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JP7628348B2 - Ｔｙｋ２阻害剤としてのヘテロアリール化合物、その組成物及び用途 - Google Patents
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本出願は、２０２１年６月１１日に出願された中国特許出願２０２１１０６５３７５１．３号、及び２０２２年２月２８日に出願された同２０２２１０１８７３８７．０号の利益を主張するものであり、これらはすべて参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
［発明の分野］
本発明は、医療技術分野に属し、ＴＹＫ２阻害活性を有する化合物に関する。本発明はまた、開示された化合物を含む組成物、その製造方法、及び腫瘍、自己免疫疾患、神経変性疾患、代謝性疾患、遺伝性疾患などのＴＹＫ２に関連する疾患の予防及び／又は治療を標的とする治療におけるそれらの応用に関する。
ヤヌスキナーゼ又はＪＡＫは、細胞表面サイトカイン受容体の細胞内部分に結合する非受容体型チロシンキナーゼである。現在、４種類のヒトＪＡＫファミリーが知られている：ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２（チロシンキナーゼ２）であり、それぞれキナーゼドメインとシュードキナーゼドメインを持つ（Trends Pharmacol.32 (2011), 25-34）。ＪＡＫ１、ＪＡＫ２及びＴＹＫ２はヒトの様々な組織に発現しているが、ＪＡＫ３は主に様々な造血細胞に発現している。細胞表面サイトカイン受容体に共通する特徴は、受容体自体はキナーゼ活性を持たないが、受容体の細胞内セグメントにチロシンキナーゼＪＡＫの結合部位があることである。したがって、サイトカインがレセプターに結合すると、ＪＡＫが活性化され、ＪＡＫ及び関連受容体がリン酸化される。受容体のリン酸化は、次にＳＨ２ドメインを介したＳＴＡＴのリクルートを開始し、続いてシグナル伝達物質及び転写活性化因子（ＳＴＡＴ）タンパク質のリン酸化を開始する。その後、リン酸化されたＳＴＡＴホモダイマー又はヘテロダイマーは核に移動し、特定のデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）結合部位に結合して遺伝子の転写を制御し、結果として細胞機能の変化をもたらす（J. Med.Chem., 62 (2019), 8953-8972）。
ＪＡＫファミリーの異なるペアメンバーは、異なるサイトカインとそれぞれの受容体の間のシグナル伝達を担っている。例えば、ＴＹＫ２はＪＡＫ２とペアになるとインターロイキン１２（ＩＬ１２）とＩＬ２３を介したシグナル伝達を調節するが、ＪＡＫ１とペアになるとインターフェロンα（ＩＦＮ－α）を介したシグナル伝達を調節する。ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路は炎症反応に関与するため、免疫障害に関連する疾患の治療標的となり得る（J. Med.Chem., 57 (2014), 5023-5038）。自己免疫疾患の治療標的の可能性として、特にＴＹＫ２は研究分野で支持を集めた。例えば、ＴＹＫ２を欠損したマウスは生存し、正常に発育する。しかし、ＪＡＫ１（Cell, 93 (1998), 373-383）やＪＡＫ２（Cell, 93 (1998), 397-409）を欠損させたマウスは致死的である。さらに、ＪＡＫ３欠損マウスは重度のＢ細胞及びＴ細胞の枯渇を示す（Science, 270 (1995), 800-802）。さらに、ＴＹＫ２は、複数の自己免疫不全疾患モデル（多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、強直性脊椎炎、乾癬など）において保護的であることが示されている（Brain, 134 (2011), 693-703; Inflammation (London, U. K.) 7 (2010), 41; Nat.Rev. Rheumatol.12 (2016), 25-36）．ＴＹＫ２はまた、いくつかのがん、例えばＴ系列急性リンパ芽球性白血病にも関連している（Cancer Disc.3 (2013), 564-567）。
自己免疫疾患の治療においてＴＹＫ２が関与する経路を阻害する価値は、様々な抗体によって臨床的に証明されている。ＩＬ－１２とＩＬ－２３の両方のｐ４０サブユニットを標的とする抗体ウステキヌマブ（Ustekinumab）は現在、乾癬、乾癬性関節炎、クローン病の治療用に販売されている（Drugs, 71 (2011), 1733-1753; N. Engl. J. Med., 375 (2016), 1946-1960）。この抗体は最近、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）患者において有効性を示した（Lancet, 392 (2018), 1330-1339）。ＩＬ－２３のｐ１９サブユニットを標的としてＩＬ－２３シグナル伝達を遮断する一方、ＩＬ－１２シグナル伝達は遮断しない抗体であるグセルクマブ（Guselkumab）も乾癬に有効であることが示されている（J. Am.Acad.Dermatol., 76 (2017), 405-417）。いくつかの研究から、１型インターフェロンが全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）が病原的役割を有することが示されており、その結果、ＳＬＥの治療薬としてシファリムマブ（Sifalimumab）とアニフロルマブ（Anifrolumab）が第ＩＩ相臨床試験において成功した（Ann.Rheum.Dis., 75 (2016), 1909-1916; Arthritis Rheumatol., 69 (2017), 376-386）。
ＴＹＫ２が治療標的となる可能性があることから、選択性の高いＴＹＫ２阻害剤を得ることは、上記の疾患に対して良好な治療効果をもたらす可能性がある。現在、選択的ＴＹＫ２阻害剤ＢＭＳ－９８６１６５（J. Med.Chem., 62 (2019), 8973-8995）及びＪＡＫ１／ＴＹＫ２デュアル阻害剤ＰＦ－０６７００８４１（J. Med.Chem., 61 (2018), 8597-8612）が臨床試験に入っている。したがって、創薬可能性が高く、高活性、高選択性のＴＹＫ２阻害剤又はＴＹＫ２／ＪＡＫ１阻害剤を得ることは、有望な臨床応用につながる可能性がある。
本開示は、選択的ＴＹＫ２又はＴＹＫ２／ＪＡＫ１阻害剤としてのホスホネート含有複素環、ならびにそれらの組成物及び用途を提供する。これらの開示されたホスホネート含有複素環、ならびにその組成物及び用途は、例えば、自己免疫疾患又は炎症性疾患、癌／腫瘍、アレルギー、移植拒絶反応、神経変性疾患、喘息及び他の閉塞性気道疾患などを含む、ＴＹＫ２阻害に応答する疾患及び障害を効果的に予防又は治療し得る。
本開示の１つの目的は、ＴＹＫ２阻害剤、ならびにその組成物及び用途を提供することである。
本開示の一態様は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩、エステル、溶媒和物、プロドラッグ、同位体標識誘導体若しくは異性体である：
（式中、
ｎは、０、１、２又は３であり；
Ｘ１は、Ｎ又はＣＨであり；
Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の各々は、独立してＮ又はＣＲ８であり；
環Ａは、Ｃ６－１０アリール又は５～１０員ヘテロアリールであり；
Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＮＨ（重水素化Ｃ１－６アルキル）又は－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）であり、ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル及びＣ３－６シクロアルキルは、非置換であるか、又はＲａａから独立して選択される１つ以上の基で置換されており；好ましくは、Ｒ１は、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、又はＣ３－６シクロアルキルであり、ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、又はＣ３－６シクロアルキルは、非置換であるか、又はＲａａから独立して選択される１つ以上の基で置換されており；
Ｒａａは、水素、重水素、ハロゲン化物、アミノ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＨ又はＣ１－３アルキルであり；
Ｒ２は、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－ＮＲｄＳ（Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｄＳ（Ｏ）２Ｒａ、－ＮＲｄＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－ＮＲｄＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、又は－ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲａであり、ここで、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか、又は水素、重水素、ハロゲン化物、アミノ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、重水素化Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、重水素化Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換及び非置換ヘテロシクロアルキル、及び置換若しくは非置換アリールから独立して選択される１つ以上の基で置換されており；
Ｒ３は、水素、ハロゲン化物、－ＯＨ、アミノ、－ＳＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１－６重水素化アルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｏ（Ｃ１－６重水素化アルキル）、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール又は５～１０員ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６重水素化アルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｏ（Ｃ１－６重水素化アルキル）、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール及び５～１０員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はＲａａから独立して選択される１つ以上の基で置換されており；
存在する場合、各Ｒ４は、独立して、水素、重水素、ハロゲン化物、－ＯＨ、アミノ、－ＣＮ、－ＣＦ３、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、Ｃ２－６アルケニル又はＣ２－６アルキニルであり、ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－６アルケニル及びＣ２－６アルキニルは、非置換であるか、又はＲｂｂから独立して選択される１つ以上の基で置換されており；
Ｒｂｂは、水素、重水素、ハロゲン化物、アミノ、－ＮＯ２、－ＣＮ及び－ＯＨであり；
Ｒ５及びＲ６の各々は、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、又はＣ３－６シクロアルキルであり、ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、及びＣ３－６シクロアルキルは、非置換であるか、又はＲｂｂから選択される１つ以上の基で置換されており；好ましくは、Ｒ５及びＲ６の各々は、独立して、Ｃ１－３アルキルであり、ここで、Ｃ１－３アルキルは、非置換であるか、又はＲｂｂから選択される１つ以上の基で置換されているか；又はＲ５及びＲ６は、それらに結合したＰと一緒になって、５～６員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、５～６員ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又はＲｂｂから選択される１つ以上の基で置換されており；
Ｒ７は、水素、重水素、ハロゲン化物、－ＯＨ、アミノ、－ＣＮ、－ＣＦ３、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、Ｃ２－６アルケニル又はＣ２－６アルキニルであり、ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－６アルケニル及びＣ２－６アルキニルは、非置換であるか、又はＲｂｂから独立して選択される１つ以上の基で置換されており；
存在する場合、各Ｒ８は、独立して、水素、重水素、ハロゲン化物、－ＯＨ、アミノ、－ＣＮ、－ＣＦ３、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、Ｃ２－６アルケニル又はＣ２－６アルキニルであり、ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－６アルケニル及びＣ２－６アルキニルは、非置換であるか、又はＲｂｂから独立して選択される１つ以上の基で置換されており；並びに
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄの各々は、独立して、水素、重水素、ハロゲン化物、アミノ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＨ、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか、又は水素、重水素、ハロゲン化物、アミノ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、重水素化Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、置換若しくは非置換シクロアルキル、及び置換及び非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、及び置換若しくは非置換ヘテロアリールから独立して選択される１つ以上の基で置換されているか；又は隣接若しくは非隣接Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄのうちの任意の２つが、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを形成し、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか、又は水素、重水素、ハロゲン化物、アミノ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、重水素化Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ３－６シクロアルキル、置換及び非置換３～６員ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換６～１０員アリール、及び置換若しくは非置換５～１０員ヘテロアリールから選択される１つ以上の基で置換されている）。
これまでに記載された実施形態のいずれか１つを含む、本明細書で提供される態様のいくつかの実施形態において、
Ｒ２は、Ｃ１－６アルキル、重水素化Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、－ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－ＮＲｄＳ（Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｄＳ（Ｏ）２Ｒａ、－ＮＲｄＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－ＮＲｄＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、又は－ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲａであり、ここで、Ｃ１－６アルキル、重水素化Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール及び５～１０員ヘテロアリールは、非置換であるか、又は水素、重水素、ハロゲン化物、アミノ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、重水素化Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、重水素化Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３ハロアルコキシ、Ｃ２－３アルケニル、Ｃ２－３アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ３－６シクロアルキル、置換及び非置換Ｃ３－６ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ６－１０アリール及び置換若しくは非置換５～１０員ヘテロアリールから独立して選択される１つ以上の基で置換されており；並びに
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄの各々は、独立して、水素、重水素、ハロゲン化物、アミノ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、重水素化Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール又は５～１０員ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ１－６アルキル、重水素化Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール及び５～１０員ヘテロアリールは、非置換であるか、又は水素、重水素、ハロゲン化物、アミノ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、重水素化Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ３－６シクロアルキル、及び置換及び非置換３～６員ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ６－１０アリール、及び置換若しくは非置換５～１０員ヘテロアリールから独立して選択される１つ以上の基で置換されているか；又は隣接若しくは非隣接のＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄのうちの任意の２つは、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール又は５～１０員ヘテロアリールを形成し、ここで、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール及び５～１０員ヘテロアリールは、非置換であるか、又は水素、重水素、ハロゲン化物、アミノ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、重水素化Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ３－６シクロアルキル、置換及び非置換３～６員ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ６－１０アリール、及び置換若しくは非置換５～１０員ヘテロアリールから選択される１つ以上の基で置換されている。
これまでに記載した実施形態のいずれか１つを含むいくつかの実施形態において、
環Ａは、フェニル又は５～６員ヘテロアリールであり；
Ｒ１は、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３重水素化アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＮＨ（重水素化Ｃ１－３アルキル）又は－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）であり、ここで、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３重水素化アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル及びＣ３－６シクロアルキルは、非置換であるか、又はＲａａから独立して選択される１つ以上の基で置換されており；好ましくは、Ｒ１は、独立して、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３重水素化アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、又はＣ３－６シクロアルキルであり；
Ｒ３は、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６重水素化アルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｏ（Ｃ１－６重水素化アルキル）、Ｃ３－６シクロアルキル、又は－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり；
Ｒ５は、Ｃ１－６アルキル又はＣ３－６シクロアルキルであり；好ましくはＣ１－３アルキル又はシクロプロピルであり；並びに
Ｒ６は、Ｃ１－６アルキル又はＣ３－６シクロアルキルであり；好ましくは、Ｃ１－３アルキル又はシクロプロピルである。
いくつかの実施形態では、前記化合物が式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩、エステル、溶媒和物、プロドラッグ、同位体標識誘導体若しくは異性体である：
（式中：
ｎは、０、１、２又は３であり；
Ｘ１は、Ｎ又はＣＨであり；
Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の各々は、独立してＮ又はＣＲ８であり；
環Ａは、Ｃ６－１０アリール又は５～１０員ヘテロアリールであり；
Ｒ２は、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－ＮＲｄＳ（Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｄＳ（Ｏ）２Ｒａ、－ＮＲｄＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－ＮＲｄＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、又は－ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲａであり、ここで、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか、又は水素、重水素、ハロゲン化物、アミノ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、重水素化Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、重水素化Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換及び非置換ヘテロシクロアルキル、及び置換若しくは非置換アリールから独立して選択される１つ以上の基で置換されており；
存在する場合、各Ｒ４は、独立して、水素、重水素、ハロゲン化物、－ＯＨ、アミノ、－ＣＮ、－ＣＦ３、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、Ｃ２－６アルケニル又はＣ２－６アルキニルであり、ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－６アルケニル及びＣ２－６アルキニルは、非置換であるか、又はＲｂｂから独立して選択される１つ以上の基で置換されており；
Ｒｂｂは、水素、重水素、ハロゲン化物、アミノ、－ＮＯ２、－ＣＮ及び－ＯＨであり；
存在する場合、各Ｒ８は、独立して、水素、重水素、ハロゲン化物、－ＯＨ、アミノ、－ＣＮ、－ＣＦ３、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、Ｃ２－６アルケニル又はＣ２－６アルキニルであり、ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－６アルケニル及びＣ２－６アルキニルは、非置換であるか、又はＲｂｂから独立して選択される１つ以上の基で置換されており；並びに
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄの各々は、独立して、水素、重水素、ハロゲン化物、アミノ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＨ、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか、又は水素、重水素、ハロゲン化物、アミノ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、重水素化Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、置換若しくは非置換シクロアルキル、及び置換及び非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、及び置換若しくは非置換ヘテロアリールから選択される１つ以上の基で置換されているか；又は隣接若しくは非隣接Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄのうちの任意の２つが、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを形成し、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか、又は水素、重水素、ハロゲン化物、アミノ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、重水素化Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ３－６シクロアルキル、置換及び非置換３～６員ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換６～１０員アリール、及び置換若しくは非置換５～１０員ヘテロアリールから選択される１つ以上の基で置換されている）。
これまでに説明した実施形態のいずれか１つを含む、いくつかの実施形態では、
は０～３個のＲ１０で置換された部分Ａであり、
存在する場合、各Ｒ１０は、独立して、水素、重水素、ハロゲン化物、アミノ、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－３アルキル又はＣ１－３アルコキシであり；及び
前記部分Ａは、
である。
これまでに記載された実施形態のいずれか１つを含むいくつかの実施形態において、Ｒ２は、０～３個のＲ１１で置換された部分Ｂであり；
存在する場合、各Ｒ１１は、独立して、水素、重水素、ハロゲン化物、アミノ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－３アルキル又はＣ１－３アルコキシであり；及び
前記部分Ｂは、
からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、前記化合物が式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、プロドラッグ、同位体標識誘導体若しくは異性体である：
（式中：
ｎは、０、１、２又は３であり；
Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の各々は、独立してＮ又はＣＲ８であり；
環Ａは、Ｃ６－１０アリール又は５～１０員ヘテロアリールであり；
存在する場合、各Ｒ４は、独立して、水素、重水素、ハロゲン化物、－ＯＨ、アミノ、－ＣＮ、－ＣＦ３、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、Ｃ２－６アルケニル又はＣ２－６アルキニルであり、ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－６アルケニル及びＣ２－６アルキニルは、非置換であるか、又はＲｂｂから独立して選択される１つ以上の基で置換されており；
Ｒｂｂは、水素、重水素、ハロゲン化物、アミノ、－ＮＯ２、－ＣＮ及び－ＯＨであり；
存在する場合、各Ｒ８は、独立して、水素、重水素、ハロゲン化物、－ＯＨ、アミノ、－ＣＮ、－ＣＦ３、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、Ｃ２－６アルケニル又はＣ２－６アルキニルであり、ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－６アルケニル及びＣ２－６アルキニルは、非置換であるか、又はＲｂｂから独立して選択される１つ以上の基で置換されており；
Ｒ９は、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、又は－Ｃ（Ｏ）ＯＲａであり、ここで、Ｃ６－１０アリール及び５～１０員ヘテロアリールは、水素、重水素、ハロゲン化物、アミノ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３重水素化アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３ハロアルコキシ、Ｃ２－３アルケニル及びＣ２－３アルキニルから選択される１つ以上の基によって置換されており；並びに
Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃの各々は、独立して、水素、重水素、ハロゲン化物、アミノ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール又は５～１０員ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール又は５～１０員ヘテロアリールは、非置換であるか、又は水素、重水素、ハロゲン化物、アミノ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ３－６シクロアルキル、置換及び非置換３～６員ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つ以上の基で置換されている）。
いくつかの実施形態では、前記化合物が、式（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、プロドラッグ、同位体標識誘導体若しくは異性体である：
（式中：
ｎは、０、１、２又は３であり；
Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の各々は、独立してＮ又はＣＲ８であり；
環Ａは、Ｃ６－１０アリール又は５～１０員ヘテロアリールであり；
存在する場合、各Ｒ４は、独立して、水素、重水素、ハロゲン化物、－ＯＨ、アミノ、－ＣＮ、－ＣＦ３、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、Ｃ２－６アルケニル又はＣ２－６アルキニルであり、ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－６アルケニル及びＣ２－６アルキニルは、非置換であるか、又はＲｂｂから独立して選択される１つ以上の基で置換されており；
Ｒｂｂは、水素、重水素、ハロゲン化物、アミノ、－ＮＯ２、－ＣＮ及び－ＯＨであり；
存在する場合、各Ｒ８は、独立して、水素、重水素、ハロゲン化物、－ＯＨ、アミノ、－ＣＮ、－ＣＦ３、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、Ｃ２－６アルケニル又はＣ２－６アルキニルであり、ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－６アルケニル及びＣ２－６アルキニルは、非置換であるか、又はＲｂｂから独立して選択される１つ以上の基で置換されており；
Ｒ９は、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、又は－Ｃ（Ｏ）ＯＲａであり、ここで、Ｃ６－１０アリール及び５－１０員ヘテロアリールは、水素、重水素、ハロゲン化物、アミノ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３重水素化アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３ハロアルコキシ、Ｃ２－３アルケニル及びＣ２－３アルキニルから選択される１つ以上の基によって置換されており；並びに
Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃの各々は、独立して、水素、重水素、ハロゲン化物、アミノ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール又は５～１０員ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール又は５～１０員ヘテロアリールは、非置換であるか、又は水素、重水素、ハロゲン化物、アミノ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ３－６シクロアルキル、置換及び非置換３～６員ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ６－１０アリール、及び置換若しくは非置換５～１０員ヘテロアリールから独立して選択される１つ以上の基で置換されている）。
いくつかの実施形態では、前記化合物が、式（Ｖ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、プロドラッグ、同位体標識誘導体若しくは異性体である：
（式中：
ｎは、０、１、２又は３であり；
Ｘ １ は、Ｎ又はＣＨであり；
Ｘ ２ 、Ｘ ３ 及びＸ ４ の各々は、独立してＮ又はＣＲ ８ であり；
環Ａは、Ｃ ６－１０ アリール又は５～１０員ヘテロアリールであり；
Ｒ １ は、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ 重水素化アルキル、Ｃ ２－６ アルケニル、Ｃ ２－６ アルキニル、Ｃ ３－６ シクロアルキル、－ＮＨ（重水素化Ｃ １－６ アルキル）又は－ＮＨ（Ｃ １－６ アルキル）であり、ここで、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ 重水素化アルキル、Ｃ ２－６ アルケニル、Ｃ ２－６ アルキニル及びＣ ３－６ シクロアルキルは、非置換であるか、又はＲ ａａ から独立して選択される１つ以上の基で置換されており；好ましくは、Ｒ １ は、独立して、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ 重水素化アルキル、Ｃ ２－６ アルケニル、Ｃ ２－６ アルキニル、又はＣ ３－６ シクロアルキルであり、ここで、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ 重水素化アルキル、Ｃ ２－６ アルケニル、Ｃ ２－６ アルキニル、又はＣ ３－６ シクロアルキルは、非置換であるか、又はＲ ａａ から独立して選択される１つ以上の基で置換されており；
Ｒ ａａ は、水素、重水素、ハロゲン化物、アミノ、－ＮＯ ２ 、－ＣＮ、－ＯＨ又はＣ １－３ アルキルであり；
Ｒ ２ は、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－ＮＲ ｂ Ｒ ｃ 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ａ 、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ｂ Ｒ ｃ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ ａ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ａ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ａ 、－ＮＲ ｄ Ｃ（Ｏ）Ｒ ａ 、－ＮＲ ｄ Ｃ（Ｏ）ＮＲ ｂ Ｒ ｃ 、－ＮＲ ｄ Ｓ（Ｏ）Ｒ ａ 、－ＮＲ ｄ Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ａ 、－ＮＲ ｄ Ｓ（Ｏ）ＮＲ ｂ Ｒ ｃ 、－ＮＲ ｄ Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ ｂ Ｒ ｃ 、又は－ＮＲ ｄ Ｃ（Ｏ）ＯＲ ａ であり、ここで、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか、又は水素、重水素、ハロゲン化物、アミノ、－ＮＯ ２ 、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ １－３ アルキル、重水素化Ｃ １－３ アルキル、Ｃ １－３ ハロアルキル、Ｃ １－３ アルコキシ、重水素化Ｃ １－３ アルコキシ、Ｃ １－３ ハロアルコキシ、Ｃ ２－６ アルケニル、Ｃ ２－６ アルキニル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換及び非置換ヘテロシクロアルキル、及び置換若しくは非置換アリールから独立して選択される１つ以上の基で置換されており；
Ｒ ３ は、水素、ハロゲン化物、－ＯＨ、アミノ、－ＳＨ、－ＮＯ ２ 、－ＣＮ、Ｃ １－６ アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ ２ 、Ｃ １－６ 重水素化アルキル、－Ｏ（Ｃ １－６ アルキル）、－Ｏ（Ｃ １－６ 重水素化アルキル）、Ｃ ２－６ アルケニル、Ｃ ２－６ アルキニル、Ｃ ３－６ シクロアルキル、Ｃ ６－１０ アリール又は５～１０員ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ 重水素化アルキル、－Ｏ（Ｃ １－６ アルキル）、－Ｏ（Ｃ １－６ 重水素化アルキル）、Ｃ ２－６ アルケニル、Ｃ ２－６ アルキニル、Ｃ ３－６ シクロアルキル、Ｃ ６－１０ アリール及び５～１０員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はＲ ａａ から独立して選択される１つ以上の基で置換されており；
存在する場合、各Ｒ ４ は、独立して、水素、重水素、ハロゲン化物、－ＯＨ、アミノ、－ＣＮ、－ＣＦ ３ 、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ ３－６ シクロアルキル、－Ｏ（Ｃ １－６ アルキル）、－ＮＨ（Ｃ １－６ アルキル）、－Ｎ（Ｃ １－６ アルキル） ２ 、Ｃ ２－６ アルケニル又はＣ ２－６ アルキニルであり、ここで、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ ３－６ シクロアルキル、Ｃ ２－６ アルケニル及びＣ ２－６ アルキニルは、非置換であるか、又はＲ ｂｂ から独立して選択される１つ以上の基で置換されており；
Ｒ ｂｂ は、水素、重水素、ハロゲン化物、アミノ、－ＮＯ ２ 、－ＣＮ及び－ＯＨであり；
Ｒ ７ は、水素、重水素、ハロゲン化物、－ＯＨ、アミノ、－ＣＮ、－ＣＦ ３ 、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ ３－６ シクロアルキル、－Ｏ（Ｃ １－６ アルキル）、－ＮＨ（Ｃ １－６ アルキル）、－Ｎ（Ｃ １－６ アルキル） ２ 、Ｃ ２－６ アルケニル又はＣ ２－６ アルキニルであり、ここで、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ ３－６ シクロアルキル、Ｃ ２－６ アルケニル及びＣ ２－６ アルキニルは、非置換であるか、又はＲ ｂｂ から独立して選択される１つ以上の基で置換されており；
存在する場合、各Ｒ ８ は、独立して、水素、重水素、ハロゲン化物、－ＯＨ、アミノ、－ＣＮ、－ＣＦ ３ 、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ ３－６ シクロアルキル、－Ｏ（Ｃ １－６ アルキル）、－ＮＨ（Ｃ １－６ アルキル）、－Ｎ（Ｃ １－６ アルキル） ２ 、Ｃ ２－６ アルケニル又はＣ ２－６ アルキニルであり、ここで、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ ３－６ シクロアルキル、Ｃ ２－６ アルケニル及びＣ ２－６ アルキニルは、非置換であるか、又はＲ ｂｂ から独立して選択される１つ以上の基で置換されており；並びに
Ｒ ａ 、Ｒ ｂ 、Ｒ ｃ 及びＲ ｄ の各々は、独立して、水素、重水素、ハロゲン化物、アミノ、－ＮＯ ２ 、－ＣＮ、－ＯＨ、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか、又は水素、重水素、ハロゲン化物、アミノ、－ＮＯ ２ 、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ １－６ アルキル、重水素化Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ ハロアルキル、Ｃ １－６ アルコキシ、Ｃ １－６ ハロアルコキシ、Ｃ ２－６ アルケニル、Ｃ ２－６ アルキニル、置換若しくは非置換シクロアルキル、及び置換及び非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、及び置換若しくは非置換ヘテロアリールから独立して選択される１つ以上の基で置換されているか；又は隣接若しくは非隣接Ｒ ａ 、Ｒ ｂ 、Ｒ ｃ 及びＲ ｄ のうちの任意の２つが、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを形成し、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか、又は水素、重水素、ハロゲン化物、アミノ、－ＮＯ ２ 、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ １－６ アルキル、重水素化Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ ハロアルキル、Ｃ １－６ アルコキシ、Ｃ １－６ ハロアルコキシ、Ｃ ２－６ アルケニル、Ｃ ２－６ アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ ３－６ シクロアルキル、置換及び非置換３～６員ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換６～１０員アリール、及び置換若しくは非置換５～１０員ヘテロアリールから選択される１つ以上の基で置換されている）。
これまでに記載した実施形態のいずれか１つを含むいくつかの実施形態では、
が、～３個のＲ１０で置換された部分Ｃであり、
が、０～３個のＲ１０で置換された部分Ｃであり、
存在する場合、各Ｒ１０は、独立して、水素、重水素、ハロゲン化物、アミノ、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－３アルキル又はＣ１－３アルコキシであり；及び
前記部分Ｃは、
からなる群から選択される。
これまでに記載した実施形態のいずれか１つを含むいくつかの実施形態において、
Ｒ２が、０～３個のＲ１１で置換された部分Ｄであり；
存在する場合、各Ｒ１１は、独立して、水素、重水素、ハロゲン化物、アミノ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－３アルキル又はＣ１－３アルコキシであり；及び
前記部分Ｄは、
からなる群より選択される。
いくつかの実施形態では、前記化合物が、式（ＶＩ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩、エステル、溶媒和物、プロドラッグ、同位体標識誘導体若しくは異性体である：
（式中：
ｎは、０、１、２又は３であり；
Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の各々は、独立してＮ又はＣＲ８であり；
環Ａは、Ｃ６－１０アリール又は５～１０員ヘテロアリールであり；
存在する場合、各Ｒ４は、独立して、水素、重水素、ハロゲン化物、－ＯＨ、アミノ、－ＣＮ、－ＣＦ３、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、Ｃ２－６アルケニル又はＣ２－６アルキニルであり、ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－６アルケニル及びＣ２－６アルキニルは、非置換であるか、又はＲｂｂから独立して選択される１つ以上の基で置換されており；
Ｒｂｂは、水素、重水素、ハロゲン化物、アミノ、－ＮＯ２、－ＣＮ及び－ＯＨであり；
存在する場合、各Ｒ８は、独立して、水素、重水素、ハロゲン化物、－ＯＨ、アミノ、－ＣＮ、－ＣＦ３、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、Ｃ２－６アルケニル又はＣ２－６アルキニルであり、ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－６アルケニル及びＣ２－６アルキニルは、非置換であるか、又はＲｂｂから独立して選択される１つ以上の基で置換されており；
Ｒ９は、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、又は－Ｃ（Ｏ）ＯＲａであり、ここで、Ｃ６－１０アリール及び５～１０員ヘテロアリールは、水素、重水素、ハロゲン化物、アミノ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３重水素化アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３ハロアルコキシ、Ｃ２－３アルケニル及びＣ２－３アルキニルから選択される１つ以上の基によって置換されており；並びに
Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃの各々は、独立して、水素、重水素、ハロゲン化物、アミノ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール又は５～１０員ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール又は５～１０員ヘテロアリールは、非置換であるか、又は水素、重水素、ハロゲン化物、アミノ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ３－６シクロアルキル、置換及び非置換３～６員ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ６－１０アリール、及び置換若しくは非置換５～１０員ヘテロアリールから独立して選択される１つ以上の基で置換されている）。
いくつかの実施形態では、前記化合物が、式（ＶＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩、エステル、溶媒和物、プロドラッグ、同位体標識誘導体若しくは異性体である：
（式中：
ｎは、０、１、２又は３であり；
Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の各々は、独立してＮ又はＣＲ８であり；
環Ａは、Ｃ６－１０アリール又は５～１０員ヘテロアリールであり；
存在する場合、各Ｒ４は、独立して、水素、重水素、ハロゲン化物、－ＯＨ、アミノ、－ＣＮ、－ＣＦ３、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、Ｃ２－６アルケニル又はＣ２－６アルキニルであり、ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－６アルケニル及びＣ２－６アルキニルは、非置換であるか、又はＲｂｂから独立して選択される１つ以上の基で置換されており；
Ｒｂｂは、水素、重水素、ハロゲン化物、アミノ、－ＮＯ２、－ＣＮ及び－ＯＨであり；
存在する場合、各Ｒ８は、独立して、水素、重水素、ハロゲン化物、－ＯＨ、アミノ、－ＣＮ、－ＣＦ３、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、Ｃ２－６アルケニル又はＣ２－６アルキニルであり、ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－６アルケニル及びＣ２－６アルキニルは、非置換であるか、又はＲｂｂから独立して選択される１つ以上の基で置換されており；
Ｒ９は、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、又は－Ｃ（Ｏ）ＯＲａであり、ここで、Ｃ６－１０アリール及び５～１０員ヘテロアリールは、水素、重水素、ハロゲン化物、アミノ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３重水素化アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３ハロアルコキシ、Ｃ２－３アルケニル及びＣ２－３アルキニルから選択される１つ以上の基によって置換されており；
Ｒ１２は、メチル、－ＣＨ２Ｄ、－ＣＨＤ２又は－ＣＤ３であり；並びに
Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃの各々は、独立して、水素、重水素、ハロゲン化物、アミノ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール又は５～１０員ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール又は５～１０員ヘテロアリールは、非置換であるか、又は水素、重水素、ハロゲン化物、アミノ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ３－６シクロアルキル、置換及び非置換３～６員ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ６－１０アリール、及び置換若しくは非置換５～１０員ヘテロアリールから独立して選択される１つ以上の基で置換されている）。
本開示の別の態様は、化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、プロドラッグ、同位体標識誘導体若しくは異性体を提供し、ここで、化合物は、以下からなる群より選択される。
本開示の別の態様は、治療有効量の、これまでに記載した実施形態のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、プロドラッグ、同位体標識誘導体、若しくは異性体、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物を提供する。
本開示の別の態様は、これまでに記載された実施形態のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、プロドラッグ、同位体標識誘導体若しくは異性体、及び、抗自己免疫／抗炎症剤、抗腫瘍／抗癌剤、抗アレルギー剤、抗移植拒絶剤、抗神経変性剤、抗喘息剤及び他の抗閉塞性気道疾患剤からなる群から選択される１つ以上のさらなる治療剤を含む、組成物を提供する。
本開示の別の態様は、疾患又は障害に罹患する対象においてＴＹＫ２媒介シグナル伝達を阻害することによって疾患又は障害を治療する方法であって、これまでに記載された実施形態のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、プロドラッグ、同位体標識誘導体若しくは異性体、又はこれまでに記載された実施形態のいずれか１つの医薬組成物、又はこれまでに記載された実施形態のいずれか１つの組成物の治療有効量を対象に投与することを含み、
前記疾患又は障害が、自己免疫疾患若しくは炎症性疾患、癌若しくは腫瘍、アレルギー、移植拒絶反応、神経変性疾患、喘息又は他の閉塞性気道疾患である、方法を提供し；
前記自己免疫疾患又は炎症性疾患が、腸炎、皮膚疾患、眼疾患、関節炎、橋本甲状腺炎、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性萎縮性胃炎、自己免疫性脳脊髄炎、グッドパスチャー症候群、自己免疫性血小板減少症、交感神経性眼炎、筋炎、原発性胆汁性肝硬変、肝炎、原発性硬化性胆管炎、慢性浸潤性肝炎、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、潰瘍性大腸炎、膜性糸球体症、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性関節炎皮膚筋炎、Ｉ型インターフェロン過剰発現に起因するＩ型インターフェロン異常症（アイカルド・グティレス症候群を含む）及びその他の全身性硬化症、メンデル性疾患、結節性多発性動脈炎、多発性硬化症、再発性多発性硬化症、原発性進行性多発性硬化症、続発性進行性多発性硬化症及び水疱性天疱瘡、コーガン症候群、強直性脊椎炎、ウェゲナー肉芽腫症、自己免疫性脱毛症、糖尿病又は甲状腺炎症であり；
前記腸炎は、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、又は肥満細胞症であり；
前記皮膚疾患が、アトピー性皮膚炎、湿疹、乾癬、強皮症、掻痒又はかゆみの他の症状、白斑又は脱毛症であり；
前記眼疾患が、角結膜炎、ブドウ膜炎（ベーチェット病に関連するブドウ膜炎及び水晶体によって引き起こされるブドウ膜炎を含む）、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜、筋ジストロフィー性上皮性角膜炎炎症、角膜白血球減少症、前部ブドウ膜炎、強膜炎、モーレン潰瘍、グレーブス眼症、フォークト－小柳－原田症候群、乾性角結膜炎、水疱性、虹彩毛様体炎、虹彩サルコイドーシス、内分泌性眼症、交感神経性眼炎、アレルギー性結膜炎、又は眼血管新生であり；
前記糖尿病は、１型糖尿病又は糖尿病性合併症であり；
前記癌又は腫瘍が、消化器／胃腸癌、結腸癌、肝臓癌、皮膚癌（肥満細胞癌及び扁平上皮癌を含む）、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、リンパ腫、白血病（急性骨髄性白血病及び慢性骨髄性白血病を含む）、腎臓癌、肺癌、筋肉癌、骨癌、膀胱癌、脳腫瘍、黒色腫（経口及び転移性黒色腫を含む）、カポジ肉腫（多発性骨髄腫を含む）、骨髄増殖性障害、増殖性糖尿病性網膜症、又は血管過形成に関連する疾患／腫瘍であり；
前記神経変性疾患が、運動ニューロン疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、脳虚血、外傷、損傷、グルタミン酸神経毒性又は低酸素症に起因する神経変性疾患、脳卒中、心筋虚血、腎虚血、心疾患、心肥大、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、臓器低酸素又は血小板凝集の虚血／再灌流傷害であり；
前記アレルギーが、対象におけるアレルギー性皮膚炎（ウマにおけるアレルギー疾患、例えば咬傷に対するアレルギーを含む）、夏型湿疹、蹄鉄の痒み、痙攣、気道炎症、再発性気道閉塞、気道過敏性及び慢性閉塞性肺疾患であり；
前記喘息又は他の閉塞性気道疾患は、慢性又は過剰喘息、遅延喘息、気管支炎、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息又は塵性喘息であり；及び
前記移植拒絶が、膵島移植拒絶、骨髄移植拒絶、移植片対宿主病、臓器及び細胞移植拒絶（前記臓器及び細胞は、骨髄、軟骨、角膜、心臓、椎間板、膵島、腎臓、四肢、肝臓、肺、筋肉、筋芽細胞、神経、膵臓、皮膚、小腸又は気管である）、又は異種移植片拒絶である。
本開示の別の態様は、これまでに説明した実施形態のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、プロドラッグ、同位体標識誘導体若しくは異性体、又はこれまでに説明した実施形態のいずれか１つの医薬組成物、又は、疾患又は障害に罹患している対象に対して、ＴＹＫ２媒介シグナル伝達を阻害することにより疾患又は障害の治療に使用するための、これまでに記載された実施形態のいずれか１つの組成物を提供し、
前記疾患又は障害は、自己免疫疾患又は炎症性疾患、癌又は腫瘍、アレルギー、移植拒絶反応、神経変性疾患、喘息、又は他の閉塞性気道疾患であり；
前記自己免疫疾患又は炎症性疾患が、腸炎、皮膚疾患、眼疾患、関節炎、橋本甲状腺炎、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性萎縮性胃炎、自己免疫性脳脊髄炎、グッドパスチャー症候群、自己免疫性血小板減少症、交感神経性眼炎、筋炎、原発性胆汁性肝硬変、肝炎、原発性硬化性胆管炎、慢性浸潤性肝炎、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、潰瘍性大腸炎、膜性糸球体症、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性関節炎皮膚筋炎、Ｉ型インターフェロンの過剰発現に起因するＩ型インターフェロン異常症（アイカルド・グティレス症候群を含む）及びその他の系全身性硬化症、メンデル性疾患、結節性多発性動脈炎、多発性硬化症、再発性多発性硬化症、原発性進行性多発性硬化症、続発性進行性多発性硬化症及び水疱性天疱瘡、コーガン症候群、強直性脊椎炎、ウェゲナー肉芽腫症、自己免疫性脱毛症、糖尿病又は甲状腺炎症であり；
前記腸炎が、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、又は肥満細胞症であり；
前記皮膚疾患が、アトピー性皮膚炎、湿疹、乾癬、強皮症、掻痒症若しくは他のかゆみの症状、白斑、又は脱毛症であり；
前記眼疾患が、角結膜炎、ブドウ膜炎（ベーチェット病に関連するブドウ膜炎及び水晶体に起因するブドウ膜炎を含む）、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜、筋ジストロフィー性上皮性角膜炎炎症、角膜白血球減少症、前部ブドウ膜炎、強膜炎、モーレン潰瘍、グレーブス眼症、フォークト－小柳－原田症候群、乾性角結膜炎、水疱性虹彩毛様体炎、虹彩サルコイドーシス、内分泌性眼症、交感神経性眼炎、アレルギー性結膜炎、又は眼血管新生であり；
前記癌又は腫瘍が、消化器／胃腸癌、結腸癌、肝臓癌、皮膚癌（肥満細胞癌及び扁平上皮癌を含む）、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、リンパ腫、白血病（急性骨髄性白血病及び慢性骨髄性白血病を含む）、腎臓癌、肺癌、筋肉癌、骨癌、膀胱癌、脳腫瘍、黒色腫（口腔及び転移性黒色腫を含む）、カポジ肉腫（多発性骨髄腫を含む）、骨髄増殖性疾患、増殖性糖尿病性網膜症、又は血管過形成に関連する疾患／腫瘍であり；
前記神経変性疾患が、運動ニューロン疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、脳虚血、外傷によって引き起こされる神経変性疾患、損傷、グルタミン酸神経毒性若しくは低酸素症、脳卒中、心筋虚血、腎虚血、心疾患、心肥大、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、臓器低酸素又は血小板凝集の虚血／再灌流傷害であり；
前記アレルギーが、対象におけるアレルギー性皮膚炎（馬におけるアレルギー性疾患、例えば咬傷に対するアレルギーを含む）、夏季湿疹、蹄鉄の痒み、痙攣、気道炎症、再発性気道閉塞、気道過敏性、及び慢性閉塞性肺疾患であり；
前記喘息又は他の閉塞性気道疾患が、慢性又は過剰喘息、遅延喘息、気管支炎、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息又は塵性喘息であり；及び
前記移植拒絶が、膵島移植拒絶、骨髄移植拒絶、移植片対宿主病、臓器及び細胞移植拒絶（臓器及び細胞は、骨髄、軟骨、角膜、心臓、椎間板、膵島、腎臓、四肢、肝臓、肺、筋肉、筋芽細胞、神経、膵臓、皮膚、小腸又は気管である）、又は異種移植片拒絶反応である。
本開示はまた、全ての実施形態を含む本明細書に開示される化合物、全ての実施形態を含む本明細書に開示される医薬組成物、又は全ての実施形態を含む本明細書に開示される組成物の製剤を提供し、ここで、製剤は、錠剤、カプセル剤、注射剤、顆粒剤、粉末剤、坐剤、錠剤、ゲル剤、粉末剤、内服液剤、吸入剤、懸濁剤、又は乾燥懸濁剤である。
これまでに記載された実施形態のいずれか１つを含むいくつかの実施形態において、開示された化合物はＴＹＫ２を阻害する。これまでに記載された実施形態のいずれか１つを含むいくつかの実施形態において、開示された化合物は、ＴＹＫ２及びＪＡＫ１の両方を阻害する。これまでに記載された実施形態のいずれか１つを含むいくつかの実施形態において、開示された化合物は、ＴＹＫ２を阻害するが、ＪＡＫ２又はＪＡＫ３を有意には阻害しない。これまでに記載された実施形態のいずれか１つを含むいくつかの実施形態において、開示された化合物は、ＴＹＫ２及びＪＡＫ１を阻害するが、ＪＡＫ２又はＪＡＫ３を有意には阻害しない。これまでに記載された実施形態のいずれか１つを含むいくつかの実施形態において、開示された化合物は、ＴＹＫ２を選択的に阻害するが、ＪＡＫ２又はＪＡＫ３を有意には阻害しない。これまでに記載された実施形態のいずれか１つを含むいくつかの実施形態において、開示された化合物は、ＴＹＫ２及びＪＡＫ１を選択的に阻害するが、ＪＡＫ２又はＪＡＫ３を有意には阻害しない。
本開示の追加の態様及び利点は、本開示の例示的な実施形態のみが示され、説明される以下の詳細な説明から、当業者に容易に明らかになるであろう。理解されるように、本開示は、他の異なる実施形態が可能であり、その幾つかの詳細は、全て本開示から逸脱することなく、様々な明白な点で修正が可能である。したがって、図面及び説明は、本質的に例示的なものとみなされ、限定的なものとはみなされない。
実施例１６のルシフェラーゼアッセイに従った、化合物Ｂ２によるＴＹＫ２の阻害の実験結果を示す。
実施例１５のＥＬＩＳＡによる化合物Ｂ２によるＴＹＫ２阻害の実験結果を示す。
実施例１７における化合物Ｂ３７の選択性アッセイの実験結果を示す。
実施例１８の化合物によるＪＡＫ１／ＪＡＫ２経路阻害の実験結果を示す。
実施例１８の化合物によるＴＹＫ２／ＪＡＫ２経路阻害の実験結果を示す。
実施例１８の化合物によるＴＹＫ２／ＪＡＫ１経路阻害の実験結果を示す。
実施例１８の化合物によるＪＡＫ１／ＪＡＫ２経路阻害の実験結果を示す。
実施例１８の化合物によるＪＡＫ１／ＪＡＫ３経路阻害の実験結果を示す。
実施例２４における化合物４１のＩＬ－２３誘導乾癬に対する有効性の実験結果を示す。
詳細な説明を進める前に、以下の詳細な説明は、本質的に単なる例示であり、本発明又はその応用及び用途を限定することを意図していないことを理解されたい。したがって、本開示は、説明の便宜上、特定の例示的な実施形態に示されるように描かれ、説明されているが、様々な他のタイプの実施形態及び等価物、ならびに様々な他のシステム及び環境で実施され得ることが理解されるであろう。さらに、前述の背景又は以下の詳細な説明で提示される理論に拘束される意図はない。
［参照による組み込み］
本明細書で言及されているすべての刊行物、特許、及び特許出願は、個々の刊行物、特許、又は特許出願が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示されている場合と同じ程度まで、参照により本明細書に組み込まれる。
［発明の詳細な説明］
本発明の様々な実施形態が本明細書で示され、説明されてきたが、そのような実施形態が例示としてのみ提供されることは当業者には明らかであろう。本発明から逸脱することなく、多数の変形、変更、及び置換が当業者に生じ得る。本明細書に記載された本発明の実施形態に対する様々な代替が採用され得ることが理解されるべきである。
本開示のＴＹＫ２阻害活性を有する開示化合物は、ＴＹＫ２の強力な阻害剤として使用することができ、ＴＹＫ２に関連する、又はＴＹＫ２に応答する疾患及び／又は障害の予防及び／又は治療に使用することができる。より意外なことに、本開示の化合物のいくつかはまた、ＪＡＫ１阻害活性を有し、有効なＪＡＫ１阻害剤として使用することができ、ＪＡＫ１に応答する疾患及び／又は状態を予防及び／又は治療するために使用することができる。これまでに記載された実施形態のいずれか１つを含むいくつかの実施形態では、開示された化合物は、ＴＹＫ２を阻害するが、ＪＡＫ２又はＪＡＫ３を有意には阻害しない。これまでに記載された実施形態のいずれか１つを含むいくつかの実施形態では、開示された化合物は、ＴＹＫ２及びＪＡＫ１を阻害するが、ＪＡＫ２又はＪＡＫ３を有意には阻害しない。
［定義］
化合物は一般に標準的な命名法を用いて本明細書に記載される。不斉中心を有する化合物については、（別段の指定がない限り）すべての光学異性体及びそれらの混合物が包含されることを理解されたい。さらに、炭素－炭素二重結合を有する化合物は、Ｚ体びＥ体で存在し得、そのすべての異性体形態は、特に指定しない限り、本発明に包含される。化合物が様々な互変異性体で存在する場合、記載された化合物は特定の互変異性体に限定されるものではなく、むしろ全ての互変異性体を包含することを意図している。
本明細書で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈上明らかに指示がない限り、複数の参照語を含む。したがって、例えば、「分子」への言及は、そのような分子の複数などを含む。
本明細書で使用する用語「約」又は「ほぼ」は、一般に提示された量の±１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、又は１％以内を指す。
本明細書で使用される用語「ハロゲン」又は「ハロゲン化物」は、一般に、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を指す。本明細書で使用される用語「ハロアルキル」又は「ハロアルキル」は、一般に、１つ以上の独立して選択されたハロゲンで置換されたアルキル基を指す（例えば、「Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル」基は、１～６個の炭素原子及び少なくとも１つのハロゲンを有する）。ハロアルキル基の例としては、モノ－、ジ－又はトリ－フルオロメチル；モノ－、ジ－又はトリ－クロロメチル；モノ－、ジ－、トリ－、テトラ－又はペンタ－フルオロエチル；モノ－、ジ－、トリ－、テトラ－又はペンタ－クロロエチル；及び１，２，２，２－テトラフルオロ－ｌ－トリフルオロメチル－エチルが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で使用される用語「ハロアルコキシ」又は「ハロ－アルコキシ」は、一般に、１つ以上の独立して選択されたハロゲンで置換されたアルコキシ基を指す（例えば、「Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ」又は「Ｃ１－Ｃ６ハロ－アルコキシ」基は、１～６個の炭素原子及び炭素原子の１つに結合した少なくとも１つのハロゲンを有する）。ハロアルコキシ基の例としては、モノ－又はジ－フルオロメトキシ；モノ－又はジ－クロロメトキシ；モノ－、ジ－、トリ－又はテトラ－フルオロエトキシ；及びモノ－、ジ－、トリ－又はテトラ－クロロエトキシが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する用語「アルキル」は、一般に、直鎖又は分岐鎖の飽和脂肪族炭化水素を指す。アルキル基には、１～８個の炭素原子（Ｃ１－８アルキル）、１～６個の炭素原子（Ｃ１－６アルキル）及び１～４個の炭素原子（Ｃ１～Ｃ４アルキル）を有する基が含まれ、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、２－ペンチル、３－ペンチル、２－メチル－２－ブチル、３－メチル－２－ブチル、３－メチル－１－ブチル、２－メチル－１－ブチル、ｎ－ヘキシル、２－ヘキシル、３－ヘキシル、２－メチル－２－ペンチル、３－メチル－２－ペンチル、４－メチル－２－ペンチル、３－メチル－３－ペンチル、２－メチル－３－ペンチル、２，３－ジメチル－２－ブチル、及び３，３－ジメチル－２－ブチルを含む。同様に、Ｃ１－３アルキルとは、直鎖又は分枝鎖の炭素原子数１～３のアルキル基を指し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピルを含む。場合によっては、アルキル基の置換基を具体的に示す。例えば、「シアノアルキル」は、少なくとも１つのシアノ置換基で置換されたアルキル基を指す。いくつかの実施形態において、Ｃ１－６アルキルは、好ましくは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル又はｔｅｒｔ－ブチルである。
本明細書で使用する用語「アルケニル」は、一般に、少なくとも１つの不飽和炭素－炭素二重結合を含む直鎖又は分岐鎖のアルケン基を指す。アルケニル基には、それぞれ２～８個、２～６個又は２～４個の炭素原子を有するＣ２－８アルケニル基、Ｃ２－６アルケニル基及びＣ２－４アルケニル基が含まれ、例えば、エテニル、アリル又はイソプロペニルが含まれる。本明細書で使用される用語「アルキニル」は、一般に、１つ以上の不飽和炭素－炭素結合を有し、そのうちの少なくとも１つは三重結合である、直鎖又は分岐鎖のアルキン基を指す。アルキニル基には、それぞれ２～８個、２～６個又は２～４個の炭素原子を有するＣ２－８アルキニル基、Ｃ２－６アルキニル基及びＣ２－４アルキニル基が含まれる。
本明細書で使用する用語「アルコキシ」は、一般に、酸素架橋を介して別の化学部分に結合した上記のようなアルキル基を指す。アルコキシ基は、異なる長さのアルキル基を含み、例えば、それぞれ１～６個又は１～４個の炭素原子を有するＣ１－６アルコキシ基及びＣ１－４アルコキシ基が挙げられる。本明細書で使用される用語「ＯＣ１－６アルキル」は、一般に、酸素原子に結合したアルキル基（炭素原子数１～６）を含むアルコキシ基を指す。メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｎ－ペントキシ、２－ペントキシ、３－ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、２－ヘキソキシ、３－ヘキソキシ、及び３－メチルペントキシは、代表的なアルコキシ基である。
本明細書で使用する用語「シクロアルキル」は、一般に、すべての環員が炭素である１つ以上の飽和環を含む基を指す。例えば、特定のシクロアルキル基は、Ｃ３－８シクロアルキルであり、この場合、シクロアルキル基は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルを含む、すべてが炭素である３～８個の環員を有する１つ以上の環を含む。シクロアルキル基の他の例としては、アダマンチルが挙げられる。シクロアルキル基は芳香環又は複素環を含まない。本明細書で使用される用語「シクロアルケニル」は、一般に、すべての環構成員が炭素である１つ以上の不飽和環を含む基を指す。
本明細書で使用される用語「複素環式」又は「複素環」又は「ヘテロシクリル」又は「シクロヘテロアルキル」は、一般に、３～１２個の環原子（３～１２員複素環）、３～８個の環原子（３～８員複素環又は３～８員シクロヘテロアルキル）、３～６個の環原子（３～６員複素環又は３～６員シクロヘテロアルキル）、又は５～６個の環原子（５～６員複素環又は５～６員シクロヘテロアルキル）を含む環構造（単環又は多環）を指し、少なくとも１個の環原子が炭素であり、少なくとも１個の環原子がＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子であるか、又はヘテロ原子基がＣ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）及びＳ（＝Ｏ）２から選択される。複素環基は芳香族でも非芳香族でもよい。ピペリジン及びオキセタンは、非芳香族複素環の非限定的な例である。チアゾール及びピリジンは、芳香族複素環の非限定的な例である。複素環の他の例としては、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、１，１－ジオキソチオモルホリニル、ブチロラクタム、バレロラクタム、カプロラクタム、ブチロラクトン、バレロラクトン及びカプロラクトンが挙げられる。同様に、用語「シクロヘテロアルケニル」は、炭素原子（複数可）及びヘテロ原子（複数可）／ヘテロ原子基（複数可）からなる単環又は多環の環構造を指し、ここで、シクロヘテロアルケニルは、少なくとも１つのＣ＝Ｃ二重結合、炭素である少なくとも１つの環原子、並びに、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択されるヘテロ原子又はＣ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）、及びＳ（＝Ｏ）２から選択されるヘテロ原子基である、少なくとも１つの環原子を含む。
「アリール」とは、完全に共役したπ電子系を有する炭素原子数６～１２（Ｃ６－１２アリール）又は６～１０（Ｃ６－１０アリール）の全炭素単環式基又は縮合環多環式基を指す。アリール基の例は、限定されないが、フェニル、ナフタレニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、及びアントラセニルである。アリール基は、置換されていても、非置換であってもよい。代表的な置換基としては、ハロ、トリハロメチル、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ニトロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｃ－カルボキシ、Ｏ－カルボキシ、Ｏ－カルバミル、Ｎ－カルバミル、Ｏ－チオカルバミル、Ｎ－チオカルバミル、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、スルフィニル、スルホニル、アミノ及びＮＲＸＲＹであり、ここで、ＲＸ及びＲＹは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、カルボニル、アセチル、スルホニル、トリフルオロメタンスルホニル及び組み合わせて５員又は６員のヘテロ脂環式環からなる群から選択される。例示的な置換アルキル基としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、アミノメチル、アミノエチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、２－フルオロエチル、２－メトキシエチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される用語「ヘテロアリール」は、一般に、少なくとも１つの芳香環がＮ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む芳香族基を指す。ヘテロアリールには、例えば、５～１２員ヘテロアリール、５～１０員ヘテロアリール、５～７員単環式構造又は７～１２員二環式構造が含まれる。ヘテロアリール中のヘテロ原子の数は、１、２、３、４、又はそれ以上であり得る。例としては、限定されないが、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジン－２（１Ｈ）－ケト、ピリジン－４（１Ｈ）－ケト、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、１，２、５－オキサジアゾリル、イミダゾリル、フラニル、テトラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ナフチル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、及びキナゾリニルが含まれる。ヘテロアリール基は、置換されていても、非置換であってもよい。代表的な置換基としては、ハロ、トリハロメチル、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ニトロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｃ－カルボキシ、Ｏ－カルボキシ、Ｏ－カルバミル、Ｎ－カルバミル、Ｏ－チオカルバミル、Ｎ－チオカルバミル、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、スルフィニル、スルホニル、アミノ及びＮＲＸＲＹ（ＲＸ及びＲＹは上記で定義したとおり）であり得る。
本明細書で使用する「アミノ」という用語は、一般に、第一級アミノ基（－ＮＨ２）、第二級アミノ基（－ＮＨ－）、及び第三級アミノ基
を指す。
本明細書で使用する用語「アルキルアミノ」は、一般に、それぞれ一般構造－ＮＨＲ１又は－Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）を有する第二級又は第三級アミンを指し、ここでＲ１及びＲ２は、独立して、アルキル基、シクロアルキル基及び（シクロアルキル）アルキル基から選択される。このような基としては、例えば、モノ－及びジ－（Ｃ１－６アルキル）アミノ基が挙げられるが、これらに限定されず、各Ｃ１－６アルキルは同一であっても異なっていてもよい。「アルキルアミノ」という用語で使用される「アルキル」の定義は、シクロアルキル基及び（シクロアルキル）アルキル基を含むという点で、他のすべてのアルキル含有基で使用される「アルキル」の定義とは異なることは明らかであろう。
本明細書で使用する用語「アルキルチオ」は、一般にアルキル置換チオ基を指し、ここでアルキルという用語は上記で定義した通りである。
本明細書で使用される用語「置換基」及び「置換された」は、一般に、分子部分が目的の分子内の原子に共有結合していることを示す。例えば、環置換基は、ハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、又は環構成員である原子（好ましくは、炭素原子又は窒素原子）に共有結合している他の基などの部分であってもよい。芳香族基の置換基は、一般に環炭素原子に共有結合している。直鎖の置換基は、ハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、又は直鎖のメンバーである原子（好ましくは炭素原子又は窒素原子）に共有結合している他の基などの部分であってもよい。
本明細書で使用される「薬学的に許容される」という用語は、一般に、対象への投与に安全な化合物の形態を指す。例えば、本明細書に記載の化合物の遊離塩基、塩形態、溶媒和物、水和物、プロドラッグ又は誘導体形態であって、経口摂取又は他の投与経路による哺乳動物への使用が、米国の食品医薬品局（ＦＤＡ）などの管理機関又は規制機関によって承認されているものは、薬学的に許容される。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）の化合物には、遊離塩基化合物の薬学的に許容される塩の形態が含まれる。本明細書で使用する「薬学的に許容される塩」という用語は、一般に、アルカリ金属塩を形成するため、及び遊離酸又は遊離塩基の付加塩を形成するために一般的に使用される、規制機関によって承認された塩を指す。塩は、イオン会合、電荷－電荷相互作用、共有結合、錯体形成、配位などから形成される。塩の性質は、薬学的に許容されるものであれば、重要ではない。
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される塩」とは、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずに被験者の組織と接触させて使用するのに適しており、妥当なベネフィット／リスク比に見合った塩を指す。例えば、Ｂｅｒｇｅらは、Pharmaceutical Sciences (1977) 66: 1-19において、薬学的に許容される塩について詳細に記述している。本明細書で提供される化合物の薬学的に許容される塩には、適切な無機酸及び有機酸及び塩基から誘導されるものが含まれる。塩が誘導され得る無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられるが、これらに限定されない。塩が誘導され得る有機酸としては、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸などが挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容される無毒性の酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、過塩素酸などの無機酸、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、マロン酸などの有機酸、又はイオン交換などの当該技術分野で使用される他の方法を用いて形成される、アミノ基の塩が挙げられる。他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ベシル酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミスルホン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。いくつかの実施形態において、塩が誘導され得る有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。
適切な塩基から誘導される薬学的に許容される塩には、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム及び他のアミン塩が含まれる。塩が誘導され得る無機塩基としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどが挙げられるが、これらに限定されない。塩が誘導され得る有機塩基としては、第一級、第二級、及び第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などが挙げられるが、これらに限定されず、例としては、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、及びエタノールアミンなどが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、薬学的に許容される塩基付加塩は、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、又はマグネシウム塩である。代表的なアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどが挙げられる。さらに薬学的に許容される塩としては、適切な場合、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、アリールスルホン酸塩などの対イオンを用いて形成される非毒性のアンモニウム塩、第４級アンモニウム塩、アミンカチオン塩が挙げられる。塩が誘導され得る有機塩基としては、例えば、第一級、第二級、及び第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などが挙げられ、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、及びエタノールアミンなどが挙げられる。いくつかの実施形態において、薬学的に許容される塩基付加塩は、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、及びマグネシウム塩から選択される。ビス塩（すなわち、２つの対イオン）及び高級塩（例えば、３つ以上の対イオン）は、薬学的に許容される塩の意味内に包含される。
本明細書において、用語「エステル」は、モノエステル、ジエステル、トリエステル、及びポリエステルを含む、エステル結合を含む有機化合物を指す。
本明細書で使用する場合、用語「溶媒和物」は、非共有結合性分子間力によって結合した化学量論的又は非化学量論的量の溶媒をさらに含む化合物を指す。溶媒和物は、開示された化合物又はその薬学的に許容される塩であり得る。溶媒が水である場合、溶媒和物は「水和物」である。他の溶媒和物としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなどが挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容される溶媒和物及び水和物は、例えば、１～約１００個、又は１～約１０個、又は１～約２、３又は４個の溶媒分子又は水分子を含み得る複合体である。
本明細書で使用される「プロドラッグ」とは、特に指定がない限り、生理的条件下又は加溶媒分解により、本明細書に記載の生物学的に活性な化合物に変換され得る化合物を指す。したがって、用語「プロドラッグ」は、薬学的に許容される生物学的に活性な化合物の前駆体を指す。プロドラッグは、対象に投与されたときには不活性であり得るが、例えば加水分解によってインビボで活性化合物に変換される。プロドラッグについては、Higuchi, T., et al, “Pro-drugs as Novel Delivery Systems,” A.C.S. Symposium Series, Vol. 14、及び、Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987に記載されており、これらはいずれも参照により本明細書に完全に組み込まれる。用語「プロドラッグ」はまた、そのようなプロドラッグが哺乳動物対象に投与された場合に、活性な式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）又は（ＶＩＩ）をインビボで放出する、任意の共有結合した担体を含むことを意味する。本明細書に記載された活性化合物のプロドラッグは、活性式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）又は（ＶＩＩ）に存在する官能基を、修飾がルーチン操作又はインビボのいずれかで切断されて親活性化合物になるように修飾することによって調製することができる。プロドラッグには、活性な式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）又は（ＶＩＩ）のプロドラッグが哺乳動物対象に投与された場合に、それぞれ遊離ヒドロキシ基、遊離アミノ基又は遊離メルカプト基を形成するように開裂する任意の基に、ヒドロキシ基、アミノ基又はメルカプト基が結合している化合物が含まれる。
「同位体標識された」、「同位体標識」、「同位体標識誘導体」、「同位体的に標識された」という用語は、このような化合物を構成する原子の１つ以上における原子同位体の割合が不自然であることを指す。例えば、化合物は、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素１２５（１２５Ｉ）、炭素１４（１４Ｃ）などの放射性同位体で放射性標識することができる。化合物はまた、２Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌで同位体標識することもできる。特定の同位体で標識された開示化合物（例えば、３Ｈ及び１４Ｃで標識されたもの）は、化合物及び／又は基質の組織分布アッセイに有用である。トリチウム同位体（すなわち、３Ｈ）及び炭素１４同位体（すなわち、１４Ｃ）は、調製及び検出を容易にすることができる。さらに、重水素（すなわち、Ｈ）のような重い同位体との置換は、より高い代謝安定性（例えば、インビボでの半減期の増加又は投与量の必要性の減少）から生じる特定の治療上の利点を提供することができる。同位体標識された開示化合物は、一般に、非同位体標識試薬を同位体標識試薬に置換することにより調製することができる。いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、そのような化合物を構成する原子の１つ以上に、不自然な割合の原子同位体を含むこともできる化合物である。放射性であるか否かにかかわらず、本開示の化合物の全ての同位体のバリエーションは、本開示の範囲内に包含される。
本明細書で使用する用語「異性体」は、一般に、あらゆる幾何異性体、互変異性体及び立体異性体を含む、同じ分子式を有する異なる化合物を指す。「立体異性体」とは、空間における原子の並び方のみが異なる異性体のことである。例えば、「異性体」には、Ｅ－異性体及びＺ－異性体とも称される幾何学的二重結合シス－異性体及びトランス－異性体；Ｒ－エナンチオマー及びＳ－エナンチオマー；ジアステレオマー、（ｄ）－異性体及び（ｌ）－異性体、それらのラセミ混合物；ならびに本開示の範囲内に入るものとして、別段の指定がない限り、それらの他の混合物が含まれる。本明細書で使用される場合、用語「互変異性体」は、水素原子の少なくとも１つの形式的移動及び原子価の少なくとも１つの変化（例えば、単結合から二重結合、三重結合から単結合、又はその逆）から生じる２つ以上の相互変換可能な化合物を含む異性体の一種である。
本明細書で使用する用語「各々独立して」は、同一又は類似の値域を有する構造中に存在する少なくとも２つの基（又は環系）が、特定の状況下で同一又は異なる意味を有し得ることを意味する。例えば、置換基Ｘ及び置換基Ｙが、各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アルキル又はアリールである場合、置換基Ｘが水素であるとき、置換基Ｙは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アルキル又はアリールであり得る。同様に、置換基Ｙが水素であるとき、置換基Ｘは水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アルキル又はアリールであり得る。
本明細書で使用される「任意の」又は「任意で」という用語は、その後に説明される事象又は状況が発生してもしなくてもよく、その説明には、その後に説明される事象又は状況の発生と不発生の両方が含まれることを意味する。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）又は（ＶＩＩ）の化合物（複数可）は、医薬組成物として化合物（複数可）を投与することによって対象を治療するために使用される。この目的のために、化合物（単数又は複数）は、１つの実施形態において、担体、希釈剤又はアジュバントを含む１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて、本明細書においてより詳細に記載される好適な組成物を形成する。
本明細書で使用される用語「賦形剤」は、一般に、製剤化及び／又は投与の目的で通常含まれる、医薬有効成分（ＡＰＩ）以外の薬学的に許容される添加剤、担体、アジュバント、又は他の適切な成分を指す。
本明細書で使用される用語「希釈剤」は、一般に、所望の組成物の体積又は重量を達成するために充填剤として使用される薬剤を指す。希釈剤は、単一の化合物の形態で、又は化合物の混合物の形態で、顆粒内の医薬組成物中に存在し得る。希釈剤の非限定的な例としては、ラクトース、デンプン、アルファ化デンプン、微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロース、酢酸セルロース、デキストロース、マンニトール、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸カルシウム、フルクトース、マルトース、ソルビトール、又はスクロースが挙げられる。
本明細書で使用される用語「アジュバント」は、一般に、本明細書で開示される化合物が本明細書で開示される化合物とともに使用される場合、標的に対する本明細書で開示される化合物の有効性又は力価（potency）を増大させる任意の物質又は物質の混合物を指す。しかしながら、アジュバントが単独で使用される場合、同じ標的に対する薬理学的効果は観察されない。
本明細書で使用する用語「処置する」、「処置すること」、「処置」及び「治療」は、一般に、治療的治療、予防的治療、及び予防的治療を含むがこれらに限定されない治療を指す。予防的治療とは、一般に、障害の発症を完全に予防するか、又は個人における障害の前臨床的に明らかな段階の発症を遅延させることである。治療には、疾患、病理学的状態、又は障害を治癒、改善、安定化、又は予防する目的で患者を医学的に管理することが含まれる。この用語には、積極的治療、すなわち、疾患、病理学的状態、又は障害の改善に特化した治療が含まれ、原因治療、すなわち、関連する疾患、病理学的状態、又は障害の原因の除去に向けた治療も含まれる。さらに、この用語には、緩和的治療、すなわち、疾患、病理学的状態、又は障害の治癒ではなく、症状の緩和を目的とした治療；予防的治療、すなわち、関連疾患、病理学的状態、又は障害の発症を最小限に抑える、又は部分的若しくは完全に抑制することを目的とした治療；及び支持的治療、すなわち、関連疾患、病理学的状態、又は障害の改善を目的とした別の特定の治療を補完するために用いられる治療が含まれる。
本明細書で使用される場合、「予防」又は「予防する」という用語は、特に事前の行動によって、何かが起こるのを阻止する、回避する、除去する、未然に防ぐ、止める、又は妨げることを指す。本明細書において、低減、阻害又は予防が使用される場合、特に別段の指示がない限り、他の２つの単語の使用も明示的に開示されることが理解される。
「有効量」又は「治療上有効な量」という用語は、本明細書で使用される場合、処置される疾患又は状態の１つ以上の症状をある程度緩和し；各薬剤の単体での処置よりも障害の重症度及び発生頻度の改善という目標を達成し；その結果、疾患の徴候、症状、又は原因、又は生物学的系の任意の他の所望の変化の減少及び／又は緩和をもたらし；一方、代替療法に典型的に関連する副作用を回避する、投与される薬剤又は化合物の十分な量を指す。例えば、治療的使用のための「有効量」は、疾患症状の臨床的に有意な減少を提供するために必要な、本明細書中に開示されるような組成物の量である。任意の個々の場合における適切な「有効」量は、用量漸増試験などの技術を用いて決定され得る。有効量は、１つの実施形態において、単一の剤形又は複数の剤形で投与される。
選択された投与経路に関係なく、適切な水和形態で使用され得る本発明の化合物、及び／又は本発明の医薬組成物は、薬学的に許容される剤形に製剤化されるか、又は当業者に公知の他の従来の方法によって製剤化される。
本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の投与量は、特定の患者、組成物、及び投与様式に対して所望の治療反応を達成するために有効な量の活性成分を得るように、患者に毒性を与えずに変化させることができる。
選択される投与量レベルは、採用される本発明の特定の化合物の活性、投与経路、投与時間、採用される特定の化合物の排泄速度、処置期間、採用される特定のヘッジホッグ阻害剤と組み合わせて使用される他の薬物、化合物及び／又は材料、処置される患者の年齢、性別、体重、状態、一般的な健康状態及び以前の病歴などの、医学技術において周知の要因を含む種々の要因に依存する。
当技術分野における通常の技術を有する医師又は獣医師は、必要とされる医薬組成物の有効量を容易に決定し、処方することができる。例えば、医師又は獣医師は、所望の治療効果を達成するために必要なレベルよりも低いレベルで、医薬組成物中に採用される本発明の化合物の用量を開始し、所望の効果が達成されるまで用量を徐々に増加させることができる。
一般に、本発明の化合物の適切な１日用量は、治療効果をもたらすのに有効な最低用量である化合物の量である。このような有効量は、一般に上記の要因に依存する。一般に、患者に対する本発明の化合物の静脈内、脳室内及び皮下投与量は、１日当たり体重１ｋｇ当たり約０．０００１～約１００ｍｇの範囲である。投与様式は投与量に大きな影響を及ぼし得る。局所的な投与経路では、より高用量を使用することができる。
所望により、活性化合物の１日有効量を、２回、３回、４回、５回、６回又はそれ以上の副用量として、１日を通して適切な間隔で別々に投与することができ、任意に、単位剤形で投与することができる。当業者であれば、用量レベルは、特定の化合物、症状の重篤度、及び副作用に対する対象の感受性の関数として変化し得ることを容易に理解するであろう。本明細書に開示された所定の化合物の投与量は、当業者であれば、様々な手段により容易に決定可能である。
［医薬組成物／製剤］
一実施形態は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）若しくは（ＶＩＩ）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、医薬組成物に製剤化される。医薬組成物は、活性化合物の薬学的に使用可能な製剤への加工を容易にする１つ以上の薬学的に許容される不活性成分を用いて、従来の方法で製剤化される。適切な製剤化は、選択された投与経路により異なる。本明細書に記載の医薬組成物の概要は、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed., Easton, Pa.: Mack Publishing Company (1995); Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania (1975); Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y. (1980); and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed., Lippincott Williams & Wilkins (1999)に見出すことができ、ここで、かかる開示について参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書で使用する医薬組成物とは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）又は（ＶＩＩ）の化合物と、例えば、担体、賦形剤、結合剤、充填剤、懸濁化剤、香味剤、甘味剤、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、滑沢剤、着色剤、希釈剤、可溶化剤、湿潤剤、可塑剤、安定化剤、浸透促進剤、湿潤剤、消泡剤、酸化防止剤、保存剤、又はそれらの１つ以上の組み合わせなどの、他の化学成分（すなわち、薬学的に許容される不活性成分）との混合物を指す。医薬組成物は、生物への化合物の投与を容易にする。本明細書において提供される治療方法又は使用方法の実施の際に、治療有効量の本明細書に記載の化合物は、処置されるべき疾患、障害、又は状態を有する哺乳動物に、医薬組成物として投与される。いくつかの実施形態において、哺乳動物はヒトである。治療有効量は、疾患の重篤度、対象の年齢及び相対的健康状態、使用される化合物の力価（potency）及び他の因子によって大きく変わり得る。化合物は、単独で、又は混合物の成分として１つ以上の治療剤と組み合わせて使用することができる。
本明細書に記載の医薬製剤は、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内）、鼻腔内、頬部、局所、直腸、又は経皮投与経路を含むがこれらに限定されない適切な投与経路によって対象に投与される。本明細書に記載の医薬製剤には、水性液体分散体、自己乳化分散体、固溶体、リポソーム分散体、エアロゾル、固形剤形、粉末、即時放出製剤、制御放出製剤、速溶性製剤、錠剤、カプセル剤、丸薬、遅延放出製剤、徐放製剤、拍動放出製剤、多粒子製剤、及び即時放出製剤と放出制御製剤との混合製剤が含まれるが、これらに限定されない。
経口投与用の製剤はすべて、そのような投与に適した用量である。そのような投薬単位の例は、錠剤又はカプセル剤である。いくつかの実施形態において、これらは約１～２０００ｍｇ、有利には約１～５００ｍｇ、典型的には約５～１５０ｍｇの量の活性成分を含有する。ヒト又は他の哺乳動物に対する適切な１日用量は、患者の状態及び他の要因によって大きく異なるが、再び、日常的な方法及び慣行を使用して決定することができる。
従来の製剤化技術には、例えば、（１）乾式混合、（２）直接圧縮、（３）粉砕、（４）乾式又は非水性造粒、（５）湿式造粒、又は（６）融解の方法のうちの１つ又は組み合わせが含まれる。他の方法としては、例えば、噴霧乾燥、パンコーティング、溶融造粒、造粒、流動床噴霧乾燥又はコーティング（例えば、ワースター（wurster）コーティング）、タンジェンシャルコーティング、上面噴霧、打錠、押出成形などが挙げられる。
［合成法］
本発明の方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）又は（ＶＩＩ）の少なくとも１つの化合物の使用を含み得、この化合物は、広範囲の細胞、組織及び器官の修復及び／又は機能的性能の調節においてプログラムされたネクローシスを阻害し、神経組織、骨及び軟骨の形成及び修復の調節、精子形成の調節、平滑筋の調節、肺、肝臓及び原腸から生じる他の器官の調節、造血機能の調節、皮膚及び毛髪の成長の調節などに及ぶ、治療的及び美容的用途を有する。したがって、本発明の方法及び組成物は、プログラムされたネクローシスの阻害剤が関与し得るような全てのそのような用途のための主題の阻害剤の使用を含む。さらに、主題の方法は、培養に供される（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）細胞、又は動物全体（ｉｎ ｖｉｖｏ）の細胞に対して実施することができる。
以下に提供する実施例及び調製例は、本明細書に記載の化合物及びそのような化合物の調製方法を例示し、例示するものである。一般に、本明細書に記載の化合物は、一般的な化学技術において公知のプロセスによって調製することができる。
本発明の化合物は、市販の材料から出発して、以下に記載するものを含む様々な合成経路を用いて調製することができる。本発明の出発物質は、既知であるか、商業的に入手可能であるか、又は当技術分野で既知の方法と類似しているか、又はそれに従って合成することができる。多くの出発物質は、既知のプロセスに従って調製することができ、特に、実施例に記載されているプロセスを用いて調製することができる。出発物質を合成する際、場合によっては官能基を必要に応じて適切な保護基で保護する。官能基は、当該技術分野における既知の手順に従って除去することができる。
保護基による官能基の保護、保護基それ自体、及びそれらの除去反応（一般に「脱保護」と呼ばれる）は、標準的な参考文献、例えば、J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, London and New York (1973), in T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York (1981), in The Peptides, Volume 3, E. Gross and J. Meienhofer editors, Academic Press, London and New York (1981)に記載されている。
本明細書に記載されるすべての合成手順は、既知の反応条件下、有利には本明細書に記載される条件下で、溶媒又は希釈剤の非存在下又は存在下（通常）のいずれかで実施することができる。
本発明はさらに、最終的に所望の化合物を得る前に、単離されたか否かを問わず、記載された合成手順から生成される構造を含む「中間体」化合物を包含する。一過性の出発物質からステップを実施した結果生じる構造、任意の段階で記載された方法からの分岐から結果生じる構造、及び反応条件下で出発物質を形成する構造は、すべて本発明に含まれる「中間体」である。さらに、反応性誘導体又は塩の形態の出発物質を使用することによって生成される構造、又は本発明によるプロセスによって得られる化合物によって生成される構造、及び本発明の化合物をｉｎ ｓｉｔｕで処理することによって得られる構造も本発明の範囲内である。
新規な出発物質及び／又は中間体、ならびにそれらの調製プロセスも同様に本発明の対象である。選択された実施形態において、そのような出発物質が使用され、所望の化合物（単数又は複数）が得られるように反応条件が選択される。
本発明の出発物質は、既知であるか、商業的に入手可能であるか、又は当該技術分野で既知の方法と類似しているか、又はそれに従って合成することができる。多くの出発物質は、既知のプロセスに従って調製することができ、特に、実施例に記載のプロセスを用いて調製することができる。出発物質を合成する際、場合によっては官能基を必要に応じて適切な保護基で保護する。保護基、その導入及び除去については前述した。
すべての試薬と溶媒は、特に断りのない限り市販のものを使用した。市販の試薬と溶媒は、特に断りのない限り精製せずに使用した。必要な場合、いくつかの試薬と溶媒は標準的な手法で精製した。例えば、テトラヒドロフランはナトリウムからの蒸留によって精製することができる。すべての薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ、ＧＦ２５４）分析及びカラム精製（１００～２００メッシュ）は、溶離液として石油エーテル（ｂ．ｐ．６０～９０℃）／酢酸エチル（ｖ／ｖ）を用い、シリカゲル（青島海陽化学有限公司又は煙台化学有限公司）で行った；スポットは２５４ｎｍのＩ２蒸気又はホスホモリブデン酸でのＵＶ可視化により明らかにした。抽出後のすべての有機層は、特に断りのない限り、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。すべての核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ ＮＭＲ）は、内部標準としてＴＭＳを用い、４００ＭＨｚでＶａｒｉａｎ－４００分光計を用いて記録した。ＬＣ－ＭＳは、ＬＣ－ＭＳＤＴｒａｐレコーダー、２１４ｎｍと２５４ｎｍを検出波長とするダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）、ＥＳＩソースを備えたＡｇｉｌｅｎｔ １１００システムを用いて行った。ＨＰＣＬカラムは、ＡｇｅｌａＤｕｒａｓｈｅｌｌ Ｃ１８ ３．５μｍ ４．６×５０ｍｍカラムをである。グラジエントは、０．１ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液とアセトニトリルを用い、５／９５から９５／５のグラジエントで、指示された実行時間（例えば５分）、流速は１．８ｍＬ／分で行った。
合成法のサイズ及びスケールは、所望の最終生成物の量に応じて変化する。具体的な反応物及び量は実施例に記載されているが、当業者であれば、同じ化合物が得られる他の代替的で同様に実行可能な反応物のセットを知っていることを理解されたい。したがって、一般的な酸化剤、還元剤、様々な性質の溶媒（非プロトン性、無極性、極性など）が利用される場合、等価物は当技術分野で知られており、本方法での使用が本明細書で意図されている。
以下のステップの多くは、反応終了後の様々なワークアップ（work-ups）を示している。ワークアップは、一般的に反応のクエンチを行い、残存する触媒活性と開始試薬を終了させる。この後、有機溶媒を添加し、水層と有機層を分離するのが一般的である。生成物は一般的に有機層から得られ、未使用の反応物や偽の副生成物、不要な化学物質は一般的に水層に捕捉され、廃棄される。文献を通して見出される標準的な有機合成手順におけるワークアップは、一般に、無水Ｎａ２ＳＯ４などの乾燥剤にさらすことによって生成物を乾燥させ、有機層に部分的に溶解して残っている過剰の水や水性副生成物を除去し、残った有機層を濃縮することによって行われる。溶媒に溶解した生成物の濃縮は、加圧下での蒸発、昇温・昇圧下での蒸発など、既知の手段によって達成することができる。このような濃縮は、ロータリーエバポレーター蒸留などのような標準的な実験装置を使用することによって達成することができる。これには、フラッシュカラムクロマトグラフィー、様々な媒体を通した濾過、及び／又は当技術分野で公知の他の分取方法、及び／又は結晶化／再結晶が含まれるが、これらに限定されない１つ以上の精製工程が任意で続く。（例えば、Addison Ault, “Techniques and Experiments for Organic Chemistry,” 6th Ed., University Science Books, Sausalito, Calif., 1998, Ann B. McGuire, Ed., pp. 45-59を参照）。
略語：
ＤＣＭはジクロロメタンを意味する。
ＤＣＥは１，２－ジクロロエタンを意味する。
ＤＭＦはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを意味する。
ＥｔＯＡｃ又はＥＡは酢酸エチルを意味する。
ＭｅＯＨはメチルアルコールを意味する。
ＥｔＯＨはエチルアルコールを意味する。
Ｐｈ２Ｏはジフェニルエーテルを意味する。
Ｄｉｏｘａｎｅは１，４－ジオキサンである。
Ｘａｎｔｐｈｏｓは（９，９－ジメチル－９Ｈ－キサンテン－４，５－ジイル）ビス（ジフェニルホスファン）（(9,9-Dimethyl-9H-xanthene-4,5-diyl)bis(diphenylphosphane)）である。
Ｐｄ２（ｄｂａ）３はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）である。
ＤＥＡＤはジエチルアゾジカルボキシレートである。
ＮＢＳはＮ－ブロモスクシンイミドである。
ＣＤＩは１，１’－カルボニルジイミダゾールである。
ＴＨＦはテトラヒドロフランである。
ＰＭＢＮＨ２は４－メトキシベンジルアミンである。
Ｅｔ３Ｎはトリエチルアミンである。
Ｃｏｎ．ＨＣｌ又はｃｏｎｃ．ＨＣｌは濃塩酸を意味する。
Ｓｏｌ．ＨＣｌは希塩酸を意味する。
ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーを意味する。
ＨＡＴＵは１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（1-[bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium 3-oxid hexafluorophosphate）を意味する。
ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミンを意味する。
ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィーを意味する。
ＬＣ－ＭＳとは、液体クロマトグラフィー質量分析計を意味する。
ＮＭＲは核磁気共鳴を意味する。
［一般合成ルート］
以下の方法ＡＡ～ＡＮは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）又は（ＶＩＩ）の化合物を導くいくつかの一般的な合成ルートの実施形態である。各方法の詳細な反応条件は、以下に示す実施例に記載されている。
方法ＡＡ：
４，６－ジクロロニコチン酸エチルを還元すると対応するアルコールが得られ、これをＭｎＯ２で酸化してアルデヒドを得た（ステップａ、ｂ）。臭化エチルマグネシウムを用いてアルデヒドの求核置換反応を行い、アルコールを得、これをＤｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ反応により酸化した（ステップｃ、ｄ）。パラジウム触媒を用いたＢｕｃｈｗａｌｄ－Ｈａｒｔｗｉｇ反応により、目的の化合物が得られた（ステップｅ）。
方法ＡＢ
アリールスルホニルアジドを用いて３－オキソペンタンジオエートジエチルのレギッツジアゾ転移反応を行った（ステップａ）。トリフェニルホスフィンで処理した後、環化反応によりピリミジン誘導体を得た（ステップｂ、ｃ）。オキシ塩化リンでＯＨ基を塩素化した後、エステル加水分解を行い、最終化合物を得た（ステップｄ、ｅ）。
方法ＡＣ
鉄粉でニトロ基を還元した後、クロスカップリング反応を行うと、対応する化合物が得られた（ステップａ、ｂ）。
方法ＡＤ
パラジウム触媒を用いた鈴木反応と、ジメチルホスフィンオキシドを用いたクロスカップリング反応により、対応する中間体（ステップａ、ｂ）が得られ、これをＮ－（４－クロロ－５－プロピオニルピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミドとカップリングさせて、目的の化合物（ステップｃ）を得た。
方法ＡＥ
１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルを臭素で臭素化した後、５０％Ｈ２ＳＯ４で脱炭酸すると、３，５－ジブロモ－１Ｈ－ピラゾールが得られた（ステップａ、ｂ）。塩基性条件下でアルキル化した後（ステップｃ）、中間体をアルキルリンオキシドとカップリングさせて目的の生成物を得た（ステップｄ）。
方法ＡＦ
鈴木反応（ステップａ）により、所望の生成物が得られた。
方法ＡＧ
様々なアリールハライド又はヘテロシクリルハライドをアルキルリンオキシドとカップリングさせ、目的の生成物を得た（ステップａ）。
方法ＡＨ
鈴木反応とＢｕｃｈｗａｌｄ－Ｈａｒｔｗｉｇ反応（ステップａ、ｂ）により、目的の化合物が得られた。
方法ＡＩ
最終的な化合物は、Ｂｕｃｈｗａｌｄ－Ｈａｒｔｗｉｇ反応（ステップａ）によって得られた。
方法ＡＪ
銅を介したカップリングに続いてＢｕｃｈｗａｌｄ－Ｈａｒｔｗｉｇ反応を行い、目的の化合物を得た（ステップａ、ｂ）。
方法ＡＫ
塩化オキサリルを用いて４，６－ジクロロピリダジン－３－カルボン酸のカルボン酸を活性化すると、置換が促進され、対応するワインレブアミドが形成された（ステップａ）。パラジウム触媒によるＢｕｃｈｗａｌｄ－Ｈａｒｔｗｉｇ反応に続いて、臭化エチルマグネシウムを用いたアミドの求核反応により、最終化合物が生成した（ステップｂ、ｃ、ｄ）。
方法ＡＬ
ＳＮＡｒ反応を塩基性条件下で行った（ステップａ）。パラジウム触媒を用いたＢｕｃｈｗａｌｄ－Ｈａｒｔｗｉｇ反応により、目的の化合物が得られた（ステップｂ）。
方法ＡＭ
４－ブロモピリジン－３－オールをＨＮＯ３でニトロ化し、ヨードメタンでＯＨ基をメチル化すると、対応する中間体が得られた（ステップａ）。鉄粉で処理すると、ピリジン－２－アミン誘導体が得られた（ステップｂ）。これをビス（ピナコラト）ジボロンとカップリングさせ、鈴木反応とＢｕｃｈｗａｌｄ－Ｈａｒｔｗｉｇ反応により目的の化合物を得た（ステップｃ、ｄ）。
方法ＡＮ
４，６－ジクロロ－５－メトキシピリミジンを水酸化アンモニウムで処理すると、対応する中間体が得られた（ステップａ）。パラジウム触媒による鈴木反応に続いてＢｕｃｈｗａｌｄ－Ｈａｒｔｗｉｇ反応により、最終化合物が得られた（ステップｂ、ｃ）。
［実施例］
一般的な反応の進行は、シリカゲルＨＳＧＦ２５４プレコートプレートで行った分析的薄層クロマトグラフィーでモニターした。有機溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。最終化合物をシリカゲル１００－２００メッシュのカラムクロマトグラフィーで精製した。１Ｈ ＮＭＲは４００ＭＨｚ（Ｖａｒｉａｎ）スペクトロメーターで、１３Ｃ ＮＭＲは１５１ＭＨｚ又は１０１ＭＨｚ（Ｖａｒｉａｎ）スペクトロメーターで得られた。化学シフトはテトラメチルシランを内部標準としてｐｐｍ単位で示した。質量スペクトルは、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ ＬＣ／ＭＳＤ Ｔｒａｐ ＳＬバージョンの質量分析計を用いて得た。ＨＲＭＳ分析は、Ａｇｉｌｅｎｔ ６５４０ ＵＨＤ Ａｃｃｕｒａｔｅ－Ｍａｓｓ Ｑ－ＴＯＦ ＬＣ／ＭＳで記録した。
（実施例１、方法ＡＡ）
Ｎ－（４－クロロ－５－プロピオニルピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミドの調製
ステップａ． （４，６－ジクロロピリジン－３－イル）メタノール：テトラヒドロフラン／メタノール（８０ｍＬ／２０ｍＬ）中の４，６－ジクロロニコチン酸エチル（５．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（８．６ｇ， ５６ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えて反応をクエンチした。水層を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて濃縮し、粗生成物（４．０ｇ、９２％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ８．４８（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、４．８１（ｓ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １７８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｂ． ４，６－ジクロロニコチルアルデヒド：ＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）中の（４，６－ジクロロピリジン－３－イル）メタノール（１５ｇ、８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｎＯ２（７８ｇ、８４２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７５℃で一晩撹拌した。溶媒をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１５／１）で精製し、目的物（７．０ｇ、４７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ １０．４４（ｓ，１Ｈ）、８．８５（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）。
ステップｃ． １－（４，６－ジクロロピリジン－３－イル）プロパン－１－オール：テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の４，６－ジクロロニコチナルアルデヒド（３．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化エチルマグネシウム（５．６ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を－２０℃でＮ２雰囲気下で加えた。混合物を－２０℃で１０分間、室温で３０分間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えて溶液をクエンチした。飽和ＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬ）を加え、水層を酢酸エチル（３０ｍｌ×２）で抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１５／１）で精製し、目的物（１．５ｇ、４２％）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ８．５３（ｓ，１Ｈ）、７．３３（ｓ，１Ｈ）、５．０３（ｓ，１Ｈ）、２．１５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、１．８７－１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．０１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２０６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｄ． １－（４，６－ジクロロピリジン－３－イル）プロパン－１－オン：１－（４，６－ジクロロピリジン－３－イル）プロパン－１－オール（４．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２０ｍＬ）溶液に、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ試薬（１３ｇ、３１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）を加えて溶液をクエンチした。有機層を分離し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１５／１）で精製し、目的物（３．３ｇ、７９％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ８．５４（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、２．９８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．２３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２０４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｅ． Ｎ－（４－クロロ－５－プロピオニルピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド：１－（４，６－ジクロロピリジン－３－イル）プロパン－１－オン（２．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、シクロプロパンカルボキサミド（８５０ｍｇ，１０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５．２ｇ，１５ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２９１ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３３０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波装置中、Ｎ２雰囲気下、１１５℃で撹拌した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）を加えて溶液を希釈し、溶媒をろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）で精製し、目的物（１．０ｇ，３７％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ８．５０（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、３．００（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．５６－１．５３（ｍ，１Ｈ）、１．２１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．１４（ｓ，２Ｈ）、０．９６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２、方法ＡＢ）
４，６－ジクロロピリダジン－３－カルボン酸の調製
ステップａ． ２－ジアゾ－３－オキソペンタン二酸ジエチル：３－オキソペンタン二酸ジエチル（７．０ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３．８ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）及び４－アセトアミドベンゼンスルホニルアジド（８．７ｇ，３６．９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を濾過し、ろ液を濃縮した。残渣をエチルエーテル（２００ｍＬ）に溶解し、溶液を再度ろ過した。ろ液を濃縮し、粗生成物（７．４ｇ、９４％）を黄色固体として得た。
ステップｂ． ３－オキソ－２－（（トリフェニル－ｌ５－ホスファニリデン）ヒドラゾノ）ペンタン二酸ジエチル：２－ジアゾ－３－オキソペンタン二酸ジエチル（７．４ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）のエチルエーテル（２５０ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ３（９．６ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４８時間撹拌した。溶媒を濃縮し、粗生成物（１７．０ｇ、９４％）を黄色油状物として得た。
ステップｃ． ４，６－ジヒドロキシピリダジン－３－カルボン酸エチル：３－オキソ－２－（（トリフェニル－ｌ５－ホスファニリデン）ヒドラゾノ）ペンタン二酸ジエチル（１７．０ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）を酢酸／水（８０ｍＬ／８ｍＬ）に溶解した。混合物を還流しながら１２時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄し、目的物（３．０ｇ、４７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ １２．３０（ｓ，１Ｈ）、１０．６２（ｓ，１Ｈ）、６．３３（ｓ，１Ｈ）、４．５３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．４９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：１８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｄ． ４，６－ジクロロピリダジン－３－カルボン酸エチル：４，６－ジヒドロキシピリダジン－３－カルボン酸エチル（２１ｇ、１１４．１ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（２５０ｍＬ）に溶解した。混合物を１１５℃で一晩撹拌した。溶媒を除去し、飽和ＮａＣｌ水溶液（２００ｍＬ）を加えた。水層を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）で精製し、目的物（１０．６ｇ，４２％）を褐色油状物として得た。
ステップｅ． ４，６－ジクロロピリダジン－３－カルボン酸：４，６－ジクロロピリダジン－３－カルボン酸エチルのテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、１Ｎ ＬｉＯＨ（９２ｍＬ、９２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、１．５Ｎ塩酸を加えてｐＨを２に調整した。水層を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して粗生成物（１０．６ｇ、９０％）を黄色固体として得た。
（実施例３、方法ＡＣ）
２－メトキシ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリンの調製
ステップａ． ３－ブロモ－２－メトキシアニリン：１－ブロモ－２－メトキシ－３－ニトロベンゼン（８．２ｇ，３５ｍｍｏｌ）の酢酸／水（４５ｍＬ／４５ｍＬ）溶液に鉄粉（１４ｇ，２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌した。溶液を珪藻土でろ過し、ケーキをジクロロメタン（２００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を濃縮した。水（１００ｍＬ）とジクロロメタン（１００ｍＬ）を加えた。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いてｐＨを８に調整した。水層をジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して目的の生成物（６．９ｇ、９５％）を褐色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ６．７２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、６．６７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、５．２３（ｓ，２Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：２０２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｂ． ２－メトキシ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン：３－ブロモ－２－メトキシアニリン（６．１ｇ、３０ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（６０ｍＬ）溶液に、（Ｂｐｉｎ）２（１１．４ｇ、４５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（８．８ｇ、９０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．３ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（ＰＥ／ＥＡ＝４／１）で精製し、最終化合物（７．０ｇ，９３％）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．１１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、１．３６（ｓ，１２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：２５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４、方法ＡＤ）
Ｎ－（４－（（３－（３－（ジメチルホスホリル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－５－プロピオニルピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（Ｂ１）の調製
ステップａ． ３－（３－ブロモ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－２－メトキシアニリン：２－メトキシ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（４２３ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）及び３－ブロモ－５－クロロ－１，２，４－チアジアゾール（３８９ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン／水（８ｍＬ／１ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（４６９ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２雰囲気下、１１０℃で４時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）で精製し、最終化合物（２１８ｍｇ、４５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ７．３６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．４５（ｓ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：２８６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｂ． （５－（３－アミノ－２－メトキシフェニル）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）ジメチルホスフィンオキシド：３－（３－ブロモ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－２－メトキシアニリン（２１８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（８ｍＬ）溶液に、ジメチルホスフィンオキシド（１７９ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（４６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１５４ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波装置中、Ｎ２雰囲気下、１３０℃で２．５時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２５／１）で精製し、最終化合物を黄色固体として得た（９０ｍｇ、４２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９６（ｓ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、１．９７（ｓ，３Ｈ）、１．９３（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：２８４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｃ． Ｎ－（４－（（３－（３－（ジメチルホスホリル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－５－プロピオニルピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（Ｂ１）：（５－（３－アミノ－２－メトキシフェニル）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）ジメチルホスフィンオキシド（６０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＮ－（４－クロロ－５－プロピオニルピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（５８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（４ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１３７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波装置中、Ｎ２雰囲気下、１３０℃で２時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／３）で精製し、最終化合物を黄色固体として得た（２０ｍｇ、１９％）。
（実施例５、方法ＡＥ）
（３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ジメチルホスフィンオキシドの調製
ステップａ． ３，５－ジブロモ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル：１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（３．０ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）のエタノール／水（１８ｍＬ／２７ｍＬ）溶液に、ＮａＯＡｃ（６．９ｇ、９５．０ｍｍｏｌ）及び臭化物（８．４ｇ，５３．０ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で４時間撹拌した。飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（６０ｍＬ）を加えて反応をクエンチした。水層をジクロロメタン（６０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して目的化合物（６．１ｇ、９６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ４．３７－４．１９（ｍ，２Ｈ）、１．４２－１．２３（ｍ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：２９６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ ｂ． ３，５－ジブロモ－１Ｈ－ピラゾール：３，５－ジブロモ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（３．０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を５０％ Ｈ２ＳＯ４（３０ｍＬ）に溶解した。溶液を１６０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）を加えて酸を中和した。水層を酢酸エチル（２０ｍＬ×４）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）で精製し、最終化合物（１．４ｇ、６２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １３．９２（ｓ，１Ｈ）、６．５８（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：２２５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｃ． ３，５－ジブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール：３，５－ジブロモ－１Ｈ－ピラゾール（５００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３及びヨードメタン（３６９ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）で精製し、最終化合物（３５０ｍｇ、６６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ６．２９（ｓ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：２３９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｄ． （３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド：３，５－ジブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール（２５０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２１０ｍｇ、２．０８ ｍｍｏｌ）、ジメチルホスフィンオキシド（１２２ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（５８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２雰囲気下、還流で２４時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）で精製し、最終化合物（９０ｍｇ、３７％）を淡黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ６．３９（ｓ，１Ｈ）、４．１９（ｓ，３Ｈ）、１．８２（ｓ，３Ｈ）、１．７８（ｓ，３Ｈ）。
（実施例６、方法ＡＦ）
Ｎ－（４－（（３－（５－（ジメチルホスホリル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－５－プロピオニルピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（Ｂ２）の調製
ステップａ． Ｎ－（４－（（３－（５－（ジメチルホスホリル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－５－プロピオニルピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（Ｂ２）：（３－（３－アミノ－２－メトキシフェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（４ｍＬ）の溶液に、Ｎ－（４－クロロ－５－プロピオニルピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（４６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１１７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波装置中、Ｎ２雰囲気下、１３０℃で２時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／３）で精製し、最終化合物（１０ｍｇ、１１％）を黄色固体として得た。
（実施例７、方法ＡＧ）
（４－ブロモフェニル）ジメチルホスフィンオキシドの調製
ステップａ． （４－ブロモフェニル）ジメチルホスフィンオキシド：１，４－ジブロモベンゼン（５８５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、ジメチルホスフィンオキシド（２３４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５１８ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（１１５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波装置中、Ｎ２、１２５℃で２時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／３）で精製し、最終化合物（１２０ｍｇ、２１％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ７．６７－７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．６３－７．５９（ｍ，２Ｈ）、１．７４（ｓ，３Ｈ）、１．７１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：２３３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例８、方法ＡＨ）
（５－（３－アミノ－２－メトキシフェニル）ピラジン－２－イル）ジメチルホスフィンオキシドの調製
ステップａ． ３－（５－ブロモピラジン－２－イル）－２－メトキシアニリン：２，５－ジブロモピラジン（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン／水（１００ｍＬ／５ｍＬ）溶液を、２－メトキシ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（１．１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．２ｇ、８．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．３１ｇ、０．４ｍｍｏｌ）に加えた。混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）で精製し、最終化合物（４７０ｍｇ、４０％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．９１（ｓ，１Ｈ）、８．８４（ｓ，１Ｈ）、６．９７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６－６．８５（ｍ，１Ｈ）、５．１４（ｓ，２Ｈ）、３．４５（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：２８０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｂ． （５－（３－アミノ－２－メトキシフェニル）ピラジン－２－イル）ジメチルホスフィンオキシド：３－（５－ブロモピラジン－２－イル）－２－メトキシアニリン（２００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、ジメチルホスフィンオキシド（８４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１６０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（４２ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波装置中、Ｎ２雰囲気下、１２５℃で５０分間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１）で精製し、最終化合物（１９４ｍｇ、９７％）を青色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．９１（ｓ，１Ｈ）、８．８４（ｓ，１Ｈ）、６．９７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６－６．８５（ｍ，１Ｈ）、５．１４（ｓ，２Ｈ）、３．４５（ｓ，３Ｈ）、１．８０（ｓ，３Ｈ）、１．７５（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：２７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例９、方法ＡＩ）
Ｎ－（４－（（３－（５－（ジシクロプロピルホスホリル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－５－プロピオニルピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（Ｂ３７）の調製
ステップａ． Ｎ－（４－（（３－（５－（ジシクロプロピルホスホリル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－５－プロピオニルピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（Ｂ３７）：（３－（３－アミノ－２－メトキシフェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ジシクロプロピルホスフィンオキシド（２．７ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）及びＮ－（４－クロロ－５－プロピオニルピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（２．６８ｇ、１０．６０ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）溶液にＣｓ２ＣＯ３（５．３１ｇ、１６．３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．３７ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及びＢＩＮＡＰ（０．２４ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２雰囲気下、１３０℃で２時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４０／１）で精製して粗生成物を得、これをエタノール（２０ｍＬ）で洗浄して最終化合物（１．５６ｇ、３５％）を黄色固体として得た。
（実施例１０、方法ＡＪ）
（３－ブロモ－１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ジメチルホスフィンオキシドの調製
ステップａ． ３，５－ジブロモ－１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール：３，５－ジブロモ－１Ｈ－ピラゾール（１．７ｇ、７．６ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（３０ｍＬ）溶液に、シクロプロピルボロン酸（１．３ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．６ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）、ビピリジン（１．２ｇ、７．６ｍｍｏｌ）及びＣｕＯＡｃ・Ｈ２Ｏ（１．６ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７５℃で一晩撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）を加え、水層をジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１）で精製し、最終化合物（１９４ｍｇ、９７％）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ６．２９（ｓ，１Ｈ）、３．５０－３．３６（ｍ，１Ｈ）、１．２７－１．１７（ｍ，２Ｈ）、１．１２－１．０３（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：２６４．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｂ． （３－ブロモ－１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド：３，５－ジブロモ－１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール（７５６ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、ジメチルホスフィンオキシド（３３４ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（７２０ｍｇ，３．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（１３３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波装置中、Ｎ２雰囲気下、１２５℃で５０分間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝７５／１）で精製し、最終化合物（１７５ｍｇ，２３％）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ６．４３（ｓ，１Ｈ）、４．３１－４．１３（ｍ，１Ｈ）、１．８８（ｓ，３Ｈ）、１．８３（ｓ，３Ｈ）、１．４３－１．３４（ｍ，２Ｈ）、１．１５－１．０１（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：２６３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１１、方法ＡＫ）
Ｎ－（５－（（３－（５－（ジメチルホスホリル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－６－プロピオニルピリダジン－３－イル）シクロプロパンカルボキサミド（Ｂ１８）の調製
ステップａ． ４，６－ジクロロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルピリダジン－３－カルボキサミド：４，６－ジクロロピリダジン－３－カルボン酸のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、０℃でオキサリルジクロリド（５．２ｍＬ、６０．２ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（１滴）を加えた。混合物を室温で５時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した。ジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解したＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４．４ｇ、４５．３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１０．５ｍＬ、６０．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５分間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（ＤＣＭ）で精製し、最終化合物（３．２ｇ、４５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ７．６４（ｓ，１Ｈ）、３．６０（ｓ，３Ｈ）、３．４１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：２３６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｂ． ４－クロロ－６－（シクロプロパンカルボキサミド）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルピリダジン－３－カルボキサミド：４，６－ジクロロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルピリダジン－３－カルボキサミドの１，４－ジオキサン（３ｍＬ）溶液に、シクロプロパンカルボキサミド（２６０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１４０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＢＩＮＡＰ（９５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１５℃で２時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）で精製し、最終化合物（３２０ｍｇ、３７％）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．８４（ｓ，１Ｈ）、８．５４（ｓ，１Ｈ）、３．５２（ｓ，３Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、２．１１－２．０３（ｍ，１Ｈ）、０．９６－０．９０（ｍ，２Ｈ）、０．９１－０．８９（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：２８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｃ． ６－（シクロプロパンカルボキサミド）－４－（（３－（５－（ジメチルホスホリル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルピリダジン－３－カルボキサミド：４－クロロ－６－（シクロプロパンカルボキサミド）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルピリダジン－３－カルボキサミド（１２９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、（３－（３－アミノ－２－メトキシフェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド（１２７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２９６ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４２．３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＢＩＮＡＰ（２９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２雰囲気下、１３０℃で２時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）で精製し、最終化合物（１０５ｍｇ、４４％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：５２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｄ． Ｎ－（５－（（３－（５－（ジメチルホスホリル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－６－プロピオニルピリダジン－３－イル）シクロプロパンカルボキサミド（Ｂ１８）：の溶液に、６－（シクロプロパンカルボキサミド）－４－（（３－（５－（ジメチルホスホリル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルピリダジン－３－カルボキサミド（１６５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、臭化エチルマグネシウム（１．２５ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下、０℃で加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）を加えて溶液をクエンチした。水層を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）で精製して粗生成物を得、これをＥＡ／Ｅｔ２Ｏ（４ｍＬ／４ｍＬ）で洗浄して目的物を黄色油状物として得た（７ｍｇ、４．５％）。
（実施例１２、方法ＡＬ）
６－（シクロプロパンカルボキサミド）－４－（（３－（５－（ジシクロプロピルホスホリル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキサミド（Ｂ４１）の調製
ステップａ． ６－クロロ－４－（（３－（５－（ジシクロプロピルホスホリル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキサミド：４，６－ジクロロ－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキサミド（３．１ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）及び（３－（３－アミノ－２－メトキシフェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ジシクロプロピルホスフィンオキシド（３．８ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、１Ｎ ＬｉＨＭＤＳ（２８．７ｍＬ、２８．７ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）水溶液を加え、水層を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）で精製し、最終化合物（３．０ｇ、５２％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１９（ｓ，１Ｈ）、９．３９（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５－７．２０（ｍ，３Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ）、３．６３（ｓ，３Ｈ）、１．４２－１．２６（ｍ，２Ｈ）、０．９７－０．８７（ｍ，４Ｈ）、０．８７－０．７３（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：５０３．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｂ． ６－（シクロプロパンカルボキサミド）－４－（（３－（５－（ジシクロプロピルホスホリル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキサミド（Ｂ４１）：６－クロロ－４－（（３－（５－（ジシクロプロピルホスホリル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキサミド（３．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２５ｍＬ）の溶液に溶解し、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（３４６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（３．９ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波装置中、Ｎ２雰囲気下、１３０℃で３時間撹拌した。溶媒をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１）で精製し、粗生成物を得た。これをＥｔ２Ｏで洗浄し、目的物（１．７ｇ、５１％）を黄色固体として得た。
（実施例１３、方法ＡＭ）
Ｎ－（４－（（４－（５－（ジメチルホスホリル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３－メトキシピリジン－２－イル）アミノ）－５－プロピオニルピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（Ｂ１９）の調製
ステップａ． ４－ブロモ－３－メトキシ－２－ニトロピリジン：４－ブロモピリジン－３－オール（０．８ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の濃Ｈ２ＳＯ４（５ｍＬ）溶液に、０℃で濃ＨＮＯ３（０．４ｍＬ）を加えた。混合物をこの温度で０．５時間撹拌した。溶媒を氷水に注いだ。水層を酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。Ｋ２ＣＯ３（０．５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（０．５ｍＬ）を溶液に加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）で精製し、最終化合物（２６０ｍｇ、２４％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ８．１０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５（ｓ， ３Ｈ）。
ステップｂ． ４－ブロモ－３－メトキシピリジン－２－アミン：４－ブロモ－３－メトキシ－２－ニトロピリジン（２６０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のエタノール／水（１５ｍＬ／１ｍＬ）中の溶液に、鉄粉（２６０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（３４０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１時間撹拌した。溶媒を珪藻土でろ過し、ろ液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）で精製し、最終化合物（１８５ｍｇ、８２％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ７．６２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（ｓ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）。
ステップｃ． （３－（２－アミノ－３－メトキシピリジン－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド：４－ブロモ－３－メトキシピリジン－２－アミン（１８５ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）溶液に、（Ｂｐｉｎ）２（４６０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２３０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で一晩撹拌した。（３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド（１５６ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２３０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及び水（１ｍＬ）を溶液に加えた。混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で６時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）で精製し、最終化合物（６０ｍｇ、３２％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：２８１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｄ． Ｎ－（４－（（４－（５－（ジメチルホスホリル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３－メトキシピリジン－２－イル）アミノ）－５－プロピオニルピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（Ｂ１９）：（３－（２－アミノ－３－メトキシピリジン－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド（６０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＮ－（４－クロロ－５－プロピオニルピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（６３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１３６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波装置中、Ｎ２雰囲気下、１３０℃で２時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝７５／１）で精製して粗生成物を得た。これをＥＡ／Ｅｔ２Ｏ（２ｍＬ／１ｍＬ）で洗浄し、目的物（６ｍｇ、６％）を黄色固体として得た。
（実施例１４、方法ＡＮ）
Ｎ－（４－（（６－（５－（ジシクロプロピルホスホリル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－５－メトキシピリミジン－４－イル）アミノ）－５－プロピオニルピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（Ｂ４６）の調製
ステップａ． ６－クロロ－５－メトキシピリミジン－４－アミン：４，６－ジクロロ－５－メトキシピリミジン（５００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）のｉ－ＰｒＯＨ（５ｍＬ）溶液に、３０％アンモニア水和物（５ｍＬ）を加えた。混合物を密閉管中８０℃で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣を水で洗浄し、真空中で乾燥して、所望の生成物（３６０ｍｇ、８１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ８．１２（ｓ，１Ｈ）、５．３６（ｓ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）。
ステップｂ． （３－（６－アミノ－５－メトキシピリミジン－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ジシクロプロピルホスフィンオキシド：（３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ジシクロプロピルホスフィンオキシド（５００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、（Ｂｐｉｎ）２（６３５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（５００ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で一晩撹拌した。水（１ｍＬ）、Ｋ２ＣＯ３（４６９ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及び６－クロロ－５－メトキシピリミジン－４－アミン（２７０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。混合物を１００℃で１０時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３・Ｈ２Ｏ＝５０／２／１）で精製し、目的物（５３０ｍｇ、９３％）を黒色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ８．３８（ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｓ，１Ｈ）、５．３４（ｓ，２Ｈ）、４．２９（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、１．１３－０．８３（ｍ，１０Ｈ）。
ステップｃ． Ｎ－（４－（（６－（５－（ジシクロプロピルホスホリル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－５－メトキシピリミジン－４－イル）アミノ）－５－プロピオニルピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（Ｂ４６）：（３－（６－アミノ－５－メトキシピリミジン－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ジシクロプロピルホスフィンオキシド（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＮ－（４－クロロ－５－プロピオニルピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（４５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、ＢＩＮＡＰ（９ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（９７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波装置中、Ｎ２雰囲気下、１３０℃で２時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１）で精製し、最終化合物（２４ｍｇ、３０％）を白色固体として得た。
表１は、上述の方法に従って調製された化合物の一部を示しており、表の３列目に方法番号が示されている。
（実施例１５、競合結合アッセイ）
実験手順：
ほとんどのアッセイでは、ＢＬ２１株由来の大腸菌を宿主として、キナーゼタグ付きＴ７ファージ株を調製した。大腸菌を対数期まで増殖させ、Ｔ７ファージを感染させ、溶菌するまで３２℃で振盪培養した。溶解液を遠心分離し、濾過して細胞残屑を除去した。残りのキナーゼはＨＥＫ－２９３細胞で産生され、その後ｑＰＣＲ検出のためにＤＮＡでタグ付けされた。ストレプトアビジンでコートした磁気ビーズをビオチン化低分子リガンドで室温で３０分間処理し、キナーゼアッセイ用のアフィニティーレジンを作製した。リガンドビーズを過剰のビオチンでブロックし、ブロッキングバッファー（ＳｅａＢｌｏｃｋ（Ｐｉｅｒｃｅ）、１％ ＢＳＡ、０．０５％ Ｔｗｅｅｎ２０、１ｍＭ ＤＴＴ）で洗浄して未結合のリガンドを除去し、非特異的結合を減少させた。結合反応は、１×結合バッファー（２０％ ＳｅａＢｌｏｃｋ、０．１７× ＰＢＳ、０．０５％ Ｔｗｅｅｎ２０、６ｍＭ ＤＴＴ）中でキナーゼ、リガンドアフィニティービーズ、試験化合物を組み合わせることにより組み立てた。試験化合物は１００％ ＤＭＳＯ中の１１１×ストックとして調製した。解離定数（Ｋｄｓ）は、ＤＭＳＯコントロール３点を含む１１点の３倍希釈系列を用いて決定した。Ｋｄ測定のためのすべての化合物は、１００％ ＤＭＳＯ中で、アコースティックトランスファー（非接触分注）により分配された。その後、ＤＭＳＯの最終濃度が０．９％になるように、化合物を直接アッセイに希釈した。すべての反応はポリプロピレン３８４ウェルプレートで行った。それぞれの最終容量は０．０２ｍｌであった。アッセイプレートは室温で１時間振盪しながらインキュベートし、アフィニティービーズを洗浄バッファー（１×ＰＢＳ、０．０５％ Ｔｗｅｅｎ２０）で洗浄した。その後、ビーズを溶出バッファー（１×ＰＢＳ、０．０５％ Ｔｗｅｅｎ２０、０．５μＭ非ビオチン化アフィニティーリガンド）に再懸濁し、室温で３０分間振盪しながらインキュベートした。溶出液中のキナーゼ濃度をｑＰＣＲで測定した。
各試験化合物の１１点３倍連続希釈液を１００％ＤＭＳＯで最終試験濃度１００×に調製し、その後アッセイで１×に希釈した（最終ＤＭＳＯ濃度＝１％）。ほとんどのＫｄは、化合物の最高濃度＝３０，０００ｎＭを用いて決定された。決定された最初のＫｄが０．５ｎＭ未満（試験された最低濃度）であった場合、測定はより低い最高濃度から開始する連続希釈で繰り返された。４０，０００ｎＭと報告されたＫｄ値は、Ｋｄが＞３０，０００ｎＭと決定されたことを示す。
結合定数（Ｋｄｓ）は、Ｈｉｌｌの式を用いた標準的な用量反応曲線で計算した：
Ｈｉｌｌスロープは－１に設定された。
曲線はＬｅｖｅｎｂｅｒｇ－Ｍａｒｑｕａｒｄｔアルゴリズムによる非線形最小二乗フィットを用いてフィッティングした。
結論表２及び図２（化合物Ｂ２）によれば、試験した化合物Ｂ２～Ｂ５、Ｂ１１、Ｂ１９、Ｂ２２、Ｂ２４、Ｂ２９、Ｂ３２～Ｂ３５、Ｂ３７～Ｂ３９及びＢ４１は、ＴＹＫ２シュードキナーゼドメインに強い親和性を示し、同時に、ＪＡＫ１及びＪＡＫ２キナーゼドメインにはほとんど親和性を示さない。
（実施例１６．ルシフェラーゼアッセイ）
実験手順：
１． Ｌ９２９ ＩＳＲＥ細胞（５０００細胞／ウェル）を９６ウェルプレートに播種し、室温で一晩培養した；
２． 異なる濃度（１０ｎＭ、５０ｎＭ、１００ｎＭ、２００ｎＭ又は１０００ｎＭ）の試験化合物を２時間添加して細胞を前処理した；
３． ＩＦＮ－α（１００ｎｇ／ｍＬ）を添加し、６時間細胞を刺激した；
４． 上部培地を除去し、ＰＢＳ（１００μＬ）を加えて洗浄した後、ＰＢＳを除去した；
５． 各ウェルにＰＬＢ溶解液（５０μＬ）を加え、１５分間振とうした；
６． ＰＬＢ溶解液（３０μＬ）を新しい９６ウェルホワイトボードに移し、ＬＡＲ ＩＩ試薬（ＬＡＲ ＩＩ）を加え、プレート洗浄器で４５０ｎｍのＯＤ値を素早く読み取った；
７． Ｓｔｏｐ＆Ｇｌｏ試薬（３０μＬ）を添加し、プレート洗浄器を用いて４５０ｎｍのＯＤ値を読み取る。
８． 表３の最終結果は、ステップ６のＯＤ値／ステップ７のＯＤ値である。
表３及び図１によれば、化合物Ｂ２～Ｂ５、Ｂ１０、Ｂ１１、Ｂ１３、Ｂ１６、Ｂ１７、Ｂ１９、Ｂ２２、Ｂ２４、Ｂ２９、Ｂ３０、及びＢ３２～Ｂ４６は、ＴＹＫ２に対して良好な阻害活性を示した。
（実施例１７、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ））
実験手順：
１． プレートを浸す：３００μＬの１×洗浄液を加え、３０秒間放置する。洗浄液を捨てた後、吸水紙の上で微細多孔性プレートを乾燥させる。
２． 標準液を加える：１００μＬの２倍スタンダードを標準ウエルに添加する。１００μＬのスタンダード希釈液（血清・血漿サンプル）又は培地（細胞培養上清サンプル）をブランクウェルに添加する。
３． サンプルを加える：血清／血漿：５０μＬの１×アッセイバッファーと５０μＬサンプルをサンプルウェルに添加する。細胞培養上清：１００μＬの細胞培養上清をサンプルウェルに加える。
４． 検出抗体を添加する：５０μＬの希釈検出抗体（１：１００希釈）を各ウェルに添加する。ステップ４、５、６が途切れることなく連続して添加されていることを確認する。サンプリングプロセスは１５分以内に終了する。
５． インキュベーション：プレートフィルムを使用してプレートをシールする。３００ｒｐｍで振とうし、室温で２時間培養する。
６． 洗浄液を捨て、３００μＬの洗浄液を加え、プレートを６回洗浄する。所望の実験性能を得るためには、残留液を完全に除去する必要がある。
７． 酵素を加える：１００μＬの希釈西洋ワサビペルオキシダーゼ標識ストレプトアビジンを各ウェルに加える（１：１００希釈）。
８． インキュベーション：：プレートフィルムを使用してプレートをシールする。３００ｒｐｍで振とうし、室温で４５分間インキュベートする。
９． 洗浄。ステップ８を繰り返す。
１０． 発色基質を添加する：各ウェルに１００μＬの発色基質ＴＭＢを加え、光を避けて室温で５～３０分間インキュベートする。
１１． 停止液を加える：各ウェルに１００μＬの停止液を加える。色が青色から黄色に変化した。緑色に見えたり、色の変化が不均一な場合は、プレートの枠を軽くたたいてよく混和する。
１２． アッセイの読み出し：３０分以内に、マイクロプレートリーダーを用いて二波長検出を行い、４５０ｎｍの吸収極大波長と５７０ｎｍ又は６３０ｎｍの参照波長におけるＯＤを測定する。校正されたＯＤ値は、４５０ｎｍでの測定値から５７０ｎｍ又は６３０ｎｍでの測定値を引いたものである。
結果を表４及び図３に示す。化合物Ｂ３７、Ｂ３８、Ｂ４１及びＢＭＳ９８６１６５は、ＰＢＭＣにおいてＩＦＮαにより刺激されたＣＸＣＬ－１０の産生に対して阻害作用を示した。化合物Ｂ３７及びＢ４１はいずれも、ＢＭＳ９８６１６５よりも活性が高かった。
（実施例１８、選択性評価）
目標１：ＪＡＫ２／ＪＡＫ２経路の阻害活性を検証する
実験手順：
ＭＥＧ－１細胞をトリプシンで消化し、１６４０培地に再懸濁し、計数した。測定する化合物を６ウェルプレート（１００万／１ウェル）に２時間添加した後、ＴＰＯ（最終濃度：１００ｎｇ／ｍＬ）を添加して３０分間細胞を刺激した。細胞を回収し、タンパク質溶解液で溶解した。タンパク質はＢＣＡキットで定量した。最後に、ｐ－ＳＴＡＴ３／ＳＴＡＴ３と内部参照タンパク質β－アクチンをウェスタンブロットで検出した。
図４に示すように、ＪＡＫ１／ＪＡＫ２阻害剤ルキソリチニブ（図ではＲＵＸ）はＪＡＫ２／ＪＡＫ２経路を阻害することができた。ＴＰＯ誘導下流のＳＴＡＴ３リン酸化に影響を及ぼさなかった化合物Ｂ３７及びＢ４１は、ＢＭＳ９８６１６５と同様であり、ＪＡＫ２／ＪＡＫ２経路に対する阻害活性がないことを示した。したがって、化合物Ｂ３７及びＢ４１はＪＡＫ２に対する阻害活性を有さなかった。
目標２：ＴＹＫ２／ＪＡＫ２経路の阻害活性を検証する
実験手順：
マウスの脾臓を単離し、曲がったピンセットで単細胞に粉砕した。脾臓の単細胞を５分間遠心（４００ｇ）し、赤血球をＡＣＫ溶液で溶解し、１６４０培地で中和した後、５分間遠心（４００ｇ）し、１６４０培地に再懸濁した。脾臓単細胞懸濁液を計数し、６ウェルプレート（５００万／ウェル）にインキュベートし、試験する化合物を２時間添加した後、ＩＬ－１２（５０ｎｇ／ｍＬ）を添加して細胞を１時間刺激し、細胞を回収してタンパク質溶解液で溶解した。タンパク質をＢＣＡキットで定量した。最後に、ｐ－ＳＴＡＴ４／ＳＴＡＴ４と内部参照タンパク質β－アクチンをウェスタンブロットで検出した。
図５に示すように、化合物Ｂ３７及びＢ４１は、ＩＬ－１２によって誘導される下流のＳＴＡＴ４リン酸化を効果的に阻害することができ、これは、化合物がＴＹＫ２／ＪＡＫ２経路を阻害でき、それらの阻害活性はＢＭＳ９８６１６５よりも優れていることを示している。化合物Ｂ３７及びＢ４１がＪＡＫ２を阻害しなかったことを示す図４の結果と合わせると、ＴＹＫ２／ＪＡＫ２経路に対するそれらの阻害活性は、ＴＹＫ２の阻害に由来すると考えられる。全体として、ＴＹＫ２に対するＢ３７及びＢ４１の活性は、ＢＭＳ９８６１６５よりも優れていた。
目標３：ＴＹＫ２／ＪＡＫ１経路の阻害活性を検証する
実験手順：
市販のヒトＰＢＭＣ（末梢血単核球）を１０分間遠心分離（４００ｇ）して計数し、６ウェルプレートに植えた（５００万／ウェル）。その後、試験する化合物を２時間添加し、ＩＦＮ－α（１００ｎｇ／ｍＬ）を添加して１５分間細胞を刺激した。細胞の溶解にはタンパク質溶解液を用い、タンパク質の定量にはＢＣＡキットを用いた。最後に、ｐ－ＳＴＡＴ１／ＳＴＡＴ１、Ｐ－ＴＹＫ２／ＴＹＫ２及び内部参照タンパク質β－アクチンをウェスタンブロットで検出した。
図６に示すように、化合物Ｂ３７、Ｂ３８及びＢ４１は、ＩＦＮ－αによって誘導される下流のＳＴＡＴ１のリン酸化を効果的に阻害することができ、ＴＹＫ２／ＪＡＫ１経路を阻害できることを示している。中でも、化合物Ｂ３７及びＢ４１は、ＢＭＳ９８６１６５よりも優れた阻害活性を示した。
目標４：ＪＡＫ１／ＪＡＫ２経路の阻害活性を検証する
実験手順：
ＨＴ－２９細胞をトリプシンにより消化し、ＤＭＥＭ培地に懸濁し、計数した。試験化合物を６ウェルプレート（４００，０００／１ウェル）に２時間添加した後、ＩＦＮ－γ（１００ｎｇ／ｍＬ）を添加して３０分間細胞を刺激した。細胞を回収し、タンパク質溶解液で溶解した。タンパク質をＢＣＡキットで定量した。最後に、ｐ－ＳＴＡＴ１／ＳＴＡＴ１と内部参照タンパク質β－アクチンをウェスタンブロットで検出した。
図７に示されるように、化合物Ｂ３７はＢＭＳ９８６１６５と同様であり、ＩＦＮ－γにより誘導される下流のＳＴＡＴ１のリン酸化に影響を及ぼさなかったことから、ＪＡＫ１／ＪＡＫ２経路に対する阻害作用を有しないことが示されたが、化合物Ｂ４１は濃度依存的にＪＡＫ１／ＪＡＫ２経路を阻害した。図４の結果と合わせると、化合物Ｂ４１はＪＡＫ２に対する阻害活性を示さず、ＪＡＫ１／ＪＡＫ２経路に対するＢ４１の阻害作用はＪＡＫ１の阻害に由来することが示された。その結果、Ｂ４１はＢＭＳ９８６１６５よりも高い生物学的活性を示した。したがって、化合物Ｂ４１又は本明細書に開示された他の化合物は、自己免疫疾患の治療に使用できる可能性がある。
目標５：ＪＡＫ１／ＪＡＫ３経路の阻害活性を検証する
実験手順：
市販のヒトＰＢＭＣ（末梢血単核球）を１０分間遠心分離（４００ｇ）し、計数して６ウェルプレートに播種した（５００万／ウェル）。試験する化合物を２時間添加した後、ＩＬ－２（１００ｎｇ／ｍＬ）を添加して１５分間細胞を刺激した。最後に、ｐ－ＳＴＡＴ５／ＳＴＡＴ５と内部参照タンパク質β－ａｃｔｉｎをウェスタンブロットで検出した。
図８に示すように、化合物Ｂ３７は、ＢＭＳ９８６１６５と類似しており、ＩＬ－２誘導下流のＳＴＡＴ５リン酸化に影響を及ぼさなかったことから、ＪＡＫ１／ＪＡＫ３経路に対する阻害活性を有しないことが示されたが、化合物Ｂ４１は、ＳＴＡＴ５リン酸化を阻害することができた。Ｂ４１の阻害活性は、ＪＡＫ１／ＪＡＫ２阻害剤ルキソリチニブ（図８ではＲＵＸと表記）よりもわずかに低く、Ｂ４１がＪＡＫ１／ＪＡＫ３経路に対する阻害活性を示したことを示している。この実験結果は、化合物Ｂ４１がＪＡＫ１に対する阻害活性を有することを再度証明した。
（実施例１９、代謝安定性試験）
実験手順：
１． 緩衝液Ａ：１．０ｍＭ ＥＤＴＡを含む０．１Ｍリン酸二水素カリウム緩衝液１．０Ｌ
緩衝液Ｂ：１．０ｍＭ ＥＤＴＡを含む０．１Ｍリン酸二カリウム緩衝液１．０Ｌ
緩衝液Ｃ：０．１Ｍリン酸カリウム緩衝液、１．０ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨメーターでモニターしながら、７００ｍＬの緩衝液Ｂを緩衝液Ａで滴定して約ｐＨ７．４としたもの
２． 参照化合物（Ｋｅｔａｎｓｅｒｉｎ）と試験化合物のスパイク液：
５００μＭスパイク溶液：１０ｍＭ ＤＭＳＯ原液１０μＬを１９０μＬのＡＣＮに加える。
ミクロソーム中の１．５μＭスパイク溶液（０．７５ｍｇ／ｍＬ）：氷上で、５００μＭスパイク溶液１．５μＬと２０ｍｇ／ｍＬ肝ミクロソーム１８．７５μＬを４７９．７５μＬの緩衝液Ｃに加える。
３． ＮＡＤＰＨをバッファーＣに溶解し、ＮＡＤＰＨストック溶液（６ｍＭ）を調製する。
４． ０．７５ｍｇ／ｍＬのミクロソーム溶液を含む１．５μＭのスパイク溶液３０μＬを、氷上で各時点（０、５、１５、３０、４５分）ごとに指定したアッセイプレートに分注する。
５． ０分においては、ＩＳを含むＡＣＮ １３５μＬを、０分プレートのウェルに加え、ＮＡＤＰＨストック溶液（６ｍＭ）１５μＬを加える。
６． 他のすべてのプレートを３７℃で５分間プレインキュベートする。
７． １５μＬのＮＡＤＰＨストック溶液（６ｍＭ）をプレートに加え、反応と計時を開始する。
８． ５分後、１５分後、３０分後、４５分後に、それぞれ対応するプレートのウェルにＩＳを含むＡＣＮを１３５μＬ加え、反応を停止させる。
９． クエンチ後、プレートをバイブレーター（ＩＫＡ、ＭＴＳ２／４）で１０分間振とう（６００ｒｐｍ／分）し、５５９４ｇで１５分間遠心する（Ｔｈｅｒｍｏ Ｍｕｌｔｉｆｕｇｅ×３Ｒ）。
１０． ＬＣ／ＭＳ分析用に、各ウェルの上清５０μＬを５０μＬの超純水（ミリポア、ＺＭＱＳ５０Ｆ０１）を含む９６ウェルサンプルプレートに移す。
化合物Ｂ２は、表５に示すように、ヒト及びラットの肝ミクロソームにおいて良好な安定性を示した。
（実施例２０、動力学的溶解度試験）
実験手順：
１． ＤＭＳＯ中の試験化合物及び対照化合物（１０ｍＭ）をそれぞれ１０μＬ、Ｗｈａｔｍａｎミニユニプレップバイアルの下部チャンバーに添加した。
２． ４９０μＬの５０ｍＭ ＰＢ（ｐＨ７．４）をＷｈａｔｍａｎミニユニプレップバイアル瓶の下部チャンバーにそれぞれ加えた。
３． 溶解度サンプルを少なくとも２分間ボルテックスした。
４． ミニユニプレップバイアルをＢａｒｎｓｔｅａｄシェーカーで室温、８００ｒｐｍの速度で２時間振とうした。
５． ２０分間遠心分離した（例えば４０００ｒｐｍ）。
６． ミニユニプレップを圧縮して濾液を調製し、ＵＰＬＣシステムに注入して、標準曲線で濃度を計算した。
表６に示すように、化合物Ｂ２とＢ２２は良好な動力学的溶解度を示した。化合物Ｂ４１の動力学的溶解度は低いか中程度であった。
（実施例２１、血漿タンパク質結合試験）
実験手順：
１． 試験化合物と対照化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、１０ｍＭのストック溶液を調製した。ＤＭＳＯ作業溶液は４００μＭで調製した。ローディングマトリックスを調製するため、化合物作業溶液（５μＬ）をブランクマトリックス（９９５μＬ）に１：２００の割合で添加し、十分に混合した。
２． 回収率の測定に使用するタイムゼロ（Ｔ０）サンプルを調製するために、ローディングマトリックスの５０μＬアリコートをサンプルコレクションプレートに３回に分けて移した。サンプルを直ちに反対側のブランクバッファーと合わせ、各ウェルに最終容量１００μＬの１：１マトリックス／透析バッファー（ｖ／ｖ）を調製した。５００μＬの停止液をこれらのＴ０サンプルに加えた。これらのサンプルは、他の透析後サンプルと一緒に２～８℃で保存された。
３． 透析デバイスにロードするために、１５０μＬのローディングマトリックスを各透析ウェルのドナー側に３回に分けて移し、１５０μＬの透析バッファーをウェルのレシーバー側にロードした。透析プレートは、３７℃、５％ＣＯ２を含む加湿インキュベーター内で、ゆっくりと回転（約１００ｒｐｍ）する振とう台上に４時間置いた。
４． 透析終了時に、透析装置のバッファー側とマトリックス側の両方から５０μＬのサンプルを採取した。これらのサンプルを新しい９６ウェルプレートに移した。各サンプルは、等容量の反対側のブランクマトリックス（緩衝液又はマトリックス）と混合し、各ウェルの最終容量が１００μＬの１：１マトリックス／透析緩衝液（ｖ／ｖ）になるようにした。すべてのサンプルは、内部標準物質を含む５００μＬの停止液を加えてさらに処理した。混合物をボルテックスし、４０００ｒｐｍで約２０分間遠心した。全サンプルの上清１００μＬのアリコートをＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析用に取り出した。
５． シングルブランクサンプルは、ブランクマトリックス５０μＬを９６ウェルプレートに移し、各ウェルにブランクＰＢＳ緩衝液５０μＬを加えて調製した。ブランク血漿は、ウェルの血漿側で使用された血漿の種類と一致しなければならない。次に、マトリックスが一致したサンプルを、透析サンプルと同じサンプル処理方法に従い、内部標準物質を含む停止液５００μＬを加えてさらに処理しました。
データ計算：
非結合率（％）（％Ｕｎｂｏｕｎｄ）と結合率（％）（％Ｂｏｕｎｄ）は以下の式で計算した：
非結合率（％）＝１００×［Ｆ］／［Ｔ］；結合率（％）＝１００－非結合率（％）
ここで、［Ｆ］は膜の緩衝液（レシーバー）側の分析物濃度又は分析物／内部標準のピーク面積比、［Ｔ］は膜のマトリックス（ドナー）側の分析物濃度又は分析物／内部標準のピーク面積比、［Ｔ０］は時間ゼロにおけるローディングマトリックス試料中の分析物濃度又は分析物／内部標準のピーク面積比である。
表７によると、化合物Ｂ２、Ｂ２２、Ｂ４１は中程度から高度の血漿タンパク質結合を示した。
（実施例２２、ｈＥＲＧチャネル阻害活性試験）
実験手順：
本研究では、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞株、ＣＨＯ－ｈＥＲＧ細胞を用いた。ＣＨＯ－ｈＥＲＧ細胞は、中国の蘇州にあるＳｏｐｈｉｏｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ．（デンマーク、バレラップ）から入手した。細胞予備液は液体窒素タンクで凍結される。保存された細胞液の各バッチは、マイコプラズマ汚染について検査される。細胞は３０世代で使用されなくなった。
全細胞パッチクランプ法を用いて室温でｈＥＲＧ電流を記録した。パッチクランプアンプは、デジタルからアナログへの変換と２．９ＫＨｚのローパスフィルターを通して信号を出力した。データ記録はＰａｔｃｈｍａｓｔｅｒ Ｐｒｏソフトウェアで収集した。
細胞を細胞記録槽に植え、倒立顕微鏡台の上に置いた。実験には、記録槽の中から無作為に１つの細胞を選択した。灌流システムを倒立顕微鏡台に固定し、細胞にＥＣＳを連続的に灌流した。
手動パッチクランプ記録用微小電極は、細胞内液を満たしたキャピラリーガラス管で作製した。パッチクランプ試験当日、電極をホウケイ酸ガラス管（ＧＣ１５０ＴＦ－１０、Ｈａｒｖａｒｄ Ａｐｐａｒａｔｕｓ Ｃｏ．）を使用して作製した。電極をＩＣＳで満たした後の抵抗値は２～５ＭΩである。
クランプ電圧は－８０ｍＶであり、第１ステップでは８５０ｍｓの間＋６０ｍＶに脱分極してｈＥＲＧチャネルを開いた。次に電圧を－５０ｍＶに設定し、１２７５ｍｓ維持すると、リバウンド電流又はテール電流が生じ、そのピークを測定して解析に用いる。最後に電圧はクランプ電圧（－８０ｍＶ）に戻される。試験中、コマンド電圧プログラムは１５秒ごとに繰り返された。
溶媒対照作業液の灌流記録開始時に、被験物質／陽性対照作業液のｈＥＲＧ電流ピークに対する阻害が安定状態になるまで、３本を超える走査曲線が安定するまでテール電流ピークをモニターした後、被験物質／陽性対照作業液を灌流することができる。一般的には、電流曲線のピーク値が基本的に直近３回連続で一致することを安定状態の判断基準とする。安定状態に達したら、引き続き１濃度の被験試料を注入する。１つ以上の対象／陽性対照、又は同一薬剤の複数濃度を１つの細胞で試験することができ、異なる対象／陽性対照は、ｈＥＲＧ電流が薬剤投与前の８０％超に戻るまで、溶媒対照作業液で洗浄する必要がある。同じ濃度で記録されたすべての細胞の阻害率の標準偏差は１５％以下であった。
陽性対照シサプリドの濃度は０．１μＭで、２つの細胞を繰り返した。シサプリドは０．１μＭでｈＥＲＧ電流を５０％以上阻害した。
表８によると、化合物Ｂ２、Ｂ２２、Ｂ３７、Ｂ４１はｈＥＲＧチャネルを阻害しなかった。
（実施例２３．薬物動態評価）
目標１．マウスを用いた候補化合物の薬物動態プロファイルの評価
実験手順：
化合物のマウス薬物動態学的特性は、標準的なプロトコールによって試験された。候補化合物は、単回静脈注射（ｉ．ｖ．）用の透明溶液と経口投与（ｐ．ｏ．）用の懸濁液に調製した。静注用ビヒクルは５％ＤＭＳＯ＋１０％ソルトール（Soltol）＋８５％生理食塩水である。このうちＢ３７はｐＨを３に調整する。一方、経口ビヒクルは、Ｂ２及びＢ２２は０．５％ＣＭＣＮａ、Ｂ３７は５％ＤＭＳＯ＋１０％ソルトール＋８５％生理食塩水、ｐＨ～３、Ｂ４１では５％ＤＭＳＯ＋１０％ソルトール＋８５％生理食塩水である。実験には６匹の雄マウスを用い、３匹のマウスに２ｍｇ／ｋｇを静脈内投与した。血漿サンプルは０時間（投与前）、投与後０．０８３時間、０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、８時間、２４時間に採取した。別の３匹のマウスには１０ｍｇ／ｋｇを経口投与した。血漿サンプルは投与前０時間、投与後０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、２４時間に採取した。
血液サンプルをＫ２－ＥＤＴＡを含むチューブに入れ、遠心分離するまで氷上で保存した。血液サンプルは採取後１時間以内に２～８℃で６８００ｇ、６分間遠心し、約－８０℃で凍結保存した。
分析結果は、アッセイ内変動の品質管理サンプルを用いて確認された。品質管理サンプルの精度６６．７％超、各濃度レベルにおける全ＱＣサンプルの精度５０％は、既知の値の８０～１２０％であった。
曲線下面積（ＡＵＣ（０－ｔ）及びＡＵＣ（０－∞））、排出半減期（Ｔ１／２）、最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）、最大血漿濃度到達時間（Ｔｍａｘ）を含む標準的なパラメータセットは、試験責任者がＦＤＡ認定薬物動態プログラムＰｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ ７．０（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ， ＵＳＡ）のノンコンパートメント解析モジュールを用いて算出した。
結論：化合物Ｂ２、Ｂ２２、Ｂ３７、Ｂ４１は、マウスにおいて良好な血漿中曝露とバイオアベイラビリティを示した。
目標２．ラットにおける候補化合物の薬物動態プロファイルの評価
実験手順：
化合物のラット薬物動態学的特性を標準的なプロトコールで試験した。候補化合物は、単回静脈注射（ｉ．ｖ．）用の透明溶液と経口投与（ｐ．ｏ．）用の懸濁液に調製した。静注用ビヒクルは５％ＤＭＳＯ＋１０％ソルトール＋８５％生理食塩水である。このうちＢ３７はｐＨを３に調整する。一方、経口ビヒクルは、Ｂ２及びＢ２２は０．５％ＣＭＣＮａ、Ｂ３７は５％ＤＭＳＯ＋１０％ソルトール＋８５％生理食塩水、ｐＨ～３、Ｂ４１は５％ＤＭＳＯ＋１０％ソルトール＋８５％生理食塩水である。実験には６匹の雄ラットを用い、３匹を２ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与した。血漿サンプルは０時間（投与前）、投与後０．０８３時間、０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、８時間、２４時間に採取した。３匹のラットに１０ｍｇ／ｋｇを経口投与した。血漿サンプルは投与前０時間、投与後０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、２４時間に採取した。
血液サンプルはＫ２－ＥＤＴＡを含むチューブに入れ、遠心分離するまで氷上で保存した。血液サンプルは、採取後１時間以内に２～８℃で６８００ｇ、６分間遠心し、約－８０℃で凍結保存した。
分析結果は、アッセイ内変動の品質管理サンプルを用いて確認された。品質管理サンプルの精度６６．７％超、各濃度レベルにおける全ＱＣサンプルの精度５０％は、既知値の８０～１２０％であった。
曲線下面積（ＡＵＣ（０－ｔ）及びＡＵＣ（０－∞））、排出半減期（Ｔ１／２）、最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）、最大血漿濃度到達時間（Ｔｍａｘ）を含む標準的なパラメータセットは、試験責任者がＦＤＡ認定薬物動態プログラムＰｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ ７．０（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ， ＵＳＡ）のノンコンパートメント解析モジュールを用いて算出した。
結論：化合物Ｂ２、Ｂ３７、Ｂ４１は、ラットにおいて良好な血漿中曝露及びバイオアベイラビリティを示した。
目標３．ビーグル犬における候補化合物の薬物動態プロファイルの評価
実験手順：
化合物のビーグル犬薬物動態学的特性を標準的なプロトコールで試験した。候補化合物は単回静脈注射（ｉ．ｖ．）用の透明溶液と経口投与（ｐ．ｏ．）用の懸濁液とした。静脈内及び経口のビヒクルは５％ＤＭＳＯ＋１０％ソルトール＋８５％生理食塩水である。実験には９頭のイヌと３頭のイヌを用い、投与量は１ｍｇ／ｋｇとした。血漿サンプルは０時間（投与前）、投与後０．０８３時間、０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、８時間、２４時間に採取した。５ｍｇ／ｋｇを３頭、１５ｍｇ／ｋｇを３頭経口投与した。血漿サンプルは投与前０時間、投与後０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、２４時間に採取した。
血液サンプルはＫ２－ＥＤＴＡを含むチューブに入れ、遠心分離するまで氷上で保存した。血液サンプルは採取後１時間以内に２～８℃で６８００ｇ、６分間遠心し、約－８０℃で凍結保存した。
分析結果は、アッセイ内変動の品質管理サンプルを用いて確認された。品質管理サンプルの精度６６．７％超と、各濃度レベルにおける全ＱＣサンプルの精度５０％は、既知値の８０～１２０％であった。
曲線下面積（ＡＵＣ（０－ｔ）及びＡＵＣ（０－∞））、消失半減期（Ｔ１／２）、最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）、最大血漿濃度到達時間（Ｔｍａｘ）を含む標準的なパラメータセットは、試験責任者がＦＤＡ認定薬物動態プログラムＰｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ ７．０（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ， ＵＳＡ）のノンコンパートメント解析モジュールを用いて算出した。
結論：化合物Ｂ３７、Ｂ４１はビーグル犬において優れた血漿中曝露を示した。
（実施例２４．ＩＬ－２３誘導性乾癬における本化合物の有効性の評価）
実験手順：
組換えヒトＩＬ－２３（１００ｎｇ／回／マウス）を試験１日目から２日毎にマウスの右耳に注射した。投与群には７匹のマウスが含まれ、ＥｔＯＨ：ＴＰＧＳ：ＰＥＧ３００＝５：５：９５をビヒクルとして、化合物Ｂ４１（１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ）又はＢＭＳ９８６１６５（１０ｍｇ／ｋｇ）をＩＬ－２３の最初の注射の前夜に１日２回経口投与した。対照群にはビヒクルのみを注射した。実験は１４日間続いた。耳の厚さは２日ごとにマイクロメーターで測定した。
図９に示すように、化合物Ｂ４１及びＢＭＳ９８６１６５は、ＩＬ－２３誘導性乾癬を効果的に阻害し、治療することができた。化合物Ｂ４１の有効性は、同じ用量でＢＭＳ９８６１６５よりも優れていた。

Claims (18)

  1. 式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物若しくは同位体標識誘導体：
    Figure 0007628348000077
    （式中：
    ｎは、０、１、２又は３であり；
    Ｘ１は、Ｎ又はＣＨであり；
    Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の各々は、独立してＮ又はＣＲ８であり；
    環Ａは、Ｃ６－１０アリール又は５～１０員ヘテロアリールであり；
    Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＮＨ（重水素化Ｃ１－６アルキル）又は－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）であり、ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル及びＣ３－６シクロアルキルは、非置換であるか、又はＲａａから独立して選択される１つ以上の基で置換されており；
    Ｒａａは、水素、重水素、ハロゲン化物、アミノ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＨ又はＣ１－３アルキルであり；
    Ｒ２は、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ、－Ｓ
    （Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－ＮＲｄＳ（Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｄＳ（Ｏ）２Ｒａ、－ＮＲｄＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－ＮＲｄＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、又は－ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲａであり、ここで、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか、又は水素、重水素、ハロゲン化物、アミノ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、重水素化Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、重水素化Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換及び非置換ヘテロシクロアルキル、及び置換若しくは非置換アリールから独立して選択される１つ以上の基で置換されており；
    Ｒ３は、水素、ハロゲン化物、－ＯＨ、アミノ、－ＳＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１－６重水素化アルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｏ（Ｃ１－６重水素化アルキル）、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール又は５～１０員ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６重水素化アルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｏ（Ｃ１－６重水素化アルキル）、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール及び５～１０員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はＲａａから独立して選択される１つ以上の基で置換されており；
    存在する場合、各Ｒ４は、独立して、水素、重水素、ハロゲン化物、－ＯＨ、アミノ、－ＣＮ、－ＣＦ３、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、Ｃ２－６アルケニル又はＣ２－６アルキニルであり、ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－６アルケニル及びＣ２－６アルキニルは、非置換であるか、又はＲｂｂから独立して選択される１つ以上の基で置換されており；
    Ｒｂｂは、水素、重水素、ハロゲン化物、アミノ、－ＮＯ２、－ＣＮ及び－ＯＨであり；
    Ｒ５及びＲ６の各々は、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、又はＣ３－６シクロアルキルであり、ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、及びＣ３－６シクロアルキルは、非置換であるか、又はＲｂｂから選択される１つ以上の基で置換されており；
    Ｒ７は、水素、重水素、ハロゲン化物、－ＯＨ、アミノ、－ＣＮ、－ＣＦ３、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、Ｃ２－６アルケニル又はＣ２－６アルキニルであり、ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－６アルケニル及びＣ２－６アルキニルは、非置換であるか、又はＲｂｂから独立して選択される１つ以上の基で置換されており；
    存在する場合、各Ｒ８は、独立して、水素、重水素、ハロゲン化物、－ＯＨ、アミノ、－ＣＮ、－ＣＦ３、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、Ｃ２－６アルケニル又はＣ２－６アルキニルであり、ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－６アルケニル及びＣ２－６アルキニルは、非置換であるか、又はＲｂｂから独立して選択される１つ以上の基で置換されており；並びに
    Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄの各々は、独立して、水素、重水素、ハロゲン化物、アミノ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＨ、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか、又は水素、重水素、ハロゲン化物、アミノ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、重水素化Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、置換若しくは非置換シクロアルキル、及び置換及び非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、及び置換若しくは非置換ヘテロアリールから独立して選択される１つ以上の基で置換されているか；又は隣接若しくは非隣接Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄのうちの任意の２つが、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを形成し、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか、又は水素、重水素、ハロゲン化物、アミノ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、重水素化Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ３－６シクロアルキル、置換及び非置換３～６員ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換６～１０員アリール、及び置換若しくは非置換５～１０員ヘテロアリールから選択される１つ以上の基で置換されている）。
  2. Ｒ２は、Ｃ１－６アルキル、重水素化Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、－ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－ＮＲｄＳ（Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｄＳ（Ｏ）２Ｒａ、－ＮＲｄＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－ＮＲｄＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、又は－ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲａであり、ここで、Ｃ１－６アルキル、重水素化Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール及び５～１０員ヘテロアリールは、非置換であるか、又は水素、重水素、ハロゲン化物、アミノ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、重水素化Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、重水素化Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３ハロアルコキシ、Ｃ２－３アルケニル、Ｃ２－３アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ３－６シクロアルキル、置換及び非置換Ｃ３－６ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ６－１０アリール及び置換若しくは非置換５～１０員ヘテロアリールから独立して選択される１つ以上の基で置換されており；並びに
    Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄの各々は、独立して、水素、重水素、ハロゲン化物、アミノ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、重水素化Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール又は５～１０員ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ１－６アルキル、重水素化Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール及び５～１０員ヘテロアリールは、非置換であるか、又は水素、重水素、ハロゲン化物、アミノ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、重水素化Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ３－６シクロアルキル、及び置換及び非置換３～６員ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ６－１０アリール、及び置換若しくは非置換５～１０員ヘテロアリールから独立して選択される１つ以上の基で置換されているか；又は隣接若しくは非隣接のＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄのうちの任意の２つは、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール又は５～１０員ヘテロアリールを形成し、ここで、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール及び５～１０員ヘテロアリールは、非置換であるか、又は水素、重水素、ハロゲン化物、アミノ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、重水素化Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ３－６シクロアルキル、置換及び非置換３～６員ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ６－１０アリール、及び置換若しくは非置換５～１０員ヘテロアリールから選択される１つ以上の基で置換されている、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物若しくは同位体標識誘導体。
  3. 環Ａは、フェニル又は５～６員ヘテロアリールであり；
    Ｒ１は、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３重水素化アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＮＨ（重水素化Ｃ１－３アルキル）又は－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）であり、ここで、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３重水素化アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル及びＣ３－６シクロアルキルは、非置換であるか、又はＲａａから独立して選択される１つ以上の基で置換されており；
    Ｒ３は、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６重水素化アルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｏ（Ｃ１－６重水素化アルキル）、Ｃ３－６シクロアルキル、又は－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり；
    Ｒ５は、Ｃ１－６アルキル又はＣ３－６シクロアルキルであり；並びに
    Ｒ６は、Ｃ１－６アルキル又はＣ３－６シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物若しくは同位体標識誘導体。
  4. 前記化合物が、式（ＩＩ）の化合物である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物若しくは同位体標識誘導体：
    Figure 0007628348000078
    （式中：
    ｎは、０、１、２又は３であり；
    Ｘ１は、Ｎ又はＣＨであり；
    Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の各々は、独立してＮ又はＣＲ８であり；
    環Ａは、Ｃ６－１０アリール又は５～１０員ヘテロアリールであり；
    Ｒ２は、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ、－Ｓ
    （Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－ＮＲｄＳ（Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｄＳ（Ｏ）２Ｒａ、－ＮＲｄＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－ＮＲｄＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、又は－ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲａであり、ここで、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか、又は水素、重水素、ハロゲン化物、アミノ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、重水素化Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、重水素化Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換及び非置換ヘテロシクロアルキル、及び置換若しくは非置換アリールから独立して選択される１つ以上の基で置換されており；
    存在する場合、各Ｒ４は、独立して、水素、重水素、ハロゲン化物、－ＯＨ、アミノ、－ＣＮ、－ＣＦ３、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、Ｃ２－６アルケニル又はＣ２－６アルキニルであり、ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－６アルケニル及びＣ２－６アルキニルは、非置換であるか、又はＲｂｂから独立して選択される１つ以上の基で置換されており；
    Ｒｂｂは、水素、重水素、ハロゲン化物、アミノ、－ＮＯ２、－ＣＮ及び－ＯＨであり；
    存在する場合、各Ｒ８は、独立して、水素、重水素、ハロゲン化物、－ＯＨ、アミノ、－ＣＮ、－ＣＦ３、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、Ｃ２－６アルケニル又はＣ２－６アルキニルであり、ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－６アルケニル及びＣ２－６アルキニルは、非置換であるか、又はＲｂｂから独立して選択される１つ以上の基で置換されており；並びに
    Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄの各々は、独立して、水素、重水素、ハロゲン化物、アミノ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＨ、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか、又は水素、重水素、ハロゲン化物、アミノ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、重水素化Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、置換若しくは非置換シクロアルキル、及び置換及び非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、及び置換若しくは非置換ヘテロアリールから選択される１つ以上の基で置換されているか；又は隣接若しくは非隣接Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄのうちの任意の２つが、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを形成し、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか、又は水素、重水素、ハロゲン化物、アミノ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、重水素化Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ３－６シクロアルキル、置換及び非置換３～６員ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換６～１０員アリール、及び置換若しくは非置換５～１０員ヘテロアリールから選択される１つ以上の基で置換されている）。
  5. 請求項４に記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物若しくは同位体標識誘導体であって、
    下式の、式（ＩＩ）中の部分構造
    Figure 0007628348000079
    が、０～３個のＲ１０で置換された部分Ａであり、
    存在する場合、各Ｒ１０は、独立して、水素、重水素、ハロゲン化物、アミノ、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－３アルキル又はＣ１－３アルコキシであり；及び
    前記部分Ａは、下式の基［化４］

    からなる群から選択される、化合物、又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物若しくは同位体標識誘導体。
  6. Ｒ２が、０～３個のＲ１１で置換された部分Ｂであり；
    存在する場合、各Ｒ１１は、独立して、水素、重水素、ハロゲン化物、アミノ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－３アルキル又はＣ１－３アルコキシであり；及び
    前記部分Ｂは、下式の基［化５］

    からなる群から選択される、請求項４に記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物若しくは同位体標識誘導体。
  7. 前記化合物が、式（ＩＩＩ）の化合物である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物若しくは同位体標識誘導体：

    （式中：
    ｎは、０、１、２又は３であり；
    Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の各々は、独立してＮ又はＣＲ８であり；
    環Ａは、Ｃ６－１０アリール又は５～１０員ヘテロアリールであり；
    存在する場合、各Ｒ４は、独立して、水素、重水素、ハロゲン化物、－ＯＨ、アミノ、－ＣＮ、－ＣＦ３、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、Ｃ２－６アルケニル又はＣ２－６アルキニルであり、ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－６アルケニル及びＣ２－６アルキニルは、非置換であるか、又はＲｂｂから独立して選択される１つ以上の基で置換されており；
    Ｒｂｂは、水素、重水素、ハロゲン化物、アミノ、－ＮＯ２、－ＣＮ及び－ＯＨであり；
    存在する場合、各Ｒ８は、独立して、水素、重水素、ハロゲン化物、－ＯＨ、アミノ、－ＣＮ、－ＣＦ３、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、Ｃ２－６アルケニル又はＣ２－６アルキニルであり、ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－６アルケニル及びＣ２－６アルキニルは、非置換であるか、又はＲｂｂから独立して選択される１つ以上の基で置換されており；
    Ｒ９は、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、又は－Ｃ（Ｏ）ＯＲａであり、ここで、Ｃ６－１０アリール及び５～１０員ヘテロアリールは、水素、重水素、ハロゲン化物、アミノ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３重水素化アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３ハロアルコキシ、Ｃ２－３アルケニル及びＣ２－３アルキニルから選択される１つ以上の基によって置換されており；並びに
    Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃの各々は、独立して、水素、重水素、ハロゲン化物、アミノ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール又は５～１０員ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール又は５～１０員ヘテロアリールは、非置換であるか、又は水素、重水素、ハロゲン化物、アミノ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ３－６シクロアルキル、置換及び非置換３～６員ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つ以上の基で置換されている）。
  8. 前記化合物が、式（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは同位体標識誘導体である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物若しくは同位体標識誘導体：

    （式中：
    ｎは、０、１、２又は３であり；
    Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の各々は、独立してＮ又はＣＲ８であり；
    環Ａは、Ｃ６－１０アリール又は５～１０員ヘテロアリールであり；
    存在する場合、各Ｒ４は、独立して、水素、重水素、ハロゲン化物、－ＯＨ、アミノ、－ＣＮ、－ＣＦ３、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、Ｃ２－６アルケニル又はＣ２－６アルキニルであり、ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－６アルケニル及びＣ２－６アルキニルは、非置換であるか、又はＲｂｂから独立して選択される１つ以上の基で置換されており；
    Ｒｂｂは、水素、重水素、ハロゲン化物、アミノ、－ＮＯ２、－ＣＮ及び－ＯＨであり；
    存在する場合、各Ｒ８は、独立して、水素、重水素、ハロゲン化物、－ＯＨ、アミノ、－ＣＮ、－ＣＦ３、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、Ｃ２－６アルケニル又はＣ２－６アルキニルであり、ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－６アルケニル及びＣ２－６アルキニルは、非置換であるか、又はＲｂｂから独立して選択される１つ以上の基で置換されており；
    Ｒ９は、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、又は－Ｃ（Ｏ）ＯＲａであり、ここで、Ｃ６－１０アリール及び５－１０員ヘテロアリールは、水素、重水素、ハロゲン化物、アミノ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３重水素化アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３ハロアルコキシ、Ｃ２－３アルケニル及びＣ２－３アルキニルから選択される１つ以上の基によって置換されており；並びに
    Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃの各々は、独立して、水素、重水素、ハロゲン化物、アミノ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール又は５～１０員ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール又は５～１０員ヘテロアリールは、非置換であるか、又は水素、重水素、ハロゲン化物、アミノ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ３－６シクロアルキル、置換及び非置換３～６員ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ６－１０アリール、及び置換若しくは非置換５～１０員ヘテロアリールから独立して選択される１つ以上の基で置換されている）。
  9. 前記化合物が、式（Ｖ）の化合物である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物若しくは同位体標識誘導体：

    （式中：
    ｎは、０、１、２又は３であり；
    Ｘ１は、Ｎ又はＣＨであり；
    Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の各々は、独立してＮ又はＣＲ８であり；
    環Ａは、Ｃ６－１０アリール又は５～１０員ヘテロアリールであり；
    Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＮＨ（重水素化Ｃ１－６アルキル）又は－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）であり、ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル及びＣ３－６シクロアルキルは、非置換であるか、又はＲａａから独立して選択される１つ以上の基で置換されており；
    Ｒａａは、水素、重水素、ハロゲン化物、アミノ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＨ又はＣ１－３アルキルであり；
    Ｒ２は、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ、－Ｓ
    （Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－ＮＲｄＳ（Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｄＳ（Ｏ）２Ｒａ、－ＮＲｄＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－ＮＲｄＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、又は－ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲａであり、ここで、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか、又は水素、重水素、ハロゲン化物、アミノ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、重水素化Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、重水素化Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換及び非置換ヘテロシクロアルキル、及び置換若しくは非置換アリールから独立して選択される１つ以上の基で置換されており；
    Ｒ３は、水素、ハロゲン化物、－ＯＨ、アミノ、－ＳＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１－６重水素化アルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｏ（Ｃ１－６重水素化アルキル）、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール又は５～１０員ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６重水素化アルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｏ（Ｃ１－６重水素化アルキル）、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール及び５～１０員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はＲａａから独立して選択される１つ以上の基で置換されており；
    存在する場合、各Ｒ４は、独立して、水素、重水素、ハロゲン化物、－ＯＨ、アミノ、－ＣＮ、－ＣＦ３、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、Ｃ２－６アルケニル又はＣ２－６アルキニルであり、ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－６アルケニル及びＣ２－６アルキニルは、非置換であるか、又はＲｂｂから独立して選択される１つ以上の基で置換されており；
    Ｒｂｂは、水素、重水素、ハロゲン化物、アミノ、－ＮＯ２、－ＣＮ及び－ＯＨであり；
    Ｒ７は、水素、重水素、ハロゲン化物、－ＯＨ、アミノ、－ＣＮ、－ＣＦ３、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、Ｃ２－６アルケニル又はＣ２－６アルキニルであり、ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－６アルケニル及びＣ２－６アルキニルは、非置換であるか、又はＲｂｂから独立して選択される１つ以上の基で置換されており；
    存在する場合、各Ｒ８は、独立して、水素、重水素、ハロゲン化物、－ＯＨ、アミノ、－ＣＮ、－ＣＦ３、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、Ｃ２－６アルケニル又はＣ２－６アルキニルであり、ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－６アルケニル及びＣ２－６アルキニルは、非置換であるか、又はＲｂｂから独立して選択される１つ以上の基で置換されており；並びに
    Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄの各々は、独立して、水素、重水素、ハロゲン化物、アミノ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＨ、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか、又は水素、重水素、ハロゲン化物、アミノ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、重水素化Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、置換若しくは非置換シクロアルキル、及び置換及び非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、及び置換若しくは非置換ヘテロアリールから独立して選択される１つ以上の基で置換されているか；又は隣接若しくは非隣接Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄのうちの任意の２つが、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを形成し、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか、又は水素、重水素、ハロゲン化物、アミノ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、重水素化Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ３－６シクロアルキル、置換及び非置換３～６員ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換６～１０員アリール、及び置換若しくは非置換５～１０員ヘテロアリールから選択される１つ以上の基で置換されている）。
  10. 請求項９に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは同位体標識誘導体であって、
    下式の、式（Ｖ）中の部分構造
    Figure 0007628348000087
    が、０～３個のＲ１０で置換された部分Ｃであり、
    存在する場合、各Ｒ１０は、独立して、水素、重水素、ハロゲン化物、アミノ、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－３アルキル又はＣ１－３アルコキシであり；及び
    前記部分Ｃは、下式の基［化１０］
    からなる群から選択される、化合物、又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物若しくは同位体標識誘導体。
  11. Ｒ２が、０～３個のＲ１１で置換された部分Ｄであり；
    存在する場合、各Ｒ１１は、独立して、水素、重水素、ハロゲン化物、アミノ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－３アルキル又はＣ１－３アルコキシであり；及び
    前記部分Ｄは、下式の基［化１１］

    からなる群から選択される、請求項９に記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物若しくは同位体標識誘導体。
  12. 前記化合物が、式（ＶＩ）の化合物である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物若しくは同位体標識誘導体：

    （式中：
    ｎは、０、１、２又は３であり；
    Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の各々は、独立してＮ又はＣＲ８であり；
    環Ａは、Ｃ６－１０アリール又は５～１０員ヘテロアリールであり；
    存在する場合、各Ｒ４は、独立して、水素、重水素、ハロゲン化物、－ＯＨ、アミノ、－ＣＮ、－ＣＦ３、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、Ｃ２－６アルケニル又はＣ２－６アルキニルであり、ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－６アルケニル及びＣ２－６アルキニルは、非置換であるか、又はＲｂｂから独立して選択される１つ以上の基で置換されており；
    Ｒｂｂは、水素、重水素、ハロゲン化物、アミノ、－ＮＯ２、－ＣＮ及び－ＯＨであり；
    存在する場合、各Ｒ８は、独立して、水素、重水素、ハロゲン化物、－ＯＨ、アミノ、－ＣＮ、－ＣＦ３、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、Ｃ２－６アルケニル又はＣ２－６アルキニルであり、ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－６アルケニル及びＣ２－６アルキニルは、非置換であるか、又はＲｂｂから独立して選択される１つ以上の基で置換されており；
    Ｒ９は、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、又は－Ｃ（Ｏ）ＯＲａであり、ここで、Ｃ６－１０アリール及び５～１０員ヘテロアリールは、水素、重水素、ハロゲン化物、アミノ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３重水素化アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３ハロアルコキシ、Ｃ２－３アルケニル及びＣ２－３アルキニルから選択される１つ以上の基によって置換されており；並びに
    Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃの各々は、独立して、水素、重水素、ハロゲン化物、アミノ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール又は５～１０員ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール又は５～１０員ヘテロアリールは、非置換であるか、又は水素、重水素、ハロゲン化物、アミノ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ３－６シクロアルキル、置換及び非置換３～６員ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ６－１０アリール、及び置換若しくは非置換５～１０員ヘテロアリールから独立して選択される１つ以上の基で置換されている）。
  13. 前記化合物が、式（ＶＩＩ）の化合物である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物若しくは同位体標識誘導体：
    Figure 0007628348000093
    （式中：
    ｎは、０、１、２又は３であり；
    Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の各々は、独立してＮ又はＣＲ８であり；
    環Ａは、Ｃ６－１０アリール又は５～１０員ヘテロアリールであり；
    存在する場合、各Ｒ４は、独立して、水素、重水素、ハロゲン化物、－ＯＨ、アミノ、－ＣＮ、－ＣＦ３、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、Ｃ２－６アルケニル又はＣ２－６アルキニルであり、ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－６アルケニル及びＣ２－６アルキニルは、非置換であるか、又はＲｂｂから独立して選択される１つ以上の基で置換されており；
    Ｒｂｂは、水素、重水素、ハロゲン化物、アミノ、－ＮＯ２、－ＣＮ及び－ＯＨであり；
    存在する場合、各Ｒ８は、独立して、水素、重水素、ハロゲン化物、－ＯＨ、アミノ、－ＣＮ、－ＣＦ３、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、Ｃ２－６アルケニル又はＣ２－６アルキニルであり、ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－６アルケニル及びＣ２－６アルキニルは、非置換であるか、又はＲｂｂから独立して選択される１つ以上の基で置換されており；
    Ｒ９は、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、又は－Ｃ（Ｏ）ＯＲａであり、ここで、Ｃ６－１０アリール及び５～１０員ヘテロアリールは、水素、重水素、ハロゲン化物、アミノ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３重水素化アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３ハロアルコキシ、Ｃ２－３アルケニル及びＣ２－３アルキニルから選択される１つ以上の基によって置換されており；
    Ｒ１２は、メチル、－ＣＨ２Ｄ、－ＣＨＤ２又は－ＣＤ３であり；並びに
    Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃの各々は、独立して、水素、重水素、ハロゲン化物、アミノ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール又は５～１０員ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール又は５～１０員ヘテロアリールは、非置換であるか、又は水素、重水素、ハロゲン化物、アミノ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ３－６シクロアルキル、置換及び非置換３～６員ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ６－１０アリール、及び置換若しくは非置換５～１０員ヘテロアリールから独立して選択される１つ以上の基で置換されている）。
  14. 化合物は、以下の化合物Ｂ１～Ｂ４６［化１４］
    からなる群から選択される、化合物又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物若しくは同位体標識誘導体。
  15. 治療有効量の請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物若しくは同位体標識誘導体、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  16. （ｉ）請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物若しくは同位体標識誘導体、及び、
    任意で薬学的に許容される担体；並びに、
    （ｉｉ）抗自己免疫／抗炎症剤、抗腫瘍／抗癌剤、抗アレルギー剤、抗移植拒絶剤、抗神経変性剤、抗喘息剤及び他の抗閉塞性気道疾患剤からなる群から選択される１つ以上のさらなる治療剤を含む、組成物。
  17. 疾患又は障害に罹患する対象においてＴＹＫ２媒介シグナル伝達を阻害することによる疾患又は障害の治療のための組成物であって、
    請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物若しくは同位体標識誘導体、及び、
    任意で薬学的に許容される担体、を含み、
    前記疾患又は障害は、自己免疫疾患又は炎症性疾患、癌若しくは腫瘍、アレルギー、移植拒絶、神経変性疾患、喘息、又は他の閉塞性気道疾患であり；
    前記自己免疫疾患又は炎症性疾患は、腸炎、皮膚疾患、眼疾患、関節炎、橋本甲状腺炎、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性萎縮性胃炎、自己免疫性脳脊髄炎、グッドパスチャー症候群、自己免疫性血小板減少症、交感神経性眼炎、筋炎、原発性胆汁性肝硬変、肝炎、原発性硬化性胆管炎、慢性浸潤性肝炎、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、潰瘍性大腸炎、膜性糸球体症、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性関節炎皮膚筋炎、Ｉ型インターフェロン過剰発現に起因するＩ型インターフェロン異常症（アイカルド・グティレス症候群を含む）及びその他の全身性硬化症、メンデル性疾患、結節性多発性動脈炎、多発性硬化症、再発性多発性硬化症、原発性進行性多発性硬化症、続発性進行性多発性硬化症及び水疱性天疱瘡、コーガン症候群、強直性脊椎炎である、ウェゲナー肉芽腫症、自己免疫性脱毛症、糖尿病又は甲状腺炎症であり；
    前記腸炎は、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、又は肥満細胞症であり；
    前記皮膚疾患は、アトピー性皮膚炎、湿疹、乾癬、強皮症、掻痒又はかゆみの他の症状、白斑又は脱毛症であり；
    前記眼疾患は、角結膜炎、ブドウ膜炎（ベーチェット病に関連するブドウ膜炎及び水晶体によって引き起こされるブドウ膜炎を含む）、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜、筋ジストロフィー性上皮性角膜炎炎症、角膜白血球減少症、前部ブドウ膜炎、強膜炎、モーレン潰瘍、グレーブス眼症、フォークト－小柳－原田症候群、乾性角結膜炎、水疱性、虹彩毛様体炎、虹彩サルコイドーシス、内分泌性眼症、交感神経性眼炎、アレルギー性結膜炎、又は眼血管新生であり；
    前記糖尿病は、１型糖尿病又は糖尿病性合併症であり；
    前記癌又は腫瘍は、消化／胃腸癌、結腸癌、肝臓癌、皮膚癌（肥満細胞癌及び扁平上皮癌を含む）、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、リンパ腫、白血病（急性骨髄性白血病及び慢性骨髄性白血病を含む）、腎臓癌、肺癌、筋肉癌、骨癌、膀胱癌、脳腫瘍、黒色腫（経口及び転移性黒色腫を含む）、カポジ肉腫（多発性骨髄腫を含む）、骨髄増殖性障害、増殖性糖尿病性網膜症、又は血管過形成に関連する疾患／腫瘍であり；
    前記神経変性疾患は、運動ニューロン疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、脳虚血、外傷、損傷、グルタミン酸神経毒性又は低酸素症に起因する神経変性疾患、脳卒中、心筋虚血、腎虚血、心疾患、心肥大、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、臓器低酸素又は血小板凝集の虚血／再灌流傷害であり；
    前記アレルギーは、対象におけるアレルギー性皮膚炎、夏型湿疹、蹄鉄の痒み、痙攣、気道炎症、再発性気道閉塞、気道過敏性及び慢性閉塞性肺疾患であり；
    前記喘息又は他の閉塞性気道疾患は、慢性又は過剰喘息、遅延喘息、気管支炎、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息又は塵性喘息であり；及び
    前記移植拒絶が、膵島移植拒絶、骨髄移植拒絶、移植片対宿主病、臓器及び細胞移植拒絶（前記臓器及び細胞は、骨髄、軟骨、角膜、心臓、椎間板、膵島、腎臓、四肢、肝臓、肺、筋肉、筋芽細胞、神経、膵臓、皮膚、小腸又は気管である）、又は異種移植片拒絶である、組成物。
  18. さらに抗自己免疫／抗炎症剤、抗腫瘍／抗癌剤、抗アレルギー剤、抗移植拒絶剤、抗神経変性剤、抗喘息剤及び他の抗閉塞性気道疾患剤からなる群から選択される１つ以上のさらなる治療剤を含む、請求項１７に記載の組成物。
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