JP7636726B2 - 医薬品容器、医薬品容器の製造方法及びコーティング剤 - Google Patents
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Description
本発明は、撥水性及び幅広いｐＨの製剤への耐性が良好な医薬品容器、医薬品容器の製造方法及びコーティング剤に関し、具体的にはシリコーン系樹脂を含むコーティング層が、容器の少なくとも内表面にコーティングされている医薬品容器及びその製造方法、更にシリコーン系樹脂を含むコーティング剤に関する。
バイアル容器、アンプル容器等の医薬品容器には、製剤を安定に保管するため、高い化学的耐久性が求められる。そのため、医薬品容器には、耐薬品性に優れたホウケイ酸ガラスが使用されている。
また、医薬品容器は、製剤が充填される前に、ジェット水流を用いた洗浄、洗剤洗浄、超音波洗浄等が行われる。更にパイロジェンの不活性化のために約３００℃での乾熱滅菌処理が行われる。そのため、医薬品容器は、洗浄工程や乾熱滅菌処理を経ても、変質、劣化、剥離等が生じないことが重要になる。特に、様々なｐＨの製剤が容器に充填されても、変質、劣化、剥離等が生じないことが重要になる。
特許文献１には、ガラス製容器の内表面にフッ素樹脂系コーティング層を形成することにより、容器の撥水性、耐水性、耐アルカリ性を改善する方法が提案されている。しかし、このコーティング層は、フッ素を含んでいるため、環境負荷や取り扱いの点で問題がある。
特許文献２には、ガラス製容器の内表面にフッ素含有コーティング層を形成することにより、容器の撥水性を改善する方法、更に水を充填してオートクレーブ処理を行った際のＳｉ溶出量を低減する方法が提案されている。しかし、このコーティング層は、フッ素を含んでいるため、環境負荷や取り扱いの点で問題がある。
ホウケイ酸ガラスのガラス表面は、親水性が非常に高いため、例えば、下記の問題を引き起こす要因になっている。
注射剤では、定められた投与量を確実に患者に投与する必要がある。しかし、ガラス表面の親水性が高いと、容器の内表面に液が残留してしまい、適切な量を投与できないことがある。この点は、非常に重大な問題であり、これを解決するために、残留量を予め考慮して、適量よりも過剰に製剤が充填されているのが現状である。その結果、製剤が適量を超えて投与されてしまったり、製剤コストが高くなったりしている。
また、近年開発が進んでいるバイオ製剤は、非常に不安定であるため、温度変動、振動等の外的要因で変質してしまうことが知られている。そのため、液剤の凍結乾燥化が行われる。しかし、ガラス表面の親水性が高いと、凍結乾燥工程中に容器内の液剤が容器胴部を迫上がり、凍結乾燥後に白濁して、容器の視認性や外観を低下させるという問題が生じることがある。
上記の問題を解消するために、容器の内表面にコーティング層を形成することが有効であるが、現状のコーティング層は、上記の通り、フッ素成分等のハロゲン成分を含むため、環境負荷や取り扱いの点で問題がある。
そこで、本発明の目的は、環境負荷が低く、取り扱いが容易であり、撥水性が高い医薬品容器及びその製造方法を提案することである。またコーティング層の撥水性を高めるコーティング剤を提供することである。
発明者等は、種々の実験を行い、容器の内表面にシリコーン系樹脂を含むコーティング層をコーティングすることにより、上記技術的課題を解決し得ることを見出し、本発明として提案するものである。すなわち、本発明の医薬品容器は、少なくとも容器とコーティング層を備える医薬品容器であって、容器の少なくとも内表面にコーティング層が形成されており、且つコーティング層がシリコーン系樹脂を含むことを特徴とする。
また、本発明の医薬品容器では、シリコーン系樹脂が、メチル基、フェニル基、エポキシ基、エーテル基、ポリエステル基からなる群より選択される一種又は二種以上の有機置換基を有するオルガノポリシロキサン化合物であることが好ましい。製剤のｐＨは、投与時に痛みや痺れを感じさせないように、ｐＨ６～８程度に設計されている。しかし、製剤の種類によってはｐＨ４やｐＨ１１など酸性、アルカリ性を示すものもある。ホウケイ酸ガラスは、酸性溶液に対してはある程度の耐性を有するものの、アルカリ性溶液に対しては侵食されやすい。このため、製剤のｐＨが高くなると、容器のガラス成分が溶解して、製剤の変質を引き起こすリスクがある。そこで、コーティング剤中に上記シリコーン系樹脂を導入すると、幅広いｐＨの製剤を容器内に充填して、長期保管した場合でも、良好な撥水性を維持し得ると共に、コーティング層の劣化、剥離等を抑制することができる。
また、本発明の医薬品容器では、コーティング層が、実質的にハロゲン成分を含まないことが好ましい。ここで、「実質的にハロゲン成分を含まない」とは、コーティング層中のハロゲン成分の含有量が０．８質量％未満であることを意味する。
また、本発明の医薬品容器では、コーティング層の厚みが１０～２５００ｎｍであることが好ましい。これにより、ピンホール等の欠陥が生じ難くなると共に、熱硬化後に生じる応力が低減されるため、コーティング層の劣化、剥離等を抑制することができる。
また、本発明の医薬品容器では、容器が珪酸塩ガラスからなり、珪酸塩ガラスが、ガラス組成として、質量％で、ＳｉＯ２ ６５～８５％、Ａｌ２Ｏ３ ０～１５％、Ｂ２Ｏ３ ０～１３％、Ｌｉ２Ｏ ０～５％、Ｎａ２Ｏ ３～１５％、Ｋ２Ｏ ０～５％、ＭｇＯ ０～５％、ＣａＯ ０～１５％、ＢａＯ ０～５％を含有することが好ましい。これにより、容器形状への加工性を維持しながら、容器の耐薬品性を高めることができる。
本発明の医薬品容器では、精製水を充填した状態で１２１℃、１８０分間の加熱処理を行った際のＳｉ溶出量が４０μｇ／ｍＬ以下、３５μｇ／ｍＬ以下、更に２５μｇ/ｍＬ以下、特に１５μｇ/ｍＬ以下であることが好ましい。Ｓｉ溶出量が多いと、溶媒中で再析出し不溶性異物になる危険性がある。
本発明の医薬品容器では、ｐＨ８の３質量％クエン酸水溶液を充填した状態で１２１℃、１８０分間の加熱処理を行った際のＳｉ溶出量をＸμｇ/ｍＬ、コーティング層の厚みをＹｎｍとした場合、Ｘ／Ｙ≦１０、更にＸ／Ｙ≦７、特にＸ／Ｙ≦５関係を満たすことが好ましい。
本発明の医薬品容器では、容器の底面積Ｓｃｍ２×０．１に相当する精製水量（ｍｌ）を容器の底面に滴下し、容器を左右に倒した後、正立させて、更に水平に置いた際に精製水に覆われる底面積Ｓ′が、底面積Ｓｃｍ２の９０％以下、更に８５％以下、特に８０％以下であることが好ましい。
本発明の容器は、少なくともコーティング層を備える。本発明の容器では、容器の底面積Ｓｃｍ２×０．１に相当する精製水量（ｍｌ）を容器の底面に滴下し、容器を左右に倒した後、正立させて、更に水平に置いた際に精製水に覆われる底面積Ｓ′が、底面積Ｓｃｍ２の９０％以下、特に８５％以下であることが好ましい。
本発明の医薬品容器の製造方法は、少なくとも容器とコーティング層を備える医薬品容器の製造方法において、珪酸塩ガラス又は樹脂からなる容器を準備する工程と、該容器の少なくとも内表面に、シリコーン系樹脂を含むコーティング剤を塗布する工程と、塗布されたコーティング剤を熱硬化させて、コーティング層を形成する工程と、を備えることを特徴とする。
また、本発明の医薬品容器の製造方法では、コーティング剤が有機酸を含むことが好ましい。
また、本発明の医薬品容器の製造方法では、有機酸が、アミノ酸、クエン酸、酢酸、シュウ酸からなる群より選択される一種又は二種以上であることが好ましい。
また、本発明の医薬品容器の製造方法では、コーティング層の厚みが１０～２５００ｎｍであることが好ましい。これにより、ピンホール等の欠陥が生じ難くなると共に、熱硬化後に生じる応力が低減されるため、コーティング層の劣化、剥離等を抑制することができる。
本発明のコーティング剤は、ガラス表面または樹脂表面（特に医薬品容器の内表面）にコーティング層を形成するためのコーティング剤であって、メチル基、フェニル基、エポキシ基、エーテル基、ポリエステル基からなる群より選択される一種又は二種以上の有機置換基を有するオルガノポリシロキサン化合物を含むことを特徴とする。上記有機置換基を有するオルガノポリシロキサン化合物を導入すると、コーティング層が幅広いｐＨの製剤と長期間接触した状態でも、良好な撥水性を維持し得ると共に、コーティング層の劣化、剥離等を抑制することができる。
本発明のコーティング剤は、医薬品容器の内表面にコーティング層を形成するためのコーティング剤であって、メチル基、フェニル基、エポキシ基、エーテル基、ポリエステル基からなる群より選択される一種又は二種以上の有機置換基を有するオルガノポリシロキサン化合物を含むことを特徴とする。上記有機置換基を有するオルガノポリシロキサン化合物を導入すると、医薬品容器内面に形成されるコーティング層が幅広いｐＨの製剤と長期間接触した状態でも、良好な撥水性を維持し得ると共に、コーティング層の劣化、剥離等を抑制することができる。
また、本発明のコーティング剤は、ハロゲン成分を実質的に含まないことが好ましい。
また、本発明のコーティング剤では、オルガノポリシロキサン化合物の含有量が１～５０質量％であることが好ましい。これにより、コーティング剤の粘性を調整し易くなり、コーティング層の厚みを均一化し易くなる。
また、本発明のコーティング剤では、オルガノポリシロキサン化合物が、ジメチルポリシロキサン、フェニルポリシロキサン、メチルポリシロキサンを含み、モル比率をジメチルポリシロキサン：フェニルポリシロキサン：メチルポリシロキサン＝Ａ：Ｂ：Ｃとした場合に、Ａ ０．１～４．０、Ｂ ０．１～４．０、Ｃ ０．１～４．０であることが好ましい。
また、本発明のコーティング剤では、更に、クエン酸、アミノ酸、酢酸、シュウ酸からなる群より選択される一種又は二種以上の有機酸を含むことが好ましい。
また、本発明のコーティング剤では、有機酸の含有量が０．１～１０質量％であることが好ましい。
本発明によれば、環境負荷が低く、取り扱いが容易であり、且つ撥水性が高い医薬品容器を提供することができる。
以下、医薬品容器及びその製造方法の好適な実施形態を説明する。但し、以下の実施形態は単なる例示であり、本発明は以下の実施形態に限定されるものではない。
［コーティング剤］
コーティング層を形成するためのコーティング剤（コーティング層）は、シリコーン系樹脂、特にオルガノポリシロキサン化合物を含み、その分子内にメチル基、フェニル基、エポキシ基、エーテル基、ポリエステル基からなる群より選択される一種又は二種以上の有機置換基を有することが好ましい。上記有機置換基を有するオルガノポリシロキサン化合物を導入すると、コーティング層が幅広いｐＨの製剤と長期間接触した状態でも、良好な撥水性を維持し得ると共に、コーティング層の劣化、剥離等を抑制することができる。
コーティング層を形成するためのコーティング剤（コーティング層）は、シリコーン系樹脂、特にオルガノポリシロキサン化合物を含み、その分子内にメチル基、フェニル基、エポキシ基、エーテル基、ポリエステル基からなる群より選択される一種又は二種以上の有機置換基を有することが好ましい。上記有機置換基を有するオルガノポリシロキサン化合物を導入すると、コーティング層が幅広いｐＨの製剤と長期間接触した状態でも、良好な撥水性を維持し得ると共に、コーティング層の劣化、剥離等を抑制することができる。
オルガノポリシロキサン化合物は、少なくとも１つのシロキサン構造を含む。シロキサン構造は、下記に示す構造であり、単鎖、鎖状およびかご状構造からなる複合構造でもよく、側鎖Ｒは水素原子又は炭化水素基を示している。有機側鎖（Ｒ≠Ｈ）を持つオリゴマー及びポリマーシロキサンユニットからなる重合シロキサンは、ポリシロキサン（ＳｉＯＲ１Ｒ２）ｎ（ｎ≧１）として表記され、Ｒ１及びＲ２はメチル基、フェニル基、エポキシ基、エーテル基及びポリエステル基からなる群より選択される一種又は二種以上の有機置換基を有する。
ポリシロキサンの代表的な例を以下に示す。
メチルポリシロキサン：（ＳｉＯ（ＣＨ４））ｎ（ｎ≧１）
フェニルポリシロキサン：（ＳｉＯ（Ｃ６Ｈ６））ｎ（ｎ≧１）
ジメチルポリシロキサン：（ＳｉＯ（ＣＨ３）２）ｎ（ｎ≧１）
メチルポリシロキサン：（ＳｉＯ（ＣＨ４））ｎ（ｎ≧１）
フェニルポリシロキサン：（ＳｉＯ（Ｃ６Ｈ６））ｎ（ｎ≧１）
ジメチルポリシロキサン：（ＳｉＯ（ＣＨ３）２）ｎ（ｎ≧１）
コーティング剤中のシリコーン系樹脂、特にオルガノポリシロキサン化合物の含有量は、質量％で、１％以上、５％以上、１０％以上、特に１５％以上が好ましく、５０％以下、４５％以下、特に４０％以下が好ましい。シリコーン系樹脂、特にオルガノポリシロキサン化合物の含有量が多過ぎると、コーティング剤の粘性が高くなって、均質な肉厚で容器の内表面に塗布することが困難になり、結果として、乾燥や熱硬化の際に、コーティング層内の残留応力によって、亀裂や剥離が生じ易くなる。
コーティング剤に含まれるオルガノポリシロキサン化合物は、ジメチルポリシロキサン、フェニルポリシロキサンおよびメチルポリシロキサンを含むことが好ましい。これらを含むと、撥水性を高めることができるとともに、温度に対する安定性を高めることができる。モル比率をジメチルポリシロキサン：フェニルポリシロキサン：メチルポリシロキサン＝Ａ：Ｂ：Ｃとした場合、Ａ ０．１～４．０、Ｂ ０．１～４．０、Ｃ ０．１～４．０、好ましくは Ａ ０．３～３．０、Ｂ ０．４～２．５、Ｃ ０．４～２．５、より好ましくは Ａ ０．６～２．０、Ｂ ０．７～１．５、Ｃ ０．７～１．５である。両者の質量比率が上記範囲外になると、撥水性を十分に高めることが困難になるとともに、温度に対する安定性熱性を損なうことになる。
コーティング剤は、有機溶媒と均一に混合された状態で、容器の内容面に塗布されることが好ましい。有機溶媒は、特に限定されないが、例えばブチルアルコール、イソプロピルアルコール、イソプロピルアセテート等である。これらの有機溶媒は、複数の種類を混合して用いてもよいし、１種類のみを用いてもよい。また、コーティング剤中の有機溶媒の含有量は、質量％で、１％以上、５％以上、１０％以上、１５％以上、２０％以上、特に２５％以上が好ましく、８０％以下、６０％以下、特に４０％以下が好ましい。
コーティング剤は、表面張力を調整する表面調整剤を含んでもよい。これにより、容器の内容面に塗布した後、コーティング層の平滑性を高めることができる。コーティング剤中の表面調整剤の含有量は、質量％で、好ましくは０～１０％、より好ましくは０～５％、特に０．５～１％である。
コーティング剤は、更にアミノ酸、クエン酸、酢酸、シュウ酸等の有機酸を含むことが好ましい。これにより、高ｐＨの溶液に対しても優れた耐薬品性を保つことができる。有機酸は、複数の種類を混合して用いてもよいし、１種類のみを用いてもよい。また、コーティング剤中の有機酸の含有量は、質量％で、０．１％以上、０．５％以上、特に１％以上が好ましく、１０％以下、８％以下、５％以下、特に４％以下が好ましい。有機酸の含有量が多過ぎると、コーティング剤を塗布した際に、コーティング剤が容器の表面を侵食するおそれがある。
コーティング剤（コーティング層）中に、ハロゲン成分、特にフッ素成分、塩素成分を実質的に含まないことが好ましい。これにより、環境負荷を低減し、また取り扱い性を高めることができる。
コーティング層のラマンスペクトルのピーク強度は、波数範囲９００～１２５０ｃｍ－１、１５００～１６５０ｃｍ－１、２５００～３０００ｃｍ－１において、それぞれガウス関数でフィッティング処理を行った際のベースに対して１．１倍以上であることが好ましい。これにより、幅広いｐＨの製剤を容器内に充填して、長期保管した場合でも、良好な撥水性を維持し得ると共に、コーティング層の劣化、剥離等を抑制することができる。
［コーティング剤の塗布方法］
コーティング剤を均質に塗布するため、容器を予め洗浄することが好ましい。洗浄方法は、特に限定されないが、エアーブローによる埃等の除去、精製水、アセトン等による溶媒洗浄等を行うことができる。
コーティング剤を均質に塗布するため、容器を予め洗浄することが好ましい。洗浄方法は、特に限定されないが、エアーブローによる埃等の除去、精製水、アセトン等による溶媒洗浄等を行うことができる。
コーティング剤を塗布する方法は、特に指定されず、ディッピング方式やスプレー方式、静電噴霧方式などを適用することができる。
［コーティング層の形成］
コーティング剤を容器の内表面に塗布した後、乾燥、熱硬化を行い、コーティング層を形成することが好ましい。乾燥工程は、コーティング剤中の有機溶剤を揮発させる工程である。熱硬化工程は、コーティング剤を脱水縮合反応させて、容器の内表面と強固に結合させる工程である。
コーティング剤を容器の内表面に塗布した後、乾燥、熱硬化を行い、コーティング層を形成することが好ましい。乾燥工程は、コーティング剤中の有機溶剤を揮発させる工程である。熱硬化工程は、コーティング剤を脱水縮合反応させて、容器の内表面と強固に結合させる工程である。
乾燥工程における乾燥温度は、４０℃以上、４５℃以上、特に５０℃以上が好ましく、１８０℃以下、１７０℃以下、特に１５０℃以下が好ましい。乾燥温度が低過ぎると、コーティング剤から有機溶媒が十分に除去されず、コーティング層に白濁や剥離等が生じ易くなる。また、乾燥温度が高過ぎると、熱硬化反応が生じて、コーティング層に白濁や剥離等が生じ易くなる。
乾燥時間は、５分間以上、１０分間以上、１５分間以上、特に２０分間以上が好ましく、１２０分間以下、１００分間以下、特に８０分間以下が好ましい。乾燥時間が短過ぎると、コーティング剤から有機溶媒が十分に除去されず、コーティング層に白濁や剥離等が生じ易くなる。乾燥時間が長過ぎると、医薬品容器の生産性が低下する。
熱硬化工程における熱硬化温度は１８５℃以上、１９０℃以上、特に２００℃以上が好ましく、４５０℃以下、４００℃以下、特に３５０℃以下が好ましい。熱硬化温度が低過ぎると、熱硬化反応が十分に生じず、医薬品容器の撥水性を高め難くなる。一方、熱硬化温度が高過ぎると、コーティング剤の熱分解が生じて、コーティング層に欠陥が生じるおそれがあり、最悪の場合は、コーティング層が消失する可能性がある。
熱硬化時間は５分間以上、１０分間以上、特に１５分間以上が好ましく、１５０分間以下、１４０分間以下、特に１２０分間以下が好ましい。熱硬化時間が短過ぎると、熱硬化反応が十分に生じず、医薬品容器の撥水性を高め難くなる。一方、熱硬化時間が長過ぎると、医薬品容器の生産性が低下する。
熱硬化後のコーティング層の厚みは、好ましくは１０ｎｍ以上、２０ｎｍ以上、５０ｎｍ以上、１００ｎｍ以上、１２０ｎｍ以上、３００ｎｍ以上、５００ｎｍ以上、５２０ｎｍ以上であり、２５００ｎｍ以下、２０００ｎｍ以下、特に１５００ｎｍ以下であることが好ましい。これにより、ピンホール等の欠陥が生じ難くなると共に、熱硬化後に生じる応力が低減されるため、コーティング層の劣化、剥離等を抑制することができる。
［容器］
容器は、耐薬品性の観点から、ガラス、特にケイ酸塩ガラスからなることが好ましい。ケイ酸塩ガラスとして、質量％で、ＳｉＯ２ ６５～８５％、Ａｌ２Ｏ３ ０～１５％、Ｂ２Ｏ３ ０～１３％（好ましくは１～１３％）、Ｌｉ２Ｏ ０～５％、Ｎａ２Ｏ ３～１５％、Ｋ２Ｏ ０～５％、ＢａＯ ０～５％、ＣａＯ ０～１５％、ＭｇＯ ０～５％を含有することが好ましい。また質量％で、ＳｉＯ２ ６５～８５％、Ａｌ２Ｏ３ １～１５％、Ｂ２Ｏ３ ０～１３％（好ましくは１～１３％）、Ｎａ２Ｏ ３～１５％、Ｋ２Ｏ ０～５％、ＢａＯ ０～５％、ＣａＯ ０～５％、ＭｇＯ ０～５％を含有することも好ましい。また、紫外線遮へいのため容器は褐色を呈していても良い。すなわち、質量％でＦｅ２Ｏ３ ０．００１～５％、ＴｉＯ２ ０．００１～５％含有しても良い。また、ガラス製容器の場合、清澄剤としてはＳｎＯ２、Ｓｂ２Ｏ３、Ａｓ２Ｏ３、ＣｅＯ２、Ｆ、Ｃｌ、芒硝などを含有することができる。これらの含有量は特に制限されないが、製造コストや環境負荷の観点から、個別含有量又は合量で０％以上、０．００１％以上、０．００２％以上、０．００５％以上、０．００７％以上であり、２％以下、１．８％以下、１．５％以下、１％以下、０．８％以下、０．５％以下、０．３％以下であることが好ましい。容器は、容器形状への加工性の観点から、樹脂、特にポリプロピレン、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリ塩化ビニル、シクロオレフィンポリマー、シクロオレフィンコポリマー、ポリメチルペンテン、ポリカーボネート等が好ましい。
容器は、耐薬品性の観点から、ガラス、特にケイ酸塩ガラスからなることが好ましい。ケイ酸塩ガラスとして、質量％で、ＳｉＯ２ ６５～８５％、Ａｌ２Ｏ３ ０～１５％、Ｂ２Ｏ３ ０～１３％（好ましくは１～１３％）、Ｌｉ２Ｏ ０～５％、Ｎａ２Ｏ ３～１５％、Ｋ２Ｏ ０～５％、ＢａＯ ０～５％、ＣａＯ ０～１５％、ＭｇＯ ０～５％を含有することが好ましい。また質量％で、ＳｉＯ２ ６５～８５％、Ａｌ２Ｏ３ １～１５％、Ｂ２Ｏ３ ０～１３％（好ましくは１～１３％）、Ｎａ２Ｏ ３～１５％、Ｋ２Ｏ ０～５％、ＢａＯ ０～５％、ＣａＯ ０～５％、ＭｇＯ ０～５％を含有することも好ましい。また、紫外線遮へいのため容器は褐色を呈していても良い。すなわち、質量％でＦｅ２Ｏ３ ０．００１～５％、ＴｉＯ２ ０．００１～５％含有しても良い。また、ガラス製容器の場合、清澄剤としてはＳｎＯ２、Ｓｂ２Ｏ３、Ａｓ２Ｏ３、ＣｅＯ２、Ｆ、Ｃｌ、芒硝などを含有することができる。これらの含有量は特に制限されないが、製造コストや環境負荷の観点から、個別含有量又は合量で０％以上、０．００１％以上、０．００２％以上、０．００５％以上、０．００７％以上であり、２％以下、１．８％以下、１．５％以下、１％以下、０．８％以下、０．５％以下、０．３％以下であることが好ましい。容器は、容器形状への加工性の観点から、樹脂、特にポリプロピレン、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリ塩化ビニル、シクロオレフィンポリマー、シクロオレフィンコポリマー、ポリメチルペンテン、ポリカーボネート等が好ましい。
珪酸塩ガラスの３０～３８０℃における線熱膨張係数は、好ましくは１００×１０－７／℃以下、９０×１０－７／℃以下、８０×１０－７／℃以下、７０×１０－７／℃以下、６０×１０－７／℃以下、５０×１０－７／℃以下、３５×１０－７／℃以上４５×１０－７／℃以下である。３０～３８０℃における線熱膨張係数を上記範囲に規制すると、Ｓｉ溶出量が低くなる。なお、３０～３８０℃における線熱膨張係数は、ディラトメーター等で測定可能である。
一方、珪酸塩ガラスの３０～３８０℃における線熱膨張係数が高いと、医薬容器の製造効率は高くなるが、その一方でＳｉ溶出量が多くなり、医薬容器として使用し難くなる。しかし、本発明に係るコーティング層を形成すると、そのような場合でも、医薬容器として使用可能になる。つまり、珪酸塩ガラスの３０～３８０℃における線熱膨張係数が高い場合、本発明の効果を的確に享受することができる。この場合、珪酸塩ガラスの３０～３８０℃における線熱膨張係数は、好ましくは２５×１０－７／℃以上、３０×１０－７／℃以上、４０×１０－７／℃以上、５０×１０－７／℃以上、６０×１０－７／℃以上、７０×１０－７／℃以上、８０×１０－７／℃以上１００×１０－７／℃以下である。
［医薬品容器］
本発明の医薬品容器は、種々の形態に用いることができる。例えば、バイアル容器、アンプル容器、シリンジ、カートリッジ等に用いることが好ましい。
本発明の医薬品容器は、種々の形態に用いることができる。例えば、バイアル容器、アンプル容器、シリンジ、カートリッジ等に用いることが好ましい。
本発明の医薬品容器において、１２１℃、６０分間又は１８０分間の加熱処理を行った後の下記に示す精製水の回収率が９５％を超えることが好ましい。１２１℃、６０分間又は１８０分間の加熱処理を行った後の医薬品容器を用いて、以下の手順によって精製水の回収率試験を実施する。まず、水滴を除去した容器の質量を電子天秤にて測定、記録した後、医薬品容器に精製水を充填した状態で質量を測定し、医薬品容器の質量を差し引き、「充填した精製水の質量」を算出する。次に、精製水を充填した医薬品容器を倒立させて、精製水を排出して空になった医薬品容器を、再び電子天秤に載せて質量を測定、記録する。充填した精製水の質量から、水を排出した後の医薬品容器の質量を差し引くことで「回収した精製水の質量」を算出する。最後に、式（１）を用いて充填した精製水の回収率を算出する。
回収率（％）＝｛（回収した精製水の質量）／（充填した精製水の質量）｝×１００・・（１）
回収率（％）＝｛（回収した精製水の質量）／（充填した精製水の質量）｝×１００・・（１）
本発明の医薬品容器では、ｐＨ８の３質量％クエン酸水溶液を充填した状態で１２１℃、１８０分間の加熱処理を行った際のＳｉ溶出量をＸμｇ/ｍＬ、コーティング層の厚みをＹｎｍとした場合、Ｘ／Ｙが１０以下、９以下、７以下、６以下、５以下、４．５以下、４以下、３以下、２以下、１．５以下、１．２以下、１以下、０．７以下、０．５以下、０．３以下、０．１以下、０．０７以下、０．０５以下、０．０３以下であることが好ましい。Ｘ／Ｙの値が大きい場合、医薬品中に不溶性異物が発生し易くなる。
本発明の医薬品容器では、ｐＨ８の３質量％クエン酸水溶液を充填した状態で１２１℃、６０分間の加熱処理を行った際のＳｉ溶出量をＸ’μｇ/ｍＬ、コーティング層の厚みをＹｎｍとした場合、Ｘ’／Ｙが１０以下、９以下、７以下、６以下、５以下、４．５以下、４以下、３以下、２以下、１．５以下、１．２以下、１以下、０．７以下、０．５以下、０．３以下、０．１以下、０．０７以下、０．０５以下、０．０３以下であることが好ましい。Ｘ’／Ｙの値が大きい場合、医薬品中に不溶性異物が発生し易くなる。
本発明の医薬品容器では、精製水を充填した状態で１２１℃、６０分間の加熱処理を行った際のＳｉ溶出量をＸ’’μｇ/ｍＬ、コーティング層の厚みをＹｎｍとした場合、Ｘ’’／Ｙが１０以下、９以下、７以下、６以下、５以下、４．５以下、４以下、３以下、２以下、１．５以下、１．２以下、１以下、０．７以下、０．５以下、０．３以下、０．１以下、０．０７以下、０．０５以下、０．０３以下であることが好ましい。Ｘ’’／Ｙの値が大きい場合、医薬品中に不溶性異物が発生し易くなる。
本発明の医薬品容器では、容器の底面積Ｓｃｍ２×０．１に相当する精製水量Ｖ（ｍｌ）を容器の底面に滴下し、容器を左右に倒した後、元に戻し、水平に置いた際に精製水に覆われる底面積Ｓ′が、底面積Ｓｃｍ２の９０％以下、８５％以下、７０％以下、７５％以下、７０％以下、６５％以下、６０％以下、５８％以下、５５％以下、５３％以下、特に５０％以下であることが好ましい。底面積Ｓ′が広いと、撥水性が低くなり、医薬品容器から取り出せる薬液の量が少なくなって、適切な量の薬液を患者に投与できなくなる可能性がある。
撥水性の試験は、以下の手順で実施することができる。まず、容器の内径ｒ（ｃｍ）から式（２）により容器の底面積Ｓを算出する。次に式（３）により算出した精製水量Ｖ（ｍＬ）を容器に滴下する。精製水を滴下した容器を横に倒した後、元に戻し、水平に静置して容器底面部分を下から撮影し、容器の底面積Ｓに対して精製水で覆われている面積Ｓ′（ｃｍ２）を算出した。なお、面積Ｓ′の算出はデジタルマイクロスコープＶＨＸ－５００（株式会社キーエンス製）の解析ソフトを用いて行った。底面積Ｓ′を底面積Ｓで除することにより、精製水に覆われている面積率（％）を算出した。
容器の底面積Ｓ（ｃｍ２）＝容器の内径ｒ/２（ｃｍ）×容器の内径ｒ/２（ｃｍ）×円周率・・・（２）
滴下する精製水量Ｖ（ｍＬ）＝容器の底面積Ｓ（ｃｍ２）×０．１・・・（３）
容器の底面積Ｓ（ｃｍ２）＝容器の内径ｒ/２（ｃｍ）×容器の内径ｒ/２（ｃｍ）×円周率・・・（２）
滴下する精製水量Ｖ（ｍＬ）＝容器の底面積Ｓ（ｃｍ２）×０．１・・・（３）
実施例に基づいて、本発明を詳細に説明する。なお、以下の実施例は例示であり、本発明は以下の実施例に何ら限定されない。
表１～４は、本発明の実施例（試料Ｎｏ．１～４、６、９～３８）及び比較例（試料Ｎｏ.５、７、８、３９）を示している。
［試料Ｎｏ．１］
メチル基、フェニル基を含むオルガノポリシロキサン化合物（シリコーン系樹脂）３０質量％、ブチルアルコール１５質量％、イソプロピルアセテート１０質量％、イソプロピルアルコール４５質量％の割合で混合、溶解させた後、更にクエン酸２質量％を添加して混合、溶解することにより、コーティング剤を準備した。なお、オルガノポリシロキサン化合物に含まれるジメチルポリシロキサン、フェニルポリシロキサン及びメチルポリシロキサンは１．３：１：１のモル比率に調整した。
メチル基、フェニル基を含むオルガノポリシロキサン化合物（シリコーン系樹脂）３０質量％、ブチルアルコール１５質量％、イソプロピルアセテート１０質量％、イソプロピルアルコール４５質量％の割合で混合、溶解させた後、更にクエン酸２質量％を添加して混合、溶解することにより、コーティング剤を準備した。なお、オルガノポリシロキサン化合物に含まれるジメチルポリシロキサン、フェニルポリシロキサン及びメチルポリシロキサンは１．３：１：１のモル比率に調整した。
外径２０ｍｍφ、肉厚１ｍｍのホウケイ酸ガラス管を加工して、容積１０ｍＬのバイアル容器を準備した。バイアル容器内に前記したコーティング剤を満量充填し、バイアルを倒立させてコーティング剤を排出した後、バイアルの口部が外側になるよう横に倒して遠心分離機で回転させることでバイアル容器内に残留したコーティング剤を除去した。コーティング剤を塗布したバイアルを６０℃に加熱された乾燥機内で６０分間乾燥させた。次に２１０℃～２２５℃に加熱された乾燥機内で６０分間の熱硬化処理を行った。続いて、熱硬化処理後のバイアル容器の内側、外側を精製水にて３回ずつ洗浄した後、ｐＨ４に調整した塩酸水溶液を９０容積分まで充填した。その後、バイアル容器の口部にゴム栓とアルミキャップを設置して巻き締め処理をした後、内用液が漏れないようにした上で、オートクレーブにて１２１℃で６０分間熱処理を行った。
［試料Ｎｏ．２］
実施例１に示したコーティング剤を同様の手順で塗布したバイアル容器を、１００℃に加熱された乾燥機内で６０分間乾燥させた。次に２２５℃に加熱された乾燥機内で１２０分間熱硬化処理を行った。続いて、熱硬化処理後のバイアル容器の内側、外側を精製水にて３回ずつ洗浄した後、ｐＨ１１に調整した水酸化ナトリウム水溶液を９０容積分まで充填した。その後、バイアル容器の口部にゴム栓とアルミキャップを設置して巻き締め処理をした後、内用液が漏れないようにした上で、オートクレーブにて１２１℃で６０分間熱処理を行った。
実施例１に示したコーティング剤を同様の手順で塗布したバイアル容器を、１００℃に加熱された乾燥機内で６０分間乾燥させた。次に２２５℃に加熱された乾燥機内で１２０分間熱硬化処理を行った。続いて、熱硬化処理後のバイアル容器の内側、外側を精製水にて３回ずつ洗浄した後、ｐＨ１１に調整した水酸化ナトリウム水溶液を９０容積分まで充填した。その後、バイアル容器の口部にゴム栓とアルミキャップを設置して巻き締め処理をした後、内用液が漏れないようにした上で、オートクレーブにて１２１℃で６０分間熱処理を行った。
［試料Ｎｏ．３］
メチル基、フェニル基を含有したオルガノポリシロキサン化合物（シリコーン系樹脂）３０質量％、ブチルアルコール１５質量％、イソプロピルアセテート１０質量％、イソプロピルアルコール４５質量％の割合で混合、溶解させることにより、コーティング剤を準備した。なお、オルガノポリシロキサン化合物に含まれるジメチルポリシロキサン、フェニルポリシロキサン及びメチルポリシロキサンは１．３：１：１のモル比率に調整した。外径２０ｍｍφ、肉厚１ｍｍのホウケイ酸ガラス管（日本電気硝子社製ＢＳ）を加工して、容積１０ｍＬのバイアル容器を準備した。バイアル容器内に前記したコーティング剤を満量充填し、バイアルを倒立させてコーティング剤を排出した後、遠心分離機でバイアル容器内に残留したコーティング剤を除去した。コーティング剤を塗布したバイアルを６０℃に加熱された乾燥機内で６０分間乾燥させた。次に２１０℃～２２５℃に加熱された乾燥機内で６０分間の熱硬化処理を行った。熱硬化処理後、バイアル容器を取り出し、室温まで冷却した。続いて、バイアル容器の内側、外側を精製水にて３回ずつ洗浄した後、ｐＨ１１に調整した水酸化ナトリウム水溶液を９０容積分まで充填した。その後、バイアル容器の口部にゴム栓とアルミキャップを設置して巻き締め処理をした後、内用液が漏れないようにした上で、オートクレーブにて１２１℃で６０分間熱処理を行った。
メチル基、フェニル基を含有したオルガノポリシロキサン化合物（シリコーン系樹脂）３０質量％、ブチルアルコール１５質量％、イソプロピルアセテート１０質量％、イソプロピルアルコール４５質量％の割合で混合、溶解させることにより、コーティング剤を準備した。なお、オルガノポリシロキサン化合物に含まれるジメチルポリシロキサン、フェニルポリシロキサン及びメチルポリシロキサンは１．３：１：１のモル比率に調整した。外径２０ｍｍφ、肉厚１ｍｍのホウケイ酸ガラス管（日本電気硝子社製ＢＳ）を加工して、容積１０ｍＬのバイアル容器を準備した。バイアル容器内に前記したコーティング剤を満量充填し、バイアルを倒立させてコーティング剤を排出した後、遠心分離機でバイアル容器内に残留したコーティング剤を除去した。コーティング剤を塗布したバイアルを６０℃に加熱された乾燥機内で６０分間乾燥させた。次に２１０℃～２２５℃に加熱された乾燥機内で６０分間の熱硬化処理を行った。熱硬化処理後、バイアル容器を取り出し、室温まで冷却した。続いて、バイアル容器の内側、外側を精製水にて３回ずつ洗浄した後、ｐＨ１１に調整した水酸化ナトリウム水溶液を９０容積分まで充填した。その後、バイアル容器の口部にゴム栓とアルミキャップを設置して巻き締め処理をした後、内用液が漏れないようにした上で、オートクレーブにて１２１℃で６０分間熱処理を行った。
［試料Ｎｏ．４］
実施例２と同様の手順で熱硬化処理を行ったバイアル容器の内側、外側を精製水にて３回ずつ洗浄した後、ｐＨ８に調整した水酸化ナトリウム水溶液を９０容積分まで充填した。その後、バイアル容器の口部にゴム栓とアルミキャップを設置して巻き締め処理をした後、内用液が漏れないようにした上で、４０℃、湿度７５％に設定した恒温恒湿槽内に３ヵ月間保管した。
実施例２と同様の手順で熱硬化処理を行ったバイアル容器の内側、外側を精製水にて３回ずつ洗浄した後、ｐＨ８に調整した水酸化ナトリウム水溶液を９０容積分まで充填した。その後、バイアル容器の口部にゴム栓とアルミキャップを設置して巻き締め処理をした後、内用液が漏れないようにした上で、４０℃、湿度７５％に設定した恒温恒湿槽内に３ヵ月間保管した。
［試料Ｎｏ．５］
外径２０ｍｍφ、肉厚１ｍｍのホウケイ酸ガラス管から加工された容積１０ｍＬのバイアル容器の内側、外側を精製水にて３回ずつ洗浄した後、ｐＨ８に調整した水酸化ナトリウム水溶液を９０容積分まで充填した。その後、バイアル容器の口部にゴム栓とアルミキャップを設置して巻き締め処理をした後、内用液が漏れないようにした上で、４０℃、湿度７５％の恒温恒湿槽内で３ヵ月間保管した。
外径２０ｍｍφ、肉厚１ｍｍのホウケイ酸ガラス管から加工された容積１０ｍＬのバイアル容器の内側、外側を精製水にて３回ずつ洗浄した後、ｐＨ８に調整した水酸化ナトリウム水溶液を９０容積分まで充填した。その後、バイアル容器の口部にゴム栓とアルミキャップを設置して巻き締め処理をした後、内用液が漏れないようにした上で、４０℃、湿度７５％の恒温恒湿槽内で３ヵ月間保管した。
［試料Ｎｏ．６］
外径２０ｍｍφ、肉厚１ｍｍのホウケイ酸ガラス管から加工された容積１０ｍＬのバイアル容器に、実施例２と同様の手順で熱硬化処理を行った。続いて、熱硬化処理後のバイアル容器の内側、外側を精製水にて３回ずつ洗浄した後、ｐＨ８に調整した水酸化ナトリウム水溶液を９０容積分まで充填した。その後、バイアル容器の口部にゴム栓とアルミキャップを設置して巻き締め処理をした後、内用液が漏れないようにした上で、４０℃、湿度７５％に設定した恒温恒湿槽内に６ヵ月間保管した。
外径２０ｍｍφ、肉厚１ｍｍのホウケイ酸ガラス管から加工された容積１０ｍＬのバイアル容器に、実施例２と同様の手順で熱硬化処理を行った。続いて、熱硬化処理後のバイアル容器の内側、外側を精製水にて３回ずつ洗浄した後、ｐＨ８に調整した水酸化ナトリウム水溶液を９０容積分まで充填した。その後、バイアル容器の口部にゴム栓とアルミキャップを設置して巻き締め処理をした後、内用液が漏れないようにした上で、４０℃、湿度７５％に設定した恒温恒湿槽内に６ヵ月間保管した。
［試料Ｎｏ．７］
外径２０ｍｍφ、肉厚１ｍｍのホウケイ酸ガラス管から加工された容積１０ｍＬのバイアル容器の内側、外側を精製水にて３回ずつ洗浄した後、ｐＨ８に調整した水酸化ナトリウム水溶液を９０容積分まで充填した。その後、バイアル容器の口部にゴム栓とアルミキャップを設置して巻き締め処理をした後、内用液が漏れないようにした上で、４０℃、湿度７５％に設定した恒温恒湿槽内に６ヵ月間保管した。
外径２０ｍｍφ、肉厚１ｍｍのホウケイ酸ガラス管から加工された容積１０ｍＬのバイアル容器の内側、外側を精製水にて３回ずつ洗浄した後、ｐＨ８に調整した水酸化ナトリウム水溶液を９０容積分まで充填した。その後、バイアル容器の口部にゴム栓とアルミキャップを設置して巻き締め処理をした後、内用液が漏れないようにした上で、４０℃、湿度７５％に設定した恒温恒湿槽内に６ヵ月間保管した。
［試料Ｎｏ．８］
外径２０ｍｍφ、肉厚１ｍｍのホウケイ酸ガラス管から加工された容積１０ｍＬのバイアル容器の内側、外側を精製水にて３回ずつ洗浄した後、ｐＨ１１に調整した水酸化ナトリウム水溶液を９０容積分まで充填した。その後、バイアル容器の口部にゴム栓とアルミキャップを設置して巻き締め処理をした後、内用液が漏れないようにした上で、１２１℃で６０分間熱処理を行った。
外径２０ｍｍφ、肉厚１ｍｍのホウケイ酸ガラス管から加工された容積１０ｍＬのバイアル容器の内側、外側を精製水にて３回ずつ洗浄した後、ｐＨ１１に調整した水酸化ナトリウム水溶液を９０容積分まで充填した。その後、バイアル容器の口部にゴム栓とアルミキャップを設置して巻き締め処理をした後、内用液が漏れないようにした上で、１２１℃で６０分間熱処理を行った。
［試料Ｎｏ．９］
外径２０ｍｍφ、肉厚１ｍｍのホウケイ酸ガラス管から加工された容積１０ｍＬのバイアル容器に、実施例１に示したコーティング剤を同様の手順で塗布し、１００℃に加熱された乾燥機内で６０分間乾燥させた。次に２５０℃に加熱された乾燥機内で６０分間熱硬化処理を行った。熱硬化処理後のバイアル容器の内側、外側を精製水にて３回ずつ洗浄した後、ｐＨ１１に調整した水酸化ナトリウム水溶液を９０容積分まで充填した。その後、バイアル容器の口部にゴム栓とアルミキャップを設置して巻き締め処理をした後、内用液が漏れないようにした上で、１２１℃で６０分間熱処理を行った。
外径２０ｍｍφ、肉厚１ｍｍのホウケイ酸ガラス管から加工された容積１０ｍＬのバイアル容器に、実施例１に示したコーティング剤を同様の手順で塗布し、１００℃に加熱された乾燥機内で６０分間乾燥させた。次に２５０℃に加熱された乾燥機内で６０分間熱硬化処理を行った。熱硬化処理後のバイアル容器の内側、外側を精製水にて３回ずつ洗浄した後、ｐＨ１１に調整した水酸化ナトリウム水溶液を９０容積分まで充填した。その後、バイアル容器の口部にゴム栓とアルミキャップを設置して巻き締め処理をした後、内用液が漏れないようにした上で、１２１℃で６０分間熱処理を行った。
［試料Ｎｏ．１０］
外径２０ｍｍφ、肉厚１ｍｍのホウケイ酸ガラス管から加工された容積１０ｍＬのバイアル容器に、実施例１に示したコーティング剤を同様の手順で塗布し、１００℃に加熱された乾燥機内で６０分間乾燥させた。次に２７５℃に加熱された乾燥機内で３０分間熱硬化処理を行った。熱硬化処理後のバイアル容器の内側、外側を精製水にて３回ずつ洗浄した後、ｐＨ１１に調整した水酸化ナトリウム水溶液を９０容積分まで充填した。その後、バイアル容器の口部にゴム栓とアルミキャップを設置して巻き締め処理をした後、内用液が漏れないようにした上で、１２１℃で６０分間熱処理を行った。
外径２０ｍｍφ、肉厚１ｍｍのホウケイ酸ガラス管から加工された容積１０ｍＬのバイアル容器に、実施例１に示したコーティング剤を同様の手順で塗布し、１００℃に加熱された乾燥機内で６０分間乾燥させた。次に２７５℃に加熱された乾燥機内で３０分間熱硬化処理を行った。熱硬化処理後のバイアル容器の内側、外側を精製水にて３回ずつ洗浄した後、ｐＨ１１に調整した水酸化ナトリウム水溶液を９０容積分まで充填した。その後、バイアル容器の口部にゴム栓とアルミキャップを設置して巻き締め処理をした後、内用液が漏れないようにした上で、１２１℃で６０分間熱処理を行った。
［試料Ｎｏ．１１］
外径２０ｍｍφ、肉厚１ｍｍのホウケイ酸ガラス管から加工された容積１０ｍＬのバイアル容器に、実施例１に示したコーティング剤を同様の手順で塗布し、１００℃に加熱された乾燥機内で６０分間乾燥させた。次に３００℃に加熱された乾燥機内で１５分間熱硬化処理を行った。熱硬化処理後のバイアル容器の内側、外側を精製水にて３回ずつ洗浄した後、ｐＨ１１に調整した水酸化ナトリウム水溶液を９０容積分まで充填した。その後、バイアル容器の口部にゴム栓とアルミキャップを設置して巻き締め処理をした後、内用液が漏れないようにした上で、１２１℃で６０分間熱処理を行った。
外径２０ｍｍφ、肉厚１ｍｍのホウケイ酸ガラス管から加工された容積１０ｍＬのバイアル容器に、実施例１に示したコーティング剤を同様の手順で塗布し、１００℃に加熱された乾燥機内で６０分間乾燥させた。次に３００℃に加熱された乾燥機内で１５分間熱硬化処理を行った。熱硬化処理後のバイアル容器の内側、外側を精製水にて３回ずつ洗浄した後、ｐＨ１１に調整した水酸化ナトリウム水溶液を９０容積分まで充填した。その後、バイアル容器の口部にゴム栓とアルミキャップを設置して巻き締め処理をした後、内用液が漏れないようにした上で、１２１℃で６０分間熱処理を行った。
[試料Ｎｏ．１２]
外径２２ｍｍφ、肉厚１ｍｍのホウケイ酸ガラス管から加工された溶液１０ｍＬのバイアルに実施例１に示したコーティング剤を同様の手順で塗布し、２７５℃に加熱された乾燥機内で３０分間熱硬化処理を行った。熱硬化処理後のバイアル容器の内側、外側を精製水にて３回ずつ洗浄した後、精製水を９０容積分まで充填した。その後、バイアル容器の口部にゴム栓とアルミキャップを設置して巻き締め処理をした後、内用液が漏れないようにした上で、１２１℃で１８０分間熱処理を行った。
外径２２ｍｍφ、肉厚１ｍｍのホウケイ酸ガラス管から加工された溶液１０ｍＬのバイアルに実施例１に示したコーティング剤を同様の手順で塗布し、２７５℃に加熱された乾燥機内で３０分間熱硬化処理を行った。熱硬化処理後のバイアル容器の内側、外側を精製水にて３回ずつ洗浄した後、精製水を９０容積分まで充填した。その後、バイアル容器の口部にゴム栓とアルミキャップを設置して巻き締め処理をした後、内用液が漏れないようにした上で、１２１℃で１８０分間熱処理を行った。
[試料Ｎｏ．１３]
外径２２ｍｍφ、肉厚１ｍｍのホウケイ酸ガラス管から加工された溶液１０ｍＬのバイアルに実施例１に示したコーティング剤を同様の手順で塗布し、２７５℃に加熱された乾燥機内で３０分間熱硬化処理を行った。熱硬化処理後のバイアル容器の内側、外側を精製水にて３回ずつ洗浄した後、０．９質量％濃度のＫＣｌ水溶液（水酸化カリウムでｐＨを８に調整）を９０容積分まで充填した。その後、バイアル容器の口部にゴム栓とアルミキャップを設置して巻き締め処理をした後、内用液が漏れないようにした上で、１２１℃で１８０分間熱処理を行った。
外径２２ｍｍφ、肉厚１ｍｍのホウケイ酸ガラス管から加工された溶液１０ｍＬのバイアルに実施例１に示したコーティング剤を同様の手順で塗布し、２７５℃に加熱された乾燥機内で３０分間熱硬化処理を行った。熱硬化処理後のバイアル容器の内側、外側を精製水にて３回ずつ洗浄した後、０．９質量％濃度のＫＣｌ水溶液（水酸化カリウムでｐＨを８に調整）を９０容積分まで充填した。その後、バイアル容器の口部にゴム栓とアルミキャップを設置して巻き締め処理をした後、内用液が漏れないようにした上で、１２１℃で１８０分間熱処理を行った。
[試料Ｎｏ．１４]
外径２２ｍｍφ、肉厚１ｍｍのホウケイ酸ガラス管から加工された溶液１０ｍＬのバイアルに実施例１に示したコーティング剤を同様の手順で塗布し、２７５℃に加熱された乾燥機内で３０分間熱硬化処理を行った。熱硬化処理後のバイアル容器の内側、外側を精製水にて３回ずつ洗浄した後、３質量％濃度のクエン酸水溶液（水酸化ナトリウムでｐＨ８に調整）を９０容積分まで充填した。その後、バイアル容器の口部にゴム栓とアルミキャップを設置して巻き締め処理をした後、内用液が漏れないようにした上で、１２１℃で１８０分間熱処理を行った。
外径２２ｍｍφ、肉厚１ｍｍのホウケイ酸ガラス管から加工された溶液１０ｍＬのバイアルに実施例１に示したコーティング剤を同様の手順で塗布し、２７５℃に加熱された乾燥機内で３０分間熱硬化処理を行った。熱硬化処理後のバイアル容器の内側、外側を精製水にて３回ずつ洗浄した後、３質量％濃度のクエン酸水溶液（水酸化ナトリウムでｐＨ８に調整）を９０容積分まで充填した。その後、バイアル容器の口部にゴム栓とアルミキャップを設置して巻き締め処理をした後、内用液が漏れないようにした上で、１２１℃で１８０分間熱処理を行った。
[試料Ｎｏ．１５]
外径２２ｍｍφ、肉厚１ｍｍのホウケイ酸ガラス管から加工された溶液１０ｍＬのバイアルに実施例１に示したコーティング剤を同様の手順で塗布し、２７５℃に加熱された乾燥機内で３０分間熱硬化処理を行った。熱硬化処理後のバイアル容器の内側、外側を精製水にて３回ずつ洗浄した後、２０ｍＭに調整したグリシン水溶液（水酸化ナトリウムでｐＨ１０に調整）を９０容積分まで充填した。その後、バイアル容器の口部にゴム栓とアルミキャップを設置して巻き締め処理をした後、内用液が漏れないようにした上で、１２１℃で１８０分間熱処理を行った。
外径２２ｍｍφ、肉厚１ｍｍのホウケイ酸ガラス管から加工された溶液１０ｍＬのバイアルに実施例１に示したコーティング剤を同様の手順で塗布し、２７５℃に加熱された乾燥機内で３０分間熱硬化処理を行った。熱硬化処理後のバイアル容器の内側、外側を精製水にて３回ずつ洗浄した後、２０ｍＭに調整したグリシン水溶液（水酸化ナトリウムでｐＨ１０に調整）を９０容積分まで充填した。その後、バイアル容器の口部にゴム栓とアルミキャップを設置して巻き締め処理をした後、内用液が漏れないようにした上で、１２１℃で１８０分間熱処理を行った。
[試料Ｎｏ．１６]
外径２２ｍｍφ、肉厚１ｍｍのホウケイ酸ガラス管から加工された溶液１０ｍＬのバイアルに実施例１に示したコーティング剤を同様の手順で塗布し、２７５℃に加熱された乾燥機内で３０分間熱硬化処理を行った。熱硬化処理後のバイアル容器の内側、外側を精製水にて３回ずつ洗浄した後、リン酸水素二ナトリウム水溶液とリン酸二水素ナトリウム水溶液を用いて作製した５０ｍＭのリン酸緩衝液を９０容積分まで充填した。その後、バイアル容器の口部にゴム栓とアルミキャップを設置して巻き締め処理をした後、内用液が漏れないようにした上で、１２１℃で１８０分間熱処理を行った。
外径２２ｍｍφ、肉厚１ｍｍのホウケイ酸ガラス管から加工された溶液１０ｍＬのバイアルに実施例１に示したコーティング剤を同様の手順で塗布し、２７５℃に加熱された乾燥機内で３０分間熱硬化処理を行った。熱硬化処理後のバイアル容器の内側、外側を精製水にて３回ずつ洗浄した後、リン酸水素二ナトリウム水溶液とリン酸二水素ナトリウム水溶液を用いて作製した５０ｍＭのリン酸緩衝液を９０容積分まで充填した。その後、バイアル容器の口部にゴム栓とアルミキャップを設置して巻き締め処理をした後、内用液が漏れないようにした上で、１２１℃で１８０分間熱処理を行った。
[試料Ｎｏ．１７]
外径２２ｍｍφ、肉厚１ｍｍのホウケイ酸ガラス管から加工された溶液１０ｍＬのバイアルに実施例１に示したコーティング剤を同様の手順で塗布し、２７５℃に加熱された乾燥機内で３０分間熱硬化処理を行った。熱硬化処理後のバイアル容器の内側、外側を精製水にて３回ずつ洗浄した後、１０質量％濃度のチオ硫酸ナトリウム（水酸化ナトリウムでｐＨ１０に調整）を９０容積分まで充填した。その後、バイアル容器の口部にゴム栓とアルミキャップを設置して巻き締め処理をした後、内用液が漏れないようにした上で、１２１℃で１８０分間熱処理を行った。
外径２２ｍｍφ、肉厚１ｍｍのホウケイ酸ガラス管から加工された溶液１０ｍＬのバイアルに実施例１に示したコーティング剤を同様の手順で塗布し、２７５℃に加熱された乾燥機内で３０分間熱硬化処理を行った。熱硬化処理後のバイアル容器の内側、外側を精製水にて３回ずつ洗浄した後、１０質量％濃度のチオ硫酸ナトリウム（水酸化ナトリウムでｐＨ１０に調整）を９０容積分まで充填した。その後、バイアル容器の口部にゴム栓とアルミキャップを設置して巻き締め処理をした後、内用液が漏れないようにした上で、１２１℃で１８０分間熱処理を行った。
[試料Ｎｏ．１８]
外径２２ｍｍφ、肉厚１ｍｍのホウケイ酸ガラス管から加工された溶液１０ｍＬのバイアルに実施例１に示したコーティング剤を同様の手順で塗布し、２７５℃に加熱された乾燥機内で３０分間熱硬化処理を行った。熱硬化処理後のバイアル容器の内側、外側を精製水にて３回ずつ洗浄した後、０．００１Ｍの塩酸水溶液を９０容積分まで充填した。その後、バイアル容器の口部にゴム栓とアルミキャップを設置して巻き締め処理をした後、内用液が漏れないようにした上で、１２１℃で１８０分間熱処理を行った。
外径２２ｍｍφ、肉厚１ｍｍのホウケイ酸ガラス管から加工された溶液１０ｍＬのバイアルに実施例１に示したコーティング剤を同様の手順で塗布し、２７５℃に加熱された乾燥機内で３０分間熱硬化処理を行った。熱硬化処理後のバイアル容器の内側、外側を精製水にて３回ずつ洗浄した後、０．００１Ｍの塩酸水溶液を９０容積分まで充填した。その後、バイアル容器の口部にゴム栓とアルミキャップを設置して巻き締め処理をした後、内用液が漏れないようにした上で、１２１℃で１８０分間熱処理を行った。
[試料Ｎｏ．１９]
外径２２ｍｍφ、肉厚１ｍｍのホウケイ酸ガラス管から加工された溶液１０ｍＬのバイアルに実施例１に示したコーティング剤を同様の手順で塗布し、２７５℃に加熱された乾燥機内で３０分間熱硬化処理を行った。熱硬化処理後のバイアル容器の内側、外側を精製水にて３回ずつ洗浄した後、１０質量％濃度のヒスチジン水溶液を９０容積分まで充填した。その後、バイアル容器の口部にゴム栓とアルミキャップを設置して巻き締め処理をした後、内用液が漏れないようにした上で、１２１℃で１８０分間熱処理を行った。
外径２２ｍｍφ、肉厚１ｍｍのホウケイ酸ガラス管から加工された溶液１０ｍＬのバイアルに実施例１に示したコーティング剤を同様の手順で塗布し、２７５℃に加熱された乾燥機内で３０分間熱硬化処理を行った。熱硬化処理後のバイアル容器の内側、外側を精製水にて３回ずつ洗浄した後、１０質量％濃度のヒスチジン水溶液を９０容積分まで充填した。その後、バイアル容器の口部にゴム栓とアルミキャップを設置して巻き締め処理をした後、内用液が漏れないようにした上で、１２１℃で１８０分間熱処理を行った。
[試料Ｎｏ．２０]
外径２２ｍｍφ、肉厚１ｍｍの珪酸塩ガラス管から加工された溶液１０ｍＬのバイアルに対して、スプレーノズルを介して、実施例１で示したコーティング剤を一定量噴霧することで薄く均一に塗布した後、塗布したバイアル容器を、２７５℃に加熱された乾燥機内で３０分間熱硬化処理を行った。熱硬化処理後のバイアル容器の内側、外側を精製水にて３回ずつ洗浄した後、３質量％濃度のクエン酸水溶液（水酸化ナトリウムでｐＨ８に調整）を９０容積分まで充填した。その後、バイアル容器の口部にゴム栓とアルミキャップを設置して巻き締め処理をした後、内用液が漏れないようにした上で、１２１℃で１８０分間熱処理を行った。
外径２２ｍｍφ、肉厚１ｍｍの珪酸塩ガラス管から加工された溶液１０ｍＬのバイアルに対して、スプレーノズルを介して、実施例１で示したコーティング剤を一定量噴霧することで薄く均一に塗布した後、塗布したバイアル容器を、２７５℃に加熱された乾燥機内で３０分間熱硬化処理を行った。熱硬化処理後のバイアル容器の内側、外側を精製水にて３回ずつ洗浄した後、３質量％濃度のクエン酸水溶液（水酸化ナトリウムでｐＨ８に調整）を９０容積分まで充填した。その後、バイアル容器の口部にゴム栓とアルミキャップを設置して巻き締め処理をした後、内用液が漏れないようにした上で、１２１℃で１８０分間熱処理を行った。
[試料Ｎｏ．２１]
外径２２ｍｍφ、肉厚１ｍｍの珪酸塩ガラス管から加工された溶液１０ｍＬのバイアルに実施例１に示したコーティング剤を試料Ｎｏ．２０の場合と同様の手順で塗布し、２７５℃に加熱された乾燥機内で３０分間熱硬化処理を行った。熱硬化処理後のバイアル容器の内側、外側を精製水にて３回ずつ洗浄した後、３質量％濃度のクエン酸水溶液（水酸化ナトリウムでｐＨ８に調整）を９０容積分まで充填した。その後、バイアル容器の口部にゴム栓とアルミキャップを設置して巻き締め処理をした後、内用液が漏れないようにした上で、１２１℃で１８０分間熱処理を行った。
外径２２ｍｍφ、肉厚１ｍｍの珪酸塩ガラス管から加工された溶液１０ｍＬのバイアルに実施例１に示したコーティング剤を試料Ｎｏ．２０の場合と同様の手順で塗布し、２７５℃に加熱された乾燥機内で３０分間熱硬化処理を行った。熱硬化処理後のバイアル容器の内側、外側を精製水にて３回ずつ洗浄した後、３質量％濃度のクエン酸水溶液（水酸化ナトリウムでｐＨ８に調整）を９０容積分まで充填した。その後、バイアル容器の口部にゴム栓とアルミキャップを設置して巻き締め処理をした後、内用液が漏れないようにした上で、１２１℃で１８０分間熱処理を行った。
[試料Ｎｏ．２２]
外径２２ｍｍφ、肉厚１ｍｍの容量１０ｍＬのシクロオレフィンコポリマー製バイアルに実施例１に示したコーティング剤を試料Ｎｏ．２０の場合と同様の手順で塗布し、１８５℃に加熱された乾燥機内で１０分間熱硬化処理を行った。熱硬化処理後のバイアル容器の内側、外側を精製水にて３回ずつ洗浄した後、３質量％濃度のクエン酸水溶液（水酸化ナトリウムでｐＨ８に調整）を９０容積分まで充填した。その後、バイアル容器の口部にゴム栓とアルミキャップを設置して巻き締め処理をした後、内用液が漏れないようにした上で、１２１℃で１８０分間熱処理を行った。熱処理後、バイアル容器を取り出し、精製水に浸漬させて、室温まで冷却した。
外径２２ｍｍφ、肉厚１ｍｍの容量１０ｍＬのシクロオレフィンコポリマー製バイアルに実施例１に示したコーティング剤を試料Ｎｏ．２０の場合と同様の手順で塗布し、１８５℃に加熱された乾燥機内で１０分間熱硬化処理を行った。熱硬化処理後のバイアル容器の内側、外側を精製水にて３回ずつ洗浄した後、３質量％濃度のクエン酸水溶液（水酸化ナトリウムでｐＨ８に調整）を９０容積分まで充填した。その後、バイアル容器の口部にゴム栓とアルミキャップを設置して巻き締め処理をした後、内用液が漏れないようにした上で、１２１℃で１８０分間熱処理を行った。熱処理後、バイアル容器を取り出し、精製水に浸漬させて、室温まで冷却した。
[試料Ｎｏ．２３～２５]
外径２２ｍｍφ、肉厚１ｍｍの容量８～１２ｍＬのホウケイ酸ガラス製容器に実施例１に示したコーティング剤を試料Ｎｏ．２０の場合と同様の手順で塗布し、２７５℃に加熱された乾燥機内で３０分間熱硬化処理を行った。熱硬化処理後のバイアル容器の内側、外側を精製水にて３回ずつ洗浄した後、精製水を９０容積分まで充填した。その後、バイアル容器の口部にゴム栓とアルミキャップを設置して巻き締め処理をした後、内用液が漏れないようにした上で、１２１℃で６０分間熱処理を行った。熱処理後、バイアル容器を取り出し、精製水に浸漬させて、室温まで冷却した。
外径２２ｍｍφ、肉厚１ｍｍの容量８～１２ｍＬのホウケイ酸ガラス製容器に実施例１に示したコーティング剤を試料Ｎｏ．２０の場合と同様の手順で塗布し、２７５℃に加熱された乾燥機内で３０分間熱硬化処理を行った。熱硬化処理後のバイアル容器の内側、外側を精製水にて３回ずつ洗浄した後、精製水を９０容積分まで充填した。その後、バイアル容器の口部にゴム栓とアルミキャップを設置して巻き締め処理をした後、内用液が漏れないようにした上で、１２１℃で６０分間熱処理を行った。熱処理後、バイアル容器を取り出し、精製水に浸漬させて、室温まで冷却した。
[試料Ｎｏ．２６～２８]
外径２２ｍｍφ、肉厚１ｍｍの容量８～１２ｍＬのホウケイ酸ガラスに実施例１に示したコーティング剤を試料Ｎｏ．２０の場合と同様の手順で塗布し、２７５℃に加熱された乾燥機内で３０分間熱硬化処理を行った。熱硬化処理後のバイアル容器の内側、外側を精製水にて３回ずつ洗浄した後、３質量％濃度のクエン酸水溶液（水酸化ナトリウムでｐＨ８に調整）を９０容積分まで充填した。その後、バイアル容器の口部にゴム栓とアルミキャップを設置して巻き締め処理をした後、内用液が漏れないようにした上で、１２１℃で１８０分間熱処理を行った。熱処理後、バイアル容器を取り出し、精製水に浸漬させて、室温まで冷却した。
外径２２ｍｍφ、肉厚１ｍｍの容量８～１２ｍＬのホウケイ酸ガラスに実施例１に示したコーティング剤を試料Ｎｏ．２０の場合と同様の手順で塗布し、２７５℃に加熱された乾燥機内で３０分間熱硬化処理を行った。熱硬化処理後のバイアル容器の内側、外側を精製水にて３回ずつ洗浄した後、３質量％濃度のクエン酸水溶液（水酸化ナトリウムでｐＨ８に調整）を９０容積分まで充填した。その後、バイアル容器の口部にゴム栓とアルミキャップを設置して巻き締め処理をした後、内用液が漏れないようにした上で、１２１℃で１８０分間熱処理を行った。熱処理後、バイアル容器を取り出し、精製水に浸漬させて、室温まで冷却した。
[試料Ｎｏ．２９、３０]
外径１６ｍｍφ、肉厚１ｍｍの容量５．５ｍＬのホウケイ酸ガラスに実施例１に示したコーティング剤を試料Ｎｏ．２０の場合と同様の手順で塗布し、２７５℃に加熱された乾燥機内で３０分間熱硬化処理を行った。熱硬化処理後のバイアル容器の内側、外側を精製水にて３回ずつ洗浄した後、３質量％濃度のクエン酸水溶液（水酸化ナトリウムでｐＨ８に調整）を９０容積分まで充填した。その後、バイアル容器の口部にゴム栓とアルミキャップを設置して巻き締め処理をした後、内用液が漏れないようにした上で、１２１℃で６０分間熱処理を行った。熱処理後、バイアル容器を取り出し、精製水に浸漬させて、室温まで冷却した。
外径１６ｍｍφ、肉厚１ｍｍの容量５．５ｍＬのホウケイ酸ガラスに実施例１に示したコーティング剤を試料Ｎｏ．２０の場合と同様の手順で塗布し、２７５℃に加熱された乾燥機内で３０分間熱硬化処理を行った。熱硬化処理後のバイアル容器の内側、外側を精製水にて３回ずつ洗浄した後、３質量％濃度のクエン酸水溶液（水酸化ナトリウムでｐＨ８に調整）を９０容積分まで充填した。その後、バイアル容器の口部にゴム栓とアルミキャップを設置して巻き締め処理をした後、内用液が漏れないようにした上で、１２１℃で６０分間熱処理を行った。熱処理後、バイアル容器を取り出し、精製水に浸漬させて、室温まで冷却した。
[試料Ｎｏ．３１、３２]
外径３０ｍｍφ、肉厚１ｍｍの容量２５ｍＬのホウケイ酸ガラスに実施例１に示したコーティング剤を試料Ｎｏ．２０の場合と同様の手順で塗布し、２７５℃に加熱された乾燥機内で４５分間熱硬化処理を行った。熱硬化処理後のバイアル容器の内側、外側を精製水にて３回ずつ洗浄した後、３質量％濃度のクエン酸水溶液（水酸化ナトリウムでｐＨ８に調整）を９０容積分まで充填した。その後、バイアル容器の口部にゴム栓とアルミキャップを設置して巻き締め処理をした後、内用液が漏れないようにした上で、１２１℃で６０分間熱処理を行った。熱処理後、バイアル容器を取り出し、精製水に浸漬させて、室温まで冷却した。
外径３０ｍｍφ、肉厚１ｍｍの容量２５ｍＬのホウケイ酸ガラスに実施例１に示したコーティング剤を試料Ｎｏ．２０の場合と同様の手順で塗布し、２７５℃に加熱された乾燥機内で４５分間熱硬化処理を行った。熱硬化処理後のバイアル容器の内側、外側を精製水にて３回ずつ洗浄した後、３質量％濃度のクエン酸水溶液（水酸化ナトリウムでｐＨ８に調整）を９０容積分まで充填した。その後、バイアル容器の口部にゴム栓とアルミキャップを設置して巻き締め処理をした後、内用液が漏れないようにした上で、１２１℃で６０分間熱処理を行った。熱処理後、バイアル容器を取り出し、精製水に浸漬させて、室温まで冷却した。
[試料Ｎｏ．３３、３４]
外径３０ｍｍφ、肉厚１ｍｍの容量３５ｍＬのホウケイ酸ガラスに実施例１に示したコーティング剤を試料Ｎｏ．２０の場合と同様の手順で塗布し、３００℃に加熱された乾燥機内で５分間熱硬化処理を行った。熱硬化処理後のバイアル容器の内側、外側を精製水にて３回ずつ洗浄した後、３質量％濃度のクエン酸水溶液（水酸化ナトリウムでｐＨ８に調整）を９０容積分まで充填した。その後、バイアル容器の口部にゴム栓とアルミキャップを設置して巻き締め処理をした後、内用液が漏れないようにした上で、１２１℃で６０分間熱処理を行った。熱処理後、バイアル容器を取り出し、精製水に浸漬させて、室温まで冷却した。
外径３０ｍｍφ、肉厚１ｍｍの容量３５ｍＬのホウケイ酸ガラスに実施例１に示したコーティング剤を試料Ｎｏ．２０の場合と同様の手順で塗布し、３００℃に加熱された乾燥機内で５分間熱硬化処理を行った。熱硬化処理後のバイアル容器の内側、外側を精製水にて３回ずつ洗浄した後、３質量％濃度のクエン酸水溶液（水酸化ナトリウムでｐＨ８に調整）を９０容積分まで充填した。その後、バイアル容器の口部にゴム栓とアルミキャップを設置して巻き締め処理をした後、内用液が漏れないようにした上で、１２１℃で６０分間熱処理を行った。熱処理後、バイアル容器を取り出し、精製水に浸漬させて、室温まで冷却した。
[試料Ｎｏ．３５～３８]
外径３０ｍｍφ、肉厚１ｍｍの容量６０ｍＬのホウケイ酸ガラスに実施例１に示したコーティング剤を試料Ｎｏ．２０の場合と同様の手順で塗布し、２７５℃に加熱された乾燥機内で３０分間熱硬化処理を行った。熱硬化処理後のバイアル容器の内側、外側を精製水にて３回ずつ洗浄した後、３質量％濃度のクエン酸水溶液（水酸化ナトリウムでｐＨ８に調整）を９０容積分まで充填した。その後、バイアル容器の口部にゴム栓とアルミキャップを設置して巻き締め処理をした後、内用液が漏れないようにした上で、１２１℃で６０分間熱処理を行った。熱処理後、バイアル容器を取り出し、精製水に浸漬させて、室温まで冷却した。
外径３０ｍｍφ、肉厚１ｍｍの容量６０ｍＬのホウケイ酸ガラスに実施例１に示したコーティング剤を試料Ｎｏ．２０の場合と同様の手順で塗布し、２７５℃に加熱された乾燥機内で３０分間熱硬化処理を行った。熱硬化処理後のバイアル容器の内側、外側を精製水にて３回ずつ洗浄した後、３質量％濃度のクエン酸水溶液（水酸化ナトリウムでｐＨ８に調整）を９０容積分まで充填した。その後、バイアル容器の口部にゴム栓とアルミキャップを設置して巻き締め処理をした後、内用液が漏れないようにした上で、１２１℃で６０分間熱処理を行った。熱処理後、バイアル容器を取り出し、精製水に浸漬させて、室温まで冷却した。
[試料Ｎｏ．３９]
外径２２ｍｍφ、肉厚１ｍｍの容量１２ｍＬのホウケイ酸ガラス製容器の内側、外側を精製水にて３回ずつ洗浄した後、精製水を９０容積分まで充填した。その後、バイアル容器の口部にゴム栓とアルミキャップを設置して巻き締め処理をした後、内用液が漏れないようにした上で、１２１℃で６０分間熱処理を行った。熱処理後、バイアル容器を取り出し、精製水に浸漬させて、室温まで冷却した。
外径２２ｍｍφ、肉厚１ｍｍの容量１２ｍＬのホウケイ酸ガラス製容器の内側、外側を精製水にて３回ずつ洗浄した後、精製水を９０容積分まで充填した。その後、バイアル容器の口部にゴム栓とアルミキャップを設置して巻き締め処理をした後、内用液が漏れないようにした上で、１２１℃で６０分間熱処理を行った。熱処理後、バイアル容器を取り出し、精製水に浸漬させて、室温まで冷却した。
続いて、熱処理後のバイアル容器について、下記の（１）～（４）の評価を行った。
（１）回収率試験
以下の手順によって精製水の回収率試験を実施した。まず、加熱試験後のバイアル容器を取り出し、精製水に浸漬させて、室温まで冷却した後、精製水で洗浄した上で、水滴を除去し、バイアル容器の質量を電子天秤にて測定、記録した。バイアル容器に精製水を８．８ｍＬ充填した状態で質量を測定し、バイアル容器の質量を差し引き、「充填した精製水の質量」を算出した。精製水を充填したバイアル容器を倒立させて、精製水を排出して空になったバイアル容器を、再び電子天秤に載せて質量を測定、記録した。充填した精製水の質量から、水を排出した後のバイアル容器の質量を差し引くことで「回収した精製水の質量」を算出した。最後に、式（１）を用いて充填した精製水の回収率を算出した。
回収率（％）＝｛（回収した精製水の質量）／（充填した精製水の質量）｝×１００・・（１）
以下の手順によって精製水の回収率試験を実施した。まず、加熱試験後のバイアル容器を取り出し、精製水に浸漬させて、室温まで冷却した後、精製水で洗浄した上で、水滴を除去し、バイアル容器の質量を電子天秤にて測定、記録した。バイアル容器に精製水を８．８ｍＬ充填した状態で質量を測定し、バイアル容器の質量を差し引き、「充填した精製水の質量」を算出した。精製水を充填したバイアル容器を倒立させて、精製水を排出して空になったバイアル容器を、再び電子天秤に載せて質量を測定、記録した。充填した精製水の質量から、水を排出した後のバイアル容器の質量を差し引くことで「回収した精製水の質量」を算出した。最後に、式（１）を用いて充填した精製水の回収率を算出した。
回収率（％）＝｛（回収した精製水の質量）／（充填した精製水の質量）｝×１００・・（１）
（２）撥水性試験
まず、加熱試験後のバイアル容器を取り出し、精製水に浸漬させて、室温まで冷却した後、精製水で洗浄した上で、水滴を除去した。次に、容器の底面積Ｓｃｍ２×０．１に相当する精製水量Ｖ（ｍｌ）を容器の底面に滴下し、容器を左右に倒した後、元に戻して、更に水平に置いた際に精製水に覆われる底面積Ｓ′の割合を測定した。
まず、加熱試験後のバイアル容器を取り出し、精製水に浸漬させて、室温まで冷却した後、精製水で洗浄した上で、水滴を除去した。次に、容器の底面積Ｓｃｍ２×０．１に相当する精製水量Ｖ（ｍｌ）を容器の底面に滴下し、容器を左右に倒した後、元に戻して、更に水平に置いた際に精製水に覆われる底面積Ｓ′の割合を測定した。
（３）外観観察
外観観察は、加熱試験後のバイアル容器に、溶媒が充填されている状態で蛍光灯などの光源にかざし、溶媒中に不溶性異物の有無やコーティング層の亀裂や剥離がないかを確認したものである。不溶性異物やコーティング層の亀裂や剥離が認められなかった場合は「外観不良なし」として〇を、亀裂等が僅かに認められた場合は「外観不良僅かにあり」として△を付けた。亀裂等が認められた場合は「外観不良あり」として×を付けた。
外観観察は、加熱試験後のバイアル容器に、溶媒が充填されている状態で蛍光灯などの光源にかざし、溶媒中に不溶性異物の有無やコーティング層の亀裂や剥離がないかを確認したものである。不溶性異物やコーティング層の亀裂や剥離が認められなかった場合は「外観不良なし」として〇を、亀裂等が僅かに認められた場合は「外観不良僅かにあり」として△を付けた。亀裂等が認められた場合は「外観不良あり」として×を付けた。
（４）Ｓｉ溶出量分析
Ｓｉ溶出量分析は、加熱試験後のバイアル容器からゴム栓、アルミキャップを外し、バイアル容器内の溶出液を遠沈管に採取した。その後、溶出液中のＳｉ濃度をＩＣＰ－ＯＥＳにて分析した。
Ｓｉ溶出量分析は、加熱試験後のバイアル容器からゴム栓、アルミキャップを外し、バイアル容器内の溶出液を遠沈管に採取した。その後、溶出液中のＳｉ濃度をＩＣＰ－ＯＥＳにて分析した。
（５）コーティング層の厚みの測定
コーティング層の厚みは、以下の手順で測定した。容器胴部の外表面にホイールガラスカッター（三星ダイヤモンド株式会社製、Normal Wheel Type）で傷を入れた。傷は容器底部から肩部にかけて容器円周を６等分又は８等分するように、長手方向に入れた。容器底部の外表面にも、底面を６等分又は８等分するように放射状に傷を入れた。次に、熱膨張係数が約１００×１０－７／℃のソーダ石灰ガラス棒の片端を酸素・ガスバーナーで焙り、軟化させた。容器を倒立させた状態で口部を保持し、軟化させたガラス棒を容器側面の傷を入れた部分に押し当て数秒保持した。容器の肩部から底部にかけてクラックが進展するまでガラス棒の加熱と押し当てを繰り返した。隣接する別の傷部分も同様にクラックを進展させた。最後に容器底部に加熱したガラス棒を押し当て、放射状にクラックを進展させた。概ねクラックが進展したら容器側面及び底面を叩き側面部分及び底面部分を取り出した。取り出したガラス片の断面部分が上面になるようにサンプルホルダーにセットし、高空間分解能SEM SU8220（株式会社日立ハイテクノロジーズ製）を用いて断面を観察し、コーティング層の膜の厚みを測定した。
コーティング層の厚みは、以下の手順で測定した。容器胴部の外表面にホイールガラスカッター（三星ダイヤモンド株式会社製、Normal Wheel Type）で傷を入れた。傷は容器底部から肩部にかけて容器円周を６等分又は８等分するように、長手方向に入れた。容器底部の外表面にも、底面を６等分又は８等分するように放射状に傷を入れた。次に、熱膨張係数が約１００×１０－７／℃のソーダ石灰ガラス棒の片端を酸素・ガスバーナーで焙り、軟化させた。容器を倒立させた状態で口部を保持し、軟化させたガラス棒を容器側面の傷を入れた部分に押し当て数秒保持した。容器の肩部から底部にかけてクラックが進展するまでガラス棒の加熱と押し当てを繰り返した。隣接する別の傷部分も同様にクラックを進展させた。最後に容器底部に加熱したガラス棒を押し当て、放射状にクラックを進展させた。概ねクラックが進展したら容器側面及び底面を叩き側面部分及び底面部分を取り出した。取り出したガラス片の断面部分が上面になるようにサンプルホルダーにセットし、高空間分解能SEM SU8220（株式会社日立ハイテクノロジーズ製）を用いて断面を観察し、コーティング層の膜の厚みを測定した。
（６）線熱膨張係数の測定
線熱膨張係数は、測定温度範囲３０～３８０℃において、ディラトメーターで測定したものである。
線熱膨張係数は、測定温度範囲３０～３８０℃において、ディラトメーターで測定したものである。
樹脂構造を明らかにするための測定手段は、赤外分光分析装置（ＩＲ）、ラマン分光等がある。本実施形態においては、簡便、且つ高精度で樹脂構造情報を検出し得る観点から、ラマン分光を使用した。試料Ｎｏ.２、３、９に係るコーティング層について、レーザーラマン顕微鏡ＲＡＭＡＭｔｏｕｃｈ（ナノフォトン社製）を用いて、ラマンスペクトルを測定した。詳述すると、まずコーティング層を形成したバイアル容器を割断し、容器内表面に５３２ｎｍのレーザー光を照射して、ピンホールやスリット機能を用いて、レーザー照射エリアを物理的に狭めることで、微小、極薄部分のみのラマン散乱を得られるようにして、波数範囲５００～３５００ｃｍ－１で測定を行った。得られたラマンスペクトルの各ピークについて、ガウス関数を用いてピークフィッティング処理を行い、得られたベースを１とした時の各ピーク強度の比率を式（２）から算出した。
（各ピークの強度）／（フィッティング処理で得たベース強度）・・・（２）
（各ピークの強度）／（フィッティング処理で得たベース強度）・・・（２）
なお、１０００ｃｍ－１付近及び１０３０ｃｍ－１付近にはＳｉ－Ｏ－Ｓｉの伸縮振動に由来するピーク、１０３５ｃｍ－１付近にはフェニル基のＣ－Ｈ結合の変角振動に由来するピーク、１０６０ｃｍ－１付近及び１０９２ｃｍ－１付近にはメチル基のＣ－Ｈ結合の変角振動に由来するピーク、１５９５ｃｍ－１付近にはフェニル基のＣ＝Ｃ結合の伸縮振動に由来するピーク、２９１０ｃｍ－１にはフェニル基のＣ－Ｈ結合の伸縮振動に由来するピーク、２９７０ｃｍ－１付近にはメチル基のＣ－Ｈ結合の逆対称伸縮振動に由来するピーク、３０５５ｃｍ－１付近にはフェニル基のＣ－Ｈ結合の伸縮振動に由来するピークがそれぞれ現れる。
表１～４から分かるように、試料Ｎｏ．１～４、６、９～３８は、試料Ｎｏ．５、７、８よりも良好な撥水性を有していた。そのため、凍結乾燥製剤の工程において、製剤の迫上がりを抑制でき、製品の外観不良を低減できる可能性がある。また、試料Ｎｏ．２５は未コート品である試料Ｎｏ．３９よりもＳｉ溶出量が少なかった。
表５は、本発明の実施例（試料Ｎｏ．４０）及び比較例（試料Ｎｏ.４１）を示している。
メチル基、フェニル基を含むオルガノポリシロキサン化合物（シリコーン系樹脂）３０質量％、ブチルアルコール１５質量％、イソプロピルアセテート１０質量％、イソプロピルアルコール４５質量％の割合で混合、溶解させた後、更にクエン酸２質量％を添加して混合、溶解することにより、コーティング剤を準備した。なお、オルガノポリシロキサン化合物に含まれるジメチルポリシロキサン、フェニルポリシロキサン及びメチルポリシロキサンは１．３：１：１のモル比率に調整されたものである。
［試料Ｎｏ．４０］
コーティング剤をスピンコートにより無アルカリアルミノシリケートガラスのガラス基板（日本電気硝子製ＯＡ-１０Ｇ）上に塗布した。コーティング剤を塗布したガラス基板を６０℃に加熱された乾燥機内で６０分間乾燥させた。次に２１０℃～２２５℃に加熱された乾燥機内で６０分間の熱硬化処理を行い、ガラス表面に１５００ｎｍ厚のコーティング層を形成した。熱硬化処理後のガラス基板の接触角及び透過率（波長域４００～７００ｎｍ）の測定を行った。
コーティング剤をスピンコートにより無アルカリアルミノシリケートガラスのガラス基板（日本電気硝子製ＯＡ-１０Ｇ）上に塗布した。コーティング剤を塗布したガラス基板を６０℃に加熱された乾燥機内で６０分間乾燥させた。次に２１０℃～２２５℃に加熱された乾燥機内で６０分間の熱硬化処理を行い、ガラス表面に１５００ｎｍ厚のコーティング層を形成した。熱硬化処理後のガラス基板の接触角及び透過率（波長域４００～７００ｎｍ）の測定を行った。
接触角は、接触角測定器（あすみ技研製Ｂ１００）と精製水を用いて測定した。透過率は、分光光度計（日本分光製Ｖ－６７０）を用いて測定した。測定波長は２００～８００ｎｍ、サンプリングピッチは１ｎｍ、スリット幅は５ｎｍ、スキャン速度は２００ｎｍ／分である。
［試料Ｎｏ．４１］
試料Ｎｏ．４０と同一のガラス基板（日本電気硝子製ＯＡ-１０Ｇ）を用い、コーティング層を形成せずに、接触角及び透過率（波長域４００～７００ｎｍ）の測定を行った。
試料Ｎｏ．４０と同一のガラス基板（日本電気硝子製ＯＡ-１０Ｇ）を用い、コーティング層を形成せずに、接触角及び透過率（波長域４００～７００ｎｍ）の測定を行った。
表５から分かるように、試料Ｎｏ．４０は、試料Ｎｏ．４１に比べて、撥水性が良好であった。また試料Ｎｏ．４０は、試料Ｎｏ．４１と同等の透過率であった。
Claims (26)
- 少なくとも容器とコーティング層を備える医薬品容器であって、
容器の少なくとも内表面にコーティング層が形成されており、
且つコーティング層がシリコーン系樹脂を含み、前記シリコーン系樹脂が、ジメチルポリシロキサン、フェニルポリシロキサンおよびメチルポリシロキサンを含む、オルガノポリシロキサン化合物を含む、医薬品容器。 - コーティング層が、実質的にハロゲン成分を含まない、請求項１に記載の医薬品容器。
- コーティング層の厚みが１０～２５００ｎｍである、請求項１又は２に記載の医薬品容器。
- 容器が珪酸塩ガラスからなり、
珪酸塩ガラスが、ガラス組成として、質量％で、ＳｉＯ２ ６５～８５％、Ａｌ２Ｏ３ ０～１５％、Ｂ２Ｏ３ ０～１３％、Ｌｉ２Ｏ ０～５％、Ｎａ２Ｏ ３～１５％、Ｋ２Ｏ ０～５％、ＭｇＯ ０～５％、ＣａＯ ０～１５％、ＢａＯ ０～５％を含有する、請求項１～３の何れかに記載の医薬品容器。 - 精製水を充填した状態で１２１℃、１８０分間の加熱処理を行った際のＳｉ溶出量が４０μｇ／ｍＬ以下である、請求項１～４の何れかに記載の医薬品容器。
- 精製水を充填した状態で１２１℃、１８０分間の加熱処理を行った際のＳｉ溶出量が２０μｇ／ｍＬ以下である、請求項１～４の何れかに記載の医薬品容器。
- 精製水を充填した状態で１２１℃、１８０分間の加熱処理を行った際のＳｉ溶出量が１５μｇ／ｍＬ以下である、請求項１～４の何れかに記載の医薬品容器。
- ｐＨ８の３質量％クエン酸水溶液を充填した状態で１２１℃、１８０分間の加熱処理を行った際のＳｉ溶出量をＸμｇ/ｍＬ、コーティング層の厚みをＹｎｍとした場合、Ｘ／Ｙ≦１０の関係を満たす、請求項１～７の何れかに記載の医薬品容器。
- ｐＨ８の３質量％クエン酸水溶液を充填した状態で１２１℃、１８０分間の加熱処理を行った際のＳｉ溶出量をＸμｇ/ｍＬ、コーティング層の厚みをＹｎｍとした場合、Ｘ／Ｙ≦７の関係を満たす、請求項１～７の何れかに記載の医薬品容器。
- ｐＨ８の３質量％クエン酸水溶液を充填した状態で１２１℃、１８０分間の加熱処理を行った際のＳｉ溶出量をＸμｇ/ｍＬ、コーティング層の厚みをＹｎｍとした場合、Ｘ／Ｙ≦５の関係を満たす、請求項１～７の何れかに記載の医薬品容器。
- 容器の底面積Ｓｃｍ２×０．１に相当する精製水量（ｍｌ）を容器の底面に滴下し、容器を左右に倒した後、正立させて、更に水平に置いた際に精製水に覆われる底面積Ｓ′が、底面積Ｓｃｍ２の９０％以下である、請求項１～１０の何れかに記載の医薬品容器。
- 容器の底面積Ｓｃｍ２×０．１に相当する精製水量（ｍｌ）を容器の底面に滴下し、容器を左右に倒した後、正立させて、更に水平に置いた際に精製水に覆われる底面積Ｓ′が、底面積Ｓｃｍ２の８５％以下である、請求項１～１０の何れかに記載の医薬品容器。
- 容器の底面積Ｓｃｍ２×０．１に相当する精製水量（ｍｌ）を容器の底面に滴下し、容器を左右に倒した後、正立させて、更に水平に置いた際に精製水に覆われる底面積Ｓ′が、底面積Ｓｃｍ２の８０％以下である、請求項１～１０の何れかに記載の医薬品容器。
- 少なくともコーティング層を備える容器であって、
容器の少なくとも内表面にコーティング層が形成されており、
且つコーティング層がシリコーン系樹脂を含み、前記シリコーン系樹脂が、ジメチルポリシロキサン、フェニルポリシロキサンおよびメチルポリシロキサンを含む、オルガノポリシロキサン化合物を含み、
容器の底面積Ｓｃｍ２×０．１に相当する精製水量（ｍｌ）を容器の底面に滴下し、容器を左右に倒した後、正立させて、更に水平に置いた際に精製水に覆われる底面積Ｓ′が、底面積Ｓｃｍ２の９０％以下である、容器。 - 容器の底面積Ｓｃｍ２×０．１に相当する精製水量（ｍｌ）を容器の底面に滴下し、容器を左右に倒した後、正立させて、更に水平に置いた際に精製水に覆われる底面積Ｓ′が、底面積Ｓｃｍ２の８５％以下である、請求項１４に記載の容器。
- 少なくとも容器とコーティング層を備える医薬品容器の製造方法において、
珪酸塩ガラス又は樹脂からなる容器を準備する工程と、
該容器の少なくとも内表面に、シリコーン系樹脂を含み、前記シリコーン系樹脂が、ジメチルポリシロキサン、フェニルポリシロキサンおよびメチルポリシロキサンを含む、オルガノポリシロキサン化合物を含む、コーティング剤を塗布する工程と、
塗布されたコーティング剤を熱硬化させて、コーティング層を形成する工程と、を備える、医薬品容器の製造方法。 - コーティング剤が有機酸を含む、請求項１６に記載の医薬品容器の製造方法。
- 有機酸が、アミノ酸、クエン酸、酢酸、シュウ酸からなる群より選択される一種又は二種以上である、請求項１６又は１７に記載の医薬品容器の製造方法。
- コーティング層の厚みが１０～２５００ｎｍである、請求項１６～１８の何れかに記載の医薬品容器の製造方法。
- ガラス表面または樹脂表面にコーティング層を形成するためのコーティング剤であって
ジメチルポリシロキサン、フェニルポリシロキサンおよびメチルポリシロキサンを含む、オルガノポリシロキサン化合物を含む、コーティング剤。 - 医薬品容器の内表面にコーティング層を形成するためのコーティング剤であって、
ジメチルポリシロキサン、フェニルポリシロキサンおよびメチルポリシロキサンを含む、オルガノポリシロキサン化合物を含む、コーティング剤。 - ハロゲン成分を実質的に含まない、請求項２０又は２１に記載のコーティング剤。
- オルガノポリシロキサン化合物の含有量が１～５０質量％である、請求項２０～２２の何れかに記載のコーティング剤。
- モル比率をジメチルポリシロキサン：フェニルポリシロキサン：メチルポリシロキサン＝Ａ：Ｂ：Ｃとした場合に、Ａ ０．１～４．０、Ｂ ０．１～４．０、Ｃ ０．１～４．０である、請求項２０～２３の何れかに記載のコーティング剤。
- 更に、クエン酸、アミノ酸、酢酸、シュウ酸からなる群より選択される一種又は二種以上の有機酸を含む、請求項２０～２４の何れかに記載のコーティング剤。
- 有機酸の含有量が０．１～１０質量％である、請求項２５に記載のコーティング剤。
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