１９を得た。
(４)実施例１に記載の方法を使用して化合物１１と化合物１９を反応させることによりＧａｌＮＡｃ－５を調製した。
結果
得られたＧａｌＮＡｃ－５は白色の発泡状固体(０.４ｇ)であった。1ＨＮＭＲ(４００MHz,ＣＤＣｌ3)δ:ppm。７.７３－６.４０(ｍ,８Ｈ),５.３５(ｄ,３Ｈ),５.２６(ｍ,３Ｈ),４.６７(ｄ,３Ｈ),４.５１(ｓ,２Ｈ),４.３３(ｓ,２Ｈ),４.１１(ｄｄ,６Ｈ),４.０７(ｄ,３Ｈ),３.８９(ｄｔ,６Ｈ),３.６６(ｍ,６Ｈ),３.４６(ｄｄ,３Ｈ),３.２４(ｓ,１２Ｈ),２.７５(ｔ,２Ｈ),２.４１(ｍ,６Ｈ),２.２５－１.８０(ｍ,３８Ｈ),１.８０－１.２６(ｍ,４０Ｈ).
ＭＳ(ＥＳＩ－ＴＯＦ):ｍ/ｚ(Ｍ＋Ｈ)+２０９６.１９,(Ｍ＋Ｎａ)+２１１９.２０.
得られたＧａｌＮＡｃ－５は白色の発泡状固体(０.４ｇ)であった。1ＨＮＭＲ(４００MHz,ＣＤＣｌ3)δ:ppm。７.７３－６.４０(ｍ,８Ｈ),５.３５(ｄ,３Ｈ),５.２６(ｍ,３Ｈ),４.６７(ｄ,３Ｈ),４.５１(ｓ,２Ｈ),４.３３(ｓ,２Ｈ),４.１１(ｄｄ,６Ｈ),４.０７(ｄ,３Ｈ),３.８９(ｄｔ,６Ｈ),３.６６(ｍ,６Ｈ),３.４６(ｄｄ,３Ｈ),３.２４(ｓ,１２Ｈ),２.７５(ｔ,２Ｈ),２.４１(ｍ,６Ｈ),２.２５－１.８０(ｍ,３８Ｈ),１.８０－１.２６(ｍ,４０Ｈ).
ＭＳ(ＥＳＩ－ＴＯＦ):ｍ/ｚ(Ｍ＋Ｈ)+２０９６.１９,(Ｍ＋Ｎａ)+２１１９.２０.
(実施例６.ＧａｌＮＡｃ－６の調製)
合成経路
実施例１に記載の方法を使用して化合物８を調製した。
合成経路
ステップ
(１)アミノカプロン酸(４７.９ｇ)をトルエン(７００mL)に溶解し、次に反応混合物にベンジルアルコール(５７mL)及び４－トルエンスルホン酸(７４ｇ)を加え、反応が完了するまで撹拌しながら１１５℃に加熱した。反応終了後、反応混合物を撹拌しながら室温まで冷却すると、大量の固体が析出した。反応混合物にメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル(５００mL)を加え、濾過した。固体を回収し、乾燥させて化合物２２を得た。
(１)アミノカプロン酸(４７.９ｇ)をトルエン(７００mL)に溶解し、次に反応混合物にベンジルアルコール(５７mL)及び４－トルエンスルホン酸(７４ｇ)を加え、反応が完了するまで撹拌しながら１１５℃に加熱した。反応終了後、反応混合物を撹拌しながら室温まで冷却すると、大量の固体が析出した。反応混合物にメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル(５００mL)を加え、濾過した。固体を回収し、乾燥させて化合物２２を得た。
(２)化合物２２(１９ｇ)をジクロロメタン(１００mL)に溶解し、次に反応混合物にグルタル酸無水物(１１ｇ)のジクロロメタン溶液(１００mL)を加え、反応が完了するまで室温で撹拌した。反応終了後、反応混合物を濃縮して化合物２３を得た。
(３)化合物２３(５ｇ)をジクロロメタン(１００mL)に溶解し、次に反応混合物にＤＣＣ(３.６ｇ)及びペンタフルオロフェノール(３.３ｇ)を加え、反応が完了するまで室温で撹拌した。反応終了後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラム分離(ＰＥ:ＥＡ＝３:１～２:１)により精製して化合物２４を得た。
(４)化合物８(０.１３ｇ)を酢酸エチル(１０mL)及び無水メタノール(１０mL)に溶解し、次に反応混合物にＰｄ/Ｃ(０.２ｇ、１０％)及び酢酸を３滴加え、反応が完了するまで水素雰囲気下、室温で撹拌した。反応終了後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して化合物２５を得た。
(５)化合物２５(２.８ｇ)をジクロロメタン(５０mL)に溶解し、次に反応混合物にＤＩＥＡ(０.５ｇ)及び化合物２４(０.７８ｇ)を加え、反応が完了するまで室温で撹拌した。反応終了後、反応混合物を濃縮乾固した。粗生成物をカラム分離(ジクロロメタン:メタノール１５％～２５％)により精製して化合物２６を得た。
(６)化合物２６(２.５ｇ)をメタノール(３０mL)及び酢酸エチル(３０mL)に溶解し、次に反応混合物にＰｄ/Ｃ(１.３ｇ、１０％)を加え、反応が完了するまで水素雰囲気下、室温で撹拌した。反応終了後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して化合物２７を得た。
(７)化合物２７(０.８ｇ)をジクロロメタンに溶解し、次に反応混合物にＤＣＣ(０.１２ｇ)及びペンタフルオロフェノール(０.１１ｇ)を加え、反応が完了するまで室温で撹拌した。反応終了後、反応混合物にジクロロメタンを加え、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラム分離(ジクロロメタン:メタノール＝１０％～１５％)により精製してＧａｌＮＡｃ－６を得た。
結果
得られたＧａｌＮＡｃ－６は白色の発泡状固体(０.７ｇ)であった。1ＨＮＭＲ(４００MHz,ｄ－ＤＭＳＯ)δ:ppm.７.７５－７.２６(ｍ,１１Ｈ),５.８５(ｄ,３Ｈ),５.５９(ｄ,３Ｈ),５.１１(ｄｄ,３Ｈ),４.６３(ｍ,６Ｈ),４.５０(ｄ,６Ｈ),４.３７(ｓ,３Ｈ),４.１７(ｄ,６Ｈ),４.０７(ｓ,３Ｈ),３.９０ ３.７０(ｍ,１８Ｈ),３.２８(ｍ,２Ｈ),２.９２(ｄ,６Ｈ),２.８０－２.２５(ｍ,５２Ｈ),２.２５－１.２６(ｍ,２４Ｈ).
ＭＳ(ＥＳＩ－ＴＯＦ):ｍ/ｚ(Ｍ＋Ｈ)+２２０１.８２,(Ｍ＋Ｎａ)+２２２３.８６.
得られたＧａｌＮＡｃ－６は白色の発泡状固体(０.７ｇ)であった。1ＨＮＭＲ(４００MHz,ｄ－ＤＭＳＯ)δ:ppm.７.７５－７.２６(ｍ,１１Ｈ),５.８５(ｄ,３Ｈ),５.５９(ｄ,３Ｈ),５.１１(ｄｄ,３Ｈ),４.６３(ｍ,６Ｈ),４.５０(ｄ,６Ｈ),４.３７(ｓ,３Ｈ),４.１７(ｄ,６Ｈ),４.０７(ｓ,３Ｈ),３.９０ ３.７０(ｍ,１８Ｈ),３.２８(ｍ,２Ｈ),２.９２(ｄ,６Ｈ),２.８０－２.２５(ｍ,５２Ｈ),２.２５－１.２６(ｍ,２４Ｈ).
ＭＳ(ＥＳＩ－ＴＯＦ):ｍ/ｚ(Ｍ＋Ｈ)+２２０１.８２,(Ｍ＋Ｎａ)+２２２３.８６.
(実施例７.ＧａｌＮＡｃ－７の調製)
合成経路
化合物２５の調製は、実施例６に記載されているとおりである。
合成経路
ステップ
実施例１に記載の化合物１３の調製方法を使用して化合物２１を調製した。
実施例１に記載の化合物１３の調製方法を使用して化合物２１を調製した。
実施例６に記載の化合物２６、化合物２７及びＧａｌＮＡｃ－６の調製方法をそれぞれ使用して化合物２９、化合物３０及びＧａｌＮＡｃ－７を調製した。
結果
得られたＧａｌＮＡｃ－７は白色の発泡状固体(０.５ｇ)であった。1ＨＮＭＲ(４００MHz,ＣＤＣｌ3)δ:ppm ７.３２－６.６３(ｍ,１０Ｈ),５.３５(ｓ,３Ｈ),５.２０(ｓ,３Ｈ),４.６２(ｄ,３Ｈ),４.１３(ｄｄｄ,９Ｈ),３.９２(ｄ,６Ｈ),３.６６(ｄｄ,６Ｈ),３.５２(ｄ,３Ｈ),３.３３(ｍ,２０Ｈ),２.７７(ｔ,２Ｈ),２.４４(ｓ,６Ｈ),２.２５－１.８０(ｍ,４４Ｈ),１.８０－１.２６(ｍ,２０Ｈ).
ＭＳ(ＥＳＩ－ＴＯＦ):ｍ/ｚ(Ｍ＋Ｈ)+２０８８.０８,(Ｍ＋Ｎａ)+２１０９.３６.
得られたＧａｌＮＡｃ－７は白色の発泡状固体(０.５ｇ)であった。1ＨＮＭＲ(４００MHz,ＣＤＣｌ3)δ:ppm ７.３２－６.６３(ｍ,１０Ｈ),５.３５(ｓ,３Ｈ),５.２０(ｓ,３Ｈ),４.６２(ｄ,３Ｈ),４.１３(ｄｄｄ,９Ｈ),３.９２(ｄ,６Ｈ),３.６６(ｄｄ,６Ｈ),３.５２(ｄ,３Ｈ),３.３３(ｍ,２０Ｈ),２.７７(ｔ,２Ｈ),２.４４(ｓ,６Ｈ),２.２５－１.８０(ｍ,４４Ｈ),１.８０－１.２６(ｍ,２０Ｈ).
ＭＳ(ＥＳＩ－ＴＯＦ):ｍ/ｚ(Ｍ＋Ｈ)+２０８８.０８,(Ｍ＋Ｎａ)+２１０９.３６.
(実施例８.ＧａｌＮＡｃ－８の調製)
合成経路
化合物１１及び化合物２４の調製は、それぞれ実施例３及び実施例６に記載されているとおりである。
合成経路
ステップ
実施例６に記載の化合物２５、化合物２６、化合物２７及びＧａｌＮＡｃ－６の調製方法をそれぞれ使用して化合物３２、化合物３６、化合物３７及びＧａｌＮＡｃ－８を調製した。
実施例６に記載の化合物２５、化合物２６、化合物２７及びＧａｌＮＡｃ－６の調製方法をそれぞれ使用して化合物３２、化合物３６、化合物３７及びＧａｌＮＡｃ－８を調製した。
結果
1ＨＮＭＲ(４００MHz,ＣＤＣｌ3)δ:ppm.７.７.０６－６.３７(ｍ,８Ｈ),５.３６(ｄ,３Ｈ),５.２７０(ｍ,３Ｈ),４.６９(ｔ,３Ｈ),４.１５(ｍ,６Ｈ),４.００(ｍ,３Ｈ),３.９０(ｍ,６Ｈ),３.６５(ｔ,６Ｈ),３.４７(ｄｔ,３Ｈ),３.２８(ｍ,１６Ｈ),２.６８(ｔ,２Ｈ),２.４２(ｍ,６Ｈ),２.２９(ｔ,４Ｈ),２.１５－１.８０(ｓ,３６Ｈ),１.８０－１.２６(ｍ,３２Ｈ).
ＭＳ(ＥＳＩ－ＴＯＦ):ｍ/ｚ(Ｍ＋Ｈ)+２０３０.３８,(Ｍ＋Ｎａ)+２０５２.４１.
1ＨＮＭＲ(４００MHz,ＣＤＣｌ3)δ:ppm.７.７.０６－６.３７(ｍ,８Ｈ),５.３６(ｄ,３Ｈ),５.２７０(ｍ,３Ｈ),４.６９(ｔ,３Ｈ),４.１５(ｍ,６Ｈ),４.００(ｍ,３Ｈ),３.９０(ｍ,６Ｈ),３.６５(ｔ,６Ｈ),３.４７(ｄｔ,３Ｈ),３.２８(ｍ,１６Ｈ),２.６８(ｔ,２Ｈ),２.４２(ｍ,６Ｈ),２.２９(ｔ,４Ｈ),２.１５－１.８０(ｓ,３６Ｈ),１.８０－１.２６(ｍ,３２Ｈ).
ＭＳ(ＥＳＩ－ＴＯＦ):ｍ/ｚ(Ｍ＋Ｈ)+２０３０.３８,(Ｍ＋Ｎａ)+２０５２.４１.
(実施例９.ＧａｌＮＡｃ－９の調製)
合成経路
化合物１１の調製は、実施例３に記載されているとおりである。
合成経路
ステップ
(１)アジド化合物１１(１.３ｇ)をＴＨＦ(１５mL)に溶解し、次に反応混合物にＰｄ/Ｃ(０.３ｇ)及びグルタル酸無水物(０.１１ｇ)を加え、水素化反応が完了するまで水素雰囲気下、室温で撹拌した。反応終了後、反応混合物を濾過し、濾液を集めて反応残渣を濃縮した。反応残渣にジクロロメタン及び水を加えて抽出した。抽出した有機相を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラム分離(ジクロロメタン:メタノール＝１０％～１５％)により精製して生成化合物３４(０.８ｇ)を得た。(２)実施例６のＧａｌＮＡｃ－６の合成方法を参考にして、ＧａｌＮＡｃ－９を得た。
(１)アジド化合物１１(１.３ｇ)をＴＨＦ(１５mL)に溶解し、次に反応混合物にＰｄ/Ｃ(０.３ｇ)及びグルタル酸無水物(０.１１ｇ)を加え、水素化反応が完了するまで水素雰囲気下、室温で撹拌した。反応終了後、反応混合物を濾過し、濾液を集めて反応残渣を濃縮した。反応残渣にジクロロメタン及び水を加えて抽出した。抽出した有機相を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラム分離(ジクロロメタン:メタノール＝１０％～１５％)により精製して生成化合物３４(０.８ｇ)を得た。(２)実施例６のＧａｌＮＡｃ－６の合成方法を参考にして、ＧａｌＮＡｃ－９を得た。
結果
得られたＧａｌＮＡｃ－９は白色の発泡状固体(０.８ｇ)であった。1ＨＮＭＲ(４００MHz,ｄ－ＤＭＳＯ)δ:ppm.７.６３(ｓ,１Ｈ),７.４２(ｓ,３Ｈ),７.１７(ｓ,３Ｈ),５.８５(ｄ,３Ｈ),５.６０(ｔ,３Ｈ),５.１０(ｄｄ,３Ｈ),４.６３(ｔｄ,６Ｈ),４.４９(ｍ,６Ｈ),４.３４(ｄ,３Ｈ),４.１６(ｍ,６Ｈ),４.０３(ｄ,３Ｈ),３.８４(ｄ,６Ｈ),３.７３(ｄ,６Ｈ),３.３５(ｍ,２Ｈ),２.９１(ｄ,６Ｈ),２.７０－２.４０(ｍ,４２Ｈ),２.２１－１.７６(ｍ,２４Ｈ).
ＭＳ(ＥＳＩ－ＴＯＦ):ｍ/ｚ(Ｍ＋Ｈ)+１９１７.９３,(Ｍ＋Ｎａ)+１９３８.６９.
得られたＧａｌＮＡｃ－９は白色の発泡状固体(０.８ｇ)であった。1ＨＮＭＲ(４００MHz,ｄ－ＤＭＳＯ)δ:ppm.７.６３(ｓ,１Ｈ),７.４２(ｓ,３Ｈ),７.１７(ｓ,３Ｈ),５.８５(ｄ,３Ｈ),５.６０(ｔ,３Ｈ),５.１０(ｄｄ,３Ｈ),４.６３(ｔｄ,６Ｈ),４.４９(ｍ,６Ｈ),４.３４(ｄ,３Ｈ),４.１６(ｍ,６Ｈ),４.０３(ｄ,３Ｈ),３.８４(ｄ,６Ｈ),３.７３(ｄ,６Ｈ),３.３５(ｍ,２Ｈ),２.９１(ｄ,６Ｈ),２.７０－２.４０(ｍ,４２Ｈ),２.２１－１.７６(ｍ,２４Ｈ).
ＭＳ(ＥＳＩ－ＴＯＦ):ｍ/ｚ(Ｍ＋Ｈ)+１９１７.９３,(Ｍ＋Ｎａ)+１９３８.６９.
(実施例１０.ＧａｌＮＡｃ－１０の調製)
合成経路
実施例６に記載の化合物２４の合成と同様に本実施例の化合物２８を調製した。
合成経路
ステップ
(１)アミノ化合物３２(３ｇ)をジクロロメタン(３０mL)に溶解し、次に反応混合物にＤＩＥＡ(１mL)及び化合物２８(１.３１ｇ)を加え、反応が完了するまで室温で撹拌した。反応終了後、反応混合物にジクロロメタンを加え、反応溶液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラム分離(ジクロロメタン:メタノール１０～１５％)により精製して化合物３８を得た。(２)実施例６の化合物２７及びＧａｌＮＡｃ－６の調製方法をそれぞれ使用して、化合物３９及びＧａｌＮＡｃ－１０を調製した。
(１)アミノ化合物３２(３ｇ)をジクロロメタン(３０mL)に溶解し、次に反応混合物にＤＩＥＡ(１mL)及び化合物２８(１.３１ｇ)を加え、反応が完了するまで室温で撹拌した。反応終了後、反応混合物にジクロロメタンを加え、反応溶液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラム分離(ジクロロメタン:メタノール１０～１５％)により精製して化合物３８を得た。(２)実施例６の化合物２７及びＧａｌＮＡｃ－６の調製方法をそれぞれ使用して、化合物３９及びＧａｌＮＡｃ－１０を調製した。
結果
得られたＧａｌＮＡｃ－１０は白色の発泡状固体(０.４５ｇ)であった。1ＨＮＭＲ(４００MHz,ＣＤＣｌ3)δ:ppm ７.７.０６－６.４０(ｍ,７Ｈ),５.３５(ｄ,３Ｈ),５.２８(ｍ,３Ｈ),４.６７(ｔ,３Ｈ),４.１４(ｍ,６Ｈ),４.０２(ｍ,３Ｈ),３.９３(ｍ,６Ｈ),３.６１(ｔ,６Ｈ),３.４８(ｄｔ,３Ｈ),３.２９(ｍ,１４Ｈ),２.６７(ｔ,２Ｈ),２.４３(ｍ,６Ｈ),２.２８(ｔ,２Ｈ),２.１５－１.８０(ｓ,３６Ｈ),１.８０－１.２６(ｍ,４０Ｈ).
ＭＳ(ＥＳＩ－ＴＯＦ):ｍ/ｚ(Ｍ＋Ｈ)+２０１５.１１,(Ｍ＋Ｎａ)+２０３８.４７.
得られたＧａｌＮＡｃ－１０は白色の発泡状固体(０.４５ｇ)であった。1ＨＮＭＲ(４００MHz,ＣＤＣｌ3)δ:ppm ７.７.０６－６.４０(ｍ,７Ｈ),５.３５(ｄ,３Ｈ),５.２８(ｍ,３Ｈ),４.６７(ｔ,３Ｈ),４.１４(ｍ,６Ｈ),４.０２(ｍ,３Ｈ),３.９３(ｍ,６Ｈ),３.６１(ｔ,６Ｈ),３.４８(ｄｔ,３Ｈ),３.２９(ｍ,１４Ｈ),２.６７(ｔ,２Ｈ),２.４３(ｍ,６Ｈ),２.２８(ｔ,２Ｈ),２.１５－１.８０(ｓ,３６Ｈ),１.８０－１.２６(ｍ,４０Ｈ).
ＭＳ(ＥＳＩ－ＴＯＦ):ｍ/ｚ(Ｍ＋Ｈ)+２０１５.１１,(Ｍ＋Ｎａ)+２０３８.４７.
(実施例１１.ＧａｌＮＡｃ－１１の調製)
合成経路
化合物ＧａｌＮＡｃ－４は、実施例４に記載のものと同じであった。
合成経路
化合物ＧａｌＮＡｃ－４は、実施例４に記載のものと同じであった。
ステップ
(１)ＧａｌＮＡｃ－４(３ｇ)をジクロロメタン(３０mL)に溶解し、次に反応混合物にＤＩＥＡ(０.３mL)及び１－ヒドロキシヘキサン酸(０.１８ｇ)を加え、反応が完了するまで室温で撹拌した。反応終了後、反応混合物にジクロロメタンを加え、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラム分離(ジクロロメタン:メタノール１０～１５％)により精製して化合物４０を得た。
(１)ＧａｌＮＡｃ－４(３ｇ)をジクロロメタン(３０mL)に溶解し、次に反応混合物にＤＩＥＡ(０.３mL)及び１－ヒドロキシヘキサン酸(０.１８ｇ)を加え、反応が完了するまで室温で撹拌した。反応終了後、反応混合物にジクロロメタンを加え、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラム分離(ジクロロメタン:メタノール１０～１５％)により精製して化合物４０を得た。
(２)化合物４０(１ｇ)を無水ジクロロメタン(１０mL)に溶解し、次に反応混合物を０℃に冷却してから、ＤＩＥＡ(０.２mL)及びオキシ塩化リン(０.１４ｇ)を加えた。反応が完了するまで反応物を０℃で撹拌した。反応終了後、反応混合物にジクロロメタンを加え、その後、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラム分離(ジクロロメタン:メタノール１０～１５％)により精製してＧａｌＮＡｃ－１１を得た。
結果
化合物４０:1ＨＮＭＲ(４００MHz,ＣＤＣｌ３)δ:ppm.７.７１－６.３８(ｍ,９Ｈ),５.３６(ｄ,３Ｈ),５.２７(ｍ,３Ｈ),４.６８(ｄ,３Ｈ),４.５３(ｓ,２Ｈ),４.３１(ｓ,２Ｈ),４.１５(ｍ,６Ｈ),４.０１(ｄｄ,３Ｈ),３.８９(ｄｄｄ,６Ｈ),３.６５(ｄｄ,８Ｈ),３.４６(ｍ,３Ｈ),３.２４(ｍ,１４Ｈ),２.４６(ｄ,６Ｈ),２.３１(ｄ,２Ｈ),２.２３(ｓ,２Ｈ),２.１６－１.８０(ｍ,３６Ｈ),１.８０－１.２６(ｍ,３４Ｈ)。
化合物４０:1ＨＮＭＲ(４００MHz,ＣＤＣｌ３)δ:ppm.７.７１－６.３８(ｍ,９Ｈ),５.３６(ｄ,３Ｈ),５.２７(ｍ,３Ｈ),４.６８(ｄ,３Ｈ),４.５３(ｓ,２Ｈ),４.３１(ｓ,２Ｈ),４.１５(ｍ,６Ｈ),４.０１(ｄｄ,３Ｈ),３.８９(ｄｄｄ,６Ｈ),３.６５(ｄｄ,８Ｈ),３.４６(ｍ,３Ｈ),３.２４(ｍ,１４Ｈ),２.４６(ｄ,６Ｈ),２.３１(ｄ,２Ｈ),２.２３(ｓ,２Ｈ),２.１６－１.８０(ｍ,３６Ｈ),１.８０－１.２６(ｍ,３４Ｈ)。
ＭＳ(ＥＳＩ－ＴＯＦ):ｍ/ｚ(Ｍ－Ｈ)－１９２９.８１.
得られたＧａｌＮＡｃ－１１は白色の発泡状固体(０.５ｇ)であった。ＭＳ(ＥＳＩ－ＴＯＦ):ｍ/ｚ(Ｍ＋Ｎａ)+２１５３.６２.
得られたＧａｌＮＡｃ－１１は白色の発泡状固体(０.５ｇ)であった。ＭＳ(ＥＳＩ－ＴＯＦ):ｍ/ｚ(Ｍ＋Ｎａ)+２１５３.６２.
(実施例１２.ＧａｌＮＡｃ－１２の調製)
合成経路
化合物４２はＡｌａｄｉｎｇから購入したものであり、化合物ＧａｌＮＡｃ－５は実施例５に記載のものと同じであった。
合成経路
ステップ
(１)ＧａｌＮＡｃ－５(例えば２ｇ)をジクロロメタン(約２０mL)に溶解し、次に反応物にＤＩＥＡ(例えば０.３mL)、化合物４２(例えば０.４４ｇ)を加え、反応がほぼ完了するまで室温で撹拌した。反応終了後、反応混合物にジクロロメタンを加え、その後、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラム分離(１０％～１５％メタノールのような、適切な勾配のジクロロメタン:メタノール)により精製して化合物４１を得た。
(１)ＧａｌＮＡｃ－５(例えば２ｇ)をジクロロメタン(約２０mL)に溶解し、次に反応物にＤＩＥＡ(例えば０.３mL)、化合物４２(例えば０.４４ｇ)を加え、反応がほぼ完了するまで室温で撹拌した。反応終了後、反応混合物にジクロロメタンを加え、その後、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラム分離(１０％～１５％メタノールのような、適切な勾配のジクロロメタン:メタノール)により精製して化合物４１を得た。
(２)化合物４１(例えば、１ｇ)を無水ジクロロメタン(約１０mL)に溶解し、次に反応混合物を０℃に冷却してから、ＤＩＥＡ(約０.２mL)及びオキシ塩化リン(約０.１２ｇ)を加えた。反応が完了するまで反応物を０℃で撹拌した。反応終了後、反応混合物にジクロロメタンを加え、その後、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラム分離(１０％～１５％メタノールのような、適切な勾配のジクロロメタン:メタノール)により精製してＧａｌＮＡｃ－１２を得た。
(実施例１３.修飾一本鎖オリゴヌクレオチド(アンチセンス鎖)の調製)
実施例１３、１６～１８で議論する配列は以下のとおりである:５′－Ｃｙ５－ｍＵmgｍＡｆＣｍＡｍＡｍＡｆＣｍｇｍｇｍｇｆＣｍＡｍＡｆＣｍＡｆＵｍＡｆＣ－３′(配列番号１)。本実施例では、修飾オリゴヌクレオチドを１μmolのスケールで合成した。実験は次のように行った。
実施例１３、１６～１８で議論する配列は以下のとおりである:５′－Ｃｙ５－ｍＵmgｍＡｆＣｍＡｍＡｍＡｆＣｍｇｍｇｍｇｆＣｍＡｍＡｆＣｍＡｆＵｍＡｆＣ－３′(配列番号１)。本実施例では、修飾オリゴヌクレオチドを１μmolのスケールで合成した。実験は次のように行った。
(１)１μmolの標準固体支持体制御化多孔性ガラス(ＣＰＧ)又は３′－コレステロール修飾ＣＰＧ固体支持体(Ｃｈｅmgｅｎｅｓから購入)、又は３′－アミノ修飾ＣＰＧ固体支持体(Ｋｉｎｏｖｉｔｅから購入)を秤量した。２′－Ｏ－ＴＢＤＭＳで保護されたＲＮＡホスホルアミダイトモノマー、ＤＮＡモノマー、２′－メトキシモノマー、２′－フルオロモノマー(Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈから購入)、及び５′－修飾の合成に使用されるアミノ－Ｃ１６－１２－ホスホルアミダイト(又は蛍光化合物のホスホラミダイト)を無水アセトニトリルに溶解して、濃度が０.２Ｍの溶液を調製した。
リン酸骨格チオ修飾オリゴヌクレオチドの場合、０.２Ｍ ＰＡＤＳ溶液をチオ試薬として使用した。アセトニトリル中の５－エチルチオ－１Ｈ－テトラゾール(Ｃｈｅmgｅｎｅｓから購入)の０.２５Ｍ溶液を調製して活性化剤とし、０.０２Ｍのヨウ素のピリジン/水溶液を酸化剤とし、３％のトリクロロ酢酸のジクロロメタン溶液を脱保護試薬とし、ＤＮＡ/ＲＮＡ自動合成装置(ＧＥ ＡＫＴＡ(商標)ＯＰ１００)の対応する試薬指定位置に置いた。
(２)指定されたオリゴヌクレオチドの塩基配列を合成プログラムに入力し、オリゴヌクレオチド合成のサイクルを開始した。カップリングの各段階は６分間かかり、ガラクトースリガンドモノマーカップリングの各段階は１０～２０分間かかった。自動サイクルの後、オリゴヌクレオチドの固相合成が完了した。
(３)ＣＰＧを乾燥窒素で乾燥させ、５mLのＥＰチューブに移した。アンモニア水/エタノール水溶液(３/１)(２mL)をＥＰチューブに加え、次に５５℃で１６～１８時間加熱した。反応溶液を１００００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。上清を取り、アンモニア水/エタノールを減圧下で乾燥させて白色ゲル状固体を得た。この固体をＴＢＡＦ溶液(ＴＨＦ中１Ｍ、２００μL)に溶解し、室温で２０時間振とうした。
Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ緩衝液(ｐＨ７.４、１Ｍ、０.５mL)を反応混合物に加えた。混合物を室温で１５分間振とうし、元の体積の１/２に遠心分離した。反応混合物をクロロホルム(０.５mL)で２回抽出し、ＴＥＡＡ試料溶液(１mL、０.１Ｍ)で処理して混合溶液を得て、次に固相抽出カラムに注入して溶液から過剰な塩を除去した。
(４)得られたオリゴヌクレオチドの濃度を微量紫外分光光度計(ＫＯ５５００)で測定した。Ｏｌｉｇｏ ＨＴＣＳ ＬＣ－ＭＳ ｓｙｓｔｅｍ(Ｎｏｖａｔｉａ)システムで、オリゴヌクレオチド質量分析による検出及び解析を完了した。一次走査後、分子量をＰｒｏｍａｓｓソフトウェアによる正規化法により計算した。
(実施例１４.修飾一本鎖オリゴヌクレオチド(センス鎖)の調製)
実施例１４～１８で議論する配列は以下のとおりである:５′－mgｆＵｍＡｆＵmgｆＵｆＵmgｆＣｆＣｆＣｍｇｆＵｆＵｆＵmgｆＵｆＣｍＡ－３′(配列番号２)。本実施例では、修飾オリゴヌクレオチドを１μmolのスケールで合成した。実験は次のように行った。
実施例１４～１８で議論する配列は以下のとおりである:５′－mgｆＵｍＡｆＵmgｆＵｆＵmgｆＣｆＣｆＣｍｇｆＵｆＵｆＵmgｆＵｆＣｍＡ－３′(配列番号２)。本実施例では、修飾オリゴヌクレオチドを１μmolのスケールで合成した。実験は次のように行った。
(１)１μmolの標準固体支持体制御化多孔性ガラス(ＣＰＧ)又は３′－コレステロール修飾ＣＰＧ固体支持体(Ｃｈｅmgｅｎｅｓから購入)、又は３′－アミノ修飾ＣＰＧ固体支持体(Ｋｉｎｏｖｉｔｅから購入)、ＤＮＡモノマー、２′－メトキシモノマー、２′－フルオロモノマー(Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈから購入)、及び５′－修飾の合成に使用されるアミノ－Ｃ１６－１２－ホスホルアミダイト(又は蛍光化合物のホスホラミダイト)を無水アセトニトリルに溶解して、濃度が０.２Ｍの溶液を調製した。
リン酸骨格チオ修飾オリゴヌクレオチドの場合、０.２Ｍ ＰＡＤＳ溶液をチオ試薬として使用した。アセトニトリル中の５－エチルチオ－１Ｈ－テトラゾール(Ｃｈｅmgｅｎｅｓ から購入)の０.２５Ｍ溶液を調製して活性化剤とし、０.０２Ｍのヨウ素のピリジン/水溶液を酸化剤とし、３％のトリクロロ酢酸のジクロロメタン溶液を脱保護試薬とし、ＤＮＡ/ＲＮＡ自動合成装置(ＧＥ ＡＫＴＡ(商標)ＯＰ１００)の対応する試薬指定位置に置いた。
(２)指定されたオリゴヌクレオチドの塩基配列を合成プログラムに入力し、オリゴヌクレオチド合成のサイクルを開始した。カップリングの各段階は６分間かかり、ガラクトースリガンドモノマーカップリングの各段階は６～１０分間かかった。自動サイクルの後、オリゴヌクレオチドの固相合成が完了した。
(３)ＣＰＧを乾燥窒素で乾燥させ、５mLのＥＰチューブに移した。アンモニア水溶液(２mL)をＥＰチューブに加え、次に５５℃で１６～１８時間加熱した。反応溶液を１００００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。上清を取り、アンモニア水/エタノールを減圧下で乾燥させて白色又は黄色ゲル状固体を得た。この固体にＴＥＡＡ試料溶液(１mL、０.１Ｍ)を加えて混合溶液を得て、次に固相抽出カラムに注入して溶液から過剰な塩を除去した。
(４)得られたオリゴヌクレオチドの濃度を微量紫外分光光度計(ＫＯ５５００)で測定した。Ｏｌｉｇｏ ＨＴＣＳ ＬＣ－ＭＳ ｓｙｓｔｅｍ(Ｎｏｖａｔｉａ)システムで、オリゴヌクレオチド質量分析による検出及び解析を完了した。一次走査後、分子量をＰｒｏｍａｓｓソフトウェアによる正規化法により計算した。
(実施例１５.ＧａｌＮＡｃ修飾オリゴヌクレオチドの調製)
実施例１４で調製したアミノ修飾オリゴヌクレオチド(センス鎖)を緩衝液に溶解した。このアミノ修飾オリゴヌクレオチド溶液に、アセトニトリル溶媒に溶解した種々のＧａｌＮＡｃ－ペンタフルオロフェノールエステル(ＧａｌＮＡｃがＧａｌＮＡｃ－１～ＧａｌＮＡｃ－１０から選択される)をそれぞれ加え、均一に混合した後、室温で少なくとも３時間反応させた。
実施例１４で調製したアミノ修飾オリゴヌクレオチド(センス鎖)を緩衝液に溶解した。このアミノ修飾オリゴヌクレオチド溶液に、アセトニトリル溶媒に溶解した種々のＧａｌＮＡｃ－ペンタフルオロフェノールエステル(ＧａｌＮＡｃがＧａｌＮＡｃ－１～ＧａｌＮＡｃ－１０から選択される)をそれぞれ加え、均一に混合した後、室温で少なくとも３時間反応させた。
反応終了後、アセチル保護基を除去し、ＤＮＡＰＡｃ ＰＡ－１００イオン交換カラムの線形勾配を使用するイオン交換クロマトグラフィー(ＷＡＴＥＲＳ)により反応物を精製した。移動相Ａは２０nM ＮａＯＨであり、移動相Ｂは２０nM ＮａＯＨ＋２Ｍ ＮａＣｌの混合溶液であった。
例示的な修飾オリゴヌクレオチドの配列及び対応する分子量(ＭＷ)の検出結果を表１に示す。
(実施例１６.二本鎖オリゴヌクレオチドの調製)
実験は以下のように行った:実施例１３で合成した５′－Ｃｙ５－アンチセンス鎖オリゴヌクレオチド及び実施例１５で調製したＧａｌＮＡｃ－１－１０センス鎖オリゴヌクレオチドを、それぞれ１:１のＵＶ吸収含量に従って混合した。混合物を温水浴中で、９５℃で３分間インキュベートし、次に室温まで冷却して二本鎖オリゴヌクレオチドを形成した。
実験は以下のように行った:実施例１３で合成した５′－Ｃｙ５－アンチセンス鎖オリゴヌクレオチド及び実施例１５で調製したＧａｌＮＡｃ－１－１０センス鎖オリゴヌクレオチドを、それぞれ１:１のＵＶ吸収含量に従って混合した。混合物を温水浴中で、９５℃で３分間インキュベートし、次に室温まで冷却して二本鎖オリゴヌクレオチドを形成した。
(実施例１７.修飾オリゴヌクレオチドの細胞標的化能力の検出)
動物実験用の修飾オリゴヌクレオチドを、注入前に０.２２μmの膜で濾過した。
動物実験用の修飾オリゴヌクレオチドを、注入前に０.２２μmの膜で濾過した。
１.マウス初代肝細胞の分離
北京維通利華実験動物有限公司から購入したマウスに麻酔をかけた。マウスの皮膚及び筋肉層を切り開いて肝臓を露出させた。潅流カテーテルを門脈に挿入し、下大静脈に小さな開口を開けて肝臓の潅流準備を行った。潅流溶液Ｉ(Ｈａｎｋ′ｓ、０.５nM ＥＧＴＡ、ｐＨ８)及び潅流溶液II(低グルコースＤＭＥＭ、１００U/mL タイプIV、ｐＨ７.４)を４０℃で予熱した。
北京維通利華実験動物有限公司から購入したマウスに麻酔をかけた。マウスの皮膚及び筋肉層を切り開いて肝臓を露出させた。潅流カテーテルを門脈に挿入し、下大静脈に小さな開口を開けて肝臓の潅流準備を行った。潅流溶液Ｉ(Ｈａｎｋ′ｓ、０.５nM ＥＧＴＡ、ｐＨ８)及び潅流溶液II(低グルコースＤＭＥＭ、１００U/mL タイプIV、ｐＨ７.４)を４０℃で予熱した。
肝臓が灰白色になるまで、潅流溶液Ｉ(３７℃)を用いて門脈カテーテルに沿って流速７mL/分間で５分間肝臓を潅流した。次に、肝臓を３７℃の潅流溶液IIで流速７mL/分間で７分間潅流した。潅流後、肝臓を取り出し、溶液III(１０％ＦＢＳ、低グルコースＤＭＥＭ、４℃)に入れて消化を停止させた。ピンセットで肝被膜を切り、軽く振って肝細胞を遊離させた。肝細胞を７０μmセルストレーナーで濾過し、次に５０ｇで２分間遠心分離した。遠心分離後、上清を捨てた。
その後、肝細胞を溶液IV(４０％パーコール低グルコースＤＭＥＭ、４℃)で再懸濁し、１００ｇで２分間遠心分離した。上清を捨て、２％ＦＢＳ低グルコースＤＭＥＭを加えて、その後の実験のために細胞を再懸濁した。トリパンブルー染色を用いて、細胞の生存率を同定した。
２.ＧａｌＮＡｃ結合曲線及びＫｄ値の測定
新たに単離したマウス初代肝細胞を、２×１０4細胞/ウェル(１００μL/ウェル)で９６ウェルプレートにプレーティングした。各ウェルに異なるＧａｌＮＡｃ－ｓｉＲＮＡ を加えた(表２を参照)。各ＧａｌＮＡｃ－ｓｉＲＮＡの最終濃度は、０.９nM、２.７nM、８.３nM、２５nM、５０nM又は１００nMであった。マウス肝細胞をＧａｌＮＡｃ－ｓｉＲＮＡとともに４℃で２時間インキュベートし、次に５０ｇで２分間遠心分離した。上清を捨てた。
新たに単離したマウス初代肝細胞を、２×１０4細胞/ウェル(１００μL/ウェル)で９６ウェルプレートにプレーティングした。各ウェルに異なるＧａｌＮＡｃ－ｓｉＲＮＡ を加えた(表２を参照)。各ＧａｌＮＡｃ－ｓｉＲＮＡの最終濃度は、０.９nM、２.７nM、８.３nM、２５nM、５０nM又は１００nMであった。マウス肝細胞をＧａｌＮＡｃ－ｓｉＲＮＡとともに４℃で２時間インキュベートし、次に５０ｇで２分間遠心分離した。上清を捨てた。
その後、肝細胞を１０μg/mLのヨウ化プロピジウム(ＰＩ)で再懸濁し、１０分間染色し、５０ｇで２分間遠心分離した。次いで、肝細胞を冷ＰＢＳで洗浄し、５０ｇで２分間遠心分離した。上清を捨て、肝細胞をＰＢＳで再懸濁した。生細胞の平均蛍光強度(ＭＦＩ)をフローサイトメトリー(Ｂｅｃｋｍａｎ)によって測定した。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ５ソフトウェアを用いて、非線形フィッティング及び解離定数Ｋｄ値の計算を行った。
結果を以下の表３に示す。これは、ＧａｌＮＡｃ－ｓｉＲＮＡが肝細胞を特異的に標的とすることができることを示す。細胞受容体と結合している試験対象のＧａｌＮＡｃリガンドのＫｄ値は、１.５～２７.６nMであった。
阻害定数Ｋｉを、関数Ｋｉ＝ＩＣ５０/(１＋［Ｓ］/Ｋｍ)に基づいて計算した。ここで、ＩＣ５０は５０％阻害濃度、［Ｓ］は基質濃度、Ｋｍはミカエリス定数を表す。国際出願ＰＣＴ/ＵＳ２０１４/０４６４２５号に開示されている好ましいガラクトースリガンド(Ｋｉ値は５.２～５１.３nMであると測定された。実施例４４を参照)と比較して、本明細書に記載のＧａｌＮＡｃリガンドはより高い結合親和性を示した。
更に、異なるリガンド構造を有するＧａｌＮＡｃ－ｓｉＲＮＡは、異なる受容体の結合能力を阻害した。例えば、構造１０１、１０４、１０８及び１０９は、比較的強い受容体結合親和性を示した(Ｋｄ値が小さいほど、親和性が高い。)。
(実施例１８.インビボ肝臓標的化実験)
６～７週齢のＳＰＦ(specific-pathogen-free)グレードの雄Ｂａｌｂ/ｃ－ｎｕマウス(北京維通利華実験動物有限公司から購入)３０匹を用いた。マウスを無作為に６群に分けた:ブランク対照群、陰性対照群(又はＮＣ１、リガンドへはコンジュゲートしていない)、試験群１、試験群２、試験群３及び試験群４。各群のマウス数は５匹であった。マウスに約１０mg/kgの用量で尾静脈注射により投与した(実験計画については表４を参照)。
６～７週齢のＳＰＦ(specific-pathogen-free)グレードの雄Ｂａｌｂ/ｃ－ｎｕマウス(北京維通利華実験動物有限公司から購入)３０匹を用いた。マウスを無作為に６群に分けた:ブランク対照群、陰性対照群(又はＮＣ１、リガンドへはコンジュゲートしていない)、試験群１、試験群２、試験群３及び試験群４。各群のマウス数は５匹であった。マウスに約１０mg/kgの用量で尾静脈注射により投与した(実験計画については表４を参照)。
投与前及び投与１５分間後、３０分間後、１時間後、２時間後、４時間後及び６時間後にすべての動物に対して白色光イメージングを含むインビボイメージングを実施した。投与６時間後に安楽死させた。脳、唾液腺、心臓、脾臓、肺、肝臓、腎臓、及び腸を摘出して、インビトロ臓器イメージングを(Ｂｒｕｋｅｒ社のＸｔｒｅｍｅにより)行った。
インビトロイメージングの結果は、サンプル番号１００、１０４、１０７、１０８、及び１１０が主に肝臓、腎臓、及び消化管に分布し、脳、心臓、肺、及び脾臓などの組織にはあまり分布していないことを示した。
平均総光子数の統計的結果によると、１００群(陰性対照群)と比較して、サンプル番号１０４、１０７、１０８及び１１０は一定の肝臓標的化効果を示したことが分かる。更に、サンプル番号１０７及び１０８は、統計的に有意な差を示した(Ｐ＜０.００１)。サンプル番号１０４(Ｐ＜０.０１)及びサンプル番号１１０(Ｐ＜０.０５)はいずれも統計的に有意な差を示した。
Claims (20)
- 化学式（Ｉ）を有する化合物又はその薬学的に許容される塩であって、
式中、各ＲＸは、独立して、
・Ｈ；
・－ＣＨ２ＯＲＸ２（ここで、ＲＸ２はＨ、Ｃ１－６アルキル、又はヒドロキシル保護基である）；及び
からなる群から選択され、
ただし、少なくとも１つのＲＸは化学式（Ａ１）の基であり、
各Ｒ１は、独立して選択された、アシアロ糖タンパク質受容体（ＡＳＧＰＲ）に結合できる部分であり、
各Ｒ２は、独立して、－Ｃ（Ｒ６）２－、－ＯＣ（Ｒ６）２Ｃ（Ｒ６）２Ｏ－、－Ｃ（Ｒ６）（ＯＨ）－Ｃ（Ｒ６）（ＯＨ）－、＊－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７－、＊－ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ６－１０アリーレン、Ｃ２－６アルケニレン、及びＣ２－６アルキニレンからなる群から選択され、
ここで、前記Ｃ６－１０アリーレン、Ｃ２－６アルケニレン、及びＣ２－６アルキニレンはそれぞれ、独立して選択された１～４個のＲａで任意に置換され、前記＊は
への結合点を表し、
Ｒ３は、
（ここでａａは
への結合点を表す）；
・－（ＣＲ６Ｒ６）ｘ－Ｏ－（ＣＲ６Ｒ６）ｙ－（ここで、ｘとｙは独立して０、１、２、又は３である）；及び
・－Ｌ３－Ｌ３Ｃ－（ここで、Ｌ３Ｃは、Ｃ３－１０シクロアルキレン、Ｃ６－１０アリーレン、５－１０員ヘテロアリーレン及び４－１０員ヘテロシクリレンからなる群から選択され、それぞれが、独立して選択された１～４個のＲａで任意に置換される）からなる群から選択され、
Ｌ３は－Ｃ（Ｒ６）２－であり、
Ｒ４は、－Ｃ（Ｒ６）２－、－ＯＣ（Ｒ６）２Ｃ（Ｒ６）２Ｏ－、－Ｃ（Ｒ６）（ＯＨ）－Ｃ（Ｒ６）（ＯＨ）－、＊－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７－、＊－ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ６－１０アリーレン、Ｃ３－１０シクロアルキレン、５－１０員ヘテロアリーレン、及び４－１０員ヘテロシクリレンからなる群から選択され、
ここで、Ｃ６－１０アリーレン、Ｃ３－１０シクロアルキレン、５－１０員ヘテロアリーレン、及び４－１０員ヘテロシクリレンはそれぞれ、独立して選択された１～４個のＲａで任意に置換され、
前記＊は
への結合点を表し、
Ｒ５は、
・ヒドロキシル；Ｃ（Ｏ）ＯＨ；
（ここでＰｇは
であり、ここで、環Ｄは、５～１０員ヘテロアリール又は４～１０員ヘテロシクリルであり、それぞれが１～６個の置換基で任意に置換され、各置換基は、独立して、ハロゲン、酸素、ＮＯ ２ 、Ｃ（Ｏ）Ｃ １－４ アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ １－４ アルキル、Ｓ（Ｏ）Ｃ １－４ アルキル、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ ハロアルキル、及び－ＯＨからなる群から選択される）
（ここでＺはヒドロキシル保護である）；
（ここでＰｇ２はヒドロキシル保護基である）；及び
（ここでＬは結合又は以下の基からなる群から選択される二価の基である：
○－Ｒ２－、－Ｒ３－、－Ｒ４－、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）－、
（ここでＰｇ３はＨ又はＰｇ２である）
（ここでＺ２はＨ又はヒドロキシル保護基である）
（ここで、ｂｂはＯｌｉｇｏへの結合点を表し、Ｏｌｉｇｏはオリゴヌクレオチドである））からなる群から選択され、
各Ｒ６は独立して、Ｈ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、及びハロゲンからなる群から選択され、
各Ｒ７は独立して、Ｈ及びＣ１－３アルキルからなる群から選択され、
各ａ及びｂは独立して、１～１０の整数から選択され、
各ｃ及びｄは独立して、０～１０の整数から選択され、
各Ｒａは独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、及びＣ１－６ハロアルコキシからなる群から選択される、化学式（Ｉ）を有する化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 少なくとも２個のＲＸがそれぞれ独立して化学式（Ａ１）の基である、
好ましくは、各ＲＸが独立して化学式（Ａ１）の基である、請求項１に記載の化合物。 - 各Ｒ１が独立して化学式（Ｂ１）又は（Ｂ２）の基であり、
式中、
ＲＤは、ＲＣ及び
からなる群から選択され、
各ＲＢは独立して、－ＮＲＥＲＦ及び－ＯＲＣからなる群から選択され、
各ＲＣは独立して、Ｈ及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－６アルキルからなる群から選択され、
各ＲＥは独立してＣ（＝Ｏ）Ｃ１－６アルキルであり、
各ＲＦは独立して、Ｈ及び
からなる群から選択され、
ＲＧはＣ１－６アルキルであり、
各ｑは独立して１～１０の整数から選択される、
好ましくは、各Ｒ１が独立して、化学式（Ｂ１－ａ）、（Ｂ１－ｂ）又は（Ｂ２－ａ）を有する基である、
好ましくは、各ＲＢが独立してＮＲＥＲＦである、
好ましくは、各ＲＥが独立して－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－６アルキルである、
より好ましくは、各ＲＥが－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３である、
好ましくは、各ＲＦがＨである、
好ましくは、各ＲＦが
である、
好ましくは、各ＲＢがＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３である、
好ましくは、各ＲＢが
である、
好ましくは、各ＲＢが独立して－ＯＲＣである、
好ましくは、各ＲＣが独立してＣ（＝Ｏ）Ｃ１－６アルキルである、
より好ましくは、各ＲＣがＣ（＝Ｏ）ＣＨ３である、
より好ましくは、各ＲＣがＨである、
より好ましくは、各ＲＧがＣＨ３である、請求項１又は２に記載の化合物。 - 各Ｒ１が以下の基から選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
- 各Ｒ１が同じである、
好ましくは、各Ｒ１が
である、
好ましくは、各Ｒ１が
である、
好ましくは、各Ｒ２が独立して＊－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７－又は＊－ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）－である、
より好ましくは、各Ｒ２が独立して＊－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７－である、
好ましくは、各Ｒ２が＊－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－である、
好ましくは、各Ｒ２が独立して－Ｃ（Ｒ６）２－である、
好ましくは、各Ｒ２が－ＣＨ２－である、
より好ましくは、各Ｒ２が同じである、
好ましくは、各ａが、１～４から独立して選択される整数である、
より好ましくは、各ａが独立して２又は３である、
好ましくは、各ａが同じである、
好ましくは、各ｂが、１～４から独立して選択される整数である、
より好ましくは、各ｂが独立して２又は３である、
好ましくは、各ｂが同じである、請求項１又は２に記載の化合物。 - 各ａが同じであり、各ｂが同じであり、且つ各Ｒ２が同じである、
好ましくは、ａが１～４から選択される整数であり、ｂが１～４から選択される整数であり、Ｒ２が＊－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７－である、
より好ましくは、ａが３であり、ｂが３であり、Ｒ２が＊－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨである、
好ましくは、ａが１～４から選択される整数であり、ｂが１～４から選択される整数であり、Ｒ２が－Ｃ（Ｒ６）２－である、
より好ましくは、Ｒ２が－ＣＨ２－であり、３≦（ａ＋ｂ）≦５である、請求項１又は２に記載の化合物。 - Ｒ３が
又は
である、
好ましくは、Ｌ３が－Ｃ（Ｒ６）２－である、
好ましくは、Ｌ３が－ＣＨ２－である、
好ましくは、ｃが１～２の整数である、
好ましくは、ｃが２～５の整数である、
好ましくは、ｃが３～７の整数である、
好ましくは、Ｒ４が＊－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７－である、
好ましくは、Ｒ４が＊－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－である、
好ましくは、Ｒ４が－Ｃ（Ｒ６）２－である、
好ましくは、Ｒ４が－ＣＨ２－である、
好ましくは、ｄが１～２の整数である、
好ましくは、ｄが３～７の整数である、請求項１又は２に記載の化合物。 - Ｒ４が－Ｃ（Ｒ６）２－であり、且つｃ及びｄがそれぞれ独立して１又は２である、
好ましくは、Ｒ４が－ＣＨ２－であり、且つｃ及びｄがそれぞれ１である、
好ましくは、Ｒ４が－Ｃ（Ｒ６）２－であり、且つ４≦（ｃ＋ｄ）≦１２である、
好ましくは、Ｒ４が－ＣＨ２－であり、且つ７≦（ｃ＋ｄ）≦１０である、
好ましくは、Ｒ４が＊－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７－であり、且つ５≦（ｃ＋ｄ）≦１０である、
好ましくは、Ｒ４が＊－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７－であり、且つ７≦（ｃ＋ｄ）≦９である、
好ましくは、ｃが３である、請求項1又は２に記載の化合物。 - Ｒ５がＣ（Ｏ）ＯＨ又は
である、
好ましくは、Ｒ５が
である、
好ましくは、Ｐｇが、
又は
であり、これは、１～６個の置換基で任意に置換され、各置換基は独立して、ハロゲン、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－４アルキル、Ｓ（Ｏ）Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、及び－ＯＨからなる群から選択される、
好ましくは、Ｐｇが、Ｃ６－１０アリール又は１～６個の置換基で置換された５‐１０員ヘテロアリールであり、各置換基は独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－４アルキル、及びＳ（Ｏ）Ｃ１－４アルキルからなる群から選択される、
好ましくは、Ｐｇが
であり、ここでｐは１～５の整数であり、且つ各Ｒｐは－Ｆ、－Ｃｌ、又は－ＮＯ２である、
好ましくは、各Ｒｐが－Ｆである、
好ましくは、Ｐｇが
である、
好ましくは、Ｒ５が
である、
好ましくは、Ｒ５が
である、
好ましくは、Ｒ５が
である、請求項１又は２に記載の化合物。 - 各ヒドロキシル保護基が独立して、シリル保護基、４－モノメトキシトリチル（ＭＭＴＲ）、４，４′－ジメトキシトリチル（ＤＭＴＲ）、及びトリチル（ｔｒｉｔｙｌ）からなる群から選択される、
好ましくは、前記シリル保護基が、ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリル（ＴＢＭＤＳ）、ｔｅｒｔ‐ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）及びトリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）からなる群から選択される、請求項１又は２に記載の化合物。 - 前記化合物がＧａｌＮＡｃ－１～ＧａｌＮＡｃ－１２の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物。
- Ｒ５が
であり、ここでＯｌｉｇｏは、リン酸エステル結合によって任意の鎖の５’末端、３’末端又は配列の中間を介してＬに結合されたオリゴヌクレオチドである、
好ましくは、Ｌが結合である、
好ましくは、ＬがＣ（＝Ｏ）又は－Ｏ－である、
好ましくは、Ｌが
である、
好ましくは、Ｌが、
からなる群から選択される、
好ましくは、前記リン酸エステル結合がリン酸ジエステル結合又は修飾されたリン酸エステル結合である、
好ましくは、前記修飾されたリン酸エステル結合が、チオ修飾リン酸エステル結合、及びアミノ修飾リン酸エステル結合のうちの１種以上から選択される、
好ましくは、前記チオ修飾リン酸エステル結合がホスホロチオエート結合である、請求項１又は２に記載の化合物。 - 前記オリゴヌクレオチドが、一本鎖オリゴヌクレオチド及び／又は二本鎖オリゴヌクレオチドを含む、
好ましくは、前記オリゴヌクレオチドが、ＤＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、ｐｒｅ－ｍｉＲＮＡ、ａｎｔａｇｏｍｉｒ、ｍＲＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）、アプタマ、ｃｒＲＮＡ、ｔｒａｃＲＮＡ及びｓｇＲＮＡからなる群から選択される、請求項１又は２に記載の化合物。 - 前記オリゴヌクレオチドが非修飾ヌクレオチド及び／又は修飾ヌクレオチドを含む、
好ましくは、各修飾ヌクレオチドが独立して、２′－Ｏ－（２－メトキシエチル）修飾ヌクレオチド、２′－Ｏ－アルキル修飾ヌクレオチド、２′－Ｏ－アリル修飾ヌクレオチド、２′－Ｃ－アリル修飾ヌクレオチド、２′－フッ素修飾ヌクレオチド、２′－デオキシ修飾ヌクレオチド、２′－ヒドロキシル修飾ヌクレオチド、ロックドヌクレオチド（ＬＮＡ）修飾ヌクレオチド、グリセロール核酸（ＧＮＡ）修飾ヌクレオチド及び非ロック核酸（ＵＮＡ）修飾ヌクレオチドからなる群から選択される、
より好ましくは、２′－Ｏ－アルキル修飾ヌクレオチドが２′－Ｏ－メチルヌクレオチドである、請求項１又は２に記載の化合物。 - 前記オリゴヌクレオチドが修飾基を含み、前記修飾基が、コレステロール、ポリエチレングリコール、蛍光プローブ、ビオチン、ポリペプチド、ビタミン、組織標的分子、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、
好ましくは、前記修飾基が末端修飾基である、
好ましくは、前記オリゴヌクレオチドが、１種以上のポリペプチド核酸及び／又はモルホリノ核酸を含む、
好ましくは、前記オリゴヌクレオチドが、５～１００個の塩基対を含むオリゴヌクレオチドである、
請求項１又は２に記載の化合物。 - 被験者の障害又は疾患を治療及び／又は予防する方法であって、前記障害又は疾患は、肝細胞における１種以上の遺伝子の発現によって引き起こされ、前記方法は、請求項１２～１５のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項１２～１５のいずれか一項に記載の化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を被験者（該被験者は、人間ではない）に投与することを含む、方法。
- 被験者の肝臓におけるＲＮＡを検出又は局在化させる方法であって、請求項１２～１５のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項１２～１５のいずれか一項に記載の化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を被験者（該被験者は、人間ではない）に投与することを含む、方法。
- 前記１種以上の遺伝子が、ＨＢＶゲノム、ＨＣＶゲノム、ＰＣＳＫ９、キサンチンオキシダーゼ発現遺伝子（例えば、ＸＤＨ）、ＵＲＡＴ１、ＡＰＯＢ、肝線維症関連遺伝子、非アルコール性脂肪肝関連遺伝子（例えば、ＰＮＰＬＡ３、ＦＤＦＴｌ）、及び原発性胆汁性肝硬変関連遺伝子からなる群から選択される、
好ましくは、前記疾患又は障害は、遺伝性血管性浮腫、家族性チロシン血症Ｉ型、アラジール症候群、α－１－アンチトリプシン欠乏症、胆汁酸合成及び代謝異常、胆道閉鎖症、嚢胞性線維症肝疾患、特発性新生児肝炎、ミトコンドリア肝疾患、進行性家族性肝内胆汁うっ滞、原発性硬化性胆管炎、トランスサイレチンアミロイドーシス、血友病、ホモ接合型家族性高コレステロール血症、高脂血症、Ｂ型肝炎（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎（ＨＣＶ）、脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、高血糖症又は２型糖尿病に似た肝ブドウ糖産生の異常な増加を伴う疾患、肝炎及び肝性ポルフィリンからなる群から選択される、
好ましくは、前記化合物又は医薬組成物が、静脈内、筋肉内、皮下、マイクロニードルパッチを介して、経口、口腔内若しくは鼻腔内噴霧剤を介して、又は局所的に投与される、
好ましくは、前記被験者が哺乳動物である、
好ましくは、前記被験者が、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、イヌ、ネコ、齧歯類、及び霊長類から選択される、請求項１６に記載の方法。 - 請求項１２～１５のいずれか一項に記載の化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- 前記医薬組成物は、散剤、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、溶液、エマルジョン、懸濁液、注射剤、噴霧剤、エアゾール剤、乾燥粉末吸入剤又はマイクロニードルパッチからなる群から選択される剤形に製剤化される、
好ましくは、前記医薬組成物は、静脈内、筋肉内、皮下、マイクロニードルパッチを介して、経口、口腔内若しくは鼻腔内噴霧剤を介して、又は局所的に、それを必要とする被験者に投与するのに適している、
好ましくは、前記被験者が哺乳動物である、
好ましくは、前記哺乳動物が、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、イヌ、ネコ、齧歯類、及び霊長類から選択される、
より好ましくは、前記被験者がヒトである、請求項１９に記載の医薬組成物。
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