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JP7637064B2 - 癌細胞成長抑制効果を示す新規なヘテロ環置換ピリミジン誘導体及びそれを含む薬剤学的組成物 - Google Patents
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JP7637064B2 - 癌細胞成長抑制効果を示す新規なヘテロ環置換ピリミジン誘導体及びそれを含む薬剤学的組成物 - Google Patents

癌細胞成長抑制効果を示す新規なヘテロ環置換ピリミジン誘導体及びそれを含む薬剤学的組成物 Download PDF

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Description

本出願は、２０１９年１０月３１日付韓国特許出願第１０‐２０１９‐０１３７４８９号に基づく優先権の利益を主張し、該当韓国特許出願の文献に開示されている全ての内容は本明細書の一部として含む。
本発明は、癌細胞成長を効果的に抑制する新規ヘテロ環置換ピリミジン誘導体及びそれを含む薬剤学的組成物に関する。
非小細胞肺癌（Ｎｏｎ‐Ｓｍａｌｌ Ｃｅｌｌ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ、ＮＳＣＬＣ）は最近世界的に癌関連疾患の有病率と死亡率が非常に高い疾病である。非小細胞肺癌は主にチロシンキナーゼ（Ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ）酵素の変異、過発現などによって発生するが、これらを治療するための抗癌剤は、この酵素の活性抑制を標的にして開発されている。韓国を含む東アジアで主に発生する非小細胞肺癌は、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）遺伝子変異を持つ場合が多く、相対的に毒性が少なくて治療効果がよい薬物が開発されている。
この他、上記非小細胞肺癌は、様々な腫瘍遺伝子の発現、再配列などによって発生し、ＡＬＫ（ａｎａｐｌａｓｔｉｃ ｌｙｍｐｈｏｍａ ｋｉｎａｓｅ）、ＫＲＡＳ、ＲＯＳ１などがこれに当たる（Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ ２０１１；１２（２）：１７５‐８０．）。
非小細胞肺癌患者の一部でＡＬＫ遺伝子異常（ＥＭＬ４‐ＡＬＫ ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎなど）が観察されるが、多様なチロシンキナーゼ阻害剤（Ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ、ＴＫＩｓ）などがこのような癌を治療するために臨床的に使われている。ＡＬＫ‐陽性非小細胞肺癌は、ＡＬＫ、ＥＭＬ４遺伝子の融合（ＡＬＫ‐ＥＭＬ４ ｆｕｓｉｏｎ）によって発生し、２つの遺伝子の融合によって普段潜在されていたＡＬＫ遺伝子が細胞の成長速度を急速化させ、この信号を受けた細胞が速く癌細胞に転移される。上記突然変異を持つ患者に対する代表的な治療薬物としてクリゾチニブ（Ｃｒｉｚｏｔｉｎｉｂ）は２０１１年米国ＦＤＡで多標的（Ｍｕｌｔｉ‐Ｔａｒｇｅｔｅｄ）坑癌治療剤として承認された。この薬物は、ＭＥＴ、ＡＬＫ、ＲＯＳ１などに活性抑制によって転移性、ＡＬＫ陽性非小細胞肺癌などの治療に使われている。クリゾチニブの臨床研究結果を見ると、主に腺癌組職形態の肺癌患者が参加し、４６％がアジアンだった。腫瘍反応率約６５％、無進行生存基間７．７ヶ月（坑癌化学療法群３ヶ月）などとても優れる効能を示し、最もよく報告された異常反応は、視野異常、下痢、嘔吐、浮腫、吐き気などだった（Ｊ Ｔｈｏｒａｃ Ｏｎｃｏｌ ２０１２；７（７）：１０８６‐９０．）。
クリゾチニブを使えば必然的に耐性が生じるようになるが、主にＡＬＫキナーゼドメインでの２次変異発生（約３０％）とＡＬＫ融合変異遺伝子増幅及び迂回信号伝達過程の活性化などが報告されている。とても様々な変異が存在するが、この中でＬ１１９６Ｍ、Ｇ１２６９Ａを含む２次変異と最も頻繁なゲートキーパー（Ｇａｔｅ‐Ｋｅｅｐｅｒ）残基に位置してクリゾチニブとＡＬＫの結合の邪魔を誘導するＬ１１９６Ｍなどがある（Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ２０１３；３１（８）：１１０５‐１１。）。
上皮成長因子受容体（Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ；ＥＧＦＲ）のキナーゼ領域で活性変異（ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｍｕｔａｔｉｏｎ）（ｄｅｌ１１９、Ｌ８５８Ｒ）は一部の非小細胞性肺癌患者から発癌遺伝子で発見されていて、これを治療するための低分子上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）キナーゼ阻害剤としてゲフィチニブ（Ｇｅｆｉｔｎｉｂ）、エルロチニブ（Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）などが治療剤として使われている（Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００４、３０４：１４９７‐５００；及びＮｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２００４、３５０：２１２９‐３９）。
ＥＧＦＲ活性変異が確認された非小細胞性肺癌患者に上記ゲフィチニブ（Ｇｅｆｉｔｎｉｂ）、エルロチニブ（Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）を治療剤で使えば、大概の患者から１年以内に薬物に対する耐性が発現される（Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ２０１３；１９：２２４０‐７）。このような耐性機序の中で上皮成長因子受容体のＴ７９０Ｍ変異の割合が最大６０％程度で観察される。したがって、肺癌でＴ７９０Ｍ変異上皮成長因子受容体（Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ；ＥＧＦＲ）を標的とする３世代ＥＧＦＲ阻害剤（３ｒｄ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ＥＧＦＲ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）が開発された。代表的な薬物としてオシメルチニブ（Ｏｓｉｍｅｒｔｉｎｉｂ）、レイザチニブ（Ｌａｓｅｒｔｉｎｉｂ）などがあるが、Ｔ７９０Ｍ変異を標的にし、相対的に低い毒性を示していて、このような非小細胞肺癌の治療に臨床的に使われている（Ｊ Ｔｈｏｒａｃ Ｄｉｓ．２０１８ Ｊｕｌ；１０（７）：３９０９‐３９２１）。
しかし、上記３世代ＥＧＦＲ阻害剤の薬物耐性が必然的に報告されていて、主な耐性機序として、Ｃ７９７Ｓ変異（ｍｕｔａｔｉｏｎ）、ＭＥＴ増幅（ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ）などが報告された（Ｊ Ｈｅｍａｔｏｌ Ｏｎｃｏｌ．２０１６、Ｊｕｌ ２２；９（１）：５９；及びＮａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２０１５、２１、５６０‐５６２；及びＬｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ ２０１８、１１８、１０５‐１１０；及びＡＳＣＯ２０１７ ａｂｓｔｒａｃｔ２５７２、９０２０）。Ｃ７９７Ｓ変異及びＭＥＴ増幅は別途発見されることもあるが、同時に発見される場合もあると報告された。
ＡＬＫ変異或いはＥＧＦＲ変異（または同時）によって誘発される非小細胞肺癌は、いずれもキナーゼ‐薬物の結合力を阻害する２次変異が主な耐性機序であって、このような変異は細胞内の下位信号伝達に影響を及ぼすと報告されている（Ｅｕｒ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．２０１７ Ａｕｇ １８；１３６：４９７‐５１０。）。様々なＡＬＫとＥＧＦＲ阻害剤の開発が持続的に進行されているにもかかわらず、２種のキナーゼを一緒に阻害する阻害剤の開発は非常に遅く進行されている状況である。したがって、上記主な薬物耐性機序であるＡＬＫ変異またはＥＧＦＲ変異癌細胞の成長を効果的に抑制する薬物の開発が要求されている。
ＰＣＴ特許公開公報ＷＯ／２００９／１４３３８９Ａ１
本発明者らは、ＡＬＫ変異癌、ＥＧＦＲ変異癌を効果的に抑制する新規化合物を開発するために努力してきた。その結果、癌治療に効果がある新規なヘテロ環置換ピリミジン誘導体を見つけた。特に、上記新規なヘテロ環置換ピリミジン誘導体は、肺癌治療に優れる効果を発現することを確認した。
よって、本発明は、癌治療に効果がある新規なヘテロ環置換ピリミジン誘導体を提供することを目的とする。
また、本発明は、上記ヘテロ環置換ピリミジン誘導体を含む肺癌治療用薬剤学的組成物を提供することを目的とする。
また、本発明は、肺癌の中でもＡＬＫ変異またはＥＧＦＲ変異発現肺癌治療用薬剤学的組成物を提供することを目的とする。
また、本発明は、肺癌の中でもＡＬＫ変異及びＥＧＦＲ変異発現肺癌治療用薬剤学的組成物を提供することを目的とする。
上記目的を達成するために、本発明は、
下記化学式１で表される化合物またはこの塩：
Figure 0007637064000001
Ｘは酸素、Ｃ１ないしＣ４のアルキル基で置換または非置換されたアミン基またはＣ１ないしＣ４のアルキル基で、
Ｒ１はＣ１ないしＣ４のアルキル基、Ｃ３ないしＣ６のシクロアルキル基、ＣＦ３、またはジメチルアミン基で、
Ｒ２はＨまたはＣ１ないしＣ４のアルキル基で、
Ｒ３は水素またはハロゲン基で、
Ｒ４は水素、ハロゲン基、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１ないしＣ４のアルキル基またはアミノカルボニル基で、
Ｒ５は水素またはＣ１ないしＣ４のアルキル基で、
Ｒ６は水素またはＣ１ないしＣ４のアルキル基で、
Ｒ７はＣ１ないしＣ４のアルキル基で置換または非置換された、一つ以上の窒素原子と２ないし１０個の炭素原子からなるヘテロ環化合物で、
Ｒ８はＣ１ないしＣ４のアルキル基で置換または非置換された、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子の中で選択される一つ以上のヘテロ原子と、２ないし１０個の炭素原子からなる脂肪族ヘテロ環化合物；またはＮ１，Ｎ１，Ｎ２‐トリ（Ｃ１ないしＣ４アルキル）エチレンジアミン基であり、
上記でＸが酸素である場合、ＸはＳと二重結合を形成してＳはＮと単一結合を形成し、ＸがＣ１ないしＣ４のアルキル基で置換または非置換されたアミン基またはＣ１ないしＣ４のアルキル基である場合、ＸはＳと単一結合を形成してＳはＮと二重結合を形成する。
また、本発明は、
肺癌治療用で使われる上記化学式１で表される化合物またはこの塩を提供する。
また、本発明は、
有効成分として上記化学式１で表される化合物またはこの薬学的に許容可能な塩及び薬剤学的に許容可能な担体を含む肺癌治療用薬剤学的組成物を提供する。
また、本発明は、
上記化学式１で表される化合物を有効量で動物に投与することを含む肺癌を持つ動物の治療方法を提供する。
また、本発明は、
上記化学式１で表される化合物の肺癌治療用途を提供する。
本発明の新規なヘテロ環置換ピリミジン誘導体化合物は癌治療に優れる効果を提供する。
また、上記ヘテロ環置換ピリミジン誘導体化合物を含む本発明の肺癌治療用薬剤学的組成物は肺癌の治療に優れる活性を提供し、特に、ＡＬＫ変異癌細胞、ＥＧＦＲ変異癌細胞の成長を効果的に抑制する。
以下、本発明について具現例を挙げて詳細に説明する。ただし、これは例示として提示するものであって、これによって本発明が制限されず、本発明は後述する請求項の範疇によって定義されるだけである。また、本発明を実施するために必要な構成だとしても、通常の技術者が公知技術から容易に実施できる構成については具体的な説明を省略する。
以下、別途説明がない限り、用語「本発明の化合物」または「化学式１の化合物」は、化合物自体及びこの塩をいずれも含む概念で使われる。
本明細書において、用語「アルキル基」は明示された数の炭素原子を持つ直鎖及び分岐型炭化水素基を意味する。上記アルキル基は、例えば、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、ｉ‐プロピル、ｎ‐ブチル、ｓ‐ブチル、ｉ‐ブチル、ｔ‐ブチルなどであってもよい。
本明細書において、用語「アルキルスルホニル」はアルキル‐Ｓ（Ｏ２）‐を意味する。ここで、アルキルは上記定義されている。
本発明は、下記化学式１で表される化合物またはこの塩に関する：
下記化学式１で表される化合物またはこの塩：
Figure 0007637064000002
Ｘは酸素、Ｃ１ないしＣ４のアルキル基で置換または非置換されたアミン基またはＣ１ないしＣ４のアルキル基で、
Ｒ１はＣ１ないしＣ４のアルキル基、Ｃ３ないしＣ６のシクロアルキル基、ＣＦ３、またはジメチルアミン基で、
Ｒ２はＨまたはＣ１ないしＣ４のアルキル基で、
Ｒ３は水素またはハロゲン基で、
Ｒ４は水素、ハロゲン基、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１ないしＣ４のアルキル基またはアミノカルボニル基で、
Ｒ５は水素またはＣ１ないしＣ４のアルキル基で、
Ｒ６は水素またはＣ１ないしＣ４のアルキル基で、
Ｒ７はＣ１ないしＣ４のアルキル基で置換または非置換された、一つ以上の窒素原子と２ないし１０個の炭素原子からなるヘテロ環化合物で、
Ｒ８はＣ１ないしＣ４のアルキル基で置換または非置換された、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子の中で選択される一つ以上のヘテロ原子と、２ないし１０個の炭素原子からなる脂肪族ヘテロ環化合物；またはＮ１，Ｎ１，Ｎ２‐トリ（Ｃ１ないしＣ４アルキル）エチレンジアミン基であり、
上記でＸが酸素である場合、ＸはＳと二重結合を形成してＳはＮと単一結合を形成し、ＸがＣ１ないしＣ４のアルキル基で置換または非置換されたアミン基またはＣ１ないしＣ４のアルキル基である場合、ＸはＳと単一結合を形成してＳはＮと二重結合を形成する。
また、Ｒ７及びＲ８について、
上記Ｒ７はＣ１ないしＣ４のアルキル基で置換または非置換された、一つ以上の窒素原子と２ないし１０個の炭素原子からなる芳香族ヘテロ環化合物で、
上記Ｒ８はＣ１ないしＣ４のアルキル基で置換または非置換された、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子の中で選択される２個以上のヘテロ原子と２ないし１０個の炭素原子からなる脂肪族ヘテロ環化合物；またはＮ１，Ｎ１，Ｎ２‐トリ（Ｃ１ないしＣ４アルキル）エチレンジアミン基であってもよい。
また、Ｒ７及びＲ８について、
上記Ｒ７はＣ１ないしＣ４アルキル基で置換または非置換されたピラゾリル基、Ｃ１ないしＣ４アルキル基で置換または非置換されたイミダゾリル基、またはＣ１ないしＣ４アルキル基で置換または非置換されたトリアゾリル基で、
上記Ｒ８はＣ１ないしＣ４アルキル基で置換または非置換されたモルホリニル基、Ｃ１ないしＣ４アルキル基で置換または非置換されたチオモルホリニル基、Ｃ１ないしＣ４アルキル基で置換または非置換されたピペラジニル、Ｃ１ないしＣ４アルキル基で置換または非置換されたＣ５ないしＣ１０のジアゾスピロ化合物、Ｃ１ないしＣ４アルキル基で置換または非置換されたＣ５ないしＣ１０のオキソアザスピロ化合物、Ｃ１ないしＣ４アルキル基で置換または非置換されたＣ５ないしＣ１０のチオアザスピロ化合物、またはＮ１，Ｎ１，Ｎ２‐トリ（Ｃ１ないしＣ４アルキル）エチレンジアミン基であってもよい。
上記Ｒ７は下記化合物の中で選択され、
Figure 0007637064000003
上記Ｒ８は下記化合物の中で選択されることができる：
Figure 0007637064000004
上記本発明の化学式１で表される化合物またはこの塩において、
Ｘは酸素で、
Ｒ１はＣ１ないしＣ４のアルキル基で、
Ｒ２はＨまたはＣ１ないしＣ４のアルキル基で、
Ｒ３は水素またはハロゲン基で、
Ｒ４は水素またはハロゲン基で、
Ｒ５は水素またはＣ１ないしＣ４のアルキル基で、
Ｒ６はＣ１ないしＣ４のアルキル基で、
Ｒ７は下記化合物の中で選択され、
Figure 0007637064000005
Ｒ８は下記化合物の中で選択されることができる。
Figure 0007637064000006
具体的に、上記化学式１で表される化合物は下記化合物から選択されてもよい：
Ｎ‐（２‐（（５‐クロロ‐２‐（（２‐メトキシ‐５‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐４‐モルフォリノフェニル）アミノ）ピリミジン‐４‐イル）アミノ）フェニル）‐Ｎ‐メチルメタンスルホンアミド（化学式１）、
Ｎ‐（２‐（（５‐クロロ‐２‐（（２‐メトキシ‐５‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐４‐モルフォリノフェニル）アミノ）ピリミジン‐４‐イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド（化学式２）、
Ｎ‐（２‐（（５‐クロロ‐２‐（（２‐メトキシ‐５‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐４‐チオモルフォリノフェニル）アミノ）ピリミジン‐４‐イル）アミノ）フェニル）‐Ｎ‐メトキシメタンスルホンアミド（化学式３）、
Ｎ‐（２‐（（５‐クロロ‐２‐（（２‐メトキシ‐５‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）フェニル）アミノ）ピリミジン‐４‐イル）アミノ）フェニル）‐Ｎ‐メトキシメタンスルホンアミド（化学式４）、
Ｎ‐（２‐（（５‐クロロ‐２‐（（２‐メトキシ‐５‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐４‐（２‐オキサ‐６‐アザスピロ［３．３］ヘプタン‐６‐イル）フェニル）アミノ）ピリミジン‐４‐イル）アミノ）フェニル）‐Ｎ‐メチルメタンスルホンアミド（化学式５）、
Ｎ‐（２‐（（５‐クロロ‐２‐（（２‐メトキシ‐５‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐４‐（６‐メチル‐２，６‐ジアザスピロ［３．３］ヘプタン‐２‐イル）フェニル）アミノ）ピリミジン‐４‐イル）アミノ）フェニル）‐Ｎ‐メチルメタンスルホンアミド（化学式６）、
Ｎ‐（２‐（（５‐クロロ‐２‐（（２‐メトキシ‐５‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐４‐チオモルフォリノフェニル）アミノ）ピリミジン‐４‐イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド（化学式７）、
Ｎ‐（２‐（（５‐クロロ‐２‐（（２‐メトキシ‐５‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）フェニル）アミノ）ピリミジン‐４‐イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド（化学式８）、
Ｎ‐（２‐（（５‐クロロ‐２‐（（２‐メトキシ‐５‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐４‐（２‐オキサ‐６‐アザスピロ［３．３］ヘプタン‐６‐イル）フェニル）アミノ）ピリミジン‐４‐イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド（化学式９）、
Ｎ‐（２‐（（５‐クロロ‐２‐（（２‐メトキシ‐５‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐４‐（６‐メチル‐２，６‐ジアザスピロ［３．３］ヘプタン‐２‐イル）フェニル）アミノ）ピリミジン‐４‐イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド（化学式１０）。
本発明において、上記塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、マレイン酸、ベンゾ酸、ヒドロキシベンゾ酸、フェニル酢酸、けい皮酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びトルエンスルホン酸などからなる群から選択される１種以上の酸によって誘導された塩の形態であってもよい。
また、本発明は、
有効成分として上記化学式１で表される化合物またはこの薬学的に許容可能な塩及び薬剤学的に許容可能な担体を含む肺癌治療用薬剤学的組成物に関する。
上記肺癌は、ＡＬＫ変異または上皮成長因子受容体（Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ、ＥＧＦＲ）変異発現肺癌であってもよい。
上記肺癌は非小細胞性肺癌であってもよい。
本発明の薬剤学的組成物は、特に、肺癌治療に有用に使われることができるし、肺癌の中でもＡＬＫ変異またはＥＧＦＲ変異癌細胞を持つ肺癌治療に効果的に使われることができる。
本発明の薬剤学的組成物は、ＡＬＫ（Ｌ１１９６ＭまたはＥＭＬ４‐ＡＬＫ増幅突然変異）及びＥＧＦＲ（Ｃ７９７Ｓ）に対して阻害活性を同時に持つ効果を有する。
本発明において、上記化学式１で表される化合物は、無機酸または有機酸に誘導された塩の形態で使われることができるし、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、マレイン酸、ベンゾ酸、ヒドロキシベンゾ酸、フェニル酢酸、けい皮酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びトルエンスルホン酸などからなる群から選択される１種以上の酸によって誘導された塩の形態で使われることができる。
また、本発明は、
肺癌治療用で使われる上記化学式１で表される化合物またはこの塩に関する。
また、上記化学式１で表される化合物を有効量で動物に投与することを含む、肺癌を持つ動物の治療方法に関する。
また、上記化学式１で表される化合物の肺癌、特に、非小細胞性肺癌治療用途に関する。
上記動物は人であってもよく、上記肺癌はＡＬＫ変異またはＥＧＦＲ変異癌細胞を持つ肺癌であってもよい。
上記ＡＬＫ変異は、Ｌ１１９６Ｍ、ＥＭＬ４‐ＡＬＫ融合突然変異であってもよく、ＥＧＦＲ変異はＬ８５８Ｒ、Ｔ７９０Ｍ、ｄｅｌ１９、Ｃ７９７Ｓの中で選択される一つ以上の突然変異であってもよい。
本発明の薬剤学的組成物は通常の方法によって製剤化されるし、錠剤、丸剤、散剤、カプセル剤、シロップ、エマルジョン、マイクロエマルジョンなどの様々な経口投与形態で、または静脈内注入、皮下注入、筋肉注入、腹腔注入、経皮注入、組職に直接注入する方法のような非経口投与形態で製造されることができる。
本発明の薬剤学的組成物が経口剤形の形態で製造される場合、薬剤学的に許容可能な担体（ｃａｒｒｉｅｒ）は有効成分の活性発現に邪魔にならない限り、この分野で公知された成分が制限されずに使われてもよい。
上記担体では、例えば、賦形剤、希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、界面活性剤、乳化剤、懸濁剤、希釈剤などを挙げることができるが、これに限定されるものではない。
本発明の薬剤学的組成物が注射剤の形態で製造される場合、薬剤学的に許容可能な担体（ｃａｒｒｉｅｒ）では、有効成分の活性発現に邪魔にならない限り、この分野で公知された成分が制限されずに使われてもよい。
具体的に、例えば、水、食塩水、ブドウ糖水溶液、類似糖水溶液、アルコール、グリコール、エーテル（例：ポリエチレングリコール４００）、オイル、脂肪酸、脂肪酸エステル、グリセリド、界面活性剤、懸濁剤、乳化剤などを挙げることができるが、これに限定されるものではない。
本発明の薬剤学的組成物の投与量は、患者の年齢、性別、状態、体内での活性成分吸収度、不活性率及び併用される薬物を考慮して決めた方がよく、化学式１の化合物を基準にした時、１回当り０．０００１ｍｇ／ｋｇ（体重）ないし１００ｍｇ／ｋｇ（体重）で注入することができる。上記投与回数は一日１回から３回ぐらいが適当である。
以下、実施例を通じて本発明をより詳しく説明する。これらお実施例は本発明をより具体的に説明するためのものであって、本発明の要旨によって本発明の範囲がこれらの実施例によって制限されないということは当業界で通常の知識を有する者にとって自明である。
＜化学式１で表される化合物の合成方法＞
本発明による下記化学式１で表される化合物は、例えば、下記反応式１で表す方法を参考にして容易に製造されることができる：
Figure 0007637064000007
合成例１：Ｎ‐（２‐（（５‐クロロ‐２‐（（２‐メトキシ‐５‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐４‐モルフォリノフェニル）アミノ）ピリミジン‐４‐イル）アミノ）フェニル）‐Ｎ‐メチルメタンスルホンアミドの合成
Ｓｔｅｐ Ａ‐１：Ｎ‐メチル‐Ｎ‐（２‐ニトロフェニル）メタンスルホンアミドの合成
１‐フルオロ‐２‐ニトロベンゼン（１．０当量）をアセトニトリルに溶かして炭酸カリウム（２．０当量）とＮ‐メチルメタンスルホンアミド（１．４当量）を室温で添加する。そして、８０℃で一晩中撹拌する。反応終決後、室温に温度を下げてろ過する。ろ液を減圧蒸発して化合物を得る。分離過程を経ずに次の反応に使用する。
Ｓｔｅｐ Ａ‐２：Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐Ｎ‐メチルメタンスルホンアミドの合成
Ｎ‐メチル‐Ｎ‐（２‐ニトロフェニル）メタンスルホンアミド（１．０当量）をメタノール、エチルアセテート（１：１）に溶解して１０％のパラジウム／チャコール（０．２当量）を添加する。水素下で２時間撹拌する。反応終決後、シーライトを使ってろ過する。ろ液を減圧蒸発させる。エチルエーテルとペンタンを使って固体化させる。ろ過して目標化合物を得る。分離過程を経ずに次の反応に使用する。
Ｓｔｅｐ Ａ‐３：Ｎ‐（２‐（（２，５‐ジクロロピリミジン‐４‐イル）アミノ）フェニル）‐Ｎ‐メチルメタンスルホンアミドの合成
Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐Ｎ‐メチルメタンスルホンアミド（１．０当量）をイソプロピルアルコールに溶解して２，４，５‐トリクロロピリミジン（１．１当量）とＮ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（２．５当量）を室温で添加する。８０℃で一晩中撹拌する。反応終決後、減圧蒸発して水とジクロロメタンを使って抽出する。有機層を２Ｎの塩酸を使って洗う。有機層を減圧蒸発させて目標化合物を得る。分離過程を経ずに次の反応に使用する。
Ｓｔｅｐ Ｂ‐１：４‐ブロモ‐５‐フルオロ‐２‐ニトロフェノールの合成
４‐ブロモ‐３‐フルオロフェノールをジクロロメタンに溶解する。０℃で濃い硫酸と硝酸を添加する。同じ温度で２時間撹拌する。反応終決後、水に飽和された重炭酸ナトリウムを使って中和する。そして、ジクロロメタンで抽出する。有機層を集めて減圧蒸発して目標化合物を得る。別途分離過程を経ずに次の反応に使用する。
Ｓｔｅｐ Ｂ‐２：１‐ブロモ‐２‐フルオロ‐４‐メトキシ‐５‐ニトロベンゼンの合成
４‐ブロモ‐５‐フルオロ‐２‐ニトロフェノール（１．０当量）をＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミドに溶解して炭酸カリウム（２．０当量）とメチルヨージド（１．５当量）を室温で添加する。４５℃で２時間撹拌する。反応終決後、水とエチルアセテートで抽出して有機層を集める。有機層を減圧蒸発してカラムクロマトグラフィーを使って目標化合物を得る（ヘキサン：エチルアセテート＝１０：１）。
Ｓｔｅｐ Ｂ‐３：４‐（２‐フルオロ‐４‐メトキシ‐５‐ニトロフェニル）‐１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾールの合成
１‐ブロモ‐２‐フルオロ‐４‐メトキシ‐５‐ニトロベンゼン（１．０当量）を１，４‐ジオキサンと水に溶解して１‐メチルピラゾール‐４‐ボロン酸ピナコールエステル（１．２当量）、炭酸ナトリウム（２．０当量）、パラジウム触媒（０．１当量）を室温で添加する。還流して一晩中撹拌する。反応終決後、水とエチルアセテートで抽出して有機層を集める。有機層を減圧蒸発してカラムクロマトグラフィーを使って目標化合物を得る（ヘキサン：エチルアセテート＝５：１から３：１）。
Ｓｔｅｐ Ｂ‐４：４‐（５‐メトキシ‐２‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐４‐ニトロフェニル）モルホリンの合成
４‐（２‐フルオロ‐４‐メトキシ‐５‐ニトロフェニル）‐１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール（１．０当量）をＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミドに溶解して炭酸カリウム（１．２当量）とモルホリン（１．２当量）を室温で添加する。１３０℃で一晩中撹拌する。反応終決後、水とエチルアセテートで抽出して有機層を集める。有機層を減圧蒸発してカラムクロマトグラフィーを使って目標化合物を得る（ヘキサン：エチルアセテート＝１：１から１：２）。
Ｓｔｅｐ Ｂ‐５：２‐メトキシ‐５‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐４‐モルフォリノアニリンの合成
４‐（５‐メトキシ‐２‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐４‐ニトロフェニル）モルホリン（１．０当量）をメチルアルコール、エチルアセテート（１：１）に溶解して１０％のパラジウム／チャコール（０．２当量）を添加する。水素下で２時間撹拌する。反応終決後、シーライトを使ってろ過する。ろ液を減圧蒸発させる。ヘキサンを使って固体化して作られた固体を分離過程を経ずに次の反応に使用する。
Ｓｔｅｐ Ｃ‐１：最終化合物の合成
ピリミジン誘導体（１．０当量）をイソプロピルアルコールに溶解してアニリン誘導体（１．０当量）とメタンスルホニル酸（１．３当量）を室温で添加する。８０℃で一晩中撹拌する。反応終決後、減圧蒸発させて溶媒を取り除いて、水と１０％のメタノール／ジクロロメタン混合液を使って抽出する。有機層を減圧蒸発させてカラムクロマトグラフィーを使って目標化合物を得る（１０％のメチルアルコール／ジクロロメタン）。
実施例１：Ｎ‐（２‐（（５‐クロロ‐２‐（（２‐メトキシ‐５‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐４‐モルフォリノフェニル）アミノ）ピリミジン‐４‐イル）アミノ）フェニル）‐Ｎ‐メチルメタンスルホンアミド（化合物１）
Figure 0007637064000008
最終化合物は上記方法で製造した。
Ｙｉｅｌｄ：６９．５％、Ｗｈｉｔｅ ｓｏｌｉｄ、
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ ８．２５（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，２Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝０．８ Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．０、１．５ Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｂｓ，１Ｈ）、６．７６（ｓ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．７０（ｍ，４Ｈ）、３．１４（ｓ，３Ｈ）、３．０５（ｓ，３Ｈ）、２．８０（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ：ＥＳＩ ｍ／ｚ ５９９．０４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２：Ｎ‐（２‐（（５‐クロロ‐２‐（（２‐メトキシ‐５‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐４‐モルフォリノフェニル）アミノ）ピリミジン‐４‐イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド（化合物２））
Figure 0007637064000009
Ｓｔｅｐ Ａ‐１でメタンスルホンアミドを使って合成した。
Ｙｉｅｌｄ：６２．６％、Ｗｈｉｔｅ ｓｏｌｉｄ、
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ ９．２６（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝１．８ Ｈｚ，２Ｈ）、７．９８ ‐７．８７（ｍ，２Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝０．８ Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．０、１．５ Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｓ，１Ｈ）、６．７３（ｓ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．６８（ｍ，４Ｈ）、２．９２（ｓ，３Ｈ）、２．８３ ‐２．７２（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ：ＥＳＩ ｍ／ｚ ５８５．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３：Ｎ‐（２‐（（５‐クロロ‐２‐（（２‐メトキシ‐５‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐４‐チオモルフォリノフェニル）アミノ）ピリミジン‐４‐イル）アミノ）フェニル）‐Ｎ‐メトキシメタンスルホンアミド（化合物３）
Figure 0007637064000010
Ｓｔｅｐ Ｂ‐４でチオモルホリンを使って合成した。
Ｙｉｅｌｄ：５８．９％、Ｗｈｉｔｅ ｓｏｌｉｄ、
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ ８．２６（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，２Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝０．８ Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．０、１．５ Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｂｓ，１Ｈ）、６．７６（ｓ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｍ，４Ｈ）、３．３３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ、５Ｈ）、２．９５（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ：ＥＳＩ ｍ／ｚ ６１５．０４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４：Ｎ‐（２‐（（５‐クロロ‐２‐（（２‐メトキシ‐５‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）フェニル）アミノ）ピリミジン‐４‐イル）アミノ）フェニル）‐Ｎ‐メトキシメタンスルホンアミド（化合物４）
Figure 0007637064000011
Ｓｔｅｐ Ｂ‐４でＮ‐メチルピペラジンを使って合成した。
Ｙｉｅｌｄ：６１．５％、Ｏｆｆ‐ｗｈｉｔｅ ｓｏｌｉｄ、
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ ８．２４（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，２Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝０．８ Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．０、１．５ Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｂｓ，１Ｈ）、６．７６（ｓ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．４２‐３．２５（ｍ，１１Ｈ）、３．１９ ‐３．０７（ｍ，２Ｈ）、２．９６（ｍ，２Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：ＥＳＩ ｍ／ｚ ６１２．０２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５：Ｎ‐（２‐（（５‐クロロ‐２‐（（２‐メトキシ‐５‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐４‐（２‐オキサ‐６‐アザスピロ［３．３］ヘプタン‐６‐イル）フェニル）アミノ）ピリミジン‐４‐イル）アミノ）フェニル）‐Ｎ‐メチルメタンスルホンアミド（化合物５）
Figure 0007637064000012
Ｓｔｅｐ Ｂ‐４で２‐オキサ‐６‐アザスピロ［３．３］ヘプタンを使って合成した。
Ｙｉｅｌｄ：４５．３％、Ｗｈｉｔｅ ｓｏｌｉｄ、
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ ８．２８（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，２Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｂｓ，１Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．０２（ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｂｓ，１Ｈ）、６．７６（ｓ，１Ｈ）、４．６１（ｓ，４Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．５９（ｓ，４Ｈ）、３．３２（ｓ，３Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：ＥＳＩ ｍ／ｚ ６１１．０９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６：Ｎ‐（２‐（（５‐クロロ‐２‐（（２‐メトキシ‐５‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐４‐（６‐メチル‐２，６‐ジアザスピロ［３．３］ヘプタン‐２‐イル）フェニル）アミノ）ピリミジン‐４‐イル）アミノ）フェニル）‐Ｎ‐メチルメタンスルホンアミド（化合物６）
Figure 0007637064000013
Ｓｔｅｐ Ｂ‐４で２‐メチル‐２，６‐ジアザスピロ［３．３］ヘプタンを使って合成した。
Ｙｉｅｌｄ：４０．１％、Ｏｆｆ‐ｗｈｉｔｅ ｓｏｌｉｄ、
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ ８．２８（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，２Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝０．８ Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．０、１．５ Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｂｓ，１Ｈ）、６．７６（ｓ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．５９（ｓ，４Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、３．２２（ｓ，４Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：ＥＳＩ ｍ／ｚ ６２４．０８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７：Ｎ‐（２‐（（５‐クロロ‐２‐（（２‐メトキシ‐５‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐４‐チオモルフォリノフェニル）アミノ）ピリミジン‐４‐イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド（化合物７））
Figure 0007637064000014
Ｓｔｅｐ Ｂ‐４でＮ‐メタンスルホンアミドをＳｔｅｐ Ｂ‐４でチオモルホリンを使って合成した。
Ｙｉｅｌｄ：５３．６％、Ｏｆｆ‐ｗｈｉｔｅ ｓｏｌｉｄ、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ ９．２５（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝１．８ Ｈｚ，２Ｈ）、７．９６ ‐７．８５（ｍ，２Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝０．８ Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．０、１．５ Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｓ，１Ｈ）、６．７１（ｓ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｍ，４Ｈ）、３．１０（ｍ，４Ｈ）、２．９０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：ＥＳＩ ｍ／ｚ ６０１．０２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８：Ｎ‐（２‐（（５‐クロロ‐２‐（（２‐メトキシ‐５‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）フェニル）アミノ）ピリミジン‐４‐イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド（化合物８）
Figure 0007637064000015
Ｓｔｅｐ Ｂ‐４でＮ‐メタンスルホンアミドをＳｔｅｐ Ｂ‐４でＮ‐メチルピペラジンを使って合成した。
Ｙｉｅｌｄ：６３．４％、Ｗｈｉｔｅ ｓｏｌｉｄ、
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ ９．２９（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｓ，１Ｈ）、８．０２‐７．８７（ｍ，４Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝０．８ Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．０、１．５ Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｓ，１Ｈ）、６．７３（ｓ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．４２‐３．２５（ｍ，５Ｈ）、３．１９ ‐３．０７（ｍ，２Ｈ）、２．９６（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｓ，３Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：ＥＳＩ ｍ／ｚ ５９８．０１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９：Ｎ‐（２‐（（５‐クロロ‐２‐（（２‐メトキシ‐５‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐４‐（２‐オキサ‐６‐アザスピロ［３．３］ヘプタン‐６‐イル）フェニル）アミノ）ピリミジン‐４‐イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド（化合物９）
Figure 0007637064000016
Ｓｔｅｐ Ｂ‐４でＮ‐メタンスルホンアミドをＳｔｅｐ Ｂ‐４で２‐オキサ‐６‐アザスピロ［３．３］ヘプタンを使って合成した。
Ｙｉｅｌｄ：４０．１％、Ｗｈｉｔｅ ｓｏｌｉｄ、
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ ９．２５（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝１．８ Ｈｚ，２Ｈ）、７．９７ ‐７．８９（ｍ，２Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝０．８ Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．０、１．５ Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｓ，１Ｈ）、６．７１（ｓ，１Ｈ）、４．６１（ｓ，４Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．５９（ｓ，４Ｈ）、２．９０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：ＥＳＩ ｍ／ｚ ５９７．０３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０：Ｎ‐（２‐（（５‐クロロ‐２‐（（２‐メトキシ‐５‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐４‐（６‐メチル‐２，６‐ジアザスピロ［３．３］ヘプタン‐２‐イル）フェニル）アミノ）ピリミジン‐４‐イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド（化合物１０）
Figure 0007637064000017
Ｓｔｅｐ Ｂ‐４でＮ‐メタンスルホンアミドをＳｔｅｐ Ｂ‐４で２‐メチル‐２，６‐ジアザスピロ［３．３］ヘプタンを使って合成した。
Ｙｉｅｌｄ：３７．２％、Ｏｆｆ‐ｗｈｉｔｅ ｓｏｌｉｄ、
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ ９．４６（ｓ，１Ｈ）、８．８２（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｍ，２Ｈ）、７．９４ ‐７．８２（ｍ，２Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝０．８ Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．０、１．５ Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｓ，１Ｈ）、６．７０（ｓ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．５９（ｓ，４Ｈ）、３．２２（ｓ，４Ｈ）、２．９２（ｓ，３Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：ＥＳＩ ｍ／ｚ ６１０．０８［Ｍ＋Ｈ］＋
実験例１：キナーゼ阻害活性測定
上記実施例１の化合物に対してＡＬＫ変異、ＥＧＦＲ変異が含まれたキナーゼ阻害活性を測定し、その結果を下記表１に一緒に示す。キナーゼ阻害活性測定は次のような方法で実施した。各化合物がキナーゼ阻害活性を抑制した濃度でＩＣ５０値を算出し、その結果を下記表１にＡ、Ｂ、Ｃ及びＤで示す。ここで、ＡはＩＣ５０≦５０ｎＭ、ＢはＩＣ５０ ５０～１００ｎＭ、ＣはＩＣ５０＞１００ｎＭを意味する。対照薬物では、クリゾチニブ（Ｃｒｉｚｏｔｉｎｉｂ）、アレクチニブ（Ａｌｅｃｔｉｎｉｂ）、オシメルチニブ（Ｏｓｉｍｅｒｔｉｎｉｂ）をそれぞれ使用した。
１．各キナーゼを８ｍＭ ＭＯＰＳ、ｐＨ７．０、０．２ｍＭ ＥＤＴＡ、２５０μＭ ＫＫＫＧＱＥＥＥＹＶＦＩＥ、１ｍＭ ｓｏｄｉｕｍ ｏｒｔｈｏｖａｎａｄａｔｅ、５ｍＭ ｓｏｄｉｕｍ‐６‐ｇｌｙｃｅｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ、１０ｍＭ Ｍａｇｎｅｓｉｕｍ ａｃｅｔａｔｅ、［η‐３３Ｐ］‐ＡＴＰ下で培養した。
２．評価化合物（ＤＭＳＯ溶液）及びＭｇ／ＡＴＰを添加して反応させた。
３．室温で約４０分後リン酸（Ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ ａｃｉｄ）０．５％ １０ｕＬを添加して反応を終決させた。
４．０．５％１０ｕＬで反応液を分けてＰ３０ ｆｉｌｔｅｒｍａｔにｓｐｏｔｔｉｎｇした。
５．約４分間０．４２５％のリン酸（ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ ａｃｉｄ）で４回洗浄した。メタノール（Ｍｅｔｈａｎｏｌ）で１回洗浄した後、乾燥してシンチレーション計数法（ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ ｃｏｕｎｔｉｎｇ）で分析してＩＣ５０値を測定した。
Figure 0007637064000018
上記表１の実験結果に示すように、本発明の実施例によって製造された化合物はＡＬＫ、ＥＧＦＲキナーゼ阻害活性がクリゾチニブ、アレクチニブ及びオシメルチニブに比べてとても優れることが確認された。
すなわち、従来のＡＬＫ及びＥＧＦＲそれぞれを単独で標的化するクリゾチニブ、アレクチニブ、オシメルチニブとは違って、本発明の化合物はＡＬＫ及びＥＧＦＲを同時に標的化することができる標的治療剤であるだけでなく、オシメルチニブに抵抗性を示すＣ７９７Ｓ ＥＧＦＲ突然変異タンパク質も阻害することができるので、とても優れる効果を有することが確認された。
実験例２：癌細胞成長抑制効果測定
上記実施例で得られた化合物に対してＡＬＫ変異癌細胞、ＥＧＦＲ変異Ｂａ／Ｆ３癌細胞株の成長抑制効果を測定した。Ｈ３１２２（ＥＭＬ４‐ＡＬＫ ｖ１）、Ｈ２２２８（ＥＭＬ４‐ＡＬＫ ｖ３）などＡＬＫ変異ｓｅｌｌ ｌｉｎｅとＥＧＦＲ変異Ｂａ／Ｆ３ ｓｔａｂｌｅ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅを利用した坑癌効能（ｅｆｆｉｃａｃｙ）活性測定は、次のような方法によって実施された。
Ｇｅｎｅ ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ：ｗｉｌｄ ｔｙｐｅ及びｍｕｔａｎｔ ＥＧＦＲはＡｄｄｇｅｎｅで購入した（ｗｉｌｄ ｔｙｐｅ、＃１１０１１；Ｌ８５８Ｒ、＃１１０１２；Ｌ８５８Ｒ＋Ｔ７９０Ｍ、＃３２０７３；ｄｅｌ１９、＃３２０６２；ｄｅｌ１９＋Ｔ７９０Ｍ、＃３２０７２）。全てのコンストラクション（ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ）はレトロウイルスベクター（ｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ ｖｅｃｔｏｒ）であって、最終的に感染（ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ）のためにウイルス粒子（ｖｉｒａｌ ｐａｒｔｉｃｌｅ）を完成した。
Ｂａ／Ｆ３ ｓｔａｂｌｅ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ構築：Ｍｕｒｉｎｅ ｌｙｍｐｈｏｉｄ ｃｅｌｌはＩＬ‐３ ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｇｒｏｗｔｈをする。このような細胞株にそれぞれのｍｕｔａｎｔ ＥＧＦＲ ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎを感染（ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ）すれば、ｍｕｔａｎｔ ＥＧＦＲの発現によって癌遺伝子依存性（ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ ａｄｄｉｃｔｉｏｎ）になるため、ＩＬ‐３なくても細胞が生きていくようになる。このような原理を利用してピューロマイシンセレクション（ｐｕｒｏｍｙｃｉｎ ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ）なくても安定細胞株（ｓｔａｂｌｅ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ）を構築した。簡単に説明すれば、Ｂａ／Ｆ３にそれぞれのｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎをｉｎｆｅｃｔｉｏｎさせ、４８時間後にメディアエクスチェンジ（ｍｅｄｉａ ｅｘｃｈａｎｇｅ）しながらＩＬ‐３を取り除いて細胞を培養した。ただし、ｗｉｌｄ ｔｙｐｅ ＥＧＦＲの場合はピューロマイシンセレクション（ｐｕｒｏｍｙｃｉｎ ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ）施行した。
＜Ｂａ／Ｆ３ ｓｔａｂｌｅ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ確認＞
全ての安定細胞株（ｓｔａｂｌｅ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅｓ）はウエスタン・ブロッティング（ｗｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔｔｉｎｇ）を施行して各ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎの発現及びＥＧＦＲ活性を確認した（ＥＧＦＲ ｗｉｌｄ ｔｙｐｅとＬ８５８Ｒは漏れている）。
＜Ｃｅｌｌｕｌａｒ ｋｉｎａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ変化確認（Ｗｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔｔｉｎｇ）＞
それぞれの安定細胞株（ｓｔａｂｌｅ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ）にｄｒｕｇｓを濃度依存的に処理して５時間後セルを収得した。ＥＢＣ ｌｙｓｉｓ ｂｕｆｆｅｒ（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ‐ＨＣｌ［ｐＨ８．０］、１２０ｍＭ ＮａＣｌ、１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ‐１００、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ ＥＧＴＡ、０．３ｍＭ フッ化フェニルメチルスルホニル（ｐｈｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌｆｌｕｏｒｉｄｅ）、０．２ｍＭ ｓｏｄｉｕｍ ｏｒｔｈｏｖａｎａｄａｔｅ、０．５％ ＮＰ‐４０、及び５Ｕ／ｍＬ ａｐｒｏｔｉｎｉｎ）を利用して細胞溶解液（ｃｅｌｌ ｌｙｓａｔｅｓ）を作った。ＥＧＦＲ‐ｒｅｌａｔｅｄ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓの抗体［ｐ‐ＥＧＦＲ（Ｔｙｒ１１７３）、ＥＧＦＲ、Ａｋｔ、ｐ‐Ｅｒｋ、Ｅｒｋ、ａｃｔｉｎ、ｆｒｏｍ ＳａｎｔａＣｒｕｚ；ｐ‐Ａｋｔ、ｆｒｏｍ Ｃｅｌｌ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ］を利用して活性度（ａｃｔｉｖｉｔｙ）を測定した。
＜ＭＴＴ ａｓｓａｙを通じる坑癌効果検証＞
２×１０５ ｃｅｌｌｓを９６‐ウェルプレートにｓｅｅｄｉｎｇした。２４時間後、それぞれの薬物を投与量依存的に処理した後、７２時間インキュベーション（ｉｎｃｕｂａｔｉｏｎ）して１５ｕＬ ＭＴＴ試薬を４時間反応させた後、１００ｕＬ １０％のＳＤＳを添加し、２４時間インキュベーション（ｉｎｃｕｂａｔｉｏｎ）した。最終ＯＤの変化は５９５ｎｍでｒｅａｄｉｎｇした。ＭＴＴ結果分析は、プリズムソフトウェア（ｐｒｉｓｍ ｓｏｆｔｗａｒｅ）を通じてＩＣ５０値を測定した。
各化合物が細胞成長を５０％抑制した濃度でＩＣ５０値を算出し、その結果を下記表２に示す。対照薬物では、クリゾチニブ（Ｃｒｉｚｏｔｉｎｉｂ）、アレクチニブ（Ａｌｅｃｔｉｎｉｂ）、オシメルチニブ（Ｏｓｉｍｅｒｔｉｎｉｂ）をそれぞれ使用した。その結果を下記表２にＡ、Ｂ、Ｃ及びＤで示す。ここで、ＡはＩＣ５０≦１００ｎＭ、ＢはＩＣ５０ １００～５００ｎＭ、ＣはＩＣ５０＞ ５００ｎＭを意味する。
Figure 0007637064000019
上記表２の実験結果に示すように、本発明の実施例によって製造された化合物は、変異発現癌細胞株に対してクリゾチニブ、アレクチニブ及びオシメルチニブに比べて著しく抑制活性を示すことが確認された。
実験例１のｉｎ ｖｉｔｒｏ ｋｉｎａｓｅ ａｓｓａｙ結果と同様、本発明の化合物はＡＬＫ及びＥＧＦＲを同時に標的化することができる標的治療剤であるだけでなく、オシメルチニブに抵抗性を示すＣ７９７Ｓ ＥＧＦＲ突然変異タンパク質を発現する癌細胞の死滅を誘導することができるので、とても優れる効果を有することが確認された。

Claims (7)

  1. 下記化学式１で表される化合物またはこの塩：
    Ｘは酸素で、
    Ｒ１はＣ１ないしＣ４のアルキル基で、
    Ｒ２はＨまたはＣ１ないしＣ４のアルキル基で、
    Ｒ３は水素またはハロゲン基で、
    Ｒ４は水素またはハロゲン基で、
    Ｒ５は水素で、
    Ｒ６はＣ１ないしＣ４のアルキル基で、
    Ｒ７はＣ１ないしＣ４アルキル基で置換または非置換されたピラゾリル基、Ｃ１ないしＣ４アルキル基で置換または非置換されたイミダゾリル基、またはＣ１ないしＣ４アルキル基で置換または非置換されたトリアゾリル基で、
    Ｒ８はＣ１ないしＣ４アルキル基で置換または非置換されたモルホリニル基、Ｃ１ないしＣ４アルキル基で置換または非置換されたチオモルホリニル基、Ｃ１ないしＣ４アルキル基で置換または非置換されたピペラジニル、Ｃ１ないしＣ４アルキル基で置換または非置換されたＣ５ないしＣ１０のジアゾスピロヘプタニル、Ｃ１ないしＣ４アルキル基で置換または非置換されたＣ５ないしＣ１０のオキソアザスピロヘプタニル、またはＣ１ないしＣ４アルキル基で置換または非置換されたＣ５ないしＣ１０のチオアザスピロヘプタニルであり、
    上記で、ＸはＳと二重結合を形成してＳはＮと単一結合を形成する。
  2. 上記Ｒ７は下記の中で選択され、
    上記Ｒ８は下記の中で選択されることを特徴とする請求項１に記載の化学式１で表される化合物またはこの塩。
  3. Ｘは酸素で、
    Ｒ１はＣ１ないしＣ４のアルキル基で、
    Ｒ２はＨまたはＣ１ないしＣ４のアルキル基で、
    Ｒ３は水素またはハロゲン基で、
    Ｒ４は水素またはハロゲン基で、
    Ｒ５は水素で、
    Ｒ６はＣ１ないしＣ４のアルキル基で、
    Ｒ７は下記の中で選択され、
    Ｒ８は下記の中で選択されることを特徴とする請求項１に記載の化学式１で表される化合物またはこの塩。
  4. 上記化学式１で表される化合物は下記化合物から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化学式１で表される化合物またはこの塩 ：
    Ｎ‐（２‐（（５‐クロロ‐２‐（（２‐メトキシ‐５‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐４‐モルフォリノフェニル）アミノ）ピリミジン‐４‐イル）アミノ）フェニル）‐Ｎ‐メチルメタンスルホンアミド（化学式１）、
    Ｎ‐（２‐（（５‐クロロ‐２‐（（２‐メトキシ‐５‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐４‐モルフォリノフェニル）アミノ）ピリミジン‐４‐イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド（化学式２）、
    Ｎ‐（２‐（（５‐クロロ‐２‐（（２‐メトキシ‐５‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐４‐チオモルフォリノフェニル）アミノ）ピリミジン‐４‐イル）アミノ）フェニル）‐Ｎ‐メチルメタンスルホンアミド（化学式３）、
    Ｎ‐（２‐（（５‐クロロ‐２‐（（２‐メトキシ‐５‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）フェニル）アミノ）ピリミジン‐４‐イル）アミノ）フェニル）‐Ｎ‐メチルメタンスルホンアミド（化学式４）、
    Ｎ‐（２‐（（５‐クロロ‐２‐（（２‐メトキシ‐５‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐４‐（２‐オキサ‐６‐アザスピロ［３．３］ヘプタン‐６‐イル）フェニル）アミノ）ピリミジン‐４‐イル）アミノ）フェニル）‐Ｎ‐メチルメタンスルホンアミド（化学式５）、
    Ｎ‐（２‐（（５‐クロロ‐２‐（（２‐メトキシ‐５‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐４‐（６‐メチル‐２，６‐ジアザスピロ［３．３］ヘプタン‐２‐イル）フェニル）アミノ）ピリミジン‐４‐イル）アミノ）フェニル）‐Ｎ‐メチルメタンスルホンアミド（化学式６）、
    Ｎ‐（２‐（（５‐クロロ‐２‐（（２‐メトキシ‐５‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐４‐チオモルフォリノフェニル）アミノ）ピリミジン‐４‐イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド（化学式７）、
    Ｎ‐（２‐（（５‐クロロ‐２‐（（２‐メトキシ‐５‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）フェニル）アミノ）ピリミジン‐４‐イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド（化学式８）、
    Ｎ‐（２‐（（５‐クロロ‐２‐（（２‐メトキシ‐５‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐４‐（２‐オキサ‐６‐アザスピロ［３．３］ヘプタン‐６‐イル）フェニル）アミノ）ピリミジン‐４‐イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド（化学式９）、
    Ｎ‐（２‐（（５‐クロロ‐２‐（（２‐メトキシ‐５‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐４‐（６‐メチル‐２，６‐ジアザスピロ［３．３］ヘプタン‐２‐イル）フェニル）アミノ）ピリミジン‐４‐イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド（化学式１０）。
  5. 上記塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、マレイン酸、ベンゾ酸、ヒドロキシベンゾ酸、フェニル酢酸、けい皮酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びトルエンスルホン酸からなる群から選択される１種以上の酸によって誘導された塩の形態であることを特徴とする請求項１に記載の化合物またはこの塩。
  6. 有効成分として請求項１ないし請求項５のいずれか一項に記載の化合物またはこの薬学的に許容可能な塩及び薬剤学的に許容可能な担体を含む肺癌治療用薬剤学的組成物。
  7. 上記肺癌はＡＬＫ変異及び上皮成長因子受容体（Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ、ＥＧＦＲ）発現肺癌であることを特徴とする請求項６に記載の肺癌治療用薬剤学的組成物。
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