JP7632995B2 - Composition, food, drink, and feed for treating and/or preventing influenza - Google Patents
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Description
本発明は、レチノイド化合物、又はレチノイド化合物及び乳酸菌を有効成分とするインフルエンザを治療及び／又は予防するための組成物、飲食品、飼料に関するものである。 The present invention relates to a composition, food, drink, or feed for treating and/or preventing influenza, which contains a retinoid compound, or a retinoid compound and lactic acid bacteria as active ingredients.
インフルエンザは、インフルエンザウイルス感染症の略称である。インフルエンザウイルスは感染力が非常に強く、人の集団におけるインフルエンザの発生率が高く、定期的に大規模な罹患率及び死亡率をもたらす。インフルエンザは風邪症候群と異なり、比較的急速に出現する高熱、悪塞、頭痛、全身倦怠感、筋肉痛の発症を特徴とし、咽頭痛、鼻汁、咳などの上気道炎症状を伴う。さらに、合併症としては、気管支炎、肺炎、インフルエンザ脳症などがあり、死亡することもある。特に、慢性の心疾患、肺疾患、腎臓疾患、肝臓疾患、代謝性疾患などの基礎疾患を有する人や体力のない高齢者、幼児などでは重症化しやすいため脅威となっている。 Influenza is an abbreviation for influenza virus infection. Influenza viruses are highly contagious, and the incidence of influenza in human populations is high, periodically resulting in large-scale morbidity and mortality. Unlike the common cold syndrome, influenza is characterized by the relatively rapid onset of high fever, blockage, headache, general fatigue, and muscle pain, and is accompanied by upper respiratory tract infection symptoms such as sore throat, runny nose, and cough. In addition, complications include bronchitis, pneumonia, and influenza encephalopathy, which can be fatal. In particular, influenza poses a threat because it is prone to becoming severe in people with underlying diseases such as chronic heart disease, lung disease, kidney disease, liver disease, and metabolic disease, as well as the physically weak elderly and young children.
インフルエンザの予防方法としては、主にインフルエンザワクチンの接種である。また、インフルエンザの治療薬としては、オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビル、ラニナミビルなどが使用されている。しかしながら、これらのワクチン、治療薬は、深刻な副作用を生じることがある。一方で、安全性が高い天然物質では、治療効果が得られないことも報告されている（非特許文献１）。そこで、高い安全性だけでなく、十分な予防効果、治療効果を奏する新たな組成物の開発が所望されている。 The main method of preventing influenza is vaccination. In addition, oseltamivir, zanamivir, peramivir, laninamivir, and other drugs are used to treat influenza. However, these vaccines and drugs can cause serious side effects. On the other hand, it has been reported that natural substances, which are highly safe, do not provide therapeutic effects (Non-Patent Document 1). Therefore, there is a demand for the development of new compositions that are not only highly safe but also have sufficient preventive and therapeutic effects.
これまでに、高い安全性が示されている乳酸菌を有効成分とするインフルエンザ感染症の予防薬、治療薬が報告されている。例えば、特許文献１には、ラクトバチルス・アシドフィラスＣＬ－９２株などを有効成分として含有するインフルエンザの予防剤、治療剤が開示されている。また、非特許文献２には、乳酸菌の経口摂取により、インフルエンザウイルス感染による体重減少が抑制されることについて開示されている。さらに、特許文献２には、ラクトバチルス属乳酸菌による乳酸菌産生物が、抗インフルエンザ薬による獲得免疫機能の低下を抑制することについて開示されている。 To date, preventive and therapeutic drugs for influenza infections that contain lactic acid bacteria, which have been shown to be highly safe, as an active ingredient have been reported. For example, Patent Document 1 discloses an influenza preventive and therapeutic agent that contains Lactobacillus acidophilus CL-92 strain as an active ingredient. Non-Patent Document 2 discloses that oral intake of lactic acid bacteria suppresses weight loss caused by influenza virus infection. Furthermore, Patent Document 2 discloses that lactic acid bacteria products from Lactobacillus lactic acid bacteria suppress the decline in acquired immune function caused by anti-influenza drugs.
ところで、乳酸菌のインフルエンザウイルスなどの感染症に対する防御機構については、免疫機構の調整作用が働いていると考えられる。例えば、特許文献３には、乳酸菌を有効成分とする自然免疫活性化剤が記載されている。これは、経口摂取された乳酸菌が、腸管内でパイエル板に取り込まれ、マクロファージや樹状細胞等に貪食されることにより、免疫細胞が活性化し、自然免疫が賦活化すると考えられる。また、非特許文献３には、乳酸菌がＴＬＲに認識されることが記載されている。これにより、乳酸菌はＴＬＲシグナルを介してマクロファージや樹状細胞の機能を調整すると考えられる。 It is believed that the defense mechanism of lactic acid bacteria against infectious diseases such as influenza viruses involves the regulation of the immune system. For example, Patent Document 3 describes a natural immunity activator that contains lactic acid bacteria as an active ingredient. It is believed that orally ingested lactic acid bacteria are taken up by Peyer's patches in the intestinal tract and phagocytosed by macrophages, dendritic cells, etc., activating immune cells and stimulating natural immunity. Furthermore, Non-Patent Document 3 describes that lactic acid bacteria are recognized by TLR. It is believed that lactic acid bacteria regulate the functions of macrophages and dendritic cells via TLR signals.
これまで、インフルエンザを予防、治療するため様々な有効成分を含有する組成物が開発されてきたが、十分な安全性、予防効果、治療効果を有するものは得られていない。そのため、高い安全性だけでなく、予防効果、治療効果の優れた組成物が望まれている。
したがって、本発明の課題は、安全性だけでなく、予防効果や治療効果に優れたインフルエンザを予防及び／又は治療するための組成物、飲食品、飼料を提供することである。
Although compositions containing various active ingredients have been developed to prevent and treat influenza, none have been obtained that are sufficiently safe and have excellent preventive and therapeutic effects. Therefore, there is a demand for compositions that are not only highly safe but also have excellent preventive and therapeutic effects.
Therefore, an object of the present invention is to provide a composition, food, drink, or feed for preventing and/or treating influenza that is not only safe but also has excellent preventive and therapeutic effects.
本発明者は、上記課題について鋭意検討した結果、レチノイド化合物、又はレチノイド化合物及び乳酸菌を有効成分とする組成物を摂取することによって、インフルエンザを予防、治療することができるという知見に至り、本発明を完成した。 As a result of intensive research into the above-mentioned problems, the inventors have come to the discovery that influenza can be prevented and treated by ingesting a retinoid compound or a composition containing a retinoid compound and lactic acid bacteria as active ingredients, and have completed the present invention.
すなわち、本発明は、以下の［１］～［９］を提供する。
［１］レチノイド化合物を有効成分として含有することを特徴とする、インフルエンザを予防及び／又は治療するための組成物。
この組成物によれば、安全で有効なインフルエンザを予防及び／又は治療するための組成物を提供することができる。
［２］更に、乳酸菌を有効成分として含有することを特徴とする、［１］に記載のインフルエンザを予防及び／又は治療するための組成物。
この組成物によれば、優れた安全性、有効性を示すインフルエンザを予防及び／又は治療するための組成物を提供することができる。
［３］前記乳酸菌の含有量に対する前記レチノイド化合物の含有量が、乳酸菌１０１０個あたり１００μｇ～５００μｇであることを特徴とする、［２］に記載のインフルエンザを予防及び／又は治療するための組成物。
この組成物によれば、より優れた安全性、有効性を示すインフルエンザを予防及び／又は治療するための組成物を提供することができる。
［４］前記レチノイド化合物が、ビタミンＡ又はビタミンＡ誘導体であることを特徴とする、［１］～［３］のいずれかに記載のインフルエンザを予防及び／又は治療するための組成物。
この組成物によれば、入手が容易なビタミンＡ、ビタミンＡ誘導体を採用することにより、インフルエンザを予防及び／又は治療するための組成物を簡便に調製することができる。
［５］前記レチノイド化合物が、プロビタミンＡであることを特徴とする、［１］～［３］のいずれかに記載のインフルエンザを予防及び／又は治療するための組成物。
この組成物によれば、より優れた安全性、有効性を示すインフルエンザを予防及び／又は治療するための組成物を提供することができる。
［６］前記プロビタミンＡが、βカロテンであることを特徴とする、［５］に記載のインフルエンザを予防及び／又は治療するための組成物。
この組成物によれば、入手が容易なβカロテンを採用することにより、インフルエンザを予防及び／又は治療するための組成物を簡便に調製することができる。
［７］前記乳酸菌が、ラクトバチルス・ブレビス ＫＢ２９０株（受託番号ＮＩＴＥ Ｐ－１５３７）であることを特徴とする、［２］～［６］のいずれかに記載のインフルエンザを予防及び／又は治療するための組成物。
この組成物によれば、より優れた安全性、有効性を示すインフルエンザを予防及び／又は治療するための組成物を提供することができる。
［８］前記乳酸菌が、死菌であることを特徴とする、［２］～［７］のいずれかに記載のインフルエンザを予防及び／又は治療するための組成物。
この組成物によれば、更に優れた安全性、有効性を示すインフルエンザを予防及び／又は治療するための組成物を提供することができる。
［９］［１］～［８］のいずれかに記載の組成物を含有するインフルエンザを予防及び／又は治療するための飲食品及び／又は飼料。
この飲食品、飼料によれば、安全で有効なインフルエンザを予防及び／又は治療するための飲食品、飼料を提供することができる。
That is, the present invention provides the following [1] to [9].
[1] A composition for preventing and/or treating influenza, comprising a retinoid compound as an active ingredient.
This composition can provide a safe and effective composition for preventing and/or treating influenza.
[2] The composition for preventing and/or treating influenza described in [1], further comprising lactic acid bacteria as an active ingredient.
According to this composition, a composition for preventing and/or treating influenza that exhibits excellent safety and efficacy can be provided.
[3] The composition for preventing and/or treating influenza according to [2], characterized in that the content of the retinoid compound relative to the content of the lactic acid bacteria is 100 μg to 500 μg per 10 lactic acid bacteria.
This composition can provide a composition for preventing and/or treating influenza that is more safe and effective.
[4] The composition for preventing and/or treating influenza according to any one of [1] to [3], wherein the retinoid compound is vitamin A or a vitamin A derivative.
According to this composition, by employing vitamin A and vitamin A derivatives which are easily available, a composition for preventing and/or treating influenza can be easily prepared.
[5] The composition for preventing and/or treating influenza according to any one of [1] to [3], wherein the retinoid compound is provitamin A.
This composition can provide a composition for preventing and/or treating influenza that is more safe and effective.
[6] The composition for preventing and/or treating influenza according to [5], characterized in that the provitamin A is β-carotene.
According to this composition, by employing readily available β-carotene, a composition for preventing and/or treating influenza can be easily prepared.
[7] The composition for preventing and/or treating influenza according to any one of [2] to [6], characterized in that the lactic acid bacterium is Lactobacillus brevis KB290 strain (accession number NITE P-1537).
This composition can provide a composition for preventing and/or treating influenza that is more safe and effective.
[8] A composition for preventing and/or treating influenza described in any one of [2] to [7], characterized in that the lactic acid bacteria are killed.
This composition can provide a composition for preventing and/or treating influenza that exhibits even greater safety and efficacy.
[9] A food, drink, and/or feed for preventing and/or treating influenza, comprising the composition according to any one of [1] to [8].
The food, drink, and feed can provide safe and effective food, drink, and feed for preventing and/or treating influenza.
また、レチノイド化合物、又はレチノイド化合物及び乳酸菌を用いた場合、サイトカインの産生量の変化が認められることから、本発明においては、サイトカインの産生を調節するレチノイド化合物、又はレチノイド化合物及び乳酸菌を含有する組成物を提供するという課題もある。
そして、レチノイド化合物、又はレチノイド化合物及び乳酸菌を含有する組成物は、ＴＮＦ－α、ＩＬ－６、ＩＬ－１０、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＣＬ２、ＣＣＬ５の産生を抑制させることができるという知見に至った。
Furthermore, since changes in the amount of cytokines produced have been observed when a retinoid compound, or a retinoid compound and lactic acid bacteria, the present invention also has an objective of providing a composition containing a retinoid compound, or a retinoid compound and lactic acid bacteria, that regulates the production of cytokines.
The present inventors have further discovered that a retinoid compound, or a composition containing a retinoid compound and lactic acid bacteria, can suppress the production of TNF-α, IL-6, IL-10, CXCL1, CXCL10, CCL2, and CCL5.
すなわち、本発明は、以下の［１０］～［１９］を提供する。
［１０］レチノイド化合物を有効成分として含有することを特徴とする、ウイルス感染によるサイトカインの産生を調整するための組成物。
この組成物によれば、安全で有効なウイルス感染によるサイトカインの産生を調整するための組成物を提供することができる。
［１１］更に、乳酸菌を有効成分として含有することを特徴とする、［１０］に記載のウイルス感染によるサイトカインの産生を調整するための組成物。
この組成物によれば、優れた安全性、有効性を示すウイルス感染によるサイトカインの産生を調整するための組成物を提供することができる。
［１２］前記ウイルス感染によるサイトカイン産生の調整が、ＴＮＦ－α、ＩＬ－６、ＩＬ－１０、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＣＬ２及びＣＣＬ５からなる群から選択される少なくとも一つのサイトカインの産生抑制であることを特徴とする、［１０］又は［１１］に記載のウイルス感染によるサイトカインの産生を調整するための組成物。
この組成物によれば、安全で有効なＴＮＦ－α、ＩＬ－６、ＩＬ－１０、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＣＬ２、ＣＣＬ５のウイルス感染によるサイトカインの産生を抑制するための組成物を提供することができる。
［１３］前記乳酸菌の含有量に対する前記レチノイド化合物の含有量が、乳酸菌１０１０個あたり１００μｇ～５００μｇであることを特徴とする、［１１］又は［１２］に記載のウイルス感染によるサイトカインの産生を調整するための組成物。
この組成物によれば、より優れた安全性、有効性を示すウイルス感染によるサイトカインの産生を調整するための組成物を提供することができる。
［１４］前記レチノイド化合物が、ビタミンＡ又はビタミンＡ誘導体であることを特徴とする、［１０］～［１３］のいずれかに記載のウイルス感染によるサイトカインの産生を調整するための組成物。
この組成物によれば、入手が容易なビタミンＡ、ビタミンＡ誘導体を採用することにより、ウイルス感染によるサイトカインの産生を調整するための組成物を簡便に調製することができる。
［１５］前記レチノイド化合物が、プロビタミンＡであることを特徴とする、［１０］～［１３］のいずれかに記載のインフルエンザを予防及び／又は治療するための組成物。
この組成物によれば、より優れた安全性、有効性を示すインフルエンザを予防及び／又は治療するための組成物を提供することができる。
［１６］前記プロビタミンＡが、βカロテンであることを特徴とする、［１５］に記載のインフルエンザを予防及び／又は治療するための組成物。
この組成物によれば、入手が容易なβカロテンを採用することにより、インフルエンザを予防及び／又は治療するための組成物を簡便に調製することができる。
［１７］前記乳酸菌が、ラクトバチルス・ブレビス ＫＢ２９０株（受託番号ＮＩＴＥ Ｐ－１５３７）であることを特徴とする、［１１］～［１６］のいずれかに記載のウイルス感染によるサイトカインの産生を調整するための組成物。
この組成物によれば、より優れた安全性、有効性を示すウイルス感染によるサイトカインの産生を調整するための組成物を提供することができる。
［１８］前記乳酸菌が、死菌であることを特徴とする、［１１］～［１７］のいずれかに記載のウイルス感染によるサイトカインの産生を調整するための組成物。
この組成物によれば、更に優れた安全性、有効性を示すウイルス感染によるサイトカインの産生を調整するための組成物を提供することができる。
［１９］［１０］～［１８］のいずれかに記載の組成物を含有するウイルス感染によるサイトカインの産生を調整するための飲食品及び／又は飼料。
この飲食品、飼料によれば、安全で有効なウイルス感染によるサイトカインの産生を調整するための飲食品、飼料を提供することができる。
That is, the present invention provides the following [10] to [19].
[10] A composition for regulating cytokine production caused by viral infection, comprising a retinoid compound as an active ingredient.
This composition can provide a safe and effective composition for regulating cytokine production due to viral infection.
[11] A composition for regulating cytokine production caused by viral infection described in [10], further characterized by containing lactic acid bacteria as an active ingredient.
This composition can provide a composition for regulating cytokine production due to viral infection, which exhibits excellent safety and efficacy.
[12] The composition for regulating cytokine production due to viral infection described in [10] or [11], characterized in that the regulation of cytokine production due to viral infection is suppression of production of at least one cytokine selected from the group consisting of TNF-α, IL-6, IL-10, CXCL1, CXCL10, CCL2 and CCL5.
This composition can provide a safe and effective composition for suppressing the production of cytokines, such as TNF-α, IL-6, IL-10, CXCL1, CXCL10, CCL2, and CCL5, due to viral infection.
[13] The composition for regulating cytokine production due to viral infection according to [11] or [12], characterized in that the content of the retinoid compound relative to the content of the lactic acid bacteria is 100 μg to 500 μg per 10 lactic acid bacteria.
This composition can provide a composition for regulating cytokine production due to viral infection that exhibits superior safety and efficacy.
[14] The composition for regulating cytokine production due to viral infection according to any one of [10] to [13], characterized in that the retinoid compound is vitamin A or a vitamin A derivative.
According to this composition, by employing vitamin A and vitamin A derivatives which are easily available, a composition for regulating cytokine production due to viral infection can be easily prepared.
[15] The composition for preventing and/or treating influenza according to any one of [10] to [13], wherein the retinoid compound is provitamin A.
This composition can provide a composition for preventing and/or treating influenza that is more safe and effective.
[16] The composition for preventing and/or treating influenza according to [15], characterized in that the provitamin A is β-carotene.
According to this composition, by employing readily available β-carotene, a composition for preventing and/or treating influenza can be easily prepared.
[17] The composition for regulating cytokine production due to viral infection according to any one of [11] to [16], characterized in that the lactic acid bacterium is Lactobacillus brevis KB290 strain (accession number NITE P-1537).
This composition can provide a composition for regulating cytokine production due to viral infection that exhibits superior safety and efficacy.
[18] A composition for regulating cytokine production due to viral infection described in any one of [11] to [17], characterized in that the lactic acid bacteria are killed.
This composition can provide a composition for regulating cytokine production caused by viral infection that exhibits even greater safety and efficacy.
[19] A food, drink, and/or feed for regulating cytokine production caused by viral infection, comprising the composition according to any one of [10] to [18].
The food, drink, and feed can provide safe and effective food, drink, and feed for regulating cytokine production caused by viral infection.
本発明によれば、安全で有効なインフルエンザを予防及び／又は治療するための新規の組成物を提供することができる。 The present invention provides a novel composition for the safe and effective prevention and/or treatment of influenza.
以下、本発明のインフルエンザを予防及び／又は治療するための組成物、飲食品、飼料について説明する。 The compositions, foods, beverages, and feeds for preventing and/or treating influenza of the present invention are described below.
［インフルエンザを予防及び／又は治療するための組成物］
本発明のインフルエンザを予防及び／又は治療するための組成物は、レチノイド化合物、又はレチノイド化合物及び乳酸菌を有効成分とすることを特徴とするものである。
まず、本発明で用いる有効成分について、詳細に説明する。
[Composition for preventing and/or treating influenza]
The composition for preventing and/or treating influenza of the present invention is characterized by comprising a retinoid compound, or a retinoid compound and a lactic acid bacterium, as active ingredients.
First, the active ingredient used in the present invention will be described in detail.
（レチノイド化合物）
レチノイド化合物は、ビタミンＡ及び化学構造や生理機能が類似した化合物の一群である。また、ビタミンＡは、レチノール（ビタミンＡ１）及び３－デヒドロレチノール（ビタミンＡ２）を含む。
ビタミンＡと化学構造が類似した化合物は、特に限定されるものではなく、例えば、式（Ｉ）で表される構造を有するものが挙げられる。
(Retinoid Compounds)
Retinoid compounds are a group of compounds that have similar chemical structures and physiological functions to vitamin A. Vitamin A also includes retinol (vitamin A1) and 3-dehydroretinol (vitamin A2).
The compound having a chemical structure similar to that of vitamin A is not particularly limited, and examples thereof include those having a structure represented by formula (I).
式：
・・・（Ｉ）
formula:
... (I)
ビタミンＡと同様の基本骨格を有し、類似の生理活性を奏するビタミンＡ誘導体としては、レチノイン酸、レチナール、レチノイン酸エステル、レチノイン酸アミド、３－デヒドロレチナール、３－デヒドロレチノイン酸、３－デヒドロレチノイン酸エステル、及び３－デヒドロレチノイン酸アミドなどが挙げられる。 Vitamin A derivatives that have the same basic structure as vitamin A and exhibit similar physiological activity include retinoic acid, retinal, retinoic acid esters, retinoic acid amides, 3-dehydroretinal, 3-dehydroretinoic acid, 3-dehydroretinoic acid esters, and 3-dehydroretinoic acid amides.
本発明で用いるレチノイド化合物は、特に限定されるものではなく、例えば、ビタミンＡやレチノール、レチノイン酸、レチナール、レチノイン酸エステルなどのビタミンＡ誘導体などが挙げられる。
前記レチノイド化合物は、天然物由来であっても化学合成されたものであってもよい。また、レチノイド化合物は、オールトランス体、シス－トランス異性体などのあらゆる幾何異性体であってもよいし、生体内においてビタミンＡ、ビタミンＡ誘導体に変換されるプロビタミンＡの形態であってもよい。
The retinoid compound used in the present invention is not particularly limited, and examples thereof include vitamin A and vitamin A derivatives such as retinol, retinoic acid, retinal, and retinoic acid esters.
The retinoid compound may be naturally derived or chemically synthesized. The retinoid compound may be any geometric isomer such as an all-trans isomer or a cis-trans isomer, or may be in the form of provitamin A that is converted in vivo into vitamin A or a vitamin A derivative.
レチノールの具体例としては、例えば、オールトランス－レチノール、９－シス－レチノール、１１－シス－レチノール、１３－シス－レチノール、３，４－ジデヒドロ－レチノール、３，４－ジデヒドロ－９－シス－レチノール、３，４－ジデヒドロ－１１－シス－レチノール、３，４－ジデヒドロ－１３－シス－レチノールなどが挙げられる。 Specific examples of retinol include all-trans-retinol, 9-cis-retinol, 11-cis-retinol, 13-cis-retinol, 3,4-didehydro-retinol, 3,4-didehydro-9-cis-retinol, 3,4-didehydro-11-cis-retinol, and 3,4-didehydro-13-cis-retinol.
レチノイン酸の具体例としては、例えば、オールトランス－レチノイン酸、９－シスレチノイン酸、１１－シスレチノイン酸、１３－シスレチノイン酸、３－デヒドロレチノイン酸などが挙げられる。 Specific examples of retinoic acid include all-trans-retinoic acid, 9-cis retinoic acid, 11-cis retinoic acid, 13-cis retinoic acid, and 3-dehydroretinoic acid.
レチナールの具体例としては、例えば、オールトランス－レチナール、９－シスレチナール、１１－シスレチナール、１３－シスレチナール、３，４－デヒドロレチナール、１３－エチルレチナール、９－ｄｍ－レチナール、３－ヒドロキシレチナール、４－ヒドロキシレチナール、ナフチルレチナール、３，７，１１－トリメチル－ドデカ－２，４，６，８，１０ペンタエナール、３，７ジメチル－デカ－２，４，６，８－テトラエナール、３，７－ジメチル－オクタ－２，４，６－トリエナールなどが挙げられる。 Specific examples of retinal include all-trans-retinal, 9-cis retinal, 11-cis retinal, 13-cis retinal, 3,4-dehydroretinal, 13-ethyl retinal, 9-dm-retinal, 3-hydroxyretinal, 4-hydroxyretinal, naphthyl retinal, 3,7,11-trimethyl-dodeca-2,4,6,8,10-pentaenal, 3,7-dimethyl-deca-2,4,6,8-tetraenal, and 3,7-dimethyl-octa-2,4,6-trienal.
レチノイン酸エステルの具体例としては、例えば、パルミチン酸レチニル、蟻酸レチニル、酢酸レチニル、プロピオン酸レチニル、酪酸レチニル、吉草酸レチニル、イソ吉草酸レチニル、ヘキサン酸レチニル、ヘプタン酸レチニル、オクタン酸レチニル、ノナン酸レチニル、デカン酸レチニル、ウンデカン酸レチニル、ラウリン酸レチニル、トリデカン酸レチニル、ミリスチン酸レチニル、ペンタデカン酸レチニル、ヘプタデカン酸レチニル、ステアリン酸レチニル、イソステアリン酸レチニル、ノナデカン酸レチニル、アラキドン酸レチニル、ベヘン酸レチニル、リノール酸レチニル、オレイン酸レチニルなどが挙げられる。 Specific examples of retinoic acid esters include retinyl palmitate, retinyl formate, retinyl acetate, retinyl propionate, retinyl butyrate, retinyl valerate, retinyl isovalerate, retinyl hexanoate, retinyl heptanoate, retinyl octanoate, retinyl nonanoate, retinyl decanoate, retinyl undecanoate, retinyl laurate, retinyl tridecanoate, retinyl myristate, retinyl pentadecanoate, retinyl heptadecanoate, retinyl stearate, retinyl isostearate, retinyl nonadecanoate, retinyl arachidonate, retinyl behenate, retinyl linoleate, and retinyl oleate.
天然物由来のプロビタミンＡの具体例としては、例えば、αカロテン、βカロテン、γカロテン、βクリプトキサンチン、エキネノンなどが挙げられる。
入手のしやすさ、安全性の観点から、レチノイド化合物は、ビタミンＡ、レチノイン酸、オールトランス－レチナール、βカロテンが好ましい。特に好ましくは、ビタミンＡ、レチノイン酸である。
また、これらのレチノイド化合物は、単独で配合してもよいし、二種以上を組み合わせて配合してもよい。
Specific examples of provitamin A derived from natural products include α-carotene, β-carotene, γ-carotene, β-cryptoxanthin, and echinenone.
From the viewpoints of availability and safety, the retinoid compound is preferably vitamin A, retinoic acid, all-trans-retinal, or β-carotene, and more preferably vitamin A or retinoic acid.
These retinoid compounds may be used alone or in combination of two or more.
組成物におけるレチノイド化合物の含有量は、特に限定されるものではなく、例えば、０．０１質量％以上２０質量％以下である。下限値としては、好ましくは０．０５質量％以上であり、より好ましくは０．１質量％以上であり、更に好ましくは１．０質量％以上であり、特に好ましくは３．０質量％以上である。一方、上限値としては、好ましくは１１５．０質量％以下であり、より好ましくは１０．０質量％以下であり、更に好ましくは７．５質量％以下であり、特に好ましくは５．０質量％以下である。
組成物におけるレチノイド化合物の含有量を上記範囲とすることにより、インフルエンザに対する予防効果、治療効果に優れたインフルエンザを予防及び／又は治療するための組成物を提供するという本発明の効果がより発揮される。
The content of the retinoid compound in the composition is not particularly limited, and is, for example, 0.01% by mass or more and 20% by mass or less.The lower limit is preferably 0.05% by mass or more, more preferably 0.1% by mass or more, even more preferably 1.0% by mass or more, and particularly preferably 3.0% by mass or more.On the other hand, the upper limit is preferably 115.0% by mass or less, more preferably 10.0% by mass or less, even more preferably 7.5% by mass or less, and particularly preferably 5.0% by mass or less.
By setting the content of the retinoid compound in the composition within the above range, the effect of the present invention of providing a composition for preventing and/or treating influenza, which has excellent preventive and therapeutic effects against influenza, can be better exhibited.
（乳酸菌）
本発明で用いる乳酸菌は、インフルエンザに対して予防効果、治療効果を奏する乳酸菌株であれば、特に限定されるものではない。
乳酸菌の具体例としては、例えば、ラクトバチルス・ブレビス ＫＢ２９０株、ラクトバチルス・ブレビス ＮＣ－４株、ラクトバチルス・ブレビス ＳＡＭ２４４７株、ラクトバチルス・ブレビス ＩＦＯ－１２００５株、ラクトバチルス・ブレビス ＣＤ２株、ラクトバチルス・ブレビス ＤＮＢＬ１８７１株、ラクトバチルス・ブレビス ＡＴＣＣ１４８６９株、ラクトバチルス・ブレビス ＪＣＭ１５５９株、ラクトバチルス・ブレビス ＮＢＲＣ１２００５株、ラクトバチルス・ブレビス １０５９Ｔ株、ラクトバチルス・ブレビス １１７０株、ラクトバチルス・ブレビス ＮＴＭ００３株、ラクトバチルス・ブレビス １０５９Ｔ株、ラクトバチルス・ブレビス １１７０株などが挙げられる。
安全性、有効性の観点から、乳酸菌は、ラクトバチルス・ブレビス ＫＢ２９０株が好ましい。ラクトバチルス・ブレビス ＫＢ２９０株は、独立行政法人製品評価技術基盤機構特許微生物寄託センター（千葉県木更津市かずさ鎌足２－５－８）に２０１３年２月１３日に寄託（受託番号ＮＩＴＥ Ｐ－１５３７）されたものである。
また、これらの乳酸菌は、単独で配合してもよいし、二種以上を組み合わせて配合してもよい。
(Lactic acid bacteria)
The lactic acid bacteria used in the present invention are not particularly limited as long as they are lactic acid bacteria strains that have preventive and therapeutic effects against influenza.
Specific examples of lactic acid bacteria include Lactobacillus brevis KB290 strain, Lactobacillus brevis NC-4 strain, Lactobacillus brevis SAM2447 strain, Lactobacillus brevis IFO-12005 strain, Lactobacillus brevis CD2 strain, Lactobacillus brevis DNBL1871 strain, Lactobacillus brevis ATCC14869 strain, Lactobacillus brevis JCM1559 strain, Lactobacillus brevis NBRC12005 strain, Lactobacillus brevis 1059T strain, Lactobacillus brevis 1170 strain, Lactobacillus brevis NTM003 strain, Lactobacillus brevis 1059T strain, Lactobacillus brevis 1170 strain, and the like.
From the viewpoint of safety and effectiveness, the lactic acid bacterium is preferably Lactobacillus brevis KB290 strain, which was deposited at the National Institute of Technology and Evaluation, Patent Microorganisms Depositary Center (2-5-8 Kazusa Kamatari, Kisarazu City, Chiba Prefecture) on February 13, 2013 (accession number NITE P-1537).
These lactic acid bacteria may be used alone or in combination of two or more kinds.
乳酸菌における形態は、インフルエンザに対して予防効果、治療効果を奏する乳酸菌株であれば、特に限定されるものではなく、例えば、菌体、菌体の培養物、粉末化した菌体、菌体の破砕物、菌体の抽出物などが挙げられる。
また、乳酸菌は、生菌、死菌、生菌と死菌の混合物でもよい。死菌の調製方法としては、例えば、加熱処理、超高温加熱処理、加圧処理法、高圧蒸気処理、乾熱処理などが挙げられる。
品質管理の観点から、乳酸菌の形態は、死菌が好ましい。
The form of the lactic acid bacteria is not particularly limited as long as it is a lactic acid bacteria strain that has a preventive and therapeutic effect against influenza, and examples thereof include bacterial cells, cultures of bacterial cells, powdered bacterial cells, crushed bacterial cells, and extracts of bacterial cells.
The lactic acid bacteria may be live bacteria, dead bacteria, or a mixture of live bacteria and dead bacteria. Methods for preparing dead bacteria include, for example, heat treatment, ultra-high temperature heat treatment, pressure treatment, high pressure steam treatment, dry heat treatment, etc.
From the viewpoint of quality control, the lactic acid bacteria are preferably in the form of killed bacteria.
組成物における乳酸菌の含有量は、特に限定されるものではなく、例えば、組成物１ｇあたり０．００１×１０１０個以上１０００×１０１０個以下である。下限値としては、好ましくは組成物１ｇあたり０．０１×１０１０個以上であり、より好ましくは組成物１ｇあたり０．１×１０１０個以上であり、更に好ましくは組成物１ｇあたり０．５×１０１０個以上であり、特に好ましくは組成物１ｇあたり１×１０１０個以上である。一方、上限値としては、好ましくは組成物１ｇあたり５００×１０１０個以下であり、より好ましくは組成物１ｇあたり１００×１０１０個以下であり、更に好ましくは組成物１ｇあたり５０×１０１０個以下であり、特に好ましくは組成物１ｇあたり１０×１０１０個以下である。
組成物における乳酸菌の含有量を上記範囲とすることにより、インフルエンザに対する予防効果、治療効果に優れたインフルエンザを予防及び／又は治療するための組成物を提供するという本発明の効果がより発揮される。
The content of lactic acid bacteria in the composition is not particularly limited, and is, for example, 0.001×10 10 or more and 1000×10 10 or less per 1 g of the composition. The lower limit is preferably 0.01×10 10 or more per 1 g of the composition, more preferably 0.1×10 10 or more per 1 g of the composition, even more preferably 0.5×10 10 or more per 1 g of the composition, and particularly preferably 1×10 10 or more per 1 g of the composition. On the other hand, the upper limit is preferably 500×10 10 or less per 1 g of the composition, more preferably 100×10 10 or less per 1 g of the composition, even more preferably 50×10 10 or less per 1 g of the composition, and particularly preferably 10×10 10 or less per 1 g of the composition.
By setting the content of lactic acid bacteria in the composition within the above range, the effect of the present invention of providing a composition for preventing and/or treating influenza that has excellent preventive and therapeutic effects against influenza can be more effectively achieved.
組成物における乳酸菌の含有量に対するレチノイド化合物の含有量の比は、特に限定されるものではなく、例えば、乳酸菌１０１０個あたり１μｇ以上１００ｇ以下である。下限値としては、好ましくは乳酸菌１０１０個あたり１０μｇ以上であり、より好ましくは乳酸菌１０１０個あたり５０μｇ以上であり、更に好ましくは乳酸菌１０１０個あたり１００μｇ以上であり、特に好ましくは乳酸菌１０１０個あたり２００μｇ以上である。一方、上限値としては、好ましくは乳酸菌１０１０個あたり１ｇ以下であり、より好ましくは乳酸菌１０１０個あたり１０ｍｇ以下であり、更に好ましくは乳酸菌１０１０個あたり１ｍｇ以下であり、特に好ましくは乳酸菌１０１０個あたり５００μｇ以下であり、最も好ましくは４００μｇ以下である。
組成物における乳酸菌の含有量に対するレチノイド化合物の含有量の比を上記範囲とすることにより、インフルエンザに対する予防効果、治療効果に優れたインフルエンザを予防及び／又は治療するための組成物を提供するという本発明の効果が更に発揮される。
The ratio of the content of the retinoid compound to the content of the lactic acid bacteria in the composition is not particularly limited, and is, for example, 1 μg or more and 100 g or less per 10 10 lactic acid bacteria. The lower limit is preferably 10 μg or more per 10 10 lactic acid bacteria, more preferably 50 μg or more per 10 10 lactic acid bacteria, even more preferably 100 μg or more per 10 10 lactic acid bacteria, and particularly preferably 200 μg or more per 10 10 lactic acid bacteria. On the other hand, the upper limit is preferably 1 g or less per 10 10 lactic acid bacteria, more preferably 10 mg or less per 10 10 lactic acid bacteria, even more preferably 1 mg or less per 10 10 lactic acid bacteria, particularly preferably 500 μg or less per 10 10 lactic acid bacteria, and most preferably 400 μg or less.
By setting the ratio of the retinoid compound content to the lactic acid bacteria content in the composition within the above range, the effect of the present invention of providing a composition for preventing and/or treating influenza that has excellent preventive and therapeutic effects against influenza is further exerted.
次に、本発明の組成物に含有し得る成分について、詳細に説明する。
本発明のインフルエンザを予防及び／又は治療するための組成物は、レチノイド化合物、乳酸菌のインフルエンザに対する作用が損なわれない限り、他の有効成分、添加剤など任意の成分を含有してもよい。
Next, the components that may be contained in the composition of the present invention will be described in detail.
The composition for preventing and/or treating influenza of the present invention may contain any ingredients such as other active ingredients and additives, so long as the action of the retinoid compound and lactic acid bacteria against influenza is not impaired.
（その他の有効成分）
本発明の組成物に含有するレチノイド化合物、乳酸菌以外の有効成分は、特に限定されるものではない。
その他の有効成分の具体例としては、例えば、オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビル、ラニナミビル、バロキサビルマルボキシルなどの抗インフルエンザ薬、Ａ／Ｈ１Ｎ１型、Ａ／Ｈ３Ｎ２型、Ａ／Ｈ５Ｎ１型、Ｂ型などのインフルエンザウイルス抗原、ラクトバチルス・ラムノサス（Lactobacillus rhamnosus）、ラクトバチルス・サケイ（Lactobacillus sakei）、ラクトバチルス・カゼイ（Lactobacillus casei）、ラクトバチルス・デルブルッキー・サブスピーシーズ・ブルガリクス（Lactobacillus delbrueckii subspecies bulgaricus）、ビフィドバクテリウム・ロンガム(Bifidobacterium longum)、ビフィドバクテリウム・ブレーベ(Bifidobacterium breve)、プロピオニバクテリウム・フロイデンライヒ(Propionibacterium freudenreichii)などの菌類、解熱剤、鎮痛剤、抗炎症剤、抗アレルギー剤、鎮咳剤、去痰剤などの対症療法薬が挙げられる。
また、これらの有効成分は、単独で配合してもよいし、二種以上を組み合わせて配合してもよい。
(Other active ingredients)
The active ingredients contained in the composition of the present invention, other than the retinoid compound and the lactic acid bacteria, are not particularly limited.
Specific examples of other active ingredients include, for example, anti-influenza drugs such as oseltamivir, zanamivir, peramivir, laninamivir, and baloxavir marboxil, influenza virus antigens such as A/H1N1, A/H3N2, A/H5N1, and B, Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus sakei, Lactobacillus casei, Lactobacillus delbrueckii subspecies bulgaricus, Bifidobacterium longum, Bifidobacterium breve, Propionibacterium freudenreichii, and the like. freudenreichii), and symptomatic treatments such as antipyretics, analgesics, anti-inflammatory agents, antiallergic agents, cough suppressants, and expectorants.
Furthermore, these active ingredients may be used alone or in combination of two or more.
（添加剤）
本発明の組成物に含有する添加剤は、特に限定されるものではなく、例えば、薬学的に許容される基剤、担体、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、ｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤などが挙げられる。
また、これらの添加剤は、単独で配合してもよいし、二種以上を組み合わせて配合してもよい。
(Additives)
The additives contained in the composition of the present invention are not particularly limited, and examples thereof include pharma- ceutically acceptable bases, carriers, excipients, binders, disintegrants, lubricants, colorants, pH adjusters, buffers, stabilizers, and preservatives.
These additives may be used alone or in combination of two or more.
薬学的に許容される基剤は、特に限定されるものではなく、例えば、水、エタノールのような極性溶媒、油性基剤などが挙げられる。 Pharmaceutically acceptable bases are not particularly limited, but examples include water, polar solvents such as ethanol, and oily bases.
担体、賦形剤は、特に限定されるものではなく、例えば、乳糖、ブドウ糖、白糖、マンニトール、馬鈴薯デンプン、トウモロコシデンプン、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、結晶セルロースなどが挙げられる。 The carriers and excipients are not particularly limited, and examples include lactose, glucose, sucrose, mannitol, potato starch, corn starch, calcium carbonate, calcium phosphate, calcium sulfate, and crystalline cellulose.
結合剤は、特に限定されるものではなく、例えば、デンプン、ゼラチン、シロップ、トラガントゴム、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースなどが挙げられる。 Binders are not particularly limited, but examples include starch, gelatin, syrup, tragacanth gum, polyvinyl alcohol, polyvinyl ether, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropyl cellulose, methyl cellulose, ethyl cellulose, and carboxymethyl cellulose.
崩壊剤は、特に限定されるものではなく、例えば、デンプン、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウムなどが挙げられる。 The disintegrant is not particularly limited, but examples include starch, agar, gelatin powder, crystalline cellulose, calcium carbonate, sodium bicarbonate, sodium alginate, sodium carboxymethylcellulose, and calcium carboxymethylcellulose.
滑沢剤は、特に限定されるものではなく、例えば、ステアリン酸マグネシウム、水素添加植物油、タルク、マクロゴールなどが挙げられる。 The lubricant is not particularly limited, but examples include magnesium stearate, hydrogenated vegetable oil, talc, macrogol, etc.
着色剤は、特に限定されるものではなく、例えば、コチニール、カルミン、クルクミン、リボフラビン、アンナット、酸化チタン、酸化鉄、タルク、焼成シリカ、炭酸マグネシウムなどが挙げられる。 The coloring agent is not particularly limited, but examples include cochineal, carmine, curcumin, riboflavin, annatto, titanium oxide, iron oxide, talc, calcined silica, magnesium carbonate, etc.
ｐＨ調節剤は、特に限定されるものではなく、例えば、クエン酸、グルコン酸、コハク酸、炭酸カリウム、乳酸などが挙げられる。 The pH adjuster is not particularly limited, but examples include citric acid, gluconic acid, succinic acid, potassium carbonate, and lactic acid.
緩衝剤は、特に限定されるものではなく、例えば、リン酸塩、アルギニン、ヒスチジンなどが挙げられる。 The buffering agent is not particularly limited, but examples include phosphate, arginine, histidine, etc.
安定化剤は、特に限定されるものではなく、例えば、アルギニン、ポリソルベート８０、マクロゴール４０００などが挙げられる。 The stabilizer is not particularly limited, but examples include arginine, polysorbate 80, macrogol 4000, etc.
保存剤は、特に限定されるものではなく、例えば、安息香酸、フェノキシエタノール、チメロサールなどが挙げられる。 Preservatives are not particularly limited, but examples include benzoic acid, phenoxyethanol, and thimerosal.
その他の添加剤としては、溶解補助剤、界面活性剤、乳化剤、抗酸化剤、光沢化剤、発泡剤、防湿剤、防腐剤、甘味剤、矯味剤、清涼化剤、着香剤、香料、芳香剤、崩壊補助剤などが挙げられる。
また、これらの添加剤は、単独で配合してもよいし、二種以上を組み合わせて配合してもよい。
Other additives include solubilizing agents, surfactants, emulsifiers, antioxidants, gloss agents, foaming agents, moisture-proofing agents, preservatives, sweetening agents, flavoring agents, refreshing agents, flavoring agents, fragrances, aromatics, disintegration aids, etc.
These additives may be used alone or in combination of two or more.
以上の特徴により、本発明のインフルエンザを予防及び／又は治療するための組成物は、安全で効果的にインフルエンザを予防、治療することができる。 Due to the above characteristics, the composition for preventing and/or treating influenza of the present invention can safely and effectively prevent and treat influenza.
［組成物の用途及び形態］
本発明のインフルエンザを予防及び／又は治療するための組成物の形態、及び用途について、詳細に説明する。
本発明の組成物の用途は、特に限定されるものではなく、例えば、医薬品、医薬部外品、化粧品、飲食品、飼料などに配合される。
また、本発明の組成物を含有する医薬品、医薬部外品、化粧品、飲食品、飼料などは、ヒト又は非ヒト動物用として使用する。非ヒト動物は、特に制限されるものではないが、例えば、哺乳類、鳥類、爬虫類、両生類、魚類などであり、好ましくは、ニワトリ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコなどが挙げられる。
[Uses and forms of the composition]
The form and use of the composition of the present invention for preventing and/or treating influenza will now be described in detail.
The use of the composition of the present invention is not particularly limited, and it can be incorporated, for example, into medicines, quasi-drugs, cosmetics, foods and beverages, feeds, and the like.
Furthermore, pharmaceuticals, quasi-drugs, cosmetics, foods, beverages, feeds, etc., containing the composition of the present invention are used for humans or non-human animals. Non-human animals are not particularly limited, but include, for example, mammals, birds, reptiles, amphibians, fish, etc., and preferably chickens, cows, pigs, dogs, cats, etc.
（医薬品、医薬部外品、化粧品）
本発明の組成物を含有する医薬品、医薬部外品、化粧品の形態は、特に限定されるものではなく、例えば、経口投与形態として、糖衣錠、バッカル錠、コーティング錠、チュアブル錠などの錠剤、トローチ剤、丸剤、散剤、ソフトカプセルを含むカプセル剤、顆粒剤、懸濁剤、乳剤、ドライシロップを含むシロップ剤、エリキシル剤などの液剤など、及び非経口投与形態として、静脈注射、皮下注射、腹腔内注射、筋肉内注射などの注射剤、経皮投与、経鼻投与、経肺投与、経腸投与、口腔内投与、経粘膜投与などのための経皮吸収テープ、エアゾール剤、坐剤などが挙げられる。
利便性、汎用性の観点から、医薬品、医薬部外品、化粧品の形態は、経口投与形態が好ましい。
(Medicines, quasi-drugs, cosmetics)
The form of the pharmaceutical, quasi-drug, or cosmetic containing the composition of the present invention is not particularly limited, and examples of the oral administration forms include tablets such as sugar-coated tablets, buccal tablets, coated tablets, and chewable tablets, troches, pills, powders, capsules including soft capsules, granules, suspensions, emulsions, syrups including dry syrups, and liquids such as elixirs, and the like; and parenteral administration forms include injections such as intravenous injection, subcutaneous injection, intraperitoneal injection, and intramuscular injection, transdermal absorption tapes, aerosols, and suppositories for transdermal, nasal, pulmonary, enteral, oral, and transmucosal administration.
From the viewpoint of convenience and versatility, the pharmaceutical, quasi-drug, and cosmetic are preferably administered orally.
本発明の組成物を含有する医薬品、医薬部外品、化粧品の投与量は、特に限定されるものではなく、例えば、レチノイド化合物が１日あたり１μｇ／ｋｇ（体重）以上５０ｍｇ／ｋｇ（体重）以下、乳酸菌が１日あたり０．０００１×１０１０個／ｋｇ（体重）以上１０００×１０１０個／ｋｇ（体重）以下である。レチノイド化合物の下限値としては、好ましくは１日あたり１０μｇ／ｋｇ（体重）以上であり、より好ましくは１日あたり５０μｇ／ｋｇ（体重）以上であり、更に好ましくは１日あたり１００μｇ／ｋｇ（体重）以上であり、特に好ましくは１日あたり５００μｇ／ｋｇ（体重）以上である。一方、レチノイド化合物の上限値としては、好ましくは１日あたり２５ｍｇ／ｋｇ（体重）以下であり、より好ましくは１日あたり１０ｍｇ／ｋｇ（体重）以下であり、更に好ましくは１日あたり５ｍｇ／ｋｇ（体重）以下であり、特に好ましくは１日あたり１ｍｇ／ｋｇ（体重）以下である。また、乳酸菌の下限値としては、好ましくは１日あたり０．０００５×１０１０個／ｋｇ（体重）以上であり、より好ましくは１日あたり０．００１×１０１０個／ｋｇ（体重）以上であり、更に好ましくは１日あたり０．００５×１０１０個／ｋｇ（体重）以上であり、特に好ましくは１日あたり０．０１×１０１０個／ｋｇ（体重）以上である。一方、乳酸菌の上限値としては、好ましくは１日あたり５００×１０１０個／ｋｇ（体重）以下であり、より好ましくは１日あたり１００×１０１０個／ｋｇ（体重）以下であり、更に好ましくは１日あたり５０×１０１０個／ｋｇ（体重）以下であり、特に好ましくは１日あたり１０×１０１０個／ｋｇ（体重）以下である。 The dosage of the pharmaceutical, quasi-drug, or cosmetic containing the composition of the present invention is not particularly limited, and is, for example, 1 μg/kg (body weight) or more and 50 mg/kg (body weight) or less of the retinoid compound per day, and 0.0001×10 10 cells/kg (body weight) or more and 1000×10 10 cells/kg (body weight) or less of the lactic acid bacteria per day. The lower limit of the retinoid compound is preferably 10 μg/kg (body weight) or more per day, more preferably 50 μg/kg (body weight) or more per day, even more preferably 100 μg/kg (body weight) or more per day, and particularly preferably 500 μg/kg (body weight) or more per day. On the other hand, the upper limit of the retinoid compound is preferably 25 mg/kg (body weight) or less per day, more preferably 10 mg/kg (body weight) or less per day, even more preferably 5 mg/kg (body weight) or less per day, and particularly preferably 1 mg/kg (body weight) or less per day. The lower limit of lactic acid bacteria is preferably 0.0005×10 10 cells/kg (body weight) or more per day, more preferably 0.001×10 10 cells/kg (body weight) or more per day, even more preferably 0.005×10 10 cells/kg (body weight) or more per day, and particularly preferably 0.01×10 10 cells/kg (body weight) or more per day. On the other hand, the upper limit of lactic acid bacteria is preferably 500×10 10 cells/kg (body weight) or less per day, more preferably 100×10 10 cells/kg (body weight) or less per day, even more preferably 50×10 10 cells/kg (body weight) or less per day, and particularly preferably 10×10 10 cells/kg (body weight) or less per day.
本発明の組成物を含有する医薬品、医薬部外品、化粧品の投与回数は、特に限定されるものではなく、例えば、１日１回、１日２回、１日３回などでもよい。
本発明の組成物を含有する医薬品、医薬部外品、化粧品の投与期間は、特に限定されるものではなく、例えば、１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間などでもよい。特に、本発明の組成物をインフルエンザの予防目的で使用する場合は、投与期間を定めずに継続して用いてもよい。また、投与期間中の投与は、特に限定されるものではなく、例えば、連日投与でもよいし、１日おき、２日おき、３日おきなどでもよい。
The number of times that a drug, quasi-drug, or cosmetic containing the composition of the present invention is administered is not particularly limited, and may be, for example, once a day, twice a day, or three times a day.
The administration period of the pharmaceutical, quasi-drug, or cosmetic containing the composition of the present invention is not particularly limited, and may be, for example, 1 day, 2 days, 3 days, 4 days, 5 days, 6 days, 7 days, 8 days, 9 days, 10 days, etc. In particular, when the composition of the present invention is used for the purpose of preventing influenza, it may be used continuously without specifying the administration period. In addition, the administration during the administration period is not particularly limited, and may be, for example, daily administration, every other day, every two days, every three days, etc.
（飲食品、飼料）
本発明の組成物を含有する飲食品、飼料の形態は、特に限定されるものではなく、例えば、加工食品、健康食品（栄養補助食品、栄養機能食品、病者用食品、特定保健用食品、機能性表示食品など）、サプリメント、病者向け食品（病院食、病人食、介護食など）、菓子、油脂類、乳製品、レトルト食品、レンジ食品、冷凍食品、調味料、健康補助食品、飲料、栄養ドリンクなどが挙げられる。
(Food, drink, feed)
The form of food, drink, or feed containing the composition of the present invention is not particularly limited, and examples include processed foods, health foods (nutritional supplements, nutritional functional foods, foods for the sick, foods for specified health uses, foods with functional claims, etc.), supplements, foods for the sick (hospital foods, foods for sick people, nursing care foods, etc.), confectionery, oils and fats, dairy products, retort foods, microwave foods, frozen foods, seasonings, dietary supplements, beverages, and nutritional drinks.
本発明の組成物を含有する飲食品、飼料の形状や性状は、特に限定されるものではなく、例えば、固体状、半固体状、ゲル状、液体状、粉末状などが挙げられる。特に、健康食品やサプリメントとして使用する場合は、継続的で簡便な摂取ができるように、顆粒、カプセル、錠剤、チュアブル剤、飲料パウダー、ドリンク剤、スムージー、ゼリー、グミなどの形態にすることが好ましい。 The shape and properties of the food, drink, and feed containing the composition of the present invention are not particularly limited, and examples include solid, semi-solid, gel, liquid, and powder. In particular, when used as a health food or supplement, it is preferable to make it in the form of granules, capsules, tablets, chewable tablets, beverage powder, drinks, smoothies, jellies, gummies, etc., so that it can be taken continuously and easily.
本発明の組成物を含有する飲食品、飼料は、インフルエンザに対して有益な作用をもたらす可能性があることの表示を付してもよい。なお、これらの表示は、公知の方法で容器包装手段に付すことができ、これによって、本発明の組成物を含有する飲食品、飼料は、インフルエンザの改善のために用いられるものであることが明示されるので、通常の飲食品、飼料との区別が明確となる。 Food, drink, and feed containing the composition of the present invention may be labeled with a notice indicating that it may have a beneficial effect against influenza. Such a notice may be attached to the container packaging means by a known method, and this clearly indicates that the food, drink, and feed containing the composition of the present invention are used to improve influenza, making it clear to distinguish them from ordinary food, drink, and feed.
本発明の組成物を含有する飲食品、飼料の摂取量は、特に限定されるものではなく、例えば、レチノイド化合物が１日あたり１μｇ／ｋｇ（体重）以上５０ｍｇ／ｋｇ（体重）以下、乳酸菌が１日あたり０．０００１×１０１０個／ｋｇ（体重）以上１０００×１０１０個／ｋｇ（体重）以下である。レチノイド化合物の下限値としては、好ましくは１日あたり１０μｇ／ｋｇ（体重）以上であり、より好ましくは１日あたり５０μｇ／ｋｇ（体重）以上であり、更に好ましくは１日あたり１００μｇ／ｋｇ（体重）以上であり、特に好ましくは１日あたり５００μｇ／ｋｇ（体重）以上である。一方、レチノイド化合物の上限値としては、好ましくは１日あたり２５ｍｇ／ｋｇ（体重）以下であり、より好ましくは１日あたり１０ｍｇ／ｋｇ（体重）以下であり、更に好ましくは１日あたり５ｍｇ／ｋｇ（体重）以下であり、特に好ましくは１日あたり１ｍｇ／ｋｇ（体重）以下である。また、乳酸菌の下限値としては、好ましくは１日あたり０．０００５×１０１０個／ｋｇ（体重）以上であり、より好ましくは１日あたり０．００１×１０１０個／ｋｇ（体重）以上であり、更に好ましくは１日あたり０．００５×１０１０個／ｋｇ（体重）以上であり、特に好ましくは１日あたり０．０１×１０１０個／ｋｇ（体重）以上である。一方、乳酸菌の上限値としては、好ましくは１日あたり５００×１０１０個／ｋｇ（体重）以下であり、より好ましくは１日あたり１００×１０１０個／ｋｇ（体重）以下であり、更に好ましくは１日あたり５０×１０１０個／ｋｇ（体重）以下であり、特に好ましくは１日あたり１０×１０１０個／ｋｇ（体重）以下である。
なお、非ヒト動物の種類により、摂取量を変更することができる。
The intake amount of the food, drink, and feed containing the composition of the present invention is not particularly limited, and for example, the retinoid compound is 1 μg/kg (body weight) or more and 50 mg/kg (body weight) or less per day, and the lactic acid bacteria is 0.0001×10 10 cells/kg (body weight) or more and 1000×10 10 cells/kg (body weight) or less per day. The lower limit of the retinoid compound is preferably 10 μg/kg (body weight) or more per day, more preferably 50 μg/kg (body weight) or more per day, even more preferably 100 μg/kg (body weight) or more per day, and particularly preferably 500 μg/kg (body weight) or more per day. On the other hand, the upper limit of the retinoid compound is preferably 25 mg/kg (body weight) or less per day, more preferably 10 mg/kg (body weight) or less per day, even more preferably 5 mg/kg (body weight) or less per day, and particularly preferably 1 mg/kg (body weight) or less per day. The lower limit of lactic acid bacteria is preferably 0.0005×10 10 cells/kg (body weight) or more per day, more preferably 0.001×10 10 cells/kg (body weight) or more per day, even more preferably 0.005×10 10 cells/kg (body weight) or more per day, and particularly preferably 0.01×10 10 cells/kg (body weight) or more per day. On the other hand, the upper limit of lactic acid bacteria is preferably 500×10 10 cells/kg (body weight) or less per day, more preferably 100×10 10 cells/kg (body weight) or less per day, even more preferably 50×10 10 cells/kg (body weight) or less per day, and particularly preferably 10×10 10 cells/kg (body weight) or less per day.
The amount of intake can be changed depending on the type of non-human animal.
本発明の組成物を含有する飲食品、飼料の摂取回数は、特に限定されるものではなく、例えば、１日１回、１日２回、１日３回などでもよい。
本発明の組成物を含有する飲食品、飼料の摂取期間は、特に限定されるものではなく、例えば、１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間などでもよい。特に、本発明の組成物をインフルエンザの予防目的で使用する場合は、摂取期間を定めずに継続して用いてもよい。また、摂取期間中の投与は、特に限定されるものではなく、例えば、連日摂取でもよいし、１日おきの摂取、２日おきの摂取、３日おきの摂取などでもよい。
なお、非ヒト動物の種類により、摂取期間や摂取間隔を変更することができる。
The number of times that the food, drink, or feed containing the composition of the present invention may be ingested is not particularly limited, and may be, for example, once a day, twice a day, or three times a day.
The intake period of the food, drink, or feed containing the composition of the present invention is not particularly limited, and may be, for example, 1 day, 2 days, 3 days, 4 days, 5 days, 6 days, 7 days, 8 days, 9 days, 10 days, etc. In particular, when the composition of the present invention is used for the purpose of preventing influenza, it may be used continuously without specifying the intake period. In addition, the administration during the intake period is not particularly limited, and may be, for example, daily intake, intake every other day, intake every third day, intake every third day, etc.
The intake period and intervals can be changed depending on the type of non-human animal.
以上の特徴により、本発明のインフルエンザを予防及び／又は治療するための組成物は、安全で効果的にインフルエンザを予防、治療することができる。 Due to the above characteristics, the composition for preventing and/or treating influenza of the present invention can safely and effectively prevent and treat influenza.
［ウイルス感染によるサイトカインの産生を調整するための組成物］
ウイルス感染によるサイトカインの産生を調整するための組成物は、インフルエンザを予防及び／又は治療するための組成物と同様の組成成分、用途、形態とすることができる。
Compositions for modulating cytokine production due to viral infection
A composition for regulating cytokine production due to viral infection may have the same compositional components, uses and forms as a composition for preventing and/or treating influenza.
産生を調整するサイトカインは、特に限定されるものではない。サイトカインの具体例としては、例えば、ＴＮＦ－α、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－β、ＩＦＮ－γ、ＴＧＦβ、Ｇ－ＣＳＦ、ＩＬ－１β、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＩＬ－１１、ＩＬ－１２、ＩＬ－１３、ＩＬ－１８、ＩＬ－３３、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＬ３、ＣＸＣＬ４、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ１０、ＣＣＬ１、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８などのサイトカインが挙げられる。 The cytokines that regulate production are not particularly limited. Specific examples of cytokines include TNF-α, IFN-α, IFN-β, IFN-γ, TGFβ, G-CSF, IL-1β, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-18, IL-33, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL4, CXCL5, CXCL10, CCL1, CCL2, CCL3, CCL4, CCL5, and CCL8.
サイトカイン産生の調整は、特に限定されるものではなく、例えば、ウイルス感染後の任意の時点におけるサイトカイン産生量を、促進又は抑制するものである。 The regulation of cytokine production is not particularly limited, and may, for example, promote or suppress the amount of cytokine production at any time point after viral infection.
感染するウイルスは、特に限定されるものではなく、例えば、インフルエンザウイルス、ノロウイルス、ロタウイルス、ヒト免疫不全ウイルスなどのＲＮＡウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、アデノウイルス、単純ヘルペスウイルス、サイトメガロウイルスなどのＤＮＡウイルスなどが挙げられる。 The viruses that cause infection are not particularly limited, but examples include RNA viruses such as influenza virus, norovirus, rotavirus, and human immunodeficiency virus, and DNA viruses such as hepatitis B virus, adenovirus, herpes simplex virus, and cytomegalovirus.
以上の特徴により、サイトカインの産生を調整するための組成物は、安全で効果的にサイトカインの産生量を調節することができるので、ウイルス感染に対する予防、治療に資する。 Due to the above characteristics, the composition for regulating cytokine production can safely and effectively regulate the amount of cytokines produced, which contributes to the prevention and treatment of viral infections.
［実施例１：本発明のインフルエンザに対する作用］
（マウスの飼育）
普通固形飼料（Ｐｒｏｌａｂ ＲＭＨ １８００，ＬａｂＤｉｅｔ，ＵＳＡ)及び滅菌水で飼育した７～８週齢の雌性ＢＡＬＢ／ｃマウス（ＡｇＲｅｓｅａｒｃｈ Ｒｕａｋｕｒａ Ｓｍａｌｌ Ａｎｉｍａｌ Ｆａｃｉｌｉｔｙ，Ｐａｌｍｅｒｓｔｏｎ Ｎｏｒｔｈ，Ｎｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ）を用いた。飼育環境は、プラスチックケージ１個あたりマウスが３～４匹になるように収容し、１２時間の明／暗サイクル、室温２１℃、湿度５０％に管理した。
マウスは、インフルエンザウイルス感染未処置群（以下、「未処置群」とする。）と、インフルエンザウイルス感染処置を行う対照群（以下、「対照群」とする。）、インフルエンザウイルス感染処置前にレチノイン酸を投与した群（以下、「ＲＡ投与群」とする。）、インフルエンザウイルス感染処置前にラクトバチルス・ブレビス ＫＢ２９０株を投与した群（以下、「ＫＢ投与群」とする。）、インフルエンザウイルス感染処置前にレチノイン酸及びラクトバチルス・ブレビス ＫＢ２９０株を投与した群（以下、「ＲＡ＋ＫＢ投与群」とする。）の５群に各群３０匹ずつ群分けした。
Example 1: Effect of the present invention on influenza
(Mouse rearing)
Seven to eight week old female BALB/c mice (AgResearch Ruakura Small Animal Facility, Palmerston North, New Zealand) were used, which were fed normal solid food (Prolab RMH 1800, LabDiet, USA) and sterilized water. The mice were housed in plastic cages with 3 to 4 mice per cage, and kept under a 12 hour light/dark cycle, at a room temperature of 21°C, and with a humidity of 50%.
The mice were divided into five groups, each consisting of 30 mice: an untreated group infected with influenza virus (hereinafter referred to as the "untreated group"), a control group infected with influenza virus (hereinafter referred to as the "control group"), a group administered retinoic acid before influenza virus infection (hereinafter referred to as the "RA-administered group"), a group administered Lactobacillus brevis KB290 strain before influenza virus infection (hereinafter referred to as the "KB-administered group"), and a group administered retinoic acid and Lactobacillus brevis KB290 strain before influenza virus infection (hereinafter referred to as the "RA+KB-administered group").
（試験食品の投与方法）
未処置群の試験食品は、１８５μＬのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、１５μＬのキャノーラ油の混合物とした。
ＲＡ投与群の試験食品は、１８５μＬのＰＢＳ、３００μｇのレチノイン酸を含有する１５μＬのキャノーラ油の混合物とした。
ＫＢ投与群の試験食品は、１０１０個のラクトバチルス・ブレビス ＫＢ２９０株を含有する１８５μＬのＰＢＳ、１５μＬのキャノーラ油の混合物とした。
ＲＡ＋ＫＢ投与群の試験食品は、１０１０個のラクトバチルス・ブレビス ＫＢ２９０株を含有する１８５μＬのＰＢＳ、３００μｇのレチノイン酸を含有する１５μＬのキャノーラ油の混合物とした。
試験食品に配合するレチノイド化合物はレチノイン酸（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏ．ＬＬＣ．，ＵＳＡ）、ラクトバチルス・ブレビス ＫＢ２９０株はカゴメ株式会社小牧工場で製造された凍結乾燥された菌液、キャノーラ油（Ｐａｌｍ’ｓ ｃａｎｏｌａ ｏｉｌ，Ｃｏｕｎｔｄｏｗｎ，Ｎｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ）を使用した。
(Method of administering test food)
The test food for the untreated group was a mixture of 185 μL phosphate buffered saline (PBS), 15 μL canola oil.
The test food for the RA treatment group was a mixture of 185 μL PBS, 15 μL canola oil containing 300 μg retinoic acid.
The test food for the KB-administered group was a mixture of 185 μL of PBS containing 10 10 Lactobacillus brevis strain KB290 and 15 μL of canola oil.
The test food for the RA+KB group was a mixture of 185 μL of PBS containing 10 10 Lactobacillus brevis strain KB290 and 15 μL of canola oil containing 300 μg of retinoic acid.
The retinoid compound blended in the test food was retinoic acid (Sigma-Aldrich Co. LLC., USA), Lactobacillus brevis KB290 strain was a freeze-dried bacterial liquid produced at the Komaki Factory of Kagome Co., Ltd., and canola oil (Palm's canola oil, Countdown, New Zealand).
レチノイン酸、ラクトバチルス・ブレビス ＫＢ２９０株の投与は、インフルエンザウイルス感染処置前の１４日間に渡り、１日あたり２００μＬの試験食品を１６ゲージのポリウレタン給餌チューブ（Ｉｎｓｔｅｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｉｎｃ．，ＵＳＡ）を用いて、１日１回強制的に行った。
試験食品の投与は、インフルエンザウイルス感染処置前の１４日間に渡り、１日あたり２００μＬの試験食品を１６ゲージのポリウレタン給餌チューブ（Ｉｎｓｔｅｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｉｎｃ．，ＵＳＡ）を用いて、１日１回強制的に行った。
Administration of retinoic acid and Lactobacillus brevis strain KB290 was performed by forcefully feeding the mice 200 μL of the test food once a day using a 16-gauge polyurethane feeding tube (Instech Laboratories Inc., USA) for 14 days prior to influenza virus infection.
The test food was administered by force once daily using a 16-gauge polyurethane feeding tube (Instech Laboratories Inc., USA) at 200 μL per day for 14 days prior to influenza virus infection.
（インフルエンザウイルスの感染方法）
マウスの感染処置に用いたインフルエンザウイルスは、インフルエンザウイルスＡ／ＰＲ／８／３４（Ｈ１Ｎ１）である。鼻腔内感染に用いるインフルエンザウイルス溶液は、０．５×ＬＤ５０用量となるようにＰＢＳで調製した。
インフルエンザウイルスの感染方法は、試験食品を１４日間投与した翌日にマウスを麻酔処理した後に、インフルエンザウイルス溶液を鼻腔内に投与することにより行った。
(How influenza viruses spread)
The influenza virus used for the infection treatment of mice was influenza virus A/PR/8/34 (H1N1). The influenza virus solution used for intranasal infection was prepared in PBS to a dose of 0.5×LD50.
Influenza virus infection was performed by anesthetizing the mice on the day after administration of the test food for 14 days, and then administering an influenza virus solution intranasally to the mice.
（体重の測定）
マウスの体重について、試験食品を投与した１４日間は１日おきに１回、インフルエンザウイルスの感染処置日は１回、インフルエンザウイルスの感染処置後１４日間は毎日１回、電子秤（製品番号６９７１９５６，Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ Ａ．Ｇ．，Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて測定した。
(Weight measurement)
The body weight of the mice was measured using an electronic scale (product number 6971956, Sartorius A.G., Germany) once every other day during the 14 days during which the test food was administered, once on the day of influenza virus infection, and once daily for 14 days after influenza virus infection.
図１（Ａ）～（Ｅ）は、インフルエンザウイルスの感染処置日を０日、試験食品の投与期間を－１日から－１４日、感染処置後の期間を１日から１４日として、測定した体重の実測値、及び各群の平均値に基づく予測曲線を経時的に示したものである。また、図１（Ｆ）は、各群の予測曲線について、８４％のパラメトリックブートストラップ信頼区間を算出したものである。８４％の信頼区間の幅は、群間に差がないときに５％の偽陽性率が存在するように設定した。 Figures 1 (A) to (E) show the actual body weight measurements and the prediction curves based on the average values of each group over time, with the influenza virus infection treatment date set as day 0, the test food administration period set as days -1 to -14, and the period after infection treatment set as days 1 to 14. Figure 1 (F) shows the calculation of the 84% parametric bootstrap confidence interval for the prediction curves of each group. The width of the 84% confidence interval was set so that there would be a 5% false positive rate when there was no difference between the groups.
（ウイルス力価の測定）
ウイルス力価の測定には、インフルエンザウイルス感染処置後３日目に、各群１０匹のマウスを頸椎脱臼により安楽死させた後に、速やかに摘出した肺をタンパク質分解阻害剤（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏ．ＬＬＣ．，ＵＳＡ）、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン及び１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｎｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ Ｌｔｄ．，Ａｕｃｋｌａｎｄ Ｎｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ）存在下で撹拌粉砕機器（ＴｉｓｓｕｅＬｙｓｅｒ ＩＩ，Ｑｉａｇｅｎ Ｎ．Ｖ．，Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いてホモジネート処理し、４℃、１５，０００×ｇの条件で３０分間遠心分離した上清を用いた。肺組織ホモジネートの上清分画に含まれるインフルエンザウイルスの力価は、ＭＤＣＫ細胞を用いたニワトリ赤血球凝集試験を行い、５０％組織培養細胞感染率（ＴＣＩＤ５０）として算出した。
(Measurement of viral titer)
For the measurement of virus titers, 10 mice from each group were euthanized by cervical dislocation on the third day after influenza virus infection, and the lungs were promptly excised and homogenized using a stirring and grinding device (TissueLyser II, Qiagen N.V., Germany) in the presence of a proteolytic inhibitor (Sigma-Aldrich Co. LLC., USA), 100 U/mL penicillin, and 100 μg/mL streptomycin (Life Technologies New Zealand Ltd., Auckland New Zealand), and the supernatant was centrifuged at 4°C and 15,000×g for 30 minutes. The titer of influenza virus contained in the supernatant fraction of the lung tissue homogenate was calculated as the 50% tissue culture cell infectivity (TCID 50 ) by carrying out a chicken hemagglutination test using MDCK cells.
図２は、インフルエンザウイルス感染処置後３日目の肺組織におけるウイルス力価をｌｏｇ１０（ＴＣＩＤ５０）で示したものである。なお、値は平均±標準誤差で表し、Ｐ値が０．０５未満である場合に統計的有意差があると判定して「＊」を付した。 2 shows the virus titer in the lung tissue on day 3 after influenza virus infection treatment in log 10 (TCID 50 ). Values are expressed as mean ± standard error, and a P value of less than 0.05 was determined to be statistically significant and is marked with "*."
（ウイルスＲＮＡ量の測定）
ウイルスＲＮＡ量の測定には、インフルエンザウイルス感染処置後３、７、１４日目に、それぞれ各群１０匹のマウスを頸椎脱臼により安楽死させた後に、速やかに摘出した肺をタンパク質分解阻害剤（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏ．ＬＬＣ．，ＵＳＡ）、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン及び１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｎｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ Ｌｔｄ．，Ａｕｃｋｌａｎｄ Ｎｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ）存在下で撹拌粉砕機器（ＴｉｓｓｕｅＬｙｓｅｒ ＩＩ，Ｑｉａｇｅｎ Ｎ．Ｖ．，Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて処理したホモジネートを用いた。ＲＮＡは、ＲＮＡ調製キット（ＲＮｅａｓｙ，Ｑｉａｇｅｎ Ｎ．Ｖ．，Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて、ホモジネートから調製した。
(Measurement of viral RNA amount)
For the measurement of viral RNA amount, 10 mice from each group were euthanized by cervical dislocation on the 3rd, 7th, and 14th days after influenza virus infection, and the lungs were promptly excised and treated with a stirring and grinding device (TissueLyser II, Qiagen N.V., Germany) in the presence of a proteolytic inhibitor (Sigma-Aldrich Co. LLC., USA), 100 U/mL penicillin, and 100 μg/mL streptomycin (Life Technologies New Zealand Ltd., Auckland New Zealand) to prepare homogenates. RNA was prepared from the homogenates using an RNA preparation kit (RNeasy, Qiagen N.V., Germany).
ＲＮＡ試料は、ハイブリダイゼーションキット（ＰｌｅｘＳｅｔ Ｒｅａｇｅｎｔ，ＮａｎｏＳｔｒｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．，ＵＳＡ）を用いて表１に記載の表１の７つのマウス参照遺伝子、及び表２のインフルエンザＡ型ウイルス（ＩＡＶ）遺伝子を蛍光標識した。蛍光標識された遺伝子は、蛍光測定装置（ｎＣｏｕｎｔｅｒ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｓｙｓｔｅｍ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．，ＵＳＡ）を用いて、単一分子数として定量した。 The RNA samples were fluorescently labeled with the seven mouse reference genes in Table 1 and the influenza A virus (IAV) genes in Table 2 using a hybridization kit (PlexSet Reagent, NanoString Technologies Inc., USA). The fluorescently labeled genes were quantified as single molecule numbers using a fluorometer (nCounter Analysis System Technologies Inc., USA).
図３は、インフルエンザウイルス感染処置後３日目（白色）、７日目（灰色）、１４日目（黒色）の肺組織における７つのウイルス遺伝子の発現をＲＮＡ数で示したものである。なお、値は平均±標準誤差で表し、未処置群と比較してＰ値が０．０５未満である場合に統計的有意差があると判定して「＊」を付した。 Figure 3 shows the expression of seven viral genes in lung tissues on days 3 (white), 7 (gray), and 14 (black) after influenza virus infection, as expressed as RNA counts. Values are expressed as mean ± standard error, and a P value of less than 0.05 compared to the untreated group was deemed to be statistically significant and is marked with an *.
（結果１：試験食品の体重に対する作用）
図１に示すように、インフルエンザウイルス感染後１０日目にかけて体重が減少した（図１（Ａ））。一方、ＲＡ投与群、ＫＢ投与群でもインフルエンザウイルス感染による体重減少を認めるが、対照群と比較して改善した（図１（Ｂ）、図１（Ｃ））。さらに、ＲＡ＋ＫＢ投与群では、未処置群と同等にまで体重減少が改善された（図１（Ｄ）、（Ｅ））。
(Result 1: Effect of test food on body weight)
As shown in Figure 1, body weight was reduced by 10 days after influenza virus infection (Figure 1(A)). On the other hand, weight loss due to influenza virus infection was also observed in the RA administration group and the KB administration group, but was improved compared to the control group (Figure 1(B) and Figure 1(C)). Furthermore, in the RA + KB administration group, weight loss was improved to the same level as the untreated group (Figure 1(D) and (E)).
したがって、レチノイン酸、ラクトバチルス・ブレビス ＫＢ２９０株の摂取は、インフルエンザウイルス感染による体重減少を改善することが認められた。
また、インフルエンザウイルス感染による体重減少の改善効果は、ラクトバチルス・ブレビス ＫＢ２９０株の摂取、レチノイン酸の摂取、レチノイン酸及びラクトバチルス・ブレビス ＫＢ２９０株の摂取の順に増強することが示された。
Therefore, it was found that the intake of retinoic acid and Lactobacillus brevis strain KB290 improves weight loss caused by influenza virus infection.
It was also shown that the effect of improving weight loss caused by influenza virus infection increases in the following order: ingestion of Lactobacillus brevis strain KB290, ingestion of retinoic acid, and ingestion of both retinoic acid and Lactobacillus brevis strain KB290.
（結果２：試験食品のウイルス力価に対する作用）
図２に示すように、インフルエンザウイルス感染により、肺組織ではウイルス力価が顕著に増加した。一方、ＲＡ投与群、ＫＢ投与群、ＲＡ＋ＫＢ投与群では、ウイルス力価が対照群と比較して顕著に低下した。特に、ＲＡ＋ＫＢ投与群では、対照群に対して有意差をもって低下した。
(Result 2: Effect of test foods on viral titers)
As shown in Figure 2, influenza virus infection significantly increased the virus titer in lung tissue. On the other hand, the virus titer in the RA, KB, and RA+KB groups was significantly decreased compared to the control group. In particular, the virus titer in the RA+KB group was significantly decreased compared to the control group.
したがって、レチノイン酸、ラクトバチルス・ブレビス ＫＢ２９０株の摂取は、インフルエンザウイルス感染によるウイルス力価の増加を抑制することが示された。
また、インフルエンザウイルス感染によるウイルス力価に対する抑制効果は、レチノイン酸及びラクトバチルス・ブレビス ＫＢ２９０株を併用することで顕著に発揮されることがわかった。
Therefore, it was demonstrated that the intake of retinoic acid and Lactobacillus brevis strain KB290 suppresses the increase in viral titer due to influenza virus infection.
It was also found that the inhibitory effect on the viral titer caused by influenza virus infection was significantly exhibited by the combined use of retinoic acid and Lactobacillus brevis KB290 strain.
（結果３：試験食品のウイルスＲＮＡ量に対する作用）
図３（Ａ）～（Ｇ）に示すように、インフルエンザウイルス感染により、感染後３日目～７日目にかけて、ＨＡ、ＮＡ、ＰＡ、Ｍ１、Ｍ２、ＮＳ１、ＮＳ２のＲＮＡ量が増加し、感染後１４日目に低下した。これら全てのインフルエンザウイルスＲＮＡ量の増加において、ＲＡ＋ＫＢ投与群は、対照群、ＲＡ投与群、ＫＢ投与群と比較して顕著に抑制した。
(Result 3: Effect of test foods on viral RNA levels)
3(A) to (G), influenza virus infection increased the RNA levels of HA, NA, PA, M1, M2, NS1, and NS2 from days 3 to 7 after infection, and then decreased on day 14 after infection. The increase in all of these influenza virus RNA levels was significantly suppressed in the RA+KB administration group compared to the control group, RA administration group, and KB administration group.
したがって、レチノイン酸及びラクトバチルス・ブレビス ＫＢ２９０株の摂取は、肺におけるインフルエンザウイルスのＲＮＡ量を顕著に抑制することが示された。 Therefore, it was shown that the intake of retinoic acid and Lactobacillus brevis KB290 strain significantly suppressed the amount of influenza virus RNA in the lungs.
以上の結果１～３で示されたように、本発明の組成物は、インフルエンザウイルス感染による体重減少を改善すること、ウイルス力価の増加を抑制すること、及びレチノイン酸及びラクトバチルス・ブレビス ＫＢ２９０株を併用することで肺におけるインフルエンザウイルスの増殖を顕著に抑制することから、レチノイド化合物、乳酸菌を含有する組成物は、インフルエンザの予防や治療に有効であると認められる。 As shown in the above results 1 to 3, the composition of the present invention improves weight loss caused by influenza virus infection, inhibits an increase in viral titer, and, when used in combination with retinoic acid and Lactobacillus brevis KB290 strain, significantly inhibits influenza virus proliferation in the lungs. Therefore, a composition containing a retinoid compound and lactic acid bacteria is recognized to be effective in preventing and treating influenza.
［実施例２：本発明のウイルス感染により誘導されるサイトカイン産生に対する作用］
マウスの飼育、試験食品の投与方法は、実施例１と同様に行った。
[Example 2: Effect of the present invention on cytokine production induced by virus infection]
The mice were reared and the test food was administered in the same manner as in Example 1.
（サイトカインの測定）
サイトカインの測定には、インフルエンザウイルス感染処置後３、７、１４日目に、それぞれ各群１０匹のマウスを頸椎脱臼により安楽死させた後に、速やかに摘出した肺をタンパク質分解阻害剤（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏ．ＬＬＣ．，ＵＳＡ）、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン及び１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｎｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ Ｌｔｄ．，Ａｕｃｋｌａｎｄ Ｎｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ）存在下で撹拌粉砕機器（ＴｉｓｓｕｅＬｙｓｅｒ ＩＩ，Ｑｉａｇｅｎ Ｎ．Ｖ．，Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いてホモジネート処理し、４℃、１５，０００×ｇの条件で３０分間遠心分離した上清を用いた。肺組織ホモジネートの上清分画に含まれるＴＮＦ－α、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－β、ＩＬ－１β、ＩＬ－６、ＩＬ－１０、ＩＬ－３３、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＣＬ２、ＣＣＬ５は、ビーズアッセイキット（ＬＥＧＥＮＤｐｌｅｘ，ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ Ｉｎｃ．，ＵＳＡ）を用いたフローサイトメトリーにより定量した。サイトカイン濃度は、肺組織の総タンパク質量に対するサイトカイン質量として算出した。
(Cytokine Measurement)
For the measurement of cytokines, 10 mice per group were euthanized by cervical dislocation on days 3, 7, and 14 after influenza virus infection, and the lungs were promptly excised and homogenized using a stirring and grinding device (TissueLyser II, Qiagen N.V., Germany) in the presence of a proteolytic inhibitor (Sigma-Aldrich Co. LLC., USA), 100 U/mL penicillin, and 100 μg/mL streptomycin (Life Technologies New Zealand Ltd., Auckland New Zealand). The homogenates were then centrifuged at 4°C and 15,000×g for 30 minutes to obtain the supernatants. TNF-α, IFN-α, IFN-β, IL-1β, IL-6, IL-10, IL-33, CXCL1, CXCL10, CCL2, and CCL5 contained in the supernatant fraction of the lung tissue homogenate were quantified by flow cytometry using a bead assay kit (LEGENDplex, BioLegend Inc., USA). Cytokine concentrations were calculated as the cytokine mass relative to the total protein amount of the lung tissue.
図４～６は、それぞれＲＡ投与群、ＫＢ投与群、ＲＡ＋ＫＢ投与群におけるインフルエンザウイルス感染処置後３日目（白色）、７日目（灰色）、１４日目（黒色）の肺組織におけるサイトカイン濃度を示したものである。なお、値は平均±標準誤差で表した。 Figures 4 to 6 show the cytokine concentrations in lung tissues 3 days (white), 7 days (gray), and 14 days (black) after influenza virus infection in the RA, KB, and RA + KB groups, respectively. Values are expressed as mean ± standard error.
（結果４：レチノイン酸のサイトカイン産生に対する作用）
図４（Ａ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｆ）、（Ｇ）、（Ｈ）、（Ｉ）に示すように、対照群とＲＡ投与群を比較すると、レチノイン酸は、インフルエンザウイルス感染後３日目におけるＴＮＦ－α、ＩＬ－６、ＣＸＣＬ１、ＣＣＬ２、ＣＣＬ５、及び７日目におけるＴＮＦ－α、ＩＬ－６、ＩＬ－１０、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＣＬ２、ＣＣＬ５の産生増大を抑制した。
(Result 4: Effect of retinoic acid on cytokine production)
As shown in Figures 4(A), (C), (D), (F), (G), (H), and (I), comparing the control group with the RA-administered group, retinoic acid suppressed the increased production of TNF-α, IL-6, CXCL1, CCL2, and CCL5 on day 3 after influenza virus infection, and TNF-α, IL-6, IL-10, CXCL1, CXCL10, CCL2, and CCL5 on day 7.
したがって、レチノイン酸の摂取は、インフルエンザウイルス感染後３日目までのＴＮＦ－α、ＩＬ－６、ＣＸＣＬ１、ＣＣＬ２、ＣＣＬ５、及び７日目までのＴＮＦ－α、ＩＬ－６、ＩＬ－１０、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＣＬ２、ＣＣＬ５の産生を抑制することが明らかとなった。レチノイン酸の摂取によりサイトカインの産生が抑制されたことから、レチノイン酸は、サイトカインの産生を増大させる原因となるウイルスが肺に侵入することを抑えている可能性が推察される。 Therefore, it was revealed that ingestion of retinoic acid suppresses the production of TNF-α, IL-6, CXCL1, CCL2, and CCL5 up to three days after influenza virus infection, and TNF-α, IL-6, IL-10, CXCL1, CXCL10, CCL2, and CCL5 up to seven days after infection. Since cytokine production was suppressed by ingestion of retinoic acid, it is speculated that retinoic acid may inhibit the virus, which causes increased cytokine production, from entering the lungs.
（結果５：ラクトバチルス・ブレビス ＫＢ２９０株のサイトカイン産生に対する作用）
図５（Ｄ）に示すように、対照群とＫＢ投与群を比較すると、ラクトバチルス・ブレビス ＫＢ２９０株は、インフルエンザウイルス感染後３日目、７日目におけるＩＬ－６の産生増大を抑制した。
一方、図５（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｅ）に示すように、対照群とＫＢ投与群を比較すると、ラクトバチルス・ブレビス ＫＢ２９０株は、インフルエンザウイルス感染後３日目におけるＩＦＮ－α、ＩＦＮ－β、ＩＬ－１β、ＩＬ－１０の産生量を促進した。
(Result 5: Effect of Lactobacillus brevis KB290 strain on cytokine production)
As shown in FIG. 5(D), when comparing the control group with the KB-administered group, Lactobacillus brevis strain KB290 suppressed the increase in IL-6 production on days 3 and 7 after influenza virus infection.
On the other hand, as shown in Figures 5(A), (B), (C), and (E), when comparing the control group with the KB-administered group, Lactobacillus brevis KB290 strain promoted the production of IFN-α, IFN-β, IL-1β, and IL-10 on the 3rd day after influenza virus infection.
したがって、ラクトバチルス・ブレビス ＫＢ２９０株の摂取は、インフルエンザウイルス感染後７日目までのＩＬ－６の産生を抑制し、感染後３日目におけるＩＦＮ－α、ＩＦＮ－β、ＩＬ－１β、ＩＬ－１０の産生を促進することが明らかとなった。レチノイン酸の摂取により抑制されたサイトカインの多くがラクトバチルス・ブレビス ＫＢ２９０株の摂取で産生が促進されていることから、ラクトバチルス・ブレビス ＫＢ２９０株は、レチノイン酸と異なる機構でインフルエンザの改善に寄与していると推察される。 Therefore, it was found that ingestion of Lactobacillus brevis strain KB290 suppresses the production of IL-6 up to 7 days after influenza virus infection, and promotes the production of IFN-α, IFN-β, IL-1β, and IL-10 on the 3rd day after infection. Since the production of many of the cytokines suppressed by the ingestion of retinoic acid is promoted by the ingestion of Lactobacillus brevis strain KB290, it is speculated that Lactobacillus brevis strain KB290 contributes to the improvement of influenza through a mechanism different from that of retinoic acid.
（結果６：レチノイン酸及びラクトバチルス・ブレビス ＫＢ２９０株のサイトカイン産生に対する作用）
図６（Ａ）、（Ｃ）、（Ｆ）、（Ｇ）、（Ｈ）、（Ｉ）に示すように、対照群とＲＡ＋ＫＢ投与群を比較すると、レチノイン酸及びラクトバチルス・ブレビス ＫＢ２９０株は、インフルエンザウイルス感染後３日目、７日目におけるＴＮＦ－α、ＩＬ－６、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＣＬ２、ＣＣＬ５の産生増大を抑制した。また、図６（Ｄ）に示すように、対照群とＲＡ＋ＫＢ投与群を比較すると、レチノイン酸及びラクトバチルス・ブレビス ＫＢ２９０株は、インフルエンザウイルス感染後７日目におけるＩＬ－１０の産生増大を抑制した。
(Result 6: Effect of retinoic acid and Lactobacillus brevis KB290 strain on cytokine production)
As shown in Figures 6(A), (C), (F), (G), (H), and (I), when comparing the control group and the RA+KB administration group, retinoic acid and Lactobacillus brevis KB290 strain suppressed the increase in production of TNF-α, IL-6, CXCL1, CXCL10, CCL2, and CCL5 on the 3rd and 7th days after influenza virus infection. Also, as shown in Figure 6(D), when comparing the control group and the RA+KB administration group, retinoic acid and Lactobacillus brevis KB290 strain suppressed the increase in production of IL-10 on the 7th day after influenza virus infection.
したがって、レチノイン酸及びラクトバチルス・ブレビス ＫＢ２９０株の摂取は、インフルエンザウイルス感染後７日目までのＴＮＦ－α、ＩＬ－６、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＣＬ２、ＣＣＬ５の産生、感染後７日目におけるＩＬ－１０の産生を抑制することが明らかとなった。また、レチノイン酸及びラクトバチルス・ブレビス ＫＢ２９０株を併用した場合、それぞれを単独で摂取するよりも３日目、７日目で顕著に産生抑制が確認されたサイトカインが複数あった。したがって、レチノイン酸及びラクトバチルス・ブレビス ＫＢ２９０株を併用することにより、インフルエンザウイルスの感染がより強力に抑制されると推察される。 Therefore, it was found that the intake of retinoic acid and Lactobacillus brevis strain KB290 suppresses the production of TNF-α, IL-6, CXCL1, CXCL10, CCL2, and CCL5 up to 7 days after influenza virus infection, and the production of IL-10 on the 7th day after infection. Furthermore, when retinoic acid and Lactobacillus brevis strain KB290 were used in combination, the production of several cytokines was confirmed to be significantly suppressed on the 3rd and 7th days compared to when either was taken alone. Therefore, it is presumed that the combined use of retinoic acid and Lactobacillus brevis strain KB290 more strongly suppresses influenza virus infection.
以上の結果４～６で示されたように、本発明の組成物は、ウイルス感染によるサイトカイン産生量を調整することができるので、レチノイド化合物、乳酸菌を含有する組成物は、免疫機構の最適化によりインフルエンザウイルスなどのウイルスによる感染症の予防や治療に有効であると認められる。 As shown in Results 4 to 6 above, the composition of the present invention can regulate the amount of cytokines produced by viral infection, and therefore the composition containing a retinoid compound and lactic acid bacteria is recognized to be effective in preventing and treating infectious diseases caused by viruses such as influenza virus by optimizing the immune system.
本発明によって、インフルエンザを安全に予防や治療をすることができる。これにより、人や家畜等の集団におけるインフルエンザウイルス感染の大規模な拡大を抑制することができる。 The present invention makes it possible to safely prevent and treat influenza. This makes it possible to suppress the large-scale spread of influenza virus infection in populations of humans, livestock, etc.
Claims (15)
前記乳酸菌が、ラクトバチルス・ブレビス ＫＢ２９０株（受託番号ＮＩＴＥ Ｐ－１５３７）であり、
前期レチノイド化合物が、ビタミンＡ、レチノール、３－デヒドロレチノール、レチノイン酸、レチナール、レチノイン酸エステル、レチノイン酸アミド、３－デヒドロレチナール、３－デヒドロレチノイン酸、３－デヒドロレチノイン酸エステル、３－デヒドロレチノイン酸アミド、αカロテン、βカロテン、γカロテン、βクリプトキサンチン、エキネノンから選択される少なくとも一種であることを特徴とする、インフルエンザを予防及び／又は治療するための組成物（但し、乳酸菌、クランベリーエキス及びプロポリスエキスを含む組成物を除く。）。 Contains retinoid compounds and lactic acid bacteria as active ingredients.
The lactic acid bacterium is Lactobacillus brevis KB290 strain (accession number NITE P-1537) ,
A composition for preventing and/or treating influenza (excluding compositions containing lactic acid bacteria, cranberry extract, and propolis extract), characterized in that the retinoid compound is at least one selected from vitamin A, retinol, 3-dehydroretinol, retinoic acid, retinal, retinoic acid ester, retinoic acid amide, 3-dehydroretinal, 3-dehydroretinoic acid, 3-dehydroretinoic acid ester, 3-dehydroretinoic acid amide, α-carotene, β-carotene, γ-carotene, β- cryptoxanthin , and echinenone.
前記プロビタミンＡが、αカロテン、βカロテン、γカロテン、βクリプトキサンチン、エキネノンから選択される少なくとも一種であることを特徴とする、請求項１又は２に記載のインフルエンザを予防及び／又は治療するための組成物。 the retinoid compound is provitamin A;
3. The composition for preventing and/or treating influenza according to claim 1 or 2, characterized in that the provitamin A is at least one selected from alpha-carotene, beta-carotene, gamma-carotene, beta-cryptoxanthin, and echinenone .
前記乳酸菌が、ラクトバチルス・ブレビス ＫＢ２９０株（受託番号ＮＩＴＥ Ｐ－１５３７）であり、
前期レチノイド化合物が、ビタミンＡ、レチノール、３－デヒドロレチノール、レチノイン酸、レチナール、レチノイン酸エステル、レチノイン酸アミド、３－デヒドロレチナール、３－デヒドロレチノイン酸、３－デヒドロレチノイン酸エステル、３－デヒドロレチノイン酸アミド、αカロテン、βカロテン、γカロテン、βクリプトキサンチン、エキネノンから選択される少なくとも一種であることを特徴とする、ウイルス感染によるサイトカインの産生を調整するための組成物（但し、乳酸菌、クランベリーエキス及びプロポリスエキスを含む組成物を除く。）。 Contains retinoid compounds and lactic acid bacteria as active ingredients.
The lactic acid bacterium is Lactobacillus brevis KB290 strain (accession number NITE P-1537) ,
A composition for regulating cytokine production caused by viral infection (excluding compositions containing lactic acid bacteria, cranberry extract, and propolis extract), characterized in that the retinoid compound is at least one selected from vitamin A, retinol, 3-dehydroretinol, retinoic acid, retinal, retinoic acid ester, retinoic acid amide, 3-dehydroretinal, 3-dehydroretinoic acid, 3-dehydroretinoic acid ester, 3-dehydroretinoic acid amide, α-carotene, β-carotene, γ-carotene, β - cryptoxanthin, and echinenone.
前記プロビタミンＡが、αカロテン、βカロテン、γカロテン、βクリプトキサンチン、エキネノンから選択される少なくとも一種であることを特徴とする、請求項８～１０のいずれか一項に記載のウイルス感染によるサイトカインの産生を調整するための組成物。 the retinoid compound is provitamin A;
The composition for regulating cytokine production due to viral infection according to any one of claims 8 to 10, characterized in that the provitamin A is at least one selected from alpha-carotene, beta-carotene, gamma-carotene, beta-cryptoxanthin, and echinenone .
A food, drink, and/or feed for regulating cytokine production caused by viral infection, comprising the composition according to any one of claims 8 to 14.
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