JP7628138B2 - 粒度分布の少なくとも１つの特性変数を決定するための方法および測定機器を含む装置 - Google Patents

Description

本発明は、粒子の移動する流れにおいて粒度分布の少なくとも１つの特性変数を決定するための方法に関するものである。さらに、本発明は、粒子の移動する流れにおいて粒度分布の少なくとも１つの特性変数を決定するための測定機器を含む、粒子の移動する流れを生成するための装置に関するものである。

ＷＯ２００９／０３０３１４（特許文献１）には、少なくとも１つの共振器を用いて誘電体物質の水分値を測定する方法を開示している。この方法では、互いに異なる共振周波数を有する少なくとも２つの共振モードのそれぞれについて共振周波数のシフトが評価され、測定された共振周波数のシフトから、密度に依存しない水分値が算出される。この方法の特に利点は、水分値の決定の際に、水分量の尺度として減衰値が不要になることを意図している。その代わりに、異なる共振周波数で発生する少なくとも２つの共振周波数のシフトから、密度に依存しない水分値が高い信頼性で算出される。２つの共振周波数での周波数シフトを利用することで、減衰特性値を必要とせず、粒子径Ｄを算出することができる。実際には、移動する粒子の流れにおける粒子径Ｄは、非常に信頼性の低い方法でしか決定できないことが示されている。

ＤＥ １０１ １１ ８３３ Ｃ１（特許文献２）は、透明媒体中の移動粒子のサイズをインラインで決定するための測定プローブを開示している。この測定プローブは、管状の測定プローブ本体からなり、この中に移動粒子の個々の粒子が入り、光学的に測定される。この目的のために、粒子は、分散媒体を用いて分離される。

ＤＥ ３ ２４１ ５４４ Ａ１（特許文献３）には、乾燥、造粒、インスタンス化、パンコーティング、フィルムコーティング工程中の監視および／または制御のための方法が開示されている。公知の方法では、排気空気の含水率と供給空気の含水率を測定し、得られた水分差を用いて作業工程を制御している。

国際公開第２００９／０３０３１４号 独国特許発明第１０１１１８３３号明細書 独国特許出願公開第３２４１５４４号明細書

本発明の目的は、粒子の移動する流れにおける粒度分布の少なくとも１つの特性変数を確実に測定することである。さらに、本発明の目的は、粒子の移動する流れを生成するための装置用のこの種の測定装置を提供することである。

その目的は、本発明によれば、請求項１の特徴を有する方法および請求項９の特徴を有する装置によって達成される。優位な展開は、下位請求項の主題である。

本発明に係る方法は、粒子の移動する流れにおける粒度分布の少なくとも１つの特性変数を決定することを意図している。それぞれの場合において粒子の流れに対して少なくとも２つの測定値を提供する少なくとも１つのマイクロ波共振器が、決定のために使用される。ここでの重要な特徴は、粒度分布の微細特性および／または分位値が特性変数によって決定されることである。例えば平均粒径または、おそらく別の平均変数が決定された先行技術とは異なり、本発明によれば、分布の割合が微細特性を用いて決定され、すなわち、例えば数、質量または別の変数が、微細特性より小さいか等しい粒子の割合がどれだけ大きいかという点に関して評価される。したがって、定量値そのものは考慮されず、定量値までの割合が考慮される。さらに、分位値とは、ある割合の値が分位値より小さく、残りは大きくなる閾値を定義するものである。例えば、２５％分位は、全値の２５％がこの値より小さく、残りの７５％が大きくなる値を示す。本発明によれば、マイクロ波共振器を用いて粒度分布を評価するための特別なステップは、特定の値または平均値を見るのではなく、調べるべき微細特性またはむしろ分位値よりも小さいすべての移動粒子の寄与も常に考慮するように、測定変数を評価することにある。複数のマイクロ波共振器を使用することに加えて、２つ以上の共振モードを構成するマイクロ波共振器を使用することも可能である。この場合、粒子の流れに関する２つの測定値は、各共振モードに対して提供される。

好ましい展開では、マイクロ波共振器の２つの測定値として、共振周波数のシフトと共振曲線の拡がりを考慮することが有利であることが判明していることである。測定値としての共振周波数シフトおよび共振曲線の拡がり（Ｂ）は、概ね、密度依存変数であるが、２つの測定値の割合は、質量または密度から独立した変数を提供している。特に、微細特性またはむしろ分位値を考慮することによって、共振周波数のシフトおよび共振曲線の拡がりを有するマイクロ波共振器の２つの測定値の使用は、特に有利である。共振の減衰に関する情報を提供するマイクロ波共振器の他の測定値も、共振曲線の拡がりの代わりに使用することができる場合がある。

本方法の好ましい展開としては、少なくとも１つの粒子の流れの温度が評価されることである。粒子の流れの温度は、供給される空気の温度と蒸発熱とから導かれることにある。したがって、湿った粒子の流れの温度は、一定の供給空気温度におけるより顕著な蒸発のために、（一定の充填レベルおよび供給空気量における）乾いた粒子の流れの温度よりも低くなる。

好ましくは，流動層内の粒子の移動する流れについて，次の変数のうちの少なくとも１つが，さらなる測定変数として評価される：供給される空気の量、流動層の充填レベル。供給する空気量は、流動層乾燥機では関連のプロセスに応じて設定され、通常はプロセス中にも変化させる。例えば、立方メートル／時間［ｍ＾３／ｈ］で表すことができる。流動層システムの充填レベルは、例えば、流動層システム内に何ｋｇの材料があるかということを示している。

好ましくは、少なくとも１つの微細特性および／または１つの分位値は、評価された測定変数の線形近似によって非常に正確に決定され得ることが示されていることにある。これは、使用される測定変数が、定数項を有する単純な線形結合として、微細特性および／または分位値の決定に追加的に組み込まれることを意味している。前記線形近似はまた、マイクロ波測定値について、微細特性または分位値の決定は、粒度分布の好適な特性変数であることを明確にするものである。もちろん、平均粒子重量や平均粒子径などのさらなる変数も、これらの変数から決定することができる。しかし、重要なことは、主に微細特性および／または分位値を把握することである。

好ましくは、異なる粒度分布を考慮することが可能であることにある。一方では、数分布和、長さ分布和、面積分布和、または体積／質量分布和を考慮することが可能である。粒度分布をよく理解するためには、同時に複数の変数を決定することが特に重要である。例えば、同じ測定値で、線形結合の係数が異なる個数分布和と体積分布和を考慮することが可能である。また、分布和の分位値および／または微細特性を複数決定することも可能である。

本発明による目的はまた、請求項９の特徴を有する粒子の移動流を生成するための装置によっても達成される。該装置は、粒子の移動流における粒度分布の少なくとも１つの特性変数を決定するための測定機器からなる。測定機器は、各場合において粒子の流れに対して少なくとも２つの測定値を提供する少なくとも１つのマイクロ波共振器を備える。少なくとも２つの測定値は、好ましくは、共振周波数シフトおよび共振曲線の拡がりである。さらに、測定機器は、マイクロ波共振器の２つの測定値から、少なくとも１つの微細特性および／または粒度分布の１つの分位値を評価するように構成されている。少なくとも１つのマイクロ波共振器の測定値が適用される測定機器は、マイクロ波共振器と空間的に一緒に配置されてもよいし、それとは別に配置されてもよい。マイクロ波共振器は、２つ以上の共振モードを発生するように設けられていてもよく、少なくとも２つの測定値は、それぞれの共振モードにおいて記録される。

さらに、測定機器は、粒子の流れの温度を追加的に評価するように構成されていることが好ましい。

好ましくは、測定機器は、測定された変数が流動層で測定されるように配置される。特に、流動層において使用される場合、測定機器は、供給される空気の量および流動層の充填レベルなどの変数のうちの少なくとも１つを評価するように構成される。供給される空気の量および充填レベルは、マイクロ波測定に大きな影響を与え、このため、粒子の流れに対して決定されるべき微細性特性および／または分位値を決定するために考慮されることが好ましい。

測定機器は、好ましくは、数分布和、長さ分布和、面積分布和、または体積分布和および／または質量分布和について、微細特性および／または分位値が決定されるように適応される。ここで重要な点は、測定機器は、複数の微細特性および分位値を同時に決定することもできることである。

したがって、複数の微細化特性や分位値を経時的に記録しておけば、移動層で起こっているプロセスを確実に把握することができる。

以下、上記発明について、いくつかの実測値を用いて、より詳細に説明する。

個数分布和に関連する３つの微細特性の経時変化を示したものである。 体積分布和に関連する３つの微細特性を示したものである。 粒子の平均径の経時変化を示したものである。

流動層のプロセスは、さまざまな技術分野で利用されている。例えば、錠剤やカプセルに充填される有効成分を製造する医薬品の製造プロセスは、その重要な分野のひとつである。この場合、造粒プロセスとそれに続く流動層での乾燥プロセスが使用される。造粒プロセスでは、本薬剤粉末混合物は、既定された粒子径を有する顆粒に加工される一方、しばしば水性溶液が噴霧される。その後の流動層乾燥プロセスで、顆粒は既定された目標含水率にまで乾燥される。この２つのプロセスは別々のシステムで行うこともできるが、１つのシステムで複合的に行うことも可能である。含水率に加えて、製造される基材の品質を特徴付ける重要なパラメーターは、顆粒の平均粒子径である。プロセスや最終製品のモニタリングに加え、粒度分布を測定することで、例えばスプレーノズルなどの操作上の不具合を特定することも可能である。ここで重要なのは、平均粒子径だけでなく、むしろ全体の粒度分布の情報がプロセスの評価に役立つということである。大きな粒子、例えば、いわゆる「オーバーサイズ」が存在する場合、これは必ずしも平均粒子径の増加につながるわけではないが、それにも関わらず、その後の処理プロセスには不利になる。同様に、例えば、機械的ストレスにより、顆粒の安定性が不十分となり、高い微細内容物が発生することがあり、これもその後のさらなる処理に困難をもたらす。顆粒の粒度分布の特性は、その後の処理に直接影響を与え、また、例えば、溶解速度や有効成分含量の均一な放出に関する完成錠剤の特性にも影響を与える。

現在、流動層プロセス中に直接粒子径を測定することは、例えばＤＥ １０ １１１ ８３３ Ｃ１に記載されているように、主にレーザー法を用いて行われている。光学的方法の欠点は、汚染に対して非常に敏感であること、さらに、光学的に粒子径を測定するのに適しているだけで、水分量を同時に測定するのには適していないことである。

粒子の流れで測定する場合、粒子（分散相）とその周囲の媒体（連続相）を区別することができる。流動層では、乾燥用造粒物が粒子となり、その周囲の空気が連続媒体となる。粒、滴、気泡は、測定する相当径を基準に決定し、その大きさによって選択されたクラスに分類するのが一般的である。粒度分布を表現するために、分散相中のそれぞれの粒子クラスの割合が決定される。

量にはさまざまな種類が知られている。粒子を数えた場合、その量は数である。しかし、粒子の重さを量る場合は、質量となり、密度が均一の場合は体積となる。他の種類の量は、長さ、投影面積、表面積に由来する。一般に、次のように区別される。

使用量に対する割合の依存性を排除するような、標準化された定量的尺度を用いてグラフ化するのが一般的である。上記のような指標を用いる場合、例えば、個数分布和Ｑ０や、体積分布和Ｑ３が得られる。Ｘが粒径を相当径とすると、通常の表記では、分布和Ｑ０が１０％の値をとる微細特性は例えばＸ１０，０となる。言い換えれば、分布関数の１０％分位が値Ｘ１０，０にあり、これは全粒子の１０％がこれ以下の直径を持つことを意味する。

図１では、本発明による方法の測定結果が実線によってプロットされている。上側の曲線Ｘ９０，０は、処理時間が２０～８０分の場合のものである。Ｙ軸は粒子の直径を示している。曲線Ｘ９０，０において、例えば処理継続時間５０分の直前および５０分の直後に生じるような約４００μｍの値は、粒子の９０％が４００μｍ以下の直径を有することを意味する。曲線Ｘ５０，０は、数に対して５０％が、例えば１５０μｍ以下の直径を有する相当径を示す。微細特性Ｘ１０，０は、１０％の最小粒子の最大径を示す。これら３つの微細特性の時間的な推移から、粒度分布がよく読み取れるようになる。例えば、Ｘ１０，０の値が小さすぎる場合、数に対して１０％の粒子がこの値より小さく、したがって小さすぎる可能性があると推論できる。同様に、Ｘ９０，０の値が大きすぎる場合は、孤立した大きな粒が大きすぎることを示している可能性がある。

図２は、体積分布和に対する微細特性（μｍ）を示したものである。曲線Ｘ９０，３は、体積分布和の分位値を示している。つまり、Ｘ９０，３は、例えば、全体の体積の９０％を占める粒子の最大径を表している。

図３は、粒子の平均径が時間とともにどのように変化するかを示している。造粒中は常に平均粒子径が増加し、乾燥段階では粒子が常に衝突しているため、平均粒子径が減少していることがわかる。造粒から乾燥への移行は、約５２～５５分後に起こる。

図１～３はそれぞれ、レーザー測定と呼ばれる平行光線測定である。比較すると、ここではマイクロ波共振器を用いても確実に値を得ることができることがわかる。

測定値の評価には、次のようなアプローチが有効であることが実証されている。

ここで、Ｘａ，０は個数分布和の分位値ａに対する微細特性をμｍで、Ｘａ，３は体積分布和の分位値ａに対する微細特性をμｍで、ａｉとｂｉはそれぞれ校正係数を示す。評価すべき測定変数は，共振モードの共振周波数シフトをＡ（ＭＨｚ），同共振モードの共振曲線の拡がりをＢ（ＭＨｚ），流動層への空気供給量をＬ（ｍ３／ｈ），製品温度をＴ（摂氏），流動層システムの充填量をＦ（ｋｇ）としている。

Claims (15)

1. 各場合において薬剤粉末混合物の顆粒の粒子の流れに対して少なくとも２つの測定値を提供する少なくとも１つのマイクロ波共振器を用いて、移動する前記粒子の流れにおける粒度分布の少なくとも１つの特性変数を決定する方法であって、粒度分布の割合における測定閾値である少なくとも１つの分位値が、前記測定値から決定されることを特徴とする方法。
2. 前記マイクロ波共振器の少なくとも２つの前記測定値は、共振周波数シフト（Ａ）および共振曲線の拡がり（Ｂ）に関するものであることを特徴とする請求項１に記載の方法。
3. さらに、前記粒子の流れの少なくとも１つの温度を評価することを特徴とする請求項１または請求項２に記載の方法。
4. 移動する前記粒子の流れは、流動層に存在することを特徴とする請求項１から請求項３のいずれか一項に記載の方法。
5. 前記流動層内の移動する前記粒子の流れにおいては、空気の量および／または前記流動層の充填レベルの変数のうち１つが、さらなる測定変数として評価されることを特徴とする請求項４に記載の方法。
6. 微細特性および／または分位値が、評価された前記測定変数によって線形近似されることを特徴とする請求項５に記載の方法。
7. 前記分位値は、数分布和、長さ分布和、面積分布和、または体積分布和もしくは質量分布和に関係することを特徴とする請求項１から請求項６のいずれか一項に記載の方法。
8. 複数の前記分位値を経時的に記録することを特徴とする請求項１から請求項７のいずれか１項に記載の方法。
9. 移動する薬剤粉末混合物の顆粒の粒子の流れにおける粒度分布の少なくとも１つの特性変数を決定する測定機器を含む移動する前記粒子の流れを生成する装置であって、前記測定機器は、各場合において前記粒子の流れに対して少なくとも２つの測定値を提供する少なくとも１つのマイクロ波共振器を備え、前記測定機器が、マイクロ波共振器の少なくとも２つの測定値から粒度分布の少なくとも一つの分位値を評価するよう構成されていることを特徴とする装置。
10. 前記測定機器は、前記粒子の流れの温度が追加的に測定されるように配置されていることを特徴とする請求項９に記載の装置。
11. 前記測定機器は、特性変数が流動層で測定されるように配置されていることを特徴とする請求項９または請求項１０に記載の装置。
12. 前記測定機器は、前記流動層の供給空気量および充填レベルの変数のうち少なくとも１つを評価するように構成されていることを特徴とする請求項１１に記載の装置。
13. 前記測定機器は、評価された測定変数によって前記分位値を線形に近似するように構成されていることを特徴とする請求項１１または請求項１２に記載の装置。
14. 前記測定機器は、数分布和、長さ分布和、面積分布和、または体積分布和もしくは質量分布和に対して前記分位値を決定するように構成されていることを特徴とする請求項９から請求項１３のいずれか１項に記載の方法。
15. 前記測定機器が、複数の前記分位値を経時的に記録するように構成されていることを特徴とする請求項９から請求項１４のいずれか１項に記載の方法。

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