JP7630917B2

JP7630917B2 - 口腔用組成物

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Publication number: JP7630917B2
Application number: JP2020081187A
Authority: JP
Inventors: 萌木野崎; 拓井手上
Original assignee: Sunstar Inc
Current assignee: Sunstar Inc
Priority date: 2020-05-01
Filing date: 2020-05-01
Publication date: 2025-02-18
Anticipated expiration: 2040-05-01
Also published as: JP2021175714A

Description

本発明は口腔用組成物等に関し、より詳細にはイソプロピルメチルフェノール、ヒドロキシアパタイト粒子および界面活性剤を含む口腔用組成物に関する。

イソプロピルメチルフェノールは、抗菌スペクトルが広く口腔用組成物の殺菌成分として有用であることから口腔用組成物に配合されている。

特開２０１１－９８９２１号公報

本発明者らは、イソプロピルメチルフェノール含む口腔用組成物を保存した場合に、口腔用組成物中のイソプロピルメチルフェノールの残存量が低下する問題を見出した。有効成分の残存量の低下は、製品の品質を一定に保つという観点から好ましくない。

そこで、本発明者らは、イソプロピルメチルフェノール含有する口腔用組成物につき、経時的な残存量の低下を抑制できる方法を検討した。その結果、当該口腔用組成物に、さらにヒドロキシアパタイト粒子および界面活性剤を配合することで、口腔用組成物中のイソプロピルメチルフェノールの残存量の低下を抑制できる可能性を見出した。そして、当該知見に基づき、さらに検討を進めた。本開示は、例えば以下の項に記載の主題を包含する。項１．イソプロピルメチルフェノール、ヒドロキシアパタイト粒子、界面活性剤を含有する、口腔用組成物。項２．界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、脂肪酸アミドプロピルベタイン及びラウロイルメチルタウリンナトリウムからなる群より選択される少なくとも１種である、請求項１に記載の口腔用組成物。項３．イソプロピルメチルフェノールを０．０５質量％、ヒドロキシアパタイト粒子を０．１～１０質量％、界面活性剤を０．０５～５質量％含有する、請求項２に記載の口腔用組成物。

イソプロピルメチルフェノールを含有し、且つ保管時のイソプロピルメチルフェノールの残存量の低下が抑制された口腔用組成物が提供される。

以下、本開示に包含される各実施形態について、さらに詳細に説明する。なお、本開示は、口腔用組成物、特にイソプロピルメチルフェノール、ヒドロキシアパタイト粒子および界面活性剤を含む口腔用組成物等を好ましく包含するが、これらに限定されるわけではなく、本開示は本明細書に開示され当業者が認識できる全てを包含する。

本発明で用いられるイソプロピルメチルフェノールとは、３－メチル－４－イソプロピルフェノールであり、ＩＮＣＩ名ではシメン－５－オールとも称され、市販品を用いることができる。

イソプロピルメチルフェノールの配合量は、組成物全量に対して０．０１～０．３質量％が好ましく、より好ましくは０．０２～０．２質量％、さらに好ましくは０．０５～０．１５質量％である。また、イソプロピルメチルフェノールの配合量は０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．１１、０．１２、０．１３、０．１４、０．１５、０．１６、０．１７、０．１８、０．１９、０．２、０．２５質量％であってもよい。

本発明に用いるヒドロキシアパタイト粒子としては、口腔用組成物分野において公知のヒドロキシアパタイト粒子を用いることができる。また、公知の方法又は公知の方法から容易に想到できる方法により調製されたヒドロキシアパタイト粒子を用いることもできる。またさらに、ヒドロキシアパタイト市販品を購入して用いることもできる。例えば、富田製薬株式会社から購入して用いることができる。

また、ヒドロキシアパタイト粒子のメジアン径（ｄ５０）は、特に制限されるものではないが、好ましくは５μｍ以下、より好ましくは４．５μｍ以下である。該メジアン径の下限は、特に制限されないが、例えば１μｍ以上、２μｍ以上、又は３μｍ以上が挙げられる。より具体的には、例えば１～５μｍが挙げられる。なお、該メジアン径は、レーザー回折・散乱法により測定される値である。より具体的には、レーザー回折式粒度分布測定装置を使用して乾式粒度分布測定により測定される値である。

ヒドロキシアパタイト粒子は、例えば、ｐＨが４以上７未満であるリン酸アルカリ塩水溶液と水酸化カルシウムスラリーとを混合して３５～８５℃で反応させる工程を含む、ヒドロキシアパタイト粒子を製造する方法により調製することができる。

リン酸アルカリ塩としては、特に制限されず、水和物及び無水物を包含する。リン酸アルカリ塩としては、例えばリン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸三ナトリウム、ピロリン酸四ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸三カリウム等が挙げられ、好ましくはリン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸三ナトリウム等のリン酸ナトリウム塩が挙げられ、より好ましくはリン酸二水素ナトリウムが挙げられる。

リン酸アルカリ塩水溶液中のリン酸アルカリ塩の濃度は、特に制限されず、例えば３～５０質量％である。該濃度は、好ましくは３～３０質量％、より好ましくは５～２０質量％、さらに好ましくは７～１５質量％である。

リン酸アルカリ塩水溶液のｐＨは、好ましくは４以上７未満である。該ｐＨは、より好ましくは５～６．５である。なお、後述のように、リン酸アルカリ塩水溶液のｐＨが比較的低い場合（例えば、ｐＨ４以上５未満の場合）は、リン酸アルカリ塩として無水物を使用し、且つ反応温度を比較的高い温度、例えば６５～８５℃、好ましくは７０～８５℃、より好ましくは７５～８５℃に設定することが望ましい。

水酸化カルシウムスラリーはシュウ酸反応性を有するところ、前記水酸化カルシウムスラリーは、シュウ酸に対して特定の反応性を有する水酸化カルシウムのスラリーであることが好ましい。

シュウ酸に対する反応性は、例えば、以下の定義で表すことができる：シュウ酸反応性：５質量％の濃度に調製され、２５±１℃に保たれた水酸化カルシウムスラリー５０ｇに、２５±１℃に保たれた０．５モル／リットルの濃度のシュウ酸水溶液４０ｇを一気に添加し、添加後ｐＨ７．０になるまでの時間（分）。

前記シュウ酸に対する特定の反応性としては、上記定義で表す場合、好ましくは１～４０分、より好ましくは５～３０分、さらに好ましくは１０～２０分である。

水酸化カルシウムスラリーのＢＥＴ比表面積は、好ましくは５ｍ^２／ｇ以上、より好ましくは６ｍ^２／ｇ以上である。該ＢＥＴ比表面積の上限は、特に制限されないが、例えば２０ｍ^２／ｇ、１５ｍ^２／ｇ、１０ｍ^２／ｇである。

シュウ酸反応性が高い（例えば上述した特定のシュウ酸に対する反応性を有する）水酸化カルシウムスラリーは、典型的には、水酸化カルシウムスラリーを磨砕処理することにより得ることができる。磨砕処理により、シュウ酸反応性をより高める（上記定義の時間をより短くする）ことができる。磨砕処理は、例えばビーズミルを用いて行われる。磨砕処理の条件としては特に制限されず、例えば特開２０１７－０３６１７６号公報に記載の方法に従った条件を採用することができる。

水酸化カルシウムスラリーは、例えば、石灰石を焼成して得られる生石灰（酸化カルシウム）に水を反応させることにより、調製することができる。例えば、石灰石をキルン内において約１０００℃で焼成して、生石灰を生成し、この生石灰に約１０倍量の熱水を投入し、３０分間攪拌させることにより、水酸化カルシウムスラリーを調製することができる。

水酸化カルシウムスラリーの固形分濃度は、特に制限されないが、例えば１～３０質量％、好ましくは３～２０質量％、より好ましくは５～１５質量％、さらに好ましくは６～１２質量％である。

リン酸アルカリ塩水溶液と水酸化カルシウムスラリーとの量比は、ヒドロキシアパタイト粒子を製造できる比である限り特に制限されない。該量比は、Ｃａ／Ｐモル比が、好ましくは０．３～０．７、より好ましくは０．４～０．６、さらに好ましくは０．４５～０．５５になるように調整されることが望ましい。

リン酸アルカリ塩水溶液と水酸化カルシウムスラリーとを混合する態様は特に制限されない。例えば、リン酸アルカリ塩水溶液を含む反応容器に水酸化カルシウムスラリーを添加する態様（態様１）、水酸化カルシウムスラリーを含む反応容器にリン酸アルカリ塩水溶液を添加する態様（態様２）、リン酸アルカリ塩水溶液と水酸化カルシウムスラリーを同時に反応容器に添加する態様（態様３）等が挙げられる。これらの中でも、態様１が好ましい。反応容器への上記添加の際には、通常、反応容器中の液は攪拌されている。

反応容器への上記添加は、一定程度の時間をかけて行うことが望ましい。添加開始から添加終了までの時間は、例えば１０～９０分間、好ましくは２０～６０分間、より好ましくは２０～４０分間である。

反応は、通常、攪拌下で行う。反応温度は、３５～８５℃である。該反応温度は、好ましくは４０～７５℃、より好ましくは４５～７０℃、さらに好ましくは５０～７０℃、よりさらに好ましくは５５～６５℃である。反応温度は、リン酸アルカリ塩水溶液のｐＨが比較的低い場合（例えば、ｐＨ４以上５未満の場合）は、比較的高い温度、例えば６５～８５℃、好ましくは７０～８５℃、より好ましくは７５～８５℃である。反応時間（リン酸アルカリ塩水溶液と水酸化カルシウムスラリーが全て混合されてから開始する時間、上記態様１～３において、リン酸アルカリ塩水溶液と水酸化カルシウムスラリーの添加が終了した時点から開始する時間）は、例えば１０～１８０分間、好ましくは２０～１２０分間、より好ましくは４０～９０分間、さらに好ましくは５０～７０分間である。

上記工程により生成したヒドロキシアパタイト粒子は、必要に応じて、精製処理に供される。精製処理としては、例えばろ過処理、水洗処理等が挙げられる。また、必要に応じて、乾燥処理に供することもできる。

ヒドロキシアパタイト粒子は、口腔用組成物に、例えば０．１～１０質量％程度含有させることができる。当該含有割合範囲の上限または下限は、例えば０．２、０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、又は９．５質量％であってもよい。例えば、当該範囲は、２～８質量％又は３～７質量％であることがより好ましい。

本発明に用いられる界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、脂肪酸アミドプロピルベタイン及びラウロイルメチルタウリンナトリウムからなる群より選択される少なくとも１種である。

本発明に用いられるポリオキシエチレン硬化ヒマシ油としては、酸化エチレンの平均付加モル数が１０～１００程度のものが好ましく、２０～８０程度のものがより好ましい。特に、酸化エチレンの平均付加モル数が１０、１６、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５４、５５、６０、６５、又は８０程度のものが好ましい。ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油は１種単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。

本発明に用いられる脂肪酸アミドプロピルベタインとしては、脂肪酸部分のアルキル鎖長はＣ８～Ｃ１６が好ましく、Ｃ１２～Ｃ１４がより好ましい。このような脂肪酸アミドプロピルベタインとしては、ヤシ油脂肪酸アミドプロピルベタインを挙げることができる。

界面活性剤の配合量は、組成物全量に対して０．０５～３質量％が好ましく、より好ましくは０．１～２．５質量％、さらに好ましくは０．２～２質量％である。また、界面活性剤の配合量は０．１、０．２、０．３、０．４、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．
５、１．６、１．７、１．８、１．９質量％であってもよい。

本開示の口腔用組成物には、本発明の効果を損なわない範囲で、口腔用組成物に配合し得る上記以外の成分を、単独で又は２種以上組み合わせて、さらに配合してもよい。

例えば、界面活性剤として、ノニオン界面活性剤、アニオン界面活性剤または両性界面活性剤をさらに配合することができる。具体的には、ノニオン界面活性剤としてはショ糖脂肪酸エステル、マルトース脂肪酸エステル、ラクトース脂肪酸エステル等の糖脂肪酸エステル；脂肪酸アルカノールアミド類；ソルビタン脂肪酸エステル；脂肪酸モノグリセライド；ポリオキシエチレン付加係数が８～１０、アルキル基の炭素数が１３～１５であるポリオキシエチレンアルキルエーテル；ポリオキシエチレン付加係数が１０～１８、アルキル基の炭素数が９であるポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル；セバシン酸ジエチル；脂肪酸ポリオキシエチレンソルビタン等が例示される。アニオン界面活性剤としては、ラウリルスルホコハク酸ナトリウム、ポリオキシエチレンラウリルエーテルスルホコハク酸ナトリウム等のスルホコハク酸塩等が例示される。両性イオン界面活性剤としては、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン、ヤシ油脂肪酸アミドプロピルジメチルアミノ酢酸ベタイン等の酢酸ベタイン型活性剤；Ｎ－ココイル－Ｎ－カルボキシメチル－Ｎ－ヒドロキシエチルエチレンジアミンナトリウム等のイミダゾリン型活性剤；Ｎ－ラウリルジアミノエチルグリシン等のアミノ酸型活性剤等が例示される。これらの界面活性剤は、単独または２種以上を組み合わせて配合することができる。その配合量は、通常、組成物全量に対して０．１～５質量％である。

また、サッカリンナトリウム、アセスルファムカリウム、ステビオサイド、ネオヘスペリジルジヒドロカルコン、ペリラルチン、タウマチン、アスパラチルフェニルアラニルメチルエステル、ｐ－メトキシシンナミックアルデヒド等の甘味剤を配合し得る。これらは、単独又は２種以上を組み合わせて用いることができる。またこれらは、組成物全量に対して０.０１～１質量％配合することができる。

さらに、湿潤剤として、ソルビット、グリセリン、ポリプロピレングリコール、キシリット、マルチット、ラクチット、ポリオキシエチレングリコール等を単独または２種以上を組み合わせて配合することができる。

防腐剤として、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン等のパラベン類、安息香酸ナトリウム、フェノキシエタノール、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン等を単独又は２種以上組み合わせて配合することができる。

着色剤として、青色１号、黄色４号、赤色２０２号、緑３号等の法定色素、群青、強化群青、紺青等の鉱物系色素、酸化チタン等を単独又は２種以上組み合わせて配合してもよい。

ｐＨ調整剤として、クエン酸、リン酸、リンゴ酸、ピロリン酸、乳酸、酒石酸、グリセロリン酸、酢酸、硝酸、またはこれらの化学的に可能な塩や水酸化ナトリウム等を配合してもよい。これらは、組成物のｐＨが４～８、好ましくは５～７の範囲となるよう、単独または２種以上を組み合わせて配合することができる。ｐＨ調整剤の配合量は例えば０．０１～２重量％が例示される。

薬効成分として、殺菌剤をさらに配合してもよい。例えば、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩酸クロルヘキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン等のカチオン性殺菌剤、ドデシルジアミノエチルグリシン等の両性殺菌剤、トリクロサン等の非イオン性殺菌剤、ヒノキチオール等が挙げられる。またさらに、殺菌剤以外の薬効成分を配合することもできる。例えば、硝酸カリウム、酢酸ｄｌ－α－トコフェロール、コハク酸トコフェロール、またはニコチン酸トコフェロール等のビタミンＥ類、フッ化ナトリウム等を配合してもよい。薬効成分は単独または２種以上を組み合わせて配合することができる。なお、硝酸カリウムは、知覚過敏予防のための薬効成分であるため、本開示の口腔用組成物にさらに配合するのに特に好ましい。特に硝酸カリウムを配合する場合は、口腔用組成物に例えば１～１０質量％程度含有させることができる。当該含有割合範囲の上限または下限は、例えば１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、又は９．５質量％であってもよい。例えば、当該範囲は、２～８質量％又は３～７質量％であることがより好ましい。

また、基剤として、例えば、アルコール類、シリコン、アパタイト、白色ワセリン、パラフィン、流動パラフィン、マイクロクリスタリンワックス、スクワラン、プラスチベース等を単独または２種以上を組み合わせて添加することも可能である。

なお、以上の任意成分の記載は例示であり、用い得る任意成分を限定するものではない。

なお、本明細書において「含む」とは、「本質的にからなる」と、「からなる」をも包含する（The term "comprising" includes "consisting essentially of” and "consisting of."）。また、本開示は、本明細書に説明した構成要件を任意の組み合わせを全て包含する。

また、上述した本開示の各実施形態について説明した各種特性（性質、構造、機能等）は、本開示に包含される主題を特定するにあたり、どのように組み合わせられてもよい。すなわち、本開示には、本明細書に記載される組み合わせ可能な各特性のあらゆる組み合わせからなる主題が全て包含される。

以下に、例に基づいて本開示の主題をより詳細に説明するが、本開示の主題はこれらの例に限定されるものではない。

表１に記載の配合量にて、常法に従って口腔用組成物を調整し、得られた各口腔用組成物を口径８ｍｍのラミネートチューブに２５ｇ充填し、５５℃、暗所にて１ヶ月間保存した。なお、表１に示す成分はそれぞれ、ヒドロキシアパタイト粒子（ヒドロキシアパタイト：富田製薬株式会社製）、ラウリル硫酸ナトリウム（エマール１０ＰＴ：花王株式会社製）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（ユニオックスＨＣ－６０：日油株式会社製）、脂肪酸アミドプロピルベタイン（リカビオンＢ－２００Ｓ：新日本理化株式会社製）、ラウロイルメチルタウリンナトリウム（ＮＩＫＫＯＬＬＭＴ：日光ケミカルズ株式会社製）である。なお、特に記載のない限り、％は質量％を表す。

１ヶ月保存後の組成物を、液体クロマトグラフィーを用いて口腔用組成物中に含まれるイソプロピルメチルフェノール量を測定した。イソプロピルメチルフェノール残存量は、表１の各口腔用組成物の調製直後のイソプロピルメチルフェノールの定量値を１００％とした場合の相対値である。なお、液体クロマトグラフィーの条件は次のようにした。すなわち、静置した口腔用組成物２ｇをメタノールに攪拌し、その後、１７０００ｒｐｍで５分間遠心し、上清を５０ｍＬにメスアップして測定試料溶液として用いた。

表１に示す通り、比較例１～３においては５５℃の温度条件下で１ヶ月間静置した後のイソプロピルメチルフェノール残存量は８５％前後と大幅に低下しているが、ヒドロキシアパタイト粒子と、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、脂肪酸アミドプロピルベタイン及びラウロイルメチルタウリンナトリウムのうちいずれかを含む場合、残存量は９０％以上に保持されている。

以下、表２～表５に本発明の口腔用組成物の処方例を示す。特に記載のない限り、％は質量％を表す。

Claims

イソプロピルメチルフェノール、ヒドロキシアパタイト粒子、界面活性剤を含有する、口腔用組成物であって、
前記界面活性剤が、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、脂肪酸アミドプロピルベタイン及びラウロイルメチルタウリンナトリウムからなる群より選択される少なくとも１種であり、
イソプロピルメチルフェノールを０．０１～０．３質量％、ヒドロキシアパタイト粒子を０．１～１０質量％、界面活性剤を０．６～５質量％含有する、
口腔用組成物（但し、（Ｂ）アシルアミノ酸、アシルタウリン及びその塩から選ばれる１種以上のアニオン性界面活性剤、並びに、（Ｃ）ノニオン性界面活性剤を、質量比（Ｂ）／（Ｃ）として０．１～６含有する口腔用組成物を除く）。
界面活性剤を０．６～３質量％含有する、
請求項１に記載の口腔用組成物。
イソプロピルメチルフェノールを０．０５質量％含有する、請求項１又は２に記載の口腔用組成物。