JP7667078B2 - アスコルビン酸及び／又はその塩を含有する外用組成物 - Google Patents

Description

本発明は、アスコルビン酸及び／又はその塩を含有する外用組成物に関する。

アスコルビン酸は、第一級アミン又は第二級アミンであるアミノ酸や低分子のペプチドと化学反応し、褐色物質（メラノイジン）を生成して着色することが知られている。この反応は、アミノカルボニル反応又はメイラード反応と呼ばれる。そのため、アスコルビン酸又はその塩と、第一級アミン又は第二級アミンであるアミノ酸や低分子ペプチドとの相性が悪いことが知られている。

そこで外用組成物においては、アスコルビン酸とそのようなアミノ酸又は低分子ペプチドを組み合わせることを避けるか、アスコルビン酸に代えてメイラード反応を起こしにくいアスコルビン酸誘導体を使用するのが通常である。そのようなアスコルビン酸誘導体として、例えば特許文献１には、アスコルビン酸２－グルコシドが見出されたことが開示されている。

国際公開２００６／０２２１７４号公報

本発明は、アスコルビン酸又はその塩と、第一級アミン又は第二級アミンであるアミノ酸又は低分子ペプチドとを含有しながら、保存時の着色が抑えられた外用組成物を提供することに関する。

本発明者らは、鋭意検討した結果、（Ａ）アスコルビン酸又はその塩、（Ｂ）第一級アミン又は第二級アミンであるアミノ酸、アミノ酸残基数１０以下のペプチド、及びこれらの塩からなる群より選ばれる１種又は２種以上に、（Ｃ）１，３－プロパンジオール、プロピレングリコール、エトキシジグリコール、及びポリエチレングリコールからなる群より選ばれる１種又は２種以上、を加えることによって、（Ａ）成分と（Ｂ）成分による経時的な着色が抑えられた外用組成物が得られることを見出し、本発明に至った。

すなわち、本発明は、以下の外用組成物を提供する。
項１．
（Ａ）アスコルビン酸又はその塩；
（Ｂ）第一級アミン又は第二級アミンであるアミノ酸、アミノ酸残基数１０以下のペプチド、及びそれらの塩からなる群より選ばれる１種又は２種以上；
（Ｃ）１，３－プロパンジオール、プロピレングリコール、エトキシジグリコール、及びポリエチレングリコールからなる群より選ばれる１種又は２種以上；並びに
（Ｄ）水
を含有する、外用組成物。
項２．
（Ｂ）成分が、第一級アミン又は第二級アミンであるα－アミノ酸、アミノ酸残基数１０以下のペプチド、及びそれらの塩からなる群より選ばれる１種又は２種以上である、項１に記載の外用組成物。
項３．
（Ｂ）成分が、グリシン、セリン、スレオニン、アラニン、バリン、システイン、メチオニン、シトルリン、アルギニン、リジン、ヒスチジン、オルニチン、アスパラギン酸、グルタミン酸、プロリン、４－ヒドロキシプロリン、Ｎ－メチルグリシン、Ｎ－アセチルセリン、Ｎ－アセチルシステイン、グルタチオン、テトラペプチド－５及びそれらの塩からなる群より選ばれる１種又は２種以上である、項１又は２に記載の外用組成物。
項４．
（Ａ）成分の含有量が、１～５０質量％である、項１～３のいずれか一項に記載の外用組成物。
項５．
（Ｂ）成分の含有量が、０．０００１～１質量％である、項１～４のいずれか一項に記載の外用組成物。
項６．
（Ｃ）成分の含有量が、２５質量％以上である、項１～５のいずれか一項に記載の外用組成物。
項７．
（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して（Ｄ）成分が、０．０１～２０質量部である、項１～６のいずれか一項に記載の外用組成物。
項８．
さらに低級アルコール、ブチレングリコール又はそれらの組み合わせを含有する、項１～７のいずれか一項に記載の外用組成物。

本発明の外用組成物は、経時的な着色が抑えられ、安定性に優れる。

本明細書において、含有量の単位「質量％」は、「ｇ／１００ｇ」と同義である。

本発明の外用組成物は、（Ａ）アスコルビン酸又はその塩、（Ｂ）第一級アミン又は第二級アミンであるアミノ酸、アミノ酸残基数１０以下のペプチド、及びこれらの塩からなる群より選ばれる１種又は２種以上、（Ｃ）１，３－プロパンジオール、プロピレングリコール、エトキシジグリコール、及びポリエチレングリコールからなる群より選ばれる１種又は２種以上、並びに（Ｄ）水を含有する。

[（Ａ）アスコルビン酸又はその塩]
本発明において、医薬品、医薬部外品又は化粧品分野において皮膚外用剤の成分として市販されているアスコルビン酸を使用することができ、これらは通常Ｌ体のものを指す。

アスコルビン酸の塩も使用できる。ここで、アスコルビン酸の塩とは、薬学上許容される塩である。限定はされないが、例えば、有機塩基との塩（例えば、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、モノエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ピリジン塩などの第三級アミンとの塩、アルギニンなどの塩基性アンモニウム塩など）、無機塩基との塩（例えば、アンモニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩など）などが挙げられる。特に好ましいアスコルビン酸の塩は、ナトリウム塩、カリウム塩である。具体的には、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸マグネシウム、アスコルビン酸カルシウムなどが挙げられる。中でもアスコルビン酸の塩としては、アスコルビン酸ナトリウムが好ましい。

本発明の（Ａ）成分として、アスコルビン酸及びその塩からなる群より選ばれる、１種単独で、又は２種以上の化合物を組み合わせて使用できる。

本発明の外用組成物の全量に対する（Ａ）成分の総含有量は、他の成分とのバランスによって適宜設定される。外用組成物の全量に対して、（Ａ）成分の総含有量は、特に限定されないが、美白、抗炎症、抗老化、抗酸化等の機能を付与する観点から、好ましくは１質量％以上、より好ましくは３質量％以上、更に好ましくは５質量％以上である。
外用組成物の全量に対して、（Ａ）成分の総含有量は、本発明の効果を顕著に奏する観点から、好ましくは５０質量％以下、より好ましくは４０質量％以下、更に好ましくは３０質量％以下である。
外用組成物の全量に対して、（Ａ）成分の総含有量は、好ましくは１～５０質量％、より好ましくは３～４０質量％、更に好ましくは５～３０質量％である。

［（Ｂ）第一級アミン又は第二級アミンであるアミノ酸、アミノ酸残基数１０以下のペプチド、及びこれらの塩からなる群より選ばれる１種又は２種以上］
本発明の（Ｂ）成分に用いられる、第一級アミン又は第二級アミンであるアミノ酸、及びアミノ酸残基数１０以下のペプチドは、いずれも第一級アミノ基（－ＮＨ_２）、第二級アミノ基（＞ＮＨ）、又はこれら両方の基を含む。本発明には、アミノ酸、アミノ酸残基数１０以下のペプチド、及びこれらの塩からなる群より選ばれる化合物を、１種単独で、又は２種以上を組み合わせて用いることができる。

本発明の（Ｂ）成分に用いられるアミノ酸は、医薬品、医薬部外品又は化粧品分野において皮膚外用剤の成分として用いられるものであれば特に限定されない。アミノ酸としては、特に限定されず、α-アミノ酸、β-アミノ酸、γ-アミノ酸、δ-アミノ酸等、又はこれらの塩が挙げられ、中でもα－アミノ酸又はその塩が好ましい。

本発明の（Ｂ）成分のα－アミノ酸としては、特に限定されないが、Ｌ体が好ましい。α－アミノ酸としては、例えば、グリシン、セリン、スレオニン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、アスパラギン、グルタミン、システイン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、シトルリン、アザセリン、シスタチオニン、ホモシステイン、Ｓ－アデノシルホモシステイン、Ｓ－アデノシルメチオニン、ε－Ｎ－アセチルリジン、プロリン、４－ヒドロキシプロリン、Ｎ－メチルグリシン、Ｎ－アセチルセリン、Ｎ－アセチルシステイン等の中性アミノ酸；アルギニン、リジン、ヒスチジン、オルニチン、ω－Ｎ－メチルアルギニン、ε－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルリジン、５－ヒドロキシリジン、３－メチルヒスチジン等の塩基性アミノ酸及びその塩；アスパラギン酸、グルタミン酸、γ－カルボキシグルタミン酸、Ｏ－ホスホセリン等の酸性アミノ酸及びその塩が挙げられる。中でも、本発明の（Ｂ）成分に用いられるα－アミノ酸としては、水に対する溶解性の観点から、グリシン、セリン、スレオニン、アラニン、バリン、システイン、メチオニン、シトルリン、アルギニン、リジン、ヒスチジン、オルニチン、アスパラギン酸、グルタミン酸、プロリン、４－ヒドロキシプロリン、Ｎ－メチルグリシン、Ｎ－アセチルセリン、Ｎ－アセチルシステイン及びそれらの塩から選ばれる１種又は２種以上が好ましく；グリシン、セリン、スレオニン、アラニン、バリン、システイン、メチオニン、アルギニン、リジン、ヒスチジン、４－ヒドロキシプロリン、Ｎ－メチルグリシン、Ｎ－アセチルセリン、Ｎ－アセチルシステイン及びそれらの塩から選ばれる１種又は２種以上がより好ましく；グリシン、セリン、スレオニン、Ｎ－アセチルシステイン、アルギニン、リジン、４－ヒドロキシプロリン、Ｎ－アセチルシステイン及びそれらの塩から選ばれる１種又は２種以上が更に好ましく；グリシン、セリン、アルギニン、Ｎ－アセチルシステイン及びそれらの塩から選ばれる１種又は２種以上が特に好ましい。

ペプチドとは、モノマーであるアミノ酸がアミド結合（ペプチド結合）によって縮合したポリマーである。本発明の（Ｂ）成分のペプチドはアミノ酸残基数（モノマー単位数）が１０以下である。アミノ酸残基数は、本発明の効果を顕著に奏する観点から、好ましくは８以下、より好ましくは５以下、更に好ましくは４以下、特に好ましくは２又は３である。

このようなペプチドとしては、化粧品、医薬部外品に配合される天然又は合成の公知のペプチドを使用することができる。本発明の（Ｂ）成分のペプチドとしては、特に限定されないが、具体的には、ジペプチド類（ジペプチド－４等）；トリペプチド類（グルタチオン、トリペプチド－３等）；テトラペプチド類；（テトラペプチド－５等）；オリゴペプチド類（オリゴペプチド－６、デカペプチド－２等）；マメ科植物タンパク加水分解物（加水分解ダイズタンパク）；シルクタンパク分解物；真珠タンパク分解物；コラーゲン加水分解物（水溶性コラーゲン）、低分子コラーゲン、コラーゲンペプチド、加水分解コラーゲン、加水分解エラスチン、アテロコラーゲン、サクシニルアテロコラーゲン等のコラーゲン誘導体；化学修飾（アセチル化、パルミトイル化、ミリストイル化、ニコチノイル化、ウルソロイル化、アゼラオイル化、ビオチン化等）を含むペプチド、又はこれらの塩等が挙げられる。中でも（Ｂ）成分のペプチドとしては、グルタチオン、テトラペプチド－５及びそれらの塩からなる群より選ばれる１種又は２種以上を少なくとも含有することがより好ましく、グルタチオン又はその塩が更に好ましい。

本発明の外用組成物において、外用組成物の全量に対する（Ｂ）成分の総含有量は、好ましくは０．０００１質量％以上、より好ましくは０．０００５質量％以上、更に好ましくは０．００１質量％以上である。
外用組成物の全量に対する（Ｂ）成分の総含有量は、本発明の効果を顕著に奏する観点から、好ましくは１質量％以下であり、より好ましくは０．８質量％以下、更に好ましくは０．５質量％以下である。
本発明の外用組成物の全量に対する（Ｂ）成分の総含有量は、好ましくは０．０００１～１質量％、より好ましくは０．０００５～０．８質量％、更に好ましくは０．００１～０．５質量％である。

［（Ｃ）１，３－プロパンジオール、プロピレングリコール、エトキシジグリコール、及びポリエチレングリコールからなる群より選ばれる１種又は２種以上］
１，３－プロパンジオールは、ＣＡＳ番号が５０４－６３－２の化合物である。
プロピレングリコールは、１，２－プロパンジオールの別名であり、ＣＡＳ番号が５７－５５－６の化合物である。
エトキシジグリコールは、ジエチレングリコールモノエチルエーテルとも呼ばれ、ＣＡＳ番号が１１１－９０－０の化合物である。

本発明に用いられるポリエチレングリコール（ＰＥＧ）は、好ましくは、重合度４以上のものであり、基剤などとして通常医薬品、医薬部外品、化粧品において用いられるものである。本発明では、比較的低分子のポリエチレングリコールが好ましく用いられる。限定はされないが、具体的には、平均分子量１５０～１０００程度のポリエチレングリコールが好ましく、さらに、１７０～８００程度のポリエチレングリコールがより好ましい。このようなポリエチレングリコールとしては、具体的には、ポリエチレングリコール２００、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール５００、ポリエチレングリコール６００、ポリエチレングリコール７００、ポリエチレングリコール８００等が例示できる。これらには市販品が存在するので、それら市販品を入手して使用することもできる。市販品としては、具体的には、日油株式会社が販売する、ポリエチレングリコール２００、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール６００、三洋化成工業株式会社のポリエチレングリコール２００、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール６００などが例示される。

ここで、平均分子量は、例えば、日本国における「医薬部外品原料規格２００６」のポリエチレングリコールの項に記載の平均分子量試験に準じて、求めることができる。

＜平均分子量が１９０～２１０のポリエチレングリコールの平均分子量測定方法＞
ポリエチレングリコール約０．８ｇを精密に量り、約２００ｍＬの耐圧共栓瓶に入れ、ピリジン約２５ｍＬを加え、加温して溶かし放冷する。別に無水フタル酸４２ｇを取り、新たに蒸留したピリジン３００ｍＬを正確に量って入れた１Ｌの遮光した共栓瓶に加え、強く振り混ぜて溶かした後、１６時間以上放置する。この液２５ｍＬを正確に量り、先の耐圧共栓瓶に加え密栓し、丈夫な布でこれを包み、あらかじめ９８℃±２℃に加熱した水浴中に入れる。この際、瓶の中の液が水浴の液の中に浸るようにする。９８℃±２℃で３０分間加熱した後、室温になるまで放冷する。次に、０．５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液５０ｍＬを正確に加え、この液につき、０．５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液で滴定する。このときの指示薬はフェノールフタレイン・ピリジン溶液（１→１００）を５滴用いる。ただし、滴定の終点は、液が１５秒間持続する淡赤色を呈するときとする。同様の方法で空試験を行う。
得られた値を下記式にあてはめ、平均分子量を算出する。
平均分子量＝[試料の量（ｇ）×４０００]／（ａ－ｂ）
ａ：空試験における０．５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液の消費量（ｍＬ）
ｂ：試料の試験における０．５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液の消費量（ｍＬ）

なお、平均分子量が１９０～２１０以外のポリエチレングリコールの場合でも、秤取量は適宜変更し得るが、それ以外は平均分子量が１９０～２１０のポリエチレングリコールの試験法に準ずる。

これらのポリエチレングリコールは、１種又は２種以上を組み合わせて使用することもできる。

本発明の外用組成物において、外用組成物の全量に対する（Ｃ）成分の総含有量は、本発明の効果を顕著に奏する観点から、好ましくは２５質量％以上、より好ましくは２７質量％以上、更に好ましくは２８質量％以上、特に好ましくは３０質量％以上である。
外用組成物の全量に対する（Ｃ）成分の総含有量は、（Ａ）成分の含有量により適宜調整し得るが、好ましくは７５質量％以下であり、より好ましくは７０質量％以下、更に好ましくは６５質量％以下である。
本発明の外用組成物の全量に対する（Ｃ）成分の総含有量は、好ましくは２５～７５質量％、より好ましくは２７～７０質量％、更に好ましくは２８～６５質量％である。

本発明の外用組成物において、（Ａ）成分に対する（Ｃ）成分の総含有量の比率は特に限定されないが、（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、好ましくは０．５～７５質量部、より好ましくは０．７５～５０質量部、更に好ましくは１～２５質量部である。

［（Ｄ）水］
本発明の外用組成物は、水を含む液状組成物である。水の含有量は、限定はされないが、外用組成物の全量に対して、０．１質量％以上であることが好ましく、更に好ましくは、１質量％以上、更により好ましくは、１質量％超過（例えば３質量％以上）である。１質量％超過とは、限定はされないが、例えば、１．０１質量％以上や１．１質量％以上等の値であり得る。このような少量の水を含むことにより、アスコルビン酸又はその塩の析出を抑制し、安定性にも優れる外用組成物とすることができる。
また、水の含有量は、外用組成物の全量に対して、例えば５０質量％以下であり、好ましくは、４０質量％以下、より好ましくは、３５質量％以下である。

本発明の外用組成物の全量に対する（Ｄ）成分の総含有量は、好ましくは、０．１～５０質量％、より好ましくは１質量％超過～４０質量％、更に好ましくは３～３５質量％である。

本発明の外用組成物において、（Ａ）成分に対する（Ｄ）成分の含有量の比率は特に限定されないが、（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、好ましくは０．０１～２０質量部、より好ましくは、０．０５～１５質量部、更に好ましくは、０．２～１０質量部である。

［ｐＨ］
本発明の外用組成物は、（Ａ）成分の安定性、皮膚や粘膜に対する低刺激性、及び皮膚使用感の良さという観点から、好ましくはｐＨ１．５～４．５、より好ましくはｐＨ２～４の酸性領域である。

［低級アルコール］
本発明の外用組成物は、使用感の向上、安定性及び経皮吸収の促進の観点から、本発明の効果を妨げない限り、上記（Ａ）～（Ｄ）成分の他に、低級アルコールを含んでいてもよい。本発明において用いられる低級アルコールとしては、医薬品、医薬部外品又は化粧品分野において皮膚外用剤の成分として用いられるものであれば特に限定されない。本明細書において、「低級アルコール」というときは、炭素数１～６（Ｃ_１－Ｃ_６）のアルコールを指す。本発明の外用組成物は、そのうち、特に、Ｃ_１－Ｃ_３のアルコールを好ましく用いることができる。このような例として、中でもエタノールが好ましいが、他にも、メタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール等も用いることができる。

本発明の外用組成物において、外用組成物の全量に対する低級アルコールの総含有量は、含まれる場合、好ましくは０．０１質量％以上、より好ましくは０．１質量％以上、更に好ましくは０．５質量％以上、更により好ましくは１質量％以上、特に好ましくは３質量％以上である。エタノールの含有量は、好ましくは５０質量％以下、より好ましくは４５質量％以下、更に好ましくは４０質量％以下、更により好ましくは３５質量％以下である。

本発明の外用組成物に含まれる低級アルコールの総含有量は、外用組成物の全量に対して、好ましくは０．０１～５０質量％、より好ましくは０．１～４５質量％、更に好ましくは０．５～４０質量％、更により好ましくは１～３５質量％、特に好ましくは３～３５質量％である。

［ブチレングリコール］
本発明の外用組成物は、使用感の向上、安定性及び経皮吸収の促進の観点から、本発明の効果を妨げない限り、上記（Ａ）～（Ｄ）成分の他に、ブチレングリコール（１，３－ブチレングリコール又は１，３－ブタンジオールとも呼ばれる）を含んでいてもよい。

本発明の外用組成物において、外用組成物の全量に対するブチレングリコールの含有量は、含まれる場合、使用感の向上、安定性及び経皮吸収の促進の観点から、好ましくは０．０１質量％以上、より好ましくは０．１質量％以上、更に好ましくは０．３質量％以上である。
ブチレングリコールの含有量は、好ましくは４０質量％以下、より好ましくは３５質量％以下、更に好ましくは３０質量％以下である。

本発明の外用組成物におけるブチレングリコールの含有量は、好ましくは０．０１～４０質量％、より好ましくは０．１～３５質量％、更に好ましくは０．３～３０質量％である。

［ｐＨ調整剤］
本発明の外用組成物は、使用感の向上、安定性及び経皮吸収の促進の観点から、本発明の効果を妨げない限り、上記（Ａ）～（Ｄ）成分の他に、ｐＨ調整剤を含んでいてもよい。

本発明に用いられるｐＨ調整剤としては、医薬品、医薬部外品又は化粧品分野において皮膚外用剤の成分として通常用いられる化合物を使用することができる。特に限定はされないが、アミンを有するｐＨ調整剤（例えば、アミノエチルスルホン酸又はその塩、モノエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン、Ｌ－カルニチン、低分子ベタイン（より好ましくはトリメチルグリシン））、有機酸塩（例えば、乳酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、コハク酸ナトリウム、シュウ酸ナトリウム、グルコン酸カルシウム、ピロリドンカルボン酸ナトリウムなど）、無機酸塩（例えば、ピロ亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸カリウム、リン酸ナトリウム、硝酸カリウム、ホウ酸ナトリウム、好ましくはピロ亜硫酸ナトリウム）、３－Ｏ－エチルアスコルビン酸又はその塩などが例示される。

本発明の外用組成物において、外用組成物の全量に対する、ｐＨ調整剤の総含有量は特に限定されないが、好ましくは０．０１質量％以上、より好ましくは０．０５質量％以上である。外用組成物の全量に対して、ｐＨ調整剤の総含有量は、好ましくは１０質量％以下、より好ましくは５質量％以下である。外用組成物の全量に対して、アミンを有するｐＨ調整剤の含有量は、好ましくは０．０１質量％～１０質量％、より好ましくは０．０５質量％～５質量％である。

本発明の外用組成物において、（Ａ）成分に対するｐＨ調整剤の含有量の比率は特に限定されないが、（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、０．００００１～２０質量部が好ましく、０．０００１～２０質量部がより好ましく、０．０００５～１０質量部が更に好ましく、０．００５～５質量部が更により好ましく、０．０１～１質量部が特に好ましい。

［その他の成分］
本発明の外用組成物には、上記（Ａ）～（Ｄ）成分の他に、さらに、アスコルビン酸が有する各種の作用を増強又は補足する目的で、また他の有用な作用を付加するため、美白成分、抗炎症成分、抗菌成分、細胞賦活化成分、収斂成分、抗酸化成分、ニキビ改善成分、老化防止成分、コラーゲン等の生体成分合成促進成分、血行促進成分、保湿成分、老化防止成分等の各種成分を１種又は２種以上組み合わせて配合することができる。

本発明の外用組成物は、上記（Ａ）～（Ｄ）成分の他に、さらに界面活性剤、可溶化成分、油脂類、糖類又は経皮吸収促進成分を配合することもできる。特に界面活性剤、可溶化成分又は油脂類を配合することによって、水性溶媒中におけるアスコルビン酸の安定性、有効性、使用感をより向上させることができる。

本発明の外用組成物には、外観安定性や粘度等の品質を損なわず、また本発明の効果を損なわない量的及び質的範囲内で、必要に応じて医薬品、医薬部外品又は化粧品分野において外用剤の成分として一般的に用いられる各種の成分、例えば、刺激軽減剤、増粘剤、防腐剤、紫外線防御剤、着色剤、分散剤、追加のｐＨ調整剤、香料等を配合することができる。なお、これらの成分は１種単独で、又は２種以上を任意に配合することができる。

本発明の外用組成物は、上記（Ａ）～（Ｄ）成分に、必要に応じて上記各任意成分を配合混合し、さらに必要に応じてその他の溶媒や通常使用される外用剤の基剤等を配合し、必要に応じてｐＨ調整することによって、ペースト状、ムース状、ジェル状、液状、乳液状、クリーム状、シート状（基材担持）、エアゾール状、スプレー状などの各種所望の形態に調製することができる。これらは当業界の通常の方法にて製造することができる。

本発明の外用組成物は、本発明の効果を顕著に奏する観点から、アスコルビン酸及び／又はその塩を可溶化した、透明ないし半透明の組成物であることが特に好ましい。
ここで、「可溶化」とは、以下のように定義されるものである。すなわち、例えば、紫外可視吸光度測定法により、分光光度計又は光電光度計ＵＶ－２４５０（島津製作所製）を用いて波長７００ｎｍの透過率として、透過率が、８０～１００％、好ましくは８５～１００％、より好ましくは９０～１００％の範囲にあるものをさす。ここで水の透過率を１００％とする。透過度測定方法は、より詳細には、第１６改正日本薬局方[Ｂ]一般試験法 ２．物理的試験法 分光学的測定法 ２．２４紫外可視吸光度測定法に記載の方法に準ずる。
また、「透明ないし半透明」とは、透明性の指標であるＬ値が８５以上、好ましくは９０以上であるものを指す。Ｌ値は、ＣＩＥＬＡＢ表色系で用いられる明度のパラメータであり、例えば分光測色計ＣＭ－５（コニカミノルタ株式会社製）などの分光測色計等を用いて測定することができる。

[粘度]
本発明の外用組成物は、特に皮膚に適用するために用いられる外用組成物の使用の際に望まれる適度な粘性を備えた組成物として調製することができる。本発明の外用組成物の粘度は、特に限定はされないが、例えば、Ｅ型粘度計を用いて２５℃で測定した場合の粘度が通常１～３００ｍＰａ・ｓ程度、好ましくは１～２００ｍＰａ・ｓ程度、より好ましくは１～１００ｍＰａ・ｓ程度、更に好ましくは、１～５０ｍＰａ・ｓ程度である。粘度測定方法は、より詳細には、第１６改正日本薬局方[Ｂ]一般試験法 ２．物理的試験法 その他の物理的試験法 ２．５３ 粘度測定法 ２．第２法 回転粘度計法 ２．１．３ 円すい‐平板形回転粘度計（コーンプレート型粘度計）に記載の方法に準ずる。

［用途］
本発明の外用組成物は、特には、美白剤、抗炎症剤、抗老化剤として用いることができ、例えば、にきび予防や治療、抗酸化の作用を有しうる。さらに、皮膚への適用により、皮膚の透明感が高まり、潤いが保持され、キメが整い、ざらつきを抑える効果が発揮される場合がある。さらには、毛穴を目立たなくさせる、整肌保湿などの効果が発揮される場合がある他、しみの予防や治療に用いることもできる。

本発明の外用組成物は、例えば、美容液、化粧水、日焼け止めクリーム、乳液、クリーム、ローション、オイル及びパックなどの基礎化粧料；ファンデーション、口紅、リップクリーム、マスカラ、アイシャドウ、アイライナー、眉墨及び美爪料等のメーキャップ化粧料；洗顔料やクレンジング、ボディ洗浄料などの洗浄料；腋臭防止剤、水虫治療剤、鎮痒剤、創傷治癒剤、清拭剤、清浄剤、消炎鎮痛剤、にきび治療剤、痔疾用剤、殺菌消毒剤、美白剤、紫外線防御剤などの、化粧品、外用医薬品又は外用医薬部外品の分野に属する各種の外用組成物とすることができる。皮膚への作用効果から、本発明は皮膚外用剤（外皮用の製剤）等の外皮に適用される製品に使用されることが好ましい。

本発明の外用組成物は、用途などに応じて１日あたり１回から数回に分けて、公知あるいは慣用されている用法・用量にて使用することができる。

上述した実施形態に関し、本発明はさらに以下の組成物を開示する。
［１］
（Ａ）アスコルビン酸又はその塩；
（Ｂ）第一級アミン又は第二級アミンであるアミノ酸、アミノ酸残基数１０以下のペプチド、及びそれらの塩からなる群より選ばれる１種又は２種以上；
（Ｃ）１，３－プロパンジオール、プロピレングリコール、エトキシジグリコール、及びポリエチレングリコールからなる群より選ばれる１種又は２種以上；並びに （Ｄ）水
を含有する、外用組成物。
［２］
（Ｂ）成分が、第一級アミン又は第二級アミンであるα－アミノ酸、アミノ酸残基数１０以下のペプチド、及びそれらの塩からなる群より選ばれる１種又は２種以上である、［１］に記載の外用組成物。
［３］
（Ｂ）成分が、グリシン、セリン、スレオニン、アラニン、バリン、システイン、メチオニン、シトルリン、アルギニン、リジン、ヒスチジン、オルニチン、アスパラギン酸、グルタミン酸、プロリン、４－ヒドロキシプロリン、Ｎ－メチルグリシン、Ｎ－アセチルセリン、Ｎ－アセチルシステイン、グルタチオン、テトラペプチド－５及びそれらの塩からなる群より選ばれる１種又は２種以上である、［１］又は［２］に記載の外用組成物。
［４］
（Ａ）成分の含有量が、１～５０質量％である、［１］～［３］のいずれか１に記載の外用組成物。
［５］
（Ｂ）成分の含有量が、０．０００１～１質量％である、［１］～［４］のいずれか１に記載の外用組成物。
［６］
（Ｃ）成分の含有量が、２５質量％以上である、［１］～［５］のいずれか１に記載の外用組成物。
［７］
（Ｄ）成分の含有量が、０．１～５０質量％である、［１］～［６］のいずれか１に記載の外用組成物。
［８］
（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して（Ｃ）成分が、０．５～７５質量部である、［１］～［７］のいずれか１に記載の外用組成物。
［９］
（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して（Ｄ）成分が、０．０１～２０質量部である、［１］～［８］のいずれか１に記載の外用組成物。
［１０］
ｐＨが、１．５～４．５である、［１］～［９］のいずれか１に記載の外用組成物。
［１１］
さらに低級アルコール、ブチレングリコール又はそれらの組み合わせを含有する、［１］～［１０］のいずれか１に記載の外用組成物。
［１２］
低級アルコールの含有量が、０．０１～５０質量％である、［１１］に記載の外用組成物。
［１３］
ブチレングリコールの含有量が、０．０１～４０質量％である、［１１］又は［１２］に記載の外用組成物。
［１４］
さらに、アミンを有するｐＨ調整剤、有機酸塩、無機酸塩並びに３－Ｏ－エチルアスコルビン酸及びその塩からなる群より選ばれる１種又は２種以上のｐＨ調整剤を含有する、［１］～［１３］のいずれか１に記載の外用組成物。
［１５］
前記ｐＨ調整剤の含有量が、０．０１～１０質量％である、［１４］に記載の外用組成物。
［１６］
（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して前記ｐＨ調整剤が、０．００００１～２０質量部である、［１４］又は［１５］に記載の外用組成物。
［１７］
ペースト状、ムース状、ジェル状、液状、乳液状、クリーム状、シート状、エアゾール状、又はスプレー状である、［１］～［１６］のいずれか１に記載の外用組成物。
［１８］
（Ａ）成分が可溶化しており、透明ないし半透明である、［１］～［１７］のいずれか１に記載の外用組成物。
［１９］
２５℃で測定される粘度が、１～３００ｍＰａ・ｓである、［１］～［１８］のいずれか１に記載の外用組成物。

また上述した実施形態に関し、本発明はさらに以下の方法を開示する。
［２０］
（Ａ）アスコルビン酸又はその塩；
（Ｂ）第一級アミン又は第二級アミンであるアミノ酸、アミノ酸残基数１０以下のペプチド、及びこれらの塩からなる群より選ばれる１種又は２種以上；及び
（Ｄ）水に、
（Ｃ）１，３－プロパンジオール、プロピレングリコール、エトキシジグリコール、及びポリエチレングリコールからなる群より選ばれる１種又は２種以上
を含有させることを含む、外用組成物における継時的な着色を抑制する方法。

次に、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。なお、表における各成分量の単位は、質量％である。

［アスコルビン酸着色抑制確認試験］
本発明の実施例及び比較例について外用組成物の５０℃での保管後の着色の抑制の有無の評価を行った。具体的には各種処方表記載の処方に従って、各種成分の混合溶液にアスコルビン酸を添加し、６０℃にて１０分間、加温・混合して溶解し、外用組成物を調製した。調製した外用組成物を透明ガラス瓶に充填し、遮光下にて５０℃で１週間保温した。

その後、各外用組成物の着色を、分光測色計ＣＭ－５（コニカミノルタ株式会社製）を用いて評価した。分光測色計による測定は、試験液１ｍＬをガラスセル（ＣＭ－Ａ９７、厚さ２ｍｍ）に入れ、２５℃にてＣＩＥＬＡＢ表色系におけるｂ値を測定した。測定値は、精製水をブランクとして得られるｂ値を用いた。５０℃１週間保温の前後での色差の変化量Δｂは下記の計算式により算出した。
（色差の変化量（Δｂ））＝
（保温後の試験液の測定値（保温後のｂ値））－（保温前の試験液の測定値（保温前のｂ値））
ｂ値は透明感を示す指標として利用されている。Δｂ値が小さいほど、着色が少ないことを意味する。また、対照のΔｂを１と標準化したときの各サンプルのΔｂ（Δｂの比）は、次のように求められる。
（Δｂの比）＝（各サンプルのΔｂ値）／（対照のΔｂ値）
サンプルのΔｂの比が０．７５以下であれば、対照に比べて着色が少ないことが明らかに目視できることがわかった。従って、それぞれの表において、対照となる比較例に対する外用組成物のΔｂの比が０．７５以下かどうかによって、着色の有無を判断することができる。

［試験例１］
２５質量％のアスコルビン酸と、０．０１質量％のＬ－セリンを含有する処方として、表１に示す組成の実施例及び比較例の外用組成物を常法に従って調製した。

実施例及び比較例の組成物のアスコルビン酸着色抑制確認試験の結果を合わせて表１に示す。表中のΔｂの比は、比較例１－１を対照としたときのΔｂの比を表す。

実施例の組成物はいずれもΔｂの比の値が０．７５以下であることから、アスコルビン酸とＬ－セリンを含有していても、保温処理後に、比較例１－１と比べて顕著に着色が抑制されていた。なお、比較例１－２は、アスコルビン酸が完全に溶解せず、調製が不可能であった。

［試験例２～８］
表２及び３に示す組成の実施例及び比較例の外用組成物を常法に従って調製した。

実施例及び比較例の組成物のアスコルビン酸着色抑制確認試験の結果を表２及び３に示す。表中のΔｂの比は、実施例２－１～３に対しては比較例２、実施例３－１～３に対しては比較例３、実施例４－１～３に対しては比較例４、実施例５に対しては比較例５、実施例６－１～２に対しては比較例６、実施例７－１～４に対しては比較例７、実施例８に対しては比較例８を、それぞれ対照としたときのΔｂの比を表す。

実施例２－１～３及び実施例３－１～３のΔｂの比がいずれも０．７５以下であったことから、アスコルビン酸の濃度が少ない条件でも、比較例よりも顕著に着色が抑制されることが示された。また、実施例４－１～３、実施例５、実施例６－１～２、実施例７－１～４、及び実施例８のように、Ｌ－セリンの代わりにＬ－アルギニン、グリシン、Ｎ－アセチル－Ｌ－システイン、グルタチオン、又はテトラペプチド－５（β－Ａｌａ－Ｈｉｓ－Ｓｅｒ－Ｈｉｓ）のいずれかを含有している場合であっても、保温処理を経ても、比較例と比べて顕著に着色が抑制されていた。

［製剤例］
以下の表５及び表６の処方例１～２８に基づいて、本発明の外用組成物（美容液）を調製した。表５及び表６の配合量はいずれも質量％で表される。

Claims (6)

1. （Ａ）アスコルビン酸又はその塩；
   （Ｂ）第一級アミン又は第二級アミンであるα－アミノ酸（ただし、α－アミノ酸がシステインの場合を除く。）、アミノ酸残基数１０以下のペプチド、及びそれらの塩からなる群より選ばれる１種又は２種以上；
   （Ｃ）１，３－プロパンジオール、プロピレングリコール、エトキシジグリコール、及びポリエチレングリコールからなる群より選ばれる１種又は２種以上；並びに
   （Ｄ）水
   を含有し、
   前記（Ｃ）成分の含有量が、２５質量％以上６９．９質量％以下であり、
   前記（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して前記（Ｃ）成分の総含有量が０．５～２５質量部である、外用組成物。（ただし、前記外用組成物が、以下（ｉ）から（ｉｉｉ）の場合を除く；
   （ｉ）鉄黒と不飽和脂肪酸と陰イオン系界面活性剤と水溶性有機溶剤と水とアスコルビン酸およびアルギニンとから少なくともなる液状化粧料；
   （ｉｉ）４－アルキルレゾルシノ－ル及び／又はそれらの塩を含有する皮膚外用剤；
   （ｉｉｉ）鉄黒を含有する、液状化粧料。）
2. （Ｂ）成分が、グリシン、セリン、スレオニン、アラニン、バリン、メチオニン、シトルリン、アルギニン、リジン、ヒスチジン、オルニチン、アスパラギン酸、グルタミン酸、プロリン、４－ヒドロキシプロリン、Ｎ－メチルグリシン、Ｎ－アセチルセリン、Ｎ－アセチルシステイン、グルタチオン、テトラペプチド－５及びそれらの塩からなる群より選ばれる１種又は２種以上である、請求項１に記載の外用組成物。
3. （Ａ）成分の含有量が、１～５０質量％である、請求項１又は２に記載の外用組成物。
4. （Ｂ）成分の含有量が、０．０００１～１質量％である、請求項１～３のいずれか一項に記載の外用組成物。
5. （Ａ）成分の総含有量１質量部に対して（Ｄ）成分が、０．０１～２０質量部である、請求項１～４のいずれか一項に記載の外用組成物。
6. さらに低級アルコール、ブチレングリコール又はそれらの組み合わせを含有する、請求項１～５のいずれか一項に記載の外用組成物。