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JP7640809B2 - ヒダントイン系化合物及びその医薬用途 - Google Patents
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JP7640809B2 - ヒダントイン系化合物及びその医薬用途 - Google Patents

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Description

本発明は、生物医薬分野に属し、具体的にはPPARα／δ二重アゴニスト活性を有するヒダントイン系化合物及びそのPPARα／δ二重アゴニストとしての医薬用途に関する。
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（peroxisome proliferators-activated receptors、PPARs）は、それぞれPPARα、PPARδ及びPPARγであるサブタイプを含む核内受容体ファミリーである。研究により、PPARsの活性化は、代謝性疾患、心脳血管疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、神経変性疾患、器官再生、網膜症又は腫瘍の改善に対していずれもプラスの役割を果たすことが示された（Mol.Cells., 2012, 33, 217; J. Biomed. Sci., 2017, 24, 5; J. Med. Chem., 2017, 55, 4027; Endocr. J., 2007, 54, 347）。PPARsアゴニストの開発及び応用は、上記の様々な疾患に介入する潜在的な治療戦略である。しかしながら、PPARγアゴニストは、体重増加、浮腫、骨折及び潜在的な心不全のリスクがあることが証明されている。従って、選択的PPARα／δ二重アゴニストの開発は、上記疾患の治療のために安全且つ有効な新規経路を提供する可能性がある。
現在臨床開発中のPPARα／δ二重アゴニストは、フランスGenfit社が開発したGFT505（Elafibranor）である。GFT505は、非アルコール性脂肪肝疾患、胆汁うっ滞性胆管炎、及び腎疾患において複数の臨床試験を受けた。しかし残念ながら、抗非アルコール性脂肪肝炎（NASH）の第3相臨床試験の中期分析では、その結果は、実質的に無効であることが示され（NCT02704403）、不十分な臨床試験結果の理由を分析すると、GFT505のPPARα／δアゴニスト活性が低く、且つ代謝安定性が低く、そして半減期が短いことに関連している可能性がある。
以上をまとめ、活性が高く、且つ薬物動態学的性質に優れたPPARα／δ二重アゴニストの臨床的開発が切望されている。
発明の目的：本発明は、従来のPPARsアゴニストに存在する問題を解決するために、新規なヒダントイン系化合物を提供する。本発明のヒダントイン系化合物は、PPARα及びPPARδに対して強いアゴニスト作用を有し、PPARγに対して非常に弱いアゴニスト活性を有するため、優れた選択性を有し、且つ良好な薬物動態学的性質を有する。従って、このような化合物及びその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、重水素化化合物又は溶媒和物は、PPARα／δ二重アゴニストの調製に適用されることができる。
本発明の別の目的は、上記ヒダントイン系化合物のPPARα／δ二重アゴニストとしての医薬用途を提供することである。このような化合物及びその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、重水素化化合物又は溶媒和物は、PPARα及び／又はPPARδ媒介性疾患を予防又は治療する薬物の調製に適用されることができる。
技術案：上記目的を達成するために、本発明は、（I）で示されるヒダントイン系化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
Figure 0007640809000001
 R1は、H、1～6個の炭素の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基、3～6個の炭素のシクロアルキル基、（CH2）pOR14又は（CH2）qNR15から選ばれ、そのうち、上記pは2～6の任意の整数であり、上記qは2～6の任意の整数であり、上記R14及びR15は、それぞれ独立的にH、R16、C（O）R17であり、そのうち、上記R16及びR17は、それぞれ独立的に1～6個の炭素の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基、又は3～6個の炭素のシクロアルキル基であり、
R2及びR3は、それぞれH又は1～4個の炭素の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基から独立的に選ばれ、或いは、R2及びR3は、それらに結合する炭素原子と共に3～6員シクロアルキル環を形成し、
R4、R5、R6及びR7は、それぞれH、ハロゲン、OR18、ヒドロキシ基、1～4個の炭素の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基、トリフルオロメチル基、メチルチオ基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチルチオ基、3～6個の炭素のシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基、アルキニル基、フェニル基、置換フェニル基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、縮合環アリール基、又は置換縮合環アリール基から独立的に選ばれ、或いは、R4、R5、R6及びR7のうちの少なくとも2つの置換基は、それらに結合する原子と共に置換もしくは非置換フェニル環、置換もしくは非置換ヘテロアリール環、置換もしくは非置換シクロアルカン環、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルカン環、又は置換もしくは非置換ヘテロシクロアルケン環を形成してもよく、
R18は、1～4個の炭素の直鎖又は分岐鎖アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシアルコキシアルキル基、3～6個の炭素のシクロアルキル基又はアルキニルアルコキシアルキル基から選ばれ、
Xは、CH2、O又はSから選ばれ、
mは、0～4の任意の整数から選ばれ、
nは、0～2の任意の整数から選ばれ、
R8及びR9は、それぞれH、重水素、1～4個の炭素の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基又はハロゲンから独立的に選ばれ、或いは、R8及びR9は、それらに結合する炭素原子と共に3～6員シクロアルキル環を形成し、
R10及びR11は、H、ヒドロキシ基、ハロゲン、シアノ基、1～4個の炭素の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基、トリフルオロメチル基、メチルチオ基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチルチオ基、アルキルスルホニル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基、アルキニル基、フェニル基、置換フェニル基、フェノキシ基、置換フェニルオキシ基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、縮合環アリール基、又は置換縮合環アリール基から独立的に選ばれ、上記置換フェニル、置換フェニルオキシ基、置換ヘテロアリール基、又は置換縮合環アリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、1～4個の炭素の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基、トリフルオロメチル基、メチルチオ基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチルチオ基又はアルキルスルホニル基のうちの1～2個の置換基で単独で置換されてもよく、或いは、R10及びR11は、それらに結合する原子と共に置換もしくは非置換フェニル環、置換もしくは非置換ヘテロアリール環、置換もしくは非置換シクロアルカン環、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルカン環、又は置換もしくは非置換ヘテロシクロアルケン環を形成してもよく、
R12及びR13は、それぞれH、重水素、1～4個の炭素の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基から独立的に選ばれ、或いは、R12及びR13は、それらに結合する炭素原子と共に3～6員シクロアルキル環を形成する。
好ましくは、上記式（I）で示されるヒダントイン系化合物又はその薬学的に許容される塩：
Figure 0007640809000002
 R1は、H、1～4個の炭素の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基、アセトアミドエチル基、又は（CH2）pOR14から選ばれ、そのうち、上記pは2～6の任意の整数から選ばれ、上記R14は、1～4個の炭素の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基から選ばれ、
R2及びR3は、それぞれH又は1～4個の炭素の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基から独立的に選ばれ、或いは、R2及びR3は、それらに結合する炭素原子と共に3～6員シクロアルキル環を形成し、
R4、R5、R6及びR7は、それぞれH、ハロゲン、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチルチオ基、OR18、1～4個の炭素の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基から独立的に選ばれ、
R18は、1～4個の炭素の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基から選ばれ、
Xは、CH2から選ばれ、
mは、0～2の任意の整数から選ばれ、
nは、0又は1から選ばれ、
R8及びR9は、それぞれH、重水素、1～4個の炭素の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基、ハロゲンから独立的に選ばれ、或いは、R8及びR9は、それらに結合する炭素原子と共に3～6員シクロアルキル環を形成し、
R10及びR11は、H、ハロゲン、シアノ基、1～4個の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基、トリフルオロメチル基、メチルチオ基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチルチオ基、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、1～4個の炭素の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基、3～6個の炭素のシクロアルキルオキシ基、3～6個の炭素のシクロアルキル基、フェニル基、置換フェニル基、フェノキシ基、置換フェニルオキシ基から独立的に選ばれ、上記置換フェニル基又は置換フェニルオキシ基は、ハロゲン、シアノ基、1～4個の炭素の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基、トリフルオロメチル基、メチルチオ基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチルチオ基又はメチルスルホニル基のうちの1～2個の置換基で単独で置換されてもよく、
R12及びR13は、それぞれH、重水素、1～4個の炭素の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基から独立的に選ばれる。
更に、上記ヒダントイン系化合物は、そのプロドラッグ、重水素化化合物もしくは溶媒和物も含む。
幾つかのより好ましい実施形態において、本発明のヒダントイン系化合物又はその薬学的に許容される塩は、以下の表1に示す化合物のいずれかである。
Figure 0007640809000003
Figure 0007640809000004
Figure 0007640809000005
Figure 0007640809000006
Figure 0007640809000007
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本発明に記載のヒダントイン系化合物又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、重水素化化合物もしくは溶媒和物は、強力なα／δ二重アルアゴニズムを有するため、PPARα／δ二重アルアゴニストの調製に用いることができる。
本発明に記載のヒダントイン系化合物又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、重水素化化合物もしくは溶媒和物は、PPARα及び／又はPPARδ媒介性疾患を予防又は治療する薬物の調製に用いることができる。
具体的には、本発明の化合物は、下記のPPARα及び／又はPPARδ媒介性疾患を予防又は治療する薬物の調製に用いることができる。
本発明の化合物は、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、1型又は2型糖尿病、高脂血症、肥満、脂肪腫、有痛性脂肪過多症、アテローム性動脈硬化症、心筋虚血、心筋梗塞、不整脈、冠動脈性心疾患、高血圧症、心不全、心筋肥大、心筋炎、糖尿病合併症（糖尿病性心筋症、糖尿病性腎症、糖尿病性潰瘍、網膜症及び神経障害などを含む）、非アルコール性脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎、アルコール性脂肪肝、肝硬変、高尿酸血症、痛風、骨粗鬆症、多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）、脳卒中又は脳梗塞などを含む代謝性疾患及び心脳血管疾患の予防及び治療に用いることができる。
本発明の化合物は、原発性胆汁性胆管炎（PBC）、原発性硬化性胆管炎（PSC）、肝線維症、特発性肺線維症、嚢胞性線維症肺疾患、間質性肺炎、結核、炎症性腸疾患（例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎）、ベーチェット病、喘息、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、肺気腫、閉塞性細気管支炎、アレルギー性鼻炎、慢性鼻炎、副鼻腔炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、脊椎関節炎、変形性関節症、滑膜炎、腱炎、血栓閉塞性血管炎、静脈炎、間欠性跛行、ケロイド、乾癬、魚鱗癬、水疱性類天疱瘡、皮膚炎、接触性皮膚炎、膵炎、慢性腎炎、膀胱炎、髄膜炎、胃炎、敗血症、壊疽性膿皮症、ブドウ膜炎、パーキンソン病、アルツハイマー病、α－シヌクレイン病、うつ病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、線維筋痛症候群、神経痛、ダウン症候群、ハラーホルデン・スパッツ病、ハンチントン病又はウィルソン病などを含む炎症性疾患、自己免疫疾患、臓器線維化疾患、神経変性疾患又は病原体感染による二次疾患の予防及び治療に用いることができる。
本発明の化合物は、筋無力症、ミオクローヌス、運動不耐性、キアーンズ・サイヤー症候群、慢性疲労症候群、リー症候群、ミトコンドリア筋症-脳症-高乳酸血症、脳卒中症候群又は脳卒中様発作、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー又はフリードライヒ運動失調症などを含むミトコンドリア機能不全及び障害性疾患の治療及び調節に用いることができる。
本発明の化合物は、骨癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、髄膜肉腫、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、上衣腫、胚細胞腫瘍（松果体腫瘍）、多形性膠芽細胞腫、乏突起神経膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、線維性神経腫、肉腫、食道癌、胃癌、膵臓癌、大腸癌、結腸癌、直腸癌、腎臓癌、前立腺癌、リンパ癌、精巣癌、間質細胞癌、肺癌、肝臓癌、皮膚癌、悪性黒色腫又は基底細胞癌などを含む腫瘍の治療に用いることができる。
幾つかの実施形態において、本発明のヒダントイン系化合物は、薬学的に許容される塩として用いることができる。当該塩は本発明の化合物と金属（ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどを含む）イオン又は薬学的に許容されるアミン（エチレンジアミン、エタノールアミン、トロメタミン、ジイソプロピルアミン、メトホルミン又はベルベリンなどを含む）又はアンモニウムイオンとで形成される塩であってもよい。
本発明は、本発明に記載の治療有効量の式（I）及び表1で示されるヒダントイン系化合物又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、重水素化化合物もしくは溶媒和物を活性成分及び薬学的に許容されるベクターとして含有する、PPARα及び／又はPPARδ媒介性疾患を予防又は治療するための医薬組成物を更に提供する。任意に混合できるベクターは、剤形、投与形態などに応じて変更することができる。ベクターの例には、賦形剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、矯味剤、香味剤、着色剤及び甘味剤などが含まれる。上記医薬組成物は、カプセル剤、散剤、錠剤、顆粒剤、丸剤、注射剤、シロップ剤、経口液剤、吸入剤、軟膏剤、坐剤又は貼付剤などの製剤学的に一般的な製剤形態であってもよい。
更に、本発明の化合物は、PPARα及び／又はPPARδ媒介性疾患を予防又は治療するための1種又は複数種の他の種類の薬物と組み合わせて使用することができ、以下の幾つかの併用投与の場合を含むが、これらに限定されない。
本発明の化合物と組み合わせて使用するために選択可能な他の種類の予防薬又は治療薬は、1種又は複数種の抗糖尿病薬であってもよい。
本発明の化合物と組み合わせて使用するために選択可能な他の種類の予防薬又は治療薬は、1種又は複数種のダイエット薬であってもよい。
本発明の化合物と組み合わせて使用するために選択可能な他の種類の予防薬又は治療薬は、1種又は複数種の抗非アルコール性脂肪性肝炎の薬物であってもよい。
本発明の化合物と組み合わせて使用するために選択可能な他の種類の予防薬又は治療薬は、1種又は複数種の抗PBC又はPSC薬であってもよい。
本発明の化合物と組み合わせて使用するために選択可能な他の種類の予防薬又は治療薬は、1種又は複数種の血中脂質低下薬であってよい。
本発明の式（I）の化合物又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、重水素化化合物もしくは溶媒和物の用量は、患者の年齢、体重、症状及び投与経路などに応じて適切に変更することができる。成人にとって、経口投与の場合、1回投与量は、下限が0.01 mg（好ましくは0.1 mg又は1 mg）であり、上限が1000 mg（好ましくは500 mg）であり、静脈内投与の場合、1回投与量は、下限が0.001 mg（好ましくは0.01 mg又は0.1 mg）であり、上限が500 mg（好ましくは250 mg）である。疾患の程度及び剤形に応じて、この投与量範囲から逸脱してもよい。
GFT505分子における『α，β－不飽和ケトン』構造がその肝ミクロソームの安定性を悪化させる原因となり得ることを考慮して、本発明者らは、『ヒダントイン』構造断片でGFT505分子構造における『α，β－不飽和ケトン』断片を置換し、本発明のヒダントイン系化合物を設計すると共に合成した。驚くべきことに、PPARに対するヒダントイン系化合物のアゴニスト活性を測定することにより、『ヒダントイン』構造断片で『α，β－不飽和ケトン』構造を置換すると、PPARα及びPPARδのアゴニスト活性がGFT505よりはるかに強い一連の化合物を得ることができることが見出され、特に驚くべきことに、PPARα／δに対する本発明の好ましい化合物（例えば、化合物1）のアゴニスト活性は、ピコモルレベルに達することができることが見出された。注意すべきことは、化合物1は、PPARαとPPARδに対していずれもアゴニストがピコモルレベルに達し得る最初のPPARα／δ二重アルアゴニストである。また、本発明の化合物は、ヒト肝ミクロソームに対する安定性がGFT505よりもはるかに優れており、且つ優れたインビボ薬物動態特性を有する。
有益な効果：本発明は、従来の技術と比べて下記の利点を有する。
（1）本発明は、PPARα及びPPARδに対していずれも強力なアゴニスト作用を有する新規なヒダントイン系化合物を提供する。例えば、化合物1は、PPARα及びPPARδに対するEC50がいずれもピコモルレベルに達し、且つアゴニスト活性が均衡し、これまでに活性が最も強くて均衡したPPARα／δ二重アゴニストである。同等の試験系において、その活性は、第3相臨床試験薬物GFT505及び現在文献に報告されている活性が最適な化合物H11などの文献において報告されたPPARα／δ二重アゴニストよりも極顕著に優れている（Journal of Medicinal Chemistry2022, 65, 2571-2592）。
（2）PPARδと化合物1の共結晶構造を解析することにより、化合物1は、カルボン酸基とPPARδの3つの重要なアミノ酸残基His323、His449及びTyr473との間に重要な水素結合相互作用を形成することに加えて、当該化合物中のヒダントイン環構造とPPARδのアミノ酸Thr289、Thr292及びCys285との間に更に特殊な『水橋』水素結合相互作用が複数存在することが見出される。このような全く新しい結合方式は、本発明のヒダントイン誘導体系PPARα／δ双重アゴニストが強力なアゴニスト活性及び高い選択性を有する原因となる可能性がある。
（3）本発明の化合物は、第3相臨床試験薬物GFT505と比べて、より良好なインビボ薬物動態特性を有する。従って、本発明の化合物及びその薬学的に許容される塩は、PPARα／δ二重アゴニストの調製に用いることができ、更にPPARα及び／又はPPARδ媒介性疾患を予防又は治療する薬物の調製に用いることができる。
（4）本発明の化合物は、PPARγの活性化に対して、PPARα／PPARδの活性化に対して非常に高い選択性を示し、且つGFT505よりも顕著に優れた選択性を示す。そのうち、PPARγに対する化合物1の選択性は、更には2000倍にも達する。しかし、PPARγの活性化による体重増加、浮腫、骨折及び心不全のリスクをもたらすことが知られている（Toxicol. Sci., 2006, 90, 269）。従って、本発明の化合物は、安全性の点で潜在的な利点を有する。また、本発明の化合物は、他の核内受容体のいずれに対しても顕著なアゴニスト作用を有さず、PPARα／δに対する高い選択性を示唆する。
（5）NASHマウスモデル、胆汁うっ滞マウスモデル及び肝線維症マウスモデルにおいて、本発明の化合物（例えば、化合物1）は、非常に低い用量での抗NASH、抗胆汁うっ滞及び抗線維症効果がいずれも臨床研究中のPPARα／δ双重アゴニストGFT505よりも優れ、且つ非常に良好な安全性を有する。本発明の化合物は、非常に良好な臨床応用の将来性を有することが示される。
（6）本発明のヒダントイン系化合物は、設計が巧妙で、構造が簡単で、原料が安価で入手しやすく、合成プロセスが安全で、環境に優しく、規模化生産が容易である。
マウス血清トリグリセリドに対する化合物1の影響図である（n＝6、対照群と比べて、t-検定、*p＜0.05、***p＜0.001、化合物1の1 mpk群と比べて、t-検定、#p＜0.05、##p＜0.01、###p＜0.001）。 ANIT誘導性のマウスの胆汁うっ滞における肝臓形態及び血清の色に対する化合物1の影響である。 胆汁うっ滞マウス血清におけるアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、アラニンアミノトランスフェラーゼ、アルカリホスファターゼ、総ビリルビン、総胆汁酸に対する化合物1の影響図である（n＝5、対照群と比べて、t-検定、#p＜0.05、##p＜0.01、###p＜0.001、モデル群と比べて、一元配置分散分析、*p＜0.05、**p＜0.01、***p＜0.001、モデル群と比べて、t-検定、$p＜0.05、$$p＜0.01、$$$p＜0.001）。 胆汁うっ滞マウスの肝臓におけるアルカリホスファターゼに対する化合物1の影響図である（n＝5、対照群と比べて、t-検定、###p＜0.001、モデル群と比べて、一元配置分散分析、*p＜0.05）。 胆汁うっ滞マウスの肝臓切片に対する化合物1のHE染色図である。 NASHモデルマウスの血清におけるアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ及びアラニンアミノトランスフェラーゼに対する化合物1の影響図である（n＝6、対照群と比べて、t-検定、###p＜0.001、モデル群と比べて、t-検定、***p＜0.001）。 NASHモデルマウスの肝臓切片に対する化合物1のHE染色図である。 NASHモデルマウスの肝臓切片に対する化合物1のピクロシリウスレッド染色図である。 NASHモデルマウスの肝臓切片の化合物1に対するオイルレッド染色図である。 NASHモデルマウスの肝臓内トリグリセリド含有量に対する化合物1の影響図である（n＝6、対照群と比べて、t-検定、###p＜0.001、モデル群と比べて、t-検定、*p＜0.05）。 NASHモデルマウスの肝臓炎症関連遺伝子に対する化合物1の影響図である（n＝6、対照群と比べて、t-検定、###p＜0.001、モデル群と比べて、t-検定、*p＜0.05、**p＜0.01、***p＜0.001）。 NASHモデルマウスの肝臓線維症関連遺伝子に対する化合物1の影響図である（n＝6、対照群と比べて、t-検定、#p＜0.05、##p＜0.01、###p＜0.001、モデル群と比べて、t-検定、*p＜0.05、**p＜0.01、***p＜0.001）。 肝線維症モデルマウスの肝臓のヒドロキシプロリン含有量に対する化合物1の影響図である（n＝6、対照群と比べて、t-検定、###p＜0.001、モデル群と比べて、一元配置分散分析、***p＜0.001、モデル群と比べて、t-検定、$$p＜0.01）。 肝線維症モデルマウスの肝臓切片に対する化合物1のHE染色図である。 肝線維症モデルマウスの肝臓切片に対する化合物1のピクロシリウスレッド染色図。 化合物1とPPARδタンパク質の共結晶構造図である。
以下、実施例により本発明の内容を具体的に説明する。本発明において、以下に記載の実施例は、本発明をより良く説明するために記載されたものであり、本発明の範囲を制限することを意図したものではない。本発明は、その精神及び範囲を逸脱することなく、種々の変更及び修飾を加えることができる。
実施例1
2-（4-（（2,5-ジオキソ-3-（4-（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾリジン-1-イル）メチル）-2,6-ジメチルフェノキシ）-2-メチルプロパン酸（化合物1）
Figure 0007640809000017
中間体K-1の合成
4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルベンズアルデヒド（21 g、140 mmol）をアセトニトリル（200 mL）に溶解し、2-ブロモイソ酪酸エチル（100.5 g、520 mmol）、炭酸セシウム（45.6 g、140 mmol）、炭酸カリウム（38.6 g、280 mmol）及びヨウ化カリウム（2.3 g、14 mmol）を加え、反応系を80℃に昇温させ、36時間反応させた。反応終了後、吸引ろ過した。溶媒を減圧下で留去し、水（200 mL）を加えて希釈し、酢酸エチル（EA）（200 mL×3）で抽出し、有機相を1 Nの水酸化ナトリウム溶液（200 mL×3）及び飽和食塩水（200 mL×1）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝200：1）によって精製し、中間体K-1（黄色液体、16.3 g、収率44.1%）が得られた。
中間体K-2の合成
中間体K-1（3.66 g、13.85 mmol）をエタノール（20 mL）に溶解し、氷浴条件下で水素化ホウ素ナトリウム（280 mg、7.5 mmol）をゆっくりと加え、室温で4時間撹拌した。反応終了後、水（20 mL）を加えてクエンチした。溶媒を減圧下で留去し、水（30 mL）を加えて希釈し、EA（20 mL×3）で抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（30 mL×1）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、粗中間体K-2が得られ、更に精製せずに次のステップに直接使用した。
中間体M-1の合成
前のステップの反応で得られた粗中間体K-2を全てジクロロメタン（DCM）（20 mL）に溶解し、四臭化炭素（13.6 g、41 mmol）を加え、氷浴条件下でトリフェニルホスフィン（9.9 g、37.8 mmol）をゆっくりと加え、室温で8時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝20：1）によって精製し、中間体M-1（黄色液体、3.54 g、収率78.0%）が得られた。
中間体A-2の合成
p-トリフルオロメチルアニリンA-1（1.6 g、10 mmol）をアセトニトリル（10 mL）に溶解し、2-ブロモ酢酸エチル（1.2 mL、11 mmol）、炭酸セシウム（3.3 g、10 mmol）を加え、反応系を80℃に昇温させ、12時間反応させた。反応終了後、溶媒を減圧下で留去し、水（50 mL）を加え、EA（50 mL×3）で抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（50 mL×1）で洗浄した。溶媒を減圧下で留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝40：1）によって精製し、中間体A-2（黄色固体、1.24 g、収率50.2%）が得られた。
中間体A-3の合成
アルゴン保護下で、中間体A-2（2.4 g、10 mmol）を酢酸（10 mL）に溶解し、シアン酸ナトリウム（3.9 g、60 mmol）の酢酸（20 mL）懸濁液を加え、室温で12時間撹拌した。反応系を100℃に昇温させ、12時間撹拌しながら反応させた。反応終了後、溶媒を減圧下で留去し、水（50 mL）を加え、EA（50 mL×3）で抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（50 mL×1）で洗浄した。溶媒を減圧下で留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝2：1）によって精製し、化合物A-3（白色固体、1.1 g、収率45.1%）が得られた。
化合物2の合成
中間体A-3（244 mg、1 mmol）をアセトニトリル（3 mL）に溶解し、M-1（492 mg、1.5 mmol）、炭酸セシウム（815 mg、2.5 mmol）を加え、室温で12時間撹拌しながら反応させた。反応終了後、溶媒を減圧下で留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝5：1）によって精製し、化合物2（無色液体、469.8 mg、収率95.4%）が得られた。
化合物1の合成
化合物2（441 mg、0.89 mmol）をアセトニトリル（3 mL）に溶解し、濃塩酸（濃度が12 M）と酢酸の混合溶液（10 mL、1：1）を加え、反応系を100℃に昇温させ、4時間撹拌しながら反応させ、反応終了後、溶媒を減圧下で留去し、水（20 mL）を加え、EA（25 mL×3）で抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（20 mL×1）で洗浄した。溶媒を減圧下で留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝100：1）によって精製し、化合物1（白色固体、98.7 mg、収率23.9%）が得られた：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ12.80 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.98 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 2.15 (s, 6H), 1.34 (s, 6H). HRMS (ESI) calcd. for C23H23F3N2O5[M+NH4]+: 482.1903, found: 482.1898。
方法（2）
中間体A-3は、以下の経路に従って合成することもできる：
Figure 0007640809000018
 p-ヨードトリフルオロメチルベンゼン（2.7 g、10 mmol）、亜酸化銅（1.4 g、10 mmol）及びヒダントイン（1.5 g、15 mmol）を三口フラスコに加え、ガス交換し、アルゴンで保護した。その後、無水DMF（10 mL）を加え、反応系を150℃に昇温させ、12時間反応させた。反応終了後、反応液を珪藻土でろ過し、水（50 mL）を加え、EAで抽出し（50 mL×3）、飽和塩化ナトリウムで洗浄した（50 mL×1）。溶媒を減圧下で留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝4：1）によって精製し、化合物A-3（白色固体、949 mg、収率38.9%）が得られた。
方法（3）
化合物2は、以下の経路に従って合成することもできる：
Figure 0007640809000019
 中間体M-1（3.28 g、10 mmol）をアセトニトリル（10 mL）に溶解し、ヒダントイン（1.5 g、15 mmol）、炭酸セシウム（4.89 g、15 mmol）を加え、室温で12時間撹拌しながら反応させた。反応終了後、溶媒を減圧下で留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝5：1）によって精製し、中間体E-1（白色固体、1.8 g、収率51.7%）が得られた。中間体E-1（1.17 g、5 mmol）、ヨウ化第一銅（189 mg、1 mmol）、炭酸カリウム（1.37 g、10 mmol）及び（1R,2R）-（-）-N,N'-ジメチル-1,2-シクロヘキサンジアミン（284 mg、2 mmol）を三口フラスコに加え、ガス交換し、アルゴンで保護し、p-ヨードトリフルオロメチルベンゼン（1.6 g、6 mmol）のトルエン（15 mL）溶液を加え、反応系を110℃に昇温させた。反応終了後、溶媒を減圧下で留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝10：1）によって精製し、化合物2が得られた（無色液体、1.23 g、収率：41.7%）。
実施例2
2-（4-（（2,5-ジオキソ-3-（4-（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾリジン-1-イル）メチル）-2,6-ジメチルフェノキシ）-2-メチルプロパン酸エチル（化合物2）
Figure 0007640809000020
 実施例1の方法を参照し、加水分解することなく化合物2（無色液体、469.8 mg、収率95.4%）が得られた：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.07 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H), 1.46 (s, 6H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 515.2[M+Na]+。
実施例3
2-（4-（（2,5-ジオキソ-3-（4-（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾリジン-1-イル）メチル）-2,6-ジメチルフェノキシ）-2-メチルプロパン酸（化合物3）
Figure 0007640809000021
 実施例1の方法を参照し、p-トリフルオロメチルアニリンをp-トリフルオロメトキシアニリンに置換し、化合物3（白色固体、62.0 mg、収率66.9%）が得られた：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.79 (s, 1H), 7.76 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.97 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 2.15 (s, 6H), 1.35 (s, 6H). HRMS (ESI) calcd. for C23H23F3N2O6 [M+NH4]+: 498.1852, found: 498.1847。
実施例4
2-（4-（（2,5-ジオキソ-3-（4-（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾリジン-1-イル）メチル）-2,6-ジメチルフェノキシ）-2-メチルプロパン酸エチル（化合物4）
Figure 0007640809000022
 実施例1の方法を参照し、p-トリフルオロメチル-アニリンをp-トリフルオロメトキシアニリンに置換し、加水分解することなく化合物4（無色液体、98 mg、収率44.4%）が得られた：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.07 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H), 1.46 (s, 6H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 531.2[M+Na]+。
実施例5
2-（4-（（4,4-ジメチル-2,5-ジオキソ-3-（4-（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾリン-1-イル）メチル）-2,6-ジメチルフェノキシ）-2-メチルプロパン酸（化合物5）
Figure 0007640809000023
 実施例1の方法を参照し、方法（3）の合成経路におけるヒダントインを5,5-ジメチルヒダントインに置換し、化合物5（白色固体、21 mg、収率55.5%）が得られた：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ12.79 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.92 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 2.17 (s, 6H), 1.44 (s, 6H), 1.35 (s, 6H). HRMS (ESI) calcd. for C25H27F3N2O5[M+NH4]+: 510.2216, found: 510.2211。
実施例6
2-（4-（（4,4-ジメチル-2,5-ジオキソ-3-（4-（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾリン-1-イル）メチル）-2,6-ジメチルフェノキシ）-2-メチルプロパン酸エチル（化合物6）
Figure 0007640809000024
 実施例1の方法を参照し、方法（3）の合成経路におけるヒダントインを5,5-ジメチルヒダントインに置換し、加水分解することなく化合物6（黄色液体、40 mg、収率19.1%）が得られた：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.04 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H), 1.50 (s, 6H), 1.48 (s, 6H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 543.2[M+Na]+。
実施例7
2-（4-（（4,4-ジメチル-2,5-ジオキソ-3-（4-（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾリン-1-イル）メチル）-2,6-ジメチルフェノキシ）-2-メチルプロパン酸（化合物7）
Figure 0007640809000025
 実施例1の方法を参照し、方法（3）の合成経路における4-ヨードベンゾトリフルオリドを4-（トリフルオロメトキシ）ヨードベンゼンに、ヒダントインを5,5-ジメチルヒダントインに置換し、化合物7（白色固体、40 mg、収率54.5%）が得られた：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ12.61 (s, 1H), 7.55 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.91 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 2.16 (s, 6H), 1.39 (s, 6H), 1.35 (s, 6H). HRMS (ESI) calcd. for C25H27F3N2O6[M+NH4]+: 526.2165, found: 526.2159。
実施例8
2-（4-（（4,4-ジメチル-2,5-ジオキソ-3-（4-（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾリン-1-イル）メチル）-2,6-ジメチルフェノキシ）-2-メチルプロパン酸エチル（化合物8）
Figure 0007640809000026
 実施例1の方法を参照し、方法（3）の合成経路における4-ヨードベンゾトリフルオリドを4-（トリフルオロメトキシ）ヨードベンゼンに、ヒダントインを5,5-ジメチルヒダントインに置換し、加水分解することなく化合物8（無色液体、80 mg、収率29.7%）が得られた：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.31 (s, 4H), 7.04 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.30 (q, 7.1 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H), 1.48 (s, 6H), 1.46 (s, 6H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 559.2[M+Na]+。
実施例9
2-（4-（（2,5-ジオキソ-3-（4-（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾリジン-1-イル）メチル）-2-メチルフェノキシ）酢酸（化合物9）
Figure 0007640809000027
 実施例1の方法を参照し、4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルベンズアルデヒドを4-ヒドロキシ-3-メチルベンズアルデヒドに、2-ブロモイソ酪酸エチルを2-ブロモ酢酸エチルに置換し、化合物9（白色固体、85.2 mg、収率66.0%）が得られた：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ12.96 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 2.17 (s, 3H). HRMS (ESI) calcd. for C20H17F3N2O5[M+Na]+: 445.0987, found: 445.0992。
実施例10
2-（4-（2,5-ジオキソ-3-（4-（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾリジン-1-イル）メチル）-2-メチルフェノキシ）酢酸エチル（化合物10）
Figure 0007640809000028
 実施例1の方法を参照し、4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルベンズアルデヒドを4-ヒドロキシ-3-メチルベンズアルデヒドに、2-ブロモイソ酪酸エチルを2-ブロモ酢酸エチルに置換し、加水分解することなく化合物10（白色固体、137.7 mg、収率57.0%）が得られた：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 573.2[M+Na]+。
実施例11
2-（4-（（2,5-ジオキソ-3-（4-（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾリジン-1-イル）メチル）-2-（トリフルオロメチル）フェノキシ）-2-メチルプロパン酸（化合物11）
Figure 0007640809000029
 実施例1の方法を参照し、4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルベンズアルデヒドを4-ヒドロキシ-3-トリフルオロメチルベンズアルデヒドに置換し、化合物11（白色固体、89 mg、収率55.6%）が得られた：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ13.37 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.55 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 1.53 (s, 6H). HRMS (ESI) calcd. for C22H18F6N2O5[M+Na]+: 527.1018, found: 527.1012。
実施例12
2-（4-（（2,5-ジオキソ-3-（4-（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾリジン-1-イル）メチル）-2-（トリフルオロメチル）フェノキシ）-2-メチルプロパン酸エチル（化合物12）
Figure 0007640809000030
 実施例1の方法を参照し、4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルベンズアルデヒドを4-ヒドロキシ-3-トリフルオロメチルベンズアルデヒドに置換し、加水分解することなく化合物12（黄色液体、169 mg、収率63.4%）が得られた：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.77 - 7.62 (m, 5H), 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.26 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 1.63 (s, 6H), 1.28 (t, J = 6.3, 3H). MS (ESI): m/z 555.1[M+Na]+。
実施例13
2-（2-クロロ-4-（（2,5-ジオキソ-3-（4-（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾリジン-1-イル）メチル）-6-メチルフェノキシ）-2-メチルプロパン酸（化合物13）
Figure 0007640809000031
 実施例1の方法を参照し、4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルベンズアルデヒドを4-ヒドロキシ-3-メチル-5-クロロベンズアルデヒドに置換し、化合物13（白色固体、50 mg、収率30.7%）が得られた：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ12.84 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.41 (s, 6H). HRMS (ESI) calcd. for C22H20ClF3N2O5[M+Na]+: 507.0911, found: 507.0905。
実施例14
2-（2-クロロ-4-（（2,5-ジオキソ-3-（4-（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾリジン-1-イル）メチル）-6-メチルフェノキシ）-2-メチルプロパン酸エチル（化合物14）
Figure 0007640809000032
 実施例1の方法を参照し、4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルベンズアルデヒドを4-ヒドロキシ-3-メチル-5-クロロベンズアルデヒドに置換し、加水分解することなく化合物14（黄色液体、174 mg、収率67.8%）が得られた：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.73 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.53 (s, 6H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 535.1[M+Na]+。
実施例15
2-（4-（（2,5-ジオキソ-3-（2-（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾリジン-1-イル）メチル）-2,6-ジメチルフェノキシ）-2-メチルプロパン酸（化合物15）
Figure 0007640809000033
 実施例1の方法を参照し、方法（2）の合成経路における4-ヨードベンゾトリフルオリドを2-ヨードトリフルオロメチルベンゼンに置換し、化合物15（白色固体、37.2 mg、収率80.1%）が得られた：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ12.79 (s, 1H), 7.90 - 7.76 (m, 3H), 7.71 - 7.64 (m, 1H), 6.92 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 2.16 (s, 6H), 1.35 (s, 6H). HRMS (ESI) calcd. for C23H23F3N2O5 [M+Na]+: 487.1457, found: 487.1453。
実施例16
2-（4-（（2,5-ジオキソ-3-（2-（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾリジン-1-イル）メチル）-2,6-ジメチルフェノキシ）-2-メチルプロパン酸エチル（化合物16）
Figure 0007640809000034
 実施例1の方法を参照し、方法（2）の合成経路における4-ヨードベンゾトリフルオリドを2-ヨードトリフルオロメチルベンゼンに置換し、加水分解することなく化合物16（無色液体、78.7 mg、収率39.6%）が得られた：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.79 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.05 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.30 (q, J =7.1 Hz, 2H), 4.26 (s, 2H), 2.20 (s, 6H), 1.48 (s, 6H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 515.2[M+Na]+。
実施例17
2-（2,6-ジクロロ-4-（（2,5-ジオキソ-3-（4-（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾリジン-1-イル）メチル）フェノキシ）-2-メチルプロパン酸（化合物17）
Figure 0007640809000035
 実施例1の方法を参照し、4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルベンズアルデヒドを4-ヒドロキシ-3,5-ジクロロベンズアルデヒドに置換し、化合物17（白色固体、100.1 mg、収率62.2%）が得られた：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ12.85 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.48 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 1.46 (s, 6H). HRMS (ESI) calcd. for C21H17Cl2F3N2O5[M+Na]+: 527.0364, found: 527.0358。
実施例18
2-（2,6-ジクロロ-4-（（2,5-ジオキソ-3-（4-（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾリジン-1-イル）メチル）フェノキシ）-2-メチルプロパン酸エチル（化合物18）
Figure 0007640809000036
 実施例1の方法を参照し、4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルベンズアルデヒドを4-ヒドロキシ-3,5-ジクロロベンズアルデヒドに置換し、加水分解することなく化合物18（黄色液体、171 mg、収率64.0%）が得られた：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.73 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.41 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.21 - 4.07 (m, 2H), 1.58 (s, 6H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 555.1[M+Na]+。
実施例19
2-（2,6-ジブロモ-4-（（2,5-ジオキソ-3-（4-（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾリジン-1-イル）メチル）フェノキシ）-2-メチルプロパン酸（化合物19）
Figure 0007640809000037
 実施例1の方法を参照し、4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルベンズアルデヒドを4-ヒドロキシ-3,5-ジブロモベンズアルデヒドに置換、化合物19（白色固体、120.2 mg、収率70.3%）が得られた：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ12.86 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.66 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 1.50 (s, 6H). HRMS (ESI) calcd. for C21H17Br2F3N2O5[M+Na]+: 614.9354, found: 614.9348。
実施例20
2-（2,6-ジブロモ-4-（（2,5-ジオキソ-3-（4-（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾリジン-1-イル）メチル）フェノキシ）-2-メチルプロパン酸エチル（化合物20）
Figure 0007640809000038
 実施例1の方法を参照し、4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルベンズアルデヒドを4-ヒドロキシ-3,5-ジブロモベンズアルデヒドに置換し、加水分解することなく化合物20（無色液体、180 mg、収率57.9%）が得られた：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.73 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.62 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.59 (s, 6H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 642.2[M+Na]+。
実施例21
2-（4-（（2,5-ジオキソ-3-（4-（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾリン-1-イル）メチル）-2,6-ジフルオロフェノキシ）-2-メチルプロパン酸（化合物21）
Figure 0007640809000039
 実施例1の方法を参照し、4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルベンズアルデヒドを4-ヒドロキシ-3,5-ジフルオロベンズアルデヒドに置換し、化合物21（白色固体、22.4 mg、収率56.7%）が得られた：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ12.94 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 1.44 (s, 6H). HRMS (ESI) calcd. for C21H17F5N2O5[M+Na]+: 495.0955, found: 495.0946。
実施例22
2-（4-（（2,5-ジオキソ-3-（4-（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾリン-1-イル）メチル）-2,6-ジフルオロフェノキシ）-2-メチルプロパン酸エチル（化合物22）
Figure 0007640809000040
 実施例1の方法を参照し、4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルベンズアルデヒドを4-ヒドロキシ-3,5-ジフルオロベンズアルデヒドに置換し、加水分解することなく化合物22（無色液体、41.9 mg、収率16.7%）が得られた：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.73 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.56 (s, 6H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 523.1[M+Na]+。
実施例23
2-（4-（（2,5-ジオキソ-3-（4-メチルフェニル）イミダゾリン-1-イル）メチル）-2,6-ジメチルフェノキシ）-2-メチルプロパン酸（化合物23）
Figure 0007640809000041
 実施例1の方法を参照し、方法（2）の合成経路における4-ヨードベンゾトリフルオリドを4-ヨードトルエンに置換し、化合物23（白色固体、61.7 mg、収率83.7%）が得られた：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ12.82 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.97 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.15 (s, 6H), 1.35 (s, 6H). HRMS (ESI) calcd. for C23H26N2O5[M+Na]+: 433.1739, found: 433.1727。
実施例24
2-（4-（（2,5-ジオキソ-3-（4-メチルフェニル）イミダゾリン-1-イル）メチル）-2,6-ジメチルフェノキシ）-2-メチルプロパン酸エチル（化合物24）
Figure 0007640809000042
 実施例1の方法を参照し、方法（2）の合成経路における4-ヨードベンゾトリフルオリドを4-ヨードトルエンに置換し、加水分解することなく化合物24（無色液体、78.7 mg、収率71.9%）が得られた：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.45 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.07 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.19 (s, 6H), 1.46 (s, 6H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 461.2[M+Na]+。
実施例25
2-（4-（（3-（4-フルオロフェニル）-2,5-ジオキシイミダゾリン-1-イル）メチル）-2,6-ジメチルフェノキシ）-2-メチルプロパン酸（化合物25）
Figure 0007640809000043
 実施例1の方法を参照し、方法（2）の合成経路における4-ヨードベンゾトリフルオリドをp-フルオロヨードベンゼンに置換し、化合物25（白色固体、87.2 mg、収率90.6%）が得られた：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ12.81 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 8.9, 4.7 Hz, 2H), 7.38 - 7.17 (m, 2H), 6.96 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 2.15 (s, 6H), 1.34 (s, 6H). HRMS (ESI) calcd. for C22H23FN2O5 [M+Na]+: 437.1489, found: 437.1482。
実施例26
2-（4-（（3-（4-フルオロフェニル）-2,5-ジオキシイミダゾリン-1-イル）メチル）-2,6-ジメチルフェノキシ）-2-メチルプロパン酸エチル（化合物26）
Figure 0007640809000044
 実施例1の方法を参照し、方法（2）の合成経路における4-ヨードベンゾトリフルオリドをp-フルオロヨードベンゼンに置換し、加水分解することなく化合物26（無色液体、102.8 mg、収率77.4%）が得られた：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.59 - 7.50 (m, 2H), 7.11 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.07 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.19 (s, 6H), 1.47 (s, 6H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 465.2[M+Na]+。
実施例27
2-（4-（（3-（4-クロロフェニル）-2,5-ジオキシイミダゾリン-1-イル）メチル）-2,6-ジメチルフェノキシ）-2-メチルプロパン酸（化合物27）
Figure 0007640809000045
 実施例1の方法を参照し、方法（2）の合成経路における4-ヨードベンゾトリフルオリドをp-クロロヨードベンゼンに置換し、化合物27（白色固体、63.1 mg、収率66.7%）が得られた：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ12.83 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.97 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 2.15 (s, 6H), 1.35 (s, 6H). HRMS (ESI) calcd. for C22H23ClN2O5 [M+Na]+: 453.1193, found: 453.1191。
実施例28
2-（4-（（3-（4-クロロフェニル）-2,5-ジオキシイミダゾリン-1-イル）メチル）-2,6-ジメチルフェノキシ）-2-メチルプロパン酸エチル（化合物28）
Figure 0007640809000046
 実施例1の方法を参照し、方法（2）の合成経路における4-ヨードベンゾトリフルオリドをp-クロロヨードベンゼンに置換し、加水分解することなく化合物28（無色液体、102.5 mg、収率62.0%）が得られた：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.54 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.07 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.28 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H), 1.47 (s, 6H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H).MS (ESI): m/z 481.1[M+Na]+。
実施例29
2-（2,6-ジメチル-4-（（3-（3-メチル-4-（トリフルオロメチル）フェニル）-2,5-ジオキシイミダゾリン-1-イル）メチル）フェノキシ）-2-メチルプロパン酸（化合物29）
Figure 0007640809000047
 実施例1の方法を参照し、方法（3）の合成経路における4-ヨードベンゾトリフルオリドを4-ブロモ-2-メチルベンゾトリフルオリドに置換し、化合物29（白色固体、103.3 mg、収率68.2%）が得られた：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ12.80 (s, 1H), 7.94 - 7.53 (m, 3H), 6.97 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.14 (s, 6H), 1.34 (s, 6H). HRMS (ESI) calcd. for C24H25F3N2O5[M+Na]+: 501.1613, found: 501.1612。
実施例30
2-（2,6-ジメチル-4-（（3-（3-メチル-4-（トリフルオロメチル）フェニル）-2,5-ジオキシイミダゾリン-1-イル）メチル）フェノキシ）-2-メチルプロパン酸エチル（化合物30）
Figure 0007640809000048
 実施例1の方法を参照し、方法（3）の合成経路における4-ヨードベンゾトリフルオリドを4-ブロモ-2-メチルベンゾトリフルオリドに置換し、加水分解することなく化合物30（無色液体、160.8 mg、収率40.9%）が得られた：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.07 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.20 (s, 6H), 1.46 (s, 6H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 529.2[M+Na]+。
実施例31
2-（2,6-ジメチル-4-（（3-（3-フルオロ-4-（トリフルオロメチル）フェニル）-2,5-ジオキシイミダゾリン-1-イル）メチル）フェノキシ）-2-メチルプロパン酸（化合物31）
Figure 0007640809000049
 実施例1の方法を参照し、方法（3）の合成経路における4-ヨードベンゾトリフルオリドを4-ブロモ-2-フルオロベンゾトリフルオリドに置換し、化合物31（白色固体、170.3 mg、収率69.4%）が得られた：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ12.84 (s, 1H), 7.86 - 7.78 (m, 2H), 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.99 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 2.16 (s, 6H), 1.36 (s, 6H). HRMS (ESI) calcd. for C23H22F4N2O5 [M+Na]+: 505.1363, found: 505.1363。
実施例32
2-（2,6-ジメチル-4-（（3-（3-フルオロ-4-（トリフルオロメチル）フェニル）-2,5-ジオキシイミダゾリン-1-イル）メチル）フェノキシ）-2-メチルプロパン酸エチル（化合物32）
Figure 0007640809000050
 実施例1の方法を参照し、方法（3）の合成経路における4-ヨードベンゾトリフルオリドを4-ブロモ-2-フルオロベンゾトリフルオリドに置換し、加水分解することなく化合物32（無色液体、260.5 mg、収率65.6%）が得られた：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.74 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.07 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H), 1.46 (s, 6H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 533.2[M+Na]+。
実施例33
2-（2,6-ジメチル-4-（（3-（3-クロロ-4-（トリフルオロメチル）フェニル）-2,5-ジオキシイミダゾリン-1-イル）メチル）フェノキシ）-2-メチルプロパン酸（化合物33）
Figure 0007640809000051
 実施例1の方法を参照し、方法（3）の合成経路における4-ヨードベンゾトリフルオリドを2-クロロ-4-ブロモベンゾトリフルオリドに置換し、化合物33（白色固体、260.1 mg、収率85.8%）が得られた：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ12.82 (s, 1H), 8.05 - 7.97 (m, 1H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.84 - 7.75 (m, 1H), 6.97 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 2.14 (s, 6H), 1.34 (s, 6H). HRMS (ESI) calcd. for C23H22ClF3N2O5 [M+Na]+: 521.1067, found: 521.1064。
実施例34
2-（2,6-ジメチル-4-（（3-（3-クロロ-4-（トリフルオロメチル）フェニル）-2,5-ジオキシイミダゾリン-1-イル）メチル）フェノキシ）-2-メチルプロパン酸エチル（化合物34）
Figure 0007640809000052
 実施例1の方法を参照し、方法（3）の合成経路における4-ヨードベンゾトリフルオリドを2-クロロ-4-ブロモベンゾトリフルオリドに置換し、加水分解することなく化合物34（無色液体、321.5 mg、収率77.7%）が得られた：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.90 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.06 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.28 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H), 1.46 (s, 6H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 549.1[M+Na]+。
実施例35
2-（4-（（2,5-ジオキソ-3-フェニルイミダゾリン-1-イル）メチル）-2,6-ジメチルフェノキシ）-2-メチルプロパン酸（化合物35）
Figure 0007640809000053
 実施例1の方法を参照し、方法（3）の合成経路における4-ヨードベンゾトリフルオリドをヨードベンゼンに置換し、化合物35（白色固体、157.2 mg、収率75.2%）が得られた：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ12.82 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.46 - 7.33 (m, 2H), 7.18 - 7.10 (m, 1H), 6.97 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 2.15 (s, 6H), 1.34 (s, 6H). HRMS (ESI) calcd. for C22H24N2O5 [M+Na]+: 419.1583, found: 419.1573。
実施例36
2-（4-（（2,5-ジオキソ-3-フェニルイミダゾリン-1-イル）メチル）-2,6-ジメチルフェノキシ）-2-メチルプロパン酸エチル（化合物36）
Figure 0007640809000054
 実施例1の方法を参照し、方法（3）の合成経路における4-ヨードベンゾトリフルオリドをヨードベンゼンに置換し、加水分解することなく化合物36（白色固体、226.9 mg、収率63.7%）が得られた：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.59 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.46 - 7.35 (m, 2H), 7.08 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.29 (q, J = 7.9 Hz, 2H), 2.19 (s, 6H), 1.46 (s, 6H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 447.2[M+Na]+。
実施例37
2-（4-（（3-（4-シアノフェニル）-2,5-ジオキシイミダゾリン-1-イル）メチル）-2,6-ジメチルフェノキシ）-2-メチルプロパン酸（化合物37）
Figure 0007640809000055
 実施例1の方法を参照し、方法（3）の合成経路における4-ヨードベンゾトリフルオリドを4-ヨードシアノベンゼンに置換し、化合物37（白色固体、177.1 mg、収率83.1%）が得られた：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ12.82 (s, 1H), 7.88 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.97 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 2.15 (s, 6H), 1.34 (s, 6H). HRMS (ESI) calcd. for C23H23N3O5 [M+Na]+: 444.1535, found: 444.1531。
実施例38
2-（4-（（3-（4-シアノフェニル）-2,5-ジオキシイミダゾリン-1-イル）メチル）-2,6-ジメチルフェノキシ）-2-メチルプロパン酸エチル（化合物38）
Figure 0007640809000056
 実施例1の方法を参照し、方法（3）の合成経路における4-ヨードベンゾトリフルオリドを4-ヨードシアノベンゼンに置換し、加水分解することなく化合物38（黄色泡状固体、228 mg、収率67.7%）が得られた：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.74 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.07 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H), 1.46 (s, 6H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H).MS (ESI): m/z 472.2[M+Na]+。
実施例39
2-（4-（（3-（4-メトキシフェニル）-2,5-ジオキシイミダゾリン-1-イル）メチル）-2,6-ジメチルフェノキシ）-2-メチルプロパン酸（化合物39）
Figure 0007640809000057
 実施例1の方法を参照し、方法（3）の合成経路における4-ヨードベンゾトリフルオリドを4-ブロモアニソールに置換し、化合物39（白色固体、143.2 mg、収率72.6%）が得られた：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.81 (s, 1H), 7.54 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.01 - 6.93 (m, 4H), 4.54 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.15 (s, 6H), 1.35 (s, 6H). HRMS (ESI) calcd. for C23H26N2O6 [M+Na]+: 449.1689, found: 449.1685。
実施例40
2-（4-（（3-（4-メトキシフェニル）-2,5-ジオキシイミダゾリン-1-イル）メチル）-2,6-ジメチルフェノキシ）-2-メチルプロパン酸（化合物40）
Figure 0007640809000058
 実施例1の方法を参照し、方法（3）の合成経路における4-ヨードベンゾトリフルオリドを4-ブロモアニソールに置換し、加水分解することなく化合物40（白色固体、211 mg、収率61.7%）が得られた：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.47 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.07 (s, 2H), 6.93 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.28 (q, J = 9.6, 4.6 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.19 (s, 6H), 1.47 (s, 6H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 477.2[M+Na]+。
実施例41
2-（4-（（3-（4-ビフェニル-2,5-ジオキシイミダゾリン-1-イル）メチル）-2,6-ジメチルフェノキシ）-2-メチルプロパン酸（化合物41）
Figure 0007640809000059
 実施例1の方法を参照し、方法（3）の合成経路における4-ヨードベンゾトリフルオリドを4-ブロモビフェニルに置換し、化合物41（白色固体、163.1 mg、収率78.7%）が得られた：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ12.82 (s, 1H), 7.79 - 7.73 (m, 4H), 7.68 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.53 - 7.41 (m, 2H), 7.39 - 7.19 (m, 1H), 6.99 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 2.16 (s, 6H), 1.35 (s, 6H). HRMS (ESI) calcd. for C28H28N2O5 [M+Na]+: 495.1896, found: 495.1883。
実施例42
2-（4-（（3-（4-ビフェニル-2,5-ジオキシイミダゾリン-1-イル）メチル）-2,6-ジメチルフェノキシ）-2-メチルプロパン酸エチル（化合物42）
Figure 0007640809000060
 実施例1の方法を参照し、方法（3）の合成経路における4-ヨードベンゾトリフルオリドを4-ブロモビフェニルに置換し、加水分解することなく化合物42（白色固体、208.5 mg、収率53.9%）が得られた：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.67 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.09 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.21 (s, 6H), 1.47 (s, 6H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 523.2[M+Na]+。
実施例43
2-（4-（（3-（4-メチルチオフェニル）-2,5-ジオキシイミダゾリン-1-イル）メチル）-2,6-ジメチルフェノキシ）-2-メチルプロパン酸（化合物43）
Figure 0007640809000061
 実施例1の方法を参照し、方法（3）の合成経路における4-ヨードベンゾトリフルオリドを4-ヨードフェニルスルファニルメタンに置換し、化合物43（黄色固体、200.3 mg、収率81.1%）が得られた：：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ12.83 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.97 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.15 (s, 6H), 1.36 (s, 6H). HRMS (ESI) calcd. for C23H26N2O5S[M+Na]+: 465.1460, found: 465.1455。
実施例44
2-（4-（（3-（4-メチルチオフェニル）-2,5-ジオキシイミダゾリン-1-イル）メチル）-2,6-ジメチルフェノキシ）-2-メチルプロパン酸エチル（化合物44）
Figure 0007640809000062
 実施例1の方法を参照し、方法（3）の合成経路における4-ヨードベンゾトリフルオリドを4-ヨードフェニルスルファニルメタンに置換し、加水分解することなく化合物44（黄色固体、266.5 mg、収率74.9%）が得られた：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.52 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 7.07 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.19 (s, 6H), 1.46 (s, 6H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 493.2[M+Na]+。
実施例45
2-（4-（（2,5-ジオキソ-3-（3-（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾリン-1-イル）メチル）-2,6-ジメチルフェノキシ）-2-メチルプロパン酸（化合物45）
Figure 0007640809000063
 実施例1の方法を参照し、方法（3）の合成経路における4-ヨードベンゾトリフルオリドを3-ヨードトリフルオロメチルベンゼンに置換し、化合物45（白色固体、169.1 mg、収率67.1%）が得られた：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ12.83 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.69 - 7.61 (m, 1H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.98 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 2.15 (s, 6H), 1.35 (s, 6H). HRMS (ESI) calcd. for C23H23F3N2O5 [M+Na]+: 487.1457, found: 487.1451。
実施例46
2-（4-（（2,5-ジオキソ-3-（3-（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾリン-1-イル）メチル）-2,6-ジメチルフェノキシ）-2-メチルプロパン酸エチル（化合物46）
Figure 0007640809000064
 実施例1の方法を参照し、方法（3）の合成経路にける4-ヨードベンゾトリフルオリドを3-ヨードトリフルオロメチルベンゼンに置換し、加水分解することなく化合物46（黄色液体、268.1 mg、収率54.5%）が得られた：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.91 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H), 1.47 (s, 6H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 515.2[M+Na]+。
実施例47
2-（2-クロロ-4-（（2,5-ジオキソ-3-（4-（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾリン-1-イル）メチル）-6-フルオロフェノキシ）-2-メチルプロパン酸（化合物47）
Figure 0007640809000065
 実施例1の方法を参照し、4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルベンズアルデヒドを4-ヒドロキシ-3-フルオロ-5-クロロベンズアルデヒドに置換し、化合物47（白色固体、73.3 mg、収率64.8%）が得られた：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ12.92 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.27 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 1.46 (s, 6H). HRMS (ESI) calcd. for C21H17ClF4N2O5 [M+Na]+: 511.0660, found: 511.0654。
実施例48
2-（2-クロロ-4-（（2,5-ジオキソ-3-（4-（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾリン-1-イル）メチル）-6-フルオロフェノキシ）-2-メチルプロパン酸エチル（化合物48）
Figure 0007640809000066
 実施例1の方法を参照し、4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルベンズアルデヒドを4-ヒドロキシ-3-フルオロ-5-クロロベンズアルデヒドに置換し、加水分解することなく化合物48（黄色液体、120.6 mg、収率46.7%）が得られた：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.73 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.13 (dd, J = 10.8, 2.0 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.57 (s, 6H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 539.1[M+Na]+。
実施例49
2-（4-（（2,5-ジオキソ-3-（4-（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾリン-1-イル）メチル）-2-フルオロフェノキシ）-2-メチルプロパン酸（化合物49）
Figure 0007640809000067
 実施例1の方法を参照し、4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルベンズアルデヒドを、3-フルオロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒドに置換し、化合物49（白色固体、47.2 mg、収率59.0%）が得られた：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ13.14 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.62 (s, 4H), 1.50 (s, 6H). HRMS (ESI) calcd. for C21H18F4N2O5 [M+Na]+: 477.1050, found: 477.1044。
実施例50
2-（4-（（2,5-ジオキソ-3-（4-（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾリン-1-イル）メチル）-2-フルオロフェノキシ）-2-メチルプロパン酸エチル（化合物50）
Figure 0007640809000068
 実施例1の方法を参照し、4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルベンズアルデヒドを、3-フルオロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒドに置換し、加水分解することなく化合物50（黄色液体、85.3 mg、収率35.3%）が得られた：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.72 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.22 (dd, J = 11.3, 2.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.59 (s, 6H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 505.1[M+Na]+。
実施例51
2-（4-（（2,5-ジオキソ-3-（4-（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾリン-1-イル）メチル）-2-クロロフェノキシ）-2-メチルプロパン酸（化合物51）
Figure 0007640809000069
 実施例1の方法を参照し、4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルベンズアルデヒドを3-クロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒドに置換し、化合物51（白色固体、21.3 mg、収率55.7%）が得られた：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ13.21 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 1.53 (s, 6H). HRMS (ESI) calcd. for C21H18ClF3N2O5 [M+Na]+: 493.0754, found: 493.0749。
実施例52
2-（4-（（2,5-ジオキソ-3-（4-（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾリン-1-イル）メチル）-2-クロロフェノキシ）-2-メチルプロパン酸エチル（化合物52）
Figure 0007640809000070
 実施例1の方法を参照し、4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルベンズアルデヒドを3-クロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒドに置換し、加水分解することなく化合物52（黄色液体、40.0 mg、収率16.0%）が得られた：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.72 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.29 - 7.21 (m, 1H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.60 (s, 6H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 521.1[M+Na]+。
実施例53
2-（4-（（2,5-ジオキソ-3-（4-（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾリン-1-イル）メチル）-2,6-ジメチルフェノキシ）酢酸（化合物53）
Figure 0007640809000071
 実施例1の方法を参照し、2-ブロモイソ酪酸エチルを2-ブロモエチルアセテートに置換し、化合物53（白色固体、73.4 mg、収率78.5%）が得られた：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ12.86 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.01 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 2.21 (s, 6H). HRMS (ESI) calcd. for C21H19F3N2O5[M+Na]+: 459.1144, found: 459.1135。
実施例54
2-（4-（（2,5-ジオキソ-3-（4-（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾリン-1-イル）メチル）-2,6-ジメチルフェノキシ）酢酸エチル（化合物54）
Figure 0007640809000072
 実施例1の方法を参照し、2-ブロモイソ酪酸エチルを2-ブロモエチルアセテートに置換し、加水分解することなく化合物54（白色固体、99.4 mg、収率42.7%）が得られた：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.12 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.30 (s, 6H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H).MS (ESI): m/z 487.1[M+Na]+。
実施例55
2-（4-（（2,5-ジオキソ-3-（4-（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾリン-1-イル）メチル）-2-（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）-2-メチルプロパン酸（化合物55）
Figure 0007640809000073
 実施例1の方法を参照し、4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルベンズアルデヒドを3-トリフルオロメトキシ-4-ヒドロキシベンズアルデヒドに置換し、化合物55（白色固体、143.4 mg、収率90.5%）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ13.22 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 1.52 (s, 6H). HRMS (ESI) calcd. for C22H18F6N2O6[M+Na]+: 543.0967, found: 543.0961。
実施例56
2-（4-（（2,5-ジオキソ-3-（4-（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾリン-1-イル）メチル）-2-（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）-2-メチルプロパン酸エチル（化合物56）
Figure 0007640809000074
 実施例1の方法を参照し、4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルベンズアルデヒドを3-トリフルオロメトキシ-4-ヒドロキシベンズアルデヒドに置換し、加水分解することなく化合物56（黄色液体、167.0 mg、収率62.2%）が得られた：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.72 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 1H), 6.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.24 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.61 (s, 6H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H).MS (ESI): m/z 571.1[M+Na]+。
実施例57
2-（4-（（2,5-ジオキソ-3-（4-（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾリン-1-イル）メチル）-2-（メチル）フェノキシ）-2-メチルプロパン酸（化合物57）
Figure 0007640809000075
 実施例1の方法を参照し、4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルベンズアルデヒドを3-メチル-4-ヒドロキシベンズアルデヒドに置換し、化合物57（白色固体、139.0 mg、収率80.3%）が得られた：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ13.00 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 7.12 - 7.02 (m, 1H), 6.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.50 (s, 6H). HRMS (ESI) calcd. for C22H21F3N2O5[M+Na]+: 473.1300, found: 473.1297。
実施例58
2-（4-（（2,5-ジオキソ-3-（4-（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾリン-1-イル）メチル）-2-（メチル）フェノキシ）-2-メチルプロパン酸エチル（化合物58）
Figure 0007640809000076
 実施例1の方法を参照し、4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルベンズアルデヒドを3-メチル-4-ヒドロキシベンズアルデヒドに置換し、加水分解することなく、化合物58（黄色液体、184.0 mg、収率77.0%）が得られた：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.72 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.58 (s, 6H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 501.1[M+Na]+。
実施例59
2-（4-（（2,5-ジオキソ-3-（4-（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾリン-1-イル）メチル）フェノキシ）-2-メチルプロパン酸（化合物59）
Figure 0007640809000077
 実施例1の方法を参照し、4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルベンズアルデヒドをp-ヒドロキシベンズアルデヒドに置換し、化合物59（白色固体、273.4 mg、収率89.5%）が得られた：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ13.02 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 1.50 (s, 6H). HRMS (ESI) calcd. for C21H19F3N2O5[M+Na]+: 459.1144, found: 459.1137。
実施例60
2-（4-（（2,5-ジオキソ-3-（4-（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾリン-1-イル）メチル）フェノキシ）-2-メチルプロパン酸エチル（化合物60）
Figure 0007640809000078
 実施例1の方法を参照し、4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルベンズアルデヒドをp-ヒドロキシベンズアルデヒドに置換し、加水分解することなく化合物60（白色固体、237 mg、収率97.2%）が得られた：：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.71 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.24 (q, 7.1 Hz, 2H), 1.60 (s, 6H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 487.2 [M+Na]+。
実施例61
2-（4-（（3-（4-ブロモフェニル）-2,5-ジオキシイミダゾリン-1-イル）メチル）-2,6-ジメチルフェノキシ）-2-メチルプロパン酸（化合物61）
Figure 0007640809000079
 実施例1の方法を参照し、p-トリフルオロメチルアニリンをp-ブロモアニリンに置換し、化合物61（白色固体、225.0 mg、収率78.9%）が得られた：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ12.85 (s, 1H), 7.65 - 7.55 (m, 4H), 6.96 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 2.14 (s, 6H), 1.33 (s, 6H). HRMS (ESI) calcd. for C22H23BrN2O5[M+Na]+: 497.0688, found: 497.0675。
実施例62
2-（4-（（3-（4-ブロモフェニル）-2,5-ジオキシイミダゾリン-1-イル）メチル）-2,6-ジメチルフェノキシ）-2-メチルプロパン酸エチル（化合物62）
Figure 0007640809000080
 実施例1の方法を参照し、p-トリフルオロメチルアニリンをp-ブロモアニリンに置換し、加水分解することなく化合物62（白色固体、356.0 mg、収率48.0%）が得られた：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.52 - 7.45 (m, 4H), 7.05 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.31 - 4.24 (m, 4H), 2.17 (s, 6H), 1.44 (s, 6H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 527.1[M+Na]+。
実施例63
2-（4-（（2,5-ジオキソ-3-（4-（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾリン-1-イル）メチル）-2,6-ジメチルフェノキシ）プロパン酸（化合物63）
Figure 0007640809000081
 実施例1の方法を参照し、2-ブロモイソ酪酸エチルを2-ブロモ酢酸エチルに置換し、化合物63（白色固体、82.3 mg、収率58.8%）が得られた：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ12.86 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.99 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.38 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 2.20 (s, 6H), 1.40 (d, J = 6.7 Hz, 3H). HRMS (ESI) calcd. for C22H21F3N2O5[M+Na]+: 473.1300, found: 473.1300。
実施例64
2-（4-（（2,5-ジオキソ-3-（4-（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾリン-1-イル）メチル）-2,6-ジメチルフェノキシ）プロパン酸エチル（化合物64）
Figure 0007640809000082
 実施例1の方法を参照し、2-ブロモイソ酪酸エチルを2-ブロモ酢酸エチルに置換し、加水分解することなく化合物64（無色液体、160 mg、収率66.9%）が得られた：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.73 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.11 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.47 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.24 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.29 (s, 6H), 1.53 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 501.2 [M+Na]+。
実施例65
2-（4-（（3-（4-イソプロピルフェニル）-2,5-ジオキシイミダゾリン-1-イル）メチル）-2,6-ジメチルフェノキシ）-2-メチルプロパン酸（化合物65）
Figure 0007640809000083
 実施例1の方法を参照し、方法（3）の合成経路における4-ヨードベンゾトリフルオリドを4-ブロモイソプロピルベンゼンに置換し、化合物65（白色固体、112.4 mg、収率64.4%）が得られた：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ12.82 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.96 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.03 - 2.69 (m, 1H), 2.14 (s, 6H), 1.34 (s, 6H), 1.19 (d, J = 6.9 Hz, 6H). HRMS (ESI) calcd. for C25H30N2O5[M+Na]+: 461.2052, found: 461.2046。
実施例66
2-（4-（（3-（4-イソプロピルフェニル）-2,5-ジオキシイミダゾリン-1-イル）メチル）-2,6-ジメチルフェノキシ）-2-メチルプロパン酸エチル（化合物66）
Figure 0007640809000084
 実施例1の方法を参照し、方法（3）の合成経路における4-ヨードベンゾトリフルオリドを4-ブロモクメンへ置換し、加水分解することなく化合物66（黄色液体、185.3 mg、収率39.7%）が得られた：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.49 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.07 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.32 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.91 (dt, J = 13.8, 6.9 Hz, 1H), 2.19 (s, 6H), 1.46 (s, 6H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.25 (d, J = 6.9 Hz, 6H). MS (ESI): m/z 489.2 [M+Na]+。
実施例67
2-（4-（（2,5-ジオキソ-3-（4-（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾリン-1-イル）メチル）-2,6-ジメチルフェノキシ）ブタン酸（化合物67）
Figure 0007640809000085
 実施例1の方法を参照し、2-ブロモイソ酪酸エチルを2-ブロモイソ酪酸エチルに置換し、化合物67（白色固体、132.0 mg、収率72.1%）が得られた：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ12.87 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.99 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.30 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 2.22 (s, 6H), 1.86 (dt, 2H), 0.96 (t, J = 7.3 Hz, 3H). HRMS (ESI) calcd. for C23H23F3N2O5[M+Na]+: 487.1457, found: 487.1451。
実施例68
2-（4-（（2,5-ジオキソ-3-（4-（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾリン-1-イル）メチル）-2,6-ジメチルフェノキシ）ブタン酸エチル（化合物68）
Figure 0007640809000086
 実施例1の方法を参照し、2-ブロモイソ酪酸エチルを2-ブロモイソ酪酸エチルに置換し、加水分解することなく化合物68（無色液体、194.6 mg、収率78.9%）が得られた：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.73 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.09 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.39 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.20 (q, J = 6.1 Hz, 2H), 2.28 (s, 6H), 1.97 (dt, 2H), 1.26 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 1.02 (t, J = 7.5 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 515.2 [M+Na]+。
実施例69
2-（4-（（3-（4-（tert-ブチル）フェニル）-2,5-ジオキシイミダゾリン-1-イル）メチル）-2,6-ジメチルフェノキシ）-2-メチルプロパン酸（化合物69）
Figure 0007640809000087
 実施例1の方法を参照し、方法（3）の合成経路における4-ヨードベンゾトリフルオリドを4-tert-ブチルブロモベンゼンに置換し、化合物69（白色固体、81.7 mg、収率53.8%）が得られた：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ12.81 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.94 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 2.13 (s, 6H), 1.32 (s, 6H), 1.26 (s, 9H). HRMS (ESI) calcd. for C26H32N2O5[M+Na]+: 475.2209, found: 475.2203。
実施例70
2-（4-（（3-（4-（tert-ブチル）フェニル）-2,5-ジオキシイミダゾリン-1-イル）メチル）-2,6-ジメチルフェノキシ）-2-メチルプロパン酸エチル（化合物70）
Figure 0007640809000088
 実施例1の方法を参照し、方法（3）の合成経路における4-ヨードベンゾトリフルオリドを4-tert-ブチルブロモベンゼンに置換し、加水分解することなく化合物70（白色固体、147 mg、収率61.2%）が得られた：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ7.54 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.96 (s, 2H), 4.54 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.10 (s, 2H), 1.36 (s, 6H), 1.27 (s, 6H), 1.23 (s, 9H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 503.2 [M+Na]+。
実施例71
2-（2,6-ジメチル-4-（（3-（4-（メチルスルホニル）フェニル）-2,5-ジオキシイミダゾリン-1-イル）メチル）フェノキシ）-2-メチルプロパン酸（化合物71）
Figure 0007640809000089
 実施例1の方法を参照し、方法（3）の合成経路における4-ヨードベンゾトリフルオリドを4-ブロモベンジルスルホンに置換し、化合物71（白色固体、37.2 mg、収率26.2%）が得られた：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ12.79 (s, 1H), 8.30 - 7.55 (m, 4H), 6.96 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.13 (s, 6H), 1.32 (s, 6H). HRMS (ESI) calcd. for C23H26N2O7S [M+Na]+: 497.1358, found: 497.1346。
実施例72
2-（2,6-ジメチル-4-（（3-（4-（メチルスルホニル）フェニル）-2,5-ジオキシイミダゾリン-1-イル）メチル）フェノキシ）-2-メチルプロパン酸エチル（化合物72）
Figure 0007640809000090
 実施例1の方法を参照し、方法（3）の合成経路における4-ヨードベンゾトリフルオリドを4-ブロモキシルスルホンに置換し、加水分解することなく化合物72（黄色固体、131.2 mg、収率27.8%）が得られた：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ7.92 (q, J = 9.1 Hz, 4H), 6.99 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.11 (s, 6H), 1.37 (s, 6H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 525.2 [M+Na]+。
実施例73
2-（2-クロロ-4-（（2,5-ジオキソ-3-（4-（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾリン-1-イル）メチル）-6-メトキシフェノキシ）-2-メチルプロパン酸（化合物73）
Figure 0007640809000091
 実施例1の方法を参照し、4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルベンズアルデヒドを4-ヒドロキシ-3-クロロ-5-メトキシベンズアルデヒドに置換し、化合物73（白色固体、100.2 mg、収率66.7%）が得られた：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ12.45 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.60 (s, 4H), 3.69 (s, 3H), 1.34 (s, 6H). HRMS (ESI) calcd. for C22H20ClF3N2O6[M+Na]+: 523.0860, found: 523.0854。
実施例74
2-（2-クロロ-4-（（2,5-ジオキソ-3-（4-（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾリン-1-イル）メチル）-6-メトキシフェノキシ）-2-メチルプロパン酸エチル（化合物74）
Figure 0007640809000092
 実施例1の方法を参照し、4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルベンズアルデヒドを4-ヒドロキシ-3-クロロ-5-メトキシベンズアルデヒドに置換し、加水分解することなく化合物74（無色液体、190.2 mg、収率72.3%）が得られた：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ7.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.62 (s, 4H), 4.15 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 1.37 (s, 6H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 551.1 [M+Na]+。
実施例75
2-（4-（3-（4-エチルフェニル）-2,5-ジオキシイミダゾリジン-1-イル）メチル）-2,6-ジメチルフェノキシ-2-メチルプロパン酸（化合物75）
Figure 0007640809000093
 実施例1の方法を参照し、方法（3）の合成経路における4-ヨードベンゾトリフルオリドを1-エチル-4-ヨードベンゼンに置換し、化合物75（白色固体、79.2 mg、収率70.5%）が得られた：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ12.85 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.96 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.52 (s, 1H), 2.58 (q, J, 7.5 Hz, 2H), 2.14 (s, 6H), 1.34 (s, 6H), 1.16 (t, J = 7.5 Hz, 3H).HRMS (ESI) calcd. for C24H28N2O5 [M+Na]+: 447.1896, found: 447.1894。
実施例76
2-（4-（3-（4-エチルフェニル）-2,5-ジオキシイミダゾリジン-1-イル）メチル）-2,6-ジメチルフェノキシ-2-メチルプロパン酸エチル（化合物76）
Figure 0007640809000094
 実施例1の方法を参照し、方法（3）の合成経路における4-ヨードベンゾトリフルオリドを1-エチル-4-ヨードベンゼンに置換し、加水分解することなく化合物76（白色固体、120.0 mg、収率26.4%）が得られた：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.49 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.08 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.65 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H), 1.47 (s, 6H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.26 (t, J = 7.7 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 475.2 [M+Na]+。
実施例77
2-（2-ブロモ-4-（（2,5-ジオキソ-3-（4-トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾリジン-1-イル）メチルフェノキシ）-2-メチルプロパン酸（化合物77）
Figure 0007640809000095
 実施例1の方法を参照し、4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルベンズアルデヒドを4-ヒドロキシ-3-ブロモベンズアルデヒドに置換し、化合物77（白色固体、97.3 mg、収率76.4%）が得られた：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ13.28 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.28 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 1.53 (s, 6H). HRMS (ESI) calcd. for C21H18BrF3N2O5 [M+Na]+: 537.0249, found: 537.0243。
実施例78
2-（2-ブロモ-4-（（2,5-ジオキソ-3-（4-トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾリジン-1-イル）メチルフェノキシ）-2-メチルプロパン酸エチル（化合物78）
Figure 0007640809000096
 実施例1の方法を参照し、4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルベンズアルデヒドを4-ヒドロキシ-3-ブロモベンズアルデヒドに置換し、加水分解することなく化合物78（白色固体、134.3 mg、収率49.4%）が得られた：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ7.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.28 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.64 - 4.55 (m, 4H),, 4.19 (dd, J = 14.1, 7.1 Hz, 2H), 1.55 (s, 6H), 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 565.1 [M+Na]+。
実施例79
2-（4-（（4-エチル-4-メチル-2,5-ジオキソ-3-（4-（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾリン-1-イル）メチル）-2,6-ジメチルフェノキシ）-2-メチルプロパン酸（化合物79）
Figure 0007640809000097
中間体O-1の合成
5-エチル-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオン（142 mg、1 mmol）をDMF（5 mL）に溶解し、M-1（492 mg、1.5 mmol）及び炭酸セシウム（652 mg、2 mmol）を加え、室温で12時間撹拌しながら反応させた。反応終了後、水（20 mL）を加え、EA（25 mL×3）で抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（20 mL×1）で洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝2：1）によって精製し、中間体O-1（黄色液体、150 mg、収率38.4%）が得られた。
化合物80の合成
中間体O-1（150 mg、0.4 mmol）、ヨウ化第一銅（15 mg、0.08 mmol）、炭酸カリウム（110 mg、0.8 mmol）及び（1R,2R）-（-）-N,N'-ジメチル-1,2-シクロヘキサンジアミン（23 mg、0.16 mmol）をシュレンク管に入れ、アルゴンで保護し、p-トリフルオロメチルブロモベンゼン（107 mg、0.48 mmol）のトルエン（3 mL）溶液を加え、反応系を110℃に昇温させた。反応終了後、溶媒を減圧下で留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝5：1）によって精製し、化合物80（無色液体、47 mg、率22.1%）が得られた。
化合物79の合成
化合物80（47 mg、0.09 mmol）をアセトニトリル（3 mL）に溶解し、濃塩酸（濃度が12 M）と酢酸の混合溶液（4 mL、1：1）を加え、反応系を100℃に昇温させ、4時間撹拌して反応させ、反応終了後、溶媒を減圧下で留去し、水（10 mL）を加え、EA（15 mL×3）で抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（10 mL×1）で洗浄した。溶媒を減圧下で留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝100：1）によって精製し、化合物79（白色固体、21 mg、収率55.4%）が得られた：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ12.84 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.95 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 2.15 (s, 6H), 2.01 - 1.65 (m, 2H), 1.43 (s, 3H), 1.34 (s, 6H), 0.68 (t, J = 7.2 Hz, 3H). HRMS (ESI) calcd. for C26H29F3N2O5[M+NH4]+ 524.2372, found 524.2370。
実施例80
2-（4-（（4-エチル-4-メチル-2,5-ジオキソ-3-（4-（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾリン-1-イル）メチル）-2,6-ジメチルフェノキシ）-2-メチルプロパン酸エチル（化合物80）
Figure 0007640809000098
 実施例79の方法を参照し、加水分解することなく化合物80（白色固体、47 mg、収率22.1%）が得られた：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.70 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.07 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.19 (s, 6H), 2.06 - 1.93 (m, 2H), 1.79 - 1.66 (m, 3H), 1.46 (s, 6H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.71 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 557.2[M+Na]+。
実施例81
2-（4-（（2,4-ジオキソ-3-（4-（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾリジン-1-イル）メチル）-2,6-ジメチルフェノキシ）-2-メチルプロパン酸（化合物81）
Figure 0007640809000099
中間体B-2の合成
P-トリフルオロメチルイソシアネート（1.87 g、10 mmol）をジクロロメタン（15 mL）に溶解し、トリエチルアミン（1.66 mL、12 mmol）を加え、氷浴条件下で、塩酸グリシンエチルグリシン（1.67 g、12 mmol）を加え、室温で撹拌して一晩反応させた。反応終了後、溶媒を減圧下で留去し、水（50 mL）を加え、EA（50 mL×3）で抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（50 mL×1）で洗浄した。溶媒を減圧下で留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝40：1）によって精製し、中間体B-2（白色固体、2.4 g、収率82.7%）が得られた。
中間体B-3の合成
中間体B-2（1.45 g、5 mmol）をテトラヒドロフラン（15 mL）に溶解し、氷浴条件下で水素化ナトリウム（160 mg、4 mmol）を加え、室温で3時間撹拌して反応させた。反応終了後、水（20 mL）を加えてクエンチし、溶媒を減圧下で留去した。水（20 mL）を加え、EA（25 mL×3）で抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（20 mL×1）で洗浄した。溶媒を減圧下で留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝2：1）によって精製し、中間体B-3（白色固体486.1 mg、収率39.8%）が得られた。
化合物82の合成
中間体B-3（296 mg、1.2 mmol）をDMF（3 mL）に溶解し、M-1（492 mg、1.5 mmol）及び炭酸セシウム（782 mg、2.4 mmol）を加え、室温で12時間撹拌しながら反応させた。反応終了後、溶媒を減圧下で留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝5：1）によって精製し、化合物82（無色液体、45 mg、収率7.5%）が得られた。
化合物81の合成
化合物82（45 mg、0.09 mmol）をアセトニトリル（2 mL）に溶解し、濃塩酸（濃度が12 M）と氷酢酸の混合溶液（4 mL、1：1）を加え、反応系を100℃に昇温させ、4時間撹拌して反応させ、反応終了後、溶媒を減圧下で留去し、水（10 mL）を加え、EA（15 mL×3）で抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（10 mL×1）で洗浄した。溶媒を減圧下で留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝100：1）によって精製して、化合物81（白色固体、10.3 mg、収率25.7%）が得られた：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ12.84 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.01 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 2.18 (s, 6H), 1.36 (s, 6H). HRMS (ESI) calcd. for C23H23F3N2O5[M+NH4]+ 482.1903, found 482.1902。
実施例82
2-（4-（（2,4-ジオキソ-3-（4-（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾリジン-1-イル）メチル）-2,6-ジメチルフェノキシ）-2-メチルプロパン酸エチル（化合物82）
Figure 0007640809000100
 実施例81の方法を参照し、加水分解することなく化合物82（無色液体、45 mg、収率7.5%）が得られた：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.75 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.93 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.31 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 2.23 (s, 6H), 1.49 (s, 6H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H).MS (ESI): m/z 515.2[M+Na]+。
実施例83
2-（4-（（4,4-ジメチル-2,5-ジオキソ-3-（4-（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾリジン-1-イル）メチル）-2,6-ジメチルフェノキシ）-2-メチルプロパン酸（化合物83）
Figure 0007640809000101
中間体F-1の合成
p-ヨードトリフルオロメチルベンゼン（271 mg、1 mmol）、亜酸化銅（141 mg、1 mmol）及び5,5-ジメチルヒダントイン（192 mg、1.5 mmol）を三口フラスコに入れ、ガス交換し、アルゴンで保護した。その後、無水DMF（3 mL）を加え、反応系を150℃に昇温させ、12時間反応させた。反応終了後、反応液をセライトろ過し、水（10 mL）を加え、EAで抽出し（10 mL×3）、飽和塩化ナトリウムで洗浄した（10 mL×1）。溶媒を減圧下で留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝5：1）によって精製し、化合物F-1（淡黄色固体、160 mg、収率58.2%）が得られた。
化合物84の合成
中間体F-1（50 mg、0.2 mmol）をDMF（2 mL）に溶解し、M-1（98 mg、0.3 mmol）、炭酸セシウム（163 mg、0.5 mmol）を加え、室温で12時間撹拌しながら反応させた。反応終了後、溶媒を減圧下で留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝5：1）によって精製し、化合物84（無色液体、80 mg、収率76.2%）が得られた。
化合物83の合成
化合物84（80 mg、0.15 mmol）をアセトニトリル（2 mL）に溶解し、濃塩酸（濃度が12 M）と氷酢酸の混合溶液（4 mL、1：1）を加え、反応系を100℃に昇温させ、4時間撹拌して反応させ、反応終了後、溶媒を減圧下で留去し、水（10 mL）を加え、EA（15 mL×3）で抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（10 mL×1）で洗浄した。溶媒を減圧下で留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝100：1）によって精製し、化合物83（白色固体、42 mg、収率55.5%）が得られた：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ 12.82 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.06 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 2.17 (s, 6H), 1.36 (s, 6H), 1.35 (s, 6H). HRMS (ESI) calcd. for C25H27F3N2O5[M+NH4]+ 510.2216, found 510.2213。
実施例84
2-（4-（（4,4-ジメチル-2,5-ジオキソ-3-（4-（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾリジン-1-イル）メチル）-2,6-ジメチルフェノキシ）-2-メチルプロパン酸エチル（化合物84）
Figure 0007640809000102
 実施例83の方法を参照し、加水分解することなく化合物84（無色液体、80 mg、収率76.2%）が得られた：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.75 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.99 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.31 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.22 (s, 6H), 1.48 (s, 6H), 1.39 (s, 6H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H).MS (ESI): m/z 543.2[M+Na]+。
実施例85
2-（4-（2-（2,5-ジオキソ-3-（4-（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾリジン-1-イル）エチル）-2,6-ジメチルフェノキシ）-2-メチルプロパン酸（化合物85）
Figure 0007640809000103
中間体L-1の合成
2,6-ジメチルフェノール（1.2 g、10 mmol）をアセトニトリル（15 mL）に溶解し、2-ブロモイソ酪酸エチル（3.4 mL、30 mmol）及び炭酸セシウム（8.1 g、25 mmol）を加えた。反応系を80℃に昇温させ、撹拌して一晩反応させた。反応終了後、溶媒を減圧下で留去し、水（20 mL）を加え、EA（50 mL×3）を抽出し、有機相を1 Nの水酸化ナトリウム溶液（20 mL×3）及び飽和塩化ナトリウム溶液（20 mL×1）で洗浄し、無水Mg2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、残留物は中間体L-1（黄色液体、1.9 g、収率80.5%）であった。
中間体L-2の合成
アルゴン保護及び氷浴条件下で、AlCl3（3.2 g、24 mmol）にDCM（20 mL）及びブロモアセチルブロミド（2.1 mL、24 mmol）を加え、室温で1時間撹拌した。氷浴条件下で、上記反応液に中間体L-1（1.9 g、8 mmol）を加え、室温で撹拌反応を12時間続けた。反応終了後、溶媒を減圧下で留去し、水（20 mL）を加え、EA（20 mL×3）で抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（20 mL×1）で洗浄した。溶媒を減圧下で留去し、残留物は中間体L-2（暗褐色液体、1.8 g、収率66.7%）であった。
中間体M-2の合成
中間体L-2（1.8 g、5 mmol）をトリフルオロ酢酸（15 mL）に溶解し、トリエチルシラン（1.0 mL、7.5 mmol）を加えた。反応系を70℃に昇温させ、撹拌して12時間反応させた。反応終了後、氷浴条件下で水（20 mL）を加えて希釈し、室温で10分間撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、EA（20 mL×3）で抽出し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（20 mL）及び飽和塩化ナトリウム溶液（20 mL×1）で洗浄した。溶媒を減圧下で留去し、残留物は中間体M-2（無色液体、1.4 g、収率82.3%）であった。
化合物86の合成
中間体A-3（110 mg、0.45 mmol）をアセトニトリル（5 mL）に溶解し、M-2（184.7 mg、0.54 mmol）及び炭酸セシウム（293.4 mg、0.9 mmol）を加え、反応系を80℃に昇温させ、撹拌して12時間反応させた。反応終了後、溶媒を減圧下で留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝5：1）によって精製し、化合物86（無色液体、66.9 mg、収率29.3%）が得られた。
化合物85の合成
化合物86（66.9 mg、0.13 mmol）をアセトニトリル（2 mL）に溶解し、濃塩酸（濃度が12 M）と酢酸の混合溶液（4 mL、1：1）を加え、反応系を100℃に昇温させ、撹拌して4時間反応させ、反応終了後、溶媒を減圧下で留去し、水（10 mL）を加え、EA（15 mL×3）で抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（10 mL×1）で洗浄した。溶媒を減圧下で留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝100：1）によって精製し、化合物85（白色固体、32 mg、収率51.6%）が得られた：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ12.76 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.86 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.64 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.13 (s, 6H), 1.31 (s, 6H). HRMS (ESI) calcd. for C24H25F3N2O5 [M+Na]+: 501.1613, found: 501.1607。
実施例86
2-（4-（2-（2,5-ジオキソ-3-（4-（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾリジン-1-イル）エチル）-2,6-ジメチルフェノキシ）-2-メチルプロパン酸エチル（化合物86）
Figure 0007640809000104
 実施例85の方法を参照し、加水分解することなく化合物86（無色液体、66.9 mg、収率29.3%）が得られた：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.71 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 6.87 (s, 2H), 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.82 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 2.18 (s, 6H), 1.45 (s, 6H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 529.2[M+Na]+。
実施例87
2-（4-（2-（2,4-ジオキソ-3-（4-（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾリン-1-イル）エチル）-2,6-ジメチルフェノキシ）-2-メチルプロパン酸（化合物87）
Figure 0007640809000105
 実施例85の方法を参照し、A-3をB-3に置換し、化合物87（白色固体、23 mg、収率61.5%）が得られた：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ12.69 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.91 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.56 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.14 (s, 6H), 1.32 (s, 6H). HRMS (ESI) calcd. for C24H25F3N2O5 [M+Na]+: 501.1613, found: 501.1608。
実施例88
2-（4-（2-（2,4-ジオキソ-3-（4-（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾリン-1-イル）エチル）-2,6-ジメチルフェノキシ）-2-メチルプロパン酸エチル（化合物88）
Figure 0007640809000106
 実施例85の方法を参照し、A-3をB-3に置換し、加水分解することなく化合物88（無色液体、39.3 mg、収率26%）が得られた：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.86 (s, 2H), 4.31 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.71 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H), 1.47 (s, 6H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 529.2[M+Na]+。
実施例89
2-（4-（3-（2,5-ジオキソ-3-（4-（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾリジン-1-イル）プロピル）-2,6-ジメチルフェノキシ）-2-メチルプロパン酸（化合物89）
Figure 0007640809000107
中間体K-3の合成
中間体K-1（0.5 g、2.25 mmol）をDMF（5 mL）に溶解し、2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオン（0.5 g、3.38 mmol）及びトリエチルアミン（0.4 mL、2.7 mmol）を加えた。氷浴条件下でギ酸（1.2 mL）を加え、室温で5分間撹拌した。反応系を100℃に昇温させ、撹拌して12時間反応させた。反応終了後、水（20 mL）を加え、EA（50 mL×3）で抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（20 mL×1）で洗浄し、無水MgSO4で乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、残留物は中間体K-3（無色液体、0.5 g、収率71.8%）であった。
中間体K-4の合成
中間体K-3（0.5 g、1.5 mmol）をテトラヒドロフラン（5 mL）に溶解し、氷浴条件下で、ボラン-テトラヒドロフラン錯体（1 mL、1 mmol）を加えた。室温で12時間撹拌しながら反応させた。反応終了後、水（10 mL）を加え、30分間撹拌した。EA（20 mL×3）で抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（20 mL×1）で洗浄した。溶媒を減圧下で留去し、残留物は中間体K-4（無色液体、0.2 g、収率45.4%）であった。
中間体M-3の合成
中間体K-4（0.2 g、1 mmol）をジクロロメタン（5 mL）に溶解し、氷浴条件下で、四臭化炭素（0.5 g、1.5 mmol）及びトリフェニルホスフィン（0.5 g、1.4 mmol）を加えた。室温で12時間撹拌しながら反応させた。反応終了後、溶媒を減圧下で留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝20：1）によって精製し、中間体M-3（無色液体、0.25 g、収率70.2%）が得られた。
化合物90の合成
中間体A-3（123 mg、0.5 mmol）をアセトニトリル（5 mL）に溶解し、M-3（213.6 mg、0.6 mmol）及び炭酸セシウム（326 mg、1 mmol）を加え、反応系を80℃に昇温させ、12時間撹拌しながら反応させた。反応終了後、溶媒を減圧下で留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝5：1）によって精製し、化合物90（無色液体、58.9 mg、収率22.6%）が得られた。
化合物89の合成
化合物90（58.9 mg、0.12 mmol）をアセトニトリル（2 mL）に溶解し、濃塩酸（濃度が12 M）と酢酸の混合溶液（2 mL、1：1）を加え、反応系を100℃に昇温させ、4時間撹拌しながら反応させ、反応終了後、溶媒を減圧下で留去し、水（10 mL）を加え、EA（15 mL×3）で抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（10 mL×1）で洗浄した。溶媒を減圧下で留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝100：1）によって精製し、化合物89（白色固体、43 mg、収率72.8%）が得られた：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ12.78 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.84 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.50 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.55 - 2.51 (m, 2H), 2.12 (s, 6H), 1.96 - 1.79 (m, 2H), 1.32 (s, 6H). HRMS (ESI) calcd. for C25H27F3N2O5 [M+Na]+: 515.1770, found: 515.1754。
実施例90
2-（4-（3-（2,5-ジオキソ-3-（4-（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾリジン-1-イル）プロピル）-2,6-ジメチルフェノキシ）-2-メチルプロパン酸エチル（化合物90）
Figure 0007640809000108
 実施例89の方法を参照し、加水分解することなく化合物90（無色液体、58.9 mg、収率22.6%）が得られた1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.70 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 6.81 (s, 2H), 4.28 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.68 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.13 (s, 6H), 2.09 - 1.94 (m, 2H), 1.44 (s, 6H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 543.2[M+Na]+。
実施例91
2-（4-（3-（2,4-ジオキソ-3-（4-（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾリジン-1-イル）プロピル）-2,6-ジメチルフェノキシ）-2-メチルプロパン酸（化合物91）
Figure 0007640809000109
 実施例89の方法を参照し、A-3をB-3に置換し、化合物91（白色固体、28 mg、収率75%）が得られた：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ12.60 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.87 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.40 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.58 - 2.53 (m, 2H), 2.13 (s, 6H), 1.91 - 1.76 (m, 2H), 1.33 (s, 6H). HRMS (ESI) calcd. for C25H27F3N2O5 [M+Na]+: 515.1770, found: 515.1764。
実施例92
2-（4-（3-（2,4-ジオキソ-3-（4-（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾリジン-1-イル）プロピル）-2,6-ジメチルフェノキシ）-2-メチルプロパン酸エチル（化合物92）
Figure 0007640809000110
 実施例89の方法を参照し、A-3をB-3に置換し、加水分解することなく化合物92（黄色液体、39 mg、収率21%）が得られた：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.81 (s, 2H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.54 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.18 (s, 6H), 2.01 - 1.87 (m, 2H), 1.47 (s, 6H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 543.2[M+Na]+。
実施例93
2-（4-（（2,5-ジオキソ-3-（4-（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾリジン-1-イル）メチル）-2,6-ジメチルフェノキシ）-2-メチルプロパン酸（化合物93）
Figure 0007640809000111
化合物94の合成
中間体E-1（190 mg、0.54 mmol）をDMF（5 mL）に溶解し、p-トリフルオロメチルブロモベンジル（155 mg、0.65 mmol）、炭酸セシウム（352 mg、1.08 mmol）を加え、反応系を室温で12時間撹拌してながら反応させた。反応終了後、溶媒を減圧下で留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝5：1）によって精製し、化合物94（無色液体、110 mg、収率40.8%）が得られた。
化合物93の合成
化合物94（110 mg、0.22 mmol）をアセトニトリル（2 mL）に溶解し、濃塩酸（濃度が12 M）と酢酸の混合溶液（2 mL、1：1）を加え、反応系を100℃に昇温させ、4時間撹拌しながら反応させ、反応終了後、溶媒を減圧下で留去し、水（10 mL）を加え、EA（15 mL×3）で抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（10 mL×1）で洗浄した。溶媒を減圧下で留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝100：1）によって精製し、化合物93（白色固体、67 mg、収率63.8%）が得られた：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ12.82 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.92 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 2.15 (s, 6H), 1.35 (s, 6H). HRMS (ESI) calcd. for C24H25F3N2O5[M+Na]+: 501.1613, found: 501.1606。
実施例94
2-（4-（（2,5-ジオキソ-3-（4-（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾリジン-1-イル）メチル）-2,6-ジメチルフェノキシ）-2-メチルプロパン酸エチル（化合物94）
Figure 0007640809000112
 実施例93の方法を参照し、加水分解することなく化合物94（無色液体、110 mg、収率40.8%）が得られた：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.64 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.03 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.78 (s, 2H), 2.19 (s, 6H), 1.47 (s, 6H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 529.2[M+Na]+。
実施例95
2-（4-（3-（4-エトキシフェニル）-2,5-ジオキシイミダゾリジン-1-イル）メチル）-2,6-ジメチルフェノキシ）-2-メチルプロパン酸（化合物95）
Figure 0007640809000113
 実施例1の方法を参照し、方法（3）の合成経路における4-ヨードベンゾトリフルオリドをヨードフェネトールに置換し、化合物95（白色固体、60.9 mg、収率34.6%）が得られた：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ12.83 (s, 1H), 7.51 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.95 (s, 2H), 6.93 (d, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.99 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.13 (s, 6H), 1.33 (s, 6H), 1.29 (q, J = 7.0 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 463.2 [M+Na]+。
実施例96
2-（4-（3-（4-エトキシフェニル）-2,5-ジオキシイミダゾリジン-1-イル）メチル）-2,6-ジメチルフェノキシ）-2-メチルプロパン酸エチル（化合物96）
Figure 0007640809000114
 実施例1の方法を参照し、方法（3）の合成経路における4-ヨードベンゾトリフルオリドをヨードフェネトールに置換し、加水分解することなく化合物96（白色固体、195.6 mg、収率41.8%）が得られた：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.45 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.06 (s, 2H), 6.91 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 4.28 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.02 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.18 (s, 6H), 1.45 (s,6H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 491.2 [M+Na]+。
実施例97
2-（4-（2,5-ジオキソ-3-（4-トリフルオロメチルフェニル）イミダゾリジン-1-イル）メチル）-2-メトキシフェノキシ）-2-メチルプロパン酸（化合物97）
Figure 0007640809000115
 実施例1の方法を参照し、3,5-ジメチル-p-ヒドロキシベンズアルデヒドを3-メトキシ-p-ヒドロキシベンズアルデヒドに置換し、化合物97（白色固体、85.9 mg、収率59.7%）が得られた：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ12.90 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.80 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 1.43 (s, 6H). MS (ESI): m/z 489.1 [M+Na]+。
実施例98
2-（4-（2,5-ジオキソ-3-（4-トリフルオロメチルフェニル）イミダゾリジン-1-イル）メチル）-2-メトキシフェノキシ）-2-メチルプロパン酸エチル（化合物98）
Figure 0007640809000116
 実施例1の方法を参照し、3,5-ジメチル-p-ヒドロキシベンズアルデヒドを3-メトキシ-p-ヒドロキシベンズアルデヒドに置換し、加水分解することなく化合物98（白色固体、158.5 mg、収率35.3%）が得られた：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.72 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 1.57 (s, 6H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 517.2[M+Na]+。
実施例99
2-（4-（3-（4-ホルミルフェニル）-2,5-ジオキシイミダゾリジン-1-イル）メチル）-2,6-ジメチルフェノキシ）-2-メチルプロパン酸（化合物99）
Figure 0007640809000117
 実施例1の方法を参照し、方法（3）の合成経路の4-ヨードベンゾトリフルオリドを4-ブロモベンズアルデヒドに置換し、化合物99（白色固体、15.3 mg、収率12.1%）が得られた：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ12.83 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.97 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 2.13 (s, 6H), 1.33 (s, 6H). MS (ESI): m/z 425.1 [M+Na]+。
実施例100
2-（4-（3-（4-ホルミルフェニル）-2,5-ジオキシイミダゾリジン-1-イル）メチル）-2,6-ジメチルフェノキシ）-2-メチルプロパン酸エチル（化合物100）
Figure 0007640809000118
 実施例1の方法を参照し、方法（3）の合成経路における4-ヨードベンゾトリフルオリドを4-ブロモベンズアルデヒドに置換し、加水分解することなく化合物100（白色固体、135.8 mg、収率30.0%）が得られた：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ9.97 (s, 1H), 7.92 (s, 2H), 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.08 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.30 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H), 1.47 (s, 6H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H).MS (ESI): m/z 475.2[M+Na]+。
実施例101
2-（3-（4-シクロプロピルフェニル）-2,5-ジオキシイミダゾリジン-1-イル）メチル）-2,6-ジメチルフェノキシ）-2-メチルプロパン酸（化合物101）
Figure 0007640809000119
 実施例1の方法を参照し、方法（3）の合成経路の4-ヨードベンゾトリフルオリドを4-ブロモシクロプロピルベンゼンに置換し、化合物101（白色固体、18.5 mg、収率27.6%）が得られた：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ12.83 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.95 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 2.13 (s, 6H), 1.87 - 1.78 (m, 1H), 1.33 (s, 6H), 1.00 - 0.86 (m, 2H), 0.66 - 0.56 (m, 2H). MS (ESI): m/z 437.2 [M+Na]+。
実施例102
エチル2-（4-（3-（4-シクロプロピルフェニル）-2,5-ジオキシイミダゾリジン-1-イル）メチル）-2,6-ジメチルフェノキシ）-2-メチルプロパン酸エチル（化合物102）
Figure 0007640809000120
 実施例1の方法を参照し、方法（3）の合成経路における4-ヨードベンゾトリフルオリドを4-ブロモシクロプロピルベンゼンに置換し、加水分解することなく化合物102（白色固体、74.0 mg、収率14.6%）が得られた：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.46 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.12 (s, 2H), 7.08 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.29 - 2.21 (m, 1H), 2.19 (s, 6H), 1.47 (s, 6H), 1.37 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.97 (dt, J = 13.7, 5.6 Hz, 2H), 0.68 (dt, J = 9.6, 4.7 Hz, 2H). MS (ESI): m/z 487.2[M+Na]+。
実施例103
2-（4-（3-フルオロフェニル）-2,5-ジオキシイミダゾリジン-1-イル）メチル）-2,6-ジメチルフェノキシ-2-メチルプロパン酸（化合物103）
Figure 0007640809000121
 実施例1の方法を参照し、方法（3）の合成経路における4-ヨードベンゾトリフルオリドを3-フルオロヨードベンゼンに置換し、化合物103（白色固体、9.0 mg、収率20.6%）が得られた：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ12.82 (s, 1H), 7.57 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 7.43 (s, 2H), 6.99 - 6.94 (m, 3H), 4.56 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 2.13 (s, 6H), 1.33 (s, 6H). MS (ESI): m/z 437.1 [M+Na]+。
実施例104
2-（4-（3-（3-フルオロフェニル）-2,5-ジオキシイミダゾリジン-1-イル）メチル）-2,6-ジメチルフェノキシ）-2-メチルプロパン酸エチル（化合物104）
Figure 0007640809000122
 実施例1の方法を参照し、方法（3）の合成経路における4-ヨードベンゾトリフルオリドを3-フルオロヨードベンゼンに置換し、加水分解することなく化合物104（白色固体、49.5 mg、収率10.7%）が得られた：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.54 (dt, J = 11.1, 2.1 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 14.8, 8.2 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H), 7.07 (s, 2H), 6.87 (td, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H), 1.47 (s, 6H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H).MS (ESI): m/z 465.2[M+Na]+。
実施例105
2-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-2,5-ジオキシイミダゾリジン-1-イル）メチル-2,6-ジメチルフェノキシ-2-メチルプロパン酸（化合物105）
Figure 0007640809000123
 実施例1の方法を参照し、方法（3）の合成経路における4-ヨードベンゾトリフルオリドを2-クロロ-1-フルオロ-4-ヨードベンゼンに置換し、化合物105（白色固体、25.4 mg、収率20.5%）が得られた：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ12.82 (s, 1H), 7.89 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.95 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 2.13 (s, 6H), 1.32 (s, 6H). MS (ESI): m/z 471.1 [M+Na]+。
実施例106
2-（4-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-2,5-ジオキシイミダゾリン-1-イル）メチル）-2,6-ジメチルフェノキシ-2-メチルプロパン酸エチル（化合物106）
Figure 0007640809000124
 実施例1の方法を参照し、方法（3）の合成経路における4-ヨードベンゾトリフルオリドを2-クロロ-1-フルオロ-4-ヨードベンゼンに置換し、加水分解することなく化合物106（白色固体、134.6 mg、収率30.8%）が得られた：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.77 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 1H), 7.07 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.32 - 4.24 (m, 4H), 2.20 (s, 6H), 1.47 (s, 6H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 499.1[M+Na]++。
実施例107
2-（4-（（3-（3-クロロフェニル）-2,5-ジオキシイミダゾリジン-1-イル）メチル）-2,6-ジメチルフェノキシ）-2-メチルプロパン酸（化合物107）
Figure 0007640809000125
 実施例1の方法を参照し、方法（3）の合成経路における4-ヨードベンゾトリフルオリドを1-クロロ-3-ヨードベンゼンに置換し、化合物107（白色固体、10 mg、収率16.5%）が得られた：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ12.84 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.96 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 2.13 (s, 6H), 1.33 (s, 6H).MS (ESI): m/z 453.2 [M+Na]+。
実施例108
2-（4-（3-クロロフェニル）-2,5-ジオキシイミダゾリジン-1-イル）メチル）-2,6-ジメチルフェノキシ）-2-メチルプロパン酸エチル（化合物108）
Figure 0007640809000126
 実施例1の方法を参照し、方法（3）の合成経路における4-ヨードベンゾトリフルオリドを1-クロロ-3-ヨードベンゼンに置き換え、加水分解することなく化合物108（黄色液体、60.7 mg、収率12.7%）が得られた：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.70 (s, 1H), 7.42 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.06 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.26 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.19 (s, 6H), 1.45 (s,6H), 1.35 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 481.1[M+Na]+。
実施例109
2-（4-（2,5-ジオキソ-3-（3-トリフルオロメトキシフェニル）イミダゾリジン-1-イル）メチル）-2,6-ジメチルフェノキシ）-2-メチルプロパン酸（化合物109）
Figure 0007640809000127
 実施例1の方法を参照し、方法（3）の合成経路における4-ヨードベンゾトリフルオリドを3-トリフルオロメトキシブロモベンゼンに置換し、化合物109（白色固体、47.4 mg、収率36.7%）が得られた：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.90 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.62 - 7.45 (m, 2H), 7.25 - 7.07 (m, 1H),, 6.95 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 2.13 (s, 6H), 1.32 (s, 6H). MS (ESI): m/z 503.2 [M+Na]+。
実施例110
2-（4-（3-クロロフェニル）-2,5-ジオキシイミダゾリジン-1-イル）メチル）-2,6-ジメチルフェノキシ）-2-メチルプロパン酸エチル（化合物110）
Figure 0007640809000128
 実施例1の方法を参照し、方法（3）の合成経路における4-ヨードベンゾトリフルオリドを3-トリフルオロメトキシブロモベンゼンに置換し、加水分解することなく化合物110（黄色液体、176.1 mg、収率38.4%）が得られた：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.66 (s, 1H), 7.43 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.08 (s, 2H), 7.03 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H), 1.47 (s, 6H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H).MS (ESI): m/z 531.2[M+Na]+。
実施例111
2-（4-（2,5-ジオキソ-3-（4-トリフルオロメチルフェニル）イミダゾリジン-1-イル）メチル）-2,6-ジメチルフェノキシ）-2-メチルプロパン酸トロメタミン塩（化合物111）
Figure 0007640809000129
 化合物1（232 mg、0.5 mmol）をDCM（4 mL）に溶解し、トロメタモール（60.5 mg、0.5 mmol）を加え、室温で12時間撹拌し、反応物から白色固体を析出させた。吸引ろ過し、固体をアセトン（0.5 mL）、n-ヘキサン（2 mL）に加え、室温で2時間撹拌した。吸引ろ過し、化合物111（白色固体、277.0 mg、収率94.7%）が得られた：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.94 (s, 2H), 6.03 (s, 3H), 4.62 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.38 (s, 6H), 2.16 (s, 6H), 1.27 (s, 6H)。
実施例112
2-（4-（2,5-ジオキソ-3-（4-（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾリジン-1-イル）メチル）-2,6-ジメチルフェノキシ）-2-メチルプロパン酸エスモロール塩（化合物112）
Figure 0007640809000130
 実施例111の方法を参照し、実施例111のトロメタモールをエスモロールに置換し、化合物112（白色固体、27.7 mg、収率47.1%）が得られた：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ7.85 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.94 (s, 2H), 6.83 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.00 (s, 1H), 3.96 - 3.63 (m, 3H), 3.48 - 2.95 (m, 7H), 2.89 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.75 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 2.14 (s, 6H), 1.30 (s, 6H), 1.24 (s, 1H), 1.10 (d, J = 5.4 Hz, 6H)。
実施例113
2-（4-（2,5-ジオキソ-3-（4-トリフルオロメチルフェニル）イミダゾリジン-1-イル）メチル）-2,6-ジメチルフェノキシ）-2-メチルプロパン酸シナカルセト塩（化合物113）
Figure 0007640809000131
 実施例111の方法を参照し、実施例111のトロメタモールをシナカルセトに置換し、化合物113（白色固体、49.0 mg、収率55.8%）が得られた：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.25 (s, 1H), 7.97 - 7.66 (m, 7H), 7.49 (s, 5H), 6.96 (s, 2H), 4.57 (d, J = 25.9 Hz, 5H), 3.56 - 3.09 (m, 7H), 2.69 (s, 2H), 2.43 - 2.33 (m, 2H), 2.14 (s, 6H), 1.75 (s, 1H), 1.53 - 1.17 (m, 9H)。
実施例114
2-（4-（2,5-ジオキソ-3-（4-トリフルオロメチルフェニル）イミダゾリン-1-イル）メチル）-2,6-ジメチルフェノキシ）-2-メチルプロパン酸トリメタジジン塩（化合物114）
Figure 0007640809000132
 実施例111の方法を参照し、実施例111のトロメタモールをトリメタジジンに置換し、化合物114（白色固体、55.8 mg、収率76.4%）が得られた：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ7.85 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.94 (s, 3H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.76 (d, J = 1.6 Hz, 6H), 3.72 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.14 (s, 6H), 1.29 (s, 6H)。
実施例115
2-（4-（（2,5-ジオキソ-3-（4-（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾリジノキシ-1-イル）メチル）-2,6-ジメチルフェノキシ）-2-メチルプロパン酸ファスジル塩（化合物115）
Figure 0007640809000133
 実施例111の方法を参照し、実施例111のトロメタモールをファスジルに置換し、化合物115（白色固体、51.8 mg、収率63.3%）が得られた：：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ9.48 (s, 1H), 8.69 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.37 - 8.28 (m, 2H), 7.91 - 7.66 (m, 5H), 6.94 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.53 - 3.41 (m, 4H), 2.87 - 2.67 (m, 4H), 2.13 (s, 6H), 1.67 (d, 2H), 1.30 (s, 6H)。
実施例116
2-（2,5-ジオキソ-3-（4-（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾリジン-1-イル）メチル）-2,6-ジメチルフェノキシ）-2-メチルプロパン酸アセブトロール塩（化合物116）
Figure 0007640809000134
 実施例111の方法を参照し、実施例111のトロメタモールをアセブチロールに置換し、化合物116（白色固体、62.8 mg、収率73.4%）が得られた：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ9.86 (s, 1H), 7.91 - 7.65 (m, 7H), 7.09 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.94 (s, 2H), 5.75 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.02 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.96 - 2.80 (m, 2H), 2.73 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.23 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.14 (s, 6H), 1.58 (q, J = 14.7, 7.4 Hz, 2H), 1.29 (s, 6H), 1.05 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
実施例117
2-（4-（2,5-ジオキソ-3-（4-（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾリジン-1-イル）メチル）-2,6-ジメチルフェノキシ）-2-メチルプロパン酸ベバントロール塩（化合物117）
Figure 0007640809000135
 実施例111の方法を参照し、実施例111のトロメタモールをベベリロールに置換し、化合物117（白色固体、62.6 mg、収率22.4%）が得られた：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ7.85 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.14 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.95 (s, 2H), 6.83 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.71 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 4.61 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.90 (d, J = 13.4 Hz, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.04 - 2.74 (m, 6H), 2.26 (s, 3H), 2.14 (s, 6H), 1.32 (s, 6H)。
実施例118
2-（4-（2,5-ジオキソ-3-（4-（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾリジン-1-イル）メチル）-2,6-ジメチルフェノキシ）-2-メチルプロパン酸メトプロロール塩（化合物118）
Figure 0007640809000136
 実施例111の方法を参照し、実施例111のトロメタモールをメトプロロールに置換し、化合物118（白色固体、52.2 mg、収率66.8%）が得られた：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ7.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.94 (s, 2H), 6.83 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.96 (s, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.46 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.97 - 2.88 (m, 1H), 2.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.74 - 2.63 (m, 3H), 2.15 (s, 6H), 1.29 (s, 6H), 1.07 (d, J = 6.0 Hz, 6H)。
実施例119
2-（4-（（2,5-ジオキソ-3-（4-（トリフルオロメチル）フェニル））イミダゾリン-1-イル）メチル）-2,6-ジメチルフェノキシ）-2-メチルプロパン酸ビソプロロール塩（化合物119）
Figure 0007640809000137
 実施例111の方法を参照し、実施例111のトロメタモールをビソプロロールに置換し、化合物119（白色固体、72.4 mg、収率85.8%）が得られた：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ7.85 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.94 (s, 2H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.96 (s, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.52 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.47 (s, 4H), 2.93 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 2.87 - 2.59 (m, 2H), 2.15 (s, 6H), 1.30 (s, 6H), 1.06 (d, J = 5.5 Hz, 12H)。
実施例120
2-（4-（2,5-ジオキソ-3-（4-（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾリジン-1-イル）メチル）-2,6-ジメチルフェノキシ）-2-メチルプロパン酸カルベジロール塩（化合物120）
Figure 0007640809000138
 実施例111の方法を参照し、実施例111のトロメタモールをカルベジロールに置換し、化合物120（白色固体、59.8 mg、収率64.2%）が得られた：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ11.23 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 19.6, 7.6 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 6.93 (s, 2H), 6.91 - 6.80 (m, 2H), 6.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 4.13 (s, 1H), 4.03 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.02 - 2.92 (m, 3H), 2.85 (dd, J = 11.9, 5.9 Hz, 1H), 2.14 (s, 6H), 1.33 (s, 6H)。
実施例121
2-（4-（2,5-ジオキソ-3-（4-（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾリジン-1-イル）メチル）-2,6-ジメチルフェノキシ）-2-メチルプロパン酸ラベタロール塩（化合物121）
Figure 0007640809000139
 実施例111の方法を参照し、実施例111のトロメタモールをラベタロールに置換し、化合物121（白色固体、69.1 mg、収率81.6%）が得られた：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.40 (s, 1H), 7.85 (d, J = 9.1 Hz, 4H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 7.0 Hz, 4H), 6.95 (s, 2H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.58 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 2.73 (s, 2H), 2.59 (s, 2H), 2.14 (s, 6H), 1.67 (d, J = 55.4 Hz, 2H), 1.31 (s, 6H), 1.08 (d, 3H)。
実施例122
2-（4-（2,5-ジオキソ-3-（4-（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾリジン-1-イル）メチル）-2,6-ジメチルフェノキシ-2-メチルプロパン酸ジイソプロピルアミン塩（化合物122）
Figure 0007640809000140
 実施例111の方法を参照し、実施例111のトロメタモールをジイソプロピルアミンに置換し、化合物122（白色固体、61.3 mg、収率63.8%）が得られた：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ7.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.94 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.11 (dt, J = 12.8, 6.5 Hz, 2H), 1.28 (s, 6H), 1.12 (s, 6H), 1.10 (s, 6H)。
実施例123
2-（4,5-ジオキソ-3-（4-（トリフルオロメチルフェニル）イミダゾリジン-1-イル）メチル）-2,6-ジメチルフェノキシ）-2-メチルプロパン酸ベルベリン塩（化合物123）
Figure 0007640809000141
 実施例111の方法を参照し、実施例111のトロメタモールをベルベリンに置換し、化合物123（白色固体、20.3 mg、収率4.9%）が得られた：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ9.90 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.21 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.10 (s, 1H), 6.90 (s, 2H), 6.18 (s, 2H), 4.94 (t, 21H), 4.63 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.10 (s, 3H), 4.08 (s,3H), 3.21 (t, 2H), 2.17 (s, 6H), 1.22 (s, 6H)。
実施例124
GAL4ハイブリダイゼーションレポーター遺伝子を用いる方法による化合物のPPARα／PPARδ／PPARγアゴニスト活性の測定
Cos-7細胞（アフリカミドリザル腎線維芽細胞、一般的なツール細胞）を10 cmの細胞培養皿で培養し、培地は10%ウシ胎児血清を含むDMEM完全培地とした。細胞が約70%の密度まで成長した時、トランスフェクションに備えた。まず、プラスミド作動液を調製し、操作は以下の通りである：15μgのpGL4.35-9×Gal4 UASプラスミド（北京Promega社から購入）及び15μgのpBIND-Gal4-PPARα（LBD）プラスミド又はpBIND-Gal4-PPARδ（LBD）プラスミド又はpBIND-Gal4-PPARγ（LBD）プラスミド（J. Chem. Inf. Model., 2020, 60, 1717）及び60μLのトランスフェクション試薬（HighGene、武漢愛博泰克生物科技有限公司から購入）を2mLのOpti-MEMに加え、室温で15分間静置した後にプラスミドトランスフェクション用作動液が得られた。その後、上記の作動液を8mLのDMEM完全培地と合わせ、細胞培養皿に加え、細胞のトランスフェクションを行った。トランスフェクションの4時間後、細胞を消化して再懸濁させ、96ウェルプレートに1ウェル当たり2.5万この細胞で播種した。24時間接着培養した後、完全培地で適切な試験濃度に調製した被験化合物及び陽性薬を96ウェルプレートに加えた。測定中、最終濃度が10 nMのGW7647（MCE社から購入）のPPARαアゴニスト活性を100%とし、最終濃度が10 nMのGW501516（MCE社から購入）のδアゴニスト活性を100%とし、最終濃度が1μMのRosiglitazone（Adamas社から購入）のPPARγアゴニスト活性を100%とした。薬物を16時間作用させた後、培地を捨て、100μLのレポーター遺伝子溶解液（上海碧云天生物技術有限公司から購入）を加え、細胞を15分間振とう溶解した後、10μLの溶解液を吸引し、白色不透明な384ウェルプレートに加え、更に10μLのレポーター遺伝子溶解液（上海碧云天生物技術有限公司から購入）を加え、混合して反応させた後、多機能マイクロプレートリーダーによって生物蛍光を検出すると共に、検出された数値に基づいて対応する半数効果濃度（EC50）値を計算する。この実験は、第3相臨床試験にあるPPARα／δアゴニストGFT505及び文献において報道された強力なPPARα／δアゴニスト5c（ACS Med. Chem. Lett., 2019, 10, 1068）及びH11（Journal of Medicinal Chemistry2022,65, 2571-2592）を陽性対照化合物とし、実験結果を表2に示した。
Figure 0007640809000142
Figure 0007640809000143
実験結果（表2）により、本発明の化合物は、顕著なPPARsアゴニスト活性を有することが示された。例えば、化合物1、3、29、33、41、43、45、61、75、101などは、PPARα、PPARδアゴニスト活性に対するEC50値は、いずれもナノモルレベルに達し、特に化合物1（PPARα：EC50=0.7 nM；PPARδ：EC50＝0.4 nM）は、PPARα、PPARδアゴニスト活性に対するEC50値は、いずれもいずれもナノモルレベルであり、且つPPARγに対して非常に良好な選択性（選択性が2000倍を超える）を有した。上記の結果により、本発明の化合物は、強力で選択性の高いPPARα／PPARδ二重アゴニストであることが示された。
実施例125
ヒト肝ミクロソームに対する化合物の代謝安定性評価
濃度が500μMの化合物のアセトニトリル溶液を調製し、0.1 Mのリン酸カリウム溶液でそれを1.5μMの薬物作動液に希釈し、薬物作動液と最終濃度が0.75 mg/mLのヒト肝ミクロソーム作動液及びNADPH溶液（最終濃度が550μM）を共インキュベートし、それぞれ0、15、30、45及び60分にアセトニトリル溶液を加えてインキュベートを停止した。各時点における系内の残存化合物の残存量をLC/MSで検出し、化合物の残存量の百分率の自然対数と時間のプロットによって傾きの絶対値kを測定し、式：T1/2（半減期）＝ln2/k＝0.693/kにより計算した。実験結果を表3に示した。
Figure 0007640809000144
 実験結果（表3）から分かるように、化合物1は、ヒト肝ミクロソームに対する代謝安定性が非常に良好であり、ヒト肝ミクロソームに対する代謝安定性が同等の試験条件下でのGFT505よりもはるかに優れていた。本発明の他の化合物は、ヒト肝臓ミクロソームに対する代謝安定性も優れていた。
実施例126
化合物1のラットのインビボ薬物動態評価
動物：雄性SDラット6匹、SPFグレード、北京維通利華実験動物技術有限公司から由来した。
群分け：1群あたり3匹でラットを2群に分け、一方は経口投与群であり、他方は静脈注射投与である。経口投与群の投与量は10 mpkとし、静脈注射投与群の投与量は2 mpkとした。
実験方法：静脈注射投与群に尾静脈注射により投与した後、それぞれ0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、8、24時間で眼窩から約0.25 mL採血し、採血後にヘパリンナトリウム抗凝固剤を速やかに加え、血液を採取した後に氷に置いた。経口投与群のラットを投与前に12時間絶食させ、4時間投与した後に給餌し、ラットに経口投与した後、それぞれ0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、8、24時間で眼窩から約0.25 mL採血し、採血後にヘパリンナトリウム抗凝固剤を速やかに加え、血液を採取した後に氷に置いた。全ての試料を低温遠心分離機で6000 r/minで3分間遠心分離し、血漿が得られ、LC-MS/MS-18によって血漿中の化合物の含有量を測定し、異なる時点での血漿濃度データに基づいて関連する薬物動態パラメータを計算した。実験結果を表４に示示した。
Figure 0007640809000145
 実験結果（表4）から分かるように、化合物1の経口半減期が6.72±1.39時間であり、化合物の生物学的利用能が104.70±0.17%であり、化合物1が良好な薬物動態特性を有することを示した。本発明の他の化合物も、良好なインビボ薬物動態特性を有する。
実施例127
PPARα／δに対する化合物1の高い選択性
GAL4ハイブリダイゼーションレポーター遺伝子を用いる方法により、通常の核内受容体に対する化合物1のアゴニスト作用を測定した。
参考文献（Journal of Medicinal Chemistry2022,65, 2571-2592）の方法を参照し、異なる核内受容体のレポーター遺伝子プラスミドを構築した。異なる核内受容体のトランスフェクション用作動液を調製し、COS-7細胞に加えた。トランスフェクション用作動液の調製方法は以下の通りである：構築されたpBIND-Gal4-PPARα（LBD）（又はpBIND-Gal4-PPARδ（LBD）プラスミド又はpBIND-Gal4-PPARγ（LBD）プラスミド又はpBIND-Gal4-RARα（LBD）プラスミド又はpBIND-Gal4-RARγ（LBD）プラスミド又はpBIND-Gal4-RARβ（LBD）プラスミド又はpBIND-Gal4-RORα（LBD）プラスミド又はpBIND-Gal4-RORγ（LBD）プラスミド又はpBIND-Gal4-RORβ（LBD）プラスミド又はpBIND-Gal4-FXR（LBD）又はpBIND-Gal4-RXRα（LBD）プラスミド又はpBIND-Gal4-RXRγ（LBD）プラスミド又はpBIND-Gal4-RXRβ（LBD）プラスミド又はpBIND-Gal4-VDR（LBD）プラスミド又はpBIND-Gal4-LXRα（LBD）プラスミド又はpBIND-Gal4-LXRβ（LBD）プラスミド又はpBIND-Gal4-THβ（LBD）プラスミド又はpBIND-Gal4-PXR（LBD）プラスミド又はpBIND-Gal4-CAR（LBD）プラスミド）、及び15μgのpGL4.35-9×Gal4 UASプラスミド（北京Promega社から購入）と60μLのトランスフェクション試薬（HighGene、武漢愛博泰克生物科技有限公司から購入）を2 mLのOpti-MEMに加え、室温で15分間静置した後に作動液が得られた。1μMの濃度での様々な種類の核内受容体に対する化合物1のアゴニスト状況を測定した。
実験結果（表5）から分かるように、化合物1は、1μMの濃度で非PPARs核内受容体に対して顕著なアゴニスト作用を有さず、PPARγに対してアゴニスト作用も弱いため、化合物1が核内受容体PPARα／δに対して高い選択性を有すると考えられた。本発明の他の化合物も、同様の効果を有する。
Figure 0007640809000146
実施列128
化合物1は、マウスの肝臓及び骨格筋においてPPARα／δ下流標的遺伝子発現を有効に活性化することができた。
1群あたり6匹で、C57マウスを、対照群、低用量群（0.03 mg/kg）、高用量群（0.1 mg/kg）という3群に分けた。用量に応じて各群のマウスに化合物1又は同体積の溶媒対照を投与し、3日間連続的に胃内投与した。投与3日目にマウスを安楽死させ、解剖して材料を取得した。肝臓及び骨格筋を、その後の実験のために液体窒素中で急速凍結させた。肝臓及び骨格筋のRNAを抽出した後、PPARα／δ下流標的遺伝子発現のアップレギュレーション倍率を測定した。結果（表6）から分かるように、肝臓においてPdk4、Acox1、Vlcad及びAngptl4を有意にアップレギュレートし、骨格筋においてPdk4及びAngptl4を有意にアップレギュレートし、一定の用量依存性を有した。これは、化合物1がマウスの体内において二重アゴニストPPARα／δとして作用できることが示唆された。本発明の他の化合物の幾つかも、同様の効果を有する。
Figure 0007640809000147
実施例129
化合物1は、マウスの血清トリグリセリドのレベルを効果的に低下させることができた。
動物：雄性C57マウス48匹、SPFグレード、8週齢、体重約20 g、北京維通利華から購入した。全ての動物は、12時間の交互の概日リズムを維持し、食餌を自由に摂取した。
機器：動物体重計、全自動生化学分析装置
薬剤：化合物1、陽性薬GFT505（PPARα／δ二重アゴニスト、現在抗NASHの第3相臨床試験の段階にあり、調製方法はCN100548960Cを参照）、陽性薬フェノフィブラート（PPARαアゴニスト、臨床的に高トリグリセリド血症を治療するための薬物、阿拉丁試薬から購入）及び陽性薬ペマフィブラート（PPARαアゴニスト、日本で市販されている高トリグリセリド血症を治療するための薬物、調製方法はBioorg. Med. Chem. Lett., 2007, 17を参照）。
実験手順
１．動物の群分け及び投与
マウスの1週間の慣行飼育後、マウスを体重に応じて、対照群、陽性薬フェノフィブラート（30 mg/kg）群、陽性薬ペマフィブラート（1 mg/kg）群、陽性薬GFT505（1 mg/kg）群、化合物1（1 mg/kg）群の5群に分けた。対照群には溶媒対照CMC-Naを毎日投与し、各群には対応する薬物を毎日投与し、5日間連続的に胃内投与し、その間に水及び食餌を自由に摂取させた。各群のマウスの体重を毎日測定し、その体重、毛髪、糞便及び活動状況を注意深く観察して記録した。
２．材料取得
投与5日目に2時間投与した後、マウスの眼窩から採血し、安楽死させた。
３．血清トリグリセリドの測定
全血を室温で2時間放置し、3000 rpmで15分間遠心分離し、血清を収集した。ServiceBio生物技術有限公司の全自動生化学分析装置に送って血清中のトリグリセリド（TG）のレベルを測定した。
４．実験結果
図1の結果から分かるように、化合物1は、マウス血清中のトリグリセリドのレベルを顕著に低下させることができた。なお、化合物1のトリグリセリド低下効果は、1 mg/kgの用量で、同等用量のGFT505及びペマフィブラートよりも有意に強く、一般的な臨床用脂質低下薬であるフェノフィブラートよりも優れていた。これは、化合物1が高トリグリセリド血症などの代謝性疾患の予防及び治療に使用できることが示唆された。本発明の他の化合物も、同様の効果を有する。
実施例130
α－ナフチルイソチオシアネート誘導性マウス胆汁うっ滞に対する化合物1の改善効果
動物：雄性C57マウス25匹、SPFグレード、8週齢、体重約20 g、北京維通利華から購入した。全ての動物は、12時間の交互の概日リズムを維持し、食餌を自由に摂取した。
機器：動物体重計、全自動生化学分析装置、倒立顕微鏡、ミクロトーム
試薬：化合物1、陽性薬物GFT505、α－ナフチルイソチオシアネート（ANIT）。
実験手順
１．動物の群分け及び投与
マウスの1週間の慣行飼育後、マウスを体重に応じて、対照群、モデル群、陽性薬GFT505（30 mg/kg）群、化合物1の低用量（0.03 mg/kg）群及び化合物1の高用量（0.1 mg/kg）群という5群に分けた。マウスは、いずれも餌及び水を正常に摂取した。
モデリング及び投与フローは以下の通りである：モデリングの6時間前に、各群の胃内投与に対応する用量及び種類の化合物を投与し、対照群及びモデル群に同等体積の溶媒対照を投与した。モデリング時に、対照群を除き、各群に80 mg/kg用量のANITを胃内投与し、対照群に同等体積の溶媒対照を投与した。その後、投与を1日1回、2日間継続した。各群のマウスの体重を毎日測定し、その体重、毛髪、糞便及び活動状況を注意深く観察して記録した。
２．材料取得
ANITを投与してモデリングしてから48時間後、マウスの眼窩から血液を採取し、安楽死させ、肝臓を採取した。肝臓の右小葉組織を、HE染色切片のために、4%パラホルムアルデヒドで固定した。その後の他の指標の検出に備えるために、残りの肝組織を液体窒素で急速凍結させた。
３．血清学的検出
全血を室温で2時間放置し、3000 rpmで15分間遠心分離し、血清を収集した。血清中のアスパラギン酸アミノ基転移酵素（AST）、アラニンアミノ基転移酵素（ALT）、アルカリホスファターゼ（ALP）、総ビリルビン（TBil）、総胆汁酸（TBA）のレベルを測定した。
４．肝臓組織切片
固定が完了した組織をWuhan Servicebio Technology社に送ってHE染色切片を作製した。
５．肝臓におけるアルカリホスファターゼの検出
北京索莱宝科技有限公司から購入した組織及び血液アルカリホスファターゼ（AKP/ALP）活性検出キット（BC2145）を用いて測定した。-80℃で保存した肝組織を取り出し、液体窒素に入れ、約0.1 gの肝組織を迅速に切り出し、1 mLの抽出液を加えて十分に粉砕し、4℃、10000 rpmで10分間遠心し、上清を取って測定に備えた。商品説明書の方法に従って検出した。試料タンパク質濃度でデータを補正し、37℃で1分ごとに1ミリグラムのタンパク質で1μmolフェノールを1つの酵素活性単位として触媒生成することを定義した。
６．実験結果
図2の結果により、化合物1は、ANITによる肝内胆汁うっ滞を効果的に改善することができることが示された。モデル群は肝臓全体が黄色を呈し、大量の出血点及び黄色の結晶状物質を有し、血清が黄褐色を呈した。化合物1の投与後、マウス肝臓は赤色状態に回復し、明らかな出血点がなく、血清が淡黄色を呈した。なお、0.03 mg/kgの用量で、肝臓の一般的観察及び血清の色に対する化合物1の改善能力は、30 mg/kgのGFT505効果と同等であった。
図3はマウス血清学の検出結果であり、図に示すように、化合物1は用量依存的にA NIT誘導の胆汁うっ滞モデルマウスの血清ALT、AST、TBil及びTBAレベルを顕著にダウンレギュレートすることができた。血清ALPについてもある程度低下傾向があった。なお、0.1 mg/kgの用量で化合物1の肝酵素低下効果、総ビリルビン低下効果及び総胆汁酸低下効果が30 mg/kgのGFT505と同等であり、これは、化合物1が胆汁うっ滞を効果的に軽減することができ、強力な肝保護効果を有することを示した。
図4はマウス肝臓におけるALPレベルの検出である。ANITモデルにおいて血清ALPの上昇倍率が小さいため、肝臓組織におけるALPのレベルも検出した。図4に示すように、化合物1は、肝内ALPのレベルを顕著にダウンレギュレートすることができた。なお、2つの用量での化合物1の肝内ALP低下効果は、30 mg/kgのGFT505よりも僅かに優れていた。
また、化合物1の抗胆汁うっ滞効果を病理学的研究手段によって評価した。HE染色（図5）によって示されるように、化合物1は、肝内壊死領域の数及び面積を用量依存的に減少させることができ、これは、化合物1が肝損害に対する優れた作用を有することが示唆された。
以上をまとめ、化合物1は、マウス胆汁うっ滞モデルに対して強力な治療作用を有し、化合物1は、胆汁うっ滞性肝疾患に対して治療作用を有し、原発性胆汁性胆管炎（PBC）及び原発性硬化性胆管炎PSC）などの胆汁うっ滞性肝疾患に対する予防治療薬の調製に用いることができることが示唆された。本発明の他の化合物も、同様の効果を有する。
実施例131
高脂肪含有コリン欠乏アミノ酸置換（HF-CDAA）食誘導性マウスの非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）に対する化合物1の改善効果
動物：雄性C57マウス24匹、SPFグレード、8週齢、体重約20 g、北京維通利華から購入した。全ての動物は、12時間の交互の概日リズムを維持し、食餌を自由に摂取した。
機器：動物体重計、ミクロトーム、全自動生化学分析装置、倒立顕微鏡
試薬：化合物1、陽性薬GFT505、対照飼料は南通特洛菲（TP36225 MCS）から購入し、モデリング飼料は南通特洛菲（TP36225 MCD）から購入した。
実験手順：
１．動物の群分け及びモデリング
マウスの1週間の慣行飼育後、マウスを体重に応じて、対照群、モデル群、陽性薬GFT505（10 mg/kg）群、化合物1（0.1 mg/kg）群という4群に無作為に分けた。対照群に対照飼料（TP36225 MCS）を投与し、残りの各群にモデリング飼料（TP36225 MCD）を投与し、マウスはいずれも正常に飲水し、6週間モデリングした。
２．投与
4週間モデリングした後、陽性薬GFT505群にGFT505を10 mg/kgで毎日胃内投与し、化合物1群に化合物1を0.1 mg/kgで毎日胃内投与し、対照群及びモデル群に同等体積の対照溶媒を毎日胃内投与した。2週間投与し、この期間に、対照群には対照飼料を投与し、残りの群にはモデリング飼料を投与し、マウスはいずれも正常に飲水した。各群のマウスの体重を毎日測定し、その体重、毛髪、糞便及び活動状況を注意深く観察して記録した。
３．材料取得
投与2週間後、6時間前に水を禁じることなく絶食させ、マウスの眼窩から採血し、安楽死させて肝臓を採取した。肝臓の右小葉組織を、HE及びオイルレッド染色切片のために、4%パラホルムアルデヒドで固定した。その後の他の指標の検出に備えるために、肝組織の一部を2分割し、液体窒素で急速凍結させた。
４．生化学指標の測定
全血を室温で2時間放置し、3000 rpmで15分間遠心分離し、血清を収集した。全自動生化学分析装置を用いて血清中のアスパラギン酸アミノ基転移酵素（AST）及びアラニンアミノ基転移酵素（ALT）のレベルを測定した。
５．肝臓組織切片
固定化が完了した組織をWuhan Servicebio Technology社に送ってHE染色切片、ピクロシリウスレッド染色切片、オイルレッド染色切片を作製した。
６．肝臓組織RNAの抽出およびq-PCR検出
-80℃に保存した肝組織を取り出し、液体窒素中に入れ、約10 mgの肝組織を速やかに切り出し、予冷したRNA抽出試薬（南京諾唯賛生物科技株式会社R401-01）を約500 μL加え、組織ホモジナイザーでホモジネートした。商品説明書の方法を参照し、沈殿RNAを抽出した。固体RNAを適量のDEPC処理水で溶解した。NanoDropを用いてRNA濃度の定量を行い、説明書に従って諾唯賛会社の逆転写試薬を加え、一般的なPCR装置を用いてmRNAをcDNAに逆転写した。最後に、q-PCR専用96ウェルプレートに目的遺伝子の上下流プライマー、q-PCR試薬（SYBR Green）及びcDNAを加え、q-PCR装置を用いて増幅し、定量した。ΔΔ値を用いて遺伝子発現の差異を特徴付けると共に、関連ソフトウェアを用いてデータ処理及び統計学的検査を行った。
７．肝臓組織トリグリセリドの抽出及び検出
-80℃に保存した肝組織を取り出し、液体窒素中に入れ、約10 mgの肝組織を速やかに切り出し、300μLのメタノールを加え、ホモジネートして溶解した。更に600μLのクロロホルムを加え、室温で一晩振とうし、組織中の脂溶性物質を抽出した。6000 rpmで10分間遠心分離し、上清を回収した。日本WAKO社のトリグリセリド検出キット（290-63701）に従って測定し、最終結果は、肝臓組織1グラム当たりのトリグリセリドのミリグラムに補正された。
８．実験結果
図6の結果により、化合物1は、0.1 mg/kgの用量で、NASHモデルマウスの血清ALT及びASTのレベルをダウンレギュレートすることが示された。なお、0.1 mg/kgの化合物1は、10 mg/kgのGFT505よりも僅かに優れた肝酵素低下効果を有し、これは、NASHモデルにおいて化合物1の肝臓保護効果が非常に強力であることが示された。
化合物1の抗NASH効果を病理学的研究手段によって観察した。HE染色の結果（図7）によって示されるように、化合物1は、マウスの肝小葉における炎症浸潤の発生を減少させることができた。ピクロシリウスレッド染色の結果（図8）によって示されるように、化合物1は、マウス肝臓におけるコラーゲン沈着を減少させることができた。オイルレッド染色の結果（図9）によって示されるように、化合物1は、マウス肝臓の脂質滴の数及び面積を減少させることができた。特に、0.1 mg/kgの用量の化合物1は、10 mg/kgのGFT505よりも脂質蓄積の低減に対して優れていた。
図10はマウスの肝臓内のトリグリセリド含有量の検出である。結果により、化合物1は、HF-CDAAモデリングによって誘導される肝組織内のトリグリセリド蓄積を低減させることができることが示された。なお、0.1 mg/kgの用量の化合物1は、肝内トリグリセリドに対する低減効果が10 mg/kgのGFT505よりも優れていた。
NASHモデルマウスの肝臓炎症及び線維症を低下させる化合物1の効果を更に検出するために、肝臓組織における関連炎症因子及び線維症関連サイトカインのmRNA発現状況を測定した（遺伝子のプライマーの配列は表7を参照）。実験結果を図11及び図12に示した。
Figure 0007640809000148
図11の結果により、化合物1は、HF-CDAA誘導性Tnf、Ccl2、Ccl5及びCd11bのmRNAの発見レベルの上昇を抑制できることが示され、これは、NASHモデルにおいて化合物1が強力な抗炎症効果を有することが示された。図12の結果により、化合物1は、HF-CDAA誘導性Acta2、Tgfb1、Col1a1及びCol3a1のmRNAの発見レベルの上昇を抑制できることが示され、これは、NASHモデルにおいて化合物1が抗線維症効果を有することが示された。
以上の結果から分かるように、化合物1は、0.1 mg/kgの用量でNASHマウスの病理状態を顕著に改善し、肝酵素レベルを低下させ、肝臓炎症及び線維症の発生及び進展を抑制することができ、且つ10 mg/kgの用量のGFT505と同等の治療効果を有した。0.1 mg/kgの化合物の効果は、肝臓脂質蓄積の低減において、10 mg/kgのGFT505よりも優れていた。化合物1は、NASHなどの脂肪性肝疾患に対して治療作用を有し、非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）、非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）、代謝性脂肪性肝疾患（MAFLD）及びアルコール性脂肪性肝疾患（ALD）などの慢性肝疾患に対する予防治療薬の調製に用いることができることが示唆されていた。本発明の他の化合物も、同様の効果を有する。
実施例132
四塩化炭素誘導肝線維症ウスモデルに対する化合物1の改善作用
動物：雄性C57マウス30匹、SPFグレード、8週齢、体重約20 g、北京維通利華から購入した。全ての動物は、12時間の交互の概日リズムを維持し、食餌を自由に摂取した。
機器：動物体重計、ミクロトーム、全自動生化学分析装置、倒立顕微鏡
試薬：化合物1、陽性薬GFT505、四塩化炭素（上海阿拉丁生化科技株式会社から購入）、ヒマワリ油（上海源葉生物科技有限公司から購入）。
実験手順：
１．動物の群分け及びモデリング
マウスの1週間の慣行飼育後、マウスを体重に応じて、対照群（Oil）、モデル群（CCl4）、陽性薬GFT505（10 mg/kg）群（CCl4＋GFT505）、化合物1の低用量（0.03 mg/kg）群（CCl4＋1 low dose）、化合物1の高用量（0.1 mg/kg）群（CCl4＋1 high dose）の5つの群に無作為に分けた。マウスには食餌と水を正常に与え、モデルを3週間構築しました。モデル群及び各投与群には、25%CCl4油溶液を週に2回、2 mL/kgの用量で注射し、対照群には同体積の油溶媒を注射した。
２．投与
モデリングと同時に投与を開始し、CCl4＋GFT505群にはGFT505（10 mg/kg）を毎日胃内投与し、CCl4＋1 low dose群には化合物1（0.03 mg/kg）を毎日胃内投与し、CCl4＋1 high dose群には化合物1（0.1 mg/kg）を毎日胃内投与し、対照群及びモデル群には同体積の対照溶媒を毎日胃内投与した。3週間投与したマウスは、いずれも餌及び水を正常に摂取した。各群のマウスの体重を毎日測定し、その体重、毛髪、糞便及び活動状況を注意深く観察して記録した。
３．材料取得
CCl4の6回目の注射の24時間後に、解剖して材料を取得した。眼窩から採血し、安楽死させて肝臓を採取した。肝臓の右小葉組織を、HE及びピクロシリウスレッド染色切片のために、4%パラホルムアルデヒドで固定した。その後の他の指標の検出に備えるために、肝組織の一部を3分割し、液体窒素で急速凍結させた。
４．肝臓組織切片
前処理した組織をWuhan Servicebio Technology社に送ってHE染色切片、ピクロシリウスレッド染色切片を作製した。
５．肝臓組織におけるヒドロキシプロリンの検出。
-80℃で保存した肝組織を取り出し、液体窒素に入れ、約200 mgの肝組織を速やかに切り出し、商品説明書（北京索莱宝科技有限公司、BC0255）の方法に従って肝臓組織におけるヒドロキシプロリンを検出した。
６．実験結果
図13の結果により、四塩化炭素モデリングは、肝臓のヒドロキシプロリン含有量を顕著に増加させることができ、一方、化合物1の投与は、モデルマウスの肝臓のヒドロキシプロリン含有量を用量依存的に減少させることができ、0.1 mg/kgの用量での化合物1の効果は、30 mg/kgのGFT505より優れていることが示された。
化合物1の抗肝線維症効果を病理学的研究手段によって観察した。HE染色の結果（図14）によって示されるように、化合物1は、マウス肝臓における炎症浸潤を減少させることができた。ピクロシリウスレッド染色の結果（図15）によって示されるように、化合物1は、マウス肝臓におけるコラーゲン沈着を顕著に低減させることができた。なお、0.1 mg/kgの用量の化合物1は、マウス肝臓におけるコラーゲン沈着に対する改善作用が10 mg/kgのGFT505よりも優れていた。
以上をまとめ、化合物1は、肝線維症マウスモデルに対して保護作用を有し、化合物1は、肝線維症関連疾患に対して治療作用を有し、肝線維症関連疾患及び肝硬変などの疾患に対する予防治療薬の調製に用いることができることが示された。本発明の他の化合物も、同様の効果を有する。
実施例133
化合物1とPPARδタンパク質の複合体共結晶構造
PPARδ－LBD領域を含むタンパク質を発現するプラスミド（参考文献：Journal of Medicinal Chemistry2022,65, 2571-2592）を大腸菌BL21に形質転換し、培養増幅後、4℃でIPTGを加えてタンパク質発現を誘導した。大腸菌を溶解した後、上清を回収し、ニッケルカラムによって精製した。精製したタンパク質を、20 mMのTris、150 mMのNaCl及び10%グリセロールを含むpH8.0の溶液に溶解した。濃度7 mg/mLのタンパク質溶液に、最終濃度2 mMの化合物1のDMSO溶液を加えた。化合物1及びPPARδタンパク質の複合体共結晶を16℃で成長させ、結晶化溶媒は、0.5 Mのクエン酸ナトリウム、19%PEG3350及び20%グリセロールを含むpH5.5の混合溶媒とした。結晶を液体窒素中で急速凍結させ後にデータ収集に使用した。国家タンパク質研究施設基地（清華大学）のX線結晶学施設プラットフォームにより、X線回折データを、上海シンクロトロン放射施設のビームラインBL02Uで収集した。データをHKL2000で処理し、Phenixプログラムを用いて分子置換により解き、探索モデルはPDBコード3SP9であった。cootソフトウェア及びPHENIXソフトウェアを使用してモデリング及び精製を行った。実験結果を図16に示した。結果から分かるように、化合物1とPPARδタンパク質の結合パターンは、内因性リガンド脂肪酸に類似しており、化合物1のカルボン酸部分は、タンパク質のHis323、His449及びTyr473と水素結合相互作用を有した。他の小分子リガンドとは異なり、化合物1のヒダントイン環部分は、複数の『水分子橋』によってそれぞれPPARδタンパク質のCys285、Thr289及びThr292と水素結合相互作用を形成することができた。このような特異的なアゴニストとPPARδタンパク質との相互作用は、化合物1が強力なアゴニスト活性及び高い選択性を有する重要な原因となる可能性がある。
実施例134
錠剤
実施例1で得られた化合物1（50 g）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースE（150 g）、澱粉（200 g）、ポビドンK30適量及びステアリン酸マグネシウム（1 g）を混合し、造粒し、打錠した。また、薬局方2015版の一般的な製剤法に基づき、実施例1～123で得られた化合物を種々の薬物補助材料と配合してカプセル剤、散剤、顆粒剤、丸剤、注射剤、シロップ剤、経口液剤、吸入剤、軟膏剤、坐剤、貼付剤などに製剤化することができる。

Claims (9)

  1. 式（I)で示されるヒダントイン系化合物又はその薬学的に許容される塩であって、
    Figure 0007640809000149
     R 1 は、H、1～4個の炭素の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基、アセトアミドエチル基、又は（CH 2 ) p OR 14 から選ばれ、そのうち、前記pは2～6の任意の整数から選ばれ、前記R 14 は、1～4個の炭素の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基から選ばれ、R 2 及びR 3 は、それぞれH又は1～4個の炭素の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基から独立的に選ばれ、或いは、R 2 及びR 3 は、それらに結合する炭素原子と共に3～6員シクロアルキル環を形成し、
    R 4 、R 5 、R 6 及びR 7 は、それぞれH、ハロゲン、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチルチオ基、OR 18 、1～4個の炭素の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基から独立的に選ばれ、
    R 18 は、1～4個の炭素の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基から選ばれ、
    Xは、CH 2 から選ばれ、
    mは、0～2の任意の整数から選ばれ、
    nは、0又は1から選ばれ、
    R 8 及びR 9 は、それぞれH、重水素、1～4個の炭素の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基、ハロゲンから独立的に選ばれ、或いは、R 8 及びR 9 は、それらに結合する炭素原子と共に3～6員シクロアルキル環を形成し、
    R 10 及びR 11 は、H、ハロゲン、シアノ基、1～4個の炭素の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基、トリフルオロメチル基、メチルチオ基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチルチオ基、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、1～4個の炭素の直鎖もしくは分岐鎖アルコキシ基、3～6個の炭素のシクロアルキル基、フェニル基、置換フェニル基、フェノキシ基、置換フェニルオキシ基から独立的に選ばれ、前記置換フェニル基又は置換フェニルオキシ基は、ハロゲン、シアノ基、1～4個の炭素の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基、トリフルオロメチル基、メチルチオ基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチルチオ基又はメチルスルホニル基のうちの1～2個の置換基で独立して置換されてもよく、
    R 12 及びR 13 は、それぞれH、重水素、１～４個の炭素の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基から独立的に選ばれる、
    ことを特徴とするヒダントイン系化合物又はその薬学的に許容される塩。
  2. ヒダントイン系化合物又はその薬学的に許容される塩であって、
    前記化合物又はその薬学的に許容される塩は、以下に示す化合物のいずれかである、ことを特徴とするヒダントイン系化合物又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 0007640809000150
    Figure 0007640809000151
    Figure 0007640809000152
    Figure 0007640809000153
    Figure 0007640809000154
    Figure 0007640809000155
    Figure 0007640809000156
    Figure 0007640809000157
    Figure 0007640809000158
    Figure 0007640809000159
    Figure 0007640809000160
    Figure 0007640809000161
    Figure 0007640809000162
    Figure 0007640809000163
  3. 前記化合物は、重水素化化合物もしくは溶媒和物を更に含む、ことを特徴とする請求項１又は２に記載のヒダントイン系化合物又はその薬学的に許容される塩。
  4. PPARα／δ二重アゴニストの調製における、請求項１又は２に記載のヒダントイン系化合物又はその薬学的に許容される塩、重水素化化合物もしくは溶媒和物の、
    使用。
  5. PPARα及び／又はPPARδ媒介性疾患を予防又は治療する薬物の調製における、請求項１又は２に記載のヒダントイン系化合物又はその薬学的に許容される塩、重水素化化合物もしくは溶媒和物の、
    使用。
  6. 前記PPARα及び／又はPPARδ媒介性疾患は、代謝性疾患、心脳血管疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、臓器線維症疾患、神経変性疾患、病原体感染による二次疾患、ミトコンドリア機能障害及び障害性疾患又は腫瘍を含む、
    ことを特徴とする請求項５に記載の使用。
  7. ヒダントイン系化合物の塩であって、前記ヒダントイン系化合物の塩は請求項１又は２に記載のヒダントイン系化合物と、金属イオン又は薬学的に許容されるアミンもしくはアンモニウムイオンとで形成される塩を含む、
    ことを特徴とするヒダントイン系化合物の塩。
  8. PPARα又はPPARδ媒介性疾患を予防又は治療する医薬組成物であって、それは活性成分及び薬学的に許容されるベクターとして、請求項１又は２に記載のヒダントイン系化合物又はその薬学的に許容される塩、重水素化化合物もしくは溶媒和物を含む、
    医薬組成物。
  9. 前記医薬組成物は、カプセル剤、散剤、錠剤、顆粒剤、丸剤、注射剤、シロップ剤、経口液剤、吸入剤、軟膏剤、坐剤又は貼付剤である、
    ことを特徴とする請求項８に記載の医薬組成物。
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