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JP7670272B2 - 環状オリゴ糖の製造方法、環状オリゴ糖および包接剤 - Google Patents
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JP7670272B2 - 環状オリゴ糖の製造方法、環状オリゴ糖および包接剤 - Google Patents

環状オリゴ糖の製造方法、環状オリゴ糖および包接剤 Download PDF

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Description

本発明は、環状オリゴ糖の製造方法および新規な環状オリゴ糖に関する。また、前記オリゴ糖を用いた包接剤に関する。
環状オリゴ糖は、複数の単糖からなるオリゴ糖が環化した分子を指す。これらの分子は、分子内に疎水性の空洞を持ち、その空洞に有機分子やイオンを内包できることが知られている。代表的な環状オリゴ糖としては、シクロデキストリン（非特許文献１）があげられる（式１１）。加えて、化学的合成法によって合成された、シクロアワオドリン（非特許文献２）などの環状オリゴ糖も存在する（式１２）。これら分子は、包接能を持つことから、食品、医薬品、ドラッグデリバリーシステム等への応用が期待されている。また、空洞の大きさによって、内包できる分子に差が生じる場合がある。そのため、環状オリゴ糖の空洞の制御、すなわちオリゴ糖のデザイン・合成が重要である。
Figure 0007670272000001
 ［代表的な環状オリゴ糖］
Ｏｇａｗａ，Ｔ．；Ｔａｋａｈａｓｈｉ，Ｙ．Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ１９８５，１３８，Ｃ５． Ｎｉｓｈｉｚａｗａ，Ｍ．；Ｉｍａｇａｗａ，Ｈ．；Ｋａｎ，Ｙ．；Ｙａｍａｄａ，Ｈ．；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９１，３２，５５５１．
近年、小さなシクロデキストリンである、ＣＤ３やＣＤ４の立体的に歪んだシクロデキストリンの合成が達成された（Ｉｋｕｔａ，Ｄ．；Ｈｉｒａｔａ，Ｙ．；Ｗａｋａｍｏｒｉ，Ｓ．；Ｓｈｉｍａｄａ，Ｈ．Ｔｏｍａｂｅｃｈｉ，Ｙ．；Ｋａｗａｓａｋｉ，Ｙ．；Ｉｋｅｕｃｈｉ，Ｋ．；Ｈａｇｉｍｏｒｉ，Ｔ．；Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ，Ｓ．；Ｙａｍａｄａ，Ｈ．Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１９，３６４，６７４．）（式１３，１４）。これらの環状オリゴ糖の機能開発・応用に際して、酵素合成法のみでは限界があり、安定的に供給できる化学法の開発が強く望まれる。
Figure 0007670272000002
 （１３） （１４）
そこで、本発明は、効率的に環状オリゴ糖を合成することができる環状オリゴ糖の製造方法の提供を目的とする。また、前記製造方法を通じて得られる新規な環状オリゴ糖の提供を目的とする。
上記課題のもと、本発明者が検討を行った結果、１，４－結合により、直列に結合した直鎖状オリゴ糖を使い、液相電解法を行うことにより、所望の環状オリゴ糖を合成できることを見出した。
具体的には、下記の手段により、上記課題は解決された。
〔１〕５～１０個のα－グルコサミンまたはその誘導体が１，４－結合により、直列に結合した直鎖状オリゴ糖を、液相電解反応させることを含む、環状オリゴ糖の製造方法。
〔２〕前記直鎖状のオリゴ糖が、下記式（１）で表される、〔１〕に記載の環状オリゴ糖の製造方法。
式（１）
Figure 0007670272000003
 （式（１）中、Ｒ１は、それぞれ独立に、式量が５００以下の保護基であり、Ｒ２１およびＲ２２は、それぞれ独立に、水素原子または式量が３００以下の保護基であり、Ｒ３は、それぞれ独立に、式量が３００以下の保護基であり、Ｒ４は、置換基であり、Ｘは硫黄原子、セレン原子、または、テルル原子であり、ｎ１は３～８の整数である。同じ環に結合しているＲ２２とＲ３は互いに結合して環を形成していてもよい。）
〔３〕前記直鎖状のオリゴ糖が、下記式（１－１）で表される、〔１〕に記載の環状オリゴ糖の製造方法。
式（１－１）
Figure 0007670272000004
 （式（１－１）中、Ｒ１は、それぞれ独立に、式量が５００以下の保護基であり、Ｒ２１は、それぞれ独立に、水素原子または式量が３００以下の保護基であり、Ｒ４は、置換基であり、Ｘは硫黄原子、セレン原子、または、テルル原子であり、ｎ１は３～８の整数である。）
〔４〕式（２）で表される環状オリゴ糖。
式（２）
Figure 0007670272000005
 （式（２）中、Ｒ１は、それぞれ独立に、式量が５００以下の保護基であり、Ｒ２１およびＲ２２は、それぞれ独立に、水素原子または式量が３００以下の保護基であり、Ｒ３１は、そＲ３－Ｏ－基であり、Ｒ３はそれぞれ独立に、式量が３００以下の保護基であり、ｎ２は０～５の整数である。同じ環に結合しているＲ２２とＲ３１は互いに結合して環を形成していてもよい。）
〔５〕式（２－１）で表される環状オリゴ糖。
式（２－１）
Figure 0007670272000006
 （式（２－１）中、Ｒ１は、それぞれ独立に、式量が５００以下の保護基であり、Ｒ２１は、それぞれ独立に、水素原子または式量が３００以下の保護基であり、ｎ２は０～５の整数である。）
〔６〕式（３）で表される環状オリゴ糖。
式（３）
Figure 0007670272000007
 （式（３）において、ｎ２は０～５の整数を表し、Ａｃはアセチル基を表す。）
〔７〕式（４）で表される環状オリゴ糖。
式（４）
Figure 0007670272000008
 （式（４）において、ｎ２は０～５の整数を表す。）
〔８〕〔７〕に記載の化合物を含む包接剤。
〔９〕下記式（２－１）で表される環状オリゴ糖について、塩基によりそのオキサゾリジノン環を開環させ、得られた糖を、無水酢酸と反応させて、開環させた部位をアセチル化し、さらに、Ｋ２ＣＯ３と反応させ、３位のアセチルオキシ基をヒドロキシル基に戻した糖を得、これを酸と反応させＲ１の基を水素原子にし、６位の置換基をヒドロキシル基とした式（３）の糖を得る環状オリゴ糖の製造方法。
式（２－１）
Figure 0007670272000009
 （式（２－１）中、Ｒ１は、それぞれ独立に、式量が５００以下の保護基であり、Ｒ２１は、それぞれ独立に、水素原子または式量が３００以下の保護基であり、ｎ２は０～５の整数である。）
式（３）
Figure 0007670272000010
 （式（３）において、ｎ２は０～５の整数を表し、Ａｃはアセチル基を表す。）
本発明の製造方法によれば、効率的に環状オリゴ糖を合成することができる。また、前記製造方法を通じて得られる新規な環状オリゴ糖を提供することができる。
化合物１６のＮＭＲスペクトル（その１） 化合物１６のＮＭＲスペクトル（その２） 化合物１６のＮＭＲスペクトルとその解析図（その３） 化合物１６のＮＭＲスペクトルとその解析図（その４） 化合物２１のＮＭＲスペクトル（その１） 化合物２１のＮＭＲスペクトル（その２） 化合物２１のＮＭＲスペクトルとその解析図（その３） 化合物２１のＮＭＲスペクトルとその解析図（その４） 反応スキーム（２７）の反応停止後のMALDI-TOF MS 反応スキーム（２７）の反応生成物（糖２６）のゲルろ過後のMALDI-TOF MS 反応スキーム（２７）の反応生成物（糖２６）のゲルろ過後の1H-NMR 中間体である糖２４の質量分析測定の結果を示すグラフ 最終生成物である糖２６の質量分析測定の結果を示すグラフ
以下、本発明を実施するための形態（以下、単に「本実施形態」という）について詳細に説明する。なお、以下の本実施形態は、本発明を説明するための例示であり、本発明は本実施形態のみに限定されない。
なお、本明細書において「～」とはその前後に記載される数値を下限値および上限値として含む意味で使用される。
本明細書において、各種物性値および特性値は、特に述べない限り、２３℃におけるものとする。
本明細書における基（原子団）の表記において、置換および無置換を記していない表記は、置換基を有さない基（原子団）と共に置換基を有する基（原子団）をも包含する。例えば、「アルキル基」とは、置換基を有さないアルキル基（無置換アルキル基）のみならず、置換基を有するアルキル基（置換アルキル基）をも包含する。本明細書では、置換および無置換を記していない表記は、無置換の方が好ましい。
本明細書で示す規格が年度によって、測定方法等が異なる場合、特に述べない限り、２０２１年１月１日時点における規格に基づくものとする。
置換基等の省略符号については、Ｅｔがエチル基、Ｂｎがベンジル基、Ａｒがアリール基、Ｐｈｔｈがフタロイル基、ＭｅＯＨがメタノール、Ｐｈがフェニル基、Ａｃがアセチル基、ＤＭＰＡが４－ジメチルアミノピリジン、Ｔｆがトリフルオロメタンスルホニル基、ＴｆＯＨがトリフルオロメタンスルホン酸、ＴＭＳＯＴｆがトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート、ＴＨＦがテトラヒドロフラン、Ｂｕ４ＮＯＴｆがテトラブチルアンモニウムトリフラート、ＴＢＤＰＳがｔｅｒｔ-ブチルジフェニルシリル基、ＤＴＢＭＰが２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルピリジンである。
初めに、以前から重合反応のモノマーの候補として検討されていた単糖ビルディングブロックの合成経路を説明する(反応スキーム１)。グルコサミン塩酸塩１を出発原料とし、無水フタル酸によるアミノ基のフタロイル保護を行い、続いてＡｃ２Ｏによるアセチル化を行った。次に４－クロロチオフェノールとの反応により、チオグリコシド４へと変換した。このチオグリコシドを、酸性状態下で脱アセチル化したのちに、ベンズアルデヒドジメチルアセタールによるベンジリデン保護を行い、化合物６を合成した。そして、３位のヒドロキシ基を再度、無水酢酸によるアセチル化を行い、化合物７を得た。そして、化合物７にトリメチルシリルトリフラートを、ボランＴＨＦ錯体中で作用させることで、ベンジリデンアセタールを開裂させ、単糖ビルディングブロック８を合成した。
Figure 0007670272000011
 （１）
［これまでに検討された単糖ビルディングブロックの合成（下記文献参照）］
・Ｍａｎｍｏｄｅ，Ｓ．；Ｔａｎａｂｅ，Ｓ．；Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ｔ．；Ｓａｓａｋｉ，Ｎ．；Ｎｏｋａｍｉ，Ｔ．；Ｉｔｏｈ，Ｔ．ＣｈｅｍｉｓｔｒｙＯｐｅｎ ２０１９，８，８６９．
・Ｙａｎｏ，Ｋ．；Ｉｔｏｈ,Ｔ．；Ｎｏｋａｍｉ．Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．２０２０，４９２，１０８０１８．
得られた単糖ビルディングブロック８を用いて、電解重合法による環状糖の合成を試みた（反応スキーム２）。反応条件は以下となる。－６０Ｃ°で定電流条件下での電解酸化を行ったのちに、－４０°Ｃまで昇温して３６００秒間グリコシル化反応を行った。その後、Ｅｔ３Ｎを加え反応を停止した。
Figure 0007670272000012
 （２）
Anodic oxidation：陽極酸化
Glycosylation：グリコシル化
この反応条件で行ったところ、環状３糖以上の環状糖を得ることはできず、１，６－脱水糖９や環状２糖１０が得られた。この１，６－脱水糖が得られた反応機構として以下の機構を提唱する（反応スキーム３）。電解酸化時に発生した、α－トリフラート中間体が、他の中間体とカップリングを起こす前に、コンフォメーション変化を経て分子内グリコシル化してしまうと考えた。そのため、１，６－脱水糖を生成するようなコンフォメーション変化を防ぐことが、より大きな環状糖を得るために重要であると考えた。
Figure 0007670272000013
 （３）
［電解重合時に起こり得る副反応の反応機構］
２，３位にオキサゾリジノン保護基を導入した基質での重合反応とその課題
糖ピラノース環の立体反転による副反応を抑制するため、最も導入しやすい、２，３位に反転時に嵩高くなる保護基、すなわち２，３－オキサゾリジノン保護の導入を試みた（反応スキーム４）。上記で用いた単糖ビルディングブロック８を出発原料として合成を試みた。単糖ビルディングブロック８の６位をＴＢＤＰＳ基による保護を行い、化合物１１へと変換した。その後、フタルイミド保護基の脱保護を行うため、脱水エチレンジアミンを用いて脱保護を行い、化合物１２を得た。この時３位のアセチル基も同時に脱保護された。次に、ＣＨ２Ｃｌ２と１０％ＮａＨＣＯ３水溶液中にて、２，３位オキサゾリジノン保護を行い化合物１３へと変換した。そして、ＤＭＦ中にて、窒素上のアセチル保護を行った後に、６位のＴＢＤＰＳ保護基を脱保護することで、６位の水酸基が無保護のオキサゾリジノン保護体１５を得た。
Figure 0007670272000014
 （４）
［オキサゾリジノン保護体の合成］
このオキサゾリジノン保護体１５を用いて電解酸化による重合反応を行った（反応スキーム５）。この結果、環状２糖１６を６０％の収率で選択的に得られた。しかしながら、環状３糖以上の環状糖を得られなかった。これは、糖鎖の環化と伸長では分子内反応である環化のほうが有利な反応であり、反応性の高い６位の１級水酸基を介した電解重合では、大環状オリゴ糖の合成が見込めないと考えた。
Figure 0007670272000015
 （５）
［オキサゾリジノン保護体を用いた電解重合反応］
オキサゾリジノン基質による１，４結合の環状糖重合反応
１，６－グリコシド結合による、電解グリコシル化重合では、大きな環状オリゴ糖を得られないと判明したため、アプローチを変更した（反応スキーム６）。このアプローチでは、１，４－グリコシド結合によるグリコシル化で大きな環状オリゴ糖を得ることができた。以下がその概要である。
Figure 0007670272000016
 （６）
［新たに検討した大きな環状オリゴ糖への合成概要（下記文献参照）］
・Ｎｏｋａｍｉ，Ｔ．；Ｓｈｉｂｕｙａ，Ａ．；Ｓａｉｇｕｓａ，Ｙ．；Ｍａｎａｂｅ，Ｓ．；Ｉｔｏ，Ｙ．；Ｙｏｓｈｉｄａ，Ｊ．ＢｅｉｌｓｔｅｉｎＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１２，８，４５６．
・Ｂｅｎａｋｌｉ，Ｋ．；Ｚｈａ，Ｃ．；Ｋｅｒｎｓ，Ｒ．Ｊ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００１，１２３，９４６１．
このアプローチでは、まず電解重合によって糖鎖をβ－１，４－グリコシド結合で伸ばしたのちに、オキサゾリジノン保護基の持つ特異的α異性化によって、糖鎖を異性化させる。その後、再度電解酸化を行うことで環化を行う。このアプローチによって、迅速かつ簡便に環状オリゴ糖を合成することに成功した。特に、ワンポット合成で行うことができる点で有益である。
初めに、基質の合成について述べる（反応スキーム７）。上記で合成した基質６を出発原料として、脱フタロイル化を行い、１７を得た後に２，３－オキサゾリジノン保護を、行い１８を得た。この１８をＣＨ２Ｃｌ２中で無水酢酸に作用させることで１９を得た。この１９をベンジリデン開環反応で４位選択的に開環することで、基質２０を合成した。
Figure 0007670272000017
 （７）
［４位が無保護水酸基の２，３－オキサゾリジノン保護体の合成（下記文献参照）］
・Ｆｅｎｇ，Ｊ．；Ｈｅｖｅｙ，Ｒ．；Ｌｉｎｇ，Ｃ．Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ ２０１１，３４６，２６５０．
この基質２０をもとに、糖鎖伸長段階の最適化を行った（下記表１）。この検討では主に、電解酸化時の温度と塩基の有無を検討した。支持電解質はＢｕ４ＮＯＴｆで固定し、溶媒はＣＨ２Ｃｌ２とし、以下の条件を検討した。塩基は嵩高い弱塩基のＤＴＢＭＰを用いた。
［糖鎖伸長反応条件の最適化検討］
Base：塩基
Yield of oligosaccharide：オリゴ糖の収率
この結果、塩基無しのＥｎｔｒｙ ３を以後の条件として採用した。理由としては、塩基無し条件で高温のほうが、より糖鎖伸長に有利であったためである。これら条件を組み合わせ、ワンポット重合を行った（反応スキーム８）。初めに、－４０Ｃ°で電解酸化、グリコシル化をしたのちに、室温まで昇温させた。この時、電解酸化によって系内に発生したトリフルオロメタンスルホン酸を用いて、糖鎖の異性化を１時間行った。その後、再度－４０Ｃ°まで降温し、電解酸化、グリコシル化を行った。この実験によって、６糖の環状オリゴ糖２１（環状６ 糖２１）を４．８％、７糖の環状オリゴ糖２２（環状７ 糖２２）を０．６％の単離収率で得た。加えて、得られた環状オリゴ糖のグリコシド結合はすべてα結合であった。
Figure 0007670272000019
 （８）
ｉｓｏｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ： 異性化
［ワンポット環状オリゴ糖合成の反応条件］
次に、これら糖鎖の状態の変化を示す（化学式とＮＭＲスペクトル２４）。初めに、１Ｈ ＮＭＲ によって測定された、原料単糖のαアノマー水素のピークが６．１ｐｐｍ付近に現れていることがわかる。
これを電解重合によって、糖鎖伸長すると、６．０ｐｐｍから６．２ｐｐｍ付近にαアノマー水素のピークが２種に分裂すると同時に、５．０ｐｐｍ付近にαアノマー水素のピークも確認できる。そして、この鎖状オリゴ糖を酸による異性化で処理をすると、５．０ｐｐｍ付近のαアノマー水素のピークが消失した。最後に、環化すると、βアノマーピークが収束し、５．８ｐｐｍ付近へとシフトした。オリゴ糖が環状化することで、アノマー水素のピークは高磁場シフトすることが知られており（Ｗａｋａｏ，Ｍ．；Ｆｕｋａｓｅ，Ｋ．；ａｎｄ Ｋｕｓｕｍｏｔｏ，Ｓ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２．６７，８１８２．）、これに沿っているため、環状オリゴ糖であると判断した。
［１Ｈ ＮＭＲ のアノマー水素の化学シフトによる糖鎖の変遷の測定］
以上の開発検討結果および後述の実施例を経て下記の発明が完成された。
すなわち、５～１０個のα－グルコサミンまたはその誘導体が１，４－結合により、直列に結合した直鎖状オリゴ糖を、液相電解反応させることを含む、環状オリゴ糖の製造方法が発明された。
このとき前記直鎖状のオリゴ糖が下記式（１）で表されることが好ましい。
式（１）
Figure 0007670272000021
 （式（１）中、Ｒ１は、それぞれ独立に、式量が５００以下の保護基であり、Ｒ２１およびＲ２２は、それぞれ独立に、水素原子または式量が３００以下の保護基であり、Ｒ３は、それぞれ独立に、式量が３００以下の保護基であり、Ｒ４は、置換基であり、Ｘは硫黄原子、セレン原子、または、テルル原子であり、ｎ１は３～８の整数である。同じ環に結合しているＲ２２とＲ３は互いに結合して環を形成していてもよい。）
式（１）中、Ｒ１は、それぞれ独立に、式量が５００以下の保護基であり、水酸基を保護する保護基の役割を果たす。保護基を設けることにより、環化以外の反応の進行を抑制し、効果的に環化反応を進行させることができる。また、式量が５００以下の保護基を用いることにより、環化しやすくすることができる。
Ｒ１の式量は、６０以上であることが好ましく、８０以上であることがより好ましく、９０以上であることがさらに好ましく、１００以上であることが一層好ましく、１０５以上であることがより一層好ましい。一方、上限は５００以下であり、４００以下であることが好ましく、３５０以下であることがより好ましく、３００以下であることがさらに好ましく、２８０以下であることが一層好ましい。好ましい保護基としては、Ｂｎ基、ベンゾイル基（Ｂｚ）、アセチル基（Ａｃ）、ピバロイル基（Ｐｉｖ）、ＴＢＤＰＳ、tert-ブチルジメチルシリル基（ＴＢＳ）、９－フルオレニルメチルカルボキシ基（Ｆｍｏｃ）が例示され、Ｂｎ、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＳが好ましく、Ｂｎ、ＴＢＤＰＳがさらに好ましく、Ｂｎが一層好ましい。
Ｒ１は１種のみ含んでいてもよいし、２種以上含んでいてもよい。
Ｒ３は、保護基であり、α－１,４の鎖状の糖を環化するのを阻害しない限り、どのようなものでも適用ができる。また、式量が３００以下の保護基を用いることにより、環化しやすくすることができる。一方、保護基が小さすぎると保護基としての役割を果たせないことがある。
上記の観点から、Ｒ３の式量は、２０以上であることが好ましく、３０以上であることがより好ましく、４０以上であることがさらに好ましく、５０以上であることが一層好ましい。一方、上限は３００以下であり、２５０以下であることが好ましく、２００以下であることがより好ましく、１８０以下であることがさらに好ましく、１６０以下であることが一層好ましい。Ｒ３は、式量が大きすぎると環化反応の阻害となる。一方、置換基が小さすぎるとその役割を十分に果たせないことがある。具体的には、Ｂｎ、Ｂｚ、Ａｃ、Ｐｉｖ、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＳ、Ｆｍｏｃが例示され、Ｂｚ、Ａｃ、Ｐｉｖ、Ｆｍｏｃが好ましく、Ｂｚ，Ａｃがより好ましく、Ａｃがさらに好ましい。
Ｒ３は１種のみ含んでいてもよいし、２種以上含んでいてもよい。
Ｒ２１およびＲ２２は、水素原子または保護基であり、α－１,４の鎖状の糖を環化するのを阻害しない限り、どのようなものでも適用ができる。Ｒ２１およびＲ２２は、保護基が好ましい。保護基であるとき、式量が３００以下の保護基を用いることにより、環化しやすくすることができる。一方、保護基であるときこれが小さすぎると保護基としての役割を果たせない。かかる観点から、Ｒ２１およびＲ２２の式量は、保護基であるとき、２０以上であることが好ましく、３０以上であることがより好ましく、４０以上であることがさらに好ましく、５０以上であることが一層好ましい。一方、上限は３００以下であり、２５０以下であることが好ましく、２００以下であることがより好ましく、１８０以下であることがさらに好ましく、１６０以下であることが一層好ましい。好ましい保護基としては、Ｂｎ、Ｂｚ、Ａｃ、Ｐｉｖ、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＳ、Ｆｍｏｃ、無水フタル酸基（Ｐｈｔｈ）が例示され、Ｂｎ、Ｂｚ、Ａｃ、Ｐｉｖ、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＳ、Ｆｍｏｃ、Ｐｈｔｈが好ましく、Ｂｎ、Ａｃ、Ｐｈｔｈがより好ましく、Ｂｎ、Ａｃがさらに好ましい。
Ｒ２１およびＲ２１は、それぞれ、１種のみ含んでいてもよいし、２種以上含んでいてもよい。
Ｒ２１もしくはＲ２２と、Ｒ３は結合して環を形成しているとグリコシド結合がα－１,４結合へと異性化しやすく、環化には影響がなく好ましい。形成される環は、α－１,４結合の鎖状の糖を環化するのを阻害しない限り、どのようなものでもよい。形成される具体的な環としては、５員または６員のヘテロ環を形成することが好ましく、５員のヘテロ環を形成することがより好ましい。具体的には、モルホリン環、モルホリノン環、オキサゾリジノン環を形成することが好ましく、オキサゾリジノン環が特に好ましい。
Ｒ４は、置換基であり、電気化学的に活性化される、あるいは、硫黄等のＸが活性化できるものであることが好ましい。Ｒ４は、特に、硫黄原子等の酸化を妨げないものが好ましい。Ｒ４は電子求引性基ではない方がよく、電子供与性基であることが好ましい。ただし、鎖状のオリゴ糖を合成するには、やや電子求引性基がよい。かかる観点から、Ｒ４の式量は、２０以上であることが好ましく、３０以上であることがより好ましく、４０以上であることがさらに好ましく、５０以上であることが一層好ましい。一方、上限は３００以下であることが好ましく、２５０以下であることがより好ましく、２００以下であることがさらに好ましく、１８０以下であることが一層好ましく、１６０以下であることがより一層好ましい。好ましい保護基としては、置換基、ニトロ基よりも電子求引性が弱い基、電子供与性基が挙げられ、具体的には、フェニル基、４－メチルフェニル基、２、６－ジメチルフェニル基、４－ブロモフェニル基、４－クロロフェニル基、４－フルオロフェニル基が例示され、フェニル基、２、６－ジメチルフェニル基、４－クロロフェニル基、４－フルオロフェニル基が好ましく、２、６－ジメチルフェニル基、４－クロロフェニル基、４－フルオロフェニル基がより好ましく、４－クロロフェニル基、４－フルオロフェニル基がさらに好ましい。
ｎ１は３～８の整数であり、４～６の整数であることが好ましい。
環状もしくは鎖状のオリゴ糖においては、式中の定義を満たす限り、単一の糖の繰返し構造であっても、異なる糖の繰返し構造であってもよい。このことは、下記の式（１－１）、式（２）、式（２－１）、式（３）、式（４）についても同様である。
上記直鎖状のオリゴ糖は、下記式（１－１）で表されるものであることが好ましい。
式（１－１）
Figure 0007670272000022
 （式（１－１）中、Ｒ１は、それぞれ独立に、式量が５００以下の保護基であり、Ｒ２１は、それぞれ独立に、水素原子または式量が３００以下の保護基であり、Ｒ４は、置換基であり、Ｘは硫黄原子、セレン原子、または、テルル原子であり、ｎ１は３～８の整数である。）
Ｒ１、Ｒ２１、Ｒ４、Ｘおよびｎ１の好ましい範囲は前記式（１）で示したものと同義である。
上記液相電解反応は、５～１０個のα－グルコサミンまたはその誘導体が１，４－結合により、直列に結合した直鎖状オリゴ糖を用いる限り、他は公知の手段によって行うことができる。
例えば、電解液は、ＣＨ２Ｃｌ２、アセトニトリル、プロピオニトリル、ＤＭＦ等を用いることができ、ＣＨ２Ｃｌ２が好ましい。支持電解質は、Ｂｕ４ＮＯＴｆ、Ｅｔ４ＮＯＴｆ、Ｐｒ４ＮＯＴｆ等を用いることができ、Ｂｕ４ＮＯＴｆが好ましい。支持電解質濃度は、０．１～３.０Ｍの範囲で行うことが好ましく、０．５～２．０Ｍの範囲で行うことがより好ましい。電解酸化温度は、－１００～０℃の範囲で行うことが好ましく、－６０～－１０℃の範囲で行うことがより好ましい。
上記環状オリゴ糖の製造方法を通じて得られる環状オリゴ糖には新規な化合物が含まれる。まず、式（２）で表される環状オリゴ糖を挙げることができる。
式（２）
Figure 0007670272000023
 （式（２）中、Ｒ１は、それぞれ独立に、式量が５００以下の保護基であり、Ｒ２１およびＲ２２は、それぞれ独立に、水素原子または式量が３００以下の保護基であり、Ｒ３１は、そＲ３－Ｏ－基であり、Ｒ３はそれぞれ独立に、式量が３００以下の保護基であり、ｎ２は０～５の整数である。同じ環に結合しているＲ２２とＲ３１は互いに結合して環を形成していてもよい。）
式（２）中、Ｒ１、Ｒ２１、Ｒ３の好ましい範囲は式（１）で示したものと同義である。Ｒ２２とＲ３１とで形成する環も同義であり、特にオキサゾリジノン環を形成することが好ましい。
また、新規な化合物として、式（２－１）で表される環状オリゴ糖が挙げられる。
式（２－１）
Figure 0007670272000024
 （式（２－１）中、Ｒ１は、それぞれ独立に、式量が５００以下の保護基であり、Ｒ２１は、それぞれ独立に、水素原子または式量が３００以下の保護基であり、ｎ２は０～５の整数である。）
式（２－１）中のＲ１、Ｒ２１は式（１）で定義したものと同義である。
ｎ２は、０～３の整数が好ましく、１または２がより好ましく、１がよりさらに好ましい。
さらに新規な化合物として、式（３）で表される環状オリゴ糖が挙げられる。
式（３）
Figure 0007670272000025
 （式（３）において、ｎ２は０～５の整数を表し、Ａｃはアセチル基を表す。）
ｎ２は、０～３の整数が好ましく、１または２がより好ましく、１がよりさらに好ましい。
式（３）で表される化合物は、式（２－１）で表される化合物から誘導することができる。具体的には、まず、塩基（例えば、水酸化ナトリウム）によりオキサゾリジノン環を開環する。得られた糖を、無水酢酸とＤＭＡＰ（４－ジメチルアミノピリジン）と反応させる。さらに、Ｋ２ＣＯ３と反応させ、アセチルオキシ基をヒドロキシル基に戻した糖を得る。これを酸と反応させ（好ましくは、水素雰囲気下で酸と反応させ）Ｂｎ（ベンジル基）を水素原子に戻し、６位の置換基をヒドロキシル基とした式（３）の糖を得ることができる。
さらにまた、下記式（４）で表される環状オリゴ糖が挙げられる。
式（４）
Figure 0007670272000026
 （式（４）において、ｎ２は０～５の整数を表す。）
ｎ２は、０～３の整数が好ましく、１または２がより好ましく、１がよりさらに好ましい。
式（４）で表される化合物は、式（３）で表される化合物の脱アセチル化によって得ることができる。脱アセチル化は、塩基処理によって行うことができる。ここでの塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ヒドロキシアミンが例示される。
上記式（２）～（４）で表される新規化合物は、包接化合物として有用である。例えば、シクロデキストリンと同じ用途に供することができ、包接剤、内包剤として有用である。特に、６～８員環のものは、シクロデキストリンでも広く合成されており、工業化されている。上記式（２）～（４）で表される新規化合物は、アミノ基を含むので、カルボン酸基のような酸性の置換基を持つものの包接に優れている。
液相電解自動合成装置
本発明の好ましい実施形態においては、液相電解自動合成法によるオリゴ糖の合成が行われる。この方法では、グリコシルドナーを電解酸化することで活性化を行っている(反応スキーム９)。旧来のＳｃｈｍｉｄｔグリコシル化などのグリコシル化方法と違い、中間体の蓄積が可能となっているため、より精密に反応を制御できる点がメリットである。この精密性と再現性を利用し、基質にグリコシルドナーとグリコシルアクセプターの両方の役割を担わせる電解重合法に基づいて、環状オリゴ糖の効率的な合成法を開発した。
（９）
［液相電解自動合成装置によるオリゴ糖合成（下記文献参照）］
Ｎｏｋａｍｉ，Ｔ．；Ｓｈｉｂｕｙａ，Ａ．；Ｔｓｕｙａｍａ，Ｈ．；Ｓｕｇａ．Ｓ．；Ａｌｂｅｒｔ Ａ．Ｂｏｗｅｒｓ，Ｃｒｉｃｈ，Ｄ．；Ｙｏｓｈｉｄａ，Ｊ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００７，１２９，１０９２２．
２０１９年に、液相自動電解装置の第二世代が開発された。この装置では、より簡便に反応条件を制御でき、所望の化合物をより大量に合成することが可能であるという利点がある。本発明ではこの第二世代の液相自動電解装置を用いて、環状オリゴ糖の効率的合成法の開発に取り組んだ。
以下に実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明する。以下の実施例に示す材料、使用量、割合、処理内容、処理手順等は、本発明の趣旨を逸脱しない限り、適宜、変更することができる。従って、本発明の範囲は以下に示す具体例に限定されるものではない。
実施例で用いた測定機器等が廃番等により入手困難な場合、他の同等の性能を有する機器を用いて測定することができる。
試薬はすべて市販されている試薬を使用した。溶媒はすべて脱水された溶媒を使用した。グリコシル化反応時には、脱水溶媒にアルゴン雰囲気下で４Åのモルキュラーシーブスを加え、追加の脱水を行った。
なお、下記実施例では、アセチル化した化合物が例示されているが、アセチル化した化合物を塩基処理することで容易に脱アセチル化することができる。
核磁気共鳴スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ II ６００ （１Ｈ ＮＭＲ；６００ＭＨｚ，１３Ｃ ＮＭＲ；１５０ＭＨｚ）で、溶媒はＣＤＣｌ３ を用いて室温にて測定した。
＜調製例１０１＞
1,3,4,6-penta-O-acetyl-2-deoxy-2-phthalimido-β-D-glucopyranoside (3)の合成
Figure 0007670272000028
 （１０）
５００ｍＬ フラスコに化合物１（２０．０ｇ，９２．８ｍｍоｌ）を入れ、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液１２０ｍＬ中で溶解させた。その後、Ｐｈｔｈａｌｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ（１６．３２ｇ，１１０．７ｍｍｏｌ）を加え一晩撹拌した。その後、ＴＬＣ（ＭｅＯＨ）で反応終了を確認し、濃縮真空乾燥を行った。そして、触媒として、ＤＭＡＰ （１．２２ｇ，９．９ｍｍｏｌ）を加えた混合物を、アルゴン雰囲気下でｐｙｒｉｄｉｎｅ （３００ｍＬ）に溶解させ、Ａｃｅｔｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ（５９７．６ｍｍｏｌ，５７．０ｍＬ）を加え、２日間反応を行った。
その後、ＴＬＣ（Ｈｅｘａｎｅ：ＥｔＯＡｃ＝１／１）で反応終了を確認し、ＭｅＯＨ で反応を停止させた。溶媒を取り除くため、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）に溶解させた粗生成物を１ＭのＨＣｌａｑ、ＮａＨＣＯ３ａｑ、Ｈ２Ｏの順でそれぞれ３回ずつ分液洗浄を行い、Ｎａ２ＳＯ４ で乾燥させ、ろ過、濃縮、真空乾燥を行った。得られた粗生成物を、シリカゲルカラム（Ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）で生成し、化合物３を得た。
収量２２．０ｇ，４６．２ｍｍｏｌ 収率５０％
＜調製例１０２＞
4-Chlorophenyl 3,4,6-tri-O-acetyl-2-deoxy-2-phthalimido-1-thio-β-D-gluco-pyranoside (4)の合成
Figure 0007670272000029
 （１１）
化合物３（２２．０４ｇ，４６．７ｍｍｏｌ）をフラスコに加え、そこに４－Ｃｈｌｏｒｏｔｈｉｏｐｈｅｎｏｌ（８．０４ｇ，５５．４ｍｍｏｌ）を加えてアルゴン置換した。ＣＨ２Ｃｌ２（６８．４ ｍＬ）を加えて撹拌した。０℃でＢＦ３／ＯＥｔ２（８．５５ｍＬ，６９．３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。５０℃で一晩撹拌した。ＴＬＣチェック（Ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝１：１）を行った。ＮａＨＣＯ３ａｑを加えてクエンチした。ＣＨ２Ｃｌ２で有機層を３回抽出した。有機層を脱塩水で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。ろ過をして、濃縮した。ＥｔＯＡｃで溶かし、Ｈｅｘａｎｅで再結晶し、ろ過で得られたものを真空乾燥し、化合物４を得た。
収量２１．２ｇ，３７．７ｍｍｏｌ 収率８１％
＜調製例１０３＞
4-Chlorophenyl 4,6-O-benzylidene-2-deoxy-2-phthalimido-1-thio-β-D-glucopyranoside(6)の合成
Figure 0007670272000030
 （１２）
ナスフラスコに化合物４（１０．００ｇ，１７．８ｍｍｏｌ)を加え、アルゴン置換し、そこにＭｅＯＨ（８７．０ｍＬ）を加えた。２．０Ｍ ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏを加えて３日撹拌した。濃縮して真空乾燥した。アルゴン置換し、そこへＣＨ３ＣＮ（９６．２ｍＬ）を加えた。Ｂｅｎｚａｌｄｅｈｙｄｅ Ｄｉｍｅｔｈｙｌ Ａｃｅｔａｌ （６５．２ｍｍｏｌ，９．７６ｍＬ）を滴下しながら加えて２日撹拌した。ＴＬＣチェック（Ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝２：１）を行った。Ｅｔ３Ｎ（４．２ｍＬ）を加えてクエンチした。濃縮し、シリカゲルカラム（Ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝２：１）で分取した。濃縮し、真空乾燥した。
収量６．１８ｇ，１１．８ ｍｍｏｌ 収率６６％ （２ ｓｔｅｐｓ）
＜調製例１０４＞
4-Chlorophenyl-3-O-acetyl-4,6-O-benzylidene-2-deoxy-2-phthalimido-1-thio-β-Dglucopyranoside(7)の合成
Figure 0007670272000031
 （１３）
化合物６（５．８４ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）が入ったナスフラスコにＤＭＡＰ（０．１４ｇ，１．２２ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン置換した。ＣＨ２Ｃｌ２（３７．２ｍＬ）とｐｙｒｉｄｉｎｅ（１１．８ｍＬ）を加えた。Ａｃ２Ｏ（７２．２ｍｍｏｌ，６．６９ｍＬ）を滴下して加え、室温で一晩撹拌した。ＴＬＣチェック（Ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝２：１）を行った。Ｍｅｔｈａｎｏｌを加えて反応停止した。濃縮し、真空乾燥した。ＣＨ２Ｃｌ２で溶かし、Ｈｅｘａｎｅを加えて再結晶した。ろ過をして真空乾燥し、化合物７を得た。
収量４．７８ｇ，８．４５ｍｍｏｌ 収率７６％
＜調製例１０５＞
4-Chlorophenyl 3-O-acetyl-4-O-benzyl-2-deoxy-2-phtalimido-1-thio-β-Dglucopyranoside(8)の合成
Figure 0007670272000032
 （１４）
ナスフラスコに化合物７（４．７８ｇ，８．４５ｍｍｏｌ）を入れ、真空乾燥後、アルゴン置換しＢＨ３／ＴＨＦ（２１．２ｍＬ）を加え、０℃下でＴＭＳＯＴｆ（２．１２ｍＬ）を滴下した。０℃下の条件で６時間撹拌させた。ＴＬＣ（Ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝２／１）で反応終了を確認後、Ｅｔ３Ｎ（１０ｍＬ）、Ｍｅｔｈａｎｏｌ（２４ｍＬ）の順に滴下し反応を停止し、濃縮、真空乾燥を行った。粗生成物をＥｔＯＡｃに溶かし、ＮａＨＣＯ３ａｑ、脱塩水で分液洗浄を３セット行い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ろ過、濃縮、真空乾燥を行い、シリカゲルカラム（Ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝２／１から２／１）で精製し化合物８を得た。
収量２．８０ｇ，４９．４ｍｍｏｌ 収率５８％
＜参考例１０１＞
化合物８を使った電解重合
Figure 0007670272000033
 （１５）
１０ｍＬ、Ｈ型の分離電解セル内をアルゴン置換し、陽極にＢｕ４ＮＯＴｆ（１．０ｍｍｏｌ，０．３９２ｇ）を加え、８（０．４０ｍｍｏｌ，０．２４８ｇ）を加えた。陰極にＢｕ４ＮＯＴｆ（１．０ｍｍｏｌ，０．３９２ｇ）を入れた。セル内を真空にし、一晩真空乾燥した。セル内をアルゴン置換し、陰極、陽極にそれぞれＣＨ２Ｃｌ２を１０ｍＬ加え、陰極にＴｆＯＨ（４０μＬ）を加えた。電解酸化を５０６６ｓ、８．０ｍＡ、－６０℃で行った。グリコシル化は３６００ｓ、－４０℃で行った。Ｅｔ３Ｎを陰極、陽極それぞれに０．３ｍＬ加えてクエンチした。濃縮、真空乾燥し、Ｈ２Ｏで水洗浄を行った。得られた粗生成物は、３ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、ＧＰＣによって精製を行った。
＜調製例２０１＞
4-Chlorophenyl 3-O-acetyl-4-O-benzyl-6-O-tert-butyldimethyldiphenylsilyl-2-deoxy-2-phtalimido1-thio-β-D-glucopyranoside(11)の合成
Figure 0007670272000034
 （１６）
ナスフラスコに化合物８（３．４２ｇ，６．０２ｍｍｏｌ）とｉｍｉｄａｚｏｌｅ（０．８９ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）を入れ、真空乾燥後、アルゴン置換し、０℃でＤＭＦ（２１．８ｍＬ）に溶解させた。その後、ＴＢＤＰＳＣｌ（２．６４ｍＬ）を滴下し、室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ（Ｈｅｘａｎｅ：ＥｔＯＡｃ＝３／１）で反応終了を確認後、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３ａｑ Ｈ２Ｏで分液洗浄を３回ずつ行いＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。その後、ろ過、濃縮、真空乾燥を行い、シリカゲルカラム（Ｈｅｘａｎｅ：ＥｔＯＡｃ＝３／１）で精製し、化合物１１を得た。
収量４．５２ｇ，５．６０ｍｍｏｌ 収率９３％
＜調製例２０２＞
4-Chlorophenyl 2-amino-6-O-tert-butyldimethyldiphenylsilyl-2-deoxy-1-thio-β-D-glucopyranoside(12)の合成
Figure 0007670272000035
 （１７）
ナスフラスコに化合物１１（４．５２ｇ，５．６０ｍｍｏｌ）を入れ、真空乾燥後、アルゴン置換し、ｎ－ｂｕｔａｎｏｌ（３７．５ｍＬ）に溶解させた。その後、ｅｔｈｙｌｅｎｅ ｄｉａｍｉｎｅ ａｎｈｙｄｒｏｕｓ（９．３７ｍＬ）を滴下し、３０℃、５０℃、８０℃、１００℃の順で還流昇温させた。その後、終夜で撹拌し、ＴＬＣ（Ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝１／２）で反応終了を確認した。その後、溶媒を濃縮、真空乾燥させ、粗生成物をシリカゲルカラム（Ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝１／２）で精製し、化合物１２を得た。
収量３．０７ｇ，４．７７ｍｍｏｌ 収率８５％
＜調製例２０３＞
4-Chlorophenyl 6-O-tert-butyldimethyldiphenylsilyl-2-deoxy-2,3-N,O-carbonyl-1-thio-β-D-glucopyranoside(13)の合成
Figure 0007670272000036
 （１８）
ナスフラスコに化合物１２（３．０２ｇ，４．７７ｍｍｏｌ）とＴｒｉｐｈｏｓｇｅｎｅ（０．５６ｇ，１．９０ｍｍｏｌ）を入れ、空気雰囲気下かで、ＣＨ２Ｃｌ２（１３３．３ｍＬ）に溶解させた。その後、１０％ ＮａＨＣＯ３ａｑ（９９．７ｍＬ）を加え、終夜で撹拌した。その後ＣＨ２Ｃｌ２で希釈、抽出を行った。その後抽出液をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。その後、ろ過、濃縮、真空乾燥を行い、化合物１３を得た。
収量２．８９ｇ，４．３７ｍｍｏｌ 収率９２％
＜調製例２０４＞
4-Chlorophenyl 2-acetamido-6-O-tert-butyldimethyldiphenylsilyl-2-deoxy-2,3-N,Ocarbonyl-1-thio-β-D-glucopyranoside(14)の合成
Figure 0007670272000037
 （１９）
ナスフラスコに化合物１３（２．８９ｇ，４．３７ｍｍｏｌ）と６０％ＮａＨ（１．２２ｇ，５１．２ｍｍｏｌ）を入れ、真空乾燥させ、アルゴン置換した。その後、ＤＭＦ（２４．３ｍＬ）に溶解させ、０℃の状態で、Ａｃｅｔｙｌｃｈｌｏｒｉｄｅ（２．４ｍＬ）を滴下し、終夜で撹拌した。その後ＴＬＣ（Ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）で反応終了を確認し、ＮａＨＣＯ３ａｑでクエンチした。そして、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ３ａｑ、Ｈ２Ｏで分液洗浄を３回ずつ行い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。その後、濃縮、真空乾燥を行い、シリカゲルカラム（Ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）で精製し化合物１４を得た。
＜調製例２０５＞
4-Chlorophenyl 2-acetamido-2-deoxy-2,3-N,O-carbonyl-1-thio-β-D-glucopyranoside(15)の合成
Figure 0007670272000038
 （２０）
プラスチックフラスコに化合物１４（２．３０ｇ，３．２８ｍｍｏｌ）を入れ、真空乾燥後、アルゴン置換し、ｐｙｒｉｄｉｎｅを加え、０℃下で３０％ＨＦ／ｐｙｒｉｄｉｎｅを滴下した。その後、４時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３ａｑを加えクエンチした。その後、ＥｔＯＡｃに溶解させ、Ｈ２Ｏで分液洗浄を行い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ろ過、濃縮、真空乾燥を行い、シリカゲルカラム（Ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）で精製し、化合物１５を得た。
収量０．９４ｇ，２．０３ｍｍｏｌ 収率６２％
＜参考例２０１＞
化合物１５を使った電解重合
Figure 0007670272000039
 （２１）
１０ｍＬ、Ｈ型の分離電解セル内をアルゴン置換し、陽極にＢｕ４ＮＯＴｆ（１．０ｍｍｏｌ，０．３９２ｇ）とＤＴＢＭＰ（２．０ｍｍｏｌ，０．４１０ｇ）を加え、８（０．４０ｍｍｏｌ，０．１８５ｇ）を加えた。陰極にＢｕ４ＮＯＴｆ（１．０ｍｍｏｌ，０．３９２ｇ）を入れた。セル内を真空にし、一晩真空乾燥した。セル内をアルゴン置換し、陰極、陽極にそれぞれＣＨ２Ｃｌ２を１０ｍＬ加え、陰極にＴｆＯＨ（４０μＬ）を加えた。電解酸化を５７９０ｓ、８．０ｍＡ、０℃で行った。グリコシル化は３６００ｓ、０℃で行った。Ｅｔ３Ｎを陰極、陽極それぞれに０．３ｍＬ加えてクエンチした。濃縮、真空乾燥し、ＨＣｌａｑ，ＮａＨＣＯ３ａｑ、Ｈ２Ｏで３回水洗浄を行った。得られた粗生成物は、３ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、ＧＰＣによって精製を行った。その結果、２糖の環状オリゴ糖１６が生成していることを確認した（下記ＮＭＲスペクトル及び図１～４参照）。
環状２糖 １６
[α]24D = 43.5 (c = 0.7, CHCl3). 1H-NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.38-7.35 (m, 4 H), 7.33-7.30 (m, 1 H), 5.25-5.23 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 4.91-4.89 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 4.63-4.61(d, J = 11.2 Hz, 1 H), 4.33-4.29 (dd, J = 12.5, 9.8 Hz, 1 H), 4.19-4.17 (dd, J = 9.6, 4.3 Hz,1 H), 4.15-4.14 (dd, J = 2.4, 1.0 Hz, 1 H), 4.14 (m, 1 H), 4.02-4.00 (dd, J = 10.9, 2.5 Hz,1 H), 3.95-3.92 (dd, J = 12.5, 5.8 Hz, 1 H), 3.60-3.58 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 2.53 (s, 3 H).13C-NMR (150 MHz, CDCl3): δ 170.6, 153.7, 137.3, 128.5, 128.0, 127.9, 97.0, 81.7, 73.1,63.8, 62.0, 24.5; HRMS (ESI) m/z calcd for C32H34KN2O12 [M+K]+, 677.1744; found,677.1735.
＜調製例３０１＞
4-Chlorophenyl 2-amino-4,6-O-benzylidene-2-deoxy-1-thio-β-D-glucopyranoside(17)の合成
Figure 0007670272000040
 （２２）
ナスフラスコに化合物６（８．９６ｇ，１７．１ｍｍｏｌ）を入れ、真空乾燥後、アルゴン置換し、ｅｔｈａｎｏｌ（９０ｍＬ）に溶解させた。その後、ｅｔｈｙｌｅｎｅ ｄｉａｍｉｎｅ ａｎｈｙｄｒｏｕｓ（１８．６ｍＬ）を滴下し、３０℃、５０℃、８０℃、１００℃の順で還流昇温させた。その後、終夜で撹拌し、ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝８／１）で反応終了を確認した。その後、溶媒を濃縮、真空乾燥させ、粗生成物をシリカゲルカラム（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝８／１）で精製し、１７を得た。
収量６．５６ｇ，１６．７ｍｍｏｌ 収率９８％
＜調製例３０２＞
4-Chlorophenyl 4,6-O-benzylidene-2-deoxy-2,3-N,O-carbonyl-1-thio-β-D-glucopyranoside(18)の合成
Figure 0007670272000041
 （２３）
ナスフラスコに１７（６．５６ｇ，１６．７ｍｍｏｌ）とＴｒｉｐｈｏｓｇｅｎｅ（１．６９ｇ，５．６８ｍｍｏｌ）を入れ、空気雰囲気下で、ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）に溶解させた。その後、１０％ＮａＨＣＯ３ａｑ（１８７ｍＬ）を加え、終夜で撹拌した。その後ＣＨ２Ｃｌ２で希釈、抽出を行った。その後抽出液をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。その後、ろ過、濃縮、真空乾燥を行い、１８を得た。
収量５．３４ｇ，１２．７ｍｍｏｌ 収率７６％
＜調製例３０３＞
Figure 0007670272000042
 （２４）
ナスフラスコに化合物１８（５．３４ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（０．３１ｇ，２．５４ｍｍｏｌ）を入れ、真空乾燥させた後に、アルゴン置換し、ＣＨ２Ｃｌ２（３８ｍＬ）とｐｙｒｉｄｉｎｅ（１２．３ｍＬ）を加えた。その後、Ａｃｅｔｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ（１１．８ｍＬ）を滴下し、終夜で撹拌した。その後、ＴＬＣ（Ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝２：１）で反応終了を確認し、ＭｅＯＨでクエンチした。そして、濃縮、真空乾燥を行った。得られた粗生成物に少量のＭｅＯＨを加え、１日放置し、洗浄精製を行い化合物１９を得た。
収量３．８０ｇ，８．２２ｍｍｏｌ 収率６５％
＜調製例３０４＞
4-Chlorophenyl 2-acetamido-6-O-benzyl-2-deoxy-2,3-N,O-carbonyl-1-thio-β-D-glucopyranoside(20)の合成
Figure 0007670272000043
 （２５）
ナスフラスコに化合物１９（３．５１ｇ，７．６１ｍｍｏｌ）を入れ、真空乾燥後、アルゴン置換し、ＣＨ２Ｃｌ２（１１９．９ｍＬ）とｔｒｉｅｔｈｙｌ ｓｉｌａｎｅ（１４．６ｍＬ）を加えた。その後、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（１．４ｍＬ）滴下し、４時間撹拌させた。その後、ＮａＨＣＯ３ａｑを加え、クエンチし、Ｈ２Ｏで分液洗浄を行い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。そして、ろ過、濃縮、真空乾燥を行い、シリカゲルカラム（Ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝２／１）で精製し、化合物２０を得た。
収量２．４４ｇ，５．２５ｍｍｏｌ 収率６９％
＜実施例３０１＞
化合物２０を使った電解重合
Figure 0007670272000044
 （２６）
１０ｍＬ、Ｈ型の分離電解セル内をアルゴン置換し、陽極にＢｕ４ＮＯＴｆ（１．０ｍｍｏｌ，０．３９２ｇ）を加え、８（０．４０ｍｍｏｌ，０．１８５ｇ）を加えた。陰極にＢｕ４ＮＯＴｆ（１．０ｍｍｏｌ，０．３９２ｇ）を入れた。セル内を真空にし、一晩真空乾燥した。セル内をアルゴン置換し、陰極、陽極にそれぞれＣＨ２Ｃｌ２を１０ｍＬ加え、陰極にＴｆＯＨ（４０μＬ）を加えた。電解酸化を２８９５ｓ、８．０ｍＡ、－４０℃で行った。グリコシル化は３６００ｓ、－４０℃で行った。その後、室温まで昇温させ、３６００ｓ撹拌した。そして、再度、電解酸化を２８９５ｓ、８．０ｍＡ、－４０℃で行った。グリコシル化は３６００ｓ、－４０℃で行った。Ｅｔ３Ｎを陰極、陽極それぞれに０．５ｍＬ加えてクエンチした。濃縮、真空乾燥し、Ｈ２Ｏで水洗浄を行った。得られた粗生成物は、３ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、ＧＰＣによって精製を行った。得られた環状６糖を含むフラクションは、ＣＨ３Ｃｌで溶解させ、分取ＴＬＣ（Ｈｅｘａｎｅ：ＥｔＯＡｃ＝２：３）で分取し、Ｒｆ＝０．７付近を削り取り、ＣＨ３Ｃｌで溶出させた。その結果、６糖の環状オリゴ糖２１が生成していることを確認した（下記ＮＭＲスペクトル及び図５～８参照）。
環状６ 糖２１
1H-NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.33-7.26 (m, 5 H), 5.80-5.80 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 4.54-4.49 (m, 2 H), 4.44-4.42 (d, J = 11.8 Hz, 1 H), 4.18-4.15 (pseudo-t, J = 9.0 Hz, 1 H), 3.81-3.79 (dd, J = 10.7, 4.5 Hz, 1 H), 3.77-3.75 (dd, J = 9.2, 4.9 Hz, 1 H), 3.71-3.69 (dd, J =12.2, 2.3 Hz, 1 H), 3.64-3.62 (d, 10.0 Hz, 1 H), 2.53 (s, 3 H). 13C-NMR (150 MHz, CDCl3):δ 172.1, 152.3, 137.4, 128.5, 128.0, 127.8, 98.0, 77.7, 74.8, 74.4, 73.7, 68.0, 59.6, 23.5;HRMS (ESI) m/z calcd for C96H102N6NaO36 [M+Na]+, 1938.6261; found, 1938.6140.
＜実施例３０２＞
環状６ 糖２１から環状６ 糖２６の合成
Figure 0007670272000045
Cyclohexakis-(1,4)-(2-amino-6-O-benzyl-2-deoxy-α-D-glucopyranosyl)(２３)の合成
Figure 0007670272000046
 ガラス製ナスフラスコに化合物２１（３７．７ｍｇ，０．０１９７ｍｍｏｌ）を入れ、真空乾燥後、アルゴン置換し、１，４－ｄｉｏｘａｎｅ １．４ｍＬを加えた。そこに、１Ｍに調整したＮａＯＨ水溶液１．４ｍＬを滴下し１日撹拌した。その後、ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ－ＭＳで反応の進行を確認した後、濃縮、真空乾燥、凍結乾燥を行い、目的物の糖２３を含む固体を８５．７ｍｇ得た。
Cyclohexakis-(1,4)-(2-acetamide-3-O-acetyl-6-O-benzyl-2-deoxy-α-D-glucopyranosyl) (２４)の合成
Figure 0007670272000047
 ガラス製ナスフラスコに糖２３を含んだ固体（８５．７ｍｇ）とＤＭＡＰ（５．６１ｍｇ，３．０４ｍｍｏｌ）を入れ、真空乾燥後、アルゴン置換した。そこに、ｐｙｒｉｄｉｎｅ ３．０ｍＬを加え、ａｃｅｔｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ ０．２８ｍＬを滴下し、４５℃で７日ほど撹拌した。その後、ＭｅＯＨを加えクエンチした。そして、濃縮、真空乾燥を行った。得られた固体を、ＥｔＯＡｃに溶解させ、Ｈ２Ｏで分液洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮、真空乾燥を行い、粗生成物４７．２ｍｇ得た。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ（体積比）＝２：１、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（体積比）＝１：１）で精製し、糖２４（２２．４ｍｇ、０．０１１１ｍｍｏｌ）を収率５６％（２段階）で得た。
Cyclohexakis-(1,4)-(2-acetamide-6-O-benzyl-2-deoxy-α-D-glucopyranosyl)(２５)の合成
Figure 0007670272000048
 ガラス製ナスフラスコに糖２４（２２．４ｍｇ，０．０１１１ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（１４．８ｍｇ，０．１１１ｍｍｏｌ）を入れ、真空乾燥後、アルゴン置換した。ここに、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：２）の混合溶媒２．３２ｍＬ加え、１日撹拌した。反応の進行をＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ－ＭＳで確認した後に、濃縮、真空乾燥を行い、目的物２５を含む固体（４６．２ｍｇ）を得た。
Cyclohexakis-(1,4)-(2-acetamide-2-deoxy-α-D-glucopyranosyl)(２６)の合成
Figure 0007670272000049
 ガラス製ナスフラスコ中の糖２５を含む固体を、真空乾燥後、アルゴン置換した。ここに、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１）の混合溶媒１．００ｍＬ加えた。その後、１度凍結させ、７０ｍｇのＰｄ（ＯＨ）２/Ｃを加え、真空乾燥後、水素置換した。７日間撹拌し、反応の進行をＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ－ＭＳで確認した後に、濃縮、真空乾燥を行い、目的物を含む固体を得た。この固体をＳｐｈａｄｅｘ ＬＨ－２０、ゲルろ過カラムクロマトグラフィーによって、精製することで糖２６（１．６ｍｇ，０.００１３ｍｍｏｌ）を収率１２％（２段階）で得た。
図９は、反応スキーム（２７）の反応停止後のMALDI-TOF MSである。図１０は、生成物のゲルろ過（Sephadex LH-20, 溶媒：イオン交換水）後のMALDI-TOF MSである。図１１は、生成物のゲルろ過後の1H-NMRである。これらの結果から、目的とする生成物（式（３）の化合物）が得られていることが分かる。
中間体である糖２４の質量分析データを図１２に載せる。その計算値と実測値は下記のとおりである。
質量分析（MALDI-TOF）C102H126N6NaO36 [M+Na+] 計算値：2033.811, 実測値：2033.807
最終生成物である糖２６の質量分析データを図１３に載せる。その計算値と実測値は下記のとおりである。
質量分析（MALDI-TOF）C48H78N6NaO30 [M+Na+] 計算値：1241.466, 実測値：1241.466

Claims (8)

  1. 下記式（１）で表される直鎖状オリゴ糖を、液相電解反応させることを含み、
    前記液相電解反応が、分離電解セル内に電流を加え、それにより電気化学的な酸化反応が実施される方法である、環状オリゴ糖の製造方法。
    式（１）
    Figure 0007670272000050
     （式（１）中、Ｒ１は、それぞれ独立に、ベンジル基、ベンゾイル基、アセチル基、ピバロイル基、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル基、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基、または、９－フルオレニルメチルカルボキシ基であり、Ｒ２１およびＲ２２は、それぞれ独立に、水素原子、ベンジル基、ベンゾイル基、アセチル基、ピバロイル基、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル基、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基、または、９－フルオレニルメチルカルボキシ基であり、Ｒ３は、それぞれ独立に、ベンジル基、ベンゾイル基、アセチル基、ピバロイル基、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル基、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基、または、９－フルオレニルメチルカルボキシ基であり、Ｒ４は、フェニル基、４－メチルフェニル基、２、６－ジメチルフェニル基、４－ブロモフェニル基、４－クロロフェニル基、または、４－フルオロフェニル基であり、Ｘは硫黄原子であり、ｎ１は３～８の整数である。同じ環に結合しているＲ２２とＲ３は互いに結合して５員または６員のヘテロ環を形成していてもよい。）
  2. 前記式（１）で表される直鎖状のオリゴ糖が、下記式（１－１）で表される、請求項１に記載の環状オリゴ糖の製造方法。
    式（１－１）
    Figure 0007670272000051
     （式（１－１）中、Ｒ１は、それぞれ独立に、ベンジル基、ベンゾイル基、アセチル基、ピバロイル基、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル基、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基、または、９－フルオレニルメチルカルボキシ基であり、Ｒ２１は、それぞれ独立に、水素原子、ベンジル基、ベンゾイル基、アセチル基、ピバロイル基、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル基、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基、または、９－フルオレニルメチルカルボキシ基であり、Ｒ４は、フェニル基、４－メチルフェニル基、２、６－ジメチルフェニル基、４－ブロモフェニル基、４－クロロフェニル基、または、４－フルオロフェニル基であり、Ｘは硫黄原子であり、ｎ１は３～８の整数である。）
  3. 式（２）で表される環状オリゴ糖。
    式（２）
    Figure 0007670272000052
     （式（２）中、Ｒ１は、それぞれ独立に、ベンジル基、ベンゾイル基、アセチル基、ピバロイル基、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル基、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基、または、９－フルオレニルメチルカルボキシ基であり、Ｒ２１およびＲ２２は、それぞれ独立に、水素原子、ベンジル基、ベンゾイル基、アセチル基、ピバロイル基、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル基、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基、または、９－フルオレニルメチルカルボキシ基であり、Ｒ３１は、それぞれ独立に、Ｒ３－Ｏ－基であり、Ｒ３はそれぞれ独立に、ベンジル基、ベンゾイル基、アセチル基、ピバロイル基、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル基、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基、または、９－フルオレニルメチルカルボキシ基であり、ｎ２は０～５の整数である。同じ環に結合しているＲ２２とＲ３１は互いに結合して５員または６員のヘテロ環を形成していてもよい。）
  4. 式（２－１）で表される環状オリゴ糖。
    式（２－１）
    Figure 0007670272000053
     （式（２－１）中、Ｒ１は、それぞれ独立に、ベンジル基、ベンゾイル基、アセチル基、ピバロイル基、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル基、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基、または、９－フルオレニルメチルカルボキシ基であり、Ｒ２１は、それぞれ独立に、水素原子、ベンジル基、ベンゾイル基、アセチル基、ピバロイル基、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル基、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基、または、９－フルオレニルメチルカルボキシ基であり、ｎ２は０～５の整数である。）
  5. 式（３）で表される環状オリゴ糖。
    式（３）
    Figure 0007670272000054
     （式（３）において、ｎ２は０～５の整数を表し、Ａｃはアセチル基を表す。）
  6. 請求項３～５のいずれか１項に記載のオリゴ糖を含む包接剤。
  7. 下記式（２－１）で表される環状オリゴ糖について、塩基によりそのオキサゾリジノン環を開環させ、得られた糖を、無水酢酸と反応させて、開環させた部位をアセチル化し、さらに、Ｋ２ＣＯ３と反応させ、３位のアセチルオキシ基をヒドロキシル基に戻した糖を得、これを酸と反応させＲ１の基を水素原子にし、６位の置換基をヒドロキシル基とした式（３）の糖を得る環状オリゴ糖の製造方法。
    式（２－１）
    Figure 0007670272000055
     （式（２－１）中、Ｒ１は、それぞれ独立に、ベンジル基、ベンゾイル基、アセチル基、ピバロイル基、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル基、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基、または、９－フルオレニルメチルカルボキシ基であり、Ｒ２１は、それぞれ独立に、水素原子、ベンジル基、ベンゾイル基、アセチル基、ピバロイル基、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル基、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基、または、９－フルオレニルメチルカルボキシ基であり、ｎ２は０～５の整数である。）
    式（３）
    Figure 0007670272000056
     （式（３）において、ｎ２は０～５の整数を表し、Ａｃはアセチル基を表す。）
  8. 式（５）で表される直鎖状オリゴ糖。
    式（５）
    Figure 0007670272000057
     （式（５）において、Ａｒは４－ＣｌＣ６Ｈ４を表し、Ａｃはアセチル基を表し、Ｂｎはベンジル基を表し、ｎは０～４の整数を表す。）
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