JP7630944B2 - Composition for reducing intraocular pressure in a patient suffering from glaucoma comprising brimonidine and timolol - Google Patents
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Description
本開示は、ブリモニジンとチモロールとを含む、緑内障罹患患者における眼圧を下降させるための組成物および関連発明に関する。 The present disclosure relates to compositions and related inventions for reducing intraocular pressure in patients suffering from glaucoma, comprising brimonidine and timolol.
緑内障治療の第一選択薬としてプロスタグランジン関連薬やチモロールが使用されている。しかしながら、緑内障の治療が不十分な場合もある。 Prostaglandin analogues and timolol are used as first-line treatments for glaucoma. However, there are cases where glaucoma treatment is insufficient.
本発明者らは、チモロールとブリモニジンとを含む点眼液が、特定の患者群に対して、高い眼圧下降作用を示すことを新たに見出した。また、上記点眼液が、緑内障（例えば、前視野緑内障）の進行を予防すること等も新たに見出した。また、本開示は、第一選択薬として投与されている他の緑内障治療薬の効果が不十分である患者において、第二選択薬として有効な薬剤を提供することが可能である。したがって、本開示は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
正常眼圧を有する緑内障罹患患者において眼圧を下降させるための組成物であって、ブリモニジンまたはその薬学的に受容可能な塩と、チモロールまたはその薬学的に受容可能な塩とを含む、組成物。
（項目２）
前記正常眼圧は、２１ｍｍＨｇ未満である、項目１に記載の組成物。
（項目３）
前記組成物が、該組成物以外の他の緑内障治療薬による治療が効果不十分であった患者に投与されることを特徴とする、項目１または２に記載の組成物。
（項目４）
前記他の緑内障治療薬がプロスタグランジン関連薬の単一成分用剤またはβ遮断薬の単一成分用剤である、項目３に記載の組成物。
（項目５）
前記他の緑内障治療薬がβ遮断薬の単一成分用剤である、項目３に記載の組成物。
（項目６）
前記組成物は、第一選択薬がβ遮断薬の単一成分用剤であるときの、第二選択薬として投与されることを特徴とする、項目１～５のいずれか一項に記載の組成物。
（項目７）
前記患者は、前記他の緑内障治療薬を４週間以上投与されている、項目３～５のいずれか一項に記載の組成物。
（項目８）
前記他の緑内障治療薬による治療が効果不十分であった患者の投与前眼圧値が、１５ｍｍＨｇ以上である、項目３～５のいずれか一項に記載の組成物。
（項目９）
前記投与前眼圧値が、前記他の緑内障治療薬の治療の際の２時間値である、項目８に記載の組成物。
（項目１０）
前記患者が、正常眼圧緑内障と判定された患者または前視野緑内障と判定され正常眼圧を有する患者である、項目１～９のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１１）
前記正常眼圧緑内障と判定された患者または前記前視野緑内障と判定され正常眼圧を有する患者の眼圧が、２１ｍｍＨｇ未満である、項目１０に記載の組成物。
（項目１２）
前記患者が、前視野緑内障と判定され正常眼圧を有する患者である、項目１～１１のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１３）
前記組成物が、少なくとも２８週間投与されることを特徴とする、項目１～１２のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１４）
前記組成物が、少なくとも５２週間投与されることを特徴とする、項目１～１２のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１５）
前記ブリモニジンまたはその薬学的に受容可能な塩が、ブリモニジン酒石酸塩である、項目１～１４のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１６）
前記チモロールまたはその薬学的に受容可能な塩が、チモロールマレイン酸塩である、項目１～１５のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１７）
前記組成物中の前記ブリモニジンまたはその薬学的に受容可能な塩の濃度が、約０．１ｗ／ｖ％である、項目１～１６のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１８）
前記組成物中の前記チモロールまたはその薬学的に受容可能な塩の濃度が、約０．５ｗ／ｖ％である、項目１～１７のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１９）
前記組成物において、前記ブリモニジンまたはその薬学的に受容可能な塩がブリモニジン酒石酸塩であり、前記チモロールまたはその薬学的に受容可能な塩がチモロールマレイン酸塩であり、ブリモニジン酒石酸塩の濃度が約０．１ｗ／ｖ％であり、チモロールマレイン酸塩の濃度が約０．６８ｗ／ｖ％であり、さらにリン酸水素ナトリウム水和物、リン酸二水素ナトリウム水和物、エデト酸ナトリウム水和物、ベンザルコニウム塩化物、等張化剤、及びｐＨ調節剤を含む、項目１～１８のいずれか一項に記載の組成物。
（項目２０）
前記組成物が点眼薬である、項目１～１９のいずれか一項に記載の組成物。
（項目２１）
前記患者に１回１滴、１日２回点眼投与される、項目１～２０のいずれか一項に記載の組成物。
（項目２２）
前記組成物が、眼圧下降率で評価する場合に眼圧を約２０％以上下降させる、項目１～２１のいずれか一項に記載の組成物。
（項目２３）
前記眼圧下降率は、眼圧の評価日の２時間値を用いて算出される、項目２２に記載の組成物。
（項目２４）
緑内障における視野異常を予防するまたは視野異常の進行を遅らせるための組成物であって、ブリモニジンまたはその薬学的に受容可能な塩と、チモロールまたはその薬学的に受容可能な塩とを含む、組成物。
（項目２５）
視野異常の進行を抑制又は視野異常の発症を予防するための組成物であって、該組成物は、ブリモニジンまたはその薬学的に受容可能な塩と、チモロールまたはその薬学的に受容可能な塩とを含み、前視野緑内障と判定され、かつ正常眼圧を有する患者に投与されることを特徴とする、組成物。
（項目２６）
前記視野異常の進行の抑制又は視野異常の発症の予防が、眼圧下降を含む、項目２５に記載の組成物。
（項目２７）
正常眼圧を有する前視野緑内障の患者において眼圧を下降させる方法における使用のための組成物であって、ブリモニジンまたはその薬学的に受容可能な塩と、チモロールまたはその薬学的に受容可能な塩とを含む、組成物。
（項目２８）
前記組成物は、以下
１）前記患者に対して他の緑内障治療薬を投与する工程と、
２）１）の投与後、該患者の０時間値及び２時間値を測定する工程と、
３）２）の測定の結果該患者の０時間値及び２時間値が１５．０ｍｍＨｇ以上３１．０ｍｍＨｇ以下の場合、前記組成物を投与する工程
を含む、項目２４に記載の組成物。
（項目２９）
正常眼圧緑内障の患者において眼圧を下降させる方法における使用のための組成物であって、ブリモニジンまたはその薬学的に受容可能な塩と、チモロールまたはその薬学的に受容可能な塩とを含む、組成物。
（項目３０）
前記方法は、以下
１）前記患者に対して他の緑内障治療薬を投与する工程と、
２）１）の投与後、該患者の０時間値及び２時間値を測定する工程と、
３）２）の測定の結果該患者の０時間値及び２時間値が１５．０ｍｍＨｇ以上３１．０ｍｍＨｇ以下の場合、前記組成物を投与する工程
を含む、項目２９に記載の組成物。
（項目３１）
ブリモニジンまたはその薬学的に受容可能な塩と、チモロールまたはその薬学的に受容可能な塩とを含む組成物であって、第一選択薬としての該組成物以外の他の緑内障治療薬による効果が不十分である患者において、眼圧下降率で評価する場合に眼圧を約２０％以上下降させて、該患者の視野障害の発生または進行を抑制する方法において使用するための組成物であって、該方法は、
ａ）該患者が正常眼圧緑内障であるかどうか診断する工程と、
ｂ）第一選択薬としての他の緑内障治療薬を投与する工程と、
ｃ）該患者が他の緑内障治療薬による効果が不十分であるかどうかを診断する工程と、
ｄ）該患者の眼圧を測定する工程と、
ｅ）他の緑内障治療薬による効果が不十分であり、かつ該患者が正常眼圧緑内障である場合に、他の緑内障治療薬に代えて、あるいは他の緑内障治療薬と組み合わせて、ブリモニジンまたはその薬学的に受容可能な塩とチモロールまたはその薬学的に受容可能な塩を含む組成物を、第二選択薬として選択して、該患者に該組成物を投与する工程と
を含み、
該眼圧下降率は、眼圧の評価日の２時間値を用いて算出され、
該正常眼圧緑内障である患者は、
（１）視野計で測定したときに、緑内障性視野異常が存在する；
（２）眼底検査にて、緑内障性視神経乳頭が存在する；および、
（３）他の緑内障治療薬の投与前にＧｏｌｄｍａｎｎ圧平眼圧計を用いて測定した眼圧値が２１．０ｍｍＨｇ以上を示した既往がない、
を満たす患者である、組成物。
（項目３２）
ブリモニジンまたはその薬学的に受容可能な塩と、チモロールまたはその薬学的に受容可能な塩とを含む、第一選択薬としての他の緑内障治療薬による効果が不十分である患者において、眼圧下降率で評価する場合に眼圧を約２０％以上下降させて、該患者の視野異常の進行を抑制又は視野異常の発症を予防する方法において使用するための組成物であって、該方法は、
ａ）該患者が前視野緑内障であり、かつ正常眼圧を有する患者であるかどうか診断する工程と、
ｂ）第一選択薬としての他の緑内障治療薬を投与する工程と、
ｃ）該患者が他の緑内障治療薬による効果が不十分であるかどうかを診断する工程と、
ｄ）該患者の眼圧を測定する工程と、
ｅ）他の緑内障治療薬による効果が不十分であり、かつ該患者が前視野緑内障であり、かつ正常眼圧を有する場合に、他の緑内障治療薬に代えて、あるいは他の緑内障治療薬の併用薬として、ブリモニジンまたはその薬学的に受容可能な塩とチモロールまたはその薬学的に受容可能な塩を含む組成物を、第二選択薬として選択して、該患者に該組成物を投与する工程と
を含み、
該眼圧下降率は、眼圧の評価日の２時間値を用いて算出され、
該正常眼圧緑内障である患者は、
（１）視野計で測定したときに、緑内障性視野異常が存在しない；
（２）眼底検査にて、緑内障性視神経乳頭が存在する；および、
（３）他の緑内障治療薬の投与前にＧｏｌｄｍａｎｎ圧平眼圧計を用いて測定した眼圧値が２１．０ｍｍＨｇ以上を示した既往がない、
を満たす患者である、組成物。
（項目３３）
前記他の緑内障治療薬がプロスタグランジン関連薬単一成分用剤またはβ遮断薬単一成分用剤である、項目３１または３２に記載の組成物。
（項目３４）
前記他の緑内障治療薬がβ遮断薬単一成分用剤である、項目３１～３３のいずれか一項に記載の組成物。
（項目３５）
ブリモニジンまたはその薬学的に受容可能な塩と、チモロールまたはその薬学的に受容可能な塩との複数成分用剤であって、第一選択薬としての該複数成分用剤以外の他の緑内障治療薬による効果が不十分である患者において、眼圧下降率で評価する場合に眼圧を約２０％以上下降させて、該患者の視野障害の発生または進行を抑制する方法において使用するための複数成分用剤であって、該方法は、
ａ）該患者が正常眼圧緑内障であるかどうか診断する工程と、
ｂ）第一選択薬としての他の緑内障治療薬を投与する工程と、
ｃ）該患者が他の緑内障治療薬による効果が不十分であるかどうかを診断する工程と、
ｄ）該患者の眼圧を測定する工程と、
ｅ）他の緑内障治療薬による効果が不十分であり、かつ該患者が正常眼圧緑内障である場合に、他の緑内障治療薬に代えて、あるいは他の緑内障治療薬と組み合わせて、ブリモニジンまたはその薬学的に受容可能な塩とチモロールまたはその薬学的に受容可能な塩を含む組成物を、第二選択薬として選択して、該患者に該複数成分用剤を投与する工程と
を含む、
複数成分用剤。
（項目３６）
配合薬である、項目３５に記載の複数成分用剤。
The present inventors have newly discovered that an eye drop containing timolol and brimonidine exhibits a high intraocular pressure reducing effect in a specific patient group. They have also newly discovered that the eye drop prevents the progression of glaucoma (e.g., prefield glaucoma). In addition, the present disclosure can provide a drug that is effective as a second-choice drug in patients in whom other glaucoma treatment drugs administered as first-choice drugs are ineffective. Therefore, the present disclosure provides, for example, the following items.
(Item 1)
A composition for lowering intraocular pressure in a patient suffering from glaucoma and having normal intraocular pressure, comprising brimonidine or a pharma- ceutically acceptable salt thereof and timolol or a pharma-ceutically acceptable salt thereof.
(Item 2)
2. The composition of claim 1, wherein the normal intraocular pressure is less than 21 mmHg.
(Item 3)
3. The composition according to item 1 or 2, wherein the composition is administered to a patient for whom treatment with a therapeutic drug for glaucoma other than the composition has been ineffective.
(Item 4)
The composition according to item 3, wherein the other glaucoma therapeutic agent is a single-ingredient agent of a prostaglandin-related drug or a single-ingredient agent of a beta-blocker.
(Item 5)
The composition according to item 3, wherein the other glaucoma therapeutic agent is a single-ingredient agent of a beta-blocker.
(Item 6)
The composition according to any one of items 1 to 5, wherein the composition is administered as a second-choice drug when the first-choice drug is a single-component agent of a β-blocker.
(Item 7)
The composition according to any one of items 3 to 5, wherein the patient has been administered the other glaucoma medication for 4 weeks or more.
(Item 8)
6. The composition according to any one of items 3 to 5, wherein the pre-administration intraocular pressure of a patient in whom treatment with the other glaucoma therapeutic agent was ineffective is 15 mmHg or more.
(Item 9)
9. The composition of claim 8, wherein the pre-administration intraocular pressure value is a 2-hour value during treatment with the other glaucoma medication.
(Item 10)
The composition according to any one of items 1 to 9, wherein the patient is a patient diagnosed with normal tension glaucoma or a patient diagnosed with preperimetric glaucoma and having normal intraocular pressure.
(Item 11)
11. The composition according to item 10, wherein the intraocular pressure of the patient diagnosed with normal tension glaucoma or the patient diagnosed with prefield glaucoma and having normal intraocular pressure is less than 21 mmHg.
(Item 12)
The composition according to any one of items 1 to 11, wherein the patient is a patient diagnosed with preperitoneal glaucoma and has normal intraocular pressure.
(Item 13)
13. The composition according to any one of the preceding claims, wherein the composition is administered for at least 28 weeks.
(Item 14)
13. The composition according to any one of the preceding claims, wherein the composition is administered for at least 52 weeks.
(Item 15)
15. The composition of any one of claims 1 to 14, wherein the brimonidine or a pharma- ceutically acceptable salt thereof is brimonidine tartrate.
(Item 16)
16. The composition according to any one of the preceding claims, wherein the timolol or a pharma- ceutically acceptable salt thereof is timolol maleate.
(Item 17)
17. The composition of any one of the preceding claims, wherein the concentration of the brimonidine or a pharma- ceutically acceptable salt thereof in the composition is about 0.1 w/v%.
(Item 18)
18. The composition according to any one of the preceding claims, wherein the concentration of the timolol or its pharma- ceutically acceptable salt in the composition is about 0.5 w/v%.
(Item 19)
19. The composition of any one of items 1 to 18, wherein the brimonidine or a pharma- ceutically acceptable salt thereof is brimonidine tartrate, the timolol or a pharma-ceutically acceptable salt thereof is timolol maleate, the brimonidine tartrate has a concentration of about 0.1% w/v, and the timolol maleate has a concentration of about 0.68% w/v, and further comprising sodium dihydrogen phosphate hydrate, sodium dihydrogen phosphate hydrate, sodium edetate hydrate, benzalkonium chloride, an isotonicity agent, and a pH adjuster.
(Item 20)
20. The composition according to any one of the preceding claims, wherein the composition is an eye drop.
(Item 21)
21. The composition according to any one of items 1 to 20, administered to the patient in the form of one drop at a time, twice daily.
(Item 22)
22. The composition according to any one of items 1 to 21, wherein the composition reduces intraocular pressure by about 20% or more when evaluated by the intraocular pressure reduction rate.
(Item 23)
23. The composition according to item 22, wherein the intraocular pressure reduction rate is calculated using the 2-hour value on the day of evaluation of intraocular pressure.
(Item 24)
A composition for preventing or slowing the progression of visual field defects in glaucoma, comprising brimonidine or a pharma- ceutically acceptable salt thereof and timolol or a pharma-ceutically acceptable salt thereof.
(Item 25)
A composition for inhibiting the progression of visual field abnormalities or preventing the onset of visual field abnormalities, the composition comprising brimonidine or a pharma- ceutical acceptable salt thereof and timolol or a pharma- ceutical acceptable salt thereof, and being administered to a patient diagnosed with pre-perimetric glaucoma and having normal intraocular pressure.
(Item 26)
26. The composition according to item 25, wherein the inhibition of progression of visual field defects or prevention of the onset of visual field defects comprises lowering intraocular pressure.
(Item 27)
1. A composition for use in a method for lowering intraocular pressure in a patient with prefield glaucoma having normal intraocular pressure, the composition comprising brimonidine, or a pharma- ceutically acceptable salt thereof, and timolol, or a pharma- ceutically acceptable salt thereof.
(Item 28)
The composition comprises the steps of: 1) administering to the patient another glaucoma therapeutic agent;
2) measuring the patient's 0 hour and 2 hour values after administration of 1);
3) The composition according to item 24, comprising a step of administering the composition when the patient's 0-hour and 2-hour values as a result of the measurement in 2) are 15.0 mmHg or more and 31.0 mmHg or less.
(Item 29)
1. A composition for use in a method for lowering intraocular pressure in a patient with normal tension glaucoma, the composition comprising brimonidine, or a pharma- ceutically acceptable salt thereof, and timolol, or a pharma-ceutically acceptable salt thereof.
(Item 30)
The method includes the steps of: 1) administering to the patient another glaucoma therapeutic drug;
2) measuring the patient's 0 hour and 2 hour values after administration of 1);
3) When the result of the measurement in 2) shows that the 0-hour and 2-hour values of the patient are 15.0 mmHg or more and 31.0 mmHg or less, the composition is administered.
(Item 31)
A composition comprising brimonidine or a pharma- ceutical acceptable salt thereof and timolol or a pharma-ceutical acceptable salt thereof, the composition being for use in a method for suppressing the onset or progression of visual field impairment in a patient for whom other glaucoma therapeutic agents than the composition as a first-line drug have an insufficient effect, by lowering intraocular pressure by about 20% or more as assessed by an intraocular pressure reduction rate, the method comprising:
a) diagnosing whether the patient has normal tension glaucoma;
b) administering another glaucoma medication as a first-line medication;
c) diagnosing whether the patient is ineffective in treating with other glaucoma medications;
d) measuring the intraocular pressure of the patient;
e) when the effect of other glaucoma therapeutic drugs is insufficient and the patient has normal tension glaucoma, selecting a composition comprising brimonidine or a pharma- ceutically acceptable salt thereof and timolol or a pharma- ceutically acceptable salt thereof as a second-line drug in place of or in combination with the other glaucoma therapeutic drugs, and administering the composition to the patient;
The intraocular pressure reduction rate is calculated using the 2-hour value on the day of evaluation of intraocular pressure,
The patient with normal tension glaucoma is
(1) The presence of glaucomatous visual field defects as measured by perimeter;
(2) the presence of a glaucomatous optic disc on fundus examination; and
(3) No history of intraocular pressure of 21.0 mmHg or more measured using a Goldmann applanation tonometer before administration of other glaucoma medications.
The composition is a patient who satisfies the above.
(Item 32)
A composition for use in a method for inhibiting the progression of visual field abnormalities or preventing the onset of visual field abnormalities in a patient for whom other therapeutic glaucoma drugs as first-line drugs are insufficient, comprising brimonidine or a pharma- ceutical acceptable salt thereof and timolol or a pharma-ceutical acceptable salt thereof, by reducing intraocular pressure by about 20% or more as assessed by an intraocular pressure reduction rate, said method comprising:
a) diagnosing whether the patient has prefield glaucoma and normal intraocular pressure;
b) administering another glaucoma medication as a first-line medication;
c) diagnosing whether the patient is ineffective in treating with other glaucoma medications;
d) measuring the intraocular pressure of the patient;
e) when the effect of other glaucoma therapeutic drugs is insufficient and the patient has prefield glaucoma and normal intraocular pressure, a composition comprising brimonidine or a pharma- ceutically acceptable salt thereof and timolol or a pharma- ceutically acceptable salt thereof is selected as a second-line drug in place of the other glaucoma therapeutic drugs or as a concomitant drug with the other glaucoma therapeutic drugs, and the composition is administered to the patient;
The intraocular pressure reduction rate is calculated using the 2-hour value on the day of evaluation of intraocular pressure,
The patient with normal tension glaucoma is
(1) No glaucomatous visual field abnormalities are present when measured with a perimeter;
(2) the presence of a glaucomatous optic disc on fundus examination; and
(3) No history of intraocular pressure of 21.0 mmHg or more measured using a Goldmann applanation tonometer before administration of other glaucoma medications.
The composition is a patient who satisfies the above.
(Item 33)
33. The composition according to item 31 or 32, wherein the other glaucoma therapeutic agent is a prostaglandin-related drug single component preparation or a beta-blocker single component preparation.
(Item 34)
The composition according to any one of items 31 to 33, wherein the other glaucoma therapeutic agent is a β-blocker single component agent.
(Item 35)
A multiple-component preparation comprising brimonidine or a pharma- ceutical acceptable salt thereof and timolol or a pharma-ceutical acceptable salt thereof, for use in a method for suppressing the onset or progression of visual field impairment in a patient for whom other therapeutic glaucoma drugs than the multiple-component preparation as a first-line drug have an insufficient effect, by lowering intraocular pressure by about 20% or more as assessed by an intraocular pressure reduction rate, said method comprising:
a) diagnosing whether the patient has normal tension glaucoma;
b) administering another glaucoma medication as a first-line medication;
c) diagnosing whether the patient is ineffective in treating with other glaucoma medications;
d) measuring the intraocular pressure of the patient;
e) when the effect of other glaucoma therapeutic drugs is insufficient and the patient has normal tension glaucoma, selecting a composition containing brimonidine or a pharma- ceutically acceptable salt thereof and timolol or a pharma- ceutically acceptable salt thereof as a second-line drug in place of or in combination with the other glaucoma therapeutic drugs, and administering the multiple-component preparation to the patient.
Multi-ingredient agent.
(Item 36)
Item 36. The multiple component agent according to item 35, which is a combination drug.
本開示において、上記１または複数の特徴は、明示された組み合わせに加え、さらに組み合わせて提供されうることが意図される。本開示のさらなる実施形態および利点は、必要に応じて以下の詳細な説明を読んで理解すれば、当業者に認識される。 In the present disclosure, it is intended that one or more of the above features may be provided in combinations in addition to the combinations explicitly stated. Further embodiments and advantages of the present disclosure will be recognized by those skilled in the art upon reading and understanding the following detailed description, if necessary.
本開示によれば、特定の患者群に対して、高い眼圧下降作用を示す、ブリモニジンとチモロールとを含む組成物が提供される。また、本開示によれば、緑内障（例えば、前視野緑内障）の進行を予防する、ブリモニジンとチモロールとを含む組成物も提供される。 According to the present disclosure, a composition containing brimonidine and timolol is provided that exhibits a high intraocular pressure reducing effect in a specific patient group. In addition, according to the present disclosure, a composition containing brimonidine and timolol is also provided that prevents the progression of glaucoma (e.g., preperitoneal glaucoma).
以下、本開示を説明する。本明細書の全体にわたり、単数形の表現は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。従って、単数形の冠詞（例えば、英語の場合は「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」など）は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。また、本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当該分野で通常用いられる意味で用いられることが理解されるべきである。したがって、他に定義されない限り、本明細書中で使用されるすべての専門用語および科学技術用語は、本開示の属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書（定義を含めて）が優先する。本明細書において、「約」とは、後に続く値の±１０％を意味する。本明細書では、時刻の表示は特に断らない限り24時間制で表示する。 The present disclosure will be described below. Throughout this specification, singular expressions should be understood to include the concept of the plural unless otherwise specified. Thus, singular articles (e.g., in the case of English, "a", "an", "the", etc.) should be understood to include the concept of the plural unless otherwise specified. In addition, it should be understood that the terms used in this specification are used in the sense commonly used in the field unless otherwise specified. Therefore, unless otherwise defined, all technical terms and scientific and technical terms used in this specification have the same meaning as commonly understood by those skilled in the art to which this disclosure belongs. In the case of conflict, the present specification (including definitions) will take precedence. In this specification, "about" means ±10% of the value that follows. In this specification, time is displayed in 24-hour format unless otherwise specified.
（定義）
本明細書において「ブリモニジン」とは、以下の式
(Definition)
As used herein, "brimonidine" refers to a compound of the formula
として示される、化学名５－ブロモ－Ｎ－（４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）キノキサリン－６－アミンで示される化合物である。ブリモニジンまたはその薬学的に受容可能な塩は医薬の成分として使用されており、代表的にブリモニジン酒石酸塩（化学名５－ブロモ－Ｎ－（４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）キノキサリン－６－アミン－一－（２Ｒ，３Ｒ）－酒石酸塩）として提供される。ブリモニジンまたはその薬学的に受容可能な塩は、選択的アドレナリンα２受容体作動薬であり、点眼剤において有効成分として配合され、市販されている。ブリモニジン及びその薬学的に受容可能な塩は商業的に入手可能である。ブリモニジンの薬学的に受容可能な塩としては、限定するものではないが、酒石酸塩、塩酸塩又は酢酸塩が挙げられる。点眼薬として緑内障、高眼圧症の治療薬として使用され、塗布剤として酒さの皮膚発赤の治療にも使用される。ブリモニジンは（開放隅角）緑内障または高眼圧症の患者の眼圧の下降のために使用される。
Brimonidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a compound represented by the chemical name 5-bromo-N-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)quinoxalin-6-amine, which is represented by the formula: Brimonidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used as an ingredient of medicines, and is typically provided as brimonidine tartrate (chemical name 5-bromo-N-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)quinoxalin-6-amine-mono-(2R,3R)-tartrate). Brimonidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a selective adrenergic α2 receptor agonist, and is formulated as an active ingredient in eye drops and is commercially available. Brimonidine and its pharmaceutically acceptable salts are commercially available. Pharmaceutically acceptable salts of brimonidine include, but are not limited to, tartrate, hydrochloride, or acetate. As an eye drop it is used to treat glaucoma and ocular hypertension, and as a liniment it is used to treat the skin redness of rosacea. Brimonidine is used to lower intraocular pressure in people with (open-angle) glaucoma or ocular hypertension.
本明細書において「チモロール」とは、以下の式 In this specification, "timolol" refers to the following formula:
として示される、化学名（２Ｓ）－１－［（１，１－ジメチルエチル）アミノ］－３－（４－モルホリン－４－イル－１，２，５－チアジアゾール－３－イルオキシ）プロパン－２－オールで示される化合物である。チモロールまたはその薬学的に受容可能な塩は医薬の成分として使用されており、代表的にチモロールマレイン酸塩（化学名（２Ｓ）－１－［（１，１－ジメチルエチル）アミノ］－３－（４－モルホリン－４－イル－１，２，５－チアジアゾール－３－イルオキシ）プロパン－２－オールマレイン酸塩）として提供される。チモロールまたはその薬学的に受容可能な塩は、非選択性β遮断薬であり、房水産生を抑制して眼圧を下降させることにより、点眼薬として緑内障の治療に使用される。チモロール及びその薬学的に受容可能な塩は商業的に入手可能である。チモロールの薬学的に受容可能な塩としては、限定するものではないが、マレイン酸塩、塩酸塩および酢酸塩が挙げられる。
Timolol or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used as an ingredient of medicines, and is typically provided as timolol maleate (chemical name: (2S)-1-[(1,1-dimethylethyl)amino]-3-(4-morpholin-4-yl-1,2,5-thiadiazol-3-yloxy)propan-2-ol maleate). Timolol or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a non-selective β-blocker, and is used as an eye drop to treat glaucoma by suppressing aqueous humor production and lowering intraocular pressure. Timolol and its pharmaceutically acceptable salts are commercially available. Pharmaceutically acceptable salts of timolol include, but are not limited to, maleate, hydrochloride, and acetate.
一般的には「緑内障」とは、視神経と視野に特徴的変化を有し、通常、眼圧を十分に下降させることにより視神経障害を改善もしくは抑制しうる眼の機能的構造的異常を特徴とする疾患を意味し（日本緑内障学会緑内障診療ガイドライン作成委員会. 緑内障診療ガイドライン（第4版）. 日本眼科学会雑誌. 122巻1号. p.5-53(2018.01)（以下「緑内障診療ガイドライン（第4版）」と称する）、原発緑内障、続発緑内障、および小児緑内障を含むとされる。原発緑内障には、原発開放隅角緑内障（広義）および原発閉塞隅角緑内障が含まれ、原発開放隅角緑内障（広義）には原発開放隅角緑内障、正常眼圧緑内障が含まれる。本明細書において正常眼圧緑内障は、緑内障性視野異常が認められ、眼圧が正常（例えば、２１ｍｍＨｇ未満）の場合をいう。また本明細書において、前視野緑内障は、視野異常は認められないが、緑内障性の構造異常および高眼圧（例えば、２１ｍｍＨｇ以上）が認められる「前視野緑内障（高眼圧）」と、緑内障性の構造異常のみが認められる「前視野緑内障（正常眼圧）」とに分類される。すなわち、「前視野緑内障（高眼圧）」の患者は、前視野緑内障と判定され、かつ高眼圧を有する患者であり、「前視野緑内障（正常眼圧）」の患者は、前視野緑内障と判定され、かつ正常眼圧を有する患者である。続発緑内障には、続発開放隅角緑内障および続発閉塞隅角緑内障が含まれ、小児緑内障には、原発先天緑内障、若年開放隅角緑内障、および先天眼形成異常に関連した緑内障、先天全身疾患に関連した緑内障などが含まれる。 In general, "glaucoma" refers to a disease characterized by functional and structural abnormalities of the eye that have characteristic changes in the optic nerve and visual field, and in which optic nerve damage can usually be improved or suppressed by sufficiently lowering intraocular pressure (Japan Glaucoma Society Glaucoma Treatment Guideline Preparation Committee. Glaucoma Treatment Guideline (4th Edition). Journal of the Japanese Ophthalmological Society. Vol. 122, No. 1. p.5-53 (2018.01) (hereinafter referred to as "Glaucoma Treatment Guidelines (4th Edition)"), which includes primary glaucoma, secondary glaucoma, and pediatric glaucoma. Primary glaucoma includes primary open-angle glaucoma (broad definition) and primary angle-closure glaucoma, and primary open-angle glaucoma (broad definition) includes primary open-angle glaucoma and normal tension glaucoma. In this specification, normal tension glaucoma refers to a case in which glaucomatous visual field abnormalities are observed and intraocular pressure is normal (e.g., less than 21 mmHg). In addition, in this specification, preperimeter glaucoma refers to a case in which no visual field abnormalities are observed, but glaucomatous structural abnormalities and high intraocular pressure (e.g., less than 21 mmHg) are observed. Glaucoma is classified into "prefield glaucoma (high intraocular pressure)" in which the patient has glaucomatous structural abnormalities (or more), and "prefield glaucoma (normal intraocular pressure)" in which only glaucomatous structural abnormalities are found. That is, patients with "prefield glaucoma (high intraocular pressure)" are diagnosed with prefield glaucoma and have high intraocular pressure, while patients with "prefield glaucoma (normal intraocular pressure)" are diagnosed with prefield glaucoma and have normal intraocular pressure. Secondary glaucoma includes secondary open-angle glaucoma and secondary angle-closure glaucoma, and pediatric glaucoma includes primary congenital glaucoma, juvenile open-angle glaucoma, glaucoma associated with congenital ocular malformations, and glaucoma associated with congenital systemic diseases.
本明細書において、「緑内障性構造異常」とは、緑内障に特有の眼の構造的異常を指し、主に眼圧上昇に起因するものである。緑内障性構造異常には、緑内障性視神経乳頭や網膜神経線維層欠損などの、緑内障を示唆する異常が含まれ、当該異常は眼底検査により確認することができる。眼底検査は、眼底写真や光干渉断層計（Ｏｐｔｉｃａｌ ｃｏｈｅｒｅｎｃｅ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ：ＯＴＣ）により行うことができる。本明細書において「緑内障性視神経乳頭」とは、例えば視神経乳頭の陥凹が拡大することを指し、当該分野で公知の任意の手法で測定することができる（緑内障診療ガイドライン（第4版））。 In this specification, "glaucomatous structural abnormality" refers to a structural abnormality of the eye specific to glaucoma, which is mainly caused by increased intraocular pressure. Glaucomatous structural abnormality includes abnormalities suggestive of glaucoma, such as glaucomatous optic disc and retinal nerve fiber layer defects, and such abnormalities can be confirmed by fundus examination. Fundus examination can be performed using fundus photography or optical coherence tomography (OTC). In this specification, "glaucomatous optic disc" refers to, for example, an enlarged optic disc cupping, which can be measured by any method known in the field (Guidelines for the Treatment of Glaucoma (4th Edition)).
本明細書において、「視野異常」とは緑内障性視野異常であり、通常の自動静的視野検査で認められる視野欠損をいう。通常の自動静的視野検査は、例えば、Ｈｕｍｐｈｒｅｙ視野計やＯｃｔｏｐｕｓ視野計などの視野計を使用して測定することができる。（緑内障診療ガイドライン（第4版））。 In this specification, "visual field abnormality" refers to glaucomatous visual field abnormality, which is a visual field defect that can be seen in a normal automated static visual field test. A normal automated static visual field test can be measured using a perimeter such as a Humphrey perimeter or an Octopus perimeter. (Glaucoma Treatment Guidelines (4th edition)).
本明細書において、「投与前眼圧」とは、目的とする医薬による治療開始前の眼圧であり、目的とする医薬の投与を開始する当日（投与開始日）であって、当該医薬を投与する前（通常、１２時間以内前）に測定された眼圧をいい、その値を「投与前眼圧値」という。１つの好ましい実施形態では、本開示の組成物の投与を開始する日の朝または昼間眼圧を指す。例えば、後述する実施例の０時間値または２時間値が挙げられるがこれに限定されず、当該医薬を投与する０～１１時間前以内、０～１０時間前以内、０～９時間前以内、０～８時間前以内、０～７時間前以内、０～６時間前以内、０～５時間前以内、０～４時間前以内、０～３時間前以内、０～２時間前以内などの任意の数値が想定される。 In this specification, "pre-administration intraocular pressure" refers to intraocular pressure before the start of treatment with the target drug, and refers to intraocular pressure measured on the day administration of the target drug is started (administration start date) and before the drug is administered (usually within 12 hours), and this value is referred to as the "pre-administration intraocular pressure value." In one preferred embodiment, it refers to the morning or daytime intraocular pressure on the day administration of the composition of the present disclosure is started. For example, the 0 hour value or the 2 hour value in the examples described below can be mentioned, but is not limited to these, and any value can be assumed, such as within 0 to 11 hours, within 0 to 10 hours, within 0 to 9 hours, within 0 to 8 hours, within 0 to 7 hours, within 0 to 6 hours, within 0 to 5 hours, within 0 to 4 hours, within 0 to 3 hours, or within 0 to 2 hours before administration of the drug.
本明細書において、投与開始日、評価日等の「０時間値」は、対象となる日（例えば投与開始日、評価日）の８：００～１０：００に測定された眼圧値をいい、投与開始日、評価日等の「２時間値」は、対象となる日（例えば投与開始日、評価日）の朝の点眼後の２時間±３０分以内かつ１２：３０までに測定された眼圧値を指す。なお投与開始日の朝には、他の緑内障治療薬が点眼され、評価日の朝には他の緑内障治療薬ではなく、目的とする医薬（本開示の組成物）が点眼される。評価日において、「０時間値」は、当該医薬投与の直前に測定された眼圧である。「０時間値」や「２時間値」は、当該分野では、患者の眼圧について一定の値を示すものとして使用されており、患者を特定するのに十分な値として使用されている。 In this specification, the "0-hour value" of the administration start date, evaluation date, etc. refers to the intraocular pressure value measured between 8:00 and 10:00 on the day of interest (e.g., administration start date, evaluation date), and the "2-hour value" of the administration start date, evaluation date, etc. refers to the intraocular pressure value measured within 2 hours ± 30 minutes after instillation in the morning of the day of interest (e.g., administration start date, evaluation date) and by 12:30. In addition, on the morning of the administration start date, another glaucoma treatment drug is instilled, and on the morning of the evaluation date, the target drug (the composition of the present disclosure) is instilled instead of the other glaucoma treatment drug. On the evaluation date, the "0-hour value" is the intraocular pressure measured immediately before administration of the drug. The "0-hour value" and "2-hour value" are used in the art to indicate a certain value for the intraocular pressure of a patient and are used as values sufficient to identify the patient.
本明細書において「評価日」は、眼圧を評価する日を指す。任意の日が該当し得るが、例えば、投与開始日から約４週間後、約１２週間後、約３か月後、約６か月後、約２８週間後、約５２週間後、約１年後、約３年後等の期間が対象となり得る。 In this specification, "evaluation date" refers to the date on which intraocular pressure is evaluated. Any date can apply, but examples of the period of interest include about 4 weeks, about 12 weeks, about 3 months, about 6 months, about 28 weeks, about 52 weeks, about 1 year, and about 3 years after the start of administration.
本明細書において「眼圧下降率」とは、同一の患者において、評価対象である評価日の眼圧を、評価基準である投与開始日の眼圧と比較した変動率をいう。本開示では、代表的に、眼圧下降率は、眼圧の評価日の２時間値を用いて算出される。 As used herein, the term "intraocular pressure reduction rate" refers to the rate of change in the intraocular pressure on the evaluation date, which is the subject of evaluation, compared with the intraocular pressure on the administration start date, which is the evaluation standard, in the same patient. In this disclosure, the intraocular pressure reduction rate is typically calculated using the 2-hour value on the evaluation date for intraocular pressure.
本明細書において「単一成分用剤」とは、緑内障における眼圧下降等の薬効発揮の用途に関して単一の有効成分（ＡＰＩ）を含むまたは用い、その他の有効成分を含まないまたは用いない製剤をいう。したがって、β遮断薬の単一成分用剤は、有効成分としてβ遮断薬のみを含み、β遮断薬のみの投与を想定して提供される製剤をいう。他方、本明細書において「複数成分用剤」は、薬効発揮の用途に関して、主となる有効成分に加えて、追加の有効成分と組み合わせて投与される製剤をいう。複数成分用剤は、個々の有効成分が同一の製剤に存在する形で提供されてもよく（本明細書において「配合剤」ともいう）、個別の製剤に存在する形で提供されてもよく、その組み合わせであってもよい。したがって、複製成分用剤は、単一成分用剤として製剤されたが、用途として、他の有効成分と組み合わせて投与されるように用途が特定されて提供される剤形も含む。したがって、複数成分用剤は、有効成分としてβ遮断薬等の第一の有効成分を含み、さらにプロスタグランジン関連薬などの追加の有効成分を含む製剤または追加の有効成分を含む別個の製剤と組み合わせて投与される製剤も含まれる。本明細書でいえば、例えば、本開示は、プロスタグランジン関連薬を含む医薬であって、β遮断薬を含む医薬と組み合わせて投与することを想定して提供される実施形態や、β遮断薬を含む医薬であって、プロスタグランジン関連薬を含む医薬と組み合わせて投与されることを想定して提供される実施形態を含む。 In this specification, the term "single-component agent" refers to a formulation that contains or uses a single active ingredient (API) for the purpose of exerting a medicinal effect such as lowering intraocular pressure in glaucoma, and does not contain or use other active ingredients. Thus, a single-component agent of a β-blocker refers to a formulation that contains only a β-blocker as an active ingredient and is provided assuming administration of only a β-blocker. On the other hand, in this specification, a "multiple-component agent" refers to a formulation that is administered in combination with an additional active ingredient in addition to the main active ingredient for the purpose of exerting a medicinal effect. A multiple-component agent may be provided in a form in which each active ingredient is present in the same formulation (also referred to as a "combination agent" in this specification), or in a form in which each active ingredient is present in a separate formulation, or a combination thereof. Thus, a duplicate-component agent also includes a dosage form that is formulated as a single-component agent, but is provided with a specific purpose to be administered in combination with another active ingredient. Thus, a multiple-component agent also includes a formulation that contains a first active ingredient such as a β-blocker as an active ingredient, and further contains an additional active ingredient such as a prostaglandin-related drug, or a formulation that is administered in combination with a separate formulation containing an additional active ingredient. In the present specification, for example, the present disclosure includes an embodiment in which a pharmaceutical agent containing a prostaglandin-related drug is provided in anticipation of being administered in combination with a pharmaceutical agent containing a β-blocker, and an embodiment in which a pharmaceutical agent containing a β-blocker is provided in anticipation of being administered in combination with a pharmaceutical agent containing a prostaglandin-related drug.
本明細書において「配合剤」とは、薬効発揮の用途に関して、主となる有効成分と、追加の有効成分とを同一の製剤中に含む剤を言い、例えば、緑内障における眼圧下降のための、作用機序の異なるまたは同じ複数の有効成分を同一製剤中に含む製剤をいう。本明細書では、配合剤は、追加で、他の緑内障治療薬（単剤、配合剤を問わない）と同時または異時に併用して使用されてもよい。 As used herein, the term "combination drug" refers to a drug that contains a main active ingredient and an additional active ingredient in the same formulation for the purpose of exerting a medicinal effect, for example, a formulation that contains multiple active ingredients with the same or different mechanisms of action in the same formulation for reducing intraocular pressure in glaucoma. As used herein, a combination drug may be used in combination with other glaucoma treatment drugs (whether as a single drug or a combination drug) at the same time or at different times.
本明細書において「プロスタグランジン関連薬」とは、プロスタグランジンまたはプロスタグランジン類似体であって、プロスタグランジンと同等の作用を示すもの、またはそれらの薬学的に許容され得る塩を含む医薬を指す。プロスタグランジン関連薬は、房水流出促進作用により、副経路（ぶどう膜強膜流経由）として、緑内障に適用される。プロスタグランジン関連薬としては、例えば、限定するものではないが、ラタノプロスト、トラボプロスト、タフルプロストなどのプロスタグランジンF2α誘導体や、プロスタマイド誘導体などを挙げることができる。 In this specification, the term "prostaglandin-related drug" refers to a prostaglandin or a prostaglandin analogue that exhibits the same action as prostaglandin, or a pharmaceutical containing a pharmaceutically acceptable salt thereof. Prostaglandin-related drugs are applied to glaucoma as an alternative route (via uveoscleral flow) by promoting aqueous humor outflow. Examples of prostaglandin-related drugs include, but are not limited to, prostaglandin F2α derivatives such as latanoprost, travoprost, and tafluprost, and prostamide derivatives.
本明細書において「点眼薬」または「点眼液」は同義で使用され、当該分野において通常使用されるのと同じ意味で用いられ、一般に「めぐすり」（目薬）とも称されるものであり、目に直接投与する液状の薬である。 In this specification, "eye drops" and "ophthalmic solution" are used interchangeably and are used in the same sense as they are commonly used in the art. They are also commonly called "eye drops" and are liquid medicines that are administered directly to the eye.
本明細書において「指示書」は、本開示を使用する方法を使用者に対する説明を記載したものであり、日本では「添付文書」、米国などではラベル（ｌａｂｅｌ）と称される。この指示書は、本開示の使用方法を指示する文言が記載されている。この指示書は、必要な場合は、本開示が実施される国の監督官庁（例えば、日本であれば厚生労働省等、米国であれば食品医薬品局（ＦＤＡ）など）が規定した様式に従って作成され、その監督官庁により承認を受けた旨が明記される。指示書は、紙媒体で提供され得るが、それに限定されず、例えば、電子媒体（例えば、インターネットで提供されるホームページ、電子メール）のような形態でも提供され得る。 In this specification, "instructions" refers to a document that explains to the user how to use the present disclosure, and is called a "package insert" in Japan and a label in the United States and other countries. The instructions contain text that instructs how to use the present disclosure. If necessary, the instructions are prepared in accordance with a format specified by the supervisory agency of the country in which the present disclosure is implemented (e.g., the Ministry of Health, Labor and Welfare in Japan, the Food and Drug Administration (FDA) in the United States, etc.), and it is clearly stated that the instructions have been approved by the supervisory agency. The instructions may be provided in paper form, but are not limited to this, and may also be provided in the form of electronic media (e.g., a homepage provided on the Internet, e-mail, etc.).
本明細書において「第一選択薬」（ファーストライン、ファーストチョイスなどとも呼ばれる）とは、ある疾患に対して最初に投与すべき治療薬をいう。通常第一選択薬には、副作用が少なく、有効性がある程度高いとされる薬が選ばれるとされている。第一選択薬を投与した後も改善が見られない場合は、他の作用機序などを考慮し効果を重視した第二選択薬が投与される。緑内障では、プロスタグランジン関連薬やβ遮断薬が第一選択薬として投与されている。 In this specification, the term "first-line drug" (also called first choice) refers to the first therapeutic drug to be administered for a certain disease. Usually, first-line drugs are selected as those with few side effects and a relatively high level of effectiveness. If no improvement is seen after administration of the first-line drug, a second-line drug that prioritizes effectiveness while taking into account other mechanisms of action is administered. For glaucoma, prostaglandin-related drugs and beta-blockers are administered as first-line drugs.
本明細書において「第二選択薬」（セカンドライン、セカンドチョイスなどとも呼ばれる）とは、第一選択薬を投与しても改善がみられない場合や、副作用のため治療の継続が困難な場合などに、次に使用される治療薬をいう。緑内障の第二選択薬は多数あり、炭酸脱水酵素阻害薬点眼薬や，α2受容体刺激薬，ROCK阻害薬、α１受容体遮断薬、交換神経非選択性刺激薬、副交感神経刺激薬、第一選択薬と第二選択薬の配合剤、第二選択薬同士の配合剤などの種類があり、それぞれ作用効果や適切な患者が異なることから、第二選択薬の適切な選択は緑内障の適切な治療において重要である。第二選択薬は、第一選択薬を含む他の緑内障治療薬の併用剤として使用してもよい。 In this specification, the term "second-line drug" (also called second choice drug) refers to a therapeutic drug used next when no improvement is observed even after administration of the first-line drug or when it is difficult to continue treatment due to side effects. There are many types of second-line drugs for glaucoma, including carbonic anhydrase inhibitor eye drops, α2 receptor stimulants, ROCK inhibitors, α1 receptor blockers, non-selective sympathetic stimulants, parasympathomimetics, combinations of first-line drugs and second-line drugs, and combinations of second-line drugs. Since each drug has different effects and suitable patients, appropriate selection of the second-line drug is important for appropriate treatment of glaucoma. The second-line drug may be used as a combination drug with other glaucoma therapeutic drugs, including the first-line drug.
（好ましい実施形態）
以下に本開示の好ましい実施形態を説明する。以下に提供される実施形態は、本開示のよりよい理解のために提供されるものであり、本開示の範囲は以下の記載に限定されるべきでないことが理解される。従って、当業者は、本明細書中の記載を参酌して、本開示の範囲内で適宜改変を行うことができることは明らかである。また、以下の実施形態は単独でも使用されあるいはそれらを組み合わせて使用することができることが理解される。
Preferred Embodiments
Preferred embodiments of the present disclosure are described below. The embodiments provided below are provided for a better understanding of the present disclosure, and it is understood that the scope of the present disclosure should not be limited to the following description. Therefore, it is clear that a person skilled in the art can make appropriate modifications within the scope of the present disclosure in light of the description in this specification. It is also understood that the following embodiments can be used alone or in combination.
（組成物）
一つの局面において、本開示は、緑内障を治療または予防するため、代表的には、緑内障罹患患者において眼圧を下降させるための組成物であって、ブリモニジンまたはその薬学的に受容可能な塩と、チモロールまたはその薬学的に受容可能な塩とを含む、組成物（すなわち、配合剤）として提供されうる。本開示の組成物は、予想外にも正常な眼圧を有する緑内障罹患患者により効果的である。したがって、いくつかの実施形態において、本開示の組成物は、正常眼圧を有する緑内障罹患患者に投与され得る。
(Composition)
In one aspect, the present disclosure can be provided as a composition (i.e., a combination drug) for treating or preventing glaucoma, typically for lowering intraocular pressure in patients with glaucoma, comprising brimonidine or its pharmaceutically acceptable salt and timolol or its pharmaceutically acceptable salt.Unexpectedly, the composition of the present disclosure is more effective in patients with glaucoma who have normal intraocular pressure.Therefore, in some embodiments, the composition of the present disclosure can be administered to patients with glaucoma who have normal intraocular pressure.
理論に束縛されることを望まないが、別個の製剤として投与される場合、先に投与された製剤の有効成分は、後に投与される製剤により洗い流されてしまうことがあり（洗い流し効果）、有効性が低下する可能性がある。したがって、別個の製剤として投与する場合、通常、数分の時間間隔をおいて投与する必要があり、患者にとって負担がある。本開示のブリモニジンまたはその薬学的に受容可能な塩と、チモロールまたはその薬学的に受容可能な塩とを含む組成物（すなわち、配合剤）は、洗い流し効果による有効性の低下が生じず、時間間隔をおいて投与するという患者負担も無く、有利である。 Without wishing to be bound by theory, when administered as separate formulations, the active ingredient of the formulation administered earlier may be washed away by the formulation administered later (wash-off effect), which may reduce efficacy. Therefore, when administered as separate formulations, administration is usually required with an interval of several minutes between administrations, which is a burden for the patient. The composition (i.e., combination drug) containing brimonidine or a pharma- ceutically acceptable salt thereof and timolol or a pharma-ceutically acceptable salt thereof disclosed herein is advantageous in that it does not cause a decrease in efficacy due to the wash-off effect, and does not require the burden on the patient of administering at intervals.
いくつかの実施形態において、正常眼圧は、２１ｍｍＨｇ未満であり得る。 In some embodiments, normal intraocular pressure may be less than 21 mmHg.
一つの実施形態では、本開示の組成物は、点眼薬、眼軟膏などとして提供され、好ましくは点眼薬として提供される。２成分が別々に提供される場合、両者は同じ剤型として提供されてよく、異なる剤型として提供されてもよい。 In one embodiment, the composition of the present disclosure is provided as an eye drop, eye ointment, or the like, preferably as an eye drop. When the two components are provided separately, they may be provided in the same dosage form or in different dosage forms.
本開示の組成物等は、例えば、眼科用の組成物（特に水性点眼剤）に一般的に使用され得る等張化剤、緩衝剤、粘稠剤、保存剤、ｐＨ調節剤、又は溶剤等を含んでいてもよい。より具体的には、リン酸水素ナトリウム水和物、リン酸二水素ナトリウム水和物、エデト酸ナトリウム水和物、ベンザルコニウム塩化物、等張化剤、ｐＨ調節剤などの添加成分を一種または複数種含んでいてもよい。本開示の組成物において、ブリモニジンまたはその薬学的に受容可能な塩は、特に制限されず、適用対象となる患者の症状の程度、１回当たりの適用量等に応じて適宜設定すればよいが、例えば約０．０５～約０．２ｗ/ｖ％、好ましくは約０．１～約０．２ｗ/ｖ％、特に好ましくは約０．１ｗ/ｖ％が挙げられる。本開示の組成物において、チモロールまたはその薬学的に受容可能な塩は、特に制限されず、適用対象となる患者の症状の程度、１回当たりの適用量等に応じて適宜設定すればよいが、例えば約０．２５～約１．０ｗ/ｖ％、好ましくは約０．５～約１．０ｗ/ｖ％、特に好ましくは約０．５ｗ/ｖ％が挙げられる。本明細書において、ブリモニジン、またはその薬学的に受容可能な塩の含有量又は濃度に関する言及は、そうではないと明記しない限り、ブリモニジン酒石酸塩に換算された含有量又は濃度を意味する。また明細書において、チモロール、またはその薬学的に受容可能な塩の含有量又は濃度に関する言及は、そうではないと明記しない限り、チモロール（塩を含まない）に換算された含有量又は濃度を意味する。例えばチモロール約０．５ｗ/ｖ％は、チモロールマレイン酸塩０．６８ｗ/ｖ％に相当する。 The compositions of the present disclosure may contain, for example, isotonicity agents, buffers, viscosity agents, preservatives, pH adjusters, or solvents that may be generally used in ophthalmic compositions (particularly aqueous eye drops). More specifically, they may contain one or more additive components such as sodium hydrogen phosphate hydrate, sodium dihydrogen phosphate hydrate, sodium edetate hydrate, benzalkonium chloride, isotonicity agents, and pH adjusters. In the compositions of the present disclosure, brimonidine or a pharma- ceutically acceptable salt thereof is not particularly limited and may be appropriately set according to the degree of symptoms of the patient to be treated, the amount to be applied per dose, etc., and may be, for example, about 0.05 to about 0.2 w/v%, preferably about 0.1 to about 0.2 w/v%, and particularly preferably about 0.1 w/v%. In the composition of the present disclosure, the amount of timolol or a pharma- ceutically acceptable salt thereof is not particularly limited and may be appropriately set depending on the severity of the symptoms of the patient to whom the composition is to be administered, the amount administered per administration, etc., and may be, for example, about 0.25 to about 1.0 w/v%, preferably about 0.5 to about 1.0 w/v%, and particularly preferably about 0.5 w/v%. In this specification, a reference to the content or concentration of brimonidine or a pharma-ceutically acceptable salt thereof means the content or concentration converted into brimonidine tartrate, unless otherwise specified. In this specification, a reference to the content or concentration of timolol or a pharma-ceutically acceptable salt thereof means the content or concentration converted into timolol (without salt), unless otherwise specified. For example, about 0.5 w/v% timolol is equivalent to 0.68 w/v% timolol maleate.
１つの実施形態では、本開示の組成物には、以下の添加物が添加されうる：
本開示の組成物では、約３２ｍＭ以下の濃度でリン酸及び／又はその塩を含むことが好ましい。リン酸の塩としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム等のリン酸水素二アルカリ金属塩；リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム等のリン酸二水素アルカリ金属塩；リン酸三ナトリウム、リン酸三カリウム等のリン酸三アルカリ金属塩等が挙げられる。また、リン酸の塩は、水和物等の溶媒和物の形態であってもよく、例えば、リン酸水素二ナトリウムの場合であれば十二水和物の形態、リン酸二水素ナトリウムの場合であれば二水和物の形態等であってもよい。本発明において、リン酸及びその塩の中から１種を選択して単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
In one embodiment, the following additives may be added to the compositions of the present disclosure:
The composition of the present disclosure preferably contains phosphoric acid and/or its salt at a concentration of about 32 mM or less. The phosphoric acid salt is not particularly limited as long as it is pharma- ceutically acceptable, and examples thereof include dialkali metal hydrogen phosphates such as disodium hydrogen phosphate and dipotassium hydrogen phosphate; alkali metal dihydrogen phosphates such as sodium dihydrogen phosphate and potassium dihydrogen phosphate; trialkali metal phosphates such as trisodium phosphate and tripotassium phosphate. The phosphoric acid salt may be in the form of a solvate such as a hydrate, for example, in the case of disodium hydrogen phosphate, it may be in the form of a dodecahydrate, and in the case of sodium dihydrogen phosphate, it may be in the form of a dihydrate. In the present invention, one of phosphoric acid and its salts may be selected and used alone, or two or more of them may be used in combination.
リン酸及びその塩の中でも、好ましくはリン酸水素二アルカリ金属塩とリン酸二水素アルカリ金属塩との組み合わせ、更に好ましくはリン酸水素二ナトリウムとリン酸二水素ナトリウムとの組み合わせが挙げられる。リン酸水素二アルカリ金属塩とリン酸二水素アルカリ金属塩とを組み合わせて使用する場合、これらの比率については、特に制限されないが、例えば、リン酸水素二アルカリ金属塩１モル当たり、リン酸二水素アルカリ金属塩は約０．００５～約１．０モルが挙げられる。ｐＨをより安定化させるという観点から、好ましくは約０．０１～約０．４モル、更に好ましくは約０．０５～約０．５モル、特に好ましくは約０．２６モルが挙げられる。 Among phosphoric acid and its salts, a combination of a dialkali metal hydrogen phosphate and an alkali metal dihydrogen phosphate is preferred, and a combination of disodium hydrogen phosphate and sodium dihydrogen phosphate is more preferred. When a dialkali metal hydrogen phosphate and an alkali metal dihydrogen phosphate are used in combination, the ratio is not particularly limited, but for example, the amount of the alkali metal dihydrogen phosphate is about 0.005 to about 1.0 mole per mole of the dialkali metal hydrogen phosphate. From the viewpoint of further stabilizing the pH, the amount is preferably about 0.01 to about 0.4 moles, more preferably about 0.05 to about 0.5 moles, and particularly preferably about 0.26 moles.
また本開示の組成物において、リン酸及び／又はその塩の濃度は約３２ｍＭ以下に設定され、好ましくは約１６ｍＭ以下、更に好ましくは約１３ｍＭ以下、特に好ましくは約６．３ｍＭ以下が挙げられる。また、リン酸及び／又はその塩の濃度の下限値については、特に制限されないが、例えば、約０．０１ｍＭ以上、好ましくは約０．３ｍＭ以上、更に好ましくは約３．２ｍＭ以上、特に好ましくは約６．３ｍＭ以上が挙げられる。リン酸及び／又はその塩の濃度の具体的範囲として、例えば約０．０１～３２ｍＭが挙げられ、好ましくは約０．３～約３２ｍＭ、更に好ましくは約０．３～約１６ｍＭ、特に好ましくは約０．３～約６．３ｍＭが挙げられる。 In the composition of the present disclosure, the concentration of phosphoric acid and/or a salt thereof is set to about 32 mM or less, preferably about 16 mM or less, more preferably about 13 mM or less, and particularly preferably about 6.3 mM or less. The lower limit of the concentration of phosphoric acid and/or a salt thereof is not particularly limited, but may be, for example, about 0.01 mM or more, preferably about 0.3 mM or more, more preferably about 3.2 mM or more, and particularly preferably about 6.3 mM or more. The specific range of the concentration of phosphoric acid and/or a salt thereof is, for example, about 0.01 to 32 mM, preferably about 0.3 to about 32 mM, more preferably about 0.3 to about 16 mM, and particularly preferably about 0.3 to about 6.3 mM.
本開示の組成物は、前記成分に加えて、エデト酸及び／又はその塩を含んでいてもよい。エデト酸の塩としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、エデト酸一ナトリウム、エデト酸二ナトリウム（ＥＤＴＡ）、エデト酸四ナトリウム等のエデト酸ナトリウム塩が挙げられる。また、エデト酸の塩は、二水和物のような水和物等の溶媒和物の形態であってもよい。 The composition of the present disclosure may contain edetic acid and/or a salt thereof in addition to the above-mentioned components. The salt of edetic acid is not particularly limited as long as it is pharma- ceutically acceptable, but examples thereof include sodium salts of edetic acid such as monosodium edetate, disodium edetate (EDTA), and tetrasodium edetate. The salt of edetic acid may also be in the form of a solvate such as a hydrate such as a dihydrate.
本発明の組成物にエデト酸及び／又はその塩を含有させる場合、エデト酸及びその塩の中から１種を選択して単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。好ましくはエデト酸の塩、更に好ましくはエデト酸二ナトリウム（ＥＤＴＡ）が挙げられる。 When edetic acid and/or a salt thereof is contained in the composition of the present invention, one of edetic acid and its salts may be selected and used alone, or two or more of them may be used in combination. Salts of edetic acid are preferred, and disodium edetate (EDTA) is more preferred.
本開示の組成物にエデト酸及び／又はその塩を含有させる場合、その濃度としては、例えば約０．０００１～約０．２ｗ／ｖ％が挙げられ、好ましくは約０．００１～約０．０３ｗ／ｖ％、更に好ましくは約０．００５～約０．０１５ｗ／ｖ％、特に好ましくは約０．０１ｗ／ｖ％が挙げられる。本明細書において、エデト酸及び／又はその塩の濃度は、エデト酸二ナトリウム二水和物に換算された濃度を意味する。 When edetic acid and/or a salt thereof is contained in the composition of the present disclosure, the concentration is, for example, about 0.0001 to about 0.2 w/v%, preferably about 0.001 to about 0.03 w/v%, more preferably about 0.005 to about 0.015 w/v%, and particularly preferably about 0.01 w/v%. In this specification, the concentration of edetic acid and/or a salt thereof means the concentration converted into edetate disodium dihydrate.
本開示の組成物には、前記成分の他に、必要に応じて、等張化剤、多価アルコール、界面活性剤、粘稠剤、緩衝剤（リン酸及びその塩以外）、キレート剤（エデト酸及びその塩以外）、清涼化剤、防腐剤、安定化剤、ｐＨ調節剤等の添加剤を含有してもよい。 In addition to the above-mentioned components, the composition of the present disclosure may contain additives such as an isotonicity agent, a polyhydric alcohol, a surfactant, a viscosity agent, a buffering agent (other than phosphoric acid and its salts), a chelating agent (other than edetic acid and its salts), a cooling agent, a preservative, a stabilizer, and a pH adjuster, as necessary.
等張化剤としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ポリエチレングリコール等の多価アルコール；塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、亜硫酸水素ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム等の金属塩等が挙げられる。これらの等張化剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。 The isotonicity agent is not particularly limited as long as it is pharma- ceutically acceptable, but examples thereof include polyhydric alcohols such as glycerin, propylene glycol, butylene glycol, and polyethylene glycol; and metal salts such as sodium chloride, potassium chloride, calcium chloride, magnesium chloride, sodium acetate, potassium acetate, sodium hydrogen sulfite, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, disodium hydrogen phosphate, and sodium dihydrogen phosphate. These isotonicity agents may be used alone or in combination of two or more.
多価アルコールとしては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリン等が挙げられる。これらの多価アルコールは、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。 The polyhydric alcohol is not particularly limited as long as it is pharma- ceutically acceptable, but examples include propylene glycol, butylene glycol, polyethylene glycol, glycerin, etc. These polyhydric alcohols may be used alone or in combination of two or more.
界面活性剤としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、チロキサポール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、オクトキシノール等の非イオン性界面活性剤；アルキルジアミノエチルグリシン、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン等の両性界面活性剤；アルキル硫酸塩、Ｎ－アシルタウリン塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸塩等の陰イオン界面活性剤；アルキルピリジニウム塩、アルキルアミン塩等の陽イオン界面活性剤等が挙げられる。これらの界面活性剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。 The surfactant is not particularly limited as long as it is pharma- ceutically acceptable, and examples thereof include nonionic surfactants such as tyloxapol, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene polyoxypropylene block copolymer, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, and octoxynol; amphoteric surfactants such as alkyldiaminoethylglycine and lauryldimethylaminoacetate betaine; anionic surfactants such as alkyl sulfates, N-acyltaurine salts, polyoxyethylene alkyl ether phosphates, and polyoxyethylene alkyl ether sulfates; and cationic surfactants such as alkylpyridinium salts and alkylamine salts. These surfactants may be used alone or in combination of two or more.
粘稠剤としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、キサンタンガム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム等の水溶性高分子；ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等のセルロース類等が挙げられる。これらの粘稠剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。 Thickening agents are not particularly limited as long as they are pharma- ceutically acceptable, but examples include water-soluble polymers such as carboxyvinyl polymer, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol, polyvinyl alcohol, xanthan gum, sodium chondroitin sulfate, and sodium hyaluronate; and celluloses such as hydroxyethyl cellulose, methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, and sodium carboxymethyl cellulose. These thickening agents may be used alone or in combination of two or more.
緩衝剤（リン酸及びその塩以外）としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、ホウ酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酒石酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、Tris緩衝剤、アミノ酸等が挙げられる。これらの緩衝剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。なお、本発明の眼科用組成物では、リン酸及び／又はその塩を含むことにより緩衝作用が付与されるので、リン酸及びその塩以外の緩衝剤を
配合せずとも、所望の緩衝作用を具備することができる。
The buffering agent (other than phosphoric acid and its salts) is not particularly limited as long as it is pharma- ceutically acceptable, and examples thereof include borate buffering agents, citrate buffering agents, tartrate buffering agents, acetate buffering agents, Tris buffering agents, amino acids, etc. These buffering agents may be used alone or in combination of two or more. In the ophthalmic composition of the present invention, since a buffering effect is imparted by containing phosphoric acid and/or a salt thereof, the desired buffering effect can be provided without blending any buffering agent other than phosphoric acid and its salt.
キレート剤（エデト酸及びその塩以外）としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、クエン酸及びその塩等が挙げられる。これらのキレート剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。なお、本発明の眼科用組成物では、エデト酸及び／又はその塩を含有させる場合には、キレート作用も付与されるので、エデト酸及びその塩以外のキレート剤を配合せずとも、所望のキレート作
用を具備することができる。
The chelating agent (other than edetic acid and its salts) is not particularly limited as long as it is pharma- ceutically acceptable, and examples thereof include citric acid and its salts. These chelating agents may be used alone or in combination of two or more. In the ophthalmic composition of the present invention, when edetic acid and/or its salts are contained, a chelating effect is also imparted, so that the desired chelating effect can be provided without blending a chelating agent other than edetic acid and its salts.
清涼化剤としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、l－メントール、ボルネオール、カンフル、ユーカリ油等が挙げられる。これらの清涼化剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。 The cooling agent is not particularly limited as long as it is pharma- ceutically acceptable, but examples include l-menthol, borneol, camphor, eucalyptus oil, etc. These cooling agents may be used alone or in combination of two or more.
防腐剤としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、ソルビン酸又はその塩、安息香酸又はその塩、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、クロロブタノール、クロルヘキシジングルコン酸塩、クロルヘキシジン塩酸塩、クロルヘキシジン酢酸塩、ホウ酸又はその塩、デヒドロ酢酸又はその塩、塩化ベンザルコニウム、臭化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化亜鉛、パラクロルメタキシレノール、クロルクレゾール、フェネチルアルコール、塩化ポリドロニウム、チメロサール、ジブチルヒドロキシトルエン等が挙げられる。これらの防腐剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。これらの中で塩化ベンザルコニウムは、防腐効果と共に製剤の浸透性を上昇させるため特に好ましい。 Preservatives are not particularly limited as long as they are pharma- ceutically acceptable, and examples thereof include sorbic acid or its salts, benzoic acid or its salts, methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, chlorobutanol, chlorhexidine gluconate, chlorhexidine hydrochloride, chlorhexidine acetate, boric acid or its salts, dehydroacetic acid or its salts, benzalkonium chloride, benzalkonium bromide, benzethonium chloride, benzyl alcohol, zinc chloride, parachlormetaxylenol, chlorcresol, phenethyl alcohol, polidronium chloride, thimerosal, dibutylhydroxytoluene, and the like. These preservatives may be used alone or in combination of two or more. Among these, benzalkonium chloride is particularly preferred because it increases the permeability of the formulation as well as its preservative effect.
防腐剤の濃度はその種類により適宜変えることができるが、例えば約０．０００１～約０．１ｗ／ｖ％が挙げられる。好ましくは約０．０００５～約０．０５ｗ／ｖ％、更に好ましくは約０．００１～約０．０５ｗ／ｖ％、特に好ましくは約０．００２ｗ／ｖ％が挙げられる。 The concentration of the preservative can be varied depending on the type of preservative, but may be, for example, about 0.0001 to about 0.1 w/v%. Preferably, it is about 0.0005 to about 0.05 w/v%, more preferably about 0.001 to about 0.05 w/v%, and particularly preferably about 0.002 w/v%.
安定化剤としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、ポリビニルピロリドン、亜硫酸塩、モノエタノールアミン、シクロデキストリン、デキストラン、アスコルビン酸、タウリン、トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエン等が挙げられる。これらの安定化剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。 The stabilizer is not particularly limited as long as it is pharma- ceutically acceptable, but examples thereof include polyvinylpyrrolidone, sulfite, monoethanolamine, cyclodextrin, dextran, ascorbic acid, taurine, tocopherol, dibutylhydroxytoluene, etc. These stabilizers may be used alone or in combination of two or more.
ｐＨ調節剤としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、塩酸、酢酸、ホウ酸、アミノエチルスルホン酸、イプシロン－アミノカプロン酸等の酸；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ホウ砂、トリエタノールアミン、モノエタノールアミン、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリが挙げられる。これらのｐＨ調節剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。 There are no particular limitations on the pH regulator, so long as it is pharma- ceutically acceptable. Examples of the pH regulator include acids such as hydrochloric acid, acetic acid, boric acid, aminoethylsulfonic acid, and epsilon-aminocaproic acid; and alkalis such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, borax, triethanolamine, monoethanolamine, sodium bicarbonate, and sodium carbonate. These pH regulators may be used alone or in combination of two or more.
これらの添加剤の濃度は、使用する添加剤の種類や眼科用組成物に付与すべき特性等に応じて適宜設定すればよい。 The concentrations of these additives may be appropriately set depending on the type of additive used and the properties to be imparted to the ophthalmic composition.
本開示の組成物は、代表的には、水性点眼剤として提供される。本開示の組成物は、淡緑黄色～緑黄色の澄明でありうる。本開示の組成物は、ｐＨ６．９～７．３で提供されうる。本開示の組成物の浸透圧比生理食塩液に対する比が約０．９～約１．１でありうる。本開示の組成物は、点眼剤として提供され得、例えば、通常、１回１滴、１日２回点眼されうるが、それに限定されない。好ましくは、本開示の組成物は、朝及び夜（９：００±１時間及び２１：００±１時間）に点眼されうる。 The composition of the present disclosure is typically provided as an aqueous eye drop. The composition of the present disclosure may be clear and light green-yellow to green-yellow. The composition of the present disclosure may be provided at a pH of 6.9 to 7.3. The osmolality ratio of the composition of the present disclosure to physiological saline may be about 0.9 to about 1.1. The composition of the present disclosure may be provided as an eye drop, and may be administered, for example, one drop at a time, twice a day, but is not limited thereto. Preferably, the composition of the present disclosure may be administered in the morning and evening (9:00±1 hour and 21:00±1 hour).
本開示の組成物が対象とする患者は、緑内障に罹患する患者である。いくつかの実施形態において、本開示の組成物が対象とする患者は、原発緑内障、好ましくは、原発開放隅角緑内障（広義）であり得る。本発明者らは、緑内障のうち原発開放隅角緑内障に罹患する患者群に対して、本開示の組成物の治療効果が優れていることを見出した。特定の実施形態において、本開示の組成物により治療される患者は、緑内障性構造異常が観察される患者であり得る。緑内障性構造異常としては、緑内障性視神経乳頭の存在や網膜神経線維層の欠損などが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、網膜神経線維の菲薄化等の変化も、網膜神経線維層の欠損を示唆する所見である。特定の実施形態において、本開示の組成物により治療される患者は、正常眼圧緑内障の患者または正常眼圧を有する前視野緑内障の患者であり得る。典型的には、正常眼圧緑内障または正常眼圧を有する前視野緑内障の患者は、過去に約２１ｍｍＨｇ以上の眼圧値の既往歴がない。眼圧は、一般的な眼圧計を用いて測定することができ、例えば圧平眼圧計や反跳式眼圧計により測定することができる（緑内障診療ガイドライン（第4版）。 The patient for whom the composition of the present disclosure is intended is a patient suffering from glaucoma. In some embodiments, the patient for whom the composition of the present disclosure is intended may have primary glaucoma, preferably primary open-angle glaucoma (broad definition). The present inventors have found that the therapeutic effect of the composition of the present disclosure is superior to that of a group of patients suffering from primary open-angle glaucoma. In certain embodiments, the patient to be treated with the composition of the present disclosure may be a patient in whom glaucomatous structural abnormalities are observed. Examples of glaucomatous structural abnormalities include, but are not limited to, the presence of a glaucomatous optic disc and defects in the retinal nerve fiber layer. For example, changes such as thinning of the retinal nerve fibers are also findings suggesting defects in the retinal nerve fiber layer. In certain embodiments, the patient to be treated with the composition of the present disclosure may be a patient with normal tension glaucoma or a patient with frontal field glaucoma with normal intraocular pressure. Typically, a patient with normal tension glaucoma or frontal field glaucoma with normal intraocular pressure has no history of intraocular pressure values of about 21 mmHg or more in the past. Intraocular pressure can be measured using a common tonometer, such as an applanation tonometer or a rebound tonometer (Glaucoma Treatment Guidelines (4th edition)).
正常眼圧緑内障患者は、（１）緑内障性視野異常が存在する、（２）緑内障性視神経乳頭が存在する、および（３）過去に測定した眼圧値（例えばＧｏｌｄｍａｎｎ圧平眼圧計を用いて測定された眼圧値）が２１．０ｍｍＨｇ以上を示した既往がない、を満たす患者である。（１）～（３）の診断は、実施例１を参照のこと。 A normal tension glaucoma patient is one who meets the following criteria: (1) has glaucomatous visual field abnormalities, (2) has a glaucomatous optic disc, and (3) has no history of intraocular pressure values (e.g., intraocular pressure values measured using a Goldmann applanation tonometer) of 21.0 mmHg or higher. For the diagnosis of (1) to (3), see Example 1.
正常眼圧を有する前視野緑内障は、（１）緑内障性視野異常が存在しない、（２）緑内障性視神経乳頭が存在する、および（３）過去に測定した眼圧値（例えばＧｏｌｄｍａｎｎ圧平眼圧計を用いて測定された眼圧値）が２１．０ｍｍＨｇ以上を示した既往がない、を満たす患者である。（１）～（３）の診断は、実施例１を参照のこと。 Preperimetric glaucoma with normal intraocular pressure refers to patients who meet the following criteria: (1) no glaucomatous visual field abnormalities, (2) the presence of a glaucomatous optic disc, and (3) no history of intraocular pressure measurements (e.g., intraocular pressure measured using a Goldmann applanation tonometer) of 21.0 mmHg or higher. For the diagnosis of (1) to (3), see Example 1.
本開示の組成物は、予想外にも正常眼圧を有する緑内障患者における眼圧を下降することができる。また、緑内障性視野異常が存在しない緑内障である前視野緑内障において本開示の組成物が有効であり、緑内障性視野異常の発症を予防し得るものであり優れている。特に、正常眼圧を有する前視野緑内障患者において、本開示の組成物は高い眼圧下降率を示したことは驚くべき発見であった。 The composition of the present disclosure is unexpectedly capable of lowering intraocular pressure in glaucoma patients with normal intraocular pressure. The composition of the present disclosure is also effective in preperitoneal glaucoma, which is glaucoma in which glaucomatous visual field abnormalities are not present, and is excellent in that it can prevent the onset of glaucomatous visual field abnormalities. In particular, it was a surprising discovery that the composition of the present disclosure showed a high intraocular pressure reduction rate in preperitoneal glaucoma patients with normal intraocular pressure.
いくつかの実施形態において、本開示の組成物は、本開示の組成物以外の他の緑内障治療薬による治療が効果不十分であった患者に投与され得る。他の緑内障治療薬は、本開示の組成物以外の緑内障治療薬を意味し、例えば、β遮断薬、α受容体作動薬、プロスタグランジン関連薬、炭酸脱水素酵素阻害薬、ＲＯＣＫ阻害薬、選択的ＥＰ２受容体作動薬またはこれらの組み合わせなどが挙げられるが、これらに限定されない。β遮断薬としては、例えば、チモロール、レボブノロール、ベタキソロール、ニプラジロールまたはそれらの薬学的に受容可能な塩などが挙げられるが、これらに限定されない。プロスタグランジン関連薬としては、ラタノプロスト、トラボプロスト、タフルプロストなどのプロスタグランジンＦ２α誘導体、プロスタマイド誘導体などが挙げられるが、これらに限定されない。炭酸脱水素酵素阻害薬としては、ドルゾラミド、ブリンゾラミド、ＲＯＣＫ阻害薬としては、リパスジルが挙げられるが、これらに限定されない。選択的ＥＰ２受容体作動薬としては、オミデネパグ イソプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。 In some embodiments, the composition of the present disclosure may be administered to patients who have not been sufficiently treated with other glaucoma therapeutic drugs other than the composition of the present disclosure.Other glaucoma therapeutic drugs refer to glaucoma therapeutic drugs other than the composition of the present disclosure, and include, but are not limited to, β-blockers, α-receptor agonists, prostaglandin-related drugs, carbonic anhydrase inhibitors, ROCK inhibitors, selective EP2 receptor agonists, or combinations thereof.Beta-blockers include, but are not limited to, timolol, levobunolol, betaxolol, nipradilol, or pharma- ceutically acceptable salts thereof.Prostaglandin-related drugs include, but are not limited to, prostaglandin F2α derivatives such as latanoprost, travoprost, and tafluprost, prostamide derivatives, etc.Carbonic anhydrase inhibitors include, but are not limited to, dorzolamide, brinzolamide, and ROCK inhibitors include, but are not limited to, ripasudil. Selective EP2 receptor agonists include, but are not limited to, omidenepag isopropyl.
いくつかの実施形態において、他の緑内障治療薬は、第一選択薬として投与されたものであり得る。さらなる実施形態において、他の緑内障治療薬を第一選択薬として投与された場合に、本開示の組成物は、第二選択薬として投与されるものであり得る。いくつかの実施形態において、第一選択薬は単一成分用剤であり得、本開示の組成物は配合剤であり、第二選択薬として投与され得る。 In some embodiments, the other glaucoma medication may be administered as a first-line medication. In further embodiments, the composition of the present disclosure may be administered as a second-line medication when the other glaucoma medication is administered as a first-line medication. In some embodiments, the first-line medication may be a single-component agent and the composition of the present disclosure may be a combination agent and administered as a second-line medication.
いくつかの実施形態において、他の緑内障治療薬は、プロスタグランジン関連薬単一成分用剤またはβ遮断薬単一成分用剤であり得る。いくつかの実施形態において、他の緑内障治療薬は、β遮断薬単一成分用剤であり得る。特定の実施形態において、他の緑内障治療薬は、チモロールまたはその薬学的に受容可能な塩であり得る。 In some embodiments, the other glaucoma therapeutic agent may be a single component prostaglandin-related drug or a single component beta-blocker. In some embodiments, the other glaucoma therapeutic agent may be a single component beta-blocker. In certain embodiments, the other glaucoma therapeutic agent may be timolol or a pharma- ceutically acceptable salt thereof.
他の緑内障治療薬の治療効果が不十分であることの指標として、他の緑内障治療薬による治療後であって、本開示の組成物の投与前の眼圧が１５ｍｍＨｇ以上であることが用いられ得る。このほか、治療効果としては、視神経乳頭所見、視野所見などを挙げることができるがこれらに限定されない。その他、効果不十分は無治療時眼圧からの眼圧下降率が低い場合（例えば、眼圧下降率１０％、または２０％未満等）、他の緑内障治療薬の治療効果が不十分であると判断してもよい。また、治療され得る患者は、他の緑内障治療薬を１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、または８週間以上投与されている患者であり得る。例えば、β遮断薬（例えば、チモロール）の治療効果は、典型的には約４週間で判断され得る。 As an indicator of the insufficient therapeutic effect of the other glaucoma therapeutic drug, an intraocular pressure of 15 mmHg or more after treatment with the other glaucoma therapeutic drug and before administration of the composition of the present disclosure may be used. Other examples of therapeutic effect include, but are not limited to, optic disc findings and visual field findings. In addition, insufficient effect may be determined when the intraocular pressure reduction rate from untreated intraocular pressure is low (e.g., intraocular pressure reduction rate is less than 10% or 20%). In addition, patients who can be treated may be patients who have been administered another glaucoma therapeutic drug for 1 week, 2 weeks, 3 weeks, 4 weeks, 5 weeks, 6 weeks, 7 weeks, or 8 weeks or more. For example, the therapeutic effect of a beta-blocker (e.g., timolol) can typically be determined in about 4 weeks.
本開示の組成物により治療される、他の緑内障治療薬の治療効果が不十分である患者は、約１５ｍｍＨｇ～約３１ｍｍＨｇの投与前眼圧を有し得る。投与前眼圧は、本開示の組成物の投与開始日に測定された眼圧であり得、好ましくは、朝（９：００±１時間）および昼（朝の点眼後２時間±３０分以内かつ１２：３０まで）の両方で、約１５ｍｍＨｇ～約３１ｍｍＨｇの眼圧であることが好ましい。前記眼圧は、本開示の組成物の投与前に測定されたものである。投与開始日において、本開示の組成物は、投与前眼圧を測定した後、すなわち昼よりも後（好ましくは夜、さらに具体的には２１：００±１時間）に投与が開始される。好ましい実施形態において、本開示の組成物により治療され得る患者は、約１５ｍｍＨｇ～約２１ｍｍＨｇの眼圧を有し得る。 Patients who are treated with the composition of the present disclosure and for whom the therapeutic effect of other glaucoma treatment drugs is insufficient may have a pre-administration intraocular pressure of about 15 mmHg to about 31 mmHg. The pre-administration intraocular pressure may be the intraocular pressure measured on the day administration of the composition of the present disclosure is started, and is preferably an intraocular pressure of about 15 mmHg to about 31 mmHg both in the morning (9:00 ± 1 hour) and in the afternoon (within 2 hours ± 30 minutes after morning instillation and up to 12:30). The intraocular pressure is measured before administration of the composition of the present disclosure. On the day administration is started, administration of the composition of the present disclosure is started after the pre-administration intraocular pressure is measured, that is, later than the afternoon (preferably at night, more specifically at 21:00 ± 1 hour). In a preferred embodiment, patients who can be treated with the composition of the present disclosure may have an intraocular pressure of about 15 mmHg to about 21 mmHg.
本開示の組成物は、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、少なくとも６時間、少なくとも７週間、または少なくとも８週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも２８週間、少なくとも３６週間、少なくとも４４週間、少なくとも５２週間患者に投与され得る。 The compositions of the present disclosure may be administered to a patient for at least 2 weeks, at least 3 weeks, at least 4 weeks, at least 5 weeks, at least 6 weeks, at least 7 weeks, or at least 8 weeks, at least 12 weeks, at least 16 weeks, at least 28 weeks, at least 36 weeks, at least 44 weeks, or at least 52 weeks.
いくつかの実施形態において、本開示の組成物は、眼圧下降率で評価する場合に患者の眼圧を約５％以上、約１０％以上、約１５％以上、または約２０％以上下降させ得る。別の実施形態において、本開示の組成物は、眼圧下降率で評価する場合に患者の眼圧を、０％より大きく１０％未満、１０％以上２０％未満、または２０％以上下降させ得る。緑内障治療において、眼圧を下降させることは視野異常進行リスクの低減につながることが知られている。眼圧が1mmHg下降すると、視野異常進行リスクが10%軽減するとの報告もされている。また緑内障治療においては、無治療時眼圧からの眼圧下降率を目標として設定することが推奨されており、20%以上が一つの目標とされている（緑内障診療ガイドライン（第4版）、川瀬和秀.眼科. 48巻6号. p.871～881(2006)、Akira Aoyama et al., Japanese Journal of Ophthalmology 54巻2号. P.117-23 (2010)(DOI: 10.1007/s10384-009-0779-z)）。したがって、好ましい実施形態において、本開示の組成物は、眼圧下降率で評価する場合に患者の眼圧を約２０％以上下降させ得る。 In some embodiments, the compositions disclosed herein may reduce the intraocular pressure of a patient by about 5% or more, about 10% or more, about 15% or more, or about 20% or more when evaluated by the intraocular pressure reduction rate. In another embodiment, the compositions disclosed herein may reduce the intraocular pressure of a patient by more than 0% and less than 10%, 10% or more but less than 20%, or 20% or more when evaluated by the intraocular pressure reduction rate. In the treatment of glaucoma, it is known that reducing intraocular pressure leads to a reduction in the risk of visual field abnormality progression. It has also been reported that a 1 mmHg reduction in intraocular pressure reduces the risk of visual field abnormality progression by 10%. In addition, in the treatment of glaucoma, it is recommended to set a target of decreasing the intraocular pressure from the untreated intraocular pressure, with a target of 20% or more (Guidelines for the Treatment of Glaucoma (4th Edition), Kazuhide Kawase, Ophthalmology, Vol. 48, No. 6, pp. 871-881 (2006); Akira Aoyama et al., Japanese Journal of Ophthalmology, Vol. 54, No. 2, pp. 117-23 (2010) (DOI: 10.1007/s10384-009-0779-z)). Therefore, in a preferred embodiment, the composition of the present disclosure can decrease the intraocular pressure of a patient by about 20% or more when evaluated by the intraocular pressure decrease rate.
眼圧下降率は、以下の式：
眼圧下降率＝｛（本開示の組成物を投与する前の眼圧値－本開示の組成物を所定期間投与した後の眼圧値）／本開示の組成物を投与する前の眼圧値｝×１００によって算出され得る。式中の眼圧値は、複数の時点で測定された眼圧の平均値であってもよい。いくつかの実施形態において、眼圧値は２時間値であり得る。したがって、この場合、眼圧下降率＝｛本開示の組成物の投与開始日の眼圧値（２時間値）－本開示の組成物を所定期間投与した後の眼圧の評価日の眼圧値（２時間値）｝／本開示の投与開始日の眼圧値（２時間値）×１００によって算出され得る。
The intraocular pressure reduction rate was calculated using the following formula:
The intraocular pressure reduction rate may be calculated by: intraocular pressure reduction rate = {(intraocular pressure value before administration of the composition of the present disclosure - intraocular pressure value after administration of the composition of the present disclosure for a predetermined period) / intraocular pressure value before administration of the composition of the present disclosure} x 100. The intraocular pressure value in the formula may be an average value of intraocular pressures measured at multiple time points. In some embodiments, the intraocular pressure value may be a 2-hour value. Therefore, in this case, the intraocular pressure reduction rate may be calculated by: intraocular pressure reduction rate = {intraocular pressure value (2-hour value) on the start date of administration of the composition of the present disclosure - intraocular pressure value (2-hour value) on the day of evaluation of intraocular pressure after administration of the composition of the present disclosure for a predetermined period} / intraocular pressure value (2-hour value) on the start date of administration of the composition of the present disclosure x 100.
さらなる局面において、本開示は、緑内障における視野異常を予防するまたは視野異常の進行を遅らせるための組成物であって、ブリモニジンまたはその薬学的に受容可能な塩と、チモロールまたはその薬学的に受容可能な塩とを含む、組成物を提供する。いくつかの実施形態において、緑内障を有する患者は、正常眼圧を有し得る。 In a further aspect, the present disclosure provides a composition for preventing or slowing the progression of visual field defects in glaucoma, the composition comprising brimonidine or a pharma- ceutically acceptable salt thereof and timolol or a pharma-ceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, a patient with glaucoma may have normal intraocular pressure.
さらなる局面において、本開示は、正常眼圧緑内障の患者において眼圧を下降させるための組成物であって、ブリモニジンまたはその薬学的に受容可能な塩と、チモロールまたはその薬学的に受容可能な塩とを含む、組成物を提供する。 In a further aspect, the present disclosure provides a composition for reducing intraocular pressure in a patient with normal tension glaucoma, the composition comprising brimonidine or a pharma- ceutically acceptable salt thereof and timolol or a pharma-ceutically acceptable salt thereof.
いくつかの実施形態において、本開示の組成物は、１）前記患者に対して他の緑内障治療薬を投与する工程と、２）１）の投与後、該患者の０時間値及び２時間値を測定する工程と、３）２）の測定の結果該患者の０時間値及び２時間値が１５．０ｍｍＨｇ以上３１．０ｍｍＨｇ以下の場合、本開示の組成物を投与する工程を含み得る。 In some embodiments, the composition of the present disclosure may include the steps of: 1) administering another glaucoma medication to the patient; 2) measuring the patient's 0-hour and 2-hour values after administration of 1); and 3) administering the composition of the present disclosure if the patient's 0-hour and 2-hour values are 15.0 mmHg or more and 31.0 mmHg or less as a result of measurement 2).
さらなる局面において、本開示は、前視野緑内障と判定された患者に投与され、視野異常の進行を抑制又は視野異常の発症を予防するための組成物であって、ブリモニジンまたはその薬学的に受容可能な塩と、チモロールまたはその薬学的に受容可能な塩とを含む、組成物を提供する。いくつかの実施形態において、前視野緑内障と判定された患者は、正常眼圧を有し得る。 In a further aspect, the present disclosure provides a composition for administration to a patient diagnosed with preperitoneal glaucoma to inhibit progression of visual field abnormalities or prevent the onset of visual field abnormalities, the composition comprising brimonidine or a pharma- ceutically acceptable salt thereof and timolol or a pharma-ceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the patient diagnosed with preperitoneal glaucoma may have normal intraocular pressure.
さらなる局面において、本開示は、正常眼圧を有する前視野緑内障の患者において眼圧を下降させるための組成物であって、ブリモニジンまたはその薬学的に受容可能な塩と、チモロールまたはその薬学的に受容可能な塩とを含む、組成物を提供し得る。 In a further aspect, the present disclosure may provide a composition for reducing intraocular pressure in a patient with prefield glaucoma having normal intraocular pressure, the composition comprising brimonidine or a pharmacologic acceptable salt thereof and timolol or a pharmacologic acceptable salt thereof.
いくつかの実施形態において、本開示の組成物は、１）前記患者に対して他の緑内障治療薬を投与する工程と、２）１）の投与後、該患者の０時間値及び２時間値を測定する工程と、３）２）の測定の結果該患者の０時間値及び２時間値が１５．０ｍｍＨｇ以上３１．０ｍｍＨｇ以下の場合、本開示の組成物を投与する工程を含み得る。 In some embodiments, the composition of the present disclosure may include the steps of: 1) administering another glaucoma medication to the patient; 2) measuring the patient's 0-hour and 2-hour values after administration of 1); and 3) administering the composition of the present disclosure if the patient's 0-hour and 2-hour values are 15.0 mmHg or more and 31.0 mmHg or less as a result of measurement 2).
本発明の有効成分であるブリモニジンまたはその薬学的に受容可能な塩と、チモロールまたはその薬学的に受容可能な塩は、別個の製剤（すなわち、併用剤）として提供され、これらを組み合わせて投与されてもよい。 The active ingredients of the present invention, brimonidine or a pharma- ceutically acceptable salt thereof, and timolol or a pharma-ceutically acceptable salt thereof, may be provided as separate preparations (i.e., a combination drug) and administered in combination.
したがって、さらなる局面において、本開示は、正常眼圧を有する緑内障罹患患者において眼圧を下降させるための組み合わせ物であって、ブリモニジンまたはその薬学的に受容可能な塩と、チモロールまたはその薬学的に受容可能な塩とを含む、組み合わせ物を提供する。 Thus, in a further aspect, the present disclosure provides a combination for lowering intraocular pressure in a patient suffering from glaucoma having normal intraocular pressure, the combination comprising brimonidine, or a pharma- ceutically acceptable salt thereof, and timolol, or a pharma-ceutically acceptable salt thereof.
さらなる局面において、本開示は、正常眼圧を有する緑内障罹患患者において眼圧を下降させるための点眼液等の医薬であって、ブリモニジンまたはその薬学的に受容可能な塩を含み、チモロールまたはその薬学的に受容可能な塩と組み合わせて投与されることを特徴とする、医薬を提供する。 In a further aspect, the present disclosure provides a pharmaceutical, such as an eye drop, for lowering intraocular pressure in a patient suffering from glaucoma and having normal intraocular pressure, the pharmaceutical comprising brimonidine or a pharma- ceutical acceptable salt thereof, and administered in combination with timolol or a pharma-ceutical acceptable salt thereof.
さらなる局面において、本開示は、正常眼圧を有する緑内障罹患患者において眼圧を下降させるための点眼液等の医薬であって、チモロールまたはその薬学的に受容可能な塩を含み、ブリモニジンまたはその薬学的に受容可能な塩と組み合わせて投与されることを特徴とする、医薬を提供する。 In a further aspect, the present disclosure provides a pharmaceutical, such as an eye drop, for lowering intraocular pressure in a patient suffering from glaucoma and having normal intraocular pressure, the pharmaceutical comprising timolol or a pharma- ceutical acceptable salt thereof, and administered in combination with brimonidine or a pharma-ceutical acceptable salt thereof.
さらなる局面において、本開示は、ブリモニジンまたはその薬学的に受容可能な塩と、チモロールまたはその薬学的に受容可能な塩とを含む組成物であって、第一選択薬としての該組成物以外の他の緑内障治療薬による効果が不十分である患者において、眼圧下降率で評価する場合に眼圧を約２０％以上下降させて、該患者の視野障害の発生または進行を抑制する方法において使用するための組成物であって、該方法は、
ａ）該患者が正常眼圧緑内障であるかどうか診断する工程と、
ｂ）第一選択薬としての他の緑内障治療薬を投与する工程と、
ｃ）該患者が他の緑内障治療薬による効果が不十分であるかどうかを診断する工程と、
ｄ）該患者の眼圧を測定する工程と、
ｅ）他の緑内障治療薬による効果が不十分であり、かつ該患者が正常眼圧緑内障である場合に、他の緑内障治療薬に代えて、あるいは他の緑内障治療薬と組み合わせて、ブリモニジンまたはその薬学的に受容可能な塩とチモロールまたはその薬学的に受容可能な塩を含む組成物を、第二選択薬として選択して、該患者に該組成物を投与する工程と
を含み、
該眼圧下降率は、眼圧の評価日の２時間値を用いて算出され、
該正常眼圧緑内障である患者は、
（１）視野計で測定したときに、緑内障性視野異常が存在する；
（２）眼底検査にて、緑内障性視神経乳頭が存在する；および、
（３）他の緑内障治療薬の投与前にＧｏｌｄｍａｎｎ圧平眼圧計を用いて測定した眼圧値が２１．０ｍｍＨｇ以上を示した既往がない、
を満たす患者である、組成物を提供する。
In a further aspect, the present disclosure provides a composition comprising brimonidine or a pharma- ceutically acceptable salt thereof and timolol or a pharma-ceutically acceptable salt thereof, for use in a method for suppressing the onset or progression of visual field impairment in a patient for whom other glaucoma therapeutic agents than the composition as a first-line drug have an insufficient effect, by lowering intraocular pressure by about 20% or more as assessed by an intraocular pressure reduction rate, the method comprising:
a) diagnosing whether the patient has normal tension glaucoma;
b) administering another glaucoma medication as a first-line medication;
c) diagnosing whether the patient is ineffective in treating with other glaucoma medications;
d) measuring the intraocular pressure of the patient;
e) when the effect of other glaucoma therapeutic drugs is insufficient and the patient has normal tension glaucoma, selecting a composition comprising brimonidine or a pharma- ceutically acceptable salt thereof and timolol or a pharma- ceutically acceptable salt thereof as a second-line drug in place of or in combination with the other glaucoma therapeutic drugs, and administering the composition to the patient;
The intraocular pressure reduction rate is calculated using the 2-hour value on the day of evaluation of intraocular pressure,
The patient with normal tension glaucoma is
(1) The presence of glaucomatous visual field defects as measured by perimeter;
(2) the presence of a glaucomatous optic disc on fundus examination; and
(3) No history of intraocular pressure of 21.0 mmHg or more measured using a Goldmann applanation tonometer before administration of other glaucoma medications.
The composition is provided for patients who meet the above criteria.
さらなる局面において、本開示は、ブリモニジンまたはその薬学的に受容可能な塩と、チモロールまたはその薬学的に受容可能な塩とを含む、第一選択薬としての他の緑内障治療薬による効果が不十分である患者において、眼圧下降率で評価する場合に眼圧を約２０％以上下降させて、該患者の視野異常の進行を抑制又は視野異常の発症を予防する方法において使用するための組成物であって、該方法は、
ａ）該患者が前視野緑内障であり、かつ正常眼圧を有する患者であるかどうか診断する工程と、
ｂ）第一選択薬としての他の緑内障治療薬を投与する工程と、
ｃ）該患者が他の緑内障治療薬による効果が不十分であるかどうかを診断する工程と、
ｄ）該患者の眼圧を測定する工程と、
ｅ）他の緑内障治療薬による効果が不十分であり、かつ該患者が前視野緑内障であり、かつ正常眼圧を有する場合に、他の緑内障治療薬に代えて、あるいは他の緑内障治療薬の併用薬として、ブリモニジンまたはその薬学的に受容可能な塩とチモロールまたはその薬学的に受容可能な塩を含む組成物を、第二選択薬として選択して、該患者に該組成物を投与する工程と
を含み、
該眼圧下降率は、眼圧の評価日の２時間値を用いて算出され、
該正常眼圧緑内障である患者は、
（１）視野計で測定したときに、緑内障性視野異常が存在しない；
（２）眼底検査にて、緑内障性視神経乳頭が存在する；および、
（３）他の緑内障治療薬の投与前にＧｏｌｄｍａｎｎ圧平眼圧計を用いて測定した眼圧値が２１．０ｍｍＨｇ以上を示した既往がない、
を満たす患者である、組成物を提供する。
ａ）該患者が前視野緑内障であり、かつ正常眼圧を有する患者であるかどうか診断する工程は、本開示の組成物の投与開始日よりも前、より具体的には、第一選択薬としての他の緑内障治療薬の投与開始前に行われることが好ましい。その後、当該患者において他の緑内障治療薬の効果が不十分であった場合に、第二選択薬の使用が検討される。第二選択薬の使用の検討時に、前視野緑内障であり、かつ正常眼圧を有する患者であるかが確認され、前視野緑内障であり、かつ正常眼圧を有する患者であった場合に、当該患者に対する治療薬として、本開示の組成物を第二選択薬として選択する。
In a further aspect, the present disclosure provides a composition for use in a method for inhibiting progression of visual field abnormalities or preventing the onset of visual field abnormalities in a patient in whom other antiglaucoma drugs as first-line drugs have an insufficient effect, comprising: brimonidine or a pharma- ceutical acceptable salt thereof; and timolol or a pharma-ceutical acceptable salt thereof, thereby reducing intraocular pressure by about 20% or more as assessed by an intraocular pressure reduction rate, the method comprising:
a) diagnosing whether the patient has prefield glaucoma and normal intraocular pressure;
b) administering another glaucoma medication as a first-line medication;
c) diagnosing whether the patient is ineffective in treating with other glaucoma medications;
d) measuring the intraocular pressure of the patient;
e) when the effect of other glaucoma therapeutic drugs is insufficient and the patient has prefield glaucoma and normal intraocular pressure, a composition comprising brimonidine or a pharma- ceutically acceptable salt thereof and timolol or a pharma- ceutically acceptable salt thereof is selected as a second-line drug in place of the other glaucoma therapeutic drugs or as a concomitant drug with the other glaucoma therapeutic drugs, and the composition is administered to the patient;
The intraocular pressure reduction rate is calculated using the 2-hour value on the day of evaluation of intraocular pressure,
The patient with normal tension glaucoma is
(1) No glaucomatous visual field abnormalities are present when measured with a perimeter;
(2) the presence of a glaucomatous optic disc on fundus examination; and
(3) No history of intraocular pressure of 21.0 mmHg or more measured using a Goldmann applanation tonometer before administration of other glaucoma medications.
The composition is provided for patients who meet the above criteria.
a) The step of diagnosing whether the patient has prefield glaucoma and normal intraocular pressure is preferably carried out before the start of administration of the composition of the present disclosure, more specifically, before the start of administration of other glaucoma treatment drugs as a first-choice drug.After that, if the effect of other glaucoma treatment drugs is insufficient in the patient, the use of a second-choice drug is considered.When considering the use of the second-choice drug, it is confirmed whether the patient has prefield glaucoma and normal intraocular pressure, and if the patient has prefield glaucoma and normal intraocular pressure, the composition of the present disclosure is selected as the second-choice drug for the treatment of the patient.
本開示は、ブリモニジンまたはその薬学的に受容可能な塩と、チモロールまたはその薬学的に受容可能な塩との複数成分用剤であって、第一選択薬としての該複数成分用剤以外の他の緑内障治療薬による効果が不十分である患者において、眼圧下降率で評価する場合に眼圧を約２０％以上下降させて、該患者の視野障害の発生または進行を抑制する方法において使用するための複数成分用剤であって、該方法は、
ａ）該患者が正常眼圧緑内障であるかどうか診断する工程と、
ｂ）第一選択薬としての他の緑内障治療薬を投与する工程と、
ｃ）該患者が他の緑内障治療薬による効果が不十分であるかどうかを診断する工程と、
ｄ）該患者の眼圧を測定する工程と、
ｅ）他の緑内障治療薬による効果が不十分であり、かつ該患者が正常眼圧緑内障である場合に、他の緑内障治療薬に代えて、あるいは他の緑内障治療薬と組み合わせて、ブリモニジンまたはその薬学的に受容可能な塩とチモロールまたはその薬学的に受容可能な塩を含む組成物を、第二選択薬として選択して、該患者に該複数成分用剤を投与する工程と
を含み、
該複数成分用剤を提供する。ここで、1つの実施形態において、複数成分用剤は配合薬であることが有利であり得る。この複数成分用剤における種々の実施形態は、本開示の他の実施形態において採用され得る任意の実施形態について、適切である限り１または複数の実施形態が適用され得ることが当業者には理解される。
The present disclosure relates to a multiple-component preparation of brimonidine or a pharma- ceutical acceptable salt thereof, and timolol or a pharma-ceutical acceptable salt thereof, for use in a method for suppressing the onset or progression of visual field impairment in a patient for whom other glaucoma therapeutic drugs than the multiple-component preparation as a first-line drug have an insufficient effect, by lowering intraocular pressure by about 20% or more as assessed by an intraocular pressure reduction rate, the method comprising:
a) diagnosing whether the patient has normal tension glaucoma;
b) administering another glaucoma medication as a first-line medication;
c) diagnosing whether the patient is ineffective in treating with other glaucoma medications;
d) measuring the intraocular pressure of the patient;
e) when the effect of other glaucoma therapeutic drugs is insufficient and the patient has normal tension glaucoma, selecting a composition containing brimonidine or a pharma- ceutically acceptable salt thereof and timolol or a pharma- ceutically acceptable salt thereof as a second-line drug in place of or in combination with the other glaucoma therapeutic drugs, and administering the multiple-component preparation to the patient;
The multiple-component preparation is provided. Here, in one embodiment, the multiple-component preparation may be advantageously a combination drug. It is understood by those skilled in the art that one or more of the various embodiments of this multiple-component preparation may be applied to any embodiment that may be adopted in other embodiments of the present disclosure, as long as they are appropriate.
これらの局面の実施形態は、上記に記載の１つまたは複数の実施形態を適宜採用し得る。 Embodiments of these aspects may adopt one or more of the embodiments described above, as appropriate.
いくつかの実施形態において、視野異常の進行を抑制又は視野異常の発症は、前視野緑内障の進行の予防とも考えられ、眼圧下降を含み得る。 In some embodiments, inhibiting the progression of visual field abnormalities or the onset of visual field abnormalities may also be considered as preventing the progression of pre-peritoneal glaucoma and may include reducing intraocular pressure.
（方法）
別の局面において、本開示は、必要とする対象において、緑内障を治療または予防するため、代表的には、緑内障罹患患者において眼圧を下降させるため、または視野異常を予防するまたは視野異常の進行を遅らせるため、および／または前視野緑内障の進行を予防するための方法を提供する。この方法は、ブリモニジンまたはその薬学的に受容可能な塩と、チモロールまたはその薬学的に受容可能な塩と、有効量で必要とする対象に投与する工程を包含する。投与する工程において、本開示のチモロールまたはその薬学的に受容可能な塩とブリモニジンまたはその薬学的に受容可能な塩とが、一緒に投与され得、投与は、２つの成分が同時に投与されることができ、合剤として投与されることができる。このような手法は例えば、添付文書またはラベルなどとして提供されうる。方法として提供される任意の要素は、（組成物および組み合わせ物等）に記載される任意の実施形態を適宜採用することができることが理解される。
(method)
In another aspect, the present disclosure provides a method for treating or preventing glaucoma in a subject in need thereof, typically for lowering intraocular pressure in a patient suffering from glaucoma, or for preventing or slowing the progression of visual field abnormalities, and/or for preventing the progression of pre-field glaucoma.The method includes administering to a subject in need thereof an effective amount of brimonidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and timolol or a pharmaceutically acceptable salt thereof.In the administration step, the timolol or a pharmaceutically acceptable salt thereof and brimonidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof of the present disclosure can be administered together, and administration can be such that the two components are administered simultaneously, and can be administered as a combined drug.Such a method can be provided, for example, as a package insert or label.It is understood that any element provided as a method can appropriately adopt any embodiment described in (composition and combination, etc.).
以上、本開示を、理解の容易のために好ましい実施形態を示して説明してきた。以下に、実施例に基づいて本開示を説明するが、上述の説明および以下の実施例は、例示の目的のみに提供され、本開示を限定する目的で提供したのではない。従って、本開示の範囲は、本明細書に具体的に記載された実施形態にも実施例にも限定されず、特許請求の範囲によってのみ限定される。 The present disclosure has been described above by showing preferred embodiments for ease of understanding. Below, the present disclosure will be described based on examples, but the above description and the following examples are provided for illustrative purposes only and are not provided for the purpose of limiting the present disclosure. Therefore, the scope of the present disclosure is not limited to the embodiments or examples specifically described in this specification, but is limited only by the scope of the claims.
以下に実施例を記載する。必要な場合、以下の実施例において、ＩＣＨまたはそれに準ずる臨床試験において遵守すべき事項、治験実施の際に認定された規定される基準を遵守し、ヘルシンキ宣言に基づいて行った。試薬類は具体的には実施例中に記載した製品を使用したが、他メーカーの同等品でも代用可能である。 Examples are described below. Where necessary, the following examples were conducted in accordance with the Declaration of Helsinki, in compliance with the matters to be observed in ICH or equivalent clinical trials, and with the standards approved for conducting clinical trials. Specific reagents used were those listed in the examples, but equivalent products from other manufacturers may be used instead.
（実施例１）
原発開放隅角緑内障（広義）患者（１０７名）において、０．１％ブリモニジン酒石酸塩／０．５％チモロール配合点眼剤（１ｍＬ中、ブリモニジン酒石酸塩１ｍｇ、チモロールマレイン酸塩６．８ｍｇ（チモロールとして５ｍｇ）、リン酸水素ナトリウム水和物、リン酸二水素ナトリウム水和物、エデト酸ナトリウム水和物、ベンザルコニウム塩化物、等張化剤、ｐＨ調節剤を含む、点眼液）（以下、本点眼剤）を１日２回５２週間点眼したときの有効性（眼圧下降効果）を、多施設共同非対照非遮蔽試験により確認した。なお、本実施例では、朝の点眼前、かつ９：００±１時間に眼圧を測定した眼圧値を０時間値、朝の点眼後２時間±３０分以内かつ１２：３０までに測定した眼圧値を２時間値と称する。
Example 1
A multicenter, uncontrolled, unobstructed study was carried out to confirm the efficacy (intraocular pressure-reducing effect) of a 0.1% brimonidine tartrate/0.5% timolol combination eye drop (an eye drop solution containing 1 mg brimonidine tartrate, 6.8 mg timolol maleate (5 mg as timolol), sodium hydrogen phosphate hydrate, sodium dihydrogen phosphate hydrate, sodium edetate hydrate, benzalkonium chloride, an isotonicity agent, and a pH adjuster per mL) (hereinafter, the eye drop) when instilled twice a day for 52 weeks in patients (107 patients) with primary open-angle glaucoma (broad definition). In this example, the intraocular pressure value measured before instillation in the morning and at 9:00±1 hour is referred to as the 0-hour value, and the intraocular pressure value measured within 2 hours±30 minutes and by 12:30 after instillation in the morning is referred to as the 2-hour value.
有効性の評価は、観察期終了日（治療期開始日）に測定した０時間値の眼圧値が高い方の眼を対象とし（有効性評価対象眼）、治療期５２週まで同じ眼で評価した。なお、本実施例は、患者のスクリーニング時に、参加にあたり十分な説明を受けた後、患者本人の自由意思による文書同意を得られた者を対象とした。 Efficacy was evaluated in the eye with the higher intraocular pressure at time 0 measured on the final day of the observation period (the first day of the treatment period) (eye for efficacy evaluation), and the same eye was evaluated up to week 52 of the treatment period. Note that this example was conducted on patients who were given a sufficient explanation of their participation at the time of patient screening and who provided their own voluntary written consent.
本実施例における原発開放隅角緑内障（広義）には、原発開放隅角緑内障（Ｐｒｉｍａｒｙ Ｏｐｅｎ Ａｎｇｌｅ Ｇｌａｕｃｏｍａ）（以下、ＰＯＡＧ）、正常眼圧緑内障（Ｎｏｒｍａｌ Ｔｅｎｓｉｏｎ Ｇｌａｕｃｏｍａ）（以下、ＮＴＧ）、前視野緑内障（Ｐｒｅｐｅｒｉｍｅｔｒｉｃ Ｇｌａｕｃｏｍａ）（高眼圧群）（以下、ＰＰＧ（高眼圧））、前視野緑内障（正常眼圧群）（以下、ＰＰＧ（正常眼圧））を含めた。原発開放隅角緑内障（広義）の基準のうち、ＰＯＡＧ群は、以下の（１）及び（２）を満たす者、ＰＰＧ（高眼圧）群は、以下の（２）のみを満たし治療が必要と判断された者、ＮＴＧ群は以下の（１）、（２）及び（３）のすべてを満たす者、ＰＰＧ（正常眼圧）群は以下の（２）及び（３）を満たし治療が必要と判断された者とした。 In this embodiment, primary open angle glaucoma (broad definition) includes primary open angle glaucoma (hereinafter referred to as POAG), normal tension glaucoma (hereinafter referred to as NTG), preperimetric glaucoma (high intraocular pressure group) (hereinafter referred to as PPG (high intraocular pressure)), and preperimetric glaucoma (normal intraocular pressure group) (hereinafter referred to as PPG (normal intraocular pressure)). Of the criteria for primary open-angle glaucoma (broad definition), the POAG group was defined as those who met the following (1) and (2), the PPG (high intraocular pressure) group was defined as those who met only the following (2) and were judged to require treatment, the NTG group was defined as those who met all of the following (1), (2), and (3), and the PPG (normal intraocular pressure) group was defined as those who met the following (2) and (3) and were judged to require treatment.
（１）緑内障性視野異常が存在する。 (1) There is glaucomatous visual field abnormality.
Ｈｕｍｐｈｒｅｙ 視野計で視野測定している場合は、Ａｎｄｅｒｓｏｎ－Ｐａｔｅｌｌａの基準（Ａｎｄｅｒｓｏｎ ＤＲ， Ｐａｔｅｌｌａ ＶＭ． Ａｕｔｏｍａｔｅｄ Ｓｔａｔｉｃ Ｐｅｒｉｍｅｔｒｙ． ２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ． Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ： Ｍｏｓｂｙ； １９９９： １５２－３．）に従う。その他の自動静的視野計で視野測定している場合は、医師が緑内障性視野異常の存在を判断する（緑内障診療ガイドライン（第３版）等）。 If visual field is measured using a Humphrey perimeter, the Anderson-Patella criteria (Anderson DR, Patella VM. Automated Static Perimetry. 2nd edition. St. Louis: Mosby; 1999: 152-3.) should be followed. If visual field is measured using other automated static perimeters, the doctor should determine the presence of glaucomatous visual field abnormalities (Glaucoma Management Guidelines (3rd edition), etc.).
（２）緑内障性視神経乳頭が存在する。 (2) The presence of a glaucomatous optic disc.
眼底検査にて、判断する（緑内障診療ガイドライン（第３版）等）
（３）過去にＧｏｌｄｍａｎｎ圧平眼圧計を用いて測定した眼圧値が２１．０ｍｍＨｇ以上を示した既往がない。
Diagnosis is made by fundus examination (Glaucoma Treatment Guidelines (3rd edition), etc.)
(3) There is no history of intraocular pressure measured using a Goldmann applanation tonometer being 21.0 mmHg or higher.
まず観察期として、チモロールマレイン酸塩点眼液を、両眼にそれぞれ１回１滴、１日２回［朝及び夜（９：００±１時間及び２１：００±１時間）］、４週間点眼［観察期開始日の夜から観察期終了日（治療期開始日）の朝まで］した。観察期終了日（治療期開始日）に有効性評価対象眼の０時間値及び２時間値を確認し、０時間値及び２時間値が１５．０ｍｍＨｇ以上３１．０ｍｍＨｇ以下の場合に治療期に移行することとした。 First, in the observation period, timolol maleate ophthalmic solution was instilled into both eyes, one drop at a time, twice a day [morning and night (9:00 ± 1 hour and 21:00 ± 1 hour)] for 4 weeks [from the evening of the start of the observation period to the morning of the end of the observation period (start of the treatment period)]. On the end of the observation period (start of the treatment period), the 0-hour and 2-hour values of the eye to be evaluated for efficacy were confirmed, and if the 0-hour and 2-hour values were 15.0 mmHg or more and 31.0 mmHg or less, the patient was to move on to the treatment period.
治療期として、本点眼剤を両眼にそれぞれ１回１滴、１日２回［朝及び夜（９：００±１時間及び２１：００±１時間）］、観察期終了日（治療期開始日）の夜から点眼を開始し、５２週間点眼した（治療期終了日の点眼は朝のみ）。治療期開始日から４週目、１２週目、２８週目、５２週目の各観察日において眼圧値（２時間値）を測定し、治療期開始日からの眼圧変化値（２時間値）を確認した。 During the treatment period, the eye drops were administered once in both eyes, twice a day [morning and evening (9:00 ± 1 hour and 21:00 ± 1 hour)] starting on the evening of the last day of the observation period (the first day of the treatment period) and continued for 52 weeks (mornings only on the last day of the treatment period). Intraocular pressure (2-hour value) was measured on each observation day at 4th, 12th, 28th, and 52nd weeks from the first day of the treatment period, and the change in intraocular pressure (2-hour value) from the first day of the treatment period was confirmed.
観察期終了日（治療期開始日）の朝はチモロールマレイン酸塩点眼液を、治療期の各観察日においては本点眼剤を、０時間値の眼圧測定後かつ９：００±１時間に点眼した。 Timolol maleate eye drops were administered in the morning of the end of the observation period (start of the treatment period), and on each observation day during the treatment period, this eye drop was administered at 9:00 ± 1 hour after the intraocular pressure was measured at 0 hours.
また、スクリーニング時、治療期開始日から２８週目、５２週目の各観察日において眼底所見、視野障害について確認を行った。 In addition, fundus findings and visual field defects were checked at screening, and at the 28th and 52nd week observation days from the start of the treatment period.
測定した眼圧値を用いて、以下の式から眼圧下降率を算出した。 The intraocular pressure reduction rate was calculated using the measured intraocular pressure values according to the following formula:
眼圧下降率（％）＝{（治療期開始日の眼圧値（２時間値）－各観察日（各眼圧評価日）の眼圧値（２時間値））／治療期開始日の眼圧値（２時間値）}＊１００
算出した眼圧変化率を、（＋＋）：２０％≦下降率、（＋）：１０％≦下降率＜２０％、（±）：下降率＜１０％として評価した。
Intraocular pressure reduction rate (%) = {(intraocular pressure value (2-hour value) on the start date of the treatment period - intraocular pressure value (2-hour value) on each observation day (each intraocular pressure evaluation day)) / intraocular pressure value (2-hour value) on the start date of the treatment period} * 100
The calculated rate of change in intraocular pressure was evaluated as follows: (++): 20%≦rate of decrease, (+): 10%≦rate of decrease<20%, (±): rate of decrease<10%.
（結果）
ＰＯＡＧ、ＮＴＧ、ＰＰＧ（高眼圧）、ＰＰＧ（正常眼圧）の各群について、各観察日の全症例数に対する（＋＋）、（＋）、（±）の症例数の割合を算出し、結果を以下の表に示した。
(result)
For each of the POAG, NTG, PPG (high intraocular pressure), and PPG (normal intraocular pressure) groups, the proportion of cases with (++), (+), and (±) to the total number of cases on each observation day was calculated, and the results are shown in the table below.
その結果、ＮＴＧ群においては、（＋＋）を示す症例割合が、投与１２週以降５２週まで継続して約４０％以上であり、ＰＰＧ（正常眼圧）群においては投与４週以降５２週まで継続して約４０％以上であることが確認された。 As a result, it was confirmed that in the NTG group, the proportion of cases showing (++) was approximately 40% or more continuously from 12 weeks to 52 weeks after administration, and in the PPG (normal intraocular pressure) group, it was approximately 40% or more continuously from 4 weeks to 52 weeks after administration.
またＮＴＧ群（３９例）において、眼底所見が悪化した症例はなく、視野障害はほぼ全例において進行が見られなかった。ＰＰＧ（正常眼圧）群（１４例）において、眼底所見が悪化した症例はなく、視野障害はほぼ全例において認められなかった。 In addition, in the NTG group (39 cases), there were no cases in which fundus findings worsened, and visual field defects did not progress in almost all cases.In the PPG (normal intraocular pressure) group (14 cases), there were no cases in which fundus findings worsened, and visual field defects were not observed in almost all cases.
（注記）
以上のように、本開示の好ましい実施形態を用いて本開示を例示してきたが、本開示は、特許請求の範囲によってのみその範囲が解釈されるべきであることが理解される。本明細書において引用した特許、特許出願および文献は、その内容自体が具体的に本明細書に記載されているのと同様にその内容が本明細書に対する参考として援用されるべきであることが理解される。
(Note)
Although the present disclosure has been illustrated using the preferred embodiments thereof, it is understood that the present disclosure should be interpreted in scope only by the claims. It is understood that the patents, patent applications and literature cited in this specification should be incorporated by reference in their entirety as if the contents themselves were specifically set forth in this specification.
緑内障を治療するための組成物が提供される。この技術は、製薬等の分野において利用可能である。 A composition for treating glaucoma is provided. This technology can be used in the fields of pharmaceuticals, etc.
Claims (22)
The composition of claim 20 or 21 , wherein the inhibition of progression of visual field defects or prevention of the onset of visual field defects comprises lowering intraocular pressure.
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