JP7663045B2

JP7663045B2 - 化合物

Info

Publication number: JP7663045B2
Application number: JP2021125771A
Authority: JP
Inventors: 英司小松; 宏一朗飯田
Original assignee: Mitsubishi Chemical Corp
Current assignee: Mitsubishi Chemical Corp
Priority date: 2021-07-30
Filing date: 2021-07-30
Publication date: 2025-04-16
Anticipated expiration: 2041-07-30
Also published as: JP2023020417A

Description

本発明は、核酸、タンパク質、多糖などの生体物質に容易に導入することができる新規近赤外光吸収色素化合物に関する。

近赤外光を吸収または近赤外光を発光する色素は、新規なセンサーや、invitro及びinvivoイメージングなどへの応用に対して、大きな関心を集めている。例えば、近赤外蛍光は、多くの多様な分子を追跡または分析する非破壊的な方法として使用でき、このような分子は蛍光色素で標識されており、色素の蛍光を検出することができる。核酸、タンパク質、多糖などの生体物質への色素の標識は、色素分子にＮ－ヒドロキシスクシンイミドエステル基などを導入して生体物質への結合部位として利用することが一般的である。

近赤外領域の光のなかでも、生体の窓と呼ばれる、生体内の物質や水に吸収されにくい６５０－１０００ｎｍの波長域（近赤外領域）の吸収及び発光を有する色素としては、シアニン色素などが挙げられる（例えば、特許文献１）。
シアニン色素のうち、インドシアニングリーン（ＩＣＧ）は臨床使用が承認されているが、光安定性が低く、合成経路が長いなどの欠点がある。

また、蛍光色素は、その骨格の適切な位置への重原子の導入により、蛍光色素の励起一重項状態から励起三重項状態への項間交差を促進させることができる。その蛍光色素の励起三重項状態エネルギーが酸素分子へエネルギー移動することで一重項酸素が発生することが報告されている。そのため、近年では、こうした蛍光色素の特徴を光線力学的治療分野へ応用することにも興味が持たれている（例えば、非特許文献１）。

国際公開第２００７／００５２２２号

Chem.Soc.Rev.,2013,42,77-88

しかしながら、前述の先行技術は、近赤外光領域に吸収はあるものの、抗体などの生体物質との結合部位を有していないため、光線力学的治療分野への応用に際して、必ずしも有効な化合物ではなく、新規な色素の開発が求められていた。

本発明は、生体物質への結合部位であるＮ－ヒドロキシスクシンイミドエステル基を有し、かつ、生体の窓と呼ばれる波長域の光を吸収して励起することで一重項酸素を発生する近赤外光吸収色素化合物を提供するものである。

本発明者は、上記課題に鑑み鋭意検討した結果、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル基が、ハロゲン原子が置換したアザジピロメテンとホウ素原子からなる構造（アザＢＯＤＩＰＹ骨格）を有する骨格に、スペーサを介して連結した色素化合物が、吸収波長を６５０ｎｍ以上に有し、生体の窓と呼ばれる波長域に対応し、かつ、生体物質に容易に導入可能であることを見出し、本発明を完成するに至った。

即ち、本発明の要旨は、以下の通りである。

［１］下記式（１）で表される化合物。

［式（１）中、Ｘ^１は、ハロゲン原子を表す。
Ａｒ^１は、置換基を有していても良い炭素数３～２０の（ヘテロ）アリール基を表す。
Ａｒ^２は、水素原子または置換基を有していても良い炭素数３～２０の（ヘテロ）アリール基を表す。
ただし、Ａｒ^１またはＡｒ^２はＺ^１と結合しても良く、Ａｒ^１またはＡｒ^２が有する置換基がＺ^１と結合しても良い。
Ａｒ^１及びＡｒ^２が有していても良い置換基は、炭素数１～２０のアルキル基、炭素数２～２０のアルケニル基、炭素数１～２０のアルコキシ基、炭素数３～２０の（ヘテロ）アリールオキシ基、炭素数２～２０のアルキルカルボニル基、炭素数７～２０のアリールカルボニル基、炭素数２～２０のアルキルアミノ基、炭素数６～２０のアリールアミノ基、炭素数２～２０のアルキルアミド基、炭素数３～２０の（ヘテロ）アリール基、炭素数４～１６のポリアルキルエーテル基、第４級アンモニウム基、スルホン酸基、またはスルホン酸の塩のいずれか、或いはこれらの組み合わせである。
Ｙ^１は、フッ素原子またはトリフルオロメチル基を表す。
Ｚ^１は、直接結合または２価の芳香族連結基を表す。
Ｒ^１は、３つ以上の単結合を介してＺ^１とＮ－ヒドロキシスクシンイミドエステル基をつなぐ基を表す。］

［２］前記式（１）で表される化合物が下記式（２）で表される化合物である［１］に記載の化合物。

［式（２）中、Ａｒ^１、Ａｒ^２、Ｘ^１、Ｙ^１、Ｚ^１、Ｒ^１は、前記式（１）におけるＡｒ^１、Ａｒ^２、Ｘ^１、Ｙ^１、Ｚ^１、Ｒ^１と同義である。］

［３］前記式（２）で表される化合物が下記式（３）で表される化合物である［２］に記載の化合物。

［式（３）中、Ａｒ^１、Ａｒ^２、Ｙ^１、Ｚ^１、Ｒ^１は、前記式（１）におけるＡｒ^１、Ａｒ^２、Ｙ^１、Ｚ^１、Ｒ^１と同義である。］

本発明により、生体の窓と呼ばれる波長域に対応し、生体物質への結合部位であるＮ－ヒドロキシスクシンイミドエステル基を有する色素化合物が提供される。

化合物１、化合物２及び中間体１５の吸収スペクトル測定チャートである。

以下に、本発明の実施の形態を詳細に説明するが、本発明は以下の実施の形態に限定されるものではなく、その要旨の範囲内で種々に変形して実施することができる。

なお、本明細書において「（ヘテロ）アリールオキシ基」、「（ヘテロ）アリール基」とは、それぞれヘテロ原子を含んでいてもよいアリールオキシ基、ヘテロ原子を含んでいてもよいアリール基、を表す。「ヘテロ原子を含んでいてもよい」とは、アリール基またはアリールオキシ基の主骨格を形成する炭素原子のうち１又は２以上の炭素原子がヘテロ原子に置換されていることを表し、ヘテロ原子としては窒素原子、酸素原子、硫黄原子、リン原子、ケイ素原子等が挙げられる。中でも耐久性の観点から窒素原子が好ましい。

本発明の化合物は、下記式（１）で表される化合物（以下、「式（１）の色素」と称す場合がある。）である。

式（１）の色素は、アザジピロメテンとホウ素原子からなる構造（アザＢＯＤＩＰＹ骨格）を有するため、赤色から赤外の比較的長波長に吸収を示し、さらに、対応する光照射により励起した色素は、そのエネルギーを周囲の分子へエネルギー移動させることができる特徴を有する。それに加え、式（１）の色素は、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル基を、色素骨格のπ共役系構造から離れた位置に１つ有するため、生体物質内の第一級アミンに対して１つの色素分子を、上記の優れた光物性を保ったまま、容易に導入することが可能である。

また、式（１）の色素は、Ｘ^１（ハロゲン原子）がアザＢＯＤＩＰＹ骨格の４位（ピロール環のβ位）に結合していることが特徴の一つである。アザＢＯＤＩＰＹ骨格では４位にＨＯＭＯ（最高占有軌道）が大きく分布しているため、その位置にハロゲン原子が直接結合していることで、アザＢＯＤＩＰＹ骨格とハロゲン原子との間の相互作用が最も強くなる。そのため、式（１）の色素の吸収波長に対応する光を照射した場合、一重項状態へ励起した式（１）の色素は、ハロゲン原子の重原子効果によって励起三重項状態へ項間交差が起こりやすくなると推測される。このような光物性を有しているため、光照射下で酸素分子が共存する場合には、一重項酸素が発生する（式（１）の色素から酸素分子へのエネルギー移動が行われ、酸素分子が一重項酸素へと励起される）。一重項酸素は、例えば生体内のがん細胞を失活させることができるため、式（１）の色素である本発明の化合物を例えば抗体と結合させて生体内で一重項酸素を発生させることによって、より効果的にがん細胞を失活化できると考えられる。

＜Ｘ^１＞
Ｘ^１は、ハロゲン原子を表す。
Ｘ^１は、重原子効果の観点から、臭素原子またはヨウ素原子であることが好ましく、さらに化合物の光安定性の観点から臭素原子であることが好ましい。

＜Ｙ^１＞
Ｙ^１は、フッ素原子またはトリフルオロメチル基を表す。
Ｙ^１は、製造が容易な点で、フッ素原子であることが好ましい。一方、光安定性の観点から、トリフルオロメチル基であることが好ましい。
なお、式（１）中の２個のＹ^１は互いに同一であっても良く、異なるものであっても良い。

＜Ａｒ^１＞
Ａｒ^１は、置換基を有していても良い炭素数３～２０の（ヘテロ）アリール基を表す。
Ａｒ^１は、吸収波長の観点から、置換基を有していても良いフェニル基であることが好ましい。

Ａｒ^１が有していても良い置換基は、炭素数１～２０のアルキル基、炭素数２～２０のアルケニル基、炭素数１～２０のアルコキシ基、炭素数３～２０の（ヘテロ）アリールオキシ基、炭素数２～２０のアルキルカルボニル基、炭素数７～２０のアリールカルボニル基、炭素数２～２０のアルキルアミノ基、炭素数６～２０のアリールアミノ基、炭素数２～２０のアルキルアミド基、炭素数３～２０の（ヘテロ）アリール基、炭素数４～１６のポリアルキルエーテル基、第４級アンモニウム基、スルホン酸基、またはスルホン酸の塩のいずれか、或いはこれらの組み合わせである。これらの置換基のうち、溶解性の点から、炭素数１～２０のアルキル基、炭素数１～２０のアルコキシ基、炭素数４～１０のポリアルキルエーテル基、第４級アンモニウム基、スルホン酸基、またはスルホン酸の塩のいずれか、或いはこれらの組み合わせであることが好ましい。

Ａｒ^１は、Ｚ^１と結合しても良く、Ａｒ^１が有する置換基が、Ｚ^１と結合しても良い。
式（１）中の２個のＡｒ^１は、互いに同一であっても良く、異なるものであっても良い。

＜置換基＞
Ａｒ^１及び後述のＡｒ^２が有していても良い置換基の具体例は以下の通りである。

具体的なアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ－ペンチル基、ｎ－ヘキシル基、１－メチルペンチル基、４－メチル－２－ペンチル基、３，３－ジメチルブチル基、２－エチルブチル基、ｎ－ヘプチル基、１－メチルヘキシル基、ｎ－オクチル基、ｔｅｒｔ－オクチル基などが挙げられる。

具体的なアルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ基、オクチルオキシ基などが挙げられる。

具体的な（ヘテロ）アリール基としては、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、テルフェニル基、ピリジル基などが挙げられる。

ポリアルキルエーテル基は、下記式（５）で表される基を用いることができる。

［式（５）中、Ｕは、水素原子、メチル基またはエチル基を表し、ｎは２以上７以下の整数を表す。＊は、Ａｒ^１またはＡｒ^２との結合位置を表す。］

中でも、溶解性の観点から、Ｕはメチル基であることが好ましく、ｎは４以上であることが好ましい。

第４級アンモニウム基としては、下記式（６）で表される基を用いることができる。

［式（６）中、Ｒ^１１～Ｒ^１３は、各々独立に炭素数１～４のアルキル基を表し、Ｔは対イオンを表す。＊は、Ａｒ^１またはＡｒ^２との結合位置を表す。］

Ｒ^１１～Ｒ^１３は、溶解性の観点から、メチル基またはエチル基であることが好ましい。
具体的なＴとしては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、テトラフルオロホウ酸（ＢＦ_４）、ヘキサフルオロりん酸（ＰＦ_６）などが挙げられ、中でも化合物の安定性の観点から、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が好ましい。

スルホン酸の塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩が挙げられる。

＜Ａｒ^２＞
Ａｒ^２は、水素原子または置換基を有していても良い炭素数３～２０の（ヘテロ）アリール基を表す。
Ａｒ^２は、吸収波長の観点から、置換基を有していても良いフェニル基であることが好ましい。
Ａｒ^２が有していても良い置換基は、前記Ａｒ^１が有していても良い置換基と同様である。溶解性の点から、炭素数１～２０のアルキル基、炭素数１～２０のアルコキシ基、炭素数４～１０のポリアルキルエーテル基、第４級アンモニウム基、スルホン酸基、またはスルホン酸の塩のいずれか、或いはこれらの組み合わせであることが好ましい。

Ａｒ^２は、Ｚ^１と結合しても良く、Ａｒ^２が有する置換基が、Ｚ^１と結合しても良い。
式（１）中の２個のＡｒ^２は、互いに同一であっても良く、異なるものであっても良い。

＜Ｚ^１＞
Ｚ^１は、直接結合または２価の芳香族連結基を表す。
Ｚ^１は、製造が容易な点で、直接結合であることが好ましい。Ｚ^１は、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル基を色素骨格から遠ざけることができる点で、２価の芳香族連結基であることが好ましく、吸収波長の短波長化を防ぐ点で、フェニレン基、ビフェニレン基、テルフェニレン基、フルオレンジイル基のいずれかが好ましい。

＜Ｒ^１＞
Ｒ^１は、３つ以上の単結合を介してＺ^１とＮ－ヒドロキシスクシンイミドエステル基をつなぐ基を表す。Ｒ^１は、下記式（７）で表されることが好ましい。

［式中、Ｑは、－ＣＨ_２－、－Ｏ－、－ＣＯ－、－ＮＨ－、及び－Ｓ－からなる群より選ばれるいずれかの基を表し、ｍは２以上、３０以下の整数を表す。ｍ個のＱは、同じでもよく、また異なっていてもよい。］

Ｑとしては、中でも、化学的な耐久性に優れる点で、－ＣＨ_２－、－Ｏ－を含むことが好ましい。

＜Ｚ^１の結合箇所＞
Ｚ^１は、アザジピロメテン構造のいずれに結合しても良い。Ｚ^１は、Ａｒ^２、Ａｒ^１を介して結合しても良く、後述する式（２）のようにアザジピロメテン構造の４位（ピロール環のβ位）に結合しても良い。製造が容易な点で、式（２）の位置で結合することが好ましい。

＜好適色素＞
式（１）の色素は、式（１）中のＺ^１の置換位置が、アザジピロメテン構造の４位（ピロール環のβ位）であることが好ましい。すなわち、下記式（２）で表される化合物であることが好ましく、特に、Ｘ^１が臭素原子である下記式（３）で表される化合物であることが好ましい。

＜具体例＞
以下に、本発明の化合物である式（１）の色素の好ましい具体例を示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。

＜合成方法＞
本発明の化合物は、下記反応式に示されるように、アザジピロメテンとホウ素原子からなる構造にハロゲン原子および保護されたカルボン酸を置換した中間体を合成した後、カルボン酸の保護基を脱保護してカルボン酸中間体またはカルボン酸塩中間体へと変換し、そのカルボン酸中間体またはカルボン酸塩中間体をＮ－ヒドロキシスクシンイミドエステル基へと変換することで合成することができる。具体的な合成方法は、後述の実施例の項に記載の化合物１の合成例に示す通りである。

（上記反応式中、Ｘ^１，Ａｒ^１，Ａｒ^２，Ｙ^１，Ｚ^１，Ｒ^１は前記式（１）におけると同義である。）

以下、実施例を示して本発明について更に具体的に説明する。本発明は以下の実施例に限定されるものではなく、本発明はその要旨を逸脱しない限り任意に変更して実施できる。

＜化合物１の合成＞

２００ｍＬナスフラスコに、中間体１（Org. Lett. 2009, 11, 23, 5386-5389記載の方法に準じて合成した。１．６９ｇ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（７５ｍＬ）を入れ、窒素雰囲気下、氷浴で冷却した。そこへ、イミダゾール（１．７６ｇ）とｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（１．９３ｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。更に水（２００ｍＬ）及び酢酸エチル（５００ｍＬ）を加えて分液洗浄した。油相を回収し減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（中性シリカゲル、ジクロロメタン／ヘキサン＝１／２）で精製したところ、黒緑色固体として中間体２を１．８７ｇ得た。

５００ｍＬナスフラスコに、中間体２（１．８６ｇ）とジクロロメタン（１１５ｍＬ）を入れ、室温で撹拌しながら、Ｎ－ブロモスクシンイミド（０．４４ｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（中性シリカゲル、ジクロロメタン／ヘキサン＝３５／６５）で精製したところ、金属光沢のある暗緑色固体として中間体３を２．０５ｇ得た。

１００ｍＬナスフラスコに、１－（トシルオキシ）－３，６，９，１２－テトラオキサペンタデカン－１５－酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．９９ｇ）、４－ブロモフェノール（２．１７ｇ）、炭酸カリウム（２．１７ｇ）、及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）を入れ、窒素雰囲気下、７０℃で５時間撹拌した。室温まで冷却後、溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（中性シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝５／５）で精製したところ、無色透明油状物として中間体４を４．３２ｇ得た。

２００ｍＬフラスコに、中間体４（４．３２ｇ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２．７６ｇ）、酢酸カリウム（４．４４ｇ）、ジクロロ（１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム・ジクロロメタン付加物（０．３７ｇ）及び１，４－ジオキサン（７０ｍＬ）を入れ、窒素雰囲気下、１００℃で８時間撹拌した。室温まで冷却後、水（２００ｍＬ）及びジクロロメタン（３００ｍＬ）を加えて分液洗浄した。油相を回収し減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（中性シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝５／５）で精製したところ、淡黄色油状物としての中間体５を４．５７ｇ得た。

窒素雰囲気下、３００ｍＬフラスコに、中間体３（１．０ｇ）、中間体５（０．８８ｇ）、トルエン（３５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（８ｍＬ）及び２ｍｏｌ／Ｌりん酸三カリウム水溶液（３．６ｍＬ）を入れ、撹拌した。その溶液に、３０ｍＬシュレンク管で酢酸パラジウム（２７ｍｇ）と２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシ－１，１’－ビフェニル（９９ｍｇ）とテトラヒドロフラン（７ｍＬ）を室温で１０分間撹拌して調製した触媒溶液を加え、８０℃で１．５時間撹拌した。室温まで冷却後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（中性シリカゲル、ジクロロメタン／酢酸エチル／メタノール＝５／５／０→２／２／１）で精製した。得られた粗体を３００ｍＬフラスコに入れ、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）と酢酸（３２ｍｇ）と１Ｍフッ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム／テトラヒドロフラン溶液（０．５４ｍＬ）を加えて室温で３０分間撹拌した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（中性シリカゲル、酢酸エチル／ジクロロメタン＝４／６）で精製したところ、暗緑色固体として中間体６を１．０２ｇ得た。

３００ｍＬナスフラスコに、中間体６（１．００ｇ）、ジクロロメタン（５０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）を入れ、室温で撹拌しながら、Ｎ－ブロモスクシンイミド（０．１９ｇ）を加え、室温で４０分間撹拌した。ここへ水（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（２００ｍＬ）を加えて分液洗浄した。油相を回収し減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（中性シリカゲル、ジクロロメタン／酢酸エチル／メタノール＝５／５／０→２５／２５／２）で精製したところ、暗緑色固体として中間体７を１．０４ｇ得た。

２００ｍＬフラスコに、中間体７（０．２５ｇ）、１，３－プロパンスルトン（０．１５ｇ）、炭酸セシウム（０．４１ｇ）及びテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）を入れ、窒素雰囲気下、８０℃で２．５時間撹拌した。室温まで冷却後、減圧濃縮し、アセトン（２０ｍＬ）とジエチルエーテル（１２０ｍＬ）を加え、吸引ろ過した。得られたろ取物を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水＝５／５）で精製したところ、黒青色固体としての中間体８を０．１４ｇ得た。

２００ｍＬフラスコに、中間体８（１２０ｍｇ）、４Ｍ塩化水素／１，４－ジオキサン溶液（４０ｍＬ）を入れ、室温で２．５時間撹拌した後、減圧濃縮し、中間体９の粗体を得た。精製は行わずに、このまま次の反応を行った。
２００ｍＬフラスコに、中間体９の粗体を入れ、水（３０ｍＬ）と炭酸ナトリウム（６０ｍｇ）を入れ、室温で１０分間撹拌した。減圧濃縮し、得られた残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水＝５／５）で精製したところ、黒青色固体としての中間体１０を１０９ｍｇ得た。

２００ｍＬフラスコに、中間体１０（４３ｍｇ）、炭酸Ｎ，Ｎ’－ジスクシンイミジル（２８ｍｇ）、ピリジン（０．２ｍＬ）及びジメチルスルホキシド（７ｍＬ）を入れ、窒素雰囲気下、５５℃で３時間撹拌した。室温まで冷却後、ジエチルエーテル（８０ｍＬ）を加え、上澄み液を除去した。残渣にメタノールを加えて減圧濃縮し、逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水＝５／５）で精製したところ、黒青色固体としての化合物１を４５ｍｇ得た。

＜化合物２の合成例＞

３００ｍＬフラスコに、中間体１（１．２０ｇ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３５ｍＬ）を入れ、窒素雰囲気下、５０℃で撹拌した。その溶液に、２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エチルブロミド（合計４４．２ｇ）と炭酸カリウム（合計２８．３ｇ）を徐々に加えながら５０℃で１５．５時間撹拌した。室温まで冷却後、水（２５０ｍＬ）及びヘキサン／酢酸エチル（１／３）混合溶媒（４００ｍＬ）を加えて分液洗浄した。油相を回収し減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（中性シリカゲル、ジクロロメタン／酢酸エチル＝９７／３→９／１）で精製したところ、暗緑色固体として中間体１１を１．５８ｇ得た。

５００ｍＬナスフラスコに、中間体１１（２．２０ｇ）とジクロロメタン（２７０ｍＬ）を入れ、室温で撹拌しながら、Ｎ－ブロモスクシンイミド（０．４８ｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（中性シリカゲル、ジクロロメタン／酢酸エチル＝９５／５→９／１）で精製したところ、暗緑色固体として中間体１２を２．４０ｇ得た。

５００ｍＬナスフラスコに、４－（４－ブロモフェニル）酪酸（１０．６ｇ）とメタノール（２００ｍＬ）を入れ、撹拌しながら濃硫酸（２．５ｍＬ）を滴下した後、９０℃で３時間撹拌した。室温まで冷却した後、水（２００ｍＬ）とジクロロメタン（１５０ｍＬ）を加え分液洗浄した。油相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過後減圧濃縮したところ、無色油状物として中間体１３を１１．２ｇ得た。

５００ｍＬフラスコに、中間体１３（１１．２ｇ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１２．７ｇ）、酢酸カリウム（１２．８ｇ）、ジクロロ（１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム・ジクロロメタン付加物（１．１ｇ）及びジメチルスルホキシド（１００ｍＬ）を入れ、８５℃で５時間撹拌した。室温まで冷却後、水（３００ｍＬ）及びジクロロメタン（１５０ｍＬ）を加えて分液洗浄し、さらにジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。油相を回収し減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（中性シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝１／４）で精製したところ、無色油状物としての中間体１４を１１．９ｇ得た。

窒素雰囲気下、３００ｍＬフラスコに、中間体１２（２．２１ｇ）、中間体１４（１．０２ｇ）、トルエン（８０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２７ｍＬ）及び２ｍｏｌ／Ｌりん酸三カリウム水溶液（７．４ｍＬ）を入れ、撹拌した。その溶液に、３０ｍＬシュレンク管で酢酸パラジウム（５５．５ｍｇ）と２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシ－１，１’－ビフェニル（２０２ｍｇ）とテトラヒドロフラン（５ｍＬ）を室温で１０分間撹拌して調製した触媒溶液を加え、８０℃で７．５時間撹拌した。室温まで冷却後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（中性シリカゲル、ジクロロメタン／酢酸エチル＝９５／５→９／１）で精製したところ、暗緑色固体として中間体１５を１．６５ｇ得た。

５００ｍＬナスフラスコに、中間体１５（１．６０ｇ）とジクロロメタン（１５０ｍＬ）を入れ、室温で撹拌しながら、Ｎ－ブロモスクシンイミド（０．２８ｇ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（中性シリカゲル、ジクロロメタン／酢酸エチル＝９／１→８５／１５）で精製したところ、暗緑色固体として化合物２を１．６６ｇ得た。
なお、化合物２は、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル基を有さないが、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル基は、生体分子との結合に必要な基であり、吸収波長、一重項酸素生成能の確認においてＮ－ヒドロキシスクシンイミドエステル基の有無の影響は小さいと考えられる。

＜吸収スペクトルの評価＞
株式会社日立製作所の分光光度計Ｕ－３９００Ｈを用いて、以下に示す各化合物の１０^－５ｍｏｌ／Ｌのジクロロメタン溶液を調液してそれぞれ吸収スペクトルを測定した。測定波長域は４００ｎｍ～９００ｎｍとした。

（実施例１）
得られた化合物１について、アセトニトリル－水（７／３）混合溶液を用い、吸収スペクトルの測定を行った。測定結果を図１に示す。化合物１の極大吸収波長は６７３ｎｍであった。

（参考例１）
化合物２について、トルエン溶液を用い、吸収スペクトルの測定を行った。測定結果を図１に示す。化合物２の極大吸収波長は６８５ｎｍであった

（参考例２）
中間体１５について、トルエン溶液を用い、吸収スペクトルの測定を行った。測定結果を図１に示す。中間体１５の極大吸収波長は６９１ｎｍであった。

＜一重項酸素生成能の評価＞
一重項酸素生成能を、一重項酸素の発光を検出することで評価した。測定用溶媒はトルエンとし、１ｃｍの角セルで励起波長の吸光度が２となるように各化合物の濃度を調整した。分光器（Ａｃｔｅｓ社製、ＣＳＭ－３３０）を用い、検出器は光電子増倍管（浜松ホトニクス製、Ｒ５５０９－４３）を用いた。励起波長は６６０ｎｍで測定を行った。

（参考例３）
得られた化合物２について、一重項酸素発生の測定を行った。化合物２のトルエン溶液からは１２７０ｎｍに一重項酸素による発光が明瞭に観測された。
化合物２の測定結果から、化合物１もまた、一重項酸素生成能を有することが推定される。

（参考比較例１）
中間体１５について、一重項酸素発生の測定を行った。中間体１５のトルエン溶液からは１２７０ｎｍに一重項酸素による発光が観測されなかった。

Claims

下記式（２）で表される化合物。

［式（２）中、Ｘ^１は、ハロゲン原子を表す。
Ａｒ^１は、置換基を有していても良いフェニル基を表す。
Ａｒ^２は、水素原子または置換基を有していても良い炭素数３～２０の（ヘテロ）アリール基を表す。
ただし、Ａｒ^１またはＡｒ^２はＺ^１と結合しても良く、Ａｒ^１またはＡｒ^２が有する置換基がＺ^１と結合しても良い。
Ａｒ^１及びＡｒ^２が有していても良い置換基は、炭素数１～２０のアルキル基、炭素数２～２０のアルケニル基、炭素数１～２０のアルコキシ基、炭素数３～２０の（ヘテロ）アリールオキシ基、炭素数２～２０のアルキルカルボニル基、炭素数７～２０のアリールカルボニル基、炭素数２～２０のアルキルアミノ基、炭素数６～２０のアリールアミノ基、炭素数２～２０のアルキルアミド基、炭素数３～２０の（ヘテロ）アリール基、炭素数４～１６のポリアルキルエーテル基、第４級アンモニウム基、スルホン酸基、またはスルホン酸の塩のいずれか、或いはこれらの組み合わせである。
Ｙ^１は、フッ素原子またはトリフルオロメチル基を表す。
Ｚ^１は、フェニレン基を表す。
Ｒ^１は、３つ以上の単結合を介してＺ^１とＮ－ヒドロキシスクシンイミドエステル基をつなぐ基を表す。］
前記式（２）で表される化合物が下記式（３）で表される化合物である請求項１に記載の化合物。

［式（３）中、Ａｒ^１、Ａｒ^２、Ｙ^１、Ｚ^１、Ｒ^１は、前記式（２）におけるＡｒ^１、Ａｒ^２、Ｙ^１、Ｚ^１、Ｒ^１と同義である。］