JP7664026B2 - Efinaconazole-containing topical nail solution - Google Patents
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Description
本発明は、エフィナコナゾール含有爪外用液に関する。 The present invention relates to an external nail solution containing efinaconazole.
爪真菌症（爪白癬）は、Trichophyton rubrum等の皮膚糸状菌又はAspergillus、Scopulariopsis、Fusarium等の真菌によって引き起こされる爪甲、爪床、又はこの両方に生じる疾患である。エフィナコナゾール（(2R,3R)-2-(2,4-Difluorophenyl)-3-(4-methylenepiperidin-1-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol）は、真菌細胞膜の主要構成成分であるエルゴステロールの生合成を阻害することから、爪真菌症を治療する外用薬として用いられている（特許文献１～４）。具体的には、エフィナコナゾールは、エルゴステロールの前駆体であるラノステロールの１４位メチル基の脱メチル化反応を阻害する。
Onychomycosis (tinea unguium) is a disease occurring in the nail plate, nail bed, or both, caused by dermatophyte fungi such as Trichophyton rubrum, or fungi such as Aspergillus, Scopulariopsis, and Fusarium. Efinaconazole ((2R,3R)-2-(2,4-Difluorophenyl)-3-(4-methylenepiperidin-1-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol) inhibits the biosynthesis of ergosterol, a major component of fungal cell membranes, and is therefore used as a topical drug to treat onychomycosis (
一方、エフィナコナゾールのようなトリアゾール系抗真菌化合物は、例えば変色などの保存時での不安定性を示すことが知られている（特許文献３）。 On the other hand, triazole antifungal compounds such as efinaconazole are known to exhibit instability during storage, such as discoloration (Patent Document 3).
本発明は、安定で爪透過性が良好なエフィナコナゾール含有爪外用液を提供することを目的の一つとする。 One of the objectives of the present invention is to provide an efinaconazole-containing external nail solution that is stable and has good nail permeability.
本発明の一実施形態によると、エフィナコナゾールと、ｌ－メントール又は２－メルカプトベンズイミダゾールと、を含むことを特徴とするエフィナコナゾール含有爪外用液が提供される。 According to one embodiment of the present invention, an efinaconazole-containing external nail solution is provided, which is characterized by containing efinaconazole and l-menthol or 2-mercaptobenzimidazole.
オレイルアルコール、ヘキシルデカノール及びイソステアリルアルコールからなる群から選択される１つ以上の不揮発性溶剤をさらに含んでもよい。 It may further contain one or more non-volatile solvents selected from the group consisting of oleyl alcohol, hexyldecanol, and isostearyl alcohol.
前記不揮発性溶剤がオレイルアルコール、ヘキシルデカノール及びイソステアリルアルコールの組合せであってもよい。 The non-volatile solvent may be a combination of oleyl alcohol, hexyldecanol, and isostearyl alcohol.
前記エフィナコナゾール含有爪外用液を１００重量％としたときに、前記オレイルアルコールを１０重量％以下の含有量で含んでもよい。 When the efinaconazole-containing topical nail solution is taken as 100% by weight, the oleyl alcohol may be contained in an amount of 10% by weight or less.
前記エフィナコナゾール含有爪外用液を１００重量％としたときに、前記ヘキシルデカノールを２０重量％以下の含有量で含んでもよい。 When the efinaconazole-containing external nail solution is taken as 100% by weight, the hexyldecanol may be contained in an amount of 20% by weight or less.
前記エフィナコナゾール含有爪外用液を１００重量％としたときに、前記イソステアリルアルコールを３重量％以下の含有量で含んでもよい。 When the efinaconazole-containing topical nail solution is taken as 100% by weight, the isostearyl alcohol may be contained in an amount of 3% by weight or less.
無水クエン酸と、ジブチルヒドロキシトルエン又は没食子酸プロピルと、をさらに含んでもよい。 It may further contain anhydrous citric acid, dibutylhydroxytoluene or propyl gallate.
本発明の一実施形態によると、安定で爪透過性が良好なエフィナコナゾール含有爪外用液が提供される。 According to one embodiment of the present invention, an efinaconazole-containing external nail solution that is stable and has good nail permeability is provided.
以下、本発明に係るエフィナコナゾール含有爪外用液について詳細に説明する。ただし、本発明のエフィナコナゾール含有爪外用液は、以下に示す実施形態及び実施例の記載内容に限定して解釈されるものではない。 The efinaconazole-containing external nail solution according to the present invention will be described in detail below. However, the efinaconazole-containing external nail solution according to the present invention should not be interpreted as being limited to the description of the following embodiments and examples.
一実施形態において、エフィナコナゾール含有爪外用液を１００重量％としたときに、エフィナコナゾールを０．５重量％以上１５重量％以下含むことができる。一実施形態において、エフィナコナゾールを１０重量％含むことができる。 In one embodiment, when the efinaconazole-containing external nail solution is taken as 100% by weight, the solution may contain 0.5% by weight or more and 15% by weight or less of efinaconazole. In one embodiment, the solution may contain 10% by weight of efinaconazole.
本発明の一実施形態に係るエフィナコナゾール含有爪外用液は、エフィナコナゾールと、オレイルアルコール、ヘキシルデカノール及びイソステアリルアルコールからなる群から選択される１つ以上の不揮発性溶剤と、ｌ－メントール又は２－メルカプトベンズイミダゾールと、を含む。一実施形態において、エフィナコナゾール含有爪外用液は、エフィナコナゾールと、オレイルアルコール、ヘキシルデカノール及びイソステアリルアルコールからなる群から選択される不揮発性溶剤を２つ又は３つ組合せて含有してもよい。 An efinaconazole-containing external nail solution according to one embodiment of the present invention contains efinaconazole, one or more non-volatile solvents selected from the group consisting of oleyl alcohol, hexyldecanol, and isostearyl alcohol, and 1-menthol or 2-mercaptobenzimidazole. In one embodiment, the efinaconazole-containing external nail solution may contain efinaconazole and a combination of two or three non-volatile solvents selected from the group consisting of oleyl alcohol, hexyldecanol, and isostearyl alcohol.
一実施形態において、エフィナコナゾール含有爪外用液は、不揮発性溶剤として、オレイルアルコール、ヘキシルデカノール及びイソステアリルアルコールを組合せて含有することが好ましい。エフィナコナゾールと、不揮発性溶剤として、オレイルアルコール、ヘキシルデカノール及びイソステアリルアルコールを組合せて含有することにより、安定で良好な爪透過性を有するエフィナコナゾール含有爪外用液を提供することができる。 In one embodiment, the efinaconazole-containing external nail solution preferably contains a combination of oleyl alcohol, hexyldecanol, and isostearyl alcohol as non-volatile solvents. By containing efinaconazole in combination with oleyl alcohol, hexyldecanol, and isostearyl alcohol as non-volatile solvents, an efinaconazole-containing external nail solution that is stable and has good nail permeability can be provided.
一実施形態において、エフィナコナゾール含有爪外用液を１００重量％としたときに、オレイルアルコールを１０重量％以下の含有量で含むことが好ましい。オレイルアルコールを１０重量％よりも多く含有すると、保存時のエフィナコナゾール含有爪外用液において、エフィナコナゾールの類縁物質の増加を十分に抑制できないこともあるため、好ましくない。 In one embodiment, when the efinaconazole-containing external nail solution is taken as 100% by weight, it is preferable that the oleyl alcohol content is 10% by weight or less. If the oleyl alcohol content is more than 10% by weight, it is not preferable because the increase of efinaconazole-related substances may not be sufficiently suppressed in the efinaconazole-containing external nail solution during storage.
一実施形態において、エフィナコナゾール含有爪外用液を１００重量％としたときに、ヘキシルデカノールを２０重量％以下の含有量で含むことが好ましい。 In one embodiment, it is preferable that the efinaconazole-containing external nail solution contains hexyldecanol in an amount of 20% by weight or less when the total weight of the solution is 100% by weight.
一実施形態において、エフィナコナゾール含有爪外用液を１００重量％としたときに、イソステアリルアルコールを３重量％以下の含有量で含むことが好ましい。イソステアリルアルコールを３重量％よりも多く含有すると、保存時のエフィナコナゾール含有爪外用液において、エフィナコナゾールの類縁物質の増加を抑制できても、わずかに変色することがある。 In one embodiment, when the efinaconazole-containing external nail solution is taken as 100% by weight, it is preferable that the isostearyl alcohol content is 3% by weight or less. If the isostearyl alcohol content is more than 3% by weight, the efinaconazole-containing external nail solution may slightly discolor during storage, even if the increase in efinaconazole-related substances can be suppressed.
一実施形態において、エフィナコナゾール含有爪外用液は、爪の透過性を補助的に促進する還元剤として、硫黄原子含有化合物を用いることができる。還元剤として、たとえば、システイン誘導体（Ｌ－システイン塩酸塩等）、システアミン塩酸塩、チオグリコール酸及びその誘導体（チオグリコール酸アンモニウム、チオグリコール酸２－エチルヘキシル、チオグリコール酸ブチル、チオグリコール酸メトキシブチル、トリメチロールプロパントリス（チオグリコレート）等）、１－チオグリセロール、２－メルカプトエタノール、β－メルカプトプロピオン酸及びその誘導体（β－メルカプトプロピオン酸２－エチルヘキシル、β－メルカプトプロピオン酸３－メトキシブチル、トリメチロールプロパントリス（β－チオプロピオネート）等）、チオリンゴ酸及びその誘導体（ナトリウム塩等）等のメルカプタン類、チオ硫酸ナトリウムから１つ以上を選択することができる。 In one embodiment, the efinaconazole-containing nail topical solution may use a sulfur atom-containing compound as a reducing agent that auxiliarily promotes nail permeability. The reducing agent may be selected from, for example, one or more of cysteine derivatives (such as L-cysteine hydrochloride), cysteamine hydrochloride, thioglycolic acid and its derivatives (such as ammonium thioglycolate, 2-ethylhexyl thioglycolate, butyl thioglycolate, methoxybutyl thioglycolate, trimethylolpropane tris(thioglycolate)), 1-thioglycerol, 2-mercaptoethanol, β-mercaptopropionic acid and its derivatives (such as 2-ethylhexyl β-mercaptopropionate, 3-methoxybutyl β-mercaptopropionate, trimethylolpropane tris(β-thiopropionate)), thiomalic acid and its derivatives (such as sodium salts) and other mercaptans, and sodium thiosulfate.
本実施形態に係るエフィナコナゾール含有爪外用液は、還元剤として、２－メルカプトベンズイミダゾールを用い、上記の還元剤を補助的に併用することもできる。なお、後述する比較例に示すように、ピロ亜硫酸ナトリウムを用いた場合の爪外用液は、爪透過性が低く、液中に析出物が生じる事があるほか、エフィナコナゾールの分解が進行する。また、Ｎ－アセチルシステインを用いた場合の爪外用液、爪透過性は亢進するものの、エフィナコナゾールの分解が進行し、好ましくない。 The efinaconazole-containing external nail solution according to this embodiment uses 2-mercaptobenzimidazole as a reducing agent, and the above-mentioned reducing agents can also be used in combination as an auxiliary agent. As shown in the comparative example described below, the external nail solution using sodium pyrosulfite has low nail permeability, may produce precipitates in the solution, and also promotes decomposition of efinaconazole. Furthermore, the external nail solution using N-acetylcysteine has increased nail permeability, but promotes decomposition of efinaconazole, which is undesirable.
一実施形態において、エフィナコナゾール含有爪外用液を１００重量％としたときに、ｌ－メントールを０．０１重量％以上４重量％以下の含有量で含むことが好ましく、１重量％以上２重量％以下の含有量で含むことがより好ましい。または、エフィナコナゾール含有爪外用液を１００重量％としたときに、２－メルカプトベンズイミダゾールを０．００１重量％以上０．６５重量％以下の含有量で含むことが好ましい。 In one embodiment, when the efinaconazole-containing external nail solution is taken as 100% by weight, it is preferable that the 1-menthol content is 0.01% by weight or more and 4% by weight or less, and more preferably 1% by weight or more and 2% by weight or less. Alternatively, when the efinaconazole-containing external nail solution is taken as 100% by weight, it is preferable that the 2-mercaptobenzimidazole content is 0.001% by weight or more and 0.65% by weight or less.
本発明に係るエフィナコナゾール含有爪外用液において、上記の不揮発性溶剤を用いることにより、エフィナコナゾールの爪に対する透過性を向上させ、エフィナコナゾールの類縁物質の生成を抑制することができる。また、透過促進剤として、ｌ－メントール又は還元剤を含むことにより、エフィナコナゾールの爪に対する透過性をさらに向上させることができる。 By using the above-mentioned non-volatile solvent in the efinaconazole-containing external nail solution of the present invention, the permeability of efinaconazole into the nail can be improved and the production of efinaconazole-related substances can be suppressed. In addition, by including l-menthol or a reducing agent as a permeation enhancer, the permeability of efinaconazole into the nail can be further improved.
一実施形態において、エフィナコナゾール含有爪外用液は、抗酸化剤として、無水クエン酸と、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）又は没食子酸プロピルと、をさらに含むことができる。一実施形態において、エフィナコナゾール含有爪外用液を１００重量％としたときに、無水クエン酸を０．０１重量％以上２重量％以下、０．１重量％以上１重量％以下の含有量で含むことができる。エフィナコナゾール含有爪外用液を１００重量％としたときに、ＢＨＴ又は没食子酸プロピルを０．０１重量％以上２重量％以下、０．１重量％以上１重量％以下の含有量で含むことが好ましい。 In one embodiment, the efinaconazole-containing external nail solution may further contain anhydrous citric acid and dibutylhydroxytoluene (BHT) or propyl gallate as antioxidants. In one embodiment, the efinaconazole-containing external nail solution may contain anhydrous citric acid in an amount of 0.01% by weight or more and 2% by weight or less, and 0.1% by weight or more and 1% by weight or less, when the efinaconazole-containing external nail solution is taken as 100% by weight. It is preferable that the efinaconazole-containing external nail solution contains BHT or propyl gallate in an amount of 0.01% by weight or more and 2% by weight or less, and 0.1% by weight or more and 1% by weight or less, when the efinaconazole-containing external nail solution is taken as 100% by weight.
特許文献３においては、ＢＨＴを含む製剤の安定性と、没食子酸プロピル（プロピル ガラート）を含む製剤の不安定性が開示されているが、本発明に係るエフィナコナゾール含有爪外用液においては、没食子酸プロピルを用いても安定である。これは、アジピン酸ジイソプロピルと乳酸アルキル（Ｃ１２－Ｃ１５）を不揮発性溶剤として用いる特許文献３のエフィナコナゾール含有製剤と、上述した不揮発性溶剤を含有する本発明に係るエフィナコナゾール含有爪外用液との組成の相違に起因するものと推察される。
一実施形態において、エフィナコナゾール含有爪外用液は、安定化剤をさらに含んでもよい。安定化剤としては、例えば、エデト酸ナトリウム水和物、エデト酸二カリウム、エチレンジアミンコハク酸、ジエチレントリアミン五酢酸、エチレンジアミンヒドロキシエチル三酢酸三ナトリウム、ヒドロキシエタンジホスホン酸、フィチン酸、及び、リンゴ酸を用いることができるが、エデト酸ナトリウム水和物が最も好ましい。一実施形態において、エフィナコナゾール含有爪外用液を１００重量％としたときに、安定化剤を０．０００１重量％以上１重量％以下、０．０００２重量％以上０．１重量％以下の含有量で含むことが好ましい。 In one embodiment, the efinaconazole-containing external nail solution may further contain a stabilizer. Examples of stabilizers that can be used include sodium edetate hydrate, dipotassium edetate, ethylenediamine succinic acid, diethylenetriamine pentaacetic acid, trisodium ethylenediamine hydroxyethyl triacetate, hydroxyethane diphosphonic acid, phytic acid, and malic acid, with sodium edetate hydrate being the most preferred. In one embodiment, the stabilizer is preferably contained in an amount of 0.0001% by weight or more and 1% by weight or less, or 0.0002% by weight or more and 0.1% by weight or less, when the efinaconazole-containing external nail solution is taken as 100% by weight.
一実施形態において、エフィナコナゾール含有爪外用液は、薬学的許容される１つ以上の溶媒を含むことができる。溶媒としては、例えば、水、アルコール、ポリオール、エーテル、エステル、アルデヒド、ケトン、脂肪酸、脂肪アルコール、及び脂肪エステルが挙げられる。例えば、エタノール、３－プロパンジオール、１，２－ブタンジオール、１，２，３－プロパントリオール、１，３－ブタンジオール、１，４－ブタンジオール、イソプロピルアルコール及び２－アミノ－２－メチル－１－プロパノールを用いることができるが、これらに限定されるものではない。 In one embodiment, the efinaconazole-containing topical nail solution may contain one or more pharma- ceutically acceptable solvents. Examples of the solvents include water, alcohols, polyols, ethers, esters, aldehydes, ketones, fatty acids, fatty alcohols, and fatty esters. Examples of the solvents that may be used include, but are not limited to, ethanol, 3-propanediol, 1,2-butanediol, 1,2,3-propanetriol, 1,3-butanediol, 1,4-butanediol, isopropyl alcohol, and 2-amino-2-methyl-1-propanol.
［ｐＨ］
一実施形態において、エフィナコナゾール含有爪外用液は、エフィナコナゾールの酸解離定数（ｐＫａ）以下であることが好ましい。具体的には、エフィナコナゾールは、ｐＫａ＝６．３４であることから、エフィナコナゾール含有爪外用液は、ｐＨ６．３４以下であることが好ましい。一般に、分子型の薬物は、イオン型の薬物より透過性が高いことが知られている。エフィナコナゾール含有爪外用液がｐＨ６．３４以下であることにより、分子型のエフィナコナゾールの割合が大きくなり、エフィナコナゾールの爪透過性が向上するため好ましい。
[pH]
In one embodiment, the efinaconazole-containing external nail solution is preferably equal to or lower than the acid dissociation constant (pKa) of efinaconazole. Specifically, since efinaconazole has a pKa of 6.34, the efinaconazole-containing external nail solution is preferably equal to or lower than pH 6.34. In general, it is known that molecular drugs have higher permeability than ionic drugs. By setting the pH of the efinaconazole-containing external nail solution to 6.34 or lower, the proportion of molecular efinaconazole is increased, and the nail permeability of efinaconazole is improved, which is preferable.
［表面張力］
一実施形態において、エフィナコナゾール含有爪外用液は、２５ｍＮ／ｍ以下の表面張力を有することが好ましい。このような低い表面張力を有することにより、エフィナコナゾール含有爪外用液が爪全体、爪と指の隙間へも十分に広がることができる。本明細書において、エフィナコナゾール含有爪外用液の表面張力は、毛管上昇方式の測定方法により測定するものとする。
[surface tension]
In one embodiment, the efinaconazole-containing external nail solution preferably has a surface tension of 25 mN/m or less. Such a low surface tension allows the efinaconazole-containing external nail solution to spread sufficiently over the entire nail and into the gap between the nail and the finger. In this specification, the surface tension of the efinaconazole-containing external nail solution is measured by a capillary rise method.
［粘度］
一実施形態において、エフィナコナゾール含有爪外用液は、患部へ塗布する観点から、５ｍＰａ・ｓ以下であることが好ましい。本明細書において、エフィナコナゾール含有爪外用液の粘度は、微量差圧式粘度計により測定するものとする。
[viscosity]
In one embodiment, the viscosity of the efinaconazole-containing external nail solution is preferably 5 mPa·s or less from the viewpoint of application to an affected area. In this specification, the viscosity of the efinaconazole-containing external nail solution is measured by a micro-differential pressure viscometer.
［性状］
一実施形態において、エフィナコナゾール含有爪外用液は、目視で無色透明～微黄色透明であることが好ましく、特に無色透明であることが好ましい。本明細書において、エフィナコナゾール含有爪外用液の性状は、製造直後と、エフィナコナゾール含有爪外用液を高密度ポリエチレン製の気密容器に入れた状態で６０℃、相対湿度６０％ＲＨで２週間保存した後で目視により変化の有無を評価するものとする。
[Properties]
In one embodiment, the efinaconazole-containing external nail solution is preferably colorless and transparent to slightly yellowish and transparent when visually observed, and particularly preferably colorless and transparent. In this specification, the properties of the efinaconazole-containing external nail solution are evaluated by visually evaluating the presence or absence of changes immediately after production and after storing the efinaconazole-containing external nail solution in an airtight container made of high-density polyethylene at 60°C and a relative humidity of 60% RH for 2 weeks.
［エフィナコナゾールの含有量］
一実施形態において、エフィナコナゾール含有爪外用液は、６０℃、相対湿度６０％ＲＨで２週間保存した後のエフィナコナゾールの含有量が、規定された含有量の９５％以上１０５％以下であることが好ましい。本明細書において、エフィナコナゾールの含有量は、ＨＰＬＣ法により測定し、実測定値及び蒸散率から、溶媒等の蒸散量を加味して補正して算出するものとする。
[Efinaconazole content]
In one embodiment, the efinaconazole-containing external nail solution preferably has an efinaconazole content of 95% or more and 105% or less of the specified content after storage for 2 weeks at 60° C. and a relative humidity of 60% RH. In this specification, the efinaconazole content is measured by HPLC and calculated by correcting the actual measured value and evaporation rate with consideration of the evaporation amount of the solvent, etc.
［総類縁物質量］
本明細書において、安定性の評価として、エフィナコナゾール含有爪外用液を６０℃、相対湿度６０％ＲＨで２週間保存した後のエフィナコナゾールの総類縁物質量を、ＨＰＬＣ法により測定する。クロマトグラム上に得られたエフィナコナゾールのピーク面積を１００とし、エフィナコナゾール由来の各類縁物質のピーク面積の比の総和から、総類縁物質（％）を算出する。このとき、実測定値及び蒸散率から、溶媒等の蒸散量を加味して補正して算出するものとする。一実施形態において、エフィナコナゾール含有爪外用液は、６０℃、相対湿度６０％ＲＨで２週間保存後のエフィナコナゾールに由来する類縁物質の総類縁物質量が０．９７％未満、０．７０％以下、又は０．６０％以下であることが好ましい。本明細書において、総類縁物質量がこの範囲にあれば、後述する比較例１よりも安定である。
[Total amount of related substances]
In the present specification, the stability is evaluated by measuring the total amount of efinaconazole related substances by HPLC after storing the efinaconazole-containing external nail solution at 60° C. and a relative humidity of 60% RH for 2 weeks. The peak area of efinaconazole obtained on the chromatogram is set to 100, and the total related substances (%) is calculated from the sum of the ratios of the peak areas of each related substance derived from efinaconazole. At this time, the calculation is corrected by taking into account the evaporation amount of the solvent, etc. from the actual measurement value and the evaporation rate. In one embodiment, the efinaconazole-containing external nail solution preferably has a total amount of related substances derived from efinaconazole less than 0.97%, 0.70% or less, or 0.60% or less after storing for 2 weeks at 60° C. and a relative humidity of 60% RH. In the present specification, if the total amount of related substances is within this range, it is more stable than Comparative Example 1 described later.
［爪透過性］
本明細書において、エフィナコナゾールの爪透過性は、Ｓｕｇｉｕｒａ ｅｔ．ａｌ，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ２０１４，５８，７，３８３７－３８４２に記載された方法に準じて測定するものとする。一実施形態において、エフィナコナゾール含有爪外用液は、爪透過速度が０．３μｇ／ｃｍ2／ｄａｙ以上であることが好ましい。また、一実施形態において、エフィナコナゾール含有爪外用液は、累積透過量が例えば６日間で１．０μｇ／ｃｍ2以上、又は１．５μｇ／ｃｍ2以上であることが好ましい。
[Nail transparency]
In the present specification, the nail permeability of efinaconazole is measured according to the method described in Sugiura et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2014, 58, 7, 3837-3842. In one embodiment, the efinaconazole-containing external nail solution preferably has a nail permeation rate of 0.3 μg/cm 2 /day or more. In one embodiment, the efinaconazole-containing external nail solution preferably has a cumulative permeation amount of 1.0 μg/cm 2 or more, or 1.5 μg/cm 2 or more, for example, over 6 days.
［製造方法］
本発明の一実施形態に係るエフィナコナゾール含有爪外用液は、公知の製造方法により製造することができる。図１は、本発明の一実施形態に係るエフィナコナゾール含有爪外用液の製造方法を示すフロー図である。一実施形態において、エフィナコナゾール含有爪外用液は、例えば、溶剤、湿潤剤、ｌ－メントール又は還元剤、抗酸化剤及び安定化剤を溶解し、撹拌・混合した後に、エフィナコナゾールを添加して、撹拌・混合する。上記の溶剤を用いて定容し、エフィナコナゾール溶液を調製する。エフィナコナゾール溶液をろ過したエフィナコナゾール含有爪外用液を、容器に充填した後に装栓する。エフィナコナゾール含有爪外用液を充填した容器を包装してもよい。
[Production method]
The efinaconazole-containing external nail solution according to one embodiment of the present invention can be produced by a known production method. FIG. 1 is a flow chart showing a production method of the efinaconazole-containing external nail solution according to one embodiment of the present invention. In one embodiment, the efinaconazole-containing external nail solution is prepared by, for example, dissolving a solvent, a wetting agent, 1-menthol or a reducing agent, an antioxidant and a stabilizer, stirring and mixing, and then adding efinaconazole, stirring and mixing. The efinaconazole solution is adjusted to a constant volume using the above-mentioned solvent. The efinaconazole-containing external nail solution obtained by filtering the efinaconazole solution is filled into a container and then plugged. The container filled with the efinaconazole-containing external nail solution may be packaged.
［比較例１］
特許文献３の実施例７の記載に基づき、比較例１を製造した。具体的には、９５％エタノールに、デカメチルシクロペンタシロキサン、不揮発性溶剤としてアジピン酸ジイソプロピル及び乳酸アルキル（Ｃ１２－１５）、抗酸化剤としてジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、無水クエン酸を溶解し、溶液１を調製した。精製水にエデト酸ナトリウム水和物を添加して溶解し、溶液１に添加して、撹拌・混合することにより溶液２を調製した。溶液２にエフィナコナゾールを溶解し、９５％エタノールを用いて定容し、比較例１のエフィナコナゾール溶液を調製した。比較例１のエフィナコナゾール溶液をろ過し、比較例１のエフィナコナゾール含有爪外用液を調製した。
[Comparative Example 1]
Comparative Example 1 was prepared based on the description of Example 7 of
［比較例２］
比較例２として、不揮発性溶剤としてアジピン酸ジイソプロピル及び乳酸アルキル（Ｃ１２－１５）に替えて、ヘキシルデカノール及びオレイルアルコールを用いたこと以外は、比較例１の製造方法と同様に、比較例２のエフィナコナゾール含有爪外用液を調製した。
[Comparative Example 2]
As Comparative Example 2, an efinaconazole-containing external nail solution of Comparative Example 2 was prepared in the same manner as in Comparative Example 1, except that hexyldecanol and oleyl alcohol were used instead of diisopropyl adipate and alkyl lactate (C12-15) as the non-volatile solvent.
［実施例１］
本発明の実施例１として、還元剤である２－メルカプトベンズイミダゾールを添加したこと以外は、比較例２の製造方法と同様に、実施例１のエフィナコナゾール含有爪外用液を調製した。
[Example 1]
As Example 1 of the present invention, an efinaconazole-containing external nail solution of Example 1 was prepared in the same manner as in Comparative Example 2, except that 2-mercaptobenzimidazole, a reducing agent, was added.
［比較例３］
比較例３として、２－メルカプトベンズイミダゾールに替えて還元剤であるピロ亜硫酸ナトリウムを添加したこと以外は、実施例１の製造方法と同様に、比較例３のエフィナコナゾール含有爪外用液を調製した。
[Comparative Example 3]
As Comparative Example 3, an efinaconazole-containing external nail solution of Comparative Example 3 was prepared in the same manner as in Example 1, except that sodium pyrosulfite, a reducing agent, was added instead of 2-mercaptobenzimidazole.
［比較例４］
比較例４として、不揮発性溶剤としてアジピン酸ジイソプロピル及び乳酸アルキル（Ｃ１２－１５）に替えて、ヘキシルデカノール、イソステアリルアルコール及びオレイルアルコールを用いたこと以外は、比較例１の製造方法と同様に、比較例４のエフィナコナゾール含有爪外用液を調製した。
[Comparative Example 4]
As Comparative Example 4, an efinaconazole-containing external nail solution of Comparative Example 4 was prepared in the same manner as in Comparative Example 1, except that hexyldecanol, isostearyl alcohol, and oleyl alcohol were used instead of diisopropyl adipate and alkyl lactate (C12-15) as the non-volatile solvent.
［比較例５］
比較例５として、還元剤であるＮ－アセチルシステインを添加したこと以外は、比較例４の製造方法と同様に、比較例５のエフィナコナゾール含有爪外用液を調製した。
[Comparative Example 5]
As Comparative Example 5, an efinaconazole-containing external nail solution of Comparative Example 5 was prepared in the same manner as in Comparative Example 4, except that N-acetylcysteine, a reducing agent, was added.
［実施例２］
本発明の実施例２として、ｌ－メントールを添加したこと以外は、比較例４の製造方法と同様に、実施例２のエフィナコナゾール含有爪外用液を調製した。
[Example 2]
As Example 2 of the present invention, an efinaconazole-containing external nail solution of Example 2 was prepared in the same manner as in Comparative Example 4, except that 1-menthol was added.
［比較例６］
比較例６として、抗酸化剤としてＢＨＴと無水クエン酸に替えて、没食子酸プロピルと無水クエン酸を用いたこと以外は、比較例１の製造方法と同様に、比較例６のエフィナコナゾール含有爪外用液を調製した。
[Comparative Example 6]
As Comparative Example 6, an efinaconazole-containing external nail solution of Comparative Example 6 was prepared in the same manner as in Comparative Example 1, except that propyl gallate and anhydrous citric acid were used as the antioxidants instead of BHT and anhydrous citric acid.
［実施例３］
本発明の実施例３として、ｌ－メントールを添加したこと以外は、比較例６の製造方法と同様に、実施例３のエフィナコナゾール含有爪外用液を調製した。
[Example 3]
As Example 3 of the present invention, an efinaconazole-containing external nail solution of Example 3 was prepared in the same manner as in Comparative Example 6, except that 1-menthol was added.
比較例１～３及び実施例１のエフィナコナゾール含有爪外用液の組成を表１に示す。
比較例４～６及び実施例２～３のエフィナコナゾール含有爪外用液の組成を表２に示す。
［ｐＨ測定］
保存開始前の実施例１～３及び比較例１～６のエフィナコナゾール含有爪外用液について、ｐＨメータを用いて、ｐＨを測定した。測定結果を表３に示す。実施例１～３及び比較例１～６のエフィナコナゾール含有爪外用液のｐＨは、エフィナコナゾールのｐＫａである６．３４よりも低く、分子型の比率が大きく、エフィナコナゾールの爪透過性が向上すると推察された。
[pH Measurement]
The pH of the efinaconazole-containing external nail solutions of Examples 1 to 3 and Comparative Examples 1 to 6 before the start of storage was measured using a pH meter. The measurement results are shown in Table 3. The pH of the efinaconazole-containing external nail solutions of Examples 1 to 3 and Comparative Examples 1 to 6 was lower than 6.34, which is the pKa of efinaconazole, and it was presumed that the ratio of molecular forms was high, and thus the nail permeability of efinaconazole was improved.
［表面張力測定］
保存開始前の実施例１～３及び比較例１～６のエフィナコナゾール含有爪外用液について、毛管上昇方式表面張力計を用いて、表面張力を測定した。測定結果を表３に示す。実施例１～３及び比較例１～６のエフィナコナゾール含有爪外用液は、２５ｍＮ／ｍ以下の表面張力を有し、爪全体、爪と指の隙間へも十分に広がり得ることが明らかとなった。
[Surface tension measurement]
The surface tension of the efinaconazole-containing external nail solutions of Examples 1 to 3 and Comparative Examples 1 to 6 before the start of storage was measured using a capillary rise type surface tensiometer. The measurement results are shown in Table 3. It was revealed that the efinaconazole-containing external nail solutions of Examples 1 to 3 and Comparative Examples 1 to 6 had a surface tension of 25 mN/m or less and could sufficiently spread over the entire nail and into the gap between the nail and the finger.
［粘度測定］
保存開始前の実施例１～３及び比較例１～６のエフィナコナゾール含有爪外用液について、微量差圧式粘度計を用いて、粘度を測定した。測定結果を表３に示す。実施例１～３及び比較例１～６のエフィナコナゾール含有爪外用液は、５ｍＰａ・ｓ以下の粘度を有し、患部への塗布が良好に行えることが明らかとなった。
[Viscosity measurement]
The efinaconazole-containing external nail solutions of Examples 1 to 3 and Comparative Examples 1 to 6 were measured for viscosity using a micro-differential pressure viscometer before the start of storage. The measurement results are shown in Table 3. It was revealed that the efinaconazole-containing external nail solutions of Examples 1 to 3 and Comparative Examples 1 to 6 had a viscosity of 5 mPa·s or less and could be smoothly applied to the affected area.
［性状の評価］
６０℃、相対湿度６０％ＲＨで２週間保存した実施例１～３及び比較例１～６のエフィナコナゾール含有爪外用液について、目視による性状の評価を行った。評価結果を表３に示す。還元剤であるピロ亜硫酸ナトリウムを含む比較例３のエフィナコナゾール含有爪外用液においては、製造直後から液中に微量の析出物が認められたが、６０℃、相対湿度６０％ＲＨで２週間保存した後はさらに液体が微黄色となり濁りが確認された。また、還元剤であるＮ－アセチルシステインを含む比較例５においても、液体が微黄色となり濁りが確認された。一方、還元剤である２－メルカプトベンズイミダゾールを含む実施例１のエフィナコナゾール含有爪外用液については、無色・透明な性状を維持した。これらの結果より、本発明に係るエフィナコナゾール含有爪外用液には、還元剤であれば利用可能というわけではなく、２－メルカプトベンズイミダゾールが特異的に利用可能な還元剤であることが示された。このような知見は従来知られておらず、本発明において初めて見出された知見である。
[Evaluation of properties]
The properties of the efinaconazole-containing external nail solutions of Examples 1 to 3 and Comparative Examples 1 to 6 stored at 60°C and 60% RH for 2 weeks were evaluated by visual inspection. The evaluation results are shown in Table 3. In the efinaconazole-containing external nail solution of Comparative Example 3 containing sodium pyrosulfite as a reducing agent, a small amount of precipitate was observed in the solution immediately after production, but after storage at 60°C and 60% RH for 2 weeks, the liquid further turned slightly yellow and became turbid. In addition, in Comparative Example 5 containing N-acetylcysteine as a reducing agent, the liquid turned slightly yellow and became turbid. On the other hand, the efinaconazole-containing external nail solution of Example 1 containing 2-mercaptobenzimidazole as a reducing agent maintained colorless and transparent properties. These results show that not all reducing agents can be used for the efinaconazole-containing external nail solution of the present invention, but 2-mercaptobenzimidazole is a specifically usable reducing agent. Such a finding was not known in the past and was discovered for the first time in the present invention.
［含有量測定］
６０℃、相対湿度６０％ＲＨで２週間保存した実施例１～３及び比較例１～６のエフィナコナゾール含有爪外用液について、ＨＰＬＣ法にて、エフィナコナゾールの含有量を測定した。測定結果を表３に示す。実施例１～３及び比較例１～６のエフィナコナゾール含有爪外用液においては、保存後のエフィナコナゾールの含有量は許容範囲にあることが明らかとなった。
[Content measurement]
The efinaconazole content of the efinaconazole-containing external nail solutions of Examples 1 to 3 and Comparative Examples 1 to 6 stored for 2 weeks at 60° C. and a relative humidity of 60% RH was measured by HPLC. The measurement results are shown in Table 3. It was revealed that the efinaconazole content of the efinaconazole-containing external nail solutions of Examples 1 to 3 and Comparative Examples 1 to 6 after storage was within the acceptable range.
［総類縁物質量測定］
６０℃、相対湿度６０％ＲＨで２週間保存した実施例１～３及び比較例１～６のエフィナコナゾール含有爪外用液について、ＨＰＬＣ法にて、エフィナコナゾールに由来する類縁物質の総類縁物質量を測定した。測定結果を表３に示す。ピロ亜硫酸ナトリウムを含む比較例３のエフィナコナゾール含有爪外用液、及びＮ－アセチルシステインを含む比較例５のエフィナコナゾール含有爪外用液においては、類縁物質の増加が認められた。一方、実施例１～３のエフィナコナゾール含有爪外用液においては、類縁物質の十分な抑制が可能であることが明らかとなった。還元剤であっても、２－メルカプトベンズイミダゾールを含む実施例１のエフィナコナゾール含有爪外用液おいては、類縁物質の十分な抑制が可能であったことから、２－メルカプトベンズイミダゾールは、本発明に係るエフィナコナゾール含有爪外用液に特異的に利用可能な還元剤であることが示された。
[Total related substance amount measurement]
The total amount of related substances derived from efinaconazole was measured by HPLC for the efinaconazole-containing external nail solutions of Examples 1 to 3 and Comparative Examples 1 to 6 stored for 2 weeks at 60°C and a relative humidity of 60% RH. The measurement results are shown in Table 3. An increase in related substances was observed in the efinaconazole-containing external nail solution of Comparative Example 3 containing sodium pyrosulfite and the efinaconazole-containing external nail solution of Comparative Example 5 containing N-acetylcysteine. On the other hand, it was revealed that the efinaconazole-containing external nail solutions of Examples 1 to 3 were able to sufficiently suppress related substances. Even though it is a reducing agent, the efinaconazole-containing external nail solution of Example 1 containing 2-mercaptobenzimidazole was able to sufficiently suppress related substances, so it was shown that 2-mercaptobenzimidazole is a reducing agent that can be specifically used for the efinaconazole-containing external nail solution of the present invention.
［爪透過性の評価］
実施例１～３及び比較例１～６のエフィナコナゾール含有爪外用液について、爪透過性を評価した。具体的には、足親指の爪を注射用水に５分浸漬後、６ｍｍ角にカットし、注射用水に２時間浸漬したものを爪サンプルとして用いた。リザーバー液として、４％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含むリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）（ｐＨ７．４）を用いた。ただし、実施例３及び比較例６のエフィナコナゾール含有爪外用液については、足親指の爪を注射用水に５分浸漬後、６ｍｍ角にカットし、注射用水に２時間浸漬後に１０分間乾燥させたものを爪サンプルとして用いた。なお、リザーバー液は、滅菌済みＰＢＳでＢＳＡを溶解し、１％アジ化ナトリウム水溶液をＢＳＡ溶液に対して１：１００の割合で添加し、０．２２μｍフィルターでろ過し、減圧脱泡器で２時間脱気して調製した。フランツ型拡散セル（パーメギア社、６ｍＬ、ジャケット付）と、ネイルアダプター（パーメギア社、ネイルアダプター、３ｍｍ径の穴）を用いた。
[Evaluation of nail permeability]
The nail permeability was evaluated for the efinaconazole-containing external nail solutions of Examples 1 to 3 and Comparative Examples 1 to 6. Specifically, the nail samples were prepared by immersing the nail of the big toe in water for injection for 5 minutes, cutting it into 6 mm square pieces, and immersing it in water for injection for 2 hours. As the reservoir solution, phosphate buffered saline (PBS) (pH 7.4) containing 4% bovine serum albumin (BSA) was used. However, for the efinaconazole-containing external nail solutions of Example 3 and Comparative Example 6, the nail samples were prepared by immersing the nail of the big toe in water for injection for 5 minutes, cutting it into 6 mm square pieces, immersing it in water for injection for 2 hours, and drying it for 10 minutes. The reservoir solution was prepared by dissolving BSA in sterilized PBS, adding 1% sodium azide aqueous solution to the BSA solution in a ratio of 1:100, filtering the solution through a 0.22 μm filter, and degassing the solution for 2 hours with a vacuum defoamer. A Franz-type diffusion cell (Permegia, 6 mL, jacketed) and a nail adapter (Permegia, nail adapter, 3 mm diameter hole) were used.
上記のように準備した爪サンプルをネイルアダプターに挟み、フランツ型拡散セル内にリザーバー液を充填した。ネイルアダプターをフランツ型拡散セルに設置した。これを３２℃で撹拌しながら一晩インキュベートした。実施例１～３及び比較例１～６のエフィナコナゾール含有爪外用液をそれぞれ、爪甲に５μＬ添加し、１時間後にサンプリングした。翌日から１日１回、４００μＬずつサンプリングし、サンプリング後はリザーバー液４００μＬを補充した。サンプリングした液をＬＣ－ＭＳ／ＭＳで解析し、エフィナコナゾールの透過量を測定した。 The nail sample prepared as described above was sandwiched between a nail adaptor, and the Franz diffusion cell was filled with reservoir fluid. The nail adaptor was placed in the Franz diffusion cell. This was incubated overnight with stirring at 32°C. 5 μL of each of the efinaconazole-containing external nail solutions of Examples 1 to 3 and Comparative Examples 1 to 6 was added to the nail plate, and a sample was taken one hour later. From the following day, 400 μL of each solution was sampled once a day, and 400 μL of reservoir fluid was replenished after sampling. The sampled solutions were analyzed by LC-MS/MS to measure the amount of efinaconazole permeated.
測定した爪透過速度及び累積透過量を表４に示す。また、エフィナコナゾール含有爪外用液の爪透過量の経時変化を図２～４に示す。
表４及び図２～４の結果から、実施例１～３のエフィナコナゾール含有爪外用液は、良好な爪透過性を示すことが明らかとなった。また、ピロ亜硫酸ナトリウムを含む比較例３のエフィナコナゾール含有爪外用液では、爪透過性が低いことが明らかとなった。 The results in Table 4 and Figures 2 to 4 reveal that the efinaconazole-containing external nail solutions of Examples 1 to 3 exhibit good nail permeability. In addition, it is clear that the efinaconazole-containing external nail solution of Comparative Example 3, which contains sodium pyrosulfite, exhibits low nail permeability.
Claims (3)
ｌ－メントール又は２－メルカプトベンズイミダゾールと、
オレイルアルコール、ヘキシルデカノール及びイソステアリルアルコールからなる群から選択される１つ以上の不揮発性溶剤と、を含む、エフィナコナゾール含有爪外用液であって、
前記エフィナコナゾール含有爪外用液が前記前記オレイルアルコールを含むとき、前記エフィナコナゾール含有爪外用液１００重量％に対して、前記オレイルアルコールを１０重量％以下の含有量で含み、又は
前記エフィナコナゾール含有爪外用液が前記前記ヘキシルデカノールを含むとき、前記エフィナコナゾール含有爪外用液１００重量％に対して、前記ヘキシルデカノールを２０重量％以下の含有量で含み、又は
前記エフィナコナゾール含有爪外用液が前記前記イソステアリルアルコールを含むとき、前記エフィナコナゾール含有爪外用液１００重量％に対して、前記イソステアリルアルコールを３重量％以下の含有量で含むことを特徴とするエフィナコナゾール含有爪外用液。 Efinaconazole,
1-menthol or 2-mercaptobenzimidazole,
and one or more non-volatile solvents selected from the group consisting of oleyl alcohol, hexyldecanol, and isostearyl alcohol,
When the efinaconazole-containing external nail solution contains the oleyl alcohol, the oleyl alcohol is contained in an amount of 10% by weight or less relative to 100% by weight of the efinaconazole-containing external nail solution; or
When the efinaconazole-containing external nail solution contains the hexyldecanol, the hexyldecanol is contained in an amount of 20% by weight or less relative to 100% by weight of the efinaconazole-containing external nail solution; or
When the efinaconazole-containing external nail solution contains the isostearyl alcohol, the efinaconazole-containing external nail solution contains the isostearyl alcohol in an amount of 3% by weight or less relative to 100% by weight of the efinaconazole- containing external nail solution.
ジブチルヒドロキシトルエン又は没食子酸プロピルと、
をさらに含むことを特徴とする請求項１又は２に記載のエフィナコナゾール含有爪外用液。 Anhydrous citric acid,
dibutylhydroxytoluene or propyl gallate,
The efinaconazole-containing external nail solution according to claim 1 or 2 , further comprising:
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