JP7635941B2 - スライドの画像を処理し、バイオマーカを推測するためのシステムおよび方法 - Google Patents

Description

（関連出願）
本願は、その開示全体が参照することによってその全体として本明細書に組み込まれる、２０１９年９月９日に出願された、米国仮出願第６２／８９７，７３４号の優先権を主張する。

（開示の分野）
本開示の種々の実施形態は、概して、バイオマーカの画像ベースの予測および関連画像処理方法に関する。より具体的には、本開示の特定の実施形態は、組織試料の画像の処理に基づいて、１つ以上のバイオマーカを予測するためのシステムおよび方法に関する。

（背景）
組織学的染色は、病理学において使用され、細胞を可視化し得る。多くの色素ベースの染色システムが、開発されている。しかしながら、開発された方法は、病理学者が、診断を補助する、または治療を誘導し得る、バイオマーカを視覚的に識別するために十分な情報を提供しない場合がある。免疫組織化学的性質（ＩＨＣ）、免疫蛍光、原位置ハイブリダイゼーション（ＩＳＨ）、または蛍光原位置ハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）等の技法が、使用されてもよい。これらの方法が、バイオマーカを検出するための十分な情報を提供することができない場合、組織の遺伝子試験が、バイオマーカが存在するかどうか（例えば、腫瘍内の具体的タンパク質または遺伝子産物の過剰発現、癌内の所与の遺伝子の増幅等）を確認するために使用されてもよい。ＩＨＣは、ヘマトキシリンおよびエオジン（Ｈ＆Ｅ）のような色素より高価である。しかしながら、遺伝子試験は、さらによりコストがかかり、多くの医院および病院において利用可能ではない場合がある。

コストがかかるＩＨＣ技法および／または遺伝子試験を回避し得る、バイオマーカ検出の方法に対する所望が、存在する。開示される実施形態は、人工知能（ＡＩ）を使用して、バイオマーカ（例えば、タンパク質および／または遺伝子産物の過剰発現、具体的遺伝子の増幅ならびに／もしくは突然変異）をＨ＆Ｅおよび／または他の色素ベースの方法を使用して染色される組織のデジタル画像内の顕著な領域から予測し得る。

前述の一般的説明および以下の詳細な説明詳細な説明は、例示的かつ説明的にすぎず、本開示の制限ではない。本明細書に提供される背景説明は、概して、本開示のコンテキストを提示する目的のためのものである。本明細書で別様に示されない限り、本節に説明される事項は、本節における含有によって、本願の請求項の先行技術となるものではなく、先行技術に対して容認されるものでもない、または先行技術の示唆でもない。

（要約）
本開示のある側面によると、１つ以上のバイオマーカを組織試料の画像分析から予測するためのシステムおよび方法が、開示される。

試料に対応する、画像を分析するための方法は、標的試料に対応する、標的電子画像を受信することであって、標的試料は、患者の組織サンプルを備える、ことと、機械学習システムを標的電子画像に適用し、標的試料の着目領域を識別し、着目領域内のバイオマーカの発現レベル、カテゴリ、および／または存在を判定することであって、バイオマーカは、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）バイオマーカならびに／もしくはＤＮＡミスマッチ修復（ＭＭＲ）欠損バイオマーカのうちの少なくとも１つを備え、機械学習システムは、複数の訓練画像を処理し、着目領域が標的電子画像内に存在するかどうかを予測することによって発生されており、訓練画像は、ヒト組織の画像および／またはアルゴリズム的に発生された画像を備える、ことと、着目領域内のバイオマーカの判定された発現レベル、カテゴリ、ならびに／もしくは存在を出力することとを含む。

試料に対応する、画像を分析するためのシステムは、命令を記憶する、少なくとも１つのメモリと、命令を実行し、標的試料に対応する、標的電子画像を受信することであって、標的試料は、患者の組織サンプルを備える、ことと、機械学習システムを標的電子画像に適用し、標的試料の着目領域を識別し、着目領域内のバイオマーカの発現レベル、カテゴリ、および／または存在を判定することであって、バイオマーカは、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）バイオマーカおよび／またはＤＮＡミスマッチ修復（ＭＭＲ）欠損バイオマーカのうちの少なくとも１つを備え、機械学習システムは、複数の訓練画像を処理し、着目領域が標的電子画像内に存在するかどうかを予測することによって発生されており、訓練画像は、ヒト組織の画像および／またはアルゴリズム的に発生された画像を備える、ことと、着目領域内のバイオマーカの判定された発現レベル、カテゴリ、ならびに／もしくは存在を出力することとを含む、プロセスを実施する、少なくとも１つのプロセッサとを含む。

非一過性コンピュータ可読媒体は、プロセッサによって実行されると、プロセッサに、試料に対応する、画像を分析するための方法を実施させる、命令を記憶し、本方法は、標的試料に対応する、標的電子画像を受信することであって、標的試料は、患者の組織サンプルを備える、ことと、機械学習システムを標的電子画像に適用し、標的試料の着目領域を識別し、着目領域内のバイオマーカの発現レベル、カテゴリ、および／または存在を判定することであって、バイオマーカは、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）バイオマーカならびに／もしくはＤＮＡミスマッチ修復（ＭＭＲ）欠損バイオマーカのうちの少なくとも１つを備え、機械学習システムは、複数の訓練画像を処理し、着目領域が標的電子画像内に存在するかどうかを予測することによって発生されており、訓練画像は、ヒト組織の画像および／またはアルゴリズム的に発生された画像を備える、ことと、着目領域内のバイオマーカの判定された発現レベル、カテゴリ、ならびに／もしくは存在を出力することとを含む。

前述の一般的説明および以下の詳細な説明は両方とも、例示的かつ説明的にすぎず、請求されるような開示される実施形態の制限ではないことを理解されたい。
本発明は、例えば、以下を提供する。
（項目１）
試料に対応する画像を分析するためのコンピュータ実装方法であって、前記方法は、
標的試料に対応する標的電子画像を受信することであって、前記標的試料は、患者の組織サンプルを備える、ことと、
機械学習システムを前記標的電子画像に適用し、前記標的試料の着目領域を識別し、前記着目領域内のバイオマーカの発現レベル、カテゴリ、および／または存在を判定することであって、前記バイオマーカは、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）バイオマーカおよび／またはＤＮＡミスマッチ修復（ＭＭＲ）欠損バイオマーカのうちの少なくとも１つを備え、前記機械学習システムは、複数の訓練画像を処理し、着目領域が前記標的電子画像内に存在するかどうかを予測することによって発生されており、前記訓練画像は、ヒト組織の画像および／またはアルゴリズム的に発生された画像を備える、ことと、
前記着目領域内の前記バイオマーカの判定された発現レベル、カテゴリ、および／または存在を出力することと
を含む、コンピュータ実装方法。
（項目２）
前記標的試料の着目領域を識別することは、前記標的電子画像を１つ以上のサブ領域に分割することと、着目領域が前記１つ以上のサブ領域のいずれか内に存在するかどうかを判定することとを含む、項目１に記載のコンピュータ実装方法。
（項目３）
前記標的試料の着目領域を識別することは、
前記標的電子画像のタイルを作成すること、エッジおよび／またはコントラストに基づいて前記標的電子画像を区画化すること、色差異を使用して前記標的電子画像を区画化すること、および／または教師あり判定のうちの少なくとも１つを使用して、前記標的電子画像を１つ以上のサブ領域に分割することと、
着目領域が前記１つ以上のサブ領域のいずれか内に存在するかどうかを判定することと
を含む、項目１に記載のコンピュータ実装方法。
（項目４）
前記標的電子画像のタイルを作成することによって、前記標的電子画像を１つ以上のサブ領域に分割することと、
前記標的電子画像のタイル毎に第１の発現スコアを判定し、前記タイル毎に前記第１の発現スコアを集約して前記標的試料の一部に関する第２の発現スコアを判定することによって、着目領域内のバイオマーカの発現レベル、カテゴリ、および／または存在を判定することと
をさらに含む、項目１に記載のコンピュータ実装方法。
（項目５）
前記着目領域内のバイオマーカの発現レベル、カテゴリ、および／または存在の判定は、前記着目領域内の前記バイオマーカの存在が存在する確率を判定することを含む、項目１に記載のコンピュータ実装方法。
（項目６）
前記着目領域内のバイオマーカの発現レベル、カテゴリ、および／または存在の判定は、
発現レベルを１つ以上の診断カテゴリに群化することであって、前記１つ以上の診断カテゴリは、前記着目領域内の前記バイオマーカの存在のスケールを表す、ことと、
前記１つ以上の診断カテゴリの中から、ある診断カテゴリを識別し、前記着目領域内の前記バイオマーカを分類することと
を含む、項目１に記載のコンピュータ実装方法。
（項目７）
前記着目領域内の前記バイオマーカの判定された発現レベル、カテゴリ、および／または存在を出力することは、前記バイオマーカの発現レベル、カテゴリ、および／または存在に関する視覚的インジケータを表示することと、前記バイオマーカの発現レベル、カテゴリ、および／または存在に基づいて１つ以上の治療オプションを表示することとを含む、項目１に記載のコンピュータ実装方法。
（項目８）
試料に対応する画像を分析するためのシステムであって、前記システムは、
命令を記憶する少なくとも１つのメモリと、
少なくとも１つのプロセッサと
を備え、
前記少なくとも１つのプロセッサは、前記命令を実行して、
標的試料に対応する標的電子画像を受信することであって、前記標的試料は、患者の組織サンプルを備える、ことと、
機械学習システムを前記標的電子画像に適用し、前記標的試料の着目領域を識別し、前記着目領域内のバイオマーカの発現レベル、カテゴリ、および／または存在を判定することであって、前記バイオマーカは、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）バイオマーカおよび／またはＤＮＡミスマッチ修復（ＭＭＲ）欠損バイオマーカのうちの少なくとも１つを備え、前記機械学習システムは、複数の訓練画像を処理し、着目領域が前記標的電子画像内に存在するかどうかを予測することによって発生されており、前記訓練画像は、ヒト組織の画像および／またはアルゴリズム的に発生された画像を備える、ことと、
前記着目領域内の前記バイオマーカの判定された発現レベル、カテゴリ、および／または存在を出力することと
を含む動作を実施するように構成されている、システム。
（項目９）
前記標的試料の着目領域を識別することは、前記標的電子画像を１つ以上のサブ領域に分割することと、着目領域が前記１つ以上のサブ領域のいずれか内に存在するかどうかを判定することとを含む、項目８に記載のシステム。
（項目１０）
前記標的試料の着目領域を識別することは、
前記標的電子画像のタイルを作成すること、エッジおよび／またはコントラストに基づいて前記標的電子画像を区画化すること、色差異を使用して前記標的電子画像を区画化すること、および／または教師あり判定のうちの少なくとも１つを使用して、前記標的電子画像を１つ以上のサブ領域に分割することと、
着目領域が前記１つ以上のサブ領域のいずれか内に存在するかどうかを判定することと
を含む、項目８に記載のシステム。
（項目１１）
前記標的電子画像のタイルを作成することによって、前記標的電子画像を１つ以上のサブ領域に分割することと、
前記標的電子画像のタイル毎に第１の発現スコアを判定し、前記タイル毎に前記第１の発現スコアを集約して前記標的試料の一部に関する第２の発現スコアを判定することによって、着目領域内のバイオマーカの発現レベル、カテゴリ、および／または存在を判定することと
をさらに含む、項目８に記載のシステム。
（項目１２）
前記着目領域内のバイオマーカの発現レベル、カテゴリ、および／または存在の判定は、前記着目領域内の前記バイオマーカの存在が存在する、確率を判定することを含む、項目８に記載のシステム。
（項目１３）
前記着目領域内のバイオマーカの発現レベル、カテゴリ、および／または存在の判定は、
発現レベルを１つ以上の診断カテゴリに群化することであって、前記１つ以上の診断カテゴリは、前記着目領域内の前記バイオマーカの存在のスケールを表す、ことと、
前記１つ以上の診断カテゴリの中から、ある診断カテゴリを識別し、前記着目領域内の前記バイオマーカを分類することと
を含む、項目８に記載のシステム。
（項目１４）
前記着目領域内の前記バイオマーカの判定された発現レベル、カテゴリ、および／または存在を出力することは、前記バイオマーカの発現レベル、カテゴリ、および／または存在に関する視覚的インジケータを表示することと、前記バイオマーカの発現レベル、カテゴリ、および／または存在に基づいて１つ以上の治療オプションを表示することとを含む、項目８に記載のシステム。
（項目１５）
非一過性コンピュータ可読媒体であって、プロセッサによって実行されると、前記プロセッサに、試料に対応する画像を分析するための方法を実施させる、命令を記憶し、前記方法は、
標的試料に対応する標的電子画像を受信することであって、前記標的試料は、患者の組織サンプルを備える、ことと、
機械学習システムを前記標的電子画像に適用し、前記標的試料の着目領域を識別し、前記着目領域内のバイオマーカの発現レベル、カテゴリ、および／または存在を判定することであって、前記バイオマーカは、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）バイオマーカおよび／またはＤＮＡミスマッチ修復（ＭＭＲ）欠損バイオマーカのうちの少なくとも１つを備え、前記機械学習システムは、複数の訓練画像を処理し、着目領域が前記標的電子画像内に存在するかどうかを予測することによって発生されており、前記訓練画像は、ヒト組織の画像および／またはアルゴリズム的に発生された画像を備える、ことと、
前記着目領域内の前記バイオマーカの判定された発現レベル、カテゴリ、および／または存在を出力することと
を含む、非一過性コンピュータ可読媒体。
（項目１６）
前記標的試料の着目領域を識別することは、前記標的電子画像を１つ以上のサブ領域に分割することと、着目領域が前記１つ以上のサブ領域のいずれか内に存在するかどうかを判定することとを含む、項目１５に記載の非一過性コンピュータ可読媒体。
（項目１７）
前記標的試料の着目領域を識別することは、
前記標的電子画像のタイルを作成すること、エッジおよび／またはコントラストに基づいて前記標的電子画像を区画化すること、色差異を使用して前記標的電子画像を区画化すること、および／または教師あり判定のうちの少なくとも１つを使用して、前記標的電子画像を１つ以上のサブ領域に分割することと、
着目領域が前記１つ以上のサブ領域のいずれか内に存在するかどうかを判定することと
を含む、項目１５に記載の非一過性コンピュータ可読媒体。
（項目１８）
前記標的電子画像のタイルを作成することによって、前記標的電子画像を１つ以上のサブ領域に分割することと、
前記標的電子画像のタイル毎に第１の発現スコアを判定し、前記タイル毎に前記第１の発現スコアを集約して前記標的試料の一部に関する第２の発現スコアを判定することによって、着目領域内のバイオマーカの発現レベル、カテゴリ、および／または存在を判定することと
をさらに含む、項目１５に記載の非一過性コンピュータ可読媒体。
（項目１９）
前記着目領域内のバイオマーカの発現レベル、カテゴリ、および／または存在の判定は、前記着目領域内の前記バイオマーカの存在が存在する、確率を判定することを含む、項目１５に記載の非一過性コンピュータ可読媒体。
（項目２０）
前記着目領域内のバイオマーカの発現レベル、カテゴリ、および／または存在の判定は、
発現レベルを１つ以上の診断カテゴリに群化することであって、前記１つ以上の診断カテゴリは、前記着目領域内の前記バイオマーカの存在のスケールを表す、ことと、
前記１つ以上の診断カテゴリの中から、ある診断カテゴリを識別し、前記着目領域内の前記バイオマーカを分類することと
を含む、項目１５に記載の非一過性コンピュータ可読媒体。

本明細書内に組み込まれ、その一部を構成する、付随の図面は、種々の例示的実施形態を図示し、説明とともに、開示される実施形態の原理を解説する役割を果たす。

図１Ａは、本開示の例示的実施形態による、デジタル病理学画像内の１つ以上のバイオマーカを予測するためのシステムおよびネットワークの例示的ブロック図を図示する。

図１Ｂは、本開示の例示的実施形態による、疾患検出プラットフォーム１００の例示的ブロック図を図示する。

図１Ｃは、本開示の例示的実施形態による、バイオマーカツール１０１の例示的ブロック図を図示する。

図２Ａおよび２Ｂは、本開示の１つ以上の例示的実施形態による、機械学習を使用して、デジタル病理学画像内の１つ以上のバイオマーカを予測するための例示的方法を図示する、フローチャートである。 図２Ａおよび２Ｂは、本開示の１つ以上の例示的実施形態による、機械学習を使用して、デジタル病理学画像内の１つ以上のバイオマーカを予測するための例示的方法を図示する、フローチャートである。

図３Ａは、本開示の例示的実施形態による、エストロゲン受容体（ＥＲ）、プロゲステロン受容体（ＰＲ）、および／またはヒト表皮成長因子受容体２（ＥＲＢＢ２として知られ得る、ＨＥＲ２）バイオマーカを予測するための例示的方法を図示する、フローチャートである。

図３Ｂは、本開示の例示的実施形態による、ＨＥＲ２、ＥＲ、およびＰＲ過剰発現レベルを識別するように訓練するための例示的システムおよび方法を図示する。

図４Ａ－４Ｕは、本開示の１つ以上の例示的実施形態による、Ｈ＆Ｅ画像を分析することによって、ＨＥＲ２バイオマーカを予測するための例示的システムおよび方法を図示する。 図４Ａ－４Ｕは、本開示の１つ以上の例示的実施形態による、Ｈ＆Ｅ画像を分析することによって、ＨＥＲ２バイオマーカを予測するための例示的システムおよび方法を図示する。 図４Ａ－４Ｕは、本開示の１つ以上の例示的実施形態による、Ｈ＆Ｅ画像を分析することによって、ＨＥＲ２バイオマーカを予測するための例示的システムおよび方法を図示する。 図４Ａ－４Ｕは、本開示の１つ以上の例示的実施形態による、Ｈ＆Ｅ画像を分析することによって、ＨＥＲ２バイオマーカを予測するための例示的システムおよび方法を図示する。 図４Ａ－４Ｕは、本開示の１つ以上の例示的実施形態による、Ｈ＆Ｅ画像を分析することによって、ＨＥＲ２バイオマーカを予測するための例示的システムおよび方法を図示する。 図４Ａ－４Ｕは、本開示の１つ以上の例示的実施形態による、Ｈ＆Ｅ画像を分析することによって、ＨＥＲ２バイオマーカを予測するための例示的システムおよび方法を図示する。 図４Ａ－４Ｕは、本開示の１つ以上の例示的実施形態による、Ｈ＆Ｅ画像を分析することによって、ＨＥＲ２バイオマーカを予測するための例示的システムおよび方法を図示する。 図４Ａ－４Ｕは、本開示の１つ以上の例示的実施形態による、Ｈ＆Ｅ画像を分析することによって、ＨＥＲ２バイオマーカを予測するための例示的システムおよび方法を図示する。 図４Ａ－４Ｕは、本開示の１つ以上の例示的実施形態による、Ｈ＆Ｅ画像を分析することによって、ＨＥＲ２バイオマーカを予測するための例示的システムおよび方法を図示する。 図４Ａ－４Ｕは、本開示の１つ以上の例示的実施形態による、Ｈ＆Ｅ画像を分析することによって、ＨＥＲ２バイオマーカを予測するための例示的システムおよび方法を図示する。 図４Ａ－４Ｕは、本開示の１つ以上の例示的実施形態による、Ｈ＆Ｅ画像を分析することによって、ＨＥＲ２バイオマーカを予測するための例示的システムおよび方法を図示する。 図４Ａ－４Ｕは、本開示の１つ以上の例示的実施形態による、Ｈ＆Ｅ画像を分析することによって、ＨＥＲ２バイオマーカを予測するための例示的システムおよび方法を図示する。 図４Ａ－４Ｕは、本開示の１つ以上の例示的実施形態による、Ｈ＆Ｅ画像を分析することによって、ＨＥＲ２バイオマーカを予測するための例示的システムおよび方法を図示する。 図４Ａ－４Ｕは、本開示の１つ以上の例示的実施形態による、Ｈ＆Ｅ画像を分析することによって、ＨＥＲ２バイオマーカを予測するための例示的システムおよび方法を図示する。 図４Ａ－４Ｕは、本開示の１つ以上の例示的実施形態による、Ｈ＆Ｅ画像を分析することによって、ＨＥＲ２バイオマーカを予測するための例示的システムおよび方法を図示する。 図４Ａ－４Ｕは、本開示の１つ以上の例示的実施形態による、Ｈ＆Ｅ画像を分析することによって、ＨＥＲ２バイオマーカを予測するための例示的システムおよび方法を図示する。 図４Ａ－４Ｕは、本開示の１つ以上の例示的実施形態による、Ｈ＆Ｅ画像を分析することによって、ＨＥＲ２バイオマーカを予測するための例示的システムおよび方法を図示する。 図４Ａ－４Ｕは、本開示の１つ以上の例示的実施形態による、Ｈ＆Ｅ画像を分析することによって、ＨＥＲ２バイオマーカを予測するための例示的システムおよび方法を図示する。 図４Ａ－４Ｕは、本開示の１つ以上の例示的実施形態による、Ｈ＆Ｅ画像を分析することによって、ＨＥＲ２バイオマーカを予測するための例示的システムおよび方法を図示する。 図４Ａ－４Ｕは、本開示の１つ以上の例示的実施形態による、Ｈ＆Ｅ画像を分析することによって、ＨＥＲ２バイオマーカを予測するための例示的システムおよび方法を図示する。 図４Ａ－４Ｕは、本開示の１つ以上の例示的実施形態による、Ｈ＆Ｅ画像を分析することによって、ＨＥＲ２バイオマーカを予測するための例示的システムおよび方法を図示する。

図５は、本開示の例示的実施形態による、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）バイオマーカを予測するための例示的方法を図示する、フローチャートである。

図６は、本開示の例示的実施形態による、ＤＮＡミスマッチ修復（ＭＭＲ）欠損バイオマーカを予測するための例示的方法を図示する、フローチャートである。

図７は、本開示の例示的実施形態による、ＡＰＯＢＥＣ突然変異誘発バイオマーカを予測するための例示的方法を図示する、フローチャートである。

図８は、本開示の例示的実施形態による、ＤＮＡポリメラーゼε（ＰＯＬＥ）突然変異誘発バイオマーカを予測するための例示的方法を図示する、フローチャートである。

図９は、本開示の例示的実施形態による、ＣＤＫ４／６阻害薬バイオマーカを予測するための例示的方法を図示する、フローチャートである。

図１０は、本開示の例示的実施形態による、ニューロトロフィン受容体チロシンキナーゼ（ＮＴＲＫ）異常バイオマーカを予測するための例示的方法を図示する、フローチャートである。

図１１は、本開示の例示的実施形態による、免疫応答バイオマーカを予測するための例示的方法を図示する、フローチャートである。

図１２は、本開示の例示的実施形態による、相同組換えＤＮＡ修復欠損（ＨＲＤ）バイオマーカを予測するための例示的方法を図示する、フローチャートである。

図１３は、本開示の例示的実施形態による、ＳＷＩｔｃｈ／スクロース非発酵性（ＳＷＩ／ＳＮＦ）バイオマーカを予測するための例示的方法を図示する、フローチャートである。

図１４は、本明細書に提示される技法を実行し得る、例示的システムを描写する。

（実施形態の説明）
ここで、本開示の例示的実施形態が、詳細に参照され、その実施例が、付随の図面に図示されるであろう。可能な限り、同一参照番号が、図面全体を通して、同一または同様のパートを指すために使用されるであろう。

本明細書に開示されるシステム、デバイス、および方法は、一例として、図を参照して、詳細に説明される。本明細書で議論される実施例は、実施例にすぎず、本明細書に説明される装置、デバイス、システム、および方法の解説を補助するために提供される。図面に示される、または下記に議論される、特徴またはコンポーネントのいずれも、具体的に必須として指定されない限り、これらのデバイス、システム、または方法のいずれかの任意の具体的実装のために必須であるものとして捉えられるべきではない。

また、説明される任意の方法に関して、方法がフロー図と併せて説明されるかどうかにかかわらず、コンテキストによって別様に規定または要求されない限り、方法の実行の際に実施されるステップの任意の明示的または暗示的順序付けは、それらのステップが、提示される順序で実施されなければならないことを含意するものではなく、代わりに、異なる順序において、または並行して実施されてもよいことを理解されたい。

本明細書で使用されるように、用語「例示的」は、「理想的」ではなく、「実施例」の意味において使用される。さらに、用語「ａ」および「ａｎ」は、本明細書では、数量の限定を示すものではなく、むしろ、言及されるアイテムのうちの１つ以上の存在を示す。

病理学は、疾患の研究を指す。より具体的には、病理学は、疾患を診断するために使用される、試験および分析を実施することを指す。例えば、組織サンプルは、病理学者（例えば、組織サンプルを分析し、任意の異常が存在するかどうかを判定する、専門家である、医師）によって顕微鏡下で閲覧されるために、スライド上に設置され得る。すなわち、病理学試料は、病理学者が検査し、診断を与えるために、複数の断片に切断され、染色され、スライドとして調製され得る。スライド上の診断所見が不確実であるとき、病理学者は、付加的切断レベル、染色、または他の試験を発注し、さらなる情報を組織から集め得る。技術者は、次いで、新しいスライドを作成し得、これは、病理学者が診断を行う際に使用するための付加的情報を含有し得る。付加的スライドを作成する本プロセスは、組織のブロックを回収し、それを切断し、新しいスライドを作製し、次いで、スライドを染色することを伴い得るためだけではなく、また、複数の発注に関してバッチ化され得るため、時間がかかり得る。これは、病理学者が与える、最終診断を有意に遅延させ得る。加えて、遅延後も、依然として、新しいスライドが診断を与えるために十分な情報を有するであろう保証がない場合がある。

病理学者は、癌および他の疾患病理学スライドを単独で評価し得る。ワークフローは、１つのワークステーションにおいて、例えば、スライド評価、タスク、画像分析、および癌検出人工知能（ＡＩ）、注釈、コンサルテーション、および推奨を統合し得る。

例えば、コンピュータが、組織サンプルの画像を分析し、特定の組織サンプルについての付加的情報が必要とされ得るかどうかを迅速に識別し、および／または可能性として病理学者により詳しく調べるべきであり得る、面積をハイライトするために使用され得る。したがって、付加的染色されたスライドおよび試験を取得するプロセスは、病理学者によって精査される前に自動的に行われ得る。自動スライド区画化および染色機械とペアリングされると、これは、完全に自動化されたスライド調製パイプラインを提供し得る。本自動化は、少なくとも、（１）病理学者がスライドが診断を行うために不十分であると判定することによって無駄にされる時間量を最小限にし、（２）付加的試験が発注される時間とそれらが生成される時間との間の付加的時間を回避することによって、試料入手から診断までの（平均総）時間を最小限にし、（３）組織ブロック（例えば、病理学試料）が切断デスク内にある間に再切断が行われることを可能にすることによって、再切断あたりの時間量および無駄にされる材料の量を低減させ、（４）スライド調製の間に無駄に／廃棄される組織材料の量を低減させ、（５）部分的または完全に手技を自動化することによって、スライド調製のコストを低減させ、（６）より代表的／有益なスライドをサンプルからもたらし得る、スライドの自動カスタマイズ切断および染色を可能にし、（７）病理学者に関する付加的試験を要求するオーバーヘッドを低減させることによって、組織ブロックあたりより大量のスライドが発生されることを可能にし、より情報量の多い／精密な診断に寄与し、および／または（８）デジタル病理学画像等の（例えば、試料タイプに関する）正しい性質を識別または照合するという利点を有する。

コンピュータを使用して、病理学者を補助する、プロセスは、コンピュータ病理学として知られる。コンピュータ病理学のために使用されるコンピューティング方法は、限定ではないが、統計的分析、自律的または機械学習、およびＡＩを含み得る。ＡＩは、限定ではないが、深層学習、ニューラルネットワーク、分類、クラスタ化、および回帰アルゴリズムを含み得る。コンピュータ病理学を使用することによって、病理学者が、その診断正確度、信頼性、効率性、およびアクセス性を改良することに役立つことによって、生命が、救われ得る。例えば、コンピュータ病理学は、癌が疑わしいスライドを検出することを補助し、それによって、病理学者が、最終診断を与える前に、その初期査定をチェックおよび確認することを可能にするために使用されてもよい。

組織病理学は、スライド上に設置されている、試料の研究を指す。例えば、デジタル病理学画像は、試料（例えば、塗抹標本）を含有する、顕微鏡スライドのデジタル化された画像から成り得る。病理学者が使用し得る、１つの方法は、スライド上の画像を分析し、核を識別し、核が正常（例えば、良性）または異常（例えば、悪性）であるかどうかを分類するためのものである。病理学者が核を識別および分類することを補助するために、組織学的染色が、細胞を可視化するために使用されてもよい。過ヨウ素酸シッフ反応、マッソントリクローム、ニッスルおよびメチレンブルー、ならびにヘマトキシリンおよびエオジン（Ｈ＆Ｅ）を含む、色素ベースの染色システムが、開発されている。医療診断のために、Ｈ＆Ｅは、広く使用されている色素ベースの方法であって、ヘマトキシリンは、細胞核を青色に染色し、エオジンは、細胞質および細胞外マトリクスを桃色に染色し、他の組織領域は、これらの色の変動を帯びる。ＩＨＣおよび免疫蛍光は、例えば、組織内の具体的抗原に結合し、具体的着目タンパク質を発現する、細胞の視覚的検出を可能にする、抗体の使用を伴い、これは、Ｈ＆Ｅで染色されたスライドの分析に基づいて訓練された病理学者に確実に識別可能ではない、バイオマーカを明らかにし得る。ＩＳＨおよびＦＩＳＨは、採用されるプローブのタイプ（例えば、遺伝子コピー数のためのＤＮＡプローブおよびＲＮＡ発現の査定のためのＲＮＡプローブ）に応じて、遺伝子のコピーの数または具体的ＲＮＡ分子の存在量を査定するために採用されてもよい。

デジタル化された画像は、染色された顕微鏡スライドを示すように調製されてもよく、これは、病理学者が、スライド上の画像を手動で閲覧し、画像内の染色された異常細胞の数を推定することを可能にし得る。しかしながら、本プロセスは、いくつかの異常が検出することが困難であるため、時間がかかり得、異常を識別する際にエラーにつながり得る。コンピュータプロセスおよびデバイスが、病理学者が、そうでなければ検出することが困難であり得る、異常を検出することを補助するために使用されてもよい。

検出されたバイオマーカおよび／または画像のみが、次いで、患者を治療するために使用されるべき具体的癌薬物または薬物の組み合わせ療法を推奨するために使用され得、ＡＩが、検出されたバイオマーカと治療オプションのデータベースを相関させることによって、成功する可能性が低い薬物および／または薬物の組み合わせを識別し得る。これは、患者の具体的癌を標的化するための免疫療法薬物の自動推奨を促進するために使用されることができる。さらに、これは、患者の具体的サブセットおよび／またはより稀有な癌型に関して個人化された癌治療を可能にするために使用され得る。

上記に説明されるように、本開示は、ＡＩを使用して、バイオマーカ（例えば、タンパク質および／または遺伝子産物の過剰発現、具体的遺伝子の増幅または突然変異）をＨ＆Ｅおよび他の色素ベースの方法を使用して染色される組織のデジタル画像内の顕著な領域から予測し得る。組織の画像は、全体的スライド画像（ＷＳＩ）、マイクロアレイ内の組織コアの画像、および／または組織切片内の選択された着目面積であってもよい。Ｈ＆Ｅのような染色方法を使用して、バイオマーカは、付加的試験を伴わずに、視覚的に検出または定量化することが困難であり得る。ＡＩを使用して、これらのバイオマーカを組織のデジタル画像から推測することは、患者処置を改良する一方、より高速かつより安価にし得る。

本開示のＡＩは、同時に、Ｈ＆Ｅで染色された組織学的断片（例えば、全体的組織切片、マイクロアレイコア、および／または組織調製物内の着目面積）を備える、病理学試料の同一デジタル画像から、１つ以上のバイオマーカを推測し得る。例えば、乳癌試料のＨ＆Ｅで染色された全体的スライドデジタル画像を前提として、本開示のＡＩは、試料のＨＥＲ２ステータス、ＥＲステータス、ＰＲステータス、炎症性浸潤（およびその組成）、ならびにホルモン療法、抗ＨＥＲ２作用物質、ＣＤＫ４／６阻害薬、免疫チェックポイント阻害薬、およびキメラ抗原受容体Ｔ（ＣＡＲＴ－Ｔ）細胞ベースの療法等の具体的療法に対する耐性または応答を推測してもよい。これは、バイオマーカがＨ＆Ｅ画像のみから推測され得るため、ＩＨＣおよび他の技法を使用した包括的一式の試験が回避され得ることを意味し得る。検出されたバイオマーカまたは画像のみは、次いで、患者を治療するために使用されるべき具体的乳癌薬物または薬物の組み合わせ療法を推奨するために使用され得、ＡＩは、検出されたバイオマーカと治療オプションのデータベースを相関させることによって、成功する可能性が低い薬物または薬物の組み合わせを識別し得る。これは、患者の具体的癌を標的化するための免疫療法薬物の自動推奨を促進するために使用されてもよい。上記に説明される方法は、患者の具体的サブセットおよび／またはより稀有な癌型のための個人化された癌治療を可能にするために有用であり得る。

本例示的実施形態は、それに関してバイオマーカが識別され得る、画像の領域を識別するための顕著な領域検出を含んでもよい。例えば、診断関連性のバイオマーカは、癌性組織から推測され得、他の組織は、バイオマーカの識別にあまり関連しない場合がある。顕著な領域検出は、機械学習モデルおよび／またはシステムが、あまり関連しない組織が分析から除外された状態で、着目バイオマーカを関連組織（例えば、癌組織）から識別するように効果的に訓練され得るように、より良好なサンプル複雑性を可能にし得る。

１つ以上の例示的実施形態によると、バイオマーカ検出は、バイオマーカが、Ｈ＆Ｅのみを使用して検出され、したがって、バイオマーカが、再現可能かつ決定的様式で検出されたことを可能にし得るため、安価であり得る。ＩＨＣ、免疫蛍光、ＩＳＨ、およびＦＩＳＨをスコア化するとき、病理学者間に変動性が存在し得、これは、治療推奨および／または薬物研究の両方を損なわせ得る。

図１Ａは、本開示の例示的実施形態による、機械学習を使用して、デジタル病理学画像内の１つ以上のバイオマーカを予測するためのシステムおよびネットワークのブロック図を図示する。

具体的には、図１Ａは、病院、実験室、および／または医師のオフィス等におけるサーバに接続され得る、電子ネットワーク１２０を図示する。例えば、医師サーバ１２１、病院サーバ１２２、臨床試験サーバ１２３、研究実験室サーバ１２４、および／または実験室情報システム１２５等がそれぞれ、１つ以上のコンピュータ、サーバ、ならびに／もしくはハンドヘルドモバイルデバイスを通して、インターネット等の電子ネットワーク１２０に接続されてもよい。本願の例示的実施形態によると、電子ネットワーク１２０はまた、サーバシステム１１０に接続されてもよく、これは、本開示の例示的実施形態による、疾患検出プラットフォーム１００を実装するように構成される、処理デバイスを含み得、これは、機械学習を使用して、デジタル病理学画像内の１つ以上のバイオマーカを予測するためのバイオマーカツール１０１を含む。

医師サーバ１２１、病院サーバ１２２、臨床試験サーバ１２３、研究実験室サーバ１２４、および／または実験室情報システム１２５は、１つ以上の患者の細胞診試料、組織病理学試料、細胞診試料のスライド、組織病理学試料のスライドのデジタル化された画像、もしくはそれらの任意の組み合わせの画像を作成または別様に取得してもよい。医師サーバ１２１、病院サーバ１２２、臨床試験サーバ１２３、研究実験室サーバ１２４、および／または実験室情報システム１２５はまた、年齢、医療既往歴、癌治療既往歴、家族歴、過去の生検または細胞診情報等の患者特有の情報の任意の組み合わせを取得してもよい。医師サーバ１２１、病院サーバ１２２、臨床試験サーバ１２３、研究実験室サーバ１２４、および／または実験室情報システム１２５は、電子ネットワーク１２０を経由して、デジタル化されたスライド画像ならびに／もしくは患者特有の情報をサーバシステム１１０に伝送してもよい。サーバシステム１１０は、医師サーバ１２１、病院サーバ１２２、臨床試験サーバ１２３、研究実験室サーバ１２４、および／または実験室情報システム１２５のうちの少なくとも１つから受信される、画像およびデータを記憶するための１つ以上の記憶デバイス１０９を含んでもよい。サーバシステム１１０はまた、記憶デバイス１０９内に記憶される、画像およびデータを処理するための処理デバイスを含んでもよい。サーバシステム１１０はさらに、１つ以上の機械学習ツールまたは能力を含んでもよい。例えば、処理デバイスは、一実施形態による、疾患検出プラットフォーム１００のための機械学習ツールを含んでもよい。代替として、または加えて、本開示（または本開示のシステムおよび方法の一部）は、ローカル処理デバイス（例えば、ラップトップ）上に実施されてもよい。

医師サーバ１２１、病院サーバ１２２、臨床試験サーバ１２３、研究実験室サーバ１２４、および／または実験室情報システム１２５は、スライドの画像を精査するために病理学者によって使用される、システムを指す。

図１Ｂは、機械学習を使用して、デジタル病理学画像内の１つ以上のバイオマーカを予測するための、疾患検出プラットフォーム１００の例示的ブロック図を図示する。

具体的には、図１Ｂは、一実施形態による、疾患検出プラットフォーム１００のコンポーネントを描写する。例えば、疾患検出プラットフォーム１００は、バイオマーカツール１０１、データ採取ツール１０２、顕著な領域検出ツール１０３、バイオマーカ予測ツール１０４、記憶装置１０６、閲覧アプリケーションツール１０８、スライド取込ツール１１１、スライドスキャナ１１２、および／またはスライド管理装置１１３を含んでもよい。

下記に説明されるようなバイオマーカツール１０１は、例示的実施形態による、機械学習を使用して、デジタル病理学画像内の１つ以上のバイオマーカを予測するためのプロセスおよびシステムを指す。

データ採取ツール１０２は、例示的実施形態による、病理学画像内の１つ以上のバイオマーカを予測するために使用される、種々のツール、モジュール、コンポーネント、およびデバイスへのデジタル病理学画像の転送を促進するためのプロセスおよびシステムを指す。

顕著な領域検出ツール１０３は、分析されるべき１つ以上のデジタル画像の顕著な領域を識別してもよい。本検出は、ヒトによって手動で、またはＡＩを使用して自動的に、実施されてもよい。画像全体または具体的画像領域が、顕著と見なされてもよい。バイオマーカ検出に顕著な画像領域、例えば、腫瘍を伴う領域は、画像全体のある画分を占め得る。着目領域は、画像区画化マスク、境界ボックス、またはポリゴンを使用して、ヒト専門家によって規定されてもよい。代替として、または加えて、ＡＩは、場所を識別する際の完全なエンドツーエンド解決策を提供してもよい。顕著な領域識別は、下流ＡＩシステムが、バイオマーカをあまり注釈が付けられていないデータから検出し、より正確な予測を行う方法を学習することを可能にし得る。例示的実施形態は、（１）バイオマーカが見出され得る場所を精密に識別する、強教師あり方法、および／または（２）精密な場所を提供しなくてもよい、弱教師あり方法を含み得る。ＡＩ訓練の間、強教師ありシステムは、入力として、画像と、潜在的にバイオマーカを表し得る、顕著な領域の場所とを受信し得る。これらの場所は、ピクセルレベル標識、境界ボックスベースの標識、ポリゴンベースの標識を用いて、および／または顕著性が（例えば、ＩＨＣを使用して）識別された、対応する画像を使用して、規定されてもよい。弱教師ありシステムは、入力として、画像または複数の画像と、顕著な領域の存在／不在とを受信し得る。１つ以上の画像内の顕著な場所の正確な場所は、弱教師ありシステムを訓練するときに規定されなくてもよい。

バイオマーカ予測ツール１０４は、機械学習および／またはコンピュータビジョンを使用して、バイオマーカの存在を予測ならびに／もしくは推測してもよい。予測は、電子記憶デバイスに出力されてもよい。通知または視覚的インジケータは、ユーザに送信／表示され、ユーザにバイオマーカのうちの１つ以上の有無をアラートしてもよい。

スライド取込ツール１１１は、例示的実施形態による、病理学画像を走査し、それらをデジタル形態に変換するためのプロセスおよびシステムを指す。スライドは、スライドスキャナ１１２を用いて走査されてもよく、スライド管理装置１１３は、スライド上の画像をデジタル化された病理学画像に処理し、デジタル化された画像を記憶装置１０６内に記憶してもよい。

閲覧アプリケーションツール１０８は、例示的実施形態による、ユーザ（例えば、病理学者）にデジタル病理学画像に関する試料性質または画像性質情報を提供するためのプロセスおよびシステムを指す。情報は、種々の出力インターフェース（例えば、画面、モニタ、記憶デバイス、および／またはウェブブラウザ等）を通して、提供されてもよい。

バイオマーカツール１０１およびそのコンポーネントはそれぞれ、デジタル化されたスライド画像および／または患者情報を、ネットワーク１２０を経由して、サーバシステム１１０、医師サーバ１２１、病院サーバ１２２、臨床試験サーバ１２３、研究実験室サーバ１２４、および／または実験室情報システム１２５に伝送し、ならびに／もしくはそこから受信してもよい。さらに、サーバシステム１１０は、バイオマーカツール１０１、データ採取ツール１０２、スライド取込ツール１１１、スライドスキャナ１１２、スライド管理装置１１３、および閲覧アプリケーションツール１０８のうちの少なくとも１つから受信される、画像およびデータを記憶するための記憶デバイスを含んでもよい。サーバシステム１１０はまた、記憶デバイス内に記憶される画像およびデータを処理するための処理デバイスを含んでもよい。サーバシステム１１０はさらに、例えば、処理デバイスに起因して、１つ以上の機械学習ツールまたは能力を含んでもよい。代替として、または加えて、本開示（または本開示のシステムおよび方法の一部）は、ローカル処理デバイス（例えば、ラップトップ）上で実施されてもよい。

上記のデバイス、ツール、およびモジュールのいずれかは、１つ以上のコンピュータ、サーバ、および／またはハンドヘルドモバイルデバイスを通して、インターネットもしくはクラウドサービスプロバイダ等の電子ネットワーク１２０に接続され得る、デバイス上に位置してもよい。

図１Ｃは、本開示の例示的実施形態による、バイオマーカツール１０１の例示的ブロック図を図示する。バイオマーカツール１０１は、データ採取ツール１０２、顕著な領域検出ツール１０３、および／またはバイオマーカ予測ツール１０４を含んでもよい。

顕著な領域検出ツール１０３は、訓練画像取込モジュール１３２、顕著な領域識別子モジュール１３３、標的画像取込モジュール１３４、および／または顕著な領域予測モジュール１３５を含んでもよい。

訓練画像取込モジュール１３２は、病理学試料（例えば、組織学、細胞診等）の１つ以上のデジタル画像をデジタル記憶デバイス（例えば、ハードドライブ、ネットワークドライブ、クラウド記憶装置、ＲＡＭ等）の中に受信してもよく、１つ以上の画像に関して、顕著な領域（例えば、画像内のある場所に存在する疾患）の有無のインジケーションを受信してもよい。例えば、訓練画像取込モジュール１３２は、１つ以上のデジタル画像をサブ領域に分割してもよい。１つ以上のサブ領域は、顕著性が判定されてもよい。領域は、画像のタイルの作成、区画化ベースのエッジ／コントラスト、色差異を介した区画化、機械学習システムによる教師あり判定、および／またはエッジボックス等を含む、種々の方法で規定されてもよい。

顕著な領域識別子モジュール１３３は、入力として、病理学試料のデジタル画像をとり、顕著な領域が存在するかどうかを予測する、機械学習アルゴリズムを訓練してもよい。限定ではないが、（１）弱監視（デジタル画像または画像の集合の弱標識を使用する複数インスタンス学習（ＭＩＬ）を使用して、機械学習システム（例えば、多層式パーセプトロン（ＭＬＰ）、畳み込みニューラルネットワーク（ＣＮＮ）、グラフニューラルネットワーク、サポートベクトルマシン（ＳＶＭ）、ランダムフォレスト等）を訓練し、標識は、関連バイオマーカを表し得る、顕著な領域の有無に対応し得る）、（２）境界ボックスまたはポリゴンベースの監視（バイオマーカの有無の検出のために顕著なデジタル画像のサブ領域を規定する、境界ボックスまたはポリゴンを使用して、機械学習システム（例えば、領域ベースのＣＮＮ（Ｒ－ＣＮＮ）、高速Ｒ－ＣＮＮ、選択的検索）を訓練する）、（３）ピクセルレベル標識（例えば、意味論またはインスタンス区画化）（ピクセルレベル標識を使用して、機械学習システム（例えば、マスクＲ－ＣＮＮ、Ｕ－ＮＥＴ、完全畳み込みニューラルネットワーク）を訓練し、個々のピクセルは、バイオマーカの検出のために顕著であるものとして識別される）、および／または（４）顕著な組織領域を識別する、対応するが、異なるデジタル画像の使用（顕著な領域（例えば、ＩＨＣを使用して識別された癌）をハイライトする、組織のデジタル画像が、入力デジタル画像と位置合わせされ得る）を含む、多くの方法が、顕著な領域を学習するために使用されてもよい。例えば、Ｈ＆Ｅ画像のデジタル画像は、顕著な組織（例えば、バイオマーカが見出されるはずである、癌性組織）を識別するＩＨＣ画像と位置合わせ／整合されてもよく、ＩＨＣは、画像色特性に基づいて、顕著なピクセルを判定するために使用されてもよい。

標的画像取込モジュール１３４は、病理学試料（例えば、組織学、細胞診等）の１つ以上のデジタル画像をデジタル記憶デバイス（例えば、ハードドライブ、ネットワークドライブ、クラウド記憶装置、ＲＡＭ等）の中に受信してもよい。１つ以上のデジタル画像は、サブ領域に分割されてもよく、１つ以上のサブ領域の顕著性（例えば、それに関してバイオマーカが識別されるはずである、癌性組織）が、判定されてもよい。領域は、画像のタイルの作成、区画化ベースのエッジ／コントラスト、色差異を介した区画化、機械学習システムによる教師あり判定、および／またはエッジボックス等を含む、種々の方法で規定されてもよい。

顕著な領域予測モジュール１３５は、訓練された機械学習アルゴリズムを画像／サブ領域に適用し、顕著かつ着目バイオマーカ（例えば、癌性組織）を潜在的に呈し得る、画像の領域を予測してもよい。顕著な領域が、存在する場合、顕著な領域の場所を識別およびフラグする。顕著な領域は、限定ではないが、（１）機械学習システムを画像サブ領域上で起動し、１つ以上のサブ領域に関する予測を発生させること、および／または（２）機械学習可視化ツールを使用して、例えば、クラス活性化マップ、ＧｒａｄＣＡＭ等を使用して、次いで、関連領域を抽出することによって、詳細なヒートマップを作成することを含む、種々の方法を使用して、検出されてもよい。

バイオマーカ予測ツール１０４は、訓練画像取込モジュール１３６、顕著な領域識別子モジュール１３７、標的画像取込モジュール１３８、発現レベル予測モジュール１３９、および／または出力インターフェース１４０を含んでもよい。

訓練画像取込モジュール１３６は、病理学試料（例えば、組織学、細胞診等）の１つ以上のデジタル画像をデジタル記憶デバイス（例えば、ハードドライブ、ネットワークドライブ、クラウド記憶装置、ＲＡＭ等）の中に受信してもよく、１つ以上の画像に関して、存在するバイオマーカのレベル（例えば、バイナリまたは序数値）を受信してもよい。例えば、１つ以上のデジタル画像は、サブ領域に分割されてもよい。１つ以上のサブ領域は、その顕著性を判定されてもよい。領域は、画像のタイルの作成、区画化ベースのエッジ／コントラスト、色差異を介した区画化、機械学習システムによる教師あり判定、および／またはエッジボックス等を含む、種々の方法で規定されてもよい。

顕著な領域識別子モジュール１３７は、ＡＩベースのシステムを使用して、および／または専門家からの手動注釈を使用して、着目バイオマーカに関連し得る、顕著な領域を識別してもよい。機械学習アルゴリズムは、１つ以上のバイオマーカの発現レベルを（顕著な）画像領域から予測するように訓練されてもよい。発現レベルは、バイナリ数、序数、実数等として表されてもよい。本明細書に提示される技法は、限定ではないが、ＣＮＮ、ＭＩＬで訓練されたＣＮＮ、回帰型ニューラルネットワーク（ＲＮＮ）、長短期メモリＲＮＮ（ＬＳＴＭ）、ゲート付回帰型ユニットＲＮＮ（ＧＲＵ）、グラフ畳み込みネットワーク、サポートベクトルマシン、および／またはランダムフォレストを含む、複数の方法で実装されてもよい。

標的画像取込モジュール１３８は、病理学試料（例えば、組織学、細胞診等）の１つ以上のデジタル画像をデジタル記憶デバイス（例えば、ハードドライブ、ネットワークドライブ、クラウド記憶装置、ＲＡＭ等）の中に受信し、ＡＩを使用して自動的に識別される、および／または専門家によって手動で規定され得る、顕著な領域の場所を受信してもよい。

発現レベル予測モジュール１３９は、機械学習アルゴリズムを適用し、バイオマーカが存在するかどうかの予測を提供してもよい。

出力インターフェース１４０は、バイオマーカが存在するかどうかの予測を電子記憶デバイスに出力してもよい。例えば、出力インターフェース１４０は、視覚的インジケータを表示し、ユーザ（例えば、病理学者、組織学技術者等）にバイオマーカの存在をアラートしてもよい。

図２Ａは、本開示の例示的実施形態による、１つ以上のバイオマーカを予測するためのツールの例示的方法を図示する、フローチャートである。例えば、例示的方法２００（例えば、ステップ２０２－２０８）は、自動的に、またはユーザ（例えば、医師、病理学者、技術者等）からの要求に応答して、バイオマーカツール１０１によって実施されてもよい。

一実施形態によると、バイオマーカを予測するための例示的方法２００は、以下のステップのうちの１つ以上を含んでもよい。ステップ２０２では、本方法は、標的試料に対応する、スライドの標的電子画像を受信することを含んでもよく、標的試料は、患者の組織サンプルを備える。例えば、標的電子画像は、サーバシステム１１０、医師サーバ１２１、病院サーバ１２２、臨床試験サーバ１２３、研究実験室サーバ１２４、および／または実験室情報システム１２５のうちの任意の１つまたは任意の組み合わせから受信されてもよい。

ステップ２０４では、本方法は、機械学習システムを標的電子画像に適用し、標的試料の着目領域（例えば、顕著な領域）を識別することを含んでもよい。ステップ２０６では、本方法は、機械学習システムを標的電子画像に適用し、着目領域内のバイオマーカの発現レベルを判定することを含んでもよい。ステップ２０８では、本方法は、バイオマーカの判定された発現レベルを出力することを含んでもよい。

機械学習システムは、複数の訓練画像を処理し、着目領域が標的電子画像内に存在するかどうかを予測することによって発生されていてもよく、訓練画像は、ヒト組織の画像および／またはアルゴリズム的に発生された画像を含んでもよい。機械学習システムは、分類および回帰のための機械学習方法を使用して実装されてもよい。訓練入力は、実または合成画像を含み得る。訓練入力は、増強されている（例えば、雑音を追加する、または反転／歪曲による入力のバリアントを作成する）場合とそうではない場合がある。例示的機械学習システムは、限定ではないが、ニューラルネットワーク、畳み込みニューラルネットワーク、ランダムフォレスト、ロジスティック回帰、および最近傍法のうちの任意の１つまたは任意の組み合わせを含んでもよい。畳み込みニューラルネットワークは、直接、特性を判別するために必要な画像特徴表現を学習し得、これは、試料毎に訓練すべき大量のデータが存在するとき、非常に良好に機能し得る一方、他の方法は、従来のコンピュータビジョン特徴、例えば、スケール不変特徴変換（ＳＩＦＴ）および／またはスピードアップロバスト特徴（ＳＵＲＦ）、ならびに／もしくは訓練された畳み込みニューラルネットワークによって生成される、学習された埋込（例えば、記述子）のいずれかと併用され得、これは、訓練すべき小量のデータのみが存在するとき、利点をもたらし得る。訓練画像は、サーバシステム１１０、医師サーバ１２１、病院サーバ１２２、臨床試験サーバ１２３、研究実験室サーバ１２４、および／または実験室情報システム１２５のうちの任意の１つまたは任意の組み合わせから受信されてもよい。本データセットは、デジタル記憶デバイス上に保たれてもよい。訓練のために使用される画像は、実源（例えば、ヒト、動物等）に由来してもよい、または合成源（例えば、グラフィックレンダリングエンジン、３Ｄモデル等）に由来してもよい。デジタル病理学画像の実施例は、（ａ）（限定ではないが）Ｈ＆Ｅ、ＩＨＣ、分子病理学等の種々の染色で染色される、デジタル化されたスライド、および／または（ｂ）マイクロＣＴ等の３Ｄ撮像デバイスからのデジタル化された組織サンプルを含んでもよい。

図２Ｂに図示されるように、一実施形態によると、バイオマーカを予測するための例示的方法２２０および２４０は、下記のステップのうちの１つ以上を含んでもよい。ステップ２２２では、訓練相の間、本方法は、データ採取プロセスを含んでもよく、これは、病理学試料（例えば、組織学、細胞診等）の１つ以上のデジタル画像をデジタル記憶デバイス（例えば、ハードドライブ、ネットワークドライブ、クラウド記憶装置、ＲＡＭ等）の中に受信することを含んでもよい。機械学習システムを訓練するために、１つ以上の画像は、そのバイオマーカについての情報（例えば、遺伝子試験から、病理学者によって分析されるＩＨＣ結果から、臨床医注釈等）とペアリングされてもよい。１つ以上のデジタル画像は、サブ領域に分割されてもよく、１つ以上のサブ領域は、その顕著性を判定されてもよい。領域は、画像のタイルの作成、区画化ベースのエッジ／コントラスト、色差異を介した区画化、機械学習システムによる教師あり判定、および／またはエッジボックス等を含む、種々の方法で規定されてもよい。

ステップ２２４では、訓練相の間、本方法は、ＡＩベースの方法および／または手動特定を使用して、機械学習システムを訓練し、病理学試料の１つ以上のデジタル画像入力の顕著な領域を検出ならびに／もしくは識別することを含んでもよい。画像全体または具体的画像領域が、顕著であるものとして見なされてもよい。バイオマーカ検出に顕著な画像領域、例えば、腫瘍は、画像全体のある画分を占め得る。着目領域は、画像区画化マスク、境界ボックス、またはポリゴンを使用して、ヒト専門家によって規定されてもよい。代替として、ＡＩは、場所を識別する際、完全なエンドツーエンド解決策を提供してもよい。顕著な領域識別は、下流ＡＩシステムが、バイオマーカをあまり注釈が付けられていないデータから検出し、より正確な予測を行う方法を学習することを可能にし得る。

ステップ２２６では、本方法は、機械学習システムを訓練し、１つ以上のバイオマーカの発現レベルを顕著な領域から予測することを含んでもよい。発現レベルは、バイナリ数、序数、および／または実数等として表されてもよい。訓練方法は、複数の方法で実装されてもよい。例えば、一実施形態によると、アルゴリズムは、（１）ニューラルネットワーク方法、例えば、畳み込みニューラルネットワーク（ＣＮＮ）および回帰型ニューラルネットワーク（ＲＮＮ）等の機械学習アルゴリズムおよび／またはアーキテクチャ、（２）複数インスタンス学習、強化学習、活性学習等の訓練方法論、（３）長短期メモリＲＮＮ（ＬＳＴＭ）、（４）ゲート付回帰型ユニットＲＮＮ（ＧＲＵ）、（５）グラフ畳み込みネットワーク、（６）サポートベクトルマシン、ならびに／もしくは（７）ランダムフォレストのうちの任意の１つまたは任意の組み合わせによって実装されてもよい。

１つ以上の実施形態によると、上記のアルゴリズム、アーキテクチャ、方法論、属性、および／または特徴のいずれかは、他のアルゴリズム、アーキテクチャ、方法論、属性、ならびに／もしくは特徴のいずれかまたは全てと組み合わせられてもよい。例えば、機械学習アルゴリズムおよび／またはアーキテクチャ（例えば、ニューラルネットワーク方法、畳み込みニューラルネットワーク（ＣＮＮ）、回帰型ニューラルネットワーク（ＲＮＮ）等）のいずれかは、訓練方法論（例えば、複数インスタンス学習、強化学習、活性学習等）のいずれかを用いて訓練されてもよい。

下記の用語の説明は、単に、例示的であって、いかようにも、用語を限定することを意図するものではない。

標識は、アルゴリズムが予測するように試みる、機械学習アルゴリズムへの入力についての情報を指し得る。

Ｎ×Ｍの所与の画像サイズに関して、区画化は、元々の画像内のピクセル毎に、そのピクセルのクラスまたはタイプを説明する、数を割り当てる、サイズＮ×Ｍの別の画像であり得る。例えば、ＷＳＩでは、マスク内の要素は、入力画像内の各ピクセルを、例えば、背景、組織、および／または未知のクラスに属するものとしてカテゴリ化し得る。

スライドレベル情報は、一般に、スライドについての情報、必ずしもではないが、スライド内のその情報の具体的場所を指し得る。

ヒューリスティックは、入力を前提として、出力を決定的に生成する、論理ルールまたは関数を指し得る。例えば、スライドがバイオマーカを含有する、予測の場合、１を出力し、該当しない場合、０を出力する。

埋込は、低次元データの概念的高次元数値表現を指し得る。例えば、ＷＳＩが、ＣＮＮ訓練を通して通過され、組織タイプを分類および／またはバイオマーカを予測する場合、ネットワークの最後の層上の数は、スライドについての情報（例えば、組織のタイプについての情報）を含有する、一連（例えば、約数千）の数を提供し得る。

スライドレベル予測は、全体としてのスライドについての具象予測を指し得る。例えば、スライドレベル予測は、スライドが１つ以上のバイオマーカを含有することであり得る。

分類子は、入力データをとり、それとカテゴリを関連付けるように訓練される、モデルを指し得る。

１つ以上の実施形態によると、機械学習システムは、異なる方法で訓練されてもよい。例えば、機械学習システムの訓練は、教師あり訓練、半教師あり訓練、教師なし訓練、分類子訓練、混合訓練、および／または不確実性推定のうちの任意の１つまたは任意の組み合わせによって実施されてもよい。使用される訓練のタイプは、データの量、データのタイプ、および／またはデータの品質に依存し得る。下記の表１は、いくつかタイプの訓練および対応する特徴の非限定的リストを説明する。

教師あり訓練は、少量のデータと併用され、機械学習システムのためのシードを提供してもよい。教師あり訓練では、機械学習システムは、具体的アイテム（例えば、バイオマーカ）を探し、具体的アイテムがスライド内に存在する量を定量化してもよい。

一実施形態によると、例示的完全教師あり訓練は、入力として、ＷＳＩをとってもよく、区画化の標識を含んでもよい。完全教師あり訓練のためのパイプラインは、（１）１、（２）１、ヒューリスティック、（３）１、４、ヒューリスティック、（４）１、４、５、ヒューリスティック、および／または（５）１、５、ヒューリスティックを含んでもよい。完全教師あり訓練の利点は、（１）より少ないスライドを要求し得、および／または（２）診断に寄与した画像の面積が把握され得るため、出力が解説可能であることであり得る。完全教師あり訓練を使用する不利点は、入手することが困難であり得る、大量の区画化を要求し得ることであり得る。

一実施形態によると、例示的半教師あり（例えば、弱教師あり）訓練は、入力として、ＷＳＩをとってもよく、スライドレベル情報の標識を含んでもよい。半教師あり訓練のためのパイプラインは、（１）２、（２）２、ヒューリスティック、（３）２、４、ヒューリスティック、（４）２、４、５、ヒューリスティック、および／または（５）２、５、ヒューリスティックを含んでもよい。半教師あり訓練を使用する利点は、（１）可能性として要求される標識のタイプが、多くの病院記録内に存在し得、（２）最も診断に寄与した画像の面積が把握され得るため、出力が解説可能であることであり得る。半教師あり訓練を使用する不利点は、訓練することが困難であり得ることである。例えば、モデルは、複数インスタンス学習、活性化学習、および／または分散型訓練等の訓練スキームを使用して、決定につながるはずである情報がある、スライド内の場所についての情報が限定されるという事実を考慮する必要があり得る。

一実施形態によると、例示的教師なし訓練は、入力として、ＷＳＩをとってもよく、標識を要求しなくてもよい。教師なし訓練のためのパイプラインは、（１）３、４、および／または（２）３、４、ヒューリスティックを含んでもよい。教師なし訓練の利点は、任意の標識を要求しないことであり得る。教師なし訓練を使用する不利点は、（１）訓練することが困難であり得ることであり得る。例えば、複数インスタンス学習、活性化学習、および／または分散型訓練等の訓練スキームを使用して、決定につながるはずである情報がある、スライド内の場所についての情報が限定されるという事実を考慮する必要があり得、（２）付加的スライドを要求し得、および／または（３）予測が行われた理由を解説することなく、予測および確率を出力し得るため、あまり解説可能ではあり得ない。

一実施形態によると、例示的混合訓練は、完全教師あり訓練、半教師あり訓練、および／または教師なし訓練に関して上記に説明される例示的パイプラインのいずれかを訓練することを含み、次いで、結果として生じるモデルを訓練方法のいずれかのための初期点として使用してもよい。混合訓練の利点は、（１）あまりデータを要求し得ず、（２）改良された性能を有し得、および／または（３）異なるレベルの標識の混合を可能にし得る（例えば、区画化、スライドレベル情報、情報なし）ことであり得る。混合訓練の不利点は、（１）訓練がより複雑および／または高価であり得、ならびに／もしくは（２）潜在的バグの数および／または複雑性を増加させ得る、より多くのコードを要求し得ることであり得る。

一実施形態によると、例示的不確実性推定は、パイプラインの終端における不確実性推定を使用したスライドデータに関連する任意のタスクのために、完全教師あり訓練、半教師あり訓練、および／または教師なし訓練に関して上記に説明される例示的パイプラインのいずれかを訓練することを含んでもよい。さらに、ヒューリスティックまたは分類子が、試験の予測における不確実性の量に基づいて、バイオマーカの発現レベルを予測するために使用されてもよい。不確実性推定の利点は、分布外データに対してロバストであることであり得る。例えば、熟知されていないデータが提示されるとき、依然として、不確実であることを正しく予測し得る。不確実性推定の不利点は、（１）より多くのデータが必要とされ得、（２）不良な全体的性能を有し得、および／または（３）モデルが、必ずしも、スライドまたはスライド埋込が異常である程度を識別しない場合があるため、あまり解説可能ではあり得ないことであり得る。

一実施形態によると、アンサンブル訓練は、同時に、上記に説明される例示的パイプラインのいずれかによって生成されるモデルを起動させ、ヒューリスティックまたは分類子によって、出力を組み合わせ、ロバストかつ正確な結果を生成することを含んでもよい。アンサンブル訓練の利点は、（１）分布外データに対してロバストであって、および／または（２）他のモデルの利点および不利点を組み合わせ、不利点の最小限化をもたらし得ることであり得る（例えば、不確実性推定モデルと組み合わせられた教師あり訓練モデル、および着信データが分布内にあるとき、教師ありモデルを使用して、データが分布外であるとき、不確実性モデルを使用する、ヒューリスティック等）。アンサンブル訓練の不利点は、（１）より複雑であり得、および／または（２）訓練および起動が高価であり得ることであり得る。

本明細書で議論される訓練技法はまた、段階的に進められ得、より多くの注釈を伴う画像が、最初に、訓練のために使用され、これは、より少ない注釈を有する、より少ない教師付き等のスライドを使用した、より効果的後の訓練を可能にし得る。

訓練は、使用され得る全ての訓練スライド画像と比較して、最も完全に注釈が付けられたスライドを使用して開始してもよい。例えば、訓練は、教師あり学習を使用して開始してもよい。第１のスライド画像のセットが、関連付けられる注釈とともに受信される、またはそれを用いて判定されてもよい。各スライドは、マークおよび／またはマスクされた領域を有してもよく、顕著な領域を識別し、バイオマーの発現レベルを予測する等の情報を含んでもよい。第１のスライドのセットは、訓練アルゴリズム、例えば、ＣＮＮに提供されてもよく、これは、第１のスライドのセットとその関連付けられる注釈との間の相関を判定してもよい。

第１の画像のセットを用いた訓練が、完了された後、第２のスライド画像のセットが、第１のセットより少ない注釈を有する、例えば、部分的注釈とともに、受信される、またはそれを用いて判定されてもよい。一実施形態では、注釈は、スライドが、顕著な領域を有することのみを示し得、見出され得る疾患またはその場所等を規定し得ない。第２のスライド画像のセットは、第１のもの、例えば、複数インスタンス学習と異なる訓練アルゴリズムを使用して訓練されてもよい。第１の訓練データのセットは、システムを部分的に訓練するために使用されてもよく、第２の訓練工程を正確なアルゴリズムを生成する際により効果的にし得る。

このように、訓練は、任意の数のアルゴリズムを使用して、訓練スライド画像の品質およびタイプに基づいて、任意の数の段階において進められてもよい。これらの技法は、変動する品質、注釈レベル、および／または注釈タイプであり得る、複数の訓練画像のセットが受信される、状況において利用されてもよい。

図２Ｂに図示される一実施形態によると、ツールを使用するための例示的方法２４０は、下記のステップのうちの１つ以上を含んでもよい。一実施形態によると、バイオマーカツールを使用して、１つ以上のバイオマーカを予測するための例示的方法２４０は、下記のステップのうちの１つ以上を含んでもよい。ステップ２４２では、本方法は、病理学試料（例えば、組織学、細胞診等）の１つ以上のデジタル画像をデジタル記憶デバイス（例えば、ハードドライブ、ネットワークドライブ、クラウド記憶装置、ＲＡＭ等）内に受信することと、ＡＩベースの方法および／または手動特定を使用して、顕著な領域の場所を受信することとを含んでもよい。ステップ２４４では、本方法は、顕著な領域検出器機械学習アルゴリズム（例えば、方法２２０）を画像に適用し、ＡＩベースの方法および／または手動特定を使用して、癌が、可能性として、受信される画像内に存在するかどうかを予測し、癌性組織に対応し得る、顕著な画像領域を識別することを含んでもよい。加えて、本方法は、機械学習バイオマーカ検出アルゴリズム（例えば、方法２２０）を画像に適用し、バイオマーカの発現レベルの予測を判定することを含んでもよい。

ステップ２４６では、本方法は、予測を電子記憶デバイスに出力することを含んでもよい。本方法は、視覚的インジケータを表示し、ユーザ（例えば、病理学者、組織学技術者等）に１つ以上のバイオマーカの存在および／または１つ以上のバイオマーカの発現レベルをアラートすることを含んでもよい。

図３Ａに図示されるように、一実施形態によると、エストロゲン受容体（ＥＲ）、プロゲステロン受容体（ＰＲ）、および／またはヒト表皮成長因子受容体２（ＥＲＢＢ２として知られ得る、ＨＥＲ２）を予測するための例示的方法３００および３２０が、下記に説明される。

ＩＨＣは、病理学者によって、腫瘍組織内のバイオマーカの発現を識別するために使用され得る。乳癌に関して、バイオマーカは、ＥＲ、ＰＲ、および／またはＨＥＲ２を含み得る。加えて、ＥＲ陽性／ＨＥＲ２陰性疾患を患う患者は、遺伝子シグネチャ（例えば、Ｏｎｃｏｔｙｐｅ ＤＸ、Ｍａｍｍａｐｒｉｎｔ、Ｅｎｄｏｐｒｅｄｉｃｔ、Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｄｅｘ、および／またはＰｒｏＳｉｇｎａ ＲＯＲ）に基づいて、腫瘍のさらなる査定を要求し得る。これらの試験のうちの１つが、転移の低リスクを予測する場合、ホルモン療法のみが、検討され得、そうでなければ、化学療法および／またはホルモン療法の両方を伴う、より侵襲性の治療計画が、推奨され得る。

Ｈ＆Ｅは、病理学者の典型的ワークフローの一部であり得るが、病理学者にとって、バイオマーカの存在をＨ＆Ｅ染色から視覚的に識別することは、困難であり得る。ＩＨＣでさえ、曖昧であり得、組織の付加的遺伝子試験が、必要とされ得る。例えば、ＩＨＣが、ＨＥＲ２のために使用されるとき、病理学者による読取値は、決定的ではなく、ＦＩＳＨを使用して、細胞がＨＥＲ２遺伝子の余剰コピーを有するかどうかを判定する、後続試験をもたらし得る。ＩＨＣは、高価であるが、ＦＩＳＨは、より高価である。しかしながら、ＦＩＳＨは、ＨＥＲ２遺伝子増幅および過剰発現の存在が決定的に判定されることを可能にする。ＥＲ、ＰＲ、および／またはＨＥＲ２タンパク質過剰発現ならびに／もしくは遺伝子増幅の発現を判定することは、医療治療を乳癌患者に処方するために有用であり得る。本明細書に提示される技法は、ＥＲ、ＰＲ、および／またはＨＥＲ２の過剰発現、ならびにＨ＆Ｅで染色されたデジタル画像からの遺伝子シグネチャの結果を予測するために使用されてもよい。これは、内分泌、ＣＤＫ４／６－阻害薬療法、抗ＨＥＲ２療法、および／または化学療法を受ける資格があり得る、患者の識別、ならびに３つの別個のＩＨＣ試験（ＥＲのために１つ、ＰＲのために１つ、およびＨＥＲ２のために１つ）および／または遺伝子シグネチャの必要性を伴わずに、「トリプルネガティブ」疾患を患う患者を定義することを可能にし得る。

本明細書に提示される技法は、前悪性および悪性乳房組織ならびに他の部位に転移性の乳癌を検出するために使用されてもよい。さらに、本明細書に提示される技法は、他の組織内のこれらのバイオマーカの過剰発現を検出するために使用されてもよい（例えば、ＨＥＲ２増幅はまた、胃癌組織内で定期的にアッセイされ、ＨＥＲ２は、ある形態の卵巣、肺、および／または子宮癌において増幅ならびに過剰発現されることが知られている）。本明細書に提示される技法は、これらのバイオマーカの決定的定量化を可能にするために使用されてもよい。

例示的方法は、顕著な領域検出ツール１０３を利用して、癌が疑われ得る、組織領域を識別してもよい。これは、機械学習タスクのためのサンプル複雑性を大幅に低減させ、バイオマーカが、バイオマーカ予測ツール１０４、例えば、ＣＮＮによってより効率的に学習されることを可能にし得る。本明細書に提示される技法は、遺伝子シグネチャの結果を予測する、または認証された遺伝子シグネチャを用いた試験（例えば、Ｏｎｃｏｔｙｐｅ ＤＸ乳房再発スコア試験および／またはＭａｍｍａｐｒｉｎｔ試験）のための患者を識別するために使用されてもよい。本明細書に提示される技法は、Ｍａｍｍａｐｒｉｎｔ試験に関する適格性またはＯｎｃｏｔｙｐｅ ＤＸ乳房再発スコア試験に関する適格性の判定が、部分的に、ＩＨＣまたはＦＩＳＨの必要なく、直接、乳房腫瘍のＨ＆Ｅ画像から査定されることを可能にし得る。

例示的方法３００および３２０は、下記のステップのうちの１つ以上を含んでもよい。ステップ３０１では、訓練相の間、本方法は、Ｈ＆Ｅで染色された組織試料の１つ以上のデジタル画像をデジタル記憶デバイス（例えば、ハードドライブ、ネットワークドライブ、クラウド記憶装置、ＲＡＭ等）の中に受信することと、１つ以上の画像に関して、顕著な領域、例えば、癌性組織の有無のインジケーションを受信することとを含んでもよい。１つ以上のデジタル画像は、サブ領域に分割されてもよく、１つ以上のサブ領域の顕著性が、判定されてもよい。画像は、ゲノムアッセイから生成される癌再発スコアを含んでもよい。領域は、画像のタイルの作成、区画化ベースのエッジ／コントラスト、色差異を介した区画化、機械学習システムによる教師あり判定、および／またはエッジボックス等を含む、種々の方法で規定されてもよい。

ステップ３０３では、本方法は、入力として、Ｈ＆Ｅで染色された病理学試料のデジタル画像をとる、機械学習アルゴリズムを訓練することと、ＡＩベースの方法および／または手動特定を使用して、顕著な領域が存在するかどうか、例えば、癌が、可能性として、存在するかどうかを予測することとを含んでもよい。機械学習アルゴリズムは、弱教師ありまたは強教師あり様式において実施されてもよい。

ステップ３０５では、本方法は、機械学習アルゴリズムを訓練し、病理学試料のデジタル画像の顕著な領域および受信されたバイオマーカ／スコア情報に基づいて、ＥＲ、ＰＲ、および／またはＨＥＲ２バイオマーカのうちの１つ以上の発現レベルを予測することを含んでもよい。本方法は、バイオマーカのうちの１つ以上、例えば、ＥＲ、ＰＲ、および／またはＨＥＲ２の発現のスライド毎に、インジケーションを受信することを含んでもよい。バイオマーカ発現のレベルは、ＩＨＣ、ＦＩＳＨ、またはある付加的直交技法を使用して、識別されてもよい。発現のレベルは、数値、序数、またはバイナリスケールであってもよい。インジケーションは、画像全体および／または画像サブ領域に割り当てられてもよく、例えば、画像は、タイルに分裂されてもよく、各タイルは、ＨＥＲ２過剰発現レベルを割り当てられてもよい。インジケーションは、分類別データ、例えば、「低リスク」または「高リスク」を含んでもよい。例えば、インジケーションは、Ｏｎｃｏｔｙｐｅ ＤＸの結果を含んでもよい。そのような結果は、低、中、および／または高リスクに関する所定のまたはユーザ判定された閾値を伴う持続的スコアを含んでもよい。

一実施形態によると、バイオマーカツールを使用して、ＥＲ、ＰＲ、および／またはＨＥＲ２バイオマーカを予測するための例示的方法３２０は、下記のステップのうちの１つ以上を含んでもよい。ステップ３２１では、本方法は、Ｈ＆Ｅで染色された病理学試料（例えば、乳癌病理学試料）の１つ以上のデジタル画像をデジタル記憶デバイス（例えば、ハードドライブ、ネットワークドライブ、クラウド記憶装置、ＲＡＭ等）の中に受信することを含んでもよい。ステップ３２３では、本方法は、顕著な領域検出器機械学習アルゴリズム（例えば、方法３００）を画像に適用し、ＡＩベースの方法および／または手動特定を使用して、癌が、可能性として、受信される画像内に存在するかどうかを予測し、癌性組織に対応し得る、顕著な画像領域を識別することを含んでもよい。加えて、本方法は、機械学習バイオマーカ検出アルゴリズム（例えば、方法３００）を画像に適用し、バイオマーカの発現レベルの予測を判定することを含んでもよい。本方法は、発現レベルを診断カテゴリに群化することを含んでもよい。例えば、ＨＥＲ２は、ＩＨＣを使用して、０、１＋、１＋～２＋、２＋、および／または３＋のスケールにグレード分けされてもよい。確率的序数回帰モデルを使用して、種々の組み合わせの確率が、算出されてもよい、例えば、スコアがゼロを上回る確率が、算出されてもよい。これは、いくつかの薬物の有効性が発現のレベルに依存するため、有用であり得る。

ステップ３２５では、本方法は、予測を電子記憶デバイスに出力することを含んでもよい。本方法は、視覚的インジケータを表示し、ユーザ（例えば、病理学者、組織学技術者等）に、１つ以上のバイオマーカの発現レベルをアラートすることおよび／または所与のバイオマーカが存在することを前提として、癌に潜在的に効果的な治療を推奨することを含んでもよい。

図３Ｂは、ＨＥＲ２、ＥＲ、および／またはＰＲ過剰発現レベルを識別するように訓練するためのシステムおよび方法を図示する。例えば、図３Ｂの左側に示されるように、機械学習システムは、乳房組織のデジタルの全体的スライド画像をフィードされてもよく、組織の一部は、可能性として、癌性であり得る。顕著な組織検出器は、画像をフィルタリングし、治療を誘導することに役立ち得る、ＨＥＲ２、ＥＲ、および／またはＰＲバイオマーカを識別するための着目領域である、癌を有し得る、１つ以上の組織領域を識別してもよい。あまり関連のない組織は、識別された顕著な領域を使用して、除去されてもよく、訓練されたＡＩは、ＨＥＲ２、ＥＲ、および／またはＰＲバイオマーカのそれぞれの発現レベルを推測してもよい。

図４Ａ－４Ｕは、本開示の例示的実施形態による、可能性として、癌を有し得る、Ｈ＆Ｅ ＷＳＩからＨＥＲ２レベルを予測するための例示的システムおよび方法を図示する。例えば、入力は、乳癌パートからの全てのＨ＆Ｅ画像を含んでもよい。例示的出力は、発現レベルに関するＨＥＲ２スコアであってもよい。例えば、ＨＥＲ２は、ＩＨＣを使用して、０、１＋、１＋～２＋、２＋、および／または３＋のスケールにグレード分けされてもよい。抗ＨＥＲ２療法が、ＨＥＲ２が成長のクローン駆動体であり、したがって、腫瘍は、抗ＨＥＲ２抗体、例えば、トラスツズマブに敏感であり得る尤度から導出され得る、ＨＥＲ２発現レベルに基づいて、投与されてもよい。しかしながら、有力な傍観者効果を生成し得る、抗ＨＥＲ２抗体薬物複合体（ＡＤＣ）の開発に基づいて、ＨＥＲ２発現レベルに基づいて抗ＨＥＲ２抗体を投与することは、唯一の効果的方法ではない場合がある。「低ＨＥＲ２」（例えば、ある程度のＨＥＲ２発現を伴うが、腫瘍が現在の臨床ガイドラインによって陽性であると見なされるためには不十分である）を患う一部の患者は、抗ＨＥＲ２ ＡＤＣから利点を享受し得る。しかしながら、バイオマーカが、これらのＡＤＣから利点を享受するであろう、患者を定義することは、困難であり得る。本開示の例示的実施形態は、ＡＤＣを試験する臨床試験に登録された患者の組織学的およびＩＨＣサンプルのＡＩベースの分析を含み得、その転帰データは、（１）ＨＥＲ２－高とＨＥＲ２－低、（２）ＨＥＲ２－高のうち、ＡＤＣに応答した患者、および／または（３）ＨＥＲ２－低のうち、抗ＨＥＲ２ＡＤＣに応答した患者を区別する、形態的特徴の集まりを特性評価するために利用可能であり得る。これらの作用物質に対する耐性を予測するＡＩアルゴリズムによって採用される特徴は、遺伝子および／またはエピジェネティクス改変の具体的レパートリによって裏付けられ得る。例示的臨床試験データは、腫瘍のデジタル画像および／または抗ＨＥＲ２ ＡＤＣ研究内に含まれる患者からの縦断経過観察情報を含んでもよい。

図４Ａは、４重序数回帰モデルとしてＨＥＲ２スコアをＨ＆Ｅから予測するための例示的訓練方法を図示する。例えば、デジタル画像は、サブ領域に分割されてもよく、画像のタイルが、作成されてもよい。ＨＥＲ２は、ＩＨＣを使用して、０、１＋、１＋～２＋、２＋、および／または３＋のスケールにグレード分けされてもよい。本方法は、ＣＮＮを訓練し、ＨＥＲ２スコアを予測することを含んでもよい。ＨＥＲ２スコアは、ＩＨＣからのものであってもよいが、しかしながら、入力は、あるパートからの全てのＨ＆Ｅ画像のセットを含んでもよく、これは、弱教師のみを使用する場合より迅速に反復を可能にし得、システムに、訓練するためのより多くのＨＥＲ２スコア情報を供給し得る。

図４Ｂは、ＨＥＲ２スコアを予測するための例示的試験方法を図示する。例えば、デジタル画像は、サブ領域に分割されてもよく、画像のタイルが、作成されてもよい。ＨＥＲ２は、ＩＨＣを使用して、０、１＋、１＋～２＋、２＋、および／または３＋のスケールにグレード分けされてもよい。本方法は、タイル予測をパートレベルＨＥＲ２予測に集約することを含んでもよい。

図４Ｃは、ＨＥＲ２バイオマーカが存在する、タイルを検出するための例示的方法を図示する。例えば、デジタル画像は、サブ領域に分割されてもよく、画像のタイルが、作成されてもよい。本方法は、ＣＮＮを用いた分類子訓練を使用して、癌がタイル内に存在し得る確率を予測することを含んでもよい。タイルは、確率に基づいて、ランク付けされてもよく、どのタイルが、侵襲性癌を示し得るか、および良性であり得るかについて、機械学習システムを訓練するために使用されてもよい。実施例として、０．９６を上回る癌の確率を伴うタイルが、侵襲性癌対良性を識別するために使用されてもよい。ＡＵＣ数は、ＨＥＲ２スコアの予測のための受信者動作特性曲線下面積値を指す。ＡＰ数は、適合率－再現率曲線下面積である、平均精度を指す。

図４Ｄは、ＨＥＲ２バイオマーカが存在する、タイルを検出するための例示的訓練方法を図示する。例えば、デジタル画像は、サブ領域に分割されてもよく、画像のタイルが、作成されてもよい。本方法は、ＣＮＮ訓練を使用して、４重ＨＥＲ２スコア予測（例えば、（Ｐ（ＨＥＲ２ｔ＝０｜Ｘｔ）、（Ｐ（ＨＥＲ２ｔ＝０｜Ｘｔ）、（Ｐ（ＨＥＲ２ｔ＝０｜Ｘｔ）、（Ｐ（ＨＥＲ２ｔ＝０｜Ｘｔ）））を予測することを含んでもよい。

図４Ｅは、ＨＥＲ２バイオマーカの存在をパートレベルで検出するための例示的評価方法を図示する。例えば、デジタル画像は、サブ領域に分割されてもよく、画像のタイルが、作成されてもよい。本方法は、ＣＮＮ訓練を使用して、タイルレベルで、０、１、２、または３のレベルにおけるＨＥＲ２バイオマーカの存在の確率を予測することを含んでもよい。パートレベルスコアが、算出されてもよく、パートからの癌タイルは、ＣＮＮの中にフィードされ、４重ＨＥＲ２スコア予測を得てもよい。予測は、分類を行うために、全てのタイルを横断して集約されてもよい。

図４Ｆは、ＨＥＲ２バイオマーカが存在する、パートおよび／またはタイルを検出するための例示的訓練セットおよび試験セットに関連する例示的データセットを図示する。図４Ｆにおけるデータに関して、非侵襲性タイルは、除去されている。したがって、データセットは、検出モデルによって侵襲性癌腫として分類される、タイルを含む。図４Ｆの右側は、０および１＋のレベルにおけるＨＥＲ２バイオマーカが、陰性と見なされ得、３＋のスコアが、陽性と見なされ得、１＋～２＋および２＋のスコアが、不定と見なされ得、データセットから除去され得ることを図示する。

図４Ｇは、例示的データセットのための例示的正規化された混同行列を図示する。データに関して、３つのタスク、すなわち、（１）多方向分類、（２）Ｈ＆Ｅからゼロを上回るＨＥＲ２を検出すること、および／またはＨＥＲ２－対ＨＥＲ２＋をＨ＆Ｅから検出することが、実施され得る。例示的行列内の数は、０、１、２、および／または３のＨＥＲ２レベルに関する予測される標識対真の標識を表す。右側の凡例は、予測毎の正確度レベルをハイライトする。

図４Ｈは、ＨＥＲ２レベル０対ＨＥＲ２レベル１、２、および３（例えば、スコア＝ｍａｘ_ｔ（Ｐ（ＨＥＲ２＞０｜Ｘ_ｔ）））に関する偽陽性率対真陽性率をチャート化する、例示的グラフを図示する。ベースラインＭＩＬモデルは、０．６７４のＡＵＣを示す。序数回帰モデルは、０．９７０のＡＵＣを示す。ソフトマックスモデルは、０．８７１のＡＵＣを示す。

図４Ｉは、ＭＩＬ、ソフトマックス、および／または序数回帰モデルに関するＡＵＣとともに、ＨＥＲ２レベル０対ＨＥＲ２レベル１、２、ならびに／もしくは３（例えば、スコア＝ｍａｘ_ｔ（Ｐ（ＨＥＲ２＞０｜Ｘ_ｔ）））に関する別の例示的グラフを図示する。加えて、図４Ｉは、０．９５感度、０．９８感度、および０．６６９感度における、序数回帰モデルに関する特異性値を図示する。

図４Ｊは、ＨＥＲ２陰性（０／１）対ＨＥＲ２陽性（３）（例えば、スコア＝ｍａｘ_ｔ（Ｐ（ＨＥＲ２＝３｜Ｘ_ｔ）））に関する偽陽性率対真陽性率をチャート化する、例示的グラフを図示する。データセットは、２のＨＥＲ２スコアを除外する。ベースラインＭＩＬモデルは、０．８０４のＡＵＣを示す。序数回帰モデルは、０．９７８のＡＵＣを示す。ソフトマックスモデルは、０．９３９のＡＵＣを示す。

図４Ｋは、ＭＩＬ、ソフトマックス、および／または序数回帰モデルに関するＡＵＣとともに、ＨＥＲ２陰性（０／１）対ＨＥＲ２陽性（３）（例えば、スコア＝ｍａｘ_ｔ（Ｐ（ＨＥＲ２＝３｜Ｘ_ｔ）））に関する別の例示的グラフを図示する。加えて、図４Ｉは、０．９５感度、０．９８感度、および０．６６９感度における、序数回帰モデルに関する特異性値を図示する。

図４Ｌは、ＨＥＲ２レベル０として正しく予測されるＨ＆Ｅタイルに関する、例示的可視化を図示する。例えば、ヒートマップ４０１、４０２、４０３、４０４を伴うＨ＆Ｅタイルは、バイオマーカツールによって、ＨＥＲ２レベル０を有するものとして正しく予測された。

図４Ｍは、図４Ｌに図示されるタイルと同一パートの例示的ＩＨＣ染色を図示する。

図４Ｎは、ＨＥＲ２レベル３として予測されるＨ＆Ｅタイルに関する、例示的可視化を図示する。例えば、ヒートマップ４０５、４０６、および４０８を伴うＨ＆Ｅタイルは、バイオマーカツールによって、ＨＥＲ２レベル３を有するものとして正しく予測された。Ｈ＆Ｅタイル４０７は、ＨＥＲ２レベル１を有するものとして予測された。

図４Ｏは、図４Ｎに図示されるタイルと同一パートの例示的ＩＨＣ染色を図示する。

図４Ｐは、ＨＥＲ２レベル１として正しく予測されるＨ＆Ｅタイルに関する、例示的可視化を図示する。例えば、ヒートマップ４０９、４１０、４１１、４１２を伴うＨ＆Ｅタイルは、バイオマーカツールによって、ＨＥＲ２レベル１を有するものとして正しく予測された。

図４Ｑは、図４Ｐに図示されるタイルと同一パートの例示的ＩＨＣ染色を図示する。

図４Ｒは、ＨＥＲ２レベル２として正しくなく予測されるＨ＆Ｅタイルに関する、例示的可視化を図示する。例えば、ヒートマップ４１３および４１４を伴うＨ＆Ｅタイルは、ＨＥＲ２レベル２として正しくなく予測され、Ｈ＆Ｅタイル４１５および４１６は、ＨＥＲ２レベル０として予測された。

図４Ｓは、図４Ｒに図示されるタイルと同一パートの例示的ＩＨＣ染色を図示する。

図４Ｔは、その中でスライドが正しくＨＥＲ２＋として分類された、例示的Ｈ＆Ｅヒートマップを図示する。

図４Ｕは、その中でスライドが正しくＨＥＲ２＋として分類された、例示的ＩＨＣ染色を図示する。

図５に図示されるように、一実施形態によると、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）バイオマーカを予測するための例示的方法５００および５２０が、下記に説明される。

ＥＧＦＲ活性化遺伝子突然変異体を持つ、肺癌は、転帰を改良し得る、特殊薬物を用いて、治療を可能にし得る。米国内の肺癌を患う人々の約１５％は、ＥＧＦＲ突然変異体を持つが、肺癌を患う東南アジア系の人々に関して、最大５０％が、本遺伝子に影響を及ぼす、標的化可能改変を有すると推定される。ＥＧＦＲ突然変異体は、いくつかのシーケンシング方法によって判定され得る。本明細書に提示される技法は、ＥＧＦＲ活性化突然変異体および／または抗ＥＧＦＲ作用物質に対して耐性を引き起こすＥＧＦＲ突然変異体（例えば、ＥＧＦＲ Ｔ７９０ｍ突然変異体）の存在をＨ＆Ｅで染色された肺組織試料から定義し得る。

ＥＧＦＲバイオマーカを予測するための例示的方法５００および５２０は、下記のステップのうちの１つ以上を含んでもよい。ステップ５０１では、訓練相の間、本方法は、Ｈ＆Ｅで染色された肺組織試料の１つ以上のデジタル画像をデジタル記憶デバイス（例えば、ハードドライブ、ネットワークドライブ、クラウド記憶装置、ＲＡＭ等）の中に受信すること、および／または１つ以上の画像に関して、顕著な領域、例えば、癌性組織の有無のインジケーションを受信することを含んでもよい。１つ以上のデジタル画像は、サブ領域に分割されてもよく、１つ以上のサブ領域の顕著性が、判定されてもよい。領域は、画像のタイルの作成、区画化ベースのエッジ／コントラスト、色差異を介した区画化、機械学習システムによる教師あり判定、および／またはエッジボックス等を含む、種々の方法で規定されてもよい。

ステップ５０３では、本方法は、入力として、Ｈ＆Ｅで染色された試料のデジタル画像病理学をとる、機械学習アルゴリズムを訓練することと、ＡＩベースの方法および／または手動特定を使用して、顕著な領域が存在するかどうか、例えば、癌が、可能性として、存在するかどうかを予測することとを含んでもよい。機械学習アルゴリズムは、弱教師ありまたは強教師あり様式において実施されてもよい。

ステップ５０５では、本方法は、機械学習アルゴリズムを訓練し、病理学試料のデジタル画像の顕著な領域および受信されたバイオマーカ／スコア情報に基づいて、ＥＧＦＲバイオマーカのうちの１つ以上の発現レベルを予測することを含んでもよい。本方法は、ＥＧＦＲ突然変異体のうちの１つ以上の存在のスライド毎に、インジケーションを受信することを含んでもよい。バイオマーカの存在は、検証されたシーケンシング方法を使用して識別されてもよい。突然変異体の存在は、分類別変数として報告されてもよい。突然変異体のバリアント対立遺伝子画分および癌細胞画分（例えば、所与の突然変異体を持つ、サンプル内の癌細胞の生物情報科学的に推測されるパーセンテージ）が、数値、序数、またはバイナリスケールで報告されてもよい。インジケーションは、画像全体および／または画像サブ領域に割り当てられてもよい。

一実施形態によると、バイオマーカツールを使用して、ＥＧＦＲバイオマーカを予測するための例示的方法５２０は、下記のステップのうちの１つ以上を含んでもよい。ステップ５２１では、本方法は、Ｈ＆Ｅで染色された病理学試料（例えば、乳癌病理学試料）の１つ以上のデジタル画像をデジタル記憶デバイス（例えば、ハードドライブ、ネットワークドライブ、クラウド記憶装置、ＲＡＭ等）の中に受信することを含んでもよい。ステップ５２３では、本方法は、顕著な領域検出器機械学習アルゴリズム（例えば、方法５００（例えば、深層ニューラルネットワーク））を画像に適用し、ＡＩベースの方法および／または手動特定を使用して、癌が、可能性として、受信される画像内に存在するかどうかを予測し、癌性組織に対応し得る、顕著な画像領域を識別することを含んでもよい。加えて、本方法は、機械学習バイオマーカ検出アルゴリズム（例えば、方法５００）を画像に適用し、ＥＧＦＲ突然変異体の存在の予測を判定することを含んでもよい。本方法は、ＥＧＦＲ突然変異体の存在を診断カテゴリに割り当てることを含んでもよい。

ステップ５２５では、本方法は、予測を電子記憶デバイスに出力することを含んでもよい。本方法は、視覚的インジケータを表示し、ユーザ（例えば、病理学者、組織学技術者等）に、１つ以上のバイオマーカの発現レベルをアラートすることを含んでもよい。

図６に図示されるように、一実施形態によると、ＤＮＡミスマッチ修復（ＭＭＲ）欠損バイオマーカを予測するための例示的方法６００および６２０が、下記に説明される。

ＭＭＲ遺伝子は、免疫療法から利点を享受し得る、転移性癌患者を識別することに役立ち得る。転移性疾患を患う全ての患者が、免疫療法のための候補であり得るが、ＭＭＲ欠損および／または高レベルのマイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）の存在は、組織非依存ベースで免疫療法に対する応答を予測するため、ＭＭＲに関するスクリーニングは、重要であり得る。一実施形態では、ＭＭＲ欠損および／またはＭＳＩ－Ｈは、ＭＭＲタンパク質レベル査定のためのＩＨＣならびに／もしくはＭＳＩ－Ｈの査定のためのＰＣＲもしくは大規模並列シーケンシングの必要性を伴わずに、Ｈ＆Ｅ画像から検出されてもよい。

ＤＮＡミスマッチ修復（ＭＭＲ）欠損バイオマーカを予測するための例示的方法６００および６２０は、下記のステップのうちの１つ以上を含んでもよい。ステップ６０１では、訓練相の間、本方法は、Ｈ＆Ｅで染色された組織試料の１つ以上のデジタル画像をデジタル記憶デバイス（例えば、ハードドライブ、ネットワークドライブ、クラウド記憶装置、ＲＡＭ等）の中に受信すること、１つ以上の画像に関して、顕著な領域、例えば、癌性組織の有無のインジケーションを受信すること、および／または組織試料内の組織のタイプのインジケーションを受信することを含んでもよい。１つ以上のデジタル画像は、サブ領域に分割されてもよく、１つ以上のサブ領域の顕著性が、判定されてもよい。領域は、画像のタイルの作成、区画化ベースのエッジ／コントラスト、色差異を介した区画化、機械学習システムによる教師あり判定、および／またはエッジボックス等を含む、種々の方法で規定されてもよい。

ステップ６０３では、本方法は、入力として、Ｈ＆Ｅで染色された試料のデジタル画像病理学をとる、機械学習アルゴリズムを訓練することと、ＡＩベースの方法および／または手動特定を使用して、顕著な領域が存在するかどうか、例えば、癌が、可能性として、存在するかどうかを予測することとを含んでもよい。機械学習アルゴリズムは、弱教師ありまたは強教師あり様式において実施されてもよい。

ステップ６０５では、本方法は、機械学習アルゴリズムを訓練し、病理学試料のデジタル画像の顕著な領域および受信されたバイオマーカ／スコア情報に基づいて、ＭＭＲ欠損バイオマーカのうちの１つ以上の発現レベルを予測することを含んでもよい。本方法は、ＭＭＲ欠損レベルのスライド毎に、インジケーションを受信することを含んでもよい。インジケーションは、ＩＨＣおよび／またはＰＣＲもしくは大規模並列シーケンシングによって定義されるようなＭＳＩ－Ｈの存在を介して取得されてもよい。発現のレベルは、数値、序数、またはバイナリスケールであってもよい。インジケーションは、画像全体および／または画像サブ領域に割り当てられてもよい。

一実施形態によると、バイオマーカツールを使用して、ＭＭＲ欠損バイオマーカを予測するための例示的方法６２０は、下記のステップのうちの１つ以上を含んでもよい。ステップ６２１では、本方法は、Ｈ＆Ｅで染色された病理学試料の１つ以上のデジタル画像をデジタル記憶デバイス（例えば、ハードドライブ、ネットワークドライブ、クラウド記憶装置、ＲＡＭ等）の中に受信することを含んでもよい。ステップ６２３では、本方法は、顕著な領域検出器機械学習アルゴリズム（例えば、方法６００（例えば、深層ニューラルネットワーク））を画像に適用し、ＡＩベースの方法および／または手動特定を使用して、癌が、可能性として、受信される画像内に存在するかどうかを予測し、癌性組織に対応し得る、顕著な画像領域を識別することを含んでもよい。加えて、本方法は、機械学習バイオマーカ検出アルゴリズム（例えば、方法６００）を画像に適用し、ＭＭＲタンパク質、ＭＭＲ欠損、および／またはＭＳＩ－Ｈの発現レベルの予測を判定することを含んでもよい。本方法は、ＭＭＲタンパク質、ＭＭＲ欠損、および／またはＭＳＩ－Ｈの発現レベルを診断カテゴリに割り当てることを含んでもよい。

ステップ６２５では、本方法は、予測を電子記憶デバイスに出力することを含んでもよい。本方法は、視覚的インジケータを表示し、ユーザ（例えば、病理学者、組織学技術者等）に、１つ以上のバイオマーカの発現レベルをアラートすることを含んでもよい。

図７に図示されるように、一実施形態によると、ＡＰＯＢＥＣ突然変異誘発バイオマーカを予測するための例示的方法７００および７２０が、下記に説明される。

ＡＰＯＢＥＣシチジンデアミナーゼは、突然変異体クラスタをヒト腫瘍内で誘発し得る。ＡＰＯＢＥＣ突然変異誘発プロセスは、癌型を横断して、例えば、原発膀胱癌、治療後ＥＲ陽性乳癌、および／または肺癌において広く認められ得る。ＡＰＯＢＥＣ突然変異誘発は、腫瘍のシーケンシング分析を通して、癌内で識別され得る。本明細書に提示される技法は、ＡＰＯＢＥＣ突然変異誘発を検出するために使用されてもよい。

ＡＰＯＢＥＣ突然変異誘発バイオマーカを予測するための例示的方法７００および７２０は、下記のステップのうちの１つ以上を含んでもよい。ステップ７０１では、訓練相の間、本方法は、Ｈ＆Ｅで染色された組織試料の１つ以上のデジタル画像をデジタル記憶デバイス（例えば、ハードドライブ、ネットワークドライブ、クラウド記憶装置、ＲＡＭ等）の中に受信すること、１つ以上の画像に関して、顕著な領域、例えば、癌性組織の有無のインジケーションを受信すること、および／または組織試料タイプを受信することを含んでもよい。１つ以上のデジタル画像は、サブ領域に分割されてもよく、１つ以上のサブ領域の顕著性が、判定されてもよい。領域は、画像のタイルの作成、区画化ベースのエッジ／コントラスト、色差異を介した区画化、機械学習システムによる教師あり判定、および／またはエッジボックス等を含む、種々の方法で規定されてもよい。

ステップ７０３では、本方法は、入力として、病理学試料のデジタル画像をとり、ＡＩベースの方法および／または手動特定を使用して、組織試料タイプに基づいて、顕著な領域が存在するかどうか、例えば、癌が、可能性として、存在するかどうかを予測する、機械学習アルゴリズムを訓練することを含んでもよい。機械学習アルゴリズムは、弱教師ありまたは強教師あり様式において実施されてもよい。

ステップ７０５では、本方法は、機械学習アルゴリズムを訓練し、病理学試料のデジタル画像の顕著な領域および／または受信されたバイオマーカ／スコア情報に基づいて、ＡＰＯＢＥＣ突然変異誘発バイオマーカのうちの１つ以上の発現レベルを予測することを含んでもよい。本方法は、ＡＰＯＢＥＣ突然変異誘発バイオマーカレベルのスライド毎に、インジケーションを受信することを含んでもよい。レベルは、数値、序数、またはバイナリスケールであってもよい。インジケーションは、画像全体および／または画像サブ領域に割り当てられてもよい。

一実施形態によると、バイオマーカツールを使用して、ＡＰＯＢＥＣ突然変異誘発バイオマーカを予測するための例示的方法７２０は、下記のステップのうちの１つ以上を含んでもよい。ステップ７２１では、本方法は、病理学試料の１つ以上のデジタル画像をデジタル記憶デバイス（例えば、ハードドライブ、ネットワークドライブ、クラウド記憶装置、ＲＡＭ等）の中に受信することを含んでもよい。ステップ７２３では、本方法は、顕著な領域検出器機械学習アルゴリズム（例えば、方法７００（例えば、深層ニューラルネットワーク））を画像に適用し、ＡＩベースの方法および／または手動特定を使用して、癌が、可能性として、受信される画像内に存在するかどうかを予測し、癌性組織に対応し得る、顕著な画像領域を識別することを含んでもよい。加えて、本方法は、機械学習バイオマーカ検出アルゴリズム（例えば、方法７００）を画像に適用し、ＡＰＯＢＥＣ突然変異誘発バイオマーカレベルの予測を判定することを含んでもよい。本方法は、ＡＰＯＢＥＣ突然変異誘発バイオマーカレベルを診断カテゴリに割り当てることを含んでもよい。

ステップ７２５では、本方法は、予測を電子記憶デバイスに出力することを含んでもよい。本方法は、視覚的インジケータを表示し、ユーザ（例えば、病理学者、組織学技術者等）に、１つ以上のバイオマーカの発現レベルをアラートすることを含んでもよい。

図８に図示されるように、一実施形態によると、ＤＮＡポリメラーゼε（ＰＯＬＥ）突然変異誘発バイオマーカを予測するための例示的方法８００および８２０が、下記に説明される。

欠損ＤＮＡ ＰＯＬＥ校正は、広範な体細胞一塩基多型突然変異体によって特徴付けられる、癌内のウルトラミューテータ表現型につながり得る。ＰＯＬＥ突然変異体およびその関連付けられるウルトラミューテータ表現型は、免疫チェックポイント阻害薬に対する応答の予測であり得る。本明細書に提示される技法は、癌内のＰＯＬＥ突然変異誘発を検出するために使用されてもよく、検出されたＰＯＬＥ突然変異誘発を免疫チェックポイント阻害薬に対する応答のバイオマーカとして使用してもよい。

ＰＯＬＥ突然変異誘発バイオマーカを予測するための例示的方法８００および８２０は、下記のステップのうちの１つ以上を含んでもよい。ステップ８０１では、訓練相の間、本方法は、Ｈ＆Ｅで染色された組織試料の１つ以上のデジタル画像をデジタル記憶デバイス（例えば、ハードドライブ、ネットワークドライブ、クラウド記憶装置、ＲＡＭ等）の中に受信すること、１つ以上の画像に関して、顕著な領域、例えば、癌性組織の有無のインジケーションを受信すること、および／または組織試料タイプのインジケーションを受信することを含んでもよい。１つ以上のデジタル画像は、サブ領域に分割されてもよく、１つ以上のサブ領域の顕著性が、判定されてもよい。領域は、画像のタイルの作成、区画化ベースのエッジ／コントラスト、色差異を介した区画化、機械学習システムによる教師あり判定、および／またはエッジボックス等を含む、種々の方法で規定されてもよい。

ステップ８０３では、本方法は、入力として、病理学試料のデジタル画像をとり、ＡＩベースの方法および／または手動特定を使用して、インジケーションに基づいて、顕著な領域が存在するかどうか、例えば、癌が、可能性として、存在するかどうかを予測する、機械学習アルゴリズムを訓練することを含んでもよい。機械学習アルゴリズムは、弱教師ありまたは強教師あり様式において実施されてもよい。

ステップ８０５では、本方法は、機械学習アルゴリズムを訓練し、病理学試料のデジタル画像の顕著な領域および／または受信されたバイオマーカ／スコア情報に基づいて、ＰＯＬＥ突然変異誘発バイオマーカのうちの１つ以上の発現レベルを予測することを含んでもよい。本方法は、ＰＯＬＥ突然変異体の存在のインジケーション（例えば、分類別）と、そのバリアント対立遺伝子（例えば、数値）および癌細胞画分（例えば、数値）と、ＰＯＬＥ突然変異誘発プロセスに関する存在（例えば、分類別）および存在量（例えば、数値）とを受信することを含んでもよい。発現のレベルは、数値、序数、またはバイナリスケールであってもよい。インジケーションは、画像全体および／または画像サブ領域に割り当てられてもよい。

一実施形態によると、バイオマーカツールを使用して、ＰＯＬＥ突然変異誘発バイオマーカを予測するための例示的方法８２０は、下記のステップのうちの１つ以上を含んでもよい。ステップ８２１では、本方法は、病理学試料の１つ以上のデジタル画像をデジタル記憶デバイス（例えば、ハードドライブ、ネットワークドライブ、クラウド記憶装置、ＲＡＭ等）の中に受信することを含んでもよい。ステップ８２３では、本方法は、顕著な領域検出器機械学習アルゴリズム（例えば、方法８００（例えば、深層ニューラルネットワーク））を画像に適用し、ＡＩベースの方法および／または手動特定を使用して、癌が、可能性として、受信される画像内に存在するかどうかを予測し、ならびに／もしくは癌性組織に対応し得る、顕著な画像領域を識別することを含んでもよい。加えて、本方法は、機械学習バイオマーカ検出アルゴリズム（例えば、方法８００）を画像に適用し、ＰＯＬＥ突然変異体の存在、そのバリアント対立遺伝子画分および癌細胞画分、ならびにＰＯＬＥ突然変異誘発のレベルの予測を判定することを含んでもよい。本方法は、ＰＯＬＥ突然変異体の存在、そのバリアント対立遺伝子画分および癌細胞画分、ならびにＰＯＬＥ突然変異誘発のレベルを診断カテゴリに割り当てることを含んでもよい。

ステップ８２５では、本方法は、予測を電子記憶デバイスに出力することを含んでもよい。本方法は、視覚的インジケータを表示し、ユーザ（例えば、病理学者、組織学技術者等）に、１つ以上のバイオマーカの発現レベルをアラートすることを含んでもよい。

図９に図示されるように、一実施形態によると、ＣＤＫ４／６阻害薬バイオマーカを予測するための例示的方法９００および９２０が、下記に説明される。

ＣＤＫ４／６阻害薬は、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６酵素を標的化する、薬物のクラスであり得る。ＣＤＫ４／６酵素は、細胞分割に有用であり得、ＣＤＫ４／６阻害薬として作用する、薬物は、ＥＲ陽性乳癌を含む、癌を治療するために使用されてもよい。癌がＣＤＫ４／６阻害薬に耐性があるかどうかを判定することは、不必要な薬物が患者に与えられないように治療を誘導することに役立ち得る。本明細書に提示される技法は、ＥＲ陽性であることが把握されている腫瘍がＣＤＫ４／６阻害薬に耐性があるかどうかを検出するために使用されてもよい。ＥＲ陽性判定は、ＩＨＣ等の技法を使用して実施されてもよく、および／または本明細書に説明される別の方法を使用して判定されてもよい。

ＣＤＫ４／６阻害薬バイオマーカを予測するための例示的方法９００および９２０は、下記のステップのうちの１つ以上を含んでもよい。ステップ９０１では、訓練相の間、本方法は、Ｈ＆Ｅで染色された組織試料の１つ以上のデジタル画像をデジタル記憶デバイス（例えば、ハードドライブ、ネットワークドライブ、クラウド記憶装置、ＲＡＭ等）の中に受信すること、ＡＩベースの方法および／または手動特定を使用して、癌性組織に対応する、顕著な画像領域を識別すること、ならびに／もしくはＣＤＫ４／６阻害薬バイオマーカレベルの１つ以上の画像に関するインジケーションを受信することを含んでもよい。発現のレベルは、数値、序数、またはバイナリスケールであってもよい。インジケーションは、画像全体および／または画像サブ領域に割り当てられてもよい。顕著な領域は、癌を有する、および／またはエストロゲン受容体（ＥＲ）陽性として識別されてもよい。

ステップ９０３では、本方法は、入力として、病理学試料のデジタル画像をとり、ＡＩベースの方法および／または手動特定を使用して、インジケーションに基づいて、顕著な領域が存在するかどうか、例えば、癌が、可能性として、存在するかどうかを予測する、機械学習アルゴリズムを訓練することを含んでもよい。機械学習アルゴリズムは、弱教師ありまたは強教師あり様式において実施されてもよい。

ステップ９０５では、本方法は、機械学習アルゴリズムを訓練し、病理学試料のデジタル画像の顕著な領域および／または受信されたバイオマーカ／スコア情報に基づいて、ＣＤＫ４／６阻害薬バイオマーカのうちの１つ以上の発現レベルを予測することを含んでもよい。

一実施形態によると、バイオマーカツールを使用して、ＣＤＫ４／６阻害薬バイオマーカを予測するための例示的方法９２０は、下記のステップのうちの１つ以上を含んでもよい。ステップ９２１では、本方法は、病理学試料の１つ以上のデジタル画像をデジタル記憶デバイス（例えば、ハードドライブ、ネットワークドライブ、クラウド記憶装置、ＲＡＭ等）の中に受信することを含んでもよい。ステップ９２３では、本方法は、顕著な領域検出器機械学習アルゴリズム（例えば、方法９００）を画像に適用し、ＡＩベースの方法および／または手動特定を使用して、癌が、可能性として、受信される画像内に存在するかどうかを予測し、ならびに／もしくは癌性組織に対応し得る、顕著な画像領域を識別することを含んでもよい。加えて、本方法は、機械学習バイオマーカ検出アルゴリズム（例えば、方法９００）を画像に適用し、腫瘍がＣＤＫ４／６阻害薬に耐性があるかどうかの予測を判定することを含んでもよい。本方法は、ＣＤＫ４／６阻害薬に対する耐性のレベルを診断カテゴリに割り当てることを含んでもよい。

ステップ９２５では、本方法は、予測を電子記憶デバイスに出力することを含んでもよい。本方法は、視覚的インジケータを表示し、ユーザ（例えば、病理学者、組織学技術者等）に、１つ以上のバイオマーカの発現レベルをアラートすることを含んでもよい。

図１０に図示されるように、一実施形態によると、ニューロトロフィン受容体チロシンキナーゼ（ＮＴＲＫ）異常バイオマーカを予測するための例示的方法１０００および１０２０が、下記に説明される。

多くの癌は、ＮＴＲＫ異常を有し、これは、融合遺伝子を含み得る。これらの改変は、前立腺、膵臓、乳房、肝臓、肺、および／または皮膚癌の有意な画分に見出され得る。ＮＴＲＫ融合は、小児および成人癌の両方に見出され得る。その腫瘍が、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、またはＮＴＲＫ３を伴う、融合遺伝子を持つ、患者のための具体的薬物治療が、認証されている。融合遺伝子は、稀であり得、これらの改変のためのスクリーニングは、厄介であって、かつ非常に労力および／または時間がかかり得る。本明細書に提示される技法は、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、またはＮＴＲＫ３融合遺伝子を持つ、癌を識別するために使用されてもよい。

ニューロトロフィン受容体チロシンキナーゼ（ＮＴＲＫ）異常バイオマーカを予測するための例示的方法１０００および１０２０は、下記のステップのうちの１つ以上を含んでもよい。ステップ１００１では、訓練相の間、本方法は、Ｈ＆Ｅで染色された組織試料の１つ以上のデジタル画像をデジタル記憶デバイス（例えば、ハードドライブ、ネットワークドライブ、クラウド記憶装置、ＲＡＭ等）の中に受信すること、１つ以上の画像に関して、顕著な領域、例えば、癌性組織の有無のインジケーションを受信すること、および／または組織試料タイプのインジケーションを受信することを含んでもよい。１つ以上のデジタル画像は、サブ領域に分割されてもよく、１つ以上のサブ領域の顕著性が、判定されてもよい。領域は、画像のタイルの作成、区画化ベースのエッジ／コントラスト、色差異を介した区画化、機械学習システムによる教師あり判定、および／またはエッジボックス等を含む、種々の方法で規定されてもよい。

ステップ１００３では、本方法は、入力として、病理学試料のデジタル画像をとり、ＡＩベースの方法および／または手動特定を使用して、顕著な領域が存在するかどうか、例えば、癌が、可能性として、存在するかどうかを予測する、機械学習アルゴリズムを訓練することを含んでもよい。機械学習アルゴリズムは、弱教師ありまたは強教師あり様式において実施されてもよい。機械学習アルゴリズムは、具体的種類の癌のために訓練されてもよい、または汎癌モデルであって、その中で訓練データの量が限定される、稀な癌に関して機能することを可能にしてもよい。

ステップ１００５では、本方法は、機械学習アルゴリズムを訓練し、病理学試料のデジタル画像の顕著な領域および／または受信されたバイオマーカ／スコア情報に基づいて、ＮＴＲＫ異常バイオマーカのうちの１つ以上の発現レベルを予測することを含んでもよい。本方法は、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、またはＮＴＲＫ３融合遺伝子の存在のスライド毎に、インジケーションを受信することを含んでもよい。融合の存在は、分類別スケール（例えば、存在対不在）で示されてもよい。インジケーションは、画像全体および／または画像サブ領域に割り当てられてもよい。

一実施形態によると、バイオマーカツールを使用して、ＮＴＲＫ異常バイオマーカを予測するための例示的方法１０２０は、下記のステップのうちの１つ以上を含んでもよい。ステップ１０２１では、本方法は、病理学試料の１つ以上のデジタル画像をデジタル記憶デバイス（例えば、ハードドライブ、ネットワークドライブ、クラウド記憶装置、ＲＡＭ等）の中に受信すること、および／または組織試料タイプのインジケーションを受信することを含んでもよい。ステップ１０２３では、本方法は、顕著な領域検出器機械学習アルゴリズム（例えば、方法１０００（例えば、深層ニューラルネットワーク））を画像に適用し、ＡＩベースの方法および／または手動特定を使用して、癌が、可能性として、受信される画像内に存在するかどうかを予測し、ならびに／もしくは癌性組織に対応し得る、顕著な画像領域を識別することを含んでもよい。加えて、本方法は、機械学習バイオマーカ検出アルゴリズム（例えば、方法１０００）を画像に適用し、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、またはＮＴＲＫ３融合遺伝子の存在の予測を判定することを含んでもよい。本方法は、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、またはＮＴＲＫ３融合遺伝子の存在を診断カテゴリに割り当てることを含んでもよい。

ステップ１０２５では、本方法は、予測を電子記憶デバイスに出力することを含んでもよい。本方法は、視覚的インジケータを表示し、ユーザ（例えば、病理学者、組織学技術者等）に、１つ以上のバイオマーカの発現レベルをアラートすることを含んでもよい。

図１１に図示されるように、一実施形態によると、免疫応答バイオマーカを予測するための例示的方法１１００および１１２０が、下記に説明される。

破壊のための免疫系による腫瘍細胞の認識は、とりわけ、ＰＤ１、ＰＤＬ１、および／またはＣＤ２８に対する抗体を含む、免疫療法の潜在的有効性の査定のために、いくつかのバイオマーカにおいて利用され得る、条件のセットを要求し得る。これらのバイオマーカのうちのいくつかは、いくつかの体細胞突然変異体（例えば、腫瘍突然変異体負荷）、ＰＤＬ１および／またはＰＤ１を含む、マーカに関するＩＨＣ、微視的環境内の炎症のレベルに関する遺伝子発現シグネチャ等を含み得る。本明細書に提示される技法は、免疫系によって認識され、チェックポイント療法を受けやすい潜在性を伴う、癌を識別するために使用されてもよい。

免疫応答バイオマーカを予測するための例示的方法１１００および１１２０は、下記のステップのうちの１つ以上を含んでもよい。ステップ１１０１では、訓練相の間、本方法は、Ｈ＆Ｅで染色された組織試料の１つ以上のデジタル画像をデジタル記憶デバイス（例えば、ハードドライブ、ネットワークドライブ、クラウド記憶装置、ＲＡＭ等）の中に受信すること、１つ以上の画像に関して、顕著な領域、例えば、癌性組織の有無のインジケーションを受信すること、および／または組織試料タイプのインジケーションを受信することを含んでもよい。１つ以上のデジタル画像は、サブ領域に分割されてもよく、１つ以上のサブ領域の顕著性が、判定されてもよい。領域は、画像のタイルの作成、区画化ベースのエッジ／コントラスト、色差異を介した区画化、機械学習システムによる教師あり判定、および／またはエッジボックス等を含む、種々の方法で規定されてもよい。

ステップ１１０３では、本方法は、入力として、病理学試料のデジタル画像をとり、ＡＩベースの方法および／または手動特定を使用して、顕著な領域が存在するかどうか、例えば、癌が、可能性として、存在するかどうかを予測する、機械学習アルゴリズムを訓練することを含んでもよい。機械学習アルゴリズムは、弱教師ありまたは強教師あり様式において実施されてもよい。機械学習アルゴリズムは、具体的種類の癌のために訓練されてもよい、または汎癌モデルであって、その中で訓練データの量が限定される、稀な癌に関して機能することを可能にしてもよい。

ステップ１１０５では、本方法は、機械学習アルゴリズムを訓練し、病理学試料のデジタル画像の顕著な領域および／または受信されたバイオマーカ／スコア情報に基づいて、免疫応答バイオマーカのうちの１つ以上の発現レベルを予測することを含んでもよい。本方法は、チェックポイント阻害薬に対する感度または腫瘍突然変異体負荷もしくは炎症を起こした腫瘍微視的環境またはＰＤＬ１／ＰＤ１陽性のスライド毎に、インジケーションを受信することを含んでもよい。これらの存在は、分類別スケール（例えば、存在対不在）で示されてもよい。インジケーションは、画像全体および／または画像サブ領域に割り当てられてもよい。

一実施形態によると、バイオマーカツールを使用して、免疫応答バイオマーカを予測するための例示的方法１１２０は、下記のステップのうちの１つ以上を含んでもよい。ステップ１１２１では、本方法は、病理学試料の１つ以上のデジタル画像をデジタル記憶デバイス（例えば、ハードドライブ、ネットワークドライブ、クラウド記憶装置、ＲＡＭ等）の中に受信すること、および／または組織試料タイプのインジケーションを受信することを含んでもよい。ステップ１１２３では、本方法は、顕著な領域検出器機械学習アルゴリズム（例えば、方法１１００（例えば、深層ニューラルネットワーク））を画像に適用し、ＡＩベースの方法および／または手動特定を使用して、癌が、可能性として、受信される画像内に存在するかどうかを予測し、ならびに／もしくは癌性組織に対応し得る、顕著な画像領域を識別することを含んでもよい。加えて、本方法は、機械学習バイオマーカ検出アルゴリズム（例えば、方法１１００）を画像に適用し、免疫応答バイオマーカの存在の予測を判定することを含んでもよい。本方法は、免疫応答バイオマーカの存在を診断カテゴリに割り当てることを含んでもよい。

ステップ１１２５では、本方法は、予測を電子記憶デバイスに出力することを含んでもよい。本方法は、視覚的インジケータを表示し、ユーザ（例えば、病理学者、組織学技術者等）に、１つ以上のバイオマーカの発現レベルをアラートすることを含んでもよい。

図１２に図示されるように、一実施形態によると、相同組換えＤＮＡ修復欠損（ＨＲＤ）バイオマーカを予測するための例示的方法１２００および１２２０が、下記に説明される。

相同組換えは、有害なＤＮＡ切断、特に、二重鎖切断を修復するために細胞によって使用され得る。ＨＲＤは、癌、特に、乳房、卵巣、膵臓、および／または前立腺癌と強く関連付けられ得る。ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１Ｃ、および／またはＲＡＤ５１Ｄ等の相同組換えＤＮＡ修復遺伝子に影響を及ぼす、突然変異体は、乳房、卵巣、膵臓、ならびに／もしくは前立腺癌発症のリスクを増加させ得るだけではなく、また、白金ベースの化学療法およびポリ（ＡＤＰ）リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害薬に対する応答を予測し得る。相同組換えＤＮＡ修復遺伝子に影響を及ぼす突然変異体の検出のための構成ＤＮＡのシーケンシング分析は、乳房および／または卵巣癌を患う患者の処置におけるＰＡＲＰ阻害薬の使用にとって重要であり得る。加えて、腫瘍派生ＤＮＡのシーケンシング分析は、ＤＮＡ修復の本具体的モダリティの欠如が「瘢痕」をゲノム内に残し得るため、ＨＲＤの証拠を提供し得る。

ＨＲＤゲノム瘢痕を識別するためのシーケンシングベースの方法が、利用可能であり得るが、その臨床有用性は、疑問であり得る。加えて、ＡＴＭおよびＣＨＥＫ２等のいくつかのＤＮＡ修復遺伝子の不活性化は、ＨＲＤゲノム瘢痕をもたらさないが、ＰＡＲＰ阻害薬および／または具体的ＤＮＡ修復欠損を標的化する他の作用物質に対する感度を予測し得る。本明細書に提示される技法は、Ｈ＆Ｅで染色された断片のＡＩ分析に基づいて、ヒト腫瘍内の相同組換えＤＮＡ修復関連遺伝子、ＤＮＡ損傷応答遺伝子、および／またはＨＲＤの不活性化の存在を定義し得る。本実施形態は、ＰＡＲＰ阻害薬および／またはＨＲＤを伴う腫瘍を標的化する他の作用物質の使用のためのバイオマーカを提供し得る。

相同組換えＤＮＡ修復欠損（ＨＲＤ）バイオマーカを予測するための例示的方法１２００および１２２０は、下記のステップのうちの１つ以上を含んでもよい。ステップ１２０１では、訓練相の間、本方法は、Ｈ＆Ｅで染色された組織試料の１つ以上のデジタル画像をデジタル記憶デバイス（例えば、ハードドライブ、ネットワークドライブ、クラウド記憶装置、ＲＡＭ等）の中に受信すること、１つ以上の画像に関して、顕著な領域、例えば、癌性組織の有無のインジケーションを受信すること、および／または組織試料タイプを受信することを含んでもよい。１つ以上のデジタル画像は、サブ領域に分割されてもよく、１つ以上のサブ領域の顕著性が、判定されてもよい。領域は、画像のタイルの作成、区画化ベースのエッジ／コントラスト、色差異を介した区画化、機械学習システムによる教師あり判定、および／またはエッジボックス等を含む、種々の方法で規定されてもよい。

ステップ１２０３では、本方法は、入力として、病理学試料のデジタル画像をとり、ＡＩベースの方法および／または手動特定を使用して、組織試料タイプに基づいて、顕著な領域が存在するかどうか、例えば、癌が、可能性として、存在するかどうかを予測する、機械学習アルゴリズムを訓練することを含んでもよい。機械学習アルゴリズムは、弱教師ありまたは強教師あり様式において実施されてもよい。

ステップ１２０５では、本方法は、機械学習アルゴリズムを訓練し、病理学試料のデジタル画像の顕著な領域および／または受信されたバイオマーカ／スコア情報に基づいて、ＨＲＤバイオマーカのうちの１つ以上の発現レベルを予測することを含んでもよい。本方法は、相同組換えおよび／またはＤＮＡ損傷応答関連遺伝子に影響を及ぼす突然変異体の存在のインジケーション（例えば、分類別）と、これらの突然変異体が、単一または両対立遺伝子（例えば、分類別）であるかどうかと、そのバリアント対立遺伝子（例えば、数値）および癌細胞画分（例えば、数値）とを受信することを含んでもよい。加えて、ＨＲＤゲノム瘢痕に関する存在（例えば、分類別）および存在量（例えば、数値）もまた、受信されてもよい。インジケーションは、画像全体および／または画像サブ領域に割り当てられてもよい。

一実施形態によると、バイオマーカツールを使用して、ＨＲＤバイオマーカを予測するための例示的方法１２２０は、下記のステップのうちの１つ以上を含んでもよい。ステップ１２２１では、本方法は、病理学試料の１つ以上のデジタル画像をデジタル記憶デバイス（例えば、ハードドライブ、ネットワークドライブ、クラウド記憶装置、ＲＡＭ等）の中に受信することを含んでもよい。ステップ１２２３では、本方法は、顕著な領域検出器機械学習アルゴリズム（例えば、方法１２００（例えば、深層ニューラルネットワーク））を画像に適用し、ＡＩベースの方法および／または手動特定を使用して、癌が、可能性として、受信される画像内に存在するかどうかを予測し、ならびに／もしくは癌性組織に対応し得る、顕著な画像領域を識別することを含んでもよい。加えて、本方法は、機械学習バイオマーカ検出アルゴリズム（例えば、方法１２００）を画像に適用し、具体的突然変異体の存在、そのバリアント対立遺伝子画分または癌細胞画分、および腫瘍のＨＲＤレベルの予測を判定することを含んでもよい。本方法は、具体的突然変異体の存在、そのバリアント対立遺伝子画分または癌細胞画分、および腫瘍のＨＲＤレベルを診断カテゴリに割り当てることを含んでもよい。

ステップ１２２５では、本方法は、予測を電子記憶デバイスに出力することを含んでもよい。本方法は、視覚的インジケータを表示し、ユーザ（例えば、病理学者、組織学技術者等）に、１つ以上のバイオマーカの発現レベルをアラートすることを含んでもよい。

図１３に図示されるように、一実施形態によると、ＳＷＩｔｃｈ／スクロース非発酵性（ＳＷＩ／ＳＮＦ）バイオマーカを予測するための例示的方法１３００および１３２０が、下記に説明される。

ＳＷＩ／ＳＮＦは、ＤＮＡがパッケージ化される方法をリモデリングする、タンパク質の群である。ＳＷＩ／ＳＮＦ複合体は、腫瘍抑制体として機能し得、ＳＷＩ／ＳＮＦタンパク質は、癌性組織内では不在であり得る。ＳＷＩ／ＳＮＦ複合体の遺伝子における改変は、ＥＲ陽性乳癌を患う患者における内分泌療法に対する耐性を生じさせ得る。本明細書に提示される技法は、ＳＷＩ／ＳＮＦサブユニットの有無を病理学的試料のデジタル画像から予測し得る。

ＳＷＩ／ＳＮＦバイオマーカを予測するための例示的方法１３００および１３２０は、下記のステップのうちの１つ以上を含んでもよい。ステップ１３０１では、訓練相の間、本方法は、Ｈ＆Ｅで染色された組織試料の１つ以上のデジタル画像をデジタル記憶デバイス（例えば、ハードドライブ、ネットワークドライブ、クラウド記憶装置、ＲＡＭ等）の中に受信すること、１つ以上の画像に関して、顕著な領域、例えば、癌性組織の有無のインジケーションを受信すること、および／または組織試料タイプのインジケーションを受信することを含んでもよい。１つ以上のデジタル画像は、サブ領域に分割されてもよく、１つ以上のサブ領域の顕著性が、判定されてもよい。領域は、画像のタイルの作成、区画化ベースのエッジ／コントラスト、色差異を介した区画化、機械学習システムによる教師あり判定、および／またはエッジボックス等を含む、種々の方法で規定されてもよい。

ステップ１３０３では、本方法は、入力として、病理学試料のデジタル画像をとり、ＡＩベースの方法および／または手動特定を使用して、インジケーションに基づいて、顕著な領域が存在するかどうか、例えば、癌が、可能性として、存在するかどうかを予測する、機械学習アルゴリズムを訓練することを含んでもよい。機械学習アルゴリズムは、弱教師ありまたは強教師あり様式において実施されてもよい。

ステップ１３０５では、本方法は、機械学習アルゴリズムを訓練し、病理学試料のデジタル画像の顕著な領域および／または受信されたバイオマーカ／スコア情報に基づいて、ＳＷＩ／ＳＮＦ複合体バイオマーカのうちの１つ以上の発現レベルを予測することを含んでもよい。本方法は、ＳＷＩ／ＳＮＦ複合体の遺伝子に影響を及ぼす突然変異体（例えば、分類別）の存在と、これらの突然変異体が単一または両対立遺伝子（例えば、分類別）であるかどうかと、そのバリアント対立遺伝子（例えば、数値）および癌細胞画分（例えば、数値）とのインジケーションを受信することを含んでもよい。インジケーションは、画像全体および／または画像サブ領域に割り当てられてもよい。

一実施形態によると、バイオマーカツールを使用して、ＳＷＩ／ＳＮＦ複合体バイオマーカを予測するための例示的方法１３２０は、下記のステップのうちの１つ以上を含んでもよい。ステップ１３２１では、本方法は、病理学試料の１つ以上のデジタル画像をデジタル記憶デバイス（例えば、ハードドライブ、ネットワークドライブ、クラウド記憶装置、ＲＡＭ等）の中に受信することを含んでもよい。ステップ１３２３では、本方法は、顕著な領域検出器機械学習アルゴリズム（例えば、方法１３００（例えば、深層ニューラルネットワーク））を画像に適用し、ＡＩベースの方法および／または手動特定を使用して、癌が、可能性として、受信される画像内に存在するかどうかを予測し、ならびに／もしくは癌性組織に対応し得る、顕著な画像領域を識別することを含んでもよい。加えて、本方法は、機械学習バイオマーカ検出アルゴリズム（例えば、方法１３００）を画像に適用し、ＳＷＩ／ＳＮＦ複合体の遺伝子に影響を及ぼす突然変異体の存在、これらの突然変異体が単一または両対立遺伝子であるかどうか、ならびにそのバリアント対立遺伝子および癌細胞画分の予測を判定することを含んでもよい。本方法は、ＳＷＩ／ＳＮＦ複合体の遺伝子に影響を及ぼす突然変異体の存在、これらの突然変異体が単一または両対立遺伝子であるかどうか、ならびにそのバリアント対立遺伝子および癌細胞画分を診断カテゴリに割り当てることを含んでもよい。

ステップ１３２５では、本方法は、予測を電子記憶デバイスに出力することを含んでもよい。本方法は、視覚的インジケータを表示し、ユーザ（例えば、病理学者、組織学技術者等）に、１つ以上のバイオマーカの発現レベルをアラートすることを含んでもよい。

図１４に示されるように、デバイス１４００は、中央処理ユニット（ＣＰＵ）１４２０を含んでもよい。ＣＰＵ１４２０は、例えば、任意のタイプの特殊目的または汎用マイクロプロセッサデバイスを含む、任意のタイプのプロセッサデバイスであってもよい。当業者によって理解されるであろうように、ＣＰＵ１４２０はまた、マルチコア／マルチプロセッサシステム内の単一プロセッサであってもよく、そのようなシステムは、単独で、またはクラスタもしくはサーバファーム内で動作するコンピューティングデバイスのクラスタ内で動作する。ＣＰＵ１４２０は、データ通信インフラストラクチャ１４１０、例えば、バス、メッセージ待ち行列、ネットワーク、またはマルチコアメッセージ通過スキームに接続されてもよい。

デバイス１４００はまた、メインメモリ１４４０、例えば、ランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）を含んでもよく、また、二次メモリ１４３０を含んでもよい。二次メモリ１４３０、例えば、読取専用メモリ（ＲＯＭ）は、例えば、ハードディスクドライブまたはリムーバブル記憶ドライブであってもよい。そのようなリムーバブル記憶ドライブは、例えば、フロッピーディスクドライブ、磁気テープドライブ、光ディスクドライブ、フラッシュメモリ、または同等物を備えてもよい。リムーバブル記憶ドライブは、本実施例では、周知の様式において、リムーバブル記憶ユニットから読み取られ、および／またはその中に書き込まれる。リムーバブル記憶ユニットは、フロッピーディスク、磁気テープ、光ディスク等を備えてもよく、これは、リムーバブル記憶ドライブによって読み取られ、書き込まれる。当業者によって理解されるであろうように、そのようなリムーバブル記憶ユニットは、概して、その中に記憶されるコンピュータソフトウェアおよび／またはデータを有する、コンピュータ使用可能な記憶媒体を含む。

代替実装では、二次メモリ１４３０は、コンピュータプログラムまたは他の命令がデバイス１４００の中にロードされることを可能にするための他の類似手段を含んでもよい。そのような手段の実施例は、プログラムカートリッジおよびカートリッジインターフェース（ビデオゲームデバイスに見出されるもの等）、リムーバブルメモリチップ（ＥＰＲＯＭまたはＰＲＯＭ等）および関連付けられるソケット、および他のリムーバブル記憶ユニットならびにインターフェースを含んでもよく、これは、ソフトウェアおよびデータがリムーバブル記憶ユニットからデバイス１４００に転送されることを可能にする。

デバイス１４００はまた、通信インターフェース（「ＣＯＭ」）１４６０を含んでもよい。通信インターフェース１４６０は、ソフトウェアおよびデータがデバイス１４００と外部デバイスとの間で転送されることを可能にする。通信インターフェース１４６０は、モデム、ネットワークインターフェース（Ｅｔｈｅｒｎｅｔ（登録商標）カード等）、通信ポート、ＰＣＭＣＩＡスロットおよびカード、または同等物を含んでもよい。通信インターフェース１４６０を介して転送されるソフトウェアおよびデータは、信号の形態であってもよく、これは、通信インターフェース１４６０によって受信されることが可能な電子、電磁、光学、または他の信号であってもよい。これらの信号は、デバイス１４００の通信経路を介して、通信インターフェース１４６０に提供されてもよく、これは、例えば、ワイヤまたはケーブル、光ファイバ、電話回線、携帯電話リンク、ＲＦリンク、または他の通信チャネルを使用して実装されてもよい。

そのような機器のハードウェア要素、オペレーティングシステム、およびプログラミング言語は、性質上、従来のものであって、当業者は、それを十分に熟知していることが想定される。デバイス１４００はまた、入力および出力ポート１４５０を含み、キーボード、マウス、タッチスクリーン、モニタ、ディスプレイ等の入力および出力デバイスと接続してもよい。当然ながら、種々のサーバ機能は、いくつかの類似プラットフォーム上に分散方式で実装され、処理負荷を分散させてもよい。代替として、サーバは、１つのコンピュータハードウェアプラットフォームの適切なプログラミングによって実装されてもよい。

本開示全体を通して、コンポーネントまたはモジュールの言及は、概して、機能または関連機能の群を実施するように論理的にともに群化され得る、アイテムを指す。同様の参照番号は、概して、同一または類似コンポーネントを指すように意図される。コンポーネントおよびモジュールは、ソフトウェア、ハードウェア、またはソフトウェアおよびハードウェアの組み合わせ内に実装されてもよい。

上記に説明されるツール、モジュール、および機能は、１つ以上のプロセッサによって実施されてもよい。「記憶」タイプ媒体は、コンピュータ、プロセッサ、または同等物の有形メモリ、もしくは種々の半導体メモリ、テープドライブ、ディスクドライブ、および同等物等のその関連付けられるモジュールのいずれかまたは全てを含んでもよく、これは、ソフトウェアプログラミングのための随時の非一過性記憶装置を提供してもよい。

ソフトウェアは、インターネット、クラウドサービスプロバイダ、または他の電気通信ネットワークを通して、通信されてもよい。例えば、通信は、ソフトウェアを１つのコンピュータまたはプロセッサから別のものの中にロードすることを可能にし得る。本明細書で使用されるように、非一過性に制限されない限り、用語コンピュータまたは機械「可読媒体」等の有形「記憶」媒体は、命令を実行のためにプロセッサに提供する際に関わる、任意の媒体を指す。

前述の一般的説明は、例示的かつ説明的にすぎず、本開示の制限ではない。本発明の他の実施形態は、明細書の考慮および本明細書に開示される本発明の実践から当業者に明白となるであろう。明細書および実施例は、例示にすぎないと見なされることが意図される。

Claims (17)

1. 試料に対応する画像を分析するためのコンピュータ実装方法であって、前記コンピュータ実装方法は、
   標的試料に対応する標的電子画像を受信することであって、前記標的試料は、患者の組織サンプルを含む、ことと、
   第１の機械学習アルゴリズムを前記標的電子画像に適用することにより、前記標的電子画像の１つ以上の顕著な領域を識別することと、
   前記標的電子画像の前記１つ以上の顕著な領域に焦点を合わせる第２の機械学習アルゴリズムを適用することにより、前記標的試料の着目領域を識別し、前記着目領域内のバイオマーカの発現レベルと前記着目領域内のバイオマーカのカテゴリと前記着目領域内のバイオマーカの存在とを判定することであって、前記バイオマーカは、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）バイオマーカおよび／またはＤＮＡミスマッチ修復（ＭＭＲ）欠損バイオマーカのうちの少なくとも１つを含み、前記第２の機械学習アルゴリズムは、複数の訓練画像を処理することにより、着目領域が前記標的電子画像内に存在するかどうかを予測することによって生成されたものであり、前記複数の訓練画像は、ヒト組織の画像および／またはアルゴリズム的に生成された画像を含み、前記バイオマーカの発現レベルを判定することは、前記標的電子画像の前記１つ以上の顕著な領域を複数のタイルに分割することと、前記第２の機械学習アルゴリズムが、各タイルに対して着目領域内の前記バイオマーカの存在の予測に対応する前記発現レベルを判定することとを含む、ことと、
   前記着目領域内の前記バイオマーカの判定された発現レベルと前記着目領域内の前記バイオマーカの判定されたカテゴリと前記着目領域内の前記バイオマーカの判定された存在とを出力することと
   を含む、コンピュータ実装方法。
2. 前記標的試料の着目領域を識別することは、着目領域が前記複数のタイルのうちのいずれかの中に存在するかどうかを判定することを含む、請求項１に記載のコンピュータ実装方法。
3. 前記標的試料の着目領域を識別することは、
   エッジおよび／またはコントラストに基づいて前記標的電子画像を区画化すること、色差異を使用して前記標的電子画像を区画化すること、および／または、教師あり判定をすることと、
   着目領域が前記複数のタイルのうちのいずれかの中に存在するかどうかを判定することと
   を含む、請求項１に記載のコンピュータ実装方法。
4. 前記コンピュータ実装方法は、
   前記標的電子画像の各タイルに対して第１の発現スコアを判定することと、前記複数のタイルのそれぞれに対して前記第１の発現スコアを集約することにより前記標的試料の一部に関する第２の発現スコアを判定することとを行うことによって、着目領域内のバイオマーカの発現レベルと着目領域内のバイオマーカのカテゴリと着目領域内のバイオマーカの存在とを判定すること
   をさらに含む、請求項１に記載のコンピュータ実装方法。
5. 前記着目領域内のバイオマーカの発現レベルと前記着目領域内のバイオマーカのカテゴリと前記着目領域内のバイオマーカの存在とを判定することは、
   複数の発現レベルを１つ以上の診断カテゴリに群化することであって、前記１つ以上の診断カテゴリは、前記着目領域内の前記バイオマーカの存在のスケールを表す、ことと、
   前記１つ以上の診断カテゴリの中から、ある診断カテゴリを識別することにより、前記着目領域内の前記バイオマーカを分類することと
   を含む、請求項１に記載のコンピュータ実装方法。
6. 前記着目領域内の前記バイオマーカの判定された発現レベルと前記着目領域内の前記バイオマーカの判定されたカテゴリと前記着目領域内の前記バイオマーカの判定された存在とを出力することは、前記バイオマーカの発現レベルと前記バイオマーカのカテゴリと前記バイオマーカの存在とに関する視覚的インジケータを表示することと、前記バイオマーカの発現レベルと前記バイオマーカのカテゴリと前記バイオマーカの存在とに基づいて１つ以上の治療オプションを表示することとを含む、請求項１に記載のコンピュータ実装方法。
7. 試料に対応する画像を分析するためのシステムであって、前記システムは、
   命令を記憶している少なくとも１つのメモリと、
   少なくとも１つのプロセッサと
   を備え、
   前記少なくとも１つのプロセッサは、前記命令を実行することにより、
   標的試料に対応する標的電子画像を受信することであって、前記標的試料は、患者の組織サンプルを含む、ことと、
   第１の機械学習アルゴリズムを前記標的電子画像に適用することにより、前記標的電子画像の１つ以上の顕著な領域を識別することと、
   前記標的電子画像の前記１つ以上の顕著な領域に焦点を合わせる第２の機械学習アルゴリズムを適用することにより、前記標的試料の着目領域を識別し、前記着目領域内のバイオマーカの発現レベルと前記着目領域内のバイオマーカのカテゴリと前記着目領域内のバイオマーカの存在とを判定することであって、前記バイオマーカは、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）バイオマーカおよび／またはＤＮＡミスマッチ修復（ＭＭＲ）欠損バイオマーカのうちの少なくとも１つを含み、前記第２の機械学習アルゴリズムは、複数の訓練画像を処理することにより、着目領域が前記標的電子画像内に存在するかどうかを予測することによって生成されたものであり、前記複数の訓練画像は、ヒト組織の画像および／またはアルゴリズム的に生成された画像を含み、前記バイオマーカの発現レベルを判定することは、前記標的電子画像の前記１つ以上の顕著な領域を複数のタイルに分割することと、前記第２の機械学習アルゴリズムが、各タイルに対して着目領域内の前記バイオマーカの存在の予測に対応する前記発現レベルを判定することとを含む、ことと、
   前記着目領域内の前記バイオマーカの判定された発現レベルと前記着目領域内の前記バイオマーカの判定されたカテゴリと前記着目領域内の前記バイオマーカの判定された存在とを出力することと
   を含む動作を実行するように構成されている、システム。
8. 前記標的試料の着目領域を識別することは、着目領域が前記複数のタイルのうちのいずれかの中に存在するかどうかを判定することを含む、請求項７に記載のシステム。
9. 前記標的試料の着目領域を識別することは、
   エッジおよび／またはコントラストに基づいて前記標的電子画像を区画化すること、色差異を使用して前記標的電子画像を区画化すること、および／または、教師あり判定をすることと、
   着目領域が前記複数のタイルのうちのいずれかの中に存在するかどうかを判定することと
   を含む、請求項７に記載のシステム。
10. 前記動作は、
    前記標的電子画像の各タイルに対して第１の発現スコアを判定することと、前記複数のタイルのそれぞれに対して前記第１の発現スコアを集約することにより前記標的試料の一部に関する第２の発現スコアを判定することとを行うことによって、着目領域内のバイオマーカの発現レベルと着目領域内のバイオマーカのカテゴリと着目領域内のバイオマーカの存在とを判定すること
    をさらに含む、請求項７に記載のシステム。
11. 前記着目領域内のバイオマーカの発現レベルと前記着目領域内のバイオマーカのカテゴリと前記着目領域内のバイオマーカの存在とを判定することは、
    複数の発現レベルを１つ以上の診断カテゴリに群化することであって、前記１つ以上の診断カテゴリは、前記着目領域内の前記バイオマーカの存在のスケールを表す、ことと、
    前記１つ以上の診断カテゴリの中から、ある診断カテゴリを識別することにより、前記着目領域内の前記バイオマーカを分類することと
    を含む、請求項７に記載のシステム。
12. 前記着目領域内の前記バイオマーカの判定された発現レベルと前記着目領域内の前記バイオマーカの判定されたカテゴリと前記着目領域内の前記バイオマーカの判定された存在とを出力することは、前記バイオマーカの発現レベルと前記バイオマーカのカテゴリと前記バイオマーカの存在とに関する視覚的インジケータを表示することと、前記バイオマーカの発現レベルと前記バイオマーカのカテゴリと前記バイオマーカの存在とに基づいて１つ以上の治療オプションを表示することとを含む、請求項７に記載のシステム。
13. 命令を記憶している非一過性のコンピュータ読み取り可能な媒体であって、前記命令は、プロセッサによって実行されると、試料に対応する画像を分析するための方法を実行することを前記プロセッサに行わせ、
    前記方法は、
    標的試料に対応する標的電子画像を受信することであって、前記標的試料は、患者の組織サンプルを含む、ことと、
    第１の機械学習アルゴリズムを前記標的電子画像に適用することにより、前記標的電子画像の１つ以上の顕著な領域を識別することと、
    前記標的電子画像の前記１つ以上の顕著な領域に焦点を合わせる第２の機械学習アルゴリズムを適用することにより、前記標的試料の着目領域を識別し、前記着目領域内のバイオマーカの発現レベルと前記着目領域内のバイオマーカのカテゴリと前記着目領域内のバイオマーカの存在とを判定することであって、前記バイオマーカは、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）バイオマーカおよび／またはＤＮＡミスマッチ修復（ＭＭＲ）欠損バイオマーカのうちの少なくとも１つを含み、前記第２の機械学習アルゴリズムは、複数の訓練画像を処理することにより、着目領域が前記標的電子画像内に存在するかどうかを予測することによって生成されたものであり、前記複数の訓練画像は、ヒト組織の画像および／またはアルゴリズム的に生成された画像を含み、前記バイオマーカの発現レベルを判定することは、前記標的電子画像の前記１つ以上の顕著な領域を複数のタイルに分割することと、前記第２の機械学習アルゴリズムが、各タイルに対して着目領域内の前記バイオマーカの存在の予測に対応する前記発現レベルを判定することとを含む、ことと、
    前記着目領域内の前記バイオマーカの判定された発現レベルと前記着目領域内の前記バイオマーカの判定されたカテゴリと前記着目領域内の前記バイオマーカの判定された存在とを出力することと
    を含む、非一過性のコンピュータ読み取り可能な媒体。
14. 前記標的試料の着目領域を識別することは、着目領域が前記複数のタイルのうちのいずれかの中に存在するかどうかを判定することを含む、請求項１３に記載の非一過性のコンピュータ読み取り可能な媒体。
15. 前記標的試料の着目領域を識別することは、
    エッジおよび／またはコントラストに基づいて前記標的電子画像を区画化すること、色差異を使用して前記標的電子画像を区画化すること、および／または、教師あり判定をすることと、
    着目領域が前記複数のタイルのうちのいずれかの中に存在するかどうかを判定することと
    を含む、請求項１３に記載の非一過性のコンピュータ読み取り可能な媒体。
16. 前記方法は、
    前記標的電子画像の各タイルに対して第１の発現スコアを判定することと、前記複数のタイルのそれぞれに対して前記第１の発現スコアを集約することにより前記標的試料の一部に関する第２の発現スコアを判定することとを行うことによって、着目領域内のバイオマーカの発現レベルと着目領域内のバイオマーカのカテゴリと着目領域内のバイオマーカの存在とを判定すること
    をさらに含む、請求項１３に記載の非一過性のコンピュータ読み取り可能な媒体。
17. 前記着目領域内のバイオマーカの発現レベルと前記着目領域内のバイオマーカのカテゴリと前記着目領域内のバイオマーカの存在とを判定することは、
    複数の発現レベルを１つ以上の診断カテゴリに群化することであって、前記１つ以上の診断カテゴリは、前記着目領域内の前記バイオマーカの存在のスケールを表す、ことと、
    前記１つ以上の診断カテゴリの中から、ある診断カテゴリを識別することにより、前記着目領域内の前記バイオマーカを分類することと
    を含む、請求項１３に記載の非一過性のコンピュータ読み取り可能な媒体。
    

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