JP7633728B2

JP7633728B2 - トリアゾール系誘導体及びその製造方法並びに使用

Info

Publication number: JP7633728B2
Application number: JP2023552234A
Authority: JP
Inventors: ヨンチアンチュー; メンレイ; ハンミャオ; シュエユアンワン
Original assignee: Shenzhen Jikang Pharmaceutical Technology Co Ltd
Current assignee: Shenzhen Jikang Pharmaceutical Technology Co Ltd
Priority date: 2021-03-12
Filing date: 2022-03-11
Publication date: 2025-02-20
Anticipated expiration: 2042-03-11
Also published as: CN116897153A; CA3210944A1; KR20230134571A; CN116897153B; CN113045550A; US20240140934A1; JP2024507596A; AU2022231918A1; AU2022231918B2; EP4306517A4; WO2022188846A1; EP4306517A1

Description

本発明は医薬技術分野に属し、具体的には、トリアゾール系誘導体及びその製造方法並びに使用に関する。

現在、悪性腫瘍は依然として人間の命を脅かす主な疾患の１つである。がん治療はこれまで飛躍的に進歩してきたが、がんを根本的に治療したわけではない。現在市販される抗がん薬は一定の効果を持っているものの、その大半が細胞障害性薬であり、重篤な毒性と副作用を有する。そのため、有効な腫瘍標的の観点から新規ターゲティング抗がん薬を研究することは医薬関係者の急務となっている。

主にヒトの固形腫瘍及び血液系悪性腫瘍に由来する細胞の多くは、発がん性タンパク質、腫瘍抑制タンパク質及び細胞周期調節因子の様々な異常な細胞内局在を示している。例えば、特定のｐ５３突然変異は、細胞核局在ではなく、細胞質マトリックス局在に繋がる。これにより、完全な腫瘍抑制機能であるにもかかわらず、正常な成長調節の欠失に繋がる。その他の腫瘍において、野生型ｐ５３が細胞質に隔離され、又は早速分解されることで、更にその抑制因子機能の喪失に繋がる。機能性ｐ５３タンパク質の核局在の適切な回復によって、腫瘍性細胞の幾つかの特性が正常化され、がん細胞のＤＮＡ損傷剤に対する敏感性が回復されると共に、増殖した腫瘍の退縮に繋がる。フォークヘッド（Ｓｕｌｌｉｖａｒ）、ｃ－Ａｂｌなどのその他の腫瘍抑制タンパク質から似たようなデータを得た。また、幾つかの腫瘍抑制因子及び成長調節タンパク質の異常局在は自己免疫性疾患の発症メカニズムに関わる可能性がある。ＣＲＭ１抑制は、特異的な腫瘍抑制タンパク質（ＴＳＰ）が除去され、又は機能障害を有する家族性がん症候群（例えば、１つのｐ５３対立遺伝子の欠失によるリ・フラウメニ症候群、ＢＲＣＡ１又はＢＲＣＡ２がん症候群）において特に有意義な応用を提供すると共に、系統的な（又は局部的な）ＣＲＭ１抑制剤の投与によって実現されるＴＳＰレベルの向上が正常な腫瘍抑制機能の回復に繋がる。

特異的なタンパク質及びＲＮＡが特異的なトランスロケータによって核内に輸送される又は核外に輸送される。分子を核内に輸送するものはインポーチンに分類されるが、分子を核外に輸送するものはエクスポーチンに分類される。核内に輸送された又は核外に輸送されたタンパク質は、核局在化シグナル（ＮＬＳ）又は核外輸送シグナル（ＮＥＳ）を含む。これらは関連する輸送因子と相互作用する。染色体維持領域１（ＣＲＭ１）はエクスポーチン－１又はＸｐｏｌとも呼ばれ、主なエクスポーチンである。ＣＲＭ１抑制剤による抑制タンパク質と成長調節因子の遮断は、例えばｐ５３、ｃ－Ａｂ１、ｐ２１、ｐ２７、ｐＲＢ、ＢＲＣＡ１、ＩｋＢ、ＩＣｐ２７、Ｅ２Ｆ４、ＫＬＦ５、ＹＡＰ１、ＺＡＰ、ＫＩＦ５、ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５又はフォークヘッドタンパク質（例えばＦＯＸＯ３ａ）の核外輸送などである。これらは遺伝子発現、細胞増殖、血管新生及びエピジェネティクスに関わる。結果によれば、活性化シグナル又は成長活性化シグナルが存在する場合でも、正常な（変換されていない）細胞に影響を与えずに、ＣＲＭ１抑制因子によりがん細胞のアポトーシスを誘導できる。ＣＲＭ１の機能に関する研究の多くは天然産物のレプトマイシンＢ（ＬＭＢ）で実施された。レプトマイシンそのものは腫瘍細胞に対して強い毒性を有するが、胃腸に対する毒性が強いため、臨床に適用しかねる。ＬＭＢを派生させてドラッグライクネスを改善することで、抗腫瘍活性が保持されると共に動物腫瘍モデルにおいて寛容を有する化合物を得る。そのため、核外輸送抑制剤は腫瘍性障害及びその他の増殖性障害に対して有益な効果を有する。しかしながら、現在、インビトロ及びインビボで用いられる小分子ドラッグライクＣＲＭ１抑制剤には依然として一定の欠陥がある。

腫瘍抑制タンパク質以外に、様々な炎症性過程に関する幾つかのキータンパク質が更にＣＲＭ１によって搬出される。これらのタンパク質はＩｋＢ、ＮＦ－ｋＢ、Ｃｏｘ－２、ＲＸＲａ、Ｃｏｍｍａｌ、ＨＩＦＩ、ＨＭＧＢＩ、ＦＯＸＯ、ＦＯＸＰなどを含む。免疫グロブリンｘの遺伝子発現を引き起こせるという発見で名付けられた核因子ｘＢ（ＮＦ－ｋＢ／ｒｅｌ）ファミリーの転写活性化因子は、炎症、増殖、免疫、細胞生存に関する様々な遺伝子のｍＲＮＡ発現を調節できる。基本的な状況において、ＩｋＢと呼ばれるＮＦ－ｋＢタンパク質抑制剤が核内でＮＦ－ｋＢと結合すると共に、ＩＫＢ－ＮＦ－ｋＢ複合体によってＮＦ－ｋＢの転写機能が不活性化される。炎症刺激の応答において、ＩｋＢがＩｋＢＮＦ－ｋＢ複合体から解離されて、ＮＦ－ｋＢが放出されると同時に、その潜在的な転写活性が回復される。ＮＦ－ｋＢを活性化させるシグナルの多くはＩｋＢタンパク質の加水分解を標的とすることでこれらを実現する（これらがＩｋＢのリン酸化により「標識」され、ユビキチン化してから、タンパク質を加水分解）。核ＩｋＢａ－ＭＦ－ｋＢ複合体がＣＲＭ１によって細胞質に搬出されて、細胞質において解離されることで、ＮＦ－ｋＢが改めて活性化される。ユビキチン化されるＩｋＢがＮＦ－ｋＢ複合体から解離されて、ＮＦ－ｋＢの転写活性を回復させる。ヒトの好中球及びマクロファージ様細胞（Ｕ９３７）においてＣＲＭ１に誘導される搬出のＩＭＢによる抑制は、転写活性のない核ＩｋＢａ－ＮＦ－ｋＢ複合体の蓄積に繋がるだけでなく、細胞の刺激がある場合でも、初期のＮＦ－ｋＢ活性化の防止をもたらした。異なる研究では、肺微小血管内皮細胞においてＬＭＢ処理によって、ＩＬ－１βに誘導されるＮＦ－ＫＢＤＮＡ結合（ＮＦ－ｋＢ転写活性化の第１のステップ）、１Ｌ－８発現及び細胞間接着分子発現が抑制された。ＣＯＭＭＤ１は、ＮＦ－ｋＢと低酸素誘導因子１（ＨＩＦ１）の両者の転写活性のもう１つの核抑制剤である。ＣＲＭ１を抑制することで、ＣＯＭＭＤ１の核外輸送が遮断され、ＮＦ－ｋＢとＨＩＦ１の転写活性に対する抑制の増加に繋がる。

ＣＲＭ１によりレチノイドＸ受容体ａ（ＲＸＲａ）の輸送が更に仲介される。ＲＸＲａは肝臓に高発現すると共に、胆汁酸、コレステロール、脂肪酸、ステロイド及び異物代謝の調節並びに内部環境の安定において重要な働きを果たしている。肝炎期間中に、核ＲＸＲａレベルが顕著に低下するが、その主な理由として、ＣＲＭ１の炎症に仲介されるＲＸＲａ核外輸送にある。ヒト肝臓由来細胞において、Ｌ－１Ｂに誘導される細胞質のＲＸＲａレベル増加はＬｅｐＢによって阻害できる。

ＮＦ－ｋＢ、ＨＩＦ－１、ＲＸＲａシグナル伝達において、ＣＲＭ１に仲介される核外輸送の作用によれば、核外輸送の遮断は、脈管系（血管炎、動脈炎、リウマチ性多発筋痛症、粥状動脈硬化症）、皮膚病、リウマチ（関節リウマチ及び関連関節炎、乾癬性関節炎、脊椎関節炎、結晶性関節炎、全身性エリテマトーデス、混合性結合組織病、筋炎症候群、皮膚筋炎、封入体筋炎、未分化結合組織病、乾燥症候群、強皮症及びオーバーラップ症候群など）を含む、複数の組織及び器官に関わる多くの炎症過程に対して潜在的な優位性を有する。

ＣＲＭ１の抑制はＩＣｐ２７、Ｅ２Ｆ４、ＫＬ５、ＹＡＰ１、ＺＡＰなどの一連の転写因子の活性化を抑制することで遺伝子発現に影響する。

ＣＲＭ１の抑制は、炎症性皮膚病（アトピー性、アレルギー皮膚炎、化学性皮膚炎、乾癬）、日焼け（紫外線（ＵＶ）ダメージ）、感染を含む、多くの皮膚科症候群に対して潜在的な治療効果を有する。ＬＭＢで最も研究されるＣＲＭ１抑制は、通常の角質化細胞に対して最低限の作用を示すと共に、ＵＶ、ＴＮＦａ又はその他の炎症刺激における角質化細胞に対して抗炎症活性を示している。ＣＲＭ１の抑制は、更にＮＲＦ２（核因子２関連因子２）の活性をアップレギュレートすることができ、ＮＲＦ２によって酸化ダメージから角質化細胞を守ることができる。ＩＰＶ１６などの発がん性ヒトパピローマウイルス（ＰＶ）のウイルス株に感染された角質化細胞のアポトーシスはＬＭＢにより誘導されるが、感染されていない角質化細胞のアポトーシスはＬＭＢにより誘導されない。

重要神経の防御タンパク質の輸送がＣＲＭ１に仲介されるが、これらの神経の防御タンパク質は、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症を含む、神経変性疾患に対して有効性を有する可能性がある。例えば、（１）ＮＲＦ２などの重要神経を保護するための調節因子に対して強制的に核保持を行って、神経細胞に滞留させ、及び／又は（２）１ＸＢを神経膠細胞の細胞核に隔離することで、ＮＦ－ｋＢの転写活性に対する抑制を実現して、ＣＲＭ１の抑制によってこれらの障害で発見される神経細胞の死亡を軽減又は防止できる。また、根拠によれば、神経膠細胞の異常増殖はＣＲＭ１レベル又はＣＲＭ１機能の異常に関わる。

多くのウイルスの完全な成熟は、主にＣＲＭ１に仲介される完全な核外輸送が求められる。ライフサイクルにおいて核外輸送に関わるウイルス、及び／又はＣＲＭ１自身のウイルスは、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、アデノウイルス、サル１型レトロウイルス、ボルナ病（Ｂｏｒｎａｄｉｓｅａｓｅ）ウイルス、インフルエンザウイルス（通常株及びＨＩＮＬとトリＨＮ１株）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＢＶ）及びＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、Ｄｕｎｇｅｅ、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス、黄熱ウイルス、ウエストナイルウイルス、単純ヘルペスウイルス（ＳＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、メルケル（Ｍｅｒｋｅｌ）細胞ポリオーマウイルス（ＭＣＶ）を含む。

核小体を通過すると共に細胞核と細胞質との間を往来するＨＩＶ－１Ｒｅｖタンパク質は、Ｒｅｖ応答エレメント（ＲＲＥ）ＲＮＡが含まれるスプライシングのない及びシングルスプライシングのＨＩＶ転写産物を、ＣＲＭ１核外輸送経路を介して搬出させる。ＬｅｐＢ又はＰＫＦ０５０－６３８などのＣＲＭ１抑制剤によって実現される、Ｒｅｖに仲介されるＲＮＡ輸送に対する抑制は、ＨＩＶ－１の転写過程を阻害し、新しいＨＩＶ－１ウイルス粒子の産生を抑制して、ＨＩＶ－１のレベルを低減させる。

デングウイルス（ＤＥＮＶ）は、よくある節足動物が媒介するウイルス性疾患のデング熱（ＤＦ）及び更に重篤で潜在的で且つ致命的なデング熱出血熱（ＤＨＦ）の病原体である。ＤＨＦはＤＥＮＶに対する過剰な炎症応答によるもののようであり、ＮＳ５はＤＥＮＶの最大で最も保存的なタンパク質である。ＣＲＭ１はＮＳ５の細胞核から細胞質までの輸送を調節する。なお、ＮＳ５の機能の大半は仲介されるものである。ＣＲＭ１に仲介されるＮＳ５の核外輸送に対する抑制は、ウイルス動態の変化に繋がると共に、炎症性ケモカインのインターロイキン－８（ＩＬ－８）の誘導を低減させて、ＤＥＮＶ及びＣ型肝炎ウイルスによる疾患を含むその他の医学的に重要なフラビウイルスの治療に新しいルートを提供する。

ＣＲＭ１により核外に輸送されるウイルスでコードされるその他のＲＮＡ結合タンパク質は、ＨＳＶＩ型中間層タンパク質（Ｐ１３／１４又はＨＵＡ７）、ヒトＣＭＶタンパク質ｐｐ６５、ＳＡＲＳコロナウイルスＯＲＦ３ｂタンパク質、ＲＳＶマトリックス（Ｍ）タンパク質を含む。

興味深いことに、これらの疾患の多くは特定種類のヒトがんに関する。これらのがんは、慢性ＨＢＶ又はＨＣＶ感染に起因される肝細胞がん（ＨＣＣ）、ＨＰＶに起因される子宮頸がん、ＭＣＶに関連するメルケル細胞がんを含む。そのため、ＣＲＭ１抑制因子は、ウイルス感染過程及びこれらのウイルスによる腫瘍性変換過程に対して優位性を有する。

ＣＲＭ１は核局在を制御することで、様々なＤＮＡ代謝酵素の活性を制御する。これらの例は、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）、ヒストンアセチル転移酵素（ＨＡＴ）、ヒストンメチル基転移酵素（ＨＭＴ）を含む。

ＣＲＭ１はその他の障害にも関する。網膜神経節細胞の退化と視覚喪失を特徴とする遺伝性疾患のレーバー病（Ｌｅｂｅｒｓｄｉｓｏｒｄｅｒ）はＣＲＭ１スイッチの無効に関わる。また、根拠によれば、神経変性障害は異常な核輸送に関する。

本発明は、トリアゾール系誘導体及びその製造方法並びに使用を提供することを目的とし、当該トリアゾール系誘導体がＣＲＭ１抑制剤としてＣＲＭ１活性に関する疾患の治療薬の製造に利用される。

上記の発明目的を実現するために、本発明は以下の技術手段を採用する：
構造が式Ｉで表される、トリアゾール系誘導体又はその薬学的に許容される塩である。

（但し、
Ｒは、水酸基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基又は－Ｃ（ＯＲ^１）（＝ＮＲ^２）から選ばれ、
Ｒ^１及びＲ^２は、各々独立に水素、Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基又はＣ１－６アルコキシ基である。）

更に、前記Ｒは、水酸基、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基又は－Ｃ（ＯＲ^１）（＝ＮＲ^２）から選ばれ、
Ｒ^１及びＲ^２は、各々独立に水素又はＣ１－４アルキル基である。

更に、前記トリアゾール系誘導体が下記の化合物から選ばれる。

下記に示されるステップで合成する、上記トリアゾール系誘導体又はその薬学的に許容される塩の製造方法である。

上記トリアゾール系誘導体又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体と、含む、ＣＲＭ１活性に関する疾患、障害又は症状を治療するための医薬組成物である。

上記トリアゾール系誘導体又はその薬学的に許容される塩の、ＣＲＭ１活性に関する障害を治療するための薬物の製造における使用である。

更に、前記ＣＲＭ１活性に関する障害は、増殖性障害、がん、炎症性障害、自己免疫性障害、ウイルス感染、眼科障害、神経変性障害、異常組織成長障害、食物摂取に関する障害、アレルギー、呼吸障害である。

更に、前記ＣＲＭ１活性に関する障害はがんである。

更に、前記ＣＲＭ１活性に関する障害は多発性骨髄腫である。

有益な効果：細胞活性の結果によれば、本発明の化合物Ｉ及びＩＶはＫＰＴ－８６０２とほぼ相当する。化合物Ｉの経口投与及び静脈投与の半減期はＫＰＴ－８６０２の経口投与及び静脈投与の半減期より長い。特に、経口投与の半減期は約２倍になる。また、化合物Ｉの静脈投与及び経口投与のＡＵＣはＫＰＴ－８６０２より遥かに高く、より良好な薬物動態性質を示している。また、化合物Ｉは良好な安全性を示している。

化合物ＩのＢＡＬＢ／Ｃインビボ毒性実験結果である。

化合物の定義
本発明の化合物は、上記に全体的に記述されるものを含み、ここに記載するクラス、サブクラス及び種類により更に説明する。ここで使用されるものは、別途説明しない限り、下記の定義を使用するものとする。本発明の目的を実現するために、元素周期表、ＣＡＳバージョン、化学と物理マニュアル（ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＣｈｅｍｉｓｔｒｙａｎｄＰｈｙｓｉｃｓ）第７５版に基づいてこれらの化学元素を判定する。

本明細書で別途で説明しない限り、本明細書で使用される命名法は基本的にＮｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅｏｆＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ（有機化学命名法）のＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｈ章に従う。そのための例示的な化学構造命名法及び化学構造命名法に関する規則については、参照により本明細書に組み込まれる。

本発明の化合物は、不斉中心、不斉軸及び不斉面を有すると共に、ラセミ体、ラセミ混合物及び単一のジアステレオマー又は鏡像異性体として存在してもよく、可能な全ての異性体及びその混合物（光学異性体を含む）が本発明に含まれる。

「ハロゲン」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子を含む。特に好ましくはフッ素原子及び塩素原子である。

「アルキル基」は、１～１５の炭素原子を含み、好ましくは炭素原子数は１～１０、より好ましくは炭素原子数は１～６、更に好ましくは炭素原子数は１～４の直鎖又は分岐鎖状の炭化水素基である。例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｎ－ヘキシル基、イソヘキシル基、ｎ－ヘプチル基、イソヘプチル基、ｎ－オクチル基、イソオクチル基、ｎ－ノニル基、ｎ－デシル基などが挙げられる。

「アルコキシ基」とは、上記「アルキル基」が酸素原子と結合することで形成される基を指す。例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ペントキシ基、イソペントキシ基、ヘキシルオキシ基などが挙げられる。

「アルコキシ基」の好ましい実施形態として、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基が挙げられる。

「ハロゲン化アルキル基」は、上記「アルキル基」の炭素原子と結合する水素原子を１つ以上の上記「ハロゲン」で置換することで形成される基を含む。例えば、モノフルオロメチル基、モノフルオロエチル基、モノフルオロプロピル基、２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル基、モノクロロメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、２，２，２－トリフルオロエチル基、２，２，２－トリクロロエチル基、１，２－ジブロモエチル基、１，１，１－ジフルオロプロパン－２－イルなどが挙げられる。

「ハロゲン化アルキル基」の一実施形態として、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基が挙げられる。

本発明は、本発明の化合物又はその薬学的に許容される誘導体と、薬学的に許容される担体、補助剤又はキャリアと、を含む、組成物を提供する。本発明の組成物における化合物の量は、生体試料又は患者においてＣＲＭｌを有効且つ適切に抑制するための量である。特定の実施例において、これらの組成物を必要とする患者に投与するための本発明の組成物を調製する。ここで使用される用語「患者」とは動物を指す。幾つかの実施例において、当該動物が哺乳動物である。特定の実施例において、当該患者が獣患者（即ち、非ヒト哺乳動物患者）である。

用語「薬学的に許容される担体、補助剤又はキャリア」とは、一緒に調製される化合物の薬学的な活性を損害することのない、無毒の担体、補助剤又はキャリアを指す。本発明の組成物に使用できる薬学的に許容される担体、補助剤又はキャリアは、イオン交換剤、酸化アルミニウム、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えばヒト血清アルブミン）、緩衝物（例えばリン酸塩）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸のパーシャルグリセリド混合物、水、塩又は電解質（例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩）、コロイド状二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースに基づく物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレンブロック重合体、グリコール、ラノリンを含むが、これらに限定されない。

前記トリアゾール誘導体又はその薬学的に許容される塩の製造方法は、下記に示されるステップで合成する。

当該反応式において、各基Ｒは上記のように定義される。式（１）を水硫化ナトリウムの作用で反応させて式（２）を取得する。式（２）で求核置換反応を行わせて（３）を生成する。更に式（３）を臭素水、トリエチルアミンの作用で反応させて式（４）を生成する。式（４）で共役反応を行わせて（５）を生成する。式（５）をＬｉＯＨの作用でカルボン酸式（６）に加水分解する。式（６）とアミン系基質を縮合させて式Ｉの化合物を取得する。

以下、本発明の化合物の製造方法について詳しく説明する。

化合物１のシアノ基から水硫化ナトリウムと塩化マグネシウムの作用でチオホルムアミドを生成する。更にヒドラジン水和物とギ酸の存在下で反応させてトリアゾール２を生成する。トリアゾール２がトリエチレンジアミンの触媒作用で（Ｚ）－３－ヨードアクリル酸イソプロピルと共役反応して化合物３を生成する。その後、化合物３の二重結合部分が液体臭素と付加反応し、更にトリエチルアミンの作用で１分子の臭素を除去して重要な中間体４を取得する。中間体４がビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドの触媒作用でホウ酸構造を持つ様々な含窒素アリール基とそれぞれＳｕｚｕｋｉ共役反応を行って、異なる含窒素アリール基に連結される化合物５を生成する。最後に、化合物５のエステル結合がＬｉＯＨの作用でカルボン酸化合物６に加水分解する。カルボン酸化合物６を更に縮合させて目標の式Ｉ化合物を取得する。

以下、図面と具体的な実施例を参照しながら本発明について更に詳しく説明するが、本発明を限定するものではない。本発明の趣旨と実質を逸脱しない限り、本発明の方法、ステップ又は条件について行う修正又は置換も、本発明の範囲に含まれる。実施例で具体的な条件が明記されていない実験方法及び配合が説明されていない試薬は本分野の通常条件に従う。

実施例１
一．化合物の合成
本発明の化合物は下記の過程で製造される。

化合物Ｉのステップ設計と合成

（Ｚ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）アクリル酸イソプロピル（３）の合成
２５０ｍＬナスフラスコに３，５－ビス（トリフルオロメチル）シアノフェニル１（１０ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）を入れて、ＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に溶解させ、ＮａＳＨ（７．８ｇ、８３．７ｍｍｏｌ）及びＭｇＣｌ_２（８．５ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）をこの順で入れてから、室温で３ｈ攪拌し続けながら反応させた。完全反応となるようにＴＬＣにより監視した後、反応液を氷水混合溶液（５００ｍＬ）に注いだ。酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併して飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ×１）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥してろ過し、溶媒を減圧条件で蒸発によって除去して、粗製品３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（１０．９ｇ、収率９５．１％、純度８４％）を得た。黄色油状液体である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７４．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。次のステップに直接使用した。

２５０ｍＬナスフラスコに３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（１０．９ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）を入れて、ＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に溶解させ、室温で８０％ヒドラジン水和物（５．１ｍＬ、８３．６ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を１ｈ攪拌し続けてから、ギ酸（３０ｍＬ）を滴下した。その後、９０℃で３ｈ攪拌し続けながら反応させた。完全反応となるようにＴＬＣにより監視した後、室温になるまで反応させ、反応液を純水（６００ｍＬ）に注いだ。酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併して飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３００ｍＬ×３）及び飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ×１）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥してろ過し、溶媒を減圧条件で蒸発によって除去して、化合物の粗製品を得た。ｎ－ヘキサン（２００ｍＬ×３）で攪拌しながら洗浄し、ろ過し、乾燥してから、３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール２（８．５ｇ、収率７６．０％、純度９０％）を得た。白色固体である。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ８．６３（ｓ，２Ｈ，Ｐｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ，ＮＣＨ），８．０２（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＣＨ），７．９５（ｓ，１Ｈ，Ｐｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＣＨ）ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７９．８９［Ｍ＋Ｈ］^＋

２５０ｍＬナスフラスコに３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール２（８．５ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）を入れて、ＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶解させ、ＤＡＢＣＯ（８．５ｇ、７５．５ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を室温で３０ｍｉｎ攪拌し続けてから、反応液に（Ｚ）－３－ヨードアクリル酸エチル（７．５ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）を滴下した。その後、室温で３ｈ攪拌し続けながら反応させた。完全反応となるようにＴＬＣにより監視した後、反応液を氷水混合溶液（４００ｍＬ）に注いだ。酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併して飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ×１）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥してろ過し、溶媒を減圧条件で蒸発によって除去して、化合物の粗製品を得た。得た粗製品をカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２５：１）により精製して、化合物（Ｚ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）アクリル酸エチル３（７．９ｇ、収率６８．２％、純度９８％）を得た。白色固体である。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１_３） δ ８．６３（ｓ，２Ｈ，Ｐｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ，ＮＣＨ），８．０２（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＣＨ），７．９５（ｓ，１Ｈ，Ｐｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＣＨ），４．８７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ，Ｍｅ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９４．２３［Ｍ＋Ｈ］^＋．

（Ｚ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル－トリアゾール－１－イル）－２－ブロモアクリル酸イソプロピル（４）の合成
２５０ｍＬナスフラスコで、事前に得た（Ｚ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）アクリル酸エチル３（７．９ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解させた。３０ｍｉｎ内で液体臭素（６．６ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下してから、室温で８ｈ攪拌し続けながら反応させた。完全反応となるようにＴＬＣにより監視した後、反応液を氷水混合溶液（１００ｍＬ）に注いだ。ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併して飽和亜硫酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ×３）及び飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ×１）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥してろ過し、溶媒を減圧条件で蒸発によって除去した。カラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５０：１）により分離し精製して、３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２，３－ジブロモアクリル酸イソプロピル（１０．３ｇ、収率９２．７％、純度９５％）を得た。白色固体である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５１．９７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

前のステップで得た中間体３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２，３－ジブロモアクリル酸イソプロピル（１０３ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬナスフラスコに量り取り、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）で溶解させ、氷浴で１０ｍｉｎ攪拌して、反応液にトリエチルアミン（３．９ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）を滴下しながら３０ｍｉｎ攪拌し続ける。その後、室温で６ｈ攪拌し続けながら反応させた。完全反応となるようにＴＬＣにより監視した後、反応液に氷水混合溶液（１００ｍＬ）を入れた。酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併して飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ×１）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥してろ過し、溶媒を減圧条件で蒸発によって除去した。カラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５０：１）により分離し精製して、（Ｚ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－ブロモアクリル酸エチル４（７．７ｇ、収率８８．２％、純度９６％）を得た。白色固体である。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．７５（ｓ，１Ｈ，ＮＣＨ），８．５６（ｓ，２Ｈ，Ｐｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ，Ｐｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ，ＣＢｒＣＨ），４．３８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ，Ｍｅ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７３．０９［Ｍ＋Ｈ］^＋．

（Ｅ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（ピリミジン－５－イル）アクリル酸イソプロピル（５）の合成
１つの２５ｍｌ三つ口フラスコを取り、重要な中間体４（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及び５－ピリミジンボロン酸（８１．９ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）をそれぞれ量り取り、ジオキサン（５ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合溶液に溶解させた。その後、酢酸ナトリウム（８６．４ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を量り取って反応液に入れ、窒素ガスで３回置換した後に室温で攪拌しながら反応させた。その後、反応液にＰｄ（ＰＰｈ_３）Ｃｌ_２（３０．９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を入れて、再び窒素ガスで３回置換した後に８０℃で一晩攪拌しながら反応させた。完全反応となるようにＴＬＣにより監視した後、室温となるまで反応させて、反応液に純水（５０ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併して飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ×１）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥してろ過し、溶媒を真空条件で蒸発によって除去して、化合物の粗製品を得た。カラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝８：１）により分離し精製して、（Ｅ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（ピリミジン－５－イル）アクリル酸エチル５（１２５．３ｍｇ、収率６２．３％、純度９３％）を得た。白色固体である。ＰＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ９．２８（ｓ，１Ｈ，Ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ），８．８９（ｓ，２Ｈ，Ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ），８．７２（ｓ，１Ｈ，ＮＣＨ），８．５９（ｓ，２Ｈ，Ｐｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ，Ｐｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ，ＣＯＣＣＨ），４．８５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ，Ｍｅ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７２．１７［Ｍ＋Ｈ］^＋．

（Ｅ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（ピリミジン－５－イル）プロピレンカルボン酸（６）の合成
２５ｍＬナスフラスコで５（１２５．３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解させた。氷浴で１０ｍｉｎ攪拌した後、反応液にＬｉＯＨＨ_２Ｏ（４５．３ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液を滴下した。３０ｍｉｎ攪拌し続けた後、室温で一晩攪拌しながら反応させた。完全反応となるようにＴＬＣにより監視した後、氷水混合溶液（１０ｍＬ）を反応液に注いで、溶液のｐＨ値が２～３となるように４Ｎ塩酸で調整した。酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併して飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ×１）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥してろ過し、溶媒を減圧条件で蒸発によって除去した。比較的に純粋な化合物（Ｅ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（ピリミジン－５－イル）アクリル酸（９９．４ｍｇ、収率８５．８％、純度８９％）を得た。白色固体である。次のステップに直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２７．９２［Ｍ－Ｈ］^－。

（Ｅ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－Ｎ－メトキシ－２－（ピリミジン－５－イル）アクリルアミド（Ｉ）の合成
２５ｍＬナスフラスコで６（１２５．３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（３ｍＬ）に溶解させた。氷浴で１０ｍｉｎ攪拌した後、反応液にＥＤＣＩ（２０．３ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（７０．５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を入れた。３０ｍｉｎ攪拌し続けた後、室温でＤＩＰＥＡ（５４．５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びメトキシヒドロキシルアミン塩酸塩（２３．４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を滴下して、一晩攪拌しながら反応させた。完全反応となるようにＴＬＣにより監視した後、氷水混合溶液（１０ｍＬ）を反応液に注いだ。酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併して飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ×１）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥してろ過し、溶媒を減圧条件で蒸発によって除去した。化合物（Ｅ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－Ｎ－メトキシ－２－（ピリミジン－５－イル）アクリルアミド（３５．４ｍｇ、収率４０％、純度８９％）を得た。白色固体である。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．７８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ，Ｐｙｒｉｄｉｎｅ），８．４０（ｓ，２Ｈ，Ｐｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ，ＮＣＨ），７．９２（ｓ，１Ｈ，Ｐｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ，ＣＯＣＣＨ），７．２８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ，Ｐｙｒｉｄｉｎｅ），４．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ，Ｍｅ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５９．１０［Ｍ＋Ｈ］^＋．

合成する具体的な化合物及びその名称は下記表に示される。

二．細胞株の抑制活性
１．細胞の凍結保存
（１）細胞を収穫した後、常温で１０００ｒｐｍで５ｍｉｎ遠心分離し、ＰＢＳで洗浄した。
（２）７％ＤＭＳＯと１０％ウシ胎児血清を含む１６４０培地で再懸濁させた。
（３）凍結保存管に分注し、細胞凍結保存ボックスに置き、－８０℃で一晩処理してから、液体窒素で保存した。

２．細胞の蘇生と培養
（１）凍結保存管を液体窒素タンクから取り出し、３７℃温水に置き、ゆっくりと振動させて、細胞液を解凍させる。
（２）無菌遠心分離管に移動し、１０％ウシ胎児血清を含む１６４０培養液を入れて、ゆっくりと懸濁液となるように吹き込む。
（３）室温で１０００ｒｐｍで５ｍｉｎ遠心分離し、上清を捨て、１０％ウシ胎児血清を含む１６４０培養液を入れて、ゆっくりと懸濁液となるように吹き込む。
（４）培養瓶に移動し、３７℃、５％ＣＯ_２、飽和湿度のインキュベータで１～２日間培養してから液体を交換した。

３．細胞の継代
元の培地を捨て、無菌ＰＢＳを入れて、１回洗浄し、１ｍＬの０．２５％のパンクレアチンを入れて１分間ほどインキュベートした。顕微鏡で観察し、細胞の大半が丸くなった後に、パンクレアチンをきれいに吸い取り、新鮮な培地を入れて消化を終了させ、細胞懸濁液となるように細胞を均一に吹き込み、インキュベータに移動してから培養し続けた。

４．細胞障害性実験
（１）対数増殖期のＲＰＭＩ８２２６細胞を１０００個／ｗｅｌｌで３８４ウェルプレートに入れて、体積１８μＬ／ｗｅｌｌで、３７℃、５％ＣＯ_２で２４ｈインキュベートした。
（２）保存濃度１０ｍＭの対象化合物をＤＭＳＯで１０倍希釈させ、更に血清を含まない１６４０培地で１００倍希釈させて、１％ＤＭＳＯを含む１０μＭ作業濃度となった。その後、２倍勾配で希釈させ、１％ＤＭＳＯの無血清１６４０培地で１０個の濃度で希釈させ、１０番目濃度点が溶媒対照群（薬物無し）である。希釈された化合物を吸い取り、１ウェルにつき２μＬでプレーティングされた細胞プレートに入れて、化合物を得た。最終濃度が１０００ｎＭであり、２倍勾配で希釈し、１０個の濃度勾配で、１個の濃度で４つ繰り返して設定する。１％ＤＭＳＯを溶媒対照とし、ＫＰＴ－８６０２を陽性対照とする。
（３）３７℃で７２ｈインキュベートしてから、１ウェルにつき１０μＬのＣｅｌｌ－Ｔｉｔｅｒ測定用試薬を入れて、更にインキュベータで１０ｍｉｎインキュベートした。
（４）均一に振動させてから、マイクロプレートリーダーでＣｅｌｌ－Ｔｉｔｅｒプログラムを稼動させて測定し、ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ５でｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ％とＩＣ_５０値（μＭ）を計算した。

化合物の細胞結果は下記表に示される。

細胞活性の結果によれば、化合物Ｉ及びＩＶはＫＰＴ－８６０２とほぼ相当する。

三．ＳＤラットにおける薬物の薬物動態の結果

結論：化合物Ｉの経口投与及び静脈投与の半減期はＫＰＴ－８６０２の経口投与及び静脈投与の半減期より長い。特に、経口投与の半減期は約２倍になる。また、化合物Ｉの静脈投与及び経口投与のＡＵＣはＫＰＴ－８６０２より遥かに高く、より良好な薬物動態性質を示している。

四．候補化合物ＢＡＬＢ／Ｃのインビボ毒性実験
２５匹のＢＡＬＢ／Ｃマウスをランダムで５群に分ける。溶媒対照群（Ｃｏｎｔｒｏｌ）、陽性対照ＫＰＴ－８６０２（３０ｍｇ／ｋｇ、１日１回）群、ＫＰＴ－８６０２（６０ｍｇ／ｋｇ、１日１回）群、化合物Ｉ（３０ｍｇ／ｋｇ、１日１回）群、化合物Ｉ（６０ｍｇ／ｋｇ、１日１回）群である。各群は全て５匹である。対応する濃度の受検物、ＫＰＴ－８６０２及び化合物Ｉを３ｍＬ／ｋｇの投与量で各群に胃内投与し、毎日連続投与し、計２１日間投与した。

化合物溶液の調製方法：
１０％スルホブチル－β－シクロデキストリンの調製：
５．０ｇのスルホブチル－β－シクロデキストリン粉末を量り取り、フラスコに入れ、ピペッターで５０ｍＬのクエン酸緩衝液を吸い取り、フラスコに入れて、溶解させてから容器に移動した。

化合物Ｉの調製：
２４ｍｇの化合物Ｉを量り取り、１．６ｍＬの２０％ポリエチレングリコール水溶液を入れて、溶解させてから更に１０％スルホブチル－β－シクロデキストリン水溶液６．４ｍＬを入れて、３ｍｇ／ｍＬの化合物Ｉの受検物溶液を得た。

ＫＰＴ－８６０２の調製：
２４ｍｇの化合物ＫＰＴ－８６０２を量り取り、１．６ｍＬの２０％ポリエチレングリコール水溶液を入れて、溶解させてから更に１０％スルホブチル－β－シクロデキストリン水溶液６．４ｍＬを入れて、３ｍｇ／ｍＬのＫＰＴ－８６０２の受検物溶液を得た。

連続投与した後、マウスの体重変化の結果は図１に示される。

結論：
図に示されるように、ＫＰＴ－８６０２の６０ｍｇ／ｋｇ群は７日間目に２匹のマウスが死亡し、１０日間目に全部死亡し、ＫＰＴ－８６０２の３０ｍｇ／ｋｇ群は体重が顕著に減少した。化合物Ｉの３０ｍｇ／ｋｇ及び化合物Ｉの６０ｍｇ／ｋｇ群は２１日間後の体重がブランクに相当し、良好な安全性を示している。

Claims

構造が式Ｉで表されることを特徴とする、トリアゾール系誘導体又はその薬学的に許容される塩。

（但し、
Ｒは、水酸基、Ｃ１－６アルコキシ基又は－Ｃ（ＯＲ^１）（＝ＮＲ^２）から選ばれ、
Ｒ^１は、各々独立に水素、Ｃ１－６アルキル基、又はハロゲン化Ｃ１－６アルキル基であり、
Ｒ ^２は、各々独立に水素、Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基又はＣ１－６アルコキシ基である。）
前記Ｒは、水酸基、Ｃ１－４アルコキシ基又は－Ｃ（ＯＲ^１）（＝ＮＲ^２）から選ばれ、
Ｒ^１及びＲ^２は、各々独立に水素又はＣ１－４アルキル基である、請求項１に記載のトリアゾール系誘導体又はその薬学的に許容される塩。
前記トリアゾール系誘導体が下記の化合物から選ばれることを特徴とする、請求項１に記載のトリアゾール系誘導体又はその薬学的に許容される塩。
請求項１～３の何れか１項に記載のトリアゾール系誘導体又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体と、を含むことを特徴とする、ＣＲＭ１活性に関する障害を治療するための医薬組成物であって、
前記ＣＲＭ１活性に関する障害は、増殖性障害、がん、炎症性障害、自己免疫性障害、ウイルス感染、眼科障害、神経変性障害、異常組織成長障害、食物摂取に関する障害、アレルギー、又は呼吸障害であることを特徴とする、医薬組成物。
前記ＣＲＭ１活性に関する障害はがんであることを特徴とする、請求項４に記載の医薬組成物。
前記がんは多発性骨髄腫であることを特徴とする、請求項５に記載の医薬組成物。
請求項１～３の何れか１項に記載のトリアゾール系誘導体又はその薬学的に許容される塩の、ＣＲＭ１活性に関する障害を治療するための薬物の製造における使用であって、
前記ＣＲＭ１活性に関する障害は、増殖性障害、がん、炎症性障害、自己免疫性障害、ウイルス感染、眼科障害、神経変性障害、異常組織成長障害、食物摂取に関する障害、アレルギー、又は呼吸障害であることを特徴とする、使用。
前記ＣＲＭ１活性に関する障害はがんであることを特徴とする、請求項７に記載の使用。
前記がんは多発性骨髄腫であることを特徴とする、請求項８に記載の使用。