JP7631292B2 - インフルエンザウイルス感染症の治療に有用な化合物 - Google Patents
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Description
(関連出願の相互参照)
本出願は、2019年7月11日出願の米国仮出願番号第62/872,998号、および2019年12月5日出願の米国仮出願番号第62/944,309号に対する優先権を主張するものであって、その各開示の全てを参照により本明細書に組み込むものである。
本出願は、2019年7月11日出願の米国仮出願番号第62/872,998号、および2019年12月5日出願の米国仮出願番号第62/944,309号に対する優先権を主張するものであって、その各開示の全てを参照により本明細書に組み込むものである。
本開示は、概して、ウイルス感染症の治療に有用となり得る化合物および組成物に関する。
インフルエンザは、毎年秋および冬に世界中で大流行する。インフルエンザは、一般に3～7日間の熱を伴う、自然治癒性呼吸器疾患を引き起こす。インフルエンザワクチンが入手可能であるにも関わらず、世界中で、推定10億人のインフルエンザ患者が存在し、3～500万人が重症患者であり、毎年290000～650000人がインフルエンザ関連呼吸器疾患により死亡している(WHO: Global Influenza Strategy 2019-2030およびIuliano AD et al. Lancet. 2018, 391, 1285-300)。
インフルエンザウイルスは、一本鎖マイナス鎖RNAゲノムを有するエンベロープウイルスである、オルトミクソウイルス科のファミリーに属する。過去数十年では2種類の抗インフルエンザウイルス治療薬:M2イオンチャンネル阻害剤およびノイラミニダーゼ阻害剤が一般に利用されていた。しかしながら、M2イオンチャンネル阻害剤耐性が広く観測されるようになり、ノイラミニダーゼ阻害剤耐性のウイルスの出現は脅威のままである。基質タンパク質2(M2)阻害剤(リマンタジンおよびアマンタジン)は、M2プロトンチャンネルを塞ぐことによりインフルエンザウイルス複製を阻害するが、インフルエンザBウイルスに対する活性は欠落している(Gu R, Liu LA, Wei D, Trends Pharmacol Sci 2013, 34, 571)。
さらに効果的な抗ウイルス薬がインフルエンザウイルス感染症の治療および予防に必要とされている。エンドヌクレアーゼ活性を有するインフルエンザウイルスのRNA依存性RNAポリメラーゼ(RdRp)は、細胞のmRNAの5'末端キャップ部分を切り取り、ウイルスのmRNAの主要な転写に用いる、「キャップスナッチング」として知られる方法を行う。PA、PB1およびPB2サブユニットから成るリボ核タンパク質錯体は、「キャップスナッチング」に重要であり、必須である。インフルエンザウイルス感染症の治療において、インフルエンザウイルスのポリメラーゼ複合体は、低分子阻害剤の標的として非常に注目されている(Stevaert, A. & Naesens, L, Medicinal Research Reviews 2016, 36, 1127-1173)。2018年には、米国および日本でキャップ依存性エンドヌクレアーゼ(CEN)阻害剤のバロキサビル マルボキシル(ゾフルーザ)が、インフルエンザAおよびインフルエンザBの治療に承認された。バロキサビル マルボキシルは、加水分解によってその活性体であるバロキサビルに変換されるプロドラッグである。バロキサビルはインフルエンザウイルスのポリメラーゼ酸性(PA)タンパク質のエンドヌクレアーゼを阻害し、その結果、ウイルスRNAの合成を阻害する。しかしながら、第2相試験の2.2%のレシピエントおよび第3相試験の約10%のレシピエントにおいて、I38T/M/F変異体によりインフルエンザ株は耐性を獲得した(Shinya O et al., Scientific Reports 2018, 8, 9633)。さらに、バロキサビル マルボキシルおよびその活性成分バロキサビルの経口投与による効果は低い。
それ故、医薬特性および/または生物学的特性が向上した新たな治療薬の開発が急務である。
図1Aおよび図1Bは、PR/8/34インフルエンザウイルスに罹患したマウスモデルにおける抗ウイルス効力を示す。図1Aは化合物B-1、化合物C-1、オセルタミビルリン酸塩またはビークルを投与した場合の体重変化を示し、図1Bは化合物B-1、化合物C-1、オセルタミビルリン酸塩またはビークルを投与した場合の生存率を示す。
ある態様において、式(I):
(式中、R1、R2、R3、R4、m、n、p、およびGは本明細書に詳述される通りである)の化合物またはその医薬的に許容される塩、立体異性体または溶媒和物が提供される。
ある態様において、式(II):
(式中、R1、R2、R3、R4、m、n、p、およびGは本明細書に詳述される通りである)の化合物またはその医薬的に許容される塩、立体異性体または溶媒和物が提供される。
一部の実施態様において、式(I)または(II)の化合物、またはその医薬的に許容される塩、立体異性体または溶媒和物は、本明細書に詳述される式(I-1)、(I-2)、(I-3)、(II-1)、(II-2)、または(II-3)である。
別の態様において、インフルエンザウイルス感染症の治療または予防法を提供する。
一部の実施態様において、治療上有効量の式(I)または(II)の化合物、またはその医薬的に許容される塩、立体異性体または溶媒和物を必要な対象に投与することを特徴とする、インフルエンザの治療法を提供する。
また、(A)本明細書に詳述の化合物(例えば式(I)または(II)の化合物、またはその医薬的に許容される塩、立体異性体または溶媒和物);および(B)医薬的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物も提供する。本明細書に詳述の化合物またはその医薬的に許容される塩、立体異性体または溶媒和物、および適宜取扱説明書を含むキットもまた提供される。
本明細書に詳述される化合物またはその医薬的に許容される塩、立体異性体または溶媒和物は、医薬として用いられる。本明細書に詳述される化合物またはその医薬的に許容される塩、立体異性体または溶媒和物はまた、インフルエンザウイルス感染症の治療または予防のための医薬の製造法も提供する。
本明細書に詳述される化合物またはその医薬的に許容される塩、立体異性体または溶媒和物は、優れた薬物動態特性および生物活性を示す。例えば、カニクイザルにおける薬物動態パラメーターに食べ物の影響は無い。絶食したサルおよび給餌したサルの経口バイオアベイラビリティはどちらも50%以上であった。それ故、本明細書に詳述される化合物またはその医薬的に許容される塩、立体異性体または溶媒和物は、優れた利点を示している。
(定義)
特に断りが無い限り、本明細書で用いられる用語「a」、「an」などは、1以上を示す。
特に断りが無い限り、本明細書で用いられる用語「a」、「an」などは、1以上を示す。
特に断りが無い限り、本明細書で用いる用語「約」および「おおよそ」は、組成物または剤形の成分の投与量、量、あるいは重量百分率に関して用いられる場合、特定の投与量、量、または重量百分率から得られる薬理学的効果を与える量と等量を提供するための、当業者が認める投与量、量、または重量百分率を意味する。具体的には、用語「約」および「おおよそ」が値に関して用いられる場合、特定の値の±15%以内、±10%以内、±5%以内、±4%以内、±3%以内、±2%以内、±1%以内、または±0.5%以内の範囲を検討する。「約」の値またはパラメーターへの本明細書での言及は、値またはパラメーターそれ自体を対象とする実施態様を含む(および説明している)。例えば、「約X」と言及する説明は、「X」の説明を含む。
特に断りが無い限り、本明細書で用いる「アルキル」は、指定の炭素原子の数(すなわち、C1-C10は、1～10個の炭素原子を意味する)を有する飽和直鎖(すなわち、非分岐鎖)または1価の分岐炭化水素鎖またはその組合せをいう、および含む。アルキル基とは特に、1～20個の炭素原子(「C1-C20アルキル」)、1～10個の炭素原子(「C1-C10アルキル」)、6～10個の炭素原子(「C6-C10アルキル」)、1～6個の炭素原子(「C1-C6アルキル」)、2～6個の炭素原子(「C2-C6アルキル」)、または1～4個の炭素原子(「C1-C4アルキル」)を有するアルキル基である。アルキル基の例には、以下に限らないが、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシルなどが挙げられる。
特に断りが無い限り、本明細書で用いる「シクロアルキル」は、指定の炭素原子の数(すなわち、C3-C10は、3～10個の炭素原子を意味する)を有する1価の飽和環状炭化水素構造をいう、および含む。シクロアルキルは、1つの環(例えばシクロヘキシル)、または複数の環(例えばアダマンチル)からなり得る。1以上の環を含むシクロアルキルは、縮合環、スピロ環または架橋環、またはその組み合わせであり得る。特定のシクロアルキル基は、3～12個の炭素原子を含む環である。好ましいシクロアルキルは、3～8個の炭素原子を含む環(「C3-C8シクロアルキル」)、3～6個の炭素原子を含む環(「C3-C6シクロアルキル」)、または3～4個の炭素原子を含む環(「C3-C4シクロアルキル」)の環状炭化水素である。シクロアルキルの例には、以下に限らないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニルなどが挙げられる。
「ヘテロ環」または「ヘテロ環式」または「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクリル」は、1～10個の環炭素原子、好ましくは1～8個の炭素原子、より好ましくは1～6個の炭素原子;および窒素、硫黄、または酸素からなる群から選択される1～4個の環ヘテロ原子、好ましくは1～3個のヘテロ原子、より好ましくは1～2個のヘテロ原子を含む、芳香族ではない飽和または部分飽和基を言う。ヘテロ環には、単環または複数の縮合環(縮合架橋環およびスピロ環など)を含む。縮合環システムにおいて、結合部分が非芳香環である場合、1つ以上の環がシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり得る。ある実施態様において、複素環基の窒素および/または硫黄原子は、N-オキシド、スルフィニル、スルホニル部位を与えるために適宜酸化されていてもよい。
「ハロ」または「ハロゲン」は、原子番号が9～85である第17属元素を言う。好ましいハロゲンには、ラジカルのフッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。残渣が1つ以上のハロゲンで置換されている場合、結合するハロゲン部位の数に対応する接頭語を用いて、例えば、2つ(「ジ」)または3つ(「トリ」)のハロゲンで置換されたアリールおよびアルキルを指す、ジハロアリール、ジハロアルキル、トリハロアリールなど呼ばれてもよく、これらは必ずしも同じハロゲンである必要はない。それ故、4-クロロ-3-フルオロフェニルはジハロアリールに含まれる。各水素がハロゲン基で置換されたアルキル基は、「パーハロゲン化アルキル」と呼ばれる。好ましいパーハロゲン化アルキル基は、トリフルオロメチル(-CF3)である。
「医薬的に許容される塩」とは、遊離(非塩)化合物の生物活性の少なくとも一部が保持され、薬剤または医薬として個人に投与され得る塩である。そのような塩には、例えば、(1)無機酸(例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など)と形成する酸付加塩;または有機酸(例えば酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸など)と形成する酸付加塩;(2)親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン(例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、またはアルミニウムイオン)で置換されるか;または有機塩基と配位して形成される塩が含まれる。許容される有機塩基には、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンなどが挙げられる。塩形成のために用いられ得る許容される無機塩には、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどが挙げられる。医薬的に許容される塩は、製造過程でin situで製造され得るか、またはそれぞれ適切な有機または無機の塩基または酸との遊離酸または遊離塩基形態の、精製された本発明の化合物をそれぞれ反応させ、塩を単離することで、続く精製中に形成される。
「医薬的に許容される担体」は、対象にとって無毒な、活性成分以外の医薬製剤中の成分を言う。医薬的に許容される担体には、以下に限らないが、緩衝剤、賦形剤、安定剤、または防腐剤が挙げられる。
本明細書で用いる用語「賦形剤」は、薬剤または医薬(例えば本発明の化合物を活性成分として含む錠剤)の生成に用いられ得る不活性な物質を意味する。用語「賦形剤」に含まれ得る様々な物質には、以下に限らないが、結合剤、崩壊剤、コーティング剤、圧縮/カプセル化補助剤、クリーム剤またはローション剤、滑沢剤、非経口投与用溶液、かみ砕ける錠剤用の物質、甘味剤または風味剤、懸濁/ゲル化剤、または湿式造粒剤として用いられ得る任意の物質が挙げられる。結合剤には、例えば、カルボマー、ポビドン、キサンタンガムなどが挙げられ;コーティング剤には、例えば、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース、ジェランガム、マルトデキストリン、腸溶性コーティング剤などが挙げられ;圧縮/カプセル化補助剤には、例えば、炭酸カルシウム、デキストロース、フルクトースdc(dc=「直接圧縮可能」)、ハチミツdc、ラクトース(水和物またはモノ水和物;適宜アスパルテーム、セルロース、または微結晶性セルロースとの組合せ)、デンプンdc、スクロースなどが挙げられ;崩壊剤には、例えば、クロスカルメロースナトリウム、ジェランガム、デンプングリコール酸ナトリウムなどが挙げられ;クリーム剤またはローション剤には、例えば、マルトデキストリン、カラゲナンなどが挙げられ;滑沢剤には、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウムなどが挙げられ;かみ砕ける錠剤用の物質には、例えば、デキストロース、フルクトースdc、ラクトース(モノ水和物、適宜アスパルテームまたはセルロースとの組合せ)などが挙げられ;懸濁/ゲル化剤には、例えば、カラゲナン、デンプングリコール酸ナトリウム、キサンタンガムなどが挙げられ;甘味剤には、例えば、アスパルテーム、デキストロース、フルクトースdc、ソルビトール、スクロースdcなどが挙げられ;湿式造粒剤には、例えば、炭酸カルシウム、マルトデキストリン、微結晶性セルロースなどが挙げられる。
「立体異性体」は、以下に限らないが、1以上の立体中心のキラリティーの構成原子または炭素-炭素二重結合または炭素-窒素二重結合のシスまたはトランス配置に関連する構成原子などの立体中心が異なる化合物をいう。立体異性体にはエナンチオマーおよびジアステレオマーが挙げられる。
本明細書で用いる「治療」または「治療する」とは、臨床結果などで有益な、または所望の結果を得るための方法である。例えば、有益または所望の結果には、以下に限らないが、以下:疾患による症状の軽減、疾患を患う対象のクオリティ・オブ・ライフの向上、疾患を治療するために必要な他の投薬量の軽減、疾患の進行の延期、および/または患者の寿命延伸の1つ以上が挙げられる。
本明細書で用いる化合物またはその塩または医薬組成物の「効果的な投薬量」または「有効量」とは、有益または所望の結果を得るために十分な量である。予防的使用において、有益な結果または所望の結果には、例えばリスクの排除または軽減、疾患の軽症化、または疾患発症の遅延などが挙げられる。ここでリスクや疾患には、疾患の生化学的症状、組織学的症状および/または挙動的症状、その合併症および疾患の進行中に現れる中間病理学的表現型が含まれる。治療的使用において、有益な結果または所望の結果には、疾患による1つ以上の症状の改善、緩和、低下、遅延、または軽減、疾患を患う対象のクオリティ・オブ・ライフの向上、疾患を治療するために必要な他の投薬量の軽減、例えば疾患の進行の遅延、および/または寿命延伸などを目的とした別の投薬の効果の増進が挙げられる。一部の実施態様において、有効量とは、進行を遅延させるのに十分な量である。一部の実施態様において、有効量とは、再発を予防または遅延させるのに十分な量である。効果的な投薬量は、1以上の回数で投与され得る。本開示の目的において、化合物またはその塩、または医薬組成物の効果的な投薬量とは、直接的または間接的な予防または治療的処置を行うために十分な量である。化合物またはその塩、または医薬組成物の効果的な投薬量は、別の薬剤、化合物、または医薬組成物と併せることで達成され得るか、またはそうではないことが意図され、理解されている。それ故、「効果的な投薬量」は1以上の治療薬を投与する場面が想定され得て、ある単剤は、望ましい結果が得られうる、または得られる場合に、その有効量を1つ以上の他の薬剤と併せて投与されると想定される。
本明細書で用いる用語「患者」とは、ヒトを含む哺乳動物である。患者には以下に限らないが、ヒト、ウシ、ウマ、ネコ、イヌ、齧歯類、または霊長類が挙げられる。一部の実施態様において、患者はヒトである。
特に断りが無い限り、「実質的に純粋」は、不純物が10%未満(例えば約9%、7%、5%、3%、1%、0.5%)である組成物を意図する。
本明細書に記載の態様およびバリエーションは、「から成る」および/または「を含む」と記載の態様およびバリエーションも含むことが理解される。
公表文献、特許、特許出願および特許出願公報等の全ての引用文献は、その全体が引用として本明細書に組み込まれる。
(化合物)
ある態様において、本発明は、式(I):
［式中、
各R1は、独立して、Hおよびハロゲンからなる群から選択され;
各R2は、独立して、Hおよびハロゲンからなる群から選択され;
R3は、H、ハロゲン、Me、CN、およびP(O)Me2からなる群から選択され;
各R4は、独立して、C1-C6アルキルおよびC3-C6シクロアルキルからなる群から選択され、ここで任意の2つのR4は、適宜それらが接続する原子と一緒になって、C3-C6シクロアルキルを形成し;
nおよびmは、それぞれ独立して、0、1、2、3、または4であり;
pは、0、1、2、または3であり;および
Gは、Hまたは、C(O)R、C(O)OR、C(O)NR'R、C(R')2-O-C(O)R、C(R')2-O-C(O)OR、およびC(R')2-O-C(O)NR'Rからなる群から選択され、ここで
各Rは、C1-C6アルキル、フェニル、ピリジル、C3-C6シクロアルキル、および環員としてN、OおよびSからなる群から選択される1または2個のヘテロ原子を含む4～6員のヘテロ環式環からなる群から選択され、ここでC1-C6アルキル、フェニル、ピリジル、C3-C6シクロアルキル、および4～6員のヘテロ環式環であるRは、適宜独立して、H、ハロゲン、CN、OH、NH2、C1-C3アルキル、フェニル、C1-C4アルコキシ、C1-C3ハロアルキル、およびC1-C3ハロアルコキシからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく;および
各R'は、独立して、HおよびC1-C3アルキルからなる群から選択される］
の化合物またはその医薬的に許容される塩、立体異性体または溶媒和物を提供する。
ある態様において、本発明は、式(I):
各R1は、独立して、Hおよびハロゲンからなる群から選択され;
各R2は、独立して、Hおよびハロゲンからなる群から選択され;
R3は、H、ハロゲン、Me、CN、およびP(O)Me2からなる群から選択され;
各R4は、独立して、C1-C6アルキルおよびC3-C6シクロアルキルからなる群から選択され、ここで任意の2つのR4は、適宜それらが接続する原子と一緒になって、C3-C6シクロアルキルを形成し;
nおよびmは、それぞれ独立して、0、1、2、3、または4であり;
pは、0、1、2、または3であり;および
Gは、Hまたは、C(O)R、C(O)OR、C(O)NR'R、C(R')2-O-C(O)R、C(R')2-O-C(O)OR、およびC(R')2-O-C(O)NR'Rからなる群から選択され、ここで
各Rは、C1-C6アルキル、フェニル、ピリジル、C3-C6シクロアルキル、および環員としてN、OおよびSからなる群から選択される1または2個のヘテロ原子を含む4～6員のヘテロ環式環からなる群から選択され、ここでC1-C6アルキル、フェニル、ピリジル、C3-C6シクロアルキル、および4～6員のヘテロ環式環であるRは、適宜独立して、H、ハロゲン、CN、OH、NH2、C1-C3アルキル、フェニル、C1-C4アルコキシ、C1-C3ハロアルキル、およびC1-C3ハロアルコキシからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく;および
各R'は、独立して、HおよびC1-C3アルキルからなる群から選択される］
の化合物またはその医薬的に許容される塩、立体異性体または溶媒和物を提供する。
一部の実施態様は、式(I-1):
(式中、R1、R2、R3、R4、m、n、p、およびGは本明細書の式(I)で詳述される通りである)の化合物またはその医薬的に許容される塩、立体異性体または溶媒和物を提供する。
一部の実施態様は、式(I-2):
(式中、R1、n、およびGは本明細書の式(I)で詳述される通りである)の化合物またはその医薬的に許容される塩、立体異性体または溶媒和物を提供する。
一部の実施態様は、以下:
からなる群から選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩、立体異性体または溶媒和物を提供する。
一部の実施態様は、式(I-3):
(式中、Gは本明細書の式(I)で詳述される通りである)の化合物またはその医薬的に許容される塩、立体異性体または溶媒和物を提供する。
別の態様において、本発明は、式(II):
［式中、
各R1は、独立して、Hおよびハロゲンからなる群から選択され;
各R2は、独立して、Hおよびハロゲンからなる群から選択され;
R3は、P(O)Me2またはP(O)Et2であり;
各R4は、独立して、C1-C6アルキルおよびC3-C6シクロアルキルからなる群から選択され、ここで任意の2つのR4は、適宜それらが接続する原子と一緒になって、C3-C6シクロアルキルを形成し;
nおよびmは、それぞれ独立して、0、1、2、3、または4であり;
pは、0、1、2、または3であり;および
Gは、Hまたは、C(O)R、C(O)OR、C(O)NR'R、C(R')2-O-C(O)R、C(R')2-O-C(O)OR、およびC(R')2-O-C(O)NR'Rからなる群から選択され、ここで
各Rは、C1-C6アルキル、フェニル、ピリジル、C3-C6シクロアルキル、および環員としてN、OおよびSからなる群から選択される1または2個のヘテロ原子を含む4～6員のヘテロ環式環からなる群から選択され、ここでC1-C6アルキル、フェニル、ピリジル、C3-C6シクロアルキル、および4～6員のヘテロ環式環であるRは、適宜独立して、H、ハロゲン、CN、OH、NH2、C1-C3アルキル、フェニル、C1-C4アルコキシ、C1-C3ハロアルキル、およびC1-C3ハロアルコキシからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく;および
各R'は、独立して、HおよびC1-C3アルキルからなる群から選択される］
の化合物またはその医薬的に許容される塩、立体異性体または溶媒和物を提供する。
各R1は、独立して、Hおよびハロゲンからなる群から選択され;
各R2は、独立して、Hおよびハロゲンからなる群から選択され;
R3は、P(O)Me2またはP(O)Et2であり;
各R4は、独立して、C1-C6アルキルおよびC3-C6シクロアルキルからなる群から選択され、ここで任意の2つのR4は、適宜それらが接続する原子と一緒になって、C3-C6シクロアルキルを形成し;
nおよびmは、それぞれ独立して、0、1、2、3、または4であり;
pは、0、1、2、または3であり;および
Gは、Hまたは、C(O)R、C(O)OR、C(O)NR'R、C(R')2-O-C(O)R、C(R')2-O-C(O)OR、およびC(R')2-O-C(O)NR'Rからなる群から選択され、ここで
各Rは、C1-C6アルキル、フェニル、ピリジル、C3-C6シクロアルキル、および環員としてN、OおよびSからなる群から選択される1または2個のヘテロ原子を含む4～6員のヘテロ環式環からなる群から選択され、ここでC1-C6アルキル、フェニル、ピリジル、C3-C6シクロアルキル、および4～6員のヘテロ環式環であるRは、適宜独立して、H、ハロゲン、CN、OH、NH2、C1-C3アルキル、フェニル、C1-C4アルコキシ、C1-C3ハロアルキル、およびC1-C3ハロアルコキシからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく;および
各R'は、独立して、HおよびC1-C3アルキルからなる群から選択される］
の化合物またはその医薬的に許容される塩、立体異性体または溶媒和物を提供する。
一部の実施態様は、式(II-1):
(式中、R1、R2、R3、R4、m、n、p、およびGは本明細書の式(II)で詳述される通りである)の化合物を提供する。
または式(II-1)の医薬的に許容される塩、立体異性体または溶媒和物を提供する。
一部の実施態様は、式(II-2):
(式中、R1、n、R3およびGは本明細書の式(II)で詳述される通りである)の化合物またはその医薬的に許容される塩、立体異性体または溶媒和物を提供する。
一部の実施態様は、式(II-3):
(式中、R3およびGは本明細書の式(II)で詳述される通りである)の化合物またはその医薬的に許容される塩、立体異性体または溶媒和物を提供する。
一部の実施態様において、本発明は、式(I)、(I-1)、(I-2)、(I-3)、(II)、(II-1)、(II-2)、または(II-3)の化合物(式中、Gが水素または以下:
からなる群から選択される)、またはその医薬的に許容される塩、立体異性体または溶媒和物を提供する。
(医薬組成物および製剤)
本明細書に詳述の任意の化合物の医薬組成物またはその医薬的に許容される塩、立体異性体または溶媒和物が本開示に含まれる。それ故、本開示は、本明細書に詳述の化合物またはその医薬的に許容される塩、立体異性体または溶媒和物、および医薬的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物を含む。ある態様において、医薬的に許容される塩とは酸付加塩であり、例えば無機酸または有機酸と形成される塩である。医薬組成物は、経口投与、頬側投与、非経口投与、経鼻投与、局所投与または直腸投与あるいは吸入投与に適切な形態を採ってもよい。
本明細書に詳述の任意の化合物の医薬組成物またはその医薬的に許容される塩、立体異性体または溶媒和物が本開示に含まれる。それ故、本開示は、本明細書に詳述の化合物またはその医薬的に許容される塩、立体異性体または溶媒和物、および医薬的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物を含む。ある態様において、医薬的に許容される塩とは酸付加塩であり、例えば無機酸または有機酸と形成される塩である。医薬組成物は、経口投与、頬側投与、非経口投与、経鼻投与、局所投与または直腸投与あるいは吸入投与に適切な形態を採ってもよい。
ある態様において、本明細書に詳述の化合物またはその医薬的に許容される塩、立体異性体または互変異性体は精製されたものであってもよく、精製された化合物を含む組成物は本明細書に記載されている。本明細書に詳述の化合物を含む組成物またはその塩は、実質的に純粋な化合物の組成物として提供される。一部の実施態様において、本明細書に詳述の化合物またはその塩を含む組成物は、実質的に純粋である。
あるバリエーションにおいて、本明細書の化合物は、対象に投与するために製造された合成化合物である。別のバリエーションにおいて、組成物は実質的に純粋な化合物を含むものとして提供される。別のバリエーションにおいて、本開示は、本明細書に詳述の化合物またはその医薬的に許容される塩、立体異性体または溶媒和物、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を包含する。別のバリエーションにおいて、化合物の投与方法が提供される。精製された形態、医薬組成物および化合物の投与方法は、本明細書に詳述の任意の化合物またはその形態にとって適切である。
本明細書に詳述の化合物またはその医薬的に許容される塩、立体異性体または溶媒和物は、経口、経粘膜(例えば、鼻、舌下、腟、頬または直腸)、非経口(例えば、筋肉内、皮下または静脈内)、局所または経皮などの任意の経路で送達可能な形態に製剤化され得る。化合物またはその塩は、適切な担体と共に製剤化され、以下に限らないが、錠剤、カプレット、カプセル(例えばハードゼラチンカプセルまたは伸縮性ソフトゼラチンカプセル)、カシェー、トローチ、ロゼンジ、ガム、分散剤、坐薬、軟膏、パップ剤(湿布)、ペースト剤、散剤、包帯剤、クリーム、パッチ剤、エアロゾル(例えば、経鼻スプレーまたは吸入器用)、ゲル、懸濁液(例えば、水性または非水性液体懸濁液、水中油型エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョン)、溶液およびエリキシル剤などの送達形態を提供する。
本明細書に記載の1つまたはいくつかの化合物あるいはその医薬的に許容される塩、立体異性体または溶媒和物は、製剤(例えば医薬製剤)の製造において、1つ以上の化合物またはその塩を活性成分として、医薬的に許容される担体(例えば上記に記載のもの)と併せることで用いられる。系への治療形態(例えば、経皮パッチか経口錠剤かなど)によって、担体は様々な形態で存在し得る。さらに、医薬製剤は防腐剤、可溶化剤、安定化剤、再湿潤剤、乳化剤、甘味剤、色素、調整剤、および浸透圧を調整するための塩、緩衝剤、コーティング剤または抗酸化剤を含み得る。化合物を含む製剤には、有益な治療特性を有する他の物質が含まれてもよい。医薬製剤は、公知の薬学的手法によって製造され得る。適切な製剤法は、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Philadelphia, PA, 20th ed. (2000)に記載されており、その内容は参照により本明細書に援用される。
本明細書に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、立体異性体または溶媒和物は、一般に受け入れられる経口組成物(例えば錠剤、コーティング錠剤、およびハードまたはソフトなゲルカプセル、エマルジョンまたは懸濁液)の形態で対象に投与され得る。上記組成物の製造に用いられ得る担体の例には、ラクトース、トウモロコシデンプンまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸エステルまたはその塩などがある。ソフトゲルカプセルにおいて許容される担体には、例えば、植物性油、ワックス、脂肪、半流動性ポリオールおよび液体ポリオールなどがある。さらに、医薬製剤は防腐剤、可溶化剤、安定化剤、再湿潤剤、乳化剤、甘味剤、色素、調整剤、および浸透圧を調整するための塩、緩衝剤、コーティング剤または抗酸化剤を含み得る。
本明細書に記載の任意の化合物またはその医薬的に許容される塩、立体異性体または溶媒和物は、上記の任意の剤形のうち錠剤に製剤化され得る。例えば、本明細書に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩は、10mgの錠剤に製剤化され得る。
(使用方法と用途)
本開示の化合物、その医薬的に許容される塩、立体異性体、水和物、溶媒和物、ならびにこれらの化合物を含む組成物および組み合わせに加え、本発明はさらにこれらの使用方法を含む。
本開示の化合物、その医薬的に許容される塩、立体異性体、水和物、溶媒和物、ならびにこれらの化合物を含む組成物および組み合わせに加え、本発明はさらにこれらの使用方法を含む。
本明細書に記載のデータに示されているように、式(I-1)、(I-2)、(I-3)、(II-1)、(II-2)、および(II-3)の全てを含む式(I)および(II)の化合物は、インフルエンザウイルスのエンドヌクレアーゼ機能の阻害剤であり、インフルエンザウイルスの複製を阻害する。従って、これらの化合物はヒトにおけるインフルエンザウイルス感染症の治療または予防に有用である。
別の態様において、本発明は、式(I)または(II)の化合物(例えば式(I-1)、(I-2)、(I-3)、(II-1)、(II-2)、および(II-3)の化合物)を含む医薬組成物を提供し、少なくとも1つの医薬的に許容される担体または賦形剤と併せて、場合によっては2つ以上の医薬的に許容される担体または賦形剤と併せて投与される。上記化合物は、医薬的に許容される塩および水和物として用いられ得る。
別の態様において、本発明は、インフルエンザA、BまたはCに感染した対象を治療する方法であって、治療が必要な対象に治療上有効量の式(I)または(II)の化合物(例えば式(I-1)、(I-2)、(I-3)、(II-1)、(II-2)、または(II-3)の化合物)、または本明細書に記載の該化合物の任意の塩、立体異性体、水和物、溶媒和物、または該化合物を含む医薬組成物を投与することを特徴とする方法を提供する。本発明の化合物および方法はインフルエンザA、インフルエンザB、またはインフルエンザC、ならびにその他のインフルエンザウイルスに罹患するヒト以外の種の治療に適切であるが、対象はヒトである。
以下に記載の試験データにより、本開示の化合物、その医薬的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物は、インフルエンザウイルスの複製を阻害または予防する効果および薬物特性を示し、それ故、インフルエンザウイルス、特にインフルエンザA、インフルエンザBまたはインフルエンザCの複製を阻害する治療に適応される。従って、本発明の化合物は、特にインフルエンザウイルス感染症に罹患するリスクがある、または罹患しているヒトの対象において、インフルエンザウイルス、特にインフルエンザA、インフルエンザBまたはインフルエンザCによる感染症の治療に有用である。例えば、インフルエンザ感染症により大幅に悪化し得る自己免疫または呼吸器疾患に関する基礎疾患を有する対象は、インフルエンザ感染症状を示す前に本発明の方法または化合物で治療され得る。その他の態様において、治療の対象は、インフルエンザ感染症と一致する症状を有すると診断されるものである。さらなる態様として、本発明は、本明細書に記載の化合物の治療薬としての使用を提供する。特に本化合物は、インフルエンザウイルスウイルス感染症、特にインフルエンザA、インフルエンザB、またはインフルエンザCのリスクが高い対象またはそれらに既に罹患している対象の治療に適切である。
別の態様において、本発明は、本明細書に記載の治療上有効量の式(I)または(II)の化合物(例えば式(I-1)、(I-2)、(I-3)、(II-1)、(II-2)、または(II-3)の化合物)、またはその医薬的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物を、治療が必要な対象に投与することを特徴とする、インフルエンザウイルスによる疾患の治療法を提供する。一部の態様において、本化合物またはその医薬的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物は、経口投与される。さらなる態様において、疾患は、インフルエンザA、インフルエンザB、およびインフルエンザCから選択される。本方法は、一般に有効量の本明細書に記載の化合物、または有効量の本化合物を含む医薬組成物を、治療が必要な対象に投与することを含む。本化合物は、例えば本明細書に記載の任意の適切な方法で投与されてもよく、投与が医師により選択される間隔で繰り返されてもよい。一部の態様において、本化合物または医薬組成物は、経口投与される。
それ故、さらなる態様として、本発明は、医薬の製造における式(I)または(II)の化合物(例えば式(I-1)、(I-2)、(I-3)、(II-1)、(II-2)、または(II-3)の化合物)、またはその医薬的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物の使用を提供する。特定の態様において、該医薬はインフルエンザウイルス感染症、特にインフルエンザA、インフルエンザB、またはインフルエンザCの治療に用いられる。
本発明の化合物は、1以上の治療薬と同時、またはその前後に投与され得る。本発明の化合物は、同じまたは異なる投与経路で別々に投与され得るか、または治療薬として同じ医薬組成物中で一緒に投与され得る。本発明の化合物と共に使用される適切な治療薬には、例えばノイラミニダーゼ阻害剤(オセルタミビル、ペラミビル、ザナミビルおよびラニナミビル、ラニナミビルオクタン酸エステルなど)、およびアダマンタン(例えばアマンタジンおよびリマンタジン)などのインフルエンザウイルスに対する抗ウイルス活性剤が挙げられる。さらに、本化合物は、M2タンパク質阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤、PB2阻害剤、ファビピラビル、Fludase(登録商標)、ベラプロスト、Neugene(登録商標)、リバビリン、FluMist Quadrivalent(登録商標)、Fluarix(登録商標) Quadrivalent、Fluzone(登録商標) Quadrivalent、Flucelvax(登録商標)およびFluBlok(登録商標)と組み合わせられ得る。
ある態様において、本発明は、治療において、同時、別々または順に使用する組み合わせ医薬として、式(I)または(II)の化合物(例えば式(I-1)、(I-2)、(I-3)、(II-1)、(II-2)、または(II-3)の化合物)、またはその医薬的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、および少なくとも1つの他の治療薬を含む生成物を提供する。
また、本発明は、インフルエンザウイルス、特にインフルエンザA、インフルエンザBまたはインフルエンザCによるウイルス感染症の治療法に用いる治療薬も提供し、ここで治療薬は、式(I)または(II)の化合物(例えば式(I-1)、(I-2)、(I-3)、(II-1)、(II-2)、または(II-3)の化合物)、またはその医薬的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物と一緒に投与される。
本発明は、インフルエンザウイルス、特にインフルエンザ、例えばインフルエンザA、インフルエンザBまたはインフルエンザCによるウイルス感染症の治療のための式(I)または(II)の化合物(例えば式(I-1)、(I-2)、(I-3)、(II-1)、(II-2)、または(II-3)の化合物)、またはその医薬的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物の使用も提供し、ここで対象はその処方前に(例えば、24時間以内に)別の治療薬が投与されていてもよい。また本発明は、インフルエンザウイルス、特にインフルエンザA、インフルエンザBまたはインフルエンザCによるウイルス感染症を治療するための別の治療薬の使用も提供し、ここで対象はその処方前に(例えば、24時間以内に)式(I)または(II)の化合物、またはその医薬的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物が投与されていてもよい。
ある態様において、組合せる治療薬は、インフルエンザウイルスによる感染症を治療するために有用と言われる抗ウイルス剤、例えばノイラミニダーゼ阻害剤(オセルタミビル、ペラミビル、ザナミビルおよびラニナミビルなど)、およびアダマンタン(例えばアマンタジンおよびリマンタジン)から選択される。
ヒトにおける本発明の医薬組成物または組合せは、処方を受ける対象の体重、年齢および個々の症状、障害または疾患または重症度によって異なる。効果的な用量は、障害または疾患の進行を予防、治療または阻害するために、医師または臨床医により決定される。
上記の投薬特性は、哺乳動物、例えばマウス、ラット、イヌ、サルまたはそれらから単離した臓器、組織および動物標本を用いたインビトロおよびインビボ試験で予め実証できる。さらに本発明は、本開示の式(I)および(II)の化合物(例えば式(I-1)、(I-2)、(I-3)、(II-1)、(II-2)、または(II-3)の化合物)の製造方法を含む。
本発明の方法の実践において、治療上有効量の本発明の任意の1つの化合物または本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩またはエステルの任意の組合せが、一般的かつ許容される当業者に既知の任意の方法で単一または組合せて投与される。それ故、化合物または組成物は、固体、液体または気体の剤形(例えば、錠剤および懸濁液)で、経口投与(例えば、頬側口腔)、舌下投与、非経口投与(例えば、筋肉内投与、静脈内、または皮下投与)、直腸投与(例えば、坐薬または洗浄剤で)、経皮投与(例えば、皮膚エレクトロポレーション)または吸入投与(例えば、エアロゾルで)され得る。投与は、持続的療法または適宜単回投与療法により単一剤形で行われ得る。治療組成物は、親油性塩(例えばパモ酸)との油状物エマルジョンの形態または分散形態、または皮下投与または筋肉内投与用の生分解性徐放性組成物の形態であり得る。
対象(例えばヒト)に投与する化合物の投薬量は、個々の化合物またはその塩、投与方法、および治療する個々の疾患により異なり得る。ある態様において、有効量の化合物とは一日あたり約0.01および約100mg/kg(体重)の間の投薬量であり;一部の実施態様においては、約0.05～10.0mg/kg(体重);一部の実施態様においては、約0.10～1.4mg/kg(体重)であり得る。一部の実施態様において、70kgのヒトに投与する場合、投薬量の範囲は約0.7～7000mg/日;一部の実施態様においては、約3.5～700.0mg/日;一部の実施態様においては、約7～100.0mg/日である。本発明の化合物の有効量または投薬量は、複数の要素(例えば、投与または薬物送達の方法または経路、薬剤の薬物動態、治療する疾患の重症度および経過、対象の健康状態、症状、および体重など)を考慮し、モデリング、用量漸増試験、または臨床試験などの定法によって決定され得る。一日あたりの投薬量は、例えば約0.1mg～10gの範囲である。例えば、経口投与の投薬量範囲は、一日あたり約5mg～約500mgであり、静脈内投与投薬量は一日あたり約5mg～約500mgである。投薬量はそれぞれの薬物動態によって異なる。
本発明の化合物または組成物は、所望の周期または期間(例えば少なくとも約1ヶ月、少なくとも約2ヶ月、少なくとも約3ヶ月、少なくとも約6ヶ月、または少なくとも約12ヶ月またはそれ以上)、それぞれの効果的な投薬計画に従って投与され得る。周期または期間は患者の耐性期間によって異なる。あるバリエーションにおいて、化合物は毎日または間欠投与される。化合物は、一定の期間、断続的に(例えば少なくとも1日1回)対象に投与され得る。投与頻度は、1日1回未満(例えば、約1週間に1回)の投薬であり得る。投与頻度は、1日1回以上(例えば、1日2回または3回)であり得る。投与頻度は、「休薬期間」を含む間欠投与であり得る(例えば、7日間1日1回投薬し、続いて7日間の休薬を繰り返す任意の14日間を、例えば約2ヶ月、約4ヶ月、約6ヶ月またはそれ以上行う)。本明細書に記載の任意の化合物を、本明細書に記載の任意の投薬量で任意の頻度で投与し得る。
(製品およびキット)
さらに本開示は、本開示の化合物またはその塩、および本明細書に記載の組成物、剤形を含む製品を、適切なパッケージに入れて提供する。ある実施態様において、製品は、本明細書に記載の任意の方法で使用される。当業者に公知の適切なパッケージとは、例えば、バイアル、容器、アンプル、ボトル、広口瓶、柔軟性のある梱包材などが挙げられる。さらに製品は滅菌および/または密封され得る。
さらに本開示は、本開示の化合物またはその塩、および本明細書に記載の組成物、剤形を含む製品を、適切なパッケージに入れて提供する。ある実施態様において、製品は、本明細書に記載の任意の方法で使用される。当業者に公知の適切なパッケージとは、例えば、バイアル、容器、アンプル、ボトル、広口瓶、柔軟性のある梱包材などが挙げられる。さらに製品は滅菌および/または密封され得る。
さらに本開示は、本開示の方法を行うための、本明細書に記載の1以上の化合物または本明細書に記載の化合物を含む組成物を含むキットを提供する。キットには本明細書に記載の任意の化合物が含まれ得る。あるバリエーションにおいて、キットには本明細書に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩が含まれる。キットは、本明細書に記載の任意の1以上の用途で使用され得り、従って、本明細書に記載の疾患の治療のための使用説明書が含まれ得る。
一般にキットには適切なパッケージが含まれる。キットには本明細書に記載の任意の化合物を含む1以上の容器が含まれ得る。(1以上の成分である場合、)各成分は別々の容器に梱包され得るか、または一部の成分は交差反応および保存期間が許容される限り1つの容器にまとめられ得る。
キットは個別剤形包装、バルク包装(例えば、複数回投与用包装)またはサブユニット剤形包装であってもよい。例えば、十分な用量の本開示の化合物および/または本明細書に詳述の疾患(例えば高血圧)に対して有用な第2医薬活性化合物を含み、長期間(例えば任意に1週間、2週間、3週間、4週間、6週間、8週間、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、7ヶ月、8ヶ月、9ヶ月、またはそれ以上)にわたって対象に効果的な治療を提供するキットを提供し得る。また、キットは化合物の複数の剤形および使用説明書も含み得り、薬局(例えば、病院薬局および調剤薬局)で保管および使用するのに十分な量が梱包され得る。
適宜キットに含まれ得る説明書のセットは、電子記録媒体(例えば、磁気ディスクまたは光ディスク)もまた許容されるが、一般に書面であり、本発明の方法の使用成分に関する説明を含む。説明書はキットに含まれ、一般に成分および個人へのその投与に関する情報が含まれる。
一部の実施態様において、本発明は、セレンおよび/またはホスフィン含有化合物を提供する。
開示の実施態様には以下の化合物がある。
実施態様1．
式(A):
［式中、
R1は、独立してHおよび/またはフルオロから選択され、n=0～4であり;
R2は、独立してHおよび/またはフルオロから選択され、m=0～4であり;
R3は、H、F、Cl、Br、Me、CN、およびP(O)Me2から選択され;
R4は、独立してMeおよび/またはフルオロから選択され、p=0～3であり;
Gは、HまたはC(O)R、C(O)OR、C(O)NR'R、C(R')2-O-C(O)R、C(R')2-OC(O)OR、およびC(R')2-O-C(O)NRから選択される基であり、ここで各Rは、C1-C6アルキル、フェニル、ピリジル、C3-C6シクロアルキル、および環員としてN、OおよびSから選択される1または2個のヘテロ原子含む4～6員ヘテロ環から選択され;各Rは、H、ハロゲン、CN、OH、アミノ、C1-C3アルキル、フェニル、C1-C4アルコキシ、C1-C3ハロアルキル、およびC1-C3ハロアルコキシから選択される1または2個の基で適宜置換されていてもよく;および
各R'は、独立して、HおよびC1-C3アルキルからなる群から選択される］
の化合物またはその医薬的に許容される塩あるいは溶媒和物。
式(A):
R1は、独立してHおよび/またはフルオロから選択され、n=0～4であり;
R2は、独立してHおよび/またはフルオロから選択され、m=0～4であり;
R3は、H、F、Cl、Br、Me、CN、およびP(O)Me2から選択され;
R4は、独立してMeおよび/またはフルオロから選択され、p=0～3であり;
Gは、HまたはC(O)R、C(O)OR、C(O)NR'R、C(R')2-O-C(O)R、C(R')2-OC(O)OR、およびC(R')2-O-C(O)NRから選択される基であり、ここで各Rは、C1-C6アルキル、フェニル、ピリジル、C3-C6シクロアルキル、および環員としてN、OおよびSから選択される1または2個のヘテロ原子含む4～6員ヘテロ環から選択され;各Rは、H、ハロゲン、CN、OH、アミノ、C1-C3アルキル、フェニル、C1-C4アルコキシ、C1-C3ハロアルキル、およびC1-C3ハロアルコキシから選択される1または2個の基で適宜置換されていてもよく;および
各R'は、独立して、HおよびC1-C3アルキルからなる群から選択される］
の化合物またはその医薬的に許容される塩あるいは溶媒和物。
実施態様2.
GがHである実施態様1の化合物、またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。
GがHである実施態様1の化合物、またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。
実施態様3.
Gが、C(O)R、C(O)OR、C(O)NR'R、C(R')2-O-C(O)R、C(R')2-O-C(O)OR、またはC(R')2-O-C(O)NRであり、ここで各Rは、C1-C6アルキル、フェニル、ピリジル、C3-C6シクロアルキル、および環員としてN、OおよびSから選択される1または2個のヘテロ原子含む4～6員ヘテロ環から選択され;各Rは、H、ハロゲン、CN、OH、アミノ、C1-C3アルキル、フェニル、C1-C4アルコキシ、C1-C3ハロアルキル、およびC1-C3ハロアルコキシから選択される1または2個の基で適宜置換されていてもよく;各R'が、独立して、HおよびC1-C3アルキルからなる群から選択される実施態様1の化合物、またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。
Gが、C(O)R、C(O)OR、C(O)NR'R、C(R')2-O-C(O)R、C(R')2-O-C(O)OR、またはC(R')2-O-C(O)NRであり、ここで各Rは、C1-C6アルキル、フェニル、ピリジル、C3-C6シクロアルキル、および環員としてN、OおよびSから選択される1または2個のヘテロ原子含む4～6員ヘテロ環から選択され;各Rは、H、ハロゲン、CN、OH、アミノ、C1-C3アルキル、フェニル、C1-C4アルコキシ、C1-C3ハロアルキル、およびC1-C3ハロアルコキシから選択される1または2個の基で適宜置換されていてもよく;各R'が、独立して、HおよびC1-C3アルキルからなる群から選択される実施態様1の化合物、またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。
実施態様4.
Gが、C(O)R、C(O)OR、C(R')2-O-C(O)R、またはC(R')2-O-C(O)ORであり、ここで各Rは、C1-C6アルキル、フェニル、ピリジル、C3-C6シクロアルキル、および環員としてN、OおよびSから選択される1または2個のヘテロ原子含む4～6員ヘテロ環から選択され;各Rは、H、ハロゲン、CN、OH、アミノ、C1-C3アルキル、フェニル、C1-C4アルコキシ、C1-C3ハロアルキル、およびC1-C3ハロアルコキシから選択される1または2個の基で適宜置換されていてもよく;各R'が、独立してHおよびC1-C3アルキルからなる群から選択される、実施態様1の化合物またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。
Gが、C(O)R、C(O)OR、C(R')2-O-C(O)R、またはC(R')2-O-C(O)ORであり、ここで各Rは、C1-C6アルキル、フェニル、ピリジル、C3-C6シクロアルキル、および環員としてN、OおよびSから選択される1または2個のヘテロ原子含む4～6員ヘテロ環から選択され;各Rは、H、ハロゲン、CN、OH、アミノ、C1-C3アルキル、フェニル、C1-C4アルコキシ、C1-C3ハロアルキル、およびC1-C3ハロアルコキシから選択される1または2個の基で適宜置換されていてもよく;各R'が、独立してHおよびC1-C3アルキルからなる群から選択される、実施態様1の化合物またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。
実施態様5.
Gが、C(O)R、C(O)OR、CH2-O-C(O)R、およびCH2-O-C(O)ORであり、ここで各Rは、C1-C5アルキルから選択され、各Rは、H、ハロゲン、CN、OH、アミノから選択される1つの基で適宜置換されていてもよい、実施態様1の化合物またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。
Gが、C(O)R、C(O)OR、CH2-O-C(O)R、およびCH2-O-C(O)ORであり、ここで各Rは、C1-C5アルキルから選択され、各Rは、H、ハロゲン、CN、OH、アミノから選択される1つの基で適宜置換されていてもよい、実施態様1の化合物またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。
実施態様6.
化合物が、式B:
である、実施態様1の化合物またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。
化合物が、式B:
実施態様7.
式中、R1が、独立してHおよび/またはフルオロから選択され、n=0～4であり;R2が、独立してHおよび/またはフルオロから選択され、m=0～4であり;R3が、H、F、Cl、Br、Me、CN、およびP(O)Me2から選択され;Gは、HまたはC(O)R、C(O)OR、C(O)NR'R、C(R')2-O-C(O)R、C(R')2-O-C(O)OR、およびC(R')2-O-C(O)NRから選択される基であり、ここで各Rは、C1-C6アルキル、フェニル、ピリジル、C3-C6シクロアルキル、および環員としてN、OおよびSから選択される1または2個のヘテロ原子含む4～6員ヘテロ環から選択され;各Rは、H、ハロゲン、CN、OH、アミノ、C1-C3アルキル、フェニル、C1-C4アルコキシ、C1-C3ハロアルキル、およびC1-C3ハロアルコキシから選択される1または2個の基で適宜置換されていてもよく;各R'が、独立してHおよびC1-C3アルキルからなる群から選択される、実施態様6の化合物またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。
式中、R1が、独立してHおよび/またはフルオロから選択され、n=0～4であり;R2が、独立してHおよび/またはフルオロから選択され、m=0～4であり;R3が、H、F、Cl、Br、Me、CN、およびP(O)Me2から選択され;Gは、HまたはC(O)R、C(O)OR、C(O)NR'R、C(R')2-O-C(O)R、C(R')2-O-C(O)OR、およびC(R')2-O-C(O)NRから選択される基であり、ここで各Rは、C1-C6アルキル、フェニル、ピリジル、C3-C6シクロアルキル、および環員としてN、OおよびSから選択される1または2個のヘテロ原子含む4～6員ヘテロ環から選択され;各Rは、H、ハロゲン、CN、OH、アミノ、C1-C3アルキル、フェニル、C1-C4アルコキシ、C1-C3ハロアルキル、およびC1-C3ハロアルコキシから選択される1または2個の基で適宜置換されていてもよく;各R'が、独立してHおよびC1-C3アルキルからなる群から選択される、実施態様6の化合物またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。
実施態様8.
式C:
［式中、
R1は、独立してHおよび/またはフルオロから選択され、n=0～4であり;
Gは、HまたはC(O)R、C(O)OR、C(O)NR'R、C(R')2-O-C(O)R、C(R')2-O-C(O)OR、およびC(R')2-O-C(O)NRから選択される基であり、ここで各Rは、C1-C6アルキル、フェニル、ピリジル、C3-C6シクロアルキル、および環員としてN、OおよびSから選択される1または2個のヘテロ原子含む4～6員ヘテロ環から選択され;各Rは、H、ハロゲン、CN、OH、アミノ、C1-C3アルキル、フェニル、C1-C4アルコキシ、C1-C3ハロアルキル、およびC1-C3ハロアルコキシから選択される1または2個の基で適宜置換されていてもよく;
各R'は、独立してHおよびC1-C3アルキルからなる群から選択される］
の実施態様1の化合物、またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。
式C:
R1は、独立してHおよび/またはフルオロから選択され、n=0～4であり;
Gは、HまたはC(O)R、C(O)OR、C(O)NR'R、C(R')2-O-C(O)R、C(R')2-O-C(O)OR、およびC(R')2-O-C(O)NRから選択される基であり、ここで各Rは、C1-C6アルキル、フェニル、ピリジル、C3-C6シクロアルキル、および環員としてN、OおよびSから選択される1または2個のヘテロ原子含む4～6員ヘテロ環から選択され;各Rは、H、ハロゲン、CN、OH、アミノ、C1-C3アルキル、フェニル、C1-C4アルコキシ、C1-C3ハロアルキル、およびC1-C3ハロアルコキシから選択される1または2個の基で適宜置換されていてもよく;
各R'は、独立してHおよびC1-C3アルキルからなる群から選択される］
の実施態様1の化合物、またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。
実施態様9.
式D:
［式中、
Gは、HまたはC(O)R、C(O)OR、C(O)NR'R、C(R')2-O-C(O)R、C(R')2-O-C(O)OR、およびC(R')2-O-C(O)NRから選択される基であり、ここで各Rは、C1-C6アルキル、フェニル、ピリジル、C3-C6シクロアルキル、および環員としてN、OおよびSから選択される1または2個のヘテロ原子含む4～6員ヘテロ環から選択され;各Rは、H、ハロゲン、CN、OH、アミノ、C1-C3アルキル、フェニル、C1-C4アルコキシ、C1-C3ハロアルキル、およびC1-C3ハロアルコキシから選択される1または2個の基で適宜置換されていてもよく;
各R'は、独立してHおよびC1-C3アルキルからなる群から選択される］
の実施態様8の化合物、またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。
式D:
Gは、HまたはC(O)R、C(O)OR、C(O)NR'R、C(R')2-O-C(O)R、C(R')2-O-C(O)OR、およびC(R')2-O-C(O)NRから選択される基であり、ここで各Rは、C1-C6アルキル、フェニル、ピリジル、C3-C6シクロアルキル、および環員としてN、OおよびSから選択される1または2個のヘテロ原子含む4～6員ヘテロ環から選択され;各Rは、H、ハロゲン、CN、OH、アミノ、C1-C3アルキル、フェニル、C1-C4アルコキシ、C1-C3ハロアルキル、およびC1-C3ハロアルコキシから選択される1または2個の基で適宜置換されていてもよく;
各R'は、独立してHおよびC1-C3アルキルからなる群から選択される］
の実施態様8の化合物、またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。
実施態様10.
式中、Gが、C(O)R、C(O)OR、CH2-O-C(O)R、またはCH2-O-C(O)ORであり、ここで各Rは、C1-C5アルキルから選択され;各Rは、H、ハロゲン、CN、OH、アミノから選択される1つの基で適宜置換されていてもよい、実施態様9の化合物またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。
式中、Gが、C(O)R、C(O)OR、CH2-O-C(O)R、またはCH2-O-C(O)ORであり、ここで各Rは、C1-C5アルキルから選択され;各Rは、H、ハロゲン、CN、OH、アミノから選択される1つの基で適宜置換されていてもよい、実施態様9の化合物またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。
実施態様11.
実施態様1の化合物またはその医薬的に許容される塩および溶媒和物、および1以上の医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
実施態様1の化合物またはその医薬的に許容される塩および溶媒和物、および1以上の医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
実施態様12.
インフルエンザの治療方法であって、治療が必要な対象に治療上有効量の実施態様1の化合物、またはその医薬的に許容される塩および溶媒和物を投与することを特徴とする、方法。
インフルエンザの治療方法であって、治療が必要な対象に治療上有効量の実施態様1の化合物、またはその医薬的に許容される塩および溶媒和物を投与することを特徴とする、方法。
本発明は、下記の実施例を参照にさらに理解され得る。下記の実施例は、説明のために提供されるのであって、限定を意図するものではない。
(合成例)
以下で用いた試薬および溶媒和物は、市販品で得られた。1H NMRスペクトルはVarian III plus 300MHzで測定し、TMSを内部標準として用いた。重要なピークは、多重度(s:シングレット、d:ダブレット、t:トリプレット、q:カルテット、m:マルチプレット、br s:ブロードシングレット)、ヘルツ(Hz)でのカップリング定数およびプロトン数の順に表記した。マススペクトロメトリーの結果は質量電荷比で表され、各イオンの相対的存在量が括弧内に示されている。エレクトロスプレーイオン化(ESl)マススペクトロメトリー分析をAgilent LC/MSD 1200 Series(カラム: Welchrom XB-C18(50×4.6mm、5μm); T=30℃; 流速=1.5mL/分; 検出波長: 214nm)の四重極型質量分析計で行った。
以下で用いた試薬および溶媒和物は、市販品で得られた。1H NMRスペクトルはVarian III plus 300MHzで測定し、TMSを内部標準として用いた。重要なピークは、多重度(s:シングレット、d:ダブレット、t:トリプレット、q:カルテット、m:マルチプレット、br s:ブロードシングレット)、ヘルツ(Hz)でのカップリング定数およびプロトン数の順に表記した。マススペクトロメトリーの結果は質量電荷比で表され、各イオンの相対的存在量が括弧内に示されている。エレクトロスプレーイオン化(ESl)マススペクトロメトリー分析をAgilent LC/MSD 1200 Series(カラム: Welchrom XB-C18(50×4.6mm、5μm); T=30℃; 流速=1.5mL/分; 検出波長: 214nm)の四重極型質量分析計で行った。
用語「溶媒」、「不活性有機溶媒」、または「不活性溶媒」は、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン(「THF」)、ジメチルホルムアミド(「DMF」)、酢酸エチル(EAまたはEtOAc)、ジクロロメタン(DCM)、ジエチルエーテル、メタノール、ピリジン、ギ酸(FA)などと合わせて記載される、反応の条件下で不活性な溶媒をいう。特に断りが無い限り、本発明の反応で用いられる溶媒和物は不活性な有機溶媒和物であり、反応は不活性ガス、好ましくは窒素およびアルゴン下で行われる。
実施例1
12-(7,8-ジフルオロ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]セレンピン-11-イル)-7-ヒドロキシ-3,4,12,12a-テトラヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[3,4-c]ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6,8-ジオン(A-1)の合成
実施例1
12-(7,8-ジフルオロ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]セレンピン-11-イル)-7-ヒドロキシ-3,4,12,12a-テトラヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[3,4-c]ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6,8-ジオン(A-1)の合成
4,5-ジフルオロ-3-ヒドロキシイソベンゾフラン-1(3H)-オン(3)の合成
LDA(4.8g、0.045mol)/THF(15mL)の溶液に、3,4-ジフルオロ安息香酸(3g、0.019mol)/THF(5mL)の溶液を-40℃でゆっくりと加えた。この反応液溶液を-40℃で1時間撹拌し、DMF(3.45g、0.047mol)をゆっくりと加え、6moL/L塩酸(20mL)を反応混合物に加え、次いで有機層および水層を分離した。得られた水層を酢酸エチル(30mL)で抽出した。有機層を合わせて濃縮し、粗製化合物3(3.55g)得た。これをさらに精製せずに次のステップに直接用いた。MS理論値: 186; MS測定値: 185([M-H]-)
4,5-ジフルオロ-3-(フェニルセラニル)イソベンゾフラン-1(3H)-オン(5)の合成
化合物3(3.5g、19mmol)/トルエン(20mL)の溶液に、化合物4(2g、12.5mmol)およびD-カンファースルホン酸(0.7g、3mmol)を加えた。この混合物を60℃で終夜撹拌し、次いで5℃に冷却した。水酸化ナトリウム水溶液(7mL、2M)を反応溶液に加えた。温度を25℃に加温した。この反応溶液をトルエン(30mL)で抽出した。得られた有機層を減圧濃縮し、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(PE:EA =5:1)で精製し、化合物5(3g、収率50%)を白色固体として得た。1H-NMR(400MHz、CDCl3): δ 7.48-7.46 (d, J = 6.8Hz, 2H), 7.42-7.34 (m, 1H), 7.30-7.16 (m, 4H), 6.97 (s, 1H);MS理論値: 326; MS測定値: 325([M-H]-)
3,4-ジフルオロ-2-((フェニルセラニル)メチル)安息香酸(7)の合成
塩化アルミニウム(0.8g、414mmol)/トルエン(20mL)の溶液を0℃で撹拌した。次いで化合物6(0.8g、6mmol)/トルエン(3mL)を反応溶液に滴下して加え、温度を25℃に加温した。化合物5(1.5g、4.6mmol)/トルエン(5mL)の溶液を上記反応溶液にゆっくりと加え、混合物を25℃で2.5時間撹拌した。15%硫酸水溶液(5mL)を添加後、得られた反応混合物を撹拌し、有機層を分離し、減圧濃縮し、化合物7(2g)を黄色固体として得た。これをさらに精製せずに次のステップに直接用いた。MS理論値: 328; MS測定値: 327([M-H]-)
7,8-ジフルオロジベンゾ[b,e]セレンピン-11(6H)-オン(8)の合成
ポリリン酸(20g)を80℃で撹拌し、そこに化合物7(2g、4.6mmol)を加えた。温度を120℃に加温し、反応液を3時間保った。反応溶液を80℃に冷却し、水(10mL)をゆっくりと加えた。この反応溶液を次いでさらに30℃に冷却し、水(20mL)を加えた。得られた混合物を酢酸エチル(30mL)で抽出した。有機層を減圧蒸留し、次いでフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=50:1)で精製し、化合物8(560mg、収率36%)を褐色固体として得た。1H-NMR(400MHz、CDCl3): δ 8.09-8.07 (m, 1H), 7.40-7.18 (m, 3H), 7.00-6.97 (m, 2H), 4.04 (s, 2H); MS理論値: 310; MS測定値: 311([M+H]+)
7,8-ジフルオロ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]セレンピン-11-オール(9)の合成
化合物8(560mg、1.8mmol)/2-プロパノール(5mL)およびH2O(1.0mL)の溶液に、NaOH(2mg)およびNaBH4(24mg、0.65mmol)を加えた。この反応混合物を40℃で2時間撹拌し、25℃に冷却した。反応混合物に水(10mL)を加え、水およびHClを加え、反応混合物をpH=6～7に調整した。得られた混合物をEA(30mL)で抽出し、フラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=10:0～10:1)で精製し、化合物9(460mg、収率80%)を黄色固体として得た。1H-NMR(300MHz、CDCl3): δ 7.68-7.66 (d, J = 7.5Hz, 1H), 7.29-7.22 (m, 3H), 7.15-7.05 (m, 2H), 6.21-6.21 (d, J = 1.8Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 2.49-2.48 (d, J = 2.7Hz, 1H); MS理論値: 312; MS測定値: 311([M-H]-)
7,8-ジフルオロ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]セレンピン-11-イルメタンスルホン酸エステル(10)の合成
化合物9(200mg、0.64mmol)/DCM(15mL)の溶液に、TEA(194mg、1.9mmol)を0℃で加え、次いでMsCl(111mg、0.96mmol)をN2雰囲気下で加えた。反応液を0℃で2時間撹拌した。この反応液をDCM(20mL)で希釈し、HCl(1N、10mL*3)、食塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧除去し、粗製化合物10(175mg)を黄色の油状物として得た。これをさらに精製せずに直接次のステップに用いた。
7-(ベンジルオキシ)-12-(7,8-ジフルオロ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]セレンピン-11-イル)-3,4,12,12a-テトラヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[3,4-c]ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6,8-ジオン(12)の合成
化合物10(130mg、0.397mmol)/MeCN(10mL)の懸濁液に、K2CO3(82mg、0.596mmol)を加えた。室温で1時間撹拌後、粗製化合物11(232mg、0.596mmol、JP5971830B1に記載の方法と同様に合成)を加え、次いで得られた反応混合物を室温で終夜撹拌した。得られた反応液をEA(30mL)で希釈し、水および食塩水で洗浄し、濃縮し、分取HPLCで精製し、化合物12(85mg、収率34.4%)を黄色固体として得た。MS理論値: 621; MS測定値: 622([M+H]+)
12-(7,8-ジフルオロ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]セレンピン-11-イル)-7-ヒドロキシ-3,4,12,12a-テトラヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[3,4-c]ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6,8-ジオン(A-1)の合成
化合物12(50mg、0.08mmol)/NMP(1.5mL)の溶液に、LiCl(34mg、0.8mmol)を加え、80℃で終夜撹拌した。反応液を室温に冷却し、分取HPLCで精製し、A-1の2つのフラクション(P1、7mgおよびP2、7mg)を薄黄色固体として得た。A-1-P1およびA-1-P2は、それぞれ両方とも2つのジアステレオマーの混合物であった。
A-1-P1: 1H-NMR(400MHz、CDCl3): δ 7.31-7.22 (m, 2H), 7.14-6.98 (m, 3H), 6.93-6.89 (m, 1H), 6.72-6.70 (d, J = 7.6Hz, 1H), 6.08-6.06 (d, J = 7.6Hz, 1H), 5.34 (s, 1H), 5.18-5.14 (m, 1H), 4.71-4.66 (m, 2H), 4.10-4.03 (m, 2H), 3.86-3.82 (m, 1H), 3.66-3.60 (m, 1H), 3.52-3.46 (m, 1H), 3.07-3.00 (m, 1H); LCMS [移動相: 95%水(0.1%TFA)および5%アセトニトリル～5%水(0.1%TFA)および95%アセトニトリルを6分で溶出し、最終的な条件で0.5分間溶出]; 純度>95%、Rt=3.604分; MS理論値: 531; MS測定値: 532([M+1]+)
A-1-P2: 1H-NMR(400MHz、CDCl3): δ 7.36-7.18 (m, 4H), 6.93-6.89 (m, 2H), 6.64-6.61 (m, 1H), 6.20-6.17 (d, J = 8Hz, 1H), 5.45-5.41(m, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.57-4.51 (m, 2H), 4.13-4.08 (m, 2H), 3.80-3.76 (m, 1H), 3.61-3.56 (m, 1H), 3.47-3.42 (m, 1H), 2.77-2.72 (m, 1H); LCMS [移動相: 70%水(0.1%TFA)および30%アセトニトリル～30%水(0.1%TFA)および70%アセトニトリルを6分で溶出し、最終的な条件で0.5分間溶出]; 純度>96%、Rt=3.276分; MS理論値: 531; MS測定値: 532([M+1]+)
立体異性体(例えば、エナンチオマーのペアまたはジアステレオマーの混合物)の混合物は、任意の適切な方法(例えば以下に限らないが、キラルHPLC)で分離されてもよい。立体異性体の混合物をHPLCで分離する場合、得られたそれぞれの立体異性体または混合物は、順番に名前を付けられる(例えば、P1、P2など)ことが認識されるべきであり、その番号の順番はHPLCカラムから溶出した異性体の順番を意味している。本実施例において、A-1の混合物をHPLCで分離する場合、ジアステレオマーの第1溶出混合物は、「P1」と命名され、ジアステレオマーの第2溶出混合物は、「P2」と命名されることが認識される。「P1」および「P2」の絶対立体化学は、公知の方法により得られうる。
化合物A-2～A-9の合成
化合物A-2～A-9は、2-ホルミル安息香酸に対応する出発物質からA-1と同様の方法で合成した。
化合物A-2～A-9は、2-ホルミル安息香酸に対応する出発物質からA-1と同様の方法で合成した。
一部の実施態様において、本発明は、
(8-フルオロ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]セレンピン-11-イル)-7-ヒドロキシ-3,4,12,12a-テトラヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[3,4-c]ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6,8-ジオン(A-2)、
(7-フルオロ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]セレンピン-11-イル)-7-ヒドロキシ-3,4,12,12a-テトラヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[3,4-c]ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6,8-ジオン(A-3)、
(8,9-ジフルオロ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]セレンピン-11-イル)-7-ヒドロキシ-3,4,12,12a-テトラヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[3,4-c]ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6,8-ジオン(A-4)、
(10-フルオロ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]セレンピン-11-イル)-7-ヒドロキシ-3,4,12,12a-テトラヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[3,4-c]ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6,8-ジオン(A-5)、
(6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]セレンピン-11-イル)-7-ヒドロキシ-3,4,12,12a-テトラヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[3,4-c]ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6,8-ジオン(A-6)、
(7,8,10-トリフルオロ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]セレンピン-11-イル)-3,4,12,12a-テトラヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[3,4-c]ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6,8-ジオン(A-7)、
(7,10-ジフルオロ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]セレンピン-11-イル)-7-ヒドロキシ-3,4,12,12a-テトラヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[3,4-c]ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6,8-ジオン(A-8)、および
(9-フルオロ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]セレンピン-11-イル)-7-ヒドロキシ-3,4,12,12a-テトラヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[3,4-c]ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6,8-ジオン(A-9)
からなる群から選択される化合物を提供する。
実施例2
(R)-12-((S)-7,8-ジフルオロ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]セレンピン-11-イル)-7-ヒドロキシ-3,4,12,12a-テトラヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[3,4-c]ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6,8-ジオン(B-1)の合成
(8-フルオロ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]セレンピン-11-イル)-7-ヒドロキシ-3,4,12,12a-テトラヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[3,4-c]ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6,8-ジオン(A-2)、
(7-フルオロ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]セレンピン-11-イル)-7-ヒドロキシ-3,4,12,12a-テトラヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[3,4-c]ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6,8-ジオン(A-3)、
(8,9-ジフルオロ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]セレンピン-11-イル)-7-ヒドロキシ-3,4,12,12a-テトラヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[3,4-c]ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6,8-ジオン(A-4)、
(10-フルオロ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]セレンピン-11-イル)-7-ヒドロキシ-3,4,12,12a-テトラヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[3,4-c]ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6,8-ジオン(A-5)、
(6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]セレンピン-11-イル)-7-ヒドロキシ-3,4,12,12a-テトラヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[3,4-c]ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6,8-ジオン(A-6)、
(7,8,10-トリフルオロ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]セレンピン-11-イル)-3,4,12,12a-テトラヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[3,4-c]ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6,8-ジオン(A-7)、
(7,10-ジフルオロ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]セレンピン-11-イル)-7-ヒドロキシ-3,4,12,12a-テトラヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[3,4-c]ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6,8-ジオン(A-8)、および
(9-フルオロ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]セレンピン-11-イル)-7-ヒドロキシ-3,4,12,12a-テトラヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[3,4-c]ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6,8-ジオン(A-9)
からなる群から選択される化合物を提供する。
実施例2
(R)-12-((S)-7,8-ジフルオロ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]セレンピン-11-イル)-7-ヒドロキシ-3,4,12,12a-テトラヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[3,4-c]ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6,8-ジオン(B-1)の合成
(R)-7-(ベンジルオキシ)-3,4,12,12a-テトラヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[3,4-c]ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6,8-ジオン(11-R)の合成
化合物11(7.0g、21.4mmol)をキラルHPLC(60～40%CO2、溶媒(MeOH)、カラム(IA))で分離した。ピーク1を回収し、11-R(3.2g、収率45.7%)を得た。
(R)-7-(ヘキシルオキシ)-3,4,12,12a-テトラヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[3,4-c]ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6,8-ジオン(13)の合成
ヘキサン-1-オール(5.5g、55mmol)/THF(12mL)の溶液に、i-PrMgCl(3.7mL、3.7mmol)を加え、混合物を室温で0.5時間撹拌した。溶液を化合物11-R(3.0g、9.17mmol)/ヘキサン-1-オール(5.5g、55mmol)の懸濁液に加え、次いで室温で24時間撹拌した。反応をHCl(1N)でpH7にしてクエンチし、EtOAc(20mL*3)で抽出し、フラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(DCM:MeOH=10:1)で精製し、化合物13(2.3g、収率78.2%)を白色固体として得た。これをさらに精製せずに次のステップに用いた。MS理論値: 321; MS測定値: 322([M+H]+)
上記説明の11-Rからの化合物13の合成は、iPrMgCl以外の他の試薬(例えばLi塩またはK塩)によって触媒され得る。化合物11-Rから化合物13の変換には、例えば、LDA(リチウムジイソプロピルアミド)、アルコキシLi塩またはK塩、LHMDS(リチウムビス(トリメチルシリル)アミド)、またはKHMDS(カリウムビス(トリメチルシリル)アミド)が適用される。
(R)-12-((S)-7,8-ジフルオロ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]セレンピン-11-イル)-7-(ヘキシルオキシ)-3,4,12,12a-テトラヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[3,4-c]ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6,8-ジオン(14)の合成
化合物13(1.7g、5.29mmol)/EA(12mL)の懸濁液に、ヘキサン(3.5mL)、化合物9(1.65g、5.3mmol)、T3P(6.75g、10.6mmol)、MeSO3H(1.7g、17.7mmol)を加えた。反応液を60℃で終夜撹拌し、LCMSにてほとんどの化合物13が化合物14に変換されたことが示された。得られた反応混合物を室温に冷却し、EA(30mL)で希釈し、20%NaOHを加えてpH>8とし、EAで抽出し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、分取HPLCで精製(0.1%TFA)し、化合物14(1.06g、収率32.6%)を灰白色固体として得た。MS理論値: 615; MS測定値: 616([M+H]+)
(R)-12-((S)-7,8-ジフルオロ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]セレンピン-11-イル)-7-ヒドロキシ-3,4,12,12a-テトラヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[3,4-c]ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6,8-ジオン(B-1)の合成
化合物14(1.06g、1.72mmol)/NMP(5mL)の懸濁液に、LiCl(724mg、17.2mmol)を加え、次いで得られた反応混合物を90℃で24時間撹拌した。この反応液を分取HPLCで精製(0.1%TFA)し、化合物B-1(367mg、86.3%)を白色固体として得た。1H-NMR(400MHz、DMSO-d6): δ 7.41-7.30 (m, 2H), 7.26-7.19 (m, 2H), 7.13-7.06 (m, 2H), 6.92-6.88 (m, 1H), 5.81 (s, 1H), 5.61-5.59 (d, J = 7.6Hz, 1H), 5.31-5.27 (dd, J = 2Hz and 12.4Hz, 1H), 4.61-4.58 (m, 1H), 4.45-4.42 (m, 1H), 4.13-4.10 (d, J = 12.8Hz, 1H), 4.04-4.01 (m, 1H), 3.70-3.64 (m, 2H), 3.46-3.40 (m, 1H), 3.09-3.02 (m, 1H); LCMS [移動相: 80%水(0.1%TFA)および20%アセトニトリル～30%水(0.1%TFA)および70%アセトニトリルを6分で溶出し、最終的な条件で0.5分間溶出]; 純度>98%、Rt=3.793分; MS理論値: 531; MS測定値: 532([M+1]+)
化合物B-2～B-9の合成
化合物B-2～B-9を化合物B-1と同様の方法で得た。
化合物B-2～B-9を化合物B-1と同様の方法で得た。
一部の実施態様において、本発明は、以下:
(R)-12-((S)-8-フルオロ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]セレンピン-11-イル)-7-ヒドロキシ-3,4,12,12a-テトラヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[3,4-c]ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6,8-ジオン(B-2)、
(R)-12-((S)-7-フルオロ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]セレンピン-11-イル)-7-ヒドロキシ-3,4,12,12a-テトラヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[3,4-c]ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6,8-ジオン(B-3)、
(R)-12-((S)-8,9-ジフルオロ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]セレンピン-11-イル)-7-ヒドロキシ-3,4,12,12a-テトラヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[3,4-c]ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6,8-ジオン(B-4)、
(R)-12-((S)-10-フルオロ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]セレンピン-11-イル)-7-ヒドロキシ-3,4,12,12a-テトラヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[3,4-c]ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6,8-ジオン(B-5)、
(R)-12-((S)-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]セレンピン-11-イル)-7-ヒドロキシ-3,4,12,12a-テトラヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[3,4-c]ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6,8-ジオン(B-6)、
(R)-12-((S)-7,8,10-トリフルオロ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]セレンピン-11-イル)-3,4,12,12a-テトラヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[3,4-c]ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6,8-ジオン(B-7)、
(R)-12-((S)-7,10-ジフルオロ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]セレンピン-11-イル)-7-ヒドロキシ-3,4,12,12a-テトラヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[3,4-c]ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6,8-ジオン(B-8)、および
(R)-12-((S)-9-フルオロ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]セレンピン-11-イル)-7-ヒドロキシ-3,4,12,12a-テトラヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[3,4-c]ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6,8-ジオン(B-9)
からなる群から選択される化合物を提供する。
実施例3
2-((((R)-12-((S)-7,8-ジフルオロ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]セレンピン-11-イル)-6,8-ジオキソ-3,4,6,8,12,12a-ヘキサヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[3,4-c]ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)オキシ)メトキシ)酢酸メチル(C-1)の合成
(R)-12-((S)-8-フルオロ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]セレンピン-11-イル)-7-ヒドロキシ-3,4,12,12a-テトラヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[3,4-c]ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6,8-ジオン(B-2)、
(R)-12-((S)-7-フルオロ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]セレンピン-11-イル)-7-ヒドロキシ-3,4,12,12a-テトラヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[3,4-c]ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6,8-ジオン(B-3)、
(R)-12-((S)-8,9-ジフルオロ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]セレンピン-11-イル)-7-ヒドロキシ-3,4,12,12a-テトラヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[3,4-c]ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6,8-ジオン(B-4)、
(R)-12-((S)-10-フルオロ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]セレンピン-11-イル)-7-ヒドロキシ-3,4,12,12a-テトラヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[3,4-c]ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6,8-ジオン(B-5)、
(R)-12-((S)-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]セレンピン-11-イル)-7-ヒドロキシ-3,4,12,12a-テトラヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[3,4-c]ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6,8-ジオン(B-6)、
(R)-12-((S)-7,8,10-トリフルオロ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]セレンピン-11-イル)-3,4,12,12a-テトラヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[3,4-c]ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6,8-ジオン(B-7)、
(R)-12-((S)-7,10-ジフルオロ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]セレンピン-11-イル)-7-ヒドロキシ-3,4,12,12a-テトラヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[3,4-c]ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6,8-ジオン(B-8)、および
(R)-12-((S)-9-フルオロ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]セレンピン-11-イル)-7-ヒドロキシ-3,4,12,12a-テトラヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[3,4-c]ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6,8-ジオン(B-9)
からなる群から選択される化合物を提供する。
実施例3
2-((((R)-12-((S)-7,8-ジフルオロ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]セレンピン-11-イル)-6,8-ジオキソ-3,4,6,8,12,12a-ヘキサヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[3,4-c]ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)オキシ)メトキシ)酢酸メチル(C-1)の合成
化合物B-1(400mg、0.75mmol)/DMA(10mL)の懸濁液に、クロロメチルメチルカーボネート(187mg、1.5mmol)、K2CO3(210mg、1.5mmol)、KI(125mg、0.75mmol)を加え、次いでこの反応混合物を50℃で終夜撹拌した。得られた反応液をEA(20mL)で希釈し、水、続いて食塩水で洗浄し、分取HPLCで精製(0.1%TFA)し、化合物C-1(237mg、50.8%)を白色固体として得た。1H-NMR(400MHz、DMSO-d6): δ 7.36-7.34 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.22-7.20 (d, J = 8Hz, 1H), 7.13-6.84 (m, 5H), 6.18-6.16 (d, J = 7.6Hz, 1H), 5.88 (s, 2H), 5.40 (s, 1H), 5.18-5.15 (dd, J = 2.8Hz and 12.8Hz, 1H), 4.65-4.60 (m, 2H), 4.08-3.99 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.81-3.77 (m, 1H), 3.58-3.42 (m, 2H), 3.01-2.93 (m, 1H); LCMS [移動相: 70%水(0.1%TFA)および30%アセトニトリル～30%水(0.1%TFA)および70%アセトニトリルを6分で溶出し、最終的な条件で0.5分間溶出]; 純度>97%、Rt=3.424分; MS理論値: 619; MS測定値: 620([M+1]+)
化合物C-2～C-9の合成
化合物C-2～C-9を化合物C-1と同様の方法で得た。
化合物C-2～C-9を化合物C-1と同様の方法で得た。
一部の実施態様において、本発明は、以下:
(((R)-12-((S)-8-フルオロ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]セレンピン-11-イル)-6,8-ジオキソ-3,4,6,8,12,12a-ヘキサヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[3,4-c]ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)オキシ)メチルメチルカーボネート(C-2)、
(((R)-12-((S)-7-フルオロ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]セレンピン-11-イル)-6,8-ジオキソ-3,4,6,8,12,12a-ヘキサヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[3,4-c]ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)オキシ)メチルメチルカーボネート(C-3)、
(((R)-12-((S)-8,9-ジフルオロ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]セレンピン-11-イル)-6,8-ジオキソ-3,4,6,8,12,12a-ヘキサヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[3,4-c]ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)オキシ)メチルメチルカーボネート(C-4)、
(((R)-12-((S)-10-フルオロ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]セレンピン-11-イル)-6,8-ジオキソ-3,4,6,8,12,12a-ヘキサヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[3,4-c]ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)オキシ)メチルメチルカーボネート(C-5)、
(((R)-12-((S)-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]セレンピン-11-イル)-6,8-ジオキソ-3,4,6,8,12,12a-ヘキサヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[3,4-c]ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)オキシ)メチルメチルカーボネート(C-6)、
(((R)-6,8-ジオキソ-12-((S)-7,8,10-トリフルオロ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]セレンピン-11-イル)-3,4,6,8,12,12a-ヘキサヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[3,4-c]ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)オキシ)メチルメチルカーボネート(C-7)、
(((R)-12-((S)-7,10-ジフルオロ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]セレンピン-11-イル)-6,8-ジオキソ-3,4,6,8,12,12a-ヘキサヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[3,4-c]ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)オキシ)メチルメチルカーボネート(C-8)、および
(((R)-12-((S)-9-フルオロ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]セレンピン-11-イル)-6,8-ジオキソ-3,4,6,8,12,12a-ヘキサヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[3,4-c]ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)オキシ)メチルメチルカーボネート(C-9)
からなる群から選択される化合物を提供する。
実施例4
(((R)-12-((S)-8-フルオロ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]セレンピン-11-イル)-6,8-ジオキソ-3,4,6,8,12,12a-ヘキサヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[3,4-c]ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)オキシ)メチルメチルカーボネート(C-2)、
(((R)-12-((S)-7-フルオロ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]セレンピン-11-イル)-6,8-ジオキソ-3,4,6,8,12,12a-ヘキサヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[3,4-c]ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)オキシ)メチルメチルカーボネート(C-3)、
(((R)-12-((S)-8,9-ジフルオロ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]セレンピン-11-イル)-6,8-ジオキソ-3,4,6,8,12,12a-ヘキサヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[3,4-c]ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)オキシ)メチルメチルカーボネート(C-4)、
(((R)-12-((S)-10-フルオロ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]セレンピン-11-イル)-6,8-ジオキソ-3,4,6,8,12,12a-ヘキサヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[3,4-c]ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)オキシ)メチルメチルカーボネート(C-5)、
(((R)-12-((S)-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]セレンピン-11-イル)-6,8-ジオキソ-3,4,6,8,12,12a-ヘキサヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[3,4-c]ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)オキシ)メチルメチルカーボネート(C-6)、
(((R)-6,8-ジオキソ-12-((S)-7,8,10-トリフルオロ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]セレンピン-11-イル)-3,4,6,8,12,12a-ヘキサヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[3,4-c]ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)オキシ)メチルメチルカーボネート(C-7)、
(((R)-12-((S)-7,10-ジフルオロ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]セレンピン-11-イル)-6,8-ジオキソ-3,4,6,8,12,12a-ヘキサヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[3,4-c]ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)オキシ)メチルメチルカーボネート(C-8)、および
(((R)-12-((S)-9-フルオロ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]セレンピン-11-イル)-6,8-ジオキソ-3,4,6,8,12,12a-ヘキサヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[3,4-c]ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)オキシ)メチルメチルカーボネート(C-9)
からなる群から選択される化合物を提供する。
実施例4
化合物D-1～D-9の合成
化合物D-1～D-9を下記の手順に従って得た:
化合物B-1(0.10mmol)および炭酸カリウム(138mg、0.22mmol)の懸濁水(1.0mL)に、硫酸水素テトラブチルアンモニウム(34mg、0.10mmol)およびジクロロメタン(0.5mL)を加え、上記混合物を室温で10分間撹拌した。この反応溶液に、対応するヨウ化物(0.22mmol)のジクロロメタン(0.5mL)溶液を加え、混合物をさらに2時間撹拌した。その後、得られた反応液に水を加え、ジクロロメタン層を分離し、水層を一度ジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出層を食塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。
化合物D-1～D-9を下記の手順に従って得た:
化合物B-1(0.10mmol)および炭酸カリウム(138mg、0.22mmol)の懸濁水(1.0mL)に、硫酸水素テトラブチルアンモニウム(34mg、0.10mmol)およびジクロロメタン(0.5mL)を加え、上記混合物を室温で10分間撹拌した。この反応溶液に、対応するヨウ化物(0.22mmol)のジクロロメタン(0.5mL)溶液を加え、混合物をさらに2時間撹拌した。その後、得られた反応液に水を加え、ジクロロメタン層を分離し、水層を一度ジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出層を食塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。
一部の実施態様において、本発明は、以下:
(((R)-12-((S)-7,8-ジフルオロ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]セレンピン-11-イル)-6,8-ジオキソ-3,4,6,8,12,12a-ヘキサヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[3,4-c]ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)オキシ)メチルエチルカーボネート(D-1)、
1-(((R)-12-((S)-7,8-ジフルオロ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]セレンピン-11-イル)-6,8-ジオキソ-3,4,6,8,12,12a-ヘキサヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[3,4-c]ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)オキシ)エチルメチルカーボネート(D-2)、
(((R)-12-((S)-7,8-ジフルオロ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]セレンピン-11-イル)-6,8-ジオキソ-3,4,6,8,12,12a-ヘキサヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[3,4-c]ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)オキシ)酢酸メチル(D-3)、
(((R)-12-((S)-7,8-ジフルオロ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]セレンピン-11-イル)-6,8-ジオキソ-3,4,6,8,12,12a-ヘキサヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[3,4-c]ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)オキシ)メチルイソプロピルカーボネート(D-4)、
(R)-12-((S)-7,8-ジフルオロ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]セレンピン-11-イル)-6,8-ジオキソ-3,4,6,8,12,12a-ヘキサヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[3,4-c]ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イルアセテート(D-5)、
(((R)-12-((S)-7,8-ジフルオロ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]セレンピン-11-イル)-6,8-ジオキソ-3,4,6,8,12,12a-ヘキサヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[3,4-c]ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)オキシ)メチル(2-メトキシエチル)カーボネート(D-6)、
(((R)-12-((S)-7,8-ジフルオロ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]セレンピン-11-イル)-6,8-ジオキソ-3,4,6,8,12,12a-ヘキサヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[3,4-c]ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)オキシ)メチルL-バリンエステル(D-7)、
1-(((R)-12-((S)-7,8-ジフルオロ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]セレンピン-11-イル)-6,8-ジオキソ-3,4,6,8,12,12a-ヘキサヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[3,4-c]ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)オキシ)エチルL-バリンエステル(D-8)、および
(((R)-12-((S)-7,8-ジフルオロ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]セレンピン-11-イル)-6,8-ジオキソ-3,4,6,8,12,12a-ヘキサヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[3,4-c]ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)オキシ)メチルL-ロイシンエステル(D-9)
からなる群から選択される化合物を提供する。
実施例5
7-(ベンジルオキシ)-9-ブロモ-12-(7,8-ジフルオロ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]チエピン-11-イル)-3,4,12,12a-テトラヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[3,4-c]ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6,8-ジオン(15)
(((R)-12-((S)-7,8-ジフルオロ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]セレンピン-11-イル)-6,8-ジオキソ-3,4,6,8,12,12a-ヘキサヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[3,4-c]ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)オキシ)メチルエチルカーボネート(D-1)、
1-(((R)-12-((S)-7,8-ジフルオロ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]セレンピン-11-イル)-6,8-ジオキソ-3,4,6,8,12,12a-ヘキサヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[3,4-c]ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)オキシ)エチルメチルカーボネート(D-2)、
(((R)-12-((S)-7,8-ジフルオロ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]セレンピン-11-イル)-6,8-ジオキソ-3,4,6,8,12,12a-ヘキサヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[3,4-c]ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)オキシ)酢酸メチル(D-3)、
(((R)-12-((S)-7,8-ジフルオロ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]セレンピン-11-イル)-6,8-ジオキソ-3,4,6,8,12,12a-ヘキサヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[3,4-c]ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)オキシ)メチルイソプロピルカーボネート(D-4)、
(R)-12-((S)-7,8-ジフルオロ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]セレンピン-11-イル)-6,8-ジオキソ-3,4,6,8,12,12a-ヘキサヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[3,4-c]ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イルアセテート(D-5)、
(((R)-12-((S)-7,8-ジフルオロ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]セレンピン-11-イル)-6,8-ジオキソ-3,4,6,8,12,12a-ヘキサヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[3,4-c]ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)オキシ)メチル(2-メトキシエチル)カーボネート(D-6)、
(((R)-12-((S)-7,8-ジフルオロ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]セレンピン-11-イル)-6,8-ジオキソ-3,4,6,8,12,12a-ヘキサヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[3,4-c]ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)オキシ)メチルL-バリンエステル(D-7)、
1-(((R)-12-((S)-7,8-ジフルオロ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]セレンピン-11-イル)-6,8-ジオキソ-3,4,6,8,12,12a-ヘキサヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[3,4-c]ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)オキシ)エチルL-バリンエステル(D-8)、および
(((R)-12-((S)-7,8-ジフルオロ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]セレンピン-11-イル)-6,8-ジオキソ-3,4,6,8,12,12a-ヘキサヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[3,4-c]ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)オキシ)メチルL-ロイシンエステル(D-9)
からなる群から選択される化合物を提供する。
実施例5
7-(ベンジルオキシ)-9-ブロモ-12-(7,8-ジフルオロ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]チエピン-11-イル)-3,4,12,12a-テトラヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[3,4-c]ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6,8-ジオン(15)
ステップ1.
化合物11(150mg、0.458mmol)/EA(3.2mL)の懸濁液に、ヘキサン(1.25mL)を加え、室温で10分間撹拌し、T3P(1.5g、2.36mmol)を加え、混合物を室温で30分間撹拌し、7,8-ジフルオロ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]チエピン-11-オール(175mg、0.51mmol)を加え、この反応混合物を35℃で終夜撹拌し、MeSO3H(80mg、0.83mmol)、7,8-ジフルオロ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]チエピン-11-オール(178mg、0.67mmol)/EA(0.5mL)を加えた。この混合物を55℃で終夜撹拌し、LCMSにてほとんどの化合物11が消失したことが示された。この混合物を室温に冷却し、EA(30mL)で希釈し、水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をMTBE(10mL)およびPE(20mL)中でスラリー状にし、濾過し、真空乾燥し、化合物:7-(ベンジルオキシ)-12-(7,8-ジフルオロ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]チエピン-11-イル)-3,4,12,12a-テトラヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[3,4-c]ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6,8-ジオン(205mg、収率78.1%)を黄色固体として得た。これをさらに精製せずに直接次のステップに用いた。MS理論値: 573; MS測定値: 574(M+H+)
化合物11(150mg、0.458mmol)/EA(3.2mL)の懸濁液に、ヘキサン(1.25mL)を加え、室温で10分間撹拌し、T3P(1.5g、2.36mmol)を加え、混合物を室温で30分間撹拌し、7,8-ジフルオロ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]チエピン-11-オール(175mg、0.51mmol)を加え、この反応混合物を35℃で終夜撹拌し、MeSO3H(80mg、0.83mmol)、7,8-ジフルオロ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]チエピン-11-オール(178mg、0.67mmol)/EA(0.5mL)を加えた。この混合物を55℃で終夜撹拌し、LCMSにてほとんどの化合物11が消失したことが示された。この混合物を室温に冷却し、EA(30mL)で希釈し、水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をMTBE(10mL)およびPE(20mL)中でスラリー状にし、濾過し、真空乾燥し、化合物:7-(ベンジルオキシ)-12-(7,8-ジフルオロ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]チエピン-11-イル)-3,4,12,12a-テトラヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[3,4-c]ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6,8-ジオン(205mg、収率78.1%)を黄色固体として得た。これをさらに精製せずに直接次のステップに用いた。MS理論値: 573; MS測定値: 574(M+H+)
ステップ2.
7-(ベンジルオキシ)-12-(7,8-ジフルオロ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]チエピン-11-イル)-3,4,12,12a-テトラヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[3,4-c]ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6,8-ジオン(50mg、0.087mmol)/CCl4(10mL)およびDMF(0.2mL)の混合物に、NBS(31mg)を加えた。次いでこの混合物を室温で終夜撹拌し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。有機層の溶媒を除去し、得られた残渣を分取HPLCで精製し、化合物15(20mg、収率35.3%)を薄黄色固体として得た。別のバッチと合わせて、合計65mgの化合物15を得た。1H-NMR(400MHz、CDCl3): δ 7.62-7.60 (m, 4H), 7.52 (s, 1H), 7.39-7.36 (m, 9H), 7.32-7.04 (m, 5H), 6.99-6.96 (m, 1H), 6.82-6.77 (m, 1H), 6.70-6.67 (m, 1H), 6.39-6.37 (d, J = 7.6Hz, 1H), 6.13-6.09 (m, 1H), 5.69-5.60 (m, 2H), 4.46-5.40 (m, 2H), 5.23-5.18 (m, 3H), 5.02 (s, 1H), 4.70-4.62 (m, 2H), 4.50-4.35 (m, 2H), 4.09-3.71 (m, 6H), 3.43-3.23 (m, 4H), 2.95-2.72 (m, 2H); LCMS [移動相: 60%水(0.1%TFA)および40%アセトニトリル～50%水(0.1%TFA)および50%アセトニトリルを6分で溶出し、最終的な条件で0.5分間溶出]; 純度>96%、Rt=3.385分; MS理論値: 651、653; MS測定値: 652、654(M+1+)
7-(ベンジルオキシ)-12-(7,8-ジフルオロ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]チエピン-11-イル)-3,4,12,12a-テトラヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[3,4-c]ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6,8-ジオン(50mg、0.087mmol)/CCl4(10mL)およびDMF(0.2mL)の混合物に、NBS(31mg)を加えた。次いでこの混合物を室温で終夜撹拌し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。有機層の溶媒を除去し、得られた残渣を分取HPLCで精製し、化合物15(20mg、収率35.3%)を薄黄色固体として得た。別のバッチと合わせて、合計65mgの化合物15を得た。1H-NMR(400MHz、CDCl3): δ 7.62-7.60 (m, 4H), 7.52 (s, 1H), 7.39-7.36 (m, 9H), 7.32-7.04 (m, 5H), 6.99-6.96 (m, 1H), 6.82-6.77 (m, 1H), 6.70-6.67 (m, 1H), 6.39-6.37 (d, J = 7.6Hz, 1H), 6.13-6.09 (m, 1H), 5.69-5.60 (m, 2H), 4.46-5.40 (m, 2H), 5.23-5.18 (m, 3H), 5.02 (s, 1H), 4.70-4.62 (m, 2H), 4.50-4.35 (m, 2H), 4.09-3.71 (m, 6H), 3.43-3.23 (m, 4H), 2.95-2.72 (m, 2H); LCMS [移動相: 60%水(0.1%TFA)および40%アセトニトリル～50%水(0.1%TFA)および50%アセトニトリルを6分で溶出し、最終的な条件で0.5分間溶出]; 純度>96%、Rt=3.385分; MS理論値: 651、653; MS測定値: 652、654(M+1+)
実施例6
12-(7,8-ジフルオロ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]チエピン-11-イル)-9-(ジメチルホスホリル)-7-ヒドロキシ-3,4,12,12a-テトラヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[3,4-c]ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6,8-ジオン(E-1aおよびE-1b)
12-(7,8-ジフルオロ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]チエピン-11-イル)-9-(ジメチルホスホリル)-7-ヒドロキシ-3,4,12,12a-テトラヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[3,4-c]ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6,8-ジオン(E-1aおよびE-1b)
ステップ1: 7-(ベンジルオキシ)-12-(7,8-ジフルオロ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]チエピン-11-イル)-9-(ジメチルホスホリル)-3,4,12,12a-テトラヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[3,4-c]ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6,8-ジオン(16aおよび16b)
試験管に、化合物15(46mg、0.071mmol)/1,4-ジオキサン(8mL)の溶液、Cs2CO3(205mg、0.63mmol)、ジメチルホスフィンオキシド(112mg、1.42mmol)、KI(60mg、0.36mmol)、Pd(OAc)2(24mg、0.107mmol)およびXantphos(88mg、0.152mmol)を加え、この混合物をN2で3分間バブリングした。試験管を密封し、混合物をマイクロ波の下、95℃で3時間反応させた。この反応液を濃縮し、水(10mL)を加え、EA(10mL*3)で抽出し、分取TLC(PE:EA=1:2)で精製し、化合物16a(5mg、収率10.9%)および化合物16b(10mg、収率21.8%)を黄色固体として得た(MS理論値: 649; MS測定値: 650([M+H]+))。この実施例において、立体異性体の混合物をHPLCで分離する場合、第1溶出混合物を「16a」と命名し、第2溶出混合物を「16b」と命名した。16aおよび16bはそれぞれ2つのジアステレオマーの混合物である。
試験管に、化合物15(46mg、0.071mmol)/1,4-ジオキサン(8mL)の溶液、Cs2CO3(205mg、0.63mmol)、ジメチルホスフィンオキシド(112mg、1.42mmol)、KI(60mg、0.36mmol)、Pd(OAc)2(24mg、0.107mmol)およびXantphos(88mg、0.152mmol)を加え、この混合物をN2で3分間バブリングした。試験管を密封し、混合物をマイクロ波の下、95℃で3時間反応させた。この反応液を濃縮し、水(10mL)を加え、EA(10mL*3)で抽出し、分取TLC(PE:EA=1:2)で精製し、化合物16a(5mg、収率10.9%)および化合物16b(10mg、収率21.8%)を黄色固体として得た(MS理論値: 649; MS測定値: 650([M+H]+))。この実施例において、立体異性体の混合物をHPLCで分離する場合、第1溶出混合物を「16a」と命名し、第2溶出混合物を「16b」と命名した。16aおよび16bはそれぞれ2つのジアステレオマーの混合物である。
ステップ2: 12-(7,8-ジフルオロ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]チエピン-11-イル)-9-(ジメチルホスホリル)-7-ヒドロキシ-3,4,12,12a-テトラヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[3,4-c]ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6,8-ジオン(E-1aおよびE-1b)の合成
16a(5mg、0.0077mmol)/NMP(1.5mL)の溶液に、LiCl(7.2mg、0.17mmol)を加え、この反応液を80℃で終夜撹拌し、そのまま分取HPLC(0.1%TFA)で精製し、化合物E-1a(2.7mg、収率52.1%)を白色固体として得た。1H-NMR(400MHz、MeOH-d4): δ 7.41-7.39 (d, J = 7.2Hz, 1H), 7.28-7.12 (m, 4H), 7.00-6.94 (m, 1H), 6.79-6.76 (m, 1H), 5.45 (s, 1H), 5.44-5.26 (dd, J = 2Hz, 1H), 4.49-4.34 (m, 3H), 4.07-4.03 (d, J = 14.8Hz, 1H), 3.96-3.92 (dd, J = 2.8Hz, 1H), 3.68- 3.54 (m, 2H), 3.41-3.38 (m, 1H), 2.82-2.75 (m，1H), 1.56-1.52 (d, J = 14.4Hz, 3H), 1.40-1.36 (d, J = 14Hz, 3H); LCMS [移動相: 95%水(0.1%TFA)および5%アセトニトリル～5%水(0.1%TFA)および95%アセトニトリルを6分で溶出し、最終的な条件で0.5分間溶出]; 純度>97%、Rt=3.567分; MS理論値: 559; MS測定値: 560([M+1]+)
化合物16b(10mg、0.015mmol)/NMP(1.5mL)の溶液に、LiCl(7.2mg、0.17mmol)を加え、この反応液を80℃で終夜撹拌し、そのまま分取HPLCで精製(0.1%TFA)し、化合物E-1b(4.4mg、収率43.6%)を白色固体として得た。1H-NMR(400MHz、MeOH-d4): δ 7.73-7.70 (d, J = 10.4Hz, 1H), 7.33-7.19 (m, 4H), 6.93-6.86 (m, 2H), 5.67 (s, 1H), 5.51-5.47 (dd, J = 2.4Hz, 1H), 4.72-4.63 (m, 3H), 4.16-4.13 (d, J = 14Hz, 1H), 4.11-4.04 (m, 1H), 3.81- 3.70 (m, 2H), 3.54-3.47 (m, 1H) , 3.18-3.11 (m，1H), 1.66-1.63 (d, J = 14.4Hz, 3H), 1.46-1.42 (d, J = 14Hz, 3H); MS理論値: 559; MS測定値: 560([M+H]+); LCMS [移動相: 80%水(0.1%TFA)および20%アセトニトリル～30%水(0.1%TFA)および70%アセトニトリルを6分で溶出し、最終的な条件で0.5分間溶出]; 純度>98%、Rt=3.271分; MS理論値: 559; MS測定値: 560([M+1]+)
16aおよび16bと同様、E-1aおよびE-1bはそれぞれ2つのジアステレオマーの混合物である。
実施例7
(R)-12-((S)-7,8-ジフルオロ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]チエピン-11-イル)-9-(ジメチルホスホリル)-7-ヒドロキシ-3,4,12,12a-テトラヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[3,4-c]ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6,8-ジオン(E-1c)の合成
(R)-12-((S)-7,8-ジフルオロ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]チエピン-11-イル)-9-(ジメチルホスホリル)-7-ヒドロキシ-3,4,12,12a-テトラヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[3,4-c]ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6,8-ジオン(E-1c)の合成
ステップ1: (((R)-9-ブロモ-12-((S)-7,8-ジフルオロ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]チエピン-11-イル)-6,8-ジオキソ-3,4,6,8,12,12a-ヘキサヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[3,4-c]ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)オキシ)メチルメチルカーボネート(18)の合成
化合物17(6g、10.5mmol、市販で入手可能)/DMF(30mL)の溶液に、NBS(2.8g、15.7mmol)を加え、次いでこの反応混合物を室温で終夜撹拌した。この反応混合物に水(120mL)を加え、反応混合物を濾過し、得られたケーキを水で洗浄し、真空乾燥し、化合物18(7.1g、収率100%)を薄黄色固体として得た。これをさらに精製せずに次のステップに直接用いた。MS理論値: 649; MS測定値: 650([M+H]+)
化合物17(6g、10.5mmol、市販で入手可能)/DMF(30mL)の溶液に、NBS(2.8g、15.7mmol)を加え、次いでこの反応混合物を室温で終夜撹拌した。この反応混合物に水(120mL)を加え、反応混合物を濾過し、得られたケーキを水で洗浄し、真空乾燥し、化合物18(7.1g、収率100%)を薄黄色固体として得た。これをさらに精製せずに次のステップに直接用いた。MS理論値: 649; MS測定値: 650([M+H]+)
ステップ2: (R)-9-ブロモ-12-((S)-7,8-ジフルオロ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]チエピン-11-イル)-7-ヒドロキシ-3,4,12,12a-テトラヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[3,4-c]ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6,8-ジオン(19)の合成
化合物18(6.0g、9.2mmol)/NMP(36mL)の懸濁液に、LiCl(3.8g、92mmol)を加え、次いでこの反応混合物を80℃で終夜撹拌した。反応混合物をEA(50mL)で希釈し、水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、粗製化合物19(5.2g)を淡色固体として得た。これをさらに精製せずに次のステップに直接用いた。MS理論値: 560; MS測定値: 561([M+H]+)。
ステップ3: (R)-7-(ベンジルオキシ)-9-ブロモ-12-((S)-7,8-ジフルオロ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]チエピン-11-イル)-3,4,12,12a-テトラヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[3,4-c]ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6,8-ジオン(20)の合成
化合物19(5.2g、9.2mmol)/DMA(50mL)の溶液に、K2CO3(2.54g、18.4mmol)、KI(1.53g、9.2mmol)、BnBr(3.15g、18.4mmol)を加え、次いでこの反応混合物を50℃で終夜撹拌した。反応混合物をEA(50mL)で希釈し、水、食塩水で洗浄し、分取HPLCで精製し、化合物20(4.9g、81.8%)を薄黄色固体として得た。MS理論値: 651; MS測定値: 652([M+H]+)
ステップ4: (R)-7-(ベンジルオキシ)-12-((S)-7,8-ジフルオロ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]チエピン-11-イル)-9-(ジメチルホスホリル)-3,4,12,12a-テトラヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[3,4-c]ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6,8-ジオン(21)の合成
化合物20(2.0g、3.07mmol)/MeCN(90mL)の溶液に、ジメチルホスフィンオキシド(2.78g、35.6mmol)、TEA(2.2g、21.8mmol)、Pd(dppf)Cl2(500mg)を加え、この反応系をN2で3回充満させた。N2下、反応混合物を90℃で20時間撹拌した。室温に冷却し、得られた反応混合物を濃縮乾燥し、水で希釈し、EA(50mL*3)で抽出し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。この反応混合物をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(DCM:MeOH=10:1)で精製し、化合物21(1.8g、収率90%)を黄色固体として得た。MS理論値: 649; MS測定値: 650([M+H]+)
ステップ5: (R)-12-((S)-7,8-ジフルオロ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]チエピン-11-イル)-9-(ジメチルホスホリル)-7-ヒドロキシ-3,4,12,12a-テトラヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[3,4-c]ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6,8-ジオン(E-1c)の合成
化合物21(2g、3mmol)/NMP(7mL)の懸濁液にLiCl(1.3g、30mmol)を加え、次いでこの反応混合物を80℃で終夜撹拌した。この反応液を分取HPLCで精製(0.1%TFA)し、化合物E-1c(1.1g、63.8%)を灰白色固体として得た。1H-NMR(400MHz、DMSO-d6): δ 7.47-7.39 (m, 3H), 7.18-7.14 (m, 1H), 7.10-7.08 (m, 1H), 6.99-6.97 (m, 1H), 6.87-6.83 (m, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.43-5.39 (dd, J = 2.4 Hz and 14Hz, 1H), 4.59-4.55 (dd, J = 2.8 Hz and 10Hz, 1H), 4.46-4.42 (m, 1H), 4.11-4.01 (m, 2H)), 3.77- 3.67 (m, 2H), 3.47-3.41 (m, 1H)，3.10-3.03 (m，1H)，1.46-1.43 (d, J = 14.4Hz, 3H), 1.23-1.19 (d, J = 14.4Hz, 3H); LCMS [移動相: 80%水(0.1%TFA)および20%アセトニトリル～30%水(0.1%TFA)および70%アセトニトリルを6分で溶出し、最終的な条件で0.5分間溶出]; 純度>98%、Rt=3.184分; MS理論値: 559; MS測定値: 560([M+1]+)
化合物E-2～E-10の合成
化合物E-2～E-10を下記の手順に従って得た:
化合物E-1c(0.10mmol)および炭酸カリウム(138mg、0.22mmol)の懸濁水(1.0mL)に、硫酸水素テトラブチルアンモニウム(34mg、0.10mmol)およびジクロロメタン(0.5mL)を加え、混合物を室温で10分間撹拌した。この反応溶液に、対応するヨウ化物(0.22mmol)のジクロロメタン(0.5mL)溶液を加え、この混合物をさらに2時間撹拌した。その後、得られた反応溶液に水を加え、ジクロロメタン層を分離し、水層をジクロロメタンで1回抽出した。合わせた抽出層を食塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。
化合物E-2～E-10を下記の手順に従って得た:
化合物E-1c(0.10mmol)および炭酸カリウム(138mg、0.22mmol)の懸濁水(1.0mL)に、硫酸水素テトラブチルアンモニウム(34mg、0.10mmol)およびジクロロメタン(0.5mL)を加え、混合物を室温で10分間撹拌した。この反応溶液に、対応するヨウ化物(0.22mmol)のジクロロメタン(0.5mL)溶液を加え、この混合物をさらに2時間撹拌した。その後、得られた反応溶液に水を加え、ジクロロメタン層を分離し、水層をジクロロメタンで1回抽出した。合わせた抽出層を食塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。
一部の実施態様において、本開示は、以下:
(((R)-12-((S)-7,8-ジフルオロ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]チエピン-11-イル)-9-(ジメチルホスホリル)-6,8-ジオキソ-3,4,6,8,12,12a-ヘキサヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[3,4-c]ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)オキシ)メチルエチルカーボネート(E-2)、
(((R)-12-((S)-7,8-ジフルオロ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]チエピン-11-イル)-9-(ジメチルホスホリル)-6,8-ジオキソ-3,4,6,8,12,12a-ヘキサヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[3,4-c]ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)オキシ)メチルメチルカーボネート(E-3)、
(((R)-12-((S)-7,8-ジフルオロ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]チエピン-11-イル)-9-(ジメチルホスホリル)-6,8-ジオキソ-3,4,6,8,12,12a-ヘキサヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[3,4-c]ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)オキシ)酢酸メチル(E-4)、
(((R)-12-((S)-7,8-ジフルオロ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]チエピン-11-イル)-9-(ジメチルホスホリル)-6,8-ジオキソ-3,4,6,8,12,12a-ヘキサヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[3,4-c]ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)オキシ)メチルイソプロピルカーボネート(E-5)、
(R)-12-((S)-7,8-ジフルオロ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]チエピン-11-イル)-9-(ジメチルホスホリル)-6,8-ジオキソ-3,4,6,8,12,12a-ヘキサヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[3,4-c]ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イルアセテート(E-6)、
(((R)-12-((S)-7,8-ジフルオロ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]チエピン-11-イル)-9-(ジメチルホスホリル)-6,8-ジオキソ-3,4,6,8,12,12a-ヘキサヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[3,4-c]ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)オキシ)メチル(2-メトキシエチル)カーボネート(E-7)、
(((R)-12-((S)-7,8-ジフルオロ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]チエピン-11-イル)-9-(ジメチルホスホリル)-6,8-ジオキソ-3,4,6,8,12,12a-ヘキサヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[3,4-c]ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)オキシ)メチルL-バリンエステル(E-8)、
1-(((R)-12-((S)-7,8-ジフルオロ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]チエピン-11-イル)-9-(ジメチルホスホリル)-6,8-ジオキソ-3,4,6,8,12,12a-ヘキサヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[3,4-c]ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)オキシ)エチルL-バリンエステル(E-9)、および
(((R)-12-((S)-7,8-ジフルオロ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]チエピン-11-イル)-9-(ジメチルホスホリル)-6,8-ジオキソ-3,4,6,8,12,12a-ヘキサヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[3,4-c]ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)オキシ)メチルL-ロイシンエステル(E-10)
からなる群から選択される化合物を提供する。
(((R)-12-((S)-7,8-ジフルオロ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]チエピン-11-イル)-9-(ジメチルホスホリル)-6,8-ジオキソ-3,4,6,8,12,12a-ヘキサヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[3,4-c]ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)オキシ)メチルエチルカーボネート(E-2)、
(((R)-12-((S)-7,8-ジフルオロ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]チエピン-11-イル)-9-(ジメチルホスホリル)-6,8-ジオキソ-3,4,6,8,12,12a-ヘキサヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[3,4-c]ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)オキシ)メチルメチルカーボネート(E-3)、
(((R)-12-((S)-7,8-ジフルオロ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]チエピン-11-イル)-9-(ジメチルホスホリル)-6,8-ジオキソ-3,4,6,8,12,12a-ヘキサヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[3,4-c]ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)オキシ)酢酸メチル(E-4)、
(((R)-12-((S)-7,8-ジフルオロ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]チエピン-11-イル)-9-(ジメチルホスホリル)-6,8-ジオキソ-3,4,6,8,12,12a-ヘキサヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[3,4-c]ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)オキシ)メチルイソプロピルカーボネート(E-5)、
(R)-12-((S)-7,8-ジフルオロ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]チエピン-11-イル)-9-(ジメチルホスホリル)-6,8-ジオキソ-3,4,6,8,12,12a-ヘキサヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[3,4-c]ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イルアセテート(E-6)、
(((R)-12-((S)-7,8-ジフルオロ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]チエピン-11-イル)-9-(ジメチルホスホリル)-6,8-ジオキソ-3,4,6,8,12,12a-ヘキサヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[3,4-c]ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)オキシ)メチル(2-メトキシエチル)カーボネート(E-7)、
(((R)-12-((S)-7,8-ジフルオロ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]チエピン-11-イル)-9-(ジメチルホスホリル)-6,8-ジオキソ-3,4,6,8,12,12a-ヘキサヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[3,4-c]ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)オキシ)メチルL-バリンエステル(E-8)、
1-(((R)-12-((S)-7,8-ジフルオロ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]チエピン-11-イル)-9-(ジメチルホスホリル)-6,8-ジオキソ-3,4,6,8,12,12a-ヘキサヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[3,4-c]ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)オキシ)エチルL-バリンエステル(E-9)、および
(((R)-12-((S)-7,8-ジフルオロ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]チエピン-11-イル)-9-(ジメチルホスホリル)-6,8-ジオキソ-3,4,6,8,12,12a-ヘキサヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[3,4-c]ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)オキシ)メチルL-ロイシンエステル(E-10)
からなる群から選択される化合物を提供する。
実施例8
(R)-9-(ジエチルホスホリル)-12-((S)-7,8-ジフルオロ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]-チエピン-11-イル)-7-ヒドロキシ-3,4,12,12a-テトラヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[3,4-c]ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6,8-ジオン(F-1)の合成
ステップ1:
化合物20(200mg、0.307mmol)/MeCN(9mL)の溶液に、ジエチルホスフィンオキシド(390mg、3.68mmol)、TEA(220mg、2.18mmol)、Pd(dppf)Cl2(60mg)を加え、N2を3回充填した。N2下、この反応液を90℃で20時間撹拌した。室温に冷却し、混合物を濃縮乾燥し、水で希釈し、EA(5mL*3)で抽出し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。得られた粗製物をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(DCM:MeOH=10:1)で精製し、化合物22(150mg、収率72.1%)を黄色固体として得た。MS理論値: 677; MS測定値: 678([M+H]+)
(R)-9-(ジエチルホスホリル)-12-((S)-7,8-ジフルオロ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]-チエピン-11-イル)-7-ヒドロキシ-3,4,12,12a-テトラヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[3,4-c]ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6,8-ジオン(F-1)の合成
化合物20(200mg、0.307mmol)/MeCN(9mL)の溶液に、ジエチルホスフィンオキシド(390mg、3.68mmol)、TEA(220mg、2.18mmol)、Pd(dppf)Cl2(60mg)を加え、N2を3回充填した。N2下、この反応液を90℃で20時間撹拌した。室温に冷却し、混合物を濃縮乾燥し、水で希釈し、EA(5mL*3)で抽出し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。得られた粗製物をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(DCM:MeOH=10:1)で精製し、化合物22(150mg、収率72.1%)を黄色固体として得た。MS理論値: 677; MS測定値: 678([M+H]+)
ステップ2:
化合物22(150mg、0.22mmol)/NMP(1mL)の懸濁液に、LiCl(93mg、2.2mmol)を加え、次いで80℃で終夜撹拌した。この反応液を直接分取HPLCで精製(0.1%TFA)し、化合物F-1(77mg、59.2%)を白色固体として得た。1H-NMR(400MHz、DMSO-d6): δ 7.50-7.47 (d, J = 9.6Hz, 3H), 7.42-7.39 (m, 2H), 7.11-7.08 (m, 2H), 7.03-7.02 (m, 1H), 6.88-6.84 (m, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.39-5.35 (m, 1H), 4.59-4.55 (dd, J = 2.8 Hz and 9.6Hz, 1H), 4.45-4.42 (m, 1H), 4.12-4.04 (m, 2H), 3.72-3.66 (m, 2H), 3.49-3.42 (m, 1H)，3.09-3.02 (m, 1H)，1.79-1.70 (m, 2H), 1.65-1.42 (m, 2H), 0.87-0.79 (m, 3H), 0.70-0.62 (m, 3H); LCMS [移動相: 70%水(0.1%TFA)および30%アセトニトリル～40%水(0.1%TFA)および60%アセトニトリルを6分で溶出し、最終的な条件で0.5分間溶出]; 純度> 99%、Rt=2.864分; MS理論値: 587; MS測定値: 588([M+1]+)
化合物22(150mg、0.22mmol)/NMP(1mL)の懸濁液に、LiCl(93mg、2.2mmol)を加え、次いで80℃で終夜撹拌した。この反応液を直接分取HPLCで精製(0.1%TFA)し、化合物F-1(77mg、59.2%)を白色固体として得た。1H-NMR(400MHz、DMSO-d6): δ 7.50-7.47 (d, J = 9.6Hz, 3H), 7.42-7.39 (m, 2H), 7.11-7.08 (m, 2H), 7.03-7.02 (m, 1H), 6.88-6.84 (m, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.39-5.35 (m, 1H), 4.59-4.55 (dd, J = 2.8 Hz and 9.6Hz, 1H), 4.45-4.42 (m, 1H), 4.12-4.04 (m, 2H), 3.72-3.66 (m, 2H), 3.49-3.42 (m, 1H)，3.09-3.02 (m, 1H)，1.79-1.70 (m, 2H), 1.65-1.42 (m, 2H), 0.87-0.79 (m, 3H), 0.70-0.62 (m, 3H); LCMS [移動相: 70%水(0.1%TFA)および30%アセトニトリル～40%水(0.1%TFA)および60%アセトニトリルを6分で溶出し、最終的な条件で0.5分間溶出]; 純度> 99%、Rt=2.864分; MS理論値: 587; MS測定値: 588([M+1]+)
(生物学的実施例)
本発明に記載の化合物の活性は、以下のインビトロおよびインビボでの方法で評価され得る。
本発明に記載の化合物の活性は、以下のインビトロおよびインビボでの方法で評価され得る。
実施例9
本明細書に記載の試験アッセイを用いて、本発明の代表的な化合物をインビトロアッセイで試験した。
本明細書に記載の試験アッセイを用いて、本発明の代表的な化合物をインビトロアッセイで試験した。
インフルエンザウイルスキャップ依存性エンドヌクレアーゼ(CEN)阻害アッセイ
アッセイ緩衝2溶液(20mM Tris、150mM NaCl、2mM MnCl2、10mM β-メルカプトエタノール、0.2%Trition-X100、pH 7.9)、6倍希釈化合物溶液、および100nMのインフルエンザウイルスCEN PAn酵素希釈溶液(2X)を調整した。9μLの酵素希釈溶液を384ウェルプレート(Corning、3676)の各ウェルに加え、次いで3μLの6倍希釈化合物溶液を384ウェルプレートに加え、室温下60秒間200gで遠心分離し、次いでプレートを25℃で20分間インキュベートした。その結果を以下の表1に示す。
アッセイ緩衝2溶液(20mM Tris、150mM NaCl、2mM MnCl2、10mM β-メルカプトエタノール、0.2%Trition-X100、pH 7.9)、6倍希釈化合物溶液、および100nMのインフルエンザウイルスCEN PAn酵素希釈溶液(2X)を調整した。9μLの酵素希釈溶液を384ウェルプレート(Corning、3676)の各ウェルに加え、次いで3μLの6倍希釈化合物溶液を384ウェルプレートに加え、室温下60秒間200gで遠心分離し、次いでプレートを25℃で20分間インキュベートした。その結果を以下の表1に示す。
以下の過程は遮光状態で行った:
600nMのインフルエンザPA ssDNA基質2希釈溶液(3X)を調整した。
6μLの3倍希釈基質溶液を384ウェルプレートの各ウェルに加え、37℃で反応を開始し、4時間インキュベートした。マイクロプレートリーダー(Ex/Em=485nm/535nm、VICTOR Nivo)でデータを収集した。
600nMのインフルエンザPA ssDNA基質2希釈溶液(3X)を調整した。
6μLの3倍希釈基質溶液を384ウェルプレートの各ウェルに加え、37℃で反応を開始し、4時間インキュベートした。マイクロプレートリーダー(Ex/Em=485nm/535nm、VICTOR Nivo)でデータを収集した。
データ解析は以下のように行った:
Z'因子=1-3*(SDMax+SDMin)/(平均Max-平均Min)
CVMax=(SDMax/平均Max)*100%
CVMin=(SDMin/平均Min)*100%
S/B=シグナル/バックグラウンド
ビークルコントロール(Max):0.1%DMSO
ポジティブコントロール(Min):1.000nMのバロキサビル酸
IC50値の計算式:
Y=最小値+(最大値-最小値)/(1+10^((LogIC50-X)*ヒル係数))
X:化合物のlog値; Y:阻害%
Z'因子=1-3*(SDMax+SDMin)/(平均Max-平均Min)
CVMax=(SDMax/平均Max)*100%
CVMin=(SDMin/平均Min)*100%
S/B=シグナル/バックグラウンド
ビークルコントロール(Max):0.1%DMSO
ポジティブコントロール(Min):1.000nMのバロキサビル酸
IC50値の計算式:
Y=最小値+(最大値-最小値)/(1+10^((LogIC50-X)*ヒル係数))
X:化合物のlog値; Y:阻害%
表1に列記しているように、(プロドラッグC-1以外の)代表的な化合物は、キャップ依存性エンドヌクレアーゼ活性に対する強力な抑制効果を示した。
表1. キャップ依存性エンドヌクレアーゼの酵素活性に対する抑制能力
表1. キャップ依存性エンドヌクレアーゼの酵素活性に対する抑制能力
インビトロ抗ウイルス活性
MDCK細胞を96ウェルプレートに15,000細胞/ウェルの密度で播種し、37℃および5%CO2で終夜培養した。翌日、細胞に連続希釈した化合物およびウイルスを加えた。ウイルスコントロール(化合物の処置無しでウイルスに感染した細胞)中のウイルス感染が重大な細胞変性効果(CPE)を示すまで、得られた培養物を35℃～37℃および5%CO2でさらに5日間保持した。ウイルス誘起性CPEを保護する作用に基づいて、ウイルスコントロールを基準として、各濃度で化合物の抗ウイルス活性を計算した。
MDCK細胞を96ウェルプレートに15,000細胞/ウェルの密度で播種し、37℃および5%CO2で終夜培養した。翌日、細胞に連続希釈した化合物およびウイルスを加えた。ウイルスコントロール(化合物の処置無しでウイルスに感染した細胞)中のウイルス感染が重大な細胞変性効果(CPE)を示すまで、得られた培養物を35℃～37℃および5%CO2でさらに5日間保持した。ウイルス誘起性CPEを保護する作用に基づいて、ウイルスコントロールを基準として、各濃度で化合物の抗ウイルス活性を計算した。
並行して、ウイルス感染をさせずに化合物の細胞毒性を同条件下で評価した。細胞生存率を取扱説明書に従ってCCK8で測定した。
化合物の抗ウイルス活性および細胞毒性は阻害率(%)および生存率(%)として示され、それぞれ以下の式で計算した。
阻害率(%)=(生データCPD-平均VC)/(平均CC-平均VC)*100
生存率(%)=(生データCPD-平均MC)/(平均CC-平均MC)*100
阻害率(%)=(生データCPD-平均VC)/(平均CC-平均VC)*100
生存率(%)=(生データCPD-平均MC)/(平均CC-平均MC)*100
生データCPDは、化合物で処理したウェルの値を示す。平均VC、平均CCおよび平均MCは、それぞれウイルスコントロール、細胞コントロール(ウイルス感染および化合物処理無しの細胞)および培地コントロール(培地のみ)のウェルの平均値を示す。
GraphPad Prismソフトウェアを用いてEC50およびCC50値を「log(阻害剤濃度)に対する応答量の勾配変化」の方程式で計算した。データを表2に列記した。代表的な化合物、特にB-1は強力な抗ウイルス活性を示し、細胞毒性はほとんど無かった。
表2. インビトロ抗ウイルス活性および細胞毒性
表2. インビトロ抗ウイルス活性および細胞毒性
実施例10
インビボ抗ウイルス活性
本実験では6～8週齢のBalb/cマウスを用いた。接種日(0日目)に動物に重い麻酔をかけた後、インフルエンザウイルスPR/8/34希釈溶液をピペッティングし、1匹あたり1,000PFU/50μLの濃度の溶液を鼻腔経由で接種した。B-1投与溶液は5%DMSO/40%PEG400/55%水中、0.5mg/mLで調製した。C-1投与溶液は、5%DMSO/40%PEG400/55%水中、0.15mg/mLおよび0.5mg/mLで調整した。オセルタミビルリン酸塩投与溶液は、PBS(X1)中、1mg/mLでで調整した。ビークルは5%DMSO/40%PEG400/55%水溶液であった。B-1、C-1、オセルタミビルリン酸塩またはビークルを以下のレジメンで経口投与した:1日目～7日目は10mL/kg/日で1日2回(8/16時間)の投与、1回目の投薬はウイルス接種の24時間後に行った。動物の体重および生存率を0日目～14日目まで継続的にモニターした。35％以上体重が減少した動物は安楽死させ、死亡数に含めた。動物の体重および生存率を統計的に分析し、インフルエンザ感染マウスモデルにおけるB-1、C-1、オセルタミビルリン酸塩およびビークルのインビボでの有効性を評価した。その結果を図1Aおよび図1Bにまとめた。
インビボ抗ウイルス活性
本実験では6～8週齢のBalb/cマウスを用いた。接種日(0日目)に動物に重い麻酔をかけた後、インフルエンザウイルスPR/8/34希釈溶液をピペッティングし、1匹あたり1,000PFU/50μLの濃度の溶液を鼻腔経由で接種した。B-1投与溶液は5%DMSO/40%PEG400/55%水中、0.5mg/mLで調製した。C-1投与溶液は、5%DMSO/40%PEG400/55%水中、0.15mg/mLおよび0.5mg/mLで調整した。オセルタミビルリン酸塩投与溶液は、PBS(X1)中、1mg/mLでで調整した。ビークルは5%DMSO/40%PEG400/55%水溶液であった。B-1、C-1、オセルタミビルリン酸塩またはビークルを以下のレジメンで経口投与した:1日目～7日目は10mL/kg/日で1日2回(8/16時間)の投与、1回目の投薬はウイルス接種の24時間後に行った。動物の体重および生存率を0日目～14日目まで継続的にモニターした。35％以上体重が減少した動物は安楽死させ、死亡数に含めた。動物の体重および生存率を統計的に分析し、インフルエンザ感染マウスモデルにおけるB-1、C-1、オセルタミビルリン酸塩およびビークルのインビボでの有効性を評価した。その結果を図1Aおよび図1Bにまとめた。
ビークルのグループは、インフルエンザウイルスPR/8/34の感染により、相当な体重減少があり、全マウスが8日目に死亡した。C-1を処方したグループでは、投薬によって体重減少に有意な改善が見られた。C-1を5mg/kgで処方した場合、体重減少は最小限であった。同様に、B-1を5mg/kで処方した場合も、強力な抗ウイルス有効性が示され、体重減少は最小限であった。B-1およびC-1を処方したグループの全マウスが実験を通して生き残った。オセルタミビルを処方した場合、体重減少に実質的な改善は得られず、60%のマウスが死亡した。
実施例11
代表化合物の薬物代謝および薬物動態の実験を行った。
代表化合物の薬物代謝および薬物動態の実験を行った。
肝臓ミクロソーム安定性
肝臓ミクロソームアッセイは、A-1-P2の代謝安定性を評価するために用いられた。濃度1μMのA-1-P2を、補因子であるNADPHおよびUDPGAの存在下、肝臓ミクロソーム0.5mg/mLと共に0、15、30、45および60分間インキュベートした。37℃、5%CO2および飽和湿度でインキュベーションを行った。LC/MS/MSにより化合物の消失をモニターし、化合物の消失からt1/2および内因性クリアランスを計算した。ある実施態様において、本明細書に記載の様々な種において決定されたA-1-P2のt1/2および内因性クリアランスを表3に示した。
表3. A-1-P2の肝臓ミクロソーム安定性
肝臓ミクロソームアッセイは、A-1-P2の代謝安定性を評価するために用いられた。濃度1μMのA-1-P2を、補因子であるNADPHおよびUDPGAの存在下、肝臓ミクロソーム0.5mg/mLと共に0、15、30、45および60分間インキュベートした。37℃、5%CO2および飽和湿度でインキュベーションを行った。LC/MS/MSにより化合物の消失をモニターし、化合物の消失からt1/2および内因性クリアランスを計算した。ある実施態様において、本明細書に記載の様々な種において決定されたA-1-P2のt1/2および内因性クリアランスを表3に示した。
表3. A-1-P2の肝臓ミクロソーム安定性
ラット中の薬物動態
非絶食雄SDラット(6～8週齢、200～300g、各グループに3匹ずつ)にB-1を0.25mg/kgで静脈内ボーラス投与し、別のグループには3mg/kgで強制経口投与した。また別の3匹の非絶食雄SDラットにC-1を3mg/kgで強制経口投与した。静脈内投与(IV)の0.033、0.083、0.25、0.5、1、2、4、8および24時間後、および経口投与(PO)の0.083、0.25、0.5、1、2、4、8および24時間後に、血液サンプル(各時間～0.2mL)を頸静脈から抗血液凝固薬としてエチレンジアミン四酢酸カリウム(K2EDTA)を含むチューブに収集した。次いで血液サンプルを4℃で冷蔵下の遠心分離機で5分間遠心分離した。得られた血漿サンプルをLC/MS/MSを用いて分析し、B-1の濃度を決定した。WinNonlin(PhoenixTM、version 8.0)ソフトウェアのノンコンパートメントモデルを用いて薬物動態(PK)パラメーターを計算した。PKの結果を表4に列記した。ラットでのB-1の強制経口投与によるB-1の経口バイオアベイラビリティは14%であり、プロドラッグC-1の強制経口投与によるB-1の経口バイオアベイラビリティは30%であった。対して、ラットでのバロキサビルの経口投与によるバロキサビルの経口バイオアベイラビリティは0.69%であり、そのプロドラッグ:バロキサビル マルボキシルの投与によるラットでのバロキサビルの経口バイオアベイラビリティは9.8～14.7%である(バロキサビル マルボキシルNDA資料)。
非絶食雄SDラット(6～8週齢、200～300g、各グループに3匹ずつ)にB-1を0.25mg/kgで静脈内ボーラス投与し、別のグループには3mg/kgで強制経口投与した。また別の3匹の非絶食雄SDラットにC-1を3mg/kgで強制経口投与した。静脈内投与(IV)の0.033、0.083、0.25、0.5、1、2、4、8および24時間後、および経口投与(PO)の0.083、0.25、0.5、1、2、4、8および24時間後に、血液サンプル(各時間～0.2mL)を頸静脈から抗血液凝固薬としてエチレンジアミン四酢酸カリウム(K2EDTA)を含むチューブに収集した。次いで血液サンプルを4℃で冷蔵下の遠心分離機で5分間遠心分離した。得られた血漿サンプルをLC/MS/MSを用いて分析し、B-1の濃度を決定した。WinNonlin(PhoenixTM、version 8.0)ソフトウェアのノンコンパートメントモデルを用いて薬物動態(PK)パラメーターを計算した。PKの結果を表4に列記した。ラットでのB-1の強制経口投与によるB-1の経口バイオアベイラビリティは14%であり、プロドラッグC-1の強制経口投与によるB-1の経口バイオアベイラビリティは30%であった。対して、ラットでのバロキサビルの経口投与によるバロキサビルの経口バイオアベイラビリティは0.69%であり、そのプロドラッグ:バロキサビル マルボキシルの投与によるラットでのバロキサビルの経口バイオアベイラビリティは9.8～14.7%である(バロキサビル マルボキシルNDA資料)。
マウス中の薬物動態
雄CD-1マウス(4～6週齢、20～30g、各グループに3匹ずつ)にB-1を1mg/kgで静脈内ボーラス投与し、別のグループには10mg/kgで強制経口した。また別の3匹の雄CD-1マウスにC-1を10mg/kgで強制経口投与した。全ての動物は投薬前に食べ物および水を自由に摂取出来た。静脈内投与(IV)の0.033、0.083、0.25、0.5、1、2、4、8および24時間後、および経口投与(PO)の0.083、0.25、0.5、1、2、4、8および24時間後に、血液サンプル(各時間～0.03mL)を頸静脈から抗血液凝固薬としてヘパリンナトリウムを含むチューブに収集した。次いで血液サンプルを4℃で冷蔵下の遠心分離機で5分間遠心分離した。得られた血漿サンプルをLC/MS/MSを用いて分析し、B-1の濃度を決定した。WinNonlin(PhoenixTM、version 8.0)ソフトウェアのノンコンパートメントモデルを用いて薬物動態(PK)パラメーターを計算した。PKの結果を表5に列記した。マウスでのB-1の強制経口投与によるB-1の経口バイオアベイラビリティは35%であり、プロドラッグC-1の強制経口投与によるB-1の経口バイオアベイラビリティは55%であった。
雄CD-1マウス(4～6週齢、20～30g、各グループに3匹ずつ)にB-1を1mg/kgで静脈内ボーラス投与し、別のグループには10mg/kgで強制経口した。また別の3匹の雄CD-1マウスにC-1を10mg/kgで強制経口投与した。全ての動物は投薬前に食べ物および水を自由に摂取出来た。静脈内投与(IV)の0.033、0.083、0.25、0.5、1、2、4、8および24時間後、および経口投与(PO)の0.083、0.25、0.5、1、2、4、8および24時間後に、血液サンプル(各時間～0.03mL)を頸静脈から抗血液凝固薬としてヘパリンナトリウムを含むチューブに収集した。次いで血液サンプルを4℃で冷蔵下の遠心分離機で5分間遠心分離した。得られた血漿サンプルをLC/MS/MSを用いて分析し、B-1の濃度を決定した。WinNonlin(PhoenixTM、version 8.0)ソフトウェアのノンコンパートメントモデルを用いて薬物動態(PK)パラメーターを計算した。PKの結果を表5に列記した。マウスでのB-1の強制経口投与によるB-1の経口バイオアベイラビリティは35%であり、プロドラッグC-1の強制経口投与によるB-1の経口バイオアベイラビリティは55%であった。
サル中の薬物動態
雄カニクイザル(2～5才、2～5kg、各グループに3匹ずつ)にB-1を0.25mg/kgで静脈内ボーラス投与し、別のグループには1mg/kgで強制経口投与した。静脈内投与グループの動物は投薬前に食べ物および水を自由に摂取出来た(非絶食)。一方、経口投与グループの動物は投薬前に終夜絶食した(絶食)。C-1を雄カニクイザル(絶食または非絶食、各グループ3匹ずつ)に1mg/kgで強制経口投与した。静脈内投与(IV)の0.033、0.083、0.25、0.5、1、2、4、8および24時間後、および経口投与(PO)0.083、0.25、0.5、1、2、4、8および24時間後に、血液サンプル(各時間～0.5mL)を頸静脈から抗血液凝固薬としてエチレンジアミン四酢酸カリウム(K2EDTA)を含むチューブに収集した。次いで血液サンプルを2～8℃で冷蔵下の遠心分離機で10分間遠心分離した。得られた血漿サンプルをLC/MS/MSを用いて分析し、B-1の濃度を決定した。WinNonlin(PhoenixTM、version 8.0)ソフトウェアのノンコンパートメントモデルを用いて薬物動態(PK)パラメーターを計算した。PKの結果を表6に列記した。サルでのB-1の強制経口投与によるB-1の経口バイオアベイラビリティは27%であり、プロドラッグC-1の強制経口投与によるB-1の経口バイオアベイラビリティは、絶食および非絶食条件でそれぞれ57%および53%であった。摂食条件はC-1の経口吸収に影響を与えなかった。他方で、プロドラッグ:バロキサビル マルボキシルの投与によるバロキサビルの経口バイオアベイラビリティは、摂食条件に非常に影響を受ける。非絶食および絶食サルへのバロキサビル マルボキシルの経口投与によるバロキサビルの経口バイオアベイラビリティは、それぞれ10.5～11.5%および50.6%である(バロキサビル マルボキシルNDA資料)。
雄カニクイザル(2～5才、2～5kg、各グループに3匹ずつ)にB-1を0.25mg/kgで静脈内ボーラス投与し、別のグループには1mg/kgで強制経口投与した。静脈内投与グループの動物は投薬前に食べ物および水を自由に摂取出来た(非絶食)。一方、経口投与グループの動物は投薬前に終夜絶食した(絶食)。C-1を雄カニクイザル(絶食または非絶食、各グループ3匹ずつ)に1mg/kgで強制経口投与した。静脈内投与(IV)の0.033、0.083、0.25、0.5、1、2、4、8および24時間後、および経口投与(PO)0.083、0.25、0.5、1、2、4、8および24時間後に、血液サンプル(各時間～0.5mL)を頸静脈から抗血液凝固薬としてエチレンジアミン四酢酸カリウム(K2EDTA)を含むチューブに収集した。次いで血液サンプルを2～8℃で冷蔵下の遠心分離機で10分間遠心分離した。得られた血漿サンプルをLC/MS/MSを用いて分析し、B-1の濃度を決定した。WinNonlin(PhoenixTM、version 8.0)ソフトウェアのノンコンパートメントモデルを用いて薬物動態(PK)パラメーターを計算した。PKの結果を表6に列記した。サルでのB-1の強制経口投与によるB-1の経口バイオアベイラビリティは27%であり、プロドラッグC-1の強制経口投与によるB-1の経口バイオアベイラビリティは、絶食および非絶食条件でそれぞれ57%および53%であった。摂食条件はC-1の経口吸収に影響を与えなかった。他方で、プロドラッグ:バロキサビル マルボキシルの投与によるバロキサビルの経口バイオアベイラビリティは、摂食条件に非常に影響を受ける。非絶食および絶食サルへのバロキサビル マルボキシルの経口投与によるバロキサビルの経口バイオアベイラビリティは、それぞれ10.5～11.5%および50.6%である(バロキサビル マルボキシルNDA資料)。
セレン原子の組み込みにより、好ましい薬物動態および生物学的特性が得られた。ラットへのB-1およびC-1の経口投与によるB-1の経口バイオアベイラビリティはそれぞれ14%および30%であった。CD-1マウスへのB-1およびC-1の経口バイオアベイラビリティは、それぞれ35%および55%であった。B-1の経口投与によるサルへのB-1の経口バイオアベイラビリティは27%であった。絶食および非絶食のサルへのプロドラッグC-1の強制経口投与によるB-1の経口バイオアベイラビリティは、それぞれ57%および53%であった。摂食条件はC-1の経口吸収に影響を与えなかった。さらに、図1Aおよび図1Bに図示されているように、インフルエンザウイルスPR/8/34感染マウスモデルにおいて、B-1およびC-1の両方で強力な抗ウイルス活性が示された。
実施例12
C-1の毒性実験はSprague Dawley(SD)ラットで行った。20、100および500mg/kgのC-1またはビークル(0.5%w/vのCMC-Naおよび0.1%v/vのTween-80/脱イオン化水)を1日1回で7日間Sprague Dawleyラット(7～9週齢、各雄約250～300gおよび各雌約200～250g)に強制経口投与した。各投薬グループに8匹の雌および8匹の雄を用いた。C-1関連の毒性学的所見(異常臨床観察、体重変化、摂餌量変化および全病理変化など)は全投薬レベルで観測されなかった。C-1は忍容性が高く、Sprague Dawleyラットにおける最大耐量(MTD)は500mg/kg/日以上であった。
C-1の毒性実験はSprague Dawley(SD)ラットで行った。20、100および500mg/kgのC-1またはビークル(0.5%w/vのCMC-Naおよび0.1%v/vのTween-80/脱イオン化水)を1日1回で7日間Sprague Dawleyラット(7～9週齢、各雄約250～300gおよび各雌約200～250g)に強制経口投与した。各投薬グループに8匹の雌および8匹の雄を用いた。C-1関連の毒性学的所見(異常臨床観察、体重変化、摂餌量変化および全病理変化など)は全投薬レベルで観測されなかった。C-1は忍容性が高く、Sprague Dawleyラットにおける最大耐量(MTD)は500mg/kg/日以上であった。
特定の実施態様および態様のバリエーションが製造され、添付の請求項の範囲に含まれ得るため、本発明は上記開示に記載の特定の実施態様および態様に限定されないことが理解されるべきである。本明細書が言及または引用する全ての文献は、特に引用として組み込まれる。
Claims (10)
- 式（Ｉ）：
［式中、
各Ｒ１は、ハロゲンであり；
各Ｒ２は、Ｈであり；
Ｒ３は、Ｈであり；
各Ｒ４は、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され；
ｎおよびｍは、それぞれ独立して、１、２、３、または４であり；
ｐは、０であり；ならびに
Ｇは、ＨまたはＣ（Ｒ’）２－Ｏ－Ｃ（Ｏ）ＯＲであり、ここで
Ｒは、Ｃ１－Ｃ６アルキルであり；ならびに
各Ｒ’は、独立して、ＨおよびＣ１－Ｃ３アルキルからなる群から選択される］
の化合物またはその医薬的に許容される塩、立体異性体もしくは溶媒和物。 - 式（Ｉ－１）：
の化合物またはその医薬的に許容される塩、立体異性体もしくは溶媒和物である、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、立体異性体もしくは溶媒和物。 - 式（Ｉ－３）：
の化合物またはその医薬的に許容される塩、立体異性体もしくは溶媒和物である、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、立体異性体もしくは溶媒和物。 - ＧがＨである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、立体異性体もしくは溶媒和物。
- Ｇが、ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（Ｏ）ＯＲであり、ここでＲが独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキルである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、立体異性体もしくは溶媒和物。
- Ｇが、
からなる群から選択される、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、立体異性体もしくは溶媒和物。 - 化合物が、以下：
１２－（７，８－ジフルオロ－６，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］セレンピン－１１－イル）－７－ヒドロキシ－３，４，１２，１２ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン（Ａ－１）、
（Ｒ）－１２－（（Ｓ）－７，８－ジフルオロ－６，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］セレンピン－１１－イル）－７－ヒドロキシ－３，４，１２，１２ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン（Ｂ－１）、および
（（（Ｒ）－１２－（（Ｓ）－７，８－ジフルオロ－６，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］セレンピン－１１－イル）－６，８－ジオキソ－３，４，６，８，１２，１２ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）オキシ）メチルメチルカーボネート（Ｃ－１）
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、立体異性体もしくは溶媒和物。 - 請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、立体異性体もしくは溶媒和物、および１以上の医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- インフルエンザの治療に用いるための、請求項８に記載の医薬組成物。
- インフルエンザの治療のための医薬の製造における、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物、あるいは請求項８に記載の医薬組成物の使用。
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