JP7630435B2 - 抗ｃｄ１２３免疫複合体を用いた治療法 - Google Patents

Description

本開示は、概して、がんなどの疾患を治療するための、抗ＣＤ１２３免疫複合体の使用に関する。本明細書中提供されるのは、望ましくない副作用を最小限に抑える治療上有効な投薬レジメンである。

がんは、開発途上国における主要な死因の１つであり、米国だけでも毎年１００万人を超える人々ががんと診断され、５００，０００人が亡くなっている。全体として、３人に１人を超える人が生涯のうちに何らかのがんを発症すると推定される。

ＣＤ１２３は、インターロイキン３受容体のアルファサブユニット（ＩＬ－３Ｒα）である。ＣＤ１２３発現は、正常な造血幹細胞では少ない（Ｔｅｓｔａ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｍａｒｋ Ｒｅｓ．， １０；２（１）：４．（２０１４）、Ｊｏｒｄａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｌｅｕｋｅｍｉａ， １４（１０）：１７７７－８４（２０００））。しかしながら、骨髄系起源及びリンパ系起源の両方で複数の血液悪性腫瘍においてＣＤ１２３は過剰発現し、そのような血液悪性腫瘍として、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｂ－ＡＬＬ）、急性転化／急性期の慢性骨髄性白血病（ＢＰ－ＣＭＬ）、及び芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍（ＢＰＤＣＮ）が挙げられる（Ｔｅｓｔａ ２０１４）。インターロイキン３は、活性化Ｔリンパ球により産生される。ＩＬ－３は、他の成長因子と一緒になって、骨髄の幅広い造血細胞の発達を刺激し、またそれらの生存に介在する（Ｔｅｓｔａ ２０１４）。正常な造血幹細胞でのＣＤ１２３レベルは非常に低いが、初期共通骨髄前駆細胞は、それより高いレベルでＣＤ１２３を発現する（Ｔｅｓｔａ ２０１４， Ｊｏｒｄａｎ ２０００）。正常組織でＣＤ１２３が中～高発現するのは、形質細胞様樹状細胞及び好塩基球など白血球細胞の希少集団に限定される（Ｊｏｒｄａｎ ２０００， Ｔｅｓｔａ ２０１４）。

急性骨髄性白血病は、成人で最も一般的な形態の急性白血病であり、米国の白血病による死亡の中の最多数を占める。２０１７年には、推定で年間２１，３８０人がＡＭＬと診断される可能性があり、１０，５９０人の患者がこの疾患により亡くなる可能性がある（Ｓｉｅｇｅｌ ｅｔ ａｌ．， ＣＡ Ｃａｎｃｅｒ Ｊ Ｃｌｉｎ． ２０１７；６７（１）：７－３０ （２０１７））。診断年齢の中央値は、６６歳である。ＡＭＬの第一選択化学療法は、年齢６０歳以下の患者では７０％～８０％に、それより高齢の患者では約５０％に、完全奏功（ＣＲ）を誘導することが報告されている。集中治療に耐えることができると「フィットする」患者と判断されるが、そう判断されるのは若い（６０歳未満）場合が多く、「フィットする」患者は、典型的には、「７＋３」のシタラビンとアントラサイクリン、典型的にはダウノルビシンの併用療法を導入するサイクルを１回から２回受ける。これに続いて、「フィットする」患者は、高用量のシタラビンを１回または複数回のサイクルで投与される場合があり、幹細胞移植を受ける場合もある。標準的な導入療法及び導入後療法は、患者の２５％～３５％において、中央値で約１年の寛解及び潜在的治癒をもたらす。「フィットしない」患者は、高齢である場合が多く、典型的には、メチル化阻害剤であるアザシチジンを投与される。ＡＭＬ患者の大半は、最終的に再発することになるが、ＡＭＬ救援レジメンは、治療成績が不良であり顕著な毒性を伴う。すなわち、この再発集団において毒性が限定された新規治療が必要とされている。

芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍は、骨髄系樹状前駆細胞に由来する稀な、高悪性度の血液悪性腫瘍であり、この腫瘍では、リンパ節、血液、及び骨髄の症状に加えて、皮膚病変を認めることが多い。マーカーの中でも特にＣＤ４、ＣＤ５６、及びＣＤ１２３の発現を特徴とするが、ＢＰＤＣＮ芽球は、ＣＤ１２３を高レベルで発現する。残念なことに、ＢＰＤＣＮの標準治療は存在せず、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）及びＡＭＬのレジメンが共に第一選択治療で使用されている。初発疾患でＣＲ率が４７％～８６％であるものの、全生存期間中央値は、約１２～１６ヶ月である。ＢＰＤＣＮ患者の大半は、最終的に再発することになり、標準治療の選択肢が存在しない。

急性リンパ芽球性白血病は、リンパ球系前駆細胞に由来する稀な、高悪性度の血液悪性腫瘍であり、この腫瘍では、リンパ節、血液、及び骨髄の症状を認めることが多い。Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病及び一部のＴ細胞急性リンパ芽球性白血病の芽球は、ＡＭＬ芽球と同様なレベルでＣＤ１２３を発現する。初期寛解率は高いものの、長期生存率は、６０歳未満の患者で３５％～４０％であり、それより高齢の患者では１０％未満である（Ｇｏｌｄｓｔｏｎｅ ２００８）。再発ＡＬＬの患者には、複数の化学療法選択肢、ならびに米国食品医薬品局に承認された抗ＣＤ１９二重特異性ブリナツモマブを用いる免疫療法がある。しかしながら、こうした患者の長期生存率は依然として不良である。
現在利用可能な治療では多くの血液悪性腫瘍を治療できないことを考えると、より有効な治療介入が必要とされている。

Ｔｅｓｔａ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｍａｒｋ Ｒｅｓ．， １０；２（１）：４．（２０１４） Ｊｏｒｄａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｌｅｕｋｅｍｉａ， １４（１０）：１７７７－８４（２０００） Ｓｉｅｇｅｌ ｅｔ ａｌ．， ＣＡ Ｃａｎｃｅｒ Ｊ Ｃｌｉｎ． ２０１７；６７（１）：７－３０ （２０１７）

本明細書中提供されるのは、ヒト対象における血液悪性腫瘍の治療法であり、本方法は、対象に、細胞毒性剤を連結した抗ＣＤ１２３抗体またはその抗原結合断片を含む抗ＣＤ１２３免疫複合体を投与することを含み、免疫複合体は、約０．０４５ｍｇ／ｋｇ～０．３ｍｇ／ｋｇ未満の用量で投与される。実施形態によっては、約０．０４５ｍｇ／ｋｇ～約０．０９ｍｇ／ｋｇの免疫複合体が、対象に投与される。実施形態によっては、約０．０４５ｍｇ／ｋｇの免疫複合体が、対象に投与される。実施形態によっては、約０．０９ｍｇ／ｋｇの免疫複合体が、対象に投与される。実施形態によっては、約０．１３５ｍｇ／ｋｇの免疫複合体が、対象に投与される。実施形態によっては、約０．１８ｍｇ／ｋｇの免疫複合体が、対象に投与される。実施形態によっては、免疫複合体は、対象に、２１日サイクル中１回投与される。

同じく本明細書中提供されるのは、ヒト対象における血液悪性腫瘍の治療法であり、本方法は、対象に、細胞毒性剤を連結した抗ＣＤ１２３抗体またはその抗原結合断片を含む抗ＣＤ１２３免疫複合体を投与することを含み、約０．０１５ｍｇ／ｋｇ～約０．０９ｍｇ／ｋｇの免疫複合体が、２１日サイクル中３回投与される。実施形態によっては、１回目の投与は、２１日サイクルの１日目である。実施形態によっては、２回目の投与は、２１日サイクルの４日目である。実施形態によっては、３回目の投与は、２１日サイクルの８日目である。実施形態によっては、１回目、２回目、及び３回目の投与は、それぞれ、２１日サイクルの１日目、４日目、８日目である。実施形態によっては、約０．０１５ｍｇ／ｋｇの免疫複合体が、２１日サイクル中３回投与される。実施形態によっては、約０．０４５ｍｇ／ｋｇの免疫複合体が、２１日サイクル中３回投与される。実施形態によっては、約０．０６ｍｇ／ｋｇの免疫複合体が、２１日サイクル中３回投与される。実施形態によっては、約０．０９ｍｇ／ｋｇの免疫複合体が、２１日サイクル中３回投与される。

ある特定の場合において、約０．０１５ｍｇ／ｋｇ～約０．０６ｍｇ／ｋｇの免疫複合体が、２１日サイクル中３回の各回に投与される。実施形態によっては、１回目の投与は、２１日サイクルの１日目である。実施形態によっては、２回目の投与は、２１日サイクルの４日目である。実施形態によっては、３回目の投与は、２１日サイクルの８日目である。実施形態によっては、１回目、２回目、及び３回目の投与は、それぞれ、２１日サイクルの１日目、４日目、８日目である。実施形態によっては、約０．０１５ｍｇ／ｋｇの免疫複合体が、２１日サイクル中３回投与される。実施形態によっては、約０．０３ｍｇ／ｋｇの免疫複合体が、２１日サイクル中３回投与される。実施形態によっては、約０．０６ｍｇ／ｋｇの免疫複合体が、２１日サイクル中３回投与される。

同じく本明細書中提供されるのは、ヒト対象における血液悪性腫瘍の治療法であり、本方法は、対象に、細胞毒性剤を連結した抗ＣＤ１２３抗体またはその抗原結合断片を含む抗ＣＤ１２３免疫複合体を投与することを含み、約０．０１５ｍｇ／ｋｇ～約０．１３５ｍｇ／ｋｇの免疫複合体が、２１日サイクル中３回投与される。実施形態によっては、１回目の投与は、２１日サイクルの１日目である。実施形態によっては、２回目の投与は、２１日サイクルの４日目である。実施形態によっては、３回目の投与は、２１日サイクルの８日目である。実施形態によっては、１回目、２回目、及び３回目の投与は、それぞれ、２１日サイクルの１日目、４日目、８日目である。実施形態によっては、約０．１３５ｍｇ／ｋｇの免疫複合体が、２１日サイクル中３回投与される。

同じく本明細書中提供されるのは、ヒト対象における血液悪性腫瘍の治療法であり、本方法は、対象に、細胞毒性剤を連結した抗ＣＤ１２３抗体またはその抗原結合断片を含む抗ＣＤ１２３免疫複合体を投与することを含み、約０．０１５ｍｇ／ｋｇ～約０．０９ｍｇ／ｋｇの免疫複合体が、２１日サイクル中２回投与される。実施形態によっては、１回目の投与は、２１日サイクルの１日目である。実施形態によっては、２回目の投与は、２１日サイクルの８日目である。実施形態によっては、約０．０１５ｍｇ／ｋｇの免疫複合体が、２１日サイクル中２回投与される。実施形態によっては、約０．０４５ｍｇ／ｋｇの免疫複合体が、２１日サイクル中２回投与される。実施形態によっては、約０．０９ｍｇ／ｋｇの免疫複合体が、２１日サイクル中２回投与される。

同じく本明細書中提供されるのは、ヒト対象における血液悪性腫瘍の治療法であり、本方法は、対象に、細胞毒性剤を連結した抗ＣＤ１２３抗体またはその抗原結合断片を含む抗ＣＤ１２３免疫複合体を投与することを含み、約０．０１５ｍｇ／ｋｇ～約０．１３５ｍｇ／ｋｇの免疫複合体が、２１日サイクル中２回投与される。実施形態によっては、１回目の投与は、２１日サイクルの１日目である。実施形態によっては、２回目の投与は、２１日サイクルの８日目である。実施形態によっては、約０．１３５ｍｇ／ｋｇの免疫複合体が、２１日サイクル中２回投与される。

実施形態によっては、免疫複合体は、１回のサイクルの間、投与される。

実施形態によっては、免疫複合体は、１回より多いサイクルの間、投与される。実施形態によっては、免疫複合体は、少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも４回、少なくとも５回、少なくとも６回、少なくとも７回、少なくとも８回、少なくとも９回、または少なくとも１０回のサイクルの間、投与される。実施形態によっては、免疫複合体は、約２～４回、約２～６回、約２～８回、または約２～１０回のサイクルの間、投与される。

実施形態によっては、血液悪性腫瘍は、再発血液悪性腫瘍である。実施形態によっては、再発は、初回の再発である。実施形態によっては、血液悪性腫瘍は、難治性血液悪性腫瘍である。実施形態によっては、血液悪性腫瘍は、初回治療から難治性血液悪性腫瘍である。実施形態によっては、血液悪性腫瘍は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｂ－ＡＬＬ）、急性転化／急性期の慢性骨髄性白血病（ＢＰ－ＣＭＬ）、及び芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍（ＢＰＤＣＮ）である。実施形態によっては、血液悪性腫瘍は、ＡＭＬである。実施形態によっては、ＡＭＬは、再発ＡＭＬである。実施形態によっては、ＡＭＬは、難治性ＡＭＬである。実施形態によっては、血液悪性腫瘍は、ＢＰＤＣＮである。実施形態によっては、ＢＰＤＣＮは、再発ＢＰＤＣＮである。実施形態によっては、ＢＰＤＣＮは、難治性ＢＰＤＣＮである。実施形態によっては、ＢＰＤＣＮは、初発ＢＰＤＣＮである。実施形態によっては、血液悪性腫瘍は、ＡＬＬである。実施形態によっては、ＡＬＬは、再発ＡＬＬである。実施形態によっては、ＡＬＬは、難治性ＡＬＬである。実施形態によっては、血液悪性腫瘍は、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）である。実施形態によっては、ＣＭＭＬは、再発ＣＭＭＬである。実施形態によっては、ＣＭＭＬは、難治性ＣＭＭＬである。実施形態によっては、血液悪性腫瘍は、骨髄線維症（ＭＦ）である。実施形態によっては、ＭＦは、再発ＭＦである。実施形態によっては、ＭＦは、難治性ＭＦである。実施形態によっては、血液悪性腫瘍は、ＭＤＳである。実施形態によっては、ＭＤＳは、再発ＭＤＳである。実施形態によっては、ＭＤＳは、難治性ＭＤＳである。

実施形態によっては、対象は、小児対象、例えば、ＢＰＤＣＮ、ＡＬＬ、またはＡＭＬの小児対象である。

実施形態によっては、対象は、米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータスが≦１である。実施形態によっては、対象は、欧州白血病ネット（ＥＬＮ）遺伝子リスク分類で有害とされるもの、例えば、ＡＳＸＬ１、ＲＵＮＸ１、及び／またはＦＬＴ３－ＩＴＤ変異を有する。実施形態によっては、対象は、以前に、ＳＬ－４０１で治療失敗している。実施形態によっては、血液悪性腫瘍は、（ＣＬＡＧ－Ｍ）で難治性である。

実施形態によっては、血液悪性腫瘍は、ＣＤ１２３発現血液悪性腫瘍である。実施形態によっては、ＣＤ１２３は、免疫複合体投与前に血液悪性腫瘍から得られた試料で検出されている。実施形態によっては、ＣＤ１２３は、フローサイトメトリーを用いて検出されたものである。

実施形態によっては、本明細書中開示される方法は、さらに、免疫複合体投与前に血液悪性腫瘍から得られた試料中のＣＤ１２３を検出することを含む。実施形態によっては、血液悪性腫瘍中の細胞の少なくとも８０％が、ＣＤ１２３を発現する。実施形態によっては、ＣＤ１２３は、免疫複合体投与前に血液悪性腫瘍から得られた試料中の細胞の少なくとも８０％で検出されている。実施形態によっては、本明細書中開示される方法は、さらに、免疫複合体投与前に血液悪性腫瘍から得られた試料中の細胞の少なくとも８０％でＣＤ１２３を検出することを含む。実施形態によっては、対象は、絶対好中球数が５００／μＬ超である。

実施形態によっては、対象は、少なくとも１レジメンの前治療を受けたことがある。実施形態によっては、対象は、少なくとも２レジメンの前治療を受けたことがある。実施形態によっては、対象は、少なくとも３レジメンの前治療を受けたことがある。実施形態によっては、対象は、３レジメンを超える前治療を受けたことがない。実施形態によっては、対象は、少なくとも４レジメンの前治療を受けたことがある。実施形態によっては、対象は、少なくとも５レジメンの前治療を受けたことがある。実施形態によっては、対象は、５レジメンを超える前治療を受けたことがない。実施形態によっては、対象は、以前に幹細胞移植を受けたことがある。

実施形態によっては、免疫複合体投与は、対象の骨髄芽球を減少させる。

実施形態によっては、対象は、免疫複合体の投与前に、コルチコステロイドで前治療されている。実施形態によっては、本明細書中開示される方法は、さらに、免疫複合体の投与前に、コルチコステロイドで対象を前治療することを含む。実施形態によっては、コルチコステロイドは、ジフェンヒドラミン、アセトアミノフェン、パラセタモール、デキサメタゾン、またはそれらの組み合わせである。

実施形態によっては、免疫複合体は、静脈内投与される。

実施形態によっては、本方法は、さらに、用量制限毒性が対象に生じてしまい、それがベースラインまたはグレード２以下まで低下した後に、免疫複合体を減量投与することを含む。

実施形態によっては、免疫複合体中の抗ＣＤ１２３抗体または抗原結合断片は、以下を有する：（ａ）配列番号５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；ならびに（ｂ）配列番号８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号１０からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３。

実施形態によっては、免疫複合体中の抗ＣＤ１２３抗体または抗原結合断片は、配列番号１に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ及び／または配列番号２に記載のアミノ酸配列を含むＶＬを有する。実施形態によっては、免疫複合体中の抗ＣＤ１２３抗体または抗原結合断片は、重鎖定常領域及び／または軽鎖定常領域を含む。実施形態によっては、重鎖定常領域は、ヒト免疫グロブリンＩｇＧ_１重鎖定常領域を含み、及び／または軽鎖定常領域は、ヒト免疫グロブリンＩｇＧκ軽鎖定常領域を含む。実施形態によっては、免疫複合体中の抗ＣＤ１２３抗体または抗原結合断片は、配列番号３に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び／または配列番号４に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を有する。実施形態によっては、免疫複合体中の抗ＣＤ１２３抗体または抗原結合断片は、全長抗体である。実施形態によっては、免疫複合体中の抗ＣＤ１２３抗体または抗原結合断片は、抗原結合断片である。実施形態によっては、免疫複合体中の細胞毒性剤は、ＤＮＡアルキル化剤である。実施形態によっては、ＤＮＡアルキル化剤は、インドリノ－ベンゾジアゼピン（ＩＧＮ）ＤＮＡアルキル化剤である。実施形態によっては、ＩＧＮ ＤＮＡアルキル化剤は、ＤＧＮ５４９－Ｃである。実施形態によっては、免疫複合体は、ペプチドリンカーを有する。実施形態によっては、免疫複合体は、以下の構造：
を持つ免疫複合体を含む医薬組成物に含まれて投与され、式中
Ｇ４７２３Ａは、配列番号３に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号４に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を有する。

１つの例（Ｉ１）において、ヒト対象における血液悪性腫瘍の治療法は、対象に、細胞毒性剤を連結した抗ＣＤ１２３抗体またはその抗原結合断片を含む抗ＣＤ１２３免疫複合体を投与することを含み、免疫複合体は、約０．０４５ｍｇ／ｋｇ～０．３ｍｇ／ｋｇ未満の用量で投与される。

Ｉ１の１つの例（Ｉ２）において、約０．０４５ｍｇ／ｋｇの免疫複合体が、対象に投与される。Ｉ１の１つの例（Ｉ３）において、約０．０９ｍｇ／ｋｇの免疫複合体が、対象に投与される。Ｉ１の１つの例（Ｉ４）において、約０．１３５ｍｇ／ｋｇの免疫複合体が、対象に投与される。Ｉ１の１つの例（Ｉ５）において、約０．１８ｍｇ／ｋｇの免疫複合体が、対象に投与される。

Ｉ１～Ｉ５のいずれかのうちの１の例（Ｉ６）において、免疫複合体は、対象に、２１日サイクル中１回投与される。

１つの例（Ｉ７）において、ヒト対象における血液悪性腫瘍の治療法は、対象に、細胞毒性剤を連結した抗ＣＤ１２３抗体またはその抗原結合断片を含む抗ＣＤ１２３免疫複合体を投与することを含み、約０．０１５ｍｇ／ｋｇ～約０．０９ｍｇ／ｋｇの免疫複合体が、２１日サイクル中３回投与される。

Ｉ７の１つの例（Ｉ８）において、１回目の投与は、２１日サイクルの１日目である。Ｉ７またはＩ８の１つの例（Ｉ９）において、２回目の投与は、２１日サイクルの４日目である。Ｉ７～Ｉ９のいずれかのうちの１の例（Ｉ１０）において、３回目の投与は、２１日サイクルの８日目である。

Ｉ７～Ｉ１０のいずれかのうちの１の例（Ｉ１１）において、１回目、２回目、及び３回目の投与は、それぞれ、２１日サイクルの１日目、４日目、及び８日目である。

Ｉ７～Ｉ１１のいずれかのうちの１の例（Ｉ１２）において、約０．０１５ｍｇ／ｋｇの免疫複合体が、２１日サイクル中３回投与される。Ｉ７～Ｉ１１のいずれかのうちの１の例（Ｉ１３）において、約０．０４５ｍｇ／ｋｇの免疫複合体が、２１日サイクル中３回投与される。Ｉ８～Ｉ１１のいずれかのうちの１の例（Ｉ１４）において、約０．０９ｍｇ／ｋｇの免疫複合体が、２１日サイクル中３回投与される。

１つの例（Ｉ１５）において、ヒト対象における血液悪性腫瘍の治療法は、対象に、細胞毒性剤を連結した抗ＣＤ１２３抗体またはその抗原結合断片を含む抗ＣＤ１２３免疫複合体を投与することを含み、約０．０１５ｍｇ／ｋｇ～約０．０９ｍｇ／ｋｇの免疫複合体が、２１日サイクル中２回投与される。

Ｉ１５の１つの例（Ｉ１６）において、１回目の投与は、２１日サイクルの１日目である。Ｉ１５またはＩ１６の１つの例（Ｉ１７）において、２回目の投与は、２１日サイクルの８日目である。Ｉ１５～Ｉ１７のいずれかのうちの１の例（Ｉ１８）において、約０．０１５ｍｇ／ｋｇの免疫複合体が、２１日サイクル中２回投与される。Ｉ１５～Ｉ１７のいずれかのうちの１の例（Ｉ１９）において、約０．０４５ｍｇ／ｋｇの免疫複合体が、２１日サイクル中２回投与される。Ｉ１５～Ｉ１７のいずれかのうちの１の例（Ｉ２０）において、約０．０９ｍｇ／ｋｇの免疫複合体が、２１日サイクル中２回投与される。

Ｉ６～Ｉ２０のいずれかのうちの１の例（Ｉ２１）において、免疫複合体は１回のサイクルの間投与される。Ｉ６～Ｉ２０のいずれかのうちの１の例（Ｉ２２）において、免疫複合体は、１回より多いサイクルの間投与される。Ｉ６～Ｉ２０のいずれかのうちの１の例（Ｉ２３）において、免疫複合体は、少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも４回、少なくとも５回、少なくとも６回、少なくとも７回、少なくとも８回、少なくとも９回、または少なくとも１０回のサイクルの間、投与される。Ｉ６～Ｉ２０のいずれかのうちの１の例（Ｉ２４）において、免疫複合体は、は、約２～４回、約２～６回、約２～８回、または約２～１０回のサイクルの間、投与される。

Ｉ１～Ｉ２４のいずれかのうちの１の例（Ｉ２５）において、血液悪性腫瘍は、再発血液悪性腫瘍である。Ｉ１～Ｉ２４のいずれかのうちの１の例（Ｉ２６）において、血液悪性腫瘍は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｂ－ＡＬＬ）、急性転化／急性期の慢性骨髄性白血病（ＢＰ－ＣＭＬ）、または芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍（ＢＰＤＣＮ）である。

Ｉ１～Ｉ２４のいずれかのうちの１の例（Ｉ２７）において、血液悪性腫瘍は、ＡＭＬである。Ｉ２７の１つの例（Ｉ２８）において、ＡＭＬは、再発ＡＭＬである。Ｉ２７またはＩ２８の１つの例（Ｉ２９）において、ＡＭＬは、難治性ＡＭＬである。

Ｉ１～Ｉ２４のいずれかのうちの１の例（Ｉ３０）において、血液悪性腫瘍は、ＢＰＤＣＮである。Ｉ３０の１つの例（Ｉ３１）において、ＢＰＤＣＮは、再発ＢＰＤＣＮである。Ｉ３１またはＩ３２の１つの例（Ｉ３２）において、ＢＰＤＣＮは、難治性ＢＰＤＣＮである。

Ｉ１～Ｉ２４のいずれかのうちの１の例（Ｉ３３）において、血液悪性腫瘍は、ＡＬＬである。Ｉ３３の１つの例（Ｉ３４）において、ＡＬＬは、再発ＡＬＬである。Ｉ３３またはＩ３４の１つの例（Ｉ３５）において、ＡＬＬは、難治性ＡＬＬである。

Ｉ１～Ｉ２４のいずれかのうちの１の例（Ｉ３６）において、血液悪性腫瘍は、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）である。Ｉ３６の１つの例（Ｉ３７）において、ＣＭＭＬは、再発ＣＭＭＬである。Ｉ３６またはＩ３７の１つの例（Ｉ３８）において、ＣＭＭＬは、難治性ＣＭＭＬである。

Ｉ１～Ｉ２４のいずれかのうちの１の例（Ｉ３９）において、血液悪性腫瘍は、骨髄線維症（ＭＦ）である。Ｉ３９の１つの例（Ｉ４０）において、ＭＦは、再発ＭＦである。Ｉ３９またはＩ４０の１つの例（Ｉ４１）において、ＭＦは、難治性ＭＦである。

Ｉ１～Ｉ２４のいずれかのうちの１の例（Ｉ４２）において、血液悪性腫瘍は、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）である。Ｉ４２の１つの例（Ｉ４３）において、ＭＤＳは、再発ＭＤＳである。Ｉ４２またはＩ４３の１つの例（Ｉ４４）において、ＭＤＳは、難治性ＭＤＳである。

Ｉ１～Ｉ４４のいずれかのうちの１の例（Ｉ４５）において、血液悪性腫瘍は、ＣＤ１２３発現血液悪性腫瘍である。

Ｉ１～Ｉ４５のいずれかのうちの１の例（Ｉ４６）において、ＣＤ１２３は、免疫複合体投与の前に血液悪性腫瘍から得られた試料中で検出されている。Ｉ４６の１つの例（Ｉ４７）において、ＣＤ１２３は、フローサイトメトリーを使用して検出されたものである。

Ｉ１～Ｉ４７のいずれかのうちの１の例（Ｉ４８）において、本方法は、さらに、免疫複合体投与の前に血液悪性腫瘍から得られた試料中でＣＤ１２３を検出することを含む。

Ｉ１～Ｉ４８のいずれかのうちの１の例（Ｉ４９）において、血液悪性腫瘍中の細胞の少なくとも８０％は、ＣＤ１２３を発現する。

Ｉ１～Ｉ４９のいずれかのうちの１の例（Ｉ５０）において、ＣＤ１２３は、免疫複合体投与の前に血液悪性腫瘍から得られた試料中の細胞の少なくとも８０％で検出されている。

Ｉ１～Ｉ５０のいずれかのうちの１の例（Ｉ５１）において、本方法は、さらに、免疫複合体投与の前に血液悪性腫瘍から得られた試料中の細胞の少なくとも８０％でＣＤ１２３を検出することを含む。

Ｉ１～Ｉ５１のいずれかのうちの１の例（Ｉ５２）において、対象は、絶対好中球数が５００／μＬ超である。

Ｉ１～Ｉ５２のいずれかのうちの１の例（Ｉ５３）において、対象は、少なくとも１レジメンの前治療を受けたことがある。Ｉ１～Ｉ５２のいずれかのうちの１の例（Ｉ５４）において、対象は、少なくとも２レジメンの前治療を受けたことがある。Ｉ１～Ｉ５２のいずれかのうちの１の例（Ｉ５５）において、対象は、少なくとも３レジメンの前治療を受けたことがある。

Ｉ１～Ｉ５５のいずれかのうちの１の例（Ｉ５６）において、対象は、免疫複合体の投与前に、コルチコステロイドで前治療されている。Ｉ１～Ｉ５５のいずれかのうちの１の例（Ｉ５７）において、本方法は、さらに、免疫複合体の投与前に、コルチコステロイドで対象を前治療することを含む。Ｉ５６またはＩ５７の１つの例（Ｉ５８）において、コルチコステロイドは、ジフェンヒドラミン、アセトアミノフェン、パラセタモール、デキサメタゾン、またはそれらの組み合わせである。

Ｉ１～Ｉ５８のいずれかのうちの１の例（Ｉ５９）において、免疫複合体は、静脈内投与される。

Ｉ１～Ｉ５９のいずれかのうちの１の例（Ｉ６０）において、本方法は、さらに、用量制限毒性が対象に生じてしまい、それがベースラインまたはグレード２以下まで低下した後に、免疫複合体を減量投与することを含む。

Ｉ１～Ｉ６０のいずれかのうちの１の例（Ｉ６１）において、免疫複合体中の抗ＣＤ１２３抗体または抗原結合断片は、以下を有する：（ａ）配列番号５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；ならびに（ｂ）配列番号８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号１０からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３。Ｉ６１の１つの例（Ｉ６２）において、免疫複合体中の抗ＣＤ１２３抗体または抗原結合断片は、配列番号１に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ及び／または配列番号２に記載のアミノ酸配列を含むＶＬを有する。

Ｉ１～Ｉ６２のいずれかのうちの１の例（Ｉ６３）において、免疫複合体中の抗ＣＤ１２３抗体または抗原結合断片は、重鎖定常領域及び／または軽鎖定常領域を含む。Ｉ６３の１つの例（Ｉ６４）において、重鎖定常領域は、ヒト免疫グロブリンＩｇＧ_１重鎖定常領域を含み、及び／または軽鎖定常領域は、ヒト免疫グロブリンＩｇＧκ軽鎖定常領域を含む。

Ｉ１～Ｉ６２のいずれかのうちの１の例（Ｉ６５）において、免疫複合体中の抗ＣＤ１２３抗体または抗原結合断片は、配列番号３に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び／または配列番号４に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を有する。

Ｉ１～Ｉ６５のいずれかのうちの１の例（Ｉ６６）において、免疫複合体中の抗ＣＤ１２３抗体または抗原結合断片は、全長抗体である。Ｉ１～Ｉ６５のいずれかのうちの１の例（Ｉ６７）において、免疫複合体中の抗ＣＤ１２３抗体または抗原結合断片は、抗原結合断片である。

Ｉ１～Ｉ６７のいずれかのうちの１の例（Ｉ６８）において、免疫複合体中の細胞毒性剤は、ＤＮＡアルキル化剤である。Ｉ６８の１つの例（Ｉ６９）において、ＤＮＡアルキル化剤は、インドリノ－ベンゾジアゼピン（ＩＧＮ）ＤＮＡアルキル化剤である。Ｉ６９の１つの例（Ｉ７０）において、ＩＧＮ ＤＮＡアルキル化剤は、ＤＧＮ５４９－Ｃである。

Ｉ１～Ｉ７０のいずれかのうちの１の例（Ｉ７１）において、免疫複合体は、ペプチドリンカーを有する。

Ｉ１～Ｉ７１のいずれかのうちの１の例（Ｉ７２）において、免疫複合体は、以下の構造：
を持つ免疫複合体を含む医薬組成物に含まれて投与され、式中
Ｇ４７２３Ａは、配列番号３に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号４に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を有する。

１つの例（Ｉ７３）において、ヒト対象における血液悪性腫瘍の治療法は、対象に、以下の構造：
を持つ免疫複合体を含む医薬組成物を静脈内投与することを含み、式中
Ｇ４７２３Ａは、配列番号３に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号４に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を有し、免疫複合体は、２１日サイクル中１回、約０．０４５ｍｇ／ｋｇ～０．３ｍｇ／ｋｇ未満の用量で投与される。

Ｉ７３の１つの例（Ｉ７４）において、約０．０４５ｍｇ／ｋｇ、約０．０９ｍｇ／ｋｇ、約０．１３５ｍｇ／ｋｇ、または約０．１８ｍｇ／ｋｇの免疫複合体が、対象に投与される。Ｉ７３またはＩ７４の１つの例（Ｉ７５）において、血液悪性腫瘍は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、急性転化／急性期の慢性骨髄性白血病（ＢＰ－ＣＭＬ）、芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍（ＢＰＤＣＮ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、骨髄線維症（ＭＦ）、または急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）であり、任意選択で、ＡＬＬは、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｂ－ＡＬＬ）である。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
ヒト対象における血液悪性腫瘍の治療法であって、前記対象に、細胞毒性剤を連結した抗ＣＤ１２３抗体またはその抗原結合断片を含む抗ＣＤ１２３免疫複合体を投与することを含み、前記免疫複合体は、約０．０４５ｍｇ／ｋｇ～０．３ｍｇ／ｋｇ未満の用量で投与される、前記方法。
（項目２）
前記免疫複合体は、約０．０４５ｍｇ／ｋｇ～約０．０９ｍｇ／ｋｇで前記対象に投与される、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記免疫複合体は、約０．０４５ｍｇ／ｋｇで前記対象に投与される、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記免疫複合体は、約０．０９ｍｇ／ｋｇで前記対象に投与される、項目１に記載の方法。
（項目５）
前記免疫複合体は、前記対象に、２１日サイクル中１回投与される、項目１から４のいずれか１項に記載の方法。
（項目６）
ヒト対象における血液悪性腫瘍の治療法であって、前記対象に、細胞毒性剤を連結した抗ＣＤ１２３抗体またはその抗原結合断片を含む抗ＣＤ１２３免疫複合体を投与することを含み、前記免疫複合体は、約０．０１５ｍｇ／ｋｇ～約０．０９ｍｇ／ｋｇで２１日サイクル中３回投与される、前記方法。
（項目７）
ヒト対象における血液悪性腫瘍の治療法であって、前記対象に、細胞毒性剤を連結した抗ＣＤ１２３抗体またはその抗原結合断片を含む抗ＣＤ１２３免疫複合体を投与することを含み、前記免疫複合体は、約０．０１５ｍｇ／ｋｇ～約０．０９ｍｇ／ｋｇで２１日サイクル中２回投与される、前記方法。
（項目８）
前記免疫複合体は、１回より多いサイクルの間投与される、項目５から７のいずれか１項に記載の方法。
（項目９）
前記免疫複合体は、少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも４回、少なくとも５回、少なくとも６回、少なくとも７回、少なくとも８回、少なくとも９回、または少なくとも１０回のサイクルの間、投与される、項目５から７のいずれか１項に記載の方法。
（項目１０）
前記免疫複合体は、約２～４回、約２～６回、約２～８回、または約２～１０回のサイクルの間、投与される、項目５から７のいずれか１項に記載の方法。
（項目１１）
前記血液悪性腫瘍は、再発血液悪性腫瘍である、項目１から１０のいずれか１項に記載の方法。
（項目１２）
前記血液悪性腫瘍は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｂ－ＡＬＬ）、急性転化／急性期の慢性骨髄性白血病（ＢＰ－ＣＭＬ）、または芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍（ＢＰＤＣＮ）である、項目１から１０のいずれか１項に記載の方法。
（項目１３）
前記血液悪性腫瘍は、ＡＭＬである、項目１から１０のいずれか１項に記載の方法。
（項目１４）
前記ＡＭＬは、再発ＡＭＬ及び／または難治性ＡＭＬである、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
前記血液悪性腫瘍は、ＢＰＤＣＮである、項目１から１０のいずれか１項に記載の方法。
（項目１６）
前記ＢＰＤＣＮは、再発ＢＰＤＣＮ及び／または難治性ＢＰＤＣＮである、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
前記ＢＰＤＣＮは、初発ＢＰＤＣＮである、項目１５に記載の方法。
（項目１８）
前記対象は、集中化学療法にフィットしない、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
前記対象は、ＳＬ－４０１治療に適格ではない、項目１７または１８に記載の方法。
（項目２０）
前記血液悪性腫瘍は、ＡＬＬである、項目１から１０のいずれか１項に記載の方法。
（項目２１）
前記ＡＬＬは、再発ＡＬＬ及び／または難治性ＡＬＬである、項目２２に記載の方法。
（項目２２）
前記血液悪性腫瘍は、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）である、項目１から１０のいずれか１項に記載の方法。
（項目２３）
前記ＣＭＭＬは、再発ＣＭＭＬ及び／または難治性ＣＭＭＬである、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
前記血液悪性腫瘍は、骨髄線維症（ＭＦ）である、項目１から１０のいずれか１項に記載の方法。
（項目２５）
前記ＭＦは、再発ＭＦ及び／または難治性ＭＦである、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
前記血液悪性腫瘍は、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）である、項目１から１０のいずれか１項に記載の方法。
（項目２７）
前記ＭＤＳは、再発ＭＤＳ及び／または難治性ＭＤＳである、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
前記対象は、小児対象である、項目１から２７のいずれか１項に記載の方法。
（項目２９）
前記悪性腫瘍は、ＣＤ１２３発現血液悪性腫瘍である、項目１から２８のいずれか１項に記載の方法。
（項目３０）
ＣＤ１２３は、前記投与前に前記血液悪性腫瘍から得られた試料で検出されている、項目１から２９のいずれか１項に記載の方法。
（項目３１）
前記ＣＤ１２３は、フローサイトメトリーを用いて検出されたものである、項目３０に記載の方法。
（項目３２）
さらに、前記投与前に前記血液悪性腫瘍から得られた試料中のＣＤ１２３を検出することを含む、項目１から３１のいずれか１項に記載の方法。
（項目３３）
前記血液悪性腫瘍中の細胞の少なくとも８０％が、ＣＤ１２３を発現する、項目１から３２のいずれか１項に記載の方法。
（項目３４）
ＣＤ１２３は、前記投与前に前記血液悪性腫瘍から得られた試料中の細胞の少なくとも８０％で検出されている、項目１から３３のいずれか１項に記載の方法。
（項目３５）
さらに、前記投与前に前記血液悪性腫瘍から得られた試料中の細胞の少なくとも８０％でＣＤ１２３を検出することを含む、項目１から３４のいずれか１項に記載の方法。
（項目３６）
前記対象は、絶対好中球数が５００／μＬ超である、項目１から３５のいずれか１項に記載の方法。
（項目３７）
前記対象は、少なくとも１レジメンの前治療を受けたことがある、項目１から３６のいずれか１項に記載の方法。
（項目３８）
前記対象は、少なくとも２レジメンの前治療を受けたことがある、項目１から３７のいずれか１項に記載の方法。
（項目３９）
前記対象は、少なくとも３レジメンの前治療、少なくとも４レジメンの前治療、または少なくとも５レジメンの前治療を受けたことがある、項目１から３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目４０）
前記対象は、前記免疫複合体の投与前に、コルチコステロイドで前治療されている、項目１から３９のいずれか１項に記載の方法。
（項目４１）
さらに、前記免疫複合体の投与前に、コルチコステロイドで前記対象を前治療することを含む、項目１から３９のいずれか１項に記載の方法。
（項目４２）
前記コルチコステロイドは、ジフェンヒドラミン、アセトアミノフェン、パラセタモール、デキサメタゾン、またはそれらの組み合わせである、項目４０または４１に記載の方法。
（項目４３）
前記免疫複合体は、静脈内投与される、項目１から４２のいずれか１項に記載の方法。
（項目４４）
さらに、用量制限毒性が前記対象に生じてしまい、それがベースラインまたはグレード２以下まで減少した後に、前記免疫複合体を減量投与することを含む、項目１から４３のいずれか１項に記載の方法。
（項目４５）
前記免疫複合体中の前記抗ＣＤ１２３抗体または前記抗原結合断片は、以下：
ａ．配列番号５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；ならびに
ｂ．配列番号８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号１０からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を有する、項目１から４４のいずれか１項に記載の方法。
（項目４６）
前記免疫複合体中の前記抗ＣＤ１２３抗体または前記抗原結合断片は、配列番号１に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ及び／または配列番号２に記載のアミノ酸配列を含むＶＬを有する、項目４５に記載の方法。
（項目４７）
前記免疫複合体中の前記抗ＣＤ１２３抗体または前記抗原結合断片は、重鎖定常領域及び／または軽鎖定常領域を有する、項目１から４６のいずれか１項に記載の方法。
（項目４８）
前記重鎖定常領域は、ヒト免疫グロブリンＩｇＧ _１ 重鎖定常領域を含み、及び／または前記軽鎖定常領域は、ヒト免疫グロブリンＩｇＧκ軽鎖定常領域を含む、項目４７に記載の方法。
（項目４９）
前記免疫複合体中の前記抗ＣＤ１２３抗体または前記抗原結合断片は、配列番号３に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び／または配列番号４に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を有する、項目１から４６のいずれか１項に記載の方法。
（項目５０）
前記免疫複合体中の前記抗ＣＤ１２３抗体または前記抗原結合断片は、全長抗体である、項目１から４９のいずれか１項に記載の方法。
（項目５１）
前記免疫複合体中の前記抗ＣＤ１２３抗体または前記抗原結合断片は、抗原結合断片である、項目１から４９のいずれか１項に記載の方法。
（項目５２）
前記免疫複合体中の前記細胞毒性剤は、ＤＮＡアルキル化剤である、項目１から５１のいずれか１項に記載の方法。
（項目５３）
前記ＤＮＡアルキル化剤は、インドリノ－ベンゾジアゼピン（ＩＧＮ）ＤＮＡアルキル化剤である、項目５２に記載の方法。
（項目５４）
前記ＩＧＮ ＤＮＡアルキル化剤は、ＤＧＮ５４９－Ｃである、項目５３に記載の方法。
（項目５５）
前記免疫複合体は、ペプチドリンカーを有する、項目１から５４のいずれか１項に記載の方法。
（項目５６）
前記免疫複合体は、以下の構造：

を持つ免疫複合体を含む医薬組成物に含まれて投与され、式中
Ｇ４７２３Ａは、配列番号３に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号４に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を有する、項目１から５５のいずれか１項に記載の方法。

臨床試験の用量漸増パートにおける最大耐量（ＭＴＤ）拡大コホートでのＩＭＧＮ６３２（抗ＣＤ１２３免疫複合体）の試験計画スキームを示す。Ｒ／Ｒ：再発または難治性；ＡＭＬ：急性骨髄性白血病；ＢＰＤＣＮ：芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍；ＣＲＣ：臨床研究センター；ＲＰ２Ｄ：第ＩＩ相推奨用量；ＡＬＬ：急性リンパ芽球性白血病。 ＩＭＧＮ６３２で治療された患者における最良の骨髄芽球変化パーセントを示し、それぞれ、進行（ＰＤ；格子柄四角）、安定（ＳＤ；白抜き四角）、完全寛解（ＣＲ）、不完全回復を伴う完全寛解（ＣＲ／ＣＲｉ；斜線柄四角）、部分寛解（ＰＲ；反転させた斜線柄四角）、及び微小残存病変（ＭＲＤ；灰色四角）だった患者である。各バーは、個々の患者のうち最良の骨髄芽球変化パーセントを表し、バーの上または下にある数字は、その患者が含まれていたコホートの人数である（表５及び表６を参照）。 ＩＭＧＮ６３２で治療された患者におけるＣＤ１２３陽性白血病細胞のパーセンテージを示す。 コホート１～６の患者におけるＣＤ１２３受容体飽和のパーセンテージを示す コホート１～６の患者における、ＩＭＧＮ６３２の濃度を示す。 ＩＭＧＮ６３２の化学構造を示す。ＩＭＧＮ６３２は、重亜硫酸ナトリウム塩となった細胞毒性剤ペイロードＤＧＮ５４９－Ｃと連結された抗ＣＤ１２３ Ｇ４７２３Ａ抗体を含有する免疫複合体を含む組成物である。組成物中の免疫複合体の大半は、図６Ａに示すスルホン化型をしている。 図６Ｂ 細胞毒性剤ペイロードＤＧＮ５４９－Ｃと連結された抗ＣＤ１２３ Ｇ４７２３Ａ抗体を含有する免疫複合体の非スルホン化型（モノイミン構造）を示し、これも、ＩＭＧＮ６３２組成物中に存在する可能性がある。

定義
「がん」及び「がん性」という用語は、細胞集団の制御不能な細胞増殖を特徴とする、哺乳類の生理的状態を示すまたは説明するものである。がんの例として、細胞腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、及び白血病が挙げられるが、これらに限定されない。「腫瘍」及び「新生物」は、良性（非がん性）または前がん病変を含む悪性（がん性）いずれかの、過剰な細胞成長または増殖に由来する１つまたは複数の細胞を示す。がんは、本明細書中開示されるとおり、血液悪性腫瘍であることが可能である。血液悪性腫瘍の例として、例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、例えばＢ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｂ－ＡＬＬ）、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病（ＴＡＬＬ）、混合系統白血病ＡＬＬ（ＭＬＬ－ＡＬＬ）、前駆Ｂ細胞ＡＬＬ（ＢＣＰ－ＡＬＬ）、Ｐｈ＋ＡＬＬ、Ｐｈ様ＡＬＬ、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性転化／急性期の慢性骨髄性白血病（ＢＰ－ＣＭＬ）、及び芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍（ＢＰＤＣＮ）が挙げられる。「がん」のさらなる例として、ＮＨＬ、前駆Ｂ細胞リンパ芽球性白血病／リンパ腫、及び成熟Ｂ細胞腫瘍をはじめとするＢ細胞リンパ腫、例えば、Ｂ細胞慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）／小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、低グレード、中グレード、及び高グレードの濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を含むＦＬ、皮膚濾胞中心リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＡＬＴ型、節性及び脾型）、有毛細胞白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、形質細胞種、形質細胞性骨髄腫、移植後リンパ増殖性障害、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、及び未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）などが挙げられる。がんは、ＣＤ１２３を発現するがん（「ＣＤ１２３発現がん」）であることが可能である。

「がん細胞」、「腫瘍細胞」、及びこれらの用語と文法上等価な用語は、腫瘍または前がん性病変に由来する細胞集団全体を示し、これには、腫瘍細胞集団の大半を占める非腫瘍形成性細胞、及び腫瘍形成性幹細胞（がん幹細胞）の両方が含まれる。本明細書中使用される場合、「腫瘍細胞」という用語は、再生及び分化する能力が欠けていて、がん幹細胞由来の腫瘍細胞とは識別される腫瘍細胞のみを示す場合に、「非腫瘍形成性」という用語で修飾されることになる。

「難治性」がんとは、化学療法などの抗腫瘍治療が、がん患者に投与されているにも関わらず進行しているがんである。難治性がんの例として、白金難治性がんがある。

再発がんとは、改善期間後に、がんまたはがんの兆候及び症候が戻ってきたがんである。

「完全奏功」または「完全寛解」または「ＣＲ」は、治療に反応して腫瘍またはがんの全ての兆候が消滅したことを示す。これは、がんが治癒したことを常に意味するのではない。「ＣＲｉ」は、形態学的には完全寛解であるが、不完全な血液学的（血球数）回復を伴うことを示す。「ＣＲＭＲＤ－」は、測定可能な残存病変を伴わない完全回復を示す。

「ＣＲｃ」または「臨床上完全寛解」は、疾患のエビデンスがないことを示し、一部皮膚の変化を伴うがそれは活性疾患を意味しない。「血液の部分回復を伴うＣＲ」または「ＣＲｈ」は、患者が白血病の兆候を有さないが、１種または複数の血球数（例えば、血小板及び好中球）が正常レベルまで回復していない（例えば、絶対好中球数（ＡＮＣ）が５００／μｌ超及び血小板数が５０，０００／μｌ超）として定義される血液学的回復を示す。

「部分奏功」または「ＰＲ」は、身体の、１つまたは複数の腫瘍もしくは病変の寸法または体積あるいはがんの規模が、治療に反応して減少することを示す。

「進行」は、新たな病変または腫瘍がさらに出現及び／または既存の非標的病変の明白な進行を示す。進行は、治療を開始してから、腫瘍量の増加または腫瘍の拡延いずれかによる２０％を超える腫瘍成長も示すことができる。

「抗体」という用語は、免疫グロブリン分子の可変領域内にある少なくとも１つの抗原認識部位を通じて、標的、例えば、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、炭水化物、ポリヌクレオチド、脂質、またはこれらの組み合わせを認識し、それらに特異的に結合する免疫グロブリン分子を意味する。本明細書中使用される場合、「抗体」という用語は、インタクトなポリクローナル抗体、インタクトなモノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、抗体を含む融合タンパク質、及び抗体が所望の生物活性を発揮する限りにおいて任意の他の修飾免疫グロブリン分子を包含する。抗体は、免疫グロブリンの主要な５つのクラス、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭのいずれか、またはそれらのサブクラス（アイソタイプ）（例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、及びＩｇＡ２）のどのクラスのものでも可能であり、どのクラスであるかは、それぞれアルファ、デルタ、イプシロン、ガンマ、及びミューと示される、それらの重鎖定常ドメインに基づいて識別される。免疫グロブリンはクラスごとに異なるサブユニットを有し、サブユニットは構造及び三次元配置について周知である。抗体は、むき出しのままであることも、毒素、放射性同位体などの他の分子と結合していることも可能である。

「抗体断片」という用語は、カチオン交換樹脂と結合するのに十分な正電荷を有する、インタクト抗体の一部分を示す。「抗原結合断片」は、抗原に結合しかつカチオン交換樹脂と結合するのに十分な正電荷を有する、インタクト抗体の一部分を示す。抗原結合断片は、インタクト抗体の抗原決定可変領域を含むことができる。抗体断片の例として、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、及びＦｖ断片、直鎖抗体、ならびに一本鎖抗体が挙げられるが、これらに限定されない。

「システイン改変した」抗体またはその抗原結合断片には、抗体またはその抗原結合断片軽鎖もしくは重鎖の所定の残基に通常は存在しないシステイン（「Ｃｙｓ」）を少なくとも１つ持つ、抗体またはその抗原結合断片が含まれる。そのようなＣｙｓは、「改変Ｃｙｓ」と示す場合もあるが、これは、任意の従来の分子生物学または組換え技術を用いて（例えば、標的残基で非Ｃｙｓ残基のコード配列をＣｙｓコード配列に置き換えることにより）改変することができる。例えば、元来の残基がＳｅｒであり、５’－ＵＣＵ－３’というコード配列を持つ場合、そのコード配列を変異させて（例えば、部位特異的突然変異誘発により）Ｃｙｓをコードする５’－ＵＧＵ－３’にすることができる。ある特定の実施形態において、Ｃｙｓ改変された抗体またはその抗原結合断片は、重鎖に改変Ｃｙｓを有する。ある特定の実施形態において、改変Ｃｙｓは、重鎖のＣＨ３ドメインにまたはその近くにある。ある特定の実施形態において、改変Ｃｙｓは、重鎖の４４２番残基にある（ＥＵ／ＯＵ番号付け；ＥＵ ｉｎｄｅｘ， Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ， Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ， ５ｔｈ Ｅｄ．， ＮＩＴ ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．９１－３２４２， １９９１、この全内容は、本明細書中参照として援用される）。ある特定の実施形態において、Ｆｃ領域は、ＥＵインデックスにより番号付けした場合の位置２３９、２８２、２８９、２９７、３１２、３２４、３３０、３３５、３３７、３３９、３５６、３５９、３６１、３８３、３８４、３９８、４００、４４０、４２２、及び４４２番の１つまた複数にシステインを有する。ある特定の実施形態において、以下の残基のいずれか１つまた複数が、システインで置換されている場合がある：軽鎖のＶ２０５（Ｋａｂａｔ番号付）；重鎖のＡ１１８（ＥＵ番号付）；及び重鎖Ｆｃ領域のＳ４００（ＥＵ番号付）。ある特定の実施形態において、可変軽鎖ドメイン、例えば、ｓｃＦｖの可変軽鎖ドメインは、Ｋａｂａｔ式位置１００番にシステインを有する。ある特定の実施形態において、可変重鎖ドメイン、例えばｓｃＦｖの可変重鎖ドメインは、Ｋａｂａｔ式位置４４番にシステインを有する。システイン改変された抗体は、例えば、米国特許第７，５２１，５４１号、米国特許第７，８５５，２７５号、米国出願公開第２０１１００３３３７８号、及びＷＯ ２０１１／００５４８１に記載されるとおりに生成させることができる。

「モノクローナル」抗体またはその抗原結合断片は、単一の抗原決定基、すなわちエピトープの高度に特異的な認識及び結合に関与する均質な抗体またはその抗原結合断片の集団を示す。これは、異なる抗原決定基に対する異なる抗体を典型的に含むポリクローナル抗体とは対照的である。「モノクローナル」抗体またはその抗原結合断片という用語は、インタクト及び全長モノクローナル抗体の両方、ならびに抗体断片（例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ）、一本鎖（ｓｃＦｖ）変異体、抗体部分を含む融合タンパク質、ならびに抗原認識部位を含む任意の他の修飾免疫グロブリン分子を包含する。そのうえさらに、「モノクローナル」抗体またはその抗原結合断片は、様々な様式で作られた抗体及びその抗原結合断片も示し、そのような様式として、ハイブリドーマ、ファージ選択、組換え発現、及び遺伝子組換え動物が挙げられるが、これらに限定されない。

「ヒト化」抗体またはその抗原結合断片という用語は、最小限の非ヒト（例えば、マウス）配列を含有する非ヒト（例えばマウス）抗体またはその抗原結合断片の形態を示し、この抗体または抗原結合断片は、特異的免疫グロブリン鎖、キメラ免疫グロブリン、またはそれらの断片である。典型的には、ヒト化抗体またはその抗原結合断片は、相補性決定領域（ＣＤＲ）の残基が、所望の特異性、親和性、及び能力を有する非ヒト種（例えばマウス、ラット、ウサギ、ハムスター）のＣＤＲ由来の残基により置き換えられている（「ＣＤＲ移植された」）ヒト免疫グロブリンである（Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ ３２１：５２２－５２５ （１９８６）；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ ３３２：３２３－３２７ （１９８８）；Ｖｅｒｈｏｅｙｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３９：１５３４－１５３６ （１９８８））。場合によっては、ヒト免疫グロブリンのＦｖフレームワーク領域（ＦＲ）残基が、所望の特異性、親和性、及び能力を有する非ヒト種由来の抗体または断片の対応する残基で置き換えられている。ヒト化抗体またはその抗原結合断片は、さらに、Ｆｖフレームワーク領域において及び／または置き換えられた非ヒト残基内のいずれかで、追加の残基の置換により修飾されて、抗体またはその抗原結合断片の特異性、親和性、及び／または能力を洗練及び最適化することができる。一般に、ヒト化抗体またはその抗原結合断片は、ＣＤＲ領域の全てまたは実質的に全てを含有する少なくとも１つ、典型的には２つまたは３つの可変ドメインの実質的に全てにおいて、非ヒト免疫グロブリンに該当するものを含むことになるが、一方で、ＦＲ領域の全てまたは実質的に全ては、ヒト免疫グロブリンコンセンサス配列のものである。ヒト化抗体またはその抗原結合断片は、免疫グロブリン定常領域またはドメイン（Ｆｃ）、典型的にはヒト免疫グロブリンのものの少なくとも一部も含むことができる。ヒト化抗体を生成させるのに使用される方法の例は、米国特許第５，２２５，５３９号；Ｒｏｇｕｓｋａ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ．， ＵＳＡ， ９１（３）：９６９－９７３（１９９４）、及びＲｏｇｕｓｋａ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ． ９（１０）：８９５－９０４（１９９６）に記載される。実施形態によっては、「ヒト化抗体」は、表面再構成（ｒｅｓｕｒｆａｃｅｄ）抗体である。

抗体の「可変領域」は、抗体軽鎖の可変領域または抗体重鎖の可変領域を、単独でまたは組み合わせて示す。重鎖及び軽鎖の可変領域はそれぞれ、４つのフレームワーク領域（ＦＲ）及びそれらを接続する３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）、別名超可変領域、からなる。各鎖のＣＤＲは、ＦＲにより互いに非常に近接して固定され、他方の鎖のＣＤＲとともに、抗体の抗原結合部位の形成に寄与する。ＣＤＲの決定には少なくとも２つの技法が存在する：（１）種間配列変異性に基づくアプローチ（すなわち、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．， Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ， （５ｔｈ ｅｄ．， １９９１， Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ， Ｂｅｔｈｅｓｄａ Ｍｄ．）、「Ｋａｂａｔ」）；及び（２）抗原抗体複合体の結晶構造解析に基づくアプローチ（Ａｌ－ｌａｚｉｋａｎｉ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｍｏｌｅｃ． Ｂｉｏｌ． ２７３：９２７－９４８ （１９９７））。また、当該分野においてＣＤＲの決定に、これらの２種のアプローチが併用される場合がある。

Ｋａｂａｔ式番号付けシステムは、一般に、可変ドメインの残基（軽鎖の約残基１～１０７番、及び重鎖の残基１～１１３番）を示す場合に使用される（例えば、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．， Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ， （５ｔｈ Ｅｄ．， １９９１， Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ， Ｂｅｔｈｅｓｄａ Ｍｄ．）（「Ｋａｂａｔ」）。

アミノ酸位置番号付けは、Ｋａｂａｔの場合と同様に、集積された抗体の重鎖可変ドメインまたは軽鎖可変ドメインに使用される番号付けシステムを示し、Ｋａｂａｔら（Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ， （５ｔｈ Ｅｄ．， １９９１， Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ， Ｂｅｔｈｅｓｄａ Ｍｄ．）、「Ｋａｂａｔ」）に記載されている。この番号付けシステムを使用すると、実際の直鎖アミノ酸配列は、より少ないアミノ酸を有する、または可変ドメインのＦＲもしくはＣＤＲの短縮に相応した追加のアミノ酸、すなわちＦＲもしくはＣＤＲに挿入される追加のアミノ酸を有することになる可能性がある。例えば、重鎖可変ドメインは、Ｈ２の残基５２番の後に単一のアミノ酸挿入（Ｋａｂａｔ式により残基５２ａ）を有する可能性があり、重鎖ＦＲ残基８２番の後に、挿入残基（例えば、Ｋａｂａｔ式により残基８２ａ、８２ｂ、及び８２ｃなど）を有する可能性がある。残基のＫａｂａｔ式番号は、所定の抗体について、抗体の配列を「標準」Ｋａｂａｔ番号配列と相同性領域で整列させることにより決定することができる。Ｃｈｏｔｈｉａは、代わりに構造的ループの位置を示す（Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ， Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． １９６：９０１－９１７ （１９８７））。ＣｈｏｔｈｉａのＣＤＲ－Ｈ１ループの終わりは、Ｋａｂａｔ式番号付けの慣例を用いて番号付けした場合は、ループの長さに応じてＨ３２～Ｈ３４で変化する（これは、Ｋａｂａｔ式番号付けスキームが、Ｈ３５Ａ及びＨ３５Ｂに挿入を配置するためである；３５Ａも３５Ｂも存在しない場合、ループの終わりは３２にある；３５Ａだけが存在する場合、ループの終わりは３３にある；３５Ａも３５Ｂも存在する場合、ループの終わりは３４にある）。ＡｂＭ超可変領域は、Ｋａｂａｔ式ＣＤＲとＣｈｏｔｈｉａ式構造的ループの折衷案を表し、オックスフォード分子ＡｂＭ抗体モデリングソフトウェアで使用されている。

「ヒト」抗体またはその抗原結合断片という用語は、ヒトにより産生される抗体またはその抗原結合断片、あるいは当該分野で既知である任意の技法を用いて作られた、ヒトにより産生される抗体またはその抗原結合断片に相当するアミノ酸配列を有する抗体またはその抗原結合断片を意味する。ヒト抗体またはその抗原結合断片についてのこの定義は、インタクトまたは全長抗体及びそれらの断片を含む。

「キメラ」抗体またはその抗原結合断片という用語は、アミノ酸配列が２種以上の種に由来する抗体またはその抗原結合断を示す。典型的には、軽鎖及び重鎖両方の可変領域が、哺乳類の１種（例えば、マウス、ラット、ウサギなど）に由来する所望の特異性、親和性、及び能力を持つ抗体またはその抗原結合断の可変領域に相当し、一方で、定常領域は、別種（通常はヒト）に由来する抗体またはその抗原結合断片の配列と相同であり、その種において免疫応答の誘発を回避するようになっている。

「エピトープ」または「抗原決定基」という用語は、本明細書中同義で使用され、特定の抗体により認識され特異的に結合することが可能な、抗原の一部分を示す。抗原がポリペプチドである場合、エピトープは、隣接アミノ酸及びタンパク質の三次元フォールディングにより並列した非隣接アミノ酸両方から形成される可能性がある。隣接アミノ酸から形成されたエピトープは、典型的には、タンパク質変性の際に維持されるが、一方で三次元フォールディングにより形成されたエピトープは、典型的には、タンパク質変性の際に失われる。エピトープは、典型的には、少なくとも３つ、より一般的には少なくとも５または８～１０のアミノ酸を、特有の空間配置中に含む。

「結合親和性」は、一般に、分子（例えば、抗体）の単一結合部位とその結合パートナー（例えば、抗原）の間の非共有結合による相互作用の合計の強さを示す。特に記載がない限り、本明細書中使用される場合、「結合親和性」は、結合対のパートナー同士間（例えば、抗体と抗原）の１：１相互作用を反映した固有の結合親和性を示す。分子Ｘが持つそのパートナーＹに対する親和性は、一般に、解離定数（Ｋｄ）により表すことができる。親和性は、本明細書中記載される方法をはじめとして当該分野で既知である一般的な方法により測定することができる。親和性の低い抗体は、一般に、抗原にゆっくりと結合し、すぐに解離する傾向があるが、親和性の高い抗体は、一般に、抗原により速く結合し、またより長く結合し続ける傾向にある。結合親和性を測定する様々な方法が、当該分野で既知であり、そのどれでも、本開示の目的のために利用可能である。具体的な例示の実施形態を、以下で説明する。

「またはそれより良」は、本明細書中結合親和性を示すのに使用される場合、分子とその結合パートナーの間の結合がより強いことを示す。「またはそれより良」は、本明細書中使用される場合、結合がより強いことを示し、より小さい数値のＫｄ値により表される。例えば、抗原に対する親和性が「０．６ｎＭまたはそれより良」である抗体は、抗原に対する抗体の親和性が、＜０．６ｎＭである、すなわち０．５９ｎＭ、０．５８ｎＭ、０．５７ｎＭなど、あるいは０．６ｎＭ未満の任意の値である。

「特異的に結合する」は、一般に、抗体が、その抗原結合ドメインを介してエピトープに結合すること、及びその結合が、抗原結合ドメインとエピトープの間のなんらかの相補性を必然的に伴うことを意味する。この定義によれば、抗体がその抗原結合ドメインを介してエピトープに結合し、その結合が無関係のエピトープと無作為に結合するよりも容易である場合、その抗体は、そのエピトープと「特異的に結合する」と言える。「特異的に」という用語は、本明細書中、ある特定の抗体がある特定のエピトープに結合する相対的親和性を明確にするために使用される。例えば、抗体「Ａ」は、所定のエピトープに対して抗体「Ｂ」よりも高い特異性を有すると見なすことができ、または抗体「Ａ」は、エピトープ「Ｃ」に対して、関連するエピトープ「Ｄ」に対する特異性よりも高い特異性で結合すると言うことができる。

「優先的に結合する」は、ある抗体が、エピトープに対して特異的に結合し、その結合が、関連する、同様な、相同の、または類似のエピトープに結合するよりも容易であることを意味する。すなわち、所定のエピトープに「優先的に結合する」抗体は、たとえ当該抗体が関連エピトープと交差反応可能であったとしても、そのエピトープに対して関連エピトープよりも結合する可能性が高い。

「ポリペプチド」、「ペプチド」、及び「タンパク質」という用語は、本明細書中同義で使用され、任意の長さのアミノ酸重合体を示す。重合体は、直鎖であることも分岐鎖であることも可能であり、修飾アミノ酸を含むことが可能であり、非アミノ酸が挿入されていることが可能である。これらの用語は、天然にまたは介入により修飾されたアミノ酸重合体も包含する（例えば、ジスルフィド結合形成、グリコシル化、脂質化、アセチル化、リン酸化、または任意の他の操作もしくは修飾、例えば標識化成分との結合など）。同じく定義に含まれるものとして、例えば、１種または複数のアミノ酸類似体（例えば、非天然アミノ酸などを含む）を含むポリペプチド、ならびに当該分野で既知である他の修飾がある。当然のことながら、本開示のポリペプチドは抗体に基づいているため、ある特定の実施形態において、ポリペプチドは、一本鎖または会合した鎖として生じる可能性がある。

「免疫複合体」または「複合体」という用語は、本明細書中使用される場合、細胞結合剤（すなわち、抗ＣＤ１２３抗体またはその断片）が連結された化合物またはその誘導体を示し、一般式：Ｃ－Ａにより定義され、式中、Ｃ＝細胞毒（例えば、インドリノ－ベンゾジアゼピン（ＩＧＮ）ＤＮＡアルキル化剤（例えば、ＤＧＮ５４９－Ｃ）など）であり、Ａ＝抗体またはその抗原結合断片、例えば、抗ＣＤ１２３抗体または抗体断片である。免疫複合体は、任意選択で、リンカーを含むことができ、一般式Ｃ－Ｌ－Ａにより定義することができ、式中、Ｃ＝細胞毒、Ｌ＝リンカー、及びＡ＝抗体またはその抗原結合断片、例えば、抗ＣＤ１２３抗体または抗体断片である。免疫複合体は、逆順の一般式：Ｃ－ＡまたはＡ－Ｌ－Ｃにより定義することも可能である。免疫複合体は、抗体またはその抗原結合断片（Ａ）１つあたり複数の細胞毒（Ｃ）を含む、あるいは抗体またはその抗原結合断片（Ａ）１つあたり複数の細胞毒（Ｃ）及びリンカー（Ｌ）を含むことも可能である。

「リンカー」とは、化合物、通常は薬物（例えば、ＩＧＮ ＤＮＡアルキル化剤）と、細胞結合剤（例えば、抗ＣＤ１２３抗体またはその断片）を、安定した共有結合様式で連結することができる任意の化学実体である。リンカーは、化合物または抗体が活性を維持する条件において、酸誘導型切断、光誘導型切断、ペプチド誘導型切断、エステラーゼ誘導型切断、及びジスルフィド結合開裂に対して、易切断性であることも実質的に耐性であることも可能である。適切なリンカーは、当該分野で周知であり、例えば、ジスルフィド基、チオエーテル基、酸解離性基、光解離性基、ペプチド解離性基、及びエステラーゼ解離性基が挙げられる。同じくリンカーとして、本明細書中記載される及び当該分野で知られるとおりの荷電リンカー及びその親水性形が挙げられる。本明細書中開示される実施形態によっては、リンカーは、ペプチドリンカーである。

「薬学上許容される」という語句は、物質または組成物が、配合物を構成するその他の成分と、及び／またはそれを用いて治療される哺乳類と、化学的及び／または毒物学的に適合性があるのでなければならないことを示す。

「医薬配合物」という用語は、活性成分の生物活性が有効であることを許容するような形状にあり、その配合物が投与される可能性がある対象に対して許容できない毒性を持つ追加成分を含有しない製剤を示す。配合物は、滅菌可能である。

抗体、免疫複合体、または他の薬物の「有効量」とは、本明細書中開示される場合、具体的に表明された目的を実現するのに十分な量である。「有効量」は、表明された目的に関連して、実験的に及び常套手段で決定することができる。

「フィットするＡＭＬ」という用語は、本明細書中使用される場合、集中治療に適格であるＡＭＬの対象を示す。フィットするＡＭＬの対象を特定する手段として、例えば、身体機能（例えば、米国東海岸癌臨床試験グループパフォーマンスステータス（ＥＣＯＧ ＰＳ）、Ｋａｒｎｏｆｓｋｙパフォーマンスステータス（ＫＰＳ）、及び簡易身体パフォーマンスバッテリー（ｓｈｏｒｔ ｐｈｙｓｉｃａｌ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｂａｔｔｅｒｙ（ＳＰＰＢ）により決定する）、併存症状（チャールソン併存疾患指数（ＣＣＩ）または造血細胞移植特異的併存疾患指数（ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ ｃｅｌｌ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｃｏｍｏｒｂｉｄｉｔｙ ｉｎｄｅｘ（ＨＣＴ－ＣＩ）により決定する）、認知機能、及び予後モデル（細胞遺伝学的グループ、年齢、白血球数、ＬＤＨ、ＡＭＬの型が挙げられるが、これらに限定されない）が挙げられる。場合によっては、フィットするＡＭＬの対象は、年齢６０歳または年齢６０歳未満の対象である。

「フィットしないＡＭＬ」という用語は、本明細書中使用される場合、集中治療に不適格であるＡＭＬの対象を示す。フィットしないＡＭＬの対象を特定する手段として、例えば、身体機能（例えば、米国東海岸癌臨床試験グループパフォーマンスステータス（ＥＣＯＧ ＰＳ）、Ｋａｒｎｏｆｓｋｙパフォーマンスステータス（ＫＰＳ）、及び簡易身体パフォーマンスバッテリー（ＳＰＰＢ）により決定する）、併存症状（チャールソン併存疾患指数（ＣＣＩ）または造血細胞移植特異的併存疾患指数（ＨＣＴ－ＣＩ）により決定する）、認知機能、及び予後モデル（細胞遺伝学的グループ、年齢、白血球数、ＬＤＨ、ＡＭＬの型が挙げられるが、これらに限定されない）が挙げられる。場合によっては、フィットしないＡＭＬの対象は、年齢６０歳超の対象である。

「治療上有効量」という用語は、対象または哺乳類において疾患または障害を「治療する」のに有効な、抗体、免疫複合体、または他の薬物の量を示す。がんの場合、薬物の治療上有効量は、がん細胞の数を減少させる；腫瘍の寸法または量を低減させる；がん細胞が抹消器官に浸潤するのを阻害する（すなわち、ある程度遅らせる、及びある特定の実施形態において、止める）；がんに関連した症候の１つまたは複数をある程度緩和する；及び／または完全寛解（ＣＲ）、不完全回復を伴う完全寛解（ＣＲｉ）；微小残存病変を伴わないＣＲ（ＣＲＭＲＤ－）；臨床上の完全寛解（ＣＲｃ）；形態学的に白血病のない状態；部分寛解（ＰＲ）；及び進行（ＰＤ）の減少などの望ましい反応をもたらすことができる。本明細書中の「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」の定義を参照。薬物が既存のがん細胞の増殖を阻止する及び／またはそれらがん細胞を殺傷することが可能な限り、その薬物は、細胞分裂阻害性及び／または細胞障害性であると言える。「予防的有効量」は、必要な投薬量及び時間の長さにおいて、所望の予防効果を達成するのに有効な量を示す。予防的用量は疾患の前または初期段階で対象に使用されるため、必ずしもそうとは限らないが典型的には、予防的有効量は、治療上有効量よりも少なくなる。

「好適に反応する」という用語は、一般に、対象に有益な状態を引き起こすことを示す。がん治療に関しては、この用語は、対象に治療効果をもたらすことを示す。がんにおけるプラスの治療効果は、多数のやり方で測定することができる（Ｗ． Ａ． Ｗｅｂｅｒ， Ｊ． Ｎｕｃｌ． Ｍｅｄ． ５０：１Ｓ－１０Ｓ （２００９）を参照）。好適な反応は、例えば、完全寛解（ＣＲ）、不完全回復を伴う完全寛解（ＣＲｉ）；微小残存病変を伴わないＣＲ（ＣＲＭＲＤ－）；臨床上完全寛解（ＣＲｃ）；形態学的に白血病のない状態；部分寛解（ＰＲ）；進行（ＰＤ）の減少、またはこれらの任意の組み合わせにより評価することができる。

「ＩＬ－３Ｒα」、「インターロイキン－３受容体アルファ」、及び「ＣＤ１２３」という用語は、本明細書中同義で使用され、哺乳類ＣＤ１２３ポリペプチドを示し、これらの用語には、特に記載がない限り、天然のＣＤ１２３ポリペプチド及びＣＤ１２３ポリペプチドアイソフォームが含まれるが、これらに限定されない。これらの用語は、「全長」のプロセシングされていないＣＤ１２３ポリペプチド、ならびに細胞内でプロセシングにより生じる任意の形態のＣＤ１２３ポリペプチドを包含する。この用語は、ＣＤ１２３の天然のバリアント、例えば、スプライスバリアント及びアレルバリアントによりコードされるものも包含する。本明細書中記載されるＣＤ１２３ポリペプチドは、多様な供給源、例えば、ヒト各種組織から、または別の供給源から単離することができ、あるいは、組換えまたは合成法により調製することができる。具体的に示される場合、「ＣＤ１２３」は、ＣＤ１２３ポリペプチドをコードする核酸を示すのに使用することができる。ヒトＣＤ１２３配列は既知であり、そのような配列として、例えば、ＮＣＢＩ参照番号ＮＰ＿００２１７４＆ＮＭ＿００２１８３（ヒトＣＤ１２３バリアント１のタンパク質及び核酸配列）、ならびにＮＰ＿００１２５４６４２＆ＮＭ＿００１２６７７１３（ヒトＣＤ１２３バリアント２のタンパク質及び核酸配列）に関連した配列が挙げられる。本明細書中使用される場合、「ヒトＣＤ１２３」という用語は、配列番号１１または配列番号１２の配列を含むＣＤ１２３を示す。

「抗ＣＤ１２３抗体」または「ＣＤ１２３に結合する抗体」という用語は、その抗体が、ＣＤ１２３を標的とする上で診断及び／または治療薬として有用であるように、十分な親和性を持ってＣＤ１２３に結合することができる抗体を示す（例えば、ＩＭＧＮ６３２の抗体）。抗ＣＤ１２３抗体が無関係の非ＣＤ１２３タンパク質に結合する度合いは、例えば、放射免疫アッセイ（ＲＩＡ）により測定されるその抗体のＣＤ１２３への結合の約１０％未満であり得る。

「ＩＭＧＮ６３２」という用語は、図６Ａ及び図６Ｂに示す免疫複合体組成物を示す。免疫複合体組成物は、スルホン化型のｈｕＣＤ１２３－６Ｇｖ４．７（「Ｇ４７２３Ａ」）抗体１つあたり平均で１．５～２．１のＤＧＮ５４９－Ｃ細胞毒性剤を有する免疫複合体を含む（図６Ａ）。免疫複合体組成物は、非スルホン化型免疫複合体（図６Ｂに示すモノイミン構造）も含む可能性がある。

本開示及び特許請求の範囲で使用される場合、単数形の「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈から明白にそうではないと指定されるのでない限り、複数形を含む。

当然のことながら、実施形態が本明細書中「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という言葉を用いて記載される場合は常に、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」及び／または「から本質的になる」という観点で記載されるそれ以外の類似の実施形態も提供されている。

「及び／または」という用語は、本明細書中「Ａ及び／またはＢ」などの語句で使用される場合、「Ａ及びＢ」も、「ＡまたはＢ」も、「Ａ」も、及び「Ｂ」も含むことを意図する。同様に、「及び／または」という用語は、「Ａ、Ｂ、及び／またはＣ」などの語句で使用される場合、以下の実施形態のそれぞれを包含することを意図する：Ａ、Ｂ、及びＣ；Ａ、Ｂ、またはＣ；ＡまたはＣ；ＡまたはＢ；ＢまたはＣ；Ａ及びＣ；Ａ及びＢ；Ｂ及びＣ；Ａ（単独）；Ｂ（単独）；ならびにＣ（単独）。

抗ＣＤ１２３免疫複合体
本明細書中記載される方法は、ＣＤ１２３に特異的に結合する免疫複合体を投与する方法を提供する。当該作用剤は、本明細書中、「ＣＤ１２３免疫複合体」または「抗ＣＤ１２３免疫複合体」と称する。当該免疫複合体は、抗ＣＤ１２３抗体またはその抗原結合断片と、薬物（例えば、細胞毒性剤）とを含む。薬物（例えば、細胞毒性剤）は、リンカーにより抗ＣＤ１２３抗体またはその抗原結合断片と結合させることができる。

実施形態によっては、抗ＣＤ１２３抗体またはその抗原結合断片は、ヒト化抗体またはその抗原結合断片である。実施形態によっては、ヒト化抗体または断片は、表面再構成抗体またはその抗原結合断片である。他の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、完全ヒト抗体またはその抗原結合断片である。

１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、以下の式で表される免疫複合体であり：
式中、ＣＢＡは、抗ＣＤ１２３抗体または抗原結合断片またはポリペプチドであり、これは、システイン残基を通じてＣｙ^Ｃ１と共有結合しており；及び、Ｗｃは、１または２である。

上記式において、Ｃｙ^Ｃ１は、以下の式：
で表されるものか、またはそれらの薬学上許容される塩であり、式中、ＮとＣの間の二重線
は、単結合または二重結合であることを表し、ただし、これが二重結合である場合、Ｘは存在せず、かつＹは、－Ｈまたは（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルであり；及び、これが単結合である場合、Ｘは、－Ｈまたはアミン保護部分であり、Ｙは、－ＯＨまたは－ＳＯ_３Ｍであり、かつＭは、Ｈ^＋またはカチオンであり；
Ｒ^５は、－Ｈまたは（Ｃ_１－Ｃ_３）アルキルであり；
Ｐは、アミノ酸残基または２～２０のアミノ酸残基を有するペプチドであり；
Ｒ_ａ及びＲ_ｂは、存在するそれぞれにおいて、独立して、－Ｈ、（Ｃ_１－Ｃ_３）アルキル、または荷電置換基もしくはイオン化可能な基Ｑであり；
Ｗ’は、－ＮＲ^ｅ’であり、
Ｒ^ｅ’は、－（ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ）_ｎ－Ｒ^ｋであり；
ｎは、２～６の整数であり；
Ｒ^ｋは、－Ｈまたは－Ｍｅであり；
Ｒ^ｘ３は、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルであり；ならびに
Ｌｃは、
により表され、ｓ１は、ＣＢＡと共有結合している部位であり、かつｓ２は、Ｃｙ^Ｃ１の－Ｃ（＝Ｏ）－基と共有結合している部位であり；式中：
Ｒ_１９及びＲ_２０は、存在するそれぞれにおいて、独立して、－Ｈまたは（Ｃ_１－Ｃ_３）アルキルであり；
ｍ’’は、１～１０の整数であり；ならびに
Ｒ^ｈは、－Ｈまたは（Ｃ_１－Ｃ_３）アルキルである。

ある特定の実施形態において、Ｒ_ａ及びＲ_ｂは、両方ともＨであり；かつＲ_５は、ＨまたはＭｅである。

ある特定の実施形態において、Ｐは、２～５のアミノ酸残基を有するペプチドである。例えば、Ｐは、Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ、Ａｌａ－Ｖａｌ、Ｖａｌ－Ａｌａ、Ｖａｌ－Ｃｉｔ、Ｖａｌ－Ｌｙｓ、Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、Ｌｙｓ－Ｌｙｓ、Ａｌａ－Ｌｙｓ、Ｐｈｅ－Ｃｉｔ、Ｌｅｕ－Ｃｉｔ、Ｉｌｅ－Ｃｉｔ、Ｔｒｐ、Ｃｉｔ、Ｐｈｅ－Ａｌａ、Ｐｈｅ－Ｎ^９－トシル－Ａｒｇ、Ｐｈｅ－Ｎ^９－ニトロ－Ａｒｇ、Ｐｈｅ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、Ｄ－Ｐｈｅ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、Ｇｌｙ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｌｅｕ、ｌｉｅ－Ａｌａ－Ｌｅｕ、Ｖａｌ－Ａｌａ－Ｖａｌ、Ａｌａ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｌｅｕ、β－Ａｌａ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｌｅｕ、Ｇｌｙ－Ｐｈｅ－Ｌｅｕ－Ｇｌｙ、Ｖａｌ－Ａｒｇ、Ａｒｇ－Ｖａｌ、Ａｒｇ－Ａｒｇ、Ｖａｌ－Ｄ－Ｃｉｔ、Ｖａｌ－Ｄ－Ｌｙｓ、Ｖａｌ－Ｄ－Ａｒｇ、Ｄ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ、Ｄ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ、Ｄ－Ｖａｌ－Ａｒｇ、Ｄ－Ｖａｌ－Ｄ－Ｃｉｔ、Ｄ－Ｖａｌ－Ｄ－Ｌｙｓ、Ｄ－Ｖａｌ－Ｄ－Ａｒｇ、Ｄ－Ａｒｇ－Ｄ－Ａｒｇ、Ａｌａ－Ａｌａ、Ａｌａ－Ｄ－Ａｌａ、Ｄ－Ａｌａ－Ａｌａ、Ｄ－Ａｌａ－Ｄ－Ａｌａ、Ａｌａ－Ｍｅｔ、及びＭｅｔ－Ａｌａから選択することができる。ある特定の実施形態において、Ｐは、Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ、Ａｌａ－Ｖａｌ、Ａｌａ－Ａｌａ、Ａｌａ－Ｄ－Ａｌａ、Ｄ－Ａｌａ－Ａｌａ、またはＤ－Ａｌａ－Ｄ－Ａｌａである。ある特定の実施形態において、Ｑは、－ＳＯ_３Ｍである。

ある特定の実施形態において、Ｒ_１９及びＲ_２０は、両方ともＨであり；かつ、ｍ’’は、１～６の整数である。

ある特定の実施形態において、－Ｌｃ－は、以下の式で表される：

ある特定の実施形態において、免疫複合体は、以下の式：
で表されるものか、またはそれらの薬学上許容される塩であり、式中、ＮとＣの間の二重線
は、単結合または二重結合を表すが、ただし、これが二重結合である場合、Ｘは存在せず、かつＹは－Ｈであり、これが単結合である場合、Ｘは－Ｈであり、かつＹは、－ＯＨまたは－ＳＯ_３Ｍである。

例として、抗ＣＤ１２３抗体またはその抗原結合断片は、本方法で使用される免疫複合体中に存在することが可能である。抗ＣＤ１２３抗体またはその抗原結合断片は、すでに記載がなされている（例えば、米国特許第１０，０７７，３１３Ｂ２号を参照、この内容は、そのまま全体が本明細書中参照として援用される）。抗ＣＤ１２３抗体またはその抗原結合断片は、ｈｕＣＤ１２３－６Ｇｖ４．７（「Ｇ４７２３Ａ」）抗体であることが可能であり（ＷＯ ２０１７／００４０２５、ＷＯ ２０１７／００４０２６、及びＰＣＴ／ＵＳ２０１８／０５２２１２を参照、これらそれぞれの内容は、そのまま全体が、本明細書中参照として援用される）、または、例えば、以下の表１～表３に示すとおり、Ｇ４７２３Ａ抗体の配列を含むことが可能である。例えば、本明細書中提供される方法で使用するための抗ＣＤ１２３抗体またはその抗原結合断片は、それぞれ、配列番号５、６、及び７の配列を含む可変重鎖ＣＤＲ－１、ＣＤＲ－２、及びＣＤＲ－３、及び／またはそれぞれ配列番号８、９、及び１０の配列を含む可変軽鎖ＣＤＲ－１、ＣＤＲ－２、及びＣＤＲ－３を有することができる。本明細書中提供される方法で使用するための抗ＣＤ１２３抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１に記載の配列を含む可変重鎖ドメインを有することができる。本明細書中提供される方法で使用するための抗ＣＤ１２３抗体またはその抗原結合断片は、配列番号２に記載の配列を含む可変軽鎖ドメインを有することができる。本明細書中提供される方法で使用するための抗ＣＤ１２３抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１に記載の配列を含む可変重鎖ドメイン及び配列番号２に記載の配列を含む可変軽鎖ドメインを有することができる。本明細書中提供される方法で使用するための抗ＣＤ１２３抗体またはその抗原結合断片は、配列番号３に記載の配列を含む重鎖を有することができる。本明細書中提供される方法で使用するための抗ＣＤ１２３抗体またはその抗原結合断片は、配列番号４に記載の配列を含む軽鎖を有することができる。本明細書中提供される方法で使用するための抗ＣＤ１２３抗体またはその抗原結合断片は、配列番号３に記載の配列を含む重鎖及び配列番号４に記載の配列を含む軽鎖を有することができる。
表１．ｈｕＣＤ１２３－６Ｇｖ４．７の重鎖及び軽鎖可変領域
表２．ｈｕＣＤ１２３－６Ｇｖ４．７－Ｃ４４２全長重鎖及び軽鎖
表３．ｈｕＣＤ１２３－６Ｇｖ４．７可変重鎖及び軽鎖の相補性決定領域

本明細書中提供される方法で使用するための抗ＣＤ１２３抗体またはその抗原結合断片は、ヒトＣＤ１２３のアミノ酸２０５番～３４６番内のエピトープに結合することができる。

本明細書中提供される方法で使用するための抗ＣＤ１２３抗体またはその抗原結合断片は、組換えにより生成させることができる。例えば、本明細書中提供される方法で使用するための抗ＣＤ１２３抗体またはその抗原結合断片は、哺乳類細胞株、例えば、ＣＨＯ細胞で産生させることができる。

本明細書中提供される方法で使用するための抗ＣＤ１２３抗体またはその抗原結合断片は、システイン改変抗体または断片であることができる。システイン改変抗体は、関心対象の細胞毒性剤と共有結合させて免疫複合体を生成することができる。

本明細書中使用される場合、「細胞結合剤と連結された」あるいは「抗ＣＤ１２３抗体または断片と連結された」という表現は、適切な連結基を介して、細胞結合剤、例えば、抗ＣＤ１２３抗体またはその断片と結合した細胞毒性剤、あるいはその前駆体を少なくとも１つ含む複合体分子を示す。リンカーとして、例えば、ペプチドリンカーが挙げられる。

免疫複合体は、複数の細胞毒性剤を１つの抗体またはその抗原結合断片に結合させて含むことができる。本明細書中提供されるとおり、ある特定の場合において、約１～約３つの薬物分子、例えば細胞毒性剤が、抗ＣＤ１２３抗体またはその抗原結合断片に連結されている。１つの態様において、免疫複合体は、抗体またはその抗原結合断片１つあたり１つ、２つ、または３つの細胞毒性剤を含む。

免疫複合体を含む組成物は、抗体またはその抗原結合断片１つあたりに結合した細胞毒性剤の数が異なる免疫複合体を含有することができる。すなわち、免疫複合体を含む組成物は、抗体またはその抗原結合断片１つあたり、ある平均数で結合した細胞毒性剤を含有することができる。１つの態様において、抗ＣＤ１２３免疫複合体を含む医薬組成物は、抗ＣＤ１２３抗体またはその抗原結合断片１つあたり約１～約３の細胞毒性剤、抗ＣＤ１２３抗体またはその抗原結合断片１つあたり約１．５～約２．５の細胞毒性剤、抗ＣＤ１２３抗体またはその抗原結合断片１つあたり約１．５～約２．１の細胞毒性剤、あるいは抗ＣＤ１２３抗体またはその抗原結合断片１つあたり約１．５～約２．０の細胞毒性剤を含む。

ある特定の場合において、本明細書中提供される方法で使用するための医薬組成物は、例えば、抗体またはその抗原結合断片１つあたり約１～約３の細胞毒性剤を含む抗ＣＤ１２３免疫複合体を含み、抗体またはその抗原結合断片１つあたりの細胞毒性剤の平均数は、約１～約３（例えば、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０）である。

ある特定の場合において、本明細書中提供される方法で使用するための医薬組成物は、抗体またはその抗原結合断片１つあたり平均で約１±０．２、約１．１±０．２、約１．２±０．２、約１．３±０．２、約１．４±０．２、約１．５±０．２、約１．６±０．２、約１．７±０．２、約１．８±０．２、約１．９±０．２、約２．０±０．２、約２．１±０．２、２．２±０．２、２．３±０．２、２．４±０．２、２．５±０．２、または２．６±０．２の薬物分子（例えば、細胞毒性剤）が結合された抗ＣＤ１２３免疫複合体を含む。ある特定の態様において、本明細書中提供される医薬組成物は、抗体１つあたり平均で約１．５～２．１の薬物分子（例えば、細胞毒性剤）を持つ抗ＣＤ１２３免疫複合体を含む。

本開示において使用するための抗体またはその抗原結合断片は、細胞毒性剤と、例えば、Ｌｙｓ側鎖アミノ基、Ｃｙｓ側鎖チオール基、または酸化Ｎ末端Ｓｅｒ／Ｔｈｒとの結合を通じて連結されている場合がある。細胞毒性剤として、例えば、インドリノ－ベンゾジアゼピン（ＩＧＮ）ＤＮＡアルキル化剤などのＤＮＡアルキル化剤が挙げられる。ある特定の場合において、本開示において使用するため抗ＣＤ１２３免疫複合体は、ＤＧＮ５４９－Ｃを含む。

用途及び方法
抗ＣＤ１２３免疫複合体は、例えば、血液悪性腫瘍の治療において有用である。したがって、本開示は、血液悪性腫瘍を治療するために、ヒト患者に抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えばＩＭＧＮ６３２）を投与する投薬レジメンに関する。治療は、骨髄芽球の減少をもたらす可能性がある。

ある特定の実施形態において、抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）は、３週間（２１日）サイクル中１回投与される。ある特定の実施形態において、抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）は、３週間サイクル中３回、例えば、２１日サイクルの１日目、４日目、８日目に投与される。

ある特定の実施形態において、治療サイクルは、１回で治療効果がある。ある特定の実施形態において、治療サイクルは、２回で治療効果がある。ある特定の実施形態において、治療サイクルは、１回～４回で治療効果がある。

実施形態によっては、患者を、例えば、１回の３週間（２１日）サイクルの間治療することができ、その間、免疫複合体は、３週間サイクルあたり１回、または３週間サイクルあたり３回投与される。実施形態によっては、患者を、例えば、少なくとも２回の３週間（２１日）サイクルの間治療することができ、その間、免疫複合体は、３週間サイクルあたり１回、または３週間サイクルあたり３回投与される。実施形態によっては、患者を、例えば、少なくとも３回の３週間（２１日）サイクルの間治療することができ、その間、免疫複合体は、３週間サイクルあたり１回、または３週間サイクルあたり３回投与される。実施形態によっては、患者を、例えば、少なくとも４回の３週間（２１日）サイクルの間治療することができ、その間、免疫複合体は、３週間サイクルあたり１回、または３週間サイクルあたり３回投与される。実施形態によっては、患者を、例えば、少なくとも５回の３週間（２１日）サイクルの間治療することができ、その間、免疫複合体は、３週間サイクルあたりに１回、または３週間サイクルあたりに３回投与される。実施形態によっては、患者を、例えば、少なくとも６回の３週間（２１日）サイクルの間治療することができ、その間、免疫複合体は、３週間サイクルあたり１回、または３週間サイクルあたり３回投与される。実施形態によっては、患者を、例えば、少なくとも７回の３週間（２１日）サイクルの間治療することができ、その間、免疫複合体は、３週間サイクルあたり１回、または３週間サイクルあたり３回投与される。実施形態によっては、患者を、例えば、少なくとも８回の３週間（２１日）サイクルの間治療することができ、その間、免疫複合体は、３週間サイクルあたり１回、または３週間サイクルあたり３回投与される。実施形態によっては、患者を、例えば、少なくとも９回の３週間（２１日）サイクルの間治療することができ、その間、免疫複合体は、３週間サイクルあたり１回、または３週間サイクルあたり３回投与される。実施形態によっては、患者を、例えば、少なくとも１０回の３週間（２１日）サイクルの間治療することができ、その間、免疫複合体は、３週間サイクルあたり１回、または３週間サイクルあたり３回投与される。

実施形態によっては、患者を、１回～１０回の３週間（２１日）サイクルの間治療することができ、その間、免疫複合体は、３週間サイクルあたり１回、または３週間サイクルあたり３回投与される。実施形態によっては、患者を、２回～１０回の３週間（２１日）サイクルの間治療することができ、その間、免疫複合体は、３週間サイクルあたり１回、または３週間サイクルあたり３回投与される。実施形態によっては、患者を、３回～１０回の３週間（２１日）サイクルの間治療することができ、その間、免疫複合体は、３週間サイクルあたり１回、または３週間サイクルあたり３回投与される。実施形態によっては、患者を、４回～１０回の３週間（２１日）サイクルの間治療することができ、その間、免疫複合体は、３週間サイクルあたり１回、または３週間サイクルあたり３回投与される。実施形態によっては、患者を、５回～１０回の３週間（２１日）サイクルの間治療することができ、その間、免疫複合体は、３週間サイクルあたり１回、または３週間サイクルあたり３回投与される。

ある特定の実施形態において、約０．０１５ｍｇ／ｋｇ～約１．０ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）が、３週間（２１日）サイクル中１回、投与される。

ある特定の実施形態において、約０．０１５ｍｇ／ｋｇ～約０．１８ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）が、３週間（２１日）サイクル中１回、投与される。

ある特定の実施形態において、０．０４５ｍｇ／ｋｇ～０．１８ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）が、３週間（２１日）サイクル中１回、投与される。

ある特定の実施形態において、約０．０４５ｍｇ／ｋｇ～０．３ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）が、３週間（２１日）サイクル中１回、投与される。ある特定の実施形態において、約０．０４５ｍｇ／ｋｇ～０．３ｍｇ／ｋｇ未満の抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）が、３週間（２１日）サイクル中１回、投与される。ある特定の実施形態において、少なくとも０．０４５ｍｇ／ｋｇ～０．３ｍｇ／ｋｇ未満の抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）が、３週間（２１日）サイクル中１回、投与される。ある特定の実施形態において、０．０４５ｍｇ／ｋｇ～０．２５ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）が、３週間（２１日）サイクル中１回、投与される。ある特定の実施形態において、０．０４５ｍｇ／ｋｇ～０．２ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）が、３週間（２１日）サイクル中１回、投与される。ある特定の実施形態において、０．０４５ｍｇ／ｋｇ～０．０９ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）が、３週間（２１日）サイクル中１回、投与される。

ある特定の実施形態において、約０．１８ｍｇ／ｋｇ～０．３ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）が、３週間（２１日）サイクル中１回、投与される。ある特定の実施形態において、約０．１８ｍｇ／ｋｇ～０．３ｍｇ／ｋｇ未満の抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）が、３週間（２１日）サイクル中１回、投与される。ある特定の実施形態において、少なくとも０．１８ｍｇ／ｋｇ～０．３ｍｇ／ｋｇ未満の抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）が、３週間（２１日）サイクル中１回、投与される。ある特定の実施形態において、０．１８ｍｇ／ｋｇ～０．２５ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）が、３週間（２１日）サイクル中１回、投与される。ある特定の実施形態において、０．１８ｍｇ／ｋｇ～０．２ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）が、３週間（２１日）サイクル中１回、投与される。

ある特定の実施形態において、約０．０１５ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）が、３週間（２１日）サイクル中１回、投与される。ある特定の実施形態において、約０．０４５ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）が、３週間（２１日）サイクル中１回、投与される。ある特定の実施形態において、約０．０９ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）が、３週間（２１日）サイクル中１回、投与される。ある特定の実施形態において、約０．１３５ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）が、３週間（２１日）サイクル中１回、投与される。ある特定の実施形態において、約０．１８ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）が、３週間（２１日）サイクル中１回、投与される。ある特定の実施形態において、約０．３ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）が、３週間（２１日）サイクル中１回、投与される。ある特定の実施形態において、約０．４５ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）が、３週間（２１日）サイクル中１回、投与される。ある特定の実施形態において、約０．６７ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）が、３週間（２１日）サイクル中１回、投与される。ある特定の実施形態において、約１．０ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）が、３週間（２１日）サイクル中１回、投与される。

ある特定の実施形態において、約０．１９ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）が、３週間（２１日）サイクル中１回、投与される。ある特定の実施形態において、約０．２ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）が、３週間（２１日）サイクル中１回、投与される。ある特定の実施形態において、約０．２１ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）が、３週間（２１日）サイクル中１回、投与される。ある特定の実施形態において、約０．２２ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）が、３週間（２１日）サイクル中１回、投与される。ある特定の実施形態において、約０．２３ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）が、３週間（２１日）サイクル中１回、投与される。ある特定の実施形態において、約０．２４ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）が、３週間（２１日）サイクル中１回、投与される。ある特定の実施形態において、約０．２５ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）が、３週間（２１日）サイクル中１回、投与される。ある特定の実施形態において、約０．２６ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）が、３週間（２１日）サイクル中１回、投与される。ある特定の実施形態において、約０．２７ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）が、３週間（２１日）サイクル中１回、投与される。ある特定の実施形態において、約０．２８ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）が、３週間（２１日）サイクル中１回、投与される。ある特定の実施形態において、約０．２９ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）が、３週間（２１日）サイクル中１回、投与される。

ある特定の実施形態において、約０．０１５ｍｇ／ｋｇ～約０．０９ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）が、３週間サイクル中３回、例えば、２１日サイクルの１日目、４日目、及び８日目に投与される。ある特定の実施形態において、約０．０１５ｍｇ／ｋｇ～約０．０４５ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）が、３週間サイクル中３回、例えば、２１日サイクルの１日目、４日目、及び８日目に投与される。ある特定の実施形態において、約０．０１５ｍｇ／ｋｇ～約０．０６ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）が、３週間サイクル中３回、例えば、２１日サイクルの１日目、４日目、及び８日目に投与される。ある特定の実施形態において、約０．０４５ｍｇ／ｋｇ～約０．０９ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）が、３週間サイクル中３回、例えば、２１日サイクルの１日目、４日目、及び８日目に投与される。

ある特定の実施形態において、約０．０１５ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）が、３週間サイクル中３回、例えば、２１日サイクルの１日目、４日目、及び８日目に投与される。ある特定の実施形態において、約０．０３ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）が、３週間サイクル中３回、例えば、２１日サイクルの１日目、４日目、及び８日目に投与される。ある特定の実施形態において、約０．０４５ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）が、３週間サイクル中３回、例えば、２１日サイクルの１日目、４日目、及び８日目に投与される。ある特定の実施形態において、約０．０６ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）が、３週間サイクル中３回、例えば、２１日サイクルの１日目、４日目、及び８日目に投与される。ある特定の実施形態において、約０．０９ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）が、３週間サイクル中３回、例えば、２１日サイクルの１日目、４日目、及び８日目に投与される。

ある特定の実施形態において、約０．０１５ｍｇ／ｋｇ～約０．１３５ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）が、３週間サイクル中３回、例えば、２１日サイクルの１日目、４日目、及び８日目に投与される。ある特定の実施形態において、約０．０４５ｍｇ／ｋｇ～約０．１３５ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）が、３週間サイクル中３回、例えば、２１日サイクルの１日目、４日目、及び８日目に投与される。ある特定の実施形態において、約０．１３５ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）が、３週間サイクル中３回、例えば、２１日サイクルの１日目、４日目、及び８日目に投与される。

ある特定の実施形態において、約０．０１５ｍｇ／ｋｇ～約０．０９ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）が、３週間サイクル中２回、例えば、２１日サイクルの１日目及び８日目に投与される。ある特定の実施形態において、約０．０１５ｍｇ／ｋｇ～約０．０４５ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）が、３週間サイクル中２回、例えば、２１日サイクルの１日目及び８日目に投与される。ある特定の実施形態において、約０．０４５ｍｇ／ｋｇ～約０．０９ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）が、３週間サイクル中２回、例えば、２１日サイクルの１日目及び８日目に投与される。

ある特定の実施形態において、約０．０１５ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）が、３週間サイクル中２回、例えば、２１日サイクルの１日目及び８日目に投与される。ある特定の実施形態において、約０．０４５ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）が、３週間サイクル中２回、例えば、２１日サイクルの１日目及び８日目に投与される。ある特定の実施形態において、約０．０９ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）が、３週間サイクル中２回、例えば、２１日サイクルの１日目及び８日目に投与される。

ある特定の実施形態において、約０．０１５ｍｇ／ｋｇ～約０．１３５ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）が、３週間サイクル中２回、例えば、２１日サイクルの１日目及び８日目に投与される。ある特定の実施形態において、約０．０４５ｍｇ／ｋｇ～約０．１３５ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）が、３週間サイクル中２回、例えば、２１日サイクルの１日目及び８日目に投与される。ある特定の実施形態において、約０．１３５ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）が、３週間サイクル中２回、例えば、２１日サイクルの１日目及び８日目に投与される。

本明細書中提供される投薬レジメンは、ヒト対象において血液悪性腫瘍を治療するために、例えば、対象（例えば、治療を必要としている対象）にＣＤ１２３結合剤を治療上有効量で投与することを含む方法において使用することができる。実施形態によっては、血液悪性腫瘍は、骨髄系起源のものである。実施形態によっては、血液悪性腫瘍は、リンパ系起源のものである。実施形態によっては、血液悪性腫瘍は、骨髄系起源及びリンパ系起源両方のものである。ある特定の実施形態において、血液悪性腫瘍は、Ｂ細胞悪性腫瘍である。ある特定の実施形態において、血液悪性腫瘍は、ＣＤ１２３発現血液悪性腫瘍である。ある特定の実施形態において、血液悪性腫瘍は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｂ－ＡＬＬ）、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病（ＴＡＬＬ）、急性転化／急性期の慢性骨髄性白血病（ＢＰ－ＣＭＬ）、及び芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍（ＢＰＤＣＮ）からなる群より選択される。

ある特定の実施形態において、血液悪性腫瘍は、再発血液悪性腫瘍である。ある特定の実施形態において、再発は、初回の再発である。ある特定の実施形態において、血液悪性腫瘍は、難治性血液悪性腫瘍である。ある特定の実施形態において、血液悪性腫瘍は、原発性難治性血液悪性腫瘍である。

ある特定の実施形態において、血液悪性腫瘍は、ＡＭＬである。ある特定の実施形態において、ＡＭＬは、再発ＡＭＬである。ある特定の実施形態において、ＡＭＬは、難治性ＡＭＬである。ある特定の実施形態において、ＡＭＬは、続発性ＡＭＬではない。ある特定の実施形態において、ＡＭＬの対象は、小児対象である。

ある特定の実施形態において、血液悪性腫瘍は、ＢＰＤＣＮである。ある特定の実施形態において、ＢＰＤＣＮは、再発ＢＰＤＣＮである。ある特定の実施形態において、ＢＰＤＣＮは、難治性ＢＰＤＣＮである。ある特定の実施形態において、ＢＰＤＣＮは、初発ＢＰＤＣＮである。初発（１Ｌ）ＢＰＤＣＮ患者は、以下のとおり定義される（ｉ）集中化学療法にフィットしない及び／または（ｉｉ）他の承認されたＣＤ１２３標的治療薬、例えば、ＳＬ－４０１に適格ではない。ある特定の実施形態において、ＢＰＤＣＮの対象は、小児対象である。

ある特定の実施形態において、血液悪性腫瘍は、ＡＬＬである。ある特定の実施形態において、ＡＬＬは、再発ＡＬＬである。ある特定の実施形態において、ＡＬＬは、難治性ＡＬＬである。ある特定の実施形態において、ＡＬＬの対象は、小児対象である。

ある特定の実施形態において、血液悪性腫瘍は、ＭＤＳである。ある特定の実施形態において、ＭＤＳは、高リスクＭＤＳである。

ある特定の実施形態において、血液悪性腫瘍は、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）である。

ある特定の実施形態において、血液悪性腫瘍は、骨髄線維症（ＭＦ）である。

実施形態によっては、対象は、小児対象である。小児対象は、１８歳未満である。実施形態によっては、小児対象は、少なくとも２歳かつ１８歳未満である。

実施形態によっては、対象は、米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータスが≦１である。

実施形態によっては、対象は、欧州白血病ネット（ＥＬＮ）遺伝子リスク分類で有害とされるもの、例えば、ＡＳＸＬ１、ＲＵＮＸ１、及び／またはＦＬＴ３－ＩＴＤ変異を有する。実施形態によっては、対象は、以前にＳＬ－４０１で治療失敗している。実施形態によっては、血液悪性腫瘍は、（ＣＬＡＧ－Ｍ）で難治性である。

ある特定の実施形態において、血液悪性腫瘍は、化学療法耐性である。

ある特定の実施形態において、血液悪性腫瘍は、化学療法感受性である。

実施形態によっては、血液悪性腫瘍の細胞の少なくとも約８０％は、ＣＤ１２３＋である。

実施形態によっては、血液悪性腫瘍の細胞の少なくとも約８０％は、ＣＤ１２３＋であることが、投与前に特定されている。

ある特定の場合において、ヒト対象は、以前にがん治療レジメンを少なくとも１回受けたことがある。ある特定の場合において、ヒト対象は、以前にがん治療レジメンを１回受けたことがある。ある特定の場合において、ヒト対象は、以前にがん治療レジメンを２回受けたことがある。ある特定の場合において、ヒト対象は、以前にがん治療レジメンを２回受けたことがある。ある特定の場合において、ヒト対象は、以前にがん治療レジメンを６回より多く受けたことがない。ある特定の場合において、ヒト対象は、以前にがん治療レジメンを少なくとも１回受けたことがあるが、６回より多くがん治療レジメンを受けてはいない。ある特定の場合において、ヒト対象は、以前にがん治療レジメンを３回より多く受けたことがない。ある特定の場合において、ヒト対象は、以前にがん治療レジメンを少なくとも１回受けたことがあるが、３回より多くがん治療レジメンを受けてはいない。実施形態によっては、対象は、以前に幹細胞移植を受けたことがある。

本明細書中提供されるとおり、抗ＣＤ１２３免疫複合体は、医薬組成物に含まれて投与することができる。ある特定の場合において、医薬組成物は、抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）及び薬学上許容されるビヒクルを含む。したがって、本明細書中提供されるのは、生理学的に許容されるキャリア、賦形剤、または安定剤中に所望の純度を有する抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）を含んでいる医薬組成物を投与する方法である（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ （１９９０） Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， ＰＡ）。許容されるキャリア、賦形剤、または安定剤とは、採用された投薬量及び濃度でレシピエントに無毒ということである。（例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ， Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ｗｉｔｈ Ｆａｃｔｓ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｓ： Ｄｒｕｇｆａｃｔｓ Ｐｌｕｓ， ２０ｔｈ ｅｄ． （２００３）；Ａｎｓｅｌ ｅｔ ａｌ．， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， ７ｔｈ ｅｄ．， Ｌｉｐｐｅｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ （２００４）；Ｋｉｂｂｅ ｅｔ ａｌ．， Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ， ３ｒｄ ｅｄ．， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ （２０００）を参照）。ｉｎ ｖｉｖｏ投与に使用される組成物は、滅菌可能である。これは、例えば、滅菌濾過膜で濾過することにより、容易に達成される。

実施形態によっては、本明細書中開示されるとおりの抗ＣＤ１２３免疫複合体を投与される患者は、コルチコステロイドでの前治療を受けている。したがって、実施形態によっては、本明細書中提供される方法は、患者に抗ＣＤ１２３免疫複合体を投与する前に、患者にコルチコステロイドを投与することを含む。ある特定の場合において、コルチコステロイドは、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、フルドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン、及びトリアムシノロンからなる群より選択することができる。ある特定の場合において、コルチコステロイドは、静脈内投与される。ある特定の場合において、このステロイドは、経口投与される。

例えば、実施形態によっては、本明細書中開示されるとおりの抗ＣＤ１２３免疫複合体を投与される患者は、ジフェンヒドラミンでの前治療を受けている。実施形態によっては、本明細書中開示されるとおりの抗ＣＤ１２３免疫複合体を投与される患者は、ジフェンヒドラミン２５～５０ｍｇでの前治療を受けている。実施形態によっては、ジフェンヒドラミンは、静脈内投与される。実施形態によっては、ジフェンヒドラミンは、経口投与される。したがって、実施形態によっては、本明細書中提供される方法は、患者に抗ＣＤ１２３免疫複合体を投与する前に、患者にジフェンヒドラミンを投与することを含む。

実施形態によっては、本明細書中開示されるとおりの抗ＣＤ１２３免疫複合体を投与される患者は、アセトアミノフェンでの前治療を受けている。実施形態によっては、本明細書中開示されるとおりの抗ＣＤ１２３免疫複合体を投与される患者は、アセトアミノフェン３２５～６５０ｍｇでの前治療を受けている。実施形態によっては、アセトアミノフェンは、静脈内投与される。実施形態によっては、アセトアミノフェンは、経口投与される。したがって、実施形態によっては、本明細書中提供される方法は、患者に抗ＣＤ１２３免疫複合体を投与する前に、患者にアセトアミノフェンを投与することを含む。

実施形態によっては、本明細書中開示されるとおりの抗ＣＤ１２３免疫複合体を投与される患者は、パラセタモールでの前治療を受けている。実施形態によっては、本明細書中開示されるとおりの抗ＣＤ１２３免疫複合体を投与される患者は、パラセタモール３２５～６５０ｍｇでの前治療を受けている。実施形態によっては、パラセタモールは、静脈内投与される。実施形態によっては、パラセタモールは、経口投与される。したがって、実施形態によっては、本明細書中提供される方法は、患者に抗ＣＤ１２３免疫複合体を投与する前に、患者にパラセタモールを投与することを含む。

実施形態によっては、本明細書中開示されるとおりの抗ＣＤ１２３免疫複合体を投与される患者は、デキサメタゾンでの前治療を受けている。実施形態によっては、本明細書中開示されるとおりの抗ＣＤ１２３免疫複合体を投与される患者は、デキサメタゾン８ｍｇでの前治療を受けている。実施形態によっては、デキサメタゾンは、静脈内投与される。実施形態によっては、デキサメタゾンは、経口投与される。したがって、実施形態によっては、本明細書中提供される方法は、患者に抗ＣＤ１２３免疫複合体を投与する前に、患者にデキサメタゾンを投与することを含む。

当然のことながら、本明細書中記載される実施例及び実施形態は、例示のみを目的とし、それらに照らして様々な修飾及び変更が当業者に示唆されることになり、そのような修飾及び変更は、本出願の趣旨及び範囲内に含まれるものとする。

実施例１：
第Ｉ相臨床試験計画
再発性または再発ＣＤ１２３＋ＡＭＬ及び他のＣＤ１２３＋血液悪性腫瘍である成人患者においてＩＭＧＮ６３２の静脈内投与の効果を評価するため、ＩＭＧＮ６３２の第Ｉ相、多施設、非盲検臨床試験が計画された。第Ｉ相臨床試験スキームを、図１に提示する。本試験は、用量漸増パートを含めることで最大耐量（ＭＴＤ）を同定し、次いで拡大コホートをＭＴＤで治療するように計画された。以下でより詳細に記載されるとおり、用量漸増パートには、２つの投薬スケジュールが含まれていた。スケジュールＡでは、ＩＭＧＮ６３２は、３週間に１回（Ｑ３Ｗ）、各２１日サイクルの１日目に静脈内投与された。スケジュールＢでは、ＩＭＧＮ６３２は、３週間に２回または３回、すなわち各２１日サイクルの１日目及び８日目、または各２１日サイクルの１日目、４日目、及び７日目に、静脈内投与される。

対象
１つのコホートに含まれる再発性または再発ＣＤ１２３＋ＡＭＬまたはＢＰＤＣＮである患者は、以下の適格基準及び除外基準に基づいて同定される。
適格基準：
・用量漸増コホート及び全ての拡大コホートに含まれる患者は、初回再発ＡＭＬを除いて、以前に治療レジメンを最大３回まで受けたことがあってもよい。再発ＡＭＬである患者（用量漸増限定）は、以前に治療レジメンを最大２回受けている。
・用量漸増－世界保健機構分類に基づいて、再発または難治性ＡＭＬ（急性前骨髄球性白血病を除く）またはＢＰＤＣＮである。この試験に登録される全ての患者は、ＣＤ１２３＋疾患を患っている。
・用量拡大コホート＃１－患者は、ＣＤ１２３＋ＢＰＤＣＮの再発である。以前にＣＤ１２３標的作用剤を使用した患者は、芽球が依然として検出可能なＣＤ１２３発現を有するかぎりにおいて、登録可能である。
・用量拡大コホート＃２－患者は、ＣＤ１２３＋ＡＭＬの初回再発である。
・用量拡大コホート＃３－患者は、ＣＤ１２３＋ＡＬＬの再発である。
・用量拡大コホート＃４－患者は、上記のコホートに含まれない「他の」ＣＤ１２３＋血液悪性腫瘍（例えば、高リスク／超高リスクＭＤＳ、ＭＰＮ、ＣＭＭＬ、急性転化ＣＭＬ）の再発である。他のＣＤ１２３＋悪性腫瘍も検討可能である。
除外基準：
・標準治療を受けることが可能な患者は、除外される。
・活動性中枢神経系（ＣＮＳ）疾患であるＡＭＬ患者は、除外される。
・肝臓の静脈閉塞性疾患歴がある患者は、除外される。
・グレード３～４の毛細血管漏出症候群、あるいは過去に不適格となった非心臓性グレードの浮腫、例えばＳＬ－４０１または他の原因に関連するものの病歴がある患者は、除外される。
・登録前の６ヶ月以内に心筋梗塞となった、あるいは試験参加前にニューヨーク心臓協会心機能分類ＩＩＩまたはＩＶの心不全、制御不能のアンギナ、重篤な制御不能の心室性不整脈、または急性虚血もしくは活動性伝道系異常の心電図エビデンスがある患者は、除外される。
・化学療法、免疫療法、放射線治療、ホルモン剤、生物製剤、または任意の治験薬を含む任意の抗がん療法を、本試験の薬物投与の前、１４日または半減期の５倍（ヒドロキシウレアを除く）いずれか多い方の日数以内に投与された患者は、除外される。

治療
患者は、毎回ＩＭＧＮ６３２点滴前に、前投薬レジメンを受ける。前投薬は、（ｉ）ジフェンヒドラミンを２５～５０ｍｇ（ＩＶまたは経口［ＰＯ］）；（ｉｉ）アセトアミノフェンまたはパラセタモールを３２５～６５０ｍｇ（ＩＶまたはＰＯ）及び／または（ｉｉｉ）デキサメタゾンを８ｍｇ（ＰＯまたはＩＶ）を含む。個別の患者が、輸注反応を防ぐためにより集中的なまたは代替治療を必要とした場合（例えば、異なるコルチコステロイド、任意の作用剤について異なる用量）、レジメンは、施設の慣例に従って変更可能である。

計画される治療は、２回のサイクル（すなわち、合計で６週間）からなり、患者の２回目の用量は、その患者の１回目の用量から少なくとも２１日後に投与される。このレジメンで利益がある患者には、追加のサイクルを、例えば、合計で最大１０回またはそれ以上投与することができる。

この試験の目的のため、安全性観察の期間は、患者が説明同意を表明して試験に参加した時点から、最後の安全性追跡調査来診まで渡る。進行（ＰＤ）以外の理由により治療中断する患者は、ＰＤが報告される、その後の抗がん療法を開始する、またはその患者の最後の腫瘍評価の時点から最長１年が経過する、これらのいずれかが最初に訪れるまで、１２週間（±３週間）ごとに、疾患評価（骨髄吸引または血液検査［分類を伴う全血球計算］）を受ける。ＰＤの報告または新規抗がん療法の開始後、最後の患者が試験薬（ＩＭＧＮ６３２）の最初の用量を投与されてから１年経過するまで、患者とは、抗がん療法のその後の使用ならびに生存について１２週間（±３週間）ごとに連絡を取る。

薬物動態評価
ＩＭＧＮ６３２、総抗体、及び遊離ペイロードの薬物動態（ＰＫ）を評価するため、血液試料を、予め定めた時点で採取する。ＩＭＧＮ６３２の代謝産物についても評価する。

安全性評価
安全性は、報告された／誘発された有害事象（ＡＥ）、血液及び血清中化学物質を含む検査値評価、バイタルサイン、身体検査、及び必要に応じて心電図／エコー心電図により評価する。治療下で発現したＡＥ（ＴＥＡＥ）の評価には、重篤なＡＥ（ＳＡＥ）、治験薬の中止につながるＡＥ、及び治験薬関連のＡＥが含まれていた。説明同意から最後の治験薬投与の３０日後までに生じたＡＥは全て、深刻さ、重篤度、または治験薬との関連性に関わらず記録された。

用量制限毒性（ＤＬＴ）が発生した患者は、ＴＥＡＥがベースラインまたはグレード２以下まで戻れば、用量レベルを低下させて治療を続けることが可能である（少なくとも１段階の用量レベルの減少が、最低限である）。ＤＬＴは、以下の表４に定義される。
表４：用量制限毒性（ＤＬＴ）及び有害事象（ＡＥ）

抗腫瘍活性
分化及びバイオマーカー評価のため、反応評価を、サイクル１の２１日目±７日に採取する骨髄吸引で行う。その後の骨髄吸引は、診療上必要に応じて、約１～２回のサイクルごとに、及び３０日後の追跡調査来診時に行う。骨髄吸引がより頻繁に行われる事象でデータを収集する。不応（微小残存病変を伴わないＣＲ［ＣＲＭＲＤ－］、ＣＲ、不完全回復を伴うＣＲ［ＣＲｉ］、臨床上ＣＲ［ＣＲｃ；ＢＰＤＣＮのみ］、または部分寛解／奏功［ＰＲ］）である場合、あるいは末梢血検査からＰＤであるとの診断が明白に下された場合、あるいは任意の時点で臨床試験責任医師により骨髄検査が寄与しないと見なされた場合、骨髄吸引の繰り返しは必要ではない。

実施例２：
スケジュールＡ－ＩＭＧＮ６３２を２１日サイクル中１回投与
スケジュールＡにおけるＩＭＧＮ６３２の開始用量は、０．０１５ｍｇ／ｋｇである。表５に概要を示すとおり、０．０１５ｍｇ／ｋｇ～１．０ｍｇ／ｋｇの用量を特定した。
表５：計画されたスケジュールＡ用量漸増コホート

結果
ＡＭＬに対する及びＢＰＤＣＮを除く他のヘム悪性腫瘍に対する奏功規準：
ＡＭＬの患者及びＢＰＤＣＮを除く他のヘム悪性腫瘍の患者について、対象を（ｉ）微小残存病変を伴わない完全寛解（ＣＲ）（ＣＲＭＲＤ－）；（ｉｉ）完全寛解、（ｉｉｉ）不完全回復を伴う完全寛解（ＣＲｉ）；（ｉｖ）形態学的に白血病のない状態；（ｖ）部分寛解（ＰＲ）；（ｖｉ）完全奏功後の再発；（ｖｉｉ）安定（ＳＤ）；または（ｖｉｉｉ）進行（ＰＤ）であるとして評価した。患者は、ＣＲｈであるとの評価も受ける。

ＡＭＬの及びＢＰＤＣＮを除く他のヘム悪性腫瘍の完全寛解（ＣＲ）は、以下の条件を全て必要とする：形態学的ＣＲは＜５％芽球；絶対好中球数＞１，０００／μＬ；血小板≧１００，０００／μＬ；患者は輸血とは無縁である；活動性髄外疾患の残存エビデンスがない；及びＭＲＤ＋または不明。

ＡＭＬの及びＢＰＤＣＮを除く他のヘム悪性腫瘍の微小残存病変を伴わないＣＲ（ＣＲＭＲＤ－）は、ＣＲの規準を全て含み、そのＣＲはＲＴ－ｑＰＣＲにより遺伝子マーカーに関して陰性であるか、またはマルチパラメーターフローサイトメトリー（ＭＦＣ）により陰性である。

ＡＭＬの及びＢＰＤＣＮを除く他のヘム悪性腫瘍の不完全回復を伴う完全寛解（ＣＲｉ）は、ＣＲの必要項目を満たすが、ただし、ＡＮＣ＜１，０００／μＬまたは血小板＜１００，０００／μＬいずれかであることを除く。

ＡＭＬの及びＢＰＤＣＮを除く他のヘム悪性腫瘍の形態学的に白血病のない状態は、以下を含む：骨髄は吸引液中＜５％芽球で針状骨あり；芽球がないがアウエル小体ありまたは髄外疾患の継続；及び骨髄が単に「再生不良性」なだけであってはならない；少なくとも２００の細胞が数え上げられなければならないか、または細胞充実性が少なくとも１０％でなければならない。

ＡＭＬの及びＢＰＤＣＮを除く他のヘム悪性腫瘍の部分寛解（ＰＲ）は、上記のとおり、骨髄吸引液中及び血球数を正規化して芽球パーセンテージが少なくとも５０％から５％～２５％へと低下することを含む。

ＡＭＬの及びＢＰＤＣＮを除く他のヘム悪性腫瘍の完全奏功後再発は、末梢血中に白血病芽球が再出現する、または骨髄中に５％を超える芽球が見つかり、別の原因（例えば、地固め療法後の骨髄再生（または髄外再発））に起因しないものとして定義される。

ＡＭＬの及びＢＰＤＣＮを除く他のヘム悪性腫瘍の安定（ＳＤ）は、ＣＲＭＲＤ－、ＣＲ、ＣＲｉ、ＰＲ、ＭＬＦＳが存在しない；かつＰＤの規準を満たさないものとして定義される。

ＡＭＬの及びＢＰＤＣＮを除く他のヘム悪性腫瘍の進行（ＰＤ）は、骨髄芽球パーセンテージの上昇及び／または血液中の芽球絶対数の増加のエビデンスを含む：
・ＡＮＣが少なくとも１００％改善（すなわち、２倍になる）して絶対数レベル（＞０．５×１０^９／Ｌ［５００／μＬ］へ、及び／または血小板数が輸血なしで＞５０×１０^９／Ｌ［５０，０００／μＬ］へ）になることなく骨髄疾患の亢進または持続：
（Ａ）骨髄芽球がベースラインより＞５０％増加（ベースラインで芽球が＜３０％の場合は、パーセンテージで最低でも１５ポイントの上昇が必要とされる）；または
（Ｂ）少なくとも３ヶ月にわたり持続して骨髄芽球パーセンテージが＞７０％
・抹消芽球（ＷＢＣ×芽球％）が＞５０％増加して＞２５×１０９／Ｌ（＞２５０００／μＬ）へ（分化症候群は存在しない）；あるいは
・新規髄外疾患。

ＢＰＤＣＮの奏功規準：
ＢＰＤＣＮの患者の場合、対象は、ＣＲ；ＣＲｉ；臨床上完全寛解（ＣＲｃ）；ＰＲ；ＳＤ；及びＰＤであるとして評価された。患者は、ＣＲｈであるとの評価も受ける。

完全寛解（ＣＲ）は、以下を含む：末梢血及び骨髄の正常化；ポジトロン断層撮影法／コンピュータ断層撮影法で活動性疾患が存在しない；正常な肝臓及び脾臓サイズであり活動性小結節がない、ならびに以前の患部範囲の検査及び生検により報告される皮膚合併症が存在しない。

ＣＲｉは、ＣＲの必要項目を満たすが、ただし、ＡＮＣ＜１，０００／μＬまたは血小板＜１００，０００／μＬいずれかであることを除く。ＣＲｃは、ＣＲの必要項目を満たすが、ただし、顕微鏡的皮膚疾患が残存することを除く。

ＰＲは、以下を含む：骨髄芽球の減少が５０％超（芽球が、試験参加時＞１０％の場合）；主要な結節腫瘤（試験参加時に存在する場合）の大きさ上位６つまでの径の積の和（ＳＰＤ）の減少が５０％超；他のリンパ節の寸法が増大していない；脾臓または肝臓の結節（試験参加時に存在する場合）のＳＰＤの減少が５０％超；肝臓または脾臓の寸法が増大していない；ならびに皮膚病変（試験参加時に存在する場合）の減少が５０％超。

ＳＤは、骨髄合併症がなく、かつ皮膚、リンパ節、肝臓、または脾臓での病勢進行のエビデンスがない患者で、少なくともＰＲを達成するのに失敗することを含む。最終的に、ＰＤは、以下を含む：任意の新規リンパ節または新規皮膚病変；ＯＲが、任意の単一の以前の併発リンパ節または評価されるリンパ節腫瘤合計のＳＰＤのナディアから＞５０％上昇する；あるいは、ＯＲが肝臓もしくは脾臓結節のＳＰＤのナディアから＞５０％上昇する、または肝臓もしくは脾臓寸法の＞５０％増大。

スケジュールＡの結果
コホート１～６の患者を、スケジュールＡでＩＭＧＮ６３２を用いて治療した。有効性の尺度として、各患者の骨髄芽球の減少を測定した。図２に示すとおり、評価可能な患者２５人のうち５人は、型にはまった反応（ＣＲまたはＣＲｉ）を示し、２人の患者は、型にはまらない反応を示した（＞３０％の減少）。一部の患者で、反応が観察されたのは、１回または２回のサイクル後のみであった。一部の患者で、反応は、治療サイクル２回目～４回目の間に反応が改善した（例えば、ＣＲｉからＣＲへ）。

患者の安全性を、スケジュールＡでＩＭＧＮ６３２を投与されたコホート１～６の患者で評価した。輸注関連反応が、一部の患者で確認された。詳細には、患者の約５０％が、グレード１～２の輸注関連反応を示し、この反応は、ステロイド前投薬に合わせて変化した。場合によっては、患者はＳＵＳＡＲを発症し、いくつかの症例では、例えば、頻脈／高血圧、発熱／頭痛が含まれた。一部の患者で、発熱性好中球減少症、肺感染、及びＡＬＴ／ＡＳＴ上昇を含むグレード３の有害事象が確認された。用量制限毒性は、コホート５及びコホート６で観察された。コホート５では、患者５人のうち４人で、骨髄抑制及び感染関連毒性も観察され、また長期の好中球減少症（＞４２日）も１例観察された。ＤＬＴ期間の直後に、感染関連合併症による死亡が４例生じた。コホート６では、肝臓毒性（ＶＯＤ）及び好中球減少症が観察された。治療前に芽球が５％超であったコホート５の２人の患者は、それぞれの骨髄をクリアしたが（ＭＲＤ＜０．１％を達成）、両者とも低細胞性（＜５％）であり、回復するまえに死亡した。このことは、ＩＭＧＮ６３２活性のエビデンスを提供するが、しかし過剰毒性という状況においてである。

コホート１～６においてスケジュールＡを用いて得られた結果の要約を、表６に示す。
表６：スケジュールＡの結果概要。

追加試験において、ＣＤ１２３レベルを測定した。図３に示すとおり、大部分の患者は、ＣＤ１２３一様性が高かった（すなわち、大部分の患者の白血病細胞の少なくとも８０％は、ＣＤ１２３＋であった）。また、ＣＤ１２３受容体飽和の平均を測定した。図４に示すとおり、コホート３以上のコホートで完全飽和が観察されたが、大部分の患者で一時的であった。

ＩＭＧＮ６３２の薬物動態（ＰＫ）パラメーターも測定した。図５に示すとおり、０．０１５ｍｇ／ｋｇ～０．４５ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で単回静脈内点滴した後の血漿抗体薬物複合体（ＡＤＣ）測定は、（ｉ）≧０．１８ｍｇ／ｋｇの用量では、点滴後４８時間にわたり持続した曝露；（ｉｉ）用量の増加に合わせて最大濃度及び曝露の継続的上昇；ならびに（ｉｉｉ）各用量コホート内及び複数回用量サイクル後の一貫したＰＫパラメーターが存在したことを示す。

これらの結果に基づき、患者に、０．０４５ｍｇ／ｋｇのＩＭＧＮ６３２をＱ３Ｗ、０．０９ｍｇ／ｋｇのＩＭＧＮ６３２をＱ３Ｗ、及び０．１８ｍｇ／ｋｇのＩＭＧＮ６３２をＱ３Ｗという用量を投与する拡大コホートを実施した。ＡＮＣ＜５００／μＬである患者は、０．０９ｍｇ／ｋｇのＩＭＧＮ６３２をＱ３Ｗで用いて治療し、ＡＮＣ＞５００／μＬである患者は、０．１８ｍｇ／ｋｇのＩＭＧＮ６３２をＱ３Ｗで用いて治療する。

実施例３：
スケジュールＢ－ＩＭＧＮ６３２を２１日サイクル中複数回投与
スケジュールＢでは、ＩＭＧＮ６３２を、２１日サイクルのうち３日間に等分量で投与する（すなわち、合計用量の１／３を、１日目、４日目、及び８日目のそれぞれに投与する）。以下の用量が投与される。
表７：計画されたスケジュールＢ用量漸増コホート

４日目の投薬は、４日目においてｐＫプロファイルが投薬を必要としない場合は、排除することができる。すなわち、例えば、０．０１５ｍｇ／ｋｇを１日目及び８日目に投与し、２１日サイクルの合計用量を０．０３ｍｇ／ｋｇとすることができる。また、０．０４５ｍｇ／ｋｇを１日目及び８日目に投与し、２１日サイクルの合計用量を０．０９ｍｇ／ｋｇとすることができる。また、０．０９ｍｇ／ｋｇを１日目及び８日目に投与し、２１日サイクルの合計用量を０．１８ｍｇ／ｋｇとすることができる。

実施例４：
ＩＭＧＮ６３２の治療有効性
７４人の患者（６７例のＡＭＬ、７例のＢＰＤＣＮ）が、２つのスケジュールの９つの用量漸増コホートにまたがりＩＭＧＮ６３２を投与され、用量漸増は、スケジュールＡ（ｎ＝６１）で０．０１５～０．４５ｍｇ／ｋｇ及びスケジュールＢ（ｎ＝１３）で１日目、４日目、及び８日目に０．０１５～０．０６ｍｇ／ｋｇであった。患者の年齢の中央値は、６９歳であった（範囲は３３～８３）。４４パーセントが続発性ＡＭＬであり、分類可能なＡＭＬ患者の７０％がＥＬＮ有害リスク（３２／４６）であった。２６パーセントが、初回治療から難治性であった。３２パーセントが、初回再発で登録され、４１パーセントが、他の再発難治性疾患を患っていた。患者の６８パーセントは、以前に集中治療を受けたことがあり、それには、１９％での幹細胞移植が含まれていた。

評価可能なＡＭＬ集団（ｎ＝６６）において、広範囲の用量（０．０４５～０．３ｍｇ／ｋｇ）にまたがり、３７例（５５％）が、骨髄芽球の減少を有し、１３例（２０％）が、客観的奏功を達成した（３例のＣＲ、８例のＣＲｉ、２例の形態学的に白血病のない状態（ＭＬＦＳ））。注目すべきは、反応者の大半（７７％）が、以前の集中治療に失敗していたこと（以前の移植を３例含む）、６２％が、有害ＥＬＮリスク分類を有していたこと（複合核型、ＡＳＸＬ１、ＲＵＮＸ１、及びＦＬＴ３－ＩＴＤ変異を含む）、及び２３％が初回治療から難治性であったことである。

再発／難治性（Ｒ／Ｒ）ＢＰＤＣＮ患者７人のうち、３人（４３％）は、客観的奏功（ＣＲ、ＣＲｉ、ＰＲ）を達成し、他の２人は安定であり、２人は臨床上進行であった。ＣＲとなった患者は、以前に、ＳＬ－４０１に対して部分反応し、ＣＨＯＰに反応し、移植を受け、またデシタビンとベネトクラクスの併用に対して難治性であった；ＩＭＧＮ６３２治療で、この患者は１回の用量で骨髄をクリアし（２８％から０％へ）、２回の用量で皮膚（生検陰性）及びＣＴ病変をクリアした。ＣＲｉとなった患者は、ＳＬ－４０１、ＣＬＡＧ－Ｍ、及びＣＬＡＧに対して難治性であったが、ＩＭＧＮ６３２の１回の０．０４５ｍｇ／ｋｇ用量後、骨髄（３７％から０％へ）、皮膚、及びＣＴ病変をクリアした。ＰＲとなった患者は、以前にＳＬ－４０１に対して部分反応した；ＩＭＧＮ６３２治療で、この患者は、ＩＭＧＮ６３２の１回の用量で、骨髄芽球の完全クリアランス（８７％から０％へ）ならびに皮膚及びＣＴ病変の顕著な改善を有した。

本開示は、本明細書中記載される具体的な実施形態により範囲が制限されることはない。実際、記載されるものに加えて本開示の様々な修飾が、上記の説明及び添付の図面から当業者に明らかとなるだろう。そのような修飾は、添付の特許請求の範囲内に含まれるものとする。

本明細書中引用される全ての参照（例えば、刊行物、または特許、または特許出願）は、個々の参照（例えば、刊行物、または特許、または特許出願）それぞれが、具体的かつ個別に、そのまま全体があらゆる目的のため、参照として援用されると示されているのと同程度に、そのまま全体があらゆる目的のため、本明細書中参照として援用される。

他の実施形態は、以下の特許請求の範囲内にある。

Claims (52)

1. 細胞毒性剤を連結した抗ＣＤ１２３抗体またはその抗原結合断片を含む抗ＣＤ１２３免疫複合体を含む、ヒト対象における血液悪性腫瘍の治療の方法における使用のための組成物であって、前記方法は、前記対象に前記組成物を投与することを含み、前記免疫複合体は、約０．０４５ｍｇ／ｋｇ～０．３ｍｇ／ｋｇ未満の用量で投与されることを特徴とし、
   前記組成物は、以下の構造：
   

   

   
   を持つ免疫複合体を含む医薬組成物であり、式中
   Ｇ４７２３Ａは、配列番号３に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号４に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、組成物。
2. インドリノ－ベンゾジアゼピン（ＩＧＮ）ＤＮＡアルキル化剤を連結した抗ＣＤ１２３抗体またはその抗原結合断片を含む抗ＣＤ１２３免疫複合体を含む、ヒト対象における血液悪性腫瘍の治療の方法における使用のための組成物であって、前記方法は、前記対象に前記組成物を投与することを含み、前記免疫複合体は、約０．０４５ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、前記免疫複合体中の前記抗ＣＤ１２３抗体または抗原結合断片は、以下：
   ａ．配列番号５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；ならびに
   ｂ．配列番号８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
   を含み、
   前記免疫複合体は、下記の式で表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、
   

   

   
   （式中、ＣＢＡは、抗ＣＤ１２３抗体または抗原結合断片またはポリペプチドであり、Ｗ _Ｃ は、１または２であり、ＮとＣの間の二重線
   

   

   は、単結合または二重結合であることを表し、但し、これが二重結合である場合、Ｘは存在せず、Ｙは－Ｈであり、これが単結合である場合、Ｘは－Ｈであり、Ｙは－ＯＨまたは－ＳＯ _３ Ｍである。）
   前記免疫複合体は、２１日サイクル中１回前記対象に投与されることを特徴とする、組成物。
3. 前記免疫複合体は、約０．０４５ｍｇ／ｋｇ～約０．０９ｍｇ／ｋｇで前記対象に投与されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
4. 前記免疫複合体は、約０．０４５ｍｇ／ｋｇで前記対象に投与されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
5. 前記免疫複合体は、約０．０９ｍｇ／ｋｇで前記対象に投与されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
6. 前記組成物は、前記対象に、２１日サイクル中１回投与されることを特徴とする、請求項１および３から５のいずれか１項に記載の組成物。
7. 前記組成物は、１回より多いサイクルの間投与されることを特徴とする、請求項２または６に記載の組成物。
8. 前記組成物は、少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも４回、少なくとも５回、少なくとも６回、少なくとも７回、少なくとも８回、少なくとも９回、または少なくとも１０回のサイクルの間、投与されることを特徴とする、請求項２または６に記載の組成物。
9. 前記組成物は、約２～４回、約２～６回、約２～８回、または約２～１０回のサイクルの間、投与されることを特徴とする、請求項２または６に記載の組成物。
10. 前記血液悪性腫瘍は、再発血液悪性腫瘍である、請求項１から９のいずれか１項に記載の組成物。
11. 前記血液悪性腫瘍は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｂ－ＡＬＬ）、急性転化／急性期の慢性骨髄性白血病（ＢＰ－ＣＭＬ）、または芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍（ＢＰＤＣＮ）である、請求項１から９のいずれか１項に記載の組成物。
12. 前記血液悪性腫瘍は、ＡＭＬである、請求項１から９のいずれか１項に記載の組成物。
13. 前記ＡＭＬは、再発ＡＭＬ及び／または難治性ＡＭＬである、請求項１２に記載の組成物。
14. 前記血液悪性腫瘍は、ＢＰＤＣＮである、請求項１から９のいずれか１項に記載の組成物。
15. 前記ＢＰＤＣＮは、再発ＢＰＤＣＮ及び／または難治性ＢＰＤＣＮである、請求項１４に記載の組成物。
16. 前記ＢＰＤＣＮは、初発ＢＰＤＣＮである、請求項１４に記載の組成物。
17. 前記対象は、集中化学療法にフィットしない、請求項１６に記載の組成物。
18. 前記対象は、ＳＬ－４０１治療に適格ではない、請求項１６または１７に記載の組成物。
19. 前記血液悪性腫瘍は、ＡＬＬである、請求項１から９のいずれか１項に記載の組成物。
20. 前記ＡＬＬは、再発ＡＬＬ及び／または難治性ＡＬＬである、請求項１９に記載の組成物。
21. 前記血液悪性腫瘍は、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）である、請求項１から９のいずれか１項に記載の組成物。
22. 前記ＣＭＭＬは、再発ＣＭＭＬ及び／または難治性ＣＭＭＬである、請求項２１に記載の組成物。
23. 前記血液悪性腫瘍は、骨髄線維症（ＭＦ）である、請求項１から９のいずれか１項に記載の組成物。
24. 前記ＭＦは、再発ＭＦ及び／または難治性ＭＦである、請求項２３に記載の組成物。
25. 前記血液悪性腫瘍は、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）である、請求項１から９のいずれか１項に記載の組成物。
26. 前記ＭＤＳは、再発ＭＤＳ及び／または難治性ＭＤＳである、請求項２５に記載の組成物。
27. 前記対象は、小児対象である、請求項１から２６のいずれか１項に記載の組成物。
28. 前記悪性腫瘍は、ＣＤ１２３発現血液悪性腫瘍である、請求項１から２７のいずれか１項に記載の組成物。
29. ＣＤ１２３は、前記投与前に前記血液悪性腫瘍から得られた試料で検出されている、請求項１から２８のいずれか１項に記載の組成物。
30. 前記ＣＤ１２３は、フローサイトメトリーを用いて検出されたものである、請求項２９に記載の組成物。
31. 前記方法は、さらに、前記投与前に前記血液悪性腫瘍から得られた試料中のＣＤ１２３を検出することを含む、請求項１から３０のいずれか１項に記載の組成物。
32. 前記血液悪性腫瘍中の細胞の少なくとも８０％が、ＣＤ１２３を発現する、請求項１から３１のいずれか１項に記載の組成物。
33. ＣＤ１２３は、前記投与前に前記血液悪性腫瘍から得られた試料中の細胞の少なくとも８０％で検出されている、請求項１から３２のいずれか１項に記載の組成物。
34. 前記方法は、さらに、前記投与前に前記血液悪性腫瘍から得られた試料中の細胞の少なくとも８０％でＣＤ１２３を検出することを含む、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
35. 前記対象は、絶対好中球数が５００好中球／μＬ超である、請求項１から３４のいずれか１項に記載の組成物。
36. 前記対象は、少なくとも１レジメンの前治療を受けたことがある、請求項１から３５のいずれか１項に記載の組成物。
37. 前記対象は、少なくとも２レジメンの前治療を受けたことがある、請求項１から３６のいずれか１項に記載の組成物。
38. 前記対象は、少なくとも３レジメンの前治療、少なくとも４レジメンの前治療、または少なくとも５レジメンの前治療を受けたことがある、請求項１から３７のいずれか１項に記載の組成物。
39. 前記対象は、前記組成物の投与前に、コルチコステロイドで前治療されている、請求項１から３８のいずれか１項に記載の組成物。
40. 前記方法は、さらに、前記組成物の投与前に、コルチコステロイドで前記対象を前治療することを含む、請求項１から３８のいずれか１項に記載の組成物。
41. 前記コルチコステロイドは、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、フルドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロンまたはそれらの組み合わせである、請求項３９または４０に記載の組成物。
42. 静脈内投与されることを特徴とする、請求項１から４１のいずれか１項に記載の組成物。
43. 前記方法は、さらに、用量制限毒性が前記対象に生じてしまい、それがベースラインまたはグレード２以下まで減少した後に、前記免疫複合体を減量投与することを含む、請求項１から４２のいずれか１項に記載の組成物。
44. 前記免疫複合体中の前記抗ＣＤ１２３抗体または前記抗原結合断片は、配列番号１に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２に記載のアミノ酸配列を含むＶＬを有する、請求項２および７から４３のいずれか１項に記載の組成物。
45. 前記免疫複合体中の前記抗ＣＤ１２３抗体または前記抗原結合断片は、重鎖定常領域及び軽鎖定常領域を有する、請求項２および７から４４のいずれか１項に記載の組成物。
46. 前記重鎖定常領域は、ヒト免疫グロブリンＩｇＧ１重鎖定常領域を含み、及び前記軽鎖定常領域は、ヒト免疫グロブリンＩｇＧκ軽鎖定常領域を含む、請求項４５に記載の組成物。
47. 前記免疫複合体中の前記抗ＣＤ１２３抗体または前記抗原結合断片は、配列番号３に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号４に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を有する、請求項２および７から４４のいずれか１項に記載の組成物。
48. 前記免疫複合体中の前記抗ＣＤ１２３抗体または前記抗原結合断片は、全長抗体である、請求項２および７から４７のいずれか１項に記載の組成物。
49. 前記免疫複合体中の前記抗ＣＤ１２３抗体または前記抗原結合断片は、抗原結合断片である、請求項２および７から４４のいずれか１項に記載の組成物。
50. 前記ＩＧＮ ＤＮＡアルキル化剤は、ＤＧＮ５４９－Ｃである、請求項２から４９のいずれか１項に記載の組成物。
51. 前記免疫複合体は、ペプチドリンカーを有する、請求項２および７から５０のいずれか１項に記載の組成物。
52. 前記組成物は、以下の構造：
    

    

    
    を持つ免疫複合体を含む医薬組成物であり、式中
    Ｇ４７２３Ａは、配列番号３に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号４に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項２および７から５１のいずれか１項に記載の組成物。