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JP7626783B2 - フタラジノン誘導体及びその中間体を調製するプロセス - Google Patents
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JP7626783B2 - フタラジノン誘導体及びその中間体を調製するプロセス - Google Patents

フタラジノン誘導体及びその中間体を調製するプロセス Download PDF

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Description

［関連出願の相互参照］
本願は、２０２０年４月２１日に出願された米国特許出願第６３／０１３，３１０号の優先権を主張するものであり、その内容を参照によりその全体を本明細書に援用する。
［技術分野］
本発明は、ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤であるフタラジノン誘導体を調製する方法、これらの調製方法に使用される中間体、中間体を調製する方法、並びに高純度及び高収率をもたらす方法から調製される前記誘導体を含む組成物及び生成物に関する。
特許文献１（米国特許第９，６８２，９７３号）は、ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤として抗癌活性を有するフタラジノン誘導体、そのラセミ体、鏡像異性体若しくはジアステレオマー、又は薬学的に許容されるその塩を開示する。
該特許文献は、フタラジノン誘導体を調製する方法、特に、実施例１４３及び１７１においては、下記反応スキーム１に示されるように、４－［３－（３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］アゼチジン－１－カルボニル）－４－フルオロベンジル］フタラジン－１（２Ｈ）－オン又は薬学的に許容されるその塩を調製する方法を開示する。
４－［３－（３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］アゼチジン－１－カルボニル）－４－フルオロベンジル］フタラジン－１（２Ｈ）－オン又は薬学的に許容されるその塩を上記調製方法に従って調製すると、各ステップにおいて、反応が終了せず、その結果、出発物質に対して極めて低い全収率で最終生成物が得られる。さらに、複数の不純物が生成するため、カラムクロマトグラフィによる精製が必要である。さらに、調製される中間体の大部分が液相中に存在するため、各ステップで定量的反応を達成することが困難であり、品質再現性が悪いために大量（例えば、大規模及び商業）生産への適用が困難である。
特に、４－［３－（３－［（シクロプロピルアミノ）メチル（アゼチジン－１－カルボニル）－４－フルオロベンジル］フタラジン－１（２Ｈ）－オンの合成プロセス（実施例１４３、ステップ２）では、反応が２４時間以上進行しても終了しない。さらに、複数の関連物質が生成するため、実質的に純粋な試料を得るためには、カラムクロマトグラフィを含めて、追加の精製工程が必要であり、これは最終収率を減少させる。
米国特許第９，６８２，９７３号
本発明の一態様は、４－［３－（３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］アゼチジン－１－カルボニル）－４－フルオロベンジル］フタラジン－１（２Ｈ）－オン又は薬学的に許容されるその塩を調製する方法であって、１種又は複数種の中間体が固相で得られ、不純物形成の減少によって追加の精製工程を必要とせず、それによって大量（例えば、大規模及び商業）生産に適した方法で全収率を増加させる方法を提供することである。
別の一態様は、上記調製方法に使用することができる１種又は複数種の新規な中間体を提供することである。
別の一態様は、１種又は複数種の中間体を調製する方法を提供することである。
本発明の方法から調製される式１の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含有する組成物及び生成物も提供される。
本発明の他の目的及び効果は、添付図面と共に以下の詳細な説明から明らかになるであろう。本明細書に記載されていない内容については、本発明の技術分野又は類似分野における熟練者であれば十分に認識し、推論し得るので、その説明を省略する。
本発明の一態様によれば、式１の化合物又は薬学的に許容されるその塩を調製する方法が提供される。
該方法は、式４の化合物を脱保護して式１の化合物を調製するステップ（ａ２）を含み、
式中、Ｘ１はアミン保護基である。
本発明の別の一態様によれば、式２の化合物を式３の化合物と反応させるステップ（ａ１）を含む、式４の化合物を調製する方法が提供される。
式中、Ｘ１はアミン保護基であり、ＨＡは、酸付加塩を形成する酸である。
本発明の別の一態様によれば、式２の化合物を調製する方法が提供される。
該方法は、
アミン保護基Ｘ１を式６の化合物に導入して、式７の化合物を調製するステップ（ｂ１）、及び
アゼチジン窒素保護基Ｘ２を式７の化合物から除去して、式２の化合物を調製するステップ（ｂ２）を含み、
式中、Ｘ１はアミン保護基であり、
Ｘ２はアゼチジン窒素保護基であり、
ＨＡは、酸付加塩を形成する酸である。
本発明の別の一態様によれば、式２の化合物が提供される。
式中、Ｘ１はアミン保護基であり、
ＨＡは、酸付加塩を形成する酸である。
本発明の別の一態様によれば、式４の化合物が提供される。
式中、Ｘ１はアミン保護基である。
本発明の別の一態様によれば、式７の化合物が提供される。
式中、Ｘ１はアミン保護基であり、
Ｘ２はアゼチジン窒素保護基である。
本発明の一態様によれば、本方法に従って生成される１種又は複数種の中間体が固相で得られ、したがって中間体の分離がより簡便になる可能性がある。各プロセスにおいては、中間体を生成する反応は、最小限の副反応及び低レベルの不純物で終了する可能性があり、したがって、実質的に純粋な化合物を得るための分離及び精製に以前は必要であったカラムクロマトグラフィを行う必要がない。不純物の生成が減少し、中間体の分離が容易であるため、最終生成物を高純度及び高収率で得られる可能性がある。したがって、本発明の一態様に係る調製方法は、４－［３－（３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］アゼチジン－１－カルボニル）－４－フルオロベンジル］フタラジン－１（２Ｈ）－オン又は薬学的に許容されるその塩をより高純度及びより高収率で、より経済的に調製できる可能性があり、したがって、大量（例えば、大規模及び商業）生産に適している。
以下、本発明を更に詳細に説明する。
別段の記載がない限り、本発明で使用されるすべての術語は、本発明の関連技術分野の熟練者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。さらに、好ましい方法又は実施例が本明細書で記述されるが、それらと類似又は等価なものも本発明の範囲に含まれる。さらに、「含む」という用語は、包括的な意味を有するように意図され、列挙した要素以外の追加の要素を含むことができる。
別段の記載がない限り、本明細書及び特許請求の範囲で使用される成分の量、分子量などの諸性質、反応条件などを表すすべての数値は、すべての場合において「約」という用語によって修飾されることを理解されたい。
本明細書では「式の化合物」という用語は、式に限定されることを意図したものではない。１つの構造が示されるときには、別段の記載がない限り、そのすべての可能な立体異性体及び互変異性体が含まれると理解される。
「保護基」という用語は、アミノ基、アルコール基などの官能基を、それと共有結合を介して結合することによって、意図しない反応から保護し、保護基を適切な試薬で処理した後に官能基を再生する（すなわち、脱保護する）ことを可能にする官能基を指す。
本明細書では、「本方法に従って生成される中間体は固相で得られる」という用語は、例えば、濾過及び乾燥、又は当該技術分野で既知の類似のステップによって、中間体が固形で得られることを意味する。
「周囲温度」という用語は、約１℃から約３０℃の範囲の屋内周囲温度を指す。
本明細書で参考文献として引用したすべての刊行物の内容を参照によりその全体を本明細書に援用する。
本発明に開示された説明及び実施形態は、それぞれ他の説明及び実施形態に適用することができる。すなわち、本発明に開示された種々の要素のすべての組合せが本発明の範囲に属する。さらに、本発明の範囲は、以下に記載される特定の記述によって限定されるべきではない。
本発明の一態様は、式１の化合物又は薬学的に許容されるその塩を調製する方法を提供する。
該方法は、式４の化合物を脱保護して式１の化合物を調製するステップ（ａ２）を含み、
式中、Ｘ１はアミン保護基である。
式４の化合物は、式２の化合物を式３の化合物と反応させるステップ（ａ１）によって調製することができる。
式中、Ｘ１はアミン保護基であり、ＨＡは、酸付加塩を形成する酸である。
本発明の別の一態様は、式２の化合物を式３の化合物と反応させるステップ（ａ１）を含む、式４の化合物を調製する方法を提供する。
式中、
Ｘ１はアミン保護基であり、
ＨＡは、酸付加塩を形成する酸である。
ＨＡは、上記のように、酸付加塩を形成する任意の酸であり得る。例えば、酸付加塩は、ハロゲン化水素酸塩であり得る。ハロゲン化水素酸としては、塩酸（ＨＣｌ）、臭化水素酸（ＨＢｒ）又はヨウ化水素酸（ＨＩ）、好ましくは塩酸（ＨＣｌ）が挙げられる。
ステップ（ａ１）においては、式４の化合物は、式２の化合物と式３の化合物とのアミド結合によって得られる可能性がある。ステップ（ａ２）においては、式１の化合物は、式４の化合物のアミン基の保護基であるＸ１を除去することによって得られる可能性がある。
一実施形態においては、式１の化合物又は薬学的に許容されるその塩を調製する方法は、下記反応スキーム２によって表すことができる。
ステップ（ａ１）で使用される式３の化合物は、当該技術分野で既知の任意の方法、例えば、ＷＯ２００４／０８０９７６に開示された方法（「重要な中間体の合成」のｂ項参照）に従って調製することができる。
一実施形態においては、式２の化合物は、ＨＡが塩酸である塩酸塩の形態であり得る。Ｘ１は、ステップ（ａ１）の反応においてＸ１が結合するアミン基を保護することができる任意のアミン保護基であり得る。このアミン保護基としては、フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、トリフルオロアセチル（Ｔｆａ）又はｐ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）が挙げられるが、それらに限定されない。
式４の化合物を調製するステップ（ａ１）は、式２の化合物のアゼチジンアミンと式３の化合物のカルボキシル基との間でアミド結合を形成することができる任意の条件下で行うことができる。
一実施形態においては、ステップ（ａ１）は、アミドカップリング試薬の存在下で行うことができる。アミドカップリング試薬とは、アミンとの反応中に反応物のカルボキシル基を活性化してアミド基を形成することができる試薬を指す。アミドカップリング試薬としては、塩化トリメチルアセチル、１，１’－カルボニルジイミダゾール、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）又はそれらの任意の組合せが挙げられるが、それらに限定されない。
ステップ（ａ１）は、塩基の存在下、例えば、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される少なくとも１種の塩基の存在下で行うことができる。
一実施形態においては、ステップ（ａ１）は、少なくとも１種のアミドカップリング試薬と少なくとも１種の塩基の両方の存在下で行うことができる。
一実施形態においては、ステップ（ａ１）は、塩化トリメチルアセチル、１，１’－カルボニルジイミダゾール、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される少なくとも１種のアミドカップリング剤と、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される少なくとも１種の塩基との両方の存在下で行うことができる。
ステップ（ａ１）における反応では、反応を阻害しない溶媒を使用することができる。例えば、溶媒は、アセトニトリル、アセトン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド及びそれらの任意の組合せから選択することができる。一実施形態においては、溶媒はトルエンであり得る。
ステップ（ａ１）における反応は、約－２０℃～還流温度、一部の実施形態では約－２０℃～約１２０℃、別の実施形態では約－１０℃～約４０℃の温度で行うことができる。
ステップ（ａ１）では、反応生成物である式４の化合物が固相で得られる可能性がある。すなわち、式４の化合物が濾過及び乾燥によって固形で得られる可能性がある。
式１の化合物を調製するステップ（ａ２）は、アミン保護基Ｘ１を式４の化合物から除去する反応であり、アミン保護基Ｘ１を除去する反応条件は、アミン保護基Ｘ１の種類により異なり得る。
一実施形態においては、式１の化合物を調製するステップ（ａ２）は、Ｘ１がフルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）であるときには、式４の化合物を非求核性塩基と反応させることを含むことができる。非求核性塩基は、特定のタイプに限定されず、アミン保護基Ｘ１を効果的に除去することができる任意の非求核性塩基であり得る。例えば、非求核性塩基は、ピペリジン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ－７－エン及びそれらの任意の組合せから選択することができる。この場合、ステップ（ａ２）における反応溶媒は、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド又はそれらの任意の組合せであり得る。例えば、Ｘ１がフルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）であるときには、非求核性塩基及び溶媒は、それぞれ、ピペリジン及びアセトニトリル、ジイソプロピルエチルアミン及びテトラヒドロフラン、又は８－ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ－７－エン及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドであり得る。
別の一実施形態においては、ステップ（ａ２）では、Ｘ１がトリフルオロアセチル（Ｔｆａ）であるときには、式４の化合物をアルカリ塩基と反応させ得る。アルカリ塩基は、特定のタイプに限定されず、アミン保護基Ｘ１を効果的に分離することができる任意のアルカリ塩基であり得る。例えば、アルカリ塩基は、水酸化カリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム又はそれらの任意の組合せであり得る。この場合、ステップ（ａ２）における反応溶媒は、Ｃ１～Ｃ４直鎖アルコール、Ｃ１～Ｃ４分岐アルコール又はそれらの任意の組合せに水を添加した溶媒であり得る。例えば、Ｘ１がトリフルオロアセチル（Ｔｆａ）であるときには、アルカリ塩基及び溶媒は、それぞれ、水酸化カリウム及びイソプロピルアルコール／水、炭酸カリウム及びメタノール／水、水酸化ナトリウム及びメタノール／水、又は炭酸ナトリウム及びエタノール／水であり得る。
更に別の一実施形態においては、ステップ（ａ２）では、Ｘ１がｐ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）であるときには、式４の化合物を酸と反応させ得る。酸は、特定のタイプに限定されず、アミン保護基を効果的に除去することができる任意の酸であり得る。例えば、トリフルオロ酢酸を試薬及び溶媒として使用することができる。この場合、ステップ（２）の反応においては、式４の化合物の重量とトリフルオロ酢酸の体積の比（ｗ／ｖ）は、約１：５～約１：４０であり得る。例えば、Ｘ１がｐ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）であるときには、ステップ（ａ２）の反応で使用される式４の化合物とトリフルオロ酢酸の比（ｗ／ｖ）は、約１：１０であり得る。
ステップ（ａ２）では、反応生成物である式１の化合物が固相で得られる可能性がある。すなわち、式１の化合物が濾過及び乾燥によって固形で得られる可能性がある。
式１の化合物を酸と反応させて式１の化合物の酸付加塩を調製するステップ（ａ３）を更に行って、式１の化合物の薬学的に許容される塩を調製することができる。式１の化合物の酸付加塩の調製は、当業者が有機化学分野の常識に基づいて適切な方法を用いて行うことができる。式１の化合物の酸付加塩は、任意の薬学的に許容される酸付加塩、例えば、遊離酸から形成される酸付加塩であり得る。遊離酸は、無機酸でも有機酸でもよい。無機酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸又はリン酸であり得る。有機酸は、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、アジピン酸、Ｌ－若しくはＤ－酒石酸、ＤＬ－酒石酸、クエン酸、乳酸、安息香酸、マンデル酸、サリチル酸、ケイ皮酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、グリコール酸、ピルビン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸又はそれらの任意の組合せであり得るが、それらに限定されない。
一実施形態では、酸付加塩は無機酸付加塩であり、一実施形態では、塩酸付加塩であり得る。式１の化合物の酸付加塩を調製するステップ（ａ）における反応は、酸付加塩の形成を阻害しない任意の溶媒中で行うことができる。例えば、溶媒は、アルコール、ケトン、エーテル、酢酸エステル、ジクロロメタン、クロロホルム及びそれらの任意の組合せから選択することができ、一部の実施形態においては、Ｃ１～Ｃ５アルコール、Ｃ３～Ｃ１０ケトン、Ｃ２～Ｃ１０エーテル、Ｃ２～Ｃ４アルキルアセタート、ジクロロメタン、クロロホルム又はそれらの任意の組合せであり得る。
ステップ（ａ３）における反応は、約－２０℃～還流温度の温度で、一部の実施形態では約－２０℃～約５０℃の温度で、別の実施形態では約－１０℃～約３０℃の温度で行うことができる。
一実施形態においては、式１の化合物の塩酸塩は、約－２０℃～還流温度の範囲の温度で、無水塩酸又は濃塩酸を式１で表される化合物に、アルコール、アルコールとケトンの混合物、アルコールとジクロロメタンの混合物、アルコールとクロロホルムの混合物、アルコールとエーテルの混合物、又はアルコールと酢酸エステルの混合物の溶媒と一緒に添加することによって調製することができる。例えば、アルコール、ケトン、エーテル及び酢酸エステルは、それぞれ、Ｃ１～Ｃ５アルコール、Ｃ３～Ｃ１０ケトン、Ｃ２～Ｃ１０エーテル及びＣ２～Ｃ４アルキルアセタートであり得る。
一実施形態においては、式１の化合物の塩酸塩は、約－２０℃～還流温度以下の範囲の温度で、無水塩酸又は濃塩酸を式１で表される化合物に、アルコール、アルコールとケトンの混合物、アルコールとジクロロメタンの混合物、アルコールとクロロホルムの混合物、又はアルコールとエーテルの混合物の溶媒と一緒に添加し、次いで、こうして形成された固体を濾過し、乾燥することによって調製することができる。例えば、アルコール、ケトン及びエーテルは、それぞれ、Ｃ１～Ｃ５アルコール、Ｃ３～Ｃ１０ケトン及びＣ２～Ｃ１０エーテルであり得る。
ステップ（ａ３）では、反応生成物である式１の化合物の酸付加塩が固相で得られる可能性がある。すなわち、式１の化合物の酸付加塩が濾過及び乾燥によって固形で得られる可能性がある。
別の一態様においては、上記式２の化合物を調製する方法が提供される。
該方法は、
アミン保護基Ｘ１を式６の化合物に導入して式７の化合物を調製するステップ（ｂ１）、及び
アゼチジン窒素保護基Ｘ２を式７の化合物から除去することによって式２の化合物を調製するステップ（ｂ２）
を含み、
上記式中、Ｘ１はアミン保護基であり、Ｘ２はアゼチジン窒素保護基である。
一実施形態においては、式２の化合物は、式２中のＨＡが塩酸である酸付加塩であり得る。
アミン保護基Ｘ１を式６の化合物に導入して式７の化合物を調製するステップ（ｂ１）の反応においては、式２の化合物を式７の化合物から調製するときには、すなわちステップ（ｂ２）の反応においては、アミン保護基Ｘ１は、式７の化合物のアゼチジン環の窒素に属さない第二級アミン基を保護し得る。したがって、アミン保護基Ｘ１は、式７の化合物のアゼチジン窒素保護基Ｘ２の脱保護反応による式２の酸付加塩化合物の調製においては、アゼチジン環に含まれない第二級アミン基を保護することができる任意の保護基であり得る。例えば、アミン保護基Ｘ１は、フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、トリフルオロアセチル（Ｔｆａ）又はｐ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）であり得る。
ステップ（ｂ１）の反応においては、アミン保護基Ｘ１を式６の化合物に導入することができる試薬は、アミン保護基Ｘ１の具体的なタイプに応じて変わり得る。例えば、ステップ（ｂ１）の反応は、式６の化合物を、フルオレニルメトキシカルボニルクロリド、無水トリフルオロ酢酸、４－メトキシベンジルクロリド及びそれらの任意の組合せから選択される試薬と反応させることによって行うことができる。
ステップ（ｂ１）の反応は、塩基の存在下で行うことができる。塩基は、アミン保護基Ｘ１を式６の化合物に導入する反応を阻害しない限り、任意の塩基であり得る。例えば、塩基は第三級アミンであり得る。例えば、第三級アミンは、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン及びそれらの任意の組合せから選択することができる。
一実施形態においては、ステップ（ｂ）の反応は、アミン保護基Ｘ１を導入することができる試薬と塩基の両方の存在下で行うことができる。例えば、ステップ（ｂ）の反応は、フルオレニルメトキシカルボニルクロリド、無水トリフルオロ酢酸、４－メトキシベンジルクロリド及びそれらの任意の組合せから選択される試薬と、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン及びそれらの任意の組合せから選択される塩基の両方の存在下で行うことができる。
ステップ（ｂ）の反応に使用される溶媒は、反応を阻害しない限り、特定のタイプに限定されない。例えば、溶媒は、アセトニトリル、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド及びそれらの任意の組合せから選択することができる。
ステップ（ｂ１）の反応は、約－２０℃～還流温度以下の温度で、一部の実施形態では約－２０℃～約１２０℃の温度で、別の実施形態では約－１０℃～約８０℃の温度で行うことができる。
ステップ（ｂ１）の反応後に行われる式２の化合物を調製するステップ（ｂ２）の反応は、アゼチジン窒素保護基Ｘ２を式７の化合物から除去し、代わりに水素で置換するプロセスを含むことができる。アゼチジン窒素保護基Ｘ２は、アミン保護基Ｘ１が除去されないまま除去することができる任意の保護基であって、水素で置換され得る任意の保護基であり得る。例えば、アゼチジン窒素保護基Ｘ２は、ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリフェニルメチル（Ｔｒｔ）及びテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）からなる群から選択することができる。一実施形態においては、アゼチジン窒素保護基Ｘ２は、ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。
ステップ（ｂ２）における水素による置換のプロセスは、約－２０℃～還流温度の温度で、一部の実施形態では約０℃～約９０℃の温度で行うことができる。
例えば、ステップ（ｂ２）の反応における水素による置換のプロセスは、式７の化合物を酸と反応させて、アゼチジン窒素保護基Ｘ２を式７の化合物から除去し、水素で置換することによって行うことができる。酸は、特定のタイプに限定されず、アゼチジン窒素保護基Ｘ２を効果的に除去し、式２の酸付加塩を形成することができる任意の酸であり得る。例えば、酸は、ハロゲン化水素酸、例えば、塩酸、臭化水素酸又はヨウ化水素酸であり得る。一実施形態においては、酸は、無水塩酸又は濃塩酸であり得る。
ステップ（ｂ２）の反応における水素置換プロセスで使用される溶媒は、対応する反応を阻害しない任意の溶媒であり得る。例えば、アゼチジン窒素保護基Ｘ２がブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）であるときには、溶媒は、アセトン、酢酸エチル、Ｃ１～Ｃ４直鎖又は分岐アルコール及びそれらの任意の組合せから選択することができる。
一実施形態においては、Ｘ２がブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）であるときには、ステップ（ｂ２）の反応に使用される酸及び溶媒は、それぞれ、塩酸及びアセトン、又は塩酸及び酢酸エチル、又は塩酸及びイソプロピルアルコール、又は塩酸及びエタノール、又は塩酸及びメタノールであり得る。
式２の酸付加塩は、ステップ（ｂ２）の反応において酸を溶媒に添加してＸ２を式７の化合物から除去し、代わりに水素で置換した後に、後処理プロセスのない蒸発によって、又は適切な溶媒を添加した沈殿によって、調製することができる。酸付加塩を沈殿させるために添加される適切な溶媒は、酢酸エチル、アセトン、ｎ－ヘキサン、イソプロピルアルコール及びそれらの任意の組合せから選択することができるが、それらに限定されない。任意の適切な溶媒は、対応する反応において溶媒に要求される条件を考慮して当業者が選択することができる。
一実施形態においては、式２の化合物の酸付加塩のうちの一つの塩酸塩は、濃塩酸を式７の化合物にメタノール中で添加し、反応させ、反応生成物を減圧下で濃縮し、次いで酢酸エチルを添加して還流し、周囲温度で撹拌し、次いで濾過し、乾燥することにより調製することができる。
式６の化合物は、式５で表される化合物の還元的アミノ化反応のステップ（ｂ０）によって調製することができる。
式５においては、Ｘ２はアゼチジン窒素保護基である。
ステップ（ｂ０）の反応においては、式５の化合物の還元的アミノ化反応は、当業者が当該技術分野で既知の常識に基づいて行うことができる。一実施形態においては、ステップ（ｂ０）の反応では、トリフルオロエタノールを溶媒として用い、水素化ホウ素ナトリウムを用い、触媒も添加剤もなしで還元的アミノ化を進めることによって、式６の化合物を高収率で調製することができる（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２０１１、Ｎｏ．３、ｐ．４９０～４９６参照）。
一実施形態においては、式１の化合物又は薬学的に許容されるその塩を調製する方法は、下記反応スキーム３によって表すことができる。
例えば反応スキーム３で表される、本発明の例示的な調製方法に従って、４－［３－（３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］アゼチジン－１－カルボニル）－４－フルオロベンジル］フタラジン－１（２Ｈ）－オン又は薬学的に許容されるその塩をより高純度及びより高収率で調製することができる。一実施形態においては、収率は、例えば米国特許第９，６８２，９７３号に開示されている、公知の方法で得られる収率よりも約３～１０倍、好ましくは５～８倍高い可能性がある。別の一実施形態においては、本方法で得られる最終生成物は、少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９５％、より好ましくは少なくとも９７％、最も好ましくは少なくとも９９％（９９．５％又は９９．９％を含む）のＨＰＬＣの面積百分率によって特定される純度を有し得る。
式１の化合物又は薬学的に許容されるその塩を調製する方法においては、本発明の一態様によれば、本方法に従って生成される１種又は複数種の中間体（例えば、式２又は４の化合物）が固相で得られ、したがって中間体の分離がより簡便になる可能性がある。各プロセスにおいては、中間体を生成する反応が終了し、関連物質の生成が少なく、したがって、分離及び精製に以前は必要であったカラムクロマトグラフィを行う必要がない。関連物質の生成が減少し、中間体の分離が容易であるため、最終生成物が高収率で得られる可能性がある。さらに、大量（例えば、大規模及び商業）生産に適していないプロセスであるカラムクロマトグラフィを回避することができ、品質再現性が改善され得るので、該方法を大量生産に有利に適用することができる。
別の一態様においては、式２の化合物が提供される。
式２においては、Ｘ１はアミン保護基であり、ＨＡは酸付加塩を形成する酸である。
アミン保護基Ｘ１は、フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、トリフルオロアセチル（Ｔｆａ）及びｐ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）からなる群から選択することができるが、それらに限定されない。
ＨＡは、酸付加塩を形成する任意の酸であり得る。例えば、ＨＡはハロゲン化水素酸であり得る。ハロゲン化水素酸は、塩酸、臭化水素酸又はヨウ化水素酸、例えば、塩酸であり得る。
式２の化合物は、固相中の新規な中間化合物であり、これは、上述したように、既存の方法では式１の化合物又は薬学的に許容されるその塩の調製に使用されなかった。式２の化合物を中間体として使用すると、後続ステップのすべての生成物を、中間体を含めて、固相で得ることができる。次いで、精製工程を最小限にして、式１の化合物又は薬学的に許容されるその塩を高収率及び高純度で調製する方法が得られる可能性がある。したがって、式１の化合物又は薬学的に許容されるその塩を高収率及び高純度で大量（例えば、大規模及び商業）生産することができる。
一実施形態においては、式２の化合物を以下の化合物からなる群から選択することができる。
式２ａの（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（アゼチジン－３－イルメチル）（シクロプロピル）カルバマート塩酸塩、
式２ｂのＮ－（アゼチジン－３－イルメチル）－Ｎ’－シクロプロピル－２，２，２－トリフルオロアセトアミド塩酸塩、
式２ｃのＮ－（アゼチジン－３－イルメチル）－Ｎ’－（４－メトキシベンジル）シクロプロパンアミン塩酸塩。
別の一態様においては、式４の化合物が提供される。
式中、Ｘ１はアミン保護基である。
アミン保護基Ｘ１は、フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、トリフルオロアセチル（Ｔｆａ）及びｐ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）からなる群から選択することができるが、それらに限定されない。
式４の化合物は、固相中の新規な中間化合物であり、これは、上述したように、既存の方法では式１の化合物又は薬学的に許容されるその塩の調製に使用されなかった。式４の化合物を中間体として使用すると、式１の化合物が固相で得られる可能性がある。次いで、精製工程を最小限にすることができ、その結果、式１の化合物又は薬学的に許容されるその塩を高収率及び高純度で調製する方法が得られる。したがって、式１の化合物又は薬学的に許容されるその塩を高収率及び高純度で大量（例えば、大規模及び商業）生産することができる。
一実施形態においては、式４の化合物を以下の化合物からなる群から選択することができる。
式４ａの（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチルシクロプロピル（［１－（２－フルオロ－５－［（４－オキソ－３，４－ジヒドロフタラジン－１－イル）メチル］ベンゾイル）アゼチジン－３－イル］メチル）カルバマート、
式４ｂのＮ－シクロプロピル－２，２，２－トリフルオロ－Ｎ’－（［１－（２－フルオロ－５－［（４－オキソ－３，４－ジヒドロフタラジン－１－イル）メチル］ベンゾイル）アゼチジン－３－イル］メチル）アセトアミド、
式４ｃの４－（３－［３－（［シクロプロピル（４－メトキシベンジル）アミノ］メチル）アゼチジン－１－カルボニル］－４－フルオロベンジル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン。
別の一態様においては、式７の化合物が提供される。
式中、Ｘ１はアミン保護基であり、
Ｘ２はアゼチジン窒素保護基である。
アミン保護基Ｘ１は、フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、トリフルオロアセチル（Ｔｆａ）及びｐ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）からなる群から選択することができるが、それらに限定されない。
アゼチジン窒素保護基Ｘ２は、ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリフェニルメチル（Ｔｒｔ）及びテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）からなる群から選択することができる。一実施形態においては、アゼチジン窒素保護基Ｘ２は、ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）であり得る。
式７の化合物は、新規な中間化合物であり、これは、上述したように、既存の方法では式１の化合物又は薬学的に許容されるその塩の調製に使用されなかった。
一実施形態においては、式７の化合物を以下の化合物からなる群から選択することができる。
式７ａのｔｅｒｔ－ブチル３－（［（［（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ］カルボニル）（シクロプロピル）アミノ］メチル）アゼチジン－１－カルボキシラート、
式７ｂのｔｅｒｔ－ブチル３－［（シクロプロピル－２，２，２－トリフルオロアセトアミド）メチル］アゼチジン－１－カルボキシラート、
式７ｃのｔｅｒｔ－ブチル３－（［シクロプロピル（４－メトキシベンジル）アミノ］メチル）アゼチジン－１－カルボキシラート。
本発明の別の一態様においては、本発明の方法を使用して、式１の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む原薬、医薬組成物又は医薬品を調製する。式１の化合物又は薬学的に許容されるその塩を原薬として使用するときには、本明細書に記載の中間化合物が不純物として存在してもよい。式２～７の化合物の各々の量は、不純物として存在するときには、微量レベルで存在するように、例えば、原薬の約１．０％以下、約０．５％以下、約０．２％以下、約０．１％以下であるように、又は全く存在しないように制御することができる。
したがって、一態様においては、本発明の方法によって調製される式１の化合物の実質的に純粋な形態が、医薬組成物又は医薬品の調製における原薬としての使用のために提供される。一実施形態においては、本発明は、実質的に純粋な原薬を含む医薬組成物を包含し、式１の化合物又は薬学的に許容されるその塩は、原薬中に約９０％、約９５％、約９７％、約９９％、約９９．５％又は約９９．９％を超える量で存在する。純度百分率は、当該技術分野で周知の方法を用いて決定することができる。例えば、純度百分率は、適切なクロマトグラフィ（例えば、ＨＰＬＣ）検出条件下でのすべてのピークのピーク面積の合計からの測定ピーク面積の百分率を参照することによって決定することができる。
一態様においては、本発明は、したがって、有効量の式１の化合物又は薬学的に許容されるその塩を有効成分として含む医薬組成物を提供し、前記化合物は本発明の方法から調製される（例えば、本明細書に記載の１種以上の中間体、並びに反応スキーム１及び反応スキーム２）。本発明の医薬組成物は、ＰＡＲＰ阻害剤に感受性の癌を含めた癌を治療するために患者に投与することができる。こうした製剤は、結合剤、充填剤、崩壊剤、潤滑剤、着色剤及び防腐剤、並びに他の薬学的に許容される賦形剤を含むことができる。
別の一非限定的実施形態においては、本発明は、式１の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む生成物を提供する。
式中、式１の化合物又は薬学的に許容されるその塩は、例えば、反応スキーム２及び反応スキーム３に示したように、上記本発明の方法によって製造される。
以下、本発明を以下の実施例を参照して更に詳細に記述する。しかしながら、これらの実施例は、単なる説明のためのものであって、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
ｔｅｒｔ－ブチル３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］アゼチジン－１－カルボキシラート（式６ａ）の調製
ｔｅｒｔ－ブチル３－ホルミルアゼチジン－１－カルボキシラート１．０ｋｇを反応器に添加し、トリフルオロエタノール６．５ｋｇをそれに添加した。シクロプロピルアミン０．３ｋｇを０℃で添加し、周囲温度で１時間撹拌し、続いて反応器を０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム０．２ｋｇを徐々に添加し、周囲温度で１時間撹拌し、次いで反応器を０℃に冷却した。水１０．０ｋｇをそれに徐々に添加した後、反応混合物をジクロロメタン６．７ｋｇで抽出し、こうして得られた水層を更にジクロロメタン６．７ｋｇで抽出した。有機層を１５％塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム０．５ｋｇで処理し、濾過し、次いで減圧濃縮して、化合物６ａ ０．９８ｋｇを黄色オイルとして得た（収率８０．１％）。化合物６ａを別個の精製プロセスなしに後続のプロセスに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ ３．９９（ｔ、２Ｈ）、３．６０～３．５７（ｍ、２Ｈ）、２．９０（ｄ、２Ｈ）、２．６６～２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．１１～２．０６（ｍ、１Ｈ）、１．５９（ｂｒ、１Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）、０．４６～０．４２（ｍ、２Ｈ）、０．３２～０．２８（ｍ、２Ｈ）
ｔｅｒｔ－ブチル３－（［（［（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ］カルボニル）（シクロプロピル）アミノ］メチル）アゼチジン－１－カルボキシラート（式７ａ：Ｘ１＝Ｆｍｏｃ）の調製
ジクロロメタン４．０ｋｇを反応器に添加し、実施例１で調製したｔｅｒｔ－ブチル３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］アゼチジン－１－カルボキシラート３００．０ｇ及びジイソプロピルエチルアミン１８８．４ｇをそれに順次添加し、次いで反応器を０℃に冷却した。反応器の内部温度が２０℃を超えないように９－フルオレニルメトキシカルボニルクロリド３７７．２ｇを反応器に徐々に添加し、反応混合物を１時間撹拌した。水５．０ｋｇをそれに添加して有機層を洗浄し、有機層を更に１Ｎ塩酸水溶液５．０ｋｇで洗浄した。有機層を更に１５％塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム２５０．０ｇで処理し、濾過し、減圧濃縮して、化合物７ａ ５７６．７ｇを黄色オイルとして定量的に得た。化合物７ａを別個の精製プロセスなしに後続のプロセスに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ ７．７２（ｄ、２Ｈ）、７．５６（ｄ、２Ｈ）、７．３６（ｔ、２Ｈ）、７．３０～７．２６（ｍ、２Ｈ）、４．５２（ｄ、２Ｈ）、４．１７（ｔ、１Ｈ）、３．８９～３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．３０（ｍ、２Ｈ）、２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．２８（ｍ、１Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、０．６１（ｍ、２Ｈ）、０．４５（ｍ、２Ｈ）
ｔｅｒｔ－ブチル３－［（シクロプロピル－２，２，２－トリフルオロアセトアミド）メチル］アゼチジン－１－カルボキシラート（式７ｂ：Ｘ１＝Ｔｆａ）の調製
ジクロロメタン２．７ｋｇを反応器に添加し、実施例１で調製したｔｅｒｔ－ブチル３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］アゼチジン－１－カルボキシラート２００．０ｇをそれに添加した。トリエチルアミン１０７．３ｇをそれに添加し、次いで反応器を０℃に冷却した。反応器の内部温度が２０℃を超えないように無水トリフルオロ酢酸２２２．７ｇを反応器に徐々に添加し、反応混合物を１時間撹拌した。水２．０ｋｇをそれに添加して有機層を洗浄し、有機層を更に１Ｎ塩酸水溶液２．０ｋｇで洗浄した。有機層を更に７％塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム１００．０ｇで処理し、濾過し、減圧濃縮して、化合物７ｂ ２８４．８ｇを白色固体及び黄色オイルとして定量的に得た。化合物７ｂを別個の精製プロセスなしに後続のプロセスに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ ３．９９（ｔ、２Ｈ）、３．６０～３．５７（ｍ、２Ｈ）、２．９０（ｄ、２Ｈ）、２．６８～２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．１０～２．０６（ｍ、１Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）、０．４６－ ０．４１（ｍ、２Ｈ）、０．３２～０．２８（ｍ、２Ｈ）
ｔｅｒｔ－ブチル３－（［シクロプロピル（４－メトキシベンジル）アミノ］メチル）アゼチジン－１－カルボキシラート（式７ｃ：Ｘ１＝ＰＭＢ）の調製
アセトニトリル１．４ｋｇを反応器に添加し、実施例１で調製したｔｅｒｔ－ブチル３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］アゼチジン－１－カルボキシラート２２６．３ｇ及びトリエチルアミン１１１．３ｇをそれに順次添加し、次いで反応器を０℃に冷却した。４－メトキシベンジルクロリド１５６．６ｇをそれに徐々に添加し、周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、水２．０ｋｇ及び酢酸エチル（ＥＡ）１．８ｋｇをそれに添加して、有機層を分離した。有機層を更に０．５Ｎ塩酸水溶液２．０ｋｇで洗浄した。
有機層を更に７％塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム１００．０ｇで処理し、濾過し、次いで減圧濃縮して、化合物７ｃ ２８５．８ｇを黄色オイルとして得た（収率８２．５％）。化合物７ｃを別個の精製プロセスなしに後続のプロセスに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ ７．１７～７．１３（ｍ、２Ｈ）、６．８５－ ６．８２（ｍ、２Ｈ）、３．８８（ｔ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｓ、２Ｈ）、３．４７～３．４３（ｍ、２Ｈ）、２．７８～２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．６６（ｄ、２Ｈ）、１．７２～１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）、０．５１～０．４７（ｍ、２Ｈ）、０．３７～０．３４（ｍ、２Ｈ）
（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（アゼチジン－３－イルメチル）（シクロプロピル）カルバマート塩酸塩（式２ａ：Ｘ１＝Ｆｍｏｃ、ＨＡ＝ＨＣｌ）の調製
エタノール１．０Ｌを反応器に添加し、実施例２で調製したｔｅｒｔ－ブチル３－（［（［（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ］カルボニル）（シクロプロピル）アミノ］メチル）アゼチジン－１－カルボキシラート１００．０ｇ及び濃塩酸２４．８ｍＬをそれに順次添加し、次いで得られた混合物を加熱した。反応を還流温度で３０分間進行させ、次いで反応混合物を減圧濃縮した。酢酸エチル１７０ｍＬ及びｎ－ヘキサン４３０ｍＬを残留物に添加し、周囲温度で終夜撹拌し、濾過し、次いで４０℃で乾燥させて、化合物２ａ ７８．２ｇを得た（収率９１．２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ ９．６３（ｂｒ、１Ｈ）、９．４０（ｂｒ、１Ｈ）、７．７５～７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．６０～７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｔ、２Ｈ）、７．３２～７．２９（ｍ、２Ｈ）、４．５２（ｄ、２Ｈ）、４．１８（ｔ、１Ｈ）、３．９９（ｍ、２Ｈ）、３，８１（ｍ、２Ｈ）、３，４４～３．２８（ｍ、２Ｈ）、２．９４（ｍ、１Ｈ）、２，２７（ｍ、１Ｈ）、０，６０～０．５９（ｍ、２Ｈ）、０，４３（ｍ、２Ｈ）
Ｎ－（アゼチジン－３－イルメチル）－Ｎ’－シクロプロピル－２，２，２－トリフルオロアセトアミド塩酸塩（式２ｂ：Ｘ１＝Ｔｆａ、ＨＡ＝ＨＣｌ）の調製
メタノール６５０ｍＬを反応器に添加し、実施例３で調製したｔｅｒｔ－ブチル３－［（シクロプロピル－２，２，２－トリフルオロアセトアミド）メチル］アゼチジン－１－カルボキシラート６４．５ｇ及び濃塩酸２２．０ｍＬをそれに順次添加し、次いで得られた混合物を加熱した。反応を還流温度で１時間進行させ、次いで反応混合物を減圧濃縮した。イソプロピルアルコール５０ｍＬ及び酢酸エチル６００ｍＬを残留物に添加し、周囲温度で終夜撹拌し、濾過し、次いで４０℃で乾燥させて、化合物２ｂ ４４．７ｇを得た（収率８６．３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ）δ ９．３９（ｂｒ、２Ｈ）、３．９８～３．９３（ｍ、２Ｈ）、３．７７～３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．６７（ｄ、２Ｈ）、３．０９～３．０１（ｍ、１Ｈ）、２．９６～２．９０（ｍ、１Ｈ）、０．８８～０．８６（ｍ、４Ｈ）
Ｎ－（アゼチジン－３－イルメチル）－Ｎ’－（４－メトキシベンジル）シクロプロパンアミン塩酸塩（式２ｃ：Ｘ１＝ＰＭＢ、ＨＡ＝ＨＣｌ）の調製
イソプロピルアルコール５２０ｍＬを反応器に添加し、実施例４で調製したｔｅｒｔ－ブチル３－（［シクロプロピル（４－メトキシベンジル）アミノ］メチル）アゼチジン－１－カルボキシラート５２．０ｇ及び濃塩酸１９．０ｍＬをそれに順次添加し、次いで得られた混合物を加熱した。反応を還流温度で６時間進行させ、次いで反応混合物を減圧濃縮した。イソプロピルアルコール８５ｍＬ及びｎ－ヘキサン２１０ｍＬを残留物に添加し、周囲温度で終夜撹拌し、濾過し、次いで減圧乾燥させて、化合物２ｃ ３４．０ｇを得た（収率８０．１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ ９．２９～９．１８（ｍ、２Ｈ）、７．５４（ｍ、２Ｈ）、６．８９～６．８８（ｍ、２Ｈ）、４．４１（ｍ、３Ｈ）、４．２４（ｍ、２Ｈ）、３．９２（ｍ、２Ｈ）、３．７７（ｍ、３Ｈ）、３．６８（ｍ、２Ｈ）、２．５８（ｍ、１Ｈ）、１．４０～１．３６（ｍ、１Ｈ）、１．００（ｍ、１Ｈ）、０．９１（ｍ、１Ｈ）、０．７１（ｍ、１Ｈ）
（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチルシクロプロピル（［１－（２－フルオロ－５－［（４－オキソ－３，４－ジヒドロフタラジン－１－イル）メチル］ベンゾイル）アゼチジン－３－イル］メチル）カルバマート（式４ａ：Ｘ１＝Ｆｍｏｃ）の調製
ジクロロメタン３００ｍＬを反応器に添加し、２－フルオロ－５－［（４－オキソ－３，４－ジヒドロフタラジン－１－イル）メチル］安息香酸２９．８ｇ及び１，１’－カルボニルジイミダゾール１７．９ｇをそれに順次添加した。反応を周囲温度で１時間進行させ、次いで反応器を１５℃に冷却した。次いで、実施例５で調製した（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（アゼチジン－３－イルメチル）（シクロプロピル）カルバマート塩酸塩４２．３ｇをそれに添加し、ジイソプロピルアミン１９．４ｇをそれに徐々に添加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、水３００ｍＬをそれに添加して有機層を洗浄し、次いで有機層を更に１Ｎ塩酸水溶液及び１Ｎ炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を更に５％塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム１０．０ｇで処理し、濾過し、次いで減圧濃縮した。酢酸エチル７０ｍＬ及びｎ－ヘキサン３５０ｍＬを残留物に添加し、周囲温度で終夜撹拌し、濾過し、次いで５０℃で乾燥させて、化合物４ａ ６３．２ｇを得た（収率９１．３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ）δ １２．６０（ｓ、１Ｈ）、８．２６～８．２４（ｍ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、１Ｈ）、７．９０～７．７８（ｍ、４Ｈ）、７．６５～７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．４８～７．２８（ｍ、７Ｈ）、４．５１～４．４８（ｍ、２Ｈ）、４．３２（ｓ、２Ｈ）、４．２６～４．２３（ｍ、１Ｈ）、３．９７～３．８６（ｍ、２Ｈ）、３．６２～３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．３０～３．２５（ｍ、２Ｈ）、２．２４（ｍ、１Ｈ）、１．２４～１．２３（ｍ、１Ｈ）、０．４８（ｍ、２Ｈ）、０．３８～０．３５（ｍ、２Ｈ）
Ｎ－シクロプロピル－２，２，２－トリフルオロ－Ｎ’－（［１－（２－フルオロ－５－［（４－オキソ－３，４－ジヒドロフタラジン－１－イル）メチル］ベンゾイル）アゼチジン－３－イル］メチル）アセトアミド（式４ｂ：Ｘ１＝Ｔｆａ）の調製
ジクロロメタン３００ｍＬを反応器に添加し、２－フルオロ－５－［（４－オキソ－３，４－ジヒドロフタラジン－１－イル）メチル］安息香酸２９．８ｇ、次いで１，１’－カルボニルジイミダゾール１７．９ｇをそれに順次添加した。反応を周囲温度で１時間進行させ、反応器を１５℃に冷却し、次いで実施例６で調製したＮ－（アゼチジン－３－イルメチル）－Ｎ’－シクロプロピル－２，２，２－トリフルオロアセトアミド塩酸塩２８．５ｇ、次いでトリエチルアミン１９．４ｇをそれに徐々に添加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した後、水３００ｍＬを添加して有機層を洗浄し、次いで有機層を更に１Ｎ塩酸水溶液及び１Ｎ炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を５％塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム１０．０ｇで処理し、濾過し、次いで減圧濃縮した。メタノール４００ｍＬを残留物に添加し、０℃で２時間撹拌し、濾過し、次いで５０℃で乾燥させて、化合物４ｂ ４４．７ｇを得た（収率８９．１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ）δ １２．６２（ｓ、１Ｈ）、８．２７～８．２５（ｍ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、１Ｈ）、７．９０～７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．８３～７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．４８～７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．２４～７．１９（ｍ、１Ｈ）、４．３３（ｓ、２Ｈ）、４．１４～４．０２（ｍ、２Ｈ）、３．７９～３．６２（ｍ、４Ｈ）、３．０１～２．９１（ｍ、１Ｈ）、２．８８～２．８５（ｍ、１Ｈ）、０．８７～０．６８（ｍ、４Ｈ）
４－（３－［３－（［シクロプロピル（４－メトキシベンジル）アミノ］メチル）アゼチジン－１－カルボニル］－４－フルオロベンジル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン（式４ｃ：Ｘ１＝ＰＭＢ）の調製
ジクロロメタン３００ｍＬを反応器に添加し、２－フルオロ－５－［（４－オキソ－３，４－ジヒドロフタラジン－１－イル）メチル］安息香酸２９．８ｇ及び１，１’－カルボニルジイミダゾール１７．９ｇをそれに順次添加した。反応を周囲温度で１時間進行させ、次いで反応器を１５℃に冷却した。次いで、実施例７で調製したＮ－（アゼチジン－３－イルメチル）－Ｎ’－（４－メトキシベンジル）シクロプロパンアミン塩酸塩３１．１ｇをそれに添加し、トリエチルアミン１９．４ｇをそれに徐々に添加した。
反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、水３００ｍＬをそれに添加して有機層を洗浄し、次いで有機層を１Ｎ塩酸水溶液及び１Ｎ炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を５％塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム１０．０ｇで処理し、濾過し、次いで減圧濃縮した。トルエン３００ｍＬを残留物に添加し、周囲温度で終夜撹拌し、濾過し、次いで５０℃で乾燥させて、化合物４ｃ ４７．０ｇを得た（収率８１．２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ）δ １２．６１（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、１Ｈ）、７．９２～７．８７（ｍ、１Ｈ）、７．８４～７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．５２～７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．４３～７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．２６～７．１２（ｍ、２Ｈ）、６．９７（ｄ、２Ｈ）、４．３２（ｍ、２Ｈ）、４．２６（ｍ、２Ｈ）、４．１８～４．０９（ｍ、２Ｈ）、３．９０～３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．３２（ｍ、２Ｈ）、２．５５～２．５０（ｍ、１Ｈ）、１．１９～１．１３（ｍ、１Ｈ）、０．８６～０．８５（ｍ、１Ｈ）、０．８０～０．７５（ｍ、１Ｈ）、０．６９～０．６８（ｍ、１Ｈ）
４－［３－（３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］アゼチジン－１－カルボニル）－４－フルオロベンジル］フタラジン－１（２Ｈ）－オン（式１）（１）の調製
アセトニトリル１５０ｍＬを反応器に添加し、実施例８で調製した（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチルシクロプロピル（［１－（２－フルオロ－５－［（４－オキソ－３，４－ジヒドロフタラジン－１－イル）メチル］ベンゾイル）アゼチジン－３－イル］メチル）カルバマート３０．０ｇ及びピペリジン３４．５ｇをそれに順次添加し、周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、２Ｎ塩酸水溶液３００ｍＬを残留物に添加し、１時間撹拌し、次いで珪藻土で濾過した。次いで、濾液を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ９以上に調節し、ジクロロメタン３００ｍＬを添加して抽出した。
水層に更にジクロロメタン３００ｍＬを添加して抽出し、次いで有機層をそれと混合し、５％塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで濃縮した。メタノール８０ｍＬ及びジクロロメタン４０ｍＬを残留物に添加し、次いでアセトン１５０ｍＬをそれに徐々に添加した。生成した固体を周囲温度で終夜撹拌し、濾過し、４０℃で乾燥させて、化合物１ １７．５ｇを得た（収率：９０．１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ）δ １２．６２（ｓ、１Ｈ）、８．２７～８．２５（ｍ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、１Ｈ）、７．９０～７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．８４～７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．４６～７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．２２～７．１８（ｍ、１Ｈ）、４．３２（ｓ、２Ｈ）、４．０４～３．５６（ｍ、４Ｈ）、２．７３～２．６３（ｍ、３Ｈ）、２．３０（ｂｒ、１Ｈ）、２．００～１．９５（ｍ、１Ｈ）、０．３３～０．１２（ｍ、４Ｈ）
４－［３－（３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］アゼチジン－１－カルボニル）－４－フルオロベンジル］フタラジン－１（２Ｈ）－オン（式１）（２）の調製
メタノール３００ｍＬを反応器に添加し、実施例９で調製したＮ－シクロプロピル－２，２，２－トリフルオロ－Ｎ’－（［１－（２－フルオロ－５－［（４－オキソ－３，４－ジヒドロフタラジン－１－イル）メチル］ベンゾイル）アゼチジン－３－イル］メチル）アセトアミド３０．０ｇ、次いで反応器を０℃に冷却した。反応器の内部温度が２０℃を超えないように２０％炭酸カリウム水溶液６０ｍＬを反応器に徐々に添加し、反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。水２４０ｍＬ及び３００ｍＬのジクロロメタン３００ｍＬをそれに添加して水層を抽出し、次いで水層を更にジクロロメタン３００ｍＬで抽出した。次いで、有機層をそれと混合し、５％塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで濃縮した。メタノール１００ｍＬ及びジクロロメタン５０ｍＬを残留物に添加し、次いでアセトン２００ｍＬをそれに徐々に添加した。生成した固体を周囲温度で終夜撹拌し、濾過し、４０℃で乾燥させて、化合物１ ２２．４ｇを得た（収率９２．１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ）δ １２．５９（ｓ、１Ｈ）、８．２７～８．２５（ｍ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、１Ｈ）、７，９１～７，８７（ｍ、１Ｈ）、７．８４～７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．４６～７，４２（ｍ、２Ｈ）、７，２２～７，１８（ｍ、１Ｈ）、４，３２（ｓ、２Ｈ）、４．０４～３．５５（ｍ、４Ｈ）、２．７４～２．６３（ｍ、３Ｈ）、２．３０（ｂｒ、１Ｈ）、２．０２～１．９７（ｍ、１Ｈ）、０．３４～０．１４（ｍ、４Ｈ）
４－［３－（３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］アゼチジン－１－カルボニル）－４－フルオロベンジル］フタラジン－１（２Ｈ）－オン（式１）（３）の調製
トリフルオロ酢酸１００ｍＬを反応器に添加し、実施例１０で調製した４－（３－［３－（［シクロプロピル（４－メトキシベンジル）アミノ］メチル）アゼチジン－１－カルボニル］－４－フルオロベンジル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン１０．０ｇをそれに添加し、６０℃で１時間撹拌した。次いで、反応器を０℃に冷却し、１００ｍＬのジクロロメタン１００ｍＬをそれに添加し、次いで水１００ｍＬをそれに徐々に添加した。水層を更にジクロロメタン１００ｍＬで洗浄し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ９以上に調節し、次いでジクロロメタン１００ｍＬで抽出した。水層を更にジクロロメタン１００ｍＬで抽出し、有機層をそれと混合し、５％塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで濃縮した。メタノール６０ｍＬ及びジクロロメタン３０ｍＬを残留物に添加し、アセトン１２０ｍＬをそれに徐々に添加した。生成した固体を周囲温度で終夜撹拌し、濾過し、４０℃で乾燥させて、化合物１ １３．４ｇを得た（収率８６．９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ）δ １２．５９（ｓ、１Ｈ）、８．２７～８．２５（ｍ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、１Ｈ）、７．９１～７．８７（ｍ、１Ｈ）、７．８５～７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．４６～７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．２３～７．１８（ｍ、１Ｈ）、４．３２（ｓ、２Ｈ）、４．０４～３．５５（ｍ、４Ｈ）、２．７４～２．６３（ｍ、３Ｈ）、２．３０（ｂｒ、１Ｈ）、２．０２～１．９７（ｍ、１Ｈ）、０，３４～０．１４（ｍ、４Ｈ）
４－［３－（３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］アゼチジン－１－カルボニル）－４－フルオロベンジル］フタラジン－１（２Ｈ）－オン（式１ａ）（１）の塩酸塩の調製
メタノール４０ｍＬ及びアセトン１００ｍＬを反応器に添加し、実施例１１で調製した４－［３－（３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］アゼチジン－１－カルボニル）－４－フルオロベンジル］フタラジン－１（２Ｈ）－オン１０．０ｇをそれに添加し、次いで反応器を０℃に冷却した。濃塩酸２．４ｇをそれに３０分間徐々に添加し、周囲温度で終夜撹拌し、濾過し、４０℃で乾燥させて、化合物１ａ １０．４ｇを得た（収率９５．７％及びＨＰＬＣ純度９９．８６％（面積％））。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ）δ １２．６１（ｓ、１Ｈ）、９．３７（ｂｒ、２Ｈ）、８．２７～８．２５（ｍ、１Ｈ）、７．９８（ｄ １Ｈ）、７．９３～７．８８（ｍ、１Ｈ）、７．８５～７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．４９～７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．２５～７．２０（ｍ、１Ｈ）、４．３３（ｓ、２Ｈ）、４．１３～３．８２（ｍ、４Ｈ）、３．３１～３．２２（ｍ、２Ｈ）、３．０７～３．００（ｍ、１Ｈ）、２．６５～２．６０（ｍ、１Ｈ）、０．９１～０．６７（ｍ、４Ｈ）
４－［３－（３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］アゼチジン－１－カルボニル）－４－フルオロベンジル］フタラジン－１（２Ｈ）－オン（式１ａ）（２）の塩酸塩の調製
エタノール４０ｍＬ及び酢酸エチル６０ｍＬを反応器に添加し、実施例１２で調製した４－［３－（３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］アゼチジン－１－カルボニル）－４－フルオロベンジル］フタラジン－１（２Ｈ）－オン１０．０ｇをそれに添加し、次いで反応器を０℃に冷却した。濃塩酸２．４ｇをそれに３０分間徐々に添加し、周囲温度で終夜撹拌し、濾過し、４０℃で乾燥させて、化合物１ａ １０．４ｇを得た（収率９２．１％及びＨＰＬＣ純度９９．８６％（面積％））。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ）δ １２，６０（ｓ、１Ｈ）、９．１９（ｂｒ、２Ｈ）、８．２７～８．２５（ｍ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、１Ｈ）、７．９３～７．８９（ｍ、１Ｈ）、７．８５～７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．５０～７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．２５～７．２０（ｍ、１Ｈ）、４．３３（ｓ、２Ｈ）、４．１３～３．８１（ｍ、４Ｈ）、３．３０～３．２２（ｍ、２Ｈ）、３．０５～２．９８（ｍ、１Ｈ）、２．６５～２．６１（ｍ、１Ｈ）、０．８８～０．６８（ｍ、４Ｈ）
４－［３－（３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］アゼチジン－１－カルボニル）－４－フルオロベンジル］フタラジン－１（２Ｈ）－オン（式１ａ）（３）の塩酸塩の調製
エタノール５０ｍＬ及びｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル１００ｍＬを反応器に添加し、実施例１３で調製した４－［３－（３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］アゼチジン－１－カルボニル）－４－フルオロベンジル］フタラジン－１（２Ｈ）－オン１０．０ｇをそれに添加し、次いで反応器を０℃に冷却した。濃塩酸２．４ｇをそれに３０分間徐々に添加し、周囲温度で終夜撹拌し、濾過し、４０℃で乾燥させて、化合物１ａ １０．６ｇを得た（収率９７．２％及びＨＰＬＣ純度９９．８０％（面積％））。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ）δ １２．６０（ｓ、１Ｈ）、９．２３（ｂｒ、２Ｈ）、８．２７～８．２５（ｍ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、１Ｈ）、７．９３～７．８９（ｍ、１Ｈ）、７．８５～７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．５０～７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．２５～７．２０（ｍ、１Ｈ）、４．３３（ｓ、２Ｈ）、４．１３～３．８１（ｍ、４Ｈ）、３．２８～３．２２（ｍ、２Ｈ）、３．０８～２．９７（ｍ、１Ｈ）、２．６６～２．６２（ｍ、１Ｈ）、０．８９～０．６８（ｍ、４Ｈ）
記述した実施形態は、すべての点で単なる説明のためのものであって、限定的なものではないと考えるべきである。当業者は、本発明が、その精神又は本質的な特徴から逸脱することなく、他の具体的形態で実施され得ることを認識するであろう。したがって、本発明の範囲は、上記記述ではなく、添付の特許請求の範囲によって示される。特許請求の範囲の意味及び均等の範囲に入るすべての変更が本発明の範囲に包含される。

Claims (13)

  1. 式１の化合物又は薬学的に許容されるその塩を調製する方法であって、
    式４の化合物を調整すること、及び、前記式４の化合物を脱保護することを含み、
    式中、Ｘ１はフルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、トリフルオロアセチル（Ｔｆａ）及びｐ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）からなる群から選択されるアミン保護基であり、前記式４の化合物が式２の化合物を式３の化合物と反応させることによって調製され、
    式中、Ｘ１は、フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、トリフルオロアセチル（Ｔｆａ）及びｐ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）からなる群から選択されるアミン保護基であり、ＨＡは酸付加塩を形成する酸であり、
    前記式４の化合物を調製することが、少なくとも１種のアミドカップリング試薬及び少なくとも１種の塩基の存在下で行われ、
    前記少なくとも１種のアミドカップリング試薬が、１，１’－カルボニルジイミダゾール、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）及びそれらの任意の組合せからなる群から選択され、前記少なくとも１種の塩基が、トリエチルアミンである、
    方法。
  2. ＨＡが塩酸（ＨＣｌ）、臭化水素酸（ＨＢｒ）又はヨウ化水素酸（ＨＩ）である、請求項１に記載の方法。
  3. Ｘ１が、フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、及びｐ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）からなる群から選択されるアミン保護基である、請求項１又は２に記載の方法。
  4. 前記式４の化合物を非求核性塩基と反応させることを含み、式４のＸ１がフルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）である、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
  5. 前記式４の化合物をアルカリ塩基と反応させることを含み、式４のＸ１がトリフルオロアセチル（Ｔｆａ）である、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
  6. 前記式４の化合物を酸と反応させることを含み、式４のＸ１がｐ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）である、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
  7. 前記式１の化合物を酸と反応させて、前記式１の化合物の薬学的に許容される酸付加塩を調製することを更に含む、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
  8. 請求項１に記載の方法であって、
    式２の化合物が、
    アミン保護基Ｘ１を式６の化合物に導入して、式７の化合物を調製すること、及び
    アゼチジン窒素保護基Ｘ２を前記式７の化合物から除去して、調整され、
    式中、Ｘ１はフルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、トリフルオロアセチル（Ｔｆａ）及びｐ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）からなる群から選択されるアミン保護基であり、
    Ｘ２はブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリフェニルメチル（Ｔｒｔ）及びテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）からなる群から選択されるアゼチジン窒素保護基であり、
    ＨＡは、酸付加塩を形成する酸である、
    方法。
  9. 請求項８に記載の方法であって、
    アミン保護基Ｘ１を式６の化合物に導入することにより、式７の化合物が調製され、
    式中、Ｘ１はフルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、トリフルオロアセチル（Ｔｆａ）及びｐ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）からなる群から選択されるアミン保護基であり、
    Ｘ２はブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリフェニルメチル（Ｔｒｔ）及びテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）からなる群から選択されるアゼチジン窒素保護基である、
    方法。
  10. ＨＡが塩酸（ＨＣｌ）、臭化水素酸（ＨＢｒ）又はヨウ化水素酸（ＨＩ）である、請求項８に記載の方法。
  11. 請求項１に記載の方法であって、前記式２の化合物が以下の化合物、すなわち、
    式２ａの（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（アゼチジン－３－イルメチル）（シクロプロピル）カルバマート塩酸塩、
    式２ｂのＮ－（アゼチジン－３－イルメチル）－Ｎ’－シクロプロピル－２，２，２－
    トリフルオロアセトアミド塩酸塩、
    及び式２ｃのＮ－（アゼチジン－３－イルメチル）－Ｎ’－（４－メトキシベンジル）シクロプロパンアミン塩酸塩
    からなる群から選択される、方法。
  12. 請求項１に記載の方法であって、前記式４の化合物が以下の化合物、すなわち、
    式４ａの（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチルシクロプロピル（［１－（２－フルオロ－５－［（４－オキソ－３，４－ジヒドロフタラジン－１－イル）メチル］ベンゾイル）アゼチジン－３－イル］メチル）カルバマート、
    式４ｂのＮ－シクロプロピル－２，２，２－トリフルオロ－Ｎ’－（［１－（２－フルオロ－５－［（４－オキソ－３，４－ジヒドロフタラジン－１－イル）メチル］ベンゾイル）アゼチジン－３－イル］メチル）アセトアミド、
    及び式４ｃの４－（３－［３－（［シクロプロピル（４－メトキシベンジル）アミノ］メチル）アゼチジン－１－カルボニル］－４－フルオロベンジル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン
    からなる群から選択される、方法。
  13. 請求項８に記載の方法であって、前記式７の化合物が以下の化合物、すなわち、
    式７ａのｔｅｒｔ－ブチル３－（［（［（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ］カルボニル）（シクロプロピル）アミノ］メチル）アゼチジン－１－カルボキシラート、
    式７ｂのｔｅｒｔ－ブチル３－［（シクロプロピル－２，２，２－トリフルオロアセトアミド）メチル］アゼチジン－１－カルボキシラート、
    及び式７ｃのｔｅｒｔ－ブチル３－（［シクロプロピル（４－メトキシベンジル）アミノ］メチル）アゼチジン－１－カルボキシラート
    からなる群から選択される、方法。
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