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JP7623958B2 - ［２－（３－フルオロ－５－メタンスルホニルフェノキシ）エチル］（プロピル）アミンの薬学的に許容される塩、およびその使用 - Google Patents
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JP7623958B2 - ［２－（３－フルオロ－５－メタンスルホニルフェノキシ）エチル］（プロピル）アミンの薬学的に許容される塩、およびその使用 - Google Patents

［２－（３－フルオロ－５－メタンスルホニルフェノキシ）エチル］（プロピル）アミンの薬学的に許容される塩、およびその使用 Download PDF

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Description

本開示は、化合物［２－（３－フルオロ－５－メタンスルホニルフェノキシ）エチル］（プロピル）アミンの薬学的に許容される塩に関する。より具体的には、本開示は、各々［２－（３－フルオロ－５－メタンスルホニルフェノキシ）エチル］（プロピル）アミンの酒石酸塩および［２－（３－フルオロ－５－メタンスルホニルフェノキシ）エチル］（プロピル）アミンのフマル酸塩に関する。本開示はまた、前述の塩の製造方法および前述の塩の使用に関する。
特許文献１は、皮質および大脳基底核ドーパミン作動性およびＮ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体介在グルタミン酸神経伝達の調節因子として、ならびにより具体的には中枢神経系におけるドーパミン作動性およびグルタミン酸作動性機能の調節に応答する疾患の処置に有用なフェノキシ－エチル－アミン誘導体を開示する。化合物［２－（３－フルオロ－５－メタンスルホニルフェノキシ）エチル］（プロピル）アミンは、その非塩形態および実施例１の塩酸塩の形態で開示されている。前記塩酸塩は、１９１℃の融点を有することが記載されている。
化合物［２－（３－フルオロ－５－メタンスルホニルフェノキシ）エチル］（プロピル）アミンは、パーキンソン病におけるジスキネジア、即ち、Ｌ－ｄｏｐａによる長年の処置後にしばしば起こる不随意運動の処置のため、およびパーキンソン病における精神症の処置のために現在臨床開発中である。
［２－（３－フルオロ－５－メタンスルホニルフェノキシ）エチル］（プロピル）アミンのさらなる調査および開発から、特に工業的規模で、十分な製薬特性、ならびに十分な取り扱いおよび薬物特性を示す［２－（３－フルオロ－５－メタンスルホニルフェノキシ）エチル］（プロピル）アミンの一形態が必要とされていることが明らかとなった。
ＷＯ２０１２／１４３３３７
本開示の目的は、十分な製薬特性、ならびに十分な取り扱いおよび薬物特性を示す［２－（３－フルオロ－５－メタンスルホニルフェノキシ）エチル］（プロピル）アミンの一形態を提供することである。
本開示は、式ＩＩＩの塩：
Figure 0007623958000001
 であって、
前記塩が、式Ｉの化合物と式ＩＩの酸：
Figure 0007623958000002
 との１：ｎの比での組合せであり、
式中、
ＸはＨまたはＯＨであり、
ＹはＨ、またはＬｉ、ＮａおよびＫからなる群から選択されるカチオンであり、
Figure 0007623958000003
 は単結合または二重結合であり、
ｎは０．５または１である、
前記塩を提供する。
本開示はまた、本明細書に記載される式ＩＩＩの塩を、薬学的に許容される賦形剤、担体および／または希釈剤と混合して含む医薬組成物を提供する。
本開示はまた、治療法における医薬としての使用のための本明細書に記載される式ＩＩＩの塩を提供する。
本開示はまた、精神症、統合失調症、統合失調症様障害、双極性障害、精神性障害、薬物誘発性精神性障害、気分障害、不安障害、鬱病、強迫性疾患、認知症、加齢性認知障害、自閉症スペクトラム障害、ＡＤＨＤ、脳性麻痺、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、脳損傷、睡眠障害、性障害、摂食障害、肥満、頭痛、筋緊張亢進を特徴とする状態における疼痛、パーキンソン病、パーキンソン症候群、ジスキネジア、Ｌ－ＤＯＰＡ誘発性ジスキネジア、遅発性ジスキネジア、ジストニア、チックおよび振戦認知症、ハンチントン病、薬物誘発性運動障害、レストレスレッグス、ナルコレプシー、アルツハイマー病およびアルツハイマー病に関連する障害のうちの少なくとも１つである疾患、障害および／または状態の処置および／または予防における使用のための本明細書に記載される式ＩＩＩの塩を提供する。
本開示はまた、精神症、統合失調症、統合失調症様障害、双極性障害、精神性障害、薬物誘発性精神性障害、気分障害、不安障害、鬱病、強迫性疾患、認知症、加齢性認知障害、自閉症スペクトラム障害、ＡＤＨＤ、脳性麻痺、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、脳損傷、睡眠障害、性障害、摂食障害、肥満、頭痛、筋緊張亢進を特徴とする状態における疼痛、パーキンソン病、パーキンソン症候群、ジスキネジア、Ｌ－ＤＯＰＡ誘発性ジスキネジア、遅発性ジスキネジア、ジストニア、チックおよび振戦認知症、ハンチントン病、薬物誘発性運動障害、レストレスレッグス、ナルコレプシー、アルツハイマー病およびアルツハイマー病に関連する障害のうちの少なくとも１つである疾患、障害および／または状態の処置および／または予防における使用のための医薬の生産のための本明細書に記載される式ＩＩＩの塩の使用を提供する。
本開示はまた、精神症、統合失調症、統合失調症様障害、双極性障害、精神性障害、薬物誘発性精神性障害、気分障害、不安障害、鬱病、強迫性疾患、認知症、加齢性認知障害、自閉症スペクトラム障害、ＡＤＨＤ、脳性麻痺、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、脳損傷、睡眠障害、性障害、摂食障害、肥満、頭痛、筋緊張亢進を特徴とする状態における疼痛、パーキンソン病、パーキンソン症候群、ジスキネジア、Ｌ－ＤＯＰＡ誘発性ジスキネジア、遅発性ジスキネジア、ジストニア、チックおよび振戦認知症、ハンチントン病、薬物誘発性運動障害、レストレスレッグス、ナルコレプシー、アルツハイマー病およびアルツハイマー病に関連する障害のうちの少なくとも１つである疾患、障害および／または状態の処置および／または予防方法であって、有効量の本明細書に記載される式ＩＩＩの塩を、それを必要とするヒトまたは動物のような哺乳動物に投与することを含む、前記方法を提供する。
本開示はまた、本明細書に記載される式ＩＩＩの塩を製造する方法であって：
－ 本明細書に記載される式Ｉの化合物と本明細書に記載される式ＩＩの酸を１：０．５または１：１の比で得る工程と、
－ 前記式Ｉの化合物を前記式ＩＩの酸と溶媒中で組み合わせて、溶液を形成する工程と、
－ 沈殿物が形成されるまで、前記溶液を静置する工程と、
－ 前記沈殿物を濾過により単離し、それにより式ＩＩＩの塩を得る工程と
を含む、前記方法を提供する。
式ＩＶａの塩のＸＲＰディフラクトグラムを示すグラフである。 式Ｖａの塩のＸＲＰディフラクトグラムを示すグラフである。
本開示は、式ＩＩＩの塩：
Figure 0007623958000004
 であって、
前記塩が、式Ｉの化合物と式ＩＩの酸：
Figure 0007623958000005
 式中、
ＸはＨまたはＯＨであり、
ＹはＨ、またはＬｉ、ＮａおよびＫからなる群から選択されるカチオンであり、
Figure 0007623958000006
 は単結合または二重結合であり、
ｎは０．５または１である
前記塩を提供する。
本明細書に記載される式ＩＩの酸は、
Figure 0007623958000007
 で表すことができることが理解されるであろう。
例えば、ＹがＨ、即ち水素である場合、式ＩＩの酸は、
Figure 0007623958000008
 で表すことができる。
さらなる例において、ＹがＮａ、即ちナトリウムである場合、式ＩＩの酸は、
Figure 0007623958000009
 で表すことができる。
Ｘ、Ｙ、
Figure 0007623958000010
 およびｎのさらなる値が次に続くであろう。このような値は、本明細書に記載される定義、実施例および／または特許請求の範囲のいずれかで使用できることが理解されるであろう。
例えば、
ＸがＯＨであり、
ＹがＨであり、
Figure 0007623958000011
 が単結合である場合、
式ＩＩの酸は、Ｌ－（＋）－酒石酸および／またはＤ－（－）－酒石酸のような酒石酸である。酒石酸は、本明細書に記載される式Ｉの化合物と組み合わせることができる。
したがって、式ＩＩＩの塩については、
ＸがＯＨであり、
ＹがＨであり、
Figure 0007623958000012
 が単結合である場合、
式Ｉの化合物と酒石酸との組合せである、式ＩＶの塩：
Figure 0007623958000013
 が提供される。
本明細書に記載される酒石酸は、Ｌ－（＋）－酒石酸および／またはＤ－（－）－酒石酸であってよい。例えば、酒石酸は、Ｌ－（＋）－酒石酸であってよい。さらなる例において、酒石酸は、Ｄ－（－）－酒石酸であってよい。さらにさらなる例において、酒石酸は、Ｌ－（＋）－酒石酸とＤ－（－）－酒石酸とのラセミ混合物のような混合物であってよい。
式Ｉの化合物と酒石酸の比は、１：ｎ、即ち、ｎが０．５または１のような数である、式Ｉの化合物の酒石酸に対する比であってよい。
例えば、式Ｉの化合物の酒石酸に対する比が１：０．５である場合、式ＩＶａの塩が提供される。さらなる例において、式Ｉの化合物の酒石酸に対する比が１：１である場合、式ＩＶｂの塩が提供される。
Figure 0007623958000014
さらなる例において、
ＸがＨであり、
ＹがＨであり、
Figure 0007623958000015
 が二重結合である場合、
式ＩＩの酸はフマル酸である。フマル酸は、本明細書に記載される式Ｉの化合物と組み合わせることができる。
したがって、式ＩＩＩの塩については、
ＸがＨであり、
ＹがＨであり、
Figure 0007623958000016
 が二重結合である場合、
式Ｉの化合物とフマル酸との組合せである式Ｖの塩：
Figure 0007623958000017
 が提供される。
式Ｉの化合物とフマル酸の比は１：ｎであってよく、ｎは０．５または１のような数である。例えば、ｎは０．５であってよい。さらなる例において、ｎは１であってよい。
例えば、式Ｉの化合物のフマル酸に対する比が１：０．５である場合、式Ｖａの塩が提供される。さらなる例において、式Ｉの化合物のフマル酸に対する比が１：１である場合、式Ｖｂの塩が提供される。
Figure 0007623958000018
また、式ＩＶの塩または式Ｖの塩のような本明細書に記載される式ＩＩＩの塩が提供され、ここで式Ｉの化合物の水素原子のうちの１個またはそれ以上は、重水素で置き換えられている。さらに、またはあるいは、式ＩＩＩの塩は、本明細書に記載される重水素以外の同位体で標識できる。
本明細書に記載される式ＩＩＩの塩は、薬学的に許容され、意外にも、高い結晶化度（即ち、実質的に結晶性であり）、吸湿性ではなく、高い融点および／または十分な水溶解性を示す特性を示すことが見出された。さらに、式ＩＩＩの塩は、高い純度と良好な化学収率で単離できる。
結晶性であることを特徴とする、本明細書に記載される式ＩＩＩの塩が提供される。結晶化度は、ＸＲＰＤまたは当技術分野で公知の任意の他の適当な方法により決定できる。式ＩＩＩの塩の高い結晶化度は、例えば融点およびＸＲＰＤに関して、該塩を十分に定義する。これは、錠剤を作る際の利点であり、貯蔵安定性を向上させると考えられる。本明細書において、高い結晶化度は、ＸＲＰＤまたは当技術分野で公知の任意の他の適当な測定方法により測定された場合に約８５％、約９０％、約９５％、約９９％または約１００％のような約８０％以上の結晶化度を意図する。
本明細書に記載される式ＩＩＩの塩は、図１または図２に示されるＸＲＰディフラクトグラムを特徴とし得る。式ＩＶａの塩のような式ＩＩＩの塩は、１３．０ ２θのような約１３．０２ ２θのピーク、および場合により約１２．４のような約１２．４３、約１４．４のような約１４．４０、約２１．１のような約２１．１０、約２４．４のような約２４．３６ ２θから選択される少なくとも１つのさらなるピークを含むＸＲＰディフラクトグラムを特徴とし得る。式ＩＶａの塩はまた、約１２．４３、約１３．０２、約１４．４０、約２１．１０、約２４．３６ ２θのピーク、および場合により約１８．０７、約１９．９２ ２θから選択される少なくとも１つのさらなるピークを含むＸＲＰディフラクトグラムを特徴とし得る。例えば、ＸＲＰディフラクトグラムは、約１２．４、約１３．０、約１４．４、約２１．１および約２４．４ ２θのピークを含み得る。式ＩＶａの塩はまた、約１２．４３、約１３．０２、約１４．４０、約１８．０７、約１９．９２、約２１．１０、約２４．３６ ２θのピーク、および場合により約１９．６２、約２１．４４ ２θから選択される少なくとも１つのさらなるピークを含むＸＲＰディフラクトグラムを特徴とし得る。さらに、式Ｖａの塩のような式ＩＩＩの塩は、約１５．２７ ２θのピーク、および場合により約７．６のような約７．６２、約１３．０のような約１２．９８、約２１．８のような約２１．８４、約２３．０のような約２２．９８ ２θから選択される少なくとも１つのさらなるピークを含むＸＲＰディフラクトグラムを特徴とし得る。式Ｖａの塩はまた、約７．６２、約１２．９８、約１５．２７、約２１．８４、約２２．９８ ２θのピーク、および場合により約１８．５５、約２４．０８ ２θから選択される少なくとも１つのさらなるピークを含むＸＲＰディフラクトグラムを特徴とし得る。例えば、ＸＲＰディフラクトグラムは、約７．６、約１３．０、約１５．３、約２１．８および約２３．０ ２θのピークを含み得る。式Ｖａの塩はまた、約７．６２、約１２．９８、約１５．２７、約１８．５５、約２１．８４、約２２．９８、約２４．０８ ２θ、および場合により約２２．６５、約３０．７９ ２θから選択される少なくとも１つのさらなるピークを含むＸＲＰディフラクトグラムを特徴とし得る。
式ＩＶの塩および式Ｖの塩のような式ＩＩＩの塩は、高い融点および十分な水溶解性を有することが見出された。式ＩＩＩの塩の高い融点は、例えば錠剤を作る際の利点である。式ＩＩＩの塩の十分な水溶解性は、該塩を経口投与のようなヒトへの任意の投与に適したものにする。式ＩＶａの塩は、約１８７．６℃の融点を有することが見出された。さらに、式ＩＶａの塩の水溶解性は、約１８５ｍｇ／ｍＬであることが見出された。式Ｖａの塩は、約１８４．９℃の融点を有することが見出された。さらに、式Ｖａの塩の水溶解性は、約９２ｍｇ／ｍＬであることが見出された。融点および／または水溶解性は、本明細書の実施例の項に記載されるように決定できる。
さらに、式ＩＶの塩は、任意の試験相対湿度で吸湿性でないことが見出され、該塩は周囲湿度により変化することなく貯蔵できるため有利である。式ＩＶの塩は、本明細書に記載される任意の相対湿度のような任意の湿度で、その重量を±０．３重量％以下変化させる、即ち該塩は、吸湿性でないまたは実質的に吸湿性でないことが見出された。一例において、式ＩＶの塩は、任意の試験相対湿度のような任意の湿度でその重量を変化させない。
また：
式ＩＶの塩または式Ｖの塩のような本明細書に記載される式ＩＩＩの塩を、薬学的に許容される賦形剤、担体および／または希釈剤と混合して含む、医薬組成物が提供される。医薬組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤などの単一剤形で提供できる。単一剤形における式ＩＩＩの塩の式Ｉの化合物の量は様々であってよい。例えば、前記塩の式Ｉの化合物の量は、約２．５ｍｇ～約７．５ｍｇのような約２．０ｍｇ～最大約１０．０ｍｇであってよい。さらに、前記塩の式Ｉの化合物の量は、約５．０ｍｇ、約７．５ｍｇまたは約２．５ｍｇであってよい。
驚くべきことに、ヒトのような患者への前述の量の投与は、１０ｍｇ以上の量のような多量の式ＩＩＩの塩の式Ｉの化合物の投与と比較して、本明細書に記載される疾患、障害または状態、特にＬ－ＤＯＰＡ誘発性ジスキネジアに関連する症状をより大きく低減することが見出された。したがって、少量の投与は、多量の投与よりも有利である。
さらに、医薬としての使用のための式ＩＶの塩または式Ｖの塩のような本明細書に記載される式ＩＩＩの塩が提供される。
さらに、精神症、統合失調症、統合失調症様障害、双極性障害、精神性障害、薬物誘発性精神性障害、気分障害、不安障害、鬱病、強迫性疾患、認知症、加齢性認知障害、自閉症スペクトラム障害、ＡＤＨＤ、脳性麻痺、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、脳損傷、睡眠障害、性障害、摂食障害、肥満、頭痛、筋緊張亢進を特徴とする状態における疼痛、パーキンソン病、パーキンソン症候群、ジスキネジア、Ｌ－ＤＯＰＡ誘発性ジスキネジア、遅発性ジスキネジア、ジストニア、チックおよび振戦認知症、ハンチントン病、薬物誘発性運動障害、レストレスレッグス、ナルコレプシー、アルツハイマー病およびアルツハイマー病に関連する障害のうちの少なくとも１つである疾患、障害および／または状態の処置および／または予防における使用のための、式ＩＶの塩もしくは式Ｖの塩のような本明細書に記載される式ＩＩＩの塩、または本明細書に記載される医薬組成物が提供される。
さらに、統合失調症、Ｌ－ＤＯＰＡ誘発性ジスキネジアおよび／またはハンチントン病である疾患、障害および／または状態の処置および／または予防における使用のための、式ＩＶの塩もしくは式Ｖの塩のような本明細書に記載される式ＩＩＩの塩、または本明細書に記載される医薬組成物が提供される。さらに、Ｌ－ＤＯＰＡ誘発性ジスキネジアである疾患、障害および／または状態の処置および／または予防における使用のための、式ＩＶの塩もしくは式Ｖの塩のような本明細書に記載される式ＩＩＩの塩、または本明細書に記載される医薬組成物が提供される。
また、本明細書に記載される使用のための式ＩＩＩの塩または本明細書に記載される使用のための医薬組成物であって、塩または医薬組成物が、約２．５ｍｇ、約５．０ｍｇまたは約７．５ｍｇのような約２．０ｍｇ～最大約１０．０ｍｇの投与量でヒトのような患者に投与される、前記塩または医薬組成物が提供される。その結果、疾患、障害および／もしくは状態、または前記疾患、障害および／もしくは状態に関連する症状が、１０ｍｇ以上の投与量での患者への塩または医薬組成物の投与と比較してより大きく軽減または低減される。約１０ｍｇ以上の投与量での投与、および約２．０ｍｇ～最大約１０．０ｍｇの投与量を提供するための投与は、同じ回数、例えば１日２回など１日あたり同じ回数行うことができる。
本明細書で使用する表現「．．．～最大．．．」は、「．．．～最大．．．であるがそれを含まない」を意図する。例えば、表現「２．０ｍｇ～最大１０．０ｍｇ」は、「２．０ｍｇ～最大１０．０ｍｇであるがそれを含まない」を意図する。後者の場合、量９．９９ｍｇは含まれるが、量１０．０ｍｇは含まれない。
また、精神症、統合失調症、統合失調症様障害、双極性障害、精神性障害、薬物誘発性精神性障害、気分障害、不安障害、鬱病、強迫性疾患、認知症、加齢性認知障害、自閉症スペクトラム障害、ＡＤＨＤ、脳性麻痺、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、脳損傷、睡眠障害、性障害、摂食障害、肥満、頭痛、筋緊張亢進を特徴とする状態における疼痛、パーキンソン病、パーキンソン症候群、ジスキネジア、Ｌ－ＤＯＰＡ誘発性ジスキネジア、遅発性ジスキネジア、ジストニア、チックおよび振戦認知症、ハンチントン病、薬物誘発性運動障害、レストレスレッグス、ナルコレプシー、アルツハイマー病およびアルツハイマー病に関連する障害のうちの少なくとも１つである疾患、障害および／または状態の処置および／または予防における使用のための医薬の生産のための、式ＩＶの塩もしくは式Ｖの塩のような本明細書に記載される式ＩＩＩの塩、または本明細書に記載される医薬組成物の使用が提供される。
さらに、統合失調症、Ｌ－ＤＯＰＡ誘発性ジスキネジアおよび／またはハンチントン病である疾患、障害および／または状態の処置および／または予防における使用のための医薬の生産のための、式ＩＶの塩もしくは式Ｖの塩のような本明細書に記載される式ＩＩＩの塩、または本明細書に記載される医薬組成物の使用が提供される。さらに、Ｌ－ＤＯＰＡ誘発性ジスキネジアである疾患、障害および／または状態の処置および／または予防における使用のための医薬の生産のための、式ＩＶの塩もしくは式Ｖの塩のような本明細書に記載される式ＩＩＩの塩、または本明細書に記載される医薬組成物の使用が提供される。
また、本明細書に記載される式ＩＩＩの塩または本明細書に記載される医薬組成物の使用であって、塩または医薬組成物が、約２．５ｍｇ、約５．０ｍｇまたは約７．５ｍｇのような約２．０ｍｇ～最大約１０．０ｍｇの投与量でヒトのような患者に投与される、前記使用が提供される。その結果、疾患、障害および／もしくは状態、または前記疾患、障害および／もしくは状態に関連する症状が、１０ｍｇ以上の投与量での患者への塩または医薬組成物の投与と比較してより大きく軽減または低減される。約１０ｍｇ以上の投与量を提供するための投与、および約２．０ｍｇ～最大約１０．０ｍｇの投与量を提供するための投与は、同じ回数、例えば１日２回など１日あたり同じ回数行うことができる。
また、精神症、統合失調症、統合失調症様障害、双極性障害、精神性障害、薬物誘発性精神性障害、気分障害、不安障害、鬱病、強迫性疾患、認知症、加齢性認知障害、自閉症スペクトラム障害、ＡＤＨＤ、脳性麻痺、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、脳損傷、睡眠障害、性障害、摂食障害、肥満、頭痛、筋緊張亢進を特徴とする状態における疼痛、パーキンソン病、パーキンソン症候群、ジスキネジア、Ｌ－ＤＯＰＡ誘発性ジスキネジア、遅発性ジスキネジア、ジストニア、チックおよび振戦認知症、ハンチントン病、薬物誘発性運動障害、レストレスレッグス、ナルコレプシー、アルツハイマー病およびアルツハイマー病に関連する障害のうちの少なくとも１つである疾患、障害および／または状態の処置および／または予防方法であって、有効量の、式ＩＶの塩もしくは式Ｖの塩のような本明細書に記載される式ＩＩＩの塩、または本明細書に記載される医薬組成物を、それを必要とする哺乳動物、ヒトまたは動物のような患者に投与することを含む、前記方法を提供する。
また、統合失調症、Ｌ－ＤＯＰＡ誘発性ジスキネジアおよび／またはハンチントン病である疾患、障害および／または状態の処置および／または予防方法であって、有効量の、式ＩＶの塩もしくは式Ｖの塩のような本明細書に記載される式ＩＩＩの塩、または本明細書に記載される医薬組成物を、それを必要とする哺乳動物、ヒトまたは動物のような患者に投与することを含む、前記方法も提供される。さらに、Ｌ－ＤＯＰＡ誘発性ジスキネジアである疾患、障害および／または状態の処置および／または予防方法であって、有効量の、式ＩＶの塩もしくは式Ｖの塩のような本明細書に記載される式ＩＩＩの塩、または本明細書に記載される医薬組成物を、それを必要とする哺乳動物、ヒトまたは動物のような患者に投与することを含む、前記方法が提供される。
本明細書に記載される処置および／または予防方法において、有効量の式ＩＩＩの塩または医薬組成物は、約２．５ｍｇ、約５．０ｍｇまたは約７．５ｍｇのような約２．０ｍｇ～最大約１０．０ｍｇの投与量の投与を伴い得る。その結果、疾患、障害および／もしくは状態、または前記疾患、障害および／もしくは状態に関連する症状が、１０ｍｇ以上の投与量で式Ｉの化合物を提供するための患者への塩または医薬組成物の投与と比較して、より大きく軽減または低減される。約１０ｍｇ以上の量の投与量を提供するための投与、および約２．０ｍｇ～最大約１０．０ｍｇの投与量を提供するための投与は、同じ回数、例えば１日２回など１日あたり同じ回数行うことができる。
本明細書に記載される式ＩＩＩの塩または医薬組成物の約２．０ｍｇ～最大約１０．０ｍｇの投与量のような本明細書に記載される投与量は、式Ｉの化合物、即ち非塩形態の式Ｉの化合物に基づく投与量の計算を意図することが理解されるであろう。例えば、投与量が７．５ｍｇである場合、これは７．５ｍｇの量の式Ｉの化合物が提供されることを意味する。
式ＩＩＩの塩は、本明細書に記載される式Ｉの化合物を本明細書に記載される式ＩＩの酸と組み合わせることにより製造できる。式Ｉの化合物は、本明細書に記載されるように、ＷＯ２０１２／１４３３３７に記載されるようにおよび／または当技術分野で公知の方法を用いて製造できる。
したがって、本開示はまた、式ＩＶの塩または式Ｖの塩のような本明細書に記載される式ＩＩＩの塩を製造する方法であって、
－ 本明細書に記載される式Ｉの化合物と本明細書に記載される式ＩＩの酸を１：０．５または１：１の比のような１：ｎの比で得る工程と、
－ 前記式Ｉの化合物を前記式ＩＩの酸と溶媒中で組み合わせて、溶液を形成する工程と、
－ 沈殿物が形成されるまで、前記溶液を静置する工程と、
－ 前記沈殿物を濾過により単離し、それにより式ＩＩＩの塩を得る工程と
を含む、前記方法を提供する。
本明細書に記載される式ＩＩＩの塩を製造する方法において、式Ｉの化合物の式ＩＩの酸に対する比は１：０．５または１：１であってよい。さらに、溶媒は、単一の溶媒または溶媒の混合物であってよい。溶媒または溶媒の混合物は、エタノールのような有機溶媒を含み得るかまたはこれからなり得る。さらに、沈殿物を形成する工程は、室温で行うことができる。本明細書において、室温は、約２０℃～約２２℃のような約２０℃～約２５℃の範囲内の温度を意図する。式ＩＩの酸は酒石酸またはフマル酸であってよい。
塩
本明細書において、式Ｉの化合物と式ＩＩの酸の組合せを含む式ＩＩＩの塩の化学構造は、酸の酸性プロトンが前記酸に結合している複合体として図示されている。しかし、当業者は、式ＩＩの酸の酸性プロトンが、式Ｉの化合物の窒素原子に結合でき、且つ／または式Ｉの化合物の窒素原子と式ＩＩの酸との間で共有でき、これはまた、本明細書に記載される複合体／塩に包含されることが意図されることを理解する。例えば、式Ｉの化合物と式ＩＩの酸との１：１との組合せである式ＩＩＩの塩はまた：
Figure 0007623958000019
 で表すことができる。
本明細書に記載される式ＩＩＩの塩が、当技術分野で公知の標準的な手順を用いて、式ＩＩＩの別の塩に変換できることが理解されるであろう。
同位体
本開示の式ＩＩＩの塩の式Ｉの化合物は、前記化合物を構成する原子のうちの１個またはそれ以上に、原子同位体を含有できる。即ち、前記化合物は同位体で標識できる。例えば、式Ｉの化合物は、例えばトリチウム（３Ｈ）、重水素（２Ｈ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）または炭素－１４（１４Ｃ）のような１個またはそれ以上の同位体で標識できる。一例において、化合物は、１個またはそれ以上の重水素原子で標識されている。本開示の化合物の同位体変種はすべて、放射性であるかどうかにかかわらず、本開示の範囲内に包含されることが意図される。
したがって、本開示は、重水素のような１個またはそれ以上の同位体で標識されている、式Ｉの化合物のような本明細書に記載される化合物を提供する。本明細書に記載される同位体で標識されている化合物は、本明細書に記載される酸と組み合わせることができ、それにより本明細書に記載される塩が提供される。
本開示をさらに、以下の非限定的な実施例により例示する。
本明細書において、別段に示されない限り、化学化合物の図を、ソフトウェアパッケージＣｈｅｍ Ｄｏｏｄｌｅ、ｖｅｒ．９．０．３を用いて作成した。化合物の命名を、プログラムＭａｒｖｉｎＳｋｅｔｃｈ１６．１０．１７．０を用いて行った。図面および化学名が一致しない場合、化学構造が正確であると判断されるものとする。
概要
試薬および溶媒を精製せずに購入したままで使用した。
ＨＰＬＣ分析を、Ｄｉｏｎｅｘ ＵＶＤ １７０Ｕ検出器およびＴｈｅｒｍｏ Ｆｉｎｎｉｇａｎ ＭＳを備えたＤｉｏｎｅｘ ＨＰＬＣ Ｍｏｄｕｌｅで行った。カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、移動相Ａ：０．１％ギ酸（水性）、移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：１ｍＬ／分、注入量：３～２０μＬ、検出：２２０～３２０ｎｍ、勾配：５分で０％～１００％Ｂ、緩衝液ＡまたはＣを使用した。
ＮＭＲ分析を、４００ＭＨｚで動作するＶａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ４００装置で行った。残留溶媒のピークを、内部標準として使用した。
化合物のアッセイおよび純度測定を、グラジエント液体クロマトグラフィーにより、２６０ｎｍでのＵＶ検出で行った。これは、溶液の一定量を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィーにより分析し、公知の量の前記中間体のクロマトグラムのものと比較したことを意味する。カラム：Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｇｏｌｄ Ｃ１８、４．６×１５０ｍｍ、３μｍ（Ｔｈｅｒｍｏ）、カラム温度：４０℃、カラムオーブン：Ｄｉｏｎｅｘ ＴＣＣ－３０００ ＳＤ、ポンプ：Ｄｉｏｎｅｘ ＬＰＧ－３４００ ＳＤ、流速：１ｍＬ／分、注入器：Ｄｉｏｎｅｘ ＷＰＳ－３０００ ＳＬ、注入量：１０μＬ、検出器：Ｄｉｏｎｅｘ ＤＡＤ－３０００、波長：２６０ｎｍ、データ収集システム：Ｃｈｒｏｍｅｌｅｏｎ。
ＸＲＰＤデータをＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ（２００５）装置で収集した。放射性銅Ｋａ、λ＝１．５４１８０Å、Ｋｂフィルター０．０２０ｍｍ Ｎｉホイル、陽極電圧：４０ｋＶ、陽極電流４０ｍＡ、検出器：ＬｙｎｘＥｙｅ（１Ｄ－位置敏感型）、スリット０．６ｍｍおよび８ｍｍ、ステップサイズ０．０２°、走査速度０．２秒／ステップ、２θスケールで間隔（２θ）（３～３５）°。
通常の水溶解性試験
別段に示されない限り、本明細書に記載される塩の水溶解性試験を以下のように行った。０．０５ｇの各塩をフラスコに秤量し、フラスコ＋塩の質量（ｍ－ｖｓ）を記録した。肉眼で観察して完全に溶解するまで、水を、塩を含むフラスコに徐々に滴下添加した。フラスコ＋塩＋溶媒の質量（ｍ－ｓｖｓ）を記録した。「ｇの溶質／ｋｇの溶媒」、即ち「ｇの塩／ｋｇの溶媒」で表される溶解性を、次式：
Figure 0007623958000020
 に従って計算した。
式Ｉ中：
（ｓ）は、ｋｇで測定された塩の重量を表し、
（ｍ－ｓｖｓ）は、ｋｇで測定されたフラスコ＋塩＋溶媒の質量を表し、
（ｍ－ｓｖ）は、ｋｇで測定されたフラスコ＋塩の質量を表す。
（ｓ）の値は０．０５／１０００ｋｇであった。
溶解性が水中で測定され、且つ水が１ｇ／ｍＬの密度を有するため、溶解性の単位はｇ／Ｌまたはｍｇ／ｍＬであってよい。
フラスコ法水溶解性試験
場合によっては、さらなる水溶解性試験（フラスコ法水溶解性試験）を以下のように行った。過剰の塩を水に添加した。混合物を少なくとも２４時間平衡化（振とう）し、それにより飽和塩溶液を得た。次いで、飽和溶液を、清澄濾過し、予め秤量したきれいなフラスコ（ｍｖ）に移した。フラスコ＋飽和溶液の質量（ｍｖｓ）を記録した。溶媒を、一定の質量まで減圧下で蒸発させた。乾燥残留物を含有するフラスコを秤量した（ｍｖｄｒ）。「ｇの溶質／ｋｇの溶媒」、即ち「ｇの塩／ｋｇの溶媒」で表される溶解性を、次式：
Figure 0007623958000021
 に従って計算した。
式２中：
（ｍｖｄｒ－ｍｖ）は、（ｉ）溶媒の蒸発後の乾燥残留物を含有するフラスコの質量と（ｉｉ）フラスコの質量との間のｋｇでの重量差であり、
（ｍｖｓ－ｍｖｄｒ）は、（ｉ）飽和塩溶液を含むフラスコの質量と（ｉｉ）乾燥残留物を含有するフラスコの質量との間のｋｇでの重量差である。溶解性が水中で測定され、且つ水が１ｇ／ｍＬの密度を有するため、溶解性の単位はｇ／Ｌまたはｍｇ／ｍＬであってよい。
吸湿性試験
［２－（３－フルオロ－５－メタンスルホニルフェノキシ）エチル］（プロピル）アミンのＬ－酒石酸塩の吸湿性試験を、塩の正確な重量試料を様々な湿度で３０℃で維持することにより行った。１週間後、試料を再び秤量し、元の重量に基づき重量差のパーセンテージを計算した。
［２－（３－フルオロ－５－メタンスルホニルフェノキシ）エチル］（プロピル）アミンの塩酸塩の吸湿性試験を、ＴＡ装置Ｑ５５００００ＳＡで記録した。温度は２５℃で、２連続サイクルにおいてＲＨ０％～９５％で１０％のステップ間隔を用いた。
略記
ｇ グラム
ｍｇ ミリグラム
ＨＣｌ 塩酸塩
ＥｔＯＨ エタノール
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
Ｍ モーラー、即ち、モル／リットル
ＭＴＢＥ メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル
ｍｉｎ． 分
ｍｇ ミリグラム
ｍＬ ミリリットル
ｍｏｌ モル
ｍｍｏｌ（ｅ） ミリモル
ＭＳ 質量分析
ｎＭ ナノモーラー
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ｉ－ＰｒＯＡｃ 酢酸イソプロピル
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＸＲＰ Ｘ線粉末
ＸＲＰＤ Ｘ線粉末回折
ＵＶ 紫外線
Å オングストローム
ＤＶＳ 動的水蒸気吸着
ＲＨ 相対湿度
ｂ．ｉ．ｄ． １日２回（２回）
ＴＡ 熱分析
２－（３－フルオロ－５－メタンスルホニルフェノキシ）－Ｎ－プロピルアセトアミドの合成：
Figure 0007623958000022
 ｉ－ＰｒＯＡｃ（２９０ｍＬ）中の３－フルオロ－５－メタンスルホニルフェノール溶液（ＷＯ２００６／１３７７９０参照；２０．６ｇ、１５２ｍｍｏｌ）に、２－クロロ－Ｎ－プロピルアセトアミド（２９．０ｇ、１５２ｍｍｏｌ）、次いで炭酸カリウム（４２．０ｇ、３０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流温度に加熱し、この温度で２０時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、次いで水（３２０ｍＬ）を添加した。形成されたスラリーを２時間撹拌し、沈殿物を濾過により単離した。濾過ケーキを水（２×１１５ｍＬ）、次いでエタノール（３×９０ｍＬ）で洗浄した。生成物を、そこから空気を抜くことにより４時間乾燥した。＞９９面積％の純度（ＨＰＬＣ）を有する固体として４０．０ｇ（９１％）の２－（３－フルオロ－５－メタンスルホニルフェノキシ）－Ｎ－プロピルアセトアミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ０．８３（ｔ，３Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），８．２０（ｍ，１Ｈ）。
［２－（３－フルオロ－５－メタンスルホニルフェノキシ）エチル］（プロピル）アミンの合成：
Figure 0007623958000023
 ２－（３－フルオロ－５－メタンスルホニルフェノキシ）－Ｎ－プロピルアセトアミド（３９．０ｇ、１３５ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（３９０ｍＬ）との混合物を３５℃に加熱し、ＴＨＦ中のＢＨ３ ＴＨＦ複合体の１Ｍ溶液（２７７ｍＬ、２７７ｍｍｏｌ）を１時間かけて添加した。混合物を３５℃で４時間、次いで室温で一晩撹拌し、次いで７℃に冷却した。水（１９５ｍＬ）、次いで３７％ＨＣｌ（６．３ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、混合物を５６℃に３．５時間加熱した。追加量の水（４０ｍＬ）、次いで３７％ＨＣｌ（２．５ｍＬ）を添加し、５６℃で２８時間撹拌を続けた。混合物を室温に冷却させた後、これを水（１９５ｍＬ）で希釈し、次いでＭＴＢＥ（２×２００ｍＬ）で洗浄した。ｐＨを、ＮａＯＨ（５０％）の水溶液を添加することにより１１．１に調整し、次いで混合物をＭＴＢＥ（２×２１５ｍＬ）で抽出した。有機溶液を水（２×１２０ｍＬ）で洗浄し、次いで残量が６０ｍＬになるまで減圧濃縮した。ＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）を添加し、残量が約６０ｍＬになるまで、蒸留を続けた。ＥｔＯＨとの共蒸発を２回繰り返し、最終的に残量が約６０ｍＬになるまで蒸発を続けた。所望の［２－（３－フルオロ－５－メタンスルホニルフェノキシ）エチル］（プロピル）アミンを、＞９９面積％の純度（ＨＰＬＣ）を有するＥｔＯＨ溶液（１．５Ｍ）として得、収率（６６％）をアリコート蒸発法を用いて決定した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ０．９５（ｔ，３Ｈ），１．５６（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｔ，２Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），４．１４（ｔ，２Ｈ），６．９０（ｍ，１Ｈ），７．２－７．３（ｍ，２Ｈ）。
［２－（３－フルオロ－５－メタンスルホニルフェノキシ）エチル］（プロピル）アミンヘミ－Ｌ－酒石酸塩の合成：
実施例２からの［２－（３－フルオロ－５－メタンスルホニルフェノキシ）エチル］（プロピル）アミンのＥｔＯＨ溶液（推定量：２４．５ｇ、８８．９ｍｍｏｌ）を、濃度が０．４０ＭになるまでＥｔＯＨで希釈した。水（２０ｍＬ）中のＬ－酒石酸（６．８１ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。形成されたスラリーを、還流温度に加熱し、追加量のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）および水（５ｍＬ）を添加した。固体がすべて溶解するまで加熱を続けた。混合物を室温に冷却させた後、形成されたスラリーを室温で一晩、次いで５～１０℃で５時間撹拌した。沈殿物を濾過により単離し、濾過ケーキをＥｔＯＨ（３×３５ｍＬ）で洗浄した。生成物を、そこから空気を抜くことで２０分間乾燥した。９９．９％のＬＣ純度を有する固体として２９．９ｇ（９６％）の［２－（３－フルオロ－５－メタンスルホニルフェノキシ）エチル］（プロピル）アミンヘミ－Ｌ－酒石酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ０．８９（ｔ，３Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｔ，２Ｈ），３．１３（ｔ，２Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｔ，２Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．３－７．４（ｍ，２Ｈ）。
Ｘ線粉末回折分析を、概説に記載した装置、備品および条件を用いて標準的な方法に従って上記で製造した［２－（３－フルオロ－５－メタンスルホニルフェノキシ）エチル］（プロピル）アミンのヘミ－Ｌ－酒石酸塩の結晶試料で行った。分析により、図１に示すディフラクトグラムが得られた。位置および相対強度の特徴的な主ピークを、図１のディフラクトグラムから抽出し、以下の表１に示した。
ピークの相対強度が、試験での試料の配向により、ならびに使用した装置のタイプおよび設定で変化し得るので、本明細書に含まれるＸＲＤトレースの強度が例であり、絶対的な比較のために用いられることを意図するものではないことが理解されるであろう。
表１：式Ｉの化合物とＬ－（＋）－酒石酸との１：０．５の比での組合せである式ＩＶａの塩のＸＲＰディフラクトグラム中の主ピークの位置および強度
Figure 0007623958000024
実施例４～７：［２－（３－フルオロ－５－メタンスルホニルフェノキシ）エチル］（プロピル）アミンの様々な酸付加塩の合成のための一般的な手順
適当な酸を、エタノール中の［２－（３－フルオロ－５－メタンスルホニルフェノキシ）エチル］（プロピル）アミンのＥｔＯＨ溶液に添加し、混合物を完全に溶解するまで加熱還流し、次いで室温に冷却した。沈殿が生じた場合、得られた固体を濾取した。得られた塩の塩基／酸の比を、少なくとも１０秒の緩和時間で１Ｈ ＮＭＲ分光法により決定した。融点をＤＳＣ（示差走査熱量測定）により決定し、固体状態特性化をＸＲＰＤにより決定し、これを使用して、沈殿した塩が結晶性であるかどうかを決定した。
［２－（３－フルオロ－５－メタンスルホニルフェノキシ）エチル］（プロピル）アミンのフマル酸塩
表題の塩を、上記の一般的な手順に従って製造した。塩は、ＸＲＰＤにより決定されたように結晶性であった。
収率：７８％。
塩基／酸の比：２：１。
融点：１８４．９℃。
水に対する溶解性：９２ｍｇ／ｍＬ。
ＸＲＰＤ分析により、図２のディフラクトグラムが得られた。位置および相対強度の特徴的な主ピークを、図２のディフラクトグラムから抽出し、以下の表２に示した。
表２：式Ｉの化合物とフマル酸との１：０．５の比での組合せである式Ｖａの塩のＸＲＰディフラクトグラム中の主ピークの位置および強度
Figure 0007623958000025
［２－（３－フルオロ－５－メタンスルホニルフェノキシ）エチル］（プロピル）アミンのマレイン酸塩
表題の塩を、上記の一般的な手順に従って製造した。塩は、ＸＲＰＤにより決定されたように結晶性であった。
収率：８８％。
塩基／酸の比：１：１。
融点：１４１．５℃。
水に対する溶解性：３５ｍｇ／ｍＬ。
［２－（３－フルオロ－５－メタンスルホニルフェノキシ）エチル］（プロピル）アミンのコハク酸塩
沈殿が生じるまで溶液を－１８℃に冷却したことを除いては、表題の塩を、上記の一般的な手順に従って製造した。塩は、ＸＲＰＤにより決定されたように結晶性であった。
収率：７５％。
塩基／酸の比：１：１。
融点：１０９．２℃。
水に対する溶解性：２８５ｍｇ／ｍＬ。
［２－（３－フルオロ－５－メタンスルホニルフェノキシ）エチル］（プロピル）アミンのＬ－酒石酸塩
表題の塩を、上記の一般的な手順に従って製造した。塩は、ＸＲＰＤにより決定されたように結晶性であった。
収率：７３％。
塩基／酸の比：２：１。
融点：１８７．６℃。
水に対する溶解性（通常の水溶解性試験）：１８５ｍｇ／ｍＬ。
水に対する溶解性（フラスコ法水溶解性試験）：２５２．６ｍｇ／ｍＬ。
比較実施例（水溶解性）
［２－（３－フルオロ－５－メタンスルホニルフェノキシ）エチル］（プロピル）アミンの塩酸塩の水溶解性の決定のための比較試験において、前記塩酸塩（即ち、ＷＯ２０１２／１４３３３７の実施例１）は、各々１９７ｍｇ／ｍＬ（通常の水溶解性試験）および２７０ｍｇ／ｍＬ（フラスコ法水溶解性試験）の水溶解性を有していたと結論付けられた。
実施例７による［２－（３－フルオロ－５－メタンスルホニルフェノキシ）エチル］（プロピル）アミンのＬ－酒石酸塩の吸湿性の決定
Figure 0007623958000026
表３に示すように、実施例７による［２－（３－フルオロ－５－メタンスルホニルフェノキシ）エチル］（プロピル）アミンのＬ－酒石酸塩は、いずれの湿度でも、任意の相当量の水を吸着または脱着しない。したがって、塩は、７３％、７５％、８３％または９７％のような非常に高い相対湿度に３０℃で７日間曝露された場合でも、非常に低い吸湿性、即ち、±０．３％以下の重量変化を有する。
比較実施例（吸湿性）
ＤＶＳ技術を利用して、［２－（３－フルオロ－５－メタンスルホニルフェノキシ）エチル］（プロピル）アミンの塩酸塩の吸湿性を決定する別の試験において、前記塩酸塩（即ち、ＷＯ２０１２／１４３３３７の実施例１）は、９５％の相対湿度および２５℃で約３重量％増加したと結論付けられた。サイクルは繰り返し可能であった。
所見
上記の実施例から分かるように、マレイン酸塩は、低い溶解性および比較的低い融点を有するのに対して、コハク酸塩は非常に良好な溶解性を有するが、融点が低い。他方で、フマル酸塩および特にＬ－酒石酸塩は、高い融点および水に対する高い溶解性を有する。また、ＷＯ２０１２／１４３３３７の実施例１による塩酸塩は、高い融点および高い水溶解性を有するが、高い相対湿度で吸湿性である。本開示によるＬ－酒石酸塩は、いかなる相対湿度でも吸湿性でない。製薬特性、即ち、取り扱いおよび／または貯蔵特性のような、医薬品としての使用に適したものにする特性を有することに関して言えば、これらの有益な物性は、総合すると、［２－（３－フルオロ－５－メタンスルホニルフェノキシ）エチル］（プロピル）アミンのフマル酸塩および特にＬ－酒石酸塩を非常に良好な薬物候補にする。
実施例７の［２－（３－フルオロ－５－メタンスルホニルフェノキシ）エチル］（プロピル）アミンのＬ－酒石酸塩を用いたＬ－ｄｏｐａ誘発性ジスキネジア（ＬＩＤ）を有するパーキンソン病患者におけるヒト臨床試験
ホームダイアリーは、処置に関連する運動合併症を低減することを目的とした治療法の臨床開発の評価項目として広く受け入れられている［２］。運動変動は、日常生活の活動および健康関連の生活の質の低下に関連する。Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｖｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｓｗｅｄｅｎ ＡＢにより行われた臨床試験において、患者は深夜から開始して３０分間隔で２４時間の運動機能を記録した。患者は、３０分間隔ごとに、過去３０分間の状態を評価した；厄介なジスキネジアを伴わないオフ、オン、または厄介なジスキネジアを伴うオン。患者はまた、睡眠時間も示した。厄介なジスキネジアを伴うオフ時間およびオン時間は、一般に、運動機能に関して「不良な時間」と患者によって判断されるのに対して、ジスキネジアを伴わないオン時間および厄介なジスキネジアを伴わないオン時間は、一般に、「良好なオン時間」と判断されることが実証された［３，４］。
一般に、１時間の「オフ時間」の減少または「良好なオン時間」の増加は、臨床的に有意と判断でき、これを臨床試験の検出力計算の仮定として使用した［２］。したがって、１日あたりのオン状態（厄介なジスキネジアを伴うおよび伴わないオン）に費やされる合計時間が、処置による悪影響を受けないことを考慮すると、１日あたり最低１時間の「良好なオン時間」の増加への移行は、臨床的に意味のある効果を表すと仮定できる。
臨床試験に含むために、患者は、２４時間の患者のホームダイアリーを完成させる能力を実証する必要がある。有効なダイアリーは、所与の２４時間にわたって２時間超の無効なデータの記入（４回の無効な記入）がないと定義される。無効なダイアリーの記入は、３０分間隔ごとに記録された１回超の記入、判読不可能な記入、または３０分間隔ごとの記入の不在として定義される。診察ごとに３つの有効なダイアリー（利用可能な場合）からの平均ダイアリー情報を使用して、ダイアリーに基づく効能の評価項目を計算することとする。一診察に対して２つしか有効なダイアリーがない場合、２つの有効なダイアリーからの平均情報を使用することとする。１つのダイアリーのみが有効である場合、単一の有効なダイアリーからの情報を使用することとする。患者の一診察に対して有効なダイアリーが入手できなかった場合、ダイアリー情報が不足していると判断された。
方法
処置中および処置後、患者は、３０分間隔で２４時間の運動状態を示すホームダイアリーを完成させることが求められた。患者は、過去３０分の運動状態を４つのカテゴリーのうちの１つで示すことが求められた：睡眠、オフ、オン、または厄介なジスキネジアを伴うオン。各カテゴリーの説明は、以下のようにダイアリーに含まれていた：
オン：良好または実質的に正常な可動性
厄介なジスキネジアを伴うオン：不随意のねじれ、回転運動に悩まされる。これらの運動は、パーキンソン病自体の症状である律動的な「振戦」とは異なる。
オフ：硬直、可動性の著しい低下または不動
睡眠：睡眠に費やされた時間
結果および結論
ヒト試験において、Ｌ－ＤＯＰＡ（レボドパ）で処置したパーキンソン病を患う患者の厄介なジスキネジア（ＬＩＤ）の減少により、午前中の薬物投与の２時間後に測定された５０～２００ｎＭの血漿中薬物濃度で良好な可動性の１日あたりの時間（良好なオン時間）が増加したことが見出された。この血漿中濃度の範囲は、２．５ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．～１０ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．の［２－（３－フルオロ－５－メタンスルホニルフェノキシ）エチル］（プロピル）アミンのＬ－酒石酸塩を患者に投与することにより得られた。用量（２．５ｍｇ～１０ｍｇ）は、［２－（３－フルオロ－５－メタンスルホニルフェノキシ）エチル］（プロピル）アミンの非塩形態で計算した。
表４．実施例７の［２－（３－フルオロ－５－メタンスルホニルフェノキシ）エチル］（プロピル）アミンのＬ－酒石酸塩またはプラセボを用いた、Ｌ－ｄｏｐａ誘発性ジスキネジア（ＬＩＤ）を有するパーキンソン病患者の良好なオン時間（即ち、良好または実質的に正常な可動性を意味する「オン」として患者が示した時間）の改善
Figure 0007623958000027
２．５ｍｇ、５．０ｍｇまたは７．５ｍｇのような２．０ｍｇ～最大１０ｍｇの量でのパーキンソン病を患う患者への［２－（３－フルオロ－５－メタンスルホニルフェノキシ）エチル］（プロピル）アミンの投与では、厄介なジスキネジア（ＬＩＤ）の減少により、良好な可動性の１日あたりの時間（良好なオン時間）が増加したと結論付けられた。さらに、２．５ｍｇ、５．０ｍｇまたは７．５ｍｇのような２．０ｍｇ～最大１０ｍｇの量での［２－（３－フルオロ－５－メタンスルホニルフェノキシ）エチル］（プロピル）アミンの投与は、１０ｍｇ以上の量での［２－（３－フルオロ－５－メタンスルホニルフェノキシ）エチル］（プロピル）アミンの投与より良好なオン時間をさらに大きく増加させたと結論付けられた。
参考文献
1.WO 2012/143337
2. Papapetropoulos SS. Patient diaries as a clinical endpoint in Parkinson's disease clinical trials. CNS Neurosci Ther. 2012;18:380-7
3.Hauser RA, Friedlander J, Zesiewicz TA, et al. A home diary to assess functional status in patients with Parkinson’s disease with motor fluctuations and dyskinesia. Clin Neuropharmacol 2000;23:75-81
4. Hauser RA, Deckers F, Lehert P. Parkinson’s disease home diary: Further validation and implications for clinical trials. Movement Disorders 2004, 19 (12), 1409-1413.

Claims (23)

  1. 式ＩＶの塩：
    Figure 0007623958000028
     であって、該塩が、式Ｉの化合物：
    Figure 0007623958000029
     と酒石酸の１：ｎの比での組合せであり、
    式中、ｎは０．５である、
    前記塩。
  2. 酒石酸は、Ｌ－（＋）－酒石酸である、請求項１に記載の式ＩＶの塩。
  3. 酒石酸は、Ｄ－（－）－酒石酸である、請求項１に記載の式ＩＶの塩。
  4. 酒石酸は、Ｌ－（＋）－酒石酸およびＤ－（－）－酒石酸である、請求項１に記載の式ＩＶの塩。
  5. 式Ｉの化合物の水素原子のうちの１個またはそれ以上が、重水素で置き換えられている、請求項１～４のいずれか１項に記載の式ＩＶの塩。
  6. 結晶性であることを特徴とする、請求項１～５のいずれか１項に記載の式ＩＶの塩。
  7. 下記の図１：
    Figure 0007623958000030
     に示すＸＲＰディフラクトグラムを特徴とする、請求項１～６のいずれか１項に記載の式ＩＶの塩。
  8. １３．０、１２．４、１４．４、２１．１および２４．４の２θのピークを含むＸＲＰディフラクトグラムを特徴とする、請求項１～７のいずれか１項に記載の式ＩＶの塩。
  9. 請求項１～８のいずれか１項に記載の式ＩＶの塩を、薬学的に許容される賦形剤、担体および／または希釈剤と混合して含む、医薬組成物。
  10. ２．０ｍｇ～最大１０．０ｍｇの量で式Ｉの化合物を含む、請求項９に記載の医薬組成物。
  11. 式Ｉの化合物の量は、２．５ｍｇ、５．０ｍｇまたは７．５ｍｇである、請求項９または１０に記載の医薬組成物。
  12. 医薬組成物は、単一剤形で提供される、請求項１０または１１に記載の医薬組成物。
  13. 医薬としての使用のための請求項１～８のいずれか１項に記載の式ＩＶの塩または請求項９～１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  14. 精神症、統合失調症、統合失調症様障害、双極性障害、精神性障害、薬物誘発性精神性障害、気分障害、不安障害、鬱病、強迫性疾患、認知症、加齢性認知障害、自閉症スペク
    トラム障害、ＡＤＨＤ、脳性麻痺、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、脳損傷、睡眠障害、性障害、摂食障害、肥満、頭痛、筋緊張亢進を特徴とする状態における疼痛、パーキンソン病、パーキンソン症候群、ジスキネジア、Ｌ－ＤＯＰＡ誘発性ジスキネジア、遅発性ジスキネジア、ジストニア、チックおよび振戦認知症、ハンチントン病、薬物誘発性運動障害、レストレスレッグス、ナルコレプシー、アルツハイマー病およびアルツハイマー病に関連する障害からなる群から選択される疾患、障害および／または状態の処置および／または予防における使用のための、請求項１～８のいずれか１項に記載の塩または請求項９～１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  15. 疾患、障害および／または状態は、統合失調症、Ｌ－ＤＯＰＡ誘発性ジスキネジアおよび／またはハンチントン病である、請求項１４に記載の使用のための塩または医薬組成物。
  16. 疾患、障害および／または状態は、Ｌ－ＤＯＰＡ誘発性ジスキネジアである、請求項１４または１５に記載の使用のための塩または医薬組成物。
  17. 塩または医薬組成物は、２．０ｍｇ～最大１０．０ｍｇの投与量で患者に投与される、請求項１４～１６のいずれか１項に記載の使用のための塩または医薬組成物。
  18. 精神症、統合失調症、統合失調症様障害、双極性障害、精神性障害、薬物誘発性精神性障害、気分障害、不安障害、鬱病、強迫性疾患、認知症、加齢性認知障害、自閉症スペクトラム障害、ＡＤＨＤ、脳性麻痺、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、脳損傷、睡眠障害、性障害、摂食障害、肥満、頭痛、筋緊張亢進を特徴とする状態における疼痛、パーキンソン病、パーキンソン症候群、ジスキネジア、Ｌ－ＤＯＰＡ誘発性ジスキネジア、遅発性ジスキネジア、ジストニア、チックおよび振戦認知症、ハンチントン病、薬物誘発性運動障害、レストレスレッグス、ナルコレプシー、アルツハイマー病およびアルツハイマー病に関連する障害からなる群から選択される疾患、障害および／または状態の処置および／または予防のための医薬の生産のための、請求項１～８のいずれか１項に記載の塩または請求項９～１２のいずれか１項に記載の医薬組成物の使用。
  19. 疾患、障害および／または状態は、統合失調症、Ｌ－ＤＯＰＡ誘発性ジスキネジアおよび／またはハンチントン病である、請求項１８に記載の使用。
  20. 疾患、障害および／または状態は、Ｌ－ＤＯＰＡ誘発性ジスキネジアである、請求項１８または１９に記載の使用。
  21. 塩または医薬組成物は、２．０ｍｇ～最大１０．０ｍｇの投与量で患者に投与される、請求項１８～２０のいずれか１項に記載の使用。
  22. 請求項１～８のいずれか１項に記載の式ＩＶの塩を製造する方法であって：
    － 式Ｉの化合物と酒石酸を１：０．５の比で得る工程と、
    － 前記式Ｉの化合物を前記酒石酸と溶媒中で組み合わせて、溶液を形成する工程と、
    － 沈殿物が形成されるまで、前記溶液を静置する工程と、
    － 前記沈殿物を濾過により単離し、それにより式ＩＶの塩を得る工程と
    を含む、前記方法。
  23. 前記溶媒は、溶媒の混合物である、請求項２２に記載の方法。
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112021023563A2 (pt) 2019-05-24 2022-01-04 Integrative Res Laboratories Sweden Ab Sais farmaceuticamente aceitáveis de [2-(3-fluoro-5-metano-sulfonilfenóxi)etil](propil) amina e usos dos mesmos
TW202233169A (zh) * 2020-11-10 2022-09-01 瑞典商瑞典綜合研究實驗室公司 包含［２－（３－氟－５－甲磺醯苯氧基）乙基］（丙基）胺之醫藥上可接受鹽類的醫藥組成物、及治療帕金森氏症的藥物及所述醫藥組成物的用途
EP4577201A1 (en) * 2022-08-24 2025-07-02 Alkem Laboratories Limited Mesdopetam compositions
EP4590657A1 (en) 2022-09-21 2025-07-30 Assia Chemical Industries Ltd. Solid state forms of mesdopetam and salts therof
GB202312055D0 (en) 2023-08-07 2023-09-20 Ipsen Biopharm Ltd Pharmaceutical compositions

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014518552A (ja) 2011-04-19 2014-07-31 インテグレイティブ・リサーチ・ラボラトリーズ・スウェーデン・アーベー 皮質のドーパミン作動性及びｎｍｄａ受容体介在のグルタミン酸作動性神経伝達の新規なモジュレータ
WO2017137147A1 (en) 2016-02-08 2017-08-17 Merck Patent Gmbh Crystalline modifications of n-(4,5-bismethanesulfonyl-2-methylbenzoyl)guanidine hydrochloride and n-(4,5-bismethanesulfonyl-2-methylbenzoyl)guanidine salts
JP2018505147A (ja) 2014-12-22 2018-02-22 テバ・ファーマシューティカルズ・インターナショナル・ゲーエムベーハー プリドピジンのｌ−酒石酸塩
JP2020520936A (ja) 2017-05-19 2020-07-16 インテグレイティブ・リサーチ・ラボラトリーズ・スウェーデン・アーベー （＋）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−メトキシピロリジンまたはその薬学的に許容される塩、それを調製するための方法およびその使用

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS51123821A (en) 1975-04-18 1976-10-28 Nippon Kayaku Co Ltd An algicide and protective agent
US4128574A (en) * 1976-10-04 1978-12-05 General Electric Company Method for making organic polycarboxylic acids
GB8823405D0 (en) 1988-10-05 1988-11-09 Erba Carlo Spa Aryloxy-arythio-heteraryloxy-heteroarylthio-alkenylene derivatives of amines
ATE210657T1 (de) 1994-10-14 2001-12-15 Merck Patent Gmbh Zns wirksames (r)-(-)-2-(5-(4-fluorophenyl)-3- pyridylmethylaminomethyl)chroman
SE9904723D0 (sv) * 1999-12-22 1999-12-22 Carlsson A Research Ab New modulators of dopamine neurotransmission II
DOP2001000189A (es) 2000-06-30 2002-03-30 Pfizer Prod Inc Benzofenonas y sulfonas como inhibidores de la captación de glicina
JP2006193494A (ja) 2005-01-17 2006-07-27 Dainippon Ink & Chem Inc ４級アンモニウム系化合物を有効成分とする心臓疾患治療剤
US20100069346A1 (en) 2005-06-23 2010-03-18 Sara Holmqvist New Azetidine Derivatives as Neurokinin Receptor Antagonists for the Treatment of Gastrointestinal Diseases
JP5210637B2 (ja) 2005-11-29 2013-06-12 キッセイ薬品工業株式会社 新規なカテコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
WO2007072041A1 (en) 2005-12-23 2007-06-28 Astex Therapeutics Limited Therapeutic compounds
ATE534638T1 (de) * 2006-02-15 2011-12-15 Ms Science Corp Piperazin-derivate
CA2687721A1 (en) * 2007-06-08 2008-12-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of (r)-1-{2-[4'-(3-methoxy-propane-1-sulfonyl)-biphenyl-4-yl]-ethyl}-2-methyl-pyrrolidine, and compositions, and methods related thereto
TW200932225A (en) * 2007-12-14 2009-08-01 Lundbeck & Co As H 4-[2,3-difluoro-6-(2-fluoro-4-methyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-piperidine
JP2011519839A (ja) 2008-04-29 2011-07-14 エヌエスエイビー、フィリアル アヴ ノイロサーチ スウェーデン エービー、スヴェーリエ ドーパミン神経伝達のモジュレーター
MX2010011724A (es) 2008-04-29 2010-11-30 Nsab Af Neurosearch Sweden Ab Moduladores de neurotransmision de dopamina.
EP2271638B1 (en) 2008-04-29 2011-08-31 NSAB, Filial af NeuroSearch Sweden AB, Sverige Modulators of dopamine neurotransmission
ES2874628T3 (es) * 2017-08-07 2021-11-05 Suven Life Sciences Ltd Compuestos de fluoropiperidina como antagonistas puros del receptor 5-HT6
WO2020110128A1 (en) 2018-11-29 2020-06-04 Prilenia Neurotherapeutics Ltd. Combination of pridopidine and an additional therapeutic agent for treating drug induced dyskinesia
BR112021023563A2 (pt) 2019-05-24 2022-01-04 Integrative Res Laboratories Sweden Ab Sais farmaceuticamente aceitáveis de [2-(3-fluoro-5-metano-sulfonilfenóxi)etil](propil) amina e usos dos mesmos

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014518552A (ja) 2011-04-19 2014-07-31 インテグレイティブ・リサーチ・ラボラトリーズ・スウェーデン・アーベー 皮質のドーパミン作動性及びｎｍｄａ受容体介在のグルタミン酸作動性神経伝達の新規なモジュレータ
JP2018505147A (ja) 2014-12-22 2018-02-22 テバ・ファーマシューティカルズ・インターナショナル・ゲーエムベーハー プリドピジンのｌ−酒石酸塩
WO2017137147A1 (en) 2016-02-08 2017-08-17 Merck Patent Gmbh Crystalline modifications of n-(4,5-bismethanesulfonyl-2-methylbenzoyl)guanidine hydrochloride and n-(4,5-bismethanesulfonyl-2-methylbenzoyl)guanidine salts
JP2019506455A (ja) 2016-02-08 2019-03-07 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ Ｎ−（４，５−ビスメタンスルホニル−２−メチルベンゾイル）グアニジン塩酸塩およびｎ−（４，５−ビスメタンスルホニル−２−メチルベンゾイル）グアニジン塩の結晶変態
JP2020520936A (ja) 2017-05-19 2020-07-16 インテグレイティブ・リサーチ・ラボラトリーズ・スウェーデン・アーベー （＋）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−メトキシピロリジンまたはその薬学的に許容される塩、それを調製するための方法およびその使用

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