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JP7656589B2 - エストロゲン受容体分解物質としてのテトラヒドロナフタレン誘導体を用いて乳癌を治療する方法 - Google Patents
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JP7656589B2 - エストロゲン受容体分解物質としてのテトラヒドロナフタレン誘導体を用いて乳癌を治療する方法 - Google Patents

エストロゲン受容体分解物質としてのテトラヒドロナフタレン誘導体を用いて乳癌を治療する方法 Download PDF

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Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年５月１１日に出願された米国特許出願第６３／０２３，０６７号、２０１９年１２月２日に出願された米国特許出願第６２／９４２，６６３号、２０１９年１０月２２日に出願された米国特許出願第６２／９２４，６５３号、および２０１９年８月２６日に出願された米国特許出願第６２／８９１，６４８号の優先権および利益を主張するものであり、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本開示の分野
本出願は、治療を必要とする対象に式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、局所進行性または転移性のＥＲ＋、ＨＥＲ２－乳癌を含む、乳癌の治療に関する。
本開示の背景
米国（ＵＳ）では、２０１８年に、乳癌は、約４１，０００人の女性がそれにより死亡すると予想された、女性のがんによる死亡の第２の主因である。乳癌は男性ではあまり一般的ではないが、男性は新たに診断された全症例の約１％を占めており、２０１８年には約５００人の男性が死亡すると予測される（Ｓｅｉｇｅｌ Ｒ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ，ＣＡ Ｃａｎｃｅｒ Ｊ Ｃｌｉｎ．２０１８，６８（１）；７－３０．（非特許文献１））
２０１７年１月時点で、転移性乳癌（ｍＢＣ）を有する女性約１５５，０００人が米国に住んでいたと推定される。また、ｍＢＣと共に生きる女性の数は、主に治療の改善と米国人口の高齢化により増加していることも報告された。ｍＢＣと共に生きる女性の推定数は、２０００年から２０１０年まで１７％増加し、２０１０年から２０２０年まで３１％増加すると予測される（Ｍａｒｉｏｔｔｏ Ａ．Ｂ．ｅｔ ａｌ．“Ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｎｕｍｂｅｒ ｏｆ Ｗｏｍｅｎ Ｌｉｖｉｎｇ ｗｉｔｈ Ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ ｉｎ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ”Ｃａｎｃｅｒ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ．Ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ Ｐｒｅｖ．２０１７，２６（６）：８０９－８１５．（非特許文献２））
進行性乳癌またはｍＢＣの治療選択肢は、腫瘍がホルモン受容体、すなわちエストロゲン受容体（ＥＲ）および／またはプロゲステロン受容体、またはヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）を発現するかどうかを含む、多くの異なる因子に依存する。ｍＢＣを有する女性に対する標準治療は、内分泌療法、化学療法、および／または標的療法の単独または組み合わせである。ＥＲ陽性（ＥＲ＋）およびＨＥＲ２陰性（ＨＥＲ２－）ｍＢＣを有する患者は、内分泌療法で治療され、時にはＣＤＫ４／６阻害剤（ＣＤＫｉ）などの標的薬剤との組み合わせで治療される。侵攻性疾患を有する患者、または内分泌療法で疾患が進行し続ける患者では、化学療法が処方され得る。
ＥＲ＋、ＨＥＲ２－、ｍＢＣを有する女性に対する現在の標準治療は、内分泌療法＋／－ＣＤＫｉまたはｍＴＯＲ阻害剤である。内分泌療法には、卵巣切除または抑制（閉経前の女性向け）、タモキシフェン（選択ＥＲ調節因子）、アロマターゼ阻害剤、およびフルベストラント（ＳＥＲＤ）が含まれる。転移性乳癌は依然として不治であり、内分泌療法のシークエンシングはＥＲ＋乳癌の治療に推奨されるアプローチである。ＣＤＫｉおよびｍＴＯＲ阻害剤を含む標的薬剤を内分泌療法の骨格に添加することは、患者の転帰をさらに改善する。
フルベストラントは、進行した疾患設定におけるＥＲ標的内分泌レジメンの基本的構成要素と考えられ、タンパク質分解の間接的な機序を介して作用し、ＥＲの不安定化をもたらす。単剤フルベストラントは、１日目、１５日目、および２９日目に５００ｍｇを筋肉内投与され、その後は毎月一回投与される。フルベストラントの有効性は、局所的に進行した、またはｍＢＣを有する閉経後女性における二つの無作為化対照臨床試験における、選択的アロマターゼ阻害剤アナストロゾールとの比較により確立した（Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ Ｆａｓｌｏｄｅｘ Ｆｕｌｌ Ｐｒｅｓｃｒｉｂｉｎｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ、改訂２０１９年３月（非特許文献３））。すべての患者は、アジュバントまたは進行した疾患状況において、乳癌に対する抗エストロゲン剤またはプロゲスチンを用いた以前の治療後に進行した。どちらの試験においても、測定可能および／または評価可能な疾患を有する適格な患者を、フルベストラント２５０ｍｇを月に一回（２８日＋３日）筋肉内投与で受けるか、またはアナストロゾール１ｍｇを一日一回経口投与で受けるか、のいずれかに無作為化した。試験の結果は、１４．６か月の最小追跡期間の後、フルベストラントのアナストロゾールに対する劣等性を除外した。追跡期間２年以上後の二つの治療群間で全生存期間（ＯＳ）に統計的有意差はなかった。第３の研究では、フルベストラント５００ｍｇの用量とフルベストラント２５０ｍｇの用量を比較した。１８か月の最小追跡期間後のこの研究の結果は、フルベストラント５００ｍｇ対フルベストラント２５０ｍｇで、無増悪生存期間（ＰＦＳ）が統計的に有意に優れていることを示した（それぞれ６．５か月対５．４か月）。２つの治療群間でＯＳに統計的有意差はなかった（フルベストラント５００ｍｇでは２５．１か月、フルベストラント２５０ｍｇでは２２．８か月）。全体的な奏効率は類似しており、５００ｍｇ用量の奏効率は１３．８％であった。（９５％信頼区間［ＣＩ］９．７～１８．８％）、また２５０ｍｇの用量については１４．６％であった（ＣＩ １０．５～１９．４％）（Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ Ｆａｓｌｏｄｅｘ Ｆｕｌｌ Ｐｒｅｓｃｒｉｂｉｎｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ、改訂２０１９年３月（非特許文献３））。
Ｓｅｉｇｅｌ Ｒ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ，ＣＡ Ｃａｎｃｅｒ Ｊ Ｃｌｉｎ．２０１８，６８（１）；７－３０． Ｍａｒｉｏｔｔｏ Ａ．Ｂ．ｅｔ ａｌ．"Ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｎｕｍｂｅｒ ｏｆ Ｗｏｍｅｎ Ｌｉｖｉｎｇ ｗｉｔｈ Ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ ｉｎ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ"Ｃａｎｃｅｒ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ．Ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ Ｐｒｅｖ．２０１７，２６（６）：８０９－８１５． Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ Ｆａｓｌｏｄｅｘ Ｆｕｌｌ Ｐｒｅｓｃｒｉｂｉｎｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ、改訂２０１９年３月
本開示の概要
一態様では、本出願は、それを必要とする対象において乳癌を治療する方法に関し、方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物：
Figure 0007656589000001
またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、溶媒和物、多形体、同位体誘導体、もしくはプロドラッグを対象に投与することを含み、
式中、
各Ｒ１および各Ｒ２は独立して、ハロ、ＯＲ５、Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＯ２（Ｒ５）、Ｃ１～Ｃ６アルキル、およびＣ３～Ｃ６シクロアルキルからなる群より選択され、
Ｒ３およびＲ４は、両方とも水素であるか、またはそれらが結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成しているかのいずれかであり、
各Ｒ５および各Ｒ６は独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、およびＣ３～Ｃ６シクロアルキルからなる群より選択され、
ｍは、０、１、２、３、４、または５であり、かつ
ｎは、０、１、２、３、または４である。
一実施形態では、乳癌はＥＲ＋、ＨＥＲ２－である。
一実施形態では、乳癌は、転移性または局所進行性である。
一実施形態では、各Ｒ１および各Ｒ２は独立して、ハロおよびＯＲ５からなる群より選択される。
一実施形態では、Ｒ３およびＲ４は両方とも水素である。
一実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成している。
一実施形態では、ｍおよびｎはそれぞれ０である。一実施形態では、ｍおよびｎはそれぞれ１である。一実施形態では、ｍおよびｎのうちの一方は０であり、他方は１である。例えば、一実施形態では、ｍは０であり、ｎは１である。別の実施形態では、ｍは０であり、ｎは１である。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
Figure 0007656589000002
Figure 0007656589000003
Figure 0007656589000004
または前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、溶媒和物、多形体、同位体誘導体、もしくはプロドラッグである。
一実施形態では、方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、溶媒和物、多形体、もしくは同位体誘導体を対象に投与することを含む。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、対象に経口投与される。
一実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物は、一日一回、一日二回、一日三回、または一日四回、対象に投与される。一実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物は、一日一回対象に投与される。一実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物は、一度に全量が対象に投与されるか、または二つ、三つ、もしくは四つの部分に分けて投与される。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、約３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、または３０ｍｇである。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、約１０ｍｇ～約１０００ｍｇである。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、約２０ｍｇ～約７００ｍｇである。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、約３０ｍｇ～約５００ｍｇである。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、約３０ｍｇ～約１２０ｍｇである。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、約１０～約４０ｍｇ、約２０～約５０ｍｇ、約３０～約６０ｍｇ、約４０～約７０ｍｇ、約５０～約８０ｍｇ、約６０～約９０ｍｇ、約７０～約１００ｍｇ、約８０～約１１０ｍｇ、約９０～約１２０ｍｇ、約１００～約１３０ｍｇ、約１１０～約１４０ｍｇ、約１２０～約１５０ｍｇ、約１３０～約１６０ｍｇ、約１４０～約１７０ｍｇ、約１５０～約１８０ｍｇ、約１６０～約１９０ｍｇ、約１７０～約２００ｍｇ、約１８０～約２１０ｍｇ、約１９０～約２２０ｍｇ、約２００～約２３０ｍｇ、約２１０～約２４０ｍｇ、約２２０～約２５０ｍｇ、約２３０～約２６０ｍｇ、約２４０～約２７０ｍｇ、約２５０～約２８０ｍｇ、約２６０～約２９０ｍｇ、約２７０～約３００ｍｇ、約２８０～約３１０ｍｇ、約２９０～約３２０ｍｇ、約３００～約３３０ｍｇ、約３１０～約３４０ｍｇ、約３２０～約３５０ｍｇ、約３３０～約３６０ｍｇ、約３４０～約３７０ｍｇ、約３５０～約３８０ｍｇ、約３６０～約３９０ｍｇ、または約３７０～約４００ｍｇである。
一実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物は、約３，５００ｎｇ・時間／ｍＬ、約３，６００ｎｇ・時間／ｍＬ、約３，７００ｎｇ・時間／ｍＬ、約３，８００ｎｇ・時間／ｍＬ、約３，９００ｎｇ・時間／ｍＬ、約４，０００ｎｇ・時間／ｍＬ、約４，１００ｎｇ・時間／ｍＬ、約４，２００ｎｇ・時間／ｍＬ、約４，３００ｎｇ・時間／ｍＬ、４，４００ｎｇ・時間／ｍＬ、約４，５００ｎｇ・時間／ｍＬ、約４，６００ｎｇ・時間／ｍＬ、約４，７００ｎｇ・時間／ｍＬ、約４，８００ｎｇ・時間／ｍＬ、約４，９００ｎｇ・時間／ｍＬ、または約５，０００ｎｇ・時間／ｍＬ超の１５日目平均ＡＵＣＴＡＵをもたらす。
一実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物は、約３，５００ｎｇ・時間／ｍＬ超かつ約４，０００ｎｇ・時間／ｍＬ未満の１５日目平均ＡＵＣＴＡＵをもたらす。一実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物は、約３，６００ｎｇ・時間／ｍＬ超かつ約４，１００ｎｇ・時間／ｍＬ未満の１５日目平均ＡＵＣＴＡＵをもたらす。一実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物は、約３，７００ｎｇ・時間／ｍＬ超かつ約４，２００ｎｇ・時間／ｍＬ未満の１５日目平均ＡＵＣＴＡＵをもたらす。一実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物は、約３，８００ｎｇ・時間／ｍＬ超かつ約４，３００ｎｇ・時間／ｍＬ未満の１５日目平均ＡＵＣＴＡＵをもたらす。一実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物は、約３，９００ｎｇ・時間／ｍＬ超かつ約４，４００ｎｇ・時間／ｍＬ未満の１５日目平均ＡＵＣＴＡＵをもたらす。一実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物は、約４，０００ｎｇ・時間／ｍＬ超かつ約４，５００ｎｇ・時間／ｍＬ未満の１５日目平均ＡＵＣＴＡＵをもたらす。一実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物は、約４，１００ｎｇ・時間／ｍＬ超かつ約４，６００ｎｇ・時間／ｍＬ未満の１５日目平均ＡＵＣＴＡＵをもたらす。一実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物は、約４，２００ｎｇ・時間／ｍＬ超かつ約４，７００ｎｇ・時間／ｍＬ未満の１５日目平均ＡＵＣＴＡＵをもたらす。一実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物は、約４，３００ｎｇ・時間／ｍＬ超かつ約４，８００ｎｇ・時間／ｍＬ未満の１５日目平均ＡＵＣＴＡＵをもたらす。一実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物は、約４，４００ｎｇ・時間／ｍＬ超かつ約４，９００ｎｇ・時間／ｍＬ未満の１５日目平均ＡＵＣＴＡＵをもたらす。一実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物は、約４，５００ｎｇ・時間／ｍＬ超かつ約５，０００ｎｇ・時間／ｍＬ未満の１５日目平均ＡＵＣＴＡＵをもたらす。一実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物は、約４，６００ｎｇ・時間／ｍＬ超かつ約５，１００ｎｇ・時間／ｍＬ未満の１５日目平均ＡＵＣＴＡＵをもたらす。一実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物は、約４，７００ｎｇ・時間／ｍＬ超かつ約５，２００ｎｇ・時間／ｍＬ未満の１５日目平均ＡＵＣＴＡＵをもたらす。一実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物は、約４，８００ｎｇ・時間／ｍＬ超かつ約５，３００ｎｇ・時間／ｍＬ未満の１５日目平均ＡＵＣＴＡＵをもたらす。一実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物は、約４，９００ｎｇ・時間／ｍＬ超かつ約５，４００ｎｇ・時間／ｍＬ未満の１５日目平均ＡＵＣＴＡＵをもたらす。一実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物は、約５，０００ｎｇ・時間／ｍＬ超かつ約５，５００ｎｇ・時間／ｍＬ未満の１５日目平均ＡＵＣＴＡＵをもたらす。
一実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物は、約４，０００ｎｇ・時間／ｍＬ超かつ約４，２００ｎｇ・時間／ｍＬ未満の１５日目平均ＡＵＣＴＡＵをもたらす。一実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物は、約３，９００ｎｇ・時間／ｍＬ超かつ約４，３００ｎｇ・時間／ｍＬ未満の１５日目平均ＡＵＣＴＡＵをもたらす。一実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物は、約３，８００ｎｇ・時間／ｍＬ超かつ約４，４００ｎｇ・時間／ｍＬ未満の１５日目平均ＡＵＣＴＡＵをもたらす。一実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物は、約３，７００ｎｇ・時間／ｍＬ超かつ約４，５００ｎｇ・時間／ｍＬ未満の１５日目平均ＡＵＣＴＡＵをもたらす。一実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物は、約３，６００ｎｇ・時間／ｍＬ超かつ約４，６００ｎｇ・時間／ｍＬ未満の１５日目平均ＡＵＣＴＡＵをもたらす。
一実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物は、約２００ｎｇ／ｍＬ、約２０５ｎｇ／ｍＬ、約２１０ｎｇ／ｍＬ、約２１５ｎｇ／ｍＬ、約２２０ｎｇ／ｍＬ、約２２５ｎｇ／ｍＬ、約２３０ｎｇ／ｍＬ、約２３５ｎｇ／ｍＬ、約２４０ｎｇ／ｍＬ、約２４５ｎｇ／ｍＬ、または約２５０ｎｇ／ｍＬ超の１５日目平均Ｃｍａｘをもたらす。
一実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物は、約２００ｎｇ／ｍＬ超かつ約２２０ｎｇ／ｍＬ未満の１５日目平均Ｃｍａｘをもたらす。一実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物は、約２０５ｎｇ／ｍＬ超かつ約２２５ｎｇ／ｍＬ未満の１５日目平均Ｃｍａｘをもたらす。一実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物は、約２１０ｎｇ／ｍＬ超かつ約２３０ｎｇ／ｍＬ未満の１５日目平均Ｃｍａｘをもたらす。一実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物は、約２１５ｎｇ／ｍＬ超かつ約２３５ｎｇ／ｍＬ未満の１５日目平均Ｃｍａｘをもたらす。一実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物は、約２２０ｎｇ／ｍＬ超かつ約２４０ｎｇ／ｍＬ未満の１５日目平均Ｃｍａｘをもたらす。一実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物は、約２２５ｎｇ／ｍＬ超かつ約２４５ｎｇ／ｍＬ未満の１５日目平均Ｃｍａｘをもたらす。一実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物は、約２３０ｎｇ／ｍＬ超かつ約２５０ｎｇ／ｍＬ未満の１５日目平均Ｃｍａｘをもたらす。一実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物は、約２３５ｎｇ／ｍＬ超かつ約２５５ｎｇ／ｍＬ未満の１５日目平均Ｃｍａｘをもたらす。一実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物は、約２４０ｎｇ／ｍＬ超かつ約２６０ｎｇ／ｍＬ未満の１５日目平均Ｃｍａｘをもたらす。一実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物は、約２４５ｎｇ／ｍＬ超かつ約２６５ｎｇ／ｍＬ未満の１５日目平均Ｃｍａｘをもたらす。一実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物は、約２５０ｎｇ／ｍＬ超かつ約２７０ｎｇ／ｍＬ未満の１５日目平均Ｃｍａｘをもたらす。
一実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物は、約２１４ｎｇ／ｍＬ超かつ約２３６ｎｇ／ｍＬ未満の１５日目平均Ｃｍａｘをもたらす。一実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物は、約２１３ｎｇ／ｍＬ超かつ約２３７ｎｇ／ｍＬ未満の１５日目平均Ｃｍａｘをもたらす。一実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物は、約２１２ｎｇ／ｍＬ超かつ約２３８ｎｇ／ｍＬ未満の１５日目平均Ｃｍａｘをもたらす。一実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物は、約２１１ｎｇ／ｍＬ超かつ約２３９ｎｇ／ｍＬ未満の１５日目平均Ｃｍａｘをもたらす。一実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物は、約２１０ｎｇ／ｍＬ超かつ約２４０ｎｇ／ｍＬ未満の１５日目平均Ｃｍａｘをもたらす。一実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物は、約２０５ｎｇ／ｍＬ超かつ約２４５ｎｇ／ｍＬ未満の１５日目平均Ｃｍａｘをもたらす。一実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物は、約２００ｎｇ／ｍＬ超かつ約２５０ｎｇ／ｍＬ未満の１５日目平均Ｃｍａｘをもたらす。
一実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物は、約２２３ｎｇ／ｍＬ超かつ約２２５ｎｇ／ｍＬ未満の１５日目平均Ｃｍａｘをもたらす。一実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物は、約２２２ｎｇ／ｍＬ超かつ約２２６ｎｇ／ｍＬ未満の１５日目平均Ｃｍａｘをもたらす。一実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物は、約２２１ｎｇ／ｍＬ超かつ約２２７ｎｇ／ｍＬ未満の１５日目平均Ｃｍａｘをもたらす。一実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物は、約２２０ｎｇ／ｍＬ超かつ約２２８ｎｇ／ｍＬ未満の１５日目平均Ｃｍａｘをもたらす。一実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物は、約２１９ｎｇ／ｍＬ超かつ約２２９ｎｇ／ｍＬ未満の１５日目平均Ｃｍａｘをもたらす。一実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物は、約２１８ｎｇ／ｍＬ超かつ約２３０ｎｇ／ｍＬ未満の１５日目平均Ｃｍａｘをもたらす。一実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物は、約２１７ｎｇ／ｍＬ超かつ約２３１ｎｇ／ｍＬ未満の１５日目平均Ｃｍａｘをもたらす。一実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物は、約２１６ｎｇ／ｍＬ超かつ約２３２ｎｇ／ｍＬ未満の１５日目平均Ｃｍａｘをもたらす。一実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物は、約２１５ｎｇ／ｍＬ超かつ約２３３ｎｇ／ｍＬ未満の１５日目平均Ｃｍａｘをもたらす。一実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物は、約２１４ｎｇ／ｍＬ超かつ約２３４ｎｇ／ｍＬ未満の１５日目平均Ｃｍａｘをもたらす。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は錠剤として製剤化される。一実施形態では、錠剤は、式（Ｉ）の化合物、ならびに任意で以下のうちの一つ以上を含む：乳化剤、界面活性剤、結合剤、崩壊剤、流動化剤、および潤滑剤。一実施形態では、乳化剤はヒプロメロースである。一実施形態では、界面活性剤は、ビタミンＥポリエチレングリコールスクシナートである。一実施形態では、結合剤は、微結晶性セルロースまたはラクトース一水和物である。一実施形態では、崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムである。一実施形態では、流動化剤は二酸化ケイ素である。一実施形態では、潤滑剤はフマル酸ステアリルナトリウムである。一実施形態では、治療を必要とする対象は、摂食状態にある。一実施形態では、治療を必要とする対象は、絶食状態にある。
一態様では、本出願は、治療有効量の本明細書において定義されている式（Ｉ）の化合物を対象に投与することを含み、治療有効量のＣＤＫ４／６阻害剤を、それを必要とする対象に投与することをさらに含む、それを必要とする対象において乳癌を治療する方法に関する。一実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、ＳＨＲ６３９０、トリラシクリブ、レロシクリブ、ＡＴ７５１９Ｍ、ジナシクリブ、リボシクリブ、アベマシクリブ、またはパルボシクリブである。一実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、パルボシクリブである。
一実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を対象に投与することを含み、かつ治療有効量のパルボシクリブを投与することをさらに含む、乳癌の治療をそれを必要とする対象において行う方法について、治療有効量のパルボシクリブが、一日一回対象に投与される。一実施形態では、パルボシクリブの治療有効量は、６０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、または１２５ｍｇである。一実施形態では、パルボシクリブは、一日一回、最長２１日間連続して投与され、その後に最長７日間連続して治療休止（ｏｆｆ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）が続く、ここで、パルボシクリブによる治療とその後に続く治療休止とのサイクルは、一回、二回、三回、四回、五回、またはそれ以上繰り返される。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、一日一回、最長２１日間連続して投与され、その後に最長７日間連続して治療休止が続く、ここで、式（Ｉ）の化合物による治療とその後に続く治療休止とのサイクルは、一回、二回、三回、四回、五回、またはそれ以上繰り返される。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物およびパルボシクリブを、それを必要とする対象に投与することは、対象が摂食状態にある時に行われる。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物およびパルボシクリブを、それを必要とする対象に投与することは、対象が絶食状態にある時に行われる。
一態様では、本出願は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、溶媒和物、多形体、同位体誘導体、もしくはプロドラッグの一日一回の経口投与を含む、それを必要とする対象において転移性乳癌を治療する方法に関し、式（Ｉ）の化合物は、
Figure 0007656589000005
Figure 0007656589000006
Figure 0007656589000007
からなる群より選択される。
一実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物は、一度に全量が対象に投与されるか、または二つ、三つ、もしくは四つの部分に分けて投与される。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、約３０ｍｇ～約１０００ｍｇである。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、約１０～約４０ｍｇ、約２０～約５０ｍｇ、約３０～約６０ｍｇ、約４０～約７０ｍｇ、約５０～約８０ｍｇ、約６０～約９０ｍｇ、約７０～約１００ｍｇ、約８０～約１１０ｍｇ、約９０～約１２０ｍｇ、約１００～約１３０ｍｇ、約１１０～約１４０ｍｇ、約１２０～約１５０ｍｇ、約１３０～約１６０ｍｇ、約１４０～約１７０ｍｇ、約１５０～約１８０ｍｇ、約１６０～約１９０ｍｇ、約１７０～約２００ｍｇ、約１８０～約２１０ｍｇ、約１９０～約２２０ｍｇ、約２００～約２３０ｍｇ、約２１０～約２４０ｍｇ、約２２０～約２５０ｍｇ、約２３０～約２６０ｍｇ、約２４０～約２７０ｍｇ、約２５０～約２８０ｍｇ、約２６０～約２９０ｍｇ、約２７０～約３００ｍｇ、約２８０～約３１０ｍｇ、約２９０～約３２０ｍｇ、約３００～約３３０ｍｇ、約３１０～約３４０ｍｇ、約３２０～約３５０ｍｇ、約３３０～約３６０ｍｇ、約３４０～約３７０ｍｇ、約３５０～約３８０ｍｇ、約３６０～約３９０ｍｇ、または約３７０～約４００ｍｇである。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は錠剤として製剤化される。
一態様では、本出願は、それを必要とする対象において乳癌を治療する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を対象に投与することを含み、ここで式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ－ａ）、式（Ｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｆ）、式（Ｉ－ｇ）、式（Ｉ－ｈ）、式（Ｉ－ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、溶媒和物、多形体、同位体誘導体、もしくはそのプロドラッグであり、治療有効量のＣＤＫ４／６阻害剤を、それを必要とする対象に投与することをさらに含む、方法に関する。一実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、ＳＨＲ６３９０、トリラシクリブ、レロシクリブ、ＡＴ７５１９Ｍ、ジナシクリブ、リボシクリブ、アベマシクリブ、またはパルボシクリブである。一実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、パルボシクリブである。
一実施形態では、治療有効量の式（Ｉ－ａ）、式（Ｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｆ）、式（Ｉ－ｇ）、式（Ｉ－ｈ）、または式（Ｉ－ｉ）の化合物を対象に投与することを含み、かつ治療有効量のパルボシクリブの投与をさらに含む、乳癌の治療をそれを必要とする対象において行う方法について、治療有効量のパルボシクリブが、式（Ｉ－ａ）、式（Ｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｆ）、式（Ｉ－ｇ）、式（Ｉ－ｈ）、または式（Ｉ－ｉ）の化合物の投与と同時に、投与される。一実施形態では、治療有効量の式（Ｉ－ａ）、式（Ｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｆ）、式（Ｉ－ｇ）、式（Ｉ－ｈ）、または式（Ｉ－ｉ）の化合物を対象に投与することを含み、かつ治療有効量のパルボシクリブの投与をさらに含む、乳癌の治療をそれを必要とする対象において行う方法について、治療有効量のパルボシクリブが、式（Ｉ－ａ）、式（Ｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｆ）、式（Ｉ－ｇ）、式（Ｉ－ｈ）、または式（Ｉ－ｉ）の化合物の投与の前に、投与される。一実施形態では、治療有効量の式（Ｉ－ａ）、式（Ｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｆ）、式（Ｉ－ｇ）、式（Ｉ－ｈ）、または式（Ｉ－ｉ）の化合物を対象に投与することを含み、かつ治療有効量のパルボシクリブの投与をさらに含む、乳癌の治療をそれを必要とする対象において行う方法について、治療有効量のパルボシクリブが、式（Ｉ－ａ）、式（Ｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｆ）、式（Ｉ－ｇ）、式（Ｉ－ｈ）、または式（Ｉ－ｉ）の化合物の投与の後に投与される。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ－ａ）、式（Ｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｆ）、式（Ｉ－ｇ）、式（Ｉ－ｈ）、または式（Ｉ－ｉ）の化合物を対象に投与することを含み、かつ治療有効量のパルボシクリブの投与をさらに含む、乳癌の治療をそれを必要とする対象において行う方法について、式（Ｉ－ａ）、式（Ｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｆ）、式（Ｉ－ｇ）、式（Ｉ－ｈ）、または式（Ｉ－ｉ）の化合物の投与、およびパルボシクリブの投与が、二つの化合物およびそのそれぞれの賦形剤（存在する場合）が対象の胃で混合しないように、時間的に分離して行われる。
一実施形態では、治療有効量の式（Ｉ－ａ）、式（Ｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｆ）、式（Ｉ－ｇ）、式（Ｉ－ｈ）、または式（Ｉ－ｉ）の化合物を対象に投与することを含み、かつ治療有効量のパルボシクリブの投与をさらに含む、乳癌の治療をそれを必要とする対象において行う方法について、治療有効量のパルボシクリブが、式（Ｉ－ａ）、式（Ｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｆ）、式（Ｉ－ｇ）、式（Ｉ－ｈ）、または式（Ｉ－ｉ）の化合物の投与の、少なくとも５、少なくとも１０、少なくとも１５、少なくとも２０、少なくとも２５、または少なくとも３０分前に、投与される。一実施形態では、治療有効量の式（Ｉ－ａ）、式（Ｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｆ）、式（Ｉ－ｇ）、式（Ｉ－ｈ）、または式（Ｉ－ｉ）の化合物を対象に投与することを含み、かつ治療有効量のパルボシクリブの投与をさらに含む、乳癌の治療をそれを必要とする対象において行う方法について、治療有効量のパルボシクリブが、式（Ｉ－ａ）、式（Ｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｆ）、式（Ｉ－ｇ）、式（Ｉ－ｈ）、または式（Ｉ－ｉ）の化合物の投与の少なくとも３０分前に、投与される。一実施形態では、治療有効量の式（Ｉ－ａ）、式（Ｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｆ）、式（Ｉ－ｇ）、式（Ｉ－ｈ）、または式（Ｉ－ｉ）の化合物を対象に投与することを含み、かつ治療有効量のパルボシクリブの投与をさらに含む、乳癌の治療をそれを必要とする対象において行う方法について、治療有効量のパルボシクリブが、式（Ｉ－ａ）、式（Ｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｆ）、式（Ｉ－ｇ）、式（Ｉ－ｈ）、または式（Ｉ－ｉ）の化合物の投与前３０～６０分の間に、投与される。
一実施形態では、治療有効量の式（Ｉ－ａ）、式（Ｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｆ）、式（Ｉ－ｇ）、式（Ｉ－ｈ）、または式（Ｉ－ｉ）の化合物を対象に投与することを含み、かつ治療有効量のパルボシクリブの投与をさらに含む、乳癌の治療をそれを必要とする対象において行う方法について、治療有効量のパルボシクリブが、式（Ｉ－ａ）、式（Ｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｆ）、式（Ｉ－ｇ）、式（Ｉ－ｈ）、または式（Ｉ－ｉ）の化合物の投与の、少なくとも５、少なくとも１０、少なくとも１５、少なくとも２０、少なくとも２５、または少なくとも３０分後に、投与される。一実施形態では、治療有効量の式（Ｉ－ａ）、式（Ｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｆ）、式（Ｉ－ｇ）、式（Ｉ－ｈ）、または式（Ｉ－ｉ）の化合物を対象に投与することを含み、かつ治療有効量のパルボシクリブの投与をさらに含む、乳癌の治療をそれを必要とする対象において行う方法について、治療有効量のパルボシクリブが、式（Ｉ－ａ）、式（Ｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｆ）、式（Ｉ－ｇ）、式（Ｉ－ｈ）、または式（Ｉ－ｉ）の化合物の投与の少なくとも３０分後に、投与される。一実施形態では、治療有効量の式（Ｉ－ａ）、式（Ｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｆ）、式（Ｉ－ｇ）、式（Ｉ－ｈ）、または式（Ｉ－ｉ）の化合物を対象に投与することを含み、かつ治療有効量のパルボシクリブの投与をさらに含む、乳癌の治療をそれを必要とする対象において行う方法について、治療有効量のパルボシクリブが、式（Ｉ－ａ）、式（Ｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｆ）、式（Ｉ－ｇ）、式（Ｉ－ｈ）、または式（Ｉ－ｉ）の化合物の投与後３０～６０分の間に、投与される。
一実施形態では、治療有効量の式（Ｉ－ａ）、式（Ｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｆ）、式（Ｉ－ｇ）、式（Ｉ－ｈ）、または式（Ｉ－ｉ）の化合物を対象に投与することを含み、かつ治療有効量のパルボシクリブの投与をさらに含む、乳癌の治療をそれを必要とする対象において行う方法について、治療有効量のパルボシクリブが、対象に一日一回投与される。一実施形態では、パルボシクリブの治療有効量は、６０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、または１２５ｍｇである。一実施形態では、パルボシクリブは、一日一回、最長２１日間連続して投与され、その後に最長７日間連続して治療休止が続く、ここで、パルボシクリブによる治療とその後に続く治療休止とのサイクルは、一回、二回、三回、四回、五回、またはそれ以上繰り返される。一実施形態では、式（Ｉ－ａ）、式（Ｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｆ）、式（Ｉ－ｇ）、式（Ｉ－ｈ）、または式（Ｉ－ｉ）の化合物が一日一回、最長２１日間連続して投与され、その後に最長７日間連続して治療休止が続き、ここで式（Ｉ－ａ）、式（Ｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｆ）、式（Ｉ－ｇ）、式（Ｉ－ｈ）、または式（Ｉ－ｉ）の化合物を用いた治療とその後に続く治療休止とのサイクルは、一回、二回、三回、四回、五回、またはそれ以上繰り返される。一実施形態では、式（Ｉ－ａ）、式（Ｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｆ）、式（Ｉ－ｇ）、式（Ｉ－ｈ）、または式（Ｉ－ｉ）の化合物、およびパルボシクリブの、それを必要とする対象への投与は、対象が摂食状態にある時に行われる。一実施形態では、式（Ｉ－ａ）、式（Ｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｆ）、式（Ｉ－ｇ）、式（Ｉ－ｈ）、または式（Ｉ－ｉ）の化合物、およびパルボシクリブの、それを必要とする対象への投与は、対象が絶食状態にある時に行われる。
一態様では、本出願は、それを必要とする対象において乳癌を治療する方法であって、（ｉ）治療有効量の式（Ｉ－ｃ）の化合物：
Figure 0007656589000008
またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、溶媒和物、多形体、同位体誘導体、もしくはプロドラッグの一日一回の経口投与、および（ｉｉ）パルボシクリブの一日一回の経口投与、を含む方法に関する。一態様では、本出願は、それを必要とする対象において乳癌を治療する方法であって、（ｉ）治療有効量の式（Ｉ－ｃ）の化合物の一日一回の経口投与、および（ｉｉ）パルボシクリブの一日一回の経口投与を含む、方法に関する。一実施形態では、式（Ｉ－ｃ）の化合物の治療有効量は、約３０ｍｇ～約１０００ｍｇである。一実施形態では、パルボシクリブの治療有効量は、６０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、または１２５ｍｇである。一実施形態では、パルボシクリブは、一日一回、最長２１日間連続して投与され、その後に最長７日間連続して治療休止が続く、ここで、パルボシクリブによる治療とその後に続く治療休止とのサイクルは、一回、二回、三回、四回、五回、またはそれ以上繰り返される。一実施形態では、式（Ｉ－ｃ）の化合物は、一日一回、最長２１日間連続して投与され、その後に最長７日間連続して治療休止が続く、ここで、式（Ｉ－ｃ）の化合物を用いた治療とその後に続く治療休止とのサイクルは、一回、二回、三回、四回、五回、またはそれ以上繰り返される。一実施形態では、式（Ｉ－ｃ）の化合物およびパルボシクリブの、それを必要とする対象への投与は、対象が摂食状態にある時に行われる。一実施形態では、式（Ｉ－ｃ）の化合物およびパルボシクリブの、それを必要とする対象への投与は、対象が絶食状態にある時に行われる。
一実施形態では、治療有効量の式（Ｉ－ｃ）の化合物の一日一回の経口投与を含む、およびパルボシクリブの一日一回の経口投与をさらに含む、乳癌の治療をそれを必要とする対象において行う方法について、式（Ｉ－ｃ）の化合物の投与とパルボシクリブの投与とは、二つの化合物およびそのそれぞれの賦形剤（存在する場合）が対象の胃で混合しないように、時間的に分離して行われる。一実施形態では、治療有効量の式（Ｉ－ｃ）の化合物の一日一回の経口投与を含む、およびパルボシクリブの一日一回の経口投与をさらに含む、乳癌の治療をそれを必要とする対象において行う方法について、パルボシクリブは、式（Ｉ－ｃ）の化合物の投与の前に投与される。一実施形態では、治療有効量の式（Ｉ－ｃ）の化合物の一日一回の経口投与を含む、およびパルボシクリブの一日一回の経口投与をさらに含む、乳癌の治療をそれを必要とする対象において行う方法について、パルボシクリブは、式（Ｉ－ｃ）の化合物の投与の、少なくとも５、少なくとも１０、少なくとも１５、少なくとも２０、少なくとも２５、または少なくとも３０分前に、投与される。一実施形態では、治療有効量の式（Ｉ－ｃ）の化合物の一日一回の経口投与を含む、およびパルボシクリブの一日一回の経口投与をさらに含む、乳癌の治療をそれを必要とする対象において行う方法について、パルボシクリブは、式（Ｉ－ｃ）の化合物の投与の少なくとも３０分前に投与される。一実施形態では、治療有効量の式（Ｉ－ｃ）の化合物の一日一回の経口投与を含む、およびパルボシクリブの一日一回の経口投与をさらに含む、乳癌の治療をそれを必要とする対象において行う方法について、パルボシクリブは、式（Ｉ－ｃ）の化合物の投与前３０～６０分の間に、投与される。
一実施形態では、治療有効量の式（Ｉ－ｃ）の化合物の一日一回の経口投与を含む、およびパルボシクリブの一日一回の経口投与をさらに含む、乳癌の治療をそれを必要とする対象において行う方法について、パルボシクリブは、式（Ｉ－ｃ）の化合物の投与の後に投与される。一実施形態では、治療有効量の式（Ｉ－ｃ）の化合物の一日一回の経口投与を含む、およびパルボシクリブの一日一回の経口投与をさらに含む、乳癌の治療をそれを必要とする対象において行う方法について、パルボシクリブは、式（Ｉ－ｃ）の化合物の投与の、少なくとも５、少なくとも１０、少なくとも１５、少なくとも２０、少なくとも２５、または少なくとも３０分後に、投与される。一実施形態では、治療有効量の式（Ｉ－ｃ）の化合物の一日一回の経口投与を含む、およびパルボシクリブの一日一回の経口投与をさらに含む、乳癌の治療をそれを必要とする対象において行う方法について、パルボシクリブは、式（Ｉ－ｃ）の化合物の投与の少なくとも３０分後に投与される。一実施形態では、治療有効量の式（Ｉ－ｃ）の化合物の一日一回の経口投与を含む、およびパルボシクリブの一日一回の経口投与をさらに含む、乳癌の治療をそれを必要とする対象において行う方法について、パルボシクリブは、式（Ｉ－ｃ）の化合物の投与後３０～６０分の間に、投与される。
一態様では、本出願は、患者における選択的エストロゲン受容体分解のための方法であって、（ｉ）治療有効量の式（Ｉ－ｃ）の化合物：
Figure 0007656589000009
またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、溶媒和物、多形体、同位体誘導体、もしくはプロドラッグの一日一回の経口投与、および
（ｉｉ）パルボシクリブの一日一回の経口投与を含む、方法に関する。
一態様では、本出願は、それを必要とする対象におけるサイクリン依存性キナーゼ阻害のための方法であって、（ｉ）治療有効量の式（Ｉ－ｃ）の化合物：
Figure 0007656589000010
またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、溶媒和物、多形体、同位体誘導体、もしくはプロドラッグの一日一回の経口投与、および（ｉｉ）パルボシクリブの一日一回の経口投与を含む、方法に関する。
一態様では、本出願は、式（Ｉ－ｃ）の化合物：
Figure 0007656589000011
、パルボシクリブ、および使用説明書を含む、キットに関する。
一態様では、本出願は、界面活性剤、溶媒、および式（Ｉ－ｃ）の化合物：
Figure 0007656589000012
を含む液体組成物に関する。いくつかの実施形態では、界面活性剤はソルビタン誘導体である。いくつかの実施形態では、界面活性剤はＴｗｅｅｎ８０である。いくつかの実施形態では、溶媒は、低分子量ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である。いくつかの実施形態では、溶媒はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）－４００である。
一態様では、本出願は、界面活性剤、溶媒、および式（Ｉ－ｃ）の化合物：
Figure 0007656589000013
を含む液体組成物を作製する方法であって、予め等分された量の界面活性剤に溶媒を添加する工程を含む、方法に関する。いくつかの実施形態では、方法は、式（Ｉ－ｃ）の化合物を溶媒と界面活性剤との混合物に添加する工程をさらに含む。いくつかの実施形態では、界面活性剤はソルビタン誘導体である。いくつかの実施形態では、界面活性剤はＴｗｅｅｎ８０である。いくつかの実施形態では、溶媒は、低分子量ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である。いくつかの実施形態では、溶媒はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）－４００である。
[本発明1001]
それを必要とする対象において乳癌を治療する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物：
Figure 0007656589000014
またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、溶媒和物、多形体、同位体誘導体、もしくはプロドラッグを前記対象に投与することを含み、
式中、
各Ｒ 1 および各Ｒ 2 は独立して、ハロ、ＯＲ 5 、Ｎ（Ｒ 5 ）（Ｒ 6 ）、ＮＯ 2 、ＣＮ、ＳＯ 2 （Ｒ 5 ）、Ｃ 1 ～Ｃ 6 アルキル、およびＣ 3 ～Ｃ 6 シクロアルキルからなる群より選択され、
Ｒ 3 およびＲ 4 は、両方とも水素であるか、またはそれらが結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成しているかのいずれかであり、
各Ｒ 5 および各Ｒ 6 は独立して、水素、Ｃ 1 ～Ｃ 6 アルキル、およびＣ 3 ～Ｃ 6 シクロアルキルからなる群より選択され、
ｍは、0、1、2、3、4、または5であり、かつ
ｎは、0、1、2、3、または4であり、
前記式（Ｉ）の化合物の治療有効量が、約10ｍｇ～約1000ｍｇである、方法。
[本発明1002]
前記乳癌が、ＥＲ＋、ＨＥＲ2－である、本発明1001の方法。
[本発明1003]
前記乳癌が、転移性または局所進行性である、本発明1001または1002の方法。
[本発明1004]
Ｒ 1 およびＲ 2 がそれぞれ独立して、ハロおよびＯＲ 5 からなる群より選択される、本発明1001～1003のいずれかの方法。
[本発明1005]
Ｒ 3 およびＲ 4 が両方とも水素である、本発明1001～1004のいずれかの方法。
[本発明1006]
Ｒ 3 およびＲ 4 が、それらが結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成している、本発明1001～1004のいずれかの方法。
[本発明1007]
ｍおよびｎがそれぞれ0である、本発明1001～1003、1005、または1006のいずれかの方法。
[本発明1008]
ｍおよびｎがそれぞれ1である、本発明1001～1006のいずれかの方法。
[本発明1009]
ｍおよびｎのうちの一方が0であり、他方が1である、本発明1001～1003、1005、または1006のいずれかの方法。
[本発明1010]
前記式（Ｉ）の化合物が、
Figure 0007656589000015
Figure 0007656589000016
Figure 0007656589000017
または前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、溶媒和物、多形体、同位体誘導体、もしくはプロドラッグである、本発明1001～1003のいずれかの方法。
[本発明1011]
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ－ｃ）の化合物：
Figure 0007656589000018
である、本発明1001～1003のいずれかの方法。
[本発明1012]
前記式（Ｉ）の化合物が、前記対象に経口投与される、本発明1001～1011のいずれかの方法。
[本発明1013]
前記治療有効量の式（Ｉ）の化合物が、一日一回、一日二回、一日三回、または一日四回、前記対象に投与される、本発明1001～1012のいずれかの方法。
[本発明1014]
前記治療有効量の式（Ｉ）の化合物が、一日一回、前記対象に投与される、本発明1001～1013のいずれかの方法。
[本発明1015]
前記治療有効量の式（Ｉ）の化合物が、前記対象に一度に投与されるか、または二つ、三つ、もしくは四つの部分に分けて投与される、本発明1001～1012の方法。
[本発明1016]
前記式（Ｉ）の化合物の治療有効量が、約3ｍｇ、5ｍｇ、10ｍｇ、15ｍｇ、20ｍｇ、25ｍｇ、または30ｍｇである、本発明1001～1015のいずれかの方法。
[本発明1017]
前記式（Ｉ）の化合物の治療有効量が、約20ｍｇ～約750ｍｇである、本発明1001～1015のいずれかの方法。
[本発明1018]
前記式（Ｉ）の化合物の治療有効量が、約30ｍｇ～約500ｍｇである、本発明1001～1015のいずれかの方法。
[本発明1019]
前記式（Ｉ）の化合物の治療有効量が、約30ｍｇ～約120ｍｇである、本発明1001～1015のいずれかの方法。
[本発明1020]
前記治療有効量の式（Ｉ）の化合物が、約3，500ｎｇ・時間／ｍＬ超、約3，600ｎｇ・時間／ｍＬ超、約3，700ｎｇ・時間／ｍＬ超、約3，800ｎｇ・時間／ｍＬ超、約3，900ｎｇ・時間／ｍＬ超、約4，000ｎｇ・時間／ｍＬ超、約4，100ｎｇ・時間／ｍＬ超、約4，200ｎｇ・時間／ｍＬ超、約4，300ｎｇ・時間／ｍＬ超、約4，400ｎｇ・時間／ｍＬ超、約4，500ｎｇ・時間／ｍＬ超、約4，600ｎｇ・時間／ｍＬ超、約4，700ｎｇ・時間／ｍＬ超、約4，800ｎｇ・時間／ｍＬ超、約4，900ｎｇ・時間／ｍＬ超、または約5，000ｎｇ・時間／ｍＬ超の15日目平均ＡＵＣ ＴＡＵ をもたらす、本発明1001～1019のいずれかの方法。
[本発明1021]
前記治療有効量の式（Ｉ）の化合物が、約4，000ｎｇ・時間／ｍＬ超かつ約4，500ｎｇ・時間／ｍＬ未満の15日目平均ＡＵＣ ＴＡＵ をもたらす、本発明1001～1019のいずれかの方法。
[本発明1022]
前記治療有効量の式（Ｉ）の化合物が、約200ｎｇ／ｍＬ超、約205ｎｇ／ｍＬ超、約210ｎｇ／ｍＬ超、約215ｎｇ／ｍＬ超、約220ｎｇ／ｍＬ超、約225ｎｇ／ｍＬ超、約230ｎｇ／ｍＬ超、約235ｎｇ／ｍＬ超、約240ｎｇ／ｍＬ超、約245ｎｇ／ｍＬ超、または約250ｎｇ／ｍＬ超の15日目平均Ｃ ｍａｘ をもたらす、本発明1001～1021のいずれかの方法。
[本発明1023]
前記治療有効量の式（Ｉ）の化合物が、約215ｎｇ／ｍＬ超かつ約235ｎｇ／ｍＬ未満の15日目平均Ｃ ｍａｘ をもたらす、本発明1001～1021のいずれかの方法。
[本発明1024]
前記式（Ｉ）の化合物が錠剤として製剤化されている、本発明1001～1023のいずれかの方法。
[本発明1025]
前記錠剤が、式（Ｉ）の化合物、ならびに任意で、乳化剤、界面活性剤、結合剤、崩壊剤、流動化剤、および潤滑剤のうちの一つ以上を含む、本発明1024の方法。
[本発明1026]
前記乳化剤がヒプロメロースである、本発明1025の方法。
[本発明1027]
前記界面活性剤が、ビタミンＥポリエチレングリコールスクシナートである、本発明1025の方法。
[本発明1028]
前記結合剤が、微結晶性セルロースまたはラクトース一水和物である、本発明1025の方法。
[本発明1029]
前記崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウムである、本発明1025の方法。
[本発明1030]
前記流動化剤が二酸化ケイ素である、本発明1025の方法。
[本発明1031]
前記潤滑剤がフマル酸ステアリルナトリウムである、本発明1025の方法。
[本発明1032]
治療有効量のＣＤＫ4／6阻害剤を、それを必要とする前記対象に投与することをさらに含む、本発明1001～1031のいずれかの方法。
[本発明1033]
前記ＣＤＫ4／6阻害剤が、ＳＨＲ6390、トリラシクリブ、レロシクリブ、ＡＴ7519Ｍ、ジナシクリブ、リボシクリブ、アベマシクリブ、またはパルボシクリブである、本発明1032の方法。
[本発明1034]
前記ＣＤＫ4／6阻害剤が、パルボシクリブである、本発明1032の方法。
[本発明1035]
前記治療有効量のパルボシクリブが、一日一回、前記対象に投与される、本発明1034の方法。
[本発明1036]
前記パルボシクリブの治療有効量が、60ｍｇ、75ｍｇ、100ｍｇ、または125ｍｇである、本発明1034または1035の方法。
[本発明1037]
前記パルボシクリブが、一日一回、最長21日間連続して投与され、その後に最長7日間連続して治療休止が続き、パルボシクリブによる治療とその後に続く治療休止とのサイクルが、一回、二回、三回、四回、五回、またはそれを超える回数繰り返される、本発明1033～1036のいずれかの方法。
[本発明1038]
前記式（Ｉ）の化合物が、一日一回、最長21日間連続して投与され、その後に最長7日間連続して治療休止が続き、前記式（Ｉ）の化合物による治療とその後に続く治療休止とのサイクルが、一回、二回、三回、四回、五回、またはそれを超える回数繰り返される、本発明1001～1037のいずれかの方法。
[本発明1039]
前記対象が摂食状態にある、本発明1001～1038のいずれかの方法。
[本発明1040]
前記対象が絶食状態にある、本発明1001～1038のいずれかの方法。
[本発明1041]
それを必要とする対象において転移性乳癌を治療する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物の一日一回の経口投与を含み、前記式（Ｉ）の化合物が、
Figure 0007656589000019
Figure 0007656589000020
Figure 0007656589000021
または前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、溶媒和物、多形体、同位体誘導体、もしくはプロドラッグである、方法。
[本発明1042]
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ－ｃ）の化合物：
Figure 0007656589000022
である、本発明1041の方法。
[本発明1043]
前記治療有効量の式（Ｉ）の化合物が、前記対象に一度に投与されるか、または二つ、三つ、もしくは四つの部分に分けて投与される、本発明1041または1042の方法。
[本発明1044]
前記式（Ｉ）の化合物の治療有効量が、約30ｍｇ～約1000ｍｇである、本発明1041～1043のいずれかの方法。
[本発明1045]
前記式（Ｉ）の化合物が、錠剤として製剤化されている、本発明1041～1044のいずれかの方法。
[本発明1046]
治療有効量のＣＤＫ4／6阻害剤の、それを必要とする前記対象への投与をさらに含む、本発明1041～1045のいずれかの方法。
[本発明1047]
前記ＣＤＫ4／6阻害剤が、ＳＨＲ6390、トリラシクリブ、レロシクリブ、ＡＴ7519Ｍ、ジナシクリブ、リボシクリブ、アベマシクリブ、またはパルボシクリブである、本発明1046の方法。
[本発明1048]
前記ＣＤＫ4／6阻害剤が、パルボシクリブである、本発明1046の方法。
[本発明1049]
前記治療有効量のパルボシクリブが、一日一回、前記対象に投与される、本発明1048の方法。
[本発明1050]
前記パルボシクリブの治療有効量が、60ｍｇ、75ｍｇ、100ｍｇ、または125ｍｇである、本発明1048または1049の方法。
[本発明1051]
前記パルボシクリブが、一日一回、最長21日間連続して投与され、その後に最長7日間連続して治療休止が続き、パルボシクリブによる治療とその後に続く治療休止とのサイクルが、一回、二回、三回、四回、五回、またはそれを超える回数繰り返される、本発明1048～1050のいずれかの方法。
[本発明1052]
前記式（Ｉ）の化合物が、一日一回、最長21日間連続して投与され、その後に最長7日間連続して治療休止が続き、前記式（Ｉ）の化合物による治療とその後に続く治療休止とのサイクルが、一回、二回、三回、四回、五回、またはそれを超える回数繰り返される、本発明1041～1051のいずれかの方法。
[本発明1053]
前記対象が摂食状態にある、本発明1041～1052のいずれかの方法。
[本発明1054]
前記対象が絶食状態にある、本発明1041～1052のいずれかの方法。
[本発明1055]
前記ＣＤＫ4／6阻害剤の投与が、前記式（Ｉ）の化合物の投与の前に行われる、本発明1046～1054のいずれかの方法。
[本発明1056]
前記ＣＤＫ4／6阻害剤の投与が、前記式（Ｉ）の化合物の投与の少なくとも30分前に行われる、本発明1055の方法。
[本発明1057]
前記ＣＤＫ4／6阻害剤の投与が、前記式（Ｉ）の化合物の投与の後に行われる、本発明1046～1054のいずれかの方法。
[本発明1058]
前記ＣＤＫ4／6阻害剤の投与が、前記式（Ｉ）の化合物の投与の少なくとも30分後に行われる、本発明1057の方法。
[本発明1059]
それを必要とする対象において転移性乳癌を治療する方法であって、
（ｉ）治療有効量の式（Ｉ－ｃ）の化合物：
Figure 0007656589000023
またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、溶媒和物、多形体、同位体誘導体、もしくはプロドラッグの一日一回の経口投与、および
（ｉｉ）パルボシクリブの一日一回の経口投与
を含む、方法。
[本発明1060]
それを必要とする対象において転移性乳癌を治療する方法であって、
（ｉ）治療有効量の式（Ｉ－ｃ）の化合物：
Figure 0007656589000024
の一日一回の経口投与、および
（ｉｉ）パルボシクリブの一日一回の経口投与
を含む、方法。
[本発明1061]
前記式（Ｉ－ｃ）の化合物の治療有効量が、約30ｍｇ～約1000ｍｇである、本発明1059または本発明1060の方法。
[本発明1062]
前記パルボシクリブの治療有効量が、60ｍｇ、75ｍｇ、100ｍｇ、または125ｍｇである、本発明1059～1061のいずれかの方法。
[本発明1063]
前記パルボシクリブが、一日一回、最長21日間連続して投与され、その後に最長7日間連続して治療休止が続き、パルボシクリブによる治療とその後に続く治療休止とのサイクルが、一回、二回、三回、四回、五回、またはそれを超える回数繰り返される、本発明1059～1062のいずれかの方法。
[本発明1064]
前記式（Ｉ－ｃ）の化合物が、一日一回、最長21日間連続して投与され、その後に最長7日間連続して治療休止が続き、前記式（Ｉ－ｃ）の化合物による治療とその後に続く治療休止とのサイクルが、一回、二回、三回、四回、五回、またはそれを超える回数繰り返される、本発明1059～1062のいずれかの方法。
[本発明1065]
前記対象が摂食状態にある、本発明1059～1064のいずれかの方法。
[本発明1066]
前記対象が絶食状態にある、本発明1059～1064のいずれかの方法。
[本発明1067]
前記パルボシクリブの投与が、前記式（Ｉ－ｃ）の化合物の投与の前に行われる、本発明1059～1066のいずれかの方法。
[本発明1068]
前記パルボシクリブの投与が、前記式（Ｉ－ｃ）の化合物の投与の少なくとも30分前に行われる、本発明1067の方法。
[本発明1069]
前記パルボシクリブの投与が、前記式（Ｉ－ｃ）の化合物の投与の後に行われる、本発明1059～1066のいずれかの方法。
[本発明1070]
前記パルボシクリブの投与が、前記式（Ｉ－ｃ）の化合物の投与の少なくとも30分後に行われる、本発明1069の方法。
[本発明1071]
患者における選択的エストロゲン受容体分解のための方法であって、
（ｉ）治療有効量の式（Ｉ－ｃ）の化合物：
Figure 0007656589000025
またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、溶媒和物、多形体、同位体誘導体、もしくはプロドラッグの一日一回の経口投与、および
（ｉｉ）パルボシクリブの一日一回の経口投与
を含む、方法。
[本発明1072]
それを必要とする対象においてサイクリン依存性キナーゼを阻害するための方法であって、
（ｉ）治療有効量の式（Ｉ－ｃ）の化合物：
Figure 0007656589000026
またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、溶媒和物、多形体、同位体誘導体、もしくはプロドラッグの一日一回の経口投与、および
（ｉｉ）パルボシクリブの一日一回の経口投与
を含む、方法。
[本発明1073]
（ｉ）式（Ｉ－ｃ）の化合物：
Figure 0007656589000027
（ｉｉ）パルボシクリブ、および
（ｉｉｉ）使用説明書
を含む、キット。
[本発明1074]
界面活性剤、溶媒、および式（Ｉ－ｃ）の化合物：
Figure 0007656589000028
を含む、液体組成物。
[本発明1075]
前記界面活性剤がＴｗｅｅｎ 80である、本発明1074の液体組成物。
[本発明1076]
前記溶媒がＰＥＧ－400である、本発明1074または1075の液体組成物。
[本発明1077]
界面活性剤、溶媒、および式（Ｉ－ｃ）の化合物：
Figure 0007656589000029
を含む液体組成物を作製する方法であって、予め等分された量の前記界面活性剤に前記溶媒を添加する工程を含む、方法。
[本発明1078]
前記界面活性剤がＴｗｅｅｎ 80である、本発明1077の方法。
[本発明1079]
前記溶媒がＰＥＧ－400である、本発明1077または1078の方法。
図１は、ビヒクルと比較した、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、および３０ｍｇ／ｋｇの用量での化合物（Ｉ－ｃ）の一日一回の経口投与に関連する腫瘍増殖阻害実験（平均腫瘍体積（ｍｍ３）対時間）の結果を示す。ＭＣＦ７異種移植モデルにおいて、対照群と比較して、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、および３０ｍｇ／ｋｇの用量の化合物（Ｉ－ｃ）で、それぞれ８５％、９８％、および１２４％の腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）が観察された。
図２は、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、および３０ｍｇ／ｋｇの化合物（Ｉ－ｃ）の投与（経口、一日一回）に応答したＭＣＦ７異種移植片腫瘍におけるＥＲの減少を示す、ウェスタンブロット実験である。
図３は、第Ｉ相臨床試験の１日目と１５日目の両方の、投与後２４時間にわたる式（Ｉ－ｃ）の化合物の平均濃度（ｎｇ／ｍＬ）を示す、一対の線グラフである。
図４は、第Ｉ相臨床試験の全過程を通じた化合物（Ｉ－ｃ）の平均トラフ濃度（ｎｇ／ｍＬ）を表す、折れ線グラフである。
図５は、１０ｍｇ／ｋｇでの３回の毎日の経口投与後の化合物（Ｉ－ｃ）のＥＲα分解活性を示す、グラフおよびウェスタンブロット実験である。
図６は、ビヒクルと比較した、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、および３０ｍｇ／ｋｇの用量での２８日間の化合物（Ｉ－ｃ）の一日一回の経口投与に関連する腫瘍増殖阻害実験（平均腫瘍体積（ｍｍ３）対時間）の結果を示す。ＭＣＦ７異種移植モデルにおいて、対照群と比較して、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、および３０ｍｇ／ｋｇの用量の化合物（Ｉ－ｃ）で、それぞれ８５％、９８％、および１２４％の腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）が観察された。
図７は、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、および３０ｍｇ／ｋｇの化合物（Ｉ－ｃ）の２８日間の毎日の経口投与が、ビヒクルのみを投与されたマウスと比較してＥＲαレベルを９４％より大きく減少させることを示す、グラフである。
図８は、ビヒクルと比較した、３０ｍｇ／ｋｇの用量での化合物（Ｉ－ｃ）の一日一回、２８日間の経口投与、化合物（Ｉ－ｃ）（３０ｍｇ／ｋｇ、経口、一日一回、２８日間）＋パルボシクリブ（経口、一日一回、６０ｍｇ／ｋｇで２８日間投与）、フルベストラント（２００ｍｇ／ｋｇ、皮下、週に二回を２週間）、およびフルベストラント（２００ｍｇ／ｋｇ、皮下、週に二回を２週間）＋パルボシクリブ（経口、一日一回、６０ｍｇ／ｋｇで２８日間投与）に関連する腫瘍増殖阻害実験（平均腫瘍体積（ｍｍ３）対時間）の結果を示す。このモデルにおける単剤での化合物（Ｉ－ｃ）の活性（１０５％ ＴＧＩ）と比較すると、化合物（Ｉ－ｃ）とパルボシクリブとの組み合わせは、有意な腫瘍退縮（１３１％ ＴＧＩ）をもたらした。対照的に、皮下投与された単剤でのフルベストラントは、わずかな腫瘍増殖阻害（４６％ ＴＧＩ）のみをもたらした一方、フルベストラントとパルボシクリブとの組み合わせは、腫瘍増殖の阻害の改善（１０８％ ＴＧＩ）をもたらしたが、化合物（Ｉ－ｃ）とパルボシクリブとで達成されたレベルには及ばなかった。
図９は、パルボシクリブ（６０ｍｇ／ｋｇ、経口、一日一回、２８日間）、化合物（Ｉ－ｃ）（３０ｍｇ／ｋｇ、経口、一日一回、２８日間）＋パルボシクリブ（６０ｍｇ／ｋｇ、経口、一日一回、２８日間）、およびビヒクルと比較した、３０ｍｇ／ｋｇの用量での化合物（Ｉ－ｃ）の一日一回、２８日間の経口投与に関連する、タモキシフェン耐性ＭＣＦ７異種移植片増殖阻害実験（平均腫瘍体積（ｍｍ３）対時間）の結果を示す。化合物（Ｉ－ｃ）を６０ｍｇ／ｋｇ／日パルボシクリブと組み合わせた場合、併用レジメンは、パルボシクリブ単剤治療群（９１％ ＴＧＩ）と比較して、より大きな腫瘍増殖阻害（１１３％ ＴＧＩ）をもたらした。
図１０、図１１、および図１２は、タモキシフェン耐性ＭＣＦ７異種移植片実験におけるインビボＥＲαレベルに対する、化合物（Ｉ－ｃ）の投与の効果（３０ｍｇ／ｋｇ、経口、一日一回２８日間、図１０）、パルボシクリブの投与の効果（６０ｍｇ／ｋｇ、経口、一日一回２８日間、図１２）、および化合物（Ｉ－ｃ）（３０ｍｇ／ｋｇ、経口、一日一回２８日間）＋パルボシクリブの投与の効果（６０ｍｇ／ｋｇ、経口、一日一回２８日間）（図１１）を示すグラフである。 同上。 同上。
図１３は、いくつかのＥＲ陽性乳癌細胞株における、様々な濃度のフルベストラントおよび化合物（Ｉ－ｃ）のインビトロＥＲα分解活性を比較する、いくつかのウェスタンブロット実験の結果を提供する。
図１４は、ＭＣＦ７細胞における化合物（Ｉ－ｃ）の半数分解濃度（ＤＣ５０）が０．９ｎＭであることを示す、グラフである。
図１５は、臨床上関連するＥＳＲ１細胞株バリアントＹ５３７ＳおよびＤ５３８Ｇにおける、様々な濃度のフルベストラントおよび化合物（Ｉ－ｃ）のインビトロＥＲα分解活性を比較する、いくつかのウェスタンブロット実験の結果を提供する。
図１６は、ビヒクル（ＤＭＳＯ）と比較した、フルベストラントおよび化合物（Ｉ－ｃ）を用いた実験におけるＧＲＥＢ１およびＰＲの相対発現を示す、グラフである。
図１７は、ビヒクルと比較した、フルベストラント（１００ｍｇ／ｋｇ、一日一回、皮下投与）および化合物（Ｉ－ｃ）（３０ｍｇ／ｋｇ、一日一回、経口投与）の子宮重量に対する効果を示す、グラフである。
図１８は、ＭＣＦ７／Ｅ２異種移植モデルにおける化合物（Ｉ－ｃ）（１０ｍｇ／ｋｇでの３日間の経口投与）のインビボＥＲα分解活性をビヒクルと比較したウェスタンブロットである。
図１９は、ビヒクルと比較した、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、および３０ｍｇ／ｋｇの用量での化合物（Ｉ－ｃ）の一日一回２８日間の経口投与に関連する腫瘍増殖阻害実験（平均腫瘍体積（ｍｍ３）対時間）の結果を示す。ＭＣＦ７／エストラジオール異種移植モデルにおいて、対照群と比較して、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、および３０ｍｇ／ｋｇの用量の化合物（Ｉ－ｃ）で、それぞれ８５％、９８％、および１２４％の腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）が観察された。
図２０は、ビヒクルと比較した、３０ｍｇ／ｋｇの用量での化合物（Ｉ－ｃ）の一日一回で２８日間の経口投与、フルベストラント（２００ｍｇ／ｋｇ、皮下、週に二回を２週間）、化合物（Ｉ－ｃ）（経口、３０ｍｇ／ｋｇの用量を一日一回、２８日間）＋パルボシクリブ（経口、６０ｍｇ／ｋｇの用量を一日一回、２８日間）、およびフルベストラント（２００ｍｇ／ｋｇ、皮下、週二回を２週間）＋パルボシクリブ（経口、６０ｍｇ／ｋｇの用量を一日一回、２８日間）に関連する、ＭＣＦ７／エストラジオールモデルにおける腫瘍増殖阻害（平均腫瘍体積（ｍｍ３）対時間）実験の結果を示す。このモデルにおける単剤での化合物（Ｉ－ｃ）の活性（１０５％ ＴＧＩ）と比較すると、化合物（Ｉ－ｃ）とパルボシクリブとの組み合わせは、有意な腫瘍退縮（１３１％ ＴＧＩ）をもたらした。対照的に、皮下投与された単剤でのフルベストラントは、わずかな腫瘍増殖阻害（４６％ ＴＧＩ）のみをもたらした一方、フルベストラントとパルボシクリブとの組み合わせは、腫瘍増殖の阻害の改善（１０８％ ＴＧＩ）をもたらしたが、化合物（Ｉ－ｃ）とパルボシクリブとで達成されたレベル（１３１％ ＴＧＩ）には及ばなかった。
図２１は、ビヒクルと比較した、３０ｍｇ／ｋｇの用量での化合物（Ｉ－ｃ）の一日一回で２８日間の経口投与、パルボシクリブ（経口、６０ｍｇ／ｋｇの用量で一日一回、２８日間）、および化合物（Ｉ－ｃ）（経口、３０ｍｇ／ｋｇの用量で一日一回、２８日間）＋パルボシクリブ（経口、６０ｍｇ／ｋｇの用量で一日一回、２８日間）に関連する、タモキシフェン耐性ＭＣＦ７モデルにおける腫瘍増殖阻害（平均腫瘍体積（ｍｍ３）対時間）実験の結果を示す。化合物（Ｉ－ｃ）単独は腫瘍増殖を減少させたが、化合物（Ｉ－ｃ）とパルボシクリブとの組み合わせは、化合物（Ｉ－ｃ）単独と比較して腫瘍増殖の阻害の改善をもたらした（１１３％対６５％）。
図２２は、１０ｍｇ／ｋｇまたは３０ｍｇ／ｋｇの用量での化合物（Ｉ－ｃ）の一日一回、２８日間の経口投与、またはフルベストラントの投与（２００ｍｇ／ｋｇ、皮下、週に二回、２週間）に関連する、ＥＳＲ１（Ｙ５３７Ｓ）ＰＤＸモデルにおける腫瘍増殖阻害（平均腫瘍体積（ｍｍ３）対時間）実験の結果を示す。１０ｍｇ／ｋｇまたは３０ｍｇ／ｋｇの用量のいずれかで、化合物（Ｉ－ｃ）は、フルベストラントと比較して、腫瘍ＥＲαレベルをより多く減少させ（７９／８８％対６３％）、フルベストラントと比較して、腫瘍増殖の阻害の改善をもたらした（９９／１０６％対６２％）。
詳細な説明
定義
「Ｈ」は水素を指す。
ハロゲンまたは「ハロ」は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、またはヨウ素（Ｉ）を指す。
「Ｃ１～Ｃ６アルキル」は、１～６個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素を指す。（Ｃ１～Ｃ６）アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、およびイソヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
「Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル」は、３～６個の炭素原子を含有する単環式飽和炭素環、すなわちシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル部分を意味する。
式（Ｉ）の化合物に関して本明細書で使用される場合、「薬学的に許容可能な塩」は、式（Ｉ）の化合物の塩形態、ならびに一つ以上の水分子が存在する塩形態の水和物を意味する。かかる塩および水和形態は、式（Ｉ）の化合物の生物学的活性を保持し、生物学的にまたは他の望ましくないものではなく、すなわち、毒性学的影響があったとしても、最小限を示す。代表的な「薬学的に許容可能な塩」には、例えば、酢酸塩、アンソナート（４，４－ジアミノスチルベン－２，２－ジスルホネート）、ベンゼンスルホネート、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、酪酸塩、カルシウム、エデト酸カルシウム、カンシラート、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、クラブラリエート（ｃｌａｖｕｌａｒｉａｔｅ）、ジヒドロクロリド、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキサフルオロホスファート、ヘキシルレソルシナート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオナート、ラウレート、マグネシウム、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムカート、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ－メチルグルカミンアンモニウム塩、３－ヒドロキシ－２－ナフトエート、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモエート（１，１－メタン－ビス－２－ヒドロキシ－３－ナフトエート、エインボネート）、パントテン酸塩、リン酸／二リン酸、ピクラート、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、スラメート、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシレート、トリエチオジド、および吉草酸塩などの、水溶性塩および水不溶性塩が含まれる。
「異性体」という用語は、同じ組成および分子量を有するが、物理的および／または化学的特性が異なる塩および／または化合物を指す。構造差は、構成（幾何異性体）または偏光平面を回転させる能力（立体異性体）にあり得る。立体異性体に関して、式（Ｉ）の化合物の塩は、一つ以上の不斉炭素原子を有してもよく、ラセミ体、ラセミ混合物として、および個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして生じてもよい。
式（Ｉ）の化合物は、例えば、水和物などの非溶媒和形態および溶媒和形態で存在し得る。
「溶媒和物」とは、化学量論的または非化学量論的な量の溶媒のいずれかを含有する溶媒付加形態を意味する。一部の化合物は、結晶性固体状態で固定モル比の溶媒分子を捕捉する傾向があり、それゆえ溶媒和物を形成する。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、一つ以上の水の分子と、その中で水がその分子状態をＨ２Ｏとして保持する物質のうちの一つとの組み合わせによって形成され、そのような組み合わせは、一つ以上の水和物を形成することができる。水和物では、水分子は、分子間力、特に水素架橋によって、副原子価を介して結合される。固体水和物は、化学量論比で、いわゆる結晶水として水を含有し、水分子は、その結合状態に関して等価である必要はない。水和物の例としては、セスキ水和物、一水和物、二水和物、または三水和物が挙げられる。本発明の化合物の塩の水和物も同様に適切である。
化合物が溶液またはスラリーから結晶化される場合、空間の異なる配置格子で結晶化されて（この特性は、多形性と呼ばれる）、異なる結晶形態を有する結晶を形成することができ、その各々は、「多形体」として知られる。本明細書で使用される場合、「多形体」は、式（Ｉ）の化合物の結晶形態を指し、ここで分子は三次元格子部位に局在している。式（Ｉ）の化合物の異なる多形体は、溶解性および溶解率、真比重、結晶形態、蓄積モード、流動性および／または固体状態安定性などの一つ以上の物理的特性において互いに異なっていてもよい。
本明細書で言及されるように、「同位体誘導体」は、（化合物の一つ以上の原子に関して）一つ以上の安定同位体によって、同位体的に濃縮または標識される式（Ｉ）の化合物に関する。したがって、本出願では、式（Ｉ）の化合物は、例えば、重水素（２ＨまたはＤ）または炭素－１３（１３Ｃ）などの一つ以上の原子で同位体的に濃縮または標識される化合物を含む。
本明細書で使用される用語「薬学的に許容可能なプロドラッグ」は、確実な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを有するヒトおよびより下等な動物の組織と接触しての使用に適した、合理的な利益／リスク比に見合った、およびその意図される使用に有効な、ならびに可能であれば本発明の化合物の両性イオン形態である、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを指す。
本明細書で使用される場合、「プロドラッグ」とは、代謝手段によって（例えば、加水分解によって）インビボで変換可能で、本発明の式によって詳述される任意の化合物をもたらすような化合物を意味する。様々な形態のプロドラッグが当技術分野で既知であり、例えば、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，（ｅｄ．），Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）；Ｗｉｄｄｅｒ，ｅｔ ａｌ．（ｅｄ．）、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、ｖｏｌ．４、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ（１９８５）、Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ－Ｌａｒｓｅｎ，ｅｔ ａｌ．，（ｅｄ）．“Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｃｈａｐｔｅｒ ５，１ １３－１９１（１９９１）、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，８：１－３８（１９９２）、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７：２８５ ｅｔ ｓｅｑ．（１９８８）、Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｓｔｅｌｌａ（ｅｄｓ．）Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９７５）、およびＢｅｒｎａｒｄ Ｔｅｓｔａ ＆ Ｊｏａｃｈｉｍ Ｍａｙｅｒ，“Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ Ｉｎ Ｄｒｕｇ Ａｎｄ Ｐｒｏｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ａｎｄ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，”Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｌｔｄ．（２００２）で論じられている。
本発明はまた、本発明の化合物の薬学的に許容可能なプロドラッグを含有する医薬組成物、および本発明の化合物の薬学的に許容可能なプロドラッグを投与することによって障害を治療する方法を包含する。例えば、遊離アミノ基、アミド基、ヒドロキシ基、またはカルボン酸基を有する本発明の化合物を、プロドラッグに変換することができる。プロドラッグには、アミノ酸残基、または二個以上（例えば、二個、三個、または四個）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、アミドまたはエステル結合によって、本発明の化合物の遊離アミノ基、ヒドロキシ基、またはカルボン酸基に共有結合している化合物が含まれる。アミノ酸残基は、限定されないが、三つの文字記号によって一般的に指定される２０個の自然発生的なアミノ酸を含み、また４－ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン、イソデモシン、３－メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータアラニン、ガンマ－アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン、およびメチオニンスルホンを含む。追加の種類のプロドラッグもまた包含される。例えば、遊離カルボキシル基は、アミドまたはアルキルエステルとして誘導体化され得る。遊離ヒドロキシ基は、限定されるものではないが、ヘミコハク酸塩、リン酸エステル、ジメチルアミノアセテート、およびホスホリルオキシメチルオキシカルボニルを含む基を使用して誘導体化されてもよく、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９９６，１９，１ １５に概説される。ヒドロキシおよびアミノ基のカルバメートプロドラッグには、カルボネートプロドラッグとして、ヒドロキシ基のスルホン酸エステルおよび硫酸エステルも含まれる。（アシルオキシ）メチルおよび（アシルオキシ）エチルエーテルとしてのヒドロキシ基の誘導体化も包含され、アシル基は、エーテル、アミン、およびカルボン酸官能基を含むがこれらに限定されない基で置換されていてもよいアルキルエステルであり得るか、またはアシル基は、上記に記載されたアミノ酸エステルである。この種類のプロドラッグは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，１０．に記載されている。遊離アミンはまた、アミド、スルホンアミド、またはホスホンアミドとして誘導体化され得る。これらのプロドラッグ部分の全ては、限定されないが、エーテル、アミン、およびカルボン酸官能基を含む基を組み込んでもよい。本発明によって想定される置換基および変数の組み合わせは、安定した化合物の形成をもたらすもののみである。
転移性乳癌、または転移は、乳房および近くのリンパ節を越えて、例えば骨、肝臓、肺、脳などの身体の他の部分へと広がった乳癌を指す。（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｏｒｇ／ｃａｎｃｅｒ／ｂｒｅａｓｔ－ｃａｎｃｅｒ。）
局所進行性乳癌（ＬＡＢＣ）は、遠隔転移の非存在下で最も進行した乳房の腫瘍によって特徴付けられる乳癌のサブセットとして、全米総合癌情報ネットワークによって定義され、ここにおいて腫瘍は、局所リンパ節症を伴いサイズが５ｃｍ超である、局所リンパ節症に関係なく、胸壁または皮膚、あるいはその両方に直接拡張する、任意のサイズの腫瘍である（潰瘍または衛星結節を含む）、腫瘍ステージに関係なく、局所リンパ節症（臨床的に固定またはマットされた（ｍａｔｔｅｄ）腋窩リンパ節、または鎖骨下、鎖骨上、もしくは内側乳房のリンパ節症のいずれか）の存在である。（Ｇａｒｇ ｅｔ ａｌ．Ｃｕｒｒ Ｏｎｃｏｌ．２０１５年 １０月；２２（５）：ｅ４０９－ｅ４１０；Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｎｅｔｗｏｒｋ ＮＣＣＮ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｉｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ：Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ．Ｆｏｒｔ Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＰＡ：ＮＣＣＮ；２０１５．Ｖｅｒ．２．２０１５．）
ＥＲ＋、エストロゲン受容体陽性は、本明細書で使用される場合、ホルモンエストロゲンに結合する受容体タンパク質を有する乳癌細胞を指す。ＥＲ＋であるがん細胞は、成長のためにエストロゲンを必要とする場合があり、エストロゲンの結合および作用を遮断する物質で治療されたときに、成長を止めるか、または死滅する場合がある。（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ／ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ／ｄｉｃｔｉｏｎａｒｉｅｓ／ｃａｎｃｅｒ－ｔｅｒｍｓ／ｄｅｆ／４４４０４。）
ＨＥＲ２－、ヒト上皮成長因子受容体２は、本明細書で使用される場合、その表面上にＨＥＲ２と呼ばれる大量のタンパク質を有しない乳癌細胞を指す。正常細胞では、ＨＥＲ２は細胞増殖の制御を助ける。ＨＥＲ２－であるがん細胞は、その表面に大量のＨＥＲ２を有するがん細胞よりも、ゆっくりと成長し、身体の他の部分に再発または広がる可能性が低い。（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ／ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ／ｄｉｃｔｉｏｎａｒｉｅｓ／ｃａｎｃｅｒ－ｔｅｒｍｓ／ｄｅｆ／ｈｅｒ２－ｎｅｇａｔｉｖｅ。）
本明細書で使用される場合、「治療する」は、疾患、状態、または障害と闘うための対象の管理およびケアを表し、症状または合併症の減少または軽減、あるいは疾患、状態、または障害の除去を含む。
本明細書で使用される場合、「予防する」は、疾患、状態、または障害の症状または合併症の発症を止めることを表す。
「投与」は、式（Ｉ）の化合物などの薬剤を対象に導入することを指す。関連用語である「投与する」および「の投与」（および文法的等価物）は、医療従事者による、または対象による自己投与による、対象への投与でありうる直接投与、および／または薬剤を処方する行為でありうる間接投与の両方を指す。例えば、患者に薬剤を自己投与するよう指示する、および／または薬剤の処方を患者に提示する医師は、患者に薬剤を投与している。
本明細書で使用されるとき、「治療有効量」は、特定の疾患（例えば、乳癌）、疾患の症状、障害もしくは状態を治療、改善、または予防する、あるいは検出可能な治療もしくは阻害効果を発揮するのに十分である、式（Ｉ）の化合物の遊離塩基の量を意味する。効果は、当該技術分野で公知の任意のアッセイ方法によって検出され得る。特定の対象に対する有効量は、対象の体重、サイズ、および健康、状態の性質および範囲、ならびに追加の治療薬が対象に投与されるかどうか、に依存し得る。所与の状況に対する治療有効量は、臨床医のスキルおよび判断の範囲内にある日常的な実験によって決定することができる。
本明細書で使用される場合、「Ｃｍａｘ」は、対象にその化合物の用量を投与した後の、対象において観察された特定の化合物の最大（ピーク）血漿濃度を指す。
本明細書で使用される場合、「ＡＵＣ」は、血漿濃度－時間曲線下の総面積を指し、対象化合物への曝露の尺度であり、単回投与後のまたは定常状態における濃度－時間曲線の積分である。ＡＵＣは、ｎｇ・時間／ｍＬ（ｎｇ×時間／ｍＬ）の単位で表される。
本明細書で使用される場合、「ＡＵＣｔａｕ」は、０時間から投与間隔の終了までのＡＵＣを指す。
本開示の経口剤形に関して本明細書で使用される場合、「徐放」または「ＣＲ」は、式（Ｉ）の化合物が、所定のプロファイルに従って剤形から放出されることを意味するが、このプロファイルは、経口投与の後、放出がいつ、どこで起こるか、および／または指定された期間にわたる指定された放出速度を含みうる。徐放は、制御されていない放出または即時放出とは対照的であり得る。
本開示の経口剤形に関して本明細書で使用される場合の「徐放剤」は、剤形からの式（Ｉ）の化合物の放出を調節する一つ以上の物質または材料を指す。徐放剤は、有機または無機、天然起源または合成の材料で、例えば高分子材料、トリグリセリド、トリグリセリドの誘導体、脂肪酸および脂肪酸の塩、タルク、ホウ酸およびコロイドシリカであり得る。
本明細書で使用される場合、「経口剤形」とは、活性成分としての特定の量（用量）の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩および／または溶媒和化合物、ならびに不活性成分（賦形剤）を含有し、錠剤、カプセル、または液体経口製剤などの経口投与および薬物送達に適した特定の構成に製剤化された医薬品を指す。一実施形態では、組成物は、割線を入れることができる錠剤の形態である。
本開示で使用される用語「担体」は、担体、賦形剤、および希釈剤を包含し、対象の一器官または身体の一部から別の器官または身体の一部への、医薬品の運搬または輸送に関与する、液体もしくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒または封入材料などの材料、組成物またはビヒクルを意味する。
「約Ｘ」などの定量的表現の一部としての用語「約」は、Ｘよりも１０％高いまたは低い任意の値を含み、またＸ－１０％とＸ＋１０％との間の任意の数値も含む。したがって、例えば、約４０ｇの重量は、３６～４４ｇの重量を含む。
本明細書に記述される、または特許請求される特定の剤形、組成物、使用、方法、またはプロセスに適用される「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」は、剤形、組成物、使用、方法、またはプロセスが、特定の記述または特許請求の範囲において列挙された要素のすべてを含むが、他の要素を排除しないことを意味する。「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」および「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」とは、記載または特許請求される組成物、剤形、方法、使用、またはプロセスが、組成物、剤形、方法、使用、またはプロセスの列挙された物理的、薬理学的、薬物動態学的特性、または治療効果に実質的に影響しない他の材料または工程を排除しないことを意味する。「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ ｏｆ）」および「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」は、他の成分の微量元素、および実質的な方法またはプロセス工程を超えるものの除外を意味する。
対象を説明するために使用される「絶食条件」または「絶食状態」は、式（Ｉ）の化合物を投与する時間など、関心の対象である時点前の少なくとも４時間にわたって、対象が食事を摂取していないことを意味する。一実施形態では、絶食状態の対象は、式（Ｉ）の化合物の投与前の少なくとも６、８、１０、または１２時間のいずれかに食事を摂取していない。
本明細書において対象を説明するために使用される「摂食条件」または「摂食状態」は、式（Ｉ）の化合物を投与する時間など、関心の対象である時点前の少なくとも４時間未満に、対象が食事を摂取したことを意味する。一実施形態では、摂食状態の対象は、式（Ｉ）の化合物の投与前の長くて４、３、２、１、または０．５時間のいずれかに食事を摂取していない。
本明細書で使用される場合、「Ｔｗｅｅｎ ８０」は、モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン、およびソルビタン、モノ－９－オクタデセノエート、ポリ（オキシ－１，２－エタンジイル）誘導体、（Ｚ）－としても知られるポリソルベート８０を指す。
本明細書で使用される場合、「低分子量ポリエチレングリコール」または「低分子量ＰＥＧ」は概して、１５００、１４００、１３００、１２００、１１００、１０００、９００、８００、７００、６００、５００、４００、または３００ダルトン未満の分子量を有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ポリマーを指す。低分子量ＰＥＧの例としては、ＰＥＧ－２００、ＰＥＧ－４００、およびＰＥＧ－６００が挙げられる。
本明細書で使用される場合、用語「ＣＤＫ４／６阻害剤」は、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）４および６と呼ばれるヒトの酵素を阻害する化合物を指す。ＣＤＫ４／６阻害剤の例としては、限定されるものではないが、ＳＨＲ６３９０、トリラシクリブ、レロシクリブ、ＡＴ７５１９Ｍ、ジナシクリブ、リボシクリブ、アベマシクリブ、パルボシクリブ、またはその任意の薬学的に許容可能な塩が挙げられる。一実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、パルボシクリブまたはその薬学的に許容可能な塩である。
冠詞「ａ」および「ａｎ」は、本開示において、一つまたは一つより多い（すなわち、少なくとも一つの）冠詞の文法的目的物を指すために使用される。一例として、「要素（ａｎ ｅｌｅｍｅｎｔ）」は一つの要素または一つより多い要素を意味する。
用語「および／または」は、別段の示唆がない限り、本開示において、「および」もしくは「または」のいずれかを意味するために使用される。
用語「患者」および「対象」は本明細書で互換的に使用され、哺乳動物、例えば、ヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、または非ヒト霊長類、例えばサル、チンパンジー、ヒヒ、またはアカゲザルなどを指す。
一実施形態では、対象は、ヒトである。
一実施形態では、対象は、乳癌と診断されたヒトである。
一実施形態では、対象は、転移性乳癌と診断されたヒトである。
一実施形態では、対象は、ＥＲ＋、ＨＥＲ２－乳癌と診断されたヒトである。
一実施形態では、対象は、転移性のＥＲ＋、ＨＥＲ２－乳癌と診断されたヒトである。
式（Ｉ）の化合物
一態様では、本出願は、それを必要とする対象への式（Ｉ）の化合物の投与を含む、がんを治療および／または予防する方法に関する。
一態様では、本出願は、乳癌の治療および／または予防における式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
一態様では、本出願は、乳癌の治療および／または予防のための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
本明細書で言及されるように、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造：
Figure 0007656589000030
を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、溶媒和物、多形体、同位体誘導体、もしくはプロドラッグを指し、
式中、
各Ｒ１および各Ｒ２は独立して、ハロ、ＯＲ５、Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＯ２（Ｒ５）、Ｃ１～Ｃ６アルキル、およびＣ３～Ｃ６シクロアルキルからなる群より選択され、
Ｒ３およびＲ４は、両方とも水素であるか、またはそれらが結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成しているかのいずれかであり、
各Ｒ５および各Ｒ６は独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、およびＣ３～Ｃ６シクロアルキルからなる群より選択され、
ｍは、０、１、２、３、４、または５であり、かつ
ｎは、０、１、２、３、または４である。
一実施形態では、各Ｒ１および各Ｒ２は独立して、ハロ、ＯＲ５、およびＣ１～Ｃ６アルキルからなる群より選択される。
一実施形態では、Ｒ１は、水素、ハロ、ＯＲ５、Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、またはＣ１～Ｃ６アルキルである。一実施形態では、Ｒ１は水素である。一実施形態では、Ｒ１はハロである。一実施形態では、Ｒ１はＯＲ５である。一実施形態では、Ｒ１はＮ（Ｒ５）（Ｒ６）である。一実施形態では、Ｒ１はＣ１～Ｃ６アルキルである。
一実施形態では、Ｒ２は、水素、ハロ、ＯＲ５、Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、またはＣ１～Ｃ６アルキルである。一実施形態では、Ｒ２は水素である。一実施形態では、Ｒ２はハロである。一実施形態では、Ｒ２はＯＲ５である。一実施形態では、Ｒ２はＮ（Ｒ５）（Ｒ６）である。一実施形態では、Ｒ２はＣ１～Ｃ６アルキルである。
一実施形態では、Ｒ３およびＲ４は両方とも水素である。
一実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成している。
一実施形態では、各Ｒ５および各Ｒ６は独立して、水素、およびＣ１～Ｃ６アルキルからなる群より選択される。一実施形態では、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ水素である。
一実施形態では、ｍは０である。
一実施形態では、ｍは１である。
一実施形態では、ｍは２である。
一実施形態では、ｍは３である。
一実施形態では、ｍは４である。
一実施形態では、ｍは５である。
一実施形態では、ｎは０である。
一実施形態では、ｎは１である。
一実施形態では、ｎは２である。
一実施形態では、ｎは３である。
一実施形態では、ｎは４である。
一実施形態では、ｍおよびｎはそれぞれ０である。
一実施形態では、ｍは０であり、ｎは１である。
一実施形態では、ｍは１であり、ｎは０である。
一実施形態では、ｍは１であり、ｎは１である。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
Figure 0007656589000031
Figure 0007656589000032
Figure 0007656589000033
またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、溶媒和物、多形体、同位体誘導体、もしくはプロドラッグからなる群より選択される。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ａ）の化合物：
Figure 0007656589000034
またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、溶媒和物、多形体、同位体誘導体、もしくはプロドラッグである。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｂ）の化合物：
Figure 0007656589000035
またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、溶媒和物、多形体、同位体誘導体、もしくはプロドラッグである。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｃ）の化合物、すなわち、化合物（Ｉ－ｃ）またはＣｍｐ（Ｉ－ｃ）：
Figure 0007656589000036
またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、溶媒和物、多形体、同位体誘導体、もしくはプロドラッグである。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｃ）の化合物、すなわち、化合物（Ｉ－ｃ）またはＣｍｐ（Ｉ－ｃ）：
Figure 0007656589000037
である。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｄ）の化合物：
Figure 0007656589000038
またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、溶媒和物、多形体、同位体誘導体、もしくはプロドラッグである。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｅ）の化合物：
Figure 0007656589000039
またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、溶媒和物、多形体、同位体誘導体、もしくはプロドラッグである。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｆ）の化合物：
Figure 0007656589000040
またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、溶媒和物、多形体、同位体誘導体、もしくはプロドラッグである。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｇ）の化合物：
Figure 0007656589000041
またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、溶媒和物、多形体、同位体誘導体、もしくはプロドラッグである。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｈ）の化合物：
Figure 0007656589000042
またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、溶媒和物、多形体、同位体誘導体、もしくはプロドラッグである。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｉ）の化合物：
Figure 0007656589000043
またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、溶媒和物、多形体、同位体誘導体、もしくはプロドラッグである。
式（Ｉ）の化合物は、本開示の視野において、関連する科学文献または当該分野の標準参照教科書から得ることができるような、有機分子の調製、ならびに保護基の使用を含む、官能基の変換および操作のための標準的な合成方法および手順を使用して合成され得る。任意の一つまたはいくつかの供給源に限定されないが、認識される有機合成の参照教科書には、Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．；Ｍａｒｃｈ，Ｊ．Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，５ｔｈ ｅｄ．；Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１；およびＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ；Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９が挙げられる。式（Ｉ）の化合物を調製するための方法は、米国特許出願公開第２０１８／０１５５３２２号に記載されており、米国特許第１０，６４７，６９８号として発行され、その内容は、その全体が本明細書に組み込まれる。
例えば、化合物（Ｉ－ｂ）および（Ｉ－ｃ）は、以下に記載される手順に従って調製されてもよい。
３－［５－［４－［［１－［４－［（１Ｒ、２Ｓ）－６－ヒドロキシ－２－フェニル－テトラリン－１－イル］フェニル］－４－ピペリジル］メチル］ピペラジン－１－イル］－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物（Ｉ－ｂ））の合成：
工程１：６－ｔｅｒｔ－ブトキシテトラリン－１－オンの調製
Figure 0007656589000044
６－ヒドロキシテトラリン－１－オン（５０ｇ、３０８．２９ｍｍｏｌ、１当量）の０℃の無水ジクロロメタン（２０００ｍＬ）の攪拌溶液に、２，２，２－トリクロロエタンイミド酸ｔｅｒｔ－ブチル（６７．３６ｇ、３０８．２９ｍｍｏｌ、５５ｍＬ、１当量）と、パラ－トルエンスルホン酸ピリジニウム（７．７５ｇ、３０．８３ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。反応混合液を１０℃で３時間攪拌した。２，２，２－トリクロロエタンイミド酸ｔｅｒｔ－ブチル（６７．３６ｇ、３０８．２９ｍｍｏｌ、５５ｍＬ、１当量）と、パラ－トルエンスルホン酸ピリジニウム（７．７５ｇ、３０．８３ｍｍｏｌ、０．１当量）を追加で加え、反応混合液を１０℃で１５時間攪拌した。このプロセスを三回繰り返した。薄層クロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１、Ｒｆ＝０．８）は反応物質の大部分がまだ残っていることを示し、反応混合液を１０℃で７２時間攪拌した。反応混合液を炭酸水素ナトリウム溶液（１５００ｍＬ）を１５℃で加えることによってクエンチさせ、次いでジクロロメタン（３００ｍＬ×３）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（３００ｍＬｘ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１～５０：１）により精製して、６－ｔｅｒｔ－ブトキシテトラリン－１－オン（２１ｇ、９６．２０ｍｍｏｌ、収率３１％）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９３－３．９０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６３－２．６０（ｍ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１３（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。
工程２：（６－ｔｅｒｔ－ブトキシ－３，４－ジヒドロナフタレン－１－イル）
トリフルオロメタンスルホン酸塩の調製
Figure 0007656589000045
６－ｔｅｒｔ－ブトキシテトラリン－１－オン（４０ｇ、１８３．２４ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルアミドリチウム（２Ｍ、１３７ｍＬ、１．５当量）を－７０℃で加えた。混合液を－７０℃で１時間攪拌し、次いで１，１，１－トリフルオロ－Ｎ－フェニル－Ｎ－（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（７２．０１ｇ、２０１．５６ｍｍｏｌ、１．１当量）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液を混合液に滴下して加えた。反応混合液を２０℃で２時間攪拌した。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）は、反応が完了したことを示した。飽和塩化アンモニウム（３００ｍＬ）を混合液に加え、有機層を分離させた。酢酸エチル（５００ｍＬｘ３）を混合液に加え、得られた混合液をブライン（１０００ｍＬｘ２）で洗浄した。一つにまとめた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、そして真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～５０：１）により精製して、（６－ｔｅｒｔ－ブトキシ－ ３，４－ジヒドロナフタレン－１－イル）トリフルオロメタンスルホン酸塩（５２ｇ、１４４．６４ｍｍｏｌ、収率７８％、純度９７％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９４．９［Ｍ＋１－５６］＋。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），２．９３－２．７８（ｍ，２Ｈ），２．５９－２．４６（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。
工程３：４－（６－ｔｅｒｔ－ブトキシ－３，４－ジヒドロナフタレン－１－イル）フェノールの調製
Figure 0007656589000046
（６－ｔｅｒｔ－ブトキシ－３，４－ジヒドロナフタレン－１－イル）トリフルオロメタンスルホン酸塩（５２ｇ、１４８．４２ｍｍｏｌ、１当量）、（４－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（２４．５７ｇ、１７８．１１ｍｍｏｌ、１．２当量）のジオキサン（８００ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）の溶液に、炭酸カリウム（４１．０３ｇ、２９６．８４ｍｍｏｌ、２当量）と（１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１０．８６ｇ、１４．８４ｍｍｏｌ、０．１当量）を窒素下で加えた。反応混合液を１００℃で１０時間攪拌した。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）は、反応が完了したことを示した。残留物を水（５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５００ｍＬｘ２）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（１０００ｍＬｘ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：テトラヒドロフラン＝５０：１～２０：１）により精製して、４－（６－ｔｅｒｔ－ブトキシ－３，４－ジヒドロナフタレン－１－イル）フェノール（４３ｇ、１３１．４６ｍｍｏｌ、収率８８％、純度９０％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３９．１［Ｍ＋１－５６］＋；１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７－６．７９（ｍ，３Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），４．８３－４．７５（ｍ，１Ｈ），２．８７－２．７３（ｍ，２Ｈ），２．４４－２．３１（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）。
工程４：４－（２－ブロモ－６－ｔｅｒｔ－ブトキシ－３，４－ジヒドロナフタレン－１－イル）フェノールの調製
Figure 0007656589000047
４－（６－ｔｅｒｔ－ブトキシ－３，４－ジヒドロナフタレン－１－イル）フェノール（１ｇ、３．０６ｍｍｏｌ、１当量）のアセトニトリル（２０ｍＬ）の溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（４８９ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ、０．９当量）を三回に分けて加えた。反応混合液を２０℃で１．５時間攪拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。残留物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬｘ２）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（２０ｍＬｘ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～２０：１）により精製して、４－（２－ブロモ－６－ｔｅｒｔ－ブトキシ－３，４－ジヒドロナフタレン－１－イル）フェノール（１ｇ、２．４６ｍｍｏｌ、収率８０％、純度９１％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１６．９［Ｍ＋１－５６］＋；１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．６９－６．６２（ｍ，１Ｈ），６．６０－６．５３（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｓ，１Ｈ），２．９６（ｓ，４Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）。
工程５：４－（６－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－フェニル－３，４－ジヒドロナフタレン－１－イル）フェノールの調製
Figure 0007656589000048
４－（２－ブロモ－６－ｔｅｒｔ－ブトキシ－３，４－ジヒドロナフタレン－１－イル）フェノール（１ｇ、２．４６ｍｍｏｌ、１当量）、フェニルボロン酸（３１４ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ、１．０５当量）のジオキサン（１０ｍＬ）と水（２ｍＬ）の溶液に、炭酸カリウム（６７８ｍｇ、４．９１ｍｍｏｌ、２当量）と（１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１７９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、０．１当量）を、窒素下で加えた。反応混合液を１００℃で１２時間攪拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。残留物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬｘ２）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（２０ｍＬｘ３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１０：１）により精製して、４－（６－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－フェニル－３，４－ジヒドロナフタレン－１－イル）フェノール（９３０ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ、収率９５％、純度９３％）を橙色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１４．１［Ｍ＋１－５６］＋；１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１６－７．０９（ｍ，２Ｈ），７．０８－６．９９（ｍ，３Ｈ），６．９７－６．８９（ｍ，２Ｈ），６．８６－６．８２（ｍ，１Ｈ），６．７４－６．６６（ｍ，４Ｈ），４．７０（ｓ，１Ｈ），２．９９－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．８４－２．７５（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）。
工程６：４－（６－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－フェニル－テトラリン－１－イル）フェノールの調製
Figure 0007656589000049
４－（６－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－フェニル－３，４－ジヒドロナフタレン－１－イル）フェノール（９３０ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）とメタノール（４ｍＬ）の溶液に、パラジウム活性炭素触媒（１００ｍｇ、純度１０％）を窒素下で加えた。懸濁液を真空下で脱気し、水素で三回パージした。混合液を３０℃で３６時間、水素下（５０ｐｓｉ）で攪拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合液をろ過し、溶液を濃縮した。得られた材料は、さらなる精製を行うことなく次の工程に直接使用され、シス－４－（６－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－フェニル－テトラリン－１－イル）フェノール（８７０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ、収率９１％、純度９１％）を白色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１７．０［Ｍ＋１－５６］ ＋；１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２２－７．１２（ｍ，３Ｈ），６．８９－６．７８（ｍ，４Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５１（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０８－２．９９（ｍ，２Ｈ），２．２７－２．０８（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）。
工程７：４－［（１Ｓ，２Ｒ）－６－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－フェニル－テトラリン－１－イル］フェノールの調製
Figure 0007656589000050
４－（６－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－フェニル－テトラリン－１－イル）フェノール（８７０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ、１当量）にキラル分離用の超臨界液体クロマトグラフィー（カラム：ＡＤ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５ｕｍ；移動相：０．１％水酸化アンモニウムのメタノール溶液、２０％～２０％、各ランに対して４．２分）を行い、４－［（１Ｓ，２Ｒ）－６－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－フェニル－テトラリン－１－イル］フェノール（４２０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、収率９７％、純度９２％）を第一の画分として、および４－［（１Ｒ、２Ｓ）－６－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－フェニル－テトラリン－１－イル］フェノール（４２０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、収率９７％、純度９２％）を第二の画分として得た。画分１：［α］Ｄ＝＋３３６．９（酢酸エチル中、Ｃ＝０．５０ｇ／１００ｍＬ、２５℃）、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９５．１［Ｍ＋２３］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．０２（ｓ，１Ｈ），７．２０－７．０７（ｍ，３Ｈ），６．８７－６．７９（ｍ，３Ｈ），６．７９－６．７２（ｍ，１Ｈ），６．７１－６．６４（ｍ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３１－３．２６（ｍ，１Ｈ），３．０９－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．１７－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．７９－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ）。画分２：［α］Ｄ＝－３３４．１（酢酸エチル中、Ｃ＝０．５０ｇ／１００ｍＬ、２５℃）、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９５．２［Ｍ＋２３］＋；１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．０２（ｓ，１Ｈ），７．２１－７．０６（ｍ，３Ｈ），６．８８－６．７８（ｍ，３Ｈ），６．７８－６．７２（ｍ，１Ｈ），６．７１－６．６４（ｍ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３０－３．２７（ｍ，１Ｈ），３．０８－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．１６－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．７９－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ）。
工程８：４－（６－ベンジルオキシ－２－フェニル－３，４－ジヒドロナフタレン－１－イル）フェニル］１，１，２，２，３，３，４，４，４－ノナフルオロブタン－１－スルホン酸塩の調製
Figure 0007656589000051
４－［（１Ｒ，２Ｓ）－６－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－フェニル－テトラリン－１－イル］フェノール（１ｇ、２．６８ｍｍｏｌ、１当量）および１，１，２，２，３，３，４，４，４－ノナフルオロブタン－１－スルホニルフルオリド（８１１ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）とアセトニトリル（５ｍＬ）の溶液に、炭酸カリウム（５５７ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応混合液を２５℃で１６時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）は、開始材料が完全に消費され、一つの新たなスポットが形成されたことを示した。反応混合液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～５０：１）により精製した。所望の化合物である［４－［（１Ｒ，２Ｓ）－６－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－フェニル－テトラリン－１－イル］フェニル］１，１，２，２，３，３，４，４，４－ノナフルオロブタン－１－スルホン酸塩（１．６ｇ、２．４４ｍｍｏｌ、収率９１％）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２１－７．１１（ｍ，３Ｈ），６．９４－６．８６（ｍ，３Ｈ），６．８４－６．７３（ｍ，４Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５０－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．１６－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．２０－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。
工程９：１－［４－（６－ベンジルオキシ－２－フェニル－３，４－ジヒドロナフタレン－１－イル）フェニル］－４－（ジメトキシメチル）ピペリジンの調製
Figure 0007656589000052
［４－［（１Ｒ，２Ｓ）－６－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－フェニル－テトラリン－１－イル］フェニル］１，１，２，２，３，３，４，４，４－ノナフルオロブタン－１－スルホン酸塩（１．６ｇ、２．４４ｍｍｏｌ、１当量）、４－（ジメトキシメチル）ピペリジン（５８４ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ、１．５当量）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（７０５ｍｇ、７．３３ｍｍｏｌ、３当量）、酢酸パラジウム（８２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、０．１５当量）、およびジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（２３３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、０．２当量）のトルエン（３０ｍＬ）の混合液を脱気し、窒素を用いて三回パージして、次いで混合液を窒素雰囲気下で１６時間、９０℃で攪拌した。ＬＣ－ＭＳは、所望のＭＳを有する一つのメインピークを検出されたことを示した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）は、開始材料が完全に消費され、一つの新たなスポットが形成されたことを示した。混合液を冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、珪藻土プラグ上でろ過して、フィルターケーキを酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄した。ろ過液を濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１～１０：１）により精製した。所望の化合物である１－［４－［（１Ｒ，２Ｓ）－６－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－フェニル－テトラリン－１－イル］フェニル］－４－（ジメトキシメチル）ピペリジン（１．１ｇ、２．１４ｍｍｏｌ、収率８７％）を白色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１４．３［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２１－７．１１（ｍ，３Ｈ），６．８８－６．７８（ｍ，４Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６３－３．５２（ｍ，２Ｈ），３．４１－３．３０（ｍ，７Ｈ），３．１３－２．９６（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝２．０，１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２８－２．１０（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．６３（ｍ，４Ｈ），１．４９－１．３１（ｍ，１１Ｈ）。
工程１０：１－［４－［（１Ｒ，２Ｓ）－６－ヒドロキシ－２－フェニル－テトラリン－１－イル］フェニル］ピペリジン－４－カルボアルデヒドの調製
Figure 0007656589000053
１－［４－［（１Ｒ，２Ｓ）－６－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－フェニル－テトラリン－１－イル］フェニル］－４－（ジメトキシメチル）ピペリジン（１．１ｇ、２．１４ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（４５ｍＬ）の溶液に、硫酸（２Ｍ、４３ｍＬ、４０当量）を加えた。反応混合液を７０℃で１時間攪拌した。ＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）は、開始材料が完全に消費され、一つの新たなスポットが形成されたことを示した。反応混合液を飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加することによりｐＨ＝約７～８にクエンチして、酢酸エチル（２０ｍＬｘ２）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、さらなる精製を行うことなく次の工程に使用した。所望の化合物である１－［４－［（１Ｒ，２Ｓ）－６－ヒドロキシ－２－フェニル－テトラリン－１－イル］フェニル］ピペリジン－４－カルボアルデヒド（９００ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ、収率９９％、純度９７％）を、明黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１２．１［Ｍ＋１］＋。
工程１１：３－［５－［４－［［１－［４－［（１Ｒ，２Ｓ）－６－ヒドロキシ－２－フェニル－テトラリン－１－イル］フェニル］－４－ピペリジル］メチル］ピペラジン－１－イル］－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物（Ｉ－ｂ））の調製
Figure 0007656589000054
３－（１－オキソ－５－ピペラジン－１－イル－イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（３１９ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、例示的化合物６２に対して記載された工程１７で調製された）のメタノール（４ｍＬ）とジクロロメタン（４ｍＬ）の溶液に、酢酸ナトリウム（１２０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。混合液を２０℃で０．５時間攪拌し、その後、その混合液に、１－［４－［（１Ｒ、２Ｓ）－６－ヒドロキシ－２－フェニル－テトラリン－１－イル］フェニル］ピペリジン－４－カルボアルデヒド（３００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１当量）およびシアノボロヒドリドナトリウム（１３７ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。混合液を２０℃で１２時間攪拌した。ＬＣ－ＭＳは、開始材料が完全に消費され、所望のＭＷを有する一つのメインピークが検出されたことを示した。反応混合液を減圧下で濃縮した。残留物を、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、２５０ｘ５０ｍｍ、１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ ＨＣｌ）－アセトニトリル］；Ｂ％：アセトニトリル１０％～４０％、３０分間）により精製した。所望の化合物である３－［５－［４－［［１－［４－［（１Ｒ，２Ｓ）－６－ヒドロキシ－２－フェニル－テトラリン－１－イル］フェニル］－４－ピペリジル］メチル］ピペラジン－１－イル］－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（２８８．４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、収率５１％）を、塩酸塩の白色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７２４．４［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．９７（ｓ，１Ｈ），１０．８３（ｓ，０．９Ｈ，ＨＣｌ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．２２－７．１１（ｍ，５Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），６．６９－６．６３（ｍ，２Ｈ），６．５８－６．４７（ｍ，３Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４１－４．３０（ｍ，２Ｈ），４．２８－４．２１（ｍ，１Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５４－３．３６（ｍ，６Ｈ），３．１６（ｂｒ ｓ，４Ｈ），３．０６－２．８４（ｍ，３Ｈ），２．７６－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．４３－２．３３（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．１６－２．０４（ｍ，３Ｈ），２．０２－１．６９（ｍ，５Ｈ）。
（３Ｓ）－３－［５－［４－［［１－［４－［（１Ｒ，２Ｓ）－６－ヒドロキシ－２－フェニル－テトラリン－１－イル］フェニル］－４－ピペリジル］メチル］ピペラジン－１－イル］－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物（Ｉ－ｃ））の合成
工程１：（４Ｓ）－５－アミノ－４－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－５－オキソ－ペンタン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
Figure 0007656589000055
（２Ｓ）－２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－５－ｔｅｒｔ－ブトキシ－５－オキソ－ペンタン酸（２０ｇ、５９．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジカルボン酸ジ－ｔｅｒｔ‐ブチル（９４．８５ｍｍｏｌ、２１，７９ｍＬ、１．６０当量）およびピリジン（９．３８ｇ、１１８．５７ｍｍｏｌ、９．５７ｍＬ、２．００当量）の１，４－ジオキサン（２００ｍＬ）の混合液を０℃で脱気し、窒素で３回パージした後、混合液を０℃で０．５時間、窒素雰囲気下で攪拌した。重炭酸アンモニウム（１４．０６ｇ、１７７．８５ｍｍｏｌ、１４．６５ｍＬ、３．００当量）を０℃で加えた。混合液を２５℃で１６時間攪拌した。ＬＣ－ＭＳは、望ましい質量を示した。揮発成分を減圧下で除去した。残留物を水（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３００ｍＬｘ１）で抽出した。一つにまとめた有機相を、塩酸水溶液（０．５Ｍ、２００ｍＬ×２）、飽和重炭酸ナトリウム（３００ｍＬ×３）、およびブライン（５００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を粉砕（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１、３００ｍＬ）して、（４Ｓ）－５－アミノ－４－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－５－オキソ－ペンタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１９ｇ、５６．０８ｍｍｏｌ、収率９４％、純度９９％）を白色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５９．０［Ｍ＋２３］＋。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３９－７．２９（ｍ，５Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），５．７４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｓ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５５－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．２７（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．０４（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
工程２：（４Ｓ）－４，５－ジアミノ－５－オキソ－ペンタン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
Figure 0007656589000056
（４Ｓ）－５－アミノ－４－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－５－オキソ－ペンタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１９ｇ、５６．４８ｍｍｏｌ、１．００当量）のメタノール（２００ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下でパラジウム炭素（２ｇ、１０％）を加えた。懸濁液を脱気し、水素で３回パージした。混合液を、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下、２５℃で１６時間攪拌した。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：２）は、反応が完了したことを示した。反応混合液をろ過し、ろ過物を濃縮した。化合物の（４Ｓ）－４，５－ジアミノ－５－オキソ－ペンタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１ｇ、５４．３９ｍｍｏｌ、収率９６％）を明緑色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．４９－２．３１（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９２－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｓ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
工程３：４－［２－［（１Ｓ）－４－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１－カルバモイル－４－オキソ－ブチル］－１－オキソ－イソインドリン－５－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
Figure 0007656589000057
４－［３－（ブロモメチル）－４－メトキシカルボニル－フェニル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５ｇ、３．６３ｍｍｏｌ、１当量、米国特許出願公開第２０１８／０１５５３２２号の例示的化合物６２、工程１５において調製された）のアセトニトリル（３０ｍＬ）の溶液に、（４Ｓ）－４，５－ジアミノ－５－オキソ－ペンタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．１０ｇ、５．４４ｍｍｏｌ、１．５当量）とジイソプロピルエチルアミン（１．４１ｇ、１０．８９ｍｍｏｌ、１．９０ｍＬ、３当量）を加えた。混合液を８０℃で１２時間攪拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合液を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬｘ３）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（３０ｍＬｘ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ過物を真空中で濃縮した。残留物を、分取的逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｍａｘ－ＲＰ ２５０ｘ５０ｍｍ、１０ミクロン；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）－アセトニトリル］；Ｂ％：アセトニトリル４０％～アセトニトリル７０％、３０分）により精製して、４－［２－［（１Ｓ）－４－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１－カルバモイル－４－オキソ－ブチル］－１－オキソ－イソインドリン－５－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．６ｇ、２．９４ｍｍｏｌ、収率８１．０５％、純度９２％）をオフホワイト色の固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０３．２［Ｍ＋１］＋。
工程４：（３Ｓ）－３－（１－オキソ－５－ピペラジン－１－イル－イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの調製
Figure 0007656589000058
４－［２－［（１Ｓ）－４－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１－カルバモイル－４－オキソ－ブチル］－１－オキソ－イソインドリン－５－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、１当量）のアセトニトリル（１５ｍＬ）の溶液に、ベンゼンスルホン酸（４４０ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。混合液を８５℃で１２時間攪拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合液を真空中で濃縮させた。残留物を酢酸エチル（３０ｍＬｘ３）で破砕させ、（３Ｓ）－３－（１－オキソ－５－ピペラジン－１－イル－イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（６３０ｍｇ、粗）を灰色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２９．１［Ｍ＋１］＋；キラルＳＦＣ分析より、１００％ ｅｅ。
工程５：（３Ｓ）－３－［５－［４－［［１－［４－［（１Ｒ，２Ｓ）－６－ヒドロキシ－２－フェニル－テトラリン－１－イル］フェニル］－４－ピペリジル］メチル］ピペラジン－１－イル］－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物（Ｉ－ｃ））の調製
Figure 0007656589000059
（３Ｓ）－３－（１－オキソ－５－ピペラジン－１－イル－イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１．３０ｇ、３．４７ｍｍｏｌ、１当量、ベンゼンスルホネート）のジクロロメタン（８ｍＬ）とメタノール（３２ｍＬ）の混合液に、酢酸ナトリウム（８５４ｍｇ、１０．４１ｍｍｏｌ、３当量）を２０℃で一回で加えた。混合液を１０分間、２０℃で攪拌した。次いで、１－［４－［（１Ｒ，２Ｓ）－６－ヒドロキシ－２－フェニル－テトラリン－１－イル］フェニル］ピペリジン－４－カルボアルデヒド（１ｇ、２．４３ｍｍｏｌ、０．７当量、化合物（Ｉ－ｂ）の合成において上記されるように調製された）を加えた。この混合液を２０℃で１０分間攪拌した。その後、酢酸（０．２ｍＬ）およびシアノホウ化水素ナトリウム（４３６ｍｇ、６．９４ｍｍｏｌ、２当量）を一度に加えた。この混合液を２０℃で４０分間攪拌した。混合液を真空中で濃縮し、５０ｍＬのテトラヒドロフランと２０ｍＬの水を加えた。この混合液を２０分間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、ｐＨを８～９に調節した。水相を、酢酸エチルおよびテトラヒドロフラン（ｖ：ｖ＝２：１、６０ｍＬｘ３）で抽出した。一つにまとめた有機相をブライン（６０ｍＬｘ１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮させた。残留物を分取的逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０ｘ５０ｍｍ、１０ミクロン；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）－アセトニトリル］；Ｂ％：２０％～５０％、３０分間）により精製した。生成物である（３Ｓ）－３－［５－［４－［［１－［４－［（１Ｒ，２Ｓ）－６－ヒドロキシ－２－フェニル－テトラリン－１－イル］フェニル］－４－ピペリジル］メチル］ピペラジン－１－イル］－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（９６４ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、収率３５％、純度９８％、ギ酸塩）を、凍結乾燥後にギ酸塩の白色固形物として得た。キラル純度は、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－３ ５０×４．６ｍｍ、３ミクロン；移動相：ＣＯ２中、５０％エタノール（０．０５％ＤＥＡ）；流速：３ｍＬ／分、波長：２２０ｎｍ）により分析し、ｔｐ＝２．８９分、９５％を越えるｄｅで観察した。［αＤ＝－２６７．５（ＤＭＦ中、ｃ＝０．２、２５℃）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７２４．２［Ｍ＋１］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．９４（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ，ギ酸塩）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－６．９８（ｍ，５Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６８－６．５７（ｍ，２Ｈ），６．５６－６．４４（ｍ，３Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．０４（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，４Ｈ），３．２７（ｂｒ ｓ，８Ｈ），３．０３－２．８２（ｍ，３Ｈ），２．６３－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４３－２．２８（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１５－２．０２（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．５１（ｍ，４Ｈ），１．２８－１．０４（ｍ，２Ｈ）。
遊離非塩形態の１Ｈ－ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．９３（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．０９（ｍ，３Ｈ），７．０８－７．０２（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．０４（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３９－４．２７（ｍ，１Ｈ），４．２４－４．１５（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２９－３．２４（ｍ，５Ｈ），３．０３－２．８３（ｍ，３Ｈ），２．６２－２．５４（ｍ，４Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．４１－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１５－２．０８（ｍ，１Ｈ），２．００－１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８１－１．５８（ｍ，４Ｈ），１．２２－１．０６（ｍ，２Ｈ）。
パルボシクリブ
６－アセチル－８－シクロペンチル－５－メチル－２－｛［５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２イル］アミノ｝ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンとも呼ばれるパルボシクリブは、以下の構造式：
Figure 0007656589000060
を有する。
パルボシクリブは、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）４および６の阻害剤である。サイクリンＤ１およびＣＤＫ４／６は、細胞増殖につながるシグナル伝達経路の下流にある。インビトロでのパルボシクリブは、細胞周期のＧ１からＳ相への細胞の進行を遮断することによって、エストロゲン受容体（ＥＲ）陽性乳癌細胞株の細胞増殖を減少させた。パルボシクリブと抗エストロゲンの組み合わせによる乳癌細胞株の処理は、網膜芽細胞腫（Ｒｂ）タンパク質のリン酸化の減少をもたらし、その結果、各薬剤単独による処理と比較して、Ｅ２Ｆ発現とシグナル伝達の減少、および増殖停止の増加をもたらす。ＥＲ陽性乳癌細胞株を、パルボシクリブと抗エストロゲンの組み合わせを用いてインビトロで処理すると、各薬剤単独と比較して細胞老化が増加し、これは、パルボシクリブ除去後最長６日間持続し、抗エストロゲン処理が継続された場合、より高かった。患者由来ＥＲ陽性乳癌異種移植モデルを使用したインビボ試験では、パルボシクリブとレトロゾールの併用が、各薬剤単独と比較して、Ｒｂリン酸化、下流シグナル伝達、および腫瘍増殖の阻害を増加させたことが実証された。
インビトロで抗エストロゲンの存在下または不在下でパルボシクリブで処理されたヒト骨髄単核細胞は、老化せず、パルボシクリブ中止後に増殖を再開した。
一実施形態では、本出願は、本明細書に開示される乳癌を治療および／または予防するための方法のいずれかに関し、ここで方法は、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、治療有効量のＣＤＫ４／６阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩とを同時投与することを含み、またはそれを必要とする対象に、式（Ｉ－ｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、ＣＤＫ４／６阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩との組み合わせの治療有効量を同時投与することを含む。一実施形態では、式（Ｉ－ｃ）の化合物は、遊離塩基またはその薬学的に許容可能な塩である。一実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、遊離塩基またはその薬学的に許容可能な塩である。一実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、パルボシクリブまたはその薬学的に許容可能な塩である。一実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、パルボシクリブ二塩酸塩である。パルボシクリブの二塩酸塩は、例えば、塩化水素のエーテル溶液中のパルボシクリブ遊離塩基の反応によって調製することができる。パルボシクリブは、ファイザー（Ｐｆｉｚｅｒ）が開発し、Ｉｂｒａｎｃｅ（登録商標）というブランド名で販売されている、乳癌の治療のための市販の薬剤である。
細胞内の標的タンパク質をユビキチン化／分解する方法
本発明は、細胞内の標的タンパク質（例えば、細胞内標的タンパク質）をユビキチン化／分解する方法を提供する。本方法は、好ましくはリンカー部分を介して連結される、Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分とタンパク質標的化部分とを含む二機能性化合物を投与することを含み、この場合において、Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分が、ユビキチン経路タンパク質（例えばユビキチンリガーゼ、好ましくはＥ３ユビキチンリガーゼ）を認識し、タンパク質標的化部分が、標的タンパク質（例えば細胞内標的タンパク質）を認識することにより、標的タンパク質がＥ３ユビキチンリガーゼに近接して配置されたときに標的タンパク質のユビキチン化が起こり、その結果、プロテアソーム経路を介した標的タンパク質の分解が生じ、標的タンパク質レベルの制御（例えば低減）がもたらされる。一実施形態では、タンパク質標的化部分は、核ホルモン受容体に結合する。ある特定の実施形態では、タンパク質標的化部分は、エストロゲン受容体またはエストロゲン関連受容体に結合する。一実施形態では、細胞内標的タンパク質は、エストロゲン受容体またはエストロゲン関連受容体である。一実施形態では、リンカー部分は、結合、またはタンパク質標的化部分をＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分に共有結合する化学基である。ある特定の実施形態では、リンカーは、一つ以上のアルカンと、一つ以上の複素環式部分とを含有してもよい。ある特定の実施形態では、アルカンはＣ１～Ｃ６アルキル基であり、複素環式部分はピロリジン、イミダゾリジン、ピペリジン、またはピペラジンである。一実施形態では、Ｅ３ユビキチンリガーゼはセレブロンである。ある特定の実施形態では、セレブロン結合部分は、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、そのアナログ、そのアイソスター、またはその誘導体である。本発明によりもたらされるタンパク質レベルの制御（例えば、低減）は病態または状態の治療を提供するものであり、これは患者細胞中のそのタンパク質のレベルを低下させることによって標的タンパク質を介して調節される。
一実施形態では、本発明は、原因としてタンパク質が関連する病態または状態に対して、それを必要とする患者を治療する方法を目的としており、ここで当該タンパク質の分解は当該患者において治療効果を生じさせるものであり、方法は、有効量の本発明の化合物を、任意で別の生物活性剤と併用して、必要とする患者に投与することを含む。病態または状態は、タンパク質の発現または過剰発現に因果関係のある病態または状態であってもよい。
治療方法
一態様では、本出願は、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、溶媒和物、多形体、同位体誘導体、もしくはプロドラッグを投与することを含む、がんを治療および／または予防する方法に関する。
本明細書に記載される、がんを治療する方法は、腫瘍サイズの縮小を含む。別の方法として、または追加的に、がんは転移性がんであり、本治療方法は、転移性がん細胞浸潤の阻害を含む。
一実施形態では、がんは乳癌である。
一実施形態では、乳癌は転移性乳癌である。
一実施形態では、乳癌は局所進行性乳癌である。
一実施形態では、乳癌は、ＥＲ＋、ＨＥＲ２－乳癌である。
一実施形態では、乳癌は、転移性のＥＲ＋、ＨＥＲ２－乳癌である。
一実施形態では、乳癌は、局所的にも進行している転移性のＥＲ＋、ＨＥＲ２－乳癌である。
一態様では、本出願は、乳癌を式（Ｉ）の化合物で治療することに関し、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造：
Figure 0007656589000061
を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、溶媒和物、多形体、同位体誘導体、もしくはプロドラッグを指し、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、およびｎは、本明細書において定義されている。一実施形態では、乳癌は転移性乳癌である。一実施形態では、乳癌は局所進行性乳癌である。一実施形態では、乳癌はＥＲ＋、ＨＥＲ２－である。一実施形態では、乳癌は、転移性のＥＲ＋、ＨＥＲ２－乳癌である。一実施形態では、乳癌は、局所的に進行した転移性のＥＲ＋、ＨＥＲ２－乳癌である。
一態様では、本出願は、乳癌を式（Ｉ）の化合物で治療することに関し、式（Ｉ）の化合物は、
Figure 0007656589000062
Figure 0007656589000063
Figure 0007656589000064
またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、溶媒和物、多形体、同位体誘導体、もしくはプロドラッグ、からなる群より選択される。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｃ）の化合物である。一実施形態では、乳癌は転移性乳癌である。一実施形態では、乳癌は局所進行性乳癌である。一実施形態では、乳癌はＥＲ＋、ＨＥＲ２－である。一実施形態では、乳癌は、転移性のＥＲ＋、ＨＥＲ２－乳癌である。一実施形態では、乳癌は、局所的に進行した転移性のＥＲ＋、ＨＥＲ２－乳癌である。
一態様では、がんの治療は、腫瘍のサイズの縮小をもたらす。腫瘍のサイズの縮小はまた、「腫瘍退縮」と呼んでもよい。治療後、腫瘍サイズは、治療前のそのサイズと比較して５％以上減少されることが好ましく、より好ましくは、腫瘍サイズが１０％以上減少される、より好ましくは、２０％以上減少される、より好ましくは、３０％以上減少される、より好ましくは、４０％以上減少される、さらにより好ましくは、５０％以上減少される、および７５％超減少されることが最も好ましい。腫瘍のサイズは、任意の再現性のある測定手段によって測定されてもよい。好ましい態様では、腫瘍のサイズは、腫瘍の直径として測定されてもよい。
別の態様では、がんの治療は、腫瘍体積の縮小をもたらす。治療後、腫瘍体積は、治療前のそのサイズと比較して５％以上減少されることが好ましく、より好ましくは、腫瘍体積が１０％以上減少される、より好ましくは、２０％以上減少される、より好ましくは、３０％以上減少される、より好ましくは、４０％以上減少される、さらにより好ましくは、５０％以上減少される、および７５％超減少されることが最も好ましい。腫瘍体積は、任意の再現性のある測定手段によって測定されてもよい。
別の態様では、がんの治療は、腫瘍の数の減少をもたらす。治療後、腫瘍の数は、治療前のその数と比較して５％以上減少されることが好ましく、より好ましくは、腫瘍の数が１０％以上減少される、より好ましくは、２０％以上減少される、より好ましくは、３０％以上減少される、より好ましくは、４０％以上減少される、さらにより好ましくは、５０％以上減少される、および７５％超減少されることが最も好ましい。腫瘍の数は、任意の再現性のある測定手段によって測定されてもよい。好ましい態様では、腫瘍の数は、肉眼かまたは指定された倍率で見ることができる腫瘍を計数することによって測定され得る。好ましい態様では、指定された倍率は、２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍、または５０倍である。
別の態様では、がんの治療は、原発腫瘍部位から離れた他の組織または器官における転移性病変の数の減少をもたらす。治療後、転移性病変の数は、治療前の数と比較して５％以上減少されることが好ましく、より好ましくは、転移性病変の数が１０％以上減少される、より好ましくは、２０％以上減少される、より好ましくは、３０％以上減少される、より好ましくは、４０％以上減少される、さらにより好ましくは、５０％以上減少される、および７５％超減少されることが最も好ましい。転移性病変の数は、任意の再現性のある測定手段によって測定されてもよい。好ましい態様では、転移性病変の数は、肉眼かまたは指定された倍率で見ることができる転移性病変を計数することによって測定され得る。好ましい態様では、指定された倍率は、２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍、または５０倍である。
別の態様では、がんの治療は、担体を単独で投与する集団と比較して、治療を受けた対象の集団の平均生存期間の増加をもたらす。好ましくは、平均生存期間は３０日超延長され、より好ましくは、６０日を超えて、より好ましくは、９０日を超えて、および１２０日を超えることが最も好ましい。集団の平均生存期間の増加は、任意の再現性のある手段によって測定されてもよい。好ましい態様では、集団の平均生存期間の増加は、例えば、活性薬剤または化合物を用いた治療開始後の生存の平均の長さを、集団について計算することによって測定されてもよい。別の好ましい態様では、集団の平均生存期間の増加は、例えば、活性薬剤または化合物を用いた一次治療の完了後の生存の平均の長さを、集団について計算することによって測定されてもよい。
別の態様では、がんの治療は、未治療の対象の集団と比較して、治療を受けた対象の集団の平均生存期間の増加をもたらす。好ましくは、平均生存期間は３０日超延長され、より好ましくは、６０日を超えて、より好ましくは、９０日を超えて、および１２０日を超えることが最も好ましい。集団の平均生存期間の増加は、任意の再現性のある手段によって測定されてもよい。好ましい態様では、集団の平均生存期間の増加は、例えば、活性薬剤または化合物を用いた治療開始後の生存の平均の長さを、集団について計算することによって測定されてもよい。別の好ましい態様では、集団の平均生存期間の増加はまた、例えば、式（Ｉ）の化合物を用いた一次治療の完了後の生存の平均の長さを、集団について計算することによって測定されてもよい。
別の態様では、がんの治療は、腫瘍増殖速度の低下をもたらす。治療後、腫瘍増殖速度は、治療前の数と比較して少なくとも５％低下されることが好ましく、より好ましくは、腫瘍増殖速度が少なくとも１０％低下される、より好ましくは、少なくとも２０％低下される、より好ましくは、少なくとも３０％低下される、より好ましくは、少なくとも４０％低下される、より好ましくは、少なくとも５０％低下される、さらにより好ましくは、少なくとも５０％低下される、および、少なくとも７５％低下されることが最も好ましい。腫瘍増殖速度は、任意の再現性のある測定手段によって測定されてもよい。好ましい態様では、腫瘍増殖速度は、単位時間当たりの腫瘍直径の変化に従って測定される。
別の態様では、がんの治療は、腫瘍再増殖の減少をもたらす。治療後、腫瘍再増殖は５％未満であることが好ましく、より好ましくは、腫瘍再増殖は１０％未満であり、より好ましくは、２０％未満であり、より好ましくは、３０％未満であり、より好ましくは、４０％未満であり、より好ましくは、５０％未満であり、さらにより好ましくは、５０％未満であり、７５％未満であることが最も好ましい。腫瘍再増殖は、任意の再現性のある測定手段によって測定されてもよい。好ましい態様では、腫瘍再増殖は、例えば、前の治療後腫瘍縮小からの腫瘍の直径の増加を測定することによって測定される。別の好ましい態様では、腫瘍再増殖の減少は、治療が停止した後の腫瘍の再発の失敗によって示される。
本明細書に記載される方法および使用のいずれかに対する式（Ｉ）の化合物の用量は、薬剤、レシピエント対象の年齢、体重、および臨床状態、ならびに選択された用量に影響を与える他の要因の中でも特に、療法を施す臨床医または施術者の経験および判断に応じて変化する。
治療有効量の式（Ｉ）の化合物が、５、１０、１５、３０、６０、９０、１２０、１５０、１８０日間、またはそれを超える期間にわたって、一日１、２、３、４、５回、またはそれを超える回数投与され、続いて１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０日、またはそれを超える期間、式（Ｉ）の化合物の非投与とされ得る。このタイプの治療スケジュール、すなわち、連続日での式（Ｉ）の化合物の投与、続いて連続日での式（Ｉ）の化合物の非投与は、治療サイクルと呼んでもよい。
一実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物が、一日一回または二回、最長で５、１０、１５、２０、２５、または３０日間投与され、続いて１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０日間、式（Ｉ）の化合物の非投与とされ得る。
一実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物が、一日一回最長で５、１０、１５、２０、２５、または３０日間投与され、続いて１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０日間、式（Ｉ）の化合物の非投与とされ得る。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物を伴う治療サイクルは、意図される作用を達成するために必要なだけ何回でも繰り返され得る。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、一回一日、二回、三回、四回、またはそれを超える回数、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、３０日連続、または２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、またはそれを超える期間、単回または分割用量で投与される、０．０１、０．０５、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２３５、２４０、２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２７５、２８０、２８５、２９０、２９５、３００、３０５、３１０、３１５、３２０、３２５、３３０、３３５、３４０、３４５、３５０、３５５、３６０、３６５、３７０、３７５、３８０、３８５、３９０、３９５、４００、４０５、４１０、４１５、４２０、４２５、４３０、４３５、４４０、４４５、４５０、４５５、４６０、４６５、４７０、４７５、４８０、４８５、４９０、４９５、５００、５０５、５１０、５１５、５２０、５２５、５３０、５３５、５４０、５４５、５５０、５５５、５６０、５６５、５７０、５７５、５８０、５８５、５９０、５９５、６００、６０５、６１０、６１５、６２０、６２５、６３０、６３５、６４０、６４５、６５０、６５５、６６０、６６５、６７０、６７５、６８０、６８５、６９０、６９５、７００、７０５、７１０、７１５、７２０、７２５、７３０、７３５、７４０、７４５、７５０、７５５、７６０、７６５、７７０、７７５、７８０、７８５、７９０、７９５、８００、８０５、８１０、８１５、８２０、８２５、８３０、８３５、８４０、８４５、８５０、８５５、８６０、８６５、８７０、８７５、８８０、８８５、８９０、８９５、９００、９０５、９１０、９１５、９２０、９２５、９３０、９３５、９４０、９４５、９５０、９５５、９６０、９６５、９７０、９７５、９８０、９８５、９９０、９９５、または１，０００ｍｇである。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、一日一回、二回、三回、四回、またはそれを超える回数、単回または分割用量で投与される、約３０ｍｇ、約６０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３９０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６３０ｍｇ、約６６０ｍｇ、約６９０ｍｇ、約７２０ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７８０ｍｇ、約８１０ｍｇ、約８４０ｍｇ、約８７０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９３０ｍｇ、約９６０ｍｇ、または約９９０ｍｇである（この用量は、患者の体重（ｋｇ）、体表面積（ｍ２）、および年齢（年）に対して調整され得る）。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、一日一回、二回、三回、四回、またはそれを超える回数で、単回または分割用量で投与される、約３０ｍｇ～約１０００ｍｇである（この用量は、患者の体重（ｋｇ）、体表面積（ｍ２）、および年齢（年）に対して調整され得る）。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、一日一回、二回、三回、四回、またはそれを超える回数で、単回または分割用量で投与される、約１０～約４０ｍｇ、約２０～約５０ｍｇ、約３０～約６０ｍｇ、約４０～約７０ｍｇ、約５０～約８０ｍｇ、約６０～約９０ｍｇ、約７０～約１００ｍｇ、約８０～約１１０ｍｇ、約９０～約１２０ｍｇ、約１００～約１３０ｍｇ、約１１０～約１４０ｍｇ、約１２０～約１５０ｍｇ、約１３０～約１６０ｍｇ、約１４０～約１７０ｍｇ、約１５０～約１８０ｍｇ、約１６０～約１９０ｍｇ、約１７０～約２００ｍｇ、約１８０～約２１０ｍｇ、約１９０～約２２０ｍｇ、約２００～約２３０ｍｇ、約２１０～約２４０ｍｇ、約２２０～約２５０ｍｇ、約２３０～約２６０ｍｇ、約２４０～約２７０ｍｇ、約２５０～約２８０ｍｇ、約２６０～約２９０ｍｇ、約２７０～約３００ｍｇ、約２８０～約３１０ｍｇ、約２９０～約３２０ｍｇ、約３００～約３３０ｍｇ、約３１０～約３４０ｍｇ、約３２０～約３５０ｍｇ、約３３０～約３６０ｍｇ、約３４０～約３７０ｍｇ、約３５０～約３８０ｍｇ、約３６０～約３９０ｍｇ、約３７０～約４００ｍｇ、約３８０～約４１０ｍｇ、約３９０～約４２０ｍｇ、約４００～約４３０ｍｇ、約４１０～約４４０ｍｇ、約４２０～約４５０ｍｇ、約４３０～約４６０ｍｇ、約４４０～約４７０ｍｇ、約４５０～約４８０ｍｇ、約４６０～約４９０ｍｇ、約４７０～約５００ｍｇ、約４８０～約５１０ｍｇ、約４９０～約５２０ｍｇ、約５００～約５３０ｍｇ、約５１０～約５４０ｍｇ、約５２０～約５５０ｍｇ、約５３０～約５６０ｍｇ、約５４０～約５７０ｍｇ、約５５０～約５８０ｍｇ、約５６０～約５９０ｍｇ、約５７０～約６００ｍｇ、約５８０～約６１０ｍｇ、約５９０～約６２０ｍｇ、約６００～約６３０ｍｇ、約６１０～約６４０ｍｇ、約６２０～約６５０ｍｇ、約６３０～約６６０ｍｇ、約６４０～約６７０ｍｇ、約６５０～約６８０ｍｇ、約６６０～約６９０ｍｇ、約６７０～約７００ｍｇ、約６８０～約７１０ｍｇ、約６９０～約７２０ｍｇ、約７００～約７３０ｍｇ、約７１０～約７４０ｍｇ、約７２０～約７５０ｍｇ、約７３０～約７６０ｍｇ、約７４０～約７７０ｍｇ、約７５０～約７８０ｍｇ、約７６０～約７９０ｍｇ、約７７０～約８００ｍｇ、約７８０～約８１０ｍｇ、約７９０～約８２０ｍｇ、約８００～約８３０ｍｇ、約８１０～約８４０ｍｇ、約８２０～約８５０ｍｇ、約８３０～約８６０ｍｇ、約８４０～約８７０ｍｇ、約８５０～約８８０ｍｇ、約８６０～約８９０ｍｇ、約８７０～約９００ｍｇ、約８８０～約９１０ｍｇ、約８９０～約９２０ｍｇ、約９００～約９３０ｍｇ、約９１０～約９４０ｍｇ、約９２０～約９５０ｍｇ、約９３０～約９６０ｍｇ、約９４０～約９７０ｍｇ、約９５０～約９８０ｍｇ、約９６０～約９９０ｍｇ、または約９７０～約１，０００ｍｇである（この用量は、患者の体重（ｋｇ）、体表面積（ｍ２）、および年齢（年）に対して調整され得る）。
式（Ｉ）の化合物の治療有効量はまた、一日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ～一日当たり約１００ｍｇ／ｋｇの範囲であってもよい。一態様では、式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、一日当たり約０．０５ｍｇ／ｋｇ～一日当たり約１０ｍｇ／ｋｇの範囲であってもよい。一態様では、式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、一日当たり約０．０７５ｍｇ／ｋｇ～一日当たり約５ｍｇ／ｋｇの範囲であってもよい。一態様では、式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、一日当たり約０．１０ｍｇ／ｋｇ～一日当たり約１ｍｇ／ｋｇの範囲であってもよい。一態様では、式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、一日当たり約０．２０ｍｇ／ｋｇ～一日当たり約０．７０ｍｇ／ｋｇの範囲であってもよい。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、一日当たり約０．１０ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約０．１５ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約０．２０ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約０．２５ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約０．３０ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約０．３５ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約０．４０ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約０．４５ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約０．５０ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約０．５５ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約０．６０ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約０．６５ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約０．７０ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約０．７５ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約０．８０ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約０．８５ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約０．９０ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約０．９５ｍｇ／ｋｇ、または一日当たり約１．００ｍｇ／ｋｇである。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、一日当たり約１．０５ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約１．１０ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約１．１５ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約１．２０ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約１．２５ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約１．３０ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約１．３５ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約１．４０ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約１．４５ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約１．５０ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約１．５５ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約１．６０ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約１．６５ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約１．７０ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約１．７５ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約１．８０ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約１．８５ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約１．９０ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約１．９５ｍｇ／ｋｇ、または一日当たり約２．００ｍｇ／ｋｇである。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、一日当たり約２ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約２．５ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約３ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約３．５ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約４ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約４．５ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約５ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約５．５ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約６ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約６．５ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約７ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約７．５ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約８．０ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約８．５ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約９．０ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約９．５ｍｇ／ｋｇ、または一日当たり約１０ｍｇ／ｋｇである。
一実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物は、一日一回、対象に投与される。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物のこの一日用量は、一度に対象に投与される。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物のこの一日用量は、二つの部分に分けて（分割用量で）対象に投与される。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物のこの一日用量は、三つの部分に分けて対象に投与される。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物のこの一日用量は、四つの部分に分けて対象に投与される。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物のこの一日用量は、５つ以上の部分に分けて対象に投与される。一実施形態では、これらの部分は、例えば、１２時間ごと、８時間ごと、６時間ごと、５時間ごと、４時間ごとなど、一日を通して一定の間隔で対象に投与される。
一実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物は、約３，５００ｎｇ・時間／ｍＬ、約３，５５０ｎｇ・時間／ｍＬ、約３，６００ｎｇ・時間／ｍＬ、約３，６５０ｎｇ・時間／ｍＬ、約３，７００ｎｇ・時間／ｍＬ、約３，７５０ｎｇ・時間／ｍＬ、約３，８００ｎｇ・時間／ｍＬ、約３，８５０ｎｇ・時間／ｍＬ、約３，９００ｎｇ・時間／ｍＬ、約３，９５０ｎｇ・時間／ｍＬ、約４，０００ｎｇ・時間／ｍＬ、約４，０５０ｎｇ・時間／ｍＬ、約４，１００ｎｇ・時間／ｍＬ、約４，１５０ｎｇ・時間／ｍＬ、約４，２００ｎｇ・時間／ｍＬ、約４，２５０ｎｇ・時間／ｍＬ、約４，３００ｎｇ・時間／ｍＬ、約４，３５０ｎｇ・時間／ｍＬ、４，４００ｎｇ・時間／ｍＬ、約４，４５０ｎｇ・時間／ｍＬ、約４，５００ｎｇ・時間／ｍＬ、約４，５５０ｎｇ・時間／ｍＬ、約４，６００ｎｇ・時間／ｍＬ、約４，６５０ｎｇ・時間／ｍＬ、約４，７００ｎｇ・時間／ｍＬ、約４，７５０ｎｇ・時間／ｍＬ、約４，８００ｎｇ・時間／ｍＬ、約４，８５０ｎｇ・時間／ｍＬ、約４，９００ｎｇ・時間／ｍＬ、約４，９５０ｎｇ・時間／ｍＬ、または約５，０００ｎｇ・時間／ｍＬ、よりも大きい１５日目平均ＡＵＣＴＡＵをもたらす。
一実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物は、約１５０ｎｇ／ｍＬ、約１５５ｎｇ／ｍＬ、約１６０ｎｇ／ｍＬ、約１６５ｎｇ／ｍＬ、約１７０ｎｇ／ｍＬ、約１７５ｎｇ／ｍＬ、約１８０ｎｇ／ｍＬ、約１８５ｎｇ／ｍＬ、約１９０ｎｇ／ｍＬ、約１９５ｎｇ／ｍＬ、約２００ｎｇ／ｍＬ、約２０５ｎｇ／ｍＬ、約２１０ｎｇ／ｍＬ、約２１５ｎｇ／ｍＬ、約２２０ｎｇ／ｍＬ、約２２５ｎｇ／ｍＬ、約２３０ｎｇ／ｍＬ、約２３５ｎｇ／ｍＬ、約２４０ｎｇ／ｍＬ、約２４５ｎｇ／ｍＬ、約２５０ｎｇ／ｍＬ、約２５５ｎｇ／ｍＬ、約２６０ｎｇ／ｍＬ、約２６５ｎｇ／ｍＬ、約２７０ｎｇ／ｍＬ、約２７５ｎｇ／ｍＬ、約２８０ｎｇ／ｍＬ、約２８５ｎｇ／ｍＬ、約２９０ｎｇ／ｍＬ、約２９５ｎｇ／ｍＬ、約３００ｎｇ／ｍＬ、約３０５ｎｇ／ｍＬ、約３１０ｎｇ／ｍＬ、約３１５ｎｇ／ｍＬ、約３２０ｎｇ／ｍＬ、約３２５ｎｇ／ｍＬ、約３３０ｎｇ／ｍＬ、約３３５ｎｇ／ｍＬ、約３４０ｎｇ／ｍＬ、約３４５ｎｇ／ｍＬ、または約３５０ｎｇ／ｍＬ、よりも大きい１５日目平均Ｃｍａｘをもたらす。
式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、細胞培養アッセイまたは動物モデル、通常はラット、マウス、ウサギ、イヌ、またはブタ、のいずれかで最初に推定され得る。また動物モデルを使用して、適切な濃度範囲および投与経路を決定してもよい。次いで、こうした情報を使用して、ヒトにおける投与のための有用な用量および経路を決定することができる。治療的／予防的効果、および毒性は、細胞培養または実験動物での標準的な薬学的手順により決定することができる、例えばＥＤ５０（母集団の５０％における治療有効用量）およびＬＤ５０（母集団の５０％に対する致死用量）。毒性と治療効果の間の用量比は治療の指標であり、ＬＤ５０／ＥＤ５０比として表現され得る。大きな治療指数を示す医薬組成物が好ましい。投与量は、採用された剤形、患者の感受性、および投与経路に応じて、この範囲内で変化し得る。
用量および投与は、式（Ｉ）の化合物の十分なレベルを提供するように、あるいは所望の効果を維持するように調整される。考慮され得る因子としては、病態の重症度、対象の全般的健康、対象の年齢、体重、および性別、食事、投与の時間と頻度、薬剤の組み合わせ、反応感受性、ならびに療法に対する耐性／応答が挙げられる。長時間作用型医薬組成物は、特定の製剤の半減期およびクリアランス率に応じて、３～４日ごと、毎週、または２週ごとに投与され得る。
式（Ｉ）の化合物およびＣＤＫ４／６阻害剤を投与することを含む治療方法
一態様では、本出願は、それを必要とする対象において乳癌を治療および／または予防する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物および治療有効量のＣＤＫ４／６阻害剤を対象に同時投与することを含む、方法に関する。これらの方法は、腫瘍サイズの縮小を含む。別の方法として、または追加的に、乳癌は転移性乳癌であり、本治療方法は、転移性がん細胞浸潤の阻害を含む。一実施形態では、乳癌は転移性乳癌である。一実施形態では、乳癌は局所進行性乳癌である。一実施形態では、乳癌はＥＲ＋、ＨＥＲ２－である。一実施形態では、乳癌は、転移性のＥＲ＋、ＨＥＲ２－乳癌である。一実施形態では、乳癌は、局所的に進行した転移性のＥＲ＋、ＨＥＲ２－乳癌である。
一実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物および治療有効量のＣＤＫ４／６阻害剤は、同時に（同じ製剤で、または別個の製剤で、のいずれかで）投与される。
一実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物および治療有効量のＣＤＫ４／６阻害剤は、順次投与する、すなわち式（Ｉ）の化合物を最初に投与し、続いてＣＤＫ４／６阻害剤を投与するか、または最初にＣＤＫ４／６阻害剤、続いて式（Ｉ）の化合物を投与する。一実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、最初に投与され、その１時間後に式（Ｉ）の化合物が投与される。
一実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物および治療有効量のＣＤＫ４／６阻害剤は、時間的に近接して投与される。
いくつかの実施形態では、「時間的近接」とは、式（Ｉ）の化合物の治療効果がＣＤＫ阻害剤（例えば、パルボシクリブ）の治療効果と重複するように、式（Ｉ）の化合物を、ＣＤＫ阻害剤（例えば、パルボシクリブ）の投与の前または後のある期間内に投与することを意味する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の治療効果は、ＣＤＫ阻害剤（例えば、パルボシクリブ）の治療効果と完全に重複する。いくつかの実施形態では、「時間的近接」とは、式（Ｉ）の化合物とＣＤＫ阻害剤との間に相乗効果があるように、式（Ｉ）の化合物を、ＣＤＫ阻害剤（例えば、パルボシクリブ）の投与の前または後のある期間内に投与することを意味する。
「時間的近接」とは、限定されるものではないが、治療薬が投与される対象の年齢、性別、体重、遺伝的背景、医学的状態、病歴、および治療歴；治療または改善されるべき疾患または状態；達成されるべき治療転帰；治療薬の用量、投与頻度、および投与期間；治療薬の薬物動態および薬力学；ならびに治療薬が投与される経路、を含む、様々な要因に応じて変化し得る。いくつかの実施形態では、「時間的近接」とは、１５分以内、３０分以内、１時間以内、２時間以内、４時間以内、６時間以内、８時間以内、１２時間以内、１８時間以内、２４時間以内、３６時間以内、２日以内、３日以内、４日以内、５日以内、６日以内、１週間以内、２週間以内、３週間以内、４週間以内、６週間以内、または８週間以内を意味する。いくつかの実施形態では、一つの治療薬の複数回投与は、別の治療薬の単回投与に時間的に近接して行われ得る。いくつかの実施形態では、時間的近接は、治療サイクルの間、または投与レジメン内で変化し得る。
一態様では、本出願は、それを必要とする対象において乳癌を治療および／または予防する方法であって、対象に式（Ｉ）の化合物およびＣＤＫ４／６阻害剤を投与することを含む方法に関し、ここで式（Ｉ）の化合物は、以下の構造：
Figure 0007656589000065
を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、溶媒和物、多形体、同位体誘導体、もしくはプロドラッグを指し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、およびｎが本明細書に定義され、およびＣＤＫ４／６阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩は、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）４および６と呼称されるヒトの酵素を阻害する化合物である。一実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、パルボシクリブ、パルボシクリブ二塩酸塩、または任意の他のその薬学的に許容可能な塩である。一実施形態では、乳癌は転移性乳癌である。一実施形態では、乳癌は局所進行性乳癌である。一実施形態では、乳癌はＥＲ＋、ＨＥＲ２－である。一実施形態では、乳癌は、転移性のＥＲ＋、ＨＥＲ２－乳癌である。一実施形態では、乳癌は、局所的に進行した転移性のＥＲ＋、ＨＥＲ２－乳癌である。
一態様では、本出願は、それを必要とする対象において乳癌を治療および／または予防する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物およびＣＤＫ４／６阻害剤を対象に投与することを含む方法に関し、ここで式（Ｉ）の化合物は、
Figure 0007656589000066
Figure 0007656589000067
Figure 0007656589000068
またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、溶媒和物、多形体、同位体誘導体、もしくはプロドラッグ、からなる群より選択され、およびＣＤＫ４／６阻害剤は、ＳＨＲ６３９０、トリラシクリブ、レロシクリブ、ＡＴ７５１９Ｍ、ジナシクリブ、リボシクリブ、アベマシクリブ、またはパルボシクリブ、またはその任意の薬学的に許容可能な塩である。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｃ）の化合物である。一実施形態では、乳癌は転移性乳癌である。一実施形態では、乳癌は局所進行性乳癌である。一実施形態では、乳癌はＥＲ＋、ＨＥＲ２－である。一実施形態では、乳癌は、転移性のＥＲ＋、ＨＥＲ２－乳癌である。一実施形態では、乳癌は、局所的に進行した転移性のＥＲ＋、ＨＥＲ２－乳癌である。
一態様では、本出願は、乳癌の治療および／または予防における同時、分離、または連続的使用のための、本明細書において定義されている式（Ｉ）の化合物と本明細書において定義されているＣＤＫ４／６阻害剤との複合調製に関する。一実施形態では、乳癌は転移性乳癌である。一実施形態では、乳癌は局所進行性乳癌である。一実施形態では、乳癌はＥＲ＋、ＨＥＲ２－である。一実施形態では、乳癌は、転移性のＥＲ＋、ＨＥＲ２－乳癌である。一実施形態では、乳癌は、局所的に進行した転移性のＥＲ＋、ＨＥＲ２－乳癌である。
一態様では、本出願は、乳癌の治療および／または予防における同時、分離、または連続的使用のための、本明細書において定義されている式（Ｉ－ｃ）の化合物と本明細書において定義されているＣＤＫ４／６阻害剤との複合調製に関する。一実施形態では、乳癌は転移性乳癌である。一実施形態では、乳癌は局所進行性乳癌である。一実施形態では、乳癌はＥＲ＋、ＨＥＲ２－である。一実施形態では、乳癌は、転移性のＥＲ＋、ＨＥＲ２－乳癌である。一実施形態では、乳癌は、局所的に進行した転移性のＥＲ＋、ＨＥＲ２－乳癌である。
一態様では、本出願は、乳癌の治療および／または予防における同時、分離、または連続的使用のための、本明細書において定義されている式（Ｉ）の化合物と本明細書において定義されているパルボシクリブ阻害剤との複合調製に関する。一実施形態では、乳癌は転移性乳癌である。一実施形態では、乳癌は局所進行性乳癌である。一実施形態では、乳癌はＥＲ＋、ＨＥＲ２－である。一実施形態では、乳癌は、転移性のＥＲ＋、ＨＥＲ２－乳癌である。一実施形態では、乳癌は、局所的に進行した転移性のＥＲ＋、ＨＥＲ２－乳癌である。
一態様では、本出願は、乳癌の治療および／または予防における同時、分離、または連続的使用のための、本明細書において定義されている式（Ｉ－ｃ）の化合物と本明細書において定義されているパルボシクリブ阻害剤との複合調製に関する。一実施形態では、乳癌は転移性乳癌である。一実施形態では、乳癌は局所進行性乳癌である。一実施形態では、乳癌はＥＲ＋、ＨＥＲ２－である。一実施形態では、乳癌は、転移性のＥＲ＋、ＨＥＲ２－乳癌である。一実施形態では、乳癌は、局所的に進行した転移性のＥＲ＋、ＨＥＲ２－乳癌である。
一態様では、式（Ｉ）の化合物およびＣＤＫ４／６阻害剤を用いてがんを治療することは、腫瘍のサイズの縮小をもたらす。腫瘍のサイズの縮小はまた、「腫瘍退縮」と呼んでもよい。治療後、腫瘍サイズは、治療前のそのサイズと比較して５％以上減少されることが好ましく、より好ましくは、腫瘍サイズが１０％以上減少される、より好ましくは、２０％以上減少される、より好ましくは、３０％以上減少される、より好ましくは、４０％以上減少される、さらにより好ましくは、５０％以上減少される、および７５％超減少されることが最も好ましい。腫瘍のサイズは、任意の再現性のある測定手段によって測定されてもよい。好ましい態様では、腫瘍のサイズは、腫瘍の直径として測定されてもよい。
別の態様では、式（Ｉ）の化合物およびＣＤＫ４／６阻害剤を用いてがんを治療することは、腫瘍体積の減少をもたらす。治療後、腫瘍体積は、治療前のそのサイズと比較して５％以上減少されることが好ましく、より好ましくは、腫瘍体積が１０％以上減少される、より好ましくは、２０％以上減少される、より好ましくは、３０％以上減少される、より好ましくは、４０％以上減少される、さらにより好ましくは、５０％以上減少される、および７５％超減少されることが最も好ましい。腫瘍体積は、任意の再現性のある測定手段によって測定されてもよい。
別の態様では、式（Ｉ）の化合物およびＣＤＫ４／６阻害剤を用いてがんを治療することは、腫瘍の数の減少をもたらす。治療後、腫瘍の数は、治療前のその数と比較して５％以上減少されることが好ましく、より好ましくは、腫瘍の数が１０％以上減少される、より好ましくは、２０％以上減少される、より好ましくは、３０％以上減少される、より好ましくは、４０％以上減少される、さらにより好ましくは、５０％以上減少される、および７５％超減少されることが最も好ましい。腫瘍の数は、任意の再現性のある測定手段によって測定されてもよい。好ましい態様では、腫瘍の数は、肉眼かまたは指定された倍率で見ることができる腫瘍を計数することによって測定され得る。好ましい態様では、指定された倍率は、２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍、または５０倍である。
別の態様では、式（Ｉ）の化合物およびＣＤＫ４／６阻害剤を用いてがんを治療することは、原発腫瘍部位から離れた他の組織または器官における転移性病変の数の減少をもたらす。治療後、転移性病変の数は、治療前の数と比較して５％以上減少されることが好ましく、より好ましくは、転移性病変の数が１０％以上減少される、より好ましくは、２０％以上減少される、より好ましくは、３０％以上減少される、より好ましくは、４０％以上減少される、さらにより好ましくは、５０％以上減少される、および７５％超減少されることが最も好ましい。転移性病変の数は、任意の再現性のある測定手段によって測定されてもよい。好ましい態様では、転移性病変の数は、肉眼かまたは指定された倍率で見ることができる転移性病変を計数することによって測定され得る。好ましい態様では、指定された倍率は、２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍、または５０倍である。
別の態様では、式（Ｉ）の化合物およびＣＤＫ４／６阻害剤を用いてがんを治療することは、担体単独を投与される集団と比較して、治療を受けた対象の集団の平均生存期間の増加をもたらす。好ましくは、平均生存期間は３０日超延長され、より好ましくは、６０日を超えて、より好ましくは、９０日を超えて、および１２０日を超えることが最も好ましい。集団の平均生存期間の増加は、任意の再現性のある手段によって測定されてもよい。好ましい態様では、集団の平均生存期間の増加は、例えば、活性薬剤または化合物を用いた治療開始後の生存の平均の長さを、集団について計算することによって測定されてもよい。別の好ましい態様では、集団の平均生存期間の増加は、例えば、活性薬剤または化合物を用いた一次治療の完了後の生存の平均の長さを、集団について計算することによって測定されてもよい。
別の態様では、式（Ｉ）の化合物およびＣＤＫ４／６阻害剤を用いてがんを治療することは、未治療の対象の集団と比較して、治療された対象の集団の平均生存期間の増加をもたらす。好ましくは、平均生存期間は３０日超延長され、より好ましくは、６０日を超えて、より好ましくは、９０日を超えて、および１２０日を超えることが最も好ましい。集団の平均生存期間の増加は、任意の再現性のある手段によって測定されてもよい。好ましい態様では、集団の平均生存期間の増加は、例えば、活性薬剤または化合物を用いた治療開始後の生存の平均の長さを、集団について計算することによって測定されてもよい。別の好ましい態様では、集団の平均生存時間の増加はまた、例えば、式（Ｉ）の化合物とＣＤＫ４／６阻害剤とを用いた一次治療の完了後の生存の平均の長さを、集団について計算することによって測定されてもよい。
別の態様では、式（Ｉ）の化合物およびＣＤＫ４／６阻害剤を用いてがんを治療することは、腫瘍増殖速度の低下をもたらす。治療後、腫瘍増殖速度は、治療前の数と比較して少なくとも５％低下されることが好ましく、より好ましくは、腫瘍増殖速度が少なくとも１０％低下される、より好ましくは、少なくとも２０％低下される、より好ましくは、少なくとも３０％低下される、より好ましくは、少なくとも４０％低下される、より好ましくは、少なくとも５０％低下される、さらにより好ましくは、少なくとも５０％低下される、および、少なくとも７５％低下されることが最も好ましい。腫瘍増殖速度は、任意の再現性のある測定手段によって測定されてもよい。好ましい態様では、腫瘍増殖速度は、単位時間当たりの腫瘍直径の変化に従って測定される。
別の態様では、式（Ｉ）の化合物およびＣＤＫ４／６阻害剤を用いてがんを治療することは、腫瘍再増殖の減少をもたらす。治療後、腫瘍再増殖は５％未満であることが好ましく、より好ましくは、腫瘍再増殖は１０％未満であり、より好ましくは、２０％未満であり、より好ましくは、３０％未満であり、より好ましくは、４０％未満であり、より好ましくは、５０％未満であり、さらにより好ましくは、５０％未満であり、７５％未満であることが最も好ましい。腫瘍再増殖は、任意の再現性のある測定手段によって測定されてもよい。好ましい態様では、腫瘍再増殖は、例えば、前の治療後腫瘍縮小からの腫瘍の直径または体積の増加を測定することによって測定される。別の好ましい態様では、腫瘍再増殖の減少は、治療が停止した後の腫瘍の再発の失敗によって示される。
本明細書に記載される方法および使用のいずれかについての式（Ｉ）の化合物およびＣＤＫ４／６阻害剤の用量は、薬剤、レシピエント対象の年齢、体重、および臨床状態、ならびに選択された用量に影響を与える他の要因の中でも特に、療法を施す臨床医または施術者の経験および判断に応じて変化する。
治療有効量のＣＤＫ４／６阻害剤は、５、１０、１５、３０、６０、９０、１２０、１５０、１８０日間、またはそれを超える期間にわたって、一日１、２、３、４、５回、またはそれを超える回数投与され、続いて、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０日間、またはそれを超える期間、ＣＤＫ４／６阻害剤の非投与とされ得る。このタイプの治療スケジュール、すなわち、連続日でのＣＤＫ４／６阻害剤の投与、続いて連続日でのＣＤＫ４／６阻害剤の非投与を、治療サイクルと呼んでもよい。
一実施形態では、治療有効量のＣＤＫ４／６阻害剤は、一日一回または二回、最長で５、１０、１５、２０、２５、または３０日間投与され、続いて、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０日間、ＣＤＫ４／６阻害剤の非投与とされ得る。
一実施形態では、治療有効量のＣＤＫ４／６阻害剤は、一日一回、最長で５、１０、１５、２０、２５、または３０日間投与され、続いて、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０日間、ＣＤＫ４／６阻害剤の非投与とされ得る。
一実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤を伴う治療サイクルは、意図される作用を達成するために必要なだけ何回でも繰り返され得る。
一実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤を用いた治療サイクルは、式（Ｉ）の化合物を用いた治療サイクルと同じである。
一実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤を用いた治療サイクルは、式（Ｉ）の化合物を用いた治療サイクルとは異なる。
治療有効量の式（Ｉ）の化合物およびＣＤＫ４／６阻害剤は、一日に一回以上、最長で３０日以上投与され、続いて式（Ｉ）の化合物および／またはＣＤＫ４／６阻害剤の、一日以上の非投与とされ得る。このタイプの治療スケジュール、すなわち、連続日での式（Ｉ）の化合物および／またはＣＤＫ４／６阻害剤の投与、続いて連続日での式（Ｉ）の化合物および／またはＣＤＫ４／６阻害剤の非投与は、治療サイクル、またはサイクルと呼んでもよい。一実施形態では、治療サイクルは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０回、またはそれを超えて繰り返されてもよい。一実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤の治療サイクルは、意図される作用を達成するために必要なだけ何回でも繰り返され得る。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物およびＣＤＫ４／６阻害剤を投与することを含む、本明細書に開示された方法について、式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、一日一回、二回、三回、四回、またはそれを超える回数で、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、３０日連続、または２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、またはそれを超える期間、単回または分割用量で投与される、０．０１、０．０５、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２３５、２４０、２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２７５、２８０、２８５、２９０、２９５、３００、３０５、３１０、３１５、３２０、３２５、３３０、３３５、３４０、３４５、３５０、３５５、３６０、３６５、３７０、３７５、３８０、３８５、３９０、３９５、４００、４０５、４１０、４１５、４２０、４２５、４３０、４３５、４４０、４４５、４５０、４５５、４６０、４６５、４７０、４７５、４８０、４８５、４９０、４９５、５００、５０５、５１０、５１５、５２０、５２５、５３０、５３５、５４０、５４５、５５０、５５５、５６０、５６５、５７０、５７５、５８０、５８５、５９０、５９５、６００、６０５、６１０、６１５、６２０、６２５、６３０、６３５、６４０、６４５、６５０、６５５、６６０、６６５、６７０、６７５、６８０、６８５、６９０、６９５、７００、７０５、７１０、７１５、７２０、７２５、７３０、７３５、７４０、７４５、７５０、７５５、７６０、７６５、７７０、７７５、７８０、７８５、７９０、７９５、８００、８０５、８１０、８１５、８２０、８２５、８３０、８３５、８４０、８４５、８５０、８５５、８６０、８６５、８７０、８７５、８８０、８８５、８９０、８９５、９００、９０５、９１０、９１５、９２０、９２５、９３０、９３５、９４０、９４５、９５０、９５５、９６０、９６５、９７０、９７５、９８０、９８５、９９０、９９５、または１，０００ｍｇである。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物およびＣＤＫ４／６阻害剤を投与することを含む、本明細書に開示された方法について、式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、一日一回、二回、三回、四回、またはそれを超える回数で、単回または分割用量で投与される、約３０ｍｇ、約６０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３６０ｍｇ 約３９０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６３０ｍｇ、約６６０ｍｇ、約６９０ｍｇ、約７２０ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７８０ｍｇ、約８１０ｍｇ、約８４０ｍｇ、約８７０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９３０ｍｇ、約９６０ｍｇ、または約９９０ｍｇである（この用量は、患者の体重（ｋｇ）、体表面積（ｍ２）、および年齢（年）に対して調整され得る）。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物およびＣＤＫ４／６阻害剤を投与することを含む、本明細書に開示された方法について、式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、一日一回、二回、三回、四回、またはそれを超える回数で、単回または分割用量で投与される、約３０ｍｇ～約１０００ｍｇである（この用量は、患者の体重（ｋｇ）、体表面積（ｍ２）、および年齢（年）に対して調整され得る）。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物およびＣＤＫ４／６阻害剤を投与することを含む、本明細書に開示された方法について、式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、一日一回、二回、三回、四回、またはそれを超える回数で、単回または分割用量で投与される、約１０～約４０ｍｇ、約２０～約５０ｍｇ、約３０～約６０ｍｇ、約４０～約７０ｍｇ、約５０～約８０ｍｇ、約６０～約９０ｍｇ、約７０～約１００ｍｇ、約８０～約１１０ｍｇ、約９０～約１２０ｍｇ、約１００～約１３０ｍｇ、約１１０～約１４０ｍｇ、約１２０～約１５０ｍｇ、約１３０～約１６０ｍｇ、約１４０～約１７０ｍｇ、約１５０～約１８０ｍｇ、約１６０～約１９０ｍｇ、約１７０～約２００ｍｇ、約１８０～約２１０ｍｇ、約１９０～約２２０ｍｇ、約２００～約２３０ｍｇ、約２１０～約２４０ｍｇ、約２２０～約２５０ｍｇ、約２３０～約２６０ｍｇ、約２４０～約２７０ｍｇ、約２５０～約２８０ｍｇ、約２６０～約２９０ｍｇ、約２７０～約３００ｍｇ、約２８０～約３１０ｍｇ、約２９０～約３２０ｍｇ、約３００～約３３０ｍｇ、約３１０～約３４０ｍｇ、約３２０～約３５０ｍｇ、約３３０～約３６０ｍｇ、約３４０～約３７０ｍｇ、約３５０～約３８０ｍｇ、約３６０～約３９０ｍｇ、約３７０～約４００ｍｇ、約３８０～約４１０ｍｇ、約３９０～約４２０ｍｇ、約４００～約４３０ｍｇ、約４１０～約４４０ｍｇ、約４２０～約４５０ｍｇ、約４３０～約４６０ｍｇ、約４４０～約４７０ｍｇ、約４５０～約４８０ｍｇ、約４６０～約４９０ｍｇ、約４７０～約５００ｍｇ、約４８０～約５１０ｍｇ、約４９０～約５２０ｍｇ、約５００～約５３０ｍｇ、約５１０～約５４０ｍｇ、約５２０～約５５０ｍｇ、約５３０～約５６０ｍｇ、約５４０～約５７０ｍｇ、約５５０～約５８０ｍｇ、約５６０～約５９０ｍｇ、約５７０～約６００ｍｇ、約５８０～約６１０ｍｇ、約５９０～約６２０ｍｇ、約６００～約６３０ｍｇ、約６１０～約６４０ｍｇ、約６２０～約６５０ｍｇ、約６３０～約６６０ｍｇ、約６４０～約６７０ｍｇ、約６５０～約６８０ｍｇ、約６６０～約６９０ｍｇ、約６７０～約７００ｍｇ、約６８０～約７１０ｍｇ、約６９０～約７２０ｍｇ、約７００～約７３０ｍｇ、約７１０～約７４０ｍｇ、約７２０～約７５０ｍｇ、約７３０～約７６０ｍｇ、約７４０～約７７０ｍｇ、約７５０～約７８０ｍｇ、約７６０～約７９０ｍｇ、約７７０～約８００ｍｇ、約７８０～約８１０ｍｇ、約７９０～約８２０ｍｇ、約８００～約８３０ｍｇ、約８１０～約８４０ｍｇ、約８２０～約８５０ｍｇ、約８３０～約８６０ｍｇ、約８４０～約８７０ｍｇ、約８５０～約８８０ｍｇ、約８６０～約８９０ｍｇ、約８７０～約９００ｍｇ、約８８０～約９１０ｍｇ、約８９０～約９２０ｍｇ、約９００～約９３０ｍｇ、約９１０～約９４０ｍｇ、約９２０～約９５０ｍｇ、約９３０～約９６０ｍｇ、約９４０～約９７０ｍｇ、約９５０～約９８０ｍｇ、約９６０～約９９０ｍｇ、または約９７０～約１，０００ｍｇである（この用量は、患者の体重（ｋｇ）、体表面積（ｍ２）、および年齢（年）に対して調整され得る）。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物およびＣＤＫ４／６阻害剤を投与することを含む本明細書に開示された方法について、式（Ｉ）の化合物の治療有効量はまた、一日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ～一日当たり約１００ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約０．０５ｍｇ／ｋｇ～一日当たり約１０ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約０．０７５ｍｇ／ｋｇ～一日当たり約５ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約０．１０ｍｇ／ｋｇ～一日当たり約１ｍｇ／ｋｇ、または一日当たり約０．２０ｍｇ／ｋｇ～一日当たり約０．７０ｍｇ／ｋｇの範囲であってもよい。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物およびＣＤＫ４／６阻害剤を投与することを含む本明細書に開示された方法について、式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、一日当たり約０．１０ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約０．１５ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約０．２０ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約０．２５ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約０．３０ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約０．３５ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約０．４０ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約０．４５ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約０．５０ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約０．５５ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約０．６０ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約０．６５ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約０．７０ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約０．７５ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約０．８０ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約０．８５ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約０．９０ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約０．９５ｍｇ／ｋｇ、または一日当たり約１．００ｍｇ／ｋｇである。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物およびＣＤＫ４／６阻害剤を投与することを含む本明細書に開示された方法について、式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、一日当たり約１．０５ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約１．１０ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約１．１５ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約１．２０ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約１．２５ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約１．３０ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約１．３５ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約１．４０ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約１．４５ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約１．５０ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約１．５５ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約１．６０ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約１．６５ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約１．７０ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約１．７５ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約１．８０ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約１．８５ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約１．９０ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約１．９５ｍｇ／ｋｇ、または一日当たり約２．００ｍｇ／ｋｇである。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物およびＣＤＫ４／６阻害剤を投与することを含む本明細書に開示された方法について、式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、一日当たり約２ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約２．５ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約３ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約３．５ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約４ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約４．５ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約５ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約５．５ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約６ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約６．５ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約７ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約７．５ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約８．０ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約８．５ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約９．０ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約９．５ｍｇ／ｋｇ、または一日当たり約１０ｍｇ／ｋｇである。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物およびＣＤＫ４／６阻害剤を投与することを含む、本明細書に開示された方法について、ＣＤＫ４／６阻害剤の治療有効量は、一日一回、二回、三回、四回、またはそれを超える回数、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、３０日連続、あるいは一日一回、二回、三回、四回、またはそれを超える回数、あるいは２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、またはそれを超える期間、単回または分割用量で投与される、０．０１、０．０５、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２３５、２４０、２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２７５、２８０、２８５、２９０、２９５、３００、３０５、３１０、３１５、３２０、３２５、３３０、３３５、３４０、３４５、３５０、３５５、３６０、３６５、３７０、３７５、３８０、３８５、３９０、３９５、４００、４０５、４１０、４１５、４２０、４２５、４３０、４３５、４４０、４４５、４５０、４５５、４６０、４６５、４７０、４７５、４８０、４８５、４９０、４９５、５００、５０５、５１０、５１５、５２０、５２５、５３０、５３５、５４０、５４５、５５０、５５５、５６０、５６５、５７０、５７５、５８０、５８５、５９０、５９５、６００、６０５、６１０、６１５、６２０、６２５、６３０、６３５、６４０、６４５、６５０、６５５、６６０、６６５、６７０、６７５、６８０、６８５、６９０、６９５、７００、７０５、７１０、７１５、７２０、７２５、７３０、７３５、７４０、７４５、７５０、７５５、７６０、７６５、７７０、７７５、７８０、７８５、７９０、７９５、８００、８０５、８１０、８１５、８２０、８２５、８３０、８３５、８４０、８４５、８５０、８５５、８６０、８６５、８７０、８７５、８８０、８８５、８９０、８９５、９００、９０５、９１０、９１５、９２０、９２５、９３０、９３５、９４０、９４５、９５０、９５５、９６０、９６５、９７０、９７５、９８０、９８５、９９０、９９５、または１，０００ｍｇである。一実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、パルボシクリブである。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物およびパルボシクリブは、同時に投与されてもよい。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は最初に投与され、パルボシクリブは二番目に投与される。一実施形態では、パルボシクリブは最初に投与され、式（Ｉ）の化合物は二番目に投与される。例えば、いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の投与と、パルボシクリブの投与とが同時である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の投与と、パルボシクリブの投与とが連続してなされる。
一実施形態では、パルボシクリブは、式（Ｉ）の化合物の投与の前に投与され、その結果、二つの化合物およびそれぞれの賦形剤は、対象の胃内で混合しない。一実施形態では、パルボシクリブの投与と式（Ｉ）の化合物の投与との間の最大時間は、組み合わせの利点が達成されるような時間である。一実施形態では、パルボシクリブは、式（Ｉ）の化合物が投与される少なくとも５分、少なくとも１０分、少なくとも１５分、少なくとも２０分、少なくとも２５分、または少なくとも３０分前に投与される。一実施形態では、パルボシクリブは、式（Ｉ）の化合物が投与される５～３５分、１０～４０分、１５～２５分、２０～５０分、２５～５５分、または３０～６０分前に投与される。一実施形態では、パルボシクリブは、式（Ｉ）の化合物が投与される３０～６０分、３０～７０分、３０～８０分、３０～９０分、３０～１２０分、３０～１８０分、３０～２４０分、３０～３００分、３０～３６０分、３０～４８０分、３０～６００分、または３０～７２０分前に投与される。
一実施形態では、パルボシクリブは、式（Ｉ）の化合物の投与の後に投与され、その結果、二つの化合物およびそれぞれの賦形剤（存在する場合）は、対象の胃内で混合しない。一実施形態では、パルボシクリブの投与と式（Ｉ）の化合物の投与との間の最大時間は、組み合わせの利点が達成されるような時間である。一実施形態では、パルボシクリブは、式（Ｉ）の化合物が投与される少なくとも５分、少なくとも１０分、少なくとも１５分、少なくとも２０分、少なくとも２５分、または少なくとも３０分後に投与される。一実施形態では、パルボシクリブは、式（Ｉ）の化合物が投与される５～３５分、１０～４０分、１５～２５分、２０～５０分、２５～５５分、または３０～６０分後に投与される。一実施形態では、パルボシクリブは、式（Ｉ）の化合物が投与される３０～６０分、３０～７０分、３０～８０分、３０～９０分、３０～１２０分、３０～１８０分、３０～２４０分、３０～３００分、３０～３６０分、３０～４８０分、３０～６００分、または３０～７２０分後に投与される。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物およびＣＤＫ４／６阻害剤を投与することを含む本明細書に開示される方法について、ＣＤＫ４／６阻害剤の治療有効量は、一日一回、単回または分割用量で投与される、６０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、または１２５ｍｇである。一実施形態では、治療有効量のＣＤＫ４／６阻害剤は、一日一回、２１日間連続で投与され、その後に７日間の治療休止が続く。一実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、パルボシクリブである。
ＣＤＫ４／６阻害剤による２１日間連続の治療およびそれに続く７日間の治療休止は、本明細書では治療サイクルまたはサイクルと呼ばれる。一実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤の治療サイクルは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０回、またはそれを超える回数繰り返されてもよい。一実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤の治療サイクルは、意図される作用を達成するために必要なだけ何回でも繰り返され得る。一実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、パルボシクリブである。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物およびＣＤＫ４／６阻害剤を投与することを含む、本明細書に開示される方法について、ＣＤＫ４／６阻害剤の治療有効量は、一日当たり約０．１ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約０．２ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約０．３ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約０．４ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約０．５ｍｇ／ｋｇ、一日当たり０．６ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約０．７ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約０．８ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約０．９ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約１ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約１．１ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約１．２ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約１．３ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約１．４ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約１．５ｍｇ／ｋｇ、一日当たり１．６ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約１．７ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約１．８ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約１．９ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約２ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約２．５ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約３ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約３．５ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約４ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約４．５ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約５ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約５．５ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約６ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約６．５ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約７ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約７．５ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約８．０ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約８．５ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約９．０ｍｇ／ｋｇ、一日当たり約９．５ｍｇ／ｋｇ、または一日当たり約１０ｍｇ／ｋｇである。一実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、パルボシクリブである。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物およびＣＤＫ４／６阻害剤を投与することを含む本明細書に開示される方法について、ＣＤＫ４／６阻害剤の治療有効量は、一日当たり約０．５ｍｇ／ｋｇ～一日当たり約３．０ｍｇ／ｋｇである。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物およびＣＤＫ４／６阻害剤を投与することを含む本明細書に開示される方法について、治療有効量の式（Ｉ）の化合物は、一日一回対象に投与される。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物のこの一日用量は、一度に対象に投与される。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物のこの一日用量は、二つの部分に分けて（分割用量で）対象に投与される。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物のこの一日用量は、三つの部分に分けて対象に投与される。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物のこの一日用量は、四つの部分に分けて対象に投与される。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物のこの一日用量は、５つ以上の部分に分けて対象に投与される。一実施形態では、これらの部分は、例えば、１２時間ごと、８時間ごと、６時間ごと、５時間ごと、４時間ごとなど、一日を通して一定の間隔で対象に投与される。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物およびＣＤＫ４／６阻害剤を投与することを含む本明細書に開示される方法について、治療有効量のＣＤＫ４／６阻害剤は、一日一回対象に投与される。一実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤のこの一日用量は、一度に対象に投与される。一実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤のこの一日用量は、二つの部分に分けて（分割用量で）対象に投与される。一実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤のこの一日用量は、三つの部分に分けて対象に投与される。一実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤のこの一日用量は、四つの部分に分けて対象に投与される。一実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤のこの一日用量は、５つ以上の部分に分けて対象に投与される。一実施形態では、これらの部分は、例えば、１２時間ごと、８時間ごと、６時間ごと、５時間ごと、４時間ごとなど、一日を通して一定の間隔で対象に投与される。
式（Ｉ）の化合物およびＣＤＫ４／６阻害剤の治療有効量は、細胞培養アッセイまたは動物モデル、通常はラット、マウス、ウサギ、イヌ、またはブタ、のいずれかで最初に推定され得る。また動物モデルを使用して、適切な濃度範囲および投与経路を決定してもよい。次いで、こうした情報を使用して、ヒトにおける投与のための有用な用量および経路を決定することができる。治療的／予防的効果、および毒性は、細胞培養または実験動物での標準的な薬学的手順により決定することができる、例えばＥＤ５０（母集団の５０％における治療有効用量）およびＬＤ５０（母集団の５０％に対する致死用量）。毒性と治療効果の間の用量比は治療の指標であり、ＬＤ５０／ＥＤ５０比として表現され得る。大きな治療指数を示す医薬組成物が好ましい。投与量は、採用された剤形、患者の感受性、および投与経路に応じて、この範囲内で変化し得る。
用量および投与は、式（Ｉ）の化合物および／またはＣＤＫ４／６阻害剤の十分なレベルを提供するように、あるいは所望の効果を維持するように調整される。考慮され得る因子としては、病態の重症度、対象の全般的健康、対象の年齢、体重、および性別、食事、投与の時間と頻度、薬剤の組み合わせ、反応感受性、ならびに療法に対する耐性／応答が挙げられる。長時間作用型医薬組成物は、特定の製剤の半減期およびクリアランス率に応じて、３～４日ごと、毎週、または２週ごとに投与され得る。
医薬組成物
式（Ｉ）の化合物およびＣＤＫ４／６阻害剤は、経口、非経口（皮下、筋肉内、静脈内（ボーラスまたは点滴）、デポ、腹腔内）、くも膜下腔内、鼻腔内、膣内、舌下、口腔内、眼内、または直腸を含む、任意の適切な経路によって本発明に従って投与することができる。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物およびＣＤＫ４／６阻害剤は、別個の剤形に製剤化されてもよい。これらの別個の剤形は、例えば、経口、非経口（皮下、筋肉内、静脈内、デポ）、くも膜下腔内、鼻腔内、膣内、舌下、口腔内、眼内、または直腸を含む、任意の適切な経路による投与に適し得る。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物およびＣＤＫ４／６阻害剤は、組み合わされて単一の剤形に製剤化されてもよい。この単一の剤形は、例えば、経口、非経口（皮下、筋肉内、静脈内、デポ）、くも膜下腔内、鼻腔内、膣内、舌下、口腔内、眼内、または直腸を含む、任意の適切な経路による投与に適し得る。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物およびＣＤＫ４／６阻害剤は、別個の剤形に製剤化されてもよく、その各々が経口投与に適している。一実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、ＳＨＲ６３９０、トリラシクリブ、レロシクリブ、ＡＴ７５１９Ｍ、ジナシクリブ、リボシクリブ、アベマシクリブ、パルボシクリブ、またはその任意の薬学的に許容可能な塩である。一実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、パルボシクリブ、パルボシクリブ二塩酸塩、または任意の他のパルボシクリブの薬学的に許容可能な塩である。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物およびＣＤＫ４／６阻害剤は、経口投与に適している単一の剤形に製剤化されてもよい。一実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、ＳＨＲ６３９０、トリラシクリブ、レロシクリブ、ＡＴ７５１９Ｍ、ジナシクリブ、リボシクリブ、アベマシクリブ、パルボシクリブ、またはその任意の薬学的に許容可能な塩である。一実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、パルボシクリブ、パルボシクリブ二塩酸塩、または任意の他のパルボシクリブの薬学的に許容可能な塩である。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物およびＣＤＫ４／６阻害剤はそれぞれ、別々にまたは一緒にのいずれかで、経口投与のために製剤化される。例えば、一実施形態では、式（Ｉ）の化合物およびＣＤＫ４／６阻害剤は両方とも、別々にまたは一緒にのいずれかで、乳化剤、界面活性剤、結合剤、崩壊剤、流動化剤、および潤滑剤のそれぞれのうちのゼロ、一つ、二つ以上を含む錠剤として製剤化されるか、あるいは代替的に、式（Ｉ）の化合物およびＣＤＫ４／６阻害剤は、別個に、またはカプセル内に一緒に、または経口液体として、またはその組み合わせとして、製剤化され得る。
一実施形態では、乳化剤はヒプロメロースである。
一実施形態では、界面活性剤はビタミンＥポリエチレングリコールスクシナートである。
一実施形態では、結合剤（本明細書では充填剤とも呼ぶ）は、微結晶性セルロース、ラクトース一水和物、スクロース、グルコース、およびソルビトールからなる群より選択される。
一実施形態では、崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムである。
一実施形態では、流動化剤は、粒子間凝集を低減することによって粉末流れを促進するために使用される物質を指す。一実施形態では、本開示の剤形では、流動化剤は、二酸化ケイ素、無水シリカコロイド、デンプン、およびタルクからなる群より選択される。
一実施形態では、潤滑剤は、本開示の剤形の調製に使用される機械において、成分が固着および／または凝集することを防止する物質を指す。一実施形態では、本開示の剤形において、潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、および植物性ステアリンからなる群より選択される。
いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｉ）の化合物を含む液体組成物を提供する。いくつかの実施形態では、液体組成物は、式（Ｉ）の化合物および界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、液体組成物は、式（Ｉ）の化合物および溶媒を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、界面活性剤、および溶媒を含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｉ－ｃ）の化合物を含む液体組成物を提供する。いくつかの実施形態では、液体組成物は、式（Ｉ－ｃ）の化合物および界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、液体組成物は、式（Ｉ－ｃ）の化合物および溶媒を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、治療有効量の式（Ｉ－ｃ）の化合物、界面活性剤、および溶媒を含む。いくつかの実施形態では、組成物中の界面活性剤と溶媒との比は、０．００１～０．０３５ｇの間の界面活性剤と１ｍＬの溶媒である。いくつかの実施形態では、組成物中の溶媒に対する界面活性剤の比は、１ｍＬの溶媒に対して０．００５～０．０３５ｇの間の界面活性剤である。いくつかの実施形態では、組成物中の溶媒に対する界面活性剤の比は、１ｍＬの溶媒に対して０．０１～０．０３ｇの間の界面活性剤である。いくつかの実施形態では、組成物中の溶媒に対する界面活性剤の比は、１ｍＬの溶媒に対して０．０１５～０．０２５ｇの間の界面活性剤である。いくつかの実施形態では、組成物中の溶媒に対する界面活性剤の比は、１ｍＬの溶媒に対して０．０１６～０．０２４ｇの間の界面活性剤である。いくつかの実施形態では、組成物中の溶媒に対する界面活性剤の比は、１ｍＬの溶媒に対して０．０１７～０．０２３ｇの間の界面活性剤である。いくつかの実施形態では、組成物中の溶媒に対する界面活性剤の比は、１ｍＬの溶媒に対して０．０１８～０．０２２ｇの間の界面活性剤である。いくつかの実施形態では、組成物中の溶媒に対する界面活性剤の比は、１ｍＬの溶媒に対して０．０１９～０．０２１ｇの間の界面活性剤である。いくつかの実施形態では、組成物中の溶媒に対する界面活性剤の比は、約１ｍＬの溶媒に対して約０．０２ｇの界面活性剤である。いくつかの実施形態では、組成物中の溶媒に対する界面活性剤の比は、１ｍＬの溶媒に対して０．０２ｇの界面活性剤である。いくつかの実施形態では、界面活性剤はソルビタン誘導体である。いくつかの実施形態では、界面活性剤はＴｗｅｅｎ８０である。いくつかの実施形態では、溶媒は、低分子量ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である。いくつかの実施形態では、溶媒はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）－４００である。
いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｉ－ｃ）の化合物を含む液体組成物を提供する。いくつかの実施形態では、液体組成物は、式（Ｉ－ｃ）の化合物およびＴｗｅｅｎ ８０を含む。いくつかの実施形態では、液体組成物は、式（Ｉ－ｃ）の化合物およびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）－４００を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、治療有効量の式（Ｉ－ｃ）の化合物、Ｔｗｅｅｎ ８０、およびＰＥＧ－４００を含む。いくつかの実施形態では、組成物中のＰＥＧ－４００に対するＴｗｅｅｎ８０の比は、１ｍＬのＰＥＧ－４００に対して０．００１～０．０３５ｇの間のＴｗｅｅｎ８０である。いくつかの実施形態では、組成物中のＰＥＧ－４００に対するＴｗｅｅｎ８０の比は、１ｍＬのＰＥＧ－４００に対して０．００５～０．０３５ｇの間のＴｗｅｅｎ８０である。いくつかの実施形態では、組成物中のＰＥＧ－４００に対するＴｗｅｅｎ８０の比は、１ｍＬのＰＥＧ－４００に対して０．０１～０．０３ｇの間のＴｗｅｅｎ８０である。いくつかの実施形態では、組成物中のＰＥＧ－４００に対するＴｗｅｅｎ８０の比は、１ｍＬのＰＥＧ－４００に対して０．０１５～０．０２５ｇの間のＴｗｅｅｎ８０である。いくつかの実施形態では、組成物中のＰＥＧ－４００に対するＴｗｅｅｎ８０の比は、１ｍＬのＰＥＧ－４００に対して０．０１６～０．０２４ｇの間のＴｗｅｅｎ８０である。いくつかの実施形態では、組成物中のＰＥＧ－４００に対するＴｗｅｅｎ８０の比は、１ｍＬのＰＥＧ－４００に対して０．０１７～０．０２３ｇの間のＴｗｅｅｎ８０である。いくつかの実施形態では、組成物中のＰＥＧ－４００に対するＴｗｅｅｎ８０の比は、１ｍＬのＰＥＧ－４００に対して０．０１８～０．０２２ｇの間のＴｗｅｅｎ８０である。いくつかの実施形態では、組成物中のＰＥＧ－４００に対するＴｗｅｅｎ８０の比は、１ｍＬのＰＥＧ－４００に対して０．０１９～０．０２１ｇの間のＴｗｅｅｎ８０である。いくつかの実施形態では、組成物中のＰＥＧ－４００に対するＴｗｅｅｎ８０の比は、約１ｍＬのＰＥＧ－４００に対して約０．０２ｇのＴｗｅｅｎ８０である。いくつかの実施形態では、組成物中のＰＥＧ－４００に対するＴｗｅｅｎ８０の比は、１ｍＬのＰＥＧ－４００に対して０．０２ｇのＴｗｅｅｎ８０である。
いくつかの実施形態では、本開示は、界面活性剤、溶媒、および式（Ｉ－ｃ）の化合物を含む液体組成物を作製する方法であって、予め等分された量の界面活性剤に溶媒を添加する工程を含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、方法は、式（Ｉ－ｃ）の化合物を溶媒と界面活性剤との混合物に添加する工程をさらに含む。いくつかの実施形態では、本開示は、（ｉ）予め等分された量の界面活性剤に溶媒を添加する工程、および（ｉｉ）式（Ｉ－ｃ）の化合物を、溶媒および界面活性剤の混合物に添加する工程、を含む、液体組成物を作製する方法を提供する。いくつかの実施形態では、界面活性剤はソルビタン誘導体である。いくつかの実施形態では、界面活性剤はＴｗｅｅｎ８０である。いくつかの実施形態では、溶媒は、低分子量ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である。いくつかの実施形態では、溶媒は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）－４００である。
いくつかの実施形態では、本開示は、界面活性剤、溶媒、および式（Ｉ－ｃ）の化合物を含む、予め等分された量の界面活性剤に溶媒を添加する工程を含む方法によって調整される、液体組成物を提供する。いくつかの実施形態では、方法は、式（Ｉ－ｃ）の化合物を溶媒と界面活性剤との混合物に添加する工程をさらに含む。いくつかの実施形態では、本開示は、界面活性剤、溶媒、および（ｉ）予め等分された量の界面活性剤に溶媒を添加する工程、および（ｉｉ）式（Ｉ－ｃ）の化合物を、溶媒および界面活性剤の混合物に添加する工程、を含む方法によって調整される式（Ｉ－ｃ）の化合物、を含む、液体組成物を提供する。いくつかの実施形態では、界面活性剤はソルビタン誘導体である。いくつかの実施形態では、界面活性剤はＴｗｅｅｎ８０である。いくつかの実施形態では、溶媒は、低分子量ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である。いくつかの実施形態では、溶媒はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）－４００である。
式（Ｉ）の化合物およびＣＤＫ４／６阻害剤（別々にまたは一緒にのいずれかで）を含有する医薬組成物は、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖剤製造（ｄｒａｇｅｅ－ｍａｋｉｎｇ）、ライゲーション、乳化、カプセル化、封入、または凍結乾燥プロセスの手段による、一般的に知られている様式で製造され得る。医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物を、薬学的に使用することができる調製物に加工することを容易にする、賦形剤および／または補助剤を含む、一つ以上の薬学的に許容可能な担体を使用して、従来的な様式で製剤化され得る。当然のことながら、適切な製剤は、選択された投与経路に依存する。
注射用に好適な式（Ｉ）の化合物およびＣＤＫ４／６阻害剤（別々にまたは一緒にのいずれかで）を含有する医薬組成物は、滅菌注射用溶液または分散液の即時調製のための滅菌水溶液（水溶性の場合）または分散液および滅菌粉末を含む。静脈内投与については、好適な担体としては、生理食塩水、静菌水、クレモホールＥＬ（商標）（ＢＡＳＦ、ニュージャージ州パーシッパニー）、またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）が挙げられる。すべての場合において、組成物は、滅菌状態でなければならず、容易に注射可能である程度に流体でなければならない。それは製造および保管の条件下で安定し、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対して守られなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど）、およびそれらの好適な混合物を含有する、溶媒または分散媒とすることができる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用によって、分散の場合に必要な粒子サイズの維持によって、および界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどによって達成され得る。多くの場合、組成物中に等張剤、例えば、糖や、マンニトール、ソルビトールなどのポリアルコールや、塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射可能な組成物の吸収延長は、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅らせる薬剤を組成物中に含有することによってもたらされ得る。
滅菌注射用溶液は、式（Ｉ）の化合物および／またはＣＤＫ４／６阻害剤を、上記で列挙された成分の一つまたは組み合わせを伴う適切な溶媒中に、必要量で組み込み、必要に応じて、その後にろ過滅菌することによって調製することができる。概して、分散液は、活性薬剤または化合物を、塩基性分散媒と、上記で列挙したものから必要とされる他の成分とを含有する滅菌ビヒクルに組み込むことによって調製される。滅菌注射用溶液の調製のための滅菌粉末の場合、調製方法は、真空乾燥および凍結乾燥であり、これは以前に滅菌ろ過されたその溶液から活性成分および任意の追加の所望の成分の粉末を生じる。
経口組成物は一般に、不活性希釈剤または食用の薬学的に許容可能な担体を含む。それらはゼラチンカプセルで封入されてもよく、または錠剤に圧縮されてもよい。経口治療投与の目的で、式（Ｉ）の化合物および／またはＣＤＫ４／６阻害剤は、賦形剤と組み合わせ、錠剤、トローチ、またはカプセルの形態で使用することができる。経口組成物はまた、マウスウォッシュとして使用するための流体担体を使用して調製することができ、ここで、流体担体中の薬剤または化合物は、経口的に適用され、口中をすすぎ、吐き出すか、または飲み込まれる。薬学的に適合性のある結合剤および／またはアジュバント物質を組成物の一部として含有させることができる。錠剤、丸薬、カプセル、トローチなどは、以下の成分、または類似の性質の化合物のいずれかを含有することができる：例えば、微結晶性セルロース、トラガカントゴム、またはゼラチンなどの結合剤；例えば、デンプンまたはラクトースなどの賦形剤、例えば、アルギン酸、プリモゲル（Ｐｒｉｍｏｇｅｌ）、またはトウモロコシデンプンなどの崩壊剤；例えば、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；例えば、コロイド状二酸化ケイ素などの流動化剤；例えば、スクロースまたはサッカリンなどの甘味剤；または、例えば、ペパーミント、サリチル酸メチル、またはオレンジ香味料などの香味剤。
吸入による投与については、式（Ｉ）の化合物および／またはＣＤＫ４／６阻害剤は、適切な推進剤、例えば二酸化炭素などのガス、を含有する加圧容器またはディスペンサー、またはネブライザーから、エアロゾルスプレーの形態で送達される。
式（Ｉ）の化合物および／またはＣＤＫ４／６阻害剤の全身投与はまた、経粘膜手段または経皮手段による場合もある。経粘膜投与または経皮投与については、浸透されるバリアに適切な浸透剤が製剤中に使用される。こうした浸透剤は、当該技術分野で一般的に知られており、例えば、経粘膜的投与については、洗剤、胆汁酸塩、およびフシジン酸誘導体を含む。経粘膜投与は、鼻腔スプレーまたは座薬の使用によって達成され得る。経皮投与については、活性薬剤または化合物は、当該技術分野で一般的に知られている軟膏、サルベ、ゲル、またはクリームに製剤化される。
一態様では、式（Ｉ）の化合物および／またはＣＤＫ４／６阻害剤は、例えばインプラントおよびマイクロカプセル化送達システムをはじめとする放出制御製剤など、身体からの急速な排出から薬剤または化合物を保護する、薬学的に許容可能な担体で調製される。例えばエチレンビニル酢酸塩、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸など、生分解性で生体適合性のポリマーを使用することができる。こうした製剤の調製方法は、当分野の当業者には明らかであろう。材料は、Ａｌｚａ ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎおよびＮｏｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社から市販されているものを入手することもできる。 リポソーム懸濁液（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体を有する感染細胞に標的化されたリポソームを含む）も、薬学的に許容可能な担体として使用され得る。これらは、例えば、米国特許第 ４，５２２，８１１号に記載されるような、当業者に公知の方法に従って調整され得る。
投与の容易さおよび用量の均一性のために、式（Ｉ）の化合物および／またはＣＤＫ４／６阻害剤の経口組成物または非経口組成物を単位剤形に製剤化することが特に有利である。本明細書で使用される場合、単位剤形は、治療される対象に対する単位投薬量として好適な、物理的に別個のユニットであって；必要とされる薬学的担体と共同して所望の治療効果を産生するために計算された所定量の活性剤または化合物を含有する、各ユニットを指す。本出願の単位剤形の仕様は、式（Ｉ）の化合物の固有の特性および達成される特定の治療効果によって決定され、かつそれらに直接依存する。
式（Ｉ）の化合物および／またはＣＤＫ４／６阻害剤の医薬組成物は、投与のための説明書と共に、容器、パック、またはディスペンサーに含まれ得る。
式（Ｉ）の化合物および／またはＣＤＫ４／６阻害剤の例示的な投与様式は、経口、鼻腔、非経口、経皮、皮下、膣、口腔、直腸、または局所投与様式などの、全身投与または局所投与を含む。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは水和物は、経口投与される。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、錠剤、カプセル、カプレット、溶液、懸濁液、シロップ、顆粒、ビーズ、粉末、またはペレットとして投与される。
例示的な医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物の塩および／またはＣＤＫ４／６阻害剤および、例えば、ａ）希釈剤、例えば、精製水、トリグリセリドオイル、例えば、水素化または部分的に水素化された植物油、またはその混合物、トウモロコシ油、オリーブオイル、ヒマワリオイル、ベニバナ油、魚油、例えばＥＰＡやＤＨＡなど、またはそのエステルもしくはトリグリセリドもしくはそれらの混合物、オメガ３脂肪酸またはその誘導体、ラクトース、ブドウ糖、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、ナトリウム、サッカリン、グルコースおよび／またはグリシン；ｂ）潤滑剤、例えば、シリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、および／またはポリエチレングリコール；錠剤についても、ｃ）望ましい場合、結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、炭酸マグネシウム、グルコースまたはベータラクトースなどの天然糖、トウモロコシ甘味料、アカシアなどの天然および合成ガム、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム、ワックスおよび／またはポリビニルピロリドン；ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、メチルセルロース、ベントナイト、キサンタンガム、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性混合物；ｅ）吸収剤、着色剤、風味剤、および甘味剤；ｆ）Ｔｗｅｅｎ ８０、ラブラゾール（Ｌａｂｒａｓｏｌ）、ＨＰＭＣ、ＤＯＳＳ、カプロイル９０９、ラブラファク（Ｌａｂｒａｆａｃ）、ラブラフィル（ｌａｂｒａｆｉｌ）、ペセオール、トランスクトール、カプムルＭＣＭ、カプムルＰＧ－１２、カプテクス３５５、ゲルシア、ビタミンＥ ＴＧＰＳまたは他の許容可能な乳化剤などの、乳化剤または分散剤；および／またはｇ）、例えばシクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－シクロデキストリン、ＰＥＧ４００、および／またはＰＥＧ２００などの塩の吸収を強化する薬剤、などの、薬学的に許容可能な担体を含む、錠剤およびゼラチンカプセルである。
式（Ｉ）の化合物および／またはＣＤＫ４／６阻害剤、またはその任意の塩もしくは水和物から医薬組成物を調製するために、不活性で薬学的に許容可能な担体は、固体または液体のいずれかであってもよい。固体形態の調製物には、粉末、ピル、錠剤、分散性顆粒、カプセル（徐放性カプセルを含む）、カシェ剤、および座薬が含まれる。粉末および錠剤は、約５～約９５％の活性成分からなってもよい。好適な固体担体は、当技術分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、またはラクトースである。錠剤、粉末、カシェ剤、およびカプセルは、経口投与に適した固形剤形として使用することができる。様々な組成物に対する薬学的に許容可能な担体および製造方法の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，（１９９０），Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．に見出すことができる。
式（Ｉ）の化合物および／またはＣＤＫ４／６阻害剤の液体形態調製物には、溶液、懸濁液、エリキシル、チンキ剤、乳剤、シロップ、懸濁液、および乳剤が含まれる。例えば、非経口注射のための水または水－プロピレングリコール溶液、あるいは経口溶液、懸濁液、および乳剤のための甘味剤および乳白剤の添加。液体形態調製物はまた、鼻腔内投与のための溶液を含んでもよい。
液体、特に注射用の、組成物、式（Ｉ）の化合物および／またはＣＤＫ４／６阻害剤は、例えば、溶解、分散などによって調製することができる。例えば、開示された塩は、例えば、水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒に溶解されるか、またはそれらと混合されて、それによって注射用等張性溶液または懸濁液を形成する。アルブミン、カイロミクロン粒子、または血清タンパク質などのタンパク質を使用して、開示された化合物を可溶化することができる。
また、使用の直前に、経口または非経口投与のいずれかのための液体形態調製物へと転換されることが意図される、式（Ｉ）の化合物および／またはＣＤＫ４／６阻害剤の固体形態調製物も含まれる。かかる液体形態には、溶液、懸濁液、および乳剤が含まれる。
式（Ｉ）の化合物および／またはＣＤＫ４／６阻害剤の非経口注射可能投与（ｐａｒｅｎｔａｌ ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）は、皮下、筋肉内、または静脈内の注射および注入に一般的に使用される。注射剤は、従来の形態で、注射前の液体中での溶解に適した液体溶液もしくは懸濁液または固体形態のいずれかとして調製することができる。
吸入に適した式（Ｉ）の化合物および／またはＣＤＫ４／６阻害剤のエアロゾル調製物は、溶液および粉末形態の固体を含んでもよく、これは、不活性圧縮ガス、例えば、窒素などの薬学的に許容可能な担体との組み合わせであってもよい。
式（Ｉ）の化合物および／またはＣＤＫ４／６阻害剤の医薬組成物は、それぞれ、従来の混合、造粒またはコーティング方法に従って調製することができ、本医薬組成物は、重量で約０．１％～約９９％、約５％～約９０％、または約１％～約２０％の式（Ｉ）の化合物および／またはＣＤＫ４／６阻害剤を含有することができる。
％ｗ／ｗに基づいて示される、本明細書に記載の経口剤形、例えば錠剤、の任意の成分の全ての量は、別段の示唆がない限り、経口剤形の総重量を指す。
本開示は、以下の実施例によってさらに説明され、これは、本明細書に記述される特定の手順の範囲または精神において本開示を限定するものとして解釈されるべきではない。当然のことながら、実施例は、ある特定の実施形態を説明するために提供され、本開示の範囲に対する制限はそれによって意図されない。本開示の精神および／または添付の特許請求の範囲から逸脱することなく、当業者にそれら自体を示唆し得る様々な他の実施形態、改変、およびその等価物に対して、手段を有してもよいことがさらに理解されるべきである。
実施例１－化合物（Ｉ－ｃ）－局所進行性または転移性の乳癌を有する対象に対するＥＲ分解物質
乳癌は、女性において２番目に多いがんである。２０１９年に米国で、約２６８，０００人の女性が浸潤性乳癌と診断されるものと予想されている。（アメリカ癌協会）転移性乳癌は、新たに診断された症例の約６％を占める。（Ｍａｌｍｇｒｅｎ，Ｊ．Ａ．，Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ Ｔｒｅａｔ（２０１８）１６７：５７９－５９０．）新たに診断された乳癌の８０％は、エストロゲン受容体（ＥＲ）陽性である。（国立癌研究所、乳癌に対するホルモン療法。）
フルベストラントは、乳癌におけるＥＲ分解の関連性を認められた。
フルベストラント治療の６カ月後、ＥＲベースラインレベルの最大５０％が残存する（Ｇｕｔｔｅｒｉｄｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ Ｔｒｅａｔ ２００４；８８ ｓｕｐｐｌ １：Ｓ１７７）。
化合物（Ｉ－ｃ）は、エストロゲン受容体の強力な分解物質（ＤＣ５０＝１．８ｎＭ）であり、ＥＲ＋局所進行性または転移性乳癌患者の治療のために開発中である。
実施例２－化合物（Ｉ－ｃ）についての前臨床の有効な曝露範囲
前臨床の動物試験では、化合物（Ｉ－ｃ）を、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、および３０ｍｇ／ｋｇ（経口、一日一回）の用量で投与した。薬物動態結果を以下の表１に示す。ＭＣＦ７異種移植モデルにおいて、対照群と比較して、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、および３０ｍｇ／ｋｇの用量の化合物（Ｉ－ｃ）で、それぞれ８５％、９８％、および１２４％の腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）が観察された。
図１は、試験された用量での腫瘍増殖阻害実験（平均腫瘍体積（ｍｍ３）対時間）の結果を示す。
図２は、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、および３０ｍｇ／ｋｇの化合物（Ｉ－ｃ）の投与（経口、一日一回）に応答した、ＭＣＦ７異種移植片腫瘍におけるＥＲの減少を示す。
（表１）
Figure 0007656589000069
a単回投与
値は総薬物濃度を示す
実施例３－毒性研究
動物に、化合物（Ｉ－ｃ）を一日一回、２８日間経口投与し、その後、高用量投与動物は２８日間の回復期間を経た。イヌでは、一日一回、１５ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、または９０ｍｇ／ｋｇの化合物（Ｉ－ｃ）の経口投与がなされた。ラットでは、一日一回、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、または１００ｍｇ／ｋｇの化合物（Ｉ－ｃ）の経口投与がなされた。これらの研究は、ラットでは最大１００ｍｇ／ｋｇ／日、イヌでは最大９０ｍｇ／ｋｇ／日までの用量での一日一回の化合物（Ｉ－ｃ）の経口投与後の、毒性の臨床的兆候を示さなかった。さらに、動物の全体的な健康または動物の幸福への影響は観察されなかった。
実施例４－化合物（Ｉ－ｃ）を用いた第Ｉ相臨床試験研究設計
化合物（Ｉ－ｃ）を用いた第Ｉ相臨床試験が実施された。従来の３＋３用量漸増設計が実装された。化合物（Ｉ－ｃ）の開始用量は、３０ｍｇを経口的に、食物と共に一日一回投与した。用量増加は毒性に依存した。
この試験の主な参加基準は、ＥＲ＋／ＨＥＲ２－進行乳癌；任意の状況における少なくとも二つの以前の内分泌療法、およびＣＤＫ４／６阻害剤；および最多で三つまでの以前の細胞毒性化学療法レジメンであった。
この試験の主要目的は、化合物（Ｉ－ｃ）の最大耐量および推奨される第ＩＩ相試験用量を得ることであった。追加の目的としては、化合物（Ｉ－ｃ）の全体的な安全性、薬物動態、抗腫瘍活性（例えば、ＲＥＣＩＳＴ、ＣＢＲ）、および例えば、ｃｔＤＮＡおよび／または腫瘍組織におけるＥＲ遺伝子（ＥＳＲ１）変異状態を含む、バイオマーカー、およびＥＲ、プロゲステロン受容体、およびＫｉ－６７レベルを、アクセス可能な腫瘍組織を有する患者における治療前後の腫瘍生検で、評価することが含まれた。
実施例５－第Ｉ相薬物動態データ－化合物（Ｉ－ｃ）の経口投与
第Ｉ相臨床試験では、化合物（Ｉ－ｃ）を３０ｍｇ／日の用量で経口投与した。３０ｍｇ／日の化合物（Ｉ－ｃ）を用いた治療が、腫瘍増殖阻害に関連する前臨床の有効範囲に入ることが観察された。
初期薬物動態結果を、以下の表２ならびに図３および図４に示す。図３は、１日目および１５日目の両方の投与後２４時間にわたる化合物（Ｉ－ｃ）の濃度を表す。図４は、臨床試験の全過程を通じた化合物（Ｉ－ｃ）の平均トラフ濃度を表す。
（表２）
Figure 0007656589000070
a 帰属された24時間値を使用して計算された15日目のAUC
実施例６－化合物（Ｉ－ｃ）を用いた第Ｉ相用量漸増研究
化合物（Ｉ－ｃ）を、３０ｍｇ／日または６０ｍｇ／日で対象に経口投与した。（両方の用量群についてｎ＝３）３０ｍｇ／日コホートでは、用量制限毒性は観察されなかった。また、３０ｍｇ／日コホート群において、治療関連有害事象も観察されなかった。
実施例７－ＥＲ陽性の同所性異種移植モデルＭＣＦ７における化合物（Ｉ－ｃ）の抗腫瘍およびエストロゲン受容体α分解活性の評価
パート１：インビボでのＥＲα分解
化合物（Ｉ－ｃ）の急性エストロゲン受容体α（ＥＲα）分解活性を、化合物（Ｉ－ｃ）の３回の毎日の経口投与後にＭＣＦ７同所性異種移植モデルで評価した。インビボでのＥＲαの化合物（Ｉ－ｃ）誘導性分解を評価するために、化合物（Ｉ－ｃ）を１０ｍｇ／ｋｇでＭＣＦ７－担腫瘍ＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスに経口胃管栄養法によって投与し、３回の毎日の経口投与後にＥＲαレベルの変化を評価した。図５に示されるように、化合物（Ｉ－ｃ）は、ビヒクル処置マウスの腫瘍におけるＥＲαレベルと比較した場合、腫瘍ＥＲαレベルを最大９５％低減した。
ＭＣＦ７担腫瘍ＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスに、ビヒクルまたは化合物（Ｉ－ｃ）（１０ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）を一日一回、３日間連続投与した。最終投与の約１８時間後、マウスを屠殺し、ＭＣＦ７異種移植片を採取し、溶解して、免疫ブロット法によってＥＲレベルを決定した。化合物（Ｉ－ｃ）は、ビヒクルと比較して最大９５％ＥＲレベルを低減した（図５の各郡からの３つの試料によって示されるように）。免疫ブロットのローディング対照として、β－アクチンが役立った。食事にピーナッツバターを補充し、体重を維持するのを助けた。
動物試験の詳細：
種：ＮＯＤ／ＳＣＩＤメスマウス（チャールズリバー、到着時６～７週齢）。
動物の取り扱い：マウス１匹当たり５×１０６のＭＣＦ７細胞／２００μＬの軸方向の乳腺脂肪パッド（ａｘｉａｌ ｍａｍｍａｒｙ ｆａｔ ｐａｄ）移植（前日に移植された１７β－エストラジオール０．３６ｍｇの９０日間ペレット）。
用量：経口（胃管栄養補給）、一日一回（ＱＤ）を３日間（ＱＤｘ３）。ビヒクル：２％Ｔｗｅｅｎ８０／ＰＥＧ４００（「ＰＥＧ／Ｔｗｅｅｎ」）。
（表３）試験治療群
Figure 0007656589000071
サンプリング：最終的な屠殺は、最終投与から約１８時間後であって、腫瘍を採取し、分割し、急速凍結した。ＥＲαレベルは、免疫ブロット法により決定された。
ＥＲα分解アッセイの詳細手順：
細胞溶解：急速凍結腫瘍を－８０℃の貯蔵庫から移動し、ドライアイス上に置いた。ＲＩＰＡ溶解緩衝液およびＨａｌｔプロテアーゼ阻害剤を、腫瘍試料当たり４００μｌで使用した。鋼球（５ｍｍ）を、組織破壊のために各試料に置いた。試料をＴｉｓｓｕｅＬｙｚｅｒで２４Ｈｚで４分間溶解した。均質化をプロセスの途中で停止し、ブロックをプロセスの期間中にひっくり返した。鋼ビーズを管から引き出し、溶解物を４℃で２１，０００×ｇで１５分間遠心した。次いで、ＢＣＡにより溶解物の総タンパク質濃度について測定した（製造業者のプロトコルに従う）。
免疫ブロットによるタンパク質の検出：溶解物を試料緩衝液および還元剤と混合した（製造業者のプロトコルに従う）。試料を、サーマルサイクラー中で９５℃で５分間変性させた。ゲルに装填する前に、試料を冷却し、遠心した（５０００×ｇ、１分）。ゲルにレーン当たり１０μｇの総タンパク質を装填した。試料を４～１５％の標準トリス／グリシンゲルに装填し、１Ｘトリス／グリシン／ＳＤＳ緩衝液中で２５０定常ボルトで２５分間実行した。タンパク質を、デフォルト設定でＢｉｏ－Ｒａｄ Ｔｕｒｂｏを用いてゲルからニトロセルロースに移した。すべてのブロットを、蒸留水で洗浄し、ロッカー上のＴＢＳ－Ｔ（ＴＢＳが０．１％のＴｗｅｅｎを有する）中、５％ＢＳＡ中、室温で１時間ブロッキングした。ブロットを切断して、ベータ－アクチンおよびＥＲαを同じレーン／試料から検出できるようにした。
ブロットを、一次抗体で、一晩、ロッカー上のＴＢＳＴ（０．１％）中５％ＢＳＡ中、４℃でインキュベートした：
Ｂｅｔｈｙｌ ｌａｂｓからのＥＲα（１：２０００）；
ＣＳＴからのベータ－アクチン（１：３０００）。
ブロットを室温で、ロッカー上で、５分間ＴＢＳＴ（０．１％）で三回洗浄した。二次抗体を添加し、ロッカー上で室温で１時間ブロットをインキュベートした（ＴＢＳ－Ｔ中、１：１８，０００の抗ウサギ－ＨＲＰ）。ブロットを、ロッカー上で、室温で５分間、ＴＢＳＴ（０．１％）中で３回洗浄した。信号は、Ｐｉｅｒｃｅ ＷｅｓｔＦｅｍｔｏ ｍａｘｉｍｕｍ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ基板を用いて５分間現像し、ＢｉｏＲａｄ ＣｈｅｍｉＤｏｃでブロットを撮像した。
パート２：ＭＣＦ７異種移植モデルにおける抗腫瘍効果。
化合物（Ｉ－ｃ）の抗腫瘍活性および延長されたＥＲα分解活性を、ＭＣＦ７同所性異種移植モデルで評価した。
このＭＣＦ７－異種移植モデルでは、化合物（Ｉ－ｃ）は用量に依存した有効性を示し（図６）、３および１０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で、ビヒクルに対して、それぞれ８５％および９８％の腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）を示し、３０ｍｇ／ｋｇ／日は腫瘍縮小（１２４％のＴＧＩ）をもたらした（表４）。
実験における、同所性ＭＣＦ７マウス異種移植モデルにおける化合物（Ｉ－ｃ）による腫瘍増殖の用量に依存した阻害。メスＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスの乳腺脂肪パッドにＭＣＦ７細胞を移植し、腫瘍が２００ｍｍ３に達した時点で化合物（Ｉ－ｃ）投与（ＱＤｘ２８；ｐ．ｏ．）を開始した。腫瘍体積を、２８日間、週に二回評価した。３、１０、または３０ｍｇ／ｋｇの化合物（Ｉ－ｃ）は、エストラジオール刺激ＭＣＦ７異種移植片の増殖を阻害した（それぞれ８５％、９８％、および１２４％のＴＧＩ）。
（表４）腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）
Figure 0007656589000072
*腫瘍体積は平均±SDである。
サンプリング：腫瘍を週二回測定した。最終的な屠殺は、最終投与から約１８時間後であって、腫瘍を採取し、分割し、急速凍結した。ＥＲαレベルは、免疫ブロット法により決定された。
腫瘍体積の計算：腫瘍体積＝（幅×幅×長さ）／２、式中のすべての測定値はｍｍで表し、腫瘍体積はｍｍ３で表す。
腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）計算：ＴＧＩ（％）
Figure 0007656589000073
試験終了時にマウスから腫瘍を取り出し、腫瘍ホモジネートを免疫ブロットすることによって、ＥＲαレベルを決定した。図７に見られるように、化合物（Ｉ－ｃ）のすべての用量は、ビヒクルのみ投与されたマウスと比較した場合、ＥＲαレベルを有意に（９４％超）減少させた。まとめると、これらのデータは、化合物（Ｉ－ｃ）の、腫瘍におけるＥＲαの確実な分解と同時の、十分に確立されたインビボのＥＲ陽性乳癌モデルに対する強力な抗腫瘍活性を示す。
（表５）試験治療群
Figure 0007656589000074
パート２：ＣＤＫ４／６阻害剤と組み合わせた抗腫瘍効果
ＭＣＦ７同所性異種移植モデルにおける化合物（Ｉ－ｃ）の抗腫瘍活性をＣＤＫ４／６阻害剤と組み合わせて評価するために、化合物（Ｉ－ｃ）とＣＤＫ４／６阻害剤とを組み合わせる効果をＭＣＦ７－担腫瘍マウスで評価した。
ＮＯＤ／ＳＣＩＤメスマウス（チャールズリバー、到着時６～７週齢）は、軸方向の乳腺脂肪パッドにマウス１匹当たり５×１０６のＭＣＦ７細胞／２００μＬを移植された（前日に移植された１７β－エストラジオール０．３６ｍｇの９０日ペレット）。腫瘍が２００ｍｍ３に達した時点で化合物投与を開始した。食事にピーナッツバターを補充し、体重を維持するのを助けた。
化合物（Ｉ－ｃ）（３０ｍｇ／ｋｇ／日）およびＣＤＫ４／６阻害剤パルボシクリブ（６０ｍｇ／ｋｇ／日）を２８日間投与した。このモデルにおける単剤化合物（Ｉ－ｃ）活性（１０５％ ＴＧＩ）と比較した場合、化合物（Ｉ－ｃ）とパルボシクリブとの組み合わせは、有意な腫瘍退縮（１３１％ ＴＧＩ）をもたらした。対照的に、皮下投与された単剤フルベストラントは、わずかな腫瘍増殖阻害（４６％ ＴＧＩ）のみをもたらした一方、フルベストラントとパルボシクリブとの組み合わせは、腫瘍増殖の阻害の改善（１０８％ ＴＧＩ）をもたらしたが、化合物（Ｉ－ｃ）とパルボシクリブとで達成されたレベルのものには及ばなかった。（図８および表６）
（表６）腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）試験
Figure 0007656589000075
*腫瘍体積は平均±SDである。
投薬：
・化合物（Ｉ－ｃ）およびパルボシクリブ：経口（胃管栄養補給）、一日一回、２８日間（ＱＤｘ２８）
・パルボシクリブは、化合物（Ｉ－ｃ）が投与される３０～６０分前に投与される。理論に拘束されることを意図するものではないが、これは、パルボシクリブおよび化合物（Ｉ－ｃ）、ならびにそれらのそれぞれの賦形剤が、胃の酸性区画内で混合することを防止するためである。
・フルベストラント：皮下（ＳＣ）、週に二回（ＢＩＷ）、２週間（ＢＩＷｘ２）、続いて週に一回（ＱＷ）、２週間（ＱＷｘ２）
ビヒクル：
・化合物（Ｉ－ｃ）の場合：２％ Ｔｗｅｅｎ ８０／ＰＥＧ－４００（「ＰＥＧ／Ｔｗｅｅｎ」）。ＰＥＧ－４００に対するＴｗｅｅｎ８０の比は、１ｍｌのＰＥＧ－４００に対して０．０２ｇのＴｗｅｅｎ８０である。ＰＥＧ－４００を、予め等分された量のＴｗｅｅｎ８０に加える。
・フルベストラントの場合：１０％ｗ／ｖエタノール、１０％ｗ／ｖベンジルアルコール、および１５％ｗ／ｖ安息香酸ベンジルを共溶媒とし、ヒマシ油（「ＥＢＢ／ヒマシ油」）と共に１００％ｗ／ｖを成す。
・パルボシクリブの場合：５０ｍＭの乳酸ナトリウム、ｐＨ４．０（「乳酸ナトリウム」）
（表７）試験治療群
Figure 0007656589000076
サンプリング：腫瘍を週に二回測定した。最終的な屠殺は、最終投与から約１８時間後であって、腫瘍を採取し、分割し、急速凍結した。ＥＲαレベルは、免疫ブロット法により決定された。
実施例８－タモキシフェン耐性ＭＣＦ７細胞のＥＲ陽性同所性異種移植モデルにおける化合物（Ｉ－ｃ）の抗腫瘍活性およびエストロゲン受容体α分解活性の評価
タモキシフェン耐性エストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）乳癌同所性異種移植モデルにおける化合物（Ｉ－ｃ）の抗腫瘍活性を、単剤として、およびＣＤＫ４／６阻害剤と組み合わせて、評価した。さらに、化合物（Ｉ－ｃ）のＥＲα分解活性を、タモキシフェン耐性ＥＲ＋乳癌同所性異種移植モデルで評価した。
データ概要
図９および表８では、３０ｍｇ／ｋｇ／日の化合物（Ｉ－ｃ）を一日一回２８日間経口投与した後、タモキシフェン耐性ＭＣＦ７異種移植片の増殖を６５％阻害した。化合物（Ｉ－ｃ）を６０ｍｇ／ｋｇ／日パルボシクリブと組み合わせた場合、併用レジメンは、パルボシクリブ単剤治療群（９１％ ＴＧＩ）と比較して、より大きな腫瘍増殖阻害（１１３％ ＴＧＩ）を引き起こした。
試験終了時にマウスから腫瘍を取り出し、腫瘍ホモジネートを免疫ブロットすることによって、ＥＲαレベルを決定した。図１０に見られるように、３０ｍｇ／ｋｇの化合物（Ｉ－ｃ）は、ビヒクルと比較して、ＥＲαレベルを７３％減少させ、６０ｍｇ／ｋｇのパルボシクリブとの組み合わせは同様に、ＥＲαレベルを７２％減少させた（図１１）。しかし、パルボシクリブ単独（６０ｍｇ／ｋｇ）では、ＥＲαレベルを減少させなかった（図１２）。様々な化合物治療群からのＥＲαレベルが、別個の免疫ブロット（図１０、図１１、および図１２のグラフは、個々の免疫ブロットからのデータを示す）上の腫瘍溶解物を分析することによって、ビヒクル処置動物と比較され、標準偏差を有する平均ＥＲαレベルが示されている。
（表８）腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）
Figure 0007656589000077
*腫瘍体積は平均±SDである。
動物試験の詳細：
種：卵巣摘出されたＮｕ／Ｎｕメスマウス。動物の取り扱い：タモキシフェン耐性腫瘍断片の軸方向の乳腺脂肪パッド移植（Ｅ４５パッセージから。 マウス１匹当たりＳＣ。タモキシフェンペレット（５ｍｇ、６０日間放出）を、腫瘍断片と同じ麻酔下で行った（ペレット－背部、腫瘍－腹部）。
用量：経口（胃管栄養補給）、一日一回、２８日間（ＱＤｘ２８）
ビヒクル：化合物（Ｉ－ｃ）の場合：２％ Ｔｗｅｅｎ ８０／ＰＥＧ４００（「ＰＥＧ／Ｔｗｅｅｎ」）；パルボシクリブの場合：５０ｍＭの乳酸ナトリウム、ｐＨ４（「乳酸ナトリウム」）
（表９）試験治療群
Figure 0007656589000078
サンプリング：腫瘍を週二回測定した。最終的な屠殺は、最終投与から約１８時間後であって、腫瘍を採取し、分割し、急速凍結した。ＥＲαレベルは、免疫ブロット法により決定された（詳細は付録１を参照）。
ＥＲα分解アッセイの詳細手順：
細胞溶解
急速凍結腫瘍を－８０℃の貯蔵庫から移動し、ドライアイス上に置いた。ＲＩＰＡ溶解緩衝液およびＨａｌｔプロテアーゼ阻害剤を、腫瘍試料当たり４００μｌで使用した。鋼球（５ｍｍ）を、組織破壊のために各試料に置いた。試料をＴｉｓｓｕｅＬｙｚｅｒで２４Ｈｚで４分間溶解した。均質化をプロセスの途中で停止し、ブロックをプロセスの期間中にひっくり返した。鋼ビーズを管から引き出し、溶解物を４℃で２１，０００×ｇで１５分間遠心した。 次いで、ＢＣＡにより溶解物の総タンパク質濃度について測定した（製造業者のプロトコルに従う）。
免疫ブロットによるタンパク質の検出。
溶解物を試料緩衝液および還元剤と混合した（製造業者のプロトコルに従う）。試料を、サーマルサイクラー中で９５℃で５分間変性させた。ゲルに装填する前に、試料を冷却し、遠心した（５０００×ｇ、１分）。ゲルにレーン当たり１０μｇの総タンパク質を装填した。試料を４～１５％の標準トリス／グリシンゲルに装填し、１Ｘトリス／グリシン／ＳＤＳ緩衝液中で２５０定常ボルトで２５分間実行した。
タンパク質を、デフォルト設定でＢｉｏ－Ｒａｄ Ｔｕｒｂｏを用いてゲルからニトロセルロースに移した。すべてのブロットを、蒸留水で洗浄し、ロッカー上のＴＢＳ－Ｔ（ＴＢＳが０．１％のＴｗｅｅｎを有する）中、５％ＢＳＡ中、室温で１時間ブロッキングした。ブロットを切断して、ベータ－アクチンおよびＥＲαを同じレーン／試料から検出できるようにした。ブロットを、一次抗体で、一晩、ロッカー上のＴＢＳＴ（０．１％）中５％ＢＳＡ中、４℃でインキュベートした。
・Ｂｅｔｈｙｌ ｌａｂｓからのＥＲα（１：２０００）
・ＣＳＴからのベータ－アクチン（１：３０００）
ブロットを室温で、ロッカー上で、５分間ＴＢＳＴ（０．１％）で三回洗浄した。二次抗体を添加し、ロッカー上で室温で１時間ブロットをインキュベートした（ＴＢＳ－Ｔ中、１：１８，０００の抗ウサギ－ＨＲＰ）。ブロットを、ロッカー上で、室温で５分間、ＴＢＳＴ（０．１％）中で３回洗浄した。信号は、Ｐｉｅｒｃｅ ＷｅｓｔＦｅｍｔｏ ｍａｘｉｍｕｍ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ基板を用いて５分間現像し、ＢｉｏＲａｄ ＣｈｅｍｉＤｏｃでブロットを撮像した。
実施例９－化合物（Ｉ－ｃ）のインビボデータの概要
化合物（Ｉ－ｃ）を含む、本明細書に開示される式（Ｉ）の化合物は、ＥＲαと細胞内Ｅ３リガーゼ複合体との間の相互作用を促進し、プロテアソームを介したエストロゲン受容体のユビキチン化およびその後の分解をもたらす、ヘテロ二官能性分子である。経口投与可能な化合物（Ｉ－ｃ）は、野生型およびバリアントＥＲα発現細胞株において、一桁のナノモルＥＲα分解能力を示す。
化合物（Ｉ－ｃ）は、約１ｎＭの半数分解濃度（ＤＣ５０）で、ＥＲ陽性乳癌細胞株においてＥＲを強力に分解する（図１３および図１４）。化合物（Ｉ－ｃ）により媒介されるＥＲ分解は、古典的に制御されたＥＲ標的遺伝子ＭＣＦ７およびＴ４７Ｄの発現を減少させ（図１３～図１６）、ＥＲ依存性細胞株の細胞増殖を阻害する。さらに、化合物（Ｉ－ｃ）は、臨床的に関連するＥＳＲ１バリアントＹ５３７ＳおよびＤ５３８Ｇを分解し（図１５）、それらのバリアントを発現する細胞株の増殖を阻害する。未成熟ラット子宮栄養モデルでは、化合物（Ｉ－ｃ）は、ラット子宮ＥＲを分解し、アゴニスト活性を示さない（図１７）。単剤化合物（Ｉ－ｃ）（３、１０、および３０ｍｇ／ｋｇ）の毎日の経口投与は、試験終了時に、エストラジオール依存性ＭＣＦ７異種移植片の有意な抗腫瘍活性、および同時に、９０％超の腫瘍ＥＲタンパク質減少をもたらす（図１、図５、および図７）。さらに、ＣＤＫ４／６阻害剤がＭＣＦ７モデルで化合物（Ｉ－ｃ）と組み合わされた場合、さらに顕著な腫瘍増殖阻害が観察される（１３１％ ＴＧＩ）（図８）。化合物（Ｉ－ｃ）は、タモキシフェン耐性ＭＣＦ７異種移植片中で６５％の増殖阻害を起こし、化合物（Ｉ－ｃ）をパルボシクリブと組み合わせたとき、パルボシクリブの単剤治療群（９１％ ＴＧＩ）と比較して、さらに大きな腫瘍増殖阻害（１１３％ ＴＧＩ）をもたらした（表８および図９）。ホルモン非依存性患者由来異種移植モデルである、臨床的に関連するＥＳＲ１ Ｙ５３７Ｓ変異体モデルでは、１０ｍｇ／ｋｇの化合物（Ｉ－ｃ）は、完全に増殖を阻害し、また変異ＥＲタンパク質レベルも有意に減少させた（図２２）。まとめると、化合物（Ｉ－ｃ）の前臨床データは、経口投与可能なＥＲタンパク質分解物質としてのその継続的な進歩を支持する。
（表１０）化合物（Ｉ－ｃ）を用いたインビボ試験の概要
Figure 0007656589000079
nd：決定されず
化合物（Ｉ－ｃ）の経口投与は、同所性ＭＣＦ７／エストラジオール異種移植モデルにおいて、フルベストラントと比較して、より確実な腫瘍増殖阻害およびＥＲα分解をもたらす（図１９および図２０、表１０）。化合物（Ｉ－ｃ）およびパルボシクリブの組み合わせは、フルベストラントおよびパルボシクリブの組み合わせと比較して、有意な腫瘍退縮および全体的な優れた抗腫瘍活性をもたらす（図２０～図２２および表１０）。
化合物（Ｉ－ｃ）は、タモキシフェン耐性腫瘍およびＥＳＲ１（Ｙ５３７Ｓ）腫瘍の増殖を阻害する一方で、腫瘍ＥＲαレベルも低減する（図２２、表１０）。
均等物
当業者は、ほんのわずかな通例の実験により、本明細書に具体的に記載の特定の実施形態についての多くの均等物を認識するであろうし、または確かめることができるであろう。かかる均等物は、以下の特許請求の範囲に包含されることが意図される。
本開示の方法は、特定の好ましい実施形態に言及することにより、本明細書に記述されている。しかしながら、それに関する特定の変形は、当業者に明らかとなるため、本明細書に記述される開示に基づいて、本開示は、それに限定されるとはみなされない。
別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学的用語は、本開示が属する分野の当業者によって一般的に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書および特許請求の範囲において、単数形は、文脈が別途明確に指示しない限り、複数形も含む。
当然のことながら、本開示の説明の少なくとも一部は、本開示の明確な理解に関連する要素に焦点を当てるように簡略化されているが、明確にするために、当業者が理解する他の要素を排除することが、本開示の一部を構成してもよい。しかしながら、こうした要素は当該技術分野で周知であり、かつ必ずしも本開示のより良好な理解を促進するものではないため、こうした要素の説明は本明細書に提供されない。
さらに、方法が本明細書に明記される工程の特定の順序に依存しない限りにおいて、請求項に列挙される工程の特定の順序は、その請求項に対する制限として解釈されるべきではない。
本明細書で引用した全ての特許、特許出願、参考文献、および公表文献は、その全てが記載されているように、参照によって全体が組み込まれる。かかる文書は、本開示の先行技術であるとは認められない。

Claims (27)

  1. 有効量の式（Ｉ－ｃ）の化合物：
    Figure 0007656589000080
    またはその薬学的に許容可能な塩を含む、対象における乳癌を治療するための医薬組成物であって、
    前記式（Ｉ－ｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の有効量が、１０ｍｇ～１０００ｍｇであり、
    有効量のパルボシクリブと組み合わせて前記対象に投与される、医薬組成物。
  2. 前記乳癌が、ＥＲ＋、ＨＥＲ２－である、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 前記乳癌が、転移性または局所進行性である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
  4. 前記式（Ｉ－ｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物が、前記対象に経口投与される、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  5. 前記式（Ｉ－ｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物が、一日一回、一日二回、一日三回、または一日四回、前記対象に投与されるか、または
    前記式（Ｉ－ｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物が、一度に前記対象に投与されるか、または二つ、三つ、もしくは四つの部分に分けて前記対象に投与される、
    請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  6. 前記式（Ｉ－ｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の有効量が、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、または３０ｍｇであるか、または
    前記式（Ｉ－ｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の有効量が、２０ｍｇ～７５０ｍｇであるか、または
    前記式（Ｉ－ｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の有効量が、３０ｍｇ～５００ｍｇであるか、または
    前記式（Ｉ－ｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の有効量が、３０ｍｇ～１２０ｍｇである、
    請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  7. 前記有効量の式（Ｉ－ｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が、３，５００ｎｇ・時間／ｍＬ超、３，６００ｎｇ・時間／ｍＬ超、３，７００ｎｇ・時間／ｍＬ超、３，８００ｎｇ・時間／ｍＬ超、３，９００ｎｇ・時間／ｍＬ超、４，０００ｎｇ・時間／ｍＬ超、４，１００ｎｇ・時間／ｍＬ超、４，２００ｎｇ・時間／ｍＬ超、４，３００ｎｇ・時間／ｍＬ超、４，４００ｎｇ・時間／ｍＬ超、４，５００ｎｇ・時間／ｍＬ超、４，６００ｎｇ・時間／ｍＬ超、４，７００ｎｇ・時間／ｍＬ超、４，８００ｎｇ・時間／ｍＬ超、４，９００ｎｇ・時間／ｍＬ超、または５，０００ｎｇ・時間／ｍＬ超の１５日目平均ＡＵＣＴＡＵをもたらす、および／または
    前記有効量の式（Ｉ－ｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が、４，０００ｎｇ・時間／ｍＬ超かつ４，５００ｎｇ・時間／ｍＬ未満の１５日目平均ＡＵＣＴＡＵをもたらす、
    請求項１～６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  8. 前記有効量の式（Ｉ－ｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が、２００ｎｇ／ｍＬ超、２０５ｎｇ／ｍＬ超、２１０ｎｇ／ｍＬ超、２１５ｎｇ／ｍＬ超、２２０ｎｇ／ｍＬ超、２２５ｎｇ／ｍＬ超、２３０ｎｇ／ｍＬ超、２３５ｎｇ／ｍＬ超、２４０ｎｇ／ｍＬ超、２４５ｎｇ／ｍＬ超、または２５０ｎｇ／ｍＬ超の１５日目平均Ｃｍａｘをもたらす、および／または
    前記有効量の式（Ｉ－ｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が、２１５ｎｇ／ｍＬ超かつ２３５ｎｇ／ｍＬ未満の１５日目平均Ｃｍａｘをもたらす、
    請求項１～７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  9. 錠剤として製剤化されている、請求項１～８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  10. 前記錠剤が、乳化剤、界面活性剤、結合剤、崩壊剤、流動化剤、および潤滑剤のうちの一つ以上をさらに含む、請求項９に記載の医薬組成物。
  11. 前記乳化剤がヒプロメロースである、および／または
    前記界面活性剤が、ビタミンＥポリエチレングリコールスクシナートである、および／または
    前記結合剤が、微結晶性セルロースまたはラクトース一水和物である、および／または
    前記崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウムである、および／または
    前記流動化剤が二酸化ケイ素である、および／または
    前記潤滑剤がフマル酸ステアリルナトリウムである、
    請求項１０に記載の医薬組成物。
  12. 前記パルボシクリブが、前記対象に一日一回投与される、請求項１１に記載の医薬組成物。
  13. 前記パルボシクリブの有効量が、６０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、または１２５ｍｇである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  14. 前記パルボシクリブが、前記対象に一日一回、最長２１日間連続して投与され、その後に最長７日間連続して治療休止が続き、パルボシクリブによる治療とその後に続く治療休止とのサイクルが、一回、二回、三回、四回、五回、またはそれを超える回数繰り返される、請求項１～１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  15. 前記式（Ｉ－ｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物が、前記対象に一日一回、最長２１日間連続して投与され、その後に最長７日間連続して治療休止が続き、前記式（Ｉ－ｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩による治療とその後に続く治療休止とのサイクルが、一回、二回、三回、四回、五回、またはそれを超える回数繰り返される、請求項１～１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  16. 有効量の式（Ｉ－ｃ）の化合物：
    Figure 0007656589000081
    を含む、対象における転移性乳癌を治療するための医薬組成物であって、
    前記対象に経口投与されるパルボシクリブと組み合わせて、前記対象に経口投与される、医薬組成物。
  17. 前記式（Ｉ－ｃ）の化合物の有効量が、３０ｍｇ～１０００ｍｇである、請求項１６に記載の医薬組成物。
  18. 前記パルボシクリブの有効量が、６０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、または１２５ｍｇである、請求項１６または１７に記載の医薬組成物。
  19. 前記パルボシクリブが、前記対象に一日一回、最長２１日間連続して投与され、その後に最長７日間連続して治療休止が続き、パルボシクリブによる治療とその後に続く治療休止とのサイクルが、一回、二回、三回、四回、五回、またはそれを超える回数繰り返される、請求項１６～１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  20. 前記式（Ｉ－ｃ）の化合物を含む医薬組成物が、前記対象に一日一回、最長２１日間連続して投与され、その後に最長７日間連続して治療休止が続き、前記式（Ｉ－ｃ）の化合物による治療とその後に続く治療休止とのサイクルが、一回、二回、三回、四回、五回、またはそれを超える回数繰り返される、請求項１６～１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  21. 前記パルボシクリブの投与が、前記式（Ｉ－ｃ）の化合物を含む医薬組成物の投与の前に行われる、請求項１６～２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  22. 前記パルボシクリブの投与が、前記式（Ｉ－ｃ）の化合物を含む医薬組成物の投与の少なくとも３０分前に行われる、請求項２１に記載の医薬組成物。
  23. 前記パルボシクリブの投与が、前記式（Ｉ－ｃ）の化合物を含む医薬組成物の投与の後に行われる、請求項１６～２２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  24. 前記パルボシクリブの投与が、前記式（Ｉ－ｃ）の化合物を含む医薬組成物の投与の少なくとも３０分後に行われる、請求項２３に記載の医薬組成物。
  25. 有効量の式（Ｉ－ｃ）の化合物：
    Figure 0007656589000082
    またはその薬学的に許容可能な塩を含む、選択的エストロゲン受容体分解のための医薬組成物であって、
    対象に経口投与されるパルボシクリブと組み合わせて、前記対象に経口投与される、医薬組成物。
  26. （ｉ）式（Ｉ－ｃ）の化合物：
    Figure 0007656589000083
    またはその薬学的に許容可能な塩、
    （ｉｉ）パルボシクリブ、および
    （ｉｉｉ）使用説明書
    を含む、キット。
  27. 有効量の式（Ｉ－ｃ）の化合物：
    Figure 0007656589000084
    を含む、対象における乳癌を治療するための医薬組成物であって、
    前記式（Ｉ－ｃ）の化合物の有効量が、１０ｍｇ～１０００ｍｇであり、
    有効量のパルボシクリブと組み合わせて前記対象に投与される、医薬組成物。
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