JP7664909B2

JP7664909B2 - 拡散強調核磁気共鳴画像法

Info

Publication number: JP7664909B2
Application number: JP2022517469A
Authority: JP
Inventors: マシュー・ブラックリッジ; コンスタンティノス・ゾーンパス－ペトリディス
Original assignee: Institute of Cancer Research Royal Cancer Hospital
Current assignee: Institute of Cancer Research Royal Cancer Hospital
Priority date: 2019-09-18
Filing date: 2020-09-09
Publication date: 2025-04-18
Anticipated expiration: 2040-09-09
Also published as: GB201913481D0; GB2591671A; GB202014185D0; GB2591671B; US12189010B2; EP4031892A1; GB2588513B; JP2022548924A; GB202103933D0; GB2588513A; EP4549985A2; KR20220065765A; US20220291317A1; EP4549985A3; WO2021052838A1

Description

本開示は、拡散強調核磁気共鳴画像法の実行に関する。

全身拡散強調核磁気共鳴画像法（ＷＢＤＷＩ）は、以下の病気のステージ及びレスポンスの評価のための魅力的且つ非侵襲的なツールである：悪性リンパ腫、前立腺からの転移性骨疾患［１］、［２］、及び、乳がん［３］；ＷＢＤＷＩは、最近、骨髄腫関連の骨疾患の評価に関する病気の度合いを評価するためのＮＩＣＥガイドラインに導入された［４］。この技術は、磁気の勾配の応用を通して組織内の水の拡散速度に対する核磁気共鳴画像法コントラストの感作を行うものであり、イメージ内の拡散強調の規模を調整するように操作することができる。この技術を使用して病気の組織と健康的な組織との間で生じるコントラストにより、骨格内の骨の病気の度合いをレビューするための感度のあるツールを、放射線従事者に提供することができる。イメージ内の拡散強調の度合いは、いわゆる「ｂ値」の変更を通して随意に操作することができ、拡散強調勾配のタイミング及び強さを、１つの変数にカプセル化することができる（典型的には、臨床システムで、０～５０００ｓ／ｍｍ²の範囲）。２以上のｂ値で、同じ解剖学的な場所に関するイメージを獲得することによって、ＷＢＤＷＩは、水の「見かけの拡散係数」（ＡＤＣ）のボクセルワイズでの定量をもたらし、これは、抗腫瘍治療に対する腫瘍の応答の潜在的な代理マーカーである。以前の解剖病理学的な研究で示していたのは、治療後のＡＤＣにおける上昇は、腫瘍の微小環境の破壊を示すことができ、そして、結果として、腫瘍の細胞性における減少を示すことができ、これは、腫瘍のネクローシスを示すことができる［５］－［７］。

最近のＷＢＤＷＩの研究は、頭部から大腿中央までの一連の連続的なイメージングステーションを通しての軸平面において典型的得られ、ここで、各ステーションは、３０～５０のイメージングスライスからなる。このほか、（ｉ）ｂ値が３以上の方向において適用され、ＡＤＣの方向的に独立した測定を生じさせ、そして、（ｉｉ）こうした技術が、解剖学的な核磁気共鳴画像法と比較して、低いＳ／Ｎ比（ＳＮＲ）を有するため、各拡散強調イメージが複数回得られる（平均値は、より高いＳＮＲを伴うイメージをもたらす）。このことにより、スライスごとに３０～５０のイメージ獲得をもたらすことができ（３つのｂ値を用いたとき）、全体の獲得タイムとして２０～３０分必要となる。解剖学的なイメージングシーケンスと、患者のセットアップと、ポジショニングを加えることで、こうした作業は、おおよそ１時間もの時間を全研究として必要になる。このことは、ＷＢＤＷＩを、一般的な臨床のワークフローに採用するにあたって、悲惨なボトルネックをもたらす；これまで増えつつある患者の人口が、イメージングセンターへのキャパシティのプレッシャーを増やすことになり、そのことが、こうした長時間のイメージング研究を行うことをためらわせるものとなる。さらには、ＷＢＤＷＩが臨床学的に有用であることを示すための患者が典型的には虚弱で骨に痛みを有する症状を有しており、このことが、当該手法を患者が許容することを低下させる。ＷＢＤＷＩの獲得を加速させるスキームが、その後大いに求められている。

発明の概要

一般的な用語において、本開示は、ニューラルネットワークの使用を提供し、当該ネットワークは、核磁気共鳴画像法スキャナによって得られたオブジェクトの拡散強調イメージのフィルタリングを行うためのものであり、前記ニューラルネットワークは前記得られたイメージからアウトプットイメージを生成するようにプログラムされる。驚くべきことに、この方法で使用されるニューラルネットワークは、サブサンプル化されたデータから、「臨床グレード」のイメージを提供することができ、潜在的には、獲得するにあたって、著しい量の時間を減らすことができる。

より具体的には、第１の側面において、本開示は、拡散強調核磁気共鳴画像法を実行する方法を提供し、前記方法は以下のステップを含む：
ニューラルネットワークを使用して、核磁気共鳴画像法スキャナによって得られたオブジェクトの拡散強調イメージのフィルタリングを行うこと、前記ニューラルネットワークは前記得られたイメージからアウトプットイメージを生成するようにプログラムされる；
ここで、前記ニューラルネットワークは、前記得られたイメージに対する前記アウトプットイメージのＳ／Ｎ比を改善する；、及び、
ここで、１３以上（好ましくは５以上、より好ましくは３以上）のＳ／Ｎ比を与えるＲｉｃｉａｎノイズが付加された合成ナイフエッジイメージ（ｓｙｎｔｈｅｔｉｃｋｎｉｆｅ－ｅｄｇｅｉｍａｇｅ）に適用された場合、前記ニューラルネットワークは、以下の
参照ガウシアン平滑化フィルタに関する周波数に対する変調伝達関数の正規化値の対応する曲線の下での領域と比べて、そこで高い領域を有する、周波数に対する変調伝達関数の正規化値の曲線を形成し、
ここで、ｆ（ｘ，ｙ）は前記ノイズの合成ナイフエッジイメージであり、ｇ（ｘ，ｙ）は前記フィルタイメージであり、
は、前記畳み込みパラメータであり、そして、σ²は、σ²＝４となる平滑化のばらつきのセットである。

有利なことに、前記ニューラルネットワークは、シングル獲得ＤＷＩイメージのイメージ品質を改善するために使用することができる。したがって、前記得られたイメージは、核磁気共鳴画像法スキャナによって、所与のｂ値にて、尚且つ、当該ｂ値に関する所与の向き（ｏｒｉｅｎｔａｔｉｏｎ）にて、信号平均化なしで得られてもよい。

前記ニューラルネットワークは、空間可変フィルタであってもよい。前記得られたイメージの特定の領域内の、前記ネットワークによって実行される平滑化の度合いは、イメージング領域全体内のその領域の位置に依存してもよい。特に、オブジェクトがヒト又は動物の検体であるコンテキストにおいて、このことは、特定の解剖学的な場所でネットワークが行う平滑化の度合いをチューニングする目的で、解剖学的な位置をネットワークが学習することを可能にする。

前記ニューラルネットワークは、畳み込みニューラルネットワークであってもよい。

前記方法は以下の予備的なステップを含んでもよい：前記核磁気共鳴画像法スキャナを用いて前記拡散強調イメージを得ること。

前記得られたイメージは、第１のｂ値及び前記オブジェクト内の所与の場所で得られてもよい。この場合において、前記方法は更に以下のステップを含んでもよい：前記アウトプットイメージを１以上の更なる拡散強調イメージと組み合わせること、ここで、前記更なる拡散強調イメージは、前記オブジェクト内の前記所与の場所で得られるが（例えば、各々の更なるイメージごとに、前記得るステップと使用するステップを繰り返すことによって）、ただし、前記オブジェクト内の所与の場所での水の見かけの拡散係数のイメージを生じさせるために各々異なるｂ値にて得られる。

前記オブジェクトは、ヒト又は動物の検体であってもよい。場合において、前記方法は更に以下のステップを含んでもよい：前記ヒト又は動物の検体における病気の度合い（がんの度合い）の評価するために、アウトプットイメージ又は当該イメージから生じたイメージを分析すること。

前記方法は典型的にはコンピュータで実施される。したがって、本開示の更なる側面は、以下を提供する：コンピュータプログラムであって、コードを備え、前記コードをコンピュータ上で実行したときに、上記第１の側面の方法を前記コンピュータに実行させる、コンピュータプログラム；コンピュータプログラムを記憶したコンピュータ可読媒体であって、前記コンピュータプログラムは、コードを備え、前記コードをコンピュータ上で実行したときに、上記第１の側面の方法を前記コンピュータに実行させる、コンピュータ可読媒体；並びに、上記第１の側面の方法を実行するためにプログラムされたコンピュータシステム。例えば、本開示の更なる側面は以下を提供する：拡散強調核磁気共鳴画像法を実行するためのイメージングシステムであって、以下を含むシステム：
オブジェクトの拡散強調イメージを得るための核磁気共鳴画像法スキャナ；及び
コンピュータシステムであって、前記得られたイメージを受信し、ニューラルネットワークを用いてプログラムされ、当該ニューラルネットワークは、前記得られたイメージのフィルタリングを行い、アウトプットイメージを前記得られたイメージから生成する；
ここで、前記ニューラルネットワークは、Ｙによって測定された要素Ｘによって、前記得られたイメージに対する前記アウトプットイメージのＳ／Ｎ比を改善する；そして、
ここで、１３以上（好ましくは５以上、より好ましくは３以上）のＳ／Ｎ比を与えるＲｉｃｉａｎノイズが付加された合成ナイフエッジイメージに適用された場合、前記ニューラルネットワークは、以下の
参照ガウシアン平滑化フィルタに関する周波数に対する変調伝達関数（ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎｔｒａｎｓｆｅｒｆｕｎｃｔｉｏｎ）の正規化値の対応する曲線の下での領域と比べて、そこで高い領域を有する、周波数に対する変調伝達関数の正規化値の曲線を形成し、
ここで、ｆ（ｘ，ｙ）は前記ノイズの合成ナイフエッジイメージであり、ｇ（ｘ，ｙ）は前記フィルタイメージであり、
は、前記畳み込みパラメータであり、そして、σ²は、σ²＝４となる平滑化のばらつきセットである。

前記ネットワークは空間可変フィルタであってもよい。前記ネットワークは、畳み込みニューラルネットワークであってもよい。

別の側面において、本開示は、ニューラルネットワークをトレーニングする方法を提供し、当該ネットワークは、核磁気共鳴画像法スキャナによって得られたオブジェクトの拡散強調イメージのフィルタリングによってアウトプットイメージを生成するようにプログラムされており、前記方法は以下を含む：
１以上の核磁気共鳴画像法スキャナによって得られた１以上のオブジェクトの拡散強調イメージのトレーニングセットを提供することであって、前記トレーニングセットの各イメージは、各々の核磁気共鳴画像法スキャナによって、前記身体の各々の場所で、各々のｂ値で、当該ｂ値の各々の方向で、尚且つ、信号平均化なしで得られたものであり、ここで、各々の場所に関して、イメージは、異なるｂ値にて、且つ、各ｂ値に関する異なる方向で提供され、そして、ここで、複数のイメージは、所与の場所、所与のｂ値、及び所与のｂ値の方向の各組み合わせにごとに提供される；
所与の場所、所与のｂ値、及び所与のｂ値の方向の各組み合わせにごとの前記トレーニングセットからの前記複数のイメージを組み合わせて、前記所与の場所及び前記所与のｂ値に関する各々の正解イメージ（ｇｒｏｕｎｄｔｒｕｔｈｉｍａｇｅ）を形成すること；並びに、
前記ニューラルネットワークをトレーニングしてコスト関数を最小化することであって、前記コスト関数は、同一の場所での同一のｂ値における、前記トレーニングセットの各イメージと前記対応する正解イメージとの間での、そのイメージとしての類似性を測定する。

したがって、こうした他の側面の方法は、上記第１の側面のネットワークをトレーニングするために用いることができる。

都合により、コスト関数は、平均絶対誤差を使用して類似性を測定することができる。ニューラルネットワークは、畳み込みニューラルネットワークであってもよい。拡散強調イメージのトレーニングセットは、ヒト又は動物の検体のイメージであってもよい。

用語「コンピュータ可読媒体」は、データを記憶するための１以上のデバイスを表してもよく、以下を含むことができる：リードオンリメモリ（ＲＯＭ）、ランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）、マグネティックＲＡＭ、コアメモリ、磁気ディスク記憶媒体、光学記憶媒体、フラッシュメモリデバイス、及び／又は、情報を記憶するための他の機械可読媒体。用語「コンピュータ可読媒体」は、限定されるものではないが、以下を含む：ポータブルの、若しくは、備え付けの、記憶デバイス、光学記憶デバイス、ワイヤレスチャンネル、並びに、指示（複数可）及び／又はデータを記憶、包含、又は、搭載することができる様々な他の媒体。

更には、実施形態は、以下によって実装されてもよい：ハードウェア、ソフトウェア、ファームウェア、ミドルウェア、マイクロコード、ハードウェア記述言語、又は、これらの任意の組み合わせ。ソフトウェア、ファームウェア、ミドルウェア、又は、マイクロコードで実装される場合、必要なタスクを実行するためのプログラムコード又はコードセグメントは、コンピュータ可読媒体に記憶されてもよい。１以上のプロセッサは、必要なタスクを実行することができる。コードセグメントは、以下を表現してもよい：プロシージャ、関数、サブプログラム、プログラム、ルーチン、サブルーチン、モジュール、ソフトウェアパッケージ、クラス、又は、指示、データ構造、若しくは、プログラムステートメントの任意の組み合わせ。コードセグメントは、情報、データ、引数、パラメータ、又は、メモリコンテンツを渡したり、及び／又は、受け取ったりすることによって、別のコードセグメント又はハードウェア回路と連結されてもよい。情報、引数、パラメータ、データ等は、任意の適切な手段を通して、渡されたり、送られたり、又は、送信されてもよく、当該手段に含まれる物として、メモリ共有、メッセージ渡し、トークン渡し、ネットワーク伝送等が挙げられる。

本開示の実施形態については、添付の図面を参照しながら、例示的な意味で、以下説明する。

シングル獲得イメージｘ_ijからの「臨床的なスタンダード」イメージｚの生成は、以下によって達成された：（ｉ）異なる方向ｊにわたって幾何学的な平均をコンピューティングすること、及び、結果としてトレース強調イメージｙ_iにわたっての算術平均をコンピューティングすること。こうした動作は、ＷＢＤＷＩを獲得した際に、ほとんどの臨床的なスキャナによって実行される処理を模している。臨床的なスキャナにおいては、平均されたイメージ（ｚ）のみが保持され、一方で、すべての他のデータは、記憶要件を減らすために除去される。ランダムな方向ｘ_1jでのシングル獲得からのインプットノイズイメージを処理してイメージｚ_predを予想するための、我々のＵ－ＮＥＴ様アーキテクチャを示す。平均絶対誤差（Ｌ）は、コスト関数として使用され、当該関数は、予想されたイメージの、獲得された臨床的なスタンダード／正解イメージｚへの知覚的な近さを評価するものである。トレーニングＷＢＤＷＩコホートからの例示的な試験患者データセット。脱ノイズイメージフィルタ（Ｄｅ－ＮｏｉｓｉｎｇＩｍａｇｅＦｉｌｔｅｒ、ＤＮＩＦ）フィルタを適用した後（中央列）、ｂ＝９００ｓ／ｍｍ²におけるイメージの質は、元々ノイズを有するシングル獲得イメージよりも改善されており（左列）、ここで、臨床的なスタンダード（右列）と均等のイメージの質となっている。同一のｂ値において、以下の両方で非常に鮮明である：軸イメージ（中央行）、及び、得られる冠状面の最大強度投影（上行）。さらには、ＡＤＣマップにおけるイメージの質も非常に改善しており（下行）、ここで、臨床的なスタンダードのＡＤＣマップと均等の質となっている。トレーニングＷＢＤＷＩコホートにおける３人の試験患者に関するセグメント化された骨疾患内でのＡＤＣ分散のバイオリン図。正のＡＤＣ値のみ含めた。ＭＡＥ及びＭＡＥ／ＳＳＩＭコスト関数それぞれでトレーニングした深層学習ＤＮＩＦネットワークに関して、ＡＤＣ値の範囲についての減少がある。我々は、この要因は、ＤＮＩＦ平滑化の後の生じたＡＤＣマップのＳＮＲの改善にあると考えた。軸ｂ＝９００ｓ／ｍｍ²であるイメージ及びＡＤＣマップの例であって、試験的なＷＢＤＷＩコホートにおける患者のサイズの、臨床的なスタンダード、フィルタされていないシングル獲得（ＮＳＡ＝１）、及び、ＤＮＩＦフィルタされたイメージ。ＤＮＩＦフィルタを用いた場合、すべてのケースにおいて、ＮＳＡ＝１のフィルタされていないイメージと比べると、イメージ及びマップの質に関して明らかな改善が見られている。軸ｂ＝９００ｓ／ｍｍ²であるイメージ及びＡＤＣマップの例であって、試験的なＷＢＤＷＩコホートにおける患者のサイズの、臨床的なスタンダード、フィルタされていないシングル獲得（ＮＳＡ＝１）、及び、ＤＮＩＦフィルタされたイメージ。ＤＮＩＦフィルタを用いた場合、すべてのケースにおいて、ＮＳＡ＝１のフィルタされていないイメージと比べると、イメージ及びマップの質に関して明らかな改善が見られている。肺のコホートのテストアームからの３人の患者の例示のデータセット。ＷＢＤＷＩイメージを用いて予めトレーニングされたＤＮＩＦを用いてフィルタしたものに関して、イメージの質に関する明らかな改善が見られたものの、ＭＰＭを有する患者において特異的に獲得されたデータを用いてフィルタを再トレーニングした場合、更なる改善が見られた。具体的には、こうした改善は、ｃｒｉｓｐｅｒ疾患のコントラストに関して、以下の部分で観察された：高いｂ値イメージ（矢印Ａ）、より鮮明な組織境界（矢印Ｂ）、及び、より正確なＡＤＣ測定（矢印ｃ）。肺のコホートのテストアームからの３人の患者の例示のデータセット。ＷＢＤＷＩイメージを用いて予めトレーニングされたＤＮＩＦを用いてフィルタ物に関して、イメージの質に関する明らかな改善が見られたものの、ＭＰＭを有する患者において特異的に獲得されたデータを用いてフィルタを再トレーニングした場合、更なる改善が見られた。具体的には、こうした改善は、ｃｒｉｓｐｅｒ疾患のコントラストに関して、以下の部分で観察された：高いｂ値イメージ（矢印Ａ）、より鮮明な組織境界（矢印Ｂ）、及び、より正確なＡＤＣ測定（矢印ｃ）。低質シングル平均イメージｆ（ｘ；ｙ）に対して動作する我々のＡＩフィルタと、平滑化フィルタ
の例。
従来のガウシアン平滑化フィルタと、我々の深層学習ベースのイメージ平滑化フィルタの非線形的特性の比較。フィルタ処理の後、回復されるイメージｈ^*と、元々のイメージｈとの間で明らかな違いがあり、フィルタの非線形性を示している。バイアス項ｋの値を変更することによって観察される非線形性の度合いの視覚的な表現。ＤＮＩＦフィルタリングの前にインプットイメージをシフトすることで、最終的なアウトプットピクセル強度をどのように変えることができるかについての比較。このことにより、我々の仮説が確かめられ、当該仮説は、この深層学習フィルタは、空間的に不変のガウシアン平滑化フィルタと比べると、空間的に可変であるということである。元々のイメージをシフト（Ｓｈｉｆｔ）するピクセルの数を変化させることで、得られるフィルタイメージがいかに変わるかを視覚的に示す。従来のガウシアン平滑化フィルタと比べての、我々の深層学習ベースのイメージ平滑化フィルタのローカル特性の比較。フィルタ処理の後、回復されるイメージｈ^*と、元々のイメージｈとの間で明らかな違いがあり、イメージの一部で起こる変化は、イメージの残りの部分を通してのピクセル強度に影響を及ぼし得ることを示す。インプットイメージにおける除去されるピクセルのエリアを増大させることで、いったんＤＮＩＦフィルタを通過すると、イメージ内の他の領域での違いがどのように増大するかを視覚的に示す。ＤＮＩＦがエッジ保存性の平滑化フィルタであるという仮説を検証するため、我々の実験のセットアップについて示す。左から右へ：合成的なノイズのあるナイフエッジイメージｆをＤＮＩＦ及びガウシアンフィルタへ通過させ、平滑化イメージｈ及びｇをそれぞれ生成している。これらのイメージから、エッジスプレッド関数（ＥＳＦ）は、サイズ８０×６０ピクセル（フィルタイメージ上のダッシュ長方形で示す）の境界ボックス内のピクセルのカラム方向の平均として生じる。その後、線像強度分布（ＬＳＦ）が、ＥＳＦの一次導関数として生じ、これは、中心差分式を用いて計算される。最後に、変調伝達関数（ＭＴＦ）を、各フィルタごとにＬＳＦの離散フーリエ変換を通してコンピューティングする（ゼロ周波数でＭＴＦ値へと正規化）。我々は、ＭＴＦ曲線下の面積を、フィルタのパフォーマンスの測定として使用し、ここで、面積が大きいほど、フィルタのパフォーマンスが良いことを示す。ＭＴＦ曲線から明らかなのは、ＤＮＩＦフィルタ（上側の曲線）は、この観点から、ガウシアンフィルタ（下側の曲線）を上回っており、このことは、我々として、ＤＮＩＦを用いて、より鮮明なエッジの解像ができることを結論づけるものである。異なるＳ／Ｎ比（ＳＮＲ）を有する合成ナイフエッジイメージを用いて生じたＤＮＩＦ（実線）及びガウシアン（点線）平滑化フィルタに関して正規化された変調伝達関数（ＭＴＦ）。フィルタのパフォーマンスに関する我々の測定は、正規化したＭＴＦ曲線の下の面積として導出する。これらの例から明らかなのは、当該基準を用いると、ＳＮＲの値が３又はそれ以上で、ガウシアンフィルタを、ＤＮＩＦフィルタが上回る。

詳細な説明

以下では、我々は、人工知能（ＡＩ）の革新的な使用を探求した研究について説明するが、当該ＡＩは、ＷＢＤＷＩにおけるスキャン時間を劇的に減少させ、したがって、これを、実現可能な臨床学的なアプローチにし、当該アプローチとしては、悪性リンパ腫、前立腺からの転移性骨疾患、及び、乳がんなどの病気の治療応答に関する、診断、ステージ、及び、評価などができる。要するに、こうしたアプローチは、かなりアンダーサンプリングされた拡散強調イメージ（例えば、シングルのｂ値方向で、複数の平均なし）から、完全にサンプリングされたＷＢＤＷＩイメージを効果的に回復させ、５～１０倍のオーダーで獲得時間をカットする。ＡＩモデルをトレーニングするため、我々は、期待をよせるＷＢＤＷＩイメージングプロトコルを使用し、これは、ほとんどの臨床的なスキャナで獲得してもよい。転移性前立腺がん及び骨髄腫関連の骨疾患を有する患者の第２の見込みコホートを通して、我々の技術を検証する。さらには、悪性胸膜中皮腫（ＭＰＭ）を有する患者のコホートの遡及的分析を通して、より小さい視野にわたって得られた拡散強調イメージングの技術の実現可能性を示す［８］。我々の手法は、ほとんどのＷＢＤＷＩポスト処理システムで簡単に実装可能なイメージ処理パイプラインを提供する。

材料と方法

患者集団

全ての研究は、ヘルシンキ宣言に従って行われ、そして、これらの患者のコホートに関する倫理的な承認を得た。

トレーニングＷＢＤＷＩコホート

ＷＢＤＷＩを、１７人の患者から得たが、これらの患者は、転移性前立腺がんが疑われており、骨格において、１．５ＴＭＲｓｙｓｔｅｍ（ＳｉｅｍｅｎｓＡｅｒａ，Ｅｒｌａｎｇｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて得た。アキシャル、スピンエコ、エコプラナーイメージング（ＳＥ－ＥＰＩ）は、頭蓋底から大腿の中央まで、以下の条件を使用して得た：スライス厚さ５ｍｍ、反転時間（ＴＩ）１８０ｍｓ（脂肪シグナル抑制のため）、エコタイム（ＴＥ）７９ｍｓ、繰り返し時間（ＴＲ）１２．７ｓ、視野（ＦｏＶ）１２８×１０４ピクセル（２５６×２０８へと補間）、解像度１．６８×１．６８ｍｍ²（補間後）、ピクセル読み出し帯域（ＢＷ）１９５５Ｈｚ／ピクセル、及び、アクセラレーションファクタＲ＝２でのＧＲＡＰＰＡパラレルイメージング。各軸位置におけるイメージを、以下のｂ値を用いて得た：５０、６００、及び９００ｓ／ｍｍ²；各ｂ値に関して、我々は、直交配向（ｂ_x，ｂ_y，ｂ_x）∝（－１，０，０）、（０，１，０）、及び（０，０，１）をそれぞれ用いてイメージを得た。シングルイメージはｂ値／配向ペアそれぞれに関して得た（即ち、信号平均化は用いなかった）、そして、「トレース強調」イメージは、後処理におけるこれらのイメージの幾何学平均としてコンピューティングした（この処理の例示的な解説について図１を参照されたい）。これらの獲得を３回繰り返し、そして、３つの連続したトレース強調イメージの算術平均により、従来の臨床的なＷＢＤＷＩイメージを「ゴールドスタンダード」として提供した（図１に示す）（シグナル平均の数、ＮＳＡ＝３）。全てのイメージ（個々に獲得したもの、及び、得られた最終的な平均イメージ）は更なる処理のために記録した。これらのデータは、トレーニング／検証コホートへと、１４／３にそれぞれ分割した。

試験ＷＢＤＷＩコホート

ＷＢＤＷＩは、２４人の患者のコホートにおいて先取する形で得られ、これらの患者は、転移性前立腺がん（Ｎ＝１９）、転移性乳がん（Ｎ＝２）、及び、多発性骨髄腫（Ｎ＝３）を患っており、同一のスキャナで、トレーニングコホートとして得た。各患者に関して、我々は、同一の研究内において２つのＷＢＤＷＩプロトコルを用いてデータを得た（研究の間患者はカウチに維持した）。最初に、同一のプロトコルについては、トレーニングコホートとし、しかし、シングル平均（ＮＳＡ＝１）、そして、シングルｂ値方向（ｂ_x，ｂ_y，ｂ_x）∝（０，０，１）のみを得た。第２に、我々は、従来の臨床的なＷＢＤＷＩスキャンを以下のパラメータで実施した：スライス厚さ＝５ｍｍ、ＴＩ＝１８０ｍｓ、ＴＥ＝６４ｍｓ、ＴＲ＝６．２ｓ、ＦｏＶ＝１３４×１０８ピクセル（２６８×２１６へと補間）、解像度＝１．６×１．６ｍｍ²（補間後）、ＢＷ＝２３３０Ｈｚ／ピクセル、Ｒ＝２（ＧＲＡＰＰＡ）、ここで、ＮＳＡ＝４；データは、ｂ値５０、６００、及び、９００ｓ／ｍｍ²に関して、３つの直交拡散エンコーディング方向にわたって得て、トレース強調イメージを得た。我々は、両プロトコルにおける頭蓋底（前立腺がん）又は頭蓋頂（骨髄腫）のいずれかから、大腿中央部までの両プロトコルの視野をマッチさせることを試みた。後処理において、臨床的なプロトコルを再サンプル化して、より短いシングル獲得プロトコルを用いて獲得されたデータの視野及び解像度をマッチさせた。これらのプロトコルでのおおよその獲得時間は、シングル獲得プロトコルで約５分、臨床的なプロトコルで、約２２～２５分であった。

肺コホート

他の拡散強調イメージング（ＤＷＩ）研究において、我々のアプローチが成功したことを示すため、我々は、悪性胸膜中皮腫（ＭＰＭ）の存在について評価した患者のコホートからのデータを遡及的に評価した。このコホートは２８人の患者からなり、標的薬剤に対するＭＰＭの応答を評価するため、ＤＷＩを使用してスキャンされた；本研究において、ベースラインスキャンは、評価のためだけに使用された。イメージングは、全身トレーニングコホートに対する同様のプロトコルから構成され、１．５Ｔｓｃａｎｎｅｒ（ＳｉｅｍｅｎｓＡｖａｎｔｏ，Ｅｒｌａｎｇｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用した：イメージは、アキシャルに、ＳＥ－ＥＰＩを用いて獲得され、ここで、ｂ値＝１００、５００、及び、８００ｓ／ｍｍ²であり、３つの直交方向（ｂ_x，ｂ_y，ｂ_x）∝（－１，０，０）、（０，１，０）、及び、（０，０，１）にわたって獲得された。各ｂ値／方向ペアに関して、獲得を４回繰り返し、それぞれに関して、異なる方向及び繰り返しの幾何学的及び算術平均からの臨床グレードのスキャンを得た（図１に従って）。イメージは、胸部全体をカバーするため、２つのイメージングステーション（３０スライス／ステーション）にわたって以下の条件で獲得された：ＳＰＡＩＲ脂肪抑制、ＴＥ＝９２ｍｓ、ＴＲ＝６ｓ、ＦｏＶ＝１２８×９２、解像度＝３×３ｍｍ²、ＢＷ＝１８６０Ｈｚ／ピクセル、及び、Ｒ＝２（ＧＲＡＰＰＡ）。これらのデータは、トレーニング／検証コホートへと、２０／８患者にそれぞれ分割された。

ＡＩネットワークアーキテクチャ

我々の深層学習した脱ノイズイメージフィルタ（ＤＮＩＦ）は、畳み込みニューラルネットワークを含み、当該ネットワークは、Ｕ－Ｎｅｔアーキテクチャに基づく（図２に示すように）［９］。サイズ２５６×２０８ピクセルのイメージは、ネットワークへのインプットとして提供され（トレーニングＷＢＤＷＩコホートデータの補間後のイメージサイズ）、そして、０－４０９５の範囲から、０－１の範囲へと正規化される。最後の層に関しては、線形アクティベーションを活用し、一方で、ＲｅＬＵアクティベーション関数を、すべての先行する層で使用した。我々は、各隠れユニットに対して重みづけインシデント（ｗｅｉｇｈｔｓｉｎｃｉｄｅｎｔ）を課して、ノーム値が３以下になるようにした；Ｈｅｎｏｒｍａｌｉｎｉｔｉａｌｉｚａｔｉｏｎを使用して、層の重みをランダムに初期化し［１０］、そして、ネットワークを、Ａｄａｍ［１１］を用いて、学習率＝１０^-3で最適化した。

ネットワークをトレーニングするため、我々は、コスト関数を最小化し、ここで、当該関数は、ノイズのあるインプットイメージ（ＮＳＡ＝１）から生じるＤＮＩＦフィルタイメージ間の類似性を測定し、ここで、平均化した後のトレーニングの正解となる臨床的なイメージを用いる（ＮＳＡ＝９）。デフォルトの選択は、２つのイメージ間の平均二乗誤差（ＭＳＥ）を最小化するためのものである。しかし、ヒトの観察者によって知覚されるイメージの質を評価するにあたって測量の周知の制限を理由として［１２］、我々は、２つの異なるイメージ類似性の測量を使用し、イメージの質に関するヒトの知覚とより相関する、以下の測量を使用した：（ｉ）平均絶対誤差（ＭＡＥ）、及び、（ｉｉ）平均絶対誤差と、構造類似性（ＳＳＩＭ）インデックスの組み合わせ［１３］（式１）
Ｌ^mae/SSIM＝ａ・Ｌ^mae＋（１-ａ）・Ｌ^SSIM（式１）

ここで、ａは、関数に対する各エラー測定への寄与の重みである。異なる値をテストした後、我々は、経験的にａを０．７に設定した（我々が観察したところでは、ａが小さく変化したとしても結果への有意な影響は起こらなかった）。

ネットワークは、トレーニングＷＢＤＷＩコホートにおける最初の１４人の患者からの５９４００個のＷＢＤＷＩスライスについてトレーニングした（約１４患者×３方向×３つの獲得×３つのｂ値×１５０個のスライス）、ここで、１５のエポック数に関して、３６のイメージのバッチサイズを使用した。ネットワークのパフォーマンスについては、３人の残りの患者からの１５１２０個のイメージから構成される独立した検証セットで検証した。トレーニングしたネットワークは、続いて、試験ＷＢＤＷＩコホートにおいて獲得されたシングル獲得データに適用された。

肺コホートに関して、我々は、最初の２０人の患者からの４３２００個のＷＢＤＷＩスライスで、ネットワークを再トレーニングし（ネットワークの重みはランダムに初期化した）、そして、再トレーニングしたネットワークを、残りの８人の患者からの１５１２０個のＭＲＩスライスの独立したテストセットを用いてテストした。我々は、線形補間を用いて、イメージをリサイズし、その結果、インプットイメージサイズは２５６×２０８ピクセルとなり、その後、当該イメージは、モデルへ入力する前に、０－９３９の範囲から０－１の範囲へと正規化した。比較のため、我々は、トレーニングＷＢＤＷＩコホートからトレーニングされたネットワークも、テスト肺患者の同じセットに対して適用した。

データ分析

トレーニングＷＢＤＷＩコホート

専門の放射線従事者（１０年超の経験）に、以下に関する当該コホート内の３人の試験患者からのイメージについて、盲目的にスコアをつけてもらい：（ｉ）ＳＮＲ、（ｉｉ）コントラスト対ノイズ比率（ｃｏｎｔｒａｓｔ－ｔｏ－ｎｏｉｓｅｒａｔｉｏ、ＣＮＲ）、（ｉｉｉ）腫瘍検出、（ｉｖ）イメージのアーチファクトの存在、及び、（ｖ）全体のイメージの質、以下のリッカート尺度を用いた：１＝ｐｏｏｒ～５＝ｅｘｃｅｌｌｅｎｔ。ＮＳＡ＝１、ＮＳＡ＝９、及び、ＤＮＩＦ方法それぞれから生じるｂ＝９００ｓ／ｍｍ²での拡散強調イメージ及びＡＤＣマップを、こうした視覚評価に用いた。さらには、試験患者に関して、放射線従事者は、ＷＢＤＷＩ研究で特定された転移性の病気に関するインハウスの半自動的なセグメンテーションツールを用いて、平均化されたデータに対して、骨の疾患の領域を大まかに特定した。これらの対象領域（ＲＯＩ）は、以下から計算されるＡＤＣマップへコピーされた（ｉ）シングル獲得イメージ（ＮＳＡ＝１）、（ｉｉ）平均後の「臨床的なスタンダード」イメージ（ＮＳＡ＝９）、及び、（ｉｉｉ）ＮＳＡ＝１データにネットワークを適用することで得られたＤＮＩＦフィルタイメージ。これらの領域内の骨の疾患の平均ＡＤＣを比較した。

試験ＷＢＤＷＩ及び肺コホート

ｂ＝９００ｓ／ｍｍ²でのＤＮＩＦフィルタイメージの質を、試験ＷＢＤＷＩコホートにおけるすべての患者の臨床的なスタンダードと視覚的に比較した。ここで、ｂ＝５０、６００、及び、９００ｓ／ｍｍ²でのＤＮＩＦフィルタイメージを用いて計算して得られたＡＤＣマップとともに比較された。同様の視覚的な比較を、肺患者コホートからの８人の試験患者に関して行い、ここでは、ｂ＝８００ｓ／ｍｍ²でのＤＮＩＦフィルタされたものを、平均化された臨床的なスタンダードと、ｂ＝１００、５００、及び、８００ｓ／ｍｍ²でのイメージを用いて計算してＡＤＣマップとともに、比較した。

結果

ＡＩネットワークアーキテクチャ

１５のエポック数内で、ネットワークは平均絶対誤差を、０．８７×１０^-3から０．５３×１０^-3まで最小化し、そして、ＭＡＥ／ＳＳＩＭエラーを、０．３９×１０^-2から０．１１×１０^-2まで最小化した。両方のコスト関数では、同一のＭＡＥソリューションを生じた（０．５３×１０^-3）。興味深いことに、Ｌ^mae又はＬ^mae/SSIMコスト関数のいずれかを用いることで、ネットワークは、平均二乗誤差を直接最小化することを試みるよりも、平均二乗誤差に関する優れたソリューションへと到達した（Ｌ^maeからのＭＳＥ：１．８９×１０^-6 ｖｓＬ^mae/SSIMからのＭＳＥ：１．８８×１０^-6 ｖｓＬ^MSE：２．７×１０^-6）。専門家の放射線従事者による視覚的な検査による結論では、Ｌ^mseコスト関数でトレーニングしたネットワークは、エッジを良好に保存することなくイメージに対して過剰に平滑化を適用してしまっていた。この測量は更なる分析では使用しなかった。

ネットワークは、ＴｅｓｌａＰ１００－ＰＣＩＥ－１６ＧＢＧＰＵカードを用いて、ＷＢＤＷＩデータに対して８時間ものトレーニングを要した。コンピュータとしての効率性の観点から、トレーニングされたネットワークは、ＭａｃＢｏｏｋＰｒｏ（３．５ＧＨｚ，ＩｎｔｅｌＣｏｒｅｉ７ＣＰＵ）上で、シングルの低ＳＮＲイメージを処理するのに約１秒しか必要としない。

トレーニングＷＢＤＷＩコホート

試験患者のうちの１人における視野全体に適用されたＤＮＩＦフィルタの例を図３に示す。明らかなこととして、ＤＮＩＦフィルタは、インプットＮＳＡ＝１イメージにおけるイメージングノイズの影響の減少を成功させることができる。こうしたノイズ減少は、得られた、且つ、計算されたＡＤＣマップにおけるイメージの質を優れたものにすることができる。ＤＮＩＦフィルタイメージは、すべての３人の試験患者において、ＮＳＡ＝１及びＮＳＡ＝９のイメージよりも放射線学的に優れており（全５つの基準にわたる平均のリッカート尺度は、それぞれ、３．７３［３．６－４．０］ｖｓ１．６［１．２－１．８］及び２．５３［２．４－２．６］）、したがって、イメージの質を改善する。

平均ＡＤＣ値は、ＡＩ生成イメージからの骨疾患内で測定され、ＡＩ生成イメージは、平均疾患ＡＤＣから生成され、ＡＤＣは、ＮＳＡ＝９イメージから計算され、平均が２．４％であった［範囲：０．６－４．５］（平均ＡＤＣ測定に関する、以前に報告した再現性の制限内で）。セグメント化された領域内でのＡＤＣ値のバイオリン図を図４に示すが、ここで、示すのは、計算されるＡＤＣマップにおけるＳＮＲの減少の結果として、ＤＮＩＦによる、計算されたＡＤＣ測定の範囲を減少させる能力である。ＭＡＥ、及び、ＭＡＥ／ＳＳＩＭのコスト関数のパフォーマンスにおいては違いがほとんど観察されないため、我々は、更なる評価のために、ＭＡＥ派生ネットワークを使用することを選択し、この理由としては、コスト関数のシンプルさ、そして、パラメータ「ａ」の重みづけが、その定義（式１）において必要とされないという事実がある。

試験ＷＢＤＷＩ及び肺コホート

ＤＮＩＦフィルタの応用は、試験ＷＢＤＷＩコホート内の全ての２２人の試験患者において成功であった。高いｂ値イメージに関するコントラスト対ノイズ比率の観点からのイメージの質、及び、得られるＡＤＣマップにおいての改善が、すべての患者に関して見られ、６人のランダムに選択された患者の結果を図５に示す。

図６は、肺コホートからの試験患者データセットのうち３つについての結果を比較するものであり、元々のトレーニングＷＢＤＷＩコホートを用いてトレーニングされたネットワークと、新たな肺データを用いて再トレーニングされた別のネットワークとを用いてフィルタされたＮＳＡ＝１イメージを示す。結果が示すこととして、ＷＢＤＷＩトレーニングネットワークは、ＭＰＭにおいて獲得されたＤＷイメージの平滑化においてなおも有用である可能性がある一方で、アーキテクチャは、病気特有のデータを用いた再トレーニングによって確かに改善させることができる。

ディスカッション

我々のＷＢＤＷＩ深層学習した脱ノイズイメージフィルタ（ＤＮＩＦ）のアーキテクチャは、著しくサブサンプル化したＷＢＤＷＩ獲得において、イメージの質を大幅に改善する。我々は、転移性前立腺がん又は骨髄腫関連の骨疾患のいずれかを患っている患者において予め獲得された且つ収集されたＷＢＤＷＩイメージのデータセットに対して、我々のトレーニングアルゴリズムをテストし、そして、ＤＮＩＦフィルタイメージを、同じイメージング研究の最中に獲得された「臨床的なスタンダード」ＷＢＤＷＩイメージと比較した。我々の結果が示唆すのは、ＤＮＩＦは、サブサンプル化データから、「臨床グレード」のＷＢＤＷＩイメージを提供することができるということであり、潜在的には、獲得するための時間の量を著しく減らすことができる（我々の先行研究では約２５分から、約５分へ）。こうした時間節約は、スキャンするコストを減少させることができ、ＷＢＩを、スクリーニング研究、患者が時間を割くこと、及び／又は、不快感に関して、適切なものとすることができる。我々が提供した証拠では、ＤＮＩＦフィルタイメージを用いて生成されるＡＤＣ測定は、完全な形でサンプリングされたＷＢＤＷＩデータを用いて作成される測定と均等な情報を提供するということであり、ＤＮＩＦを用いて計算される骨疾患内の平均ＡＤＣの見積もりは、治療応答をモニタリングするにあたって十分に確かなものとなる可能性がある。ＤＮＩＦネットワークを生成するために必要となるトレーニングデータを得るための我々のアプローチは、既存のＭＲハードウェアを用いた任意のイメージングセンターにおいて採用及び適用することができる。我々が示したこととして、我々が提案する手法は、ＤＷＩを用いて調査される他の病気のタイプ（例えば、悪性胸膜中皮腫）に採用することができ、これらは、身体全体の測定に関して使用されるものよりも小さい視野を典型的には使用する。さらには、我々が示したこととして、ＷＢＤＷＩトレーニングされたＤＮＩＦフィルタは、ＭＰＭにおいて獲得されるシングル獲得ＤＷＩイメージに関するイメージの質を改善するのに使用することができるが、トレーニングデータを問題になっている病気のために獲得すれば、こうした技術は改善する。より一般的には、任意のＷＢＤＷＩ研究からのデータを評価するのに十分に確実なフィルタを開発する目的で、他の機関、ＭＲベンダー、及び、異なるプロトコルからのトレーニングデータを追加することによる利益を、ネットワークは享受するであろう。

個々のＷＢＤＷＩ獲得物を獲得するための、そして、後処理を通して臨床的なスタンダードのＷＢＤＷＩスキャンを得るために我々が説明したプロトコルを使用した場合、我々の予想では、ネットワークは、異なるスキャナでの臨床的なプロトコルのためにトレーニングすることができる。こうしたアプローチは、「転移学習」のコンセプトを活用することができる：我々のＤＮＩＦネットワークからの重みづけを初期化として利用することによって、個々のサイトは、そのサイト特有の確かなネットワークをトレーニングするためにより多くのデータを獲得する必要がなくなる可能性がある。

ＤＮＩＦニューラルネットワークのトレーニングは、インプットイメージを、極力「正解」に類似したものにすることを試みることに基づく。しかし、アルゴリズムによるイメージの類似性の正しい評価は、コンピュータのヴィジョン分野においては進行中の問題である。デフォルトの選択として、平均二乗誤差が、そのシンプルさ及びよく理解されているがゆえに、主に使用されているが、しかし、強力な仮定を含む多くの既知の制限に悩まされている；こうした測量は、ノイズがホワイト（ガウス分布）であり、ローカルのイメージ特性に依存しないということを仮定している［１４］。さらには、こうした測量は、他の応用では有効かもしれないが、ヒトが知覚するイメージの質と相関しないイメージを生成する（非常に低い平均二乗誤差を有する２つのイメージが、ヒトの観察者にとっては全く異なって見えることがある）［１２］。ヘルスケアドメインでは、こうしたことは、主要な問題を引き起こす可能性があり、理由として、放射線従事者は、得られたイメージに基づいて臨床的な決断をくださなければならないからである。本研究において、我々は、別のローカルな測量である、平均絶対誤差について調査し、そして、また、我々は、これを、ヒトの知覚により近い測量ＳＳＩＭと組み合わせた。

ＭＳＥ、ＭＡＥ、及び、ＳＳＩＭ等の類似性の測量は、インプットイメージの乏しい視覚的な質及び低いＳＮＲにかかわらず、当該インプットイメージは、「正解」イメージに数値的に近い。このことは、ネットワークにおいて、エラー測量を更に最小化するための多くの余地を残さない。しかし、たとえ、これらの測量が異なる収束特性を有するとしても、我々は、ＭＡＥを最小化することで、低いＭＳＥを達成した。具体的には、ＭＡＥは、大きなエラーに対して過剰な罰を与えない。このことは、Ｚｈａｏらの知見にも合致しており、ここでは、彼らは、脱ノイズ化と脱モザイクを、イメージレストア問題において結合させることを試みている［１４］。

任意の深層学習アルゴリズムの内部の作用を理解することは、困難なタスクとなり得る。しかし、もしも、こうした技術がヘルスケア部門内で採用され、そして、医療的な正規の承認のためのアプリケーションをサポートするためのものとなれば、どのようにして深層学習ネットワークが特定の結果にたどり着くかに関する証拠は有用である。付属資料では、我々は、どのようにして我々のＤＮＩＦフィルタが動作することができるのかについての証拠を提供している。また、我々は、少なくとも、ＤＮＩＦフィルタが（ｉ）非線形であること、（ｉｉ）空間的に可変であること、（ｉｉｉ）非ローカル性であること、及び、（ｉｖ）エッジ保存性を有することについての予備的な証拠も提供している。同時にこれらの特性を達成できる「ハンドクラフト」のフィルタを生成することは一般的に実際的ではないため、こうしたことは、深層学習アプローチの利点を示す。これらの結果から、我々の仮定では、ＤＮＩＦフィルタは、視野内の相対的位置及び相対強度に基づいて視野内のピクセル間の複雑な関係を学習している。さらには、我々が考えるに（特に空間の可変が原因となって）、ＤＮＩＦフィルタは、特定の解剖学的な場所においてそれが発揮する平滑化の度合いをチューニングするために、解剖学的な位置を学習している。

本発明は、上述した実施形態、及び様々な改変に限定されないこと、及び、本明細書に記載のコンセプトから逸脱することなく改良できることを理解されたい。相互に排他的な場合は除いて、いずれかの特徴は、別々に採用してもよく、又は、任意の他の特徴と組み合わせて採用してもよく、そして、本開示は、本明細書に記載の１以上の特徴の全てのコンビネーション又はサブコンビネーションまで拡張することができ、そして、これを包含する。

参考文献
本明細書で言及したすべての参考文献は、参照により本明細書に組み込まれる。
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付属資料

深層学習がどのようにしてＤＷＩにおける空間平滑化の処理を洗練させるかについての理解

１．背景

本付属資料では、我々の深層学習した脱ノイズイメージフィルタ（ＤＮＩＦ，ｄｅ－ｎｏｉｓｉｎｇｉｍａｇｅｆｉｌｔｅｒ）が、どのようにして、シングル平均ＤＷＩ獲得における知覚イメージクオリティを改善させることができるかを我々は探索した。本研究において、ＤＮＩＦフィルタがどのようにして効くのかについての知見を得るためトップダウンアプローチを我々は採用する：我々は、ＤＮＩＦフィルタ（ここでは、オペレータ
を通してシンボル化）がどのようにして、ノイズのあるインプットＤＷＩイメージｆ（ｘ，ｙ）を処理して、フィルタイメージｈ（ｘ，ｙ）を生成するかについての仮説をいくつか立てる。
我々はインシリコシミュレーション実験を行い、我々が述べた仮説に関する証拠を示し、従来のガウシアン平滑化フィルタ
と結果を比べる。従来のガウシアン平滑化フィルタでは、平滑化イメージｇ（ｘ，ｙ）を以下の式に従って生み出す：
ここで、
は、畳み込みパラメータであり、σ²は、平滑化のばらつきである（これらの実験を通してσ²＝４となるよう設定されている）。ノイズのある骨盤のＤＷＩイメージ（ＮＳＡ＝１、ｂ＝９００ｓ／ｍｍ²）に適用されたこれらの平滑化プロセスの例は図７に示す。

２．仮説

以下では、我々のＤＮＩＦフィルタがどのようにして、ノイズのあるＤＷＩイメージの最適な平滑化を提供することができるのかについて我々がたてた仮説を説明する。各々の場合において、我々は我々の仮説を述べ、我々の仮説が画像処理の観点から何を表現しているのか、背景となる理論を説明し、そして、我々は、我々の仮説をどのようにして検証するかについての我々の実験的なセットアップについて説明する。我々は、我々の結果について示し、そして、それに従って、我々の結論を導き出す。

２．１ＤＮＩＦは非線形的なフィルタである

我々は、インプットイメージ強度に関して、ＤＮＩＦフィルタの非線形性について以下のように定義する：
逆に、十分に立証されていることとして、
は、線形フィルタであり、以下のように示される：
我々は、この仮説についての証拠を示すが、これは、図７に示される見本からの新たなイメージを合成することによるものであり、ｆ^*（ｘ，ｙ）＝ｆ（ｘ，ｙ）＋ｋとして示され、定数ｋ＝４を使用し、そして、元々のＤＮＩＦ平滑及びガウシアン平滑イメージを回復させることを試みる：
留意されたい点として、スケーリング項ａに関する値が、本分析において含まれていなかったが、これは、我々の深層学習フィルタは、イメージインプットがこうした項を冗長にする前に、イメージを正規化するからである。ｈとｈ^*との間の差分マップ、及びｇとｇ^*との間の差分マップを図８に示す。明らかに、元々のガウシアン平滑イメージｇは、ｇ^*から回復できている一方で、同じことが当てはまらないのが、ＤＮＩＦフィルタのイメージｈである。このことは、我々の想定である、ＤＮＩＦの非線形性を確認するものである。

図９では、我々は、バイアス項ｋの大きさを変化させる効果も示している（ｋ∈｛１，２…９｝）。明らかな点として、ｋが増加するにつれ、深層学習が線形フィルタから生じる度合いが悪くなる。

２．２ＤＮＩＦは空間可変フィルタである
空間的に不変なイメージングフィルタ（例えば、ガウシアン平滑化フィルタ
）は、画像に対して同じ態様で動作し、これは、画像化オブジェクトの位置的なシフトがあるかどうかとは独立して動作する。我々が提案するのは、ＤＮＩＦが空間的に不変で、その結果、画像の特定の領域内での平滑化の度合いは、イメージング領域全体内のその領域の位置に依存する。数学的には、このことは、以下の新たなイメージを最初に定義することによって、説明することができ、
ｆ^*（ｘ，ｙ）＝ｆ（ｘ－ｘ₀，ｙ－ｙ₀）
これは、ある量の分だけ（ｘ₀（左右方向）及びｙ₀（上下方向））シフトしている。我々の提案として、ＤＮＩＦがイメージｆ^*に適用された場合、そして、結果として、
の場合には、この変換の逆方向は、元々のフィルタされるピクセルの強度は回復させない：
我々は、この仮説について、シフトされたイメージｆ^*（ｘ，ｙ）を、元々のイメージｆ（ｘ，ｙ）から合成（同じ例については仮説２．１で示す）し、そして、新たにフィルタされたイメージｈ^*（ｘ，ｙ）を生成することによって、検証する。我々は、フィルタイメージにおけるこのシフトに対して逆方向の変換を行い、元々のシフトされていない且つフィルタされていないイメージｈ（ｘ，ｙ）と、ピクセル強度を比較する。こうしたプロセスは、図１０に示し、このケースでは、イメージは、両方向において、イメージ視野の半分だけシフトしており、ガウシアン平滑化フィルタ
に関する同様の分析と比較される。明らかに、
のアウトプット（視野のエッジ以外）においては、イメージ位置のシフトによる効果はほとんど見られない一方で、アウトプット
におけるピクセル強度は、シフトの結果変化している。このことから、ＤＮＩＦが空間的に不変なフィルタではないという仮説が確認される。

シフトの規模がＤＮＩＦフィルタイメージに与えるインパクトを示すため、ｘ₀＝ｙ₀∈｛１，２，３，５，８，１３，２１，３４，５５｝ピクセルについても同じ実験を我々は実施した。当該実験の結果を図１１に示すが、ここで、明らかなのは、シフトの規模が上昇するにつれて、深層学習の偏差の度合いも大きくなる。

２．３ＤＮＩＦは非ローカルフィルタである

一般的な意味で、任意のイメージングフィルタ
に関する「ローカル性」の我々の定義は、以下のように定義することができる。
即ち、ある場所（ｘ，ｙ）でのイメージｆで動作するイメージフィルタは、以下の要素のみに依存する：現在の場所の幾つかの小規模の付近領域（∂ｘ，∂ｙ）内のイメージ強度、ここで、当該付近領域は、完全なイメージ視野（ｘ，ｙ）の小さなサブセットである。従来のガウシアン平滑化フィルタに関して、付近領域（∂ｘ_g，∂ｙ_g）は、典型的には、非常に小さく、そして、平滑化のばらつきσ²（式２）を通してチューニングされる。逆にいえば、ＤＮＩＦフィルタは、各ステップでイメージ視野が減少する一連の畳み込みのカーネルを通した全体のイメージ領域で動作するので、我々の予想として、こうしたフィルタの付近領域（∂ｘ_h，∂ｙ_h）は、従来のアプローチよりもかなり大きくなる（全体視野に依存しなければ）：
我々は、こうした仮説に対する証拠を提供するが、これは、インプットイメージｆ^*（ｘ，ｙ）を、標本イメージｆ（ｘ，ｙ）から合成的に生成することによって提供され、標本イメージに関しては、当該イメージの中心円領域内のピクセルがゼロに設定される（仮説２．１に関する同じ標本イメージを使用して）。我々は、この結果から、ＤＮＩＦフィルタイメージｈ^*（ｘ，ｙ）及びガウシアンフィルタイメージｇ^*（ｘ，ｙ）を生成する。我々は、これらの結果と、変更されていないインプットイメージを用いて得られたフィルタイメージとの違いを比較する（図１２に示すように）。明らかなこととして、イメージの中心部分におけるピクセル強度を変更することで、ＤＮＩＦフィルタを用いたときの視野の強度エッジに対する著しい効果があり、しかしながら、ガウシアンフィルタに関してはこうした依存性は見出されず、このことは、
に関するローカル性についての我々の仮説を確認する。さらには、中心円の半径（視野の割合として定義される）を変更したときのＤＮＩＦに関して遭遇する変化の大きさをテストした。こうした試験の結果（図１３）が示すところによれば、視野のエッジの値は、半径（Ｒａｄｉｕｓ）が１０％低くなると明らかに変化する。

２．４ＤＮＩＦは、エッジ保存フィルタである

我々は、ＤＮＩＦフィルタでの成功の幾つかは、アウトプットフィルタイメージにおいてエッジを保存するその能力に要因があると考える。これらのエッジ保存の質を示すため、我々は、合成された「ナイフエッジ」を含むノイズのあるイメージを合成的に生成したが、ここで、イメージの左半分は均一なピクセル強度μを有し、右半分は、ゼロ埋めしている。ライズ分布ノイズ（ここで、スケールパラメータσ）をこのイメージに付加した。Ｓ／Ｎ比（ＳＮＲ）はＳＮＲ＝μ／σとなるようにμを調節することによって、これらの合成イメージにおいて変更することができ、一方で、我々は、定数として、σ＝６：９９をすべての実験で使用した（この値は、例として、シングルアベレージのＤＷＩデータセットのバックグラウンドノイズから見積もった）。合成ナイフエッジイメージは、ＤＮＩＦフィルタ及びガウシアンフィルタを通し、この目的は、各フィルタに関する、エッジスプレッド関数（ＥＳＦ）、線像強度分布（ＬＳＦ）、及び、変調伝達関数（ＭＴＦ）の見積もりを得ることであり、本実験の完全な説明は図１４にて示す。

ＭＴＦはイメージングシステムのパフォーマンスの特徴づけに関するよく知られた手法であり、そして、イメージングシステムが、空間長さスケール及び強度のコントラストのある範囲にわたって構造をどれだけ良好に分解することができるかに関する定量的な情報をもたらす。ここで、我々は、ＤＮＩＦによって生成されるＭＴＦ曲線と、ガウシアンフィルタによって生成されるＭＴＦ曲線とを、異なるＳＮＲの値にて（範囲として、ＳＮＲ∈｛２，３，５，８，１３，２１，３４，５５，８９｝）比較する。各ＳＮＲに関して、ナイフエッジイメージをシミュレートし、そして、得られたＭＴＦを１００回測定し、これらの測定の平均をとり、そのＳＮＲにおける最終的なＭＴＦを提供した。より高度なエッジ保存パフォーマンスは、正規化したＭＴＦ曲線のもとでより高い面積を示したフィルタとして特定した。こうした実験の結果を図１５に示すが、ここで、我々がＳＮＲ≧３で観察したときに、ＤＮＩＦフィルタは著しく、従来の平滑化フィルタを上回るパフォーマンスとなる。したがって、我々の結論としては、ＤＮＩＦは、ガウシアン平滑化フィルタを上回る、改善されたエッジ保存特性を示す。

３．結論

本付属資料を通して、我々は、我々のＤＮＩＦフィルタがどのようにして、低いＳＮＲを有する拡散強調イメージを平滑化するために、最適な結果を生じさせることができるかについての我々の主要な仮説を詳述した。我々が留意している点として、現在のところ、どのようにして深層学習メソッドが、トレーニングプロセス中にチューニングされる何千ものパラメータが原因となって、インプットを特定の予測へと導くのかについての複雑さを、完全に理解するのは非実際的である。しかし、我々は、予備的な証拠を提供しており、少なくとも、ＤＮＩＦフィルタは、（ｉ）非線形的であること、（ｉｉ）空間的に可変であること、（ｉｉｉ）非ローカル性であること、そして、（ｉｖ）エッジ保存性であることの証拠を提供した。これらのことは、こうしたメソッドに関する真の力を示すものであり、というのは、これらの特性を同時に達成することのできる「ハンドクラフト」のフィルタを生成することは、実際的でなく、したがって、深層学習のメソッドは重要となる。実際、これらの結果から、我々の仮定では、ＤＮＩＦフィルタは、視野内の位置及び相対強度に基づいて視野内のピクセル間の複雑な関係を学習している。さらには、我々が考えるに（特に空間の可変が原因となって）、ＤＮＩＦフィルタは、特定の場所においてそれが発揮する平滑化の度合いをチューニングするために、解剖学的な位置を学習することができる。こうした特性が示すこととして、ＤＮＩＦフィルタは、注意深く使用すべきであり、そして、潜在的には、トレーニングデータの初期のコホートが得られた特定の拡散強調シーケンスを用いて得られたイメージを処理するためだけに使用されるべきである。トレーニングプロセスを加速し、そして、他の拡散強調シーケンスに必要な新たなトレーニングデータの量を減らすため、我々のネットワークの転移学習も価値があるものとして証明される。
一側面において、本開示は以下の発明を包含する。
（発明１）
拡散強調核磁気共鳴画像法を実行する方法であって、以下のステップを含む、方法：
ニューラルネットワークを使用して、核磁気共鳴画像法スキャナによって得られたオブジェクトの拡散強調イメージのフィルタリングを行うことであり、前記ニューラルネットワークは前記得られたイメージからアウトプットイメージを生成するようにプログラムされる、ステップ；
ここで、前記ニューラルネットワークは、前記得られたイメージに対する前記アウトプットイメージのＳ／Ｎ比を改善する；及び
ここで、１３以上のＳ／Ｎ比を与えるＲｉｃｉａｎノイズが付加された合成ナイフエッジイメージに適用された場合、前記ニューラルネットワークは、以下の
参照ガウシアン平滑化フィルタに関する周波数に対する変調伝達関数の正規化値の対応する曲線の下での領域と比べて、そこで高い領域を有する、周波数に対する変調伝達関数の正規化値の曲線を形成し、
ここで、ｆ（ｘ，ｙ）は前記ノイズの合成ナイフエッジイメージであり、ｇ（ｘ，ｙ）は前記フィルタイメージであり、
は、前記畳み込みパラメータであり、そして、σ ² は、σ ² ＝４となる平滑化のばらつきのセットである。
（発明２）
発明１の方法であって、ここで、前記得られたイメージは、前記核磁気共鳴画像法スキャナによって、所与のｂ値にて、尚且つ、当該ｂ値に関する所与の向きにて、信号平均化なしで得られる、方法。
（発明３）
発明１又は２の方法であって、ここで、前記ニューラルネットワークは空間可変フィルタである、方法。
（発明４）
発明１～３いずれか１つに記載の方法であって、ここで、前記ニューラルネットワークは畳み込みニューラルネットワークである、方法。
（発明５）
発明１～４いずれか１つに記載の方法であって、以下の予備的なステップを含む、方法：
前記核磁気共鳴画像法スキャナを用いて前記拡散強調イメージを得ること。
（発明６）
発明１～５いずれか１つに記載の方法であって、ここで、前記得られたイメージは、第１のｂ値及び前記オブジェクト内の所与の場所で得られ、そして、前記方法は更に以下のステップを含む、方法：
前記アウトプットイメージを１以上の更なる拡散強調イメージと組み合わせること、ここで、前記更なる拡散強調イメージは、前記オブジェクト内の前記所与の場所で得られるが、ただし、前記オブジェクト内の所与の場所での水の見かけの拡散係数のイメージを生じさせるために各々異なるｂ値にて得られる。
（発明７）
発明１～６いずれか１つに記載の方法であって、ここで、前記オブジェクトは、ヒト又は動物の検体である、方法。
（発明８）
発明７の方法であって、更に以下のステップを含む、方法：
前記ヒト又は動物の検体における病気の度合いの評価するために、前記アウトプットイメージ又は当該イメージから生じたイメージを分析すること。
（発明９）
拡散強調核磁気共鳴画像法を実行するためのイメージングシステムであって、以下を含むシステム：
オブジェクトの拡散強調イメージを得るための核磁気共鳴画像法スキャナ；及び
コンピュータシステムであって、前記得られたイメージを受信し、ニューラルネットワークを用いてプログラムされ、当該ニューラルネットワークは、前記得られたイメージのフィルタリングを行い、アウトプットイメージを前記得られたイメージから生成する、システム；
ここで、前記ニューラルネットワークは、Ｙによって測定された要素Ｘによって、前記得られたイメージに対する前記アウトプットイメージのＳ／Ｎ比を改善する；そして、
ここで、１３以上のＳ／Ｎ比を与えるＲｉｃｉａｎノイズが付加された合成ナイフエッジイメージに適用された場合、前記ニューラルネットワークは、以下の
参照ガウシアン平滑化フィルタに関する周波数に対する変調伝達関数の正規化値の対応する曲線の下での領域と比べて、そこで高い領域を有する、周波数に対する変調伝達関数の正規化値の曲線を形成し、
ここで、ｆ（ｘ，ｙ）は前記ノイズの合成ナイフエッジイメージであり、ｇ（ｘ，ｙ）は前記フィルタイメージであり、
は、前記畳み込みパラメータであり、そして、σ ² は、σ ² ＝４となる平滑化のばらつきのセットである。
（発明１０）
発明９の前記イメージングシステムのコンピュータシステム。
（発明１１）
コンピュータプログラムであって、コードを備え、前記コードをコンピュータ上で実行したときに、発明１～４いずれか１つに記載の方法を前記コンピュータに実行させる、コンピュータプログラム。
（発明１２）
発明１１のコンピュータプログラムを記憶したコンピュータ可読媒体。
（発明１３）
核磁気共鳴画像法スキャナによって得られたオブジェクトの拡散強調イメージのフィルタリングによってアウトプットイメージを生成するためにプログラムされるニューラルネットワークのトレーニング方法であって、前記方法は以下を含む：
１以上の核磁気共鳴画像法スキャナによって得られた１以上のオブジェクトの拡散強調イメージのトレーニングセットを提供することであって、前記トレーニングセットの各イメージは、各々の核磁気共鳴画像法スキャナによって、前記身体の各々の場所で、各々のｂ値で、当該ｂ値の各々の方向で、尚且つ、信号平均化なしで得られたものであり、ここで、各々の場所に関して、イメージは、異なるｂ値にて、且つ、各ｂ値に関する異なる方向で提供され、そして、ここで、複数のイメージは、所与の場所、所与のｂ値、及び所与のｂ値の方向の各組み合わせにごとに提供される；
所与の場所、所与のｂ値、及び所与のｂ値の方向の各組み合わせごとの前記トレーニングセットからの前記複数のイメージを組み合わせて、前記所与の場所及び前記所与のｂ値に関する各々の正解イメージを形成すること；及び
前記ニューラルネットワークをトレーニングしてコスト関数を最小化することであって、前記コスト関数は、同一の場所での同一のｂ値における、前記トレーニングセットの各イメージと前記対応する正解イメージとの間での、そのイメージとしての類似性を測定する。
（発明１４）
発明１３の方法であって、ここで、前記コスト関数は平均絶対誤差を用いて類似性を測定する、方法。
（発明１５）
発明１３又は１４の方法であって、ここで、拡散強調イメージの前記トレーニングセットは、ヒト又は動物の検体のイメージである、方法。

Claims

拡散強調核磁気共鳴画像法を実行する方法であって、以下のステップを含む、方法：
畳み込みニューラルネットワークを提供するステップであって、前記畳み込みニューラルネットワークは、コスト関数を最小化するように事前に学習されており、前記コスト関数は、（Ａ）１以上の核磁気共鳴画像法スキャナによって得られた１以上のオブジェクトの拡散強調イメージのトレーニングセットの各イメージと、（Ｂ）対応する正解イメージとの間の類似性を測定するコスト関数であり、その結果、前記ニューラルネットワークは、前記得られたイメージからのアウトプットイメージを生成するようにプログラムされる、ステップ；
前記畳み込みニューラルネットワークを使用して、核磁気共鳴画像法スキャナによって得られたオブジェクトの拡散強調イメージのフィルタリングを行うステップ；
ここで、前記トレーニングセットの各イメージは、各々の核磁気共鳴画像法スキャナによって、身体の各々の場所で、各々のｂ値で、当該ｂ値の各々の方向で、尚且つ、信号平均化なしで得られたものであり、ここで、各々の場所に関して、イメージは、異なるｂ値にて、且つ、各ｂ値に関する異なる方向で提供され、そして、ここで、複数のイメージは、所与の場所、所与のｂ値、及び所与のｂ値の方向の各組み合わせごとに提供される；
ここで、各々の対応する正解イメージは、所与の場所、所与のｂ値、及び所与のｂ値の方向の各組み合わせごとの前記トレーニングセットからの前記複数のイメージを組み合わせ、前記所与の場所及び前記所与のｂ値に関する各々の正解イメージを形成することによって、形成される；
ここで、前記畳み込みニューラルネットワークは、前記得られたイメージに対する前記アウトプットイメージのＳ／Ｎ比を改善する；及び
ここで、１３以上のＳ／Ｎ比を与えるＲｉｃｉａｎノイズが付加された合成ナイフエッジイメージに適用された場合、前記畳み込みニューラルネットワークは、以下の
参照ガウシアン平滑化フィルタに関する周波数に対する変調伝達関数の正規化値の対応する曲線の下での領域と比べて、そこで高い領域を有する、周波数に対する変調伝達関数の正規化値の曲線を形成し、
ここで、ｆ（ｘ，ｙ）は前記ノイズの合成ナイフエッジイメージであり、ｇ（ｘ，ｙ）はフィルタイメージであり、
は、前記畳み込みパラメータであり、そして、σ²は、σ²＝４となる平滑化のばらつきのセットである。
請求項１の方法であって、ここで、前記得られたイメージは、前記核磁気共鳴画像法スキャナによって、所与のｂ値にて、尚且つ、当該ｂ値に関する所与の向きにて、信号平均化なしで得られる、方法。
請求項１又は２の方法であって、ここで、前記ニューラルネットワークは空間可変フィルタである、方法。
請求項１～３いずれか１項に記載の方法であって、以下の予備的なステップを含む、方法：
前記核磁気共鳴画像法スキャナを用いて前記拡散強調イメージを得ること。
請求項１～４いずれか１項に記載の方法であって、ここで、前記得られたイメージは、第１のｂ値及び前記オブジェクト内の所与の場所で得られ、そして、前記方法は更に以下のステップを含む、方法：
前記アウトプットイメージを１以上の更なる拡散強調イメージと組み合わせること、ここで、前記更なる拡散強調イメージは、前記オブジェクト内の前記所与の場所で得られるが、ただし、前記オブジェクト内の所与の場所での水の見かけの拡散係数のイメージを生じさせるために各々異なるｂ値にて得られる。
請求項１～５いずれか１項に記載の方法であって、ここで、前記オブジェクトは、ヒト又は動物の検体である、方法。
請求項６の方法であって、更に以下のステップを含む、方法：
前記ヒト又は動物の検体における病気の度合いの評価するために、前記アウトプットイメージ又は当該イメージから生じたイメージを分析すること。
拡散強調核磁気共鳴画像法を実行するためのイメージングシステムであって、以下を含むシステム：
オブジェクトの拡散強調イメージを得るための核磁気共鳴画像法スキャナ；及び
コンピュータシステムであって、前記得られたイメージを受信し、畳み込みニューラルネットワークを用いてプログラムされ、当該畳み込みニューラルネットワークは、前記得られたイメージのフィルタリングを行い、アウトプットイメージを前記得られたイメージから生成する、システム；
ここで、前記畳み込みニューラルネットワークは、コスト関数を最小化するように事前に学習されており、前記コスト関数は、（Ａ）１以上の核磁気共鳴画像法スキャナによって得られた１以上のオブジェクトの拡散強調イメージのトレーニングセットの各イメージと、（Ｂ）対応する正解イメージとの間の類似性を測定するコスト関数である、
ここで、前記トレーニングセットの各イメージは、各々の核磁気共鳴画像法スキャナによって、身体の各々の場所で、各々のｂ値で、当該ｂ値の各々の方向で、尚且つ、信号平均化なしで得られたものであり、ここで、各々の場所に関して、イメージは、異なるｂ値にて、且つ、各ｂ値に関する異なる方向で提供され、そして、ここで、複数のイメージは、所与の場所、所与のｂ値、及び所与のｂ値の方向の各組み合わせごとに提供される；
ここで、各々の対応する正解イメージは、所与の場所、所与のｂ値、及び所与のｂ値の方向の各組み合わせごとの前記トレーニングセットからの前記複数のイメージを組み合わせ、前記所与の場所及び前記所与のｂ値に関する各々の正解イメージを形成することによって、形成される；
ここで、前記畳み込みニューラルネットワークは、前記得られたイメージに対する前記アウトプットイメージのＳ／Ｎ比を改善する；そして、
ここで、１３以上のＳ／Ｎ比を与えるＲｉｃｉａｎノイズが付加された合成ナイフエッジイメージに適用された場合、前記畳み込みニューラルネットワークは、以下の
参照ガウシアン平滑化フィルタに関する周波数に対する変調伝達関数の正規化値の対応する曲線の下での領域と比べて、そこで高い領域を有する、周波数に対する変調伝達関数の正規化値の曲線を形成し、
ここで、ｆ（ｘ，ｙ）は前記ノイズの合成ナイフエッジイメージであり、ｇ（ｘ，ｙ）はフィルタイメージであり、
は、前記畳み込みパラメータであり、そして、σ²は、σ²＝４となる平滑化のばらつきのセットである。
請求項８の前記イメージングシステムのコンピュータシステム。
コンピュータプログラムであって、コードを備え、前記コードをコンピュータ上で実行したときに、請求項１～３いずれか１項に記載の方法を前記コンピュータに実行させる、コンピュータプログラム。
請求項１０のコンピュータプログラムを記憶したコンピュータ可読媒体。
核磁気共鳴画像法スキャナによって得られたオブジェクトの拡散強調イメージのフィルタリングによってアウトプットイメージを生成するためにプログラムされる畳み込みニューラルネットワークのトレーニング方法であって、前記方法は以下を含む：
１以上の核磁気共鳴画像法スキャナによって得られた１以上のオブジェクトの拡散強調イメージのトレーニングセットを提供することであって、前記トレーニングセットの各イメージは、各々の核磁気共鳴画像法スキャナによって、身体の各々の場所で、各々のｂ値で、当該ｂ値の各々の方向で、尚且つ、信号平均化なしで得られたものであり、ここで、各々の場所に関して、イメージは、異なるｂ値にて、且つ、各ｂ値に関する異なる方向で提供され、そして、ここで、複数のイメージは、所与の場所、所与のｂ値、及び所与のｂ値の方向の各組み合わせごとに提供される；
所与の場所、所与のｂ値、及び所与のｂ値の方向の各組み合わせごとの前記トレーニングセットからの前記複数のイメージを組み合わせて、前記所与の場所及び前記所与のｂ値に関する各々の正解イメージを形成すること；及び
前記畳み込みニューラルネットワークをトレーニングしてコスト関数を最小化することであって、前記コスト関数は、同一の場所での同一のｂ値における、前記トレーニングセットの各イメージと前記対応する正解イメージとの間での、そのイメージとしての類似性を測定する。
請求項１２の方法であって、ここで、前記コスト関数は平均絶対誤差を用いて類似性を測定する、方法。
請求項１２又は１３の方法であって、ここで、拡散強調イメージの前記トレーニングセットは、ヒト又は動物の検体のイメージである、方法。